用于抑制磷酸盐转运的NHE3结合化合物和方法
阅读：1001发布：2020-08-10
专利汇可以提供用于抑制磷酸盐转运的NHE3结合化合物和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且提供具有作为 磷酸 盐 转运 抑制剂 ，包括胃肠道和肾脏中磷酸盐转运的抑制剂的活性的NHE3结合和/或NHE3调节剂，和用于其作为 治疗 剂或 预防 剂的用途的方法。，下面是用于抑制磷酸盐转运的NHE3结合化合物和方法专利的具体信息内容。
1.一种抑制需要磷酸盐降低的患者的胃肠道中的磷酸盐吸收的方法，其包含向所述患者经肠投予结合到NHE3并且在向所述需要其的患者投予后在所述胃肠道中对于抑制其中磷酸盐离子(Pi)的转运实质上具活性的实质上全身性非生物可用化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是具有式(X)的结构：
其中
NHE是
L是聚亚烷基二醇连接基团；
n是2；以及
核具有是选自：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述聚亚烷基二醇连接基团是聚乙二醇。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是表E3或表E4的化合物，或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物是NHE3介导的钠和氢离子反向转运的持久性抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中持久性抑制的特征在于所述化合物在NHE3介导的钠和氢离子反向转运的体外抑制分析中的时间依赖性抑制活性，其中在瞬时条件下所述化合物的pIC50(pIC50promp)与在持久性条件下所述化合物的pIC50(pIC50pers)实质上类似。
9.一种治疗有需要的个体的高磷酸盐血症的方法，其包含向所述个体投予有效量的或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的方法，其中所述方法选自以下：治疗高磷酸盐血症，任选地餐后高磷酸盐血症的方法；治疗肾病，任选地慢性肾病(CKD)或末期肾病(ESRD)的方法；降低血清肌酸酐水平的方法；治疗蛋白尿的方法；延迟肾替代疗法(RRT)，任选地透析的时间的方法；降低FGF23水平的方法；降低活性维生素D的高血磷影响的方法；使甲状旁腺功能亢进，任选地继发性甲状旁腺功能亢进减弱的方法；减少血清甲状旁腺激素(PTH)的方法；减少透析间体重增加(IDWG)的方法；改进任选地经餐后血清磷酸盐诱导的内皮细胞功能不良的方法；减少血管钙化，任选地内膜-局部血管钙化的方法；减少尿磷的方法；标准化血清磷水平的方法；减少老年患者中的磷酸盐负担的方法；降低饮食磷酸盐吸收的方法；减少肾肥大的方法；减少心脏肥大的方法；以及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法。
12.根据权利要求1、7、8或11中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物具有式(I)或(IX)的结构：
其中：
NHE是NHE结合小分子，包含(i)含杂原子的部分，和(ii)与其直接或间接结合的环状或杂环支架或载体部分，所述含杂原子的部分选自经取代的胍基部分和经取代的杂环部分，其可以任选地与所述支架或载体部分稠合以形成稠合双环结构；并且
Z是其上具有至少一个位点以便附接到所述NHE结合小分子的部分，所得NHE-Z分子具有使得其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的总体物理化学特性；并且E是具有1或更大的值的整数。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物是寡聚物、树枝状聚合物或聚合物，并且此外其中Z是其上具有两个或更多个位点以便直接或经由连接部分L间接附接到多个NHE结合小分子的核部分，所述化合物具有所述式(X)的结构：
其中L是连接所述核与所述NHE结合小分子的键或连接基团，并且n是2或更大的整数，并且此外其中每个NHE结合小分子可以彼此相同或不同。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述NHE结合小分子具有式(IV)的结构：
或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，
其中：
每个R1、R2、R3、R5以及R9独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H或连接所述NHE结合小分子与L的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子与L的键；
R4选自H、C1-C7烷基或连接所述NHE结合小分子与L的键；
R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且
Ar1和Ar2独立地表示芳环或杂芳环。
15.根据权利要求1、7、8或11中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物具有以下式(I-H)的结构：
或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，
其中：
(a)n是2或更大的整数；
(b)核是其上具有两个或更多个位点以便附接到两个或更多个NHE结合小分子部分的核部分；
(c)L是连接所述核部分与所述两个或更多个NHE结合小分子部分的键或连接基团；并且
(d)NHE是具有以下式(XI-H)的结构的NHE结合小分子部分：
其中：
B选自由芳基和杂环基组成的群组；
每个R5独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的C1-4烷氧基、任选经取代的C1-4硫烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的杂环基烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、羟基、侧氧基、氰基、硝基、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7SO2R8、-NR7S(O)2NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-S(O)1-2R7以及-SO2NR7R8，其中R7、R8以及R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-4烷基或连接所述NHE结合小分子部分与L的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子部分与L的键；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烷基烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂环基以及任选经取代的杂芳基；或
R3和R4与其键结的氮一起形成任选经取代的4-8元杂环基；并且
每个R1独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、任选经取代的C1-6烷基以及任选经取代的C1-6烷氧基。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述NHE结合小分子部分具有以下式(XII-H)的结构：
其中：
每个R3和R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-4烷基组成的群组，或R3和R4与其键结的氮一起形成任选经取代的4-8元杂环基；
每个R1独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基以及C1-6卤烷基组成的群组；并且
R5选自由-SO2-NR7-和-NHC(＝O)NH-组成的群组，其中R7是氢或C1-4烷基。
17.根据权利要求1、7、8或11中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物具有以下式(I-I)的结构：
或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，
其中：
(a)NHE是具有以下式(A-I)的结构的NHE结合小分子部分：
其中：
每个R1、R2、R3、R5以及R9独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或连接所述NHE结合小分子与L的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子与L的键；
R4选自H、C1-C7烷基或连接所述NHE结合小分子与L的键；
R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且
Ar1和Ar2独立地表示芳环或杂芳环；
(b)核是具有以下式(B-I)的结构的核部分：
其中：
X选自C(X1)、N以及N(C1-6烷基)；
X1选自氢、任选经取代的烷基、-NXaXb、-NO2、-NXc-C(＝O)-NXc-Xa、-C( ＝O)NXc-Xa、-NXc-C(＝O)-Xa、-NXc-SO2-Xa、-C(＝O)-Xa以及-OXa，
每个Xa和Xb独立地选自氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烷基烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的杂环基烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基以及任选经取代的杂芳基烷基；
Y是C1-6亚烷基；
当X是CX1时Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-C(＝O)NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；
当X是N或N(C1-6烷基)时Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；并且
每个Xc和Za独立地选自氢和C1-6烷基；并且
(c)L是连接所述核部分与所述NHE结合小分子部分的键或连接基团。
18.根据权利要求1、7、8或11中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物具有式(II)的结构：
或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，
其中：
(a)NHE是具有所述式(A-I)的结构的NHE结合小分子部分：
其中：
每个R1、R2、R3、R5以及R9独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或连接所述NHE结合小分子与L的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子与L的键；
R4选自H、C1-C7烷基或连接所述NHE结合小分子与L的键；
R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且
Ar1和Ar2独立地表示芳环或杂芳环；
(b)核是具有以下式(C-I)的结构的核部分：
其中
W选自亚烷基、聚亚烷基二醇、-C(＝O)-NH-(亚烷基)-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-(聚亚烷基二醇)-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-(亚烷基)-C(＝O)-、-C(＝O)-(聚亚烷基二醇)-C(＝O)-以及环烷基，
X是N；
Y是C1-6亚烷基；
Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-C(＝O)NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；
每个Za独立地选自氢和C1-6烷基；以及
(c)L是连接所述核部分与所述NHE结合小分子的键或连接基团。
用于抑制磷酸盐转运的NHE3结合化合物和方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请根据35 U.S.C.§ 119(e)要求2013年10月9日提交的美国临时专利申请第61/888,879号和2013年4月12日申请的美国临时专利申请第81/811,613号的优先
权益。先前申请的全部内容以引用的方式明确并入在此。
权益。先前申请的全部内容以引用的方式明确并入在此。
技术领域
背景技术
[0004] 有肾功能不全、甲状旁腺功能减退或某些其它医学病状(如遗传性高磷酸盐血症、奥耳布莱特氏遗传性骨营养不良(Albright hereditary osteodystrophy)、淀粉样变
性等)的患者通常具有高磷酸盐血症或升高的血清磷酸盐水平(其中水平例如是超过约
6mg/dL)。高磷酸盐血症，尤其如果存在超过延长时间段，导致钙和磷代谢的严重异常，其通常通过继发性甲状旁腺功能亢进、骨骼疾病以及异位钙化在心血管系统、关节、肺、眼睛以
及其它软组织中体现。较高血清磷水平与末期肾病(ESRD)患者的肾衰竭、心血管钙化以及
死亡的进程强烈相关。高正常血清磷水平已经与具有慢性肾病(CKD)的个体中和具有正常
肾功能的那些人中的心血管事件和死亡相关(参见例如乔伊(Joy)等人，《管理护理药学杂
志》(J.Manag.Care Pharm.)，13(5)：397-411(2007))。肾病的进程可以通过减少磷酸盐滞
留减缓。因此，对于高血磷的肾衰竭患者并且对于血清磷酸盐水平在正常范围内或仅略微
升高的慢性肾病患者，减少磷酸盐滞留的疗法是有利的。
性等)的患者通常具有高磷酸盐血症或升高的血清磷酸盐水平(其中水平例如是超过约
6mg/dL)。高磷酸盐血症，尤其如果存在超过延长时间段，导致钙和磷代谢的严重异常，其通常通过继发性甲状旁腺功能亢进、骨骼疾病以及异位钙化在心血管系统、关节、肺、眼睛以
及其它软组织中体现。较高血清磷水平与末期肾病(ESRD)患者的肾衰竭、心血管钙化以及
死亡的进程强烈相关。高正常血清磷水平已经与具有慢性肾病(CKD)的个体中和具有正常
肾功能的那些人中的心血管事件和死亡相关(参见例如乔伊(Joy)等人，《管理护理药学杂
志》(J.Manag.Care Pharm.)，13(5)：397-411(2007))。肾病的进程可以通过减少磷酸盐滞
留减缓。因此，对于高血磷的肾衰竭患者并且对于血清磷酸盐水平在正常范围内或仅略微
升高的慢性肾病患者，减少磷酸盐滞留的疗法是有利的。
[0005] 对于经历高磷酸盐血症的患者，钙盐已经广泛用于结合肠内磷酸盐并且防止其吸收。不同类型的钙盐，包括碳酸钙、乙酸钙、柠檬酸钙、海藻酸钙以及酮酸钙已经用于磷酸
盐结合。然而，这些疗法通常引起高钙血症，由吸收较高量的摄入钙引起的病状。高钙血
症引起严重副作用，如心律失常、肾衰竭以及皮肤和血管钙化。在用基于钙的磷酸盐结合
剂的疗法期间需要频繁监测血清钙水平。其它不含钙和铝的磷酸盐结合剂(如司维拉姆
(sevelamer)，交联多元胺聚合物)具有包括治疗活性所需的给药量和频率的缺点。体内那
些药物的相对适度磷酸盐结合能力迫使患者逐步增加剂量(高达每天7克或更多)。这类
量已经显示产生肠胃不适，如消化不良、腹痛以及在一些极端情况下肠穿孔。
盐结合。然而，这些疗法通常引起高钙血症，由吸收较高量的摄入钙引起的病状。高钙血
症引起严重副作用，如心律失常、肾衰竭以及皮肤和血管钙化。在用基于钙的磷酸盐结合
剂的疗法期间需要频繁监测血清钙水平。其它不含钙和铝的磷酸盐结合剂(如司维拉姆
(sevelamer)，交联多元胺聚合物)具有包括治疗活性所需的给药量和频率的缺点。体内那
些药物的相对适度磷酸盐结合能力迫使患者逐步增加剂量(高达每天7克或更多)。这类
量已经显示产生肠胃不适，如消化不良、腹痛以及在一些极端情况下肠穿孔。
[0006] 防止从磷酸盐血清水平升高的患者中的肠吸收磷酸盐的替代方法是经由抑制介导肠中的磷酸盐吸收的肠转运系统。应了解上肠道中的磷酸盐吸收至少部分通过将磷酸盐
的吸收与钠的吸收结合的载体介导机制介导。肠内磷酸盐转运的抑制将减少身体磷超载。
在患有晚期肾病(例如4和5期)的患者中，身体磷超载通过正常水平以上的血清磷酸盐
浓度，即高磷酸盐血症自身体现。高磷酸盐血症直接涉及死亡和发病。抑制肠内磷酸盐转
运将降低血清磷酸盐浓度并且因此改进在那些患者中的结果。在2或3期的慢性肾病患者
中，身体磷超载不一定引起高磷酸盐血症，即，一些患者保持正常血磷，但甚至在那些早期
需要降低或防止身体磷超载以避免相关骨骼和血管病症，并且最终改进死亡率。类似地，肠
内磷酸盐转运的抑制将在患有可通过抑制从肠吸收磷酸盐治疗的疾病的患者中特别有利。
抑制从肾脏内的肾小球滤液吸收磷酸盐还将对治疗慢性肾衰竭有利。此外，抑制磷酸盐转
运可以减缓肾衰竭的进程并且降低心血管事件的风险。
的吸收与钠的吸收结合的载体介导机制介导。肠内磷酸盐转运的抑制将减少身体磷超载。
在患有晚期肾病(例如4和5期)的患者中，身体磷超载通过正常水平以上的血清磷酸盐
浓度，即高磷酸盐血症自身体现。高磷酸盐血症直接涉及死亡和发病。抑制肠内磷酸盐转
运将降低血清磷酸盐浓度并且因此改进在那些患者中的结果。在2或3期的慢性肾病患者
中，身体磷超载不一定引起高磷酸盐血症，即，一些患者保持正常血磷，但甚至在那些早期
需要降低或防止身体磷超载以避免相关骨骼和血管病症，并且最终改进死亡率。类似地，肠
内磷酸盐转运的抑制将在患有可通过抑制从肠吸收磷酸盐治疗的疾病的患者中特别有利。
抑制从肾脏内的肾小球滤液吸收磷酸盐还将对治疗慢性肾衰竭有利。此外，抑制磷酸盐转
运可以减缓肾衰竭的进程并且降低心血管事件的风险。
[0007] 虽然已经在所属领域中取得进展，所属领域中仍然需要改进的磷酸盐转运抑制剂。本发明实现这一需要并且进一步提供相关优势。
发明内容
[0008] 本发明大体上涉及具有作为磷酸盐转运抑制剂，包括例如胃肠道和肾脏中磷酸盐转运的抑制剂的活性的NHE3结合和/或NHE调节化合物，包括其立体异构体、药学上可接
受的盐以及前药；和这类化合物抑制磷酸盐吸收并且从而治疗其中调节磷酸盐吸收提供治
疗效益的多种病状或疾病中的任一种的用途。
受的盐以及前药；和这类化合物抑制磷酸盐吸收并且从而治疗其中调节磷酸盐吸收提供治
疗效益的多种病状或疾病中的任一种的用途。
[0009] 本发明的实施例包括抑制需要磷酸盐减少的患者的胃肠道或肾脏中磷酸盐吸收的方法，其包含向患者投予结合到NHE3并且在向有需要的患者投予后在胃肠道或肾脏中
对于抑制其中磷酸盐离子(Pi)的转运实质上具活性的化合物。
对于抑制其中磷酸盐离子(Pi)的转运实质上具活性的化合物。
[0010] 某些实施例包括抑制需要磷酸盐减少的患者的胃肠道中磷酸盐吸收的方法，其包含向患者经肠投予结合到NHE3并且在向有需要的患者投予后在胃肠道中对于抑制其中磷
酸盐离子(Pi)的转运实质上具活性的实质上全身性非生物可用化合物。在一些实施例中，
所述方法选自以下中的一种或多种：(a)治疗高磷酸盐血症，任选地餐后高磷酸盐血症的
方法；(b)治疗肾病，任选地慢性肾病(CKD)或末期肾病(ESRD)的方法；(c)降低血清肌酸
酐水平的方法；(d)治疗蛋白尿的方法；(e)延迟肾替代疗法(RRT)，任选地透析的时间的方
法；(f)降低FGF23水平的方法；(g)降低活性维生素D的高血磷影响的方法；(h)使甲状
旁腺功能亢进，任选地继发性甲状旁腺功能亢进减弱的方法；(i)减少血清甲状旁腺激素
(PTH)的方法；(j)减少透析间体重增加(IDWG)的方法；(k)改进任选地经餐后血清磷酸盐
诱导的内皮细胞功能不良的方法；(l)减少血管钙化，任选地内膜-局部血管钙化的方法；
(m)减少尿磷的方法；(n)标准化血清磷水平的方法；(o)减少老年患者中的磷酸盐负担的
方法；(p)降低饮食磷酸盐吸收的方法；(q)减少肾肥大的方法；(r)减少心脏肥大的方法；
以及(s)治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法。
酸盐离子(Pi)的转运实质上具活性的实质上全身性非生物可用化合物。在一些实施例中，
所述方法选自以下中的一种或多种：(a)治疗高磷酸盐血症，任选地餐后高磷酸盐血症的
方法；(b)治疗肾病，任选地慢性肾病(CKD)或末期肾病(ESRD)的方法；(c)降低血清肌酸
酐水平的方法；(d)治疗蛋白尿的方法；(e)延迟肾替代疗法(RRT)，任选地透析的时间的方
法；(f)降低FGF23水平的方法；(g)降低活性维生素D的高血磷影响的方法；(h)使甲状
旁腺功能亢进，任选地继发性甲状旁腺功能亢进减弱的方法；(i)减少血清甲状旁腺激素
(PTH)的方法；(j)减少透析间体重增加(IDWG)的方法；(k)改进任选地经餐后血清磷酸盐
诱导的内皮细胞功能不良的方法；(l)减少血管钙化，任选地内膜-局部血管钙化的方法；
(m)减少尿磷的方法；(n)标准化血清磷水平的方法；(o)减少老年患者中的磷酸盐负担的
方法；(p)降低饮食磷酸盐吸收的方法；(q)减少肾肥大的方法；(r)减少心脏肥大的方法；
以及(s)治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法。
[0011] 在一些实施例中，所述化合物在胃肠道的上皮的顶端侧上对于抑制其中Pi的转运实质上具活性。在某些实施例中，所述化合物实质上不可渗透过胃肠道的上皮。
[0012] 在某些实施例中，在投予化合物到有需要的患者中后，化合物展示在血清中检测的定义为Cmax的最大浓度，其比化合物的Pi转运抑制浓度IC50小。
[0013] 在一些实施例中，化合物的全身暴露在PD剂量下小于10％pIC50，其中粪便回收率大于约80％，大于约90％，或大于约95％。在某些实施例中，化合物在小肠中对于抑制其中
Pi的转运实质上具活性。
Pi的转运实质上具活性。
[0014] 在某些实施例中，向有需要的患者投予(a)将血清磷酸盐浓度或水平降低到正常血清磷酸盐水平的约150％或更小，和/或(b)相对于未治疗状态将饮食磷的吸收减少至少
约10％。在一些实施例中，向有需要的患者投予相对于未治疗状态将尿磷酸盐浓度或水平
减少至少约10％。在某些实施例中，向有需要的患者投予相对于未治疗状态将粪便排泄物
中的磷酸盐含量增加至少约10％。
约10％。在一些实施例中，向有需要的患者投予相对于未治疗状态将尿磷酸盐浓度或水平
减少至少约10％。在某些实施例中，向有需要的患者投予相对于未治疗状态将粪便排泄物
中的磷酸盐含量增加至少约10％。
[0015] 在一些实施例中，化合物是NHE3介导的钠和氢离子反向转运的持久性抑制剂。在某些实施例中，化合物在胃肠道中在向有需要的患者投予后对于抑制其中NHE3介导的钠
和氢离子反向转运实质上具活性。在一些实施例中，化合物在胃肠道的上皮的顶端侧上对
于抑制NHE3介导的钠离子和氢离子反向转运实质上具活性。在某些实施例中，化合物在大
肠中在向有需要的患者投予后对于抑制其中NHE3介导的钠和氢离子反向转运实质上具活
性。
和氢离子反向转运实质上具活性。在一些实施例中，化合物在胃肠道的上皮的顶端侧上对
于抑制NHE3介导的钠离子和氢离子反向转运实质上具活性。在某些实施例中，化合物在大
肠中在向有需要的患者投予后对于抑制其中NHE3介导的钠和氢离子反向转运实质上具活
性。
[0016] 在某些实施例中，持久性抑制的特征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子反向转运的体外抑制分析中的时间依赖性抑制活性，其中在瞬时条件下化合物的pIC50(pIC50promp)与在持久性条件下化合物的pIC50(pIC50pers)实质上类似。在一些实施例中，持久性抑制的
特征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子反向转运的体外抑制分析中的时间依赖性抑制
活性，其中在瞬时条件下和在持久性条件(pIC50pers)下化合物的pIC50(pIC50promp)是约或大于约7.0。在一些实施例中，化合物具有增加磷酸盐离子的粪便排出的EC50(EC50Pf)和抑制
NHE3介导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由公式EC50Pf＝(r)EC50Na定义，其中r
是约0.7到约1.3。在一些实施例中，化合物具有减少磷酸盐离子的尿排出的EC50(EC50Pu)和
抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由公式EC50PU＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.7到约1.3。在某些实施例中，化合物具有抑制磷酸盐离子的转运的EC50(EC50P)
和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由公式EC50P＝(r)EC50Na定义，
其中r是约0.7到约1.3。
特征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子反向转运的体外抑制分析中的时间依赖性抑制
活性，其中在瞬时条件下和在持久性条件(pIC50pers)下化合物的pIC50(pIC50promp)是约或大于约7.0。在一些实施例中，化合物具有增加磷酸盐离子的粪便排出的EC50(EC50Pf)和抑制
NHE3介导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由公式EC50Pf＝(r)EC50Na定义，其中r
是约0.7到约1.3。在一些实施例中，化合物具有减少磷酸盐离子的尿排出的EC50(EC50Pu)和
抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由公式EC50PU＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.7到约1.3。在某些实施例中，化合物具有抑制磷酸盐离子的转运的EC50(EC50P)
和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由公式EC50P＝(r)EC50Na定义，
其中r是约0.7到约1.3。
[0017] 在一些实施例中，向有需要的患者投予增加患者每日钠和/或流体的粪便排出。在某些实施例中，在投予后在引起粪便水含量的至少约10％增加的剂量下化合物的Cmax小
于针对NHE3的IC50，小于IC50的约10×，或小于IC50的约100×。
于针对NHE3的IC50，小于IC50的约10×，或小于IC50的约100×。
[0018] 在某些实施例中，有需要的患者患有ESRD，并且向患者投予(a)将血清磷酸盐浓度或水平减少到正常血清磷酸盐水平的约150％或更小，并且(b)相对于未治疗状态将透
析间体重增加(IDWG)减少至少约10％。
析间体重增加(IDWG)减少至少约10％。
[0019] 在一些实施例中，有需要的患者患有CKD，并且向患者投予(a)相对于未治疗状态将FGF23水平和血清全段甲状旁腺激素(iPTH)水平减少至少约10％，并且(b)相对于未治
疗状态将血压和蛋白尿减少至少约10％。
疗状态将血压和蛋白尿减少至少约10％。
[0020] 在一些实施例中，化合物是NHE3的非持久性配体。在某些实施例中，化合物对NHE3介导的钠和氢离子反向转运的最大抑制小于约50％，小于约20％，或小于约10％，其
中最大抑制的特征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子反向转运的体外抑制分析中的抑
制活性并且是相对于不含钠离子的情况。在一些实施例中，化合物在向有需要的患者投予
后在胃肠道中对于抑制其中NHE3介导的钠和氢离子反向转运实质上失活。在某些实施例
中，化合物在大肠中对于抑制其中NHE3介导的钠和氢离子反向转运实质上失活。
中最大抑制的特征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子反向转运的体外抑制分析中的抑
制活性并且是相对于不含钠离子的情况。在一些实施例中，化合物在向有需要的患者投予
后在胃肠道中对于抑制其中NHE3介导的钠和氢离子反向转运实质上失活。在某些实施例
中，化合物在大肠中对于抑制其中NHE3介导的钠和氢离子反向转运实质上失活。
[0021] 在某些实施例中，非持久性的特征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子反向转运的体外抑制分析中的时间依赖性抑制活性，其中在瞬时条件下化合物的pIC50(pIC50promp)(实质上)大于在持久性条件下化合物的pIC50(pIC50pers)。在一些实施例中，非持久性的特
征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子反向转运的体外抑制分析中的时间依赖性抑制活
性，其中在瞬时条件下化合物的pIC50(pIC50promp)是约或大于约7.0，并且其中在持久性条
件下化合物的pIC50(pIC50pers)是约或小于约6.0。在某些实施例中，化合物具有增加磷酸
盐离子的粪便排出的EC50(EC50Pf)和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，
其由公式EC50Pf＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.1到约0.5。在一些实施例中，化合物
具有减少磷酸盐离子的尿排出的EC50(EC50Pu)和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的
EC50(EC50Na)，其由公式EC50PU＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.1到约0.5。在一些实施例
中，化合物具有抑制磷酸盐离子转运的EC50(EC50P)和抑制钠离子和氢离子的NHE介导的反
向转运的EC50(EC50Na)，其由公式EC50P＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.1到约0.5。
征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子反向转运的体外抑制分析中的时间依赖性抑制活
性，其中在瞬时条件下化合物的pIC50(pIC50promp)是约或大于约7.0，并且其中在持久性条
件下化合物的pIC50(pIC50pers)是约或小于约6.0。在某些实施例中，化合物具有增加磷酸
盐离子的粪便排出的EC50(EC50Pf)和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，
其由公式EC50Pf＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.1到约0.5。在一些实施例中，化合物
具有减少磷酸盐离子的尿排出的EC50(EC50Pu)和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的
EC50(EC50Na)，其由公式EC50PU＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.1到约0.5。在一些实施例
中，化合物具有抑制磷酸盐离子转运的EC50(EC50P)和抑制钠离子和氢离子的NHE介导的反
向转运的EC50(EC50Na)，其由公式EC50P＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.1到约0.5。
[0022] 在某些实施例中，向有需要的患者投予相对于未治疗状态将粪便排泄物中的磷酸盐/钠比率增加至少约10％。在一些实施例中，向有需要的患者投予增加磷酸盐的每日粪
便排出而不实质上调节粪便形式或粪便的水含量。在某些实施例中，向啮齿动物投予相对
于未治疗状态将小肠(NaSI)/盲肠(Nac)中的钠比率增加至少约10％。
便排出而不实质上调节粪便形式或粪便的水含量。在某些实施例中，向啮齿动物投予相对
于未治疗状态将小肠(NaSI)/盲肠(Nac)中的钠比率增加至少约10％。
[0023] 还包括增加需要磷酸盐减少的患者的磷酸盐尿的方法，其包含经由除经肠投予外的途径向患者投予(a)实质上全身性生物可用的化合物，或(b)实质上全身性非生物可用
的化合物；其中所述化合物结合到NHE3并且在肾脏中在向有需要的患者投予后对于抑制
其中磷酸盐离子(Pi)的转运实质上具活性。在一些实施例中，所述方法选自以下中的一种
或多种：(a)治疗高磷酸盐血症，任选地餐后高磷酸盐血症的方法；(b)治疗肾病，任选地慢
性肾病(CKD)或末期肾病(ESRD)的方法；(c)降低血清肌酸酐水平的方法；(d)治疗蛋白
尿的方法；(e)延迟肾替代疗法(RRT)，任选地透析的时间的方法；(f)降低FGF23水平的方
法；(g)降低活性维生素D的高血磷影响的方法；(h)使甲状旁腺功能亢进，任选地继发性
甲状旁腺功能亢进减弱的方法；(i)减少血清甲状旁腺激素(PTH)的方法；(j)减少透析间
体重增加(IDWG)的方法；(k)改进任选地经餐后血清磷酸盐诱导的内皮细胞功能不良的方
法；(l)减少血管钙化，任选地内膜-局部血管钙化的方法；(m)增加尿磷的方法；(n)标准
化血清磷水平的方法；(o)减少老年患者中的磷酸盐负担的方法；(p)降低饮食磷酸盐吸收
的方法；(q)减少肾肥大的方法；(r)减少心脏肥大的方法；以及(s)治疗阻塞性睡眠呼吸
暂停的方法。
的化合物；其中所述化合物结合到NHE3并且在肾脏中在向有需要的患者投予后对于抑制
其中磷酸盐离子(Pi)的转运实质上具活性。在一些实施例中，所述方法选自以下中的一种
或多种：(a)治疗高磷酸盐血症，任选地餐后高磷酸盐血症的方法；(b)治疗肾病，任选地慢
性肾病(CKD)或末期肾病(ESRD)的方法；(c)降低血清肌酸酐水平的方法；(d)治疗蛋白
尿的方法；(e)延迟肾替代疗法(RRT)，任选地透析的时间的方法；(f)降低FGF23水平的方
法；(g)降低活性维生素D的高血磷影响的方法；(h)使甲状旁腺功能亢进，任选地继发性
甲状旁腺功能亢进减弱的方法；(i)减少血清甲状旁腺激素(PTH)的方法；(j)减少透析间
体重增加(IDWG)的方法；(k)改进任选地经餐后血清磷酸盐诱导的内皮细胞功能不良的方
法；(l)减少血管钙化，任选地内膜-局部血管钙化的方法；(m)增加尿磷的方法；(n)标准
化血清磷水平的方法；(o)减少老年患者中的磷酸盐负担的方法；(p)降低饮食磷酸盐吸收
的方法；(q)减少肾肥大的方法；(r)减少心脏肥大的方法；以及(s)治疗阻塞性睡眠呼吸
暂停的方法。
[0024] 在一些实施例中，所述化合物实质上可渗透过胃肠道的上皮。在某些实施例中，向有需要的患者投予将血清磷酸盐浓度或水平降低到正常血清磷酸盐水平的约150％或更
小。在一些实施例中，向有需要的患者投予相对于未治疗状态将尿磷酸盐浓度或水平增加
至少约10％。
小。在一些实施例中，向有需要的患者投予相对于未治疗状态将尿磷酸盐浓度或水平增加
至少约10％。
[0025] 在某些实施例中，化合物具有(i)至少约200A2的tPSA和呈非盐形式的至少约7102
道尔顿的分子量，或(ii)至少约270A的tPSA。在某些实施例中，化合物的tPSA是至少约
2 2 2 2
250A，或tPSA是至少约270A，或tPSA是至少约300A，或tPSA是至少约350A，或tPSA是
2 2
至少约400A，或tPSA是至少约500A。在某些实施例中，化合物的分子量是至少约500Da，
或分子量是至少约1000Da，或分子量是至少约2500Da，或分子量是至少约5000Da。
道尔顿的分子量，或(ii)至少约270A的tPSA。在某些实施例中，化合物的tPSA是至少约
2 2 2 2
250A，或tPSA是至少约270A，或tPSA是至少约300A，或tPSA是至少约350A，或tPSA是
2 2
至少约400A，或tPSA是至少约500A。在某些实施例中，化合物的分子量是至少约500Da，
或分子量是至少约1000Da，或分子量是至少约2500Da，或分子量是至少约5000Da。
[0026] 在一些实施例中，化合物具有(i)大于约5的总数的NH和/或OH和/或其它可能氢键供体部分；(ii)大于约10的总数的O原子和/或N原子和/或其它可能氢键受体；和
5
/或(iii)大于约10或小于约10的森口分配系数(Moriguchi partition coefficient)。
-6 -6
在某些实施例中，化合物的渗透系数Papp是小于约100×10 cm/s，或小于约10×10 cm/s，
-6 -6
或小于约1×10 cm/s，或小于约0.1×10 cm/s。
5
/或(iii)大于约10或小于约10的森口分配系数(Moriguchi partition coefficient)。
-6 -6
在某些实施例中，化合物的渗透系数Papp是小于约100×10 cm/s，或小于约10×10 cm/s，
-6 -6
或小于约1×10 cm/s，或小于约0.1×10 cm/s。
[0027] 在一些实施例中，所述化合物具有式(I)或(IX)的结构：
[0028] NHE-Z (I)
[0029] 其中：NHE是NHE结合小分子，包含(i)含杂原子的部分，和(ii)与其直接或间接结合的环状或杂环支架或载体部分，所述含杂原子的部分选自经取代的胍基部分和经取代
的杂环部分，其可以任选地与所述支架或载体部分稠合以形成稠合双环结构；并且Z是其
上具有至少一个位点以便附接到所述NHE结合小分子的部分，所得NHE-Z分子具有使其实
质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的总体物理化学特性；并且E是具有1或更大的
值的整数。
的杂环部分，其可以任选地与所述支架或载体部分稠合以形成稠合双环结构；并且Z是其
上具有至少一个位点以便附接到所述NHE结合小分子的部分，所得NHE-Z分子具有使其实
质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的总体物理化学特性；并且E是具有1或更大的
值的整数。
[0030] 在一些实施例中，所述化合物是寡聚物、树枝状聚合物或聚合物，并且此外其中Z是其上具有两个或更多个位点以便直接或经由连接部分L间接附接到多个NHE结合小分子
的核部分，所述化合物具有式(X)的结构：
的核部分，所述化合物具有式(X)的结构：
[0031]
[0032] 其中L是将所述核连接到所述NHE结合小分子的键或连接基团，并且n是2或更大的整数，并且此外其中每个NHE结合小分子可以彼此相同或不同；或其药学上可接受的盐。
[0033] 在某些实施例中，NHE-Z分子中可自由旋转的键的总数是至少约10。在某些实施例中，NHE-Z分子中总数氢键供体是至少约5。在一些实施例中，NHE-Z分子中氢键受体的
总数是至少约10。在某些实施例中，NHE-Z分子中氢键供体和氢键受体的总数是至少约10。
在一些实施例中，NHE-Z结合化合物的Log P是至少约5。在某些实施例中，NHE-Z结合化
合物的log P是小于约1，或小于约0。在某些实施例中，支架是5元或6元环状或杂环部
分。在某些实施例中，支架是芳香族。
总数是至少约10。在某些实施例中，NHE-Z分子中氢键供体和氢键受体的总数是至少约10。
在一些实施例中，NHE-Z结合化合物的Log P是至少约5。在某些实施例中，NHE-Z结合化
合物的log P是小于约1，或小于约0。在某些实施例中，支架是5元或6元环状或杂环部
分。在某些实施例中，支架是芳香族。
[0034] 在一些实施例中，NHE结合小分子的支架结合到部分Z，所述化合物具有式(II)的结构：
[0035]
[0036] 其中：Z是其上具有一个或多个位点以便附接到一个或多个NHE结合小分子的核，所得NHE-Z分子具有使其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的总体物理化学特
性；B是所述NHE结合小分子的含杂原子的部分，并且选自经取代的胍基部分和经取代的杂
环部分，其可以任选地与所述支架部分稠合以形成稠合双环结构；支架是所述NHE结合小
分子的环状或杂环支架或载体部分，其直接或间接结合到含杂原子的部分B，并且其任选地
经一个或多个额外烃基或杂烃基部分取代；X是一键或间隔基部分，选自由以下组成的群
组：经取代或未经取代的烃基或杂烃基部分，并且尤其经取代或未经取代的C1-7烃基或杂
烃基，和经取代或未经取代的饱和或不饱和、环状或杂环部分，其连接B和所述支架；并且D
和E是整数，各自独立地具有1或更大的值。
性；B是所述NHE结合小分子的含杂原子的部分，并且选自经取代的胍基部分和经取代的杂
环部分，其可以任选地与所述支架部分稠合以形成稠合双环结构；支架是所述NHE结合小
分子的环状或杂环支架或载体部分，其直接或间接结合到含杂原子的部分B，并且其任选地
经一个或多个额外烃基或杂烃基部分取代；X是一键或间隔基部分，选自由以下组成的群
组：经取代或未经取代的烃基或杂烃基部分，并且尤其经取代或未经取代的C1-7烃基或杂
烃基，和经取代或未经取代的饱和或不饱和、环状或杂环部分，其连接B和所述支架；并且D
和E是整数，各自独立地具有1或更大的值。
[0037] 在一些实施例中，NHE结合小分子具有式(IV)的结构：
[0038]
[0039] 或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：每个R1、R2、R3、R5以及R9独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H或连接所述NHE结合小分子与L的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子与L的键；R4选自H、C1-C7烷
基或连接所述NHE结合小分子与L的键；R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2
独立地表示芳环或杂芳环。在某些实施例中，NHE结合小分子具有以下结构：
基或连接所述NHE结合小分子与L的键；R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2
独立地表示芳环或杂芳环。在某些实施例中，NHE结合小分子具有以下结构：
[0040]
[0041] 或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：每个R1、R2以及R3独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H或连接所述NHE结合小分子
与L的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子与L的键。
与L的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子与L的键。
[0042] 在一些实施例中，NHE结合小分子具有以下结构中的一个：
[0043]
[0044] 或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐。在某些实施例中，L是聚亚烷基二醇连接基团。在某些实施例中，L是聚乙二醇连接基团。在一些实施例中，n是2。
[0045] 在某些实施例中，核具有以下结构：
[0046]
[0047] 其中：X选自由以下组成的群组：一键、-O-、-NH-、-S-、C1-6亚烷基、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-、-SO2NH-以及-NHSO2-；Y选自由以下组成的群组：一
键、任选经取代的C1-8亚烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、聚乙二醇连接基
团、-(CH2)1-6O(CH2)1-6-以及-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-；并且Y1选自由以下组成的群组：氢、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；或其药学上可接受的盐。
键、任选经取代的C1-8亚烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、聚乙二醇连接基
团、-(CH2)1-6O(CH2)1-6-以及-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-；并且Y1选自由以下组成的群组：氢、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；或其药学上可接受的盐。
[0048] 在一些实施例中，核选自由以下组成的群组：
[0049]以及
[0050] 在一些实施例中，化合物具有以下式(I-H)的结构：
[0051]
[0052] 或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：(a)n是2或更大的整数；(b)核是其上具有两个或更多个位点以便附接到两个或更多个NHE结合小分子部分的核部分；
(c)L是连接所述核部分到所述两个或更多个NHE结合小分子部分的键或连接基团；以及
(d)NHE是具有以下式(XI-H)的结构的NHE结合小分子部分：
(c)L是连接所述核部分到所述两个或更多个NHE结合小分子部分的键或连接基团；以及
(d)NHE是具有以下式(XI-H)的结构的NHE结合小分子部分：
[0053]
[0054] 其中：B选自由芳基和杂环基组成的群组；每个R5独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的C1-4烷氧基、任选经取代的C1-4硫烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的杂环基烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、羟
基、侧氧基、氰基、硝基、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7SO2R8、-NR7S(O)2NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-S(O)1-2R7以及-SO2NR7R8，其中R7、R8以及R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-4烷基或连接所述NHE结合小分子部分与L
的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子部分与L的键；R3和R4独立地选
自由以下组成的群组：氢、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环
烷基烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂环基以及任选经取代
的杂芳基；或R3和R4与其键结的氮一起形成任选经取代的4-8元杂环基；并且每个R1独立
地选自由以下组成的群组：氢、卤素、任选经取代的C1-6烷基以及任选经取代的C1-6烷氧基。
在一些实施例中，n是2。在某些实施例中，L是聚亚烷基二醇连接基团。在某些实施例中，
L是聚乙二醇连接基团。
基、侧氧基、氰基、硝基、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7SO2R8、-NR7S(O)2NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-S(O)1-2R7以及-SO2NR7R8，其中R7、R8以及R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-4烷基或连接所述NHE结合小分子部分与L
的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子部分与L的键；R3和R4独立地选
自由以下组成的群组：氢、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环
烷基烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂环基以及任选经取代
的杂芳基；或R3和R4与其键结的氮一起形成任选经取代的4-8元杂环基；并且每个R1独立
地选自由以下组成的群组：氢、卤素、任选经取代的C1-6烷基以及任选经取代的C1-6烷氧基。
在一些实施例中，n是2。在某些实施例中，L是聚亚烷基二醇连接基团。在某些实施例中，
L是聚乙二醇连接基团。
[0055] 在某些实施例中，核具有以下结构：
[0056]
[0057] 其中：X选自由以下组成的群组：一键、-O-、-NH-、-S-、C1-6亚烷基、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-、-SO2NH-以及-NHSO2-；Y选自由以下组成的群组：一
键、任选经取代的C1-8亚烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、聚乙二醇连接基
团、-(CH2)1-6O(CH2)1-6-以及-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-；并且Y1选自由以下组成的群组：氢、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；或其药学上可接受的盐。
键、任选经取代的C1-8亚烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、聚乙二醇连接基
团、-(CH2)1-6O(CH2)1-6-以及-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-；并且Y1选自由以下组成的群组：氢、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；或其药学上可接受的盐。
[0058] 在一些实施例中，核选自由以下组成的群组
[0059]以及
[0060] 在某些实施例中，NHE结合小分子部分具有以下式(XII-H)的结构：
[0061]
[0062] 其中：每个R3和R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-4烷基组成的群组，或R3和R4与其键结的氮一起形成任选经取代的4-8元杂环基；每个R1独立地选自由氢、卤素、C1-6
烷基以及C1-6卤烷基组成的群组；并且R5选自由-SO2-NR7-和-NHC(＝O)NH-组成的群组，
其中R7是氢或C1-4烷基。
烷基以及C1-6卤烷基组成的群组；并且R5选自由-SO2-NR7-和-NHC(＝O)NH-组成的群组，
其中R7是氢或C1-4烷基。
[0063] 在一些实施例中，R3和R4与其键结的氮一起形成任选经取代的5或6元杂环基。在某些实施例中，任选经取代的5或6元杂环基是吡咯烷基或哌啶基。在某些实施例中，任
选经取代的5或6元杂环基是吡咯烷基或哌啶基，各经至少一个氨基或羟基取代。在一些
实施例中，R3和R4独立地是C1-4烷基。在某些实施例中，R3和R4是甲基。在一些实施例中，
每个R1独立地选自由氢或卤素组成的群组。在某些实施例中，每个R1独立地选自由氢、F
以及Cl组成的群组。
选经取代的5或6元杂环基是吡咯烷基或哌啶基，各经至少一个氨基或羟基取代。在一些
实施例中，R3和R4独立地是C1-4烷基。在某些实施例中，R3和R4是甲基。在一些实施例中，
每个R1独立地选自由氢或卤素组成的群组。在某些实施例中，每个R1独立地选自由氢、F
以及Cl组成的群组。
[0064] 在某些实施例中，化合物具有以下式(I-I)的结构：
[0065]
[0066] 或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：(a)NHE是具有以下式(A-I)的结构的NHE结合小分子部分：
[0067]
[0068] 其中：每个R1、R2、R3、R5以及R9独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或连接NHE结合小分子与L的键，其限制条件是至少一个是连接NHE结合小分子与L的键；R4选自H、C1-C7烷基或连接NHE结合小分子与L的键；
R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环或杂芳环；(b)核是具有
以下式(B-I)的结构的核部分：
R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环或杂芳环；(b)核是具有
以下式(B-I)的结构的核部分：
[0069]
[0070] 其中：X选自C(X1)、N以 及N(C1-6烷 基)；X1选自氢、任选经取代的烷基、-NXaXb、-NO2、-NXc-C(＝O)-NXc-Xa、-C(＝O)NXc-Xa、-NXc-C(＝O)-Xa、-NXc-SO2-Xa、-C(＝O)-Xa以及-OXa，每个Xa和Xb独立地选自氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任
选经取代的环烷基烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的杂环基烷基、任选经取代的芳
基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基以及任选经取代的杂芳基烷基；Y是C1-6亚
烷基；当X是CX1时Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-C(＝O)NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；
当X是N或N(C1-6烷基)时Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；并且每
个Xc和Za独立地选自氢和C1-6烷基；以及(c)L是连接所述核部分与所述NHE结合小分子
部分的键或连接基团。
选经取代的环烷基烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的杂环基烷基、任选经取代的芳
基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基以及任选经取代的杂芳基烷基；Y是C1-6亚
烷基；当X是CX1时Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-C(＝O)NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；
当X是N或N(C1-6烷基)时Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；并且每
个Xc和Za独立地选自氢和C1-6烷基；以及(c)L是连接所述核部分与所述NHE结合小分子
部分的键或连接基团。
[0071] 在一些实施例中，NHE结合小分子部分具有以下结构：
[0072]
[0073] 其中：每个R1、R2以及R3独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或连接所述NHE结合小分子与L的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子与L的键。
[0074] 在一些实施例中，NHE结合小分子部分具有以下结构中的一个：
[0075]
[0076] 在一些实施例中，L是聚亚烷基二醇连接基团。在某些实施例中，L是聚乙二醇连接基团。在一些实施例中，X是C(X1)。在一些实施例中，每个Xc是氢。在某些实施例中，X
是N。在某些实施例中，每个Za是氢。
是N。在某些实施例中，每个Za是氢。
[0077] 在一些实施例中，化合物具有式(II-I)的结构：
[0078]
[0079] 或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：(a)NHE是具有式(A-I)的结构的NHE结合小分子部分：
[0080]
[0081] 其中：每个R1、R2、R3、R5以及R9独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或连接NHE结合小分子与L的键，其限制条件是至少一个是连接NHE结合小分子与L的键；R4选自H、C1-C7烷基或连接NHE结合小分子与L的键；
R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环或杂芳环；(b)核是具有
以下式(C-I)的结构的核部分：
R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环或杂芳环；(b)核是具有
以下式(C-I)的结构的核部分：
[0082]
[0083] 其中：W选自亚烷基、聚亚烷基二醇、-C(＝O)-NH-(亚烷基)-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-(聚亚烷基二醇)-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-(亚烷基)-C(＝O)-、-C(＝O)-(聚亚烷
基二醇)-C(＝O)-以及环烷基；X是N；Y是C1-6亚烷基；Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-C(＝
O)NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；每个Za独立地选自氢和C1-6烷基；以及(c)L是连接所
述核部分与所述NHE结合小分子的键或连接基团。
基二醇)-C(＝O)-以及环烷基；X是N；Y是C1-6亚烷基；Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-C(＝
O)NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；每个Za独立地选自氢和C1-6烷基；以及(c)L是连接所
述核部分与所述NHE结合小分子的键或连接基团。
[0084] 在某些实施例中，NHE结合小分子部分具有以下结构：
[0085]
[0086] 其中：每个R1、R2以及R3独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或连接所述NHE结合小分子与L的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子与L的键。
[0087] 在某些实施例中，NHE结合小分子部分具有以下结构中的一个：
[0088]
[0089] 在特定实施例中，所述化合物选自表E3或表E4的化合物，或其药学上可接受的盐。
[0090] 在具体实施例中，所述化合物是：
[0091]
[0092] 或其药学上可接受的盐。
[0093] 在具体实施例中，所述化合物是：
[0094]
[0095] 某些方法进一步包含投予一种或多种额外生物活性剂。在某些实施例中，投予所述化合物和一种或多种额外生物活性剂作为单一药物组合物的一部分。在一些实施例中，
投予所述化合物和一种或多种额外生物活性剂作为个别药物组合物。在一些实施例中，依
次投予个别药物组合物。在一些实施例中，同时投予个别药物组合物。
投予所述化合物和一种或多种额外生物活性剂作为个别药物组合物。在一些实施例中，依
次投予个别药物组合物。在一些实施例中，同时投予个别药物组合物。
[0096] 在某些实施例中，额外生物活性剂选自维生素D2(麦角钙化醇)、维生素D3(胆钙化醇)、活性维生素D(骨化三醇)以及活性维生素D类似物(例如度骨化醇
(doxercalciferol)、帕利骨化醇(paricalcitol)。
(doxercalciferol)、帕利骨化醇(paricalcitol)。
[0097] 在一些实施例中，额外生物活性剂是磷酸盐结合剂。在某些实施例中，磷酸盐结合剂选自由以下组成的群组：司维拉姆(例如 (司维拉姆碳酸盐)、
(司维拉姆盐酸盐))、碳酸镧(例如
)、碳酸钙(例如 )、乙酸钙(例
如 )、乙酸钙 /碳酸镁( 例如
)、MCI-196、柠檬酸铁(例如泽来尼
斯TM(ZerenexTM))、碱式碳酸镁铁(例如费尔马盖特TM(FermagateTM))、氢氧化铝(例如
)、APS1585、SBR-759以及PA-21。
(司维拉姆盐酸盐))、碳酸镧(例如
)、碳酸钙(例如 )、乙酸钙(例
如 )、乙酸钙 /碳酸镁( 例如
)、MCI-196、柠檬酸铁(例如泽来尼
斯TM(ZerenexTM))、碱式碳酸镁铁(例如费尔马盖特TM(FermagateTM))、氢氧化铝(例如
)、APS1585、SBR-759以及PA-21。
[0098] 在一些实施例中，额外生物活性剂是NaPi2b抑制剂。在某些实施例中，额外生物活性剂是烟酸或烟碱酰胺。
[0099] 在一些实施例中，所述化合物或组合物经口投予。在某些实施例中，所述化合物或组合物每日一次经口投予。
[0101] 图1A到B显示测试化合物对减少正常功能大鼠的磷酸盐吸收的影响(参见实例3)。图1A显示非持久性NHE3抑制剂化合物004在减少Pi吸收方面与如化合物003的持
久性抑制剂一样有效。图1B到C显示在葡萄糖/Ca(1B)和Ca(1C)存在下化合物003显著
减少Pi吸收。
久性抑制剂一样有效。图1B到C显示在葡萄糖/Ca(1B)和Ca(1C)存在下化合物003显著
减少Pi吸收。
[0102] 图2显示用于测试化合物在有尿毒症相关的血管钙化的大鼠模型中的活性的研究设计。
[0103] 图3A到F显示有尿毒症相关的血管钙化的大鼠模型中的基线体重(3A)和血清参数(血清磷(3B)、血清钙(3C)、血清肌酸酐(3D)血液尿素氮(3E到F))。
[0104] 图4A到F显示测试化合物对有尿毒症相关的血管钙化的大鼠模型中的血清参数(血浆肌酸酐(4A)、血液尿素氮(4B)、血浆白蛋白(4C)、血浆磷(4D)、血浆钙(4E)以及血
浆FGF23(4F))的影响。这些结果显示测试化合物显著减少血浆肌酸酐、血浆磷以及血浆
FGF23。测试化合物还显著增加血浆白蛋白，和略微增加的血浆钙。
浆FGF23(4F))的影响。这些结果显示测试化合物显著减少血浆肌酸酐、血浆磷以及血浆
FGF23。测试化合物还显著增加血浆白蛋白，和略微增加的血浆钙。
[0105] 图5显示测试化合物对有尿毒症相关的血管钙化的大鼠模型中的端点心脏和肾脏残余物重量的影响。投予测试化合物显著减少心脏和肾脏的器官重量/体重值。
[0107] 图7A到B显示测试化合物对有尿毒症相关的血管钙化的大鼠模型中的端点血管和软组织钙化的影响。投予测试化合物显著减少磷和钙的胃和主动脉矿物含量。
[0108] 图8A显示用于测试化合物在腺嘌呤诱导的尿毒症大鼠模型中的活性的研究设计。图8B到C显示在较早时间点在这一急性肾损伤模型中测试化合物显著减少血清磷和
血清肌酸酐。
血清肌酸酐。
[0109] 图9A到B显示从腺嘌呤诱导的尿毒症大鼠模型第三周的器官重量收集数据。投予测试化合物显示减少心脏和肾脏重塑的倾向。
[0110] 图10A到B显示从腺嘌呤诱导的尿毒症大鼠模型第三周的组织矿化数据。在最高剂量(5mpk)下投予测试化合物减少心脏和肾脏钙化。
[0111] 图11A显示用于测试化合物在有慢性肾病(CKD)的食盐诱导的部分肾切除模型中的活性的研究设计。图11B显示测试化合物对磷的尿排泄的影响。
[0112] 图12显示用于测试测试化合物对于大鼠中磷酸盐和钙的尿排泄的活性的研究设计。
[0113] 图13A到D显示投予测试化合物相对于仅媒剂的对照减少尿磷质量和尿钙质量。增加测试化合物的剂量还相对于48mg/kg 显著降低尿磷质量。
[0114] 图14A到B显示Na(14A；+/-SE)和磷(14B；+/-)的中数平均每日粪便排泄量。排泄数据在7天处理时段(第1天到第7天)中取平均值并且以mEq/天形式报告(参见实
例8)。统计分析通过单向ANOVA进行；(*)，p＜0.05；(**)，p＜0.01；(***)，p＜0.001。
例8)。统计分析通过单向ANOVA进行；(*)，p＜0.05；(**)，p＜0.01；(***)，p＜0.001。
[0115] 图15A到C显示磷(15A；+/-SE)的中数平均每日粪便排泄量和钠(15B；+/-SE)和磷(15C；+/-)的中数平均每日尿排泄量(参见实例9)。统计分析通过单向ANOVA进行；
(*)，p＜0.05；(**)，p＜0.01；(***)，p＜0.001。
(*)，p＜0.05；(**)，p＜0.01；(***)，p＜0.001。
[0116] 图16A到B显示钠(16A；+/-SE)的中数平均每日粪便排泄量和磷(16B；+/-SE)的中数平均每日粪便排泄量(参见实例10)。统计分析通过单向ANOVA随后杜凯多重比较
测试(Tukey′s multiple comparison′s test)进行；(*)，p＜0.05；(**)，p＜0.01；
(***)，p＜0.001(对比给药前)。
测试(Tukey′s multiple comparison′s test)进行；(*)，p＜0.05；(**)，p＜0.01；
(***)，p＜0.001(对比给药前)。
具体实施方式
[0117] 在以下描述中，阐述某些特定细节以便提供对本发明的各种实施例的透彻理解。然而，所属领域的普通技术人员将理解，本发明可以在不存在这些细节的情况下实践。
[0118] 除非上下文另有要求，否则在整个本说明书和权利要求书中，词“包含(comprise)”和其变化形式，如“包含了(comprises)”和“包含着(comprising)”应在开
放、包括性意义上理解，即理解为“包括(但不限于)”。
放、包括性意义上理解，即理解为“包括(但不限于)”。
[0119] 贯穿于本说明书中提到“一个实施例”或“一实施例”是意味着结合所述实施例描述的具体特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施例中。因此，在整个本说明书中多
处出现短语“在一个实施例中”或“在一实施例中”未必都是指同一个实施例。此外，在一
个或多个实施例中，具体特征、结构或特性可以任何适合的方式组合。
处出现短语“在一个实施例中”或“在一实施例中”未必都是指同一个实施例。此外，在一
个或多个实施例中，具体特征、结构或特性可以任何适合的方式组合。
[0120] 某些实施例涉及可以经由使用NHE3结合和/或NHE3调节剂抑制介导肠中的磷酸盐吸收的肠转运系统来限制，并且优选地实质上防止磷酸盐从具有升高磷酸盐血清水平的
个体的肠吸收的出人意料的发现。还已经出乎意料地发现这类NHE3结合和/或NHE3调节
剂可以抑制介导肾脏中的磷酸盐吸收的肾转运系统。
个体的肠吸收的出人意料的发现。还已经出乎意料地发现这类NHE3结合和/或NHE3调节
剂可以抑制介导肾脏中的磷酸盐吸收的肾转运系统。
[0121] 在一些方面，抑制胃肠道中的磷酸盐吸收可以通过投予某些化合物和/或包含其的药物组合物实现，所述化合物和/或药物组合物可以有利地经设计以使得极少或实质上
无化合物被吸收到血流中(即，其经设计为非全身性或实质上非全身性的)。在这点上，化
合物具有在经肠投予，包括经口投予后产生极少或实质上不产生全身性可用性的特征。换
句话说，在有意义的水平下化合物不吸收到血流中并且因此那里不具有活性，但替代地使
其活性实质上位于胃肠道内。
无化合物被吸收到血流中(即，其经设计为非全身性或实质上非全身性的)。在这点上，化
合物具有在经肠投予，包括经口投予后产生极少或实质上不产生全身性可用性的特征。换
句话说，在有意义的水平下化合物不吸收到血流中并且因此那里不具有活性，但替代地使
其活性实质上位于胃肠道内。
[0122] 因此，在如本文进一步描述的某些说明性实施例中，本发明化合物一般需要关于或促进其在胃肠道中的活性和/或其实质上非全身性生物可用性的结构和/或功能特征的
组合。这类特征可以包括例如以下中的一个或多个：(i)特定tPSA和/或MW值(例如，分
别是至少约 和/或至少约736道尔顿)；(ii)在投予之后化合物和/或其代谢物的
粪便回收的特定水平(例如在72小时大于50％)；(iii)NH和/或OH和/或可能氢键供
体部分的特定数目(例如大于约五)；(iv)可旋转键的特定数目(例如大于约五)；(iv)特
-6
定渗透率特征(例如Papp小于约100×10 cm/s)；和/或如本文所描述的多种其它特征和
特性中的任一个。
组合。这类特征可以包括例如以下中的一个或多个：(i)特定tPSA和/或MW值(例如，分
别是至少约 和/或至少约736道尔顿)；(ii)在投予之后化合物和/或其代谢物的
粪便回收的特定水平(例如在72小时大于50％)；(iii)NH和/或OH和/或可能氢键供
体部分的特定数目(例如大于约五)；(iv)可旋转键的特定数目(例如大于约五)；(iv)特
-6
定渗透率特征(例如Papp小于约100×10 cm/s)；和/或如本文所描述的多种其它特征和
特性中的任一个。
[0123] 本文所描述的实质上非全身性化合物在治疗胃肠道和其它病症方面提供许多优势。举例来说，化合物在顶端位于肠中的磷酸盐转运体上具活性并且基本上不达至在其它
组织和器官中表达的其它磷酸盐转运体。因为NHE3在细胞许多全身性组织或器官上表达，
所以使用NHE3结合或调节剂可以引起关于全身性影响的问题，无论在目标上或偏离目标。
由于其受限制的全身性可用性这些具体化合物不产生这类问题。
组织和器官中表达的其它磷酸盐转运体。因为NHE3在细胞许多全身性组织或器官上表达，
所以使用NHE3结合或调节剂可以引起关于全身性影响的问题，无论在目标上或偏离目标。
由于其受限制的全身性可用性这些具体化合物不产生这类问题。
[0124] 如上所述，某些实施例涉及可以经由抑制介导肾脏中的磷酸盐吸收的肾小管转运系统限制并且优选地实质上防止从磷酸盐血清水平升高的患者的肾脏内的肾小球滤液吸
收磷酸盐的发现。在一些方面，抑制肾脏中的磷酸盐吸收可以通过经由任选地不包括经肠
或肠投予的途径，即经由任选地不包括经由胃肠道投予的途径投予本文所描述的另外实质
上全身性非生物可用的化合物来实现。除本文所描述和所属领域中已知的其它之外，非限
制性实例包括肠胃外投予，如静脉内、动脉内、肌肉内以及皮下投予。
收磷酸盐的发现。在一些方面，抑制肾脏中的磷酸盐吸收可以通过经由任选地不包括经肠
或肠投予的途径，即经由任选地不包括经由胃肠道投予的途径投予本文所描述的另外实质
上全身性非生物可用的化合物来实现。除本文所描述和所属领域中已知的其它之外，非限
制性实例包括肠胃外投予，如静脉内、动脉内、肌肉内以及皮下投予。
[0125] 在一些方面，抑制肾脏中的磷酸盐吸收可以通过投予某些化合物和/或包含其的药物组合物实现，所述化合物和/或药物组合物可以有利地经设计以使得大多数化合物吸
收到血流中(即其经设计为全身性或实质上全身性的)。在这点上，化合物具有产生全身性
可用性，包括经口可用性的特征。换句话说，在有意义的水平下化合物吸收到血流中并且因
此相对于使其活性实质上位于胃肠道内，使大部分(如果不是所有)其活性全身性地例如
在如肾脏的器官内。因此，在某些实施例中，尤其对于经由口服或其它形式的经肠投予靶向
全身性组织，本文所描述的化合物可以具有关于或促进其实质上全身性生物可用性的结构
和/或功能特征的组合。功能特征包括例如其中化合物实质上可渗透到胃肠道的上皮，包
括口、食道、胃、上肠道、下肠道等。
收到血流中(即其经设计为全身性或实质上全身性的)。在这点上，化合物具有产生全身性
可用性，包括经口可用性的特征。换句话说，在有意义的水平下化合物吸收到血流中并且因
此相对于使其活性实质上位于胃肠道内，使大部分(如果不是所有)其活性全身性地例如
在如肾脏的器官内。因此，在某些实施例中，尤其对于经由口服或其它形式的经肠投予靶向
全身性组织，本文所描述的化合物可以具有关于或促进其实质上全身性生物可用性的结构
和/或功能特征的组合。功能特征包括例如其中化合物实质上可渗透到胃肠道的上皮，包
括口、食道、胃、上肠道、下肠道等。
[0126] 如以下进一步详述，在上肠道中的磷酸盐吸收至少部分通过将磷酸盐吸收与钠的吸收结合的载体介导机制介导。肾磷酸盐转运至少部分通过近端小管的顶端刷状缘膜内存
在的钠依赖性磷酸盐转运体Npt2a、Npt2c以及PiT-2的活性介导。因此，抑制肠或肾磷酸
盐转运将减少身体磷超载。
在的钠依赖性磷酸盐转运体Npt2a、Npt2c以及PiT-2的活性介导。因此，抑制肠或肾磷酸
盐转运将减少身体磷超载。
[0127] 在患有晚期肾病(例如4和5期)的患者中，身体磷超载通过正常水平以上的血清磷酸盐浓度，即，高磷酸盐血症自身体现。高磷酸盐血症直接涉及死亡和发病。抑制肠或
肾磷酸盐转运将降低血清磷酸盐浓度并且因此改进在那些患者中的结果。在2和3期慢性
肾病患者中，身体磷超载不一定引起高磷酸盐血症，即，患者保持正常血磷，但甚至在那些
早期需要降低身体磷超载以避免相关骨骼和血管病症，并且最终改进死亡率。
肾磷酸盐转运将降低血清磷酸盐浓度并且因此改进在那些患者中的结果。在2和3期慢性
肾病患者中，身体磷超载不一定引起高磷酸盐血症，即，患者保持正常血磷，但甚至在那些
早期需要降低身体磷超载以避免相关骨骼和血管病症，并且最终改进死亡率。
[0128] 抑制肠内磷酸盐转运将在患有可通过抑制从肠吸收磷酸盐治疗的疾病的患者中特别有利。同样地，抑制从肾脏内的肾小球滤液吸收磷酸盐还将对于治疗或预防慢性肾衰
竭和其它肾疾病病状有利。此外，抑制磷酸盐转运可以减缓肾衰竭的进程并且降低心血管
事件的风险，以及其它与需要磷酸盐减少相关的疾病或病状。
竭和其它肾疾病病状有利。此外，抑制磷酸盐转运可以减缓肾衰竭的进程并且降低心血管
事件的风险，以及其它与需要磷酸盐减少相关的疾病或病状。
[0129] I.抑制磷酸盐转运的化合物
[0130] 本发明的实施例大体上涉及NHE3结合和/或NHE3调节化合物抑制磷酸盐离子(Pi)在如胃肠道和/或肾脏的组织中的转运或吸收的发现。给定组织中化合物的Pi转运
抑制活性将一般取决于例如化合物的全身性生物可用性或全身性非生物可用性、投予途径
或其任何组合。
抑制活性将一般取决于例如化合物的全身性生物可用性或全身性非生物可用性、投予途径
或其任何组合。
[0131] 因此，本发明的实施例包括结合到和/或调节NHE3(例如NHE抑制剂)并且例如在人类个体、动物模型和/或基于细胞的分析或生物化学分析中对于抑制Pi的转运或吸收
的化合物实质上具活性。
的化合物实质上具活性。
[0132] 在一些实施例中，化合物结合到NHE3。在这些和相关实施例中，如果化合物在可检测水平下与NHE3蛋白质反应，和任选地不可检测地以统计显著方式与不相关蛋白质在类
似条件下反应，那么将其称为“结合”或“特异性结合”到所述蛋白质。在某些说明性实施
例中，化合物对NHE3蛋白质的结合“亲和力”(例如，如通过离解常数或Kd测量)可以是约
或小于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、
27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000nM。
似条件下反应，那么将其称为“结合”或“特异性结合”到所述蛋白质。在某些说明性实施
例中，化合物对NHE3蛋白质的结合“亲和力”(例如，如通过离解常数或Kd测量)可以是约
或小于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、
27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000nM。
[0133] 在一些实施例中，当单独或与一种或多种额外药学上活性化合物或试剂组合向有需要的个体投予，或在动物模型或基于细胞的分析中测量时，本文所描述的化合物中的一
种或多种的抑制Pi转运或吸收的IC50可以是约或小于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、
13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、
200、300、400、500、600、700、800、900、1000nM。在某些实施例中，当单独或与一种或多种额外药学上活性化合物或试剂组合向有需要的个体投予，或在动物模型或基于细胞的分析中
测量时，本文详述的化合物中的一种或多种的抑制Pi转运或吸收的pIC50可以是约或大
于约 6.0、6.05、6.1、6.15、6.2、6.25、6.3、6.35、6.4、6.45、6.5、6.55、6.6、6.65、6.7、6.75、
6.8、6.85、6.9、6.95、7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、7.4、7.45、7.5、7.55、7.6、
7.65、7.7、7.75、7.8、7.85、7.9、7.95、8.0、8.05、8.1、8.15、8.2、8.25、8.3、8.35、8.4、8.45、
8.5、8.55、8.6、8.65、8.7、8.75、8.8、8.85、8.9、8.95或9.0。
种或多种的抑制Pi转运或吸收的IC50可以是约或小于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、
13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、
200、300、400、500、600、700、800、900、1000nM。在某些实施例中，当单独或与一种或多种额外药学上活性化合物或试剂组合向有需要的个体投予，或在动物模型或基于细胞的分析中
测量时，本文详述的化合物中的一种或多种的抑制Pi转运或吸收的pIC50可以是约或大
于约 6.0、6.05、6.1、6.15、6.2、6.25、6.3、6.35、6.4、6.45、6.5、6.55、6.6、6.65、6.7、6.75、
6.8、6.85、6.9、6.95、7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、7.4、7.45、7.5、7.55、7.6、
7.65、7.7、7.75、7.8、7.85、7.9、7.95、8.0、8.05、8.1、8.15、8.2、8.25、8.3、8.35、8.4、8.45、
8.5、8.55、8.6、8.65、8.7、8.75、8.8、8.85、8.9、8.95或9.0。
[0134] 如本文所用，IC50定义为指示其中例如在人类个体、动物模型和/或基于细胞的分析或生物化学分析中观察到50％的化合物最大抑制性作用的化合物浓度的定量量度。pIC50
指IC50的反对数(或pIC50＝-log(IC50)(参见塞瓦拉吉(Selvaraj)等人，《目前生物技术
和药学趋势》(Current Trends in Biotechnology and Pharmacy.)5：1104-1109，2011)。
用于测量磷酸盐转运或吸收抑制剂的活性的分析描述在随附实例中。
指IC50的反对数(或pIC50＝-log(IC50)(参见塞瓦拉吉(Selvaraj)等人，《目前生物技术
和药学趋势》(Current Trends in Biotechnology and Pharmacy.)5：1104-1109，2011)。
用于测量磷酸盐转运或吸收抑制剂的活性的分析描述在随附实例中。
[0135] 为了抑制Pi在胃肠道中的转运或吸收，并且治疗需要磷酸盐减少的个体中的相关病状，本发明的实施例将一般采用实质上全身性非生物可用化合物。这类化合物优选地
经配制或适合用于经肠投予，包括经口投予。实质上全身性非生物可用化合物和其相关特
征的实例在本文其它地方提供。在这些和相关实施例中，向有需要的个体投予化合物减少
血清磷酸盐浓度或水平、饮食磷和/或尿磷酸盐浓度或水平中的任何一个或多个。在一些
实施例中，高血磷个体中的血清磷酸盐浓度或水平减少到正常血清磷酸盐水平(健康个体
的水平，例如对于成人2.5-4.5mg/dL或0.81-1.45mmol/L)的约或小于约150％、145％、
140％、135％、130％、125％、120％、115％、110％、105％或100％(标准化)。在一些实施例中，饮食磷的吸收相对于未经治疗状态减少约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、
60％、70％、80％或更大。在一些实施例中，尿磷酸盐浓度或水平相对于未经治疗状态减少
约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更大，优选地约20％、30％、40％、50％或60％。在一些实施例中，向有需要的个体投予化合物相对于未
经治疗状态将粪便排泄物中的磷酸盐含量增加至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、
60％、70％、80％、90％、100％、200％或更大。
经配制或适合用于经肠投予，包括经口投予。实质上全身性非生物可用化合物和其相关特
征的实例在本文其它地方提供。在这些和相关实施例中，向有需要的个体投予化合物减少
血清磷酸盐浓度或水平、饮食磷和/或尿磷酸盐浓度或水平中的任何一个或多个。在一些
实施例中，高血磷个体中的血清磷酸盐浓度或水平减少到正常血清磷酸盐水平(健康个体
的水平，例如对于成人2.5-4.5mg/dL或0.81-1.45mmol/L)的约或小于约150％、145％、
140％、135％、130％、125％、120％、115％、110％、105％或100％(标准化)。在一些实施例中，饮食磷的吸收相对于未经治疗状态减少约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、
60％、70％、80％或更大。在一些实施例中，尿磷酸盐浓度或水平相对于未经治疗状态减少
约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更大，优选地约20％、30％、40％、50％或60％。在一些实施例中，向有需要的个体投予化合物相对于未
经治疗状态将粪便排泄物中的磷酸盐含量增加至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、
60％、70％、80％、90％、100％、200％或更大。
[0136] 为了抑制Pi在肾脏中的转运或吸收并且治疗需要磷酸盐减少的个体中的相关病状，本发明的实施例将一般任选地通过任何投予途径采用实质上全身性生物可用化合物或
优选地通过不包括经肠投予的投予途径采用本文所描述的实质上全身性非生物可用化合
物。在这些和相关实施例中，投予化合物将高血磷个体中的血清磷酸盐浓度或水平减少到
正常血清磷酸盐水平(健康个体的水平，例如对于成人2.5-4.5mg/dL或0.81-1.45mmol/
L)的约或小于约150％、145％、140％、135％、130％、125％、120％、115％、110％、105％或
100％(标准化)。在一些实施例中，向有需要的个体投予化合物相对于未经治疗状态将尿
磷酸盐浓度或水平增加至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、
100％或更大。
优选地通过不包括经肠投予的投予途径采用本文所描述的实质上全身性非生物可用化合
物。在这些和相关实施例中，投予化合物将高血磷个体中的血清磷酸盐浓度或水平减少到
正常血清磷酸盐水平(健康个体的水平，例如对于成人2.5-4.5mg/dL或0.81-1.45mmol/
L)的约或小于约150％、145％、140％、135％、130％、125％、120％、115％、110％、105％或
100％(标准化)。在一些实施例中，向有需要的个体投予化合物相对于未经治疗状态将尿
磷酸盐浓度或水平增加至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、
100％或更大。
[0137] 在某些实施例中，本发明的NHE3结合化合物的另一个特征为其对NHE3介导的钠和氢离子反向转运的活性。举例来说，某些化合物实质上对于抑制NHE3介导的钠离子和氢
离子反向转运具活性。这类“双活性”化合物可以因此用于抑制胃肠道中和/或肾脏中的
磷酸盐和钠转运或吸收。在其它实施例中，化合物实质上对于抑制NHE3介导的钠离子和氢
离子反向转运失活。这类“单活性”化合物可以用于抑制胃肠道中和/或肾脏中的磷酸盐
吸收而不显著调节那些或其它组织中的钠转运或吸收。
离子反向转运具活性。这类“双活性”化合物可以因此用于抑制胃肠道中和/或肾脏中的
磷酸盐和钠转运或吸收。在其它实施例中，化合物实质上对于抑制NHE3介导的钠离子和氢
离子反向转运失活。这类“单活性”化合物可以用于抑制胃肠道中和/或肾脏中的磷酸盐
吸收而不显著调节那些或其它组织中的钠转运或吸收。
[0138] 在不希望受任何一个理论束缚的情况下，相信“持久性”NHE3抑制剂化合物(例如结合到NHE3并且在“瞬时”条件和“持久性”条件下抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转
运的化合物)实质上在组织中对于抑制Pi的转运和NHE3介导的钠和氢离子反向转运具活
性。相比之下，相信非持久性NHE3配体(例如结合到NHE3或者与NHE3相互作用并且可以
在“瞬时”条件下抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运但在“持久性”条件下实质上不抑
制其的化合物)在组织中对于抑制Pi的转运具活性但在组织中对于抑制NHE3介导的钠和
氢离子反向转运实质上不具活性。下文描述这些化合物的某些特性。
运的化合物)实质上在组织中对于抑制Pi的转运和NHE3介导的钠和氢离子反向转运具活
性。相比之下，相信非持久性NHE3配体(例如结合到NHE3或者与NHE3相互作用并且可以
在“瞬时”条件下抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运但在“持久性”条件下实质上不抑
制其的化合物)在组织中对于抑制Pi的转运具活性但在组织中对于抑制NHE3介导的钠和
氢离子反向转运实质上不具活性。下文描述这些化合物的某些特性。
[0139] A.双活性化合物
[0140] 某些实施例涉及抑制磷酸盐离子(Pi)的转运和NHE3介导的钠和氢离子反向转运的NHE3结合和/或NHE3调节化合物。这些和相关实施例包括例如在向有需要的个体投予
后在胃肠道和/或肾脏中对于抑制其中Pi转运和NHE3介导的钠和氢离子反向转运实质上
具活性的化合物。在具体实施例中，化合物在胃肠道的上皮的顶端侧上(例如在经肠投予
后)对于抑制NHE3介导的钠离子和氢离子反向转运实质上具活性。还包括在向有需要的
个体投予后在大肠(例如盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠)中对于抑制其中NHE3
介导的钠和氢离子反向转运实质上具活性的化合物。
后在胃肠道和/或肾脏中对于抑制其中Pi转运和NHE3介导的钠和氢离子反向转运实质上
具活性的化合物。在具体实施例中，化合物在胃肠道的上皮的顶端侧上(例如在经肠投予
后)对于抑制NHE3介导的钠离子和氢离子反向转运实质上具活性。还包括在向有需要的
个体投予后在大肠(例如盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠)中对于抑制其中NHE3
介导的钠和氢离子反向转运实质上具活性的化合物。
[0141] 在一些方面，双活性化合物的特征在于其对于结合到NHE3并且抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的“持久性”，即其“持久抑制”NHE介导的钠和氢离子反向转运。在特定方面，持久性抑制的特征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子反向转运的体外抑制分
析中的时间依赖性抑制活性，例如如在相对于“瞬时”条件的“持久性”条件下测量(参见
例如《美国国家科学院院刊》(PNAS USA)(1984)81(23)：7436-7440；和实例1-2)。
析中的时间依赖性抑制活性，例如如在相对于“瞬时”条件的“持久性”条件下测量(参见
例如《美国国家科学院院刊》(PNAS USA)(1984)81(23)：7436-7440；和实例1-2)。
[0142] 持久性条件包括(例如)其中测试化合物用细胞预先培育例如约10、20、30、40、50、60、80、100、120分钟或更多，并且冲洗随后降低细胞内pH并且测试中性细胞内pH的
NHE3介导的恢复。培育后冲洗可以进行例如约10、20、30、40、50、60、80、100、120分钟或更多，随后降低细胞内pH并且测试中性细胞内pH的NHE3介导的恢复。在一些持久性条件下，
测试化合物用细胞预先培育所需时间并且接着洗出细胞培养基，添加缓冲液以降低细胞内
pH(例如培育约10、20、30、40、50或60分钟或更多)，并且通过添加无任何测试化合物的合
适缓冲液引发中性细胞内pH的NHE3介导的恢复。
NHE3介导的恢复。培育后冲洗可以进行例如约10、20、30、40、50、60、80、100、120分钟或更多，随后降低细胞内pH并且测试中性细胞内pH的NHE3介导的恢复。在一些持久性条件下，
测试化合物用细胞预先培育所需时间并且接着洗出细胞培养基，添加缓冲液以降低细胞内
pH(例如培育约10、20、30、40、50或60分钟或更多)，并且通过添加无任何测试化合物的合
适缓冲液引发中性细胞内pH的NHE3介导的恢复。
[0143] 瞬时条件包括例如其中测试化合物在测试中性细胞内pH的NHE3介导的恢复期间用细胞培育，即，化合物在引发细胞内pH的回收之前或期间不冲洗。在某些瞬时条件下，添
加缓冲液以降低细胞内pH(例如，培育约10、20、30、40、50或60分钟或更多)并且通过添
加含有测试化合物的合适缓冲液引发中性细胞内pH的NHE3介导的恢复。在一个示例性
基于细胞的分析中，细胞内pH的恢复可以例如通过监测根据标记物的pH不敏感荧光标准
化的标记物的荧光的pH敏感变化来测量。示例性标记包括3，3′-(3′，6′-双(乙酰
氧基甲氧基)-5-((乙酰氧基甲氧基)羰基)-3-侧氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1，9′-呫
吨]-2′，7′-二基)二丙酸双(乙酰氧基甲基)酯(BCECF)。
加缓冲液以降低细胞内pH(例如，培育约10、20、30、40、50或60分钟或更多)并且通过添
加含有测试化合物的合适缓冲液引发中性细胞内pH的NHE3介导的恢复。在一个示例性
基于细胞的分析中，细胞内pH的恢复可以例如通过监测根据标记物的pH不敏感荧光标准
化的标记物的荧光的pH敏感变化来测量。示例性标记包括3，3′-(3′，6′-双(乙酰
氧基甲氧基)-5-((乙酰氧基甲氧基)羰基)-3-侧氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1，9′-呫
吨]-2′，7′-二基)二丙酸双(乙酰氧基甲基)酯(BCECF)。
[0144] 在某些方面，双活性化合物的特征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子反向转运的体外抑制分析中的时间依赖性抑制活性，其中在瞬时条件下化合物的pIC50(pIC50promp)实质上与在持久性条件下化合物的pIC50(pIC50pers)类似。实质上类似包括例如其中
pIC50promp和pIC50pers值在约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％内。在特定方面，pIC50promp和pIC50pers是约或至少约7.0，包括约或至少约6.5、6.55、6.6、6.65、6.7、6.75、
6.8、6.85、6.9、6.95、7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、7.4、7.45、7.5、7.55、7.6、
7.65、7.7、7.75、7.8、7.85、7.9、7.95、8.0、8.05、8.1、8.15、8.2、8.25、8.3、8.35、8.4、8.45、
8.5、8.55、8.6、8.65、8.7、8.75、8.8、8.85、8.9、8.95或9.0。在一些方面，在瞬时条件下化合物的IC50(IC50promp)实质上与在持久性条件下化合物的IC50(IC50pers)类似。实质上类似包括例如其中IC50promp和IC50pers值在约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％内。在特定方面，IC50promp和IC50pers是约或小于约0.3、0.2、0.1、.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、
0.03、0.02、0.01、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002或 0.001μM，或在 约0.001-0.3、0.001-0.2、0.001-0.1、0.001-0.05、0.001-0.01、0.001-0.005μM 范 围内，或在约0.005-0.3、0.005-0.2、0.005-0.1、0.005-0.05、0.005-0.01范围内，或在约
0.01-0.3、0.01-0.2、0.01-0.1或0.01-0.05μM范围内，或在约0.1-0.3或0.1-0.2μM范
围内。
pIC50promp和pIC50pers值在约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％内。在特定方面，pIC50promp和pIC50pers是约或至少约7.0，包括约或至少约6.5、6.55、6.6、6.65、6.7、6.75、
6.8、6.85、6.9、6.95、7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、7.4、7.45、7.5、7.55、7.6、
7.65、7.7、7.75、7.8、7.85、7.9、7.95、8.0、8.05、8.1、8.15、8.2、8.25、8.3、8.35、8.4、8.45、
8.5、8.55、8.6、8.65、8.7、8.75、8.8、8.85、8.9、8.95或9.0。在一些方面，在瞬时条件下化合物的IC50(IC50promp)实质上与在持久性条件下化合物的IC50(IC50pers)类似。实质上类似包括例如其中IC50promp和IC50pers值在约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％内。在特定方面，IC50promp和IC50pers是约或小于约0.3、0.2、0.1、.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、
0.03、0.02、0.01、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002或 0.001μM，或在 约0.001-0.3、0.001-0.2、0.001-0.1、0.001-0.05、0.001-0.01、0.001-0.005μM 范 围内，或在约0.005-0.3、0.005-0.2、0.005-0.1、0.005-0.05、0.005-0.01范围内，或在约
0.01-0.3、0.01-0.2、0.01-0.1或0.01-0.05μM范围内，或在约0.1-0.3或0.1-0.2μM范
围内。
[0145] 在一些方面，双活性化合物的特征在于其对于抑制磷酸盐转运和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的相对活性。举例来说，在向需要磷酸盐减少的个体经肠投予后，某
些化合物可以具有增加磷酸盐离子的粪便排出的EC50(EC50Pf)和抑制NHE3介导的钠和氢离
子反向转运的EC50(EC50Na)，其由式EC50Pf＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.6到约1.5，优选
地约0.7到约1.3，或约0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、或1.5，包括其间的所有范围。在一些实施例中，例如在向需要磷酸盐减少的个体经肠投予
后，某些化合物可以具有减少磷酸盐离子的尿排出的EC50(EC50Pu)和抑制NHE3介导的钠和
氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由式EC50Pu＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.6到约1.5，
优选地约0.7到约1.3，或约0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.1、1.2、1.3、
1.4或1.5，包括其间的所有范围。在一些实施例中，例如在实现全身性可用性(例如在肾脏
中产生活性)的投予后，某些化合物可以具有增加磷酸盐离子的尿排出的EC50(EC50Pu)和抑
制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由式EC50Pu＝(r)EC50Na定义，其中r
是约0.6到约1.5，优选地约0.7到约1.3，或约0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、
1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5，包括其间的所有范围。在具体实施例中，例如在向需要磷酸盐减少的个体投予后或在基于细胞的分析中，某些化合物可以具有抑制磷酸盐离子的转运
的EC50(EC50P)和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由式EC50P＝(r)
EC50Na定义，其中r是约0.6到约1.5，优选地约0.7到约1.3，或约0.6、0.65、0.7、0.75、
0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5，包括其间的所有范围。
些化合物可以具有增加磷酸盐离子的粪便排出的EC50(EC50Pf)和抑制NHE3介导的钠和氢离
子反向转运的EC50(EC50Na)，其由式EC50Pf＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.6到约1.5，优选
地约0.7到约1.3，或约0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、或1.5，包括其间的所有范围。在一些实施例中，例如在向需要磷酸盐减少的个体经肠投予
后，某些化合物可以具有减少磷酸盐离子的尿排出的EC50(EC50Pu)和抑制NHE3介导的钠和
氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由式EC50Pu＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.6到约1.5，
优选地约0.7到约1.3，或约0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.1、1.2、1.3、
1.4或1.5，包括其间的所有范围。在一些实施例中，例如在实现全身性可用性(例如在肾脏
中产生活性)的投予后，某些化合物可以具有增加磷酸盐离子的尿排出的EC50(EC50Pu)和抑
制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由式EC50Pu＝(r)EC50Na定义，其中r
是约0.6到约1.5，优选地约0.7到约1.3，或约0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、
1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5，包括其间的所有范围。在具体实施例中，例如在向需要磷酸盐减少的个体投予后或在基于细胞的分析中，某些化合物可以具有抑制磷酸盐离子的转运
的EC50(EC50P)和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由式EC50P＝(r)
EC50Na定义，其中r是约0.6到约1.5，优选地约0.7到约1.3，或约0.6、0.65、0.7、0.75、
0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5，包括其间的所有范围。
[0146] 在一些实施例中，并且进一步对于其对Pi水平的影响，向有需要的个体投予双活性化合物(或在允许双活性的剂量下)(例如经由经肠投予)增加个体每日钠和/或流体
的粪便每日排出。在某些情况下，钠的粪便排出相对于未经治疗状态增加约或至少约5％、
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、
600％、700％、800％、900％、1000％、1100％、1200％、1300％、1400％、1500％、1600％、
1700％、1800％、1900％或2000％或更大。在一些情况下，流体排出或粪便水含量相对于
未经治疗状态增加约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、
100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、1100％、1200％、
1300％、1400％、1500％、1600％、1700％、1800％、1900％或2000％或更大。
的粪便每日排出。在某些情况下，钠的粪便排出相对于未经治疗状态增加约或至少约5％、
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、
600％、700％、800％、900％、1000％、1100％、1200％、1300％、1400％、1500％、1600％、
1700％、1800％、1900％或2000％或更大。在一些情况下，流体排出或粪便水含量相对于
未经治疗状态增加约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、
100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、1100％、1200％、
1300％、1400％、1500％、1600％、1700％、1800％、1900％或2000％或更大。
[0147] B.单活性化合物
[0148] 某些实施例涉及抑制磷酸盐离子(Pi)的转运但不实质上抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运(例如在给定剂量下)的NHE3结合化合物。这些和相关实施例包括例如在
向有需要的个体投予后对于抑制Pi转运实质上具活性但在胃肠道和/或肾脏中对于抑制
其中NHE3介导的钠和氢离子反向转运实质上失活的NHE3的非持久性配体。在一些实施例
中，NHE3的非持久性配体在大肠中(例如在经肠投予后)对于抑制其中NHE3介导的钠和
氢离子反向转运实质上失活。
向有需要的个体投予后对于抑制Pi转运实质上具活性但在胃肠道和/或肾脏中对于抑制
其中NHE3介导的钠和氢离子反向转运实质上失活的NHE3的非持久性配体。在一些实施例
中，NHE3的非持久性配体在大肠中(例如在经肠投予后)对于抑制其中NHE3介导的钠和
氢离子反向转运实质上失活。
[0149] 在一些方面，非持久性NHE3配体的特征在于例如在基于细胞的分析或其它体外分析中其对NHE3介导的钠和氢离子反向转运的最大抑制活性。在一个实例中，非持久性
NHE3配体的NHE3介导的钠和氢离子反向转运的最大抑制是约或小于约50％、40％、30％、
35％、20％、15％、10％或5％，其中最大抑制的特征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子
反向转运的体外抑制分析中的抑制活性并且是相对于不含钠的条件。在这些和相关实施例
中，不含钠的条件基本上表示对于NHE3介导的钠和氢离子反向转运的零活性，并且可以因
此用于设定100％或最大抑制的值。
NHE3配体的NHE3介导的钠和氢离子反向转运的最大抑制是约或小于约50％、40％、30％、
35％、20％、15％、10％或5％，其中最大抑制的特征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子
反向转运的体外抑制分析中的抑制活性并且是相对于不含钠的条件。在这些和相关实施例
中，不含钠的条件基本上表示对于NHE3介导的钠和氢离子反向转运的零活性，并且可以因
此用于设定100％或最大抑制的值。
[0150] 在一些方面，非持久性NHE3配体的特征在于其对于结合到NHE3并且抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的“非持久性”，即其相对缺乏的或减少的对NHE介导的钠和氢离
子反向转运的“持久性抑制”。在特定方面，持久性抑制的特征在于化合物在NHE3介导的钠
和氢离子反向转运的体外抑制分析中的时间依赖性抑制活性，例如如在相对于“瞬时”条件
的“持久性”条件下测量(参见例如《美国国家科学院院刊》(1984)81(23)：7436-7440；和
实例1-2)。持久性和瞬时条件的实例如前所述。
子反向转运的“持久性抑制”。在特定方面，持久性抑制的特征在于化合物在NHE3介导的钠
和氢离子反向转运的体外抑制分析中的时间依赖性抑制活性，例如如在相对于“瞬时”条件
的“持久性”条件下测量(参见例如《美国国家科学院院刊》(1984)81(23)：7436-7440；和
实例1-2)。持久性和瞬时条件的实例如前所述。
[0151] 在某些方面，非持久性NHE3配体的特征在于化合物在NHE3介导的钠和氢离子反向转运的体外抑制分析中的时间依赖性抑制活性，其中在瞬时条件下化合物的
pIC50(pIC50promp)大于或实质上大于在持久性条件下化合物的pIC50(pIC50pers)。实质上更大包括例如其中pIC50promp比pIC50pers大约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、
80％、90％、100％、200％或更大。在特定方面，pIC50promp是约或至少约7.0，包括约或至少约 6.5、6.55.6.6、6.65、6.7.6.75、6.8、6.85、6.9、6.95、7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、
7.3、7.35、7.4、7.45、7.5、7.55、7.6、7.65.7.7、7.75、7.8、7.85、7.9、7.95、8.0、8.05、8.1、
8.15、8.2、8.25、8.3、8.35、8.4、8.45、8.5、8.55、8.6、8.65、8.7、8.75、8.8、8.85、8.9、8.95或9.0，并且pIC50pers是约或小于约6.0，包括约或小于约6.4、6.35、6.3、6.25、6.2、6.15、
6.1、6.05、6.0、5.95、5.9、5.85、5.7、5.75、5.6、5.65、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、
5.15、5.1、5.05、5.0、4.95、4.9、4.85、4.8、4.75、4.7、4.65、4.6、4.55、4.5、4.45、4.4、4.35、
4.3、4.25、4.2、4.15、4.1、4.05、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1或3.0。
pIC50(pIC50promp)大于或实质上大于在持久性条件下化合物的pIC50(pIC50pers)。实质上更大包括例如其中pIC50promp比pIC50pers大约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、
80％、90％、100％、200％或更大。在特定方面，pIC50promp是约或至少约7.0，包括约或至少约 6.5、6.55.6.6、6.65、6.7.6.75、6.8、6.85、6.9、6.95、7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、
7.3、7.35、7.4、7.45、7.5、7.55、7.6、7.65.7.7、7.75、7.8、7.85、7.9、7.95、8.0、8.05、8.1、
8.15、8.2、8.25、8.3、8.35、8.4、8.45、8.5、8.55、8.6、8.65、8.7、8.75、8.8、8.85、8.9、8.95或9.0，并且pIC50pers是约或小于约6.0，包括约或小于约6.4、6.35、6.3、6.25、6.2、6.15、
6.1、6.05、6.0、5.95、5.9、5.85、5.7、5.75、5.6、5.65、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、
5.15、5.1、5.05、5.0、4.95、4.9、4.85、4.8、4.75、4.7、4.65、4.6、4.55、4.5、4.45、4.4、4.35、
4.3、4.25、4.2、4.15、4.1、4.05、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1或3.0。
[0152] 在一些方面，在瞬时条件下非持久性NHE3配体的IC50(IC50promp)实质上小于在持久性条件下化合物的IC50(IC50pers)。实质上较小包括例如其中IC50promp比IC50pers小约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、
500％或1000％。举例来说，在一些方面，IC50promp是约或小于约0.3、0.2、0.1、.09、0.08、
0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、
0.002或0.001μM，或在约0.001-0.3、0.001-0.2、0.001-0.1、0.001-0.05、0.001-0.01、
0.001-0.005μM 范 围 内，或 在 约 0.005-0.3、0.005-0.2、0.005-0.1、0.005-0.05、
0.005-0.01范围内，或在约0.01-0.3、0.01-0.2、0.01-0.1或0.01-0.05μM范围内，或在约
0.1-0.3或0.1-0.2μM范围内，并且IC50pers是约或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、
25、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000μM或更大，或在约1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-100、1-500、1-1000μM范围内，或在约2-10、2-20、
2-30、2-40、2-50、2-100、2-500、2-1000μM范围内，或在约5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、
5-100、5-500、5-1000μM范 围 内，或在 约 10-20、10-30、10-40、10-50、10-100、10-500、
10-1000μM范围内，或在约20-30、20-40、20-50、20-100、20-500、20-1000μM范围内，或在约50-100、50-500、50-1000μM范围内，或在约100-500或100-1000μM范围内。
500％或1000％。举例来说，在一些方面，IC50promp是约或小于约0.3、0.2、0.1、.09、0.08、
0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、
0.002或0.001μM，或在约0.001-0.3、0.001-0.2、0.001-0.1、0.001-0.05、0.001-0.01、
0.001-0.005μM 范 围 内，或 在 约 0.005-0.3、0.005-0.2、0.005-0.1、0.005-0.05、
0.005-0.01范围内，或在约0.01-0.3、0.01-0.2、0.01-0.1或0.01-0.05μM范围内，或在约
0.1-0.3或0.1-0.2μM范围内，并且IC50pers是约或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、
25、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000μM或更大，或在约1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、1-100、1-500、1-1000μM范围内，或在约2-10、2-20、
2-30、2-40、2-50、2-100、2-500、2-1000μM范围内，或在约5-10、5-20、5-30、5-40、5-50、
5-100、5-500、5-1000μM范 围 内，或在 约 10-20、10-30、10-40、10-50、10-100、10-500、
10-1000μM范围内，或在约20-30、20-40、20-50、20-100、20-500、20-1000μM范围内，或在约50-100、50-500、50-1000μM范围内，或在约100-500或100-1000μM范围内。
[0153] 在一些方面，非持久性NHE3配体的特征在于其对于抑制磷酸盐转运和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的相对活性。举例来说，在向需要磷酸盐减少的个体经肠投
予后，某些化合物可以具有增加磷酸盐离子的粪便排出的EC50(EC50Pf)和抑制NHE3介导的
钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由式EC50Pf＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.1到
约0.5，或约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5或0.55，包括其间的所有范围。在一些实施例中，例如在向需要磷酸盐减少的个体经肠投予后，某些化合物可以
具有减少磷酸盐离子的尿排出的EC50(EC50Pu)和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的
EC50(EC50Na)，其由式EC50Pu＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.1到约0.5，或约0.05、0.1、
0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5或0.55，包括其间的所有范围。在具体实施例中，例如在向需要磷酸盐减少的个体经肠投予后或在基于细胞的分析中，某些化合物可
以具有抑制磷酸盐离子的转运的EC50(EC50P)和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的
EC50(EC50Na)，其由式EC50P＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.05或0.1到约0.5或0.55左右，
或约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5或0.55，包括其间的所有范围。在一些实施例中，例如在实现全身性可用性(例如在肾脏中产生显著活性)的投予后，某些非
持久性NHE3配体化合物可以具有增加磷酸盐离子的尿排出的EC50(EC50PU)和抑制NHE3介
导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由式EC50PU＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.1
到约0.5，或约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5或0.55，包括其间的所有范围。
予后，某些化合物可以具有增加磷酸盐离子的粪便排出的EC50(EC50Pf)和抑制NHE3介导的
钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由式EC50Pf＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.1到
约0.5，或约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5或0.55，包括其间的所有范围。在一些实施例中，例如在向需要磷酸盐减少的个体经肠投予后，某些化合物可以
具有减少磷酸盐离子的尿排出的EC50(EC50Pu)和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的
EC50(EC50Na)，其由式EC50Pu＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.1到约0.5，或约0.05、0.1、
0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5或0.55，包括其间的所有范围。在具体实施例中，例如在向需要磷酸盐减少的个体经肠投予后或在基于细胞的分析中，某些化合物可
以具有抑制磷酸盐离子的转运的EC50(EC50P)和抑制NHE3介导的钠和氢离子反向转运的
EC50(EC50Na)，其由式EC50P＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.05或0.1到约0.5或0.55左右，
或约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5或0.55，包括其间的所有范围。在一些实施例中，例如在实现全身性可用性(例如在肾脏中产生显著活性)的投予后，某些非
持久性NHE3配体化合物可以具有增加磷酸盐离子的尿排出的EC50(EC50PU)和抑制NHE3介
导的钠和氢离子反向转运的EC50(EC50Na)，其由式EC50PU＝(r)EC50Na定义，其中r是约0.1
到约0.5，或约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5或0.55，包括其间的所有范围。
[0154] 在某些实施例中，向有需要的个体投予非持久性NHE3配体(例如经由经肠投予)相对于未经治疗状态将粪便排泄物中的磷酸盐/钠比率增加约或至少约5％、10％、20％、
30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或更大。在一些实施例中，向有需要的个体投予(例如经由经肠投予)增加磷酸盐的每日粪便排出而不实质上调节粪便形式
或粪便的水含量。举例来说，在这些和相关实施例中，粪便的粪便形式可以是约或在相对
于未经治疗状态的粪便的粪便形式的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、
15％或20％内。在一些方面，在布里斯托粪便分类法(Bristol stool scale)下的粪便
形式(类型1、2、3、4、5、6以及7；类型1是坚硬并且类型7是水状)可以相对于未经治疗
状态是相同的或在约1-2个单位内(参见例如拉奥(Rao)等人，《神经胃肠病学与自动力》
(Neurogastroenterol Motil.)23：8-23，2011；和路易斯和希顿(Lewis and Heaton)，《斯堪的纳维亚胃肠病学杂志》(Scand.J.Gastroenterol.)32：920-4，1997)。在特定方面中，
在布里斯托粪便分类法下的粪便形式是类型3或类型4。在一些实施例中，向啮齿动物(例
如大鼠、小鼠)投予相对于未经治疗状态将小肠(NaSI)/盲肠(Nac)中的钠的比率增加至少
约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或更大。
30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或更大。在一些实施例中，向有需要的个体投予(例如经由经肠投予)增加磷酸盐的每日粪便排出而不实质上调节粪便形式
或粪便的水含量。举例来说，在这些和相关实施例中，粪便的粪便形式可以是约或在相对
于未经治疗状态的粪便的粪便形式的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、
15％或20％内。在一些方面，在布里斯托粪便分类法(Bristol stool scale)下的粪便
形式(类型1、2、3、4、5、6以及7；类型1是坚硬并且类型7是水状)可以相对于未经治疗
状态是相同的或在约1-2个单位内(参见例如拉奥(Rao)等人，《神经胃肠病学与自动力》
(Neurogastroenterol Motil.)23：8-23，2011；和路易斯和希顿(Lewis and Heaton)，《斯堪的纳维亚胃肠病学杂志》(Scand.J.Gastroenterol.)32：920-4，1997)。在特定方面中，
在布里斯托粪便分类法下的粪便形式是类型3或类型4。在一些实施例中，向啮齿动物(例
如大鼠、小鼠)投予相对于未经治疗状态将小肠(NaSI)/盲肠(Nac)中的钠的比率增加至少
约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或更大。
[0155] II.实质上全身性非生物可用化合物
[0156] A.可定位到胃肠道的化合物的物理和性能特性
[0157] 本文所描述的某些化合物经设计为实质上具活性或位于人类或动物个体的胃肠内腔中。术语“胃肠内腔”在本文中可与术语“内腔”互换地使用来指胃肠道
(gastrointestinal tract/GI tract，其也可以称为消化道)内的由个体的GI上皮细胞的
顶端膜界定的空间或空腔。在一些实施例中，化合物不通过胃肠道的上皮细胞层(也称为
GI上皮)吸收。“胃肠粘膜”指将胃肠内腔与身体的其余部分分离的细胞层并且包括胃和
肠粘膜，如小肠粘膜。如本文所用的“胃肠上皮细胞”或“消化道上皮细胞”指面向胃肠道
内腔的胃肠粘膜表面上的任何上皮细胞，包括例如胃上皮细胞、肠上皮细胞、结肠上皮细胞
等。
(gastrointestinal tract/GI tract，其也可以称为消化道)内的由个体的GI上皮细胞的
顶端膜界定的空间或空腔。在一些实施例中，化合物不通过胃肠道的上皮细胞层(也称为
GI上皮)吸收。“胃肠粘膜”指将胃肠内腔与身体的其余部分分离的细胞层并且包括胃和
肠粘膜，如小肠粘膜。如本文所用的“胃肠上皮细胞”或“消化道上皮细胞”指面向胃肠道
内腔的胃肠粘膜表面上的任何上皮细胞，包括例如胃上皮细胞、肠上皮细胞、结肠上皮细胞
等。
[0158] 如本文所用的“实质上全身性非生物可用”和/或“实质上不可渗透”(以及其变化形式)一般指其中统计显著量并且在一些实施例中，基本上所有的化合物保留在胃肠内
腔中的情况。举例来说，根据本发明的一个或多个实施例，优选地至少约60％、约70％、约
75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或甚至约99.5％的化合物保留在胃肠内腔中。在这些情况下，定位到胃肠内腔指例如借助于细胞间和细胞
旁转运以及通过主动和/或被动转运减少化合物穿过上皮细胞的胃肠层的净移动。在这些
实施例中的化合物在细胞间转运中例如经由小肠的上皮细胞的顶端膜被防止净渗透胃肠
上皮细胞层。在这些实施例中化合物还被防止通过给内腔加内膜的胃肠上皮细胞之间细胞
旁转运中的“紧密连接”净渗透。
腔中的情况。举例来说，根据本发明的一个或多个实施例，优选地至少约60％、约70％、约
75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或甚至约99.5％的化合物保留在胃肠内腔中。在这些情况下，定位到胃肠内腔指例如借助于细胞间和细胞
旁转运以及通过主动和/或被动转运减少化合物穿过上皮细胞的胃肠层的净移动。在这些
实施例中的化合物在细胞间转运中例如经由小肠的上皮细胞的顶端膜被防止净渗透胃肠
上皮细胞层。在这些实施例中化合物还被防止通过给内腔加内膜的胃肠上皮细胞之间细胞
旁转运中的“紧密连接”净渗透。
[0159] 在这点上应注意在一个具体实施例中，化合物基本上完全不通过胃肠道或胃肠内腔吸收。如本文中所用的术语“实质上不可渗透”或“实质上全身性非生物可用”包括其中
使用所属领域中一般已知的方式未检测到化合物的可检测量的吸收或渗透或全身暴露的
实施例。
使用所属领域中一般已知的方式未检测到化合物的可检测量的吸收或渗透或全身暴露的
实施例。
[0160] 然而在这点上应进一步注意在替代实施例中“实质上不可渗透”或“实质上全身性非生物可用”提供或允许在胃肠道，并且更具体地说消化道上皮中的一些受限制吸收发
生(例如一些可检测量的吸收，如至少约0.1％、0.5％、1％或更大并且小于约30％、20％、
10％、5％等，吸收的范围例如在约1％与30％，或5％与20％之间等)；换句话说，“实质上
不可渗透”或“实质上全身性非生物可用”可以指展示小于约20％所投予化合物(例如小
于约15％、约10％、或甚至约5％、4％、3％或2％，并且例如大于约0.5％或1％)的对胃肠
道中的细胞的上皮层的一些可检测渗透率，但接着通过肝脏(即肝提取)和/或肾脏(即
肾排泄)清除的化合物。
生(例如一些可检测量的吸收，如至少约0.1％、0.5％、1％或更大并且小于约30％、20％、
10％、5％等，吸收的范围例如在约1％与30％，或5％与20％之间等)；换句话说，“实质上
不可渗透”或“实质上全身性非生物可用”可以指展示小于约20％所投予化合物(例如小
于约15％、约10％、或甚至约5％、4％、3％或2％，并且例如大于约0.5％或1％)的对胃肠
道中的细胞的上皮层的一些可检测渗透率，但接着通过肝脏(即肝提取)和/或肾脏(即
肾排泄)清除的化合物。
[0161] 在这点上应进一步注意在某些实施例中，由于本发明化合物的实质上不渗透性和/或实质上全身性非生物可用性，大于约50％、60％、70％、80％、90％或95％的本发明化合物可历经例如在向有需要的个体投予之后的24、36、48、60、72、84或96小时时段从粪便回
收。在这方面中，应了解回收的化合物可以包括母化合物和其衍生自母体化合物(例如借
助于水解、结合、还原、氧化、N-烷基化、葡萄糖醛酸反应、乙酰化、甲基化、硫酸化、磷酸化或将原子添加到母体化合物或从母体化合物去除原子的任何其它改性，其中代谢物经由任何
酶的作用或暴露于任何生理环境，包括pH、温度、压力或当其存在于消化环境中时与食物的
相互作用产生)的代谢物的总和。
收。在这方面中，应了解回收的化合物可以包括母化合物和其衍生自母体化合物(例如借
助于水解、结合、还原、氧化、N-烷基化、葡萄糖醛酸反应、乙酰化、甲基化、硫酸化、磷酸化或将原子添加到母体化合物或从母体化合物去除原子的任何其它改性，其中代谢物经由任何
酶的作用或暴露于任何生理环境，包括pH、温度、压力或当其存在于消化环境中时与食物的
相互作用产生)的代谢物的总和。
[0162] 可以使用标准方法进行化合物和代谢物的粪便回收率测量。举例来说，可以在适合剂量(例如10mg/kg)下经口投予化合物并且接着在给药之后的预定时间(例如24小时、
36小时、48小时、60小时、72小时、96小时)收集粪便。母体化合物和代谢物可以用有机溶
剂萃取并且使用质谱分析定量分析。母体化合物和代谢物(包括，母体＝M，代谢物1[M+16]
以及代谢物2[M+32])的质量平衡分析可以用于测定粪便中的回收率％。
36小时、48小时、60小时、72小时、96小时)收集粪便。母体化合物和代谢物可以用有机溶
剂萃取并且使用质谱分析定量分析。母体化合物和代谢物(包括，母体＝M，代谢物1[M+16]
以及代谢物2[M+32])的质量平衡分析可以用于测定粪便中的回收率％。
[0163] (i)渗透率
[0164] 在这点上应注意在各种实施例中，化合物实质上全身性非生物可用的能力是基于化合物电荷、尺寸和/或其它物理化学参数(例如极性表面积、其中氢键供体和/或受体
的数目、可自由旋转的键的数目等)。更确切地说，应注意化合物的吸收特征可以通过应用
药物动力学原理，例如通过应用里宾斯基原则(Lipinski′s rule)，也称为“类药五原则
(the rule of five)”选择。尽管不是原则，而是一组准则，里宾斯基显示具有大于某一阈
值的(i)分子量，(ii)多个氢键供体，(iii)多个氢键受体，和/或(iv)水/辛醇分配系
数(森口Log P)的小分子药物一般不显示显著全身性浓度(即一般不吸收到任何显著程
度)。(参见例如里宾斯基等人，《先进药物递送综述》(Advanced Drug Delivery Reviews)，
46：3-26，2001，其以引用的方式并入本文中。)因此，实质上全身性非生物可用化合物可
以经设计为具有超过里宾斯基的阈值中的一个或多个的分子结构。(还参见里宾斯基等
人，药物发现和研发背景中用于估计溶解度和渗透率的实验和计算途径(Experimental
and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug
Discovery and Development Settings)，《先进药物递送综述》46：3-26(2001)；和里
宾斯基，类似药物的特性和不佳溶解度和不佳渗透率的原因，《药理和毒理方法杂志》
(J.Pharm.&Toxicol.Methods)，44：235-249(2000)，其以引用的方式并入本文中。)
的数目、可自由旋转的键的数目等)。更确切地说，应注意化合物的吸收特征可以通过应用
药物动力学原理，例如通过应用里宾斯基原则(Lipinski′s rule)，也称为“类药五原则
(the rule of five)”选择。尽管不是原则，而是一组准则，里宾斯基显示具有大于某一阈
值的(i)分子量，(ii)多个氢键供体，(iii)多个氢键受体，和/或(iv)水/辛醇分配系
数(森口Log P)的小分子药物一般不显示显著全身性浓度(即一般不吸收到任何显著程
度)。(参见例如里宾斯基等人，《先进药物递送综述》(Advanced Drug Delivery Reviews)，
46：3-26，2001，其以引用的方式并入本文中。)因此，实质上全身性非生物可用化合物可
以经设计为具有超过里宾斯基的阈值中的一个或多个的分子结构。(还参见里宾斯基等
人，药物发现和研发背景中用于估计溶解度和渗透率的实验和计算途径(Experimental
and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug
Discovery and Development Settings)，《先进药物递送综述》46：3-26(2001)；和里
宾斯基，类似药物的特性和不佳溶解度和不佳渗透率的原因，《药理和毒理方法杂志》
(J.Pharm.&Toxicol.Methods)，44：235-249(2000)，其以引用的方式并入本文中。)
[0165] 在一些实施例中，例如，本发明的实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用化合物可以构建成以以下特性中的一个或多个为特征：(i)大于约500Da、约600Da、约700Da、
约800Da、约900Da、约1000Da、约1200Da、约1300Da、约1400Da、约1500Da、约1600Da、约
1800Da、约2000Da、约2500Da、约3000Da、约4000Da、约5000Da、约7500Da、约10,000Da或更大的MW(呈化合物的非盐形式)；(ii)大于约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约
13、约14、约15、约20或更大的NH和/或OH和/或其它可能氢键供体的总数；(iii)大于
约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约20或更大的O原子和/
5
或N原子和/或其它可能氢键受体的总数；(iv)大于约10(即Log P大于约5、约6、约7、
约8、约9、约10等)，或替代地小于约10(即Log P小于1或甚至0)的森口分配系数；和/
或(v)大于约5、约10或约15或更大的可旋转键的总数。在特定实施例中，化合物具有不
是14或小于约14的Log P，例如在约6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、7-8、7-9、7-10、
7-11、7-12、7-13、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、9-10、9-11、9-12、9-13、10-11、10-12、10-13、
11-12、11-13或12-13范围内的Log P。
约800Da、约900Da、约1000Da、约1200Da、约1300Da、约1400Da、约1500Da、约1600Da、约
1800Da、约2000Da、约2500Da、约3000Da、约4000Da、约5000Da、约7500Da、约10,000Da或更大的MW(呈化合物的非盐形式)；(ii)大于约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约
13、约14、约15、约20或更大的NH和/或OH和/或其它可能氢键供体的总数；(iii)大于
约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约20或更大的O原子和/
5
或N原子和/或其它可能氢键受体的总数；(iv)大于约10(即Log P大于约5、约6、约7、
约8、约9、约10等)，或替代地小于约10(即Log P小于1或甚至0)的森口分配系数；和/
或(v)大于约5、约10或约15或更大的可旋转键的总数。在特定实施例中，化合物具有不
是14或小于约14的Log P，例如在约6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、7-8、7-9、7-10、
7-11、7-12、7-13、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、9-10、9-11、9-12、9-13、10-11、10-12、10-13、
11-12、11-13或12-13范围内的Log P。
[0166] 除上文提到的参数以外，可以表征为属于极性原子的表面的分子极性表面积(即“PSA”)是还已经显示与经由膜的被动转运充分相关并且因此允许预测药物的转运特性的
描述符。其已经成功地应用于预测肠吸收和Caco2细胞单层穿透。关于示例性Caco2细
胞单层穿透测试细节，参见例如以引用的方式并入的美国专利第6,737,423号中提供的
Caco2模型的描述，尤其描述可以应用于例如评估或测试本发明化合物的Caco2模型。PSA
2
以A(平方埃)表示并且从三维分子表示计算。使用台式计算机和可商购的化学图形工具
封装(如化学绘图(ChemDraw))，快速计算方法也可获得(参见例如埃特尔(Ertl)等人，
《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)，2000，43，3714-3717，出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中)术语“拓扑PSA”(tPSA)已经创造用于
这一快速计算方法。tPSA与常见药物的人类吸收数据充分相关(参见表1，来自埃特尔等
人，药物化学杂志，2000，43：3714-3717)：
描述符。其已经成功地应用于预测肠吸收和Caco2细胞单层穿透。关于示例性Caco2细
胞单层穿透测试细节，参见例如以引用的方式并入的美国专利第6,737,423号中提供的
Caco2模型的描述，尤其描述可以应用于例如评估或测试本发明化合物的Caco2模型。PSA
2
以A(平方埃)表示并且从三维分子表示计算。使用台式计算机和可商购的化学图形工具
封装(如化学绘图(ChemDraw))，快速计算方法也可获得(参见例如埃特尔(Ertl)等人，
《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)，2000，43，3714-3717，出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中)术语“拓扑PSA”(tPSA)已经创造用于
这一快速计算方法。tPSA与常见药物的人类吸收数据充分相关(参见表1，来自埃特尔等
人，药物化学杂志，2000，43：3714-3717)：
[0167] 表1
[0168]
[0169]
[0170] 因此，在一些实施例中，本发明的化合物可以构建成展示大于约 约约 约 或约 并且在一些情况下约 约 约
约 约 约 约 约 约 约 约
约 约 约 约 或甚至约 或在约
或
或 的
范围内的tPSA值，以使得化合物实质上不可渗透(例如细胞不可渗透)或实质上全身性非
生物可用(如本文中他处所定义)。
约 约 约 约 约 约 约 约
约 约 约 约 或甚至约 或在约
或
或 的
范围内的tPSA值，以使得化合物实质上不可渗透(例如细胞不可渗透)或实质上全身性非
生物可用(如本文中他处所定义)。
[0171] 因为里宾斯基“原则”或tPSA模型存在例外，所以本发明化合物的渗透性特性可以实验方式筛选。渗透系数可以通过所属领域的技术人员已知的方法，包括例如通过
Caco-2细胞渗透性分析和/或使用人工膜作为胃肠上皮细胞模型测定。用例如卵磷脂和
/或十二烷浸渍以模拟胃肠粘膜的净渗透性特性的合成膜可以用作胃肠粘膜的模型。膜可
以用于将含有本发明化合物的区室与将监测渗透速率的区室分隔。此外，可以进行平行人
工膜渗透性分析(PAMPA)。这类体外测量可以合理地指示体内实际渗透性(参见翁斯兰
(Wohnsland)等人，《药物化学杂志》44：923-930，2001；施密特(Schmidt)等人，《密理博公司应用注释》(Millipore Corp.Application Note)，2002，n AN1725EN00和n AN1728EN00，其以引用的方式并入本文中)。
Caco-2细胞渗透性分析和/或使用人工膜作为胃肠上皮细胞模型测定。用例如卵磷脂和
/或十二烷浸渍以模拟胃肠粘膜的净渗透性特性的合成膜可以用作胃肠粘膜的模型。膜可
以用于将含有本发明化合物的区室与将监测渗透速率的区室分隔。此外，可以进行平行人
工膜渗透性分析(PAMPA)。这类体外测量可以合理地指示体内实际渗透性(参见翁斯兰
(Wohnsland)等人，《药物化学杂志》44：923-930，2001；施密特(Schmidt)等人，《密理博公司应用注释》(Millipore Corp.Application Note)，2002，n AN1725EN00和n AN1728EN00，其以引用的方式并入本文中)。
[0172] 因此，在一些实施例中，当使用所属领域中已知的方式(如翁斯兰等人，2001前述中描述的渗透性实验)测量时用于本发明的方法中的化合物的渗透系数Papp可以是小于约
-6 -6 -6 -6
100×10 cm/s，或小于约10×10 cm/s，或小于约1×10 cm/s，或小于约0.1×10 cm/s。
-6 -6 -6 -6
100×10 cm/s，或小于约10×10 cm/s，或小于约1×10 cm/s，或小于约0.1×10 cm/s。
[0173] 如前文所述，根据本发明，化合物可以经改性以妨碍其经由消化道上皮细胞层的净吸收，使其实质上全身性非生物可用。在一些具体实施例中，本发明化合物包含连接、偶
合或者附接到可以是寡聚物部分、聚合物部分、疏水性部分、亲水性部分和/或带电荷部分
的不可吸收部分的化合物，这使得总体化合物实质上不可渗透或实质上全身性非生物可
用。在一些优选实施例中，化合物偶合到多聚物或聚合物部分(portion/moiety)，以使得所
得分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用。多聚物或聚合物部分的分子量可以是
大于约500道尔顿(Da)、约1000Da、约2500Da、约5000Da、约10,000Da或更大，并且分子量
尤其可以在约1000道尔顿(Da)到约500,000Da范围内，优选地在约5000到约200,000Da
范围内，并且更优选地分子量可以是充分高以基本上阻止化合物的任何经由消化道上皮细
胞层的净吸收。在这些或其它具体实施例中，化合物经改性以实质上妨碍其经由消化道上
皮细胞层的净吸收。
合或者附接到可以是寡聚物部分、聚合物部分、疏水性部分、亲水性部分和/或带电荷部分
的不可吸收部分的化合物，这使得总体化合物实质上不可渗透或实质上全身性非生物可
用。在一些优选实施例中，化合物偶合到多聚物或聚合物部分(portion/moiety)，以使得所
得分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用。多聚物或聚合物部分的分子量可以是
大于约500道尔顿(Da)、约1000Da、约2500Da、约5000Da、约10,000Da或更大，并且分子量
尤其可以在约1000道尔顿(Da)到约500,000Da范围内，优选地在约5000到约200,000Da
范围内，并且更优选地分子量可以是充分高以基本上阻止化合物的任何经由消化道上皮细
胞层的净吸收。在这些或其它具体实施例中，化合物经改性以实质上妨碍其经由消化道上
皮细胞层的净吸收。
[0174] (ii)Cmax和IC50或EC50
[0175] 在一些实施例中，本文中详述的实质上全身性非生物可用化合物在单独或与一种或多种额外药学上活性化合物或试剂组合向有需要的个体投予(例如经肠)时，展示在血
清中检测到的定义为Cmax的最大浓度，其约与化合物的磷酸盐离子(Pi)转运或吸收抑制浓
度IC50相同或小于所述抑制浓度。在一些实施例中，例如Cmax比抑制Pi转运或吸收的IC50
小约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些实施例中，Cmax是抑制Pi转运或吸收的IC50的约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、
0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9×(0.9倍)。
清中检测到的定义为Cmax的最大浓度，其约与化合物的磷酸盐离子(Pi)转运或吸收抑制浓
度IC50相同或小于所述抑制浓度。在一些实施例中，例如Cmax比抑制Pi转运或吸收的IC50
小约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些实施例中，Cmax是抑制Pi转运或吸收的IC50的约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、
0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9×(0.9倍)。
[0176] 在某些实施例中，本文中详述的实质上全身性非生物可用化合物中的一种或多种当向有需要的个体投予(例如经肠)时的Cmax：IC50(抑制Pi转运或更新)(其中Cmax和IC50
根据相同单位表示)的比率可以是约或小于约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、
0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0，或是约0.01-1.0、0.01-0.9、
0.01-0.8、0.01-0.7、0.01-0.6、0.01-0.5、0.01-0.4、0.01-0.3、0.01-0.2或0.01-0.1之间的范围，或是约0.1-1.0、0.1-0.9、0.1-0.8、0.1-0.7、0.1-0.6、0.1-0.5、0.1-0.4、0.1-0.3或0.1-0.2之间的范围。
根据相同单位表示)的比率可以是约或小于约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、
0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0，或是约0.01-1.0、0.01-0.9、
0.01-0.8、0.01-0.7、0.01-0.6、0.01-0.5、0.01-0.4、0.01-0.3、0.01-0.2或0.01-0.1之间的范围，或是约0.1-1.0、0.1-0.9、0.1-0.8、0.1-0.7、0.1-0.6、0.1-0.5、0.1-0.4、0.1-0.3或0.1-0.2之间的范围。
[0177] 在一些实施例中，本文中详述的实质上全身性非生物可用化合物当单独或与一种或多种额外药学上活性化合物或试剂组合向有需要的个体投予(例如经肠)时展示在血
清中检测到的定义为Cmax的最大浓度，其约与化合物的增加磷酸盐的粪便排出的EC50相同
或小于所述EC50，其中粪便排出增加了约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、
70％、80％、90％或100％。在一些实施例中，例如Cmax比增加磷酸盐的粪便排出的EC50小
约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些实施例中，Cmax是增加磷酸盐的排出的EC50的约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、
0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9×(0.9倍)。
清中检测到的定义为Cmax的最大浓度，其约与化合物的增加磷酸盐的粪便排出的EC50相同
或小于所述EC50，其中粪便排出增加了约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、
70％、80％、90％或100％。在一些实施例中，例如Cmax比增加磷酸盐的粪便排出的EC50小
约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些实施例中，Cmax是增加磷酸盐的排出的EC50的约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、
0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9×(0.9倍)。
[0178] 在一些实施例中，本文中详述的实质上全身性非生物可用化合物中的一种或多种当单独或与一种或多种额外药学上活性化合物或试剂组合向有需要的个体投予(例如
经肠)，或在动物模型或基于细胞的分析中测量时的增加磷酸盐的粪便排出的EC50可以是
约或小于约10μM、9μM、8μM、7μM、7.5μM、6μM、5μM、4μM、3μM、2.5μM、2μM、1μM、
0.5μM、0.1μM、0.05μM或0.01μM或更少，IC50例如在约0.01μM到约10μM、或约
0.01μM到约7.5μM、或约0.01μM到约5μM、或约0.01μM到约2.5μM、或约0.01μM
到约1.0或约0.1μM到约10μM、或约0.1μM到约7.5μM、或约0.1μM到约5μM、或约
0.1μM到约2.5μM、或约0.1μM到约1.0、或约μM 0.5μM到约10μM、或约0.5μM到约
7.5μM、或约0.5μM到约5μM、或约0.5μM到约2.5μM、或约0.5μM到约1.0μM的范围
内。
经肠)，或在动物模型或基于细胞的分析中测量时的增加磷酸盐的粪便排出的EC50可以是
约或小于约10μM、9μM、8μM、7μM、7.5μM、6μM、5μM、4μM、3μM、2.5μM、2μM、1μM、
0.5μM、0.1μM、0.05μM或0.01μM或更少，IC50例如在约0.01μM到约10μM、或约
0.01μM到约7.5μM、或约0.01μM到约5μM、或约0.01μM到约2.5μM、或约0.01μM
到约1.0或约0.1μM到约10μM、或约0.1μM到约7.5μM、或约0.1μM到约5μM、或约
0.1μM到约2.5μM、或约0.1μM到约1.0、或约μM 0.5μM到约10μM、或约0.5μM到约
7.5μM、或约0.5μM到约5μM、或约0.5μM到约2.5μM、或约0.5μM到约1.0μM的范围
内。
[0179] 在具体实施例中，本文中详述的实质上全身性非生物可用化合物当单独或与一种或多种额外药学上活性化合物或试剂组合向有需要的个体投予(例如经肠)时展示在血
清中检测到的定义为Cmax的最大浓度，其约与化合物的减少磷酸盐的尿排出的EC50相同或
小于所述EC50，其中尿排出减少约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、
80％、90％或100％。在一些实施例中，例如Cmax比减少磷酸盐的尿排出的EC50小约或至少约
5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些实施例中，Cmax是减少磷酸盐的尿排出的EC50的约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、
0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9×(0.9倍)。
清中检测到的定义为Cmax的最大浓度，其约与化合物的减少磷酸盐的尿排出的EC50相同或
小于所述EC50，其中尿排出减少约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、
80％、90％或100％。在一些实施例中，例如Cmax比减少磷酸盐的尿排出的EC50小约或至少约
5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些实施例中，Cmax是减少磷酸盐的尿排出的EC50的约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、
0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9×(0.9倍)。
[0180] 在一些实施例中，本文中详述的实质上全身性非生物可用化合物中的一种或多种当单独或与一种或多种额外药学上活性化合物或试剂组合向有需要的个体投予(例如
经肠)，或在动物模型或基于细胞的分析中测量时的减少磷酸盐的尿排出的EC50可以是
约或小于约10μM、9μM、8μM、7μM、7.5μM、6μM、5μM、4μM、3μM、2.5μM、2μM、1μM、
0.5μM、0.1μM、0.05μM或0.01μM或更少，IC50例如在约0.01μM到约10μM、或约
0.01μM到约7.5μM、或约0.01μM到约5μM、或约0.01μM到约2.5μM、或约0.01μM
到约1.0、或约0.1μM到约10μM、或约0.1μM到约7.5μM、或约0.1μM到约5μM、或约
0.1μM到约2.5μM、或约0.1μM到约1.0、或约μM 0.5μM到约10μM、或约0.5μM到约
7.5μM、或约0.5μM到约5μM、或约0.5μM到约2.5μM、或约0.5μM到约1.0μM的范围
内。
经肠)，或在动物模型或基于细胞的分析中测量时的减少磷酸盐的尿排出的EC50可以是
约或小于约10μM、9μM、8μM、7μM、7.5μM、6μM、5μM、4μM、3μM、2.5μM、2μM、1μM、
0.5μM、0.1μM、0.05μM或0.01μM或更少，IC50例如在约0.01μM到约10μM、或约
0.01μM到约7.5μM、或约0.01μM到约5μM、或约0.01μM到约2.5μM、或约0.01μM
到约1.0、或约0.1μM到约10μM、或约0.1μM到约7.5μM、或约0.1μM到约5μM、或约
0.1μM到约2.5μM、或约0.1μM到约1.0、或约μM 0.5μM到约10μM、或约0.5μM到约
7.5μM、或约0.5μM到约5μM、或约0.5μM到约2.5μM、或约0.5μM到约1.0μM的范围
内。
[0181] 在某些实施例中，本文中详述的实质上全身性非生物可用化合物中的一种或多种当向有需要的个体投予(例如经肠)时的Cmax：EC50(例如针对增加磷酸盐的粪便排出、针
对降低磷酸盐的尿排出)的比率(其中Cmax和EC50根据相同单位表示)可以是约或小于约
0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、
0.9或1.0，或约0.01-1.0、0.01-0.9、0.01-0.8、0.01-0.7、0.01-0.6、0.01-0.5、0.01-0.4、
0.01-0.3、0.01-0.2或0.01-0.1之间的范围，或约0.1-1.0、0.1-0.9、0.1-0.8、0.1-0.7、
0.1-0.6、0.1-0.5、0.1-0.4、0.1-0.3或0.1-0.2之间的范围。
对降低磷酸盐的尿排出)的比率(其中Cmax和EC50根据相同单位表示)可以是约或小于约
0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、
0.9或1.0，或约0.01-1.0、0.01-0.9、0.01-0.8、0.01-0.7、0.01-0.6、0.01-0.5、0.01-0.4、
0.01-0.3、0.01-0.2或0.01-0.1之间的范围，或约0.1-1.0、0.1-0.9、0.1-0.8、0.1-0.7、
0.1-0.6、0.1-0.5、0.1-0.4、0.1-0.3或0.1-0.2之间的范围。
[0182] 另外或替代地，本文中详述的实质上全身性非生物可用化合物中的一种或多种当单独或与一种或多种额外药学上活性化合物或试剂组合向有需要的个体投予(例如经肠)
时的Cmax可以是约或小于约10ng/ml、约7.5ng/ml、约5ng/ml、约2.5ng/ml、约1ng/ml或约
0.5ng/ml，Cmax例如在约1ng/ml到约10ng/ml，或约2.5ng/ml到约7.5ng/ml的范围内。
时的Cmax可以是约或小于约10ng/ml、约7.5ng/ml、约5ng/ml、约2.5ng/ml、约1ng/ml或约
0.5ng/ml，Cmax例如在约1ng/ml到约10ng/ml，或约2.5ng/ml到约7.5ng/ml的范围内。
[0183] B.示例性结构
[0184] 一般来说，本发明基本上包涵可以是单价或多价的、结合到和/或调节NHE3并且具有作为磷酸盐转运抑制剂的活性的任何小分子，包括在胃肠道中实质上不可渗透或实质
上全身性非生物可用的小分子，包括可以根据本发明改性或官能化以改变其物理化学特性
以便使得总体化合物在胃肠道中实质上具活性的已知NHE结合化合物。
上全身性非生物可用的小分子，包括可以根据本发明改性或官能化以改变其物理化学特性
以便使得总体化合物在胃肠道中实质上具活性的已知NHE结合化合物。
[0185] 因此，本发明化合物可以大体上由式(I)表示：
[0186] NHE-Z (I)
[0187] 其中：(i)NHE表示NHE结合小分子，并且(ii)Z表示其上具有至少一个位点以便附接到NHE结合小分子的部分，所得NHE-Z分子具有使得其实质上不可渗透或实质上全身
性非生物可用的总体物理化学特性。NHE结合小分子大体上包含含杂原子的部分和直接或
间接与其结合的环状或杂环支架或载体部分。确切地说，迄今报告为NHE结合剂或抑制剂
的小分子的结构的检查表明(如本文以下进一步说明)大多数包含与能够充当钠原子或钠
离子模拟物的通常选自经取代的胍基部分和经取代的杂环部分(例如含氮杂环部分)的含
杂原子的部分直接或间接(通过例如酰基部分或烃基或杂烃基部分，如烷基、烯基、杂烷基
或杂烯基部分)结合的环状或杂环载体或支架。任选地，含杂原子的部分可以与支架或载
体部分稠合以形成稠合双环结构和/或其可能能够在生理pH下形成正电荷。
性非生物可用的总体物理化学特性。NHE结合小分子大体上包含含杂原子的部分和直接或
间接与其结合的环状或杂环支架或载体部分。确切地说，迄今报告为NHE结合剂或抑制剂
的小分子的结构的检查表明(如本文以下进一步说明)大多数包含与能够充当钠原子或钠
离子模拟物的通常选自经取代的胍基部分和经取代的杂环部分(例如含氮杂环部分)的含
杂原子的部分直接或间接(通过例如酰基部分或烃基或杂烃基部分，如烷基、烯基、杂烷基
或杂烯基部分)结合的环状或杂环载体或支架。任选地，含杂原子的部分可以与支架或载
体部分稠合以形成稠合双环结构和/或其可能能够在生理pH下形成正电荷。
[0188] 在这点上应注意，虽然能够充当钠原子或离子模拟物的含杂原子的部分可以任选地形成正电荷，这不应理解或解释为要求其中总体化合物具有净正电荷，或仅单一带正电
部分。实际上，在各种实施例中，化合物可以不具有带电荷部分，或其中其可以具有多个带
电荷部分(其可以具有正电荷、负电荷或其组合，化合物例如是两性离子)。另外，应理解总
体化合物可以具有净中性电荷、净正电荷(例如+1、+2、+3等)或净负电荷(例如-1、-2、-3
等)。
部分。实际上，在各种实施例中，化合物可以不具有带电荷部分，或其中其可以具有多个带
电荷部分(其可以具有正电荷、负电荷或其组合，化合物例如是两性离子)。另外，应理解总
体化合物可以具有净中性电荷、净正电荷(例如+1、+2、+3等)或净负电荷(例如-1、-2、-3
等)。
[0189] Z部分可以基本上结合到NHE小分子上或内的任何位置，并且尤其可以：(i)结合到支架或载体部分，(ii)结合到含杂原子的部分上或内的位置，和/或(iii)结合到连接
支架与含杂原子的部分的间隔基部分上或内的位置，其限制条件是Z部分的安设不显著不
利地影响NHE结合活性。在一个具体实施例中，Z可以呈结合到NHE小分子(例如结合到
例如支架或间隔基部分)的寡聚物、树枝状聚合物或聚合物的形式，或替代地Z可以呈将多
个NHE小分子连接在一起的连接基团的形式并且因此起以下作用：增加(i)NHE-Z分子的总
分子量和/或极性表面积；和/或(ii)NHE-Z分子中可自由旋转的键的数目；和/或(iii)
NHE-Z分子中氢键供体和/或受体的数目；和/或(iv)将NHE-Z分子的Log P值增加到至
少约5(或替代地小于1，或甚至约0)的值，所有都如本文中所阐述；以使得总体NHE结合
化合物(即NHE-Z化合物)实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用。
支架与含杂原子的部分的间隔基部分上或内的位置，其限制条件是Z部分的安设不显著不
利地影响NHE结合活性。在一个具体实施例中，Z可以呈结合到NHE小分子(例如结合到
例如支架或间隔基部分)的寡聚物、树枝状聚合物或聚合物的形式，或替代地Z可以呈将多
个NHE小分子连接在一起的连接基团的形式并且因此起以下作用：增加(i)NHE-Z分子的总
分子量和/或极性表面积；和/或(ii)NHE-Z分子中可自由旋转的键的数目；和/或(iii)
NHE-Z分子中氢键供体和/或受体的数目；和/或(iv)将NHE-Z分子的Log P值增加到至
少约5(或替代地小于1，或甚至约0)的值，所有都如本文中所阐述；以使得总体NHE结合
化合物(即NHE-Z化合物)实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用。
[0190] 本发明更尤其针对这类实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用、NHE结合化合物或其药学盐，其中所述化合物具有式(II)的结构：
[0191]
[0192] 其中：(i)Z如上文先前所定义是结合到或并入在NHE结合小分子的部分以使得所得NHE-Z分子拥有使得其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的总体物理化学特
性；(ii)B是NHE结合小分子的含杂原子的部分，并且在一个具体实施例中选自经取代的
胍基部分和经取代的杂环部分，其可以任选地与支架部分稠合以形成稠合双环结构；(iii)
支架是与含杂原子的部分(例如经取代的胍基部分或经取代的杂环部分)B直接或间接结
合的环状或杂环部分，并且其任选经一个或多个额外烃基或杂烃基部分取代；(iv)X是一
键或间隔基部分，选自由以下组成的群组：经取代或未经取代的烃基或杂烃基部分，并且尤
其经取代或未经取代的C1-C7烃基或杂烃基(例如C1-C7烷基、烯基、杂烷基或杂烯基)，和
经取代或未经取代的饱和或不饱和环状或杂环部分(例如C4-C7环状或杂环部分)，其连接
B和支架；以及(v)D和E是整数，各自独立地具有1、2或更大的值。
性；(ii)B是NHE结合小分子的含杂原子的部分，并且在一个具体实施例中选自经取代的
胍基部分和经取代的杂环部分，其可以任选地与支架部分稠合以形成稠合双环结构；(iii)
支架是与含杂原子的部分(例如经取代的胍基部分或经取代的杂环部分)B直接或间接结
合的环状或杂环部分，并且其任选经一个或多个额外烃基或杂烃基部分取代；(iv)X是一
键或间隔基部分，选自由以下组成的群组：经取代或未经取代的烃基或杂烃基部分，并且尤
其经取代或未经取代的C1-C7烃基或杂烃基(例如C1-C7烷基、烯基、杂烷基或杂烯基)，和
经取代或未经取代的饱和或不饱和环状或杂环部分(例如C4-C7环状或杂环部分)，其连接
B和支架；以及(v)D和E是整数，各自独立地具有1、2或更大的值。
[0193] 在一个或多个具体实施例中，如本文中以下进一步说明，B可以选自胍基部分或是选自由以下组成的群组的胍基生物电子等排体的部分：经取代的环丁烯二酮、经取代的咪
唑、经取代的噻唑、经取代的噁二唑、经取代的吡唑或经取代的胺。更确切地说，，B可以选自胍基、酰基胍基、磺酰基胍基或胍生物电子等排体，如环丁烯二酮、经取代或未经取代的5或6元杂环，如经取代或未经取代的咪唑、氨基咪唑、烷基咪唑、噻唑、噁二唑、吡唑、烷基硫代咪唑或可以在生理pH下任选地变成带正电或充当钠模拟物，包括胺(例如叔胺)、烷基胺
等的其它官能团。在一个尤其优选实施例中，B是经取代的胍基部分或经取代的杂环部分，
其可以在生理pH下任选地变成带正电以充当钠模拟物。在一个示例性实施例中，本发明化
合物(或更尤其如所说明的其药学上可接受的HCl盐)可以具有式(III)的结构：
唑、经取代的噻唑、经取代的噁二唑、经取代的吡唑或经取代的胺。更确切地说，，B可以选自胍基、酰基胍基、磺酰基胍基或胍生物电子等排体，如环丁烯二酮、经取代或未经取代的5或6元杂环，如经取代或未经取代的咪唑、氨基咪唑、烷基咪唑、噻唑、噁二唑、吡唑、烷基硫代咪唑或可以在生理pH下任选地变成带正电或充当钠模拟物，包括胺(例如叔胺)、烷基胺
等的其它官能团。在一个尤其优选实施例中，B是经取代的胍基部分或经取代的杂环部分，
其可以在生理pH下任选地变成带正电以充当钠模拟物。在一个示例性实施例中，本发明化
合物(或更尤其如所说明的其药学上可接受的HCl盐)可以具有式(III)的结构：
[0194]
[0195] 其中Z可以任选地附接到NHE结合小分子上的多个位点中的任一个，并且此外其中芳环上的R1、R2以及R3取代基如本文中他处和/或出于所有相关和一致目的其全部内容
以引用的方式并入本文中的美国专利第6,399,824号中详述。
以引用的方式并入本文中的美国专利第6,399,824号中详述。
[0196] 然而在这点上应注意，在不脱离本发明的范围的情况下本发明的实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用NHE结合化合物可以具有除以上所说明外的结构。举例来说，
在多种替代实施例中，胍部分中的末端氮原子中的一个或两个可以经一个或多个取代基取
代，和/或改性或官能化部分Z可以借助于(i)支架，(ii)间隔基X或(iii)含杂原子的
部分B附接到NHE结合化合物，如大体上在以下提供的结构中进一步说明：
在多种替代实施例中，胍部分中的末端氮原子中的一个或两个可以经一个或多个取代基取
代，和/或改性或官能化部分Z可以借助于(i)支架，(ii)间隔基X或(iii)含杂原子的
部分B附接到NHE结合化合物，如大体上在以下提供的结构中进一步说明：
[0197]
[0198] 在这点上应进一步注意如本文所用，“生物电子等排体”大体上指具有与胍部分类似的物理和化学特性的部分，在这种情况下其又赋予再次与胍部分类似的所述给定部分生
物特性。(参见例如艾哈迈德(Ahmad)，S.等人，作为酰基胍的生物电子等排体的氨基咪唑：
钠氢交换剂同功异型物-1的新颖、有效、选择性和经口生物可用的抑制剂(Novel，Potent，
Selective and Orally Bioavailable Inhibitors of the Sodium Hydrogen Exchanger
Isoform-1)，《生物有机与医药化学快报》(Boorganic & Med.Chem.Lett.)，第177-180页
(2004)，出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中。)
物特性。(参见例如艾哈迈德(Ahmad)，S.等人，作为酰基胍的生物电子等排体的氨基咪唑：
钠氢交换剂同功异型物-1的新颖、有效、选择性和经口生物可用的抑制剂(Novel，Potent，
Selective and Orally Bioavailable Inhibitors of the Sodium Hydrogen Exchanger
Isoform-1)，《生物有机与医药化学快报》(Boorganic & Med.Chem.Lett.)，第177-180页
(2004)，出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中。)
[0199] 如以下进一步详述，已知NHE结合小分子或可以充当适合起始物质(用于改性或官能化，以使得小分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用和/或用于药物制剂
中)的化学型可以大体上被组织成多个子组，如：
中)的化学型可以大体上被组织成多个子组，如：
[0200]
[0201] 其中：末端环(或在非酰基胍的情况下“R”)表示支架或载体部分；胍部分(或经取代的杂环，并且更具体来说在非胍抑制剂的情况下哌啶环)表示B；以及X是酰基部分，
或-A-B-酰基部分(或在非酰基胍和非胍抑制剂的情况下一键)。(参见例如朗(Lang)，
H.J.，钠-氢交换剂中的“NHE抑制剂的化学”(″Chemistry of NHE Inhibitors″in The
Sodium-Hydrogen Exchanger)，哈拉吗金(Harmazyn)，M.，阿维克兰(Avkiran)，M.以及弗
利格尔(Fliegel)，L.，编，克卢沃学术出版社(Kluwer Academic Publishers)2003。还参见B.马瑟雷尔(Masereel)等人，Na+/H+交换剂的抑制剂的概述(An Overview of Inhibitors
ofNa+/H+Exchanger)，《欧洲药物化学杂志》(European J.of Med.Chem.)，38，第547-554页(2003)，出于所有相关和一致目的其全部内容在此以引用的方式并入)。在不局限于任何具
体理论的情况下，已经提议胍基或酰基胍基或带电荷胍或酰基胍基(或在非胍抑制剂的情
况下可以复制胍基官能团的分子相互作用的杂环或其它官能团，包括(但不限于)哌啶环
中的质子化氮原子)在生理pH下可以模拟在交换剂或反向转运体的结合位点处的钠离子
(参见例如瓦因(Vigne)等人，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)1982，257，9394)。
或-A-B-酰基部分(或在非酰基胍和非胍抑制剂的情况下一键)。(参见例如朗(Lang)，
H.J.，钠-氢交换剂中的“NHE抑制剂的化学”(″Chemistry of NHE Inhibitors″in The
Sodium-Hydrogen Exchanger)，哈拉吗金(Harmazyn)，M.，阿维克兰(Avkiran)，M.以及弗
利格尔(Fliegel)，L.，编，克卢沃学术出版社(Kluwer Academic Publishers)2003。还参见B.马瑟雷尔(Masereel)等人，Na+/H+交换剂的抑制剂的概述(An Overview of Inhibitors
ofNa+/H+Exchanger)，《欧洲药物化学杂志》(European J.of Med.Chem.)，38，第547-554页(2003)，出于所有相关和一致目的其全部内容在此以引用的方式并入)。在不局限于任何具
体理论的情况下，已经提议胍基或酰基胍基或带电荷胍或酰基胍基(或在非胍抑制剂的情
况下可以复制胍基官能团的分子相互作用的杂环或其它官能团，包括(但不限于)哌啶环
中的质子化氮原子)在生理pH下可以模拟在交换剂或反向转运体的结合位点处的钠离子
(参见例如瓦因(Vigne)等人，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)1982，257，9394)。
[0202] 尽管含杂原子的部分可能能够形成正电荷，这不应理解或解释为要求其中总体化合物具有净正电荷或仅单一带正电部分，或甚至其中含杂原子的部分在所有情况下能够形
成正电荷。实际上，在多个替代实施例中，化合物可以其中不具有带电荷部分或其可以其中
具有多个带电荷部分(其可以具有正电荷、负电荷或其组合)。另外，应理解总体化合物可
以具有净中性电荷、净正电荷或净负电荷。
成正电荷。实际上，在多个替代实施例中，化合物可以其中不具有带电荷部分或其可以其中
具有多个带电荷部分(其可以具有正电荷、负电荷或其组合)。另外，应理解总体化合物可
以具有净中性电荷、净正电荷或净负电荷。
[0203] 在这点上应注意以上或本文中他处引用的美国专利和美国公开申请出于所有相关和一致目的以全文引用的方式并入本文中。
[0204] 除以上和本文中他处说明的结构以外，应注意也可以使用胍或酰基胍的生物电子等排替代物。迄今鉴别的可能可行生物电子等排“胍替代物”具有五或六元杂环，其中供体
/受体和pKa模式类似于胍或酰基胍(参见例如艾哈迈德，S.等人，作为酰基胍的生物电子
等排体的氨基咪唑：钠氢交换剂同功异型物-1的新颖、有效、选择性和经口生物可用的抑
制剂，《生物有机与医药化学快报》，第177-180页(2004)，出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中)，并且包括以下说明的那些：
/受体和pKa模式类似于胍或酰基胍(参见例如艾哈迈德，S.等人，作为酰基胍的生物电子
等排体的氨基咪唑：钠氢交换剂同功异型物-1的新颖、有效、选择性和经口生物可用的抑
制剂，《生物有机与医药化学快报》，第177-180页(2004)，出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中)，并且包括以下说明的那些：
[0205]
[0206] 以上生物电子等排实施例(即以上结构的群组)对应于式(II)的结构中的“B”，其中的断裂键附接到“X”(例如酰基部分，或替代地连接生物电子等排体与支架的键)，其
中与式(III)中的Z的键结在此未显示。
中与式(III)中的Z的键结在此未显示。
[0207] 应注意在本文中说明的许多结构中，所有多种键联或键将不在每种情况下显示。举例来说，在以上说明的结构中的一个或多个中，NHE结合小分子与改性或官能化部分Z之
间的键或连接不始终显示。然而，这不应视为具有限制意义。实际上，应理解NHE结合小分
子以一些方式(例如通过一些种类的键或连接基团)结合或连接到Z，以使得所得NHE-Z分
子适合使用(即在胃肠道中实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。或者，Z可以并
入到NHE结合小分子中(如通过将其置于胍部分与支架之间)。
间的键或连接不始终显示。然而，这不应视为具有限制意义。实际上，应理解NHE结合小分
子以一些方式(例如通过一些种类的键或连接基团)结合或连接到Z，以使得所得NHE-Z分
子适合使用(即在胃肠道中实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。或者，Z可以并
入到NHE结合小分子中(如通过将其置于胍部分与支架之间)。
[0208] 应进一步注意本文针对实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用NHE结合化合物和/或针对适用于根据本发明的改性或官能化以使得其实质上不可渗透或实质上全
身性非生物可用的NHE结合小分子提供多个结构。由于大量结构，多个识别符(例如链或
环中的原子识别符、环或链上的取代基的识别符等)可以使用超过一次。一个结构中的识
别符因此应不假定为在不同结构中具有相同含义，除非特别陈述(例如一个结构中的“R1”
可以与另一个结构中的“R1”相同或可以不相同)。另外应注意，在本文以下进一步说明的
结构中的一个或多个中，结构的特定细节，包括其中的识别符中的一个或多个，可以提供于
引用的参考文献中，出于所有相关和一致目的所述参考文献的内容以引用的方式特定并入
本文中。
身性非生物可用的NHE结合小分子提供多个结构。由于大量结构，多个识别符(例如链或
环中的原子识别符、环或链上的取代基的识别符等)可以使用超过一次。一个结构中的识
别符因此应不假定为在不同结构中具有相同含义，除非特别陈述(例如一个结构中的“R1”
可以与另一个结构中的“R1”相同或可以不相同)。另外应注意，在本文以下进一步说明的
结构中的一个或多个中，结构的特定细节，包括其中的识别符中的一个或多个，可以提供于
引用的参考文献中，出于所有相关和一致目的所述参考文献的内容以引用的方式特定并入
本文中。
[0209] C.说明性小分子实施例
[0210] 本发明的实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用NHE3结合化合物可以一般来说由具有结合到和/或调节NHE3的能力的基本上任何小分子衍生或制备，所述小分子包
括已经报告或鉴别为结合到和/或调节NHE3活性但缺乏不渗透性(即不是实质上不可渗
透的)的小分子。在一个尤其优选实施例中，用于本发明的多种方法中的化合物由结合到
NHE3、NHE-2和/或NHE-8同功异型物的小分子衍生或制备。尽管本发明大体上涉及NHE3
结合化合物，展示NHE-2和/或NHE-8结合或抑制的化合物也相关。然而，虽然设想合适起
始点可以是改性已知NHE3、NHE-2和/或NHE-8结合或抑制小分子，但针对结合或抑制其它
NHE亚型(包括NHE-1)鉴别的小分子也可以相关，并且可以针对选择性和与NHE3亚型反向
转运体的结合优化。
括已经报告或鉴别为结合到和/或调节NHE3活性但缺乏不渗透性(即不是实质上不可渗
透的)的小分子。在一个尤其优选实施例中，用于本发明的多种方法中的化合物由结合到
NHE3、NHE-2和/或NHE-8同功异型物的小分子衍生或制备。尽管本发明大体上涉及NHE3
结合化合物，展示NHE-2和/或NHE-8结合或抑制的化合物也相关。然而，虽然设想合适起
始点可以是改性已知NHE3、NHE-2和/或NHE-8结合或抑制小分子，但针对结合或抑制其它
NHE亚型(包括NHE-1)鉴别的小分子也可以相关，并且可以针对选择性和与NHE3亚型反向
转运体的结合优化。
[0211] 适合使用(即适用作实质上生物可用化合物、适用于改性或官能化以产生实质上全身性非生物可用化合物)的小分子包括以下说明的那些。在这点上应注意与Z的键结或
连接(即使得小分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的改性或官能化)不特定
显示。如所提到，Z部分可以在不干扰(例如空间干扰)所得化合物有效结合相关NHE反向
转运体的能力的基本上任何位点或位置处附接到小分子或包括在小分子内。更确切地说，
Z可以附接到NHE结合小分子上的基本上任何位点，Z例如移动起初或原先存在于其上的全
部或一部分取代基并且如以下所说明，其限制条件是Z部分的安设位点不对其NHE结合活
性有实质上不利影响。然而在一个具体实施例中，键或连接从Z延伸到将附接点有效放置
成远离(例如基于中间原子或键的数目)有效充当钠离子模拟物的所得化合物中存在的原
子(例如原子能够在生理pH条件下形成阳离子)的小分子上的位点。在一个优选实施例
中，键或连接将从Z延伸到小分子内充当支架的环，并且更优选地芳环中的位点。
连接(即使得小分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的改性或官能化)不特定
显示。如所提到，Z部分可以在不干扰(例如空间干扰)所得化合物有效结合相关NHE反向
转运体的能力的基本上任何位点或位置处附接到小分子或包括在小分子内。更确切地说，
Z可以附接到NHE结合小分子上的基本上任何位点，Z例如移动起初或原先存在于其上的全
部或一部分取代基并且如以下所说明，其限制条件是Z部分的安设位点不对其NHE结合活
性有实质上不利影响。然而在一个具体实施例中，键或连接从Z延伸到将附接点有效放置
成远离(例如基于中间原子或键的数目)有效充当钠离子模拟物的所得化合物中存在的原
子(例如原子能够在生理pH条件下形成阳离子)的小分子上的位点。在一个优选实施例
中，键或连接将从Z延伸到小分子内充当支架的环，并且更优选地芳环中的位点。
[0212] 鉴于前述，在一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第1-2页的文本)以引用的方式并入本文中的美国专利申请第2005/0054705号中
公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成包括Z，以
使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成包括Z，以
使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0213]
[0214] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。在一个尤其优选实施例中，R6和R7是卤素(例如Cl)，R5是低级烷基(例如CH3)，
并且R1-R4是H，化合物具有例如以下结构：
并且R1-R4是H，化合物具有例如以下结构：
[0215]
[0216] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第1-2页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO 97/24113
号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成
包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成
包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0217]
[0218] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0219] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第49页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO 97/24113
号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成
包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成
包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0220]
[0221] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0222] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第118-120和175-177页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开
第WO 97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结
合到Z或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可
用)。
第WO 97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结
合到Z或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可
用)。
[0223]
[0224] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0225] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第129-131页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z
或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z
或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0226]
[0227] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。(在这点上应注意以上说明的结构内的取代基Z不应与根据本发明附接到NHE结
合小分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
合小分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
[0228] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第127-129页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z
或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z
或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0229]
[0230] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。(在这点上应注意以上说明的结构的环内的Z不应与根据本发明附接到NHE结合
小分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
小分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
[0231] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第134-137页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z
或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z
或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0232]
[0233] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0234] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第31-32和137-139页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第
WO 97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结
合到Z或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可
用)。
WO 97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结
合到Z或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可
用)。
[0235]
[0236] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0237] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第37-45页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO 97/24113
号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成
包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成
包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0238]
[0239] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。(在这点上应注意以上说明的环结构内的Z不应与根据本发明附接到NHE结合小
分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
[0240] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第100-102页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z
或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z
或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0241]
[0242] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中(其中确切地说，波浪键指示其中可变长度，或原子的可变数目)。
[0243] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第90-91页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO 97/24113
号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成
包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成
包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0244]
[0245] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0246] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第1列第10-55行)以引用的方式并入本文中的美国专利第5,900,436号(或EP 0822182
B1)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成
包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
B1)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成
包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0247]
[0248] 结构中的变量定义在引用的专利中，所述专利的细节以引用的方式并入本文中。
[0249] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第35-47页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO 97/24113
号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成
包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成
包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0250]
[0251] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0252] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第154-155页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z
或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z
或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0253]
[0254] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0255] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第132-133页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z
或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z
或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0256]
[0257] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0258] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第58-65和141-148页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第
WO 97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结
合到Z或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可
用)。
WO 97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结
合到Z或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可
用)。
[0259]
[0260] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。(在这点上应注意以上说明的环结构内的Z不应与根据本发明附接到NHE结合小
分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
[0261] 在又一个具体实施例中，美国专利第6,911,453号和6,703,405号(出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其6,911,453的第1到7和46列和6,703,405的第
14-15列的文本)以引用的方式并入本文中)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发
明的用途或改性(例如结合到Z或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或
实质上全身性非生物可用)。
14-15列的文本)以引用的方式并入本文中)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发
明的用途或改性(例如结合到Z或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或
实质上全身性非生物可用)。
[0262]
[0263] 结构中的变量定义在引用的专利中，所述专利的细节以引用的方式并入本文中。属于以上提到的结构的尤其优选的小分子在以下进一步说明(参见例如6,911,453专利的
实例1，所述专利的全部内容以引用的方式特定并入本文中)：
实例1，所述专利的全部内容以引用的方式特定并入本文中)：
[0264]
[0265] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中的美国专利公开第2004/0039001号、2004/0224965号、2005/0113396号以及
2005/0020612号中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合
到Z或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可
用)。
2005/0020612号中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性(例如结合
到Z或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可
用)。
[0266]
[0267] 结构中的变量在上文和/或在引用的专利申请中的一个或多个中定义，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中，和/或如以上所说明(其中断键指示Y部分与稠合
杂环的附接点)。确切地说，在各种实施例中X与Y的组合可以如下：
杂环的附接点)。确切地说，在各种实施例中X与Y的组合可以如下：
[0268] X＝Ar并且
[0269] (参见例如US 2004/0039001，其中第1页)
[0270] X＝Ar并且 (参见例如US 2004/0224965，其中第1页)
[0271] X＝Het并且
[0272] (参见例如US 2005/0113396，其中第1页)
[0273] X＝Het并
[0274] (参见例如US 2005/00020612，其中第1页)
[0275] 在以上提到的结构的尤其优选实施例中，小分子具有以下通用结构：
[0276]
[0277] 其中R1、R2以及R3可以相同或不同，但优选地不同，并且独立地选自H、NR′R″(其中R′和R″独立地选自H和烃基(如低级烷基)，如本文中他处所定义)和
结构：
结构：
[0278]
[0279] 在以上结构的更具体优选实施例中，属于以上提到的结构的小分子在以下进一步说明(参见例如2005/0020612专利申请的第5页的化合物I1，所述专利申请的全部内容以
引用的方式特定并入本文中)：
引用的方式特定并入本文中)：
[0280]
[0281] 在另一个尤其优选实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中实例1的文本)以引用的方式并入本文中的美国专利第6,399,824号中所公开的以下小
分子可以尤其适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成包括Z，以使得所得
NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
分子可以尤其适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成包括Z，以使得所得
NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0282]
[0283] 在结构中，R可以优选地选自H和(CH3)2NCH2CH2-，其中在各种实施例中H是尤其优选的。
[0284] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中的美国专利第6,005,010号(并且尤其其中第1-3列)和/或美国专利第6,166,002
号(并且尤其其中第1-3列)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性
(例如结合到Z或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非
生物可用)。
号(并且尤其其中第1-3列)中所公开的以下小分子可以适用于根据本发明的用途或改性
(例如结合到Z或改性成包括Z，以使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非
生物可用)。
[0285]
[0286] 结构中的变量(“R”)定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0287] 在又一个尤其优选实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中实例1的文本)以引用的方式并入本文中的美国专利申请第2008/0194621号中所公开
的以下小分子可以尤其适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成包括Z，以
使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
的以下小分子可以尤其适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成包括Z，以
使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0288]
[0289] 结构中的变量(“R1”、“R2”以及“R3”)如上文所定义和/或如引用的专利申请中所定义，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0290] 在又一个尤其优选实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中实例36的文本)以引用的方式并入本文中的美国专利申请第2007/0225323号中所公开
的以下小分子可以尤其适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成包括Z，以
使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
的以下小分子可以尤其适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成包括Z，以
使得所得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0291]
[0292] 在又一个尤其优选实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中实例35的文本)以引用的方式并入本文中的美国专利第6,911,453号中所公开的以下
小分子可以尤其适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成包括Z，以使得所
得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
小分子可以尤其适用于根据本发明的用途或改性(例如结合到Z或改性成包括Z，以使得所
得NHE-Z分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0293]
[0294] 在本发明的一个尤其优选实施例中，小分子可以选自由以下组成的群组：
[0295] 以及
[0296]
[0297] 在这些结构中，键或连接(未显示)可以例如在核与经胺取代的芳环(第一结构)(与其结合的杂环或芳环)，或替代地经氯取代的芳环(第二结构)或经二氟取代的芳环或
经磺酰胺取代的芳环(第三结构)之间延伸。
经磺酰胺取代的芳环(第三结构)之间延伸。
[0298] D.示例性小分子选择性
[0299] 以下显示多种NHE结合小分子的实例和其在NHE-1、NHE-2以及NHE-3同功异型物上的选择性。(参见例如B.马瑟雷尔等人，Na+/H+交换剂的抑制剂的概述，《欧洲药物化学
杂志》，38，第547-554页(2003)，出于所有相关和一致目的其全部内容在此以引用的方式
并入)。大多数这些小分子优化为NHE-1抑制剂，并且这反映在其对此的选择性中(亚型-1
的IC50比亚型-3显著更有效(数值上较低)。然而，表2中的数据指示NHE3结合活性可
以工程改造到针对不同同功异型物原先优化的化合物系列中。举例来说，氨氯吡脒是不佳
NHE3结合剂/抑制剂并且在测试的最高浓度(IC50＞100μM)下针对这一反向转运体是失
活的；然而，这种化合物的类似物，如DMA和EIPA分别具有14μM和2.4μM的NHE3 IC50。
桂皮酰基胍S-2120针对NHE-1比NHE3更具活性500倍以上；然而，这一选择性在区位异构
体S-3226中逆转。因此可能将NHE3结合选择性工程改造到对针对另一种反向转运体同功
异型物的效能优化的化学系列中；即，所属领域中例示的抑制剂类别可以适合地针对活性
和对NHE3(或替代地NHE-2和/或NHE-8)的选择性改性，以及任选地经改性以使得实质上
不可渗透或实质上全身性非生物可用。
杂志》，38，第547-554页(2003)，出于所有相关和一致目的其全部内容在此以引用的方式
并入)。大多数这些小分子优化为NHE-1抑制剂，并且这反映在其对此的选择性中(亚型-1
的IC50比亚型-3显著更有效(数值上较低)。然而，表2中的数据指示NHE3结合活性可
以工程改造到针对不同同功异型物原先优化的化合物系列中。举例来说，氨氯吡脒是不佳
NHE3结合剂/抑制剂并且在测试的最高浓度(IC50＞100μM)下针对这一反向转运体是失
活的；然而，这种化合物的类似物，如DMA和EIPA分别具有14μM和2.4μM的NHE3 IC50。
桂皮酰基胍S-2120针对NHE-1比NHE3更具活性500倍以上；然而，这一选择性在区位异构
体S-3226中逆转。因此可能将NHE3结合选择性工程改造到对针对另一种反向转运体同功
异型物的效能优化的化学系列中；即，所属领域中例示的抑制剂类别可以适合地针对活性
和对NHE3(或替代地NHE-2和/或NHE-8)的选择性改性，以及任选地经改性以使得实质上
不可渗透或实质上全身性非生物可用。
[0300]
[0301] 表2
[0302]
[0303] *＝来自大鼠，**＝来自兔。NA＝不具活性a
[0304] 从马瑟雷尔，B.等人，《欧洲药物化学杂志》，2003，38，547-54改编的表。b
[0305] Ki值呈斜体形式
[0306] 如上文先前所提到，本文公开的NHE结合小分子，包括上文提到的那些可以有利地经改性以使得其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用。因此如本文所描述的化合
物有效位于胃肠道或内腔中，并且在一个具体实施例中结肠中。因为多种NHE同功异型物
可以在许多不同内脏(例如大脑、心脏、肝脏等)中发现，NHE结合化合物在肠内腔中的定
位可以合乎需要以最小化或消除全身性影响(即防止或显著限制这类器官暴露到这些化
合物)。因此，本发明提供NHE结合化合物，并且尤其NHE3、NHE-2和/或NHE-8抑制剂，其
在胃肠道中实质上全身性非生物可用，并且更具体来说实质上全身性不可渗透过消化道上
皮，如本文进一步描述。
物有效位于胃肠道或内腔中，并且在一个具体实施例中结肠中。因为多种NHE同功异型物
可以在许多不同内脏(例如大脑、心脏、肝脏等)中发现，NHE结合化合物在肠内腔中的定
位可以合乎需要以最小化或消除全身性影响(即防止或显著限制这类器官暴露到这些化
合物)。因此，本发明提供NHE结合化合物，并且尤其NHE3、NHE-2和/或NHE-8抑制剂，其
在胃肠道中实质上全身性非生物可用，并且更具体来说实质上全身性不可渗透过消化道上
皮，如本文进一步描述。
[0307] E.示例性实施例
[0308] 在本发明的一个或多个尤其优选实施例中，“NHE-Z”分子是单价的；即，分子含有一个有效结合到和/或调节NHE3并且还抑制胃肠道或肾脏中的磷酸盐转运的部分。在这些实施例中，NHE-Z分子可以选自例如以下式(IV)、(V)、(VI)或(VII)的结构中的一个：
[0309]
[0310] 其中：每个R1、R2、R3、R5以及R9独立地选自H、卤素(例如Cl)、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H或Z，其中Z选自经取代或未经取代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇以及多元醇，其中其上的取代基选自羟基、胺、脒、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯以及胍；R4选自H、C1-C7烷基或Z，其中Z选自经取代或未经取代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇以及多元醇，其中其上的取代基选自羟基、胺、脒、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯以及胍；R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环或替代地其中在其中的碳原子中的一个或多个
经N、O或S原子置换的杂芳环；
经N、O或S原子置换的杂芳环；
[0311]
[0312] 其中：每个R1、R2、R3以及R5独立地选自H、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H或Z，其中Z选自经取代或未经取代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇以及多元醇，其中其上的取代基选自羟基、胺、脒、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯以及胍，任选地通过杂环连接基团连接到环Ar1；R4和R12独立地选自H和R7，其中R7如上文所定义；R10和R11当存在时独立地
选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环，或替代地其中在其中的碳原子中的
一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环；
选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环，或替代地其中在其中的碳原子中的
一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环；
[0313]
[0314] 其中：每个X是卤素原子，其可以相同或不同；R1选自-SO2-NR7R8、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H或Z，其中Z选自经取代或未经取代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇
以及多元醇，其中其上的取代基选自羟基、胺、脒、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯以及胍；R3选自H或R7，其中R7如上文所描述；R13选自经取代或未经取代的C1-C8烷基；R2和R12独立地选自H
或R7，其中R7如上文所描述；R10和R11当存在时独立地选自H和C1-C7烷基；Ar1表示芳环，
或替代地其中在其中的碳原子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环；以及Ar2表
示芳环，或替代地其中在其中的碳原子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环。
以及多元醇，其中其上的取代基选自羟基、胺、脒、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯以及胍；R3选自H或R7，其中R7如上文所描述；R13选自经取代或未经取代的C1-C8烷基；R2和R12独立地选自H
或R7，其中R7如上文所描述；R10和R11当存在时独立地选自H和C1-C7烷基；Ar1表示芳环，
或替代地其中在其中的碳原子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环；以及Ar2表
示芳环，或替代地其中在其中的碳原子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环。
[0315] 在式(V)的结构的一个具体实施例中，R1、R2以及R3中的一个通过具有以下结构的杂环连接基团连接到环Ar1，和/或R5通过所述杂环连接基团连接到环Ar2：
[0316]
[0317] 其中R表示与其结合的R1、R2、R3或R5。
[0318] 在另一个具体实施例中，本发明的NHE-Z分子可以具有式(IV)的结构：
[0319]
[0320] 其中：每个R1、R2、R3、R5以及R9独立地选自H、卤素、NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H或Z，其中Z选自经取代的烃基、杂烃基或多元醇和/或经取代或未经取代的聚亚烷基二醇，其中其上的取代基选自由亚膦酸酯、膦酸酯、膦酸酰胺化物、磷酸酯、硫代磷酸酯以及二硫代磷酸酯组成的群组；R4选自H或Z，其中Z是经取代或未经取代的烃基、杂烃
基、聚亚烷基二醇以及多元醇，其中其上的取代基选自羟基、胺、脒、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯以及胍；R6选自-H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环，或替代地其中在其中的
碳原子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环。
基、聚亚烷基二醇以及多元醇，其中其上的取代基选自羟基、胺、脒、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯以及胍；R6选自-H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环，或替代地其中在其中的
碳原子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环。
[0321] 另外或替代地，在以上说明的化合物的一个或多个实施例中，化合物可以任选地具有至少约 约 约 约 约 或更大的tPSA和/或至少
约710Da的分子量。
约710Da的分子量。
[0322] F.多价结构：大分子和寡聚物
[0323] (i).通用结构
[0324] 如上文所提到，某些实施例涉及NHE结合小分子，其已经结构上改性或官能化以改变其物理化学特性(通过附接或包括部分Z)，并且更具体来说NHE-Z分子的物理化学特
性，因此使其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用。在一个具体实施例中并且如本
文中他处进一步详述，NHE-Z化合物可以是多价的(即寡聚物、树枝状聚合物或聚合物部
分)，其中Z可以在这个实施例中大体上称作为“核”部分，并且NHE结合小分子可以直接或
间接(借助于连接部分)与其结合，多价化合物具有例如以下式(VIII)、(IX)以及(X)的
通用结构中的一个：
性，因此使其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用。在一个具体实施例中并且如本
文中他处进一步详述，NHE-Z化合物可以是多价的(即寡聚物、树枝状聚合物或聚合物部
分)，其中Z可以在这个实施例中大体上称作为“核”部分，并且NHE结合小分子可以直接或
间接(借助于连接部分)与其结合，多价化合物具有例如以下式(VIII)、(IX)以及(X)的
通用结构中的一个：
[0325]
[0326] 其中：核(或Z)和NHE如上文所定义；L是一键或连接基团，如以下本文中他处进一步定义，并且E和n都是2或更大的整数。然而在多种替代实施例中，可以通过从可以相
同或不同，通过也可以相同或不同的一系列连接子L连接或结合的多个NHE结合小分子形
成聚合结构来使NHE结合小分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用，所述化合物
具有例如式(XI)的结构：
同或不同，通过也可以相同或不同的一系列连接子L连接或结合的多个NHE结合小分子形
成聚合结构来使NHE结合小分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用，所述化合物
具有例如式(XI)的结构：
[0327]
[0328] 其中：核(或Z)和NHE如上文所定义；L是一键或连接基团，如以下本文中他处进一步定义，并且m是0或1或更大的整数。在这个实施例中，NHE结合小分子的物理化学特
性，并且尤其分子量或极性表面积通过使一系列NHE结合小分子连接在一起改性(例如增
加)以使得其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用。在这些或额外替代实施例中，
多价化合物可以呈二聚、寡聚或聚合形式，其中例如Z或核是结合(借助于例如连接基团)
多个NHE结合小分子的主链。这类化合物可以具有例如式(XIIA)或(XIIB)的结构：
性，并且尤其分子量或极性表面积通过使一系列NHE结合小分子连接在一起改性(例如增
加)以使得其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用。在这些或额外替代实施例中，
多价化合物可以呈二聚、寡聚或聚合形式，其中例如Z或核是结合(借助于例如连接基团)
多个NHE结合小分子的主链。这类化合物可以具有例如式(XIIA)或(XIIB)的结构：
[0329]
[0330] 其中：L是连接部分；NHE是NHE结合小分子，每个NHE如上文和下文进一步详细描述；并且n是非零整数(即1或更大的整数)。
[0331] 核部分具有经由一键或连接基团L结合，并且优选地共价结合NHE结合小分子的一个或多个附接位点。核部分可以一般来说是用以使总体化合物能实质上不可渗透或实
质上全身性非生物可用的任何东西(例如原子、小分子等)，但在一个或多个优选实施例中
是寡聚物、树枝状聚合物或聚合物部分，在每种情况下具有一个以上用于L(并且因此用于
NHE结合小分子)的附接位点。核和NHE结合小分子的组合(即“NHE-Z”分子)可以具有
使总体化合物能实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的物理化学特性。
质上全身性非生物可用的任何东西(例如原子、小分子等)，但在一个或多个优选实施例中
是寡聚物、树枝状聚合物或聚合物部分，在每种情况下具有一个以上用于L(并且因此用于
NHE结合小分子)的附接位点。核和NHE结合小分子的组合(即“NHE-Z”分子)可以具有
使总体化合物能实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的物理化学特性。
[0332] 在这点上应注意式(XIIA)和(XIIB)中的重复单元大体上包涵多种聚合实施例的重复单元，其可以任选地通过本文中提及的方法产生。在每个聚合或更一般多价实施例中，
应注意每个重复单元可以相同或不同，并且可以或可以不通过连接基团连接到NHE结合小
分子，所述连接基团当存在时又可以相同或不同。在这点上应注意如本文所用，“多价”指其中具有多个(例如2、4、6、8、10或更多个)NHE结合部分的分子。
应注意每个重复单元可以相同或不同，并且可以或可以不通过连接基团连接到NHE结合小
分子，所述连接基团当存在时又可以相同或不同。在这点上应注意如本文所用，“多价”指其中具有多个(例如2、4、6、8、10或更多个)NHE结合部分的分子。
[0333] 本文中以下进一步说明以上提到的实施例。举例来说，其中对应于式(X)的结构的化合物的多个部分经鉴别的示例性寡聚物化合物的以下第一表示打算为本文提供的公
开内容提供广泛上下文。应注意虽然以下结构中的每个“NHE”部分(即NHE小分子)相
同，在本发明的范围内，每个独立地经选择并且可以相同或不同。在以下说明中，连接基团
部分是聚乙二醇(PEG)基序。PEG衍生物部分由于其水溶性是有利的，所述水溶性可以帮助
避免疏水折拢(当疏水性分子暴露于水性环境时可能发生的疏水性基序的分子内相互作
用(参见例如威立(Wiley)，R.A.；里赫(Rich)，D.H.《医学研究综述》(Medical Research
Reviews)1993，13(3)，327-384)。以下说明的核部分也是有利的，因为其为核-(L-NHE)n分
子提供一些刚度，允许NHE结合化合物之间的距离增加同时最低限度地增加旋转自由度。
开内容提供广泛上下文。应注意虽然以下结构中的每个“NHE”部分(即NHE小分子)相
同，在本发明的范围内，每个独立地经选择并且可以相同或不同。在以下说明中，连接基团
部分是聚乙二醇(PEG)基序。PEG衍生物部分由于其水溶性是有利的，所述水溶性可以帮助
避免疏水折拢(当疏水性分子暴露于水性环境时可能发生的疏水性基序的分子内相互作
用(参见例如威立(Wiley)，R.A.；里赫(Rich)，D.H.《医学研究综述》(Medical Research
Reviews)1993，13(3)，327-384)。以下说明的核部分也是有利的，因为其为核-(L-NHE)n分
子提供一些刚度，允许NHE结合化合物之间的距离增加同时最低限度地增加旋转自由度。
[0334]
[0335] 在一个替代实施例(例如式(XI)，其中m＝0)中，结构可以是例如：
[0336]
[0337] 在用于根据本发明的治疗的多价化合物内，n和m(当m不是零时)可以独立地选自约1到约10，更优选地约1到约5，并且甚至更优选地约1到约2的范围。然而在替代实
施例中，n和m可以独立地选自约1到约500，优选地约1到约300，更优选地约1到约100，
并且最优选地约1到约50的范围。在这些或其它具体实施例中，n和m可以都在约1到约
50，或约1到约20的范围内。
施例中，n和m可以独立地选自约1到约500，优选地约1到约300，更优选地约1到约100，
并且最优选地约1到约50的范围。在这些或其它具体实施例中，n和m可以都在约1到约
50，或约1到约20的范围内。
[0338] 以上提供的结构是用于投予的其中吸收借助于增加NHE结合小分子的分子量受限制(即使化合物实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)的化合物的一个实施例的
示例。在替代方法中，如本文中他处所提到，可以借助于改变并且更具体来说增加拓扑极性
表面积使NHE结合小分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用，如通过以下结构进
一步说明，其中经取代的芳环结合到NHE结合小分子的“支架”。可电离基团，如膦酸酯、磺酸酯、胍等的选择可以在防止细胞旁渗透性方面特别有利。碳水化合物也是有利的，并且尽
管不带电，显著增加tPSA同时最低限度地增加分子量。
示例。在替代方法中，如本文中他处所提到，可以借助于改变并且更具体来说增加拓扑极性
表面积使NHE结合小分子实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用，如通过以下结构进
一步说明，其中经取代的芳环结合到NHE结合小分子的“支架”。可电离基团，如膦酸酯、磺酸酯、胍等的选择可以在防止细胞旁渗透性方面特别有利。碳水化合物也是有利的，并且尽
管不带电，显著增加tPSA同时最低限度地增加分子量。
[0339]
[0340] 应注意在本文中说明的各种实施例中的一个或多个内，适合使用(即适用作实质上生物可用化合物、适用于改性或官能化，以使得其实质上不可渗透或实质上全
身性非生物可用)的NHE结合小分子可以尤其独立地选自以上描述为苯甲酰基胍、杂
芳酰基胍、“间隔基拉伸的”芳酰基胍、非酰基胍以及芳基胍电子等排体并且如下文进
一步详细论述的小分子和/或例如以下中详述的小分子中的一个或多个：US5866610、
US6399824、US6911453、US6703405、US6005010、US6887870、US6737423、US7326705、
US55824691(WO94/026709)、US6399824(WO02/024637)、US2004/0339001(WO02/020496)、
US2005/0020612(WO03/055490)、WO0I/072742、CA2387529(WO01021582)、
CA02241531(WO97/024113)、US2005/0113396(WO03/051866)、US2005/0020612、
US2005/0054705、US2008/0194621、US2007/0225323、US2004/0039001、US2004/0224965、
US2005/0113396、US2007/0135383、US2007/0135385、US2005/0244367、US2007/0270414以
及CA2177007(EP0744397)，出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文
中。同样应注意当说NHE结合小分子独立地选择时，打算例如以上式(X)和(XI)中表示的
寡聚结构可以在相同寡聚物或聚合物内包括NHE小分子的不同结构。换句话说，在给定多
价实施例内每个“NHE”可以独立地与同一多价实施例内的其它“NHE”部分相同或不同。
身性非生物可用)的NHE结合小分子可以尤其独立地选自以上描述为苯甲酰基胍、杂
芳酰基胍、“间隔基拉伸的”芳酰基胍、非酰基胍以及芳基胍电子等排体并且如下文进
一步详细论述的小分子和/或例如以下中详述的小分子中的一个或多个：US5866610、
US6399824、US6911453、US6703405、US6005010、US6887870、US6737423、US7326705、
US55824691(WO94/026709)、US6399824(WO02/024637)、US2004/0339001(WO02/020496)、
US2005/0020612(WO03/055490)、WO0I/072742、CA2387529(WO01021582)、
CA02241531(WO97/024113)、US2005/0113396(WO03/051866)、US2005/0020612、
US2005/0054705、US2008/0194621、US2007/0225323、US2004/0039001、US2004/0224965、
US2005/0113396、US2007/0135383、US2007/0135385、US2005/0244367、US2007/0270414以
及CA2177007(EP0744397)，出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文
中。同样应注意当说NHE结合小分子独立地选择时，打算例如以上式(X)和(XI)中表示的
寡聚结构可以在相同寡聚物或聚合物内包括NHE小分子的不同结构。换句话说，在给定多
价实施例内每个“NHE”可以独立地与同一多价实施例内的其它“NHE”部分相同或不同。
[0341] 在设计和制造可以用于本发明中详述的治疗的实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的NHE结合化合物中，在一些情况下可以有利的是首先确定小分子NHE结合
化合物上的可能附接点，其中核或连接基团可以在制造一系列候选多价(multivalent/
polyvalent)化合物之前安设或附接。这可以由所属领域的技术人员经由已知方法通过系
统地将官能团或展现所需核或连接基团的片段的官能团安设到NHE结合小分子的多个位
置上并且接着测试这些加成物来确定改性化合物是否仍保留所需生物特性(例如NHE3结
合和/或调节、磷酸盐转运的抑制)进行。化合物的SAR的理解还允许设计积极有助于所
得化合物的活性的核和/或连接基团。举例来说，NHE结合化合物系列的SAR可以显示安
设N-烷基化哌嗪积极有助于生物化学活性(增加的效能)或药学特性(增加的溶解性)；
哌嗪部分可以接着用作经由N-烷基化的所需核或连接基团的附接点。以这种方式，所得化
合物从而保留母体小分子的有利生物化学或药学特性。在另一个实例中，NHE结合化合物
系列的SAR可以指示氢键供体对于活性或选择性重要。核或连接基团部分可以接着经设计
以确保保留这一H键供体。这些核和/或连接基团可以进一步经设计以减弱或增强H键供
体的pKa，可能允许效能和选择性改进。在另一种情况下，化合物中的芳环可以是重要药效
团，其经由pi堆叠效果或pi-阳离子相互作用与生物标靶相互作用。连接基团和核基序可
以类似地设计为等排或者与小分子的芳香族特征协同作用。因此，在理解分子系列内的结
构-活性关系后，相关分子可以分解为充当必需分子识别元件的重要药效团。当考虑核或
连接基团基序的安设时，所述基序可以经设计以利用这一SAR并且可以安设成与这些基序
等排并且等电子，产生保留生物活性但具有显著降低的渗透率的化合物。
化合物上的可能附接点，其中核或连接基团可以在制造一系列候选多价(multivalent/
polyvalent)化合物之前安设或附接。这可以由所属领域的技术人员经由已知方法通过系
统地将官能团或展现所需核或连接基团的片段的官能团安设到NHE结合小分子的多个位
置上并且接着测试这些加成物来确定改性化合物是否仍保留所需生物特性(例如NHE3结
合和/或调节、磷酸盐转运的抑制)进行。化合物的SAR的理解还允许设计积极有助于所
得化合物的活性的核和/或连接基团。举例来说，NHE结合化合物系列的SAR可以显示安
设N-烷基化哌嗪积极有助于生物化学活性(增加的效能)或药学特性(增加的溶解性)；
哌嗪部分可以接着用作经由N-烷基化的所需核或连接基团的附接点。以这种方式，所得化
合物从而保留母体小分子的有利生物化学或药学特性。在另一个实例中，NHE结合化合物
系列的SAR可以指示氢键供体对于活性或选择性重要。核或连接基团部分可以接着经设计
以确保保留这一H键供体。这些核和/或连接基团可以进一步经设计以减弱或增强H键供
体的pKa，可能允许效能和选择性改进。在另一种情况下，化合物中的芳环可以是重要药效
团，其经由pi堆叠效果或pi-阳离子相互作用与生物标靶相互作用。连接基团和核基序可
以类似地设计为等排或者与小分子的芳香族特征协同作用。因此，在理解分子系列内的结
构-活性关系后，相关分子可以分解为充当必需分子识别元件的重要药效团。当考虑核或
连接基团基序的安设时，所述基序可以经设计以利用这一SAR并且可以安设成与这些基序
等排并且等电子，产生保留生物活性但具有显著降低的渗透率的化合物。
[0342] 化合物系列的SAR可以用于安设核或连接基团的另一种方式是理解分子的哪些区域对结构变化不敏感。举例来说，蛋白质结合化合物的X射线共晶体结构可以揭露化合
物的那些溶剂暴露并且不参与与标靶的产生性相互作用的部分。当这些区域中的化学改性
产生“平坦SAR”(即改性似乎对生物化学活性具有最少贡献)时这些区域也可以凭经验鉴
别。所属领域的技术人员常常采用这些区域来例如通过安设可以改进溶解性或增强ADME
特性的基序在药学特性方面工程改造到化合物中。以相同方式，这些区域预期是安设核或
连接基团以产生如本发明中所描述的化合物的有利位置。这些区域还预期是添加例如高度
极性官能团(如羧酸、膦酸、磺酸等)以极大增加tPSA的位点。
物的那些溶剂暴露并且不参与与标靶的产生性相互作用的部分。当这些区域中的化学改性
产生“平坦SAR”(即改性似乎对生物化学活性具有最少贡献)时这些区域也可以凭经验鉴
别。所属领域的技术人员常常采用这些区域来例如通过安设可以改进溶解性或增强ADME
特性的基序在药学特性方面工程改造到化合物中。以相同方式，这些区域预期是安设核或
连接基团以产生如本发明中所描述的化合物的有利位置。这些区域还预期是添加例如高度
极性官能团(如羧酸、膦酸、磺酸等)以极大增加tPSA的位点。
[0343] 在设计展现NHE结合活性的核和连接基团中应考虑的另一个方面是限制或防止疏水折拢。具有延长的烃官能团的化合物可能以分子内方式自身折拢，引起焓障壁增加以
与所需生物标靶相互作用。因此，当设计核和连接基团时，这些优选地设计为耐受疏水折
拢。举例来说，构象限制(如刚性单环、双环或多环)可以安设在核或连接基团中以增加结
构的刚度。还可以或替代地安设如烯烃和炔烃的不饱和键。这类改性可以确保NHE结合化
合物可用于与其标靶产生性结合。此外，连接基团的亲水性可以通过添加氢键供体或受体
基序，或离子基序，如在GI中质子化的胺或去质子化的酸改进。这类改性将增加核或连接
基团的亲水性并且帮助防止疏水折拢。此外，这类改性还将通过增加tPSA有助于所得化合
物的不渗透性。
与所需生物标靶相互作用。因此，当设计核和连接基团时，这些优选地设计为耐受疏水折
拢。举例来说，构象限制(如刚性单环、双环或多环)可以安设在核或连接基团中以增加结
构的刚度。还可以或替代地安设如烯烃和炔烃的不饱和键。这类改性可以确保NHE结合化
合物可用于与其标靶产生性结合。此外，连接基团的亲水性可以通过添加氢键供体或受体
基序，或离子基序，如在GI中质子化的胺或去质子化的酸改进。这类改性将增加核或连接
基团的亲水性并且帮助防止疏水折拢。此外，这类改性还将通过增加tPSA有助于所得化合
物的不渗透性。
[0344] 以下说明根据以上详述的原理改性的NHE结合小分子的特定实例。这些部分展现促进其附于“Z”(例如核基团、核或连接基团L)的官能团。这些官能团可以包括可以与亲
核核或连接基团反应的亲电子试剂，和可以与亲电核或连接基团反应的亲核试剂。小分子
NHE结合化合物可以类似地用例如可以接着经由钯介导的交叉偶合反应与合适核或连接基
团反应的硼酸基团衍生。NHE结合化合物还可以含有可以接着经由烯烃复分解化学反应与
合适核或连接基团反应的烯烃或可以接着经由[2+3]环加成与合适核或连接基团反应的
炔烃或叠氮化物。所属领域的技术人员可以考虑将允许NHE结合小分子容易并且特定附接
到所需核或连接基团的多个官能团。NHE的示例性官能化衍生物包括(但不限于)以下：
核核或连接基团反应的亲电子试剂，和可以与亲电核或连接基团反应的亲核试剂。小分子
NHE结合化合物可以类似地用例如可以接着经由钯介导的交叉偶合反应与合适核或连接基
团反应的硼酸基团衍生。NHE结合化合物还可以含有可以接着经由烯烃复分解化学反应与
合适核或连接基团反应的烯烃或可以接着经由[2+3]环加成与合适核或连接基团反应的
炔烃或叠氮化物。所属领域的技术人员可以考虑将允许NHE结合小分子容易并且特定附接
到所需核或连接基团的多个官能团。NHE的示例性官能化衍生物包括(但不限于)以下：
[0345] 方案1
[0346] 经官能化以展现亲电或亲核基团以促进与核和连接基团的反应的桂皮酰基胍NHE结合部分
[0347]
[0348] 其中以上提到的结构中的变量(例如R等)如美国专利第6,399,824号中所定义，出于所有相关和一致目的所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
[0349] 方案2
[0350] 经官能化以展现亲电或亲核基团以促进与核和连接基团的反应的四氢异喹啉NHE结合部分
[0351]
[0352] 其中以上提到的结构中的变量(例如R7-9等)如美国专利第6,911,453号中所定义，出于所有相关和一致目的所述专利的全部内容(并且尤其其中第1-4列的文本)以
引用的方式并入本文中。还参见林兹(Linz)等人，《高血压》(Hypertension)60：1560-7，
2012。
引用的方式并入本文中。还参见林兹(Linz)等人，《高血压》(Hypertension)60：1560-7，
2012。
[0353] 方案3
[0354] 经官能化以展现亲电或亲核基团以促进与核和连接基团的反应的喹唑啉NHE结合部分
[0355]
[0356] 其中以上提到的结构中的变量(例如R7-9等)如美国专利申请第2005/0020612号和美国专利第6,911,453号中所定义，出于所有相关和一致目的所述专利的全部内容(并
且尤其其中第1-4列的文本)以引用的方式并入本文中。
且尤其其中第1-4列的文本)以引用的方式并入本文中。
[0357] 应注意所属领域的技术人员可以设想多个可以用合适亲电子试剂或亲核试剂官能化的核或连接基团部分。以下显示基于若干设计考虑，包括溶解性、空间效应以及其赋予
或符合有利结构-活性关系的能力选择的一系列这类化合物。然而在这点上应进一步注意
以下和以上提供的结构仅出于说明的目的并且因此不应视为具有限制意义。
或符合有利结构-活性关系的能力选择的一系列这类化合物。然而在这点上应进一步注意
以下和以上提供的结构仅出于说明的目的并且因此不应视为具有限制意义。
[0358] 示例性亲电和亲核连接基团部分包括(但不限于)通过以下说明的连接基团部分：
[0359] 亲核连接基团(与亲电NHE抑制衍生物一起使用)
[0360]
[0361] 亲电连接基团(与亲核NHE抑制衍生物一起使用)
[0362]
[0363] 在所描述实施例中的每一个(包括其中NHE结合小分子连接到核(如原子、另一个小分子、聚合物部分、寡聚物部分或非重复部分)的实施例)中连接部分L可以是化学连
接基团，如键或其它部分，其例如包含约1到约200个原子或约1到约100个原子或约1到
约50个原子，其可以是亲水性和/或疏水性的。在一个实施例中，连接部分可以是例如使
用所属领域中已知的活性自由基聚合途径接枝到聚合物主链上的聚合物部分。优选的L结
构或部分还可以选自例如寡聚乙二醇、寡肽、寡聚乙亚胺、寡聚四甲二醇以及寡聚己内酯。
接基团，如键或其它部分，其例如包含约1到约200个原子或约1到约100个原子或约1到
约50个原子，其可以是亲水性和/或疏水性的。在一个实施例中，连接部分可以是例如使
用所属领域中已知的活性自由基聚合途径接枝到聚合物主链上的聚合物部分。优选的L结
构或部分还可以选自例如寡聚乙二醇、寡肽、寡聚乙亚胺、寡聚四甲二醇以及寡聚己内酯。
[0364] 如所提到，核部分可以是原子、小分子、寡聚物、树枝状聚合物或聚合物部分，在各情况下具有一个或多个用于L的附接位点。举例来说，核部分可以是非重复部分(整体上被认为包括化合物的连接点)，其选自例如由以下组成的群组：烷基、苯基、芳基、烯基、炔基、杂环、胺、醚、硫化物、二硫化物、肼以及经以下取代的先前中的任一个：氧、硫、磺酰基、膦酰基、羟基、烷氧基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环，以及包含其组合的部分(在每种置换中)。非重复部分可以包括在其部分或区段内(例如烷基段内)
的重复单元(例如亚甲基)而不具有整体(例如在聚合物或寡聚物的意义上)构成所述部
分的离散重复单元。
的重复单元(例如亚甲基)而不具有整体(例如在聚合物或寡聚物的意义上)构成所述部
分的离散重复单元。
[0365] 示例性核部分包括(但不限于)实例中说明的核部分和醚部分、酯部分、硫化物部分、二硫化物部分、胺部分、芳基部分、烷氧基部分等，如以下：
[0366]
[0367]
[0368] 其中断键(即具有穿过其的波浪键 的那些)是与NHE结合化合物或展现NHE结合化合物的连接基团部分的连接点，其中所述连接点可以使用药物化学领域已知的化学物
质和官能团制造；并且此外其中每个p、q、r以及s是在约0到约48，优选地约0到约36，
或约0到约24，或约0到约16范围内的独立选择的整数。在一些情况下，每个p、q、r以及
s可以是在约0到12范围内的独立选择的整数。另外，R可以是大体上选自以下的取代基
部分：卤化物、羟基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、碳环、杂环以及包含其组合的部分。
质和官能团制造；并且此外其中每个p、q、r以及s是在约0到约48，优选地约0到约36，
或约0到约24，或约0到约16范围内的独立选择的整数。在一些情况下，每个p、q、r以及
s可以是在约0到12范围内的独立选择的整数。另外，R可以是大体上选自以下的取代基
部分：卤化物、羟基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、碳环、杂环以及包含其组合的部分。
[0369] 在另一种方法中，核部分是树枝状聚合物，定义为重复分支分子(参见例如J.M.J.弗雷谢(Fréchet)，D.A.托马利亚(Tomalia)，树枝状聚合物和其它树枝状的聚合
物(Dendrimers and Other Dendritic Polymers)，纽约州纽约市约翰·威利父子有限公司
(John Wiley&Sons，Ltd.NY，NY)，2001)并且表示在图17中。
物(Dendrimers and Other Dendritic Polymers)，纽约州纽约市约翰·威利父子有限公司
(John Wiley&Sons，Ltd.NY，NY)，2001)并且表示在图17中。
[0370] 在这一方法中，NHE结合小分子经由L附接到位于树枝状聚合物边缘处的一个、若干或任选地所有末端。在另一种方法中，称为树枝块(dendron)并且在以上说明的树枝状
聚合物构筑嵌段用作核，其中NHE结合基附接到位于树枝块的边缘处的一个、若干或任选
地所有末端。本文中代的数目通常在约0与约6之间，并且优选地约0与约3之间。(代定
义在例如J.M.J.弗雷谢，D.A.托马利亚，树枝状聚合物和其它树枝状的聚合物，纽约州纽
约市约翰·威利父子有限公司中。)树枝状聚合物和/或树枝块结构在所属领域中众所周知
并且包括例如显示于以下中或通过以下说明的那些：(i)J.M.J.弗雷谢，D.A.托马利亚，树
枝状聚合物和其它树枝状的聚合物，纽约州纽约市约翰·威利父子有限公司；(ii)乔治R尼
科姆(George R Newkome)，查尔斯N.穆尔菲尔德(Charles N.Moorefield)和弗里兹瓦格
托(Fritz Vogtle)，树枝状聚合物和树枝块：概念、合成、应用(Dendrimers and Dendrons：
Concepts，Syntheses，Applications)，VCH Verlagsgesellschaft Mbh；以及(iii)博厄斯
(Boas)，U.，克里斯滕森(Christensen)，J.B.，赫加德(Heegaard)，P.M.H.，医学和生物技术中的树枝状聚合物：新颖分子工具(Dendrimers in Medicine and Biotechnology：New
Molecular Tools)，施普林格(Springer)，2006。
聚合物构筑嵌段用作核，其中NHE结合基附接到位于树枝块的边缘处的一个、若干或任选
地所有末端。本文中代的数目通常在约0与约6之间，并且优选地约0与约3之间。(代定
义在例如J.M.J.弗雷谢，D.A.托马利亚，树枝状聚合物和其它树枝状的聚合物，纽约州纽
约市约翰·威利父子有限公司中。)树枝状聚合物和/或树枝块结构在所属领域中众所周知
并且包括例如显示于以下中或通过以下说明的那些：(i)J.M.J.弗雷谢，D.A.托马利亚，树
枝状聚合物和其它树枝状的聚合物，纽约州纽约市约翰·威利父子有限公司；(ii)乔治R尼
科姆(George R Newkome)，查尔斯N.穆尔菲尔德(Charles N.Moorefield)和弗里兹瓦格
托(Fritz Vogtle)，树枝状聚合物和树枝块：概念、合成、应用(Dendrimers and Dendrons：
Concepts，Syntheses，Applications)，VCH Verlagsgesellschaft Mbh；以及(iii)博厄斯
(Boas)，U.，克里斯滕森(Christensen)，J.B.，赫加德(Heegaard)，P.M.H.，医学和生物技术中的树枝状聚合物：新颖分子工具(Dendrimers in Medicine and Biotechnology：New
Molecular Tools)，施普林格(Springer)，2006。
[0371] 在又一种方法中，核部分可以是聚合物部分或寡聚物部分。聚合物或寡聚物可以在各情况下独立地考虑并且包含由选自以下的重复部分组成的重复单元：烷基(例
如-CH2-)、经取代的烷基(例如-CHR-，其中例如R是羟基)、烯基、经取代的烯基、炔基、经
取代的炔基、苯基、芳基、杂环、胺、醚、硫化物、二硫化物、肼以及经以下取代的先前中的任一个：氧、硫、磺酰基、膦酰基、羟基、烷氧基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环，以及包含其组合的部分。在又另一种方法中，核部分包含由烯系单体(例如以下本文中他处所列的那些烯系单体)的聚合产生的重复单元。
如-CH2-)、经取代的烷基(例如-CHR-，其中例如R是羟基)、烯基、经取代的烯基、炔基、经
取代的炔基、苯基、芳基、杂环、胺、醚、硫化物、二硫化物、肼以及经以下取代的先前中的任一个：氧、硫、磺酰基、膦酰基、羟基、烷氧基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环，以及包含其组合的部分。在又另一种方法中，核部分包含由烯系单体(例如以下本文中他处所列的那些烯系单体)的聚合产生的重复单元。
[0372] 适用于构建多价、用于本文公开的治疗多种治疗方法的实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用NHE结合化合物的聚合部分的优选聚合物可以通过任何适合技术，如通
过自由基聚合、缩合聚合、加成聚合、开环聚合制备，和/或可以衍生自天然存在的聚合物，如糖聚合物。此外，在一些实施例中，这些聚合物部分中的任一个可以官能化。
过自由基聚合、缩合聚合、加成聚合、开环聚合制备，和/或可以衍生自天然存在的聚合物，如糖聚合物。此外，在一些实施例中，这些聚合物部分中的任一个可以官能化。
[0373] 适用于制备这类化合物的多糖的实例包括(但不限于)来自植物或动物来源的物质，包括纤维素物质、半纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素、磺乙基纤维素、淀粉、木聚糖、支链淀粉、软骨素、透明质酸酯、肝素、瓜尔豆、黄原胶、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、甲壳质和/或聚葡萄胺糖。在至少一些情况下，更优选的是在胃肠道的生理条件下不降
解，或不显著降解的聚合物部分(如羧甲基纤维素、聚葡萄胺糖以及磺乙基纤维素)。
解，或不显著降解的聚合物部分(如羧甲基纤维素、聚葡萄胺糖以及磺乙基纤维素)。
[0374] 当使用自由基聚合时，聚合物部分可以由多种类别的单体制备，包括例如丙烯酸、甲基丙烯酸、苯乙烯系、乙烯系以及二烯系，其典型实例此后给出：苯乙烯、经取代的苯乙
烯、丙烯酸烷基酯、经取代的烷基丙烯酸酯、甲基丙烯酸烷基酯、经取代的烷基甲基丙烯酸
酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰
胺、N，N-二烷基丙烯酰胺、N，N-二烷基甲基丙烯酰胺、异戊二烯、丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯以及其组合。也可以使用这些单体的官能化型式并且这些单体中的任一种可以与其它单
体一起使用作为共聚单体。举例来说，可以用于本发明的特定单体或共聚单体包括甲基丙
烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸丁酯(所有异构
体)、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异冰片酯(isobomyl methacrylate)、甲基丙烯
酸、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯腈、α-甲基苯乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯(所有异构体)、丙烯酸丁酯(所有异构体)、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸
异冰片酯、丙烯酸、丙烯酸苯甲酯、丙烯酸苯酯、丙烯腈、苯乙烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸羟丁酯(所有异构体)、
甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯、三乙二醇甲基丙烯酸酯、
衣康酸酐、衣康酸、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、丙
烯酸羟丁酯(所有异构体)、丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯、三乙
二醇丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基甲基丙烯酰胺、N-正丁基甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-叔丁
基丙烯酰胺、N-N-丁基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、4-丙烯酰基吗
啉、乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙氨基苯乙烯(所有异构体)、α-甲基乙烯基苯甲酸
(所有异构体)、二乙氨基α-甲基苯乙烯(所有异构体)、对乙烯基苯磺酸、对乙烯基磺酸
钠盐、烷氧基和烷基硅烷官能性单体、顺丁烯二酸酐、N-苯基顺丁烯二酰亚胺、N-丁基顺丁
烯二酰亚胺、丁二烯、异戊二烯、氯丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯基甲酰胺、烯丙胺、乙烯基吡啶(所有异构体)、氟化丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯以及其组合。还可以使用主链杂原子
聚合物部分，包括聚乙烯亚胺和聚醚(如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯)，以及其共聚物。
烯、丙烯酸烷基酯、经取代的烷基丙烯酸酯、甲基丙烯酸烷基酯、经取代的烷基甲基丙烯酸
酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰
胺、N，N-二烷基丙烯酰胺、N，N-二烷基甲基丙烯酰胺、异戊二烯、丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯以及其组合。也可以使用这些单体的官能化型式并且这些单体中的任一种可以与其它单
体一起使用作为共聚单体。举例来说，可以用于本发明的特定单体或共聚单体包括甲基丙
烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸丁酯(所有异构
体)、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异冰片酯(isobomyl methacrylate)、甲基丙烯
酸、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯腈、α-甲基苯乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯(所有异构体)、丙烯酸丁酯(所有异构体)、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸
异冰片酯、丙烯酸、丙烯酸苯甲酯、丙烯酸苯酯、丙烯腈、苯乙烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸羟丁酯(所有异构体)、
甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯、三乙二醇甲基丙烯酸酯、
衣康酸酐、衣康酸、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、丙
烯酸羟丁酯(所有异构体)、丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯、三乙
二醇丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基甲基丙烯酰胺、N-正丁基甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-叔丁
基丙烯酰胺、N-N-丁基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、4-丙烯酰基吗
啉、乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙氨基苯乙烯(所有异构体)、α-甲基乙烯基苯甲酸
(所有异构体)、二乙氨基α-甲基苯乙烯(所有异构体)、对乙烯基苯磺酸、对乙烯基磺酸
钠盐、烷氧基和烷基硅烷官能性单体、顺丁烯二酸酐、N-苯基顺丁烯二酰亚胺、N-丁基顺丁
烯二酰亚胺、丁二烯、异戊二烯、氯丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯基甲酰胺、烯丙胺、乙烯基吡啶(所有异构体)、氟化丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯以及其组合。还可以使用主链杂原子
聚合物部分，包括聚乙烯亚胺和聚醚(如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯)，以及其共聚物。
[0375] 在一个具体实施例中，与NHE结合小分子NHE附接的聚合物或者一部分是多元醇(例如具有例如经羟基取代的烷基，如-CH(OH)-的重复单元的聚合物)。如单糖和二糖，其
上有或无还原或可还原端基的多元醇可以是良好候选物，例如用于安设可以使化合物实质
上不可渗透的额外官能团。
上有或无还原或可还原端基的多元醇可以是良好候选物，例如用于安设可以使化合物实质
上不可渗透的额外官能团。
[0376] 在一个具体实施例中，NHE结合小分子NHE在聚合物链的一个或两个末端处附接。更确切地说，在本发明的多价实施例的又一种替代方法中，具有以下示例性结构中的一个
的大分子(例如聚合物或寡聚物)可以如本文所描述设计并且构建：
的大分子(例如聚合物或寡聚物)可以如本文所描述设计并且构建：
[0377]
[0378]
[0379]
[0380]
[0381] 应进一步注意式(XIIA)或(XIIB)中的重复部分大体上包涵通过本文中以上提及的方法产生的聚合物和共聚物的重复单元。
[0382] 应注意形成如本文中以上所揭示的核部分的寡聚物和聚合物的多种特性可以针对给定用途或应用使用所属领域中一般已知的实验方式和原理优化。举例来说，本文中以
上呈现的化合物的总体分子量或结构可以经选择以便实现不可吸收性、抑制持久性和/或
效能。
上呈现的化合物的总体分子量或结构可以经选择以便实现不可吸收性、抑制持久性和/或
效能。
[0383] 另外，关于包涵或包括大体上由本文中式(I)的结构表示的化合物的那些聚合实施例，和/或例如公开在本文中引用的许多专利和专利申请中的那些(参
见 例 如 US5866610、US6399824、US6911453、US6703405、US6005010、US6887870、
US6737423、US7326705、US55824691(WO94/026709)、US6399824(WO02/024637)、
US2004/0339001(WO02/020496)、US2005/0020612(WO03/055490)、WO0I/072742、
CA2387529(WO01021582)、CA02241531(WO97/024113)、US2005/0113396(WO03/051866)、
US2005/0020612、US2005/0054705、US2008/0194621、US2007/0225323、US2004/0039001、
US2004/0224965、US2005/0113396、US2007/0135383、US2007/0135385、US2005/0244367、
US2007/0270414以及CA2177007(EP0744397)，出于所有相关和一致目的，其全部内容以
引用的方式并入本文中)，(如其中这些化合物或结构是离开聚合主链或链的附属物的那
些)，聚合主链或链的组成以及聚合物的总体尺寸或分子量和/或其上存在的附属分子的
数目可以根据所属领域中已知的多种原理鉴于预期应用或用途选择。
见 例 如 US5866610、US6399824、US6911453、US6703405、US6005010、US6887870、
US6737423、US7326705、US55824691(WO94/026709)、US6399824(WO02/024637)、
US2004/0339001(WO02/020496)、US2005/0020612(WO03/055490)、WO0I/072742、
CA2387529(WO01021582)、CA02241531(WO97/024113)、US2005/0113396(WO03/051866)、
US2005/0020612、US2005/0054705、US2008/0194621、US2007/0225323、US2004/0039001、
US2004/0224965、US2005/0113396、US2007/0135383、US2007/0135385、US2005/0244367、
US2007/0270414以及CA2177007(EP0744397)，出于所有相关和一致目的，其全部内容以
引用的方式并入本文中)，(如其中这些化合物或结构是离开聚合主链或链的附属物的那
些)，聚合主链或链的组成以及聚合物的总体尺寸或分子量和/或其上存在的附属分子的
数目可以根据所属领域中已知的多种原理鉴于预期应用或用途选择。
[0384] 关于NHE结合化合物的聚合物组合物，应注意可以使用多种聚合物，包括例如合成和/或天然存在的脂肪族、脂环和/或芳香族聚合物。在优选实施例中，聚合物部分在胃
肠道的生理条件下稳定。通过“稳定”意指聚合物部分在胃肠道的生理条件下不降解或不
显著降解或基本上不降解。举例来说，在至少约5小时、至少约12小时、至少约18小时、至
少约24小时或至少约48小时滞留在胃肠道中之后，至少约90％，优选地至少约95％，并且
更优选地至少约98％，并且甚至更优选地至少约99％的聚合物部分保持未降解或完整。在
胃肠道中的稳定性可以使用胃肠模拟物(例如胃模拟物或小肠的肠模拟物，其大致模拟其
中的一个或多个位置处的生理条件)来评估。
肠道的生理条件下稳定。通过“稳定”意指聚合物部分在胃肠道的生理条件下不降解或不
显著降解或基本上不降解。举例来说，在至少约5小时、至少约12小时、至少约18小时、至
少约24小时或至少约48小时滞留在胃肠道中之后，至少约90％，优选地至少约95％，并且
更优选地至少约98％，并且甚至更优选地至少约99％的聚合物部分保持未降解或完整。在
胃肠道中的稳定性可以使用胃肠模拟物(例如胃模拟物或小肠的肠模拟物，其大致模拟其
中的一个或多个位置处的生理条件)来评估。
[0385] 本文中详述的用作核部分的聚合物部分可以是疏水性、亲水性、两亲、不带电或非离子、带负电或正电的，或其组合。另外，聚合物部分的聚合物架构可以是线性、接枝、梳状、嵌段、星形和/或树枝状，其优选地经选择以产生如上文所描述的所需溶解性和/或稳定性
特性。
特性。
[0386] 另外或替代地，可以对NHE结合小分子进行增加tPSA的改性，因此有助于所得化合物的不渗透性。这类改性优选地包括添加二价阴离子，如膦酸根、丙二酸根、磺酸根等，和多元醇，如碳水化合物等。具有增加的tPSA的NHE的示例性衍生物包括(但不限于)以
下：
下：
[0387]
[0388] (ii).示例性实施例
[0389] 在本发明的一个或多个尤其优选实施例中，“NHE-Z”分子是多价的；即分子含有两个或更多个有效用来结合到和/或调节NHE3并且还抑制胃肠道或肾脏中的磷酸盐转运的部分。在这些实施例中，NHE-Z分子可以选自例如以下式(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的一
个：
个：
[0390]
[0391] 其中：每个R1、R2、R3、R5以及R9独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H或L，其限制条件是至少一个是L，其中L选自由经取代或未经取代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇以及多元醇组成的群组，并且此外其中L连接多价化合物的重复单元
与独立地选自以下的至少一个其它重复单元和/或至少一个其它核部分：经取代或未经取
代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇、多元醇、多元胺或聚丙烯酰胺；R4选自H、C1-C7烷基或L，其中L如上文所描述；R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环，
或替代地其中在其中的碳原子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环；
与独立地选自以下的至少一个其它重复单元和/或至少一个其它核部分：经取代或未经取
代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇、多元醇、多元胺或聚丙烯酰胺；R4选自H、C1-C7烷基或L，其中L如上文所描述；R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环，
或替代地其中在其中的碳原子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环；
[0392]
[0393] 其中：每个R1、R2、R3以及R5任选地通过杂环连接基团连接到环Ar1，并且进一步独立地选自H、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H或L，其限制条件是至少一个
是L，其中L选自由经取代或未经取代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇以及多元醇组成的群
组，并且此外其中L连接多价化合物的重复单元与独立地选自以下的至少一个其它重复单
元和/或至少一个其它核部分：经取代或未经取代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇、多元醇、多元胺或聚丙烯酰胺；R4和R12独立地选自H或L，其中L如上文所定义；R10和R11当存在时
独立地选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环，或替代地其中在其中的碳原
子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环；
是L，其中L选自由经取代或未经取代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇以及多元醇组成的群
组，并且此外其中L连接多价化合物的重复单元与独立地选自以下的至少一个其它重复单
元和/或至少一个其它核部分：经取代或未经取代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇、多元醇、多元胺或聚丙烯酰胺；R4和R12独立地选自H或L，其中L如上文所定义；R10和R11当存在时
独立地选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环，或替代地其中在其中的碳原
子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环；
[0394]
[0395] 其中：每个X是卤素原子，其可以相同或不同；R1选自-SO2-NR7R8、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H或L，其限制条件是至少一个是L，其中L选自由经取代或未经取代的
烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇以及多元醇组成的群组，并且此外其中L连接多价化合物的重
复单元与独立地选自以下的至少一个其它重复单元和/或至少一个其它核部分：经取代或
未经取代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇、多元醇、多元胺或聚丙烯酰胺；R3选自H或L，其中L如上文所描述；R13选自经取代或未经取代的C1-C8烷基；R2和R12独立地选自H或L，其中
L如上文所描述；R10和R11当存在时独立地选自H和C1-C7烷基；Ar1表示芳环，或替代地其
中在其中的碳原子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环；并且Ar2表示芳环，或替
代地其中在其中的碳原子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环。
烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇以及多元醇组成的群组，并且此外其中L连接多价化合物的重
复单元与独立地选自以下的至少一个其它重复单元和/或至少一个其它核部分：经取代或
未经取代的烃基、杂烃基、聚亚烷基二醇、多元醇、多元胺或聚丙烯酰胺；R3选自H或L，其中L如上文所描述；R13选自经取代或未经取代的C1-C8烷基；R2和R12独立地选自H或L，其中
L如上文所描述；R10和R11当存在时独立地选自H和C1-C7烷基；Ar1表示芳环，或替代地其
中在其中的碳原子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环；并且Ar2表示芳环，或替
代地其中在其中的碳原子中的一个或多个经N、O或S原子置换的杂芳环。
[0396] 在式(V)的结构的一个具体实施例中，R1、R2以及R3中的一个通过具有以下结构的杂环连接基团连接到环Ar1，和/或R5通过所述杂环连接基团连接到环Ar2：
[0397]
[0398] 其中R表示与其结合的R1、R2、R3或R5。
[0399] 在一个具体实施例中，NHE结合小分子具有式(IV)的结构：
[0400]
[0401] 或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：每个R1、R2、R3、R5以及R9独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H或连接所述NHE结合小分子与L的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子与L的键；R4选自H、C1-C7烷
基或连接所述NHE结合小分子与L的键；R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2
独立地表示芳环或杂芳环。
基或连接所述NHE结合小分子与L的键；R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2
独立地表示芳环或杂芳环。
[0402] 在以上实施例的其它具体实施例中，NHE结合小分子具有以下结构：
[0403]
[0404] 或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：每个R1、R2以及R3独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H或连接所述NHE结合小分子
与L的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子与L的键。
与L的键，其限制条件是至少一个是连接所述NHE结合小分子与L的键。
[0405] 在一个实施例中，化合物具有式(X)的结构：
[0406]
[0407] 在以上实施例的其它具体实施例中，NHE结合小分子具有以下结构中的一个：
[0408]
[0409] 或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐。
[0410] 在以上实施例的其它具体实施例中，L是聚亚烷基二醇连接基团，如聚乙二醇连接基团。
[0411] 在以上实施例的其它具体实施例中，n是2。
[0412] 在以上实施例的其它具体实施例中，核具有以下结构：
[0413]
[0414] 其中：X选自由以下组成的群组：一键、-O-、-NH-、-S-、C1-6亚烷基、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-、-SO2NH-以及-NHSO2-；Y选自由以下组成的群组：一
键、任选经取代的C1-8亚烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、聚乙二醇连接基
团、-(CH2)1-6O(CH2)1-6-以及-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-；并且Y1选自由以下组成的群组：氢、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
键、任选经取代的C1-8亚烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、聚乙二醇连接基
团、-(CH2)1-6O(CH2)1-6-以及-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-；并且Y1选自由以下组成的群组：氢、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
[0415] 在以上实施例的其它具体实施例中，核选自由以下组成的群组：：
[0416]以及
[0417] H.额外示例性化合物的通用结构
[0418] 在一个实施例中，本发明化合物可以大体上由式(I-H)：
[0419]
[0420] 或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐表示，其中：(i)NHE表示如以下阐述的NHE结合和/或调节小分子部分，(ii)n是2或更大的整数，(iii)核是其上具有两个或
更多个位点以便附接到两个或更多个NHE结合小分子部分的核部分，并且(iv)L是连接所
述核部分与所述两个或更多个NHE结合小分子部分的键或连接基团，所得NHE结合化合物
(即式(I)化合物)具有使其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的总体物理化学
特性。核部分可以结合到NHE结合小分子部分上或内的基本上任何位置，其限制条件是其
安设不显著不利地影响NHE结合活性。
更多个位点以便附接到两个或更多个NHE结合小分子部分的核部分，并且(iv)L是连接所
述核部分与所述两个或更多个NHE结合小分子部分的键或连接基团，所得NHE结合化合物
(即式(I)化合物)具有使其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的总体物理化学
特性。核部分可以结合到NHE结合小分子部分上或内的基本上任何位置，其限制条件是其
安设不显著不利地影响NHE结合活性。
[0421] 应注意在本文中说明的许多结构中，所有多种键联或键将不在每种情况下显示。举例来说，在以上说明的结构中的一个或多个中，NHE结合小分子部分与核部分之间的键或
连接不始终显示。然而，这不应视为具有限制意义。实际上应理解NHE结合小分子部分以
一些方式(例如通过一些种类的键或连接基团)结合或连接到核部分，以使得所得NHE结
合化合物适合使用(即在胃肠道中实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
连接不始终显示。然而，这不应视为具有限制意义。实际上应理解NHE结合小分子部分以
一些方式(例如通过一些种类的键或连接基团)结合或连接到核部分，以使得所得NHE结
合化合物适合使用(即在胃肠道中实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0422] 适合在制备本发明的实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的NHE结合化合物中使用(即适用于根据本发明的改性或官能化)的NHE结合小分子部分公开于出于所
有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2010/025856中，并且具有
以下式(X-H)的结构：
有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2010/025856中，并且具有
以下式(X-H)的结构：
[0423]
[0424] 结构中的变量定义在WO 2010/025856中，其细节以引用的方式并入本文中。
[0425] 在更特定实施例中，NHE结合小分子部分具有以下式(XI-H)的结构：
[0426]
[0427] 其中：B选自由芳基和杂环基组成的群组；每个R5独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的C1-4烷氧基、任选经取代的C1-4硫烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的杂环基烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、
羟基、侧氧基、氰基、硝基、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7SO
2R8、-NR7S(O)2NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-S(O)1-2R7以及-SO2NR7R8，其中R7、R8以及R9独立地选自由氢、C1-4烷基或连接NHE结合小分子部分与L的键组成的群组，
其限制条件是至少一个是连接NHE结合小分子部分与L的键；R3和R4独立地选自由以下组
成的群组：氢、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烷基烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂环基以及任选经取代的杂芳基；或
R3和R4与其键结的氮一起形成任选经取代的4-8元杂环基；并且每个R1独立地选自由氢、
卤素、任选经取代的C1-6烷基以及任选经取代的C1-6烷氧基组成的群组。
羟基、侧氧基、氰基、硝基、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7SO
2R8、-NR7S(O)2NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-S(O)1-2R7以及-SO2NR7R8，其中R7、R8以及R9独立地选自由氢、C1-4烷基或连接NHE结合小分子部分与L的键组成的群组，
其限制条件是至少一个是连接NHE结合小分子部分与L的键；R3和R4独立地选自由以下组
成的群组：氢、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烷基烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂环基以及任选经取代的杂芳基；或
R3和R4与其键结的氮一起形成任选经取代的4-8元杂环基；并且每个R1独立地选自由氢、
卤素、任选经取代的C1-6烷基以及任选经取代的C1-6烷氧基组成的群组。
[0428] 在其它更特定实施例中，NHE结合小分子部分具有以下式(XII-H)的结构：
[0429]
[0430] 其中：每个R3和R4独立地选自由氢和任选经取代的C1-4烷基组成的群组，或R3和R4与其键结的氮一起形成任选经取代的4-8元杂环基；每个R1独立地选自由氢、卤素、C1-6
烷基以及C1-6卤烷基组成的群组；并且R5选自由-SO2-NR7-和-NHC(＝O)NH-组成的群组，
其中R7是氢或C1-4烷基。
烷基以及C1-6卤烷基组成的群组；并且R5选自由-SO2-NR7-和-NHC(＝O)NH-组成的群组，
其中R7是氢或C1-4烷基。
[0431] 在多种替代实施例中，可以通过从可以相同或不同，通过也可以相同或不同的一系列连接基团L连接或结合的多个NHE结合小分子部分形成聚合结构来使NHE结合小分子
部分实质上不可渗透或全身性非生物可用，所述化合物具有例如式(II-H)的结构：
部分实质上不可渗透或全身性非生物可用，所述化合物具有例如式(II-H)的结构：
[0432]
[0433] 其中：NHE如上文所定义；L是一键或连接基团，如本文中他处进一步定义；并且m是0或1或更大的整数。在这个实施例中，NHE结合小分子部分的物理化学特性，并且尤其
分子量或极性表面积通过使一系列NHE结合小分子部分连接在一起改性(例如增加)以使
其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用。
分子量或极性表面积通过使一系列NHE结合小分子部分连接在一起改性(例如增加)以使
其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用。
[0434] 在额外替代实施例中，多价NHE结合化合物可以呈寡聚或聚合形式，其中主链结合(借助于例如连接基团)到多个NHE结合小分子部分。这类化合物可以具有例如式
(IIIA-H)或(IIIB-H)的结构：
(IIIA-H)或(IIIB-H)的结构：
[0435]
[0436] 其中：NHE如上文所定义；L是一键或连接基团，如本文中他处进一步定义，并且n是非零整数(即1或更大的整数)。应注意式(IIIA-H)和(IIIB-H)中的重复单元大体上
包涵多个聚合实施例的重复单元，包括线性、分支以及树枝状结构，其可以任选地通过本文
中提及的方法产生。在每个聚合或更一般多价实施例中，应注意每个重复单元可以相同或
不同，并且可以或可以不通过连接基团连接到NHE结合小分子部分，所述连接基团当存在
时又可以相同或不同。在这点上应注意如本文所用，“多价”指其中具有多个(例如2、4、6、
8、10或更多个)NHE结合小分子部分的分子。
包涵多个聚合实施例的重复单元，包括线性、分支以及树枝状结构，其可以任选地通过本文
中提及的方法产生。在每个聚合或更一般多价实施例中，应注意每个重复单元可以相同或
不同，并且可以或可以不通过连接基团连接到NHE结合小分子部分，所述连接基团当存在
时又可以相同或不同。在这点上应注意如本文所用，“多价”指其中具有多个(例如2、4、6、
8、10或更多个)NHE结合小分子部分的分子。
[0437] 在先前多价实施例中，L可以是聚亚烷基二醇连接基团，如聚乙二醇连接基团；和/或核可以具有以下结构：
[0438]
[0439] 其中：X选自由以下组成的群组：一键、-O-、-NH-、-S-、C1-6亚烷基、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-、-SO2NH-以及-NHSO2-；Y选自由以下组成的群组：一
键、任选经取代的C1-8亚烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、聚乙二醇连接基
团、-(CH2)1-6O(CH2)1-6-以及-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-；并且Y1选自由以下组成的群组：氢、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。举例来说，在更特定实施例
中，核可以例如选自由以下组成的群组：
键、任选经取代的C1-8亚烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、聚乙二醇连接基
团、-(CH2)1-6O(CH2)1-6-以及-(CH2)1-6NY1(CH2)1-6-；并且Y1选自由以下组成的群组：氢、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。举例来说，在更特定实施例
中，核可以例如选自由以下组成的群组：
[0440]以及
[0441] 在其它更特定实施例中，核可以例如选自由以下组成的群组：
[0442]以及
[0443] 本文中以下进一步说明以上提到的实施例。举例来说，其中化合物的多个部分经鉴别的示例性寡聚物化合物的以下第一表示打算为本文提供的公开内容提供广泛上下文。
应注意虽然以下结构中的每个NHE结合小分子部分相同，在本发明的范围内，每个独立地
经选择并且可以相同或不同。在以下说明中，连接基团部分是聚乙二醇(PEG)基序。PEG
衍生物部分由于其水溶性是有利的，所述水溶性可以帮助避免疏水折拢(当疏水性分子暴
露于水性环境时可能发生的疏水性基序的分子内相互作用(参见例如威立，R.A.；里赫，
D.H.《医学研究综述》1993，13(3)，327-384)。以下说明的核部分也是有利的，因为其为分子提供一些刚度，允许NHE结合小分子部分之间的距离增加同时最低限度地增加旋转自由
度。
应注意虽然以下结构中的每个NHE结合小分子部分相同，在本发明的范围内，每个独立地
经选择并且可以相同或不同。在以下说明中，连接基团部分是聚乙二醇(PEG)基序。PEG
衍生物部分由于其水溶性是有利的，所述水溶性可以帮助避免疏水折拢(当疏水性分子暴
露于水性环境时可能发生的疏水性基序的分子内相互作用(参见例如威立，R.A.；里赫，
D.H.《医学研究综述》1993，13(3)，327-384)。以下说明的核部分也是有利的，因为其为分子提供一些刚度，允许NHE结合小分子部分之间的距离增加同时最低限度地增加旋转自由
度。
[0444]
[0445] 在一个替代实施例中，其中m＝0，结构可以是例如：
[0446]
[0447] 在用于根据本发明的治疗的多价化合物内，n和m(当m不是零时)可以独立地选自约1到约10，更优选地约1到约5，并且甚至更优选地约1到约2的范围。然而在替代实
施例中，n和m可以独立地选自约1到约500，优选地约1到约300，更优选地约1到约100，
并且最优选地约1到约50的范围。在这些或其它具体实施例中，E、n以及m可以都在约1
到约50，或约1到约20的范围内。
施例中，n和m可以独立地选自约1到约500，优选地约1到约300，更优选地约1到约100，
并且最优选地约1到约50的范围。在这些或其它具体实施例中，E、n以及m可以都在约1
到约50，或约1到约20的范围内。
[0448] 在设计和制造可以用于本发明中详述的治疗的实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的NHE结合化合物中，在一些情况下可以有利的是首先确定NHE结合小分子
部分上的可能附接点，其中核或连接基团可以在制造一系列候选多价化合物之前安设或附
接。这可以由所属领域的技术人员经由已知方法通过系统地将官能团或展现所需核或连接
基团的片段的官能团安设到NHE结合小分子部分的多个位置上并且接着测试这些加成物
来确定改性化合物是否仍保留所需生物特性(例如NHE结合活性)进行。化合物的SAR的
理解还允许设计积极有助于所得化合物的活性的核和/或连接基团。
部分上的可能附接点，其中核或连接基团可以在制造一系列候选多价化合物之前安设或附
接。这可以由所属领域的技术人员经由已知方法通过系统地将官能团或展现所需核或连接
基团的片段的官能团安设到NHE结合小分子部分的多个位置上并且接着测试这些加成物
来确定改性化合物是否仍保留所需生物特性(例如NHE结合活性)进行。化合物的SAR的
理解还允许设计积极有助于所得化合物的活性的核和/或连接基团。
[0449] 在设计核和连接基团中应考虑的另一个方面是限制或防止疏水折拢。具有延长的烃官能团的化合物可能以分子内方式自身折拢，引起焓障壁增加以与所需生物标靶相互作
用。因此，当设计核和连接基团时，这些优选地设计为耐受疏水折拢。举例来说，构象限制
(如刚性单环、双环或多环)可以安设在核或连接基团中以增加结构的刚度。还可以或替代
地安设如烯烃和炔烃的不饱和键。这类改性可以确保NHE结合化合物可用于与其标靶产生
性结合。此外，连接基团的亲水性可以通过添加氢键供体或受体基序，或离子基序，如在GI
中质子化的胺或去质子化的酸改进。这类改性将增加核或连接基团的亲水性并且帮助防止
疏水折拢。此外，这类改性还将通过增加tPSA有助于所得化合物的不渗透性。
用。因此，当设计核和连接基团时，这些优选地设计为耐受疏水折拢。举例来说，构象限制
(如刚性单环、双环或多环)可以安设在核或连接基团中以增加结构的刚度。还可以或替代
地安设如烯烃和炔烃的不饱和键。这类改性可以确保NHE结合化合物可用于与其标靶产生
性结合。此外，连接基团的亲水性可以通过添加氢键供体或受体基序，或离子基序，如在GI
中质子化的胺或去质子化的酸改进。这类改性将增加核或连接基团的亲水性并且帮助防止
疏水折拢。此外，这类改性还将通过增加tPSA有助于所得化合物的不渗透性。
[0450] 所属领域的技术人员可以考虑将允许NHE结合小分子部分容易并且特定附接到核或连接基团的多个官能团。这些官能团可以包括可以与亲核核或连接基团反应的亲电子
试剂，和可以与亲电核或连接基团反应的亲核试剂。NHE结合小分子部分可以类似地用例如
可以接着经由钯介导的交叉偶合反应与合适核或连接基团反应的硼酸基团衍生。NHE结合
小分子部分还可以含有可以接着经由烯烃复分解化学反应与合适核或连接基团反应的烯
烃或可以接着经由[2+3]环加成与合适核或连接基团反应的炔烃或叠氮化物。
试剂，和可以与亲电核或连接基团反应的亲核试剂。NHE结合小分子部分可以类似地用例如
可以接着经由钯介导的交叉偶合反应与合适核或连接基团反应的硼酸基团衍生。NHE结合
小分子部分还可以含有可以接着经由烯烃复分解化学反应与合适核或连接基团反应的烯
烃或可以接着经由[2+3]环加成与合适核或连接基团反应的炔烃或叠氮化物。
[0451] 应注意所属领域的技术人员可以设想多个可以用合适亲电子试剂或亲核试剂官能化的核或连接基团部分。以下显示基于若干设计考虑，包括溶解性、空间效应以及其赋予
或符合有利结构-活性关系的能力选择的一系列这类化合物。然而在这点上应进一步注意
以下和以上提供的结构仅出于说明的目的并且因此不应视为具有限制意义。
或符合有利结构-活性关系的能力选择的一系列这类化合物。然而在这点上应进一步注意
以下和以上提供的结构仅出于说明的目的并且因此不应视为具有限制意义。
[0452] 示例性亲电和亲核连接基团部分包括(但不限于)以下中说明的连接基团部分：
[0453] 亲核连接基团(与亲电NHE一起使用)
[0454]
[0455] 亲电连接基团(与亲核NHE一起使用)
[0456]
[0457] 在所描述实施例中的每一个(包括其中NHE结合小分子部分连接到核(如原子、另一个小分子、聚合物部分、寡聚物部分或非重复部分)的实施例)中连接部分L可以是化
学连接基团，如键或其它部分，其例如包含约1到约200个原子或约1到约100个原子或约
1到约50个原子，其可以是亲水性和/或疏水性的。在一个实施例中，连接部分可以是例
如使用所属领域中已知的活性自由基聚合途径接枝到聚合物主链上的聚合物部分。优选的
L结构或部分还可以选自例如寡聚乙二醇、寡肽、寡聚乙亚胺、寡聚四甲二醇以及寡聚己内
酯。
学连接基团，如键或其它部分，其例如包含约1到约200个原子或约1到约100个原子或约
1到约50个原子，其可以是亲水性和/或疏水性的。在一个实施例中，连接部分可以是例
如使用所属领域中已知的活性自由基聚合途径接枝到聚合物主链上的聚合物部分。优选的
L结构或部分还可以选自例如寡聚乙二醇、寡肽、寡聚乙亚胺、寡聚四甲二醇以及寡聚己内
酯。
[0458] 如所提到，核部分可以是原子、小分子、寡聚物、树枝状聚合物或聚合物部分，在各情况下具有一个或多个用于L的附接位点。举例来说，核部分可以是非重复部分(整体上被认为包括NHE结合小分子部分的连接点)，其选自例如由以下组成的群组：烷基、苯基、芳
基、烯基、炔基、杂环、胺、醚、硫化物、二硫化物、肼以及经以下取代的先前中的任一个：氧、硫、磺酰基、膦酰基、羟基、烷氧基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环，以及包含其组合的部分(在每种置换中)。非重复部分可以包括在其部分或区段
内(例如烷基段内)的重复单元(例如亚甲基)而不具有整体(例如在聚合物或寡聚物的
意义上)构成所述部分的离散重复单元。
基、烯基、炔基、杂环、胺、醚、硫化物、二硫化物、肼以及经以下取代的先前中的任一个：氧、硫、磺酰基、膦酰基、羟基、烷氧基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环，以及包含其组合的部分(在每种置换中)。非重复部分可以包括在其部分或区段
内(例如烷基段内)的重复单元(例如亚甲基)而不具有整体(例如在聚合物或寡聚物的
意义上)构成所述部分的离散重复单元。
[0459] 示例性核部分包括(但不限于)实例中说明的核部分和醚部分、酯部分、硫化物部分、二硫化物部分、胺部分、芳基部分、烷氧基部分等，如以下：
[0460]
[0461]
[0462] 其中断键(即具有穿过其的波浪键 的那些)是与NHE结合小分子部分或展现NHE结合小分子部分的连接基团部分的连接点，其中所述连接点可以使用药物化学领域已知的
化学物质和官能团制造；并且此外其中每个p、q、r以及s是在约0到约48，优选地约0到
约36，或约0到约24，或约0到约16范围内的独立选择的整数。在一些情况下，每个p、q、
r以及s可以是在约0到12范围内的独立选择的整数。另外，R可以是大体上选自以下的
取代基部分：卤化物、羟基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、碳环、杂环以及包含其组合的部分。
化学物质和官能团制造；并且此外其中每个p、q、r以及s是在约0到约48，优选地约0到
约36，或约0到约24，或约0到约16范围内的独立选择的整数。在一些情况下，每个p、q、
r以及s可以是在约0到12范围内的独立选择的整数。另外，R可以是大体上选自以下的
取代基部分：卤化物、羟基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、碳环、杂环以及包含其组合的部分。
[0463] 在另一种方法中，核部分可以是树枝状聚合物，定义为重复分支分子(参见例如J.M.J.弗雷谢，D.A.托马利亚，树枝状聚合物和其它树枝状的聚合物，纽约州纽约市约
翰·威利父子有限公司，2001)并且示意性表示在图17中。
翰·威利父子有限公司，2001)并且示意性表示在图17中。
[0464] 在这一方法中，NHE结合小分子部分经由L附接到位于树枝状聚合物边缘处的一个、若干或任选地所有末端。在另一种方法中，称为树枝块并且在以上说明的树枝状聚合物
构筑嵌段用作核，其中NHE结合小分子部分附接到位于树枝块的边缘处的一个、若干或任
选地所有末端。本文中代的数目通常在约0与约6之间，并且优选地约0与约3之间。(代
定义在例如J.M.J.弗雷谢，D.A.托马利亚，树枝状聚合物和其它树枝状的聚合物，纽约州
纽约市约翰·威利父子有限公司中。)树枝状聚合物和/或树枝块结构在所属领域中众所
周知并且包括例如显示于以下中或通过以下说明的那些：(i)J.M.J.弗雷谢，D.A.托马利
亚，树枝状聚合物和其它树枝状的聚合物，纽约州纽约市约翰·威利父子有限公司；(ii)乔
治R尼科姆，查尔斯N.穆尔菲尔德和弗里兹瓦格托，树枝状聚合物和树枝块：概念、合成、
应用，VCH Verlagsgesellschaft Mbh；以及(iii)博厄斯，U.，克里斯滕森，J.B.，赫加德，P.M.H.，医学和生物技术中的树枝状聚合物：新颖分子工具，施普林格，2006。
构筑嵌段用作核，其中NHE结合小分子部分附接到位于树枝块的边缘处的一个、若干或任
选地所有末端。本文中代的数目通常在约0与约6之间，并且优选地约0与约3之间。(代
定义在例如J.M.J.弗雷谢，D.A.托马利亚，树枝状聚合物和其它树枝状的聚合物，纽约州
纽约市约翰·威利父子有限公司中。)树枝状聚合物和/或树枝块结构在所属领域中众所
周知并且包括例如显示于以下中或通过以下说明的那些：(i)J.M.J.弗雷谢，D.A.托马利
亚，树枝状聚合物和其它树枝状的聚合物，纽约州纽约市约翰·威利父子有限公司；(ii)乔
治R尼科姆，查尔斯N.穆尔菲尔德和弗里兹瓦格托，树枝状聚合物和树枝块：概念、合成、
应用，VCH Verlagsgesellschaft Mbh；以及(iii)博厄斯，U.，克里斯滕森，J.B.，赫加德，P.M.H.，医学和生物技术中的树枝状聚合物：新颖分子工具，施普林格，2006。
[0465] 在又一种方法中，核部分可以是聚合物部分或寡聚物部分。聚合物或寡聚物可以在各情况下独立地考虑并且包含由选自以下的重复部分组成的重复单元：烷基(例
如-CH2-)、经取代的烷基(例如-CHR-，其中例如R是羟基)、烯基、经取代的烯基、炔基、经
取代的炔基、苯基、芳基、杂环、胺、醚、硫化物、二硫化物、肼以及经以下取代的先前中的任一个：氧、硫、磺酰基、膦酰基、羟基、烷氧基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环，以及包含其组合的部分。在又另一种方法中，核部分包含由烯系单体(例如以下本文中他处所列的那些烯系单体)的聚合产生的重复单元。
如-CH2-)、经取代的烷基(例如-CHR-，其中例如R是羟基)、烯基、经取代的烯基、炔基、经
取代的炔基、苯基、芳基、杂环、胺、醚、硫化物、二硫化物、肼以及经以下取代的先前中的任一个：氧、硫、磺酰基、膦酰基、羟基、烷氧基、胺、硫醇、醚、羰基、羧基、酯、酰胺、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环，以及包含其组合的部分。在又另一种方法中，核部分包含由烯系单体(例如以下本文中他处所列的那些烯系单体)的聚合产生的重复单元。
[0466] 适用于构建多价、用于本文公开的治疗多种治疗方法的实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用NHE结合化合物的聚合部分的优选聚合物可以通过任何适合技术，如通
过自由基聚合、缩合聚合、加成聚合、开环聚合制备，和/或可以衍生自天然存在的聚合物，如糖聚合物。此外，在一些实施例中，这些聚合物部分中的任一个可以官能化。
过自由基聚合、缩合聚合、加成聚合、开环聚合制备，和/或可以衍生自天然存在的聚合物，如糖聚合物。此外，在一些实施例中，这些聚合物部分中的任一个可以官能化。
[0467] 适用于制备这类化合物的多糖的实例包括(但不限于)来自植物或动物来源的物质，包括纤维素物质、半纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素、磺乙基纤维素、淀粉、木聚糖、支链淀粉、软骨素、透明质酸酯、肝素、瓜尔豆、黄原胶、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、甲壳质和/或聚葡萄胺糖。在至少一些情况下，更优选的是在胃肠道的生理条件下不降
解，或不显著降解的聚合物部分(如羧甲基纤维素、聚葡萄胺糖以及磺乙基纤维素)。
解，或不显著降解的聚合物部分(如羧甲基纤维素、聚葡萄胺糖以及磺乙基纤维素)。
[0468] 当使用自由基聚合时，聚合物部分可以由多种类别的单体制备，包括例如丙烯酸、甲基丙烯酸、苯乙烯系、乙烯系以及二烯系，其典型实例此后给出：苯乙烯、经取代的苯乙
烯、丙烯酸烷基酯、经取代的烷基丙烯酸酯、甲基丙烯酸烷基酯、经取代的烷基甲基丙烯酸
酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰
胺、N，N-二烷基丙烯酰胺、N，N-二烷基甲基丙烯酰胺、异戊二烯、丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯以及其组合。也可以使用这些单体的官能化型式并且这些单体中的任一种可以与其它单
体一起使用作为共聚单体。举例来说，可以用于本发明的特定单体或共聚单体包括甲基丙
烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸丁酯(所有异构
体)、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯腈、α-甲基苯乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯(所有异
构体)、丙烯酸丁酯(所有异构体)、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异冰片酯、丙烯酸、丙烯酸
苯甲酯、丙烯酸苯酯、丙烯腈、苯乙烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸羟丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸N，N-二甲氨
基乙酯、甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯、三乙二醇甲基丙烯酸酯、衣康酸酐、衣康酸、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、丙烯酸羟丁酯(所有异构
体)、丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯、三乙二醇丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基甲基丙烯酰胺、N-正丁基甲基丙
烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-N-丁基
丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、4-丙烯酰基吗啉、乙烯基苯甲酸(所有
异构体)、二乙氨基苯乙烯(所有异构体)、α-甲基乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙氨
基α-甲基苯乙烯(所有异构体)、对乙烯基苯磺酸、对乙烯基磺酸钠盐、烷氧基和烷基硅烷
官能性单体、顺丁烯二酸酐、N-苯基顺丁烯二酰亚胺、N-丁基顺丁烯二酰亚胺、丁二烯、异
戊二烯、氯丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯基甲酰胺、烯丙胺、乙烯基吡啶(所有异构体)、氟化丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯以及其组合。还可以使用主链杂原子聚合物部分，包括聚乙烯
亚胺和聚醚(如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯)，以及其共聚物。
烯、丙烯酸烷基酯、经取代的烷基丙烯酸酯、甲基丙烯酸烷基酯、经取代的烷基甲基丙烯酸
酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰
胺、N，N-二烷基丙烯酰胺、N，N-二烷基甲基丙烯酰胺、异戊二烯、丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯以及其组合。也可以使用这些单体的官能化型式并且这些单体中的任一种可以与其它单
体一起使用作为共聚单体。举例来说，可以用于本发明的特定单体或共聚单体包括甲基丙
烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸丁酯(所有异构
体)、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯腈、α-甲基苯乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯(所有异
构体)、丙烯酸丁酯(所有异构体)、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异冰片酯、丙烯酸、丙烯酸
苯甲酯、丙烯酸苯酯、丙烯腈、苯乙烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸羟丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸N，N-二甲氨
基乙酯、甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯、三乙二醇甲基丙烯酸酯、衣康酸酐、衣康酸、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、丙烯酸羟丁酯(所有异构
体)、丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯、三乙二醇丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基甲基丙烯酰胺、N-正丁基甲基丙
烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-N-丁基
丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、4-丙烯酰基吗啉、乙烯基苯甲酸(所有
异构体)、二乙氨基苯乙烯(所有异构体)、α-甲基乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙氨
基α-甲基苯乙烯(所有异构体)、对乙烯基苯磺酸、对乙烯基磺酸钠盐、烷氧基和烷基硅烷
官能性单体、顺丁烯二酸酐、N-苯基顺丁烯二酰亚胺、N-丁基顺丁烯二酰亚胺、丁二烯、异
戊二烯、氯丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯基甲酰胺、烯丙胺、乙烯基吡啶(所有异构体)、氟化丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯以及其组合。还可以使用主链杂原子聚合物部分，包括聚乙烯
亚胺和聚醚(如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯)，以及其共聚物。
[0469] 在一个具体实施例中，与NHE结合小分子部分附接的聚合物或者一部分是多元醇(例如具有例如经羟基取代的烷基，如-CH(OH)-的重复单元的聚合物)。如单糖和二糖，其
上有或无还原或可还原端基的多元醇可以是良好候选物，例如用于安设可以使化合物实质
上不可渗透的额外官能团。
上有或无还原或可还原端基的多元醇可以是良好候选物，例如用于安设可以使化合物实质
上不可渗透的额外官能团。
[0470] 在一个具体实施例中，NHE结合小分子部分在聚合物链的一个或两个末端处附接。更确切地说，在本发明的多价实施例的又一种替代方法中，具有以下示例性结构中的一个
(其中是NHE结合小分子部分)的大分子(例如聚合物或寡聚物)可以如本文所描述设计
并且构建：
(其中是NHE结合小分子部分)的大分子(例如聚合物或寡聚物)可以如本文所描述设计
并且构建：
[0471]
[0472]
[0473] I.额外示例性化合物的通用结构
[0474] 在一个实施例中，提供一种具有式(I-I)的结构的化合物：
[0475]
[0476] 或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：(a)NHE是具有以下式(A-I)的结构的NHE结合小分子部分：
[0477]
[0478] 其中：每个R1、R2、R3、R5以及R9独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或连接NHE结合小分子与L的键，其限制条件是至少一个是连接NHE结合小分子与L的键；R4选自H、C1-C7烷基或连接NHE结合小分子与L的键；
R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环或杂芳环；(b)核是具有
以下式(B-I)的结构的核部分：
R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环或杂芳环；(b)核是具有
以下式(B-I)的结构的核部分：
[0479]
[0480] 其中：X选自C(X1)、N以 及N(C1-6烷 基)；X1选自氢、任选经取代的烷基、-NXaXb、-NO2、-NXc-C(＝O)-NXc-Xa、-C(＝O)NXc-Xa、-NXc-C(＝O)-Xa、-NXc-SO2-Xa、-C(＝O)-Xa以及-OXa；每个Xa和Xb独立地选自氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任
选经取代的环烷基烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的杂环基烷基、任选经取代的芳
基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基以及任选经取代的杂芳基烷基；Y是C1-6亚
烷基；当X是CX1时Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-C(＝O)NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基，
当X是N或N(C1-6烷基)时Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；；并且
每个Xc和Za独立地选自氢和C1-6烷基；以及(c)L是连接核部分与NHE结合小分子部分的
键或连接基团，所得NHE结合化合物(即式(I)化合物)具有使其实质上不可渗透或实质
上全身性非生物可用的总体物理化学特性。核部分可以结合到NHE结合小分子部分上或内
的基本上任何位置，其限制条件是其安设不显著不利地影响活性。
选经取代的环烷基烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的杂环基烷基、任选经取代的芳
基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳基以及任选经取代的杂芳基烷基；Y是C1-6亚
烷基；当X是CX1时Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-C(＝O)NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基，
当X是N或N(C1-6烷基)时Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；；并且
每个Xc和Za独立地选自氢和C1-6烷基；以及(c)L是连接核部分与NHE结合小分子部分的
键或连接基团，所得NHE结合化合物(即式(I)化合物)具有使其实质上不可渗透或实质
上全身性非生物可用的总体物理化学特性。核部分可以结合到NHE结合小分子部分上或内
的基本上任何位置，其限制条件是其安设不显著不利地影响活性。
[0481] 在另一个实施例中，提供一种具有式(II-I)的结构的化合物：
[0482]
[0483] 或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：(a)NHE是具有式(A-I)的结构的NHE结合小分子部分：
[0484]
[0485] 其中：每个R1、R2、R3、R5以及R9独立地选自H、卤素、-NR7(CO)R8、-(CO)NR7R8、-SO2-NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7R8、-OR7、-SR7、-O(CO)NR7R8、-NR7(CO)OR8以及-NR7SO2NR8，其中R7和R8独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或连接NHE结合小分子与L的键，其限制条件是至少一个是连接NHE结合小分子与L的键；R4选自H、C1-C7烷基或连接NHE结合小分子与L的键；
R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环或杂芳环；(b)核是具有
以下式(C-I)的结构的核部分：
R6不存在或选自H和C1-C7烷基；并且Ar1和Ar2独立地表示芳环或杂芳环；(b)核是具有
以下式(C-I)的结构的核部分：
[0486]
[0487] 其中：W选自亚烷基、聚亚烷基二醇、-C(＝O)-NH-(亚烷基)-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-(聚亚烷基二醇)-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-(亚烷基)-C(＝O)-、-C(＝O)-(聚亚烷
基二醇)-C(＝O)-以及环烷基；X是N；Y是C1-6亚烷基；Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-C(＝
O)NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；每个Za独立地选自氢和C1-6烷基；以及(c)L是连接核
部分与NHE结合小分子的键或连接基团，所得NHE结合化合物(即式(II-I)化合物)具有
使其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的总体物理化学特性。核部分可以结合到
NHE结合小分子部分上或内的基本上任何位置，其限制条件是其安设不显著不利地影响活
性。
基二醇)-C(＝O)-以及环烷基；X是N；Y是C1-6亚烷基；Z选自-NZa-C(＝O)-NZa-、-C(＝
O)NZa-、-NZa-C(＝O)-以及杂芳基；每个Za独立地选自氢和C1-6烷基；以及(c)L是连接核
部分与NHE结合小分子的键或连接基团，所得NHE结合化合物(即式(II-I)化合物)具有
使其实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的总体物理化学特性。核部分可以结合到
NHE结合小分子部分上或内的基本上任何位置，其限制条件是其安设不显著不利地影响活
性。
[0488] 应注意在本文中说明的结构中，所有多种键联或键将不在每种情况下显示。举例来说，在以上说明的结构中的一个或多个中，NHE结合小分子部分与核部分之间的键或连接
不始终显示。然而，这不应视为具有限制意义。实际上应理解NHE结合小分子部分以一些
方式(例如通过一些种类的键或连接基团)结合或连接到核部分，以使得所得NHE结合化
合物适合使用(即在胃肠道中实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
不始终显示。然而，这不应视为具有限制意义。实际上应理解NHE结合小分子部分以一些
方式(例如通过一些种类的键或连接基团)结合或连接到核部分，以使得所得NHE结合化
合物适合使用(即在胃肠道中实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用)。
[0489] 本文中以下进一步说明以上提到的实施例。举例来说，其中化合物的多个部分经鉴别的示例性寡聚物化合物的以下第一表示打算为本文提供的公开内容提供广泛上下文。
应注意虽然以下结构中的每个NHE结合小分子部分相同，在本发明的范围内，每个独立地
经选择并且可以相同或不同。在以下说明中，连接基团部分是聚乙二醇(PEG)基序。PEG
衍生物部分由于其水溶性是有利的，所述水溶性可以帮助避免疏水折拢(当疏水性分子暴
露于水性环境时可能发生的疏水性基序的分子内相互作用(参见例如威立，R.A.；里赫，
D.H.《医学研究综述》1993，13(3)，327-384)。以下说明的核部分也是有利的，因为其为分子提供一些刚度，允许NHE结合小分子部分之间的距离增加同时最低限度地增加旋转自由
度。
应注意虽然以下结构中的每个NHE结合小分子部分相同，在本发明的范围内，每个独立地
经选择并且可以相同或不同。在以下说明中，连接基团部分是聚乙二醇(PEG)基序。PEG
衍生物部分由于其水溶性是有利的，所述水溶性可以帮助避免疏水折拢(当疏水性分子暴
露于水性环境时可能发生的疏水性基序的分子内相互作用(参见例如威立，R.A.；里赫，
D.H.《医学研究综述》1993，13(3)，327-384)。以下说明的核部分也是有利的，因为其为分子提供一些刚度，允许NHE结合小分子部分之间的距离增加同时最低限度地增加旋转自由
度。
[0490]
[0491] 在设计和制造可以用于本发明中详述的治疗的实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用的NHE结合化合物中，在一些情况下可以有利的是首先确定NHE结合小分子
部分上的可能附接点，其中核或连接基团可以在制造一系列候选多价化合物之前安设或附
接。这可以由所属领域的技术人员经由已知方法通过系统地将官能团或展现所需核或连接
基团的片段的官能团安设到NHE结合小分子部分的多个位置上并且接着测试这些加成物
来确定改性化合物是否仍保留所需生物特性(例如抑制磷酸盐转运)进行。化合物的SAR
的理解还允许设计积极有助于所得化合物的活性的核和/或连接基团。
部分上的可能附接点，其中核或连接基团可以在制造一系列候选多价化合物之前安设或附
接。这可以由所属领域的技术人员经由已知方法通过系统地将官能团或展现所需核或连接
基团的片段的官能团安设到NHE结合小分子部分的多个位置上并且接着测试这些加成物
来确定改性化合物是否仍保留所需生物特性(例如抑制磷酸盐转运)进行。化合物的SAR
的理解还允许设计积极有助于所得化合物的活性的核和/或连接基团。
[0492] 在设计核和连接基团中应考虑的另一个方面是限制或防止疏水折拢。具有延长的烃官能团的化合物可能以分子内方式自身折拢，引起焓障壁增加以与所需生物标靶相互作
用。因此，当设计核和连接基团时，这些优选地设计为耐受疏水折拢。举例来说，构象限制
(如刚性单环、双环或多环)可以安设在核或连接基团中以增加结构的刚度。还可以或替代
地安设如烯烃和炔烃的不饱和键。这类改性可以确保NHE结合化合物可用于与其标靶产生
性结合。此外，连接基团的亲水性可以通过添加氢键供体或受体基序，或离子基序，如在GI
中质子化的胺或去质子化的酸改进。这类改性将增加核或连接基团的亲水性并且帮助防止
疏水折拢。此外，这类改性还将通过增加tPSA有助于所得化合物的不渗透性。
用。因此，当设计核和连接基团时，这些优选地设计为耐受疏水折拢。举例来说，构象限制
(如刚性单环、双环或多环)可以安设在核或连接基团中以增加结构的刚度。还可以或替代
地安设如烯烃和炔烃的不饱和键。这类改性可以确保NHE结合化合物可用于与其标靶产生
性结合。此外，连接基团的亲水性可以通过添加氢键供体或受体基序，或离子基序，如在GI
中质子化的胺或去质子化的酸改进。这类改性将增加核或连接基团的亲水性并且帮助防止
疏水折拢。此外，这类改性还将通过增加tPSA有助于所得化合物的不渗透性。
[0493] 应了解如上文所阐述的本发明化合物的任何实施例和本文在如上文所阐述的这类化合物中阐述的任何特定取代基可以独立地与这类化合物的其它实施例和/或取代基
组合以形成本发明的以上未特定阐述的实施例。此外，如果针对具体实施例和/或权利要
求中的任何具体取代基列出一列取代基，应了解每个个别取代基可以从具体实施例和/或
权利要求删除并且取代基的其余列表将认为是在本发明的范围内。此外，应了解在本说明
书中，所描述的式的取代基和/或变量的组合仅当这类作用产生稳定化合物时才容许。
组合以形成本发明的以上未特定阐述的实施例。此外，如果针对具体实施例和/或权利要
求中的任何具体取代基列出一列取代基，应了解每个个别取代基可以从具体实施例和/或
权利要求删除并且取代基的其余列表将认为是在本发明的范围内。此外，应了解在本说明
书中，所描述的式的取代基和/或变量的组合仅当这类作用产生稳定化合物时才容许。
[0494] III.实质上全身性生物可用化合物
[0495] A.化合物的物理性能特性
[0496] 本文所描述的某些化合物设计为在经由包括经肠投予的任何途径投予后在包括肾脏组织的全身组织中实质上具活性。对于经肠投予，包括经口递送，某些这些化合物实质
上可渗透过胃肠道的上皮，包括口腔、食道、胃、小肠和/或大肠的上皮。术语“胃肠内腔”在本文中可与术语“内腔”互换地使用来指胃肠道(gastrointestinal tract/GI tract，其也
可以称为消化道)内的由个体的GI上皮细胞的顶端膜界定的空间或空腔。在一些实施例
中，化合物通过胃肠道的上皮细胞层(也称为GI上皮)吸收。“胃肠粘膜”指将胃肠内腔与
身体的其余部分分离的细胞层并且包括胃和肠粘膜，如小肠粘膜。如本文所用的“胃肠上皮
细胞”或“消化道上皮细胞”指面向胃肠道内腔的胃肠粘膜表面上的任何上皮细胞，包括例
如胃上皮细胞、肠上皮细胞、结肠上皮细胞等。
上可渗透过胃肠道的上皮，包括口腔、食道、胃、小肠和/或大肠的上皮。术语“胃肠内腔”在本文中可与术语“内腔”互换地使用来指胃肠道(gastrointestinal tract/GI tract，其也
可以称为消化道)内的由个体的GI上皮细胞的顶端膜界定的空间或空腔。在一些实施例
中，化合物通过胃肠道的上皮细胞层(也称为GI上皮)吸收。“胃肠粘膜”指将胃肠内腔与
身体的其余部分分离的细胞层并且包括胃和肠粘膜，如小肠粘膜。如本文所用的“胃肠上皮
细胞”或“消化道上皮细胞”指面向胃肠道内腔的胃肠粘膜表面上的任何上皮细胞，包括例
如胃上皮细胞、肠上皮细胞、结肠上皮细胞等。
[0497] 如本文所用的“实质上全身性生物可用”和/或“实质上可渗透”(以及其变化形式)大体上包括其中统计显著量并且在一些实施例中基本上所有的本发明化合物经由胃
肠内腔进入血流或全身组织的情况。举例来说，根据本发明的一个或多个实施例，优选地至
少约60％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或甚至约99.5％的化合物经由胃肠内腔进入血流或全身组织。在这些情况下，定位
到血流或全身组织指例如借助于细胞间和细胞旁转运以及通过主动和/或被动转运增加
化合物穿过上皮细胞的胃肠层的净移动。在这些实施例中化合物在细胞间转运中例如经由
小肠的上皮细胞的顶端膜渗透胃肠上皮细胞层。在这些实施例中化合物还可以通过给内腔
加内膜的胃肠上皮细胞之间细胞旁转运中的“紧密连接”渗透。
肠内腔进入血流或全身组织的情况。举例来说，根据本发明的一个或多个实施例，优选地至
少约60％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或甚至约99.5％的化合物经由胃肠内腔进入血流或全身组织。在这些情况下，定位
到血流或全身组织指例如借助于细胞间和细胞旁转运以及通过主动和/或被动转运增加
化合物穿过上皮细胞的胃肠层的净移动。在这些实施例中化合物在细胞间转运中例如经由
小肠的上皮细胞的顶端膜渗透胃肠上皮细胞层。在这些实施例中化合物还可以通过给内腔
加内膜的胃肠上皮细胞之间细胞旁转运中的“紧密连接”渗透。
[0498] 然而在这点上应进一步注意，在替代实施例中“实质上可渗透”或“实质上全身性生物可用”提供或允许发生在胃肠道中的一些受限制滞留(例如一些可检测量的吸收，如小
于约0.1％、0.5％、1％或小于约30％、20％、10％、5％等，滞留的范围例如在约1％与30％，或5％与20％等之间)。
于约0.1％、0.5％、1％或小于约30％、20％、10％、5％等，滞留的范围例如在约1％与30％，或5％与20％等之间)。
[0499] 在这点上应进一步注意在某些实施例中，由于本发明化合物的实质上渗透性和/或实质上全身性生物可用性，在向有需要的个体(例如经肠)投予之后例如24、36、48、60、
72、84或96小时时段可从粪便回收不大于约50％、60％、70％、80％、90％或95％的本发明
化合物。在一些实施例中，小于约40％、30％、20％、或小于约10％、或小于约5％的量的所投予化合物存在于个体的粪便中或可在个体的粪便中回收。在这方面中，应了解回收的化
合物可以包括母化合物和其衍生自母体化合物(例如借助于水解、结合、还原、氧化、N-烷
基化、葡萄糖醛酸反应、乙酰化、甲基化、硫酸化、磷酸化或将原子添加到母体化合物或从母体化合物去除原子的任何其它改性，其中代谢物经由任何酶的作用或暴露于任何生理环
境，包括pH、温度、压力或当其存在于消化环境中时与食物的相互作用产生)的代谢物的总
和。
72、84或96小时时段可从粪便回收不大于约50％、60％、70％、80％、90％或95％的本发明
化合物。在一些实施例中，小于约40％、30％、20％、或小于约10％、或小于约5％的量的所投予化合物存在于个体的粪便中或可在个体的粪便中回收。在这方面中，应了解回收的化
合物可以包括母化合物和其衍生自母体化合物(例如借助于水解、结合、还原、氧化、N-烷
基化、葡萄糖醛酸反应、乙酰化、甲基化、硫酸化、磷酸化或将原子添加到母体化合物或从母体化合物去除原子的任何其它改性，其中代谢物经由任何酶的作用或暴露于任何生理环
境，包括pH、温度、压力或当其存在于消化环境中时与食物的相互作用产生)的代谢物的总
和。
[0500] 可以使用标准方法进行化合物和代谢物的粪便回收率测量。举例来说，可以在适合剂量(例如10mg/kg)下经肠(例如经口)投予化合物并且接着在给药之后的预定时间
(例如24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、96小时)收集粪便。母体化合物和代谢
物可以用有机溶剂萃取并且使用质谱分析定量分析。母体化合物和代谢物(包括，母体＝
M，代谢物1[M+16]以及代谢物2[M+32])的质量平衡分析可以用于测定粪便中的回收率％。
(例如24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、96小时)收集粪便。母体化合物和代谢
物可以用有机溶剂萃取并且使用质谱分析定量分析。母体化合物和代谢物(包括，母体＝
M，代谢物1[M+16]以及代谢物2[M+32])的质量平衡分析可以用于测定粪便中的回收率％。
[0501] (i)Cmax和IC50
[0502] 在一些实施例中，本文中详述的实质上全身性生物可用化合物当单独或与一种或多种额外药学上活性化合物或试剂组合向有需要的个体投予时展示在血清中检测到的定
义为Cmax的最大浓度，其约与化合物的磷酸盐离子(Pi)转运或吸收抑制浓度IC50相同或
大于所述抑制浓度。在一些实施例中，例如Cmax是约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、
50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％或大于抑制Pi转运或吸收的IC50。在一些实施例中，Cmax是抑制Pi转运或吸收的IC50的约1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、
8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或100×(100倍)。
义为Cmax的最大浓度，其约与化合物的磷酸盐离子(Pi)转运或吸收抑制浓度IC50相同或
大于所述抑制浓度。在一些实施例中，例如Cmax是约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、
50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％或大于抑制Pi转运或吸收的IC50。在一些实施例中，Cmax是抑制Pi转运或吸收的IC50的约1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、
8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或100×(100倍)。
[0503] 另外或替代地，还应注意在本发明的各种实施例中本文中详述的化合物中的一种或多种当向有需要的个体投予时的Cmax：IC50(抑制Pi转运或吸收)的比率(其中Cmax和
IC50根据相同单位表达)可以是约或至少约1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、
50、60、70、80、90或100，或约1-100、1-50或1-10之间的范围。
IC50根据相同单位表达)可以是约或至少约1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、
50、60、70、80、90或100，或约1-100、1-50或1-10之间的范围。
[0504] 另外或替代地，还应注意在本发明的各种实施例中，本文中详述的化合物中的一种或多种当单独或与一种或多种额外药学上活性化合物或试剂组合向有需要的个体投予
(例如经肠)时的Cmax可以是约或大于约10ng/ml、约12.5ng/ml、约15ng/ml、约17.5ng/
ml、约20ng/ml、约30ng/ml、约40ng/ml、约50ng/ml、约60ng/ml、约70ng/ml、约80ng/ml、约
90ng/ml、约100ng/ml、或约200ng/ml，Cmax例如在约10ng/ml到约200ng/ml、10ng/ml到约
100ng/ml或约10ng/ml到约50ng/ml的范围内。
(例如经肠)时的Cmax可以是约或大于约10ng/ml、约12.5ng/ml、约15ng/ml、约17.5ng/
ml、约20ng/ml、约30ng/ml、约40ng/ml、约50ng/ml、约60ng/ml、约70ng/ml、约80ng/ml、约
90ng/ml、约100ng/ml、或约200ng/ml，Cmax例如在约10ng/ml到约200ng/ml、10ng/ml到约
100ng/ml或约10ng/ml到约50ng/ml的范围内。
[0505] B.示例性实质上全身性生物可用化合物
[0506] 一般来说，本发明包涵可以是单价或多价，结合到NHE3、与其相互作用和/或调节其并且具有作为磷酸盐转运抑制剂的活性的基本上任何小分子，包括在经由胃肠道或其
它途径投予后实质上可渗透或实质上全身性生物可用的小分子，并且包括已知NHE结合和
NHE抑制剂化合物。因此某些实施例包括如本文中他处(例如前述)所描述的大体上由
“NHE”部分表示的化合物，其中NHE是NHE结合小分子。
它途径投予后实质上可渗透或实质上全身性生物可用的小分子，并且包括已知NHE结合和
NHE抑制剂化合物。因此某些实施例包括如本文中他处(例如前述)所描述的大体上由
“NHE”部分表示的化合物，其中NHE是NHE结合小分子。
[0507] 适合使用(即适用作实质上生物可用的化合物)的小分子包括以下说明的那些。
[0508] 鉴于前述，在一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第1-2页的文本)以引用的方式并入本文中的美国专利申请第2005/0054705号中
所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
[0509]
[0510] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。在一个尤其优选实施例中，R6和R7是卤素(例如Cl)，R5是低级烷基(例如CH3)，
并且R1-R4是H，化合物具有例如以下结构：
并且R1-R4是H，化合物具有例如以下结构：
[0511]
[0512] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第1-2页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO 97/24113
号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
[0513]
[0514] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0515] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第49页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO 97/24113
号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
[0516]
[0517] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0518] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第118-120和175-177页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开
第WO 97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合
化合物。
第WO 97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合
化合物。
[0519]
[0520] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0521] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第129-131页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合
物。
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合
物。
[0522]
[0523] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。(在这点上应注意以上说明的结构内的取代基Z不应与根据本发明可以附接到NHE
结合小分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
结合小分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
[0524] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第127-129页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合
物。
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合
物。
[0525]
[0526] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。(在这点上应注意以上说明的结构的环内的Z不应与根据本发明可以附接到NHE
结合小分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
结合小分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
[0527] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第134-137页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合
物。
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合
物。
[0528]
[0529] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0530] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第31-32和137-139页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第
WO 97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化
合物。
WO 97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化
合物。
[0531]
[0532] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0533] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第37-45页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO 97/24113
号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
[0534]
[0535] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。(在这点上应注意以上说明的环结构内的Z不应与根据本发明可以附接到NHE结
合小分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
合小分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
[0536] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第100-102页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合
物。
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合
物。
[0537]
[0538] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中(其中确切地说，波浪键指示其中可变长度，或原子的可变数目)。
[0539] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第90-91页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO 97/24113
号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
[0540]
[0541] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0542] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第1列第10-55行)以引用的方式并入本文中的美国专利第5,900,436号(或EP 0822182
B1)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
B1)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
[0543]
[0544] 结构中的变量定义在引用的专利中，所述专利的细节以引用的方式并入本文中。
[0545] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第35-47页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO 97/24113
号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
[0546]
[0547] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0548] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第154-155页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合
物。
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合
物。
[0549]
[0550] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0551] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第132-133页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第WO
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合
物。
97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合
物。
[0552]
[0553] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0554] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中第58-65和141-148页)并入本文中的加拿大专利申请第2,241,531号(或国际专利公开第
WO 97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化
合物。
WO 97/24113号)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化
合物。
[0555]
[0556] 结构中的变量定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。(在这点上应注意以上说明的环结构内的Z不应与根据本发明可以附接到NHE结
合小分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
合小分子以便有效使所得“NHE-Z”分子实质上不可渗透的部分Z混淆。)
[0557] 在又一个具体实施例中，美国专利第6,911,453号和6,703,405号(出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其6,911,453的第1-7和46列和6,703,405的第14-15
列的文本)以引用的方式并入本文中)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生
物可用的NHE结合化合物。
列的文本)以引用的方式并入本文中)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生
物可用的NHE结合化合物。
[0558]
[0559] 结构中的变量定义在引用的专利中，所述专利的细节以引用的方式并入本文中。属于以上提到的结构的尤其优选的小分子在以下进一步说明(参见例如6,911,453专利的
实例1，所述专利的全部内容以引用的方式特定并入本文中)：
实例1，所述专利的全部内容以引用的方式特定并入本文中)：
[0560]
[0561] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中的美国专利公开第2004/0039001号、2004/0224965号、2005/0113396号以及
2005/0020612号中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化
合物。
2005/0020612号中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化
合物。
[0562]
[0563] 结构中的变量在上文和/或在引用的专利申请中的一个或多个中定义，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中，和/或如以上所说明(其中断键指示Y部分与稠合
杂环的附接点)。确切地说，在各种实施例中X与Y的组合可以如下：
杂环的附接点)。确切地说，在各种实施例中X与Y的组合可以如下：
[0564]
[0565] (参见例如US 2004/0039001，其中第1页)
[0566] X＝Ar并且 (参见例如US 2004/0224965，其中第1页)
[0567] X＝Het并且
[0568] (参见例如US 2005/0113396，其中第1页)
[0569] X＝Het并且
[0570] (参见例如US 2005/00020612，其中第1页)
[0571] 在以上提到的结构的尤其优选实施例中，小分子具有以下通用结构：
[0572]
[0573] 其中R1、R2以及R3可以相同或不同，但优选地不同，并且独立地选自H、NR′R″(其中R′和R″独立地选自H和烃基(如低级烷基)，如本文中他处所定义)和
结构：
结构：
[0574]
[0575] 在以上结构的更具体优选实施例中，属于以上提到的结构的小分子在以下进一步说明(参见例如2005/0020612专利申请的第5页的化合物I1，所述专利申请的全部内容以
引用的方式特定并入本文中)：
引用的方式特定并入本文中)：
[0576]
[0577] 在另一个尤其优选实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中实例1的文本)以引用的方式并入本文中的美国专利第6,399,824号中所公开的以下小
分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
[0578]
[0579] 在结构中，R可以优选地选自H和(CH3)2NCH2CH2-，其中在各种实施例中H是尤其优选的。
[0580] 在又一个具体实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中的美国专利第6,005,010号(并且尤其其中第1-3列)和/或美国专利第6,166,002
号(并且尤其其中第1-3列)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的
NHE结合化合物。
号(并且尤其其中第1-3列)中所公开的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的
NHE结合化合物。
[0581]
[0582] 结构中的变量(“R”)定义在引用的专利申请中，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0583] 在另一个实施例中，适用作实质上全身性生物可用化合物的NHE结合小分子公开于出于所有相关和一致目的其全部内容以引用的方式并入本文中的WO 2010/025856中，
并且具有以下结构。
并且具有以下结构。
[0584]
[0585] 结构中的变量定义在WO 2010/025856中，其细节以引用的方式并入本文中。
[0586] 在又一个尤其优选实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中实例1的文本)以引用的方式并入本文中的美国专利申请第2008/0194621号中所公开
的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
[0587]
[0588] 结构中的变量(“R1”、“R2”以及“R3”)如上文所定义和/或如引用的专利申请中所定义，所述专利申请的细节以引用的方式并入本文中。
[0589] 在又一个尤其优选实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中实例36的文本)以引用的方式并入本文中的美国专利申请第2007/0225323号中所公开
的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
的以下小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
[0590]
[0591] 在又一个尤其优选实施例中，出于所有相关和一致目的其全部内容(并且尤其其中实例35的文本)以引用的方式并入本文中的美国专利第6,911,453号中所公开的以下
小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
小分子可以适用作实质上全身性生物可用的NHE结合化合物。
[0592]
[0593] 在本发明的一个尤其优选实施例中，小分子可以选自由以下组成的群组：
[0594]
[0595] 在一些实施例中，实质上全身性生物可用的NHE结合和/或调节化合物选自以下中的一种或多种：
[0596]
[0597] IV.药物组合物和治疗方法
[0598] 为了投予，本发明化合物可以作为化学原料向患者或个体投予或可以配制为药物组合物。本发明的药物组合物大体上包含本发明化合物和药学上可接受的载剂、稀释剂或
赋形剂。化合物以有效治疗如本文所描述的相关具体疾病或病状的量并且优选地以对个体
可接受的毒性存在于组合物中。化合物的活性可以例如如以下实例中所描述由所属领域的
技术人员测定。合适浓度和剂量可以容易地由所属领域的技术人员确定。
赋形剂。化合物以有效治疗如本文所描述的相关具体疾病或病状的量并且优选地以对个体
可接受的毒性存在于组合物中。化合物的活性可以例如如以下实例中所描述由所属领域的
技术人员测定。合适浓度和剂量可以容易地由所属领域的技术人员确定。
[0599] 本发明的化合物或组合物可以用于治疗将受益于胃肠道和/或肾脏中的磷酸盐吸收抑制的个体中的基本上任何疾病或其它病状的方法。
[0600] 举例来说，借助于解释而非限制，肾脏损伤减少肾1-α羟化酶的产生和活性，产生较低1，25-二羟基维生素D。降低的维生素D水平限制胃肠钙吸收，引起血清钙水平下
降。较低1，25-二羟基维生素D和较低血清钙水平的组合协同刺激甲状旁腺组织以产生并
且分泌PTH。肾元的损失也减少Pi排泄，但血清P水平通过PTH和FGF-23的作用并且通过
较高血清P水平积极保护，其显著增强尿PO4排泄。然而，PTH和FGF-23的管状作用面对连
续肾元损失不能维持血清P水平。在肾机能不全进展到约40-50％的肾功能损失后，功能肾
组织的量的减少不允许排泄全部量的维持内稳定所需的摄入磷酸盐。因此，产生高磷酸盐
血症。此外，血清P水平的升高阻碍肾1-α羟化酶活性，进一步抑制活化维生素D水平，并
且进一步刺激PTH，引起继发性甲状旁腺功能亢进(sHPTH)。
降。较低1，25-二羟基维生素D和较低血清钙水平的组合协同刺激甲状旁腺组织以产生并
且分泌PTH。肾元的损失也减少Pi排泄，但血清P水平通过PTH和FGF-23的作用并且通过
较高血清P水平积极保护，其显著增强尿PO4排泄。然而，PTH和FGF-23的管状作用面对连
续肾元损失不能维持血清P水平。在肾机能不全进展到约40-50％的肾功能损失后，功能肾
组织的量的减少不允许排泄全部量的维持内稳定所需的摄入磷酸盐。因此，产生高磷酸盐
血症。此外，血清P水平的升高阻碍肾1-α羟化酶活性，进一步抑制活化维生素D水平，并
且进一步刺激PTH，引起继发性甲状旁腺功能亢进(sHPTH)。
[0601] 然而磷失衡不一定与高磷酸盐血症等同。实际上，绝大部分尚未透析的CKD患者血磷正常但其磷平衡是正性的，过量磷置于呈异位钙化，例如内膜-局部血管钙化形式的
血管中。临床上，患有CKD的患者具有与退化肾功能和降低的骨化三醇水平显著相关的升
高FGF-23水平，并且已经假设FGF-23的合成由连续肾衰竭的身体中过量P的存在诱导。
血管中。临床上，患有CKD的患者具有与退化肾功能和降低的骨化三醇水平显著相关的升
高FGF-23水平，并且已经假设FGF-23的合成由连续肾衰竭的身体中过量P的存在诱导。
[0602] 此外，对心血管疾病的未认识到的影响是餐后磷酸盐血症，即食物摄取继发的血清P偏移。更进一步，研究已经研究了磷负载对体外和体内内皮功能的急性效应。将牛主
动脉内皮细胞暴露于磷负载增加活性氧类的产生并且减少氧化氮，已知血管舒张剂。在上
文所描述的在健康志愿者中的急性P负载研究中，发现流动介导的扩张与餐后血清P反向
相关(修斗(Shuto)等人，2009b，《美国肾病协会杂志》(J.Am.Soc.Nephrol)，第20卷，第7
期，第1504-1512页)。
动脉内皮细胞暴露于磷负载增加活性氧类的产生并且减少氧化氮，已知血管舒张剂。在上
文所描述的在健康志愿者中的急性P负载研究中，发现流动介导的扩张与餐后血清P反向
相关(修斗(Shuto)等人，2009b，《美国肾病协会杂志》(J.Am.Soc.Nephrol)，第20卷，第7
期，第1504-1512页)。
[0603] 因此，在某些实施例中，本发明的化合物或组合物可以用于选自以下中的一种或多种的方法：治疗高磷酸盐血症，任选地餐后高磷酸盐血症的方法；治疗肾病(例如慢性肾
病(CKD)、末期肾病(ESRD))的方法；降低血清肌酸酐水平的方法；治疗蛋白尿的方法；延
迟肾替代疗法(RRT)，如透析的时间的方法；降低FGF23水平的方法；降低活性维生素D的
高血磷影响的方法；使甲状旁腺功能亢进，如继发性甲状旁腺功能亢进减弱的方法；减少
血清甲状旁腺激素(PTH或iPTH)的方法；减少透析间体重增加(IDWG)的方法；改进任选
地经餐后血清磷酸盐诱导的内皮细胞功能不良的方法；减少血管钙化或使内膜-局部血管
钙化减弱的方法；减少尿磷的方法(例如经肠投予GI作用的实质上全身性非生物可用化
合物)；增加尿磷的方法(例如经由除经肠投予外的途径投予实质上全身性生物可用化合
物、投予实质上全身性非生物可用化合物)；标准化血清磷水平的方法；减少老年患者中的
磷酸盐负担的方法；降低饮食磷酸盐吸收的方法；降低餐后钙吸收的方法；减少肾肥大的
方法；减少心脏肥大的方法；以及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法。
病(CKD)、末期肾病(ESRD))的方法；降低血清肌酸酐水平的方法；治疗蛋白尿的方法；延
迟肾替代疗法(RRT)，如透析的时间的方法；降低FGF23水平的方法；降低活性维生素D的
高血磷影响的方法；使甲状旁腺功能亢进，如继发性甲状旁腺功能亢进减弱的方法；减少
血清甲状旁腺激素(PTH或iPTH)的方法；减少透析间体重增加(IDWG)的方法；改进任选
地经餐后血清磷酸盐诱导的内皮细胞功能不良的方法；减少血管钙化或使内膜-局部血管
钙化减弱的方法；减少尿磷的方法(例如经肠投予GI作用的实质上全身性非生物可用化
合物)；增加尿磷的方法(例如经由除经肠投予外的途径投予实质上全身性生物可用化合
物、投予实质上全身性非生物可用化合物)；标准化血清磷水平的方法；减少老年患者中的
磷酸盐负担的方法；降低饮食磷酸盐吸收的方法；降低餐后钙吸收的方法；减少肾肥大的
方法；减少心脏肥大的方法；以及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法。
[0604] 在一些实施例中，本发明提供化合物或组合物的用途，其用于治疗高磷酸盐血症，任选地餐后高磷酸盐血症；治疗肾病(例如慢性肾病(CKD)、末期肾病(ESRD))；降低血清
肌酸酐水平；治疗蛋白尿；延迟肾替代疗法(RRT)，如透析的时间；降低FGF23水平；降低活
性维生素D的高血磷影响；使甲状旁腺功能亢进，如继发性甲状旁腺功能亢进减弱；减少血
清甲状旁腺激素(PTH或iPTH)；减少透析间体重增加(IDWG)；改进任选地经餐后血清磷酸
盐诱导的内皮细胞功能不良；减少血管钙化或使内膜-局部血管钙化减弱；减少尿磷(例
如经肠投予GI作用的实质上全身性非生物可用化合物)；增加尿磷(例如经由除经肠投予
外的途径投予实质上全身性生物可用化合物、投予实质上全身性非生物可用化合物)；标
准化血清磷水平；减少老年患者中的磷酸盐负担；降低饮食磷酸盐吸收；降低餐后钙吸收；
减少肾肥大；减少心脏肥大；以及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。
肌酸酐水平；治疗蛋白尿；延迟肾替代疗法(RRT)，如透析的时间；降低FGF23水平；降低活
性维生素D的高血磷影响；使甲状旁腺功能亢进，如继发性甲状旁腺功能亢进减弱；减少血
清甲状旁腺激素(PTH或iPTH)；减少透析间体重增加(IDWG)；改进任选地经餐后血清磷酸
盐诱导的内皮细胞功能不良；减少血管钙化或使内膜-局部血管钙化减弱；减少尿磷(例
如经肠投予GI作用的实质上全身性非生物可用化合物)；增加尿磷(例如经由除经肠投予
外的途径投予实质上全身性生物可用化合物、投予实质上全身性非生物可用化合物)；标
准化血清磷水平；减少老年患者中的磷酸盐负担；降低饮食磷酸盐吸收；降低餐后钙吸收；
减少肾肥大；减少心脏肥大；以及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。
[0605] 在一些实施例中，本发明提供化合物或组合物在制造用于以下的药物中的用途：治疗高磷酸盐血症，任选地餐后高磷酸盐血症；治疗肾病(例如慢性肾病(CKD)、末期肾病
(ESRD))；降低血清肌酸酐水平；治疗蛋白尿；延迟肾替代疗法(RRT)，如透析的时间；降低
FGF23水平；降低活性维生素D的高血磷影响；使甲状旁腺功能亢进，如继发性甲状旁腺功
能亢进减弱；减少血清甲状旁腺激素(PTH或iPTH)；减少透析间体重增加(IDWG)；改进任
选地经餐后血清磷酸盐诱导的内皮细胞功能不良；减少血管钙化或使内膜-局部血管钙化
减弱；减少尿磷(例如经肠投予GI作用的实质上全身性非生物可用化合物)；增加尿磷(例
如经由除经肠投予外的途径投予实质上全身性生物可用化合物、投予实质上全身性非生物
可用化合物)；标准化血清磷水平；减少老年患者中的磷酸盐负担；降低饮食磷酸盐吸收；
降低餐后钙吸收；减少肾肥大；减少心脏肥大；以及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。
(ESRD))；降低血清肌酸酐水平；治疗蛋白尿；延迟肾替代疗法(RRT)，如透析的时间；降低
FGF23水平；降低活性维生素D的高血磷影响；使甲状旁腺功能亢进，如继发性甲状旁腺功
能亢进减弱；减少血清甲状旁腺激素(PTH或iPTH)；减少透析间体重增加(IDWG)；改进任
选地经餐后血清磷酸盐诱导的内皮细胞功能不良；减少血管钙化或使内膜-局部血管钙化
减弱；减少尿磷(例如经肠投予GI作用的实质上全身性非生物可用化合物)；增加尿磷(例
如经由除经肠投予外的途径投予实质上全身性生物可用化合物、投予实质上全身性非生物
可用化合物)；标准化血清磷水平；减少老年患者中的磷酸盐负担；降低饮食磷酸盐吸收；
降低餐后钙吸收；减少肾肥大；减少心脏肥大；以及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。
[0606] 在一些实施例中，本发明提供用于以下的包含化合物或组合物的药物组合物：治疗高磷酸盐血症，任选地餐后高磷酸盐血症；治疗肾病(例如慢性肾病(CKD)、末期肾病
(ESRD))；降低血清肌酸酐水平；治疗蛋白尿；延迟肾替代疗法(RRT)，如透析的时间；降低
FGF23水平；降低活性维生素D的高血磷影响；使甲状旁腺功能亢进，如继发性甲状旁腺功
能亢进减弱；减少血清甲状旁腺激素(PTH或iPTH)；减少透析间体重增加(IDWG)；改进任
选地经餐后血清磷酸盐诱导的内皮细胞功能不良；减少血管钙化或使内膜-局部血管钙化
减弱；减少尿磷(例如经肠投予GI作用的实质上全身性非生物可用化合物)；增加尿磷(例
如经由除经肠投予外的途径投予实质上全身性生物可用化合物、投予实质上全身性非生物
可用化合物)；标准化血清磷水平；减少老年患者中的磷酸盐负担；降低饮食磷酸盐吸收；
降低餐后钙吸收；减少肾肥大；减少心脏肥大；以及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。
(ESRD))；降低血清肌酸酐水平；治疗蛋白尿；延迟肾替代疗法(RRT)，如透析的时间；降低
FGF23水平；降低活性维生素D的高血磷影响；使甲状旁腺功能亢进，如继发性甲状旁腺功
能亢进减弱；减少血清甲状旁腺激素(PTH或iPTH)；减少透析间体重增加(IDWG)；改进任
选地经餐后血清磷酸盐诱导的内皮细胞功能不良；减少血管钙化或使内膜-局部血管钙化
减弱；减少尿磷(例如经肠投予GI作用的实质上全身性非生物可用化合物)；增加尿磷(例
如经由除经肠投予外的途径投予实质上全身性生物可用化合物、投予实质上全身性非生物
可用化合物)；标准化血清磷水平；减少老年患者中的磷酸盐负担；降低饮食磷酸盐吸收；
降低餐后钙吸收；减少肾肥大；减少心脏肥大；以及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。
[0607] 高磷酸盐血症指其中血液中的磷酸盐水平升高的病状。成人中的平均血清磷质量通常在约2.5-4.5mg/dL(约0.81-1.45mmol/L)范围内。由于生长激素影响水平在婴儿
中通常约50％更高并且在儿童中约30％更高。因此，某些方法包括治疗患有高磷酸盐血
症的成人患者，其中患者的血清磷质量是约或至少约4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、
5.3、5.4或5.5mg/dL。在一些方面，治疗将高血磷个体中的血清磷酸盐浓度或水平减少
到正常血清磷酸盐水平(例如对于成人2.5-4.5mg/dL或0.81-1.45mmol/L)的约150％、
145％、140％、135％、130％、125％、120％、115％、110％、105％或100％(标准化)。在一些方面，治疗方案引起和/或包括监测磷酸盐水平以使得其保持在约2.5-4.5mg/dL(约
0.81-1.45mmol/L)的范围内。还包括治疗儿童或青少年人类患者的方法，其中患者的血
清磷质量是约或至少约6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、
7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、或8.0mg/dL。如本文中所提到，在这些和相关实施例中，投予本文所描述的化合物或组合物可以将个体中的血清磷质量减少约或至少约5％、10％、20％、
30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或更多。
中通常约50％更高并且在儿童中约30％更高。因此，某些方法包括治疗患有高磷酸盐血
症的成人患者，其中患者的血清磷质量是约或至少约4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、
5.3、5.4或5.5mg/dL。在一些方面，治疗将高血磷个体中的血清磷酸盐浓度或水平减少
到正常血清磷酸盐水平(例如对于成人2.5-4.5mg/dL或0.81-1.45mmol/L)的约150％、
145％、140％、135％、130％、125％、120％、115％、110％、105％或100％(标准化)。在一些方面，治疗方案引起和/或包括监测磷酸盐水平以使得其保持在约2.5-4.5mg/dL(约
0.81-1.45mmol/L)的范围内。还包括治疗儿童或青少年人类患者的方法，其中患者的血
清磷质量是约或至少约6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、
7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、或8.0mg/dL。如本文中所提到，在这些和相关实施例中，投予本文所描述的化合物或组合物可以将个体中的血清磷质量减少约或至少约5％、10％、20％、
30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或更多。
[0608] 某些实施例涉及治疗慢性肾病(CKD)的方法，慢性肾病是一种特征在于肾功能的进行性损失的病状。CKD的常见病因包括糖尿病、高血压以及肾小球肾炎。因此，某些方法
包括治疗患有CKD的个体，其中个体任选地还患有先前病状中的一种或多种。
包括治疗患有CKD的个体，其中个体任选地还患有先前病状中的一种或多种。
[0609] 在一些方面，如果个体具有小于60mL/min/1.73m2的肾小球滤过率(GFR)持续约3个月，无论其是否还存在肾脏损伤，将其分类为患有CKD。某些方法因此包括治疗GFR(例
如初始GFR，在治疗之前)是约或小于约60、55、50、45、40、30、35、20、25、20、15或10mL/
2
min/1.73m左右的个体。在某些实施例中，投予本文所描述的化合物或组合物可以引起GFR
增加约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或更多。
如初始GFR，在治疗之前)是约或小于约60、55、50、45、40、30、35、20、25、20、15或10mL/
2
min/1.73m左右的个体。在某些实施例中，投予本文所描述的化合物或组合物可以引起GFR
增加约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或更多。
[0610] CKD最通常根据疾病期表征：1期、2期、3期、4期以及5期。1期CKD包括有肾脏损2
伤和约或大于约90mL/min/1.73m的正常或相对高GFR的个体。2期CKD包括有肾脏损伤和
2 2
约60-89mL/min/1.73m的GFR的个体。3期CKD包括有肾脏损伤和约30-59mL/min/1.73m
2
的GFR的个体。4期CKD包括有肾脏损伤和约15-29mL/min/1.73m的GFR的个体。5期CKD
2
包括有确立的肾衰竭和小于约15mL/min/1.73m的GFR的个体。5期CKD也称为末期肾病
(ESRD)。因此，在某些方法中个体患有1、2、3、4或5期CKD和其相关临床特性(例如限定
GFR、肾脏损伤)中的一个或多个。在一些实施例中，个体患有ESRD和如本文所描述并且所
属领域中已知的其相关临床特性中的任何一种或多种。
伤和约或大于约90mL/min/1.73m的正常或相对高GFR的个体。2期CKD包括有肾脏损伤和
2 2
约60-89mL/min/1.73m的GFR的个体。3期CKD包括有肾脏损伤和约30-59mL/min/1.73m
2
的GFR的个体。4期CKD包括有肾脏损伤和约15-29mL/min/1.73m的GFR的个体。5期CKD
2
包括有确立的肾衰竭和小于约15mL/min/1.73m的GFR的个体。5期CKD也称为末期肾病
(ESRD)。因此，在某些方法中个体患有1、2、3、4或5期CKD和其相关临床特性(例如限定
GFR、肾脏损伤)中的一个或多个。在一些实施例中，个体患有ESRD和如本文所描述并且所
属领域中已知的其相关临床特性中的任何一种或多种。
[0611] CKD可以根据肾脏的受影响部分表征。举例来说，在某些方面，CKD包括血管相关CKD，包括大血管疾病，如双侧肾动脉狭窄；和小血管疾病，如缺血性肾病、溶血性尿毒症综合征以及血管炎。在某些方面，CKD包括肾小球相关CKD，包括原发性肾小球疾病，如局灶节
段性肾小球硬化和IgA肾炎；和继发性肾小球疾病，如糖尿病性肾病和狼疮肾炎。还包括肾
小管间质相关CKD，包括多囊肾病、药物和毒素诱导的慢性肾小管间质性肾炎以及反流性肾
病。治疗CKD的某些个体可能因此具有一种或多种先前的CKD相关特性。
段性肾小球硬化和IgA肾炎；和继发性肾小球疾病，如糖尿病性肾病和狼疮肾炎。还包括肾
小管间质相关CKD，包括多囊肾病、药物和毒素诱导的慢性肾小管间质性肾炎以及反流性肾
病。治疗CKD的某些个体可能因此具有一种或多种先前的CKD相关特性。
[0612] 某些方面涉及治疗有肾脏损伤或肾脏损伤的一种或多种症状/临床征象的个体的方法。肾脏损伤(例如CKD相关肾脏损伤)和其相关症状的实例包括病理学异常和损伤
标记，包括在血液测试(例如肌酸酐的较高血液或血清水平、肌酸酐清除率)、尿液测试(例
如蛋白尿)和/或成像研究中鉴别的异常。
标记，包括在血液测试(例如肌酸酐的较高血液或血清水平、肌酸酐清除率)、尿液测试(例
如蛋白尿)和/或成像研究中鉴别的异常。
[0613] 肌酸酐是肌肉中的磷酸肌酸的分解产物，并且提供肾健康的容易测量和适用的指示。血液或血清肌酸酐的正常人类参考范围在对于女性约0.5mg/dL到1.0mg/dL(约
45-90μmol/l)和对于男性约0.7mg/dL到1.2mg/dL(约60-110μmol/L)范围内。因此，根
据本文中所描述的方法进行治疗的某些个体(例如最初在治疗之前)的血液或血清肌酸水
平可以是约或大于约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0mg/dL。在这些和相关实施例中，投予本文所描述的化合物或组合物可以将个体中的总血液或血清肌酸酐水平
降低约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多。
45-90μmol/l)和对于男性约0.7mg/dL到1.2mg/dL(约60-110μmol/L)范围内。因此，根
据本文中所描述的方法进行治疗的某些个体(例如最初在治疗之前)的血液或血清肌酸水
平可以是约或大于约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0mg/dL。在这些和相关实施例中，投予本文所描述的化合物或组合物可以将个体中的总血液或血清肌酸酐水平
降低约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多。
[0614] 肌酸酐清除率(CCr或CrCl)指每单位时间清除肌酸酐的血浆的体积；其通过比较在一段时间(例如24小时)内相对于尿液，血液中的肌酸酐水平来测量。肌酸清除率通常
以毫升/分钟(ml/min)或作为身体质量的函数(ml/min/kg)测量。取决于进行的测试，正
常值在对于男性约97-137ml/min和对于女性约88-128ml/min范围内。降低的肌酸酐清
除率提供肾脏损伤的适用征象。因此，根据本文中所描述的方法进行治疗的某些男性个体
(例如最初在治疗之前)的CCr可以是约或小于约97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、
86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、
61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50或更小。根据本文中所描述的方法进行治疗的某些女性个体(例如最初在治疗之前)的CCr可以是约或小于约88、87、86、85、84、83、82、81、
80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、
55、54、53、52、51、50、49、47、46、45、44、43、42、41、40或更小。在一些实施例中，投予本文所描述的化合物或组合物可以将个体中的Ccr维持或增加约或至少约5％、10％、20％、30％、
40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更大。
以毫升/分钟(ml/min)或作为身体质量的函数(ml/min/kg)测量。取决于进行的测试，正
常值在对于男性约97-137ml/min和对于女性约88-128ml/min范围内。降低的肌酸酐清
除率提供肾脏损伤的适用征象。因此，根据本文中所描述的方法进行治疗的某些男性个体
(例如最初在治疗之前)的CCr可以是约或小于约97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、
86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、
61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50或更小。根据本文中所描述的方法进行治疗的某些女性个体(例如最初在治疗之前)的CCr可以是约或小于约88、87、86、85、84、83、82、81、
80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、
55、54、53、52、51、50、49、47、46、45、44、43、42、41、40或更小。在一些实施例中，投予本文所描述的化合物或组合物可以将个体中的Ccr维持或增加约或至少约5％、10％、20％、30％、
40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更大。
[0615] 蛋白尿指尿液中过量蛋白质的病状。其与包括肾脏损伤的多种疾病病状相关。蛋白尿通常表征为大于约45mg/mmol的尿蛋白/肌酸酐比率或在特定测试中大于约30mg/
mmol的白蛋白/肌酸比率。根据本文中提供的方法进行治疗的某些个体(例如在治疗之
前)仅有蛋白尿或有蛋白尿与CKD或其它肾脏损伤的组合，包括尿蛋白/肌酸酐比率是约
或大于约45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115或120mg/mmol和/或尿白蛋白/肌酸酐比率是约或大于约30、35、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、
110、115或120mg/mmol的个体。在这些和相关实施例中，投予本文所描述的化合物或组合
物可以例如通过将尿蛋白/肌酸酐比率和/或尿白蛋白/肌酸酐比率降低约或至少约5％、
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更大来治疗蛋白尿。
mmol的白蛋白/肌酸比率。根据本文中提供的方法进行治疗的某些个体(例如在治疗之
前)仅有蛋白尿或有蛋白尿与CKD或其它肾脏损伤的组合，包括尿蛋白/肌酸酐比率是约
或大于约45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115或120mg/mmol和/或尿白蛋白/肌酸酐比率是约或大于约30、35、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、
110、115或120mg/mmol的个体。在这些和相关实施例中，投予本文所描述的化合物或组合
物可以例如通过将尿蛋白/肌酸酐比率和/或尿白蛋白/肌酸酐比率降低约或至少约5％、
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更大来治疗蛋白尿。
[0616] CKD与多种临床症状相关。实例包括较高血压(高血压)、尿素累积、高血钾症、贫血、高磷酸盐血症、低血钙症、代谢性酸中毒以及动脉粥样硬化。因此，在某些方法中，患有CKD的个体还可能有或处于患先前临床症状中的一种或多种的风险。在特定方面，患有CKD
的个体有或处于患高磷酸盐血症的风险，如本文所描述。
的个体有或处于患高磷酸盐血症的风险，如本文所描述。
[0617] 肾替代疗法(RRT)涉及针对肾衰竭的多种维持生命的治疗，包括在CKD后期和ESRD开始的那些。RRT的实例包括透析、血液透析、血液过滤以及肾移植。在某些实施例
中，根据本文中提供的方法进行治疗的个体将经历、正在经历或已经经历一种或多种类型
的RRT。在一些实施例中，个体尚未经历RRT，并且投予本文所描述的化合物将开始RRT的
时间延迟(例如相对于未经治疗状态)约或至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12周，或约或至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月，或约或至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、
12年或更久。
中，根据本文中提供的方法进行治疗的个体将经历、正在经历或已经经历一种或多种类型
的RRT。在一些实施例中，个体尚未经历RRT，并且投予本文所描述的化合物将开始RRT的
时间延迟(例如相对于未经治疗状态)约或至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12周，或约或至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月，或约或至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、
12年或更久。
[0618] 成纤维细胞生长因子23(FGF23)调节磷和维生素D代谢。其还促进磷酸盐尿并且减少骨化三醇的产生。增加的FGF23水平与死亡、左心室肥大(或左心室质量指数)、心肌
性能、内皮细胞功能不良以及CKD进程相关。实际上，FGF23水平在早期CKD中渐进增加，
大概为维持正常血清磷酸盐水平或正常磷平衡的生理适应。FGF23水平可还能直接造成心
脏、血管以及肾脏中的组织损伤。某些实施例因此涉及治疗血液或血清中FGF23水平增加
的个体(参见例如柯克潘图尔(Kirkpantur)等人，《肾脏病透析与移植》(Nephrol Dial
Transplant.)26：1346-54，2011)，包括患有CKD的个体和经历透析/血液透析的个体。在
一些方面，投予本文所描述的化合物或组合物将血液或血清中FGF23水平的对数减少约或
至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多。
性能、内皮细胞功能不良以及CKD进程相关。实际上，FGF23水平在早期CKD中渐进增加，
大概为维持正常血清磷酸盐水平或正常磷平衡的生理适应。FGF23水平可还能直接造成心
脏、血管以及肾脏中的组织损伤。某些实施例因此涉及治疗血液或血清中FGF23水平增加
的个体(参见例如柯克潘图尔(Kirkpantur)等人，《肾脏病透析与移植》(Nephrol Dial
Transplant.)26：1346-54，2011)，包括患有CKD的个体和经历透析/血液透析的个体。在
一些方面，投予本文所描述的化合物或组合物将血液或血清中FGF23水平的对数减少约或
至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多。
[0619] 维生素D尤其刺激小肠中磷酸盐离子的吸收。因此，维生素D的过量水平或活性可以引起增加的磷酸盐水平和高磷酸盐血症。某些实施例因此涉及降低活性维生素D在例
如维生素D的水平或活性升高的个体中的高血磷影响的方法。在一些方面，由于过度摄取
维生素D个体有维生素D毒性。
如维生素D的水平或活性升高的个体中的高血磷影响的方法。在一些方面，由于过度摄取
维生素D个体有维生素D毒性。
[0620] 甲状旁腺功能亢进是其中甲状旁腺产生过多甲状旁腺激素(PTH)的病症。继发性甲状旁腺功能亢进的特征在于响应于低血钙症和甲状旁腺的相关肥大的PTH过多分泌。
CKD是继发性甲状旁腺功能亢进的最常见病因，大体上因为肾脏无法将足够维生素D转化
成其活性形式并且排泄足够磷酸盐。不可溶磷酸钙形式在身体中并且因此从循环中去除
钙，引起低血钙症。甲状旁腺接着进一步增加PTH分泌，试图增加血清钙水平。根据本文中
提供的方法进行治疗的某些个体可能因此存在(例如最初在治疗之前)甲状旁腺功能亢进
和/或增加的PTH水平，任选地与CKD、高磷酸盐血症、低血钙症或本文所描述的其它病状
或症状的组合。在一些方面，投予本文所描述的化合物或组合物可以在有需要的个体中减
轻甲状旁腺功能亢进，包括继发性甲状旁腺功能亢进。在一些方面，投予本文所描述的化合
物或组合物可以例如通过降低血清磷酸盐水平和不可溶磷酸钙的相关形成、增加可获得的
钙并且从而减少PTH的低血钙症诱导的产生将PTH水平减少约或至少约5％、10％、20％、
30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多。
CKD是继发性甲状旁腺功能亢进的最常见病因，大体上因为肾脏无法将足够维生素D转化
成其活性形式并且排泄足够磷酸盐。不可溶磷酸钙形式在身体中并且因此从循环中去除
钙，引起低血钙症。甲状旁腺接着进一步增加PTH分泌，试图增加血清钙水平。根据本文中
提供的方法进行治疗的某些个体可能因此存在(例如最初在治疗之前)甲状旁腺功能亢进
和/或增加的PTH水平，任选地与CKD、高磷酸盐血症、低血钙症或本文所描述的其它病状
或症状的组合。在一些方面，投予本文所描述的化合物或组合物可以在有需要的个体中减
轻甲状旁腺功能亢进，包括继发性甲状旁腺功能亢进。在一些方面，投予本文所描述的化合
物或组合物可以例如通过降低血清磷酸盐水平和不可溶磷酸钙的相关形成、增加可获得的
钙并且从而减少PTH的低血钙症诱导的产生将PTH水平减少约或至少约5％、10％、20％、
30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多。
[0621] 在某些实施例中，投予本文所描述的化合物，例如抑制Pi的转运和NHE3介导的钠和氢离子反向转运的双活性化合物可以向患有CKD的个体提供多种治疗效果。在一些
情况下，投予双活性化合物相对于未经治疗状态将FGF23水平的对数和血清甲状旁腺激
素(PTH)水平减少约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、
100％或200％或更多，相对于未经治疗状态将血压降低并且将蛋白尿减少至少约5％、
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多。
情况下，投予双活性化合物相对于未经治疗状态将FGF23水平的对数和血清甲状旁腺激
素(PTH)水平减少约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、
100％或200％或更多，相对于未经治疗状态将血压降低并且将蛋白尿减少至少约5％、
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多。
[0622] 在具体实施例中，投予本文所描述的化合物，例如抑制Pi的转运和NHE3介导的钠和氢离子反向转运的双活性化合物，可以向患有ESRD(或5期CKD)的个体提供多种治疗效
果。在特定情况下，投予双活性化合物相对于未经治疗状态将血清磷酸盐浓度或水平降低
约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多，并且相对于未经治疗状态将透析间体重增加(IDWG)减少约或至少约5％、10％、20％、
30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多。IDWG是常规地在透析之前、期间或之后评估的可容易测量的参数(参见萨卡(Sarkar)等人，《透析研讨会》(Semin
Dial.)19：429-33，2006)。
果。在特定情况下，投予双活性化合物相对于未经治疗状态将血清磷酸盐浓度或水平降低
约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多，并且相对于未经治疗状态将透析间体重增加(IDWG)减少约或至少约5％、10％、20％、
30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多。IDWG是常规地在透析之前、期间或之后评估的可容易测量的参数(参见萨卡(Sarkar)等人，《透析研讨会》(Semin
Dial.)19：429-33，2006)。
[0623] 高磷酸盐血症可以独立于血管钙化，在健康个体和患有肾病的那些中引起内皮细胞功能不良(参见例如迪马尔科(Di Marco)等人，《国际肾脏杂志》(Kidney
International.)83：213-222，2013)。通过饮食磷酸盐限制或磷酸盐结合剂管理血清磷酸
盐水平可以防止这类个体患上心血管疾病。研究也已经显示饮食磷酸盐限制可以通过增加
内皮氧化氮合成酶和Akt的活化磷酸化改进主动脉内皮细胞功能不良(例如在伴随高磷酸
盐血症的CKD中)(参见例如凡(Van)等人，《临床生物化学和营养学杂志》(J Clin Biochem
Nutr.)51：27-32，2012)。根据本文中提供的方法进行治疗的某些个体可能有或处于患内
皮细胞功能不良，任选地与高磷酸盐血症、肾病或本文所描述的任何其它病状的组合的风
险。通过单独或与饮食磷酸盐限制、投予本文所描述的化合物或组合物组合降低餐后或饮
食磷酸盐吸收可以降低患内皮细胞功能不良的风险，或可以改进已经存在的内皮细胞功能
不良，包括通过餐后血清磷酸盐诱导的内皮细胞功能不良。
International.)83：213-222，2013)。通过饮食磷酸盐限制或磷酸盐结合剂管理血清磷酸
盐水平可以防止这类个体患上心血管疾病。研究也已经显示饮食磷酸盐限制可以通过增加
内皮氧化氮合成酶和Akt的活化磷酸化改进主动脉内皮细胞功能不良(例如在伴随高磷酸
盐血症的CKD中)(参见例如凡(Van)等人，《临床生物化学和营养学杂志》(J Clin Biochem
Nutr.)51：27-32，2012)。根据本文中提供的方法进行治疗的某些个体可能有或处于患内
皮细胞功能不良，任选地与高磷酸盐血症、肾病或本文所描述的任何其它病状的组合的风
险。通过单独或与饮食磷酸盐限制、投予本文所描述的化合物或组合物组合降低餐后或饮
食磷酸盐吸收可以降低患内皮细胞功能不良的风险，或可以改进已经存在的内皮细胞功能
不良，包括通过餐后血清磷酸盐诱导的内皮细胞功能不良。
[0624] 高磷酸盐血症是血管钙化的主要诱导物(参见贾凯利(Giachelli)，《国际肾脏杂志》75：890-897，2009)。大多呈磷灰石形式的磷酸钙沉积是血管钙化的标志并且可以在血
管、心肌以及心瓣中发生。连同钙-磷酸盐在额外骨胳组织中的被动沉积，无机磷酸盐也可
以直接经由血管中的中膜的“骨化”诱导动脉钙化。此外，血管平滑肌细胞通过经历骨软骨
原表型改变和经由需要钠依赖性磷酸盐共转运体的机制将其细胞外基质矿化来响应于升
高的磷酸盐水平。
管、心肌以及心瓣中发生。连同钙-磷酸盐在额外骨胳组织中的被动沉积，无机磷酸盐也可
以直接经由血管中的中膜的“骨化”诱导动脉钙化。此外，血管平滑肌细胞通过经历骨软骨
原表型改变和经由需要钠依赖性磷酸盐共转运体的机制将其细胞外基质矿化来响应于升
高的磷酸盐水平。
[0625] 内膜钙化通常发现于动脉粥样硬化病变中。中层钙化通常在年龄相关的动脉硬化和糖尿病中观察到并且是在ESRD中观察到的钙化的主要形式。实际上，动脉壁和软组织的
广泛钙化是患有CKD的患者，包括患有ESRD的那些的频繁特征。在瓣膜中，钙化是主动脉
瓣狭窄的限定特征，并且出现在小叶和环中，主要在发炎和机械应力的部位。这些机械变化
与增加的动脉脉波速度和脉压相关，并且引起动脉可扩张性减弱、有助于左心室肥大的后
负荷增加以及冠状动脉灌注受损(参见盖琳(Guerin)等人，《循环》(Circulation.)103：
987-992，2001)。内膜和中层钙化可以因此造成与心血管疾病相关的发病和死亡，并且可能
是在CKD和ESRD患者中观察到的心血管死亡风险显著增加的主要促成因素。控制血清磷
酸盐可以因此减少钙/磷酸盐产物的形成并且从而减少血管钙化。因此，根据本文中提供
的方法进行治疗的某些个体可能有或处于患血管钙化，包括内膜和/或内层钙化，任选地
与高磷酸盐血症、CKD以及ESRD中的任一个的组合的风险。在一些实施例中，投予本文所描
述的化合物或组合物降低患血管钙化的风险或减少有需要的个体中血管钙化的形成或水
平。在具体实施例中，投予本文所描述的化合物或组合物可以例如相对于未经治疗状态将
血管钙化减少约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多。
广泛钙化是患有CKD的患者，包括患有ESRD的那些的频繁特征。在瓣膜中，钙化是主动脉
瓣狭窄的限定特征，并且出现在小叶和环中，主要在发炎和机械应力的部位。这些机械变化
与增加的动脉脉波速度和脉压相关，并且引起动脉可扩张性减弱、有助于左心室肥大的后
负荷增加以及冠状动脉灌注受损(参见盖琳(Guerin)等人，《循环》(Circulation.)103：
987-992，2001)。内膜和中层钙化可以因此造成与心血管疾病相关的发病和死亡，并且可能
是在CKD和ESRD患者中观察到的心血管死亡风险显著增加的主要促成因素。控制血清磷
酸盐可以因此减少钙/磷酸盐产物的形成并且从而减少血管钙化。因此，根据本文中提供
的方法进行治疗的某些个体可能有或处于患血管钙化，包括内膜和/或内层钙化，任选地
与高磷酸盐血症、CKD以及ESRD中的任一个的组合的风险。在一些实施例中，投予本文所描
述的化合物或组合物降低患血管钙化的风险或减少有需要的个体中血管钙化的形成或水
平。在具体实施例中，投予本文所描述的化合物或组合物可以例如相对于未经治疗状态将
血管钙化减少约或至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或200％或更多。
[0626] 老年患者可以尤其对增加的磷酸盐敏感。举例来说，饮食和遗传操作研究提供磷酸盐毒性加快老化过程的体内证据并且表明磷酸盐在哺乳动物老化中的新作用(参见例
如大西(Ohnishi)和拉扎克(Razzaque)，《美国实验生物学学会联合会杂志》(FASEB J.)24：
3562-71，2010)。这些研究显示过量磷酸盐与许多过早老化的征象相关，包括驼背、不协调
移动、性腺功能低下症、不孕症、骨骼肌损耗、肺气肿和骨质减少，以及皮肤、肠、胸腺以及脾的全身性萎缩。某些实施例因此涉及减少老年患者中的磷酸盐负担，例如减少过早老化的
任何一种或多种征象，包含向老年患者投予本文所描述的化合物。在一些情况下，老年患
者是约或至少约60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、
81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或更多岁。
如大西(Ohnishi)和拉扎克(Razzaque)，《美国实验生物学学会联合会杂志》(FASEB J.)24：
3562-71，2010)。这些研究显示过量磷酸盐与许多过早老化的征象相关，包括驼背、不协调
移动、性腺功能低下症、不孕症、骨骼肌损耗、肺气肿和骨质减少，以及皮肤、肠、胸腺以及脾的全身性萎缩。某些实施例因此涉及减少老年患者中的磷酸盐负担，例如减少过早老化的
任何一种或多种征象，包含向老年患者投予本文所描述的化合物。在一些情况下，老年患
者是约或至少约60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、
81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或更多岁。
[0627] 肥大指器官或组织的体积由于其组分细胞增大而增加。高磷酸盐血症与心肌肥大，包括左心室肥大(参见尼夫斯(Neves)等人，《国际肾脏杂志》66：2237-44，2004；和阿兴格尔(Achinger)和阿育斯(Ayus)，《美国肾脏病学会杂志》(Am Soc Nephrol.)17(12增
刊3)：S255-61，2006)和代偿性肾肥大，包括肾小球肥大相关，后者通常在CKD中观察到。
根据本文中提供的方法进行治疗的某些个体可能仅有(例如最初在治疗之前)心肌肥大、
肾肥大、或两者，或有心肌肥大、肾肥大、或两者与CKD或肾脏损伤的组合。在一些实施例
中，投予本文所描述的化合物可以相对于未经治疗状态将心肌肥大和/或肾肥大减少约或
至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或更多。
刊3)：S255-61，2006)和代偿性肾肥大，包括肾小球肥大相关，后者通常在CKD中观察到。
根据本文中提供的方法进行治疗的某些个体可能仅有(例如最初在治疗之前)心肌肥大、
肾肥大、或两者，或有心肌肥大、肾肥大、或两者与CKD或肾脏损伤的组合。在一些实施例
中，投予本文所描述的化合物可以相对于未经治疗状态将心肌肥大和/或肾肥大减少约或
至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或更多。
[0628] 睡眠呼吸暂停是一种睡眠障碍，其特征在于在睡眠期间呼吸的异常暂停或异常低呼吸。呼吸的暂停称为呼吸暂停并且低呼吸事件称为呼吸不足。这些事件可能持续数秒到
数分钟，并且可能在一小时内发生许多次(例如一小时＞30次)。呼吸暂停-呼吸不足指数
(AHI)计算为呼吸暂停或呼吸不足的总数除以睡眠的小时数。轻度、中度以及重度睡眠呼吸
暂停分别定义为5-14、15-29以及＞30次事件/小时的AHI。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)
是最常见类型的睡眠呼吸暂停。在OSA中，呼吸在呼吸道中的软组织壁塌陷后阻塞，所述塌
在睡眠期间在身体的肌张力通常松弛时出现。慢性重度OSA可以引起血氧过少(低血氧)、
睡眠剥夺以及其它并发症，包括心血管并发症。此外，CKD的较高发病率存在于重度OSA患
者，包括无高血压或糖尿病的那些中。还在OSA的严重程度和肾功能损伤之间发现显著正
相关(参见周(Chou)等人，《肾脏病与透析肾移植》(Nephrol.Dial.Transplant.)0：1-6，
2011)。此外，急性低氧与蛋白尿，肾脏损伤或功能障碍的征象相关(参见鲁克斯(Luks)等
人，《美国肾脏病学会杂志》19：2262-2271，2008)。OSA和低氧因此与肾脏功能障碍相关并且OSA被认为是CKD的单独风险因素(周等人，前述)。因此，根据本文中提供的方法进行
治疗的某些个体可能仅有OSA或有OSA与CKD或肾脏损伤的其它症状的组合。向患OSA的
个体投予本文所描述的化合物或组合物可以将AHI减少约或至少约5％、10％、20％、30％、
40％、50％60％、70％、80％或更多。
数分钟，并且可能在一小时内发生许多次(例如一小时＞30次)。呼吸暂停-呼吸不足指数
(AHI)计算为呼吸暂停或呼吸不足的总数除以睡眠的小时数。轻度、中度以及重度睡眠呼吸
暂停分别定义为5-14、15-29以及＞30次事件/小时的AHI。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)
是最常见类型的睡眠呼吸暂停。在OSA中，呼吸在呼吸道中的软组织壁塌陷后阻塞，所述塌
在睡眠期间在身体的肌张力通常松弛时出现。慢性重度OSA可以引起血氧过少(低血氧)、
睡眠剥夺以及其它并发症，包括心血管并发症。此外，CKD的较高发病率存在于重度OSA患
者，包括无高血压或糖尿病的那些中。还在OSA的严重程度和肾功能损伤之间发现显著正
相关(参见周(Chou)等人，《肾脏病与透析肾移植》(Nephrol.Dial.Transplant.)0：1-6，
2011)。此外，急性低氧与蛋白尿，肾脏损伤或功能障碍的征象相关(参见鲁克斯(Luks)等
人，《美国肾脏病学会杂志》19：2262-2271，2008)。OSA和低氧因此与肾脏功能障碍相关并且OSA被认为是CKD的单独风险因素(周等人，前述)。因此，根据本文中提供的方法进行
治疗的某些个体可能仅有OSA或有OSA与CKD或肾脏损伤的其它症状的组合。向患OSA的
个体投予本文所描述的化合物或组合物可以将AHI减少约或至少约5％、10％、20％、30％、
40％、50％60％、70％、80％或更多。
[0629] 投予呈纯形式或合适药物组合物的本发明化合物或其药学上可接受的盐可以经由提供类似效用的试剂投予的接受模式中的任一种进行。本发明的药物组合物可以通过组
合本发明化合物与合适的药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂制备，并且可以配制成呈
固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊、散剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球以及气溶胶。投予这类药物组合物的典型途径包括(但不限于)经口、
表面、经皮、吸入、非经肠、舌下、口腔、经直肠、阴道以及鼻内。如本文所用的术语“非经肠”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。本发明的药物组合物经配制以便
允许在向患者投予组合物后其中含有的活性成分生物可用。将向个体或患者投予的组合物
采取一种或多种剂量单位形式，其中例如，片剂可以是单一剂量单位，并且气溶胶形式的本
发明化合物的容器可以保存多个剂量单位。制备这类剂型的实际方法对所属领域的技术人
员是已知的或将显而易见；例如，参见《雷明顿：医药科学和实践》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第20版(费城药学和科学学院(Philadelphia College of
Pharmacy and Science)，2000)。待投予的组合物将在任何情况下含有治疗有效量的本发
明化合物或其药学上可接受的盐以用于根据本发明的教示内容治疗相关疾病或病状。
合本发明化合物与合适的药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂制备，并且可以配制成呈
固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊、散剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球以及气溶胶。投予这类药物组合物的典型途径包括(但不限于)经口、
表面、经皮、吸入、非经肠、舌下、口腔、经直肠、阴道以及鼻内。如本文所用的术语“非经肠”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。本发明的药物组合物经配制以便
允许在向患者投予组合物后其中含有的活性成分生物可用。将向个体或患者投予的组合物
采取一种或多种剂量单位形式，其中例如，片剂可以是单一剂量单位，并且气溶胶形式的本
发明化合物的容器可以保存多个剂量单位。制备这类剂型的实际方法对所属领域的技术人
员是已知的或将显而易见；例如，参见《雷明顿：医药科学和实践》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第20版(费城药学和科学学院(Philadelphia College of
Pharmacy and Science)，2000)。待投予的组合物将在任何情况下含有治疗有效量的本发
明化合物或其药学上可接受的盐以用于根据本发明的教示内容治疗相关疾病或病状。
[0630] 本发明的药物组合物可以呈固体或液体形式。在一个方面中，载剂是颗粒状，以使得组合物例如呈片剂或散剂形式。载剂可以是液体，同时组合物是例如口服糖浆、可注射液
体或适用于例如吸入投予的气溶胶。
体或适用于例如吸入投予的气溶胶。
[0631] 当打算用于经口投予时，药物组合物优选地呈固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液以及凝胶形式包括在本文视为固体或液体的形式内。
[0632] 作为用于经口投予的固体组合物，药物组合物可以配制成散剂、颗粒、压缩片剂、丸剂、胶囊、口香糖、粉片或其类似形式。这类固体组合物将通常含有一种或多种惰
性稀释剂或可食载剂。此外，可以存在以下中的一种或多种：粘合剂，如羧甲基纤维素、
乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，如海藻
酸、海藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或史提若特
(Sterotex)；助滑剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；调味剂，如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或柑橘调味剂；以及着色剂。
性稀释剂或可食载剂。此外，可以存在以下中的一种或多种：粘合剂，如羧甲基纤维素、
乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，如海藻
酸、海藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或史提若特
(Sterotex)；助滑剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；调味剂，如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或柑橘调味剂；以及着色剂。
[0633] 当药物组合物呈胶囊(例如明胶胶囊)形式时，除以上类型的物质以外，其可含有如聚乙二醇或油的液体载剂。
[0634] 药物组合物可以呈液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。作为两个实例，液体可以用于经口投予或用于通过注射递送。当打算用于经口投予时，优选组合物除本
发明化合物以外含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂以及香味增强剂中的一种或多种。在打
算通过注射投予的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂以及等张剂中的一种或多种。
发明化合物以外含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂以及香味增强剂中的一种或多种。在打
算通过注射投予的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂以及等张剂中的一种或多种。
[0635] 本发明的液体药物组合物不论其是溶液、悬浮液或其它类似形式，都可以包括以下佐剂中的一种或多种：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液(优选地生理盐水)、林格氏溶
液(Ringer′s solution)、等张氯化钠、不挥发性油(如可以充当溶剂或悬浮介质的合成
单或二甘油酯)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。可以将非经肠制剂密封
在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性针筒或多剂量小瓶中。生理盐水是优选佐剂。可注射
药物组合物优选地是无菌的。
液(Ringer′s solution)、等张氯化钠、不挥发性油(如可以充当溶剂或悬浮介质的合成
单或二甘油酯)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。可以将非经肠制剂密封
在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性针筒或多剂量小瓶中。生理盐水是优选佐剂。可注射
药物组合物优选地是无菌的。
[0636] 打算用于非经肠或经口投予的本发明的液体药物组合物应含有一定量的本发明化合物以使得将获得适合剂量。
[0637] 本发明的药物组合物可能打算用于表面投予，在这种情况下载剂可以适合地包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。举例来说，基质可以包含以下中的一种或多种：石蜡脂、羊毛蜡、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂(如水和醇)以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于
药物组合物中以用于表面投予。如果打算用于经皮投予，那么组合物可以包括经皮贴片或
离子电渗疗法(iontophoresis)装置。
药物组合物中以用于表面投予。如果打算用于经皮投予，那么组合物可以包括经皮贴片或
离子电渗疗法(iontophoresis)装置。
[0638] 本发明的药物组合物可以打算以例如将在直肠中融化并且释放药物的栓剂形式用于经直肠投予。用于经直肠投予的组合物可以含有油性基质作为适合的无刺激性赋形
剂。这类基质包括(但不限于)羊毛脂、可可脂以及聚乙二醇。
剂。这类基质包括(但不限于)羊毛脂、可可脂以及聚乙二醇。
[0639] 本发明的药物组合物可以包括多种材料，所述材料改变固体或液体剂量单位的物理形式。举例来说，组合物可以包括围绕活性成分形成包覆壳层的材料。形成包覆壳层的
材料通常是惰性的，并且可以选自例如糖、虫胶以及其它肠溶包覆剂。可替代地，活性成分
可以装入明胶胶囊中。
材料通常是惰性的，并且可以选自例如糖、虫胶以及其它肠溶包覆剂。可替代地，活性成分
可以装入明胶胶囊中。
[0641] 本发明的药物组合物可以由可以作为气溶胶投予的剂量单位组成。术语气溶胶用于表示在具有胶态性质的那些系统到由加压封装组成的系统范围内的多种系统。递送可以
通过液化或压缩气体或通过分配活性成分的适合的泵系统进行。本发明化合物的气溶胶可
以单相、双相或三相系统形式递送以递送活性成分。气溶胶的递送包括必需容器、活化剂、
阀门、子容器等，其在一起可以形成试剂盒。所属领域的技术人员在不进行过度实验的情况
下可以确定优选气溶胶。
通过液化或压缩气体或通过分配活性成分的适合的泵系统进行。本发明化合物的气溶胶可
以单相、双相或三相系统形式递送以递送活性成分。气溶胶的递送包括必需容器、活化剂、
阀门、子容器等，其在一起可以形成试剂盒。所属领域的技术人员在不进行过度实验的情况
下可以确定优选气溶胶。
[0642] 本发明的药物组合物可以通过药学领域中众所周知的方法制备。举例来说，打算通过注射投予的药物组合物可以通过组合本发明化合物与无菌蒸馏水以便形成溶液来制
备。可以添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非
共价相互作用以便促进化合物在水性递送系统中的溶解或均匀悬浮的化合物。
备。可以添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非
共价相互作用以便促进化合物在水性递送系统中的溶解或均匀悬浮的化合物。
[0643] 本发明化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量投予，所述量将取决于包括以下的多种因素而变化：所采用的特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用持续时
间；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食；投予模式和时间；排泄速率；药物组合；特定病症或病状的严重性；以及经历疗法的个体。
间；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食；投予模式和时间；排泄速率；药物组合；特定病症或病状的严重性；以及经历疗法的个体。
[0644] 在某些实施例中，向需要治疗的个体投予的实质上不可渗透或实质上全身性非生物可用化合物的典型剂量可以在每天约0.2mg与每天约2g之间，或每天约1mg与约1g之
间，或约5mg与约500mg之间，或每天约10mg与约250mg之间。
间，或约5mg与约500mg之间，或每天约10mg与约250mg之间。
[0645] 本文所描述的化合物和组合物的投予频率可以在每天一次(QD)到每天两次(BID)或每天三次(TID)等范围内变化，精确投予频率随例如患者的病状、剂量等变化。
[0646] 本发明化合物或其药物学上可接受的衍生物也可以与一种或多种其它治疗或生物活性剂、膳食补充剂或其任何组合的投予同时、在其之前或在其之后投予。这类组合疗法
包括投予含有本发明化合物和一种或多种额外活性剂的单一药学剂量配制品以及以其自
身单独药学剂量配制品形式投予本发明化合物和每种活性剂。举例来说，本发明化合物和
其它活性剂可以一起以单一经口剂量组合物形式(如片剂或胶囊)向患者投予，或每种试
剂以单独经口剂量配制品形式投予。在使用单独剂量配制品的情况下，本发明化合物和一
种或多种额外活性剂可以在基本上相同时间，即同时投予，或在分别错开的时间，即依次投
予；组合疗法理解为包括所有这些方案。
包括投予含有本发明化合物和一种或多种额外活性剂的单一药学剂量配制品以及以其自
身单独药学剂量配制品形式投予本发明化合物和每种活性剂。举例来说，本发明化合物和
其它活性剂可以一起以单一经口剂量组合物形式(如片剂或胶囊)向患者投予，或每种试
剂以单独经口剂量配制品形式投予。在使用单独剂量配制品的情况下，本发明化合物和一
种或多种额外活性剂可以在基本上相同时间，即同时投予，或在分别错开的时间，即依次投
予；组合疗法理解为包括所有这些方案。
[0647] 举例来说，在某些实施例中，包括于本发明的药物组合物(或方法)中的额外生物活性剂选自例如维生素D2(麦角钙化醇)、维生素D3(胆钙化醇)、活性维生素D(骨化三醇)
以及活性维生素D类似物(例如度骨化醇、帕利骨化醇)。
以及活性维生素D类似物(例如度骨化醇、帕利骨化醇)。
[0648] 在其它特定实施例中，包括于本发明的药物组合物(或方法)中的额外生物活性剂是磷酸盐结合剂，如司维拉姆(例如 (司维拉姆碳酸盐)、 (司维
拉姆盐酸盐))、碳酸镧(例如 )、碳酸钙(例如 )、乙
酸钙(例如 )、乙酸钙/碳酸镁(例如 )、
TM TM
MCI-196、柠檬酸铁(例如泽来尼斯 )、碱式碳酸镁铁(例如费尔马盖特 )、氢氧化铝(例
如 )、APS1585、SBR-759、PA-21等。
拉姆盐酸盐))、碳酸镧(例如 )、碳酸钙(例如 )、乙
酸钙(例如 )、乙酸钙/碳酸镁(例如 )、
TM TM
MCI-196、柠檬酸铁(例如泽来尼斯 )、碱式碳酸镁铁(例如费尔马盖特 )、氢氧化铝(例
如 )、APS1585、SBR-759、PA-21等。
[0649] 在一些方面，化合物可以通过提供比转运抑制剂的功效的总和和单独投予的磷酸盐结合剂更高的功效与磷酸盐结合剂协同作用。在不希望受理论束缚的情况下，相信协同
作用由磷酸盐转运抑制剂和磷酸盐结合剂的不同作用机制产生。更确切地说，磷酸盐转运
抑制剂阻断磷酸盐离子的上皮向内转运而磷酸盐结合剂螯合肠腔中的自由磷酸盐离子。
作用由磷酸盐转运抑制剂和磷酸盐结合剂的不同作用机制产生。更确切地说，磷酸盐转运
抑制剂阻断磷酸盐离子的上皮向内转运而磷酸盐结合剂螯合肠腔中的自由磷酸盐离子。
[0650] 磷酸盐结合剂的功效如通过其体内结合能力(每克结合剂结合的磷酸盐离子的摩尔数)测量基本上由以下决定：i)结合位点(即， (司维拉姆)(一种聚合胺材
料)中的胺基；或 (乙酸钙)或福斯利诺(碳酸镧)中的多价阳离子，如钙或镧)
的密度；和ii)所述结合位点对磷酸盐离子的亲和力。值得注意的是仅一部分结合位点可
作为其它阴离子(如胆汁酸和脂肪酸)用于体内磷酸盐结合，竞争结合位点并且因此降低
功效。结合的磷酸盐离子与肠腔中的游离磷酸盐平衡并且自身经受从对齐上皮的磷酸盐转
运蛋白的强烈泵送。实验已经显示磷酸盐肠吸收的功效明显较高，超过呈递到上皮的磷酸
盐的95％。相信磷酸盐的活性转运有助于降低内腔游离磷酸盐浓度并且因此驱使磷酸盐结
合剂的结合平衡到较低结合能力。还相信通过使用磷酸盐转运抑制剂减少磷酸盐肠转运，
恢复磷酸盐多价螯合剂的较高体内结合能力。当活性磷酸盐转运的贡献由于例如维生素D
治疗剂(促进NaPi2b表达的试剂)而增加时协同作用被认为甚至更显著。
料)中的胺基；或 (乙酸钙)或福斯利诺(碳酸镧)中的多价阳离子，如钙或镧)
的密度；和ii)所述结合位点对磷酸盐离子的亲和力。值得注意的是仅一部分结合位点可
作为其它阴离子(如胆汁酸和脂肪酸)用于体内磷酸盐结合，竞争结合位点并且因此降低
功效。结合的磷酸盐离子与肠腔中的游离磷酸盐平衡并且自身经受从对齐上皮的磷酸盐转
运蛋白的强烈泵送。实验已经显示磷酸盐肠吸收的功效明显较高，超过呈递到上皮的磷酸
盐的95％。相信磷酸盐的活性转运有助于降低内腔游离磷酸盐浓度并且因此驱使磷酸盐结
合剂的结合平衡到较低结合能力。还相信通过使用磷酸盐转运抑制剂减少磷酸盐肠转运，
恢复磷酸盐多价螯合剂的较高体内结合能力。当活性磷酸盐转运的贡献由于例如维生素D
治疗剂(促进NaPi2b表达的试剂)而增加时协同作用被认为甚至更显著。
[0651] 在一些实施例中，额外生物活性剂是肠内钠依赖性磷酸盐转运体的抑制剂(NaPi2b抑制剂)。NaPi2b抑制剂的实例可以见于例如国际申请第PCT/US2011/043267
号、PCT/US2011/043261 号、PCT/US2011/043232 号、PCT/US2011/043266 号 以 及 PCT/
US2011/043263号和美国专利第8,134,015号中，所述申请中的每一个以全文引用的方式
并入。
号、PCT/US2011/043261 号、PCT/US2011/043232 号、PCT/US2011/043266 号 以 及 PCT/
US2011/043263号和美国专利第8,134,015号中，所述申请中的每一个以全文引用的方式
并入。
[0652] 在某些实施例中，额外生物活性剂是烟酸或烟碱酰胺。
[0653] 应了解在本说明书中，所描述的式的取代基和/或变量的组合仅当这类作用产生稳定或合理稳定的化合物时才容许。
[0654] 所属领域的技术人员还应了解在本文所描述的过程中，中间化合物的官能团可能需要经适合保护基保护。这类官能团包括羟基、氨基、巯基以及羧酸。羟基的适合保护基
包括三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基
或三甲基硅烷基)、四氢吡喃基、苯甲基等。氨基、甲脒基以及胍基的适合保护基包括叔丁
氧基羰基、苯甲氧羰基等。巯基的适合保护基包括-C(O)-R″(其中R″是烷基、芳基或芳
基烷基)、对甲氧基苯甲基、三苯甲基等。羧酸的适合保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
可以根据所属领域的技术人员已知并且如本文所描述的标准技术添加或去除保护基。保
护基的使用详细地描述于格林(Green)，T.W.和P.G.M.乌茨(Wutz)，有机合成中的保护
基(Protective Groups in Organic Synthesis)(1999)，第3版，威立(Wiley)中。如所
属领域的技术人员将了解，保护基也可以是聚合物树脂，如王树脂(Wang resin)、林克树脂
(Rink resin)或2-氯三苯甲基氯树脂。
包括三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基
或三甲基硅烷基)、四氢吡喃基、苯甲基等。氨基、甲脒基以及胍基的适合保护基包括叔丁
氧基羰基、苯甲氧羰基等。巯基的适合保护基包括-C(O)-R″(其中R″是烷基、芳基或芳
基烷基)、对甲氧基苯甲基、三苯甲基等。羧酸的适合保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
可以根据所属领域的技术人员已知并且如本文所描述的标准技术添加或去除保护基。保
护基的使用详细地描述于格林(Green)，T.W.和P.G.M.乌茨(Wutz)，有机合成中的保护
基(Protective Groups in Organic Synthesis)(1999)，第3版，威立(Wiley)中。如所
属领域的技术人员将了解，保护基也可以是聚合物树脂，如王树脂(Wang resin)、林克树脂
(Rink resin)或2-氯三苯甲基氯树脂。
[0655] 所属领域的技术人员还将了解，尽管本发明化合物的这类受保护的衍生物可能本身不具有药理学活性，但其可以投予到哺乳动物中并且其后在身体中代谢以形成具药理活
性的本发明化合物。这类衍生物可以因此被描述为“前药”。本发明化合物的所有前药包括
在本发明的范围内。
性的本发明化合物。这类衍生物可以因此被描述为“前药”。本发明化合物的所有前药包括
在本发明的范围内。
[0656] 此外，以游离碱或酸形式存在的所有本发明化合物可以通过所属领域的技术人员已知的方法通过用合适的无机或有机碱或酸处理转化成其药学上可接受的盐。本发明化合
物的盐可以通过标准技术转化成其游离碱或酸形式。
物的盐可以通过标准技术转化成其游离碱或酸形式。
[0657] 定义和术语
[0658] “氨基”指-NH2基团。
[0659] “氨基羰基”指-C(＝O)NH2基团。
[0660] “羧基”指-CO2H基团。“羧酸盐(酯)”指其盐或酯。
[0661] “氰基”指-CN基团。
[0662] “羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”指-OH基团。
[0663] “亚氨基”指＝NH基团。
[0664] “硝基”指-NO2基团。
[0665] “侧氧基”或“羰基”指＝O基团。
[0666] “硫酮基”指＝S基团。
[0667] “胍基”(或“胍”)指-NHC(＝NH)NH2基团。
[0668] “脒基”(或“脒”)指-C(＝NH)NH2基团。
[0669] “磷酸酯基”指-OP(＝O)(OH)2基团。
[0670] “膦酸酯基”指-P(＝O)(OH)2基团。
[0671] “亚膦酸酯基”指-PH(＝O)OH基团，其中每个Ra独立地是如本文所定义的烷基。
[0672] “硫酸酯基”指-OS(＝O)2OH基团。
[0673] “磺酸酯基”或“羟基磺酰基”指-S(＝O)2OH基团。
[0674] “亚磺酸酯基”指-S(＝O)OH基团。
[0675] “磺酰基”指包含-SO2-基的部分。举例来说，“烷基磺酰基”或“烷基砜”指-SO2-Raa基，其中R是如本文所定义的烷基。
[0676] “烷基”指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其是饱和或不饱和的(即含有一个或多个双键和/或三键)，具有一到十二个碳原子(C1-12烷基)，优选地，一到八个
碳原子(C1-C8烷基)或一到六个碳原子(C1-C6烷基)，并且其通过单键附接到分子的其余部
分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外特定说明，否则烷基可以任选经取代。
碳原子(C1-C8烷基)或一到六个碳原子(C1-C6烷基)，并且其通过单键附接到分子的其余部
分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外特定说明，否则烷基可以任选经取代。
[0677] “亚烷基”或“亚烷基链”指连接分子的其余部分与自由基的仅由碳和氢组成的直链或支链二价烃链，其是饱和或不饱和的(即含有一个或多个双键和/或三键)，并且具有
一到十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、亚丙炔基、正亚丁炔基等。亚烷基链经由单键或双键附接到分子的其余部分并且经由单
键或双键附接到自由基。亚烷基链与分子的其余部分和自由基的附接点可以经由链内的一
个碳或任两个碳。除非在说明书中另外特定说明，否则亚烷基链可以任选经取代。
一到十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、亚丙炔基、正亚丁炔基等。亚烷基链经由单键或双键附接到分子的其余部分并且经由单
键或双键附接到自由基。亚烷基链与分子的其余部分和自由基的附接点可以经由链内的一
个碳或任两个碳。除非在说明书中另外特定说明，否则亚烷基链可以任选经取代。
[0678] “烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra是如上文所定义的含有一到十二个碳原子的烷基。除非在说明书中另外特定说明，否则烷氧基可以任选经取代。
[0679] “烷基氨基”指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中每个Ra独立地是如上文所定义的含有一到十二个碳原子的烷基。除非在说明书中另外特定说明，否则烷基氨基可以任选经取
代。
代。
[0680] “硫烷基”指式-SRa的基团，其中Ra是如上文所定义的含有一到十二个碳原子的烷基。除非在说明书中另外特定说明，否则硫烷基可以任选经取代。
[0681] “芳基”指包含氢、6到18个碳原子以及至少一个芳环的烃环系统基团。出于本发明的目的，芳基可以是单环、双环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统。
芳基包括(但不限于)衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、萉、菲、七曜烯、芘以及三亚苯的芳基。除非在说明书中另外特定说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)意指包括任选经取代的芳基。
芳基包括(但不限于)衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、萉、菲、七曜烯、芘以及三亚苯的芳基。除非在说明书中另外特定说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)意指包括任选经取代的芳基。
[0682] “芳烷基”指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上文所定义的亚烷基链并且Rc是如上文所定义的一个或多个芳基，例如苯甲基、二苯甲基等。除非在说明书中另外特定说明，否
则芳烷基可以任选经取代。
则芳烷基可以任选经取代。
[0683] “环烷基”或“碳环”指仅由碳和氢原子组成的稳定非芳香族单环或多环烃基，其可以包括稠合或桥接的环系统，具有三到十五个碳原子，优选地具有三到十个碳原子，并且其是饱和或不饱和的并且通过单键附接到分子的其余部分。单环基团包括例如环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降冰片烷基、十氢萘基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另外特定说明，否则环烷基可以任
选经取代。
基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降冰片烷基、十氢萘基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另外特定说明，否则环烷基可以任
选经取代。
[0684] “环烷基烷基”指式-RbRd的基团，其中Rd是如上文所定义的亚烷基链并且Rg是如上文所定义的环烷基。除非在说明书中另外特定说明，否则环烷基烷基可以任选经取代。
[0685] “稠合”指稠合到本发明化合物中的现有环结构的本文所描述的任何环结构。当稠环是杂环基环或杂芳基环时，变成稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的现有环结构上
的任何碳原子可以经氮原子置换。
的任何碳原子可以经氮原子置换。
[0686] “卤基”或“卤素”指溴、氯、氟或碘。
[0687] “卤烷基”指如上文所定义的经一个或多个如上文所定义的卤基取代的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1，2-二溴乙基等。除非在说明书中另外特定说明，否则卤烷基可以任选经取代。
[0688] “杂环基”或“杂环”指由二到十二个碳原子和一到六个选自由氮、氧以及硫组成的群组的杂原子组成的稳定3到18元非芳环基。除非在说明书中另外特定说明，否则杂环基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂环基中的
氮、碳或硫原子可以任选地经氧化；氮原子可以任选地经季铵化；并且杂环基可以是部分
或完全饱和的。这类杂环基的实例包括(但不限于)二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、
十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基以及1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书
中另外特定说明，除非在说明书中另外特定说明，否则杂环基可以任选经取代。
氮、碳或硫原子可以任选地经氧化；氮原子可以任选地经季铵化；并且杂环基可以是部分
或完全饱和的。这类杂环基的实例包括(但不限于)二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、
十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基以及1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书
中另外特定说明，除非在说明书中另外特定说明，否则杂环基可以任选经取代。
[0689] “N-杂环基”指如上文所定义的杂环基，其含有至少一个氮并且其中杂环基与分子的其余部分的附接点是经由杂环基中的氮原子。除非在说明书中另外特定说明，否则N-杂
环基可以任选经取代。
环基可以任选经取代。
[0690] “杂环基烷基”指式-RbRe的基团，其中Rb是如上文所定义的亚烷基链并且Re是如上文所定义的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，那么杂环基可以在氮原子处附接到
烷基。除非在说明书中另外特定说明，否则杂环基烷基可以任选经取代。
烷基。除非在说明书中另外特定说明，否则杂环基烷基可以任选经取代。
[0691] “杂芳基”指包含氢原子、一到十三个碳原子、一到六个选自由氮、氧以及硫组成的群组的杂原子以及至少一个芳环的5到14元环系统基团。出于本发明的目的，杂芳基
可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂芳基中的
氮、碳或硫原子可以任选地经氧化；氮原子可以任选地经季铵化。实例包括(但不限于)
氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯基、1，4-苯
并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯
基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/
benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧离子基吡啶基、1-氧离子基嘧啶基、1-氧离子基吡嗪
基、1-氧离子基哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶
基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基以及噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外特定说明，否则杂芳基可以任
选经取代。
可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂芳基中的
氮、碳或硫原子可以任选地经氧化；氮原子可以任选地经季铵化。实例包括(但不限于)
氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯基、1，4-苯
并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯
基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/
benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧离子基吡啶基、1-氧离子基嘧啶基、1-氧离子基吡嗪
基、1-氧离子基哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶
基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基以及噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外特定说明，否则杂芳基可以任
选经取代。
[0692] “N-杂芳基”指如上文所定义的杂芳基，其含有至少一个氮并且其中杂芳基与分子的其余部分的附接点是经由杂芳基中的氮原子。除非在说明书中另外特定说明，否则N-杂
芳基可以任选经取代。
芳基可以任选经取代。
[0693] “杂芳基烷基”指式-RbRf的基团，其中Rb是如上文所定义的亚烷基链并且Rf是如上文所定义的杂芳基。除非在说明书中另外特定说明，否则杂芳基烷基可以任选经取代。
[0694] 本文所用的术语“经取代”意指其中至少一个氢原子经一键置换成非氢原子的以上基团(即烷基、亚烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基)中的任一个，
所述非氢原子如(但不限于)：卤素原子，如F、Cl、Br以及I；如羟基、羧基、磷酸酯基、硫
酸酯基、烷氧基以及酯基的基团中的氧原子；如硫醇基、硫烷基、亚磺酸酯基、砜基、磺酰基以及亚砜基的基团中的硫原子；如亚膦酸酯基和膦酸酯基的基团中的磷原子；如胍基、胺、
酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺以及烯胺的基团中的氮原子；如三烷基硅烷基、二烷基芳基硅烷基、烷基二芳基硅烷基以及三芳基硅烷基
的基团中的硅原子；以及多种其它基团中的其它杂原子。“经取代”还意指其中一个或多个
氢原子经高价态键(例如双键或三键)置换成如以下的杂原子的以上基团中的任一个：侧
氧基、羰基、羧基以及酯基中的氧；和如亚胺、肟、腙以及腈的基团中的氮。举例来说，“经取代”包括其中一个或多个氢原子经以下置换的以上基团中的任一个：-NRgRh、-NRgC(＝O)
Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg以及-SO2NRgRh。“经取代”还意指其中一个或多个氢原子经以下置换的以上基团中的任一个：-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh、-(CH2CH2O)1-10Rg、-(CH2CH2O)2-10Rg、-(OCH2CH2)1-10Rg以及-(OCH2CH2)2-10Rg。在前述中，Rg和Rh相同或不同并且独立地是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。
“经取代”进一步意指其中一个或多个氢原子经一键置换成以下的以上基团中的任一个：氨
基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、侧氧基、硫酮基、卤基、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。以上非氢基团在本文中大体上称为“取代基”或“非氢取代基”。此外，前述取代基中的每一个也可以任选经以上取代基中的一个或多个取代。
所述非氢原子如(但不限于)：卤素原子，如F、Cl、Br以及I；如羟基、羧基、磷酸酯基、硫
酸酯基、烷氧基以及酯基的基团中的氧原子；如硫醇基、硫烷基、亚磺酸酯基、砜基、磺酰基以及亚砜基的基团中的硫原子；如亚膦酸酯基和膦酸酯基的基团中的磷原子；如胍基、胺、
酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺以及烯胺的基团中的氮原子；如三烷基硅烷基、二烷基芳基硅烷基、烷基二芳基硅烷基以及三芳基硅烷基
的基团中的硅原子；以及多种其它基团中的其它杂原子。“经取代”还意指其中一个或多个
氢原子经高价态键(例如双键或三键)置换成如以下的杂原子的以上基团中的任一个：侧
氧基、羰基、羧基以及酯基中的氧；和如亚胺、肟、腙以及腈的基团中的氮。举例来说，“经取代”包括其中一个或多个氢原子经以下置换的以上基团中的任一个：-NRgRh、-NRgC(＝O)
Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg以及-SO2NRgRh。“经取代”还意指其中一个或多个氢原子经以下置换的以上基团中的任一个：-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh、-(CH2CH2O)1-10Rg、-(CH2CH2O)2-10Rg、-(OCH2CH2)1-10Rg以及-(OCH2CH2)2-10Rg。在前述中，Rg和Rh相同或不同并且独立地是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。
“经取代”进一步意指其中一个或多个氢原子经一键置换成以下的以上基团中的任一个：氨
基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、侧氧基、硫酮基、卤基、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。以上非氢基团在本文中大体上称为“取代基”或“非氢取代基”。此外，前述取代基中的每一个也可以任选经以上取代基中的一个或多个取代。
[0695] 冠词“一个(种)(a/an)”在本文中用来指所述冠词的一个或一个以上(即，至少一个)语法宾语。举例来说，“一个要素”意指一个要素或超过一个要素。
[0696] “约”意指数量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度变化多达30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％到参考数量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量、长度或本文所描述的其它单位。
[0697] 术语“活化”指施加受体(例如孔受体)以允许离子、分子或其它物质通过的方式结构上变化的物理、化学或生物化学条件、物质或方法。
[0698] 术语“活性状态”指受体处于其非静止状况的状态或状况。
[0699] “流出”指离子、分子或其它物质从细胞内空间到细胞外空间的移动或流动。
[0700] “经肠”或“肠内”投予指经由胃肠道投予，包括经口、舌下、唇下、口腔以及经直肠投予，并且包括经由胃或十二指肠饲管投予。
[0701] 术语“非活性状态”指受体处于其原始内源状态，即其静止状态的状态。
[0702] 术语“调节”包括通常以与对照相比的统计显著或生理学显著量“增加”或“增强”，以及“降低”或“减少”。“增加”或“增强”的量通常是“统计显著”量，并且可以包括是对照(例如不存在或较少量的化合物、不同化合物或治疗)产生的量或较早时间点(例如在用化合物治疗之前)的量的约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、
2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.3、4.4、4.6、4.8、5、6、7、8、
9、10、15、20、30、40、50或更多倍(例如100、200、500、1000倍)(包括之间和1以上的所有整数和小数点和范围，例如5.5、5.6、5.7、5.8等)的增加。“降低”或“减少”的量通常是“统计显著”量，并且可以包括对照(例如不存在或较少量的化合物、不同化合物或治疗)产
生的量或活性或较早时间点(例如在用化合物治疗之前)的量的1％、2％、3％、4％、5％、
6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％19％、20％、25％、
30％、35％、40％45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％降低(包括之间的所有整数和小数点和范围)。
2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.3、4.4、4.6、4.8、5、6、7、8、
9、10、15、20、30、40、50或更多倍(例如100、200、500、1000倍)(包括之间和1以上的所有整数和小数点和范围，例如5.5、5.6、5.7、5.8等)的增加。“降低”或“减少”的量通常是“统计显著”量，并且可以包括对照(例如不存在或较少量的化合物、不同化合物或治疗)产
生的量或活性或较早时间点(例如在用化合物治疗之前)的量的1％、2％、3％、4％、5％、
6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％19％、20％、25％、
30％、35％、40％45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％降低(包括之间的所有整数和小数点和范围)。
[0703] “前药”意味着指示可以在生理条件下或通过溶剂分解转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指药物学上可接受的本发明化合物的代谢前驱体。当
向有需要的个体投予时前药可能失活，但体内转化成本发明的活性化合物。前药通常例如
通过在血液中水解来体内快速转变以产生本发明的母体化合物前药化合物通常在哺乳动
物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见邦德高(Bundgard)，H.，前药
的设计(Design of Prodrugs)(1985)，第7-9页，21-24(阿姆斯特丹爱思唯尔(Elsevier，
Amsterdam)))。前药的论述提供于樋口(Higuchi)，T.等人，A.C.S.研讨会系列，第14卷
中，和药物设计中的生物可逆载剂，爱德华B.罗奇(Edward B.Roche)编，美国医药协会和
培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987中。
向有需要的个体投予时前药可能失活，但体内转化成本发明的活性化合物。前药通常例如
通过在血液中水解来体内快速转变以产生本发明的母体化合物前药化合物通常在哺乳动
物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见邦德高(Bundgard)，H.，前药
的设计(Design of Prodrugs)(1985)，第7-9页，21-24(阿姆斯特丹爱思唯尔(Elsevier，
Amsterdam)))。前药的论述提供于樋口(Higuchi)，T.等人，A.C.S.研讨会系列，第14卷
中，和药物设计中的生物可逆载剂，爱德华B.罗奇(Edward B.Roche)编，美国医药协会和
培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987中。
[0704] 术语“前药”还意味着包括任何共价键结载剂，其在向哺乳动物个体投予这类前药时体内释放本发明的活性化合物。本发明化合物的前药可以通过将存在于本发明化合物中
的官能团改性来制备，其方式为使得改性物在常规操作中或体内裂解成本发明的母体化合
物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键结到当向哺乳动物个体投予本发明化合物的前药时
裂解以分别形成自由羟基、自由氨基或自由巯基的任何基团的本发明化合物。前药的实例
包括(但不限于)本发明化合物中的胺官能团的醇或酰胺衍生物的乙酸酯、甲酸酯以及苯
甲酸酯衍生物等。
的官能团改性来制备，其方式为使得改性物在常规操作中或体内裂解成本发明的母体化合
物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键结到当向哺乳动物个体投予本发明化合物的前药时
裂解以分别形成自由羟基、自由氨基或自由巯基的任何基团的本发明化合物。前药的实例
包括(但不限于)本发明化合物中的胺官能团的醇或酰胺衍生物的乙酸酯、甲酸酯以及苯
甲酸酯衍生物等。
[0705] 本文公开的本发明还意味着包涵所公开化合物的体内代谢产物。这类产物可以由例如投予化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要地由于酶促过程产生。因此，本发明包括通过包含向哺乳动物投予本发明化合物持续足以产生其代谢产物的一段时间的方
法产生的化合物。这类产物通常通过以可检测剂量向动物，如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或向人类投予本发明的放射性标记化合物，允许足够时间以便发生代谢，并且从尿液、血液或其它
生物样品分离其转化产物来鉴别。
法产生的化合物。这类产物通常通过以可检测剂量向动物，如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或向人类投予本发明的放射性标记化合物，允许足够时间以便发生代谢，并且从尿液、血液或其它
生物样品分离其转化产物来鉴别。
[0707] “任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括所述事件或情况发生的例子和所述事件或情况未发生的例子。举例来说，“任选经取代的芳基”意指芳基可能或可能不经取代并且描述包括经取代的芳基和不具有取代的
芳基。
芳基。
[0708] “药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂”非限制性地包括已经美国食品和药物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准为对于用于人类或家畜
可接受的任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
可接受的任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
[0709] “药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
[0710] “药物学上可接受的酸加成盐”指保留游离碱的生物有效性和特性，不是生物上或以其它方式不合需要的，并且用如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸
和如(但不限于)以下的有机酸形成的那些盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗
坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
和如(但不限于)以下的有机酸形成的那些盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗
坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
[0711] “药物学上可接受的碱加成盐”指保留游离酸的生物有效性和特性，不是生物或以其它方式不合需要的那些盐。这些盐由将无机碱或有机碱添加到游离酸制备。衍生自无机
碱的盐包括(但不限于)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐是铵、钠、钾、钙以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括(但不限于)以下的盐：伯胺、仲胺以及叔胺、经取代胺(包括天然存在的经取代胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、
二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明(benethamine)、苯乍生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆碱、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺树脂等。尤其优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱以及咖啡碱。
碱的盐包括(但不限于)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐是铵、钠、钾、钙以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括(但不限于)以下的盐：伯胺、仲胺以及叔胺、经取代胺(包括天然存在的经取代胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、
二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明(benethamine)、苯乍生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆碱、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺树脂等。尤其优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱以及咖啡碱。
[0712] 通常结晶产生本发明化合物的溶剂合物。如本文所用，术语“溶剂合物”指包含本发明化合物的一个或多个分子与溶剂的一个或多个分子的聚集物。溶剂可以是水，在这种
情况下溶剂合物可以是水合物。替代地，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以水
合物，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及对应溶剂化形式存在。本发明化合物可以是真溶剂合物，而在其它情况下，本发明化合物可能仅保
留外来水或是水加一些外来溶剂的混合物。
情况下溶剂合物可以是水合物。替代地，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以水
合物，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及对应溶剂化形式存在。本发明化合物可以是真溶剂合物，而在其它情况下，本发明化合物可能仅保
留外来水或是水加一些外来溶剂的混合物。
[0713] “药物组合物”指本发明化合物和所属领域普遍接受的用于向哺乳动物，例如人类递送生物活性化合物的介质的配制品。这类介质包括其对应的所有药物学上可接受的载
剂、稀释剂或赋形剂。
剂、稀释剂或赋形剂。
[0714] 本发明化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个不对称中心并且可能因此产生对映异构体、非对映异构体以及其它立体异构形式，其可以根据绝对立体化学定
义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意味着包括所有这类可能
的异构体，以及其外消旋和光学纯的形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和
(L)-异构体可以使用对掌性合成子或对掌性试剂制备，或使用常规技术，例如色谱和分步
结晶来拆分。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯前驱体对掌
性合成或使用例如对掌性高压液相色谱(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)
进行拆分。当本文所描述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，并且除非另外
规定，否则打算化合物包括E和Z几何异构体。同样地，还打算包括所有互变异构形式。
义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意味着包括所有这类可能
的异构体，以及其外消旋和光学纯的形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和
(L)-异构体可以使用对掌性合成子或对掌性试剂制备，或使用常规技术，例如色谱和分步
结晶来拆分。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯前驱体对掌
性合成或使用例如对掌性高压液相色谱(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)
进行拆分。当本文所描述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，并且除非另外
规定，否则打算化合物包括E和Z几何异构体。同样地，还打算包括所有互变异构形式。
[0715] “稳定化合物”和“稳定结构”意味着指示足够稳固以经受住从反应混合物分离得到适用纯度并且配制成有效治疗剂的化合物。
[0716] 「统计显著」意味着结果不太可能偶然发生。统计显著性可以通过所属领域中已知的任何方法来测定。显著性的常用测量值包括p值，其是如果零假设为真那么所观测事件
将发生的频率或机率。如果所获得的p值小于显著性水平，那么驳回零假设。在简单情况
下，显著性水平定义为p值为0.05或更小。
将发生的频率或机率。如果所获得的p值小于显著性水平，那么驳回零假设。在简单情况
下，显著性水平定义为p值为0.05或更小。
[0717] “实质上”或“基本上”包括一些给定数量的几乎全部或完全，例如80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更大。
[0718] 术语“继发性”指可以随着另一种疾病病况、病状或治疗发生，可以从另一种疾病病况、病状或治疗继续下去，或可以由另一种疾病病况、病状或治疗引起的病状或病况。术
语还指其中疾病病况、病状或治疗可以仅在于患者的最终患病病况、症状或病状中产生症
状或反应方面起较小作用的情况。
语还指其中疾病病况、病状或治疗可以仅在于患者的最终患病病况、症状或病状中产生症
状或反应方面起较小作用的情况。
[0719] 需要用本发明化合物的治疗的“个体”或“患者”(所述术语在本文中可互换地使用)包括例如“需要磷酸盐降低”的个体。包括患有本文所描述的疾病和/或病状，尤其可
以用本发明化合物在有或无其它活性剂下治疗以实现有利治疗性和/或预防性结果的疾
病和/或病状的哺乳动物。有利结果包括症状的严重程度降低或症状发作延迟，调节本文
所描述的一种或多种适应症(例如有或处于高磷酸盐血症风险的患者的血清或血液中的
磷酸盐离子水平降低、有或处于高磷酸盐血症风险的患者的磷酸盐离子的粪便排出增加)、
增加的寿命和/或疾病或病状更快速或更完全消退。
以用本发明化合物在有或无其它活性剂下治疗以实现有利治疗性和/或预防性结果的疾
病和/或病状的哺乳动物。有利结果包括症状的严重程度降低或症状发作延迟，调节本文
所描述的一种或多种适应症(例如有或处于高磷酸盐血症风险的患者的血清或血液中的
磷酸盐离子水平降低、有或处于高磷酸盐血症风险的患者的磷酸盐离子的粪便排出增加)、
增加的寿命和/或疾病或病状更快速或更完全消退。
[0720] “立体异构体”指由通过相同键键结的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖多种立体异构体和其混合物并且包括“对映异构体”，对映异构
体指分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体。
体指分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体。
[0721] “互变异构体”指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
[0722] “治疗有效量”或“有效量”包括本发明化合物当向哺乳动物，优选地人类投予时足以抑制或以其它方式减少磷酸盐离子从胃肠内腔的转运、增加磷酸盐离子的粪便排出、降低磷酸盐离子的血清水平、治疗哺乳动物，优选地人类的高磷酸盐血症和/或治疗本文所
描述的任何一种或多种其它病状的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将取决于
化合物、病状和其严重程度、投予方式、待治疗的哺乳动物的年龄变化，但可以常规地由所
属领域的一般技术人员考虑到其自身知识和本发明而确定。
描述的任何一种或多种其它病状的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将取决于
化合物、病状和其严重程度、投予方式、待治疗的哺乳动物的年龄变化，但可以常规地由所
属领域的一般技术人员考虑到其自身知识和本发明而确定。
[0723] 如本文所用的“治疗(treating/treatment)”涵盖治疗患有相关疾病或病状的哺乳动物，优选地人类的相关疾病或病状，并且包括：
[0724] (i)防止疾病或病状在哺乳动物中发生，尤其当所述哺乳动物易患所述病状但尚未诊断为患有所述病状时；
[0725] (ii)抑制疾病或病状，即阻止其发展；
[0726] (iii)缓解疾病或病状，即引起疾病或病状消退；或
[0727] (iv)缓解由疾病或病状产生的症状，即缓解疼痛而不解决基础疾病或病状。如本文中所用的术语“疾病”和“病状”可以互换使用或可以不同在于具体的病或病状可能不具
有已知病原体(以使得尚未理解病源学)并且因此其尚未被认为疾病但仅作为不合需要的
病状或综合征，其中临床医师已经鉴别或多或少特定组的症状。
有已知病原体(以使得尚未理解病源学)并且因此其尚未被认为疾病但仅作为不合需要的
病状或综合征，其中临床医师已经鉴别或多或少特定组的症状。
[0728] 实例
[0729] 以下出于说明而非限制的目的提供的实例说明多种制造本发明化合物的方法。应了解所属领域的技术人员可以能够通过类似方法或通过组合所属领域的技术人员已知
的其它方法制造这些化合物。还应理解所属领域的技术人员将能够以与下文所描述类似
的方式通过使用合适起始组分并且视需要改变合成参数制造以下未特定说明的其它本
发明化合物。一般来说，起始组分可以获自如西格玛阿尔德里奇(Sigma Aldrich)、兰卡
斯特合成公司(Lancaster Synthesis，Inc)、梅布里奇(Maybridge)、基质科学(Matrix
Scientific)、梯希爱(TCI)以及美国氟化学(Fluorochem USA)等的来源，或根据所属领
域的技术人员已知的来源合成(参见例如高等有机化学：反应、机制以及结构(Advanced
Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)，第5版(威立，2000年12
月))或如本文所描述制备。
的其它方法制造这些化合物。还应理解所属领域的技术人员将能够以与下文所描述类似
的方式通过使用合适起始组分并且视需要改变合成参数制造以下未特定说明的其它本
发明化合物。一般来说，起始组分可以获自如西格玛阿尔德里奇(Sigma Aldrich)、兰卡
斯特合成公司(Lancaster Synthesis，Inc)、梅布里奇(Maybridge)、基质科学(Matrix
Scientific)、梯希爱(TCI)以及美国氟化学(Fluorochem USA)等的来源，或根据所属领
域的技术人员已知的来源合成(参见例如高等有机化学：反应、机制以及结构(Advanced
Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)，第5版(威立，2000年12
月))或如本文所描述制备。
[0730] 所属领域的技术人员还应了解在本文所描述的过程中，中间化合物的官能团可能需要经适合保护基保护。这类官能团包括羟基、氨基、巯基以及羧酸。羟基的适合保护基包
括三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或
三甲基硅烷基)、四氢吡喃基、苯甲基等。氨基、甲脒基以及胍基的适合保护基包括叔丁氧基羰基、苯甲氧羰基等。巯基的适合保护基包括-C(O)-R″(其中R″是烷基、芳基或芳基烷
基)、对甲氧基苯甲基、三苯甲基等。羧酸的适合保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。可
以根据所属领域的技术人员已知并且如本文所描述的标准技术添加或去除保护基。保护基
的使用详细地描述于格林，T.W.和P.G.M.乌茨，有机合成中的保护基(1999)，第3版，威
立中。如所属领域的技术人员将了解，保护基也可以是聚合物树脂，如王树脂、林克树脂或
2-氯三苯甲基氯树脂。
括三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或
三甲基硅烷基)、四氢吡喃基、苯甲基等。氨基、甲脒基以及胍基的适合保护基包括叔丁氧基羰基、苯甲氧羰基等。巯基的适合保护基包括-C(O)-R″(其中R″是烷基、芳基或芳基烷
基)、对甲氧基苯甲基、三苯甲基等。羧酸的适合保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。可
以根据所属领域的技术人员已知并且如本文所描述的标准技术添加或去除保护基。保护基
的使用详细地描述于格林，T.W.和P.G.M.乌茨，有机合成中的保护基(1999)，第3版，威
立中。如所属领域的技术人员将了解，保护基也可以是聚合物树脂，如王树脂、林克树脂或
2-氯三苯甲基氯树脂。
[0731] 此外，以游离碱或酸形式存在的所有本发明化合物可以通过所属领域的技术人员已知的方法通过用合适的无机或有机碱或酸处理转化成其药学上可接受的盐。本发明化合
物的盐可以通过标准技术转化成其游离碱或酸形式。
物的盐可以通过标准技术转化成其游离碱或酸形式。
[0732] 实例1
[0733] 基于细胞的NHE3抑制活性和钠和磷酸盐吸收的肠内抑制
[0734] 在瞬时条件(瞬时抑制)下在基于细胞的NHE3抑制分析中测试下表E1中的化合物或其药学上可接受的盐。还针对抑制大鼠的肠内腔中的钠和磷酸盐吸收的能力测试这些
化合物。
化合物。
[0735]
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[0857] 在瞬时条件下的基于细胞的活性.使用帕拉迪索(美国国家科学院院刊81：+
7436-7440，1984)原先报告的pH敏感染料方法的修改测量大鼠或人类NHE3介导的Na依
+
赖性H反向转运。负鼠肾脏(OK)细胞从ATCC获得并且根据其指令繁殖。经由电穿孔将大
鼠NHE3基因(基因库M85300)或人类NHE3基因(基因库NM_004174.1)引入到OK细胞中，
并且将细胞接种到96孔板中并且生长过夜。从孔抽吸培养基，细胞用NaCl-HEPES缓冲液
(100mM NaCl、50mM HEPES、10mM葡萄糖、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2，pH 7.4)洗涤两次，接着在室温下用含有5μM 3，3′-(3′，6′-双(乙酰氧基甲氧基)-5-((乙酰氧基甲氧
基)羰基)-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1，9′-呫吨]-2′，7′-二基)二丙酸双(乙
酰氧基甲基)酯(BCECF-AM)的NH4Cl-HEPES缓冲液(20mM NH4Cl、80mM NaCl、50mM HEPES、
5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2，pH 7.4)培育30min。
7436-7440，1984)原先报告的pH敏感染料方法的修改测量大鼠或人类NHE3介导的Na依
+
赖性H反向转运。负鼠肾脏(OK)细胞从ATCC获得并且根据其指令繁殖。经由电穿孔将大
鼠NHE3基因(基因库M85300)或人类NHE3基因(基因库NM_004174.1)引入到OK细胞中，
并且将细胞接种到96孔板中并且生长过夜。从孔抽吸培养基，细胞用NaCl-HEPES缓冲液
(100mM NaCl、50mM HEPES、10mM葡萄糖、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2，pH 7.4)洗涤两次，接着在室温下用含有5μM 3，3′-(3′，6′-双(乙酰氧基甲氧基)-5-((乙酰氧基甲氧
基)羰基)-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1，9′-呫吨]-2′，7′-二基)二丙酸双(乙
酰氧基甲基)酯(BCECF-AM)的NH4Cl-HEPES缓冲液(20mM NH4Cl、80mM NaCl、50mM HEPES、
5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2，pH 7.4)培育30min。
[0858] 细胞用无铵、无Na+的HEPES(100mM胆碱、50mM HEPES、10mM葡萄糖、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2，pH 7.4)洗涤两次并且在室温下在相同缓冲液中培育10分钟以降低细胞内pH。通过添加含有0.4μM乙基异丙基氨氯吡脒(EIPA，不抑制NHE3的NHE-1活性的选
择性拮抗剂)和0-30μM测试化合物或其药学上可接受的盐的Na-HEPES缓冲液，并且监测
根据pH不敏感的BCECF荧光(λex 439nm，λem 538nm)标准化的BCECF荧光(λex 505nm，
λem 538nm)中的pH敏感变化开始中性细胞内pH的NHE3介导的恢复。以平均一式2份或
更多份的形式绘制初始速率，并且使用格拉夫帕德普锐斯(GraphPad Prism)估计pIC50值。
结果概述在下表E3中。
择性拮抗剂)和0-30μM测试化合物或其药学上可接受的盐的Na-HEPES缓冲液，并且监测
根据pH不敏感的BCECF荧光(λex 439nm，λem 538nm)标准化的BCECF荧光(λex 505nm，
λem 538nm)中的pH敏感变化开始中性细胞内pH的NHE3介导的恢复。以平均一式2份或
更多份的形式绘制初始速率，并且使用格拉夫帕德普锐斯(GraphPad Prism)估计pIC50值。
结果概述在下表E3中。
[0859] 抑制肠内钠和磷酸盐吸收.测量尿钠浓度和粪便形式来评估所选择的实例化合物抑制钠从肠内腔的吸收的能力。八周大史泊格多利(Sprague-Dawley)大鼠购自查尔斯
河实验室(Charles River Laboratories)(加利福尼亚州霍利斯特(Hollister，CA)，每
笼圈养2只，并且在研究开始之前适应至少3天。在整个研究期间任意给动物喂入哈兰
特克拉全球(Harlan Teklad Global)2018啮齿动物食物(印第安纳州印第安纳波利斯
(Indianapolis，IN))和水并且维持在6AM到6PM的标准亮/暗循环中。在研究当天，4PM与
5PM之间，以10mL/kg的量经由经口管饲用测试化合物或其药学上可接受的盐或媒剂(水)
向一组大鼠(n＝6)给药。
河实验室(Charles River Laboratories)(加利福尼亚州霍利斯特(Hollister，CA)，每
笼圈养2只，并且在研究开始之前适应至少3天。在整个研究期间任意给动物喂入哈兰
特克拉全球(Harlan Teklad Global)2018啮齿动物食物(印第安纳州印第安纳波利斯
(Indianapolis，IN))和水并且维持在6AM到6PM的标准亮/暗循环中。在研究当天，4PM与
5PM之间，以10mL/kg的量经由经口管饲用测试化合物或其药学上可接受的盐或媒剂(水)
向一组大鼠(n＝6)给药。
[0860] 在剂量投予之后将动物放置在个别代谢笼中，其中还以餐食形式向其喂入相同食物并且其任意饮水。在给药后16h，收集尿液样品并且通过两个独立观察结果评估粪便形
式。根据与增加粪便水到在笼子的收集漏斗中的最湿润观察结果相关的常见分类法将粪便
形式记分(1，正常团粒；2，由于水分粘附到收集漏斗侧面的团粒；3，损失正常团粒形状；4，完全损失形状，伴随印迹图案；5，液体粪便流显而易见)。大鼠粪便形式记分(FFS)通过将
一组(n＝6)内的所有大鼠的两个观察记分平均来测定。媒剂组平均值是1。
式。根据与增加粪便水到在笼子的收集漏斗中的最湿润观察结果相关的常见分类法将粪便
形式记分(1，正常团粒；2，由于水分粘附到收集漏斗侧面的团粒；3，损失正常团粒形状；4，完全损失形状，伴随印迹图案；5，液体粪便流显而易见)。大鼠粪便形式记分(FFS)通过将
一组(n＝6)内的所有大鼠的两个观察记分平均来测定。媒剂组平均值是1。
[0861] 对于尿液样品，以重力方式测定体积并且在3,600×g下离心。将上清液100倍稀释在去离子米利克(Milli-Q)水中接着经由0.2μM GHP帕尔艾可普列普(GHP Pall
AcroPrep)过滤板(密歇根州安娜堡帕尔生命科学(Pall Life Sciences，Ann Arbor，MI))
过滤，随后通过离子色谱分析。将十微升的每份经过滤萃取物注入到戴安ICS-3000离子
色谱系统(加利福尼亚州森尼韦尔戴安(Dionex，Sunnyvale，CA))上。通过等度方法使用
25mM甲磺酸作为洗脱剂在爱恩帕克(IonPac)CS12A 2mm i.d.×250mm，8μM粒径阳离子交
+ + + + 2+ 2+
换柱(戴安)上分离阳离子。使用由含有Li、Na、NH4、K、Mg 以及Ca 的阳离子标准混
合物(戴安)制备的标准物将钠定量。测定在16h时段中每组的排尿中的钠的平均质量，
媒剂组通常排尿中有大致21mg钠。测试组中的大鼠的尿Na(uNa)表示为媒剂平均值的百
分比并且通过利用与邓奈特事后测试(Dunnett′s post hoc test)结合的单因素方差分
析将平均值与媒剂组相比。结果显示于下表E3中。
AcroPrep)过滤板(密歇根州安娜堡帕尔生命科学(Pall Life Sciences，Ann Arbor，MI))
过滤，随后通过离子色谱分析。将十微升的每份经过滤萃取物注入到戴安ICS-3000离子
色谱系统(加利福尼亚州森尼韦尔戴安(Dionex，Sunnyvale，CA))上。通过等度方法使用
25mM甲磺酸作为洗脱剂在爱恩帕克(IonPac)CS12A 2mm i.d.×250mm，8μM粒径阳离子交
+ + + + 2+ 2+
换柱(戴安)上分离阳离子。使用由含有Li、Na、NH4、K、Mg 以及Ca 的阳离子标准混
合物(戴安)制备的标准物将钠定量。测定在16h时段中每组的排尿中的钠的平均质量，
媒剂组通常排尿中有大致21mg钠。测试组中的大鼠的尿Na(uNa)表示为媒剂平均值的百
分比并且通过利用与邓奈特事后测试(Dunnett′s post hoc test)结合的单因素方差分
析将平均值与媒剂组相比。结果显示于下表E3中。
[0862]
[0863]
[0864]
[0865]
[0866]
[0867]
[0868] 实例2
[0869] 在瞬时和持久性条件下的基于细胞的NHE3活性分析
[0870] 在瞬时条件(瞬时抑制)和持久性条件(持久性抑制)下在基于细胞的NHE3抑制分析中测试下表E4中的化合物或其药学上可接受的盐。还在基于细胞的NaP2b活性分
析中测试这些化合物。
析中测试这些化合物。
[0871]
[0872]
[0873] 在‘瞬时’条件下NHE3活性的基于细胞的活性.如实例1(前述)中所描述进行这一分析。
[0874] 在‘持久性’条件下NHE3活性的基于细胞的活性.使用上文所描述的pH敏感染料+ +
方法的修改测量化合物在施用和冲洗之后抑制大鼠NHE3介导的Na依赖性H 反向转运的
能力。负鼠肾脏(OK)细胞从ATCC获得并且根据其指令繁殖。经由电穿孔将大鼠NHE3基
因引入到OK细胞中，并且将细胞接种到96孔板中并且生长过夜。从孔抽吸培养基，细胞用
NaCl-HEPES缓冲液(100mM NaCl、50mM HEPES、10mM葡萄糖、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2，pH 7.4)洗涤两次，接着用含有0-30μM测试化合物的NaCl-HEPES缓冲液覆盖。
方法的修改测量化合物在施用和冲洗之后抑制大鼠NHE3介导的Na依赖性H 反向转运的
能力。负鼠肾脏(OK)细胞从ATCC获得并且根据其指令繁殖。经由电穿孔将大鼠NHE3基
因引入到OK细胞中，并且将细胞接种到96孔板中并且生长过夜。从孔抽吸培养基，细胞用
NaCl-HEPES缓冲液(100mM NaCl、50mM HEPES、10mM葡萄糖、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2，pH 7.4)洗涤两次，接着用含有0-30μM测试化合物的NaCl-HEPES缓冲液覆盖。
[0875] 在60min培育之后，从细胞抽吸含有测试药物的缓冲液，细胞用无药物的NaCl-HEPES缓冲液洗涤两次，接着在室温下用含有5uM BCECF-AM的NH4Cl-HEPES缓冲液
(20mM NH4Cl、80mM NaCl、50mM HEPES、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2，pH 7.4)培育30min。
+
细胞用无铵、无Na的HEPES(100mM胆碱、50mM HEPES、10mM葡萄糖、5mM KCl、2mM CaCl2、
1mM MgCl2，pH 7.4)洗涤两次并且在室温下在相同缓冲液中培育10分钟以降低细胞内pH。
通过添加含有0.4uM乙基异丙基氨氯吡脒(EIPA，不抑制NHE3的NHE-1活性的选择性拮抗
剂)的Na-HEPES缓冲液，并且监测根据pH不敏感的BCECF荧光(λex 439nm，λem 538nm)
标准化的BCECF荧光(λex 505nm，λm 538nm)中的pH敏感变化来开始(在化合物冲洗之
后40min)中性细胞内pH的NHE3介导的恢复。以平均一式2份或更多份的形式绘制初始
速率，并且使用格拉夫帕德普锐斯估计pIC50值。
(20mM NH4Cl、80mM NaCl、50mM HEPES、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2，pH 7.4)培育30min。
+
细胞用无铵、无Na的HEPES(100mM胆碱、50mM HEPES、10mM葡萄糖、5mM KCl、2mM CaCl2、
1mM MgCl2，pH 7.4)洗涤两次并且在室温下在相同缓冲液中培育10分钟以降低细胞内pH。
通过添加含有0.4uM乙基异丙基氨氯吡脒(EIPA，不抑制NHE3的NHE-1活性的选择性拮抗
剂)的Na-HEPES缓冲液，并且监测根据pH不敏感的BCECF荧光(λex 439nm，λem 538nm)
标准化的BCECF荧光(λex 505nm，λm 538nm)中的pH敏感变化来开始(在化合物冲洗之
后40min)中性细胞内pH的NHE3介导的恢复。以平均一式2份或更多份的形式绘制初始
速率，并且使用格拉夫帕德普锐斯估计pIC50值。
[0876] 基于细胞的NaP2b活性分析.使用文献方法(参见莫尔曼(Mohrmann)等人《美国物理杂志》(Am.J.Phys.)250(3pt 1)：G323-30，1986)的修改测量磷酸盐(Pi)吸收到细胞
中的速率。简单来说，HEK293细胞用编码大鼠或人类NaP2b的表达克隆短暂转染。次日，
经转染的细胞用药剂处理以使内源PiT介导的磷酸盐转运活性最小化，以使得唯一剩余的
钠依赖性磷酸盐转运活性是通过引入NaP2b基因给予的。细胞用放射性无机磷酸盐在存在
或不存在变化浓度的测试化合物下培育。在较短时间之后，洗涤、收集细胞，并且通过液体
闪烁计数测定细胞中的热磷酸盐吸收的量。
中的速率。简单来说，HEK293细胞用编码大鼠或人类NaP2b的表达克隆短暂转染。次日，
经转染的细胞用药剂处理以使内源PiT介导的磷酸盐转运活性最小化，以使得唯一剩余的
钠依赖性磷酸盐转运活性是通过引入NaP2b基因给予的。细胞用放射性无机磷酸盐在存在
或不存在变化浓度的测试化合物下培育。在较短时间之后，洗涤、收集细胞，并且通过液体
闪烁计数测定细胞中的热磷酸盐吸收的量。
[0877] HEK293细胞从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture collection)获得并且根据其指令繁殖。大鼠和人类NaP2b(SLC34A2)的表达克隆从开放生物系统(Open
Biosystems)(目录号分别是MRN1768-9510282和MHS1010-99823026)获得。存在人类
NaP2b的两种推定剪接变异体，称为同功异型物a和同功异型物b(NCBI参考序列：分别
NP_006415.2和NP_001171470.1)。MHS1010-99823026中的开放阅读框的序列对应于同功
异型物b；发现用这一构建体转染仅仅赋予极低水平的非内源性Pi转运活性。cDNA因此突
变以与同功异型物a对应；用这一序列转染赋予显著优于背景技术的Pi转运。因此，人类
NaP2b的抑制的研究仅仅使用同功异型物a。
Biosystems)(目录号分别是MRN1768-9510282和MHS1010-99823026)获得。存在人类
NaP2b的两种推定剪接变异体，称为同功异型物a和同功异型物b(NCBI参考序列：分别
NP_006415.2和NP_001171470.1)。MHS1010-99823026中的开放阅读框的序列对应于同功
异型物b；发现用这一构建体转染仅仅赋予极低水平的非内源性Pi转运活性。cDNA因此突
变以与同功异型物a对应；用这一序列转染赋予显著优于背景技术的Pi转运。因此，人类
NaP2b的抑制的研究仅仅使用同功异型物a。
[0878] 细胞以25,000个细胞/孔接种到96孔板中并且培养过夜。脂染胺(Lipofectamine)2000(英杰公司(Invitrogen))用于引入NaP2b cDNA，并且使细胞在第二
过夜培育期间接近汇合。从培养物抽吸培养基，并且细胞用胆碱吸收缓冲液(14mM Tris、
137mM氯化胆碱、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4、100uM KH2PO4、1mg/mL牛血清白蛋
33
白，pH 7.4)洗涤一次。细胞接着用胆碱吸收缓冲液或含有6-9uCi/mL P正磷酸(珀金埃尔
默(Perkin Elmer))和测试化合物的钠吸收缓冲液(14mM Tris、137mM氯化钠、5.4mM KCl、
2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4、100uM KH2PO4、PiT-沉默剂、1mg/mL牛血清白蛋白，pH 7.4)覆盖。每种化合物在0.1nM到30uM范围内的十二种浓度下测试。一式两份执行分析并且测试
相关化合物多次。在室温下培育23分钟之后，去除分析混合物，并且细胞用冰冷停止溶液
(137mM氯化钠、14mM Tris，pH 7.4)洗涤两次。细胞通过添加20μL 0.1％吐温(Tween)80
随后100μL闪烁液溶解，并且使用托普康特(TopCount)(珀金埃尔默)计数。使用格拉夫
帕德普锐斯计算测试化合物的pIC50(IC50的负对数)值。初步研究显示在这些条件下，钠
依赖性Pi吸收持续至少30分钟是线性的并且耐受0.6％(v/v)DMSO而无有害影响。结果
概述在下表E5中。
过夜培育期间接近汇合。从培养物抽吸培养基，并且细胞用胆碱吸收缓冲液(14mM Tris、
137mM氯化胆碱、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4、100uM KH2PO4、1mg/mL牛血清白蛋
33
白，pH 7.4)洗涤一次。细胞接着用胆碱吸收缓冲液或含有6-9uCi/mL P正磷酸(珀金埃尔
默(Perkin Elmer))和测试化合物的钠吸收缓冲液(14mM Tris、137mM氯化钠、5.4mM KCl、
2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4、100uM KH2PO4、PiT-沉默剂、1mg/mL牛血清白蛋白，pH 7.4)覆盖。每种化合物在0.1nM到30uM范围内的十二种浓度下测试。一式两份执行分析并且测试
相关化合物多次。在室温下培育23分钟之后，去除分析混合物，并且细胞用冰冷停止溶液
(137mM氯化钠、14mM Tris，pH 7.4)洗涤两次。细胞通过添加20μL 0.1％吐温(Tween)80
随后100μL闪烁液溶解，并且使用托普康特(TopCount)(珀金埃尔默)计数。使用格拉夫
帕德普锐斯计算测试化合物的pIC50(IC50的负对数)值。初步研究显示在这些条件下，钠
依赖性Pi吸收持续至少30分钟是线性的并且耐受0.6％(v/v)DMSO而无有害影响。结果
概述在下表E5中。
[0879]
[0880] a化合物001作为游离碱测试。化合物002、003、004以及005作为二盐酸盐测试。
[0881] 进行进一步实验以在上文所描述的持久性和瞬时条件下测试化合物，并且以测试其对大鼠中钠的尿排泄的影响。后者通过在大鼠中经口给予化合物(单一剂量)并且测量
尿Na排泄(以媒剂的％形式)进行。结果指示为尿钠百分比(UNa％)；低值指示相对活性
化合物。结果显示于下表E6中。
尿Na排泄(以媒剂的％形式)进行。结果指示为尿钠百分比(UNa％)；低值指示相对活性
化合物。结果显示于下表E6中。
[0882]
[0883] a化合物001作为游离碱测试。化合物002、003、004以及005作为二盐酸盐测试。
[0884] 这些结果将化合物002和003鉴别为NHE3介导的Na+依赖性H+反向转运的持久+ +
性抑制剂，并且将化合物004鉴别为NHE3介导的Na依赖性H 反向转运的非持久性抑制
剂。化合物005被认为失活。
性抑制剂，并且将化合物004鉴别为NHE3介导的Na依赖性H 反向转运的非持久性抑制
剂。化合物005被认为失活。
[0885] 实例3
[0886] 在正常功能大鼠中进行的33P口服攻击的药效学研究
[0887] 测试鉴别为化合物003、004以及005(来自表E4，呈其二盐酸盐形式)的化合物阻33
断大鼠中的肠内磷酸盐吸收的能力。通过给予由5ml/kg(约1.3ml)的具有 P的8mM Pi
和+/-10mg/kg的测试化合物组成的溶液来经口攻击大鼠。还包括给予进一步由(i)75mM
葡萄糖+4mM Ca或(ii)4mMCa组成的溶液。
断大鼠中的肠内磷酸盐吸收的能力。通过给予由5ml/kg(约1.3ml)的具有 P的8mM Pi
和+/-10mg/kg的测试化合物组成的溶液来经口攻击大鼠。还包括给予进一步由(i)75mM
葡萄糖+4mM Ca或(ii)4mMCa组成的溶液。
[0888] 结果显示于图1A到1C中。图1A显示化合物004(非持久性NHE3抑制剂(即对尿Na和粪便形式无显著影响)在减少Pi吸收方面与如化合物003的持久性抑制剂(即诱
导UNa的显著减少和粪便形式改变)一样有效。化合物005在这一分析中失活。图1B到
C显示在葡萄糖/Ca(1B)和Ca(1C)存在下化合物003显著减少Pi吸收。
导UNa的显著减少和粪便形式改变)一样有效。化合物005在这一分析中失活。图1B到
C显示在葡萄糖/Ca(1B)和Ca(1C)存在下化合物003显著减少Pi吸收。
[0889] 实例4
[0890] 在尿毒症相关血管钙化的大鼠模型中的影响
[0891] 慢性肾病(CKD)具有多种致病机制，并且晚期CKD通常特征在于失调的矿物质代谢(例如高磷酸盐血症、高钙血症)和血管钙化。因此进行研究以测试化合物002(来自
表E4，呈二盐酸盐形式)的二盐酸盐在具有血管钙化的CKD的尿毒症大鼠模型中的效用。
这一模型的特征在于肾机能不全和常规活性维生素D3投予而促进高磷酸盐血症和血管钙
化(参见洛佩斯(Lopez)等人，《美国肾病学会杂志》(J.Am.Soc.Nephrol.)17：795-804，
2006)。研究利用如下处理的史泊格多利大鼠：通过切除5/6肾切除；常规骨化三醇投予
(活性维生素D3)，80ng/kg腹膜内每周3次；以及喂入纯化0.9％P饮食(无机磷)。
表E4，呈二盐酸盐形式)的二盐酸盐在具有血管钙化的CKD的尿毒症大鼠模型中的效用。
这一模型的特征在于肾机能不全和常规活性维生素D3投予而促进高磷酸盐血症和血管钙
化(参见洛佩斯(Lopez)等人，《美国肾病学会杂志》(J.Am.Soc.Nephrol.)17：795-804，
2006)。研究利用如下处理的史泊格多利大鼠：通过切除5/6肾切除；常规骨化三醇投予
(活性维生素D3)，80ng/kg腹膜内每周3次；以及喂入纯化0.9％P饮食(无机磷)。
[0892] 大鼠通过0.8mg/dl到1.5mg/dl的血清肌酸酐水平和体重分层成两个实验组，用粉末媒剂饮食或混合化合物002(0.065mg/g食物)的相同饮食喂入含药物的食物，并且监
测每周体重和所选血清参数、每日临床观察结果以及端点钙化。研究设计说明于图2中。
测每周体重和所选血清参数、每日临床观察结果以及端点钙化。研究设计说明于图2中。
[0893] 所选实验组在入选(第0天)时喂入媒剂(n＝12)或化合物002(n＝12)。如图3A到F中所示，对于两组，初始体重和所选血清参数，如血清磷、血清钙、血清肌酸酐以及血液尿素氮是类似的。
[0894] 从第27天起的所选端点血浆参数显示于图4A到F中。这些数据显示血浆肌酸酐降低、血浆磷降低以及血浆FGF-23降低。
[0895] 端点心脏和肾脏残余物重量显示于图5中。这些数据显示心脏和肾脏残余物的肥大在化合物002处理的大鼠中减少。假设血浆肌酸酐降低，这些结果表明化合物002处理
的大鼠中的肾脏残余物在较小质量下具有更多功能。
的大鼠中的肾脏残余物在较小质量下具有更多功能。
[0896] 端点肌酸酐清除率(CCr)和血浆醛固酮水平显示于图6A到B中。这些结果表明用化合物002处理防止肾脏功能损失，并且醛固酮增加表明一些体积耗乏，其符合较低Na摄
取。
取。
[0897] 端点血管和软组织钙化显示于图7A到B中。这些数据显示用化合物002处理减少对钙化尤其敏感的胃中的钙和磷，并且还减少血管钙化，如通过主动脉矿物质含量测量。
[0898] 总的来说，显示化合物002改进肾脏功能，减少心脏肥大和肾肥大，展示抗高血磷效果，并且减少相关血管钙化。这些效果和减少的垂死在具有改进死亡率结果的趋势的处
理组中观察到。虽然来自用化合物002的处理的益处可以部分由其对流体超载和血流动力
学的影响产生，因为在这一模型中血管钙化对饮食磷酸盐高度敏感，异位钙化的减少指向
磷酸盐吸收减少。
理组中观察到。虽然来自用化合物002的处理的益处可以部分由其对流体超载和血流动力
学的影响产生，因为在这一模型中血管钙化对饮食磷酸盐高度敏感，异位钙化的减少指向
磷酸盐吸收减少。
[0899] 实例5
[0900] 在腺嘌呤诱导的尿毒症大鼠模型中的影响
[0901] 在腺嘌呤诱导的尿毒症大鼠模型中测试化合物002(来自表E4，呈二盐酸盐形式)的影响。在肾炎诱导期期间向大鼠喂入包括0.75％腺嘌呤和1.2％磷的饮食。在处理期期
间的基础饮食是持续2周的包括0.3％腺嘌呤和0.6％磷的正常食物。前5天成对喂养大
鼠(第1组和第2组到第3组，相隔4天)，并且然后任意喂养。处理组如下：媒剂，n＝10；
化合物002，2mg/kg/天含药物的食物，n＝10；以及化合物002，5mg/kg/天含药物的食物，
n＝12。获取血清标记和肾脏功能的每周测量值。研究设计说明于图8A中。
间的基础饮食是持续2周的包括0.3％腺嘌呤和0.6％磷的正常食物。前5天成对喂养大
鼠(第1组和第2组到第3组，相隔4天)，并且然后任意喂养。处理组如下：媒剂，n＝10；
化合物002，2mg/kg/天含药物的食物，n＝10；以及化合物002，5mg/kg/天含药物的食物，
n＝12。获取血清标记和肾脏功能的每周测量值。研究设计说明于图8A中。
[0902] 如图8B到C中所示，化合物002在较早时间点减少血清磷和血清肌酸酐。在此，认为这一腺嘌呤诱导的模型是急性肾损伤，其特征在于肾功能的进行性恢复。因此，在较早
时间点影响是显著的。
时间点影响是显著的。
[0903] 来自第三周的器官重量收集数据显示于图9A到B中，并且来自第三周的组织矿化数据显示于图10A到B中。这些数据显示在这一模型中用化合物002的处理显示较少心脏
和肾脏重塑的趋势，和在最高剂量下减少的心脏和肾脏钙化的趋势。
和肾脏重塑的趋势，和在最高剂量下减少的心脏和肾脏钙化的趋势。
[0904] 实例6
[0905] 对肾切除大鼠中高盐喂养下的肾机能不全的影响
[0906] 在食盐诱导的部分肾切除CKD模型中测试化合物002(来自表E4，呈二盐酸盐形式)的影响。研究设计说明于图11A中(每组12只大鼠)。图11B显示化合物002对磷的
尿排泄的影响。在这一研究中，化合物002改进血压、流体超载、白蛋白尿以及心脏和肾脏
肥大，并且还显著降低磷尿排泄。这些数据表明化合物002对肾和血管功能改进的磷降低
效果的附加贡献。
尿排泄的影响。在这一研究中，化合物002改进血压、流体超载、白蛋白尿以及心脏和肾脏
肥大，并且还显著降低磷尿排泄。这些数据表明化合物002对肾和血管功能改进的磷降低
效果的附加贡献。
[0907] 实例7
[0908] 对大鼠的磷酸盐和钙的尿排泄的影响
[0909] 测试化合物002(来自表E4，呈二盐酸盐形式)的活性对大鼠尿液中的磷和钙水平的影响。根据表E7中的安排向大鼠给药。
[0910]
[0911] 将大鼠持续16小时过夜保持(在黑暗中，典型喂养时段)在个别代谢笼中，并且第二天早晨收集尿液以便分析磷酸盐和钙水平。研究设计显示于图12中。结果显示于图
13A到D中。这些结果显示相对于仅媒剂的对照，化合物002降低尿磷质量和尿钙质量。增
加化合物002的剂量还相对于48mg/kg 显著降低尿磷质量。
13A到D中。这些结果显示相对于仅媒剂的对照，化合物002降低尿磷质量和尿钙质量。增
加化合物002的剂量还相对于48mg/kg 显著降低尿磷质量。
[0912] 实例8
[0913] 评估在健康志愿者中的7天重复给药研究中每日两次剂量15MG、30MG以及60MG下减少饮食磷方面的活性
[0914] 设计1期、单一中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究来评估在健康男性和女性个体中呈二盐酸盐形式(参见表E4)的化合物002的不同给药方案的钠和磷排泄上的安全
性、耐受性以及药效学活性(PD)。
性、耐受性以及药效学活性(PD)。
[0915] 在入选之前3周内筛选个体并且按其完成筛选评估的顺序依次分派到群组中。在第-5天在晚餐之前15名个体的每一群组登记到临床药理学单位(clinical pharmacology
unit，CPU)中。个体被限制于CPU，提供Na+标准化餐食(约1500mg/餐食)。
unit，CPU)中。个体被限制于CPU，提供Na+标准化餐食(约1500mg/餐食)。
[0916] 在每一群组中，12名个体随机接受化合物002并且3名个体接受安慰剂。在第1到7天(仅在合适餐食之前，取决于每天两次[每日两次(bid)，早餐、晚餐]个体接受一定
剂量的化合物002和大致240mL的非碳酸水。在给药之后10分钟内向个体提供标准化餐
食。
剂量的化合物002和大致240mL的非碳酸水。在给药之后10分钟内向个体提供标准化餐
食。
[0917] 研究群体的选择-纳入准则.如果个体满足所有以下准则，那么其符合纳入研究中的条件：
[0918] 1.年龄为19到65岁的健康男性或女性，纳入。2
[0919] 2.身体质量指数(BMI)在18与29.9kg/m之间，纳入。
[0920] 3.在筛选时在医学病史、体检或临床实验室评估中无临床显著异常。
[0921] 4.能够理解并且遵从方案。
[0922] 5.愿意并且能够签署知情同意书。
[0923] 6.女性未怀孕、非哺乳期并且绝经后至少12个月，如通过促卵泡激素(FSH)测试确认，手术绝育(例如具有合适证明文件的输卵管结扎、子宫切除、双侧卵巢切除)至少90
天，或同意从签署知情同意书的时间直到研究1结束之后的45天使用以下形式的避孕：具
有杀精子剂的子宫内装置、具有杀精子剂的女性避孕套、具有杀精子剂的避孕海绵、具有杀
精子剂的子宫帽、具有杀精子剂的子宫颈帽、同意使用具有杀精子剂的男性避孕套的男性
性伴侣、绝育性伴侣、禁欲、具有杀精子剂的阴道内系统(例如 )、或具有杀精子
剂的经口、可植入、经皮或可注射避孕药。
天，或同意从签署知情同意书的时间直到研究1结束之后的45天使用以下形式的避孕：具
有杀精子剂的子宫内装置、具有杀精子剂的女性避孕套、具有杀精子剂的避孕海绵、具有杀
精子剂的子宫帽、具有杀精子剂的子宫颈帽、同意使用具有杀精子剂的男性避孕套的男性
性伴侣、绝育性伴侣、禁欲、具有杀精子剂的阴道内系统(例如 )、或具有杀精子
剂的经口、可植入、经皮或可注射避孕药。
[0924] 7.男性绝育、禁欲或同意从登记直到从最终研究访视起的45天使用以下批准的避孕方法中的1种：具有杀精子剂的男性避孕套；绝育性伴侣；由女性性伴侣使用具有杀
精子剂的子宫内装置、具有杀精子剂的女性避孕套、具有杀精子剂的避孕海绵、阴道内系统
(例如NuvaRing)、具有杀精子剂的子宫帽、具有杀精子剂的子宫颈帽或经口、可植入、经皮
或可注射避孕药。
精子剂的子宫内装置、具有杀精子剂的女性避孕套、具有杀精子剂的避孕海绵、阴道内系统
(例如NuvaRing)、具有杀精子剂的子宫帽、具有杀精子剂的子宫颈帽或经口、可植入、经皮
或可注射避孕药。
[0925] 研究群体的选择-排除准则.如果个体满足以下准则中的任一个，那么其从研究排除：
[0926] 1.诊断或治疗胃肠系统的任何临床症状的生物化学或结构异常。
[0927] 2.在小肠或结肠上的任何手术，排除阑尾切除术或胆囊切除术。
[0928] 3.显著心血管、呼吸道、肾、肝、胃肠、血液、代谢、内分泌、神经、精神疾病或任何可能干扰个体成功地完成试验的病状的临床迹象。
[0929] 4.在过去7天稀粪(6或7的BSFS)＞2天。
[0930] 5.肝功能障碍(丙氨酸氨基转移酶[ALT]或天冬氨酸氨基转移酶[AST])＞正常[ULN]的上限值的1.5倍)或肾损伤(血清肌酸酐＞ULN)。
[0931] 6.在筛选时如由研究者测定的临床显著实验结果。
[0932] 7.恶性疾病的任何证据或治疗，排除皮肤的非黑素瘤恶性病。
[0933] 8.如果依研究者看个体不能或不愿意满足方案的要求或患有使结果无法解释的病状。
[0934] 9.依研究者看饮食可能已经影响研究的结果。
[0935] 10.从CPU登记(第-5天)到CPU离开(第9天)使用利尿药物；已知影响粪便坚实度和/或胃肠活动的药物，包括纤维补充剂(除非研究所需)、止泻剂、泻药、抗酸剂、鸦片制剂、麻醉剂、促胃肠动力药物、灌肠剂、抗生素、益生菌药物或补充剂；或含有Na+、钾、氯或碳酸氢盐配制品的盐或电解质补充剂。
[0936] 11.在第-5天之前30天内使用研究试剂。
[0939] 14.在研究入选的12个月内烟草使用、酒精滥用、非法药物使用、显著心理疾病、对任何类鸦片的身体依赖性的历史或药物滥用或成瘾的任何历史。
[0940] 15.在进入研究之前8周内具有显著失血(＞450mL)或已经捐献1或更大单位的血液或血浆。
[0941] 从疗法或评估去除个体.个体在任何时间、出于任何原因并且在不损害进一步治疗的情况下自由中断研究。如果根据研究者的判断，继续参与对个体或对研究数据的完整
性造成不可接受的风险，那么研究者可以去除个体。可以替代较早退出的个体，这有待与发
起人讨论。
性造成不可接受的风险，那么研究者可以去除个体。可以替代较早退出的个体，这有待与发
起人讨论。
[0942] 功效评估-人口统计和其它基线特性.入选在研究中的所有个体接受研究治疗并且所有进行至少1次基线后PD评估。
[0943] 总体并且按群组入选在研究中的个体的人口统计特性的概述提供于下表E8中。在群组中观察到一些变化性(尤其在性别和种族方面)；然而，大多数群组的基线特性反映
总群体的特性。
总群体的特性。
[0944] 在筛选时进行的体检期间对于任何个体未注意到临床显著异常发现。
[0945]
[0946]
[0947] 筛选和治疗时段的事件的安排提供于下表E9中。
[0948]
[0949] 研究药物.化合物002胶囊或对应安慰剂胶囊与大约240mL的非碳酸水一起在15mg或安慰剂的倍数下投予。化合物002是非晶形、灰白色粉末并且以白色、大小0的羟丙
基甲基纤维素(HPMC)胶囊形式供应。每一胶囊含有15mg化合物002。胶囊包装在不透明
白色高密度聚乙烯(HDPE)瓶(每瓶10颗)中。不用赋形剂配制药品。
基甲基纤维素(HPMC)胶囊形式供应。每一胶囊含有15mg化合物002。胶囊包装在不透明
白色高密度聚乙烯(HDPE)瓶(每瓶10颗)中。不用赋形剂配制药品。
[0950] 安慰剂以填充有甲基纤维素的白色、大小0的HPMC胶囊形式供应。胶囊包装在不透明白色HDPE瓶(每瓶10颗)中。
[0951] 将个体分配到治疗组的方法.临床研究组织统计员根据其标准操作程序(SOP)和反映GCP标准的随机化计划准备随机化方案。
[0952] 在获得知情同意书之后，将个体依次以其完成筛选评估的顺序分派到群组中。
[0953] 在每一群组内，使用计算机产生的随机化安排将个体以4∶1比率随机分配到活性化合物002或安慰剂。
[0955] 每一个体的选择和给药时序.个体各以其完成筛选评估的顺序依次分派到由15个个体组成的群组并且基于无规分配接受002或安慰剂。表E10提供每一群组的实际给药
方案。因为这是自适应设计方案，每一群组的给药方案基于来自先前群组的盲化结果。
方案。因为这是自适应设计方案，每一群组的给药方案基于来自先前群组的盲化结果。
[0956]
[0958] 标准化饮食包括对于每一餐食大致1500mg的Na+含量。饮食磷既不测量也不设定成预定值。其预期在典型值，即每天750mg-1250mg内的范围。
[0959] 个体未食用可用于添加到餐食中的盐。流体摄取任意(并且记录)，除如在药物投予之前规定外。在研究参与期间个体将克制剧烈身体活动(例如接触性运动)。
[0960] 盲法.治疗以双盲方式施用。仅负责分配产品的部位药剂师和负责执行血浆化合物002的生物分析的生物分析实验室技术员具有指定的治疗的知识。
[0961] 为了群组之间的安全性审查研究不是非盲的。
[0962] 第三方在具有足够控制以防止未授权访问的安全位置维持随机化安排。
[0963] 一组非盲包封(含有个别个体治疗分配的密封包封)储存在CPU。
[0965] 先前和伴随疗法.这是在健康个体中的研究。有排除准则中规定的先前疗法的个体不符合进入研究的条件。
[0966] 除对于绝经后女性的HRT和激素避孕药之外，除非需要治疗AE否则在研究期间禁止使用伴随药物。
[0967] 在过去30天由参与者服用的所有先前药物(处方和非处方)、维生素和矿物质补充剂以及草药记录在CRF中，包括开始和停止日期、投予的剂量和途径、频率和指示。还包
括针对程序服用的药物。
括针对程序服用的药物。
[0969] 功效变量.研究由3周筛选时段随后5天基线评估、伴随2天追踪以用于安全性和PD评估的7天双盲治疗时段组成。在治疗时段之后十四天通过电话联系个体用于安全
性追踪。
性追踪。
[0970] 在施用研究药物的第一给药之前5天个体进入CPU并且被限制于所述单位持续治疗时段的持续时间，在第9天释放。
[0971] 安全性评估开始于第-5天进行并且包括体检、生命征象、12导联ECG、常规血清化学、血液学以及尿分析和AE报告。药效学评估每天从第-4天到第9天进行并且包括尿液
和粪便Na+排泄、第一排便时间以及粪便参数(坚实度、重量以及频率)。药效学实验室评
估(血浆肾素、醛固酮以及NT-前BNP)在第-4、-1、3、6以及9天收集。
和粪便Na+排泄、第一排便时间以及粪便参数(坚实度、重量以及频率)。药效学实验室评
估(血浆肾素、醛固酮以及NT-前BNP)在第-4、-1、3、6以及9天收集。
[0972] 实验室评估.用于临床实验室测试(血液学、化学、尿分析)的血液和尿液样品在筛选(以满足纳入/排除准则)期间并且在第-4天和第9天在醒来之后并且在早餐之前
收集。
收集。
[0973] 此外，在筛选和第-5天收集血液以用于酒精/药物筛选、FSH测试(仅绝经后女性)以及妊娠测试(所有女性)。在筛选时进行针对HBsAg、HCV以及HIV的病毒学筛选。
[0975] ● 粪便Na+排泄
[0976] ● 粪便磷排泄
[0977] 排便.指示研究参与者紧接在其具有排便之前通知研究人员。研究人员记录每次排便的时间并且评估粪便参数(例如坚实度、重量)。在离开盥洗室之前出现的排便被认为
是1次排便。收集所有排便，称重，并且由CPU储存以用于总Na+和P分析；以24小时时间
间隔进行收集。
是1次排便。收集所有排便，称重，并且由CPU储存以用于总Na+和P分析；以24小时时间
间隔进行收集。
[0978] 效学分析-粪便钠和磷分析方法.人类粪便样品在实验室测定钠和磷含量之前用硝酸处理以得到预消化样品(“预消化物”)。预消化物进一步在硝酸中在100℃下随后在
盐酸中在100℃下消化并且用去离子水稀释。将钇添加到消化中作为内标。用相同程序消
化校准标准物和质量控制样品。通过电感耦合等离子体光学发射光谱(ICP-OES)方法测定
钠和磷浓度。在SCD(阵列)检测器下测量分析物和钇的光强度。将分析物与钇强度比率
经由仪器软件转化成溶液浓度。使用在预消化过程期间获得的样品体积和测量的浓度计算
每一样品中的总钠和磷含量。
盐酸中在100℃下消化并且用去离子水稀释。将钇添加到消化中作为内标。用相同程序消
化校准标准物和质量控制样品。通过电感耦合等离子体光学发射光谱(ICP-OES)方法测定
钠和磷浓度。在SCD(阵列)检测器下测量分析物和钇的光强度。将分析物与钇强度比率
经由仪器软件转化成溶液浓度。使用在预消化过程期间获得的样品体积和测量的浓度计算
每一样品中的总钠和磷含量。
[0979] 结果.在数据非盲后，粪便和尿液P和Na的药效学测量分别指派给安慰剂组(嵌入每一群组中的3名个体×3个群组＝9名个体)和3个治疗组。数据显示于图14A到B中。
图14A显示在7天治疗时段(第1天到第7天)平均并且以毫当量/天报告的Na(+/-SE)
的中数平均每日粪便排泄量。图14B显示在7天治疗时段(第1天到第7天)平均并且以
毫当量/天报告的磷(+/-)的中数平每日粪便排泄量。统计分析通过单向ANOVA进行；(*)，
p＜0.05；(**)，p＜0.01；(***)，p＜0.001。
图14A显示在7天治疗时段(第1天到第7天)平均并且以毫当量/天报告的Na(+/-SE)
的中数平均每日粪便排泄量。图14B显示在7天治疗时段(第1天到第7天)平均并且以
毫当量/天报告的磷(+/-)的中数平每日粪便排泄量。统计分析通过单向ANOVA进行；(*)，
p＜0.05；(**)，p＜0.01；(***)，p＜0.001。
[0980] 实例9
[0981] 评估在健康志愿者中的7天重复给药交叉研究中在每日两次剂量15MG下减少饮食磷方面的活性
[0982] 利用三向交叉设计设计1期、单一中心、随机化、3向交叉、开放标签研究来针对在服用质子泵抑制剂(奥美拉唑)的健康男性和女性个体中每日两次经口持续4天投予的化
合物002的三种不同配制品评估化合物002的药效学。许多可能患者服用PPI或H2拮抗
剂以便治疗胃食管返流病(GERD)。然而，化合物002配制品的体外溶解概况可能受高pH影
响，其中有时观察到较慢和/或不完全溶解。为了在升高的胃pH的情况下评估药物的药效
学活性，在这一研究中个体需要在第-5天开始到整个治疗时段服用奥美拉唑。
合物002的三种不同配制品评估化合物002的药效学。许多可能患者服用PPI或H2拮抗
剂以便治疗胃食管返流病(GERD)。然而，化合物002配制品的体外溶解概况可能受高pH影
响，其中有时观察到较慢和/或不完全溶解。为了在升高的胃pH的情况下评估药物的药效
学活性，在这一研究中个体需要在第-5天开始到整个治疗时段服用奥美拉唑。
[0983] 在入选3周内筛选个体。在第-5天开始每一个体每日两次服用奥美拉唑20mg。个体在第-2天在晚餐之前进入临床药理学单位(CPU)。当在CPU时每一个体接受针对Na+
含量标准化的饮食。个体在第1到4、7到10以及13到16天(每次不同配制品)接受每
日两次化合物002的三种配制品中的一种和大致240mL的非碳酸水。在给药之后大致5分
钟向个体喂入早餐和/或晚餐。在每一治疗时段之间存在两天洗净时期。
含量标准化的饮食。个体在第1到4、7到10以及13到16天(每次不同配制品)接受每
日两次化合物002的三种配制品中的一种和大致240mL的非碳酸水。在给药之后大致5分
钟向个体喂入早餐和/或晚餐。在每一治疗时段之间存在两天洗净时期。
[0984] 当个体被限制于CPU时，根据CPU程序提供Na+标准化餐食。药效学评估包括24小时尿钠和磷和粪便钠和磷测量。
[0985] 在这一研究中至少18名健康男性和女性个体经随机化。
[0986] 个体选择准则-纳入准则.
[0987] 1.年龄为19到65岁的健康男性或女性，纳入。
[0988] 2.身体质量指数在18与29.9kg/m2之间，纳入。
[0989] 3.在筛选时在医学病史、体检或临床实验室评估中无临床显著异常。
[0990] 4.能够理解并且遵从方案。
[0991] 5.愿意并且能够签署知情同意书；在任何研究特定程序之前签署书面知情同意书并且注明日期。
[0992] 6.有生育可能的女性必须在筛选和进入到单位时进行阴性妊娠测试并且不得哺乳。
[0993] 7.包括于研究中的有生育可能的女性必须从筛选到追踪访视使用两种有效的避免妊娠的方法(包括经口、经皮或植入避孕药、子宫内装置、具有杀精子剂的女性避孕套、
具有杀精子剂的子宫帽、子宫颈帽或由性伴侣使用具有杀精子剂的避孕套。
具有杀精子剂的子宫帽、子宫颈帽或由性伴侣使用具有杀精子剂的避孕套。
[0994] 8.在筛选时确认无生育可能的女性必须满足以下准则中的一个：
[0995] a.绝经后，定义为闭经至少12个月或更久；在停止所有外源激素治疗和绝经后范围内的LH和FSH水平之后；或
[0996] b.通过子宫切除、双侧卵巢切除或双侧输卵管切除而非输卵管结扎的不可逆外科绝育的证明文件。
[0997] 9.男性必须绝育、禁欲或同意从登记直到从最终研究访视起的45天使用以下批准的避孕方法中的一种：具有杀精子剂的男性避孕套；绝育性伴侣；由女性性伴侣使用具
有杀精子剂的IUD、具有杀精子剂的女性避孕套、具有杀精子剂的避孕海绵、阴道内系统
(例如 )、具有杀精子剂的子宫帽、具有杀精子剂的子宫颈帽或经口、可植入、经
皮或可注射避孕药。
有杀精子剂的IUD、具有杀精子剂的女性避孕套、具有杀精子剂的避孕海绵、阴道内系统
(例如 )、具有杀精子剂的子宫帽、具有杀精子剂的子宫颈帽或经口、可植入、经
皮或可注射避孕药。
[0998] 10.为了纳入在任选的基因研究中，患者必须满足上文所描述的所有纳入准则并且提供知情同意书以便基因取样和分析。
[0999] 排除准则.如果个体满足以下准则中的任一个，那么其从研究排除：
[1000] 1.诊断或治疗胃肠(GI)道的任何临床症状的生物化学或结构异常。
[1001] 2.在小肠或结肠上的任何手术，排除阑尾切除术或胆囊切除术或任何其它已知干扰药物的吸收、分布、代谢或排泄的条件。
[1002] 3.显著心血管、呼吸道、肾、肝、胃肠、血液、代谢、内分泌、神经、精神疾病或任何可能干扰个体成功地完成试验或将向个体呈现安全风险的病状的临床迹象。
[1003] 4.重度过敏/超敏的病史或进行中的过敏/超敏，如由研究者或对具有与化合物002类似的化学结构或类别的药物超敏的病史判定。
[1004] 5.在过去7天稀粪(6或7的布里斯托粪便形式记分)＞2天。
[1005] 6.肝功能障碍(丙氨酸氨基转移酶[ALT]或天冬氨酸氨基转移酶[AST])＞正常[ULN]的上限值的1.5倍)或肾损伤(血清肌酸酐＞ULN)。
[1006] 7.在筛选时如由研究者测定的临床显著实验结果。
[1007] 8.恶性疾病的任何证据或治疗，排除皮肤的非黑素瘤恶性病。
[1008] 9.如果依研究者看个体不能或不愿意满足方案的要求或患有将使结果无法解释的病状。
[1009] 10.从CPU登记(第-2天)到CPU离开(第17天)使用利尿药物；已知影响粪便坚实度和/或GI活动的药物，包括纤维补充剂(除非研究所需)、止泻剂、泻药、抗酸剂、
鸦片制剂、麻醉剂、促胃肠动力药物、灌肠剂、抗生素、益生菌药物或补充剂；或含有钠、钾、氯或碳酸氢盐配制品的盐或电解质补充剂。
鸦片制剂、麻醉剂、促胃肠动力药物、灌肠剂、抗生素、益生菌药物或补充剂；或含有钠、钾、氯或碳酸氢盐配制品的盐或电解质补充剂。
[1010] 11.在第-2天之前30天内使用研究试剂。
[1011] 12.在筛选期间阳性病毒学(活性B型肝炎感染、C型肝炎感染或人类免疫缺陷病毒)、酒精或药物滥用测试。
[1012] 13.在进入CPU之前7天内使用任何处方药物，或需要长期使用任何处方或非处方药物，除用于绝经后女性的激素替代疗法和激素类避孕药外。
[1013] 14.在研究入选的12个月内烟草使用、酒精滥用、非法药物使用、显著心理疾病、对任何类鸦片的身体依赖性的历史或药物滥用或成瘾的任何历史。
[1014] 15.在进入研究之前8周内已经具有显著失血(＞450mL)或已经捐献1或更大单位的血液或血浆。
[1015] 研究药物.化合物002双-HCl(例如化合物002的二盐酸盐)胶囊、化合物002双-HCl片剂以及化合物002游离碱片剂。化合物002双-HCl盐是非晶形灰白色粉末。化
合物002游离碱是白色结晶固体。化合物002以白色大小0HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊
或圆形白色片剂呈现。胶囊基于化合物002二盐酸盐配制品重量以15mg的剂量浓度(其
等效于14mg的化合物002游离碱)制造。为了确保在本研究中的类似剂量浓度，二盐酸
盐和游离碱的片剂在反映基于游离碱的14mg的剂量浓度下制造。胶囊和片剂包装在白色
HDPE(高密度聚乙烯)瓶中。化合物002的胶囊和片剂冷冻(2℃到8℃)储存在最初包装
中直到使用。片剂的组分描述在下表E11中。
合物002游离碱是白色结晶固体。化合物002以白色大小0HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊
或圆形白色片剂呈现。胶囊基于化合物002二盐酸盐配制品重量以15mg的剂量浓度(其
等效于14mg的化合物002游离碱)制造。为了确保在本研究中的类似剂量浓度，二盐酸
盐和游离碱的片剂在反映基于游离碱的14mg的剂量浓度下制造。胶囊和片剂包装在白色
HDPE(高密度聚乙烯)瓶中。化合物002的胶囊和片剂冷冻(2℃到8℃)储存在最初包装
中直到使用。片剂的组分描述在下表E11中。
[1016]
[1017]
[1018] 投予的剂量和途径.每治疗时段持续4个连续日在早餐和晚餐之前每日两次经口投予化合物002胶囊或片剂15mg(14mg游离碱当量)与大致240mL的非碳酸水，在治疗之
间有2天洗净时期。在第-5天开始向筛选个体投予奥美拉唑20mg每日两次。所有个体在
每天摄取化合物002之前一小时每日两次服用奥美拉唑20mg直到其在第16天研究药物的
最后给药。参见下表E12。
间有2天洗净时期。在第-5天开始向筛选个体投予奥美拉唑20mg每日两次。所有个体在
每天摄取化合物002之前一小时每日两次服用奥美拉唑20mg直到其在第16天研究药物的
最后给药。参见下表E12。
[1019]
[1020] 在认为个体符合随机化的条件后，依次指定下一可用的随机化数目并且个体接受在随机化安排上指示的治疗顺序。研究药物的所有剂量在诊所人员的监督下给出，时间、投
予剂量以病例报告表(CRF)形式记录。临床人员在药物投予之后检查个体的口腔和手以确
保胶囊被吞咽。
予剂量以病例报告表(CRF)形式记录。临床人员在药物投予之后检查个体的口腔和手以确
保胶囊被吞咽。
[1021] 流体和食物摄取.向参与研究的个体提供具有大致钠含量(对于每一餐食大致1500mg)的标准化饮食。饮食磷既不测量也不设定成预定值。其预期在典型值，即每天
750mg-1250mg内的范围。个体未服用可用于添加到餐食中的盐或任何其它含钠香料或调味
汁。
750mg-1250mg内的范围。个体未服用可用于添加到餐食中的盐或任何其它含钠香料或调味
汁。
[1022] 流体摄取任意除如在药物投予之前规定外。在每一治疗时段期间每日菜单(食物和流体)类似。
[1023] 药效学变量.监测以下参数作为可能药物活性的信号。
[1024] ● 尿钠排泄(每日)
[1025] ● 粪便钠排泄(每日)
[1026] 如早先(实例8)所描述进行排便和尿液收集；如下评估三种剂型的药效学活性。磷或钠的基线粪便排泄量确立为在第-1天到第0天期间磷或钠的平均每日粪便排泄量，除
基线在第一洗净时期，即第6天和第7天期间确立的一名个体之外。在治疗后磷或钠的每日
粪便排泄量通过将在4天治疗时段的粪便磷或钠排泄量取平均测量。相同方法用于尿液。
基线在第一洗净时期，即第6天和第7天期间确立的一名个体之外。在治疗后磷或钠的每日
粪便排泄量通过将在4天治疗时段的粪便磷或钠排泄量取平均测量。相同方法用于尿液。
[1027] 结果.结果显示于图15A到C中。统计分析通过单向ANOVA进行；(*)，p＜0.05；(**)，p＜0.01；(***)，p＜0.001。
[1028] 图15A显示磷(+/-SE)的中数平均每日排泄量。磷或钠的基线粪便排泄量确立为在第-1天到第0天期间磷或钠的平均每日粪便排泄量，除基线在第一洗净时期，即第6天
和第7天期间确立的一名个体之外(称为“给药前”)。在用15mg每日两次HCl片剂治疗
后磷的每日粪便排泄量通过将在4天治疗时段的粪便磷或钠排泄量取平均测量。
和第7天期间确立的一名个体之外(称为“给药前”)。在用15mg每日两次HCl片剂治疗
后磷的每日粪便排泄量通过将在4天治疗时段的粪便磷或钠排泄量取平均测量。
[1029] 图15B显示钠(+/-SE)的平均每日尿排泄量。钠的基线粪便排泄量确立为在第-1天到第0天期间钠的平均每日尿排泄量，除基线在第一洗净时期，即第6天和第7天期间确
立的一名个体之外(称为“给药前”)。在用三种形式的药品治疗后钠的每日尿排泄量通过
将在4天治疗时段的尿钠排泄量取平均测量。
立的一名个体之外(称为“给药前”)。在用三种形式的药品治疗后钠的每日尿排泄量通过
将在4天治疗时段的尿钠排泄量取平均测量。
[1030] 图15C显示磷(+/-)的平均每日尿排泄量。磷的基线粪便排泄量确立为在第-1天到第0天期间磷的平均每日尿排泄量，除基线在第一洗净时期，即第6天和第7天期间确
立的一名个体之外(称为“给药前”)。在用三种形式的药品治疗后磷的每日尿排泄量通过
将在4天治疗时段的尿钠排泄量取平均测量。
立的一名个体之外(称为“给药前”)。在用三种形式的药品治疗后磷的每日尿排泄量通过
将在4天治疗时段的尿钠排泄量取平均测量。
[1031] 实例10
[1032] 对化合物002的药效学的影响
[1033] 设计1期、单一中心、随机化、开放标签研究来评估 对呈二盐酸盐形式(参见表E4)的每日两次经口持续4天在健康男性和女性个体中投予的化合物002的药效
学活性的影响。
学活性的影响。
[1034] 在入选3周内筛选个体。十八名个体在第-2天在晚餐之前进入CPU。当在CPU时每一个体接受针对Na+含量标准化的饮食。个体在第1到4天和第7到10天每日两次接
受15mg化合物002。在给药之后大致5分钟向个体喂入早餐和/或晚餐。在两个治疗时段
(随机指定)中的一个期间，个体随早餐、午餐以及晚餐接受一片 800mg片剂(第
1到4天或第7到10天)。在每一治疗时段之间存在两天洗净时期。当个体被限制于CPU
时，根据CPU程序提供Na+标准化餐食。药效学评估包括24小时粪便钠和磷测量。
受15mg化合物002。在给药之后大致5分钟向个体喂入早餐和/或晚餐。在两个治疗时段
(随机指定)中的一个期间，个体随早餐、午餐以及晚餐接受一片 800mg片剂(第
1到4天或第7到10天)。在每一治疗时段之间存在两天洗净时期。当个体被限制于CPU
时，根据CPU程序提供Na+标准化餐食。药效学评估包括24小时粪便钠和磷测量。
[1035] 个体选择准则和研究药物的描述与关于实例9(前述)所描述相同。评估和程序的安排显示于下表E13中。
[1036]
[1037] 药效学变量.磷或钠的基线粪便排泄量确立为在第-1天到第0天期间磷或钠的平均每日粪便排泄量。在治疗后磷或钠的每日粪便排泄量通过将在4天治疗时段的粪便磷
或钠排泄量取平均测量。如实例8(前述)中所描述进行钠和磷分析方法。
或钠排泄量取平均测量。如实例8(前述)中所描述进行钠和磷分析方法。
[1038] 结果.数据显示于图16A到B中。统计分析通过单向ANOVA随后杜凯多重比较测试进行；(*)，p＜0.05；(**)，p＜0.01；(***)，p＜0.001(对比给药前)。
[1039] 钠(+/-SE)的中数平均每日粪便排泄量显示于图16A中。在此，钠的基线粪便排泄量确立为在第-1天到第0天期间磷或钠的平均每日粪便排泄量(称为“给药前”)。在
用15mg每日两次双-HCl片剂治疗后钠的每日粪便排泄量通过将在4天治疗时段的粪便钠
排泄量取平均测量。
用15mg每日两次双-HCl片剂治疗后钠的每日粪便排泄量通过将在4天治疗时段的粪便钠
排泄量取平均测量。
[1040] 磷(+/-SE)的中数平均每日粪便排泄量显示于图16B中。磷的基线粪便排泄量确立为在第-1天到第0天期间磷的平均每日粪便排泄量(称为“给药前”)。在用15mg每日
两次双-HCl片剂治疗后磷的每日粪便排泄量通过将在4天治疗时段的粪便磷排泄量取平
均测量。
两次双-HCl片剂治疗后磷的每日粪便排泄量通过将在4天治疗时段的粪便磷排泄量取平
均测量。
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