发明背景

黄体酮受体(PR)激动剂和拮抗剂又称为PR调节剂，据报道，它们 已用于避孕和多种其它适应症。

需要可用作避孕药的新的PR调节剂。

发明概述

在一个方面，提供新的PR调节剂。

在另一方面，提供本文所述的化合物在以下方面的用途：避孕、 激素替代疗、诱发闭经、在牲畜中使动情期同步(synchronizing estrus)， 以及治疗和/或预防良性和恶性肿瘤疾病、子宫肌层纤维瘤、子宫内膜 异位、良性前列腺肥大；子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺、垂 体的癌和腺癌；脑膜瘤和其它治疗激素依赖性肿瘤、痛经、功能障碍 性子宫出血、周期性相关症状(cycle-related symptoms)，以及经前综合 征和经前焦虑症的症状。

在另一方面，提供含PR调节剂的药用组合物。

在还一方面，提供含与孕酮或雌激素组合的PR调节剂的药用组合 物。

在以下其优选的实施方案的详述中，进一步阐述本发明的其它方 面和优点。

发明详述

提供可用于以下方面的化合物：避孕、激素替代疗法、使动情期 同步、治疗痛经、治疗功能障碍性子宫出血、诱发闭经、治疗周期性 相关症状，或治疗经前综合征和经前焦虑症的症状。

本发明提供的黄体酮受体调节剂的特征在于具有式I结构：

其中：

R1选自：

H，

CN，

SO2-C1-C6烷基、SO2-C3-C8环烷基、SO2-取代的C1-C6烷基、SO2- 芳基、SO2-取代的芳基、SO2-杂芳基、SO2-杂环、SO2-C3-C6链烯基、 SO2-C3-C6炔基、SO2-C3-C6取代的链烯基、SO2-C3-C6取代的炔基，

C(O)-C1-C6烷基、C(O)-C3-C8环烷基、C(O)-取代的C1-C6烷基、 C(O)-芳基、C(O)-取代的芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-杂环、C(O)-C3-C6 链烯基、C(O)-C3-C6炔基、C(O)-取代的C3-C6链烯基、C(O)-取代的C3-C6 炔基，

C(O)O-C1-C6烷基、C(O)O-C3-C8环烷基、C(O)O-取代的C1-C6烷基、 C(O)O-芳基、C(O)O-取代的芳基、C(O)O-杂芳基、C(O)O-杂环、 C(O)O-C3-C6链烯基、C(O)O-C3-C6炔基、C(O)O-C3-C6取代的链烯基、 C(O)O-C3-C6取代的炔基，

C(O)NH-C1-C6烷基、C(O)NH-C3-C8环烷基、C(O)N-二C3-C8环烷 基、C(O)N-二C1-C6烷基、C(O)N-二取代的C1-C6烷基、C(O)NH-取代 的C1-C6烷基、C(O)NH-芳基、C(O)N-二-芳基、C(O)NH-取代的芳基、 C(O)N-二-取代的芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-杂环、C(O)N-二杂 芳基、C(O)N-二杂环、C(O)NH-C3-C6链烯基、C(O)NH-C3-C6炔基、 C(O)NH-取代的C3-C6链烯基和C(O)NH-取代的C3-C6炔基；或

R1是与第二个式I结构连接形成式I的二聚体的连接基团，所述连 接基团选自C(O)-和S(O)2-；

R2选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、SO2-烷 基和SO2-取代的烷基；

前提是R1或R2的至少一个含有具有连接于N的SO2-的基团，或R1 为S(O)2-连接基团；或

R1和R2结合形成-(C(R8)a(R9)b)c-SO2-(C(R8)d(R9)e)f-；

R8和R9独立是H、卤素或C1-C6烷基；

a和b独立是0-2，前提是a+b＝2；

d和e独立是0-2，前提是a+b＝2；

c和f独立是0-5，前提是c或f之一大于0；

R3、R4、R5和R6独立选自H、卤素、CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6 烷基、-(CHmXn)zCHpXq、C3-C6环烷基、O-C1-C6烷基、O-C1-C6取代的 烷基、O-(CHmXn)zCHpXq、芳基、杂芳基、杂环、取代的芳基、取代 的杂芳基和取代的杂环；

X是卤素；

m和n独立是0-2，前提是m+n＝2；

p和q独立是0-3，前提是p+q＝3；

z是0-10；

R7选自H、C1-C6烷基、C(O)O-C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6 炔基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基和取代的C3-C6环烷基。

在一个实施方案中，所述化合物具有式I结构，其中：

R1是H、SO2-C1-C6(取代或未取代的)烷基、SO2-C3-C6环烷基、 SO2-(取代或未取代的)芳基、SO2-杂芳基或CN；

R2是H或C1-C6(取代或未取代的)烷基；

R3、R4、R5和R6独立选自H、卤素、C1-C6(取代或未取代的)烷基、 C3-C6环烷基和O-C1-C6(取代或未取代的)烷基；且

R7是H或C1-C6烷基。

在另一个实施方案中，所述化合物具有式I结构，其中：

R1是H、SO2-C1-C4烷基或CN；

R2是H；

R3、R4、R5和R6独立选自H、卤素、C1-C6(取代或未取代的)烷基 和O-C1-C6(取代或未取代的)烷基；且

R7是H或C1-C6烷基。

在另一个实施方案中，所述化合物具有式I结构，其中：

R1是SO2-C1-C4烷基；

R2是H；

R3、R4、R5和R6是H；且

R7是C1-C6烷基。

因此，在一实施方案中，提供式I化合物，其中R1或R2为SO2-(取 代或未取代的)C1-C4烷基。

在进一步的实施方案中，提供以下化合物或其药学上可接受的 盐、互变异构体、代谢物或前药：

1)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；

2)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰 胺；

3)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丁烷-1-磺酰胺；

4)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺；

5)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-4-异丙基苯磺酰胺；

6)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]苯磺酰胺；

7)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺；

8)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙烷-2-磺酰胺；

9)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺酰胺；

10)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲烷磺酰胺

11)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氟代苯基]甲烷磺酰胺；

12)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氟代苯基]乙烷磺酰胺；

13)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟代苯基]乙烷磺酰胺；

14)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟代苯基]丙烷-1-磺酰胺；

15)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟代苯基]丁烷-1-磺酰胺；

16)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟代苯基]丙烷-2-磺酰胺；

17)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]-甲烷-磺酰胺；

18)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]乙烷-磺酰胺；

19)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺；

20)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]丁烷-1-磺酰胺；

21)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]丙烷-2-磺酰胺；

22)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲烷-磺酰 胺；

23)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙烷-磺酰 胺；

24)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-磺酰 胺；

25)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丁烷-1-磺酰 胺；

26)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-磺酰 胺；

27)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲烷-磺酰 胺；

28)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-磺酰 胺；

29)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-1-磺 酰胺；

30)N-(4-溴代苯基)乙烷磺酰胺；

31)2-氰基-5-{4-{(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸叔丁基酯；

32)N-[4-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺酰胺；

33)N-[4-(5-氰基-1-乙基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺酰胺；

34)N-[4-(5-氰基-1-丙基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺酰胺；

35)N-[4-(1-丁基-5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺酰胺；

36)N-[4-(1-烯丙基-5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺酰胺；

37)N-[4-(5-氰基-1-丙-2-炔-1-基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺酰胺；

38)N-{4-[5-氰基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡咯-2-基]苯基}乙烷磺酰胺；

39)N-[3-氰基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲烷磺酰胺；

40)N-[3-氰基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺酰胺；

41)N-[3-氰基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；

42)N-[2-氰基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲烷磺酰胺；

43)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯基]-甲烷磺酰胺；

44)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯基]乙烷-磺酰胺；

45)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺；

46)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯基]丁烷-1-磺酰胺；

47)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟代苯基]甲烷磺酰胺。

所述化合物可含有一个或多个不对称中心，因而可产生旋光异构 体和非对映体。虽然所示化合物未涉及立体化学，但化合物可包括旋 光异构体和非对映体；外消旋体和拆分的对映异构体纯的R和S立体异 构体；R和S立体异构体的其它混合物；及其药学上可接受的盐。

本文中使用的术语“烷基”是指直链和支链脂族烃基。在一个实施 方案中，烷基具有1-约8个碳原子(即C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或 C8)。在另一个实施方案中，烷基具有1-约6个碳原子(即C1、C2、C3、 C4、C5或C6)。在进一步的实施方案中，烷基具有1-约4个碳原子(即C1、 C2、C3或C4)。

本文中使用的术语“环烷基”是指环状饱和脂族烃基。在一个实施 方案中，环烷基具有3-约8个碳原子(即C3、C4、C5、C6、C7或C8)。在 另一个实施方案中，环烷基具有3-约6个碳原子(即C3、C4、C5或C6)。

本文中使用的术语“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直 链和支链烷基。在一个实施方案中，链烯基含有3-约8个碳原子(即C3、 C4、C5、C6、C7或C8)。在另一个实施方案中，链烯基具有1或2个碳- 碳双键和3-约6个碳原子(即C3、C4、C5或C6)。

本文中使用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链 和支链烷基。在一个实施方案中，炔基具有3-约8个碳原子(即C3、C4、 C5、C6、C7或C8)。在另一个实施方案中，炔基含有1或2个碳-碳三键 和3-约6个碳原子(即C3、C4、C5或C6)。

术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”、“取代的炔基”和“取代的环 烷基”分别指具有一个或多个取代基的烷基、链烯基、炔基和环烷基， 所述取代基包括但不限于卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环 基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基和 芳硫基。

本文中使用的术语“芳基”是指例如约6-14个碳原子的芳族碳环系 统，其可包括单环或稠合的或连接在一起的多个芳环，其中稠合的或 连接的环的至少一部分形成共轭芳族系统。芳基包括但不限于苯基、 萘基、联苯基、蒽基、四氢化萘基、菲基、茚、苯并萘基和芴基。

术语“取代的芳基”是指被一个或多个取代基取代的芳基，所述取 代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔 基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳 硫基，这些基团可被取代。理想地，取代的芳基被1-约4个取代基取代。

本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”可混用，是指稳定的饱和或 部分饱和的3元-9元单环或多环杂环。杂环在其骨架上具有碳原子和一 个或多个杂原子，所述杂原子包括氮、氧和硫原子。在一个实施方案 中，杂环在环骨架上含有1-约4个杂原子。当杂环在环骨架上含有氮或 硫原子时，氮或硫原子可被氧化。术语“杂环”或“杂环的”还指多环， 其中杂环与约6-约14个碳原子的芳环稠合。杂环可通过杂原子或碳原 子与芳环连接，前提是得到的杂环结构是化学上稳定的。在一个实施 方案中，杂环包括具有1-5个环的多环系统。

本领域中已知多种杂环基团，它们包括但不限于含氧环、含氮环、 含硫环、含混合杂原子的环、含稠合杂原子的环及其组合。杂环基的 实例包括但不限于四氢呋喃基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡咯烷基、 吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、吡喃基、吡喃酮基、二氧杂环己 烯基、哌嗪基、二硫杂环戊烯基(dithiolyl)、氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、 二唑基、氧杂噻唑基(oxathiazolyl)、嗪基、氧杂噻嗪基(oxthiazinyl)、 苯并吡喃基、苯并嗪基和呫吨基。

本文中使用的术语“杂芳基”是指含杂原子的稳定的芳族5元-14元 单环或多环。杂芳环在其骨架上具有碳原子和一个或多个杂原子，所 述杂原子包括氮、氧和硫原子。在一个实施方案中，杂芳环在环骨架 上含有1-约4个杂原子。当杂芳环在环骨架上含有氮或硫原子时，氮或 硫原子可被氧化。术语“杂芳基”还指其中杂芳环与芳环稠合的多环。 杂芳环可通过杂原子或碳原子与芳环连接，前提是得到的杂环结构是 化学上稳定的。在一个实施方案中，杂芳环包括具有1-5个环的多环系 统。

本领域中已知多种杂芳基，它们包括但不限于含氧环、含氮环、 含硫环、含混合杂原子的环、含稠合杂原子的环及其组合。杂芳基的 实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶 基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、氮杂基、噻吩基、二硫杂 环戊烯基、氧硫杂环戊烯基、唑基、噻唑基、二唑基、三唑基、 氧杂环庚烯基(oxepinyl)、硫杂环庚烯基(thiepinyl)、二氮杂基、苯并 呋喃基、硫茚(thionapthene)、吲哚基、1-氮茚基、purindinyl、吡喃并 吡咯基、异吲唑基、indoxazinyl、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基、 苯并二唑酮基(benzodiazonyl)、1，5-二氮杂萘基(napthylridinyl)、苯并噻 吩基、吡啶并吡啶基、吖啶基、咔唑基和嘌呤基环。

本文中使用的术语“取代的杂环”和“取代的杂芳基”是指具有一个 或多个取代基的杂环或杂芳基，所述取代基包括卤素、CN、OH、NO2、 氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷 基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。取代的杂环或杂芳基可具有 1、2、3或4个取代基。

本文中使用的术语“芳硫基”是指S(芳基)基团，其中连接点通过硫 原子，且芳基可如上述被取代。本文中使用的术语“烷氧基”是指O(烷 基)基团，其中连接点通过氧原子，且烷基可如上述被取代。本文中使 用的术语“芳氧基”是指O(芳基)基团，其中连接点通过氧原子，且芳基 可如上述被取代。

本文中使用的术语“烷基羰基”是指C(O)(烷基)基团，其中连接点 通过羰基部分的碳原子，且烷基可如上述被取代。

本文中使用的术语“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基团，其中连接点 通过羧基部分的碳原子，且烷基可如上述被取代。

本文中使用的术语“烷基氨基”是指仲和叔胺，其中连接点通过氮 原子，且烷基可按上述取代。所述烷基可相同或不同。

本文中使用的术语“卤素”是指Cl、Br、F或I基团。

所述化合物可包括本文中提供的结构的互变异构形式，其特征在 于所示结构的生物活性。另外，可以以由药学上或生理学上可接受的 碱、碱金属和碱土金属衍生的盐形式使用化合物。

可由无机碱，优选碱金属盐例如钠、锂或钾；和有机碱例如铵、 一、二和三甲铵；一、二和三乙铵；一、二和三丙铵(异和正)；乙基 二甲铵、苄基二甲铵、环己铵、苄铵、二苄基铵、哌啶、吗啉、 吡咯烷、哌嗪、1-甲基哌啶、4-乙基吗啉、1-异丙基吡咯烷、 1，4-二甲基哌啶、1-正丁基哌啶、2-甲基哌啶、1-乙基-2-甲基哌 啶；一、二和三乙醇铵；乙基二乙醇铵、正丁基一乙醇铵、三(羟甲 基)甲铵、苯基一乙醇铵等，制备药学上可接受的盐。

生理上可接受的碱盐和碱土金属盐可包括但不限于酯和氨基甲 酸盐形式的钠、钾、钙和镁盐。也可使用其它常规“前药”形式，当按 这种形式递药时，前药在体内转化为活性部分。

这些盐和其它化合物可以是酯、氨基甲酸酯和其它常规“前药”形 式，当按这种形式给药时，它们在体内转化为活性部分。在一个实施 方案中，前药是酯。参见例如B.Testa and J.Caldwell，“Prodrugs Revisited：The“Ad Hoc”Approach as a Complement to Ligand Design”(前药回顾：“Ad Hoc”方法作为配体设计的补充)，Medicinal Research Reviews，16(3)：233-241，ed.John Wiley & Sons(1996)。

按本文中所述治疗或预防性避孕方案，递送本文中所述式I化合物 和/或其盐、前药或互变异构体。

本文中所述化合物还包括“代谢物”，它们是通过细胞或患者处理 化合物形成的独特产物。优选，在体内形成代谢物。

本领域技术人员按照以下流程，由市售原料或可用文献方法制备 的原料容易地制备化合物。这些流程表示制备代表性化合物的方法。 本领域技术人员可根据本文中提供的信息，容易地利用这些方法的改 变形式或本领域中已知的其它方法。

流程1

按照流程1，在钯催化剂和合适的偶合配合剂例如硼酸或锡衍生 物的作用下，将适当取代的溴苯胺(1)转化为化合物3。苯胺也可以是 氯代、碘代或磺酸酯衍生物。可由吡咯(7)和二异丙基氨基化锂原位形 成偶合配合剂，硼酸三烷基酯或可以是共有的美国专利申请公布号 US-2005-0272702-A1中所述预制硼酸(2)，该专利通过引用结合到本文 中。钯源通常为四(三苯基膦)合钯(0)或另一种适宜的来源，例如在三 丁基膦的存在下的二亚苄基丙酮合钯(Fu，G.C.et al.Journal of the American Chemical Society，2000，122，4020)。Hartwig等在Journal of Organic Chemistry，2002，67，5553)中阐述了另一种催化剂系统。该反 应也需要碱；通常选择碳酸钠或碳酸钾、氟化铯、氟化钾或磷酸钾。 可选择的溶剂包括四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六环、 乙醇、水和甲苯。根据偶合配合剂和试剂的活性，反应可在高达溶剂 的沸点下进行，或可酌情在微波辐照下使反应加速。

可通过使化合物3与多种亲电试剂反应，容易得到化合物4，其中 R1包括酰胺，这些亲电试剂包括与活化剂例如二环己基-碳二亚胺 (DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、苯并三 唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐(PyBOP试剂)混合的酰氯 和羧酸；或其它实例，参见例如R.C.Larock“Comprehensive Organic Transformations”，Second Edition，John Wiley & Sons(1999)。可通过使 化合物3与多种亲电试剂反应，容易得到化合物4，其中R1含有氨基甲 酸酯，亲电试剂包括氯甲酸酯或活性碳酸酯。可通过使化合物3与多 种亲电试剂反应，容易得到化合物4，其中R1含有磺酰胺，亲电试剂 包括与活化剂混合的磺酰氯或磺酸。可通过使化合物3与亲电试剂例 如溴化氰反应，容易得到化合物4，其中R1含有氨腈。可通过使化合 物3与亲电试剂反应，容易得到化合物4，其中R1含有脲，亲电试剂包 括光气(然后与胺反应)、氨基甲酰氯和异氰酸酯。这些反应在合适的 溶剂中进行，这些溶剂包括二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺(DMF)， 或在胺碱例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺的存在下的吡啶。金属盐 也是用于反应的适宜的碱，这些盐包括碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾。也 可在非质子溶剂例如乙醚或THF中，用强碱预处理苯胺3，这些强碱包 括烷基锂碱、叔丁醇钾、六甲基二甲硅烷基氨基钠和类似的碱，然后 与亲电试剂反应。或者，不在溶剂或碱的存在下，可将苯胺3直接溶 于酰氯、磺酰氯或氯甲酸酯，得到化合物4。

可通过使化合物4与多种亲电试剂例如酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯、 溴化氰、异氰酸酯和烷化剂反应，容易得到化合物5。烷化剂通常由 具有适宜的离去基团例如溴、碘、氯或磺酸酯的烷烃组成。烷化剂的 普通实例是甲基碘、苄基溴、丙基溴、烯丙基氯和炔丙基溴。也可使 相应的羧酸或磺酸衍生物和适宜的活化剂与化合物4反应，得到化合 物5。在适宜的溶剂包括二氯甲烷、THF、DMF或吡啶中，在胺碱例 如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，进行这些反应。金属盐也 是用于该反应的适宜碱，这些盐包括碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾。也可 在非质子溶剂例如乙醚或THF中，用强碱预处理苯胺衍生物4，这些强 碱包括烷基锂碱、叔丁醇钾、六甲基二甲硅烷基氨基钠和类似的碱， 然后与亲电试剂反应。或者，不在溶剂或碱的存在下，可将苯胺衍生 物4直接溶于酰氯、磺酰氯或氯甲酸酯，得到化合物5。

流程2

流程2中显示制备化合物4和5的备选方法。可通过使苯胺1与多种 亲电试剂反应，容易得到化合物8，其中R1含有酰胺，亲电试剂包括 与活化剂混合的酰氯或羧酸。可通过使苯胺1与多种亲电试剂反应， 容易得到化合物8，其中R1含有氨基甲酸酯，亲电试剂包括氯甲酸酯 或活性碳酸酯。可通过使苯胺1与多种亲电试剂反应，容易得到化合 物8，其中R1含有磺酰胺，亲电试剂包括与活化剂例如PCl5、POCl3、 DCC、EDC、PyBOP试剂混合的磺酰氯或碳酸，或其它实例，参见 例如R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，Second Edition，John Wiley & Sons(1999)。可通过使苯胺1与亲电试剂例如溴 化氰反应，容易得到化合物8，其中R1含有氨腈。可通过使苯胺1与多 种亲电试剂反应，容易得到化合物8，其中R1含有脲，亲电试剂包括 光气、三光气、双光气、羰基二咪唑、氨基甲酰氯和异氰酸酯。这些 反应在合适的溶剂中进行，这些溶剂包括二氯甲烷、THF、DMF，或 在胺碱例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺存在下的吡啶。金属盐也是 用于反应的适宜碱，这些盐包括碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾。也可在非 质子溶剂例如乙醚或THF中，用强碱预处理苯胺1，这些强碱包括烷基 锂碱、叔丁醇钾、六甲基二甲硅烷基氨基钠和类似的碱，然后与亲电 试剂反应。或者，不在溶剂或碱的存在下，可将苯胺1直接溶于酰氯、 磺酰氯或氯甲酸酯，得到化合物8。

可使取代的溴苯胺化合物8与多种亲电试剂例如酰氯、磺酰氯、 氯甲酸酯、溴化氰、异氰酸酯和烷化剂反应，容易得到溴苯胺化合物 9。烷化剂通常由具有适宜的离去基团例如溴、碘、氯或磺酸酯的烷 烃组成。烷化剂的普通实例是甲基碘、苄基溴、丙基溴、烯丙基氯和 炔丙基溴。也可使相应的羧酸或磺酸衍生物和适宜的活化剂与化合物 8反应，得到化合物9。在适宜的溶剂包括二氯甲烷、THF、DMF或吡 啶中，在胺碱例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，进行这些 反应。金属盐也是用于反应的适宜的碱，这些盐包括碳酸钠、碳酸铯 或碳酸钾。也可在非质子溶剂例如乙醚或THF存在下，用强碱预处理 苯胺衍生物8，这些强碱包括烷基锂碱、叔丁醇钾、六甲基二甲硅烷 基氨基钠和类似碱，然后与亲电试剂反应。或者，不在溶剂或碱的存 在下，可将苯胺衍生物8直接溶于酰氯、磺酰氯或氯甲酸酯，得到化 合物9。

在钯催化剂和适宜的偶合配合剂例如硼酸或锡衍生物的作用下， 将取代的溴苯胺8或溴苯胺9分别转化为化合物4或化合物5。苯胺也可 以是氯、碘或磺酸酯衍生物。可由吡咯(7)和二异丙基氨基化锂原位形 成偶合配合剂(参见流程1)，硼酸三烷基酯或可以是预形成的硼酸(2)。 钯源通常为四(三苯基膦)合钯(0)或另一种适宜的来源，例如在三丁基 膦的存在下的二亚苄基丙酮合钯(Fu，G.C.et al.Journal of the American Chemical Society，2000，122，4020)，对于备选的催化剂系统， 另参见Hartwig，J.F.et al.Journal of Organic Chemistry，2002，67， 5553)。该反应也需要碱，通常选择碳酸钠或碳酸钾、氟化铯、氟化钾 或磷酸钾。可选择的溶剂包括THF、二甲氧基乙烷、二氧六环、乙醇、 水和甲苯。根据偶合配合剂和试剂的活性，反应可在高达溶剂的沸点 下进行，或可酌情在微波辐照下使反应加速。

也描述了包含一种或多种本文讨论的化合物和药学上可接受的 载体或赋形剂的药用组合物。这些化合物和组合物可用于治疗方法 中，包括给予哺乳动物用作黄体酮受体调节剂的药用有效量的一种或 多种上述化合物。

化合物可用于避孕方法、激素替代疗法；以及治疗和/或预防良性 和恶性疾病、子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子 宫内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺、垂体的癌和腺癌；脑膜瘤和其 它依赖激素的肿瘤；痛经；功能障碍性子宫出血；周期性相关症状， 和经前综合征和经前焦虑症的症状；和诱发闭经。本发明黄体酮受体 调节剂的其它用途包括使畜牲的动情期同步。

术语“周期性相关症状”是指在月经周期的黄体期产生的与妇女 月经周期有关的心理和生理症状。据报道，大多数妇女经历过周期性 相关症状。该症状通常在月经开始后消失，患者在卵泡期静止期间无 此症状。症状改变的周期性性质是周期性相关症状的特征。

周期性相关症状在约95％妇女中出现，这些妇女在她们月经周期 中经历过某些身体或情绪改变。这些妇女中仅约1/3经历中度至严重周 期性相关症状。月经前，妇女的症状数量、类型、严重程度和模式不 同。在所有类型的周期性相关症状中相同的一点是该症状在月经至多 至排卵后两星期减少或消除。

术语“周期性相关症状”是指与妇女月经周期有关的心理症状(例 如情绪改变、易怒、焦虑、缺乏注意力或性欲减退)和身体症状(例如 痛经、乳腺触痛、肿胀、疲劳或嗜食)。周期性相关症状在排卵后但在 月经前出现，且通常在经期开始或开始不久结束。周期性相关症状包 括但不限于痛经和中度-严重周期性相关症状。

可通过任何合适的递药装置包括例如透皮贴剂；局部软膏剂或凝 胶剂；阴道环等，将PR调节剂适当配制成通过任何合适途径递药的制 剂，这些途径包括例如透皮、粘膜(鼻内、含服、阴道)、口服、肠胃 外等。

当所述化合物用于以上用途时，它们可与一种或多种药学上可接 受的载体或赋形剂例如溶剂、稀释剂等混合，且可按此类形式例如片 剂、胶囊剂、可分散散剂、颗粒剂或含例如约0.05-5％助悬剂的混悬剂； 含例如约10-50％糖的糖浆剂；含例如约20-50％乙醇的酏剂等口服给 药，或按在等渗溶媒中的无菌注射液或含约0.05-5％助悬剂的混悬剂的 形式通过肠胃外给药。此类药物制剂可含与载体混合的例如占总重约 25-约90％，更通常约5％-60％的活性成分。

所使用的活性成分的有效剂量可取决于具体使用的化合物、给药 模式和所治疗的病症的严重程度。在一个实施方案中，当按日剂量约 0.5-约500mg/kg动物体重，优选按1日1-4次分剂量，或按缓释形式给 药时，可得到满意的结果。在一个实施方案中，对于大多数大型哺乳 动物，总日剂量为约1-100mg。在另一个实施方案中，总日剂量为约 2-80mg。适宜体内使用的剂型包含与药学上可接受的固体和液体载体 紧密混合的约0.5-500mg活性化合物。可调节该剂量方案，以提供最 佳治疗反应。例如每日可给予几次分剂量，或可根据治疗状况的缓急 程度，按比例减少剂量。

可通过口服也可通过静脉内、肌内或皮下途径给予化合物。固体 载体包括淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液 体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂，和食用油例如 玉米、花生和芝麻油，因为它们与活性成分的性质和需要的给药特定 形式相适应。最好，可在药用组合物的制备中包含常用的辅料，例如 矫味剂、着色剂、防腐剂；和抗氧剂例如维生素E、抗坏血酸、丁羟 甲苯(BHT)和丁羟茴醚(BHA)。

按照制剂和给药的难易程度，适宜的药用组合物是固体组合物， 尤其是片剂和硬填充胶囊剂和液体填充胶囊剂。最好，通过口服给予 化合物。

也可通过肠胃外或腹膜内给予化合物。可用适宜与表面活性剂例 如羟丙基纤维素混合的水，制备化合物的游离碱或药理上可接受的盐 的溶液或混悬液。也可用甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物 制备分散体。在普通贮存和使用条件下，这些制剂含有防止微生物生 长的防腐剂。

适宜注射用的药剂形式包括无菌水溶液或分散体和无菌粉末，该 粉末用于临用即配的无菌注射液或分散体。在所有的情况下，制剂形 式必须是无菌的且必须具有易于注射器注出的流动性。在制备和贮存 的条件下必须稳定，且必须在抗微生物例如细菌和真菌的污染作用下 保存。载体可以是溶剂，或含例如水、乙醇(例如甘油、丙二醇和液体 聚乙二醇)及其适宜的混合物的分散溶媒；和植物油。

可通过阴道环给予化合物。阴道环的用途适宜定时至28天/周期。 在一个实施方案，将环插入阴道，将它在适当的位置保留3周。在第 四周时，取出阴道环，出现月经。在随后的一周，插入新环，再使用 3周直至下一经期。在另一个实施方案中，每周插入阴道环，连续三 周更换新环。随后一周不插入环，然后插入新环，开始新的给药方案。 在又一实施方案中，插入的阴道环的适当保留时间可更长或更短。

当在阴道环使用时，按类似于前述通过阴道环递送避孕化合物的 方式，配制PR调节剂化合物。参见例如美国专利号5,972,372；6,126,958 和6,125,850。

在再一方面，通过透皮贴剂递送PR调节剂化合物。贴剂适宜用于 定时至28天/周期。在一个实施方案中，通过适宜的粘合剂将贴剂施用 于皮肤上，其中将它适当保留1周，每周更换，总计3周。在第4周时， 不用贴剂，出现月经。在随后1周使用新的贴剂，开始新的给药方案。 在又一实施方案中，贴剂的适当保留时间可更长或更短。

在一个实施方案中，在涉及单独给予PR调节剂的周期给药方案中 使用PR调节剂。在另一个实施方案中，给予环的方案涉及联合给予PR 调节剂和雌激素或孕酮或二者。尤其需要的孕酮可选自以下文献中所 述的那些：美国专利号6,355,648；6,521,657；6,436,929；6,540,710； 和6,562,857；和美国专利申请公布号2004-0006060-A1。本领域中还已 知其它孕酮，并可容易选择。在一个实施方案中，提供与PR激动剂(即 孕酮)tanaproget 5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6- 基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈联合的给药方案。

还包括连续28天的给药方案。这些方案可连续，或涉及周期期末 部分例如0-7天，包括停止给予孕酮、雌激素或抗孕酮。参见例如美 国专利申请公布号US-2006-0009509-A1中所述方案，其通过引用结合 到本文中。

本文中所述方案可用于避孕，或用于本文中所述其它任何适应 症。当用于避孕给药时，可将组合物配制成口服剂量单位。

当用于避孕时，可单独或与雌激素联合给予育龄女性PR调节剂。 在周期的头14-24天给予促孕剂，优选按促孕活性等于约35μg-约150 μg左炔诺孕酮/日，更优选活性等于约35μg-约100μg左炔诺孕酮/日的 剂量给药。然后可在第14-24天之间的任何周期日，开始单独或与雌激 素联合给予PR调节剂1-11天。在这些联合给药中，可按约2μg-约50μg/ 日的剂量给予PR调节剂，可按约10μg-约35μg/日的剂量给予雌激素。 在口服给药中，含28粒片剂的包装或药剂盒应包含当停止给予PR调节 剂或孕酮或雌激素期间给予的安慰剂片剂。

促孕剂包括但不限于tanaproget、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕 烯、3-酮基去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、醋酸炔诺酮、诺孕酯、奥 沙特隆、醋酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素、屈螺酮、诺美孕酮或 (17-去乙酰基)诺孕酯。其中用于联合药物的需要的黄体酮是左炔诺孕 酮、孕二烯酮和曲美孕酮。

28天/周期的口服给药方案的实例包括在头21天按促孕活性等于 约35-约100μg左炔诺孕酮的日剂量单独给予促孕剂。然后在第22-24 天，按日剂量约1-200mg给予PR调节剂化合物，然后在第25-28天，停 药或给予安慰剂。最需要将各有关活性成分掺入混合的单日剂量单位 中，总计28单位/28天/周期。

在另一个方案中，在头21天，必须联合给予促孕剂和雌激素例如 炔雌醇，按促孕活性等于约35-约150μg左炔诺孕酮，优选活性等于约 35-约100μg左炔诺孕酮的日剂量给予促孕剂，给予炔雌醇的日剂量范 围为约10-约35μg。然后可按上述，在第22-24天，按约1-250mg的日 剂量给予PR调节剂，然后在第25-28天期间，停药或给予安慰剂。

又一个方案应包括在第1-21天联合给予促孕剂例如左炔诺孕酮和 雌激素例如炔雌醇，给予促孕剂的日剂量为促孕活性等于约35-约100 μg左炔诺孕酮，给予炔雌醇的日剂量范围为约10-约35μg。然后在第 22-24天，应联合给予PR调节剂(1-250mg/日)和雌激素例如炔雌醇，给 予例如炔雌醇的日剂量为约10-约35μg。在第25-28天，该方案可以为 停药或给予安慰剂。

所述化合物和组合物可被包括在设计用于本文中所述给药方案 的药物制剂的药剂盒或包装中。优选将这些药剂盒设计为用于在28天 /周期中每日口服给药，优选每日口服给药一次，按明确在28天/周期 中的每日给予的单一口服制剂或联合口服制剂方式的组织。优选，每 个药剂盒包含在确定天数中每日给予的口服片剂，优选一粒口服片剂 应含有确定的总日剂量中的每次剂量。

按照上述给药方案，一个28天给药的药剂盒可包含(a)在初期给予 的14-21个日剂量单位的促孕活性等于约35-约150μg左炔诺孕酮，优 选促孕活性等于约35-约100μg左炔诺孕酮的促孕剂；(b)在第二期给 予的1-11个日剂量单位的PR调节剂化合物，每个日剂量单位含有日剂 量为约1-250mg的PR调节剂化合物，和(c)任选的第三期，即在周期 的剩余天数中口服给药，且给予药学上可接受的安慰剂，其中停止给 予PR调节剂(即抗孕酮或孕酮)或雌激素。

在该药剂盒的一个实施方案中，初期涉及前文所述的21个日剂量 单位，第二期在第22-24天给予的3个日剂量单位的PR调节剂化合物， 和任选第三期4个口服日剂量单位，和在第25-28天，每日给予的药学 上可接受的安慰剂。

在另一个实施方案中，28天/周期包装方案或药剂盒含有第一期的 18-21个日剂量单位，更优选含有前文中所述21个日剂量单位，且还包 括日剂量约10-约35μg的雌激素炔雌醇；第二期含有1-7个日剂量单 位，优选上述4个日剂量单位，和在剩余的第0-9天或在28天/周期中约 4日，每日给予的任选的安慰剂，其中停止给予促孕剂、雌激素或抗 黄体酮。

另一个28天包装方案或药剂盒含有(a)第一期18-21个日剂量单 位，各单位含有日剂量为促孕活性等于约35-约150μg左炔诺孕酮，优 选活性等于约35-约100μg左炔诺孕酮的促孕剂，和日剂量约10-约35 μg的炔雌醇；(b)第二期含有1-7个日剂量单位，各日剂量单位含有浓 度为1-250mg的PR调节剂和浓度为约10-约35μg的炔雌醇；和(c)任 选，在28天/周期中剩余的0-9天，每日口服给予的药学上可接受的安 慰剂，其中停止给予促孕剂、雌激素或抗黄体酮。

在一个实施方案中，上述包装或药剂盒包含第一期的21个日剂量 单位；第二期在第22-24天给予的3个日剂量单位，各日剂量单位含有 浓度为2-200mg的PR调节剂和浓度为约10-约35μg的炔雌醇；和任选 第三期的4个口服日剂量单位，和在第25-28天每日给予的药学上可接 受的安慰剂。

在各上述方案和药剂盒中，需要方案中的各药物活性组分的日剂 量在给药的各具体期内固定。还应理解，所述日剂量单位应按所述顺 序给予，顺序为第1期，接着为第2期和第3期。为帮助符合各方案要 求，还需要药剂盒含有周期中最后几日使用的所述安慰剂。另需要各 包装或药剂盒包括药学上可接受的的包装，该包装具有28天/周期的每 日标识，例如标记的水泡眼包装或本领域中已知的刻度盘分样器包 装。

在某些实施方案中，第一期的日剂量单位具有一种颜色，而第二 期的日剂量单位(多种)具有不同颜色。

本文中使用的术语抗促孕剂、抗孕酮和黄体酮受体拮抗剂应理解 为互为同义词。同样，孕酮、促孕剂和黄体酮受体激动剂应理解为是 指活性相同的化合物。

可调节这些给药方案，以提供最佳治疗反应。例如，每日可给予 各组分的几个分剂量，或可根据治疗形势的迫切性，按比例增加或减 少剂量。在本说明书中，每日剂量单位也可包括在预定周期的每日中 给予的亚单位。

还提供包含在药剂盒和递药装置中的化合物和组合物，它们用于 本文中所述多种其它治疗用途，包括例如激素替代疗法、治疗和/或预 防良性和恶性肿瘤疾病。除所述化合物外，此类药剂盒还含有各部分， 它们包括例如递送化合物的说明书、稀释剂、小瓶、注射器、包装等。

可任选改变此类药剂盒以适应选择的用途例如激素替代疗法、治 疗和/或预防子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子宫 内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺、垂体的癌和腺癌、脑膜瘤和其它 依赖激素的肿瘤、痛经、功能障碍性子宫出血、周期性相关症状，以 及经前综合征和经前焦虑症的症状，用于诱发闭经，或使畜牲的动情 期同步。

提供以下实施例以说明本发明，但不限制其范围。本领域技术人 员会意识到，尽管在以下的实施例中概括了某些具体的试剂和条件， 但可在本发明精神和范围内进行改进。

实施例

实施例1：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙基-1-磺酰胺

使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈磺酰化的通用方法如下。

将5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(98mg，0.5mmol)溶于二 氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(87μL，0.6mmol)。加入丙磺酰氯(62μL， 0.55mmol)，将混合物搅拌16小时。将混合物用50％乙醚的乙酸乙酯 溶液稀释，用水、饱和NaHCO3、2N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥， 浓缩。经闪骤层析(0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-[4-(5-氰基-1- 甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙基-1-磺酰胺(0.039g)。

在210-370nm处，HPLC纯度97.8％，8.8min；在284nm处，97.7％， 8.8min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C15H17N3O2S+H+理论值，304.11142；实测值 (ESI-FTMS，[M+H]+)，304.11165。

实施例2：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-N-(甲磺酰基)甲基 磺酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈磺酰化的通用方法， 用甲磺酰氯(43μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1- 甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-N-(甲磺酰基)甲基磺酰胺(0.021g)。

在210-370nm，HPLC纯度95.3％，8.0min；在290nm处，95.3％，8.0 min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95 (Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。 HRMS：C14H15N3O4S2+H+理论值，354.05767；实测值(ESI-FTMS， [M+H]+)，354.05748。

实施例3：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丁基-1-磺酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈磺酰化的通用方法， 用丁磺酰氯(72μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1- 甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丁基-1-磺酰胺(0.026g)。

在210-370nm处，HPLC纯度98.9％，9.3min；在284nm处，98.9％， 9.3min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C16H19N3O2S+H+理论值，318.12707；实测值 (ESI-FTMS，[M+H]+)，318.12729。

实施例4：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基磺 酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈磺酰化的通用方法， 用2，2，2-三氟-乙基磺酰氯(55μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到 N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙基磺酰胺(0.014 g)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，9.0min；XterraTM RP18仪，3.5μ， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。

实施例5：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-4-异丙基苯磺酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈磺酰化的通用方法， 用4-异丙基-苯磺酰氯(120mg，0.55mmol)制备标题化合物，得到 N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-4-异丙基苯磺酰胺(0.049g)。

在210-370nm处，HPLC纯度97.2％，10.3min；在286nm处，97.2％， 10.3min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C21H21N3O2S+H+理论值，380.14272；实测值 (ESI-FTMS，[M+H]+)，380.14319。

实施例6：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]苯磺酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈磺酰化的通用方法， 用苯磺酰氯(70μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1- 甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]苯磺酰胺(0.046g)。

在210-370nm处，HPLC纯度93.0％，9.3min；在286nm处，94.8％， 9.3min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C18H15N3O2S+H+理论值，338.09577；实测值 (ESI-FTMS，[M+H]+)，338.09611。

实施例7：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈磺酰化的通用方法， 用对甲苯磺酰氯(105mg，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰 基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺(0.036g)。

在210-370nm处，HPLC纯度98.3％，9.7min；在286nm处，97.8％， 9.7min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C19H17N3O2S+H+理论值，352.11142；实测值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，352.11183。

实施例8：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙基-2-磺酰胺

将5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.27g，1.37mmol)溶于异 丙磺酰氯(0.50mL，2.8mmol)，在70℃下加热6小时。将混合物冷却， 用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机液合并，用水、盐水洗涤，经MgSO4 干燥，浓缩。经闪骤层析(0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-[4-(5- 氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙基-2-磺酰胺(0.009g)。

在210-370nm处，HPLC纯度94.7％，8.8min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。HRMS：C15H17N3O2S+ H+理论值，304.1114；实测值(ESI，[M+H]+)，304.1132。

实施例9：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯2-基)苯基]乙基磺酰胺

将5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(1.3g，6mmol)溶于吡啶 (10mL)，加入乙磺酰氯(0.54mL，5.7mmol)，将混合物搅拌4小时，然 后加入水。将混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用水、饱和CuSO4、 2N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。经闪骤层析(5％-50％乙酸 乙酯/己烷)纯化，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基磺 酰胺(1.33g)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，8.3min；XterraTM RP18仪，3.5μ， 150×4.6mm柱，1.2 mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。HRMS：C14H15N3O2S+H+ 理论值，290.09577；实测值(ESI，[M+H]+)，290.0958。

实施例10：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲基磺酰胺

将5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.5g，2.3mmol)溶于吡啶 (5mL)，加入甲磺酰氯(0.16mL，2.1mmol)，将混合物搅拌4小时，然 后加入水。将混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用水、饱和CuSO4、 2N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。经闪骤层析(5％-50％乙酸 乙酯/己烷)纯化，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲基磺 酰胺(0.382g)。

MS(ES)m/z 276.1；在210-370nm处，HPLC纯度100％，7.9min； XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95 (Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。

实施例11：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氟苯基]甲基-磺酰胺

将5-(4-氨基-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.15g，0.70mmol)溶 于吡啶(1.5mL)，加入甲磺酰氯(0.05mL，0.63mmol)，将混合物搅拌4 小时，然后加入水。将混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用水、饱和 CuSO4、2N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。经闪骤层析(5％-50％ 乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氟苯 基]甲基磺酰胺(0.147g)。

在210-370nm处，HPLC纯度98.3％，7.8min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。HRMS：C13H12FN3O2S+ H+理论值，294.07070；实测值(ESI，[M+H]+)，294.0696。

实施例12：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氟苯基]乙基磺酰胺

将5-(4-氨基-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.31g，1.44mmol)溶 于吡啶(3mL)，加入乙磺酰氯(0.12mL，1.3mmol)，将混合物搅拌4小 时，然后加入水。将混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用水、饱和 CuSO4、2N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。经闪骤层析(5％-50％ 乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氟苯 基]乙基磺酰胺(0.127g)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，8.3min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。HRMS：C14H14FN3O2S+ H+理论值，308.08635；实测值(ESI，[M+H]+)，308.0855。

实施例13：5-(4-氨基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈

在氮气下，将4-溴-3-氟苯胺(0.95g，5.0mmol)、1-甲基-5-氰基-2- 吡咯硼酸(1.35g，9.0mmol)、KF(0.96g，16.5mmol)和Pd2(dba)3(120mg， 0.125mmol)加入50mL圆底烧瓶中。将烧瓶密闭，用氮气吹扫5分钟。 加入THF(12.5mL)，将混合物再用氮气吹扫5分钟。通过注射器加入 三叔丁基膦溶液(10％重量的己烷溶液)(0.74mL，0.25mmol)，将混合 物在25℃下剧烈搅拌16小时。将混合物用250mL EtOAc稀释，通过硅 胶塞过滤，用200mL EtOAc洗涤，浓缩，得到粗棕色/黑色半固体。经 Isco层析(Redisep柱，硅胶，5％-100％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到 5-(4-氨基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，为白色固体(1.05g，98％)。

在210-370nm处，HPLC纯度100.0％，8.4min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 216.0。

实施例14：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟苯基]甲基磺酰胺

将5-(4-氨基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.20g，0.93mmol)溶 于吡啶(2.0mL)。加入甲磺酰氯(0.07mL，0.9mmol)，将混合物搅拌16 小时，然后加入水。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水、饱和CuSO4、 2N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗产物经Isco层析(Redisep 柱，硅胶，5-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到0.18g N-[4-(5-氰基-1- 甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟苯基]甲基磺酰胺。

在210-370nm处，HPLC纯度100.0％，8.3min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 293.9。

实施例15：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟苯基]乙基磺酰胺

按照实施例14中所述方法，用乙磺酰氯(85μL，0.9mmol)制备标 题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟苯基]乙基磺酰 胺(0.135g)。

在210-370nm处，HPLC纯度100.0％，9.7min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。HRMS：C14H14FN3O2S+ H+理论值，308.08635；实测值(ESI，[M+H]+)，308.0867。

实施例16：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟苯基]丙基-1-磺酰 胺

按照实施例14中所述方法，用丙磺酰氯(50μL，0.45mmol)制备标 题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟苯基]丙基-1- 磺酰胺(96mg)。

在210-370nm处，HPLC纯度99.2％，9.3min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 321.9。

实施例17：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟苯基]丁基-1-磺酰 胺

按照实施例14中所述方法，用丁磺酰氯(58μL，0.45mmol)制备标 题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟苯基]丁基-1- 磺酰胺(60mg)。

在210-370nm处，HPLC纯度97.7％，9.8min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 335.9。

实施例18：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟苯基]丙基-2-磺酰 胺

将5-(4-氨基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(200mg，0.93mmol) 溶于异丙磺酰氯(0.50mL，2.8mmol)，加入吡啶(0.2mL)，将混合物加 热至100℃，持续6小时。然后将混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯 萃取。将有机液合并，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。经闪 骤层析(0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H- 吡咯-2-基)-3-氟苯基]丙基-2-磺酰胺(58mg)。

在210-370nm处，HPLC纯度92.5％，9.2min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 321.9。

实施例19：5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈

在氮气下，将4-溴-2，5-二氟苯胺(0.1g，4.85mmol)、1-甲基-5-氰基 -2-吡咯-硼酸(1.3g，8.7mmol)、KF(0.93g，16mmol)和Pd2(dba)3(117 mg，0.12mmol)加入50mL圆底烧瓶中。将烧瓶密闭，用氮气吹扫5分 钟。加入THF(12.1mL)，将混合物再用氮气吹扫5分钟。通过注射器 加入三叔丁基膦溶液(10％重量的己烷溶液)(0.72mL，0.24mmol)，将 混合物在25℃下剧烈搅拌16小时。将混合物用250mL EtOAc稀释，通 过硅胶塞过滤，用200mL EtOAc洗涤，浓缩，得到粗棕色/黑色半固体。 经Isco层析(Redisep柱，硅胶，5-100％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到 5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，为白色固体(0.87g， 77％)。

在210-370nm处，HPLC纯度100.0％，8.9min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 234.0。

实施例20：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]甲基-磺 酰胺

将5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.15g，0.64 mmol)溶于吡啶(2.0mL)。加入甲磺酰氯(46μL，0.6mmol)，将混合物 搅拌16小时，然后加入水。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和 CuSO4、2N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗产物经Isco层 析(Redisep柱，硅胶，5-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到0.142g N-[4-(5-氰基-1-甲基-1 H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]甲基-磺酰胺。

HPLC纯度99.0％在210-370nm处，8.3min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 311.8。

实施例21：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]乙基-磺 酰胺

按照实施例20中所述方法，用乙磺酰氯(56μL，0.6mmol)制备磺 酰胺，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]乙基-磺酰 胺(46mg)。

在210-370nm处，HPLC纯度100.0％，8.7min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 323.9。

实施例22：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]丙基-1- 磺酰胺

按照实施例20中所述方法，用丙磺酰氯(67μL，0.6mmol)制备磺 酰胺，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]丙基-1- 磺酰胺(41mg)。

在210-370nm处，HPLC纯度100.0％，9.2min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 339.9。

实施例23：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]丁基-1- 磺酰胺

按照实施例20中所述方法，用丁磺酰氯(77μL，0.6mmol)制备磺 酰胺，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]丁基-1- 磺酰胺(28mg)。

在210-370nm处，HPLC纯度84.8％，9.7min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 353.9。

实施例24：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]丙基-2- 磺酰胺

将5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(150mg，0.64 mmol)溶于异丙磺酰氯(1.0mL，9.0mmol)，加入吡啶(0.2mL)，将化合 物加热至100℃，持续6小时。然后将混合物冷却，用水稀释，用乙酸 乙酯萃取。将有机液合并，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。 经闪骤层析(0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基 -1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]丙基-2-磺酰胺(26mg)。

在210-370nm处，HPLC纯度97.6％，9.1min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 339.9。

实施例25：5-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈

在氮气下，将4-溴-3-三氟甲基苯胺(1.77g，7.4mmol)、1-甲基-5- 氰基-2-吡咯-硼酸(2.0g，13.3mmol)、KF(1.42g，24.4mmol)和Pd2(dba)3 (179mg，0.185mmol)加入50mL圆底烧瓶。将烧瓶密闭，用氮气吹扫5 分钟。加入THF(18.5mL)，将混合物再用氮气吹扫5分钟。通过注射 器加入三叔丁基膦溶液(10％(重量)的己烷溶液)(1.1mL，0.37mmol)， 将混合物在25℃下剧烈搅拌16小时。将混合物用250mL EtOAc稀释， 通过硅胶塞过滤，用200mL EtOAc洗涤，浓缩，得到粗棕色/黑色半固 体。经Isco层析(Redisep柱，硅胶，5-100％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化， 得到5-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，为白色固体 (1.8g，92％)。

在210-370nm处，HPLC纯度100.0％，9.1min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 266.1。

实施例26：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基 -磺酰胺

将5-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.34g，1.3 mmol)溶于CH2Cl2(5mL)和吡啶(0.2mL)。加入甲磺酰氯(90μL，1.2 mmol)，将混合物搅拌16小时，然后加入水。然后将混合物用乙酸乙 酯稀释，将混合物用水、2N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。 粗产物经Isco层析(Redisep柱，硅胶，5-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化， 得到0.29gN-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-甲 基磺酰胺。

在210-370nm处，HPLC纯度98.2％，9.0min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 341.8。

实施例27：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙基 -磺酰胺

按照实施例26的方法，用乙磺酰氯(113μL，1.2mmol)制备磺酰 胺，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙基- 磺酰胺(140mg)。

在210-370nm处，HPLC纯度100.0％，9.3min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 355.8。

实施例28：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丙基 -1-磺酰胺

按照实施例26的方法，用丙磺酰氯(134μL，1.2mmol)制备磺酰 胺，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丙基-1- 磺酰胺(46mg)。

在210-370nm处，HPLC纯度99.6％，9.7min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 371.8。

实施例29：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丁基 -1-磺酰胺

按照实施例26的方法，用丁磺酰氯(163μL，1.2mmol)制备磺酰 胺，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丁基-1- 磺酰胺(340mg)。

在210-370nm处，HPLC纯度99.0％，10.1min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 385.9。

实施例30：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丙基 -2-磺酰胺

将5-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.33g，1.25 mmol)溶于异丙磺酰氯(1.0mL，9.0mmol)，加入吡啶(0.5mL)，将混合 物加热至100℃，持续6小时。将混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯 萃取。将有机液合并，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。经闪 骤层析(0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H- 吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-丙基-2-磺酰胺(50mg)。

在210-370nm处，HPLC纯度95.4％，9.6min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 371.9。

实施例31：5-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 步骤1：

将4-溴苯胺(0.86g，5.0mmol)溶于CH2Cl2(15mL)，依次加入吡啶 (0.5mL)、3-氯丙烷磺酰氯(0.6mL，5.0mmol)。将混合物搅拌4小时， 用乙酸乙酯稀释，然后用水、2N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓 缩。粗产物经Isco层析(Redisep柱，硅胶，5-60％乙酸乙酯/己烷梯度) 纯化，得到1.2g(77％)N-(4-溴苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺。

在210-370nm处，HPLC纯度98.4％，9.3min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 311.6。

步骤2：

将N-(4-溴苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺(1.0g，3.2mmol)溶于DMF，加 入Cs2CO3(1.56g，4.8mmol)，将混合物搅拌3小时。然后将混合物用乙 醚稀释，用水、2N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗产物经 Isco层析(Redisep柱，硅胶，5-60％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到0.65 g(74％)1，1-二氧化2-(4-溴苯基)异噻唑烷。

在210-370nm处，HPLC纯度100.0％，7.9min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4 min。MS(ES)m/z 275.7。

步骤3：

在氮气氛下，将1，1-二氧化2-(4-溴苯基)异噻唑烷(0.56g，2.0 mmol)、1-甲基-5-氰基-2-吡咯基硼酸(0.36g，2.4mmol)、KF(0.38g，6.6 mmol)和Pd2(dba)3(48mg，0.05mmol)加入50mL圆底烧瓶。将烧瓶密 闭，用氮气吹扫5分钟。加入THF(5mL)，将混合物用氮气吹扫。通过 注射器加入三叔丁基膦溶液(10％重量的己烷溶液)(0.3mL，0.1mmol)， 将混合物在25℃下剧烈搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，通过硅 胶塞过滤，用200mL EtOAc洗涤，浓缩，得到粗棕色/黑色半固体。经 Isco层析(Redisep柱，硅胶，5％-100％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到 5-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，为白色固 体(54mg)。

在210-370nm处，HPLC纯度100.0％，8.3min；XterraTM RP18 仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 301.8。

实施例32：5-[4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈

在氮气下，将4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(1.3g，5.0mmol)、5-氰基-1- 甲基-1H-吡咯-2-基硼酸(0.9g，6.0mmol)、氟化钾(0.96g，16.5mmol)和 三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.12g，0.12mmol)放入在烘箱中干燥的烧瓶 中，加入THF(12.5mL)。加入三叔丁基膦溶液(10％重量的己烷溶液) (0.356mL，0.24mol)，将反应物搅拌16小时。通过硅胶将反应混合物 过滤，用乙酸乙酯冲洗，浓缩。使粗产物预吸附到CeliteTM试剂上，经 Isco层析(Redisep柱，硅胶，5-30％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到1.0 g(71％)5-[4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。 在210-370nm处，HPLC纯度98.2％，9.6min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. PH＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z 281。

实施例33：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲 烷-磺酰胺

将甲磺酰氯(0.05mL，0.65mmol)滴加到5-[4-氨基-3-(三氟甲氧基) 苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.16g，0.56mmol)的无水吡啶(2.0mL)溶 液中。将溶液加热至50℃过夜。将溶液冷却至室温，使其预吸附到 CeliteTM试剂上。粗产物经Isco层析(Redisep柱，硅胶，5-30％乙酸乙 酯/己烷梯度)纯化，得到0.1g(50％)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2- 基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基磺酰胺。

在210-370nm处，HPLC纯度90.1％，9.0min；XterraTM RP18仪，3.5μ， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. PH＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z359。

实施例34：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]乙 烷-磺酰胺

用实施例33的方法，用乙磺酰氯和5-[4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯 基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈制备N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三 氟-甲氧基)苯基]乙基磺酰胺。

在210-370nm处，HPLC纯度92.5％，9.4min；XterraTM RP18仪， 3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. PH＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z373。

实施例35：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙 烷-1-磺酰胺

用实施例33的方法，由丙磺酰氯和5-[4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯 基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈制备N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三 氟-甲氧基)苯基]丙基-1-磺酰胺。

在210-370nm处，HPLC纯度94.5％，9.8min；XterraTM RP18仪，3.5μ， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. PH＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。MS(ES)m/z387。

实施例36：N-(4-溴代苯基)乙烷磺酰胺

将乙磺酰氯(2.1mL，22mmol)和4-溴苯胺(3.44g，20mmol)在吡啶 (35mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用1N HCl溶液 酸化，用乙醚萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩。将固体用己 烷研磨，得到标题化合物(4.85g，92％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝100％；RT＝8.2min；85/15-5/95 (Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min； XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。

实施例37：2-{4-[(乙磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯

将N-(4-溴苯基)乙基磺酰胺(1.88g，7.2mmol)、N-甲基吡咯-2-腈 -5-硼酸(2.11g，10mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.42g，0.36mmol)和 碳酸钠(3.2g，30mmol的60mL水溶液)在二甲氧基乙烷(200mL)中的 混合物加热回流4小时。将混合物冷却，使其在饱和氯化铵和乙酸乙 酯之间分配。合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩。残留物经硅胶闪骤 层析(己烷/乙酸乙酯；7∶3)纯化，得到标题化合物(2.4g，97％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝95.8％；RT＝9.8min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。

实施例38：2-氰基-5-{4-{(乙磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯

将2-{4-[(乙磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.0g，8.58 mmol)溶于四氢呋喃基(85mL)，冷却至-78℃，然后加入异氰酸氯磺 酰基酯。2-{4-[(乙磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯耗竭 后，加入二甲基甲酰胺(6.86mL)，让溶液升温至室温。2小时后，将 混合物冷却，使其在水和乙醚之间分配。合并的有机层经硫酸镁干 燥，浓缩。残留物经硅胶闪骤层析(己烷/乙酸乙酯；7∶3)纯化，得到 标题化合物(1.84g，57％)。标题化合物应立即在下一步中使用。

实施例39：N-[4-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺

将2-氰基-5-{4-{(乙磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯 (2.3g，6.1mmol)溶于二甲基乙酰胺(60mL)，加热至170℃，持续30分 钟。将混合物冷却，使其在水和乙酸乙酯之间分配。有机层经硫酸镁 干燥。残留物经硅胶闪骤层析(己烷/乙酸乙酯；1∶1)纯化，得到标题化 合物(1.51g，90％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝100％；RT＝8.9min；85/15-5/95 (Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min； XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。HRMS：C13H13N3O2S +H+理论值，275.3312；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，276.075。

实施例40：N-[4-(5-氰基-1-乙基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺

将N-[4-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺(0.160g，0.58 mmol)溶于四氢呋喃(10mL)。滴加叔丁醇钾(1M溶液1.25mL，1.25 mmol)，将混合物搅拌15分钟。依次滴加碘代乙烷(0.046mL，0.58 mmol)、二甲基甲酰胺(5mL)，将混合物搅拌4小时。然后使混合物在 饱和氯化铵和乙酸乙酯之间分配。合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩。 残留物经硅胶闪骤层析(己烷/乙酸乙酯；7∶3)纯化，得到标题化合物 (0.020g，11％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝100％；RT＝8.9min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。HRMS： C15H17N3O2S+H+理论值，303.10415；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)， 304.1109。

实施例41：N-[4-(5-氰基-1-丙基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺

按照实施例40的方法，用叔丁醇钾(1M溶液1.08mL，1.08mmol) 和碘代丙烷(0.056mL，0.50mmol)，将N-[4-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基] 乙基磺酰胺(0.150g，0.54mmol)烷基化，得到标题化合物(0.10g， 6.2％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝100％；RT＝9.3min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。HRMS： C16H19N3O2S+H+理论值，317.1198；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)， 318.1274。

实施例42：N-[4-(1-丁基-5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺

按照实施例40的方法，用叔丁醇钾(1M溶液1.08mL，1.08mmol) 和碘代丁烷(0.066mL，0.50mmol)，将N-[4-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基] 乙基磺酰胺(0.150g，0.54mmol)烷基化，得到标题化合物(0.10g，6％)。 在210-370nm处，HPLC流分纯度＝100％；RT＝9.8min；85/15-5/95 (Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min； XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。HRMS：C17H21N3O2S +H+理论值，331.1354；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，332.1437.

实施例43：N-[4-(1-烯丙基-5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺

按照实施例40的方法，用叔丁醇钾(1M溶液1.08mL，1.08mmol) 和烯丙基溴(0.041mL，0.50mmol)，将N-[4-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基] 乙基磺酰胺(0.150g，0.54mmol)烷基化，得到标题化合物(0.10g， 6.3％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝100％；RT＝9.0min；85/15-5/95 (Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min； XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。HRMS：C16H17N3O2S +H+理论值，316.11142；实测值(ESI，[M+H]+)，316.1126。

实施例44：N-[4-(5-氰基-1-丙-2-炔-1-基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰 胺

按照实施例40的方法，用叔丁醇钾(1M溶液1.08mL，1.08mmol) 和炔丙基溴(80％的甲苯溶液，0.055mL，0.50mmol)，将N-[4-(5-氰基 -1H-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺(0.150g，0.54mmol)烷基化，得到标题 化合物(0.10g，6.3％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝99％；RT＝8.5min；85/15-5/95 (Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min； XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。HRMS：C16H15N3O2S +H+理论值，313.0885；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，314.0971。

实施例45：N-{4-[5-氰基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡咯-2-基]苯基}乙基磺酰 胺

按照实施例40的方法，用叔丁醇钾(1M溶液1.08mL，1.08mmol) 和1-碘-3-苯基丙烷(0.093mL，0.60mmol)，将N-[4-(5-氰基-1H-吡咯-2- 基)苯基]乙基磺酰胺(0.150g，0.54mmol)烷基化，得到标题化合物 (0.020g，10％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝100％；RT＝10.4min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。HRMS： C22H23N3O2S+H+理论值，393.1511；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)， 394.1566。

实施例46：5-氨基-2-氯苄腈

按照实施例40的方法，将2-氯-5-硝基苄腈(10g，54.8mmol)和氯化 亚锡二水合物(56g，248.6mmol)在异丙醇(125mL)中的混合物和浓盐 酸溶液(62.5mL)加热回流1小时。然后将混合物冷却，用氢氧化钠溶 液(2N)中和。用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层经硫酸镁干燥，浓 缩，得到标题化合物(8g，96％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝100％；RT＝7.2min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。

实施例47：5-(4-氨基-2-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈

在氮气下，搅拌5-氨基-2-氯苄腈(1.3g，8.58mmol)、三(二亚苄基 丙酮)合二钯(0.192g，0.209mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(2.55g， 17.16mmol)和氟化钾(1.81g，31.25mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合 物。将三叔丁基膦(10％的己烷溶液，1.23mL，0.414mmol)加入混合物 中，在50℃下搅拌3小时直至溴化物原料耗竭。然后将混合物用1/1的 己烷/四氢呋喃稀释，通过硅胶塞过滤。将溶剂蒸发，残留物经硅胶柱 层析(己烷/乙酸乙酯，90/10-50/50)纯化，得到标题化合物(1.77g，92％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝98％；RT＝7.8min；85/15-5/95 (Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min； XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。

实施例48：N-[3-氰基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲基磺酰 胺

将甲磺酰氯(0.074mL，1mmol)和5-(4-氨基-2-氰基苯基)-1-甲基 -1H-吡咯-2-腈(0.166g，0.75mmol)在吡啶(1mL)中的混合物加热至 50℃，持续4小时。将反应混合物用1N HCl溶液酸化，用乙酸乙酯萃 取。合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析(己烷/ 乙酸乙酯，90/10-60/40)纯化，得到标题化合物(0.059g，33％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝98.1％；RT＝9.1min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。HRMS： C14H12N4O2S+H+理论值，300.341；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)， 301.0744。

实施例49：N-[3-氰基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰 胺

按照实施例48的方法，用乙磺酰氯(0.094mL，1mmol)制备该化合 物，得到标题化合物(0.079g，42％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝95.9％；RT＝9.6min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。HRMS： C15H14N4O2S+H+理论值，314.3679；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)， 315.0908。

实施例50：N-[3-氰基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙基-1-磺 酰胺

按照实施例48的方法，用丙磺酰氯(0.115mL，1mmol)制备该化 合物，得到标题化合物(0.100g，50％)。在210-370nm处，HPLC流分 纯度＝96.6％；RT＝10.3min；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ， 150×4.6mm，1.2mL/min。HRMS：C16H16N4O2S+H+理论值， 328.3948；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，329.1069。

实施例51：N-[2-氰基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲基磺酰 胺

按照实施例48的方法，用甲磺酰氯(0.044mL，0.6mmol)和5-(4-氨 基-3-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.100g，0.45mmol)制备该化合 物，得到标题化合物(0.100g，50％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝96.6％；RT＝10.3min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。HRMS： C14H12N4O2S+H+理论值，300.0681；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)， 301.10763。

实施例52：5-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈

在氮气下，搅拌4-溴-3，5-二氟苯胺(0.782g，3.78mmol)、三(二亚 苄基丙酮)合二钯(0.096g，0.105mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(1.12g， 7.46mmol)和氟化钾(0.789g，13.6mmol)在THF(10mL)中的混合物。 将三叔丁基膦(10％的己烷溶液，0.621mL，0.210mmol)加入混合物中， 继续搅拌直至溴化物原料耗竭。然后将混合物用1/1的己烷/四氢呋喃 稀释，通过硅胶塞过滤。将溶剂蒸发，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙 酸乙酯，70/30)纯化，得到标题化合物(1.77g，92％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝100％；RT＝8.8min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。HRMS： C12H9F2N3+H+理论值，233.0764；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)， 234.0433。

实施例53：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯基]-甲基磺 酰胺

将甲磺酰氯(0.046mL，0.66mmol)和5-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-1-甲 基-1H-吡咯-2-腈(0.100g，0.429mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物加热 至50℃，持续4小时。将反应混合物用1N HCl溶液酸化，用乙酸乙酯 萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯 甲烷/丙酮，97/3)纯化，得到标题化合物(0.060g，45％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝100％；RT＝8.7min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。

实施例54：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯基]乙基-磺 酰胺

按照实施例53的方法，用乙磺酰氯(0.062mL，0.66mmol)制备该 化合物。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/丙酮，98/2)纯化，得到标题化 合物(0.050g，35％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝100％；RT＝9.1min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。

实施例55：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯基]丙基-1- 磺酰胺

按照实施例53的方法，用丙磺酰氯(0.076mL，0.66mmol)制备该 化合物。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/丙酮，99/1)纯化，得到标题化 合物(0.025g，17％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝99.4％；RT＝9.6min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。

实施例56：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯基]丁基-1- 磺酰胺

按照实施例53的方法，用丁磺酰氯(0.084mL，0.66mmol)制备该 化合物。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/丙酮，99/1)纯化，得到标题化 合物(0.025g，16％)。

在210-370nm处，HPLC流分纯度＝100％；RT＝10min； 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm，1.2mL/min。

实施例57：药理学

进行鉴定具有黄体酮受体调节剂活性的化合物的测定。该测定通 过测定化合物对T47D细胞中的碱性磷酸酯酶活性的作用，鉴定黄体酮 或抗黄体酮。

A.试剂：

培养基：补充5％(v/v)碳脱热原的胎牛血清(未加热失活)，100 U/mL青霉素，100μg/mL链霉素，和2mM GlutaMax试剂(GIBCO， BRL)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。

碱性磷酸酯酶测定缓冲液：

I.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含0.2％TritonTM X-100试剂

II.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含4mM磷酸对硝基苯酯(Sigma)。

B.细胞培养和处理：

将冷冻T47D细胞在37℃水浴中解冻，用培养基稀释至280,000细 胞/mL。向96孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180 μL稀释细胞悬浮液。

然后将用培养基稀释的20μL参比或试验化合物加入各孔。当测 试黄体酮拮抗剂活性时，在1nM黄体酮的存在下，加入参比抗黄体酮 或试验化合物。在5％CO2/潮湿气氛下，将细胞在37℃下温育24小时。

对于高通量筛选，应在0.3μg/mL下，测定各化合物的一种浓度。 根据图库化合物的平均分子量300g/mol，该浓度为约1μM。然后用剂 量反应测定，测试活性化合物的EC50和IC50。

C.碱性磷酸酯酶酶测定：

在处理结束时，除去板中的培养基。将50μL测定缓冲液I加入各 孔。将板在滴定板摇床上振摇15分钟。然后将150μL测定缓冲液II加 入各孔。每隔5分钟，在405nM波长处，测量光密度，共测量30分钟。

D.分析结果：

剂量-反应数据分析。对于参比和试验化合物，生成剂量(x-轴)对 酶反应速度(斜率)(y-轴)的剂量反应曲线。用通过平方根转换的数据分 析适合激动剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量反应曲线。用Huber 权重调减(down-weight)异常值的权重影响。由再转换值计算EC50或 IC50值。在单剂量和剂量反应研究中，用JMP软件(SAS Institute，Inc.) 进行单向方差分析和非线性剂量反应分析。

E.参比化合物：

黄体酮和曲美孕酮为参比黄体酮，RU486为参比抗黄体酮。所有参比 化合物均加入全部剂量反应曲线，并计算其EC50和IC50值。

实施 例#                       化合物名   IC50   (nM) 活性 剂量 (nM) 抑制 (％)   1   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙烷-1-   磺酰胺   9.8   2   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-N-(甲基   磺酰基)甲烷磺酰胺   ～300   3   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丁烷-1-   磺酰胺   ～300

  4   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2，2，2-三   氟乙烷磺酰胺   58.4   5   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-4-异丙   基苯磺酰胺   ～   3000   6   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]苯磺酰   胺   ～30   7   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-4-甲基   苯磺酰胺   ～3000   8   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙烷-2-   磺酰胺   1.5   9   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺   酰胺   10   10   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲烷磺   酰胺   8.2   11   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氟代苯基]   甲烷磺酰胺   28.9   12   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1 H-吡咯-2-基)-2-氟代苯基]   乙烷磺酰胺   29.9   14   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟代苯基]   甲烷磺酰胺   18.3   10000   15   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟代苯基]   乙烷磺酰胺   3.8   10000   16   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟代苯基]   丙烷-1-磺酰胺   3.5   17   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟代苯基]   丁烷-1-磺酰胺   6.6   18   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氟代苯基]   丙烷-2-磺酰胺   9.3   10000   20   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯   基]-甲烷-磺酰胺   39.8   10000   21   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯   基]乙烷-磺酰胺   22.1

  23     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯     基]丁烷-1-磺酰胺   266.6   24     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯     基]丙烷-2-磺酰胺   230.8   26     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)     苯基]甲烷-磺酰胺   13.4   27     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)     苯基]乙烷-磺酰胺   10.2   28     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)     苯基]丙烷-1-磺酰胺   9.4   29     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)     苯基]丁烷-1-磺酰胺   53.7   30     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)     苯基]丙烷-2-磺酰胺   25.2   31     5-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-     吡咯-2-腈   179.5   33     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧     基)苯基]甲烷-磺酰胺   32.2   34     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧     基)苯基]乙烷-磺酰胺   35.8   35     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧     基)苯基]丙烷-1-磺酰胺   40.7   39     N-[4-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺酰胺   68.6   40     N-[4-(5-氰基-1-乙基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺     酰胺   84.1   41     N-[4-(5-氰基-1-丙基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺     酰胺   721.4   42     N-[4-(1-丁基-5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷磺     酰胺   545.6   43     N-[4-(1-烯丙基-5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙烷     磺酰胺   600.1   44     N-[4-(5-氰基-1-丙-2-炔-1-基-1H-吡咯-2-基)苯基]   796.5

  乙烷磺酰胺   45   N-{4-[5-氰基-1-(3-苯基丙基)-1H-吡咯-2-基]苯基}   乙烷磺酰胺   3000   15   48   N-[3-氰基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]   甲烷磺酰胺   198.4   49   N-[3-氰基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]   乙烷磺酰胺   123.8   50   N-[3-氰基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]   丙烷-1-磺酰胺   86.8   51   N-[2-氰基-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]   甲烷磺酰胺   3000   50   53   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯   基]-甲烷磺酰胺   16   54   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯   基]乙烷-磺酰胺   19   55   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯   基]丙烷-1-磺酰胺   6.2   56   N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯   基]丁烷-1-磺酰胺   8.6

在所提供的上表中，在该测定中，IC50值表示相对黄体酮受体拮 抗剂的活性。较小的数值表示较高的效能，即较高的PR拮抗剂活性。 另外，该测定的标准差为约±6。另外，化合物45和51在3000nM的活 性剂量时分别给出15和50％的抑制率。

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