虽然人们已经很好地认识到甲状腺激素在调节人体代谢中的广泛 作用，但是发现和开发用于改善甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退治疗 的新的特异性药物是缓慢的。这也限制了开发用于其他重要的临床适应 证治疗的甲状腺激动剂和拮抗剂，所述适应证例如血胆固醇过多、血脂 异常、肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化和心脏病。
甲状腺激素影响身体中的几乎每个细胞的代谢。当处于正常水平 时，这些激素维持体重、代谢率、体温和心境，并影响血清脂蛋白的血 液水平。因此，在甲状腺功能减退中，出现体重增加、高的LDL胆固 醇水平和抑郁。在甲状腺功能亢进中，这些激素导致体重下降、代谢亢 进、血清LDL胆固醇水平降低、心律不齐、心力衰竭、肌无力、绝经 妇女的骨损失以及焦虑。
目前，甲状腺激素主要用作甲状腺功能减退患者的替代疗法。用L- 甲状腺素治疗使代谢功能恢复正常，并可以容易地用促甲状腺激素 (TSH)、甲状腺素(3，5，3′，5′-四碘-L-甲腺原氨酸，或T4)和三碘甲腺原氨 酸(3，5，3′-三碘-L-甲腺原氨酸，或T3)的水平的常规血清测定进行监测。 但是，替代疗法，特别是对于老年个体来说，可能会由于甲状腺激素的 某些有害作用而受到限制。
此外，如果可以最小化或消除副作用，则甲状腺激素的某些作用可 治疗性地用于非甲状腺疾病。这些潜在的有用影响包括，例如降低血清 LDL水平、降低体重、改善抑郁和刺激骨形成。先前尝试在药理学上 用甲状腺激素治疗这些疾病，受到甲状腺功能亢进现象特别是心血管毒 性的限制。
此外，有用的甲状腺激动剂药物应当使由于局部诱导甲状腺功能减 退而导致发生不期望后果的潜在可能性最小化，所述局部诱导甲状腺功 能减退即在某些组织或器官中甲状腺激素活性低于正常水平。这是有可 能出现的，因为增加循环甲状腺激素激动剂浓度可导致垂体抑制促甲状 腺激素(TSH)的分泌，从而减少由甲状腺引起的甲状腺激素合成(负反馈 控制)。由于内源性甲状腺激素水平下降，只要施用的甲状腺激动剂药 物不能补偿特定组织中内源性激素水平的下降，就会发生局部的甲状腺 功能减退。
期望开发特异性和选择性甲状腺激素受体配体，特别是甲状腺激素 受体的激动剂，以对这些常见疾病进行特异性治疗，同时避免天然甲状 腺激素的心血管和其他毒性。通过选择性组织吸收或挤压、表面或局部 递送，可以获得组织选择性甲状腺激素激动剂，其通过与激动剂连接的 其他配体靶向细胞，以及靶向受体亚型。以组织特异性方式通过选择性 调节甲状腺激素应答基因也可实现组织选择性。
因此，期望作为甲状腺激素受体配体、特别是甲状腺激素受体的选 择性激动剂的化合物，可用于治疗或预防与甲状腺激素活性相关的疾病 或病症，例如：(1)血胆固醇过多、血脂异常或由于血液或组织脂水平不 平衡而显示的任何其他的脂质疾病；(2)动脉粥样硬化；(3)具有甲状腺 功能减退并有心血管并发症危险的老年对象的替代疗法；(4)具有亚临床 甲状腺功能减退并有心血管并发症危险的老年对象的替代疗法；(5)肥 胖；(6)糖尿病；(7)抑郁；(8)骨质疏松症(特别是与骨重吸收抑制剂联用)； (9)甲状腺肿；(10)甲状腺癌；(11)心血管疾病或充血性心力衰竭；(12) 青光眼；和(13)皮肤疾病。

本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的酯、酰胺、溶剂合物 或盐，包括所述酯或酰胺的盐以及所述酯、酰胺或盐的溶剂合物，

其中：
G是选自如下的基团：

N是在sp2轨道具有非键电子对的sp2氮；
环A是芳族或非芳族的五元或六元环，任选地包含一个或多个独立地选 自氧、硫、sp2氮和-N(R10)-的其他杂原子，环A的碳原子任选地被一个 或多个R1基团取代；
每个R10独立地选自-(CH2)p-S-Rb、-(CH2)p-SO2-Rb、-(CH2)p-NH-SO2-Rb、 -(CH2)p-SO2-NH-Rb、-(CH2)p-NH-CO-Rb、-(CH2)p-CO-NH-Rb、C1-12烷 基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-3烷基、苯基、 苄基和C3-7杂环基，所述烷基、烯基或炔基或基团的部分任选地被1、2 或3个各自独立地选自卤素、羟基、N(Ra)2、苯基、C1-4烷氧基、卤代 C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧基和三卤代C1-4烷氧基的基团取代；所述 环烷基、苯基、苄基或杂环基或基团的部分任选地被1、2或3个独立 地选自卤素、羟基、N(Ra)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4 烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤 代甲氧基和三卤代甲氧基的基团取代；
p是1或2；
每个Ra独立地选自氢原子和任选地被1、2或3个独立地选自卤素、甲 氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团取代的C1-4烷 基；
每个Rb独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氟甲基、二氟 甲基、或三氟甲基、苄基、杂环基和苯基，所述烷基、烯基、炔基或苯 基或基团的部分任选地被1、2或3个独立地选自C1-4烷基、卤素、羟 基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团取代；
每个R1独立地选自氢、羟基、卤素、N(Ra)2、-(CH2)m-S-Rb、 -(CH2)m-SO2-Rb、-(CH2)m-NH-SO2-Rb、-(CH2)m-SO2-NH-Rb、 -(CH2)m-NH-CO-Rb、-(CH2)m-CO-NH-Rb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12 炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-3烷基、苯基、苄基和C3-7杂环基， 所述烷基、烯基或炔基或基团的部分任选地被1、2或3个各自独立地 选自卤素、羟基、N(Ra)2、苯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、二卤 代C1-4烷氧基和三卤代C1-4烷氧基的基团取代；所述环烷基、苯基、苄 基或杂环基或基团的部分任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、 N(Ra)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷 基、三卤代C1-4烷基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲 氧基的基团取代；
m是0、1或2；
每个R2独立地选自卤素、巯基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯 基、C2-4炔基和N(Ra)2，所述烷基、烯基、炔基或烷氧基任选地被1、2 或3个选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、 二卤代C1-4烷氧基和三卤代C1-4烷氧基的基团取代；
n是0、1或2；
Y选自氧、亚甲基、硫、SO、SO2和-N(Ra)-；
R3和R4独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代 C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4 烷氧基、二卤代C1-4烷氧基、三卤代C1-4烷氧基、甲硫基、卤代甲硫基、 二卤代甲硫基和三卤代甲硫基；
W选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、N(Rc)-C1-3亚烷基、C(O)-C1-3 亚烷基、S-C1-3亚烷基、O-C1-3亚烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、 C(O)NH-C1-3亚烷基、NH(CO)-C0-3亚烷基和C1-3亚烷基C(O)NH-C1-3 亚烷基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基或基团的部分任选地被1或2个 选自羟基、巯基、氨基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、被苯基 取代的C1-3烷基、卤代C1-3烷基、二卤代C1-3烷基、三卤代C1-3烷基、 卤代C1-3烷氧基、二卤代C1-3烷氧基、三卤代C1-3烷氧基和被1、2或3 个卤原子取代的苯基的基团取代；
Rc选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、 二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧 基和三卤代C1-4烷氧基；
R5选自-CO2Rd、-PO(ORd)2、-PO(ORc)NH2、-SO2ORd、-COCO2Rd、 CONRdORd、-SO2NHRd、-NHSO2Rd、-CONHSO2Rd和-SO2NHCORd； 以及
每个Rd独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7杂环基、 C5-10芳基和被1、2或3个独立地选自氨基、羟基、卤素或C1-4烷基取 代的C5-10芳基。
令人惊奇地发现，本发明的化合物是甲状腺受体的配体，特别是甲 状腺受体的激动剂或部分激动剂。因此，所述化合物可用于治疗或预防 与甲状腺受体活性相关的病况。
发明详述
式(I)的化合物可包含手性(不对称)中心或者该分子作为整体可以 是手性的。这些个体的立体异构体(对映体和非对映体)和它们的混合物 在本发明的范围内。
本发明提供式(I)化合物，其是在主环上具有氢键受体而缺乏氢键 供体的甲状腺受体配体。
优选地，G是选自如下的基团：

在一个实施方案中，G是选自如下的基团：

在另一个实施方案中，G是选自如下的基团：

优选地，R10选自-(CH2)p-S-Rb、-(CH2)p-SO2-Rb、-(CH2)p-NH-SO2-Rb、 -(CH2)p-SO2-NH-Rb、-(CH2)p-NH-CO-Rb、-(CH2)p-CO-NH-Rb、C1-8烷 基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、苯基、苄基和C3-7杂环基，其 任选地被如上所述的那些基团取代。更优选地，R10选自任选地被如上 所述的那些基团取代的C1-5烷基、苯基和C3-7杂环基。对于所述烷基或 基团的部分来说，优选的取代基包括独立地选自卤素、羟基、N(Ra)2、 苯基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团。因 此，优选的R10基团的实例包括氟代C1-12烷基、二氟代C1-12烷基和三 氟代C1-12烷基。对于所述环烷基、苯基或杂环基或基团的部分来说， 优选的取代基包括独立地选自卤素、N(Ra)2、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4 烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤 代甲氧基和三卤代甲氧基的基团。
在一个实施方案中，每个R10独立地选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12 炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-3烷基、苯基和C3-7杂环基，所述烷 基、烯基或炔基或基团的部分任选地被1、2或3个各自独立地选自卤 素、羟基、苯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧基和 三卤代C1-4烷氧基的基团取代；所述环烷基、苯基或杂环基或基团的部 分任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、 C2-4炔基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团 取代。
优选地，p是1或2。更优选地，p是1。
优选地，Ra独立地选自氢和被如上所述的那些基团任选地取代的 C1-4烷基。对于所述C1-4烷基来说，优选的取代基包括卤素基团。
优选地，Ra选自氢、C1-4烷基和被1～3个卤素基团取代的C1-4烷基。
优选地，Rb选自氢、C1-4烷基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、苄 基、C3-7杂环基和苯基，其任选地被如上所述的那些基团取代。对于所 述C1-4烷基或苯基来说，优选的取代基包括卤素、羟基、甲氧基、卤代 甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基。
优选地，R1选自氢、羟基、卤素、-(CH2)m-S-Rb、-(CH2)m-SO2-Rb、 -(CH2)m-NH-SO2-Rb、-(CH2)m-SO2-NH-Rb、-(CH2)m-NH-CO-Rb、 -(CH2)m-CO-NH-Rb、C1-8烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、苯 基和C3-5杂环基，其任选地被如上所述的那些基团取代。更优选地，R1 选自氢、羟基、卤素、C1-5烷基、苯基、苄基和C3-5杂环基，其任选地 被如上所述的那些基团取代。对于所述烷基或基团的部分来说，优选的 取代基包括独立地选自卤素、羟基、N(Ra)2、苯基、甲氧基、卤代甲氧 基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团。因此，优选的R1基团的实 例包括氟代C1-12烷基、二氟代C1-12烷基和三氟代C1-12烷基。对于所述 环烷基、苯基或杂环基或基团的部分来说，优选的取代基包括独立地选 自卤素、羟基、N(Ra)2、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、 三卤代C1-4烷基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基 的基团。
优选地，每个R1独立地选自氢、羟基、卤素、C1-12烷基、C2-12烯 基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-3烷基、苯基和C3-7杂环基， 所述烷基、烯基或炔基或基团的部分任选地被1、2或3个各自独立地 选自卤素、羟基、苯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷 氧基和三卤代C1-4烷氧基的基团取代；所述环烷基、苯基、苄基或杂环 基或基团的部分任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、 C2-4烯基、C2-4炔基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲 氧基的基团取代。
优选地，m是0、1或2。更优选地，m是0或1。
优选地，每个R2独立地选自卤素、巯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和 N(Ra)2，其任选地被如上所述的那些基团取代。更优选地，R2选自卤素、 C1-4烷氧基和C1-4烷基，其任选地被如上所述的那些基团取代。对于所 述烷基或烷氧基或基团的部分来说，优选的取代基包括独立地选自卤 素、羟基、C1-4烷硫基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代 甲氧基的基团。
优选地，n是0或1。更优选地，n是0。
在一个实施方案中，G是如下基团：

其中，R1a选自氢、羟基、卤素、-(CH2)m-NH-SO2-Rb、 -(CH2)m-CO-NH-Rb、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基、C3-6 环烷基-C1-3烷基、苯基和C3-7杂环基，其任选地被如上所述的那些基团 取代。更优选地，R1a选自氢、羟基、卤素、-CH2-NH-SO2-Rb、 -CH2-CO-NH-Rb、C1-5烷基、苯基和C3-7杂环基，其任选地被如上所述 的那些基团取代。对于所述烷基或基团的部分来说，优选的取代基包括 独立地选自卤素、羟基、苯基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和 三卤代甲氧基的基团。因此，优选的R1a的基团的实例包括氟代C1-12 烷基、二氟代C1-12烷基和三氟代C1-12烷基。对于所述环烷基、苯基或 杂环基或基团的部分来说，优选的取代基包括独立地选自卤素、羟基、 C1-4烷基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团。
R1b选自氢、羟基、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环 烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、苯基和C3-7杂环基，其任选地被如上所述 的那些基团取代。更优选地，R1b选自氢、羟基、卤素、C1-5烷基、苯 基和C3-7杂环基，其任选地被如上所述的那些基团取代。对于所述烷基 或基团的部分来说，优选的取代基包括独立地选自卤素、羟基、苯基、 甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团。因此，优 选的R1b基团的实例包括氟代C1-12烷基、二氟代C1-12烷基和三氟代C1-12 烷基。对于所述环烷基、苯基或杂环基或基团的部分来说，优选的取代 基包括独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤 代甲氧基和三卤代甲氧基的基团。在一个实施方案中，R1b是氢。
R1c选自氢、羟基、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷 基、C3-6环烷基-C1-3烷基、苯基和C3-7杂环基，其任选地被如上所述的 那些基团取代。更优选地，R1c选自氢、羟基、卤素、C1-5烷基、苯基和 C3-7杂环基，其任选地被如上所述的那些基团取代。对于所述烷基或基 团的部分来说，优选的取代基包括独立地选自卤素、羟基、苯基、甲氧 基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团。因此，优选的 R1c基团的实例包括氟代C1-12烷基、二氟代C1-12烷基和三氟代C1-12烷 基。对于所述环烷基、苯基或杂环基或基团的部分来说，优选的取代基 包括独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代 甲氧基和三卤代甲氧基的基团。
在一个优选实施方案中，R1a选自氢、羟基、卤素、C1-8烷基、C2-8 烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、苯基和C3-7杂环 基，其任选地被如上所述的那些基团取代。更优选地，R1a选自氢、羟 基、卤素、C1-5烷基、苯基和C3-7杂环基，其任选地被如上所述的那些 基团取代。对于所述烷基或基团的部分来说，优选的取代基包括独立地 选自卤素、羟基、苯基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代 甲氧基的基团。因此，优选的R1a基团的实例包括氟代C1-12烷基、二氟 代C1-12烷基和三氟代C1-12烷基。对于所述环烷基、苯基或杂环基或基 团的部分来说，优选的取代基包括独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、 甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团。
在一个优选实施方案中，n是1并且R2基团在连接Y基团位置的间位 上连接到苯环。
优选地，R3和R4独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟甲基、二氟甲 基和三氟甲基。更优选地，R3和R4独立地选自卤素、甲基、氟甲基、二 氟甲基和三氟甲基。在卤素中，优选氯、溴和氟，尤其是氯和溴，特别是 溴。
优选地，Y选自氧或亚甲基。最优选地，Y是氧。
优选地，W选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、N(Rc)-C1-3 亚烷基、C(O)-C1-3亚烷基、S-C1-3亚烷基、O-C1-3亚烷基、C1-3亚烷基 -O-C1-3亚烷基、C(O)NH-C1-3亚烷基和NH(CO)-C0-3亚烷基，所述亚烷 基、亚烯基或亚炔基或基团的部分任选地被1或2个选自羟基、巯基、 氨基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、二卤代C1-3烷基、 三卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、二卤代C1-3烷氧基和三卤代C1-3烷 氧基的基团取代。
更优选地，W选自C1-3亚烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、C2-3亚 烯基、N(Rc)-C1-2亚烷基、O-C1-2亚烷基、C(O)NH-C1-2亚烷基和 NH(CO)-C1-2亚烷基，所述亚烷基或亚烯基或基团的部分任选地被选自 卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、二卤代C1-2烷基、三卤 代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、二卤代C1-2烷氧基和三卤代C1-2烷氧基 的基团取代。在卤素中，优选氯或氟，尤其是氟。最优选地，W选自C1-3 亚烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、C(O)NH-C1-2亚烷基和NH(CO)-C1-2 亚烷基。最特别优选地，W是亚乙基或C(O)NH-CH2-。优选地，所述 亚烷基(例如，亚乙基)被一个或多个卤素基团取代，例如一个或多个氟 基团(例如，一个氟基团)。因此，一卤代C1-3亚烷基(例如，氟代C1-3亚 烷基)构成优选的W基团。
在另一个优选实施方案中，W选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C1-3亚 烷基-O-C1-3亚烷基、O-C1-3亚烷基、C(O)NH-C1-2亚烷基和NH(CO)-C1-2 亚烷基。
优选地，Rc选自氢、C1-2烷基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
优选地，R5选自-CO2Rd、-PO(ORd)2、-SO2ORd、-NHSO2Rd、 -COCO2Rd和CONRdORd。更优选地，R5是-CO2Rd、-PO(ORd)2或 -SO2ORd。最优选地，R5是-CO2Rd，尤其是-CO2H。
优选地，Rd是乙基、甲基、氢或苯基和被1、2或3个独立地选自 氨基、羟基、卤素和甲基的基团取代的苯基。优选地，Rd是乙基、甲基 或氢，尤其是氢。最优选地，Rd是氢。
因此，本发明优选的一组化合物包括根据式(Ia)的化合物或其药学 可接受的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括所述酯或酰胺的盐以及所述酯、 酰胺或盐的溶剂合物，

其中：
G是选自如下的基团：

每个R10独立地选自-(CH2)p-S-Rb、-(CH2)p-SO2-Rb、-(CH2)p-NH-SO2-Rb、 -(CH2)p-SO2-NH-Rb、-(CH2)p-NH-CO-Rb、-(CH2)p-CO-NH-Rb、C1-8烷 基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、苯基、苄基和C3-7杂环基，所 述烷基或基团的部分任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、N(Ra)2、 苯基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、甲氧基、卤 代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团取代；
p是1或2；
每个R1独立地选自氢、羟基、卤素、-(CH2)m-S-Rb、-(CH2)m-SO2-Rb、 -(CH2)m-NH-SO2-Rb、-(CH2)m-SO2-NH-Rb、-(CH2)m-NH-CO-Rb、 -(CH2)m-CO-NH-Rb、C1-8烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、苯 基、苄基和C3-7杂环基，所述烷基或基团的部分任选地被1、2或3个 各自独立地选自卤素、羟基、N(Ra)2、苯基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4 烷基、三卤代C1-4烷基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代 甲氧基的基团取代；所述环烷基、苯基或杂环基或基团的部分任选地被 1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、甲氧基、卤代甲氧基、 二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团取代；
m是0、1或2；
Ra独立地选自氢原子和任选地被1、2或3个独立地选自卤素、甲氧基、 卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团取代的C1-4烷基；
Rb独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氟甲基、二氟甲基、 或三氟甲基、苄基、杂环基和苯基，所述烷基、烯基、炔基或苯基或基 团的部分任选地被1、2或3个独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、甲 氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团取代；
每个R2独立地选自卤素、巯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基和N(Ra)2，所述 烷基或烷氧基或基团的部分任选地被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-4 烷硫基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团取 代；
n是0、1或2；
Y选自氧、亚甲基、硫、SO、SO2和-N(Ra)-；
R3和R4独立地选自卤素、C1-4烷基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
W选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、N(Rc)-C1-3亚烷基、C(O)-C1-3 亚烷基、S-C1-3亚烷基、O-C1-3亚烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、 C(O)NH-C1-3亚烷基和NH(CO)-C0-3亚烷基，所述亚烷基、亚烯基或亚 炔基或基团的部分任选地被1或2个选自羟基、巯基、氨基、卤素、C1-3 烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、二卤代C1-3烷基、三卤代C1-3烷基、 卤代C1-3烷氧基、二卤代C1-3烷氧基和三卤代C1-3烷氧基的基团取代；
Rc选自氢、C1-2烷基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
R5选自-CO2Rd、-PO(ORd)2、-SO2ORd、-NHSO2Rd、-COCO2Rd和 CONRdORd；以及
每个Rd独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7杂环基、 C5-10芳基和被1、2或3个独立地选自氨基、羟基、卤素或C1-4烷基的 基团取代的C5-10芳基。
根据本发明的化合物包括：
{3，5-二氯-4-[(2-甲基喹啉-6-基)氧基]苯基}乙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2，4-二甲基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-甲基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-乙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-庚基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(4-乙基-2-甲基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(4-丁基-2-甲基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(8-氯-4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
({3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)甲基]苄基}氧基)乙酸
{3，5-二溴-4-[(2，4-二甲基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
{3，5-二溴-4-[(2-甲基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
{3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
{3，5-二溴-4-[(2-乙基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
(2E)-3-{3，5-二溴-4-[(2，4-二甲基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙烯酸
(2E)-3-{3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙烯酸
3-{3，5-二氯-4-[(2，4-二甲基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二氯-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]苯基}丙酸
{3，5-二溴-4-[(2，4-二氯喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
{3，5-二溴-4-[(4-氯-2-羟基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
{3，5-二溴-4-[(2，4-二羟基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
{3，5-二溴-4-[(2，4-二甲氧基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
{3，5-二溴-4-[(4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
3-{3，5-二溴-4-[(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(4，8-二甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(8-羟基-4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯甲酸
N-{3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯甲酰基}甘氨酸
3-(3，5-二溴-4-{[4-甲基-2-丙基-8-(三氟甲基)喹啉-6-基]氧基}苯基)丙酸
{3，5-二溴-4-[(2-异丁基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
{3，5-二溴-4-[(1-乙基-2-异丁基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
3-{[3，5-二溴-4-(喹啉-6-基氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
3-({3，5-二溴-4-[(2-甲基喹啉-6-基)氧基]苯基}氨基)-3-氧代丙酸
3-({3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}氨基)-3-氧代丙酸
3-({3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}氨基)-3-氧代丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-氯-4-羟基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-苯基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]苯基}丙酸
4-(3，5-二溴-4-{[2-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯基)丁酸
{3，5-二氯-4-[(2-异丁基-1，3-苯并唑-6-基)氧基]苯基}乙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-异丁基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}-2-氟 丙酸
3-(3，5-二溴-4-{[2-(环戊基甲基)-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}苯 基)-2-氟丙酸
3-{[3，5-二溴-4-({2-[(甲基氨基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苯基]氨基}-3-氧代 丙酸
3-({3，5-二溴-4-[(2-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}喹啉-6-基)氧基]苯基}氨 基)-3-氧代丙酸
3-[3，5-二溴-4-(喹唑啉-6-基氧基)苯基]丙酸
3-{[3，5-二溴-4-({2-甲基-3-[(甲基氨基)羰基]-2H-吲唑-5-基}氧基)苯基]氨 基}-3-氧代丙酸
3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[2-(甲硫基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)苯 基]-2-氟丙酸
3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基) 苯基]-2-氟丙酸
N-{3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}甘氨酸
{3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}乙酸。
以上给出的化合物名称是根据IUPAC用ACD Labs 8.0/name program，version 8.05和/或ISIS DRAW Autonom 2000得到的。
本发明的其他化合物包括：
{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹啉-6-基)甲基]苯氧基}乙酸
(2S)-3-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹啉-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
(2S)-3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧 基)苯基]-2-氟丙酸
{3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)甲基]苯氧基}乙酸
N-{3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)甲基]苯基}甘氨酸
3-{3，5-二溴-4-[(8-氟-4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(8-氟-4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
{3，5-二溴-4-[(8-氟-4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹啉-6-基)甲基]苯氧基}乙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-8-氟-4-甲基喹啉-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
{3，5-二溴-4-[(2-异丁基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]苯氧基}乙酸
N-{3，5-二溴-4-[(1-乙基-2-异丁基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]苯基}甘氨酸
3-[3，5-二溴-4-({2-[(二甲基氨基)甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基}氧基) 苯基]-2-氟丙酸
{3，5-二氯-4-[(1-乙基-2-异丁基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}乙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹唑啉-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(3，4-二甲基噌啉-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-异丁基-7-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙 酸
{3，5-二氯-4-[(2-异丁基-7-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]苯基}乙酸
3-{3，5-二溴-4-[(7-氟-2-异丁基-1，3-苯并唑-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)苯 氧基]乙酸
[3，5-二氯-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)苯 基]乙酸
(4-{[2-(乙酰氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-3，5-二溴苯氧基)乙酸
(4-{[2-(乙酰氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-3，5-二溴苯氧基)乙酸
3-(4-{[2-(乙酰氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-3，5-二溴苯基)-2-氟 丙酸
3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基) 苯基]-2-氟丙酸
3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(乙基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)苯 基]-2-氟丙酸
3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-6-基} 氧基)苯基]-2-氟丙酸
3-[3，5-二溴-4-({2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-6- 基}氧基)苯基]-2-氟丙酸
[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧 基)苯氧基]乙酸
{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-异丁基-2H-吲唑-5-基)甲基]苯氧基}乙酸
3-{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-异丁基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-异丁基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
N-{3，5-二溴-4-[(3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}甘氨酸
N-{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-异丁基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}甘氨酸
{3，5-二氯-4-[(3-乙基-2-异丁基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}乙酸
N-{3，5-二溴-4-[(2-异丁基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}甘氨酸
N-[3，5-二溴-4-({3-甲基-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氧 基)苯基]甘氨酸
N-[3，5-二溴-4-({3-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-2H-吲唑-5-基}氧基)苯基] 甘氨酸
N-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-8-氟-4-甲基喹啉-6-基)氧基]苯甲酰基}甘氨酸
3-({3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹啉-6-基)甲基]苯基}氨基)-3-氧代丙酸
3-({3，5-二溴-4-[(2-异丁基-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]苯基}氨基)-3- 氧代丙酸
N-{3，5-二溴-4-[(1-乙基-2-异丁基1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯甲酰基}甘 氨酸
N-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹唑啉-6-基)氧基]苯甲酰基}甘氨酸
N-{3，5-二溴-4-[(1-乙基-2-异丁基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯甲酰基}丙 氨酸
N-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹唑啉-6-基)氧基]苯甲酰基}丙氨酸
N-{3，5-二溴-4-[(3，4-二甲基噌啉-6-基)氧基]苯甲酰基}甘氨酸
3-({3，5-二溴-4-[(2-异丁基-7-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]苯基}氨基)-3- 氧代丙酸
N-{3，5-二溴-4-[(3，4-二甲基噌啉-6-基)氧基]苯甲酰基}缬氨酸
N-{3，5-二溴-4-[(7-氟-2-异丁基-1，3-苯并唑-6-基)氧基]苯甲酰基}丙氨 酸
3-[(4-{[2-(乙酰氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-3，5-二溴苯基)氨 基]-3-氧代丙酸
N-(4-{[2-(乙酰氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-3，5-二溴苯甲酰基) 甘氢酸
N-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)苯 甲酰基]甘氨酸
3-{[3，5-二溴-4-({2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-6- 基}氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸
3-({3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-异丁基-2H-吲唑-5-基)甲基]苯基}氨基)-3-氧代 丙酸
N-{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-异丁基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯甲酰基}甘氨酸
N-{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-异丙基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯甲酰基}丙氨酸
3-{[3，5-二溴-4-({3-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-2H-吲唑-5-基}氧基)苯基] 氨基}-3-氧代丙酸
N-[3，5-二溴-4-({3-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-2H-吲唑-5-基}氧基)苯甲 酰基]甘氨酸
3-{3，5-二溴-4-[(1-乙基-2-异丁基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}-2，2-二 氟丙酸
{4-[(1-乙基-2-异丁基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-3，5-双(三氟甲基)苯基}乙 酸
2-氯-3-{3，5-二溴-4-[(1-乙基-2-异丁基-1H-苯并咪唑-6基)氧基]苯基}丙 酸。
最优选的化合物是：
{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹啉-6-基)甲基]苯氧基}乙酸
(2S)-3-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹啉-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
(2S)-3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基) 苯基]-2-氟丙酸
{3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)甲基]苯氧基}乙酸
N-{3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)甲基]苯基}甘氨酸
3-{3，5-二溴-4-[(8-氟-4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(8-氟-4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
{3，5-二溴-4-[(8-氟-4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸
{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹啉-6-基)甲基]苯氧基}乙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-8-氟-4-甲基喹啉-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
{3，5-二溴-4-[(2-异丁基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]苯氧基}乙酸
N-{3，5-二溴-4-[(1-乙基-2-异丁基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]苯基}甘氨酸
3-[3，5-二溴-4-({2-[(二甲基氨基)甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)苯 基]-2-氟丙酸
{3，5-二氯-4-[(1-乙基-2-异丁基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}乙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-乙基-4-甲基喹唑啉-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(3，4-二甲基噌啉-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-异丁基-7-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
{3，5-二氯-4-[(2-异丁基-7-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]苯基}乙酸
3-{3，5-二溴-4-[(7-氟-2-异丁基-1，3-苯并唑-6-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)苯氧基] 乙酸
[3，5-二氯-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基] 乙酸
(4-{[2-(乙酰氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-3，5-二溴苯氧基)乙酸
(4-{[2-(乙酰氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-3，5-二溴苯氧基)乙酸
3-(4-{[2-(乙酰氨基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-3，5-二溴苯基)-2-氟丙 酸
3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)苯 基]-2-氟丙酸
3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(乙基氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)苯 基]-2-氟丙酸
3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧 基)苯基]-2-氟丙酸
3-[3，5-二溴-4-({2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基} 氧基)苯基]-2-氟丙酸
[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基) 苯氧基]乙酸
{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-异丁基-2H-吲唑-5-基)甲基]苯氧基}乙酸
3-{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-异丁基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
3-{3，5-二溴-4-[(2-异丁基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}-2-氟丙酸
N-{3，5-二溴-4-[(3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}甘氨酸
N-{3，5-二溴-4-[(3-乙基-2-异丁基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}甘氨酸
{3，5-二氯-4-[(3-乙基-2-异丁基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}乙酸
N-{3，5-二溴-4-[(2-异丁基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}甘氨酸
N-[3，5-二溴-4-({3-甲基-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氧基)苯 基]甘氨酸
N-[3，5-二溴-4-({3-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-2H-吲唑-5-基}氧基)苯基]甘 氨酸。
适合在药物中使用的式(I)化合物的盐和溶剂合物是其中反离子或 结合溶剂是药学可接受的那些。但是，含有非药学可接受的反离子或结 合溶剂的盐和溶剂合物也在本发明的范围内，例如用于在制备式(I)的化 合物和它们药学可接受的盐、溶剂合物和生理功能衍生物中作为中间 体。术语“生理功能衍生物”是指例如通过可以在体内转化为游离的式(I) 化合物而具有与游离的式(I)化合物相同的生理功能的式(I)化合物的化 学衍生物。根据本发明，生理功能衍生物包括酯、酰胺和氨基甲酸酯； 优选酯和酰胺。
根据本发明合适的盐包括与有机或无机酸或碱形成的盐。药学可接 受的酸加成盐包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙 酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、延胡索 酸、马来酸、羟乙酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对 甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸及羟乙磺酸形成 的盐。其他的酸，例如草酸，虽然它们本身不是药学可接受的，但也可 以在获得本发明的化合物和它们药学可接受的酸加成盐中作为中间体 使用。药学可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐例如钾盐和钠盐、碱土金 属盐例如钙盐和镁盐、以及有机碱例如双环己胺和N-甲基-D-葡糖胺的 盐。
式(I)化合物的药学可接受的酯和酰胺可以具有转化成C1-6烷基、 C5-10芳基、C5-10芳基-C1-6烷基或氨基酸酯或酰胺的合适基团，例如酸基 团。式(I)化合物的药学可接受的酯可以具有转化成C1-6烷基、C5-10芳基、 C5-10芳基-C1-6烷基酯的合适基团，例如羟基。式(I)化合物的药学可接受 的酰胺和氨基甲酸酯可以具有转化成C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基-C1-6 烷基或氨基酸酯或酰胺、或氨基甲酸酯的合适基团，例如氨基。
有机化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可以与溶剂形成 复合物，所述有机化合物在所述溶剂中反应或从所述溶剂中沉淀或结 晶。这些复合物被称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。
施用于接受者时能够转化为如上所述的式(I)化合物或者其活性代 谢物或残留物的化合物，被称做“前药”。前药可以例如在体内，例如在 血液中经水解，而转化为具有医学作用的活性形式。在T.Higuchi and V. Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series(1976)；和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中对药学可接受的前药进行了描述，上述两篇文 献通过引用并入本文。
本文所用的术语“烷基”是指直链和支化的饱和烃基。烷基的例子包 括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。在非支化烷基中，优选甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基。在支化烷基中，可以提及叔丁基、异 丁基、1-乙基丙基、1-乙基丁基和1-乙基戊基。
本文所用的术语“烷氧基”是指O-烷基，其中“烷基”如上所述。烷氧 基的例子包括甲氧基和乙氧基。其他例子包括丙氧基和丁氧基。
本文所用的术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的直链和支化 的不饱和烃基。可以存在例如至多5个碳碳双键。烯基的例子包括乙烯 基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸 烯基和十二烯基。优选烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。
本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳碳三键的直链和支化 的不饱和烃基。可以存在例如至多5个碳碳三键。炔基的例子包括乙炔 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸 炔基和十二炔基。优选的炔基包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
本文所用的术语“环烷基”是指在环体系中的饱和基团。环烷基可以 是单环或双环。双环基可以是例如稠合的或桥接的。单环环烷基的例子 包括环丙基、环丁基和环戊基。其他单环环烷基的例子是环己基、环庚 基和环辛基。双环环烷基的例子包括双环[2.2.1]庚-2-基。优选地，环烷 基是单环的。
本文所用的术语“芳基”是指单环或双环的芳香族碳环基团。芳基的 例子包括苯基和萘基。萘基可以通过1或2位连接。在双环芳基中，其 中一个环可以是例如部分饱和的。这些基团的例子包括茚满基和四氢萘 基。特别地，本文所用的术语C5-10芳基是指在单环或双环芳基中包含5 到10个碳原子的基团。特别优选的C5-10芳基是苯基。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。特别优选氟、氯和溴。 在一些实施方案中，尤其优选氟。在可替代实施方案中，尤其优选氯和 溴。
本文所用的术语“杂环基”是指碳原子的芳族环基(“杂芳基”)或者非 芳族环基(“杂环烷基”)，其中1个到3个碳原子被独立地选自氮、氧或 硫的一或多个杂原子替换。杂环基可以是例如单环或双环。在双环杂环 基中，可以在每个环上或者仅在其中的一个环上存在一个或多个杂原 子。杂原子优选为O或N。包含合适的氮原子的杂环基包括相应的N- 氧化物。单环杂环烷基环的例子包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷 基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、 吗啉基、硫代吗啉基和氮杂环庚烷基(azepanyl)。
其中一个环是非芳香族的双环杂环的例子包括二氢苯并呋喃基、茚 满基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和苯并 氮杂环庚烷基。
单环杂芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、 咪唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧 啶基、异噻唑基、异唑基、吡嗪基、吡唑基和嘧啶基；双环杂芳基的 例子包括喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并唑基、苯并苯硫 基、苯并咪唑基、萘啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、 唑基[4，5-b]吡啶基、吡啶并嘧啶基、异喹啉基和benzodroxazole。
优选的杂环基的例子包括哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶 基、嘧啶基和吲哚基。
本文所用的术语“环烷基烷基”是指通过烷基连接的环烷基-烷基-， “环烷基”和“烷基”理解为具有上述的含义。
如上所述，本发明的化合物具有作为甲状腺受体配体的活性。本发 明的化合物优选为甲状腺受体的选择性激动剂或部分激动剂。优选地， 本发明的化合物具有作为甲状腺受体激动剂的活性，优选是甲状腺受体 -β的选择性激动剂。因此它们可以用于治疗与甲状腺受体活性相关的疾 病或病症，特别是以甲状腺受体-β的选择性激动剂作为指征的疾病或病 症。特别地，本发明的化合物可以用于治疗与代谢功能障碍相关的或依 赖于T3调节基因表达的疾病或病症。
使用激动剂或部分激动剂作为指征的临床病况包括但不限于甲状 腺功能减退；亚临床甲状腺功能亢进；非毒性甲状腺肿；动脉粥样硬化； 甲状腺激素替代疗法(例如，在老年人中)；包含甲状腺受体的恶性肿瘤 细胞；乳头癌或滤泡癌；维持肌肉力量和功能(例如在老年人中)；逆转 或预防老年人中的衰退或与年龄相关的功能减退(“ARFD”)(例如肌肉减 少症(sarcopenia))；治疗糖皮质激素的分解代谢副作用；预防和/或治疗 骨量、骨密度或骨生长减少(例如骨质疏松症和骨量减少)；治疗慢性疲 劳综合征(CFS)；加速复杂性骨折的愈合(例如牵拉骨生成技术)；关节置 换术；进食障碍(例如厌食症)；治疗肥胖和与肥胖有关的生长迟缓；治 疗抑郁、神经过敏、易怒和紧张；治疗精神能量减少和低自尊(例如激 动/过分自信)；改善认知功能(例如，治疗痴呆，包括阿尔茨海默病和短 期记忆丧失)；治疗与肺功能障碍和呼吸依赖性相关的分解代谢；治疗 心功能障碍(例如与心瓣膜病、心肌梗塞、心脏肥厚、或充血性心力衰 竭相关的)；降低血压；避免心室功能异常或预防再灌注事件；治疗高 胰岛素血症；刺激成骨细胞、骨重建和软骨生长；摄食调节；治疗哺乳 动物(例如人)的胰岛素耐受，包括NIDDM；治疗心脏的胰岛素耐受； 治疗充血性心力衰竭；治疗肌骨胳损伤(如在老年人中)；改善整体肺功 能；皮肤疾病或病症，例如皮肤萎缩、糖皮质激素诱导的皮肤萎缩，包 括修复局部糖皮质激素诱导的皮肤萎缩和预防局部糖皮质激素诱导的 皮肤萎缩(例如与局部糖皮质激素同时治疗，或用包含糖皮质激素和本 发明化合物的药物产品同时治疗)、修复/预防糖皮质激素全身性治疗诱 导的皮肤萎缩、修复/预防糖皮质激素局部治疗诱导的呼吸系统萎缩、 UV诱导的皮肤萎缩、衰老导致的皮肤萎缩(皱纹等等)、伤口愈合、激 光换肤导致的手术后瘀伤、瘢痕瘤、条痕、蜂窝组织、皮肤粗糙、光化 性皮肤损伤、扁平苔癣、鱼鳞病(ichtyosis)、痤疮、银屑病、毛囊角化 病、湿疹、特应性皮炎、氯唑疮、糠疹和皮肤瘢疤。此外，本发明的化 合物也可以用于治疗集体称为“X综合征”或代谢综合征的病况、疾病和 病症，详细请见Johannsson J Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34 (1997)。术语治疗在合适的时候包括预防性治疗。
发现本发明的化合物特别地用于治疗或预防下列疾病：(1)血胆固醇 过多、血脂异常或由于血液或组织脂质水平不平衡而显示的任何其他的 脂质疾病；(2)动脉粥样硬化；(3)具有甲状腺功能减退并有心血管并发 症危险的老年对象的替代疗法；(4)具有亚临床甲状腺功能减退并有心血 管并发症危险的老年对象的替代疗法；(5)肥胖；(6)糖尿病；(7)抑郁； (8)骨质疏松症(特别是与骨重吸收抑制剂联用)；(9)甲状腺肿；(10)甲状 腺癌；(11)心血管疾病或充血性心力衰竭；(12)青光眼；和(13)皮肤疾病。
发现本发明的化合物尤其应用于下列疾病的治疗或预防中：(1)血胆 固醇过多、血脂异常或由于血液或组织脂质水平不平衡而显示的任何其 他的脂质疾病；(2)动脉粥样硬化；(3)肥胖；(4)糖尿病。
本发明也提供一种治疗或预防哺乳动物中甲状腺受体介导的病况 的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的上述式(I)的化合物或其药 学可接受的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括所述酯或酰胺的盐以及所述 酯、酰胺或盐的溶剂合物。可用本发明方法治疗的甲状腺受体介导的临 床病况如上所述。
本发明也提供上述式(I)的化合物或其药学可接受的酯、酰胺、溶剂 合物或盐，包括所述酯或酰胺的盐以及所述酯、酰胺或盐的溶剂合物， 在制备用于治疗或预防甲状腺受体介导的病况的药物中的用途。可用本 发明方法治疗的甲状腺受体介导的临床病况如上所述。
在下文中，术语“活性成分”是指上述式(I)的化合物或其药学可接受 的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括所述酯或酰胺的盐以及所述酯、酰胺 或盐的溶剂合物。
达到治疗效果所需要的活性成分的量，当然，会随具体化合物、给 药途径、治疗对象和所要治疗的特定疾病或病症而变。本发明的化合物 可以口服或经注射给药，剂量为每天0.1到1500mg/kg，优选每天0.1 到500mg/kg。成年人的剂量范围一般是每天5mg到35g，优选每天5mg 到2g。以离散单元提供的片剂或其他表现形式的剂型可以方便地包含在 该剂量或者多倍该量下有效的量的本发明化合物，例如包含5mg到 500mg、通常约10mg到200mg的单元。
虽然活性成分可以单独给药，但是优选其存在于药物制剂或组合物 中。因此，本发明提供一种药物制剂，所述药物制剂包含上述式(I)的化 合物或其药学可接受的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括所述酯或酰胺的 盐以及所述酯、酰胺或盐的溶剂合物，和药学可接受的赋形剂。本发明 的药物组合物可采取如下所述的药物制剂的形式。
根据本发明的药物制剂包括适合口腔、胃肠道外(包括皮下、真皮内、 肌内、静脉和关节内)、吸入(包括可用不同类型的计量增压气雾剂方法 制成的细颗粒粉剂或雾剂)、喷雾器或吹入器、直肠和局部(包括皮肤、 口腔、舌下和眼内)给药的药物制剂，但是最合适的途径可能取决于例 如接受者的疾病和病况。
上述制剂可以方便地以单位剂量形式提供，并可以通过药学领域众 所周知的任何方法制备。所有方法都包括把活性成分与构成一种或多种 助剂的载体相结合的步骤。一般地，所述制剂的制备包括如下步骤：将 活性组分和液体载体或精细分散的固体载体或上述两者一起均匀、密切 地结合，然后，根据需要，将产品制成所希望的制剂。
适于口服的本发明的制剂可以提供为离散单元例如胶囊、扁胶囊或 片剂，每一种都包含预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为在水性 液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或者作为水包油的液体乳剂或油 包水的液体乳剂。所述活性成分也可以作为丸剂、药糖剂或者糊剂提供。
片剂可以通过任选地与一种或多种助剂一起压制或模制而成。通过 在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑油、 表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分 制备压制片。通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状 化合物的混合物来制备模制片。片剂可以任选地包衣或刻痕，可以配制 以使得其中的活性成分缓慢或控制释放。本发明的化合物可以例如以适 合立即释放或延时释放的形式给药。立即释放或延时释放可以通过使用 包含本发明化合物的适当药物组合物实现，或者，特别是在延时释放的 情况下，通过使用例如皮下植入物或渗透泵的装置实现。本发明化合物 也可以以脂质体方式给药。
口服给药的示例性组合物包括混悬液，其可以包含例如用来赋予体 积的微晶纤维素、作为混悬剂的藻酸或藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基 纤维素和例如本领域已知的那些增甜剂或调味剂；以及立即释放片剂， 其可以包含例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/ 或其他赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领 域已知的那些。式(I)的化合物也可以用舌下和/或经颊给药的方式通过 口腔递送。可以使用的示例性形式为模制片、压制片或冻干片。示例性 组合物包括将本发明化合物与快速溶解的稀释剂例如甘露醇、乳糖、蔗 糖和/或环糊精配制的那些组合物。在这些制剂中也可以包含高分子量 赋形剂例如纤维素(微晶粉末纤维素)或者聚乙二醇(PEG)。所述制剂也 可以包含有助于粘膜吸附的赋形剂例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲 基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如 Gantrez)和控释剂例如聚丙烯酸共聚物(如Carbopol 934)。也可以加入 润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂以易于制造和使用。
胃肠道外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以包含 抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期受体的血液等渗的溶质；和 水性和非水性无菌混悬液，其可以包含混悬剂和增稠剂。所述制剂可以 存在于单位剂量或者多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可 以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用之前立即加入无菌液体 载体例如盐水或注射用水。可以由前面所述类型的无菌粉末、颗粒和片 剂制备即用的注射溶液和混悬液。用于胃肠道外给药的示例性组合物包 括可注射溶液或混悬液，其可以包含例如合适的无毒的胃肠道外可接受 的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯 化钠溶液或其他合适的分散剂或湿润剂和混悬剂，包括合成的甘油一酯 或甘油二酯，和脂肪酸(包括油酸或Cremaphor)。
用于鼻气雾剂或吸入剂给药的示例性组合物包括盐水中的溶液，其 可以包含例如苯甲醇或者其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促 进剂、和/或其他的增溶剂或分散剂，例如本领域已知的那些。
用于直肠给药的制剂可以作为含有通常的载体例如可可脂、合成甘 油酯或聚乙二醇的栓剂提供。典型地，所述载体在常温下是固体，但在 直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
用于例如经颊或舌下的口中局部给药的制剂包括糖锭和锭剂，所述 糖锭在例如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的香味基质中包含活性成分，所 述锭剂在例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶的基质中包含活性成分。 用于局部给药的示例性组合物包括局部载体，例如Plastibase(与聚乙烯 成凝胶的矿物油)。
优选的单位剂量制剂是包含如上所述的有效剂量或其合适部分的 活性成分的那些。
应当理解，除了上述特别提及的组分之外，本发明的制剂可以包含 本领域的与所讨论的制剂类型相关的其他常规试剂，例如适于口服的制 剂可以包含调味剂。
本发明的化合物可以用作药物中的唯一活性成分，也可以将该化合 物与一种或多种其他活性成分联用。所述其他的活性成分可以是根据本 发明的其他化合物，或者它们可以是不同的治疗剂，例如抗脂质代谢障 碍剂或其他药物活性物质。
本发明的化合物可以与一种或多种其他的调节剂和/或甲状腺受体 配体或者一种或多种其他合适的治疗剂联用，其中所述的治疗剂选自胆 固醇/脂质降低剂、降血脂剂、抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病剂、抗骨 质疏松剂、抗肥胖剂、生长促进剂、抗炎剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗 高血压剂、强心苷、食欲抑制剂、骨重吸收抑制剂、拟甲状腺剂、合成 代谢剂、抗肿瘤剂和类维生素A。
与本发明的化合物联用的合适的降血脂剂的例子包括酰基辅酶A胆 固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制 剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑 制剂、任意胆固醇吸收抑制剂、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、过氧化物酶体增 殖物激活受体(PPAR)-α激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)-δ激动剂、任意过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ/δ双重 激动剂、任意过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-α/δ双重激动剂、烟 酸或其衍生物以及噻唑烷二酮或其衍生物。
与本发明的化合物联用的合适的降血脂剂的例子还包括依泽替米 贝、辛伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛 伐他汀、普伐他汀、非诺贝特、吉非贝齐和苯扎贝特。
与本发明的化合物联用的合适的抗糖尿病剂的例子包括双胍类(例 如二甲双胍或苯乙双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖或米格列醇)、 胰岛素(包括促胰岛素分泌剂或胰岛素致敏剂)、氯茴苯酸类(例如瑞格列 奈)、磺脲类(例如格列美脲、格列本脲、glipyride、格列齐特、氯磺丙 脲和格列吡嗪)、双胍/格列本脲组合(例如Glucovance)、噻唑烷二酮类 (例如曲格列酮、罗格列酮、恩格列酮、达格列酮和吡格列酮)、PPAR-α 激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-α/γ双重激动剂、PPAR-α/δ双重激动 剂、SGLT 1、2或3抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2) 的抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、糖皮质激素(GR)拮抗剂和二肽 基肽酶IV(DP4)抑制剂。
与本发明的化合物联用的合适的抗骨质疏松剂的例子包括阿伦膦 酸盐、利塞膦酸盐、PTH、PTH片段、雷洛昔芬、降钙素、RANK配 体拮抗剂、钙感觉受体拮抗剂、TRAP抑制剂、选择性雌激素受体调节 剂(SERM)和AP-1抑制剂。
与本发明的化合物联用的合适的抗肥胖剂的例子包括aP2抑制剂、 PPAR-γ拮抗剂、PPAR-δ激动剂、β-3肾上腺素能激动剂(例如AJ9677 (Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或其他已知 的β-3激动剂，如美国专利No.5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983 和5,488,064中所述的)、脂肪酶抑制剂(例如奥利司他或ATL-962 (Alizyme))、5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂(例如西布曲明、托吡酯 (Johnson&Johnson)或阿索开(Regeneron))、其他的甲状腺受体β药物 (例如WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和 GB98/284425(KaroBio)中所公开的甲状腺受体配体)、CB-1(大麻素受 体)拮抗剂(参见Colombo等，″Appetite Suppression and Weight Loss After the Cannabionid Antagonist SR 141716″，Life Sciences，Vol 63，PL 113-117(1998))和/或厌食剂(例如右旋安非他明、苯丁胺、苯丙醇胺或 氯苯咪吲哚)。
本发明的化合物可以与生长促进剂联用，所述生长促进剂例如但不 限于TRH、二乙基己烯雌酚、茶碱、脑啡肽、E系列前列腺素、美国 专利No.3,239,345公开的化合物(例如右环十四酮酚(zeranol))和美国 专利No.4,036,979公开的化合物(例如舒贝诺司)或者美国专利No. 4,411,890公开的肽。
本发明的化合物也可以与生长激素促分泌素联用，所述生长激素促 分泌素例如GHRP-6、GHRP-1(和美国专利No.4,411,890及国际公开 WO89/07110和WO 89/07111中所述)、GHRP-2(如WO93/04081所述)、 NN703(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、 CP424391(Pfizer)和B-HT920，或者可以与生长激素释放因子及其类似 物或者生长激素及其类似物或者包括IGF-1和IGF-2的生长调节素联 用，或者可以与α-肾上腺能激动剂例如可乐定或者5-羟色胺5-HTD激 动剂例如舒马普坦或者抑制生长激素抑制素或其释放的试剂例如毒扁 豆碱和吡啶斯的明联用。本发明公开的化合物的进一步的用途是与甲状 旁腺激素、PTH(1-34)或二膦酸盐例如MK-217(阿伦膦酸盐)联用。
与本发明的化合物联用的合适的抗炎剂的例子包括泼尼松、地塞米 松、Enbrel、环氧合酶抑制剂(即COX-1和/或COX-2抑制剂例如 NSAID、阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔康、萘普生、西乐葆 、万洛)、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂、CD40配体拮抗剂、IMPDH抑 制剂，例如霉酚酸酯(CellCept)、整合素拮抗剂、α-4 β-7整合素拮抗 剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、ICAM-1、肿瘤坏死因子(TNF) 拮抗剂(例如英夫单抗、OR1384)、前列腺合成抑制剂、布地奈德、氯法 齐明、CNI-1493、CD4拮抗剂(例如普立昔单抗)、p38丝裂原活化蛋白 激酶抑制剂、蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂、IKK抑制剂和用于治疗 肠易激综合征的疗法(例如，如公开于美国专利No.6,184,231 B1中的 Zelmac和Maxi-K开放剂)。
与本发明的化合物联用的合适的抗焦虑剂的例子包括地西泮、劳拉 西泮、丁螺环酮、奥沙西泮和双羟萘酸羟嗪。
与本发明的化合物联用的合适的抗抑郁剂的例子包括西酞普兰、氟 西汀、奈法唑酮、舍曲林和帕罗西汀。
与本发明的化合物联用的合适的抗高血压剂的例子包括β-肾上腺 素能阻断剂、钙通道阻滞剂(L-型和T-型；例如地尔硫、维拉帕米、 硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、 氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、 苄噻嗪、依他尼酸tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他 尼、triamtrenene、阿米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例 如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、cilazopril、 地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮 抗剂(例如氯沙坦、依贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如塞塔生坦 (sitaxsentan)、atrsentan和美国专利No.5,612,359和6,043,265公开的 化合物)、ET/AII双重拮抗剂(例如WO 00/01389公开的化合物)、中性 内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(NEP-ACE双重抑制剂)(例如奥 马曲拉和gemopatrilat)和硝酸盐/酯。
与本发明的化合物联用的合适的强心苷类的例子包括洋地黄苷和 乌本苷。
与本发明的化合物联用的合适的胆固醇/脂质降低剂的例子包括 HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、氯贝特、胆汁酸鳌合 剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂加氧酶抑制剂、回肠Na+/胆汁酸 协同转运蛋白抑制剂、胆固醇吸收抑制剂和胆固醇酯转移蛋白抑制剂 (例如CP-529414)。
可以与一种或多种式(I)化合物联用的MTP抑制剂包括在美国专利 No.5,595,872、美国专利No.5,739,135、美国专利No.5,712,279、美国 专利No.5,760,246、美国专利No.5,827,875、美国专利No.5,885,983 和美国专利No.5,962,440中公开的MTP抑制剂，上述全部文献通过引 用并入本文。
可以与一种或多种式(I)化合物联用的HMG CoA还原酶抑制剂包括 如在美国专利No.3,983,140中公开的美伐他汀及相关化合物、如在美国 专利No.4,231,938中公开的洛伐他汀(美维诺林)及相关化合物、如在美 国专利No.4,346,227中公开的普伐他汀及相关化合物以及如在美国专 利No.4,448,784和4,450,171中公开的辛伐他汀及相关化合物。此外， 本文可使用的HMG CoA还原酶抑制剂还包括公开于美国专利No. 5,354,772中的氟伐他汀、公开于美国专利No.5,006,530和5,177,080的 西立伐他汀、公开于美国专利No.4,681,893、5,273,995、5,385,929和 5,686,104的阿托伐他汀、公开于美国专利No.4,613,610的甲羟戊酸内 酯衍生物的吡唑类似物、公开于PCT申请WO 86/03488中的甲羟戊酸 内酯衍生物的茚类似物、公开于美国专利No.4,647,576的6-[2-(取代- 吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮及其衍生物、Searle′s SC-45355(3-取代戊二酸 衍生物)二氯醋酸酯、公开于PCT申请WO 86/07054的甲羟戊酸内酯的 咪唑类似物、公开于法国专利No.2,596,393的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸 衍生物、公开于欧洲专利申请No.0221025中的2,3-二取代的吡咯、呋 喃和噻吩衍生物、公开于美国专利No.4,686,237中的甲羟戊酸内酯的萘 类似物、八氢萘类例如公开于美国专利No.4,499,289中的那些、公开于 欧洲专利申请No.0,142,146 A2的美维诺林(洛伐他汀)酮类似物、以及 其他已知的HMG CoA还原酶抑制剂。
可以与本发明的化合物联用的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于， 公开于美国专利No.5,712,396的α-膦酰基-磺酸盐/酯、由Biller等，J. Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，1869-1871页公开的包括类异戊二烯 (氧膦基甲基)膦酸盐/酯的那些、公开于P.Ortiz de Montellano等，J. Med.Chem.，1977，20，243-249的萜类焦磷酸盐/酯、公开于Corey and Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293的法呢基二磷酸盐/酯 类似物A和前角鲨烯(presqualene)焦磷酸盐/酯(PSQ-PP)类似物、公开 于McClard，R.W.等，J.A.C.S.，1987，109，5544的氧膦基膦酸盐/酯和 公开于Capson，T.L.，PhD dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem. U of Utah，Abstract，Table of Contents，16，17，40-43，48-51页中的环丙 烷以及公开于美国专利No.4,871,721和4,924,024和Biller，S.A.， Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，and Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中的其他角鲨烯合成酶抑制剂。
可以与本发明的化合物联用的胆汁酸鳌合剂包括消胆胺、考来替 泊和DEAE-Sephadex(Secholex，Policexide)以及保脂妥 (lipostabil)(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊 马昔尔(HOE-402)、四氢里卜斯他丁(THL)、 istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘葡环烃衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、 Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283，546(二取 代脲衍生物)、烟酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、 阿司匹林、聚(二烯丙基甲胺)衍生物例如公开于美国专利No.4,759,923 的那些、季铵聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和紫罗烯例如公开于美国专利 No.4,027,009的那些、和其他已知的血清胆固醇降低剂。
适合与本发明的化合物联用的ACAT抑制剂包括如下列文献所描 述的ACAT抑制剂：Drugs of the Future 24，9-15(1999)，(Avasimibe)； ″The ACAT inhibitor，Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters″，Nicolosi等， Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；″The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein″，Ghiselli， Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；″RP 73163：a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor″，Smith，C. 等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；″ACAT inhibitors： physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals″，Krause et al，编者：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways (1995)，173-98，出版社：CRC，Boca Raton，Fla.；″ACAT inhibitors： potential anti-atherosclerotic agents″，Sliskovic等，Curr.Med.Chem. (1994)，1(3)，204-25；″Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substituted N-phenyl-N′-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity″，Stout等，Chemtracts：Org. Chem.(1995)，8(6)，359-62。
适合与本发明的化合物联用的胆固醇吸收抑制剂的例子包括 SCH48461(Schering-Plough)以及在Atherosclerosis 115，45-63(1995) 和J.Med.Chem.41，973(1998)中公开的那些。
适合与本发明的化合物联用的回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制 剂的例子包括在Drugs of the Future，24，425-430(1999)中公开的化合 物。
适合与本发明的化合物联用的拟甲状腺剂的例子包括促甲状腺激 素、聚甲状腺素、KB-130015和决奈达隆(dronedarone)。
适合与本发明的化合物联用的合成代谢剂的例子包括睾酮、TRH 二乙基己烯雌酚、雌激素类、β-激动剂、茶碱、合成代谢性类固醇、脱 氢表雄酮、脑啡肽、E-系列前列腺素、维甲酸和美国专利No.3,239,345 公开的化合物(例如Zerano)、美国专利No.4,036,979中公开的化合 物(例如Sulbenox)或美国专利No.4,411,890中公开的肽。
用于治疗如上所述的皮肤疾病或病症时，本发明的化合物可以单 独使用，或者任选地和类维生素A，例如维A酸或维生素D类似物联 用。
本发明化合物的另一种用途是与雌激素、睾酮、选择性雌激素受 体调节剂例如他莫昔芬或雷洛昔芬、或其他的雄激素受体调节剂例如公 开于Edwards，J.P.等，Bio.Med.Chem.Lett.，9，1003-1008(1999)和 Hamann，L.G.等，J.Med.Chem.，42，210-212(1999)中的那些联用。
本发明化合物的另一种用途是与甾体或非甾体类孕酮受体激动剂 (“PRA”)例如左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮(MPA)联用。
当与本发明的化合物联用时，上述其他治疗剂可以例如按照在 Physicians′Desk Reference(PDR)中指明的量或者本领域技术人员确定 的量来使用。
当本发明化合物与一种或多种其他的治疗剂联用时，无论同时还 是顺次使用，优选下列组合比例和剂量范围：
当与降血脂剂、抗抑郁剂、骨重吸收抑制剂和/或食欲抑制剂联用 时，所使用的式(I)化合物与其他试剂的重量比可以为约500∶1到约 0.005∶1，优选为约300∶1到约0.01∶1。
当抗糖尿病剂是双胍时，所使用的式(I)化合物与双胍的重量比可 以为约0.01∶1到约100∶1，优选为约0.5∶1到约2∶1。
所使用的式(I)化合物与葡糖苷酶抑制剂的重量比可以为约0.01∶1 到约100∶1，优选为约0.5∶1到约50∶1。
所使用的式(I)化合物与磺酰脲的重量比可以为约0.01∶1到约 100∶1，优选为约0.2∶1到约10∶1。
所使用的式(I)化合物与噻唑烷二酮的重量比可以为约0.01∶1到约 100∶1，优选约0.5∶1到约5∶1。噻唑烷二酮的使用量可以为约0.01到约 2000mg/天，其任选地可以按一次剂量或分次剂量每天1到4次给药。 进一步地，如果磺酰脲和噻唑烷二酮口服给药的量小于约150mg，那么 这些另外的试剂就可以掺入到含有治疗有效量的式(I)化合物的组合一 次片剂中。
二甲双胍或其盐可以按每天约500到约2000mg的量与式(I)化合 物联用，其可以按一次剂量或分次剂量每天1到4次给药。
所使用的式(I)化合物与PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、 PPAR-α/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂和/或aP2抑制剂的重量比可以为 约0.01∶1到约100∶1，优选为约0.5∶1到约5∶1。
MTP抑制剂可以按约0.01mg/kg到约100mg/kg，优选为约0.1 mg/kg到约75mg/kg的量每天1到4次与式(I)化合物一起口服给药。 优选的口服剂型，例如片剂或胶囊，可以包含约1到约500mg、优选 为约2到约400mg、更优选为约5到约250mg的MTP抑制剂，按照 每天1到4次的服用方法给药。对于胃肠道外给药，可以以约0.005 mg/kg到约10mg/kg，优选为约0.005mg/kg到约8mg/kg的量使用 MTP抑制剂，按照每天1到4次的服用方法给药。
HMG CoA还原酶抑制剂可以按约1到约2000mg、优选为约4 到约200mg的量与式(I)化合物一起口服给药。优选的口服剂量形式例 如片剂或胶囊可以包含约0.1到约100mg、优选约5到约80mg、更优 选约10到约40mg的HMG CoA还原酶抑制剂。
角鲨烯合成酶抑制剂可以按约10mg到约2000mg、优选约25mg 到约200mg的量与式(I)化合物一起给药。优选的口服剂型例如片剂或 胶囊可以包含约10到约500mg、优选约25到约200mg的角鲨烯合成 酶抑制剂。
还发现如上所述的式(I)化合物，任选地以被标记形式，作为诊断 剂用于诊断与甲状腺受体的功能障碍有关的病况。例如，所述化合物可 以被放射性标记。
还发现如上所述的式(I)化合物，任选地以被标记形式，在发现其 他的甲状腺受体拮抗剂或部分拮抗剂的方法中用作参比化合物。因此， 本发明提供一种发现甲状腺受体的配体的方法，其包括将本发明化合物 或处于标记形式的本发明化合物用作参比化合物。例如，这种方法可以 涉及竞争性结合试验，其中式(I)化合物与甲状腺受体的结合由于另外的 化合物的存在而降低，所述另外的化合物具有与甲状腺受体结合的性 质，例如，与所讨论的式(I)化合物相比更强的与甲状腺受体结合的性质。
对于本发明的化合物，本领域技术人员可以设计多种合成路线， 并且下述的可能的合成路线不限制本发明。文献中有许多用于合成二芳 基醚的方法，例如，两个文献直接用于合成甲状腺激素类似物：Evans D. A.等Tetrahedron Lett.，39，2937-2940，1998和Salamonczyk G.M.等， Tetrahedron Lett.，38，6965-6968，1997。
特别地，用于合成其中Y是-N(Ra)-、硫和亚甲基的式(I)化合物的 方法通常记载于文献中(Y是-N(Ra)-：Chan D.M.T.等，Tetrahedron Lett.，39，2933-2936，1998；Wolfe J.P.等，J.Am.Chem.Soc.，118，7215， 1996；Driver，M.S.，Hartwig，J.F.，J.Am.Chem.Soc.，118，7217，1996； 参见由Frost，C.G.，Mendonce，P.，J.Chem.Soc.Perkin.I，2615 2623， 1998综述的参考资料；Y是S：Harrington，C.R.，Biochem.J.，43， 434-437，1948；Dibbo，A.等，J.Chem.Soc.，2890-2902，1961；Yokoyama， N.等，美国专利5,401,772，1995；Y是CH2：Horner，L.，Medem，H.H. G.，Chem.Ber.，85，520-530，1952；Chiellini，G.等，Chemistry & Biology，5，299-306，1998)。可以通过用合适的氧化剂氧化由其中Y是硫 的化合物合成相应的其中Y是SO或SO2的化合物。
本发明也提供一种制备如上所述的根据本发明的式(I)化合物的方 法，其中Y选自氧、硫、SO、SO2和-N(Ra)-，包括以下步骤：任选地 在合适的碱存在下并且任选地在铜粉存在下，使式(II)化合物与式(III) 化合物反应，

其中W、R3、R4和R5如上所限定，并且Y选自氧、硫和-N(Ra)-，

其中，R2如上所限定并且L是合适的离去基，
随后使用合适的还原剂将硝基还原为氨基，随后相互转化为式(I) 化合物。
合适的离去基L包括三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和卤素，例如氟化 物。合适的碱包括碳酸盐例如碳酸钾或碳酸铯、烷基胺例如二异丙胺或 三乙胺以及碱金属氢氧化物例如氢氧化钾或氢氧化钠。如本领域技术人 员已知的，可以使用其他离去基和碱的组合。任选地，可以使用一种或 多种偶联剂。在室温下搅拌反应混合物，或加热，直到起始原料耗尽。 该反应可以在存在保护基的情况下进行，并且在反应后可以除去所述保 护基。合适的保护基是本领域技术人员所熟知的(参见T.W.Greene， ″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，New York，1999)。
合适的还原剂包括氢和氧化铂催化剂、在合适的酸(例如盐酸)中 的铁或在乙醇中的SnCl2。在室温下搅拌反应混合物，或加热，直到起 始原料耗尽。该反应可以在存在保护基的情况下进行，并且在反应后可 以除去所述保护基。合适的保护基是本领域技术人员所熟知的(参见T. W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，New York，1999)。
优选的式(II)化合物包括：
3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
(E)-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-丙烯酸甲酯
(3，5-二溴-4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯
3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-氟-丙酸甲酯
(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基氨基)-乙酸甲酯
N-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-丙酰胺酸甲酯。
优选的式(III)化合物包括：
1-氟-4-硝基苯
2-氯-4-氟-1-硝基苯。
本发明也提供一种制备如上所述的根据本发明的式(I)化合物的方 法，其中G是如下基团：

所述方法包括如下步骤：在合适的碱存在下，使式(IV)化合物与合适的 氧化剂反应，

其中，W、Y、R1、R2、R3、R4和R5如上所限定，
随后任选地相互转化为如式(I)所限定的其他化合物。
用于所述反应的合适的氧化剂包括铁(III)氰化钾(potassium hexacyanoferrate)K3Fe(CN)6。
用于所述反应的合适的碱包括金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢 氧化锂或氢氧化钾。可以使用如本领域技术人员已知的其他碱。在室温 下搅拌反应混合物，或加热，直到起始原料耗尽。该反应可以在存在保 护基的情况下进行，并且在反应后可以除去所述保护基。合适的保护基 是本领域技术人员所熟知的(参见T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，New York，1999)。
在下列参考资料中记载了用于制备根据本发明的式(I)化合物或 用于合成适于制备式(I)化合物的中间体的适用于上述反应的其他合适 的条件和试剂：
Yarovenko V.N.，Stoyanovich F.M.，Zolotarskaya O.Yu.， Chernoburova E.I.，Zavarzin I.V.and Krayushkin M.M.，Russian Chemical Bulletin，International Edition，51，No.1，2002，144-147；
Misra T.，Ganguly T.，Kamila S.，Basu C.，De A.Spectrochimica Acta， Part A 57，2001，2795-2808；
Gallagher T.，Pardoe D.A.and Porter R.A.，Tetrahedron Lett.，41，2000， 5415-5418；
Martin-Smith，M.，Gates，M.，J.Am.Chem.Soc.，78，1956，5351-5357；
Martin-Smith，M.，Gates，M.，J.Am.Chem.Soc.，78，1956，6177-6180。
优选的式(IV)化合物包括：
3-[3，5-二溴-4-(4-硫代乙酰氨基-苯氧基)-苯基]-丙酸甲酯
本发明也提供一种制备如上所述的根据本发明的式(I)化合物的方 法，其中G是如下基团：

所述方法包括如下步骤：在合适的酸存在下，使式(V)化合物与式(VI) 化合物反应，

其中，R2、R3、R4、R5、Y和W如上所限定，

其中，R1如上所限定，
随后任选地相互转化为其他的式(I)化合物。
用于所述反应的合适的酸包括盐酸。
可以使用如本领域技术人员已知的其他酸。在室温下搅拌反应混 合物，或加热，直到起始原料耗尽。该反应可以在存在保护基的情况下 进行，并且在反应后可以除去所述保护基。合适的保护基是本领域技术 人员所熟知的(参见T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，New York，1999)。
在下列参考资料中记载了用于制备根据本发明的式(I)化合物或 用于合成适于制备式(I)化合物的中间体的适用于上述反应的其他合适 的条件和试剂：
P.Riehm等，Ber.，1885，18，2245；1886，19，1394；idem，Ann.，1887，238， 9.
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L.Knorr，Ann.，1886，236，69；1888，245，357，378.
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H.Z.Syeda Huma，R.Halder.S.Singh Kalra，J.Das and J.Iqbala， Tetrahedron Lett.，2002，43，6485.
J.S.Yadav，B.V.S.Reddy，R.Srinivasa Rao，V.Naveenkumar，K. Nagaiah Synthesis，2003，10，1610.
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Mabire，D.；Coupa，S.；Adelinet，C.；Poncelet，A.；Simonnet，Y.；Venet， M.；Wouters，R.；Lesage，A.S.J.；Beijsterveldt，L.V.；Bischoff，F.；J. Med.Chem.；2005；48(6)，2134。
优选的式(V)化合物包括：
3-[4-(4-氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-丙酸甲酯
3-[4-(4-氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-2-氟-丙酸甲酯
(E)-3-[4-(4-氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-丙烯酸甲酯
[4-(4-氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯氧基]-乙酸甲酯
[4-(4-氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯甲酰基氨基]-乙酸甲酯
N-[4-(4-氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-丙酰胺酸甲酯。
优选的式(VI)化合物包括：
(E)-庚-3-烯-2-酮
(E)-己-3-烯-2-酮
(E)-庚-4-烯-3-酮。
本发明也提供一种制备如上所述的根据本发明的式(I)化合物的方 法，其中G是如下基团：

所述方法包括如下步骤：使式(VII)化合物与式(VIII)的肼化合物反应，

其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y和W如上所限定，L1和L2是合适的离 去基团；

其中，R10如上所限定，
随后任选地相互转化为其他的式(I)化合物。
合适的离去基团L1和L2包括卤素，例如溴化物。
可以使用如本领域技术人员已知的其他离去基团。在室温下搅拌 反应混合物，或加热，直到起始原料耗尽。该反应可以在存在保护基的 情况下进行，并且在反应后可以除去所述保护基。合适的保护基是本领 域技术人员所熟知的(参见T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，New York，1999)。
在下列参考资料中记载了用于制备根据本发明的式(I)化合物或 用于合成适于制备式(I)化合物的中间体的适用于上述反应的其他合适 的条件和试剂：
L.G.Fedenok and N.A.Zolnikova.Tetrahedron Lett.，44，2003，5453
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M.De Angelis，Fabio Stossi，K.A.Carlson，B.S.Katzenellenbogen，and J.A.Katzenellenbogen，J.Med.Chem.，2005，48，1132。
本发明也提供一种制备如上所述的根据本发明的式(I)化合物的方 法，其中G是如下基团：

所述方法包括如下步骤：在合适的酸存在下，使式(IX)化合物与式(X) 化合物反应，

其中，R10、R2、R3、R4、R5、Y和W如上所限定，

其中，R1如上所限定，并且A是H、OH、Cl或OCOR基团，其中R 是C1-4烷基，
随后任选地相互转化为其他的式(I)化合物。
用于所述反应的合适的酸包括亚硫酸氢钠。
可以使用如本领域技术人员已知的其他酸。在室温下搅拌反应混 合物，或加热，直到起始原料耗尽。该反应可以在存在保护基的情况下 进行，并且在反应后可以除去所述保护基。合适的保护基是本领域技术 人员所熟知的(参见T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，New York，1999)。
在下列参考资料中记载了用于制备根据本发明的式(I)化合物或 用于合成适于制备式(I)化合物的中间体的适用于上述反应的其他合适 的条件和试剂：
Griffin，R.J.等；Bioorg.Med.Chem.Lett.；14；10；2004；2433
Uzunoglu，S；Tosun，A.U.；Oezden，T.；Yesilada；E.；Berkem，R.； Farmaco；52；10；1997；619
Goeker，H.；Kus，C.；Boykin，D.W.；Yildiz，S.；Altanlar，N.；Bioorg.Med. Chem.；10；8；2002；2589
Singh，M.P.；Sasmal，S.；Lu，W.；Chatterjee；M.N.；Synthesis；10；2000； 1380
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Baudy，R.B.；Abou-Gharbia，M.；J.Med.Chem.；44；10；2001；1516。
优选的式(IX)化合物包括：
3-[4-(4-氨基-3-甲氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-丙酸甲酯
3-[4-(4-氨基-3-异丙氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-丙酸甲酯
3-[4-(4-氨基-3-甲氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-2氟-丙酸甲酯
3-[4-(4-氨基-3-乙氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-2-氟-丙酸甲酯
3-[4-(4-氨基-3-甲氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-丙酸甲酯
(E)-3-[4-(4-氨基-3-乙氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基-]丙烯酸甲酯
[4-(4-氨基-3-甲氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯氧基]-乙酸甲酯
[4-(4-氨基-3-甲氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯甲酰基氨基]-乙酸甲酯
N-[4-(4-氨基-3-甲氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-丙酰胺酸甲酯
N-[4-(4-氨基-3-乙氨基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-丙酰胺酸甲酯。
优选的式(X)化合物包括：
2-甲基-丙醛
4-甲基-苯甲醛
4-溴-苯甲醛
3-甲氧基-苯甲醛。
本发明也提供一种制备如上所述的根据本发明的式(I)化合物的方 法，其中G是如下基团：

所述方法包括如下步骤：在合适的酸存在下，使式(XI)化合物反应，

其中，R1、R10、R2、R3、R4、R5、Y和W如上所限定，随后任选地相 互转化为其他的式(I)化合物。
用于所述反应的合适的酸包括乙酸。
可以使用如本领域技术人员已知的其他酸。在室温下搅拌反应混 合物，或加热，直到起始原料耗尽。该反应可以在存在保护基的情况下 进行，并且在反应后可以除去所述保护基。合适的保护基是本领域技术 人员所熟知的(参见T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，New York，1999)。
优选的式(XI)化合物包括：
(3，5-二溴-4-{3-(异丙氨基)-4-[(3-甲基丁酰基)氨基]苯氧基}-苯氧基)乙酸 乙酯。
在合适的碱(例如，有机胺，比如吡啶)存在下，通过使式(V) 化合物与式(XII)化合物反应，随后例如通过使用合适的试剂硝化和随后 的还原引入氨基，然后将R10基团安置到所述氨基上，可以由式(V)的 起始原料制备如上所述的式(XI)化合物，

其中，R1如上所限定，A是合适的离去基团，例如Cl。
对于每一个步骤，在室温下搅拌反应混合物，或加热，直到起始 原料耗尽。任何步骤均可以在存在保护基的情况下进行，并且在反应后 可以除去所述保护基。合适的保护基是本领域技术人员所熟知的(参见 T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，New York，1999)。
优选的式(V)化合物包括：
[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯氧基]乙酸甲酯。
优选的式(XII)化合物包括：
3-甲基-丁酰氯。
本发明也提供一种制备如上所述的根据本发明的式(I)化合物的方 法，其中Y是亚甲基，
所述方法包括如下步骤：在合适的碱存在下，使式(XIII)化合物与式(XIV) 化合物反应，

其中，R3和R4如上所限定，B是适合相互转化为基团-W-R5的基团，

其中，R2如上所限定，X是合适的离去基团，
随后将基团B转化为基团-W-R5，并使用合适的还原剂将硝基还原为氨 基，随后相互转化为式(I)化合物。
合适的离去基团X包括卤素，例如氯化物。合适的碱包括二异丙 基酰胺锂和叔丁基锂。可以使用如本领域技术人员已知的其他的离去基 团和碱的组合。任选地，可以使用一种或多种偶联剂。在室温下搅拌反 应混合物，或加热，直到起始原料耗尽。该反应可以在存在保护基的情 况下进行，并且在反应后可以除去所述保护基。合适的保护基是本领域 技术人员所熟知的(参见T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，New York，1999)。
合适的基团B包括烷基，例如甲基。可以利用如本领域技术人员 已知的一种或多种合适的官能团相互转化反应将基团B转化为基团 -W-R5。
合适的还原剂包括氢和氧化铂催化剂、在合适的酸(例如盐酸)中 的铁或在乙醇中的SnCl2。在室温下搅拌反应混合物，或加热，直到起 始原料耗尽。该反应可以在存在保护基的情况下进行，并且在反应后可 以除去所述保护基。合适的保护基是本领域技术人员所熟知的(参见T. W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，New York，1999)。
优选的式(XIII)化合物包括：
1，3-二溴-5-甲基-苯。
优选的式(XIV)化合物包括：
对硝基苄基氯。
本发明也提供一种制备如上所述的根据本发明的式(I)化合物的方 法，其中Y选自氧、硫或-N(Ra)-，
所述方法包括如下步骤：任选地在合适的碱存在下，以及任选地在铜粉 存在下，使式(II)化合物与式(XV)化合物反应，

其中，W、R3、R4和R5如上所限定，Y’是OH、SH或NRaH，
G-Z
(XV)
其中，G是选自例如如下的基团：

并且其中R1、R10、R2和n如上所限定，Z是合适的离去基团， 随后任选地脱除保护基(如果存在的话)，以及任选地相互转化为本发明 的其他化合物。
合适的离去基团Z包括卤素和硼衍生物，例如氟化物。合适的碱 包括碳酸盐、烷基胺和碱金属氢氧化物，例如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化 钾、氢氧化钠、二异丙胺和三乙胺。可以使用如本领域技术人员已知的 其他的离去基团和碱的组合。任选地，可以使用一种或多种偶联剂。可 以在室温下搅拌反应混合物，或加热，直到起始原料耗尽。该反应可以 在存在保护基的情况下进行，并且在反应后可以除去所述保护基。合适 的保护基是本领域技术人员所熟知的(参见T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，New York，1999)。
作为(II)片段中的离去基团(亲核取代基，Z)和(XV)片段中的亲电 基团Y’，基团Y’和Z可以转换。
优选的式(II)化合物包括：
3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
(E)-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-丙烯酸甲酯
(3，5-二溴-4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯
3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-氟-丙酸甲酯
(3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基氨基)-乙酸甲酯。
本发明也提供一种制备如上所述的根据本发明的式(I)化合物的方 法，其中Y是亚甲基，
所述方法包括如下步骤：使式(XVI)化合物与式(XVII)化合物反应，

其中，W、R3、R4和R5如上所限定，Y’是CHO
G-Z
(XVII)
其中，G是选自例如如下的基团：

并且其中R1、R10、R2和n如上所限定，Z可以例如是锂或卤化镁，例 如MgBr或MgCl。可替代地，Z可以是Sn、Pd、B或Cu的衍生物。
可以使用如本领域技术人员已知的对醛产生亲核进攻的其他组 合。任选地，可以使用一种或多种偶联剂。在室温下搅拌反应混合物， 或加热，直到起始原料耗尽。该反应可以在存在保护基的情况下进行， 并且在反应后可以除去所述保护基。合适的保护基是本领域技术人员所 熟知的(参见T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″， 第三版，New York，1999)。
作为(XVI)片段中的离去基团(金属取代基，Z)和(XVII)片段中的 醛，基团Y’和Z可以转换。
实施例
下列化合物举例说明本发明的化合物或如果合适的话用于本发明 的化合物。
一般的实验条件
在具有交替+/-API并配有不同品牌的50mm*2.1mm、5μ C8柱 的HPLC-MS上分析化合物。用0.05％甲酸/乙腈或0.05％醋酸铵/乙腈 洗脱。
MW计算值是同位素的平均值，“实测值”表示在LC-MS中检测 到的丰度最高的同位素。
中间体1
3-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯基]丙酸甲酯

用氮气吹扫对氟硝基苯(210mg，1.5mmol)、3-(4-羟基-3，5-二溴苯 基)丙酸甲酯(500mg，1.5mmol)和碳酸钾(410mg，3mmol)在二甲基亚 砜(3ml)中的溶液并在130℃下加热17h。用乙酸乙酯稀释混合物并用碳 酸氢钠(饱和)、水和盐水洗涤。在二氧化硅上蒸发合并的有机相并通过 快速色谱(庚烷/乙酸乙酯为10∶0～5∶5)纯化，以得到作为白色固体的 3-[3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基]丙酸甲酯(504mg，产率：74％)。
将铁粉(308mg，5.5mmol)加到3-[3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基] 丙酸甲酯(505mg，1.1mmol)在乙酸(25ml)和水(3ml)中的搅拌溶液中。 在20℃下搅拌反应混合物17h。真空移出乙酸并用乙酸乙酯(50mL)和 水(50mL)稀释残留物并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。用盐水洗涤合并的 乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并浓缩。用快速色谱(二氯甲烷/甲醇为10∶0～ 9∶1)纯化残留物，以得到产率为72％的标题化合物(310mg)。
LC/MS(ESI)M+1实测＝430.4(MW计算＝429.1)。
中间体2
4-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯基]丁酸甲酯

用氮气吹扫对氟硝基苯(282mg，2mmol)、3-(4-羟基-3，5-二溴苯基) 丁酸甲酯(704mg，2mmol)和碳酸钾(506mg，4mmol)在二甲基亚砜(3 ml)中的溶液并加热到130℃持续17h。用乙酸乙酯稀释混合物并用碳酸 氢钠(饱和)、水和盐水洗涤。在二氧化硅上蒸发合并的有机相并通过快 速色谱(庚烷/乙酸乙酯为10∶0～5∶5)纯化，以得到作为白色固体的3-[3，5- 二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基]丁酸甲酯(541mg，57％)。
将3-[3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基]丁酸甲酯溶于乙酸(18ml)和 水(2ml)中，并加入铁粉(310mg，5当量)。在室温下在氮气下搅拌反应 混合物17h。真空蒸发溶剂并在水和乙酸乙酯之间分配残留物。用乙酸 乙酯(2×10mL)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机相，并用硫酸钠干燥。 蒸发后，用快速色谱(二氯甲烷/甲醇为10∶0～9∶1)纯化粗产物。蒸发得 到作为白色固体的标题化合物(310mg，64％)。
中间体3
[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯氧基]乙酸乙酯

室温下将甲醇钠(2.2g，40mmol)加到1，3-二溴-5-氟-2-(4-硝基苯 氧基)苯(4g，10mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中。混合物在室 温下搅拌4h。将水(20mL)加到混合物中，并用乙酸乙酯萃取产物。用 稀盐酸和盐水连续洗涤合并的有机相，并在无水硫酸镁上干燥并真空浓 缩。不经过进一步纯化直接使用该粗混合物。
将三氟化硼-二甲硫复合物(1M，12.8mL，12.8mmol)逐滴加到1，3- 二溴-5-甲氧基-2-(4-硝基苯氧基)苯(4.9g，12mmol)在二氯甲烷(150mL) 中的搅拌的、冷却的(干冰-丙酮浴)溶液中。允许混合物温热到室温并搅 拌过夜。真空浓缩反应混合物、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸、 饱和碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机相，在无水硫酸镁上干燥并真空浓 缩。通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯为20∶1)纯化残留物，以得到2.5g (64.3％)作为浅黄色油状物的3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)酚。
在0℃将溴乙酸乙酯(2.5mL，22mmol)加到3，5-二溴-4-(4-硝基苯 氧基)酚(5.2g，13mmol)和碳酸钾(7.6g，54mmol)在丙酮(150mL)中的 混合物中。在环境温度下搅拌4h后，真空浓缩混合物。将乙酸乙酯加 到残留物中并用盐水洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩，以 得到[3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯氧基]乙酸乙酯的粗混合物，其不经过 进一步纯化而直接使用。
将氯化锡(II)(9g，47mmol)加到[3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯氧 基]乙酸乙酯(3.8g，8mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中，并在80℃下 搅拌反应混合物过夜。冷却到室温后，真空浓缩混合物并将乙酸乙酯和 水加到残留物中。用氢氧化钠(25％水溶液)和盐水洗涤有机相，在无水 碳酸钾上干燥并真空浓缩。通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯为4∶1～2∶1) 纯化残留物，以得到1.2g(64.3％)[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯氧基]乙 酸乙酯。
LC/MS(ESI)M+1实测＝446.3(MW计算＝445.1)。
中间体4
(2E)-3-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯基]丙烯酸乙酯

将3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)酚(2.5g，6.4mmol)和三乙胺(1.2mL， 8.6mmol)在二氯甲烷(80mL)中的混合物逐滴加到三氟甲磺酸酐(1.4 mL，8.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的0℃的溶液中。使混合物达到室 温并搅拌过夜。用水洗涤反应混合物并在无水硫酸镁上干燥，过滤并真 空浓缩。不经过进一步纯化使用所得的含有3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基) 苯基三氟甲磺酸酯的残留物。
将三氟甲磺酸3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基酯(340mg，0.6 mmol)、丙烯酸乙酯(85μL，0.8mmol)、N-乙基二异丙基胺(129μL，0.7 mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(23mg)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混 合物置于Parr高压容器中并在110℃下加热过夜。冷却到室温后，用乙 酸乙酯稀释混合物并过滤。用水洗涤滤液，在无水硫酸镁上干燥，过滤 并真空浓缩。通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯为9.5∶0.5)纯化残留物，以 得到129mg的(2E)-3-[4-(4-硝基苯氧基)-3，5-二溴苯基]丙烯酸乙酯。
将氯化锡(II)(2.5g，13mmol)加到(2E)-3-[4-(4-硝基苯氧基)-3，5- 二溴苯基]丙烯酸乙酯(0.5g，1mmol)在乙醇(100mL)的溶液中，并在 80℃下搅拌反应混合物过夜。冷却到环境温度后，真空浓缩混合物并加 入乙酸乙酯和水。用氢氧化钠(25％水溶液)和盐水洗涤有机相，在无水 碳酸钾上干燥并真空浓缩。通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯为4∶1～2∶1) 纯化所得的残留物，以得到210mg的(2E)-3-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴 苯基]丙烯酸乙酯。
LC/MS(ESI)M实测＝441.9(MW计算＝441.1)。
中间体5
N-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯甲酰基]甘氨酸甲酯

在水浴中将在冰醋酸(80mL)中的溴(5.75ml，54.6mmol)逐滴加 到对甲酚(5.9g，54.6mmol)在乙酸(12mL)和水(33mL)中的溶液中。在 室温下再搅拌反应混合物0.5h并将其倾入水(200mL)中。收集沉淀物并 通过从乙酸乙酯/石油醚中重结晶而纯化。得到产率为91％的2，6-二溴 -4-甲基-酚(13.2g)。
用己烷预洗涤氢化钠(0.46g，13.4mmol)(以除去煤馏油/煤油)并将 其小心地溶解在甲醇(41mL，无水)中。将2，6-二溴-4-甲基-酚(3.43g，12 mmol)加到碱性溶液中。蒸发溶剂以得到白色固体，其与二甲基亚砜 (18.5mL，无水)和对二硝基苯(1.90g，11.3mmol)混合并在90℃下加热 16h(无水条件)。将反应混合物倾入500mL的水/冰中，并用二乙醚 (3×500mL)萃取。用氢氧化钠水溶液(5％，200mL)和水(200mL)洗涤合 并的有机相，干燥并浓缩。通过快速色谱纯化残留物，以得到产率为59％ 的1，3-二溴-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-苯(2.6g)。
将1，3-二溴-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-苯(2.60g，6.7mmol)溶于吡 啶(30mL)和水(12mL)中，并加热到至高回流温度。将高锰酸钾(8.5g， 53.8mmol)分份加到回流溶液中并使混合物冷却并在室温下搅拌6h。用 乙酸乙酯稀释反应溶液并用硅藻土过滤。蒸发溶剂后得到的残留物用盐 酸(2M)稀释并用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠(5％，水溶液)洗涤合并的有 机相。用盐酸酸化该碱性溶液并用乙酸乙酯萃取。干燥合并的乙酸乙酯 相并浓缩，得到产率为71％的3，5-二溴-4-(4-硝基-苯氧基)-苯甲酸(2.0 g)。
将3，5-二溴-4-(4-硝基-苯氧基)-苯甲酸(1.6g，3.85mmol)、甘氨酸 甲酯(盐酸盐，1.54g，4.17mmol)、3-乙基-1-[3(二甲氨基)丙基]碳二亚胺 盐酸盐(EDCI)(3.22g，5.77mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(2.27g， 5.76mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中。加入三乙胺(1.6mL 11.5mmol) 后，在室温下搅拌反应混合物过夜。通过快速色谱(或用水预洗涤)直接 纯化得到产率为75％的N-[4-(4-硝基苯氧基)-3，5-二溴苯甲酰基]甘氨酸 甲酯(1.4g)。
将N-[4-(4-硝基苯氧基)-3，5-二溴苯甲酰基]甘氨酸甲酯(1.45g，3 mmol)和氧化铂(72.5mg，0.3mmol)悬浮在乙酸乙酯(120mL)中，在常压 下氢化30h。过滤、浓缩并通过快速色谱纯化反应溶液。得到产率为75％ 的N-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯甲酰基]甘氨酸甲酯(1.0g)。
LC/MS(ESI)M实测＝458.7(MW计算＝458.1)。
喹啉类物质的制备
用于制备实施例1～25的通用程序A
向合适的苯胺(1.0当量)(例如3-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯基] 丙酸甲酯)在盐酸(6 N，2mL/mmol)中的回流溶液中逐滴加入在二氧杂 环己烷(1mL/mmol)中的合适的醛/酮(例如(E)-庚-3-烯-2-酮)(1.2当量)。 在封闭阀中在回流下加热所得的混合物2h。冷却到室温后，先用水、 再用甲醇通过C-18 SPE-柱(Isolute 0.5g)洗脱混合物。用半制备HPLC (Zorbax CombiHT(SB-C8)流动相：溶剂A，含0.5％甲酸的水；5溶 剂B：乙腈。梯度：80％的A到5％的A)纯化粗产物，以得到所希望的 喹啉(例如3-{3，5-二溴-4-[(4-甲基-2丙基喹啉-6-基)氧基]苯基}丙酸)。
实施例26～28的制备
将丙二酸(5mg，0.05mmol)和[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯氧基] 乙酸乙酯(22mg，0.05mmol)溶于三氯氧化磷(100μL)中。混合物在轻度 回流下沸腾3h。先用水、再用甲醇通过C-18 SPE-柱(Isolute 0.5g)洗脱 冷却的混合物。
将粗物质溶于甲醇(2mL)中并加入甲醇钠(100mg)。在室温下搅 拌混合物过夜。用半制备HPLC(Zorbax CombiHT(SB-C8)流动相： 溶剂A，含0.5％甲酸的水；5溶剂B：乙腈。梯度：80％的A到5％的 A)纯化粗产物。分离出三种化合物{3，5-二溴-4-[(2，4-二氯喹啉-6-基)氧基] 苯氧基}乙酸、{3，5-二溴-4-[(4-氯-2-羟基喹啉-6基)氧基]苯氧基}乙酸和 {3，5-二溴-4-[(2，4-二羟基喹啉-6基)氧基]苯氧基}乙酸。
实施例29～30的制备
将{3，5-二溴-4-[(2，4-二氯喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸乙酯溶于甲 醇(0.5mL)中，并加入甲醇钠(100mg)。在封闭阀中在回流下搅拌混合 物过夜。用半制备HPLC(Zorbax CombiHT(SB-C8)流动相：溶剂A： 含0.5％甲酸的水；5溶剂B：乙腈。梯度：80％的A到5％的A)纯化 粗产物，以得到{3，5-二溴-4-[(2，4-二甲氧基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸 和{3，5-二溴-4-[(4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)氧基]苯氧基}乙酸。
用于制备实施例31～33的通用程序B
在70℃下将碳酸钾(3当量)、合适的喹啉(1当量)(例如6-羟基-喹 啉)(市售或由对氨基苯酚制得)和合适的碘代苯(例如3，5-二溴-4-碘代-硝 基苯)(1当量)在二甲基甲酰胺(14mL/mmol)中的搅拌的混合物加热 18h。用二乙醚和氯化铵(饱和水溶液)稀释后，用二乙醚萃取混合物。用 氯化铵(饱和水溶液)洗涤合并的有机层，随后在硫酸镁上干燥。除去挥 发物后，用二氯甲烷/二乙醚(1∶1)在硅胶上色谱洗脱所希望的二苯醚(例 如6-(2，6-二溴-4-硝基-苯氧基)-喹啉)。
将二苯醚(例如6-(2，6-二溴-4-硝基-苯氧基)-喹啉)(1当量)和氯化锡 (II)(5当量)溶于乙醇(40mL/mmol)中并在回流下搅拌3h。将乙酸乙酯 和碳酸钠(饱和水溶液)加入到反应中。分离有机相并干燥(硫酸镁)。将 粗物质溶于四氢呋喃(20mL/mmol)并加入三乙胺(2.5当量)，随后加入 乙基丙二酰氯(1.5当量)。反应在室温下搅拌过夜。加入氯化铵(饱和水 溶液)并将产物萃取到乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并将剩余 的残留物再溶于二氧杂环己烷(8mL/mmol)中，并用氢氧化钾(25 mL/mmol，2M)处理。搅拌反应3h，并用半制备HPLC(Zorbax CombiHT (SB-C8 50×21.2mm，5μ)流动相：溶剂A：含0.5％甲酸的水；溶剂B： 乙腈。梯度：2分钟80％的A，然后用8分钟达到5％的A)纯化，得到 所希望的酸(例如3-{[3，5-二溴-4-(喹啉-6-基氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙 酸)。

    实施例     R1a     R1b     R1c     R2     X     W     产率     (％)     MW     (计算值)     M+1     (实测值)     1     Me     H     H     H     Cl     (CH2)     8     362.2     362.1     2     Me     H     H     H     Br     (CH2)2     20     465.1     466.1     3     Me     H     Me     H     Br     (CH2)2     21     479.2     480.1     4     Et     H     H     H     Br     (CH2)2     14     479.2     478.1     (M-1)     5     Pr     H     H     H     Br     (CH2)2     14     493.2     494.3     6     Pr     H     Me     H     Br     (CH2)2     41     507.2     508.1     7     1-     Hept     H     H     H     Br     (CH2)2     2     549.3     550.4     8     Me     H     Et     H     Br     (CH2)2     13     493.2     494.0     9     Me     H     Bu     H     Br     (CH2)2     21     521.3     522.1     10     Pr     Et     H     H     Br     (CH2)2     2     521.3     522.1     11     Pr     H     Me     Cl     Br     (CH2)2     6     541.7     544.1     (M+2)     12     Me     H     Me     H     Br     OCH2     3     481.1     482.0     13     Me     H     H     H     Br     OCH2     46     467.1     468.0     14     Pr     H     Me     H     Br     OCH2     5     509.2     510.1     15     Et     H     H     H     Br     OCH2     6     481.1     482.0     16     Me     H     Me     H     Br     CH＝CH     8     477.2     478.0     17     Pr     H     Me     H     Br     CH＝CH     8     505.2     506.0
    18   Me   H   Me   H   Cl   (CH2)2     14     390.3     390.1     (M)     19   Pr   H   Me   H   Cl   (CH2)2     11     418.3     418.1     (M)     20   Pr   H   Me   Me   Br   (CH2)2     2     521.3     522.1     21   Pr   H   Me   OH   Br   (CH2)2     3     523.2     524.1     22   Pr   H   Me   H   Br     4     479.2     480.0     23   Pr   H   Me   H   Br   CONHCH2     3     536.2     537.0     24   Pr   H   Me   CF3   Br   (CH2)2     3     575.3     576.1     25   Pr   H   Me   H   Br   CH2CHF     8     525.2     526.4     26   Cl   H   Cl   H   Br   OCH2     6     522.0     521.9     (M)     27   Cl   H   OH   H   Br   OCH2     5     503.5     504.0     28   OH   H   OH   H   Br   OCH2     7     485.1     486.0     29   OMe   H   OMe   H   Br   OCH2     3     513.1     514.0     30   Cl   H   OMe   H   Br   OCH2     2     517.6     517.9     (M)     31   H   H   H   H   Br   NHCOCH2     4     480.1     481.0     32   H   H   Me   H   Br   NHCOCH2     5     494.1     495.0     33   Pr   H   Me   H   Br   NHCOCH2     17     536.2     537.1
实施例34
({3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)甲基]苄基}氧基)乙酸

在-78℃下将二异丙基酰胺锂(1.2mL，1.2mmol，1M)加到1，3-二溴 -5-甲基-苯(0.25g，1mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中，搅拌混合物 30分钟。加入在四氢呋喃(1mL)中的对硝基苄基氯(0.26g，1.2mmol)。 搅拌反应16h并使其达到室温。加入水和二乙醚并用二乙醚(3×10mL) 萃取混合物。收集有机相并干燥。蒸出溶剂并通过快速色谱(二乙醚/庚 烷为1∶3)纯化产物，以得到0.15g(产率为40％)的纯1，3-二溴-5-甲基 -2-(4-硝基苄基)-苯。
将N-溴代琥珀酰亚胺(23mg，0.13mmol)加到1，3-二溴-5-甲基 -2-(4-硝基-苄基)-苯(50mg，0.13mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物 中。在回流下搅拌混合物1h。用二氯甲烷通过二氧化硅过滤，随后蒸 发溶剂，得到粗产物(1，3-二溴-5-溴代甲基-2-(4-硝基-苄基)-苯)，将其溶 于二氧杂环己烷(3mL)中，并加入氢氧化钾(6mL，2M水溶液)。将混合 物回流过夜。萃取(二氯甲烷，相分离器)并蒸发，得到33mg干燥的不 经过进一步纯化而使用的粗产物([3，5-二溴-4-(4-硝基-苄基)-苯基]-甲 醇)，粗产率为62％。
将氢化钠(6.4mg，0.16mmol)加到[3，5-二溴-4-(4-硝基-苄基)-苯 基]-甲醇(33mg，0.08mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中。将混合物搅 拌5min。加入溴乙酸叔丁酯(23μL，0.16mmol)并搅拌反应15h。加入 乙酸乙酯和水并萃取、干燥和蒸发产物。将残留物溶于乙醇(3mL)并加 入氯化锡(II)(0.1g，0.4mmol)。在回流下搅拌混合物2h。加入乙酸乙酯 和饱和碳酸钠水溶液并萃取、干燥和蒸发产物。通过快速色谱(二氯甲 烷)纯化产物，以得到10mg的[4-(4-氨基-苄基)-3，5-二溴-苄氧基]-乙酸 叔丁酯，产率为25％。
利用前述用于制备喹啉的通用方法将[4-(4-氨基苄基)-3，5-二溴-苄 氧基]-乙酸叔丁酯转化为({3，5-二溴-4-[(4-甲基-2-丙基喹啉-6-基)甲基]苄 基}氧基)乙酸，得到0.61mg的喹啉(产率为6％)。
LC-MS(ESI)M+1实测＝522.1(MW计算＝521.2)
实施例35
3-{[3，5-二溴-4-({2-[(甲氨基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙 酸

烘箱干燥备有搅拌棒的4mL小瓶。加入5-羟基-2-硝基苯甲醛 (0.076g，0.45mmol)和丙酮酸乙酯(0.053g，0.45mmol)，随后加入无水乙 醇(2.7mL)。将氯化锡(II)(干燥的)(0.43g，2.3mmol，5当量)、氯化锌 (0.31g，2.3mmol，5当量)和4分子筛(约0.1g)加到溶液中。然后在氮 气氛下在70℃下加热混合物3h。然后将反应冷却到室温。用乙酸乙酯 将混合物转移到分液漏斗中，然后用水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并浓 缩。在二氧化硅柱上通过色谱纯化所得的残留物(梯度为乙酸乙酯/庚 烷)。得到产率为27％的所希望的6-羟基-喹啉-2-羧酸乙酯(26mg)。
将在甲醇中的甲胺(4mL，2M)加到6-羟基-喹啉-2-羧酸乙酯(26 mg，0.12mmol)中。反应在室温下搅拌过夜。加入另外的在甲醇中的甲 胺(2mL，2M)并再次搅拌反应过夜。浓缩混合物并通过快速色谱(甲醇/ 二氯甲烷为1∶9)纯化，以得到甲基6-羟基-喹啉-2-酰胺(14mg，58％)。
将甲基6-羟基-喹啉-2-酰胺(14mg，0.07mmol)溶于二甲基甲酰胺 (1mL)中。加入1，3-二溴-2-碘代-5-硝基苯(28mg，0.07mmol)和碳酸钾 (30mg，0.022mmol)。反应在75℃下搅拌过夜。加入二乙醚，有机相用 氯化铵(饱和水溶液)洗涤、用硫酸镁干燥并浓缩，以得到43mg原样使 用的粗6-(2，6-二溴-4-硝基苯氧基)-N-甲基喹啉-2-酰胺。
将粗6-(2，6-二溴-4-硝基苯氧基)-N-甲基喹啉-2-酰胺溶于甲醇(3  mL)并加入氯化锡(II)水合物(90mg，0.4mmol)。反应回流3h。然后将 反应混合物冷却到室温并用乙酸乙酯转移到分液漏斗中，用碳酸钠(饱 和水溶液)洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。在二氧化硅上通过色谱 纯化剩余的残留物(梯度为二乙醚/二氯甲烷)。经过两步得到产率为 86％(29mg)的所希望的6-(4氨基-2，6-二溴苯氧基)-N-甲基喹啉-2-酰胺。
将6-(4-氨基-2，6-二溴苯氧基)-N-甲基喹啉-2-酰胺(29mg， 0.06mmol)溶于干燥的THF(1.2mL)中，并加入三乙胺(21μL，0.15mmol) 和乙基丙二酰氯(12μL，0.09mmol)。反应在室温下搅拌过夜。用乙酸 乙酯将反应转移到分液漏斗中，用氯化铵(饱和水溶液)洗涤、用硫酸镁 干燥、过滤并浓缩。通过将其溶于二氧杂环己烷(2mL)中、用氢氧化钾 (2M，6mL)处理并搅拌2h来水解粗产物。用半制备HPLC(Zorbax CombiHT(SB-C8 50×21.2mm，5μ)流动相：溶剂A：含0.5％甲酸的水；
溶剂B：乙腈。梯度：2分钟80％的A，然后用8分钟达到5％的A)纯 化，得到经过两步产率为28％的所希望的3-{[3，5-二溴-4-({2-[(甲氨基) 羰基]喹啉-6-基}氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸(9mg)。
LC-MS(ESI)M+1实测＝538.4(MW计算＝537.2)
实施例36
3-({3，5-二溴-4-[(2-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}喹啉-6-基)氧基]苯基}氨 基)-3-氧代丙酸

将1，3-二溴-2-碘代-5-硝基苯(410mg，1.01mmol)和碳酸钾(420 mg，3.03mmol)加到2-甲基-喹啉-6-醇(160mg，1.01mmol)的二甲基甲酰 胺(14mL)溶液中。反应混合物在75℃下搅拌过夜。加入二乙醚并用氯 化铵(饱和水溶液)洗涤有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。通过快速色谱(乙 醚/二氯甲烷为1∶9)纯化所得的残留物，以得到6-(2，6-二溴-4-硝基苯氧 基)-2-甲基喹啉(300mg，产率为68％)。
将6-(2，6-二溴-4-硝基苯氧基)-2-甲基喹啉(300mg，0.68mmol)溶 于四氯化碳(10mL)中。加入过氧化苯甲酰(10mg)和N-溴代琥珀酰亚胺 (0.18g，1.03mmol)。反应回流过夜，然后浓缩以得到粗产物，其通过快 速色谱(乙醚/二氯甲烷)纯化，以得到2-(溴乙基)-6-(2，6-二溴-4-硝基苯氧 基)喹啉(142mg，产率为40％)。
在微波(来自Biotage AB的EmrysTM Optimizer自动化单模式微波 反应器)中加热在氨(5mL，7M，在甲醇中)中的2-(溴乙基)-6-(2，6-二 溴-4-硝基苯氧基)喹啉(120mg，0.23mmol)(130℃，15分钟)。浓缩混合物 并通过快速色谱(甲醇/二氯甲烷为2∶8)纯化，以得到1-[6-(2，6-二溴-4-硝 基苯氧基)喹啉-2-基]甲胺(32mg，产率为31％)。
用甲磺酰氯(5μL，0.07mmol)和吡啶(14μL，0.18mmol)处理 1-[6-(2，6-二溴-4-硝基苯氧基)喹啉-2-基]甲胺(32mg，0.07mmol)在干燥 二氯甲烷(1mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物 并通过快速色谱(甲醇/二氯甲烷为5∶95)纯化，以得到N-{[6-(2，6-二溴-4- 硝基苯氧基)喹啉-2-基]甲基}甲磺酰胺(22mg，58％)
将粗N-{[6-(2，6-二溴-4-硝基苯氧基)喹啉-2-基]甲基}甲磺酰胺(22 mg，0.04mmol)溶于乙醇(1.6mL)中并加入氯化锡(II)水合物(47mg， 0.21mmol)。反应混合物回流2h。然后将反应冷却到室温并用乙酸乙酯 转移到分液漏斗中。用碳酸钠(饱和水溶液)洗涤有机相，用硫酸镁干燥、 过滤并浓缩，以得到粗N-{[6-(4-氨基-2，6-二溴苯氧基)喹啉-2-基]甲基} 甲磺酰胺。
将粗N-{[6-(4-氨基-2，6-二溴苯氧基)喹啉-2-基]甲基}甲磺酰胺溶 于干燥的四氢呋喃(1.2mL)中，并加入三乙胺(20μL，0.15mmol)和乙基 丙二酰氯(12μL，0.09mmol)。反应在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯将反 应转移到分液漏斗中。用氯化铵(饱和水溶液)洗涤有机相，用硫酸镁干 燥、过滤并浓缩。通过将其溶于二氧杂环己烷(2mL)中、用氢氧化钾(6 mL，2M)处理并搅拌2h来水解粗产物。用半制备HPLC(Zorbax CombiHT(SB-C8 50×21.2mm，5μ)流动相：溶剂A：含0.5％甲酸的水；
溶剂B：乙腈。梯度：2分钟80％的A，然后用8分钟达到5％的A)纯 化，得到经过三步产率为30％的7mg所希望的3-({3，5-二溴-4-[(2-{[(甲 基磺酰基)氨基]甲基}喹啉-6-基)氧基]苯基}氨基)-3-氧代丙酸。
LC-MS(ESI)M+1实测＝587.9(MW计算＝587)
苯并噻唑类物质的制备
用于制备实施例37～38的通用程序C
向亚铁氰化钾(3.8当量)在水(1mL/mmol)中的浆逐滴加入在10％ 氢氧化钠水溶液(16mL/mmol)中的合适的硫代酰胺(例如3-{3，5-二溴 -4-[4-(乙基硫代氨基)苯氧基]苯基}丙酸甲酯)。所得的混合物在室温下搅 拌16h。先用水再用甲醇通过C-18 SPE-柱(Isolute 0.5g)洗脱含有粗产 物的混合物。用半制备HPLC(Zorbax CombiHT(SB-C8)流动相：溶 剂A：含0.5％甲酸的水；5溶剂B：乙腈。梯度：80％的A到5％的 A)纯化粗产物，以得到所希望的苯并噻唑(例如3-{3，5-二溴-4-[(2-甲基 -1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]苯基}丙酸)。

    实施例   R1   R2   X   W     产率     (％)     MW     (计算值)  M+1  (实测值)     37   Me   H   Br   (CH2)2     5     471.2  472.1     38   Ph   H   Br   (CH2)2     5     533.2  534.0
苯并咪唑类物质的制备
用于制备实施例39～46的通用程序D
将吡啶(10mL/mmol)和合适的酰氯(例如3-甲基-丁酰氯)(1.2当量) 加到合适的苯胺(例如[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯氧基]乙酸甲酯)的 二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌混合物17h。用盐酸(2M，水溶液)酸化 后，利用相分离器用氯仿萃取产物。蒸发溶剂并且最后的吡啶残留物与 甲苯共蒸发。所得的残留物包含所希望的酰胺(例如(3，5-二溴-4-{4-[(3- 甲基丁酰基)氨基]苯氧基}苯氧基)乙酸甲酯)并且不经过进一步纯化而使 用。
在0℃下冷却合适的酰胺(例如(3，5-二溴-4-{4-[(3-甲基丁酰基)氨 基]苯氧基}苯氧基)乙酸甲酯)在乙酸(40mL/mmol)中的溶液并加入硫酸 (10mL/mmol)。再冷却10分钟后，加入发烟硝酸(1.8当量)。溶液在0℃ 下搅拌1h，然后在室温下搅拌17h。通过加入冰结束反应。用乙酸乙酯 萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂， 以得到想要的硝基衍生物(例如(3，5-二溴-4-{4-[(3-甲基丁酰基)氨基]-3- 硝基苯氧基}苯氧基)乙酸甲酯)，其不经过进一步纯化即可使用。
将氧化铂(0.4当量)加到合适的硝基衍生物(例如(3，5-二溴 4-{4-[(3-甲基丁酰基)氨基]-3-硝基苯氧基}苯氧基)乙酸乙酯)的乙酸乙 酯溶液中，在1.2巴的氢气压力下在20℃下搅拌混合物17h。通过用乙 酸乙酯冲洗的硅藻土垫过滤残留物。蒸发溶剂得到想要的苯胺(例如 (4-{3-氨基-4-[(3-甲基丁酰基)氨基]苯氧基}-3，5-二溴苯氧基)乙酸甲酯)， 其不经过进一步纯化即可使用。
在0℃下将二甲硫醚-硼烷(1M，6当量)加到合适的苯胺(例如 (4-{3-氨基-4-[(3-甲基丁酰基)氨基]苯氧基}-3，5-二溴苯氧基)乙酸甲酯) (1当量)和乙酸(2ml/mmol)在二氯甲烷(65ml/mmol)、干燥的丙酮(16 mL/mmol)和四氢呋喃(65ml/mmol)中的搅拌溶液中。搅拌反应混合物 17h。加入乙酸乙酯和盐酸(2M)，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相。用 盐水洗涤合并的乙酸乙酯相并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且不经过进一 步纯化而环化所得的含有所希望的仲胺(例如(3，5-二溴-4-{3-(异丙基氨 基)-4-[(3-甲基丁酰基)氨基]苯氧基}苯氧基)乙酸甲酯)的粗混合物。
在该反应中得到作为第二产物的乙基烷基化的苯胺(例如(3，5-二 溴-4-{3-(乙氨基)-4-[(3-甲基丁酰基)氨基]苯氧基}苯氧基)乙酸甲酯)，并 使用相同程序使其环化。
在80℃下搅拌合适的仲胺衍生物(例如(3，5-二溴-4-{3-(异丙基氨 基)-4-[(3-甲基丁酰基)氨基]苯氧基}苯氧基)乙酸甲酯)在乙酸(50 mL/mmol)中的溶液17h。乙酸蒸发后，将残留物溶于四氢呋喃中并加 入氢氧化锂(1M)。在20℃下搅拌17h后，LCMS分析显示起始原料耗 尽。用盐酸(2M)酸化后，用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤合并的有机 层并用硫酸钠干燥。过滤后，用半制备HPLC(Zorbax CombiHT(SB-C8 50×21.2mm，5μ)流动相：溶剂A：含0.5％甲酸的水；溶剂B：乙腈。
梯度：2分钟80％的A，然后用8分钟达到5％的A)纯化残留物，以得 到所期望的酸(例如{3，5-二溴-4-[(2-异丁基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基) 氧基]苯氧基}乙酸)。

    实施例  R1   R10   X   W   产率   (％)   MW   (计算值)     M+1     (实测值)     39  Me   i-Pr   Br   (CH2)2   3   496.2     497.6     40  Me   Et   Br   (CH2)2   1   482.2     483.2     41  i-Bu   i-Pr   Br   O-CH2   6   540.3     541.4     42  i-Bu   Et   Br   O-CH2   3   526.2     527.3     43  p-Cl-Ph   Et   Br   (CH2)3   5   592.7     591.5     (M-1)     44  i-Bu   i-Pr   Br   CH2-CHF   11   556.3     557.1     45  环丙基-甲基   i-Pr   Br   CH2-CHF   8   582.3     583.1     46  2-甲硫基-乙基   Et   Br   CH2-CHF   19   560.3     561     47  i-Bu   Et   Br   CH2-CHF   11   578.3     579.5
实施例47
3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基) 苯基]-2-氟丙酸
将吡啶(22μL，2.5当量)和氯乙酰氯(17μL，1.1当量)加入到 3-[4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)-3，5-二溴-苯基]-2-氟-丙酸甲酯(55mg，0.1 mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌过夜。将 二氯甲烷和盐酸(2M)加到反应混合物中，用相分离器进行相分离。蒸发 后，在二氧化硅SPE柱(庚烷/乙酸乙酯为7∶3)上过滤粗产物，得到50mg 作为黄色固体的3-{3，5-二溴-4-[4-(2-氯-乙酰氨基)-3-硝基-苯氧基]-苯 基}-2-氟-丙酸甲酯，其不经过进一步纯化而使用。产率为85％。
将碳酸钾(18mg，1.3当量)加到3-{3，5-二溴-4-[4-(2-氯-乙酰氨 基)-3-硝基-苯氧基]-苯基}-2-氟-丙酸甲酯(50mg，0.09mmol)在二甲基甲 酰胺(2mL)中的溶液中，随后加入甲亚磺酸钠盐(10mg，1.1当量)。反应 在环境温度下放置72h。将含水混合物酸化到pH接近于1，以引起沉 淀。加入二氯甲烷(5×50mL)并用盐水洗涤合并的有机相。用硫酸钠干 燥有机层，过滤固体物质，并且真空浓缩滤液。溶解所得的残留物并在 二氧化硅上蒸发。通过二氧化硅(0％～10％甲醇在二氯甲烷中)过滤，得 到45mg的3-{3，5-二溴-4-[4-(2-甲基磺酰基-乙酰氨基)-3-硝基-苯氧基]- 苯基}-2-氟-丙酸甲酯。
将铁粉(20mg，5当量)加到3-{3，5-二溴-4-[4-(2-甲基磺酰基-乙酰 氨基)-3-硝基-苯氧基]-苯基}-2-氟-丙酸甲酯(45mg，0.074mmol)在1∶9的 水/乙酸(3.5mL)中的搅拌溶液中。在20℃下搅拌5h后，LCMS分析显 示起始原料耗尽。用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释溶液。加入盐酸 (2M，1mL)，进行相分离并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。用盐水洗涤 合并的乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到35mg作为浅棕 色固体的3-{4-[3-氨基-4-(2-甲基磺酰基-乙酰氨基)-苯氧基]-3，5-二溴-苯 基}-2-氟-丙酸甲酯，其不经过进一步纯化而使用。产率为82％。
将氰基硼氢化钠(11mg，3当量)加到3-{4-[3-氨基-4-(2-甲基磺酰基 -乙酰氨基)-苯氧基]-3，5-二溴-苯基}-2-氟-丙酸甲酯(35mg，0.06mmol)和 乙醛(4μL，1.2当量)在甲醇∶四氢呋喃(2∶1，1.5mL)中的溶液中。混合物 在室温下搅拌17h。LCMS显示反应主要得到产物，但是残留起始原料 并形成副产物。质谱表明其是二烷基化的。为了避免产生更多的二烷基 化副产物，用饱和氯化铵结束反应并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐 水洗涤并蒸发。粗物质不经过进一步纯化而使用。
将含有3-{3，5-二溴-4-[3-乙氨基-4-(2-甲基磺酰基-乙酰氨基)-苯氧 基]-苯基}-2-氟-丙酸甲酯(20mg)的粗混合物溶于乙酸中并在70℃下加 热7h。允许反应达到室温并蒸发乙酸。将粗油状物溶于四氢呋喃并加 入氢氧化锂(1M)，混合物在环境温度下搅拌过夜。用盐酸(2M)酸化反应 混合物并用乙酸乙酯萃取。用半制备HPLC(Zorbax CombiHT(SB-C8 50×21.2mm，5μ)流动相：溶剂A：含0.5％甲酸的水；溶剂B：乙腈。
梯度：2分钟80％的A，然后用8分钟达到5％的A)纯化粗物质，以得 到6.5mg作为白色固体的3-[3，5-二溴-4-({1-乙基-2-[(甲基磺酰基)甲 基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)苯基]-2-氟丙酸。由3-[4-(4-氨基-3-硝基-苯 氧基)-3，5-二溴-苯基]-2-氟-丙酸甲酯得到的总产率为10.8％。
LC-MS(ESI)M+1实测＝579.5(MW计算＝578.3)
苯并唑类物质的制备
实施例48
[3，5-二氯-4-{(2-异丁基-1，3-苯并唑-6-基)氧基}苯基]乙酸
在室温下搅拌[4-(4-氨基-3-溴-苯氧基)-3，5-二氯苯基]乙酸甲酯(80 mg，0.20mmol)、3-甲基-丁酰氯(40μL，0.40mmol)和三乙胺(82μL，0.60 mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物2h。在盐酸(1M)和二氯甲烷之间分 配反应混合物。分离有机层，用相分离器干燥并真空浓缩。将残留的油 状物装载到硅胶快速色谱柱上并纯化(二乙醚/二氯甲烷为0∶10～5∶5)， 以得到{4-[3-溴-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯氧基]-3，5-二氯苯基}乙酸甲酯(95 mg，产率为98％)。
在60℃下加热{4-[3-溴-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯氧基]-3，5-二氯苯 基}乙酸甲酯(25mg，0.051mmol)、异丙胺(33mg，0.056mmol)、碳酸钾 (14mg，0.10mmol)、碘化铜(5mg，0.025mmol)和L-脯氨酸(9mg，0.008 mmol)在二甲基亚砜(0.5mL)中的混合物12h。使冷却的混合物在水和乙 酸乙酯之间分配。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。用硫酸镁干燥合 并的有机层并真空浓缩。将残留的油状物溶于四氢呋喃(2mL)中并加入 氢氧化钾(2M，6mL)。混合物在室温下搅拌1h。通过半制备HPLC (Zorbax CombiHT(SB-C8 50×21.2mm，5μ)流动相：溶剂A：含0.5％ 甲酸的水；溶剂B：乙腈。梯度：2分钟80％的A，然后用8分钟达到 5％的A)纯化最终产物，以得到[3，5-二氯-4-{(2-异丁基-1，3-苯并唑-6- 基)氧基}苯基]乙酸(2mg，产率为10％)。

  实施例   R1   X     W   产率   (％)  MW  (计算值)   M   (实测值)   48   i-Bu   Cl     CH2   10  394.2   394.2
喹唑啉类物质的制备
实施例49
3-{3，5-二溴-4-[(喹唑啉-6-基)氧基]苯基}丙酸

在室温下搅拌3-[4-(4-氨基苯氧基)-3，5-二溴苯基]丙酸甲酯(52mg， 0.12mmol)、氯甲酸乙酯(23μL，0.24mmol)和三乙胺(34μL，0.24mmol) 在四氢呋喃(1mL)中的混合物2h。加入水和乙酸乙酯并分离有机层。用 乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层并真空浓缩。 将残留的油状物装载到硅胶快速色谱柱上并纯化(二乙醚/二氯甲烷为 0∶10～5∶5)，以得到3-[4-(4-乙氧基羰基氨基-苯氧基)-3，5-二溴苯基]丙酸 甲酯(40mg，产率为66％)。
在90℃下加热3-[4-(4-乙氧基羰基氨基-苯氧基)-3，5-二溴苯基]丙 酸甲酯(40mg，0.080mmol)和六亚甲基四胺(74mg，0.53mmol)在三氟 乙酸(100μL)中的混合物12h。冷却后，用饱和碳酸氢钠稀释混合物并 用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层并真空浓缩。
用氢氧化钾(4mL，10％)处理所得的残留物的乙醇水溶液(水/乙醇： 1/1)并回流混合物1h。冷却后，加入铁(III)氰化钾(0.13g；0.40mmol)并 回流混合物12h。冷却后，使反应混合物在盐酸(1M)和乙酸乙酯之间分 配，并分离有机层。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层。用硫酸镁干燥合并 的有机层并真空浓缩。通过半制备HPLC(Zorbax CombiHT(SB-C8 50×21.2mm，5μ)流动相：溶剂A：含0.5％甲酸的水；溶剂B：乙腈。 梯度：2分钟80％的A，然后用8分钟达到5％的A)纯化残留的油状物， 以得到3-{3，5-二溴-4-[(喹唑啉-6-基)氧基]苯基}丙酸(1.47mg，产率为 4％)。

    实施例  R1a  R1c  X W 产率 (％) MW (计算值) M-1 (实测值)     49  H  H  Br (CH2) 4 452.1 451.0
吲唑类物质的制备
中间体6
3，5-二溴-4-(2-苯基-2H-吲唑-5-基氧基-苯胺
通过注射器缓慢地将LiHMDS(10ml，双(三甲基甲硅烷基)酰胺 锂，1M，在THF中)加到在0℃下搅拌的苯肼(1.080g，10mmol)中。反 应混合物在0℃下搅拌15分钟。然后，分份加入2-溴-5-甲氧基苄基溴 (840mg，3mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过加入水(20mL)结束 反应。用二氯甲烷(3×30mL)萃取混合物。用盐水(2×30mL)洗涤合并 的有机层并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到作为黄色油状物的粗产物 (N-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-N-苯基-肼)(1.105g)，其不经过进一步纯化而使 用。
在室温下将醋酸钯(37mg，0.16mmol)和dppf(137mg，0.24mmol， 1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)加到N-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-N-苯基-肼(1.105 g，3.1mmol)在干燥的甲苯(12mL)中的搅拌的溶液中。搅拌混合物5分 钟。加入叔丁醇钠(396mg，4mmol)。在90℃下搅拌反应混合物48h。 用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物。用盐水(3×50mL)洗涤有机相， 用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。通过快速色谱(乙酸乙酯/庚烷为20∶80) 纯化所得的残留物，以得到210mg的5-甲氧基-2-苯基-2H-吲唑。
将BF3 SMe2复合物(1.2mL，9mmol)加到5-甲氧基-2-苯基-2H-吲 唑(160mg，0.7mmol)在二氯甲烷(5mL)中的0℃的溶液中。混合物在室 温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(30mL)结束反应。用盐水(3×20mL)洗涤 有机层并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂并通过快速色谱(乙酸乙酯/庚烷 为30∶70)纯化残留物，以得到2-苯基-2H-吲唑-5-醇(131mg)。
将2-苯基-2H-吲唑-5-醇(91mg，0.43mmol)和1，3-二溴-2-碘代-5- 硝基-苯(175mg，0.43mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中并加入碳酸钾 (138mg，1.29mmol)。混合物在70℃下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(25mL)。 用氯化铵(饱和水溶液，10mL)和盐水(2×10mL)洗涤有机层，用硫酸镁 干燥并真空蒸发溶剂。通过快速色谱(乙酸乙酯/庚烷为20∶80)纯化残留 物。得到42mg的5-(2，6-二溴-4-硝基-苯氧基)-2-苯基-2H-吲唑。
用氯化锡(II)(113mg，0.5mmol)处理5-(2，6-二溴-4-硝基-苯氧 基)-2-苯基-2H-吲唑(42mg，0.09mmol)在甲醇(l7mL)中的溶液并加热 到回流过夜。将反应混合物冷却到室温并用碳酸氢钠(饱和水溶液)中和。 真空移除甲醇并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水相。用盐水(3×10mL)洗涤 合并的有机层并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到粗3，5-二溴-4-(2-苯基-2H- 吲唑-5-基氧基-苯基胺(37mg.总产率为5％)。
实施例50
3-({3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}氨基)-3-氧代丙酸
将三乙胺(10mg，0.10mmol)和氯羰基乙酸甲酯(14mg，0.10mmol) 加到3，5-二溴-4-(2-苯基-2H-吲唑-5-基氧基-苯基胺(37mg，0.08mmol)的 0℃二氯甲烷(4mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌3h。用氯化铵(1mL，饱 和水溶液)结束反应并加入乙酸乙酯(25mL)。用盐水(3×10mL)洗涤有机 层，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱(乙酸乙酯/庚烷为40∶60) 纯化残留物，以得到41mg的3-({3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧 基]苯基}氨基)-3-氧代丙酸甲酯。
使3-({3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}氨基)-3-氧代 丙酸甲酯(41mg，0.07mmol)与1，4-二氧杂环己烷(1mL)和氢氧化钠(1M， 6mL)混合，并在室温下搅拌过夜。用盐酸(1M)将反应混合物中和到pH 为5～6，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×15mL)洗涤合并的有 机层并真空蒸发溶剂。用半制备HPLC(Zorbax CombiHT(SB-C8 50×21.2mm，5μ)流动相：溶剂A：含0.5％甲酸的水；溶剂B：乙腈。 梯度：2分钟80％的A，然后用8分钟达到5％的A)纯化所得的残留物， 以得到17mg的3-({3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}氨 基)-3-氧代丙酸。产率：40％。
实施例51
N-{3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}甘氨酸
将3，5-二溴-4-(2-苯基-2H-吲唑-5-基氧基-苯基胺(190mg，0.4 mmol)、溴乙酸乙酯(67mg，0.4mmol)、碘化钠(30mg，0.2mmol)和碳酸 钾(170mg，1.2mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物置于小瓶中。用 氮气吹扫该小瓶并密封。在100℃下加热混合物4h，然后冷却到室温。 用乙酸乙酯(3×15mL)萃取反应混合物。用盐水洗涤有机相一次并用硫 酸钠干燥。浓缩有机相得到作为黄色固体的N-{3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H- 吲唑-5-基)氧基]苯基}甘氨酸乙酯(252mg)，其不经过进一步纯化而在下 一步中使用。
将氢氧化钠(7mL，2N)加到粗N-{3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5- 基)氧基]苯基}甘氨酸乙酯在四氢呋喃(6mL)和甲醇(3mL)中的室温溶 液中。3h后，浓缩反应混合物并将残留物溶于乙酸乙酯/1N盐酸的混合 物中。进行相分离并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取酸性相。合并有机层，用 盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇，10∶1) 上纯化残留物，以得到67mg作为白色固体的N-{3，5-二溴-4-[(2-苯基 -2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}甘氨酸。两步产率：33％。
实施例52
{3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}乙酸
将3，5-二溴-4-(2-苯基-2H-吲唑-5-基氧基-苯胺(480mg，1mmol)、 乙醇(20mL)、盐酸(37％，20mL)和水(20ml)的混合物放置在0℃下。加 入亚硝酸钠(128mg，1.5mmol)在水(2mL)中的悬浮液，并在0℃下搅拌 所得的反应混合物15分钟。加入碘化钾(498mg，3mmol)在水(2mL)中 的溶液并允许混合物再搅拌1小时。浓缩反应混合物并用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取残留物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后所得的残留 物通过快速色谱(乙酸乙酯/石油醚，20∶1)纯化，以得到5-(2，6-二溴-4-碘 代-苯氧基)-2-苯基-2H-吲唑(410mg，黄色固体)(产率为72％)。
将氢化钠(52mg，1.5mmol)和5-(2，6-二溴-4-碘代-苯氧基)-2-苯基 -2H-吲唑(300mg，0.5mmol)加到0℃下的丙二酸二甲酯(200mg，1.5 mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。在0℃下搅拌该悬浮液1h。 然后，加入氯化铜(200mg，2mmol)并逐渐将溶剂温热到100℃过夜。用 盐酸(1N)猝灭反应混合物并倒入含有盐水/乙酸乙酯的分液漏斗中。进行 相分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取酸性相。用盐水洗涤合并的有机层， 用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯，8∶1)纯 化残留物，以得到2-[3，5-二溴-4-(2-苯基-2H-吲唑-5-基氧基)-苯基]-丙二 酸二甲酯(68mg，产率为24％)。
用氮气吹扫容纳2-[3，5-二溴-4-(2-苯基-2H-吲唑-5-基氧基)-苯基]- 丙二酸二甲酯(68mg，0.12mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的溶液的小瓶 并密封。在150℃下加热混合物3h，然后冷却到室温。用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取反应混合物。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。 通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯，8∶1)纯化所得的残留物，以得到[3，5-二 溴-4-(2-苯基-2H-吲唑-5-基氧基)-苯基-乙酸甲酯(53mg，产率为85％)。
在室温下将甲醇(2mL)和氢氧化钠(2N，2mL)加到{3，5-二溴-4-(2- 苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}乙酸甲酯(53mg，0.1mmol)的四氢呋喃(4 mL)溶液中。3h后，真空浓缩反应混合物并将残留物溶于乙酸乙酯/盐 酸(1N)混合物中。进行相分离并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取酸性相。用盐 水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。在硅胶柱色 谱(二氯甲烷/甲醇，10∶1)上纯化所得的残留物，以得到作为白色固体的 {3，5-二溴-4-[(2-苯基-2H-吲唑-5-基)氧基]苯基}乙酸(41mg，产率为 80％)。

    实施例  R1     R10   X   W   产率   (％)   MW   (计算值)    M    (实测值)     50  H     Ph   Br   NHCOCH2   40   545.2     544.4     (M-1)     51  H     Ph   Br   NH-CH2   32   517.1     517.9     52  H     Ph   Br   CH2   12   502.2     502.6     53  MeNHCO     Me   Br   NHCOCH2   9   540.1     538     (M-2)
实施例53
3-{[3，5-二溴-4-({2-甲基-3-[(甲氨基)羰基]-2H-吲唑-5-基}氧基)苯基]氨 基}-3-氧代丙酸

将2-甲基-4-甲氧基苯基胺(27.4g，200mmol)加到四氟硼酸溶液 (HBF4，50％水溶液，100mL)中。该溶液在室温下搅拌约10分钟，然 后冷却到0～5℃。滴入亚硝酸钠(13.9g，200mmol)在水(20mL)中的溶 液。将混合物温热到室温并搅拌1h。过滤反应混合物，用二乙醚(3×100 mL)洗涤粗产物并在空气中干燥，以得到49.7g的2-甲基-4-甲氧基苯基 四氟硼酸重氮盐。
将四氟硼酸2-甲基-4-甲氧基苯基重氮盐(49.7g，211mmol)、18- 冠-6(2.79g，10.6mmol)、乙酸钾(43.4g，422mmol)加到氯仿(300mL) 中。在室温下搅拌反应混合物2h。用盐水(3×30mL)洗涤溶液，用硫酸 钠干燥并真空蒸发溶剂。通过快速色谱(乙酸乙酯/石油醚为2∶8～4∶6)纯 化残留物，以提供5-甲氧基-1H-吲唑(10.2g)。LC-MS(ESI)M+1实测＝149 (MW计算＝148.1)。
将四氟硼酸三甲基氧盐(19.1g，129mmol)加到5-甲氧基-1H-吲 唑(9.5g，64.6mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的搅拌的混合物中。混合物 在室温下搅拌2h。用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤反应混合物。分 离有机层并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的 有机层，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱(乙酸乙酯/石油醚为2∶3)纯化 残留物得到5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(8.6g)。LC-MS(ESI)M+1实测＝163 (MW计算＝162.1)。
将N-溴代琥珀酰亚胺(9.01g，50.6mmol)加到5-甲氧基-2-甲基 -2H-吲唑(8.2g，50.6mmol)在乙酸(100mL)中的混合物中。该混合物在 室温下搅拌4h。用乙酸乙酯(200mL)结束反应并用饱和NaHCO3水溶 液洗涤，直到停止鼓泡。分离有机层并用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠 干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱(乙酸乙酯/石油醚为1∶9)纯化残 留物得到3-溴-5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(8.23g)。LC-MS(ESI)M实测＝ 241(MW计算＝241.1)。
将3-溴-5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(7.9g，32.7mmol)溶于二甲基乙 酰胺(200mL)，随后加入下列试剂：Pd2(dba)3(1.2g，1.3mmol，4mol％)、 Dppf(1.4g，2.6mmol，8mol％)、Zn粉(513mg，7.8mmol，24mol％)和 Zn(CN)2(4.6g，39.2mmol)。在170℃下搅拌混合物6h。用水(400mL) 猝灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用硫酸钠干燥有机萃取 物并真空浓缩。通过快速色谱(乙酸乙酯/石油醚为2∶8)纯化粗产物，以 得到作为白色固体的5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-腈(5.9g)。
将5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-腈(4.67g，25mmol)溶于甲醇(60 mL)中并加入氢氧化钠水溶液(10％，60mL)。反应混合物回流4h。真空 蒸发甲醇。将残留物酸化到pH＝4～5并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。 用盐水洗涤合并的有机层，干燥并蒸发，以提供作为白色粉末的5-甲氧 基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸(4.3g)。
将甲胺(盐酸盐，2.8g，41.3mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt) (5.6g，41.3mmol)、3-乙基-1-[3(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDCI) (11.9g，62mmol)和三乙胺(17mL，124mmol)加到5-甲氧基-2-甲基-2H- 吲唑-3-羧酸(4.3g，20.6mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中。反应混合物 在室温下搅拌3h，然后用水(200mL)结束反应。分离有机层并用二氯甲 烷(2×100mL)萃取水层。用稀盐酸和盐水洗涤合并的有机层，干燥并蒸 发，以提供5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酰胺(3.03g)。LC-MS (ESI)M实测＝219(MW计算＝219.2)。
在0℃下将三氟化硼-二甲硫醚复合物(1M，35mL)滴加到5-甲氧 基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酰胺(2.9g，13.1mmol)在干燥的二氯甲烷 (150mL)中的溶液中，将反应混合物温热到室温并搅拌过夜。用水结束 反应，用二氯甲烷(3×50mL)萃取水相，并用盐水洗涤合并的有机相， 用硫酸钠干燥并真空浓缩，以提供5-羟基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酰 胺(2.7g)。
由2-甲基-4-甲氧基苯基胺得到的产率：10％。
将1，3-二溴-2-碘代-5-硝基-苯(1.6g，4mmol)和碳酸钾(1.660g，12 mmol)加到5-羟基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酰胺(820mg，4mmol)在二 甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。在70℃下搅拌反应混合物2h，然后用 水(100mL)结束反应。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相，用盐水洗涤合 并的有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，以提供1.18g想要的化合物 5-(2，6-二溴-4-硝基-苯氧基)-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酰胺。
将氯化锡(II)脱水物(2.7g，12.2mmol)加到5-(2，6-二溴-4-硝基-苯 氧基)-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酰胺(1.18g，2.4mmol)的乙醇(100mL) 溶液中。在60℃下搅拌反应混合物过夜，然后冷却到室温并蒸发溶剂。 将反应混合物倒入氢氧化钠水溶液(10％，150mL)中，用乙酸乙酯 (3×100mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真 空蒸发溶剂。通过快速色谱(乙酸乙酯)纯化提供327mg的5-(4-氨基-2，6- 二溴-苯氧基)-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酰胺。LC-MS(ESI)M-2实测＝452 (MW计算＝454.1)。
将吡啶(40ul，0.49mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(26ul，0.24 mmol)加到5-(4-氨基-2，6-二溴-苯氧基)-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酰胺 (112mg，0.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在室温下搅拌0.5h后， 蒸发二氯甲烷并加入乙酸乙酯。用水、随后用饱和盐水洗涤混合物，用 硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱(乙酸乙酯)纯化残留物，以 得到112mg的化合物3-{[3，5-二溴-4-({2-甲基-3-[(甲氨基)羰基]-2H-吲唑 -5-基}氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸甲酯。
将氢氧化钠水溶液(1N，1mL，1mmol)加到3-{[3，5-二溴-4-({2-甲 基-3-[(甲氨基)羰基]-2H-吲唑-5-基}氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸甲酯 (112mg，0.2mmol)的甲醇/四氢呋喃(10mL/10mL)溶液中。在室温下搅 拌反应混合物3h。真空蒸发甲醇和四氢呋喃并加入水。用盐酸(2N)将混 合物酸化到pH为6～7并用乙酸乙酯萃取，干燥并真空蒸发。用乙酸 乙酯/己烷重结晶粗物质，以提供3-{[3，5-二溴-4-({2-甲基-3-[(甲氨基)羰 基]-2H-吲唑-5-基}氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸(63mg)。
LC-MS(ESI)M-2实测＝538(MW计算＝540.1)
由5-羟基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲酰胺得到的产率：9％。
实施例54和55
手性HPLC分离
实施例44(3-{3，5-二溴-4-[(2-异丁基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基) 氧基]苯基}-2-氟丙酸)是外消旋混合物。通过手性HPLC分离单独的对 映体，提供实施例54和55。
HPLC分析
将ReproSil Chiral-NR(4.6mm id×250mm，8μm(Dr.Maisch GmbH，Ammerbuch，Germany))用于HPLC分析。用正庚烷∶2-丙醇∶三 氟乙酸(85∶10∶0.1％)作为流动相以0.8mL/分钟的流量在室温下进行分 析。以UV 284nm进行检测。在这些条件下，停留时间如下：
实施例54：F1＝67分钟
实施例55：F2＝77分钟
HPLC制备性分离
将具有预柱ReproSil Chiral-NR(30mm id×20mm，8μm (Dr.Maisch GmbH，Ammerbuch，Germany))的柱ReproSil Chiral-NR(20 mm id×250mm，8μm(Dr.Maisch GmbH，Ammerbuch，Germany))用于 HPLC制备性分离。用正庚烷∶2-丙醇∶三氟乙酸(85∶10∶0.1％)作为流动相以 10.0mL/分钟的流量在室温下进行分离。以UV 284nm进行检测。在这些 条件下，停留时间如下：
实施例54：F1＝118分钟
实施例55：F2＝132分钟
参考文献：
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Russ.Chem.Bull.，Int.ed.；51；1；2002；144.
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J.Org.Chem.2003，68，4093.
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使用滤膜分离的TR竞争性结合试验
测试化合物与示踪剂125I-T3竞争结合到全长hTRα和hTRβ上的 能力。在试验缓冲剂(17mM K2HPO4、3mM KH2PO4、400mM KCl、 1mM MgCl2、0.5mM EDTA和8.7％丙三醇)中稀释受体提取物和示踪 剂。将125I-T3稀释到最终浓度为0.2nM，并稀释受体以达到Trilux Microbeta约10000ccpm的最终计数。化合物通常连续地在来自10mM 的DMSO储备溶液的DMSO中稀释。将100μl示踪剂、4μl测试化合 物系列稀释物和100μl受体稀释物加到96孔微量滴定板中。所述试验 板在+4℃下培养过夜(约16h的培养)。用18mM K2HPO4、2mM KH2PO4、0.5mM EDTA洗涤缓冲液在Tomtec Cellharvester上通过玻 璃纤维滤膜(FILTERMAT B，PerkinElmer)分离结合的受体和游离示踪 剂。所述滤膜在60℃下干燥1h，然后在Trilux Microbeta中测量之前 在Wallac Microsealer上与闪烁蜡(MELTILEX，PerkinElmer)融合。通 过在具有四参数逻辑模型的XLfit 2.0版或之后版本中的数据分析产生 IC50，即将示踪剂结合降低50％所需的测试化合物的浓度。在该试验 中对实施例中的化合物进行测试并发现IC50在0.03nM～6μM的甲状 腺受体-β受体处。发现本发明优选的化合物的IC50在0.03nM～700nM 的甲状腺受体-β受体处。发现本发明特别优选的化合物的IC50在0.03 nM～100nM的甲状腺受体-β受体处。
载体构建、报告细胞系的产生(TRAF)和试验程序
在哺乳动物表达载体pMT-hGH中克隆编码人ThRα1和ThRβ1全 长的cDNA。pDR4-ALP报告载体含有一个直接重复序列AGGTCA nnnnAGGTCA的拷贝，其融合于小鼠乳腺癌病毒(mouse mammary tumor virus)长末端重复(MMTV)核心启动子序列的上游，取代了糖皮质 激素应答单元。然后将DR4-MMTV启动子片段克隆在编码人胎盘碱性磷 酸酶(human placental alkaline phosphatase，ALP)的cDNA的5’端，然后 通过人生长激素基因的多聚A信号序列克隆在3’端。用两个步骤转染中国 仓鼠卵巢(CHO)K1细胞(ATCC No.CCL 61)，首先分别用受体表达载体 pMT-hThRα1和pMT-ThRβ1，以及药物抗性载体pSV2-Neo转染，并且 在第二步骤中，用报告载体pDR4-ALP和药物抗性载体pKSV-Hyg转染。 分离并基于T3可诱导性选择各个药物抗性的克隆。各选择一株 CHO/hThRα1和CHO/hThRβ1的稳定报告细胞克隆用于进一步的响应于 多种甲状腺激素激动剂的研究。
试验程序：
CHO/hThRα1和CHO/hThRβ1以每孔20×103个细胞接种于96 孔板的生长培养基(Coon`s/F12，10％的贫L-3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸和 L-甲状腺素的FCS，2mM L-谷酰胺)。在5％C02的潮湿腔室中在37℃ 下孵育24小时之后，条件培养基被诱导培养基(OptiMEM，2mM L-谷 酰胺，50μm/ml庆大霉素)所替换，将细胞暴露于一系列稀释度的测试化 合物、最终DMSO浓度为0.5％，或者暴露于一系列稀释度的T3(阳性 对照)，以评估测试化合物的激动剂活性。为了检测测试化合物的拮抗 作用，将CHO/hThRα1和CHO/hThRβ1细胞在1nM T3(CHO/hThRα1) 或3nM T3(CHO/hThRβ1)存在下暴露于一系列浓度的所述化合物。
在5％CO2的潮湿腔室中在37℃下孵育48小时之后，通过化学 发光在MicroBeta Trilux上分析所表达的和向细胞培养基中分泌的碱性 磷酸酶的水平。发现所述化合物表现出甲状腺受体β至少12％的激动 性。发现本发明的优选化合物表现出甲状腺受体β40％以上的激动性。 发现本发明进一步优选的化合物表现出甲状腺受体β60％以上的激动 性。