发明背景

黄体酮受体(PR)激动剂和拮抗剂又称为PR调节剂，据报道，它们 已用于避孕和多种其它适应症。

需要可用作避孕药的新的PR调节剂。

发明概述

在一个方面，提供新的PR调节剂。

在另一方面，提供本文所述的化合物在以下方面的用途：激素替 代疗、治疗和/或预防子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥 大；子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺、垂体的癌和腺癌；脑膜 瘤和其它激素依赖性肿瘤、痛经、功能障碍性子宫出血、周期性相关 症状(cycle-related symptoms)，以及经前综合征和经前焦虑症的症状， 或在牲畜中使动情期同步(synchronizion estrus)。

在另一方面，提供含任选与孕酮或雌激素组合的本文所述PR调节 剂的药用组合物。

在以下其优选的实施方案的详述中，进一步阐述本发明的其它方 面和优点。

发明详述

提供可用于以下方面的化合物：激素替代疗、治疗和/或预防子宫 肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子宫内膜、卵巢、乳 腺、结肠、前列腺、垂体的癌和腺癌；脑膜瘤和其它治疗激素依赖性 肿瘤、痛经、功能障碍性子宫出血、周期性相关症状(cycle-related symptoms)，以及经前综合征和经前焦虑症的症状，或在牲畜中使动情 期同步。

本发明提供的黄体酮受体调节剂的特征在于具有式I结构：

其中：

R1选自：

H，

CN，

C(O)-C1-C6烷基、C(O)-C3-C8环烷基、C(O)-取代的C1-C6烷基、 C(O)-芳基、C(O)-取代的芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-杂环、C(O)-C3-C6 链烯基、C(O)-C3-C6炔基、C(O)-取代的C3-C6链烯基、C(O)-取代的C3-C6 炔基，

C(O)O-C1-C6烷基、C(O)O-C3-C8环烷基、C(O)O-取代的C1-C6烷基、 C(O)O-芳基、C(O)O-取代的芳基、C(O)O-杂芳基、C(O)O-杂环、 C(O)O-C3-C6链烯基、C(O)O-C3-C6炔基、C(O)O-C3-C6取代的链烯基、 C(O)O-C3-C6取代的炔基，

C(O)NH-C1-C6烷基、C(O)NH-C3-C8环烷基、C(O)N-二C3-C8环烷 基、C(O)N-二C1-C6烷基、C(O)N-二取代的C1-C6烷基、C(O)NH-取代 的C1-C6烷基、C(O)NH-芳基、C(O)N-二-芳基、C(O)NH-取代的芳基、 C(O)N-二-取代的芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)N-二杂芳基、C(O)NH- 杂环、C(O)N-二杂环、C(O)NH-C3-C6链烯基、C(O)NH-C3-C6炔基、 C(O)NH-取代的C3-C6链烯基和C(O)NH-取代的C3-C6炔基；和

R1是与第二个式I结构连接形成式I的二聚体的连接基团，所述连 接基团为C(O)-基团；

R2选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和C3-C6环烷基；

前提是R1和R2不同时是H；

前提是当R1是C(O)取代的芳基时，R2不是H；

前提是当R1是H和R7是H时，R2不是C1-C6烷基；

R3、R4、R5和R6独立选自H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、 C3-C6环烷基、O-C1-C6烷基、O-C1-C6取代的烷基、芳基、杂芳基、杂 环、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环；

R7选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基和取代的 C3-C6环烷基。

在一个实施方案中，所述化合物具有式I结构，其中：

R1是CN；

R2是H或C1-C6烷基；

R3、R4、R5和R6独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、 O-C1-C6烷基和O-C1-C6取代的烷基；且

R7是H或C1-C6烷基。

在另一个实施方案中，所述化合物具有式I结构，其中：

R1是CN；

R2是H；

R3、R4、R5和R6独立选自H、卤素、C1-C6烷基和O-C1-C6烷基； 且

R7是H或C1-C6烷基。

在还一个实施方案中，所述化合物具有式I结构，其中：

R1是C(O)-C1-C6烷基或C(O)-C3-C5环烷基；

R3、R4、R5和R6独立选自H、卤素、C1-C6烷基和O-C1-C6烷基； 且

R7是H或C1-C6烷基。

在进一步的实施方案中，所述化合物具有式I结构，其中：

R1是C(O)-C1-C4烷基或C(O)-C3-C6环烷基；

R3、R4、R5和R6独立是H；且R7是C1烷基。

在更进一步的实施方案中，所述化合物具有式I结构，其中R1或 R2是CN。

在另一个实施方案中，所述化合物是：

24)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2-糠酰胺：

25)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-3-甲基丁酰胺：

26)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2-甲基丙酰胺：

27)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙酰胺：

28)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丁酰胺：

29)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙酰胺：

30)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]苯甲酰胺：

31)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]环丁烷甲酰胺：

32)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]环己烷甲酰胺：

33)N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺：

34)[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨基甲酸乙基酯：

35)[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨基甲酸异丁基酯：

36)N，N′-二[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]脲：

37)[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基苯基]氨腈：

38)[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-乙基苯基]氨腈：

39)[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-丙基苯基]氨腈：

40)[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-异丙基苯基]氨腈；

41)[2-氯-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨腈：

42)[2-氟-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨腈：

43)[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲氧基苯基]氨腈：

44)[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-甲氧基苯基]氨腈：

45)[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-甲基苯基]氨腈；和

46)[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲基氨腈。

所述化合物可含有一个或多个不对称中心，因而可产生旋光异构 体和非对映体。虽然所示化合物未涉及立体化学，但化合物可包括旋 光异构体和非对映体；外消旋体和拆分的对映异构体纯的R和S立体异 构体；R和S立体异构体的其它混合物；及其药学上可接受的盐。

本文中使用的术语“烷基”是指直链和支链脂族烃基。在一个实施 方案中，烷基具有1-约8个碳原子(即C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或 C8)。在另一个实施方案中，烷基具有1-约6个碳原子(即C1、C2、C3、 C4、C5或C6)。在进一步的实施方案中，烷基具有1-约4个碳原子(即C1、 C2、C3或C4)。

本文中使用的术语“环烷基”是指环状饱和脂族烃基。在一个实施 方案中，环烷基具有3-约8个碳原子(即C3、C4、C5、C6、C7或C8)。在 另一个实施方案中，环烷基具有3-约6个碳原子(即C3、C4、C5或C6)。

本文中使用的术语“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直 链和支链烷基。在一个实施方案中，链烯基含有3-约8个碳原子(即C3、 C4、C5、C6、C7或C8)。在另一个实施方案中，链烯基具有1或2个碳- 碳双键和3-约6个碳原子(即C3、C4、C5或C6)。

本文中使用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链 和支链烷基。在一个实施方案中，炔基具有3-约8个碳原子(即C3、C4、 C5、C6、C7或C8)。在另一个实施方案中，炔基含有1或2个碳-碳三键 和3-约6个碳原子(即C3、C4、C5或C6)。

术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”、“取代的炔基”和“取代的环 烷基”分别指具有一个或多个取代基的烷基、链烯基、炔基和环烷基， 所述取代基包括但不限于卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环 基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基和 芳硫基。

本文中使用的术语“芳基”是指例如约6-14个碳原子的芳族碳环系 统，其可包括单环或稠合的或连接在一起的多个芳环，其中稠合的或 连接的环的至少一部分形成共轭芳族系统。芳基包括但不限于苯基、 萘基、联苯基、蒽基、四氢化萘基、菲基、茚、苯并萘基和芴基。

术语“取代的芳基”是指被一个或多个取代基取代的芳基，所述取 代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔 基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳 硫基，这些基团可被取代。理想地，取代的芳基被1-约4个取代基取代。

本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”可混用，是指稳定的饱和或 部分饱和的3元-9元单环或多环杂环。杂环在其骨架上具有碳原子和一 个或多个杂原子，所述杂原子包括氮、氧和硫原子。在一个实施方案 中，杂环在环骨架上含有1-约4个杂原子。当杂环在环骨架上含有氮或 硫原子时，氮或硫原子可被氧化。术语“杂环”或“杂环的”还指多环， 其中杂环与约6-约14个碳原子的芳环稠合。杂环可通过杂原子或碳原 子与芳环连接，前提是得到的杂环结构是化学上稳定的。在一个实施 方案中，杂环包括具有1-5个环的多环系统。

本领域中已知多种杂环基团，它们包括但不限于含氧环、含氮环、 含硫环、含混合杂原子的环、含稠合杂原子的环及其组合。杂环基的 实例包括但不限于四氢呋喃基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡咯烷基、 吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、吡喃基、吡喃酮基、二氧杂环己 烯基、哌嗪基、二硫杂环戊烯基(dithiolyl)、氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、 二唑基、氧杂噻唑基(oxathiazolyl)、嗪基、氧杂噻嗪基(oxthiazinyl)、 苯并吡喃基、苯并嗪基和呫吨基。

本文中使用的术语“杂芳基”是指含杂原子的稳定的芳族5元-14元 单环或多环。杂芳环在其骨架上具有碳原子和一个或多个杂原子，所 述杂原子包括氮、氧和硫原子。在一个实施方案中，杂芳环在环骨架 上含有1-约4个杂原子。当杂芳环在环骨架上含有氮或硫原子时，氮或 硫原子可被氧化。术语“杂芳基”还指其中杂芳环与芳环稠合的多环。 杂芳环可通过杂原子或碳原子与芳环连接，前提是得到的杂环结构是 化学上稳定的。在一个实施方案中，杂芳环包括具有1-5个环的多环系 统。

本领域中已知多种杂芳基，它们包括但不限于含氧环、含氮环、 含硫环、含混合杂原子的环、含稠合杂原子的环及其组合。杂芳基的 实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶 基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、氮杂基、噻吩基、二硫杂 环戊烯基、氧硫杂环戊烯基、唑基、噻唑基、二唑基、三唑基、 氧杂环庚烯基(oxepinyl)、硫杂环庚烯基(thiepinyl)、二氮杂基、苯并 呋喃基、硫茚(thionapthene)、吲哚基、1-氮茚基、purindinyl、吡喃并 吡咯基、异吲唑基、indoxazinyl、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基、 苯并二唑酮基(benzodiazonyl)、1，5-二氮杂萘基(napthylridinyl)、苯并噻 吩基、吡啶并吡啶基、吖啶基、咔唑基和嘌呤基环。

本文中使用的术语“取代的杂环”和“取代的杂芳基”是指具有一个 或多个取代基的杂环或杂芳基，所述取代基包括卤素、CN、OH、NO2、 氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷 基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。取代的杂环或杂芳基可具有 1、2、3或4个取代基。

本文中使用的术语“芳硫基”是指S(芳基)基团，其中连接点通过硫 原子，且芳基可如上述被取代。本文中使用的术语“烷氧基”是指O(烷 基)基团，其中连接点通过氧原子，且烷基可如上述被取代。本文中使 用的术语“芳氧基”是指O(芳基)基团，其中连接点通过氧原子，且芳基 可如上述被取代。

本文中使用的术语“烷基羰基”是指C(O)(烷基)基团，其中连接点 通过羰基部分的碳原子，且烷基可如上述被取代。

本文中使用的术语“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基团，其中连接点 通过羧基部分的碳原子，且烷基可如上述被取代。

本文中使用的术语“烷基氨基”是指仲和叔胺，其中连接点通过氮 原子，且烷基可按上述取代。所述烷基可相同或不同。

本文中使用的术语“卤素”是指Cl、Br、F或I基团。

所述化合物可包括本文中提供的结构的互变异构形式，其特征在 于所示结构的生物活性。另外，可以以由药学上或生理学上可接受的 碱、碱金属和碱土金属衍生的盐形式使用化合物。

可由无机碱，优选碱金属盐例如钠、锂或钾；和有机碱例如铵、 一、二和三甲铵；一、二和三乙铵；一、二和三丙铵(异和正)；乙基 二甲铵、苄基二甲铵、环己铵、苄铵、二苄基铵、哌啶、吗啉、 吡咯烷、哌嗪、1-甲基哌啶、4-乙基吗啉、1-异丙基吡咯烷、 1，4-二甲基哌啶、1-正丁基哌啶、2-甲基哌啶、l-乙基-2-甲基哌 啶；一、二和三乙醇铵；乙基二乙醇铵、正丁基一乙醇铵、三(羟甲 基)甲铵、苯基一乙醇铵等，制备药学上可接受的盐。生理上可接受的 碱盐和碱土金属盐可包括但不限于酯和氨基甲酸盐形式的钠、钾、钙 和镁盐。

也可使用其它常规“前药”形式，当按这种形式递药时，前药在体 内转化为活性部分。这些盐和其它化合物可以是酯、氨基甲酸酯和其 它常规“前药”形式，当按这种形式给药时，它们在体内转化为活性部 分。在一个实施方案中，前药是酯。在另一个实施方案中，前药是氨 基甲酸酯。参见例如B.Testa and J.Caldwell，“Prodrugs Revisited：The “Ad Hoc”Approach as a Complement to Ligand Design”(前药回顾：“Ad Hoc”方法作为配体设计的补充)，Med.Research Rev.16(3)：233-241， ed.John Wiley & Sons(1996)。

按本文中所述治疗或预防性避孕方案，递送本文中所述式I化合物 和/或其盐、前药或互变异构体。

本文中所述化合物还包括“代谢物”，它们是通过细胞或患者处理 本文所述的化合物形成的独特产物。优选，在体内形成代谢物。

本领域技术人员按照以下流程，由市售原料或可用文献方法制备 的原料容易地制备化合物。这些流程表示制备代表性化合物的方法。 本领域技术人员可根据本文中提供的信息，容易地利用这些方法的改 变形式或本领域中已知的其它方法。

流程1

按照流程1，在钯催化剂和合适的偶合配合剂例如硼酸或锡衍生 物的作用下，将适当取代的溴苯胺(1)转化为化合物3。苯胺也可以是 氯代、碘代或磺酸酯衍生物。可由吡咯(7)和二异丙基氨基化锂原位形 成偶合配合剂，硼酸三烷基酯或可以是共有的美国专利申请公布号 US-2005-0272702-A1中所述预制硼酸(2)，该专利通过引用结合到本文 中。钯源通常为四(三苯基膦)合钯(0)或另一种适宜的来源，例如在三 丁基膦的存在下的二亚苄基丙酮合钯(Fu，G.C.et al.Journal of the American Chemical Society，2000，122，4020)。Hartwig等在Journal of Organic Chemistry，2002，67，5553)中阐述了另一种催化剂系统。该反 应也需要碱；通常选择碳酸钠或碳酸钾、氟化铯、氟化钾或磷酸钾。 可选择的溶剂包括THF、二甲氧基乙烷、二氧六环、乙醇、水和甲苯。 根据偶合配合剂和试剂的活性，反应可在高达溶剂的沸点下进行，或 可酌情在微波辐照下使反应加速。

可通过使化合物3与多种亲电试剂反应，容易得到化合物4，其中 R1包括酰胺，这些亲电试剂包括与活化剂例如二环己基-碳二亚胺 (DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、苯并三 唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐(PyBOP试剂)混合的酰氯 和羧酸；或其它实例，参见例如R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，Second Edition，John Wiley & Sons(1999)。可通过使 化合物3与多种亲电试剂反应，容易得到化合物4，其中R1含有氨基甲 酸酯，亲电试剂包括氯甲酸酯或活性碳酸酯。可通过使化合物3与亲 电试剂例如溴化氰反应，容易得到化合物4，其中R1含有氨腈。可通 过使化合物3与亲电试剂反应，容易得到化合物4，其中R1含有脲，亲 电试剂包括光气、氨基甲酰氯和异氰酸酯。这些反应在合适的溶剂中 进行，这些溶剂包括二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺(DMF)，或在胺 碱例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺的存在下的吡啶。金属盐也是用 于反应的适宜的碱，这些盐包括碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾。也可在非 质子溶剂例如乙醚或THF中，用强碱预处理苯胺3，这些强碱包括烷基 锂碱、叔丁醇钾、六甲基二甲硅烷基氨基钠和类似的碱，然后与亲电 试剂反应。或者，不在溶剂或碱的存在下，可将苯胺3直接溶于酰氯、 磺酰氯或氯甲酸酯，得到化合物4。

可通过使化合物4与多种亲电试剂例如酰氯、氯甲酸酯、溴化氰、 异氰酸酯和烷化剂反应，容易得到化合物5。烷化剂通常由具有适宜 的离去基团例如溴、碘、氯或磺酸酯的烷烃组成。烷化剂的普通实例 是甲基碘、苄基溴、丙基溴、烯丙基氯和炔丙基溴。也可使相应的羧 酸衍生物和适宜的活化剂与化合物4反应，得到化合物5。在适宜的溶 剂包括二氯甲烷、THF、DMF或吡啶中，在胺碱例如吡啶、三乙胺或 二异丙基乙胺的存在下，进行这些反应。金属盐也是用于该反应的适 宜碱，这些盐包括碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾。也可在非质子溶剂例如 乙醚或THF中，用强碱预处理苯胺衍生物4，这些强碱包括烷基锂碱、 叔丁醇钾、六甲基二甲硅烷基氨基钠和类似的碱，然后与亲电试剂反 应。或者，不在溶剂或碱的存在下，可将苯胺衍生物4直接溶于酰氯、 氯甲酸酯，得到化合物5。

流程2

流程2中显示制备化合物4和5的备选方法。可通过使苯胺1与多种 亲电试剂反应，容易得到化合物8，其中R1含有酰胺，亲电试剂包括 与活化剂混合的酰氯或羧酸。可通过使苯胺1与多种亲电试剂反应， 容易得到化合物8，其中R1含有氨基甲酸酯，亲电试剂包括氯甲酸酯 或活性碳酸酯。可通过使苯胺1与亲电试剂例如溴化氰反应，容易得 到化合物8，其中R1含有氨腈。可通过使苯胺1与多种亲电试剂反应， 容易得到化合物8，其中R1含有脲，亲电试剂包括光气、氨基甲酰氯 和异氰酸酯。这些反应在合适的溶剂中进行，这些溶剂包括二氯甲烷、 THF、DMF，或在胺碱例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺存在下的吡 啶。金属盐也是用于反应的适宜碱，这些盐包括碳酸钠、碳酸铯或碳 酸钾。也可在非质子溶剂例如乙醚或THF中，用强碱预处理苯胺1，这 些强碱包括烷基锂碱、叔丁醇钾、六甲基二甲硅烷基氨基钠和类似的 碱，然后与亲电试剂反应。或者，不在溶剂或碱的存在下，可将苯胺 1直接溶于酰氯或氯甲酸酯，得到化合物8。

可使取代的溴苯胺化合物8与多种亲电试剂例如酰氯、氯甲酸酯、 溴化氰、异氰酸酯和烷化剂反应，容易得到溴苯胺化合物9。烷化剂 通常由具有适宜的离去基团例如溴、碘、氯或磺酸酯的烷烃组成。烷 化剂的普通实例是甲基碘、苄基溴、丙基溴、烯丙基氯和炔丙基溴。 也可使相应的羧酸衍生物和适宜的活化剂与化合物8反应，得到化合 物9。在适宜的溶剂包括二氯甲烷、THF、DMF或吡啶中，在胺碱例 如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，进行这些反应。金属盐也 是用于反应的适宜的碱，这些盐包括碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾。也可 在非质子溶剂例如乙醚或THF存在下，用强碱预处理苯胺衍生物8，这 些强碱包括烷基锂碱、叔丁醇钾、六甲基二甲硅烷基氨基钠和类似碱， 然后与亲电试剂反应。或者，不在溶剂或碱的存在下，可将苯胺衍生 物8直接溶于酰氯或氯甲酸酯，得到化合物9。

在钯催化剂和适宜的偶合配合剂例如硼酸或锡衍生物的作用下， 将取代的溴苯胺8或溴苯胺9分别转化为化合物4或化合物5。苯胺也可 以是氯、碘或磺酸酯衍生物。可由吡咯(7)和二异丙基氨基化锂原位形 成偶合配合剂(参见流程1)，硼酸三烷基酯或可以是预形成的硼酸2。 钯源通常为四(三苯基膦)合钯(0)或另一种适宜的来源，例如在三丁基 膦的存在下的二亚苄基丙酮合钯(Fu，G.C.et al.Journal of the American Chemical Society，2000，122，4020)，对于备选的催化剂系统， 另参见Hartwig，J.F.et al.Journal of Organic Chemistry，2002，67， 5553)。该反应也需要碱，通常选择碳酸钠或碳酸钾、氟化铯、氟化钾 或磷酸钾。可选择的溶剂包括THF、二甲氧基乙烷、二氧六环、乙醇、 水和甲苯。根据偶合配合剂和试剂的活性，反应可在高达溶剂的沸点 下进行，或可酌情在微波辐照下使反应加速。

也描述了包含一种或多种本文讨论的化合物和药学上可接受的 载体或赋形剂的药用组合物。这些化合物和组合物可用于治疗方法 中，包括给予哺乳动物用作黄体酮受体调节剂的药用有效量的一种或 多种上述化合物。

化合物可用于避孕方法、激素替代疗法；以及治疗和/或预防良性 和恶性疾病、子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子 宫内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺、垂体的癌和腺癌；脑膜瘤和其 它依赖激素的肿瘤；痛经；功能障碍性子宫出血；周期性相关症状， 和经前综合征和经前焦虑症的症状；和诱发闭经。本发明黄体酮受体 调节剂的其它用途包括使畜牲的动情期同步。

术语“周期性相关症状”是指在月经周期的黄体期产生的与妇女 月经周期有关的心理和生理症状。据报道，大多数妇女经历过周期性 相关症状。该症状通常在月经开始后消失，患者在卵泡期静止期间无 此症状。症状改变的周期性性质是周期性相关症状的特征。

周期性相关症状在约95％妇女中出现，这些妇女在她们月经周期 中经历过某些身体或情绪改变。这些妇女中仅约1/3经历中度至严重周 期性相关症状。月经前，妇女的症状数量、类型、严重程度和模式不 同。在所有类型的周期性相关症状中相同的一点是该症状在月经至多 至排卵后两星期减少或消除。

术语“周期性相关症状”是指与妇女月经周期有关的心理症状(例 如情绪改变、易怒、焦虑、缺乏注意力或性欲减退)和身体症状(例如 痛经、乳腺触痛、肿胀、疲劳或嗜食)。周期性相关症状在排卵后但在 月经前出现，且通常在经期开始或开始不久结束。周期性相关症状包 括但不限于痛经和中度-严重周期性相关症状。

可通过任何合适的递药装置包括例如透皮贴剂；局部软膏剂或凝 胶剂；阴道环等，将PR调节剂适当配制成通过任何合适途径递药的制 剂，这些途径包括例如透皮、粘膜(鼻内、含服、阴道)、口服、肠胃 外等。

当所述化合物用于以上用途时，它们可与一种或多种药学上可接 受的载体或赋形剂例如溶剂、稀释剂等混合，且可按此类形式例如片 剂、胶囊剂、可分散散剂、颗粒剂或含例如约0.05-5％助悬剂的混悬剂； 含例如约10-50％糖的糖浆剂；含例如约20-50％乙醇的酏剂等口服给 药，或按在等渗溶媒中的无菌注射液或含约0.05-5％助悬剂的混悬剂的 形式通过肠胃外给药。此类药物制剂可含与载体混合的例如占总重约 25-约90％，更通常约5％-60％的活性成分。

所使用的活性成分的有效剂量可取决于具体使用的化合物、给药 模式和所治疗的病症的严重程度。在一个实施方案中，当按日剂量约 0.5-约500mg/kg动物体重，优选按1日1-4次分剂量，或按缓释形式给 药时，可得到满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约 1-100mg，优选约2-80mg。适宜体内使用的剂型包含与药学上可接 受的固体和液体载体紧密混合的约0.5-500mg活性化合物。可调节该 剂量方案，以提供最佳治疗反应。例如每日可给予几次分剂量，或可 根据治疗状况的缓急程度，按比例减少剂量。

可通过口服也可通过静脉内、肌内或皮下途径给予化合物。固体 载体包括淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液 体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂，和食用油例如 玉米、花生和芝麻油，因为它们与活性成分的性质和需要的给药特定 形式相适应。最好，可在药用组合物的制备中包含常用的辅料，例如 矫味剂、着色剂、防腐剂；和抗氧剂例如维生素E、抗坏血酸、丁羟 甲苯(BHT)和丁羟茴醚(BHA)。

按照制剂和给药的难易程度，适宜的药用组合物是固体组合物， 尤其片剂和硬填充胶囊剂和液体填充胶囊剂。最好，通过口服给予化 合物。

也可通过肠胃外或腹膜内给予化合物。可用适宜与表面活性剂例 如羟丙基纤维素混合的水，制备化合物的游离碱或药理上可接受的盐 的溶液或混悬液。也可用甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物 制备分散体。在普通贮存和使用条件下，这些制剂含有防止微生物生 长的防腐剂。

适宜注射用的药剂形式包括无菌水溶液或分散体和无菌粉末，该 粉末用于临用即配的无菌注射液或分散体。在所有的情况下，制剂形 式必须是无菌的且必须具有易于注射器注出的流动性。在制备和贮存 的条件下必须稳定，且必须在抗微生物例如细菌和真菌的污染作用下 保存。载体可以是溶剂，或含例如水、乙醇(例如甘油、丙二醇和液体 聚乙二醇)及其适宜的混合物的分散溶媒；和植物油。

可通过阴道环给予化合物。阴道环的用途适宜定时至28天/周期。 在一个实施方案，将环插入阴道，将它在适当的位置保留3周。在第 四周时，取出阴道环，出现月经。在随后的一周，插入新环，再使用 3周直至下一经期。在另一个实施方案中，每周插入阴道环，连续三 周更换新环。随后一周不插入环，然后插入新环，开始新的给药方案。 在又一实施方案中，插入的阴道环的适当保留时间可更长或更短。

当在阴道环使用时，按类似于前述通过阴道环递送避孕化合物的 方式，配制PR调节剂化合物。参见例如美国专利号5,972,372；6,126,958 和6,125,850。

在再一方面，通过透皮贴剂递送PR调节剂化合物。贴剂适宜用于 定时至28天/周期。在一个实施方案中，通过适宜的粘合剂将贴剂施用 于皮肤上，其中将它适当保留1周，每周更换，总计3周。在第4周时， 不用贴剂，出现月经。在随后1周使用新的贴剂，开始新的给药方案。 在又一实施方案中，贴剂的适当保留时间可更长或更短。

在一个实施方案中，在涉及单独给予PR调节剂的周期给药方案中 使用PR调节剂。在另一个实施方案中，给予环的方案涉及联合给予PR 调节剂和雌激素或孕酮或二者。尤其需要的孕酮可选自以下文献中所 述的那些：美国专利号6,355,648；6,521,657；6,436,929；6,540,710； 和6,562,857；和美国专利申请公布号2004-0006060-A1。本领域中还已 知其它孕酮，并可容易选择。在一个实施方案中，提供与PR激动剂(即 孕酮)tanaproget 5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6- 基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈联合的给药方案。

还包括连续28天的给药方案。这些方案可连续，或涉及周期期末 部分例如0-7天，包括停止给予孕酮、雌激素或抗孕酮。参见例如美 国专利申请公布号US-2006-0009509-A1中所述方案，其通过引用结合 到本文中。

本文中所述方案可用于避孕，或用于本文中所述其它任何适应 症。当用于避孕给药时，可将组合物配制成口服剂量单位。

当用于避孕时，可单独或与雌激素联合给予育龄女性PR调节剂。 在周期的头14-24天给予促孕剂，优选按促孕活性等于约35μg-约150 μg左炔诺孕酮/日，更优选活性等于约35μg-约100μg左炔诺孕酮/日的 剂量给药。然后可在第14-24天之间的任何周期日，开始单独或与雌激 素联合给予PR调节剂1-11天。在这些联合给药中，可按约2μg-约50μg/ 日的剂量给予PR调节剂，可按约10μg-约35μg/日的剂量给予雌激素。 在口服给药中，含28粒片剂的包装或药剂盒应包含当停止给予PR调节 剂或孕酮或雌激素期间给予的安慰剂片剂。

促孕剂包括但不限于tanaproget、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕 烯、3-酮基去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、醋酸炔诺酮、诺孕酯、奥 沙特隆、醋酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素、屈螺酮、诺美孕酮或 (17-去乙酰基)诺孕酯。其中用于联合药物的需要的黄体酮是左炔诺孕 酮、孕二烯酮和曲美孕酮。

28天/周期的口服给药方案的实例包括在头21天按促孕活性等于 约35-约100μg左炔诺孕酮的日剂量单独给予促孕剂。然后在第22-24 天，按日剂量约1-200mg给予PR调节剂化合物，然后在第25-28天，停 药或给予安慰剂。最需要将各有关活性成分掺入混合的单日剂量单位 中，总计28单位/28天/周期。

在另一个方案中，在头21天，必须联合给予促孕剂和雌激素例如 炔雌醇，按促孕活性等于约35-约150μg左炔诺孕酮，优选活性等于约 35-约100μg左炔诺孕酮的日剂量给予促孕剂，给予炔雌醇的日剂量范 围为约10-约35μg。然后可按上述，在第22-24天，按约1-250mg的日 剂量给予PR调节剂，然后在第25-28天期间，停药或给予安慰剂。

又一个方案应包括在第1-21天联合给予促孕剂例如左炔诺孕酮和 雌激素例如炔雌醇，给予促孕剂的日剂量为促孕活性等于约35-约100 μg左炔诺孕酮，给予炔雌醇的日剂量范围为约10-约35μg。然后在第 22-24天，应联合给予PR调节剂(1-250mg/日)和雌激素例如炔雌醇，给 予例如炔雌醇的日剂量为约10-约35μg。在第25-28天，该方案可以为 停药或给予安慰剂。

所述化合物和组合物可被包括在设计用于本文中所述给药方案 的药物制剂的药剂盒或包装中。优选将这些药剂盒设计为用于在28天 /周期中每日口服给药，优选每日口服给药一次，按明确在28天/周期 中的每日给予的单一口服制剂或联合口服制剂方式的组织。优选，每 个药剂盒包含在确定天数中每日给予的口服片剂。优选一粒口服片剂 应含有确定的总日剂量中的每次剂量。

按照上述给药方案，一个28天给药的药剂盒可包含(a)在初期给予 的14-21个日剂量单位的促孕活性等于约35-约150μg左炔诺孕酮，优 选促孕活性等于约35-约100μg左炔诺孕酮的促孕剂；(b)在第二期给 予的1-11个日剂量单位的PR调节剂化合物，每个日剂量单位含有日剂 量为约1-250mg的PR调节剂化合物，和(c)任选的第三期，即在周期 的剩余天数中口服给药，且给予药学上可接受的安慰剂，其中停止给 予PR调节剂(即抗孕酮或孕酮)或雌激素。

在该药剂盒的一个实施方案中，初期涉及前文所述的21个日剂量 单位，第二期在第22-24天给予的3个日剂量单位的PR调节剂化合物， 和任选第三期4个口服日剂量单位，和在第25-28天，每日给予的药学 上可接受的安慰剂。

在另一个实施方案中，28天/周期包装方案或药剂盒含有第一期的 18-21个日剂量单位，更优选含有前文中所述21个日剂量单位，且还包 括日剂量约10-约35μg的雌激素炔雌醇；第二期含有1-7个日剂量单 位，优选上述4个日剂量单位，和在剩余的第0-9天或在28天/周期中约 4日，每日给予的任选的安慰剂，其中停止给予促孕剂、雌激素或抗 黄体酮。

另一个28天包装方案或药剂盒含有(a)第一期18-21个日剂量单 位，各单位含有日剂量为促孕活性等于约35-约150μg左炔诺孕酮，优 选活性等于约35-约100μg左炔诺孕酮的促孕剂，和日剂量约10-约35 μg的炔雌醇；(b)第二期含有1-7个日剂量单位，各日剂量单位含有浓 度为1-250mg的PR调节剂和浓度为约10-约35μg的炔雌醇；和(c)任 选，在28天/周期中剩余的0-9天，每日口服给予的药学上可接受的安 慰剂，其中停止给予促孕剂、雌激素或抗黄体酮。

在一个实施方案中，上述包装或药剂盒包含第一期的21个日剂量 单位；第二期在第22-24天给予的3个日剂量单位，各日剂量单位含有 浓度为2-200mg的PR调节剂和浓度为约10-约35μg的炔雌醇；和任选 第三期的4个口服日剂量单位，和在第25-28天每日给予的药学上可接 受的安慰剂。

在各上述方案和药剂盒中，需要方案中的各药物活性组分的日剂 量在给药的各具体期内固定。还应理解，所述日剂量单位应按所述顺 序给予，顺序为第1期，接着为第2期和第3期。为帮助符合各方案要 求，还需要药剂盒含有周期中最后几日使用的所述安慰剂。另需要各 包装或药剂盒包括药学上可接受的的包装，该包装具有28天/周期的每 日标识，例如标记的水泡眼包装或本领域中已知的刻度盘分样器包 装。

本文中使用的术语抗促孕剂、抗孕酮和黄体酮受体拮抗剂应理解 为互为同义词。同样，孕酮、促孕剂和黄体酮受体激动剂应理解为是 指活性相同的化合物。

可调节这些给药方案，以提供最佳治疗反应。例如，每日可给予 各组分的几个分剂量，或可根据治疗形势的迫切性，按比例增加或减 少剂量。在本说明书中，每日剂量单位也可包括在预定周期的每日中 给予的亚单位。

从容易制备和给药的观点来看，所需的药用组合物为固体组合 物，尤其是片剂和硬填充胶囊剂和液体填充胶囊剂。最好，通过口服 给予化合物。

还提供包含在药剂盒和递药装置中的化合物和组合物，它们用于 本文中所述多种其它治疗用途，包括例如激素替代疗法、治疗和/或预 防良性和恶性肿瘤疾病。除所述化合物外，此类药剂盒还含有各部分， 它们包括例如递送化合物的说明书、稀释剂、小瓶、注射器、包装等。

可任选改变此类药剂盒以适应选择的用途例如激素替代疗法、治 疗和/或预防子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子宫 内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺、垂体的癌和腺癌、脑膜瘤和其它 依赖激素的肿瘤、痛经、功能障碍性子宫出血、周期性相关症状，以 及经前综合征和经前焦虑症的症状，或使畜牲的动情期同步。

提供以下实施例以说明本发明，但不限制其范围。本领域技术人 员会意识到，尽管在以下的实施例中概括了某些具体的试剂和条件， 但可在本发明精神和范围内进行改进。

实施例

实施例1：5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈

在氮气下，将4-溴代苯胺(5.00g，29.0mmol)、1-甲基-5-氰基-2-吡 咯硼酸(5.2g，34.8mmol)、KF(5.55g，95.7mmol)和Pd2(dba)3(332mg， 0.36mmol)加入到200mL圆底烧瓶中。密封烧瓶并用氮气吹洗5分钟。 加入THF(72mL)，混合物用氮气再吹洗5分钟。通过注射器加入三- 叔丁基膦(10wt％在己烷中)溶液(2.15mL，0.73mmol)，将该混合物于 25℃剧烈搅拌5小时。混合物用250mL EtOAc稀释，通过硅胶塞过 滤，用200mL EtOAc洗涤，浓缩得到粗品褐色/黑色半固体。经快速 硅胶层析(20％丙酮/己烷)，得到5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 (3.3g)，为灰白色固体。

于210-370nm处，HPLC纯度100％，7.6min.于290nm处，100％， 7.6min.XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱1.2mL/min. 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min.保 持4min.HRMS：对C12H11N3+H+的理论值，198.10257：实测值(ESI， [M+H]+)，198.1027。

实施例2：5-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈

在氮气下，将4-溴代-2-氟代苯胺(2.42g，12.8mmol)、1-甲基-5-氰 基-2-吡咯硼酸(2.3g，15.3mmol)、KF(2.45g，42.2mmol)和Pd2(dba)3 (147mg，0.16mmol)加入到100mL圆底烧瓶中。密封烧瓶并用氮气吹 洗5分钟。加入THF(32mL)，混合物用氮气再吹洗5分钟。通过注 射器加入三-叔丁基膦(10wt％在己烷中)溶液(0.95mL，0.32mmol)， 将该混合物于25℃剧烈搅拌5小时。混合物用250mL EtOAc稀释， 通过硅胶塞过滤，用200mL EtOAc洗涤，浓缩得到粗品褐色/黑色半 固体。经快速层析纯化(20％丙酮/己烷)，得到5-(4-氨基-3-氟代苯基)-1- 甲基-1H-吡咯-2-腈(0.76g)，为灰白色固体。

于210-370nm处，HPLC纯度100％，8.4min.XterraTM RP18仪，3.5 μ，150×4.6mm柱1.2mL/min.85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min.保持4min.HRMS：对C12H10FN3+ H+的理论值，216.09315：实测值(ESI，[M+H]+)，216.0947

实施例3：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2-糠酰胺

使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法如下。

将5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(98mg，0.5mmol)溶于二 氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(87μL，0.6mmol)。加入呋喃-2-碳酰氯(54 μL，0.55mmol)，将混合物搅拌16小时。将混合物用50％乙醚的乙酸乙 酯溶液稀释，用水、饱和NaHCO3、2N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干 燥，通过硅胶塞。将溶液浓缩，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2- 基)苯基]-2-糠酰胺(0.041g)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，8.9min；在302nm处，100％， 8.9min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min HRMS：C17H13N3O2+H+理论值，292.10805；实测值(ESI， [M+H]+)，292.1072。

实施例4：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-3-甲基丁酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用 3-甲基-丁酰氯(67μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰基 -1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-3-甲基丁酰胺(0.042g)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，9.4min；在290nm处，99.6％， 9.4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C17H19N3O+H+理论值，282.16009；实测值(ESI， [M+H]+)，282.1608。

实施例5：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2-甲基丙酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用 异丁酰氯(58μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基 -1H-吡咯-2-基)苯基]-2-甲基丙酰胺(0.026g)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，8.9min；在290nm处，100％， 8.9min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C16H17N3O+H+理论值，268.14444；实测值(ESI， [M+H]+)，268.1433。

实施例6：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用 丙酰氯(48μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基 -1H-吡咯-2-基)苯基]丙酰胺(0.012g)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，8.4min；在290nm处，99.7％， 8.4min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C15H15N3O+H+理论值，254.12879；实测值(ESI， [M+H]+)，254.1293。

实施例7：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丁酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用 丁酰氯(59μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基 -1H-吡咯-2-基)苯基]丁酰胺(0.045g)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，9.0min；在272nm处，99.9％， 9.0min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C16H17N3O+H+理论值，268.14444；实测值(ESI， [M+H]+)，268.1432。

实施例8：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用 乙酰氯(39μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基 -1H-吡咯-2-基)苯基]乙酰胺(0.018g)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，7.8min；在290nm处，100％， 7.8min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4 min。HRMS：C14H13N3O+H+理论值，240.11314；实测值(ESI， [M+H]+)，240.1135。

实施例9：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]苯甲酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用 苯甲酰氯(64μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1-甲基 -1H-吡咯-2-基)苯基]苯甲酰胺(0.035g)。

在210-370nm处，HPLC纯度97.4％，9.6min；在298nm处，97.2％， 9.6min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C19H15N3O+H+理论值，302.12879；实测值(ESI， [M+H]+)，302.1273。

实施例10：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]环丁基-甲酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用 环丁基碳酰氯(60μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1- 甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]环丁基甲酰胺(0.048g)。

在210-370nm处，HPLC纯度99.5％，9.3min；在290nm处，99.5％， 9.3min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C17H17N3O+H+理论值，280.14444；实测值(ESI， [M+H]+)，280.145。

实施例11：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]环己基-甲酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用 环己基碳酰氯(67μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰基-1- 甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]环己基甲酰胺(0.039g)。

在210-370nm处，HPLC纯度99.5％，10.1min；在290nm处，99.6％， 10.1min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C19H21N3O+H+理论值，308.17574；实测值(ESI，[M+ H]+)，308.1764。

实施例12：N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用 2-甲基-丙烯酰氯(53μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N-[4-(5-氰基 -1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(0.037g)。

在210-370nm处，HPLC纯度99.2％，8.8min；在296nm处，99.1％， 8.8min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C16H15N3O+H+理论值，266.12879；实测值(ESI， [M+H]+)，266.1295。

实施例13：[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨基甲酸乙酯

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用 氯甲酸乙酯(53μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到[4-(5-氰基-1-甲基 -1H-吡咯-2-基)苯基]氨基甲酸乙酯(0.026g)。

在210-3700nm处，HPLC纯度100％，9.3min；在288nm处，100％， 9.3min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C15H15N3O2+H+理论值，270.12370；实测值 (ESI-FTMS，[M+H]+)，270.12391。

实施例14：[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨基甲酸异丁酯

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用 氯甲酸异丁酯(72μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到[4-(5-氰基-1- 甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨基甲酸异丁酯(0.046g)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，10.2min；在286nm处，100％， 10.2min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C17H19N3O2+H+理论值，298.15500；实测值(ESI， [M+H]+)，298.1550。

实施例15：N，N′-二[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]脲

按照使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用 氯甲酸乙酯(53μL，0.55mmol)制备标题化合物，得到N，N′-二[4-(5-氰基 -1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]脲(0.006g)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，10.5min；在304nm处，100％，10.5 min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95 (Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。 HRMS：C25H20N6O+H+理论值，421.17713；实测值(ESI-FTMS， [M+H]+)，421.1775。

实施例16：[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨腈

搅拌1-甲基吡咯-2-腈(50.0g，0.471mol)和三异丙基硼酸酯(119.5 mL，0.518mol，1.1eq.)的THF(600mL)溶液并冷却至0℃。经约15分 钟，加入LDA(2M在庚烷/THF/乙基苯中，306mL，0.613mol，1.3eq.) 的液流。使该反应温度升至24℃，然后开始下降至7℃。移去冷浴， 将该混合物搅拌1小时，直至经薄层层析(TLC，1/5：EtOAc/己烷)未检 测到起始原料(1-甲基吡咯-2-腈)。将反应混合物逐渐倾入HCl(4N， 542mL)，用冰冷却。移去冷浴，于室温下搅拌该混合物1小时。分 离有机层，水相用EtOAc(2×300mL)提取。合并的有机相经MgSO4 干燥，于30℃或更低的温度下在旋转蒸发器中浓缩。粗产物(66g) 与EtOAc(100mL)混合，在冰水浴中冷却，用冷NaOH(2N，500mL) 溶液碱化。移去冷浴，将该混合物充分搅拌，直至大多数固体溶解。 然后分离EtOAc相，水层用乙醚提取(200mL)。将浅色水相冷却至7 ℃，用HCl(6N，180mL)酸化至pH2-3。过滤收集淡粉红色固体，用 水洗涤(2×30mL)，经抽吸干燥1小时，然后置于室温下的真空烘箱 中17h，得到41.6g(59％)N-甲基吡咯-2-腈-5-硼酸。

在氮气氛下，将溴化氰(5.0g，47mmol)和4-溴代苯胺(17.8g，103.4 mmol)在乙醚(150mL)中的混合物搅拌3天。过滤反应物，于室温下 真空浓缩滤液，得到4-溴代苯基氨腈(8.5g，92％)，为灰白色固体。

将4-溴代苯基氨腈(0.651g，3.34mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(76 mg，0.078mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(11g，7.3mmol)和氟化钾 (0.776g，13.2mmol)置于40mL装配有隔膜的小瓶中。然后向该小瓶 中充入连续的氮气流，加入THF(10mL)。将三-叔丁基膦(10wt％在 己烷中)(0.486mL，0.078mmol)加入到该混合物中并于50℃搅拌3小 时，直至原料溴化物消耗。然后用1/1己烷/乙酸乙酯稀释该混合物， 通过硅胶塞过滤，蒸发溶剂，残留物经快速层析，使用5/1，4/1，然后 3/2己烷/乙酸乙酯，得到(0.250g，33％)标题化合物。

于210-370nm处，HPLC纯度100％，10min.于290nm处，100％， 10.1min.XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱1.2mL/min. 85/15-5/95(Ammon.实测值(ESI，[M+H]+)，223.0973 HRMS：对 C13H10N4+H+的理论值，223.09782：实测值(ESI，[M+H]+)，223.0973。

实施例17：[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基苯基]氨腈

在氮气氛下，将溴化氰(5.0g，47mmol)和4-溴-2-甲基苯胺(Aldrich Chemical Company)(19.15g，103.4mmol)在乙醚(150mL)中的混合物 搅拌3天。将反应物过滤，将滤液在室温下真空浓缩，得到4-溴苯基氨 腈(8.5g，92％)，为灰白色固体。HRMS：C8H7BrN2理论值，209.97926； 实测值(EI，M+)，209.9788。

将(4-溴-2-甲基苯基)氨腈(0.698g，3.34mmol)、三(二亚苄基丙酮) 合二钯(76mg，0.083mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(1.1g，7.3mmol) 和氟化钾(0.776g，13.2mmol)放入40mL带胶塞的瓶中。然后向瓶中充 入连续氮气流，搅拌下加入THF(10mL)。将三叔丁基膦(10％重量的 己烷溶液)(0.486mL，0.083mmol)加入混合物中，搅拌3小时。然后将 混合物用1/1的己烷/乙酸乙酯稀释，通过硅胶塞过滤，将反应物浓缩， 残留物经闪骤层析纯化，用4/1的己烷/THF洗脱，得到(0.062g，7％)标 题化合物。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，10min；在290nm处，99.8％， 10.1min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C14H12N4+H+理论值，237.11347；实测值(ESI-FTMS， [M+H]+)，237.1126

实施例18：[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-乙基苯基]氨腈

在氮气氛下，将溴化氰(5.0g，47mmol)和4-溴-2-乙基苯胺(20.6g， 103mmol)在乙醚(150mL)中的混合物搅拌3天。滤除胺氢溴酸盐，将 滤液在室温下真空浓缩，用己烷研磨，得到4-溴苯基氨腈(2.3g，10％)， 为灰白色固体。HRMS：C9H9BrN2+H+理论值，225.00218；实测值 (ESI-FTMS，[M+H]+)，225.00277。

将4-溴-2-乙基苯基氨腈(0.125g，0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮) 合二钯(11.6mg，0.0126mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g，1mmol) 和碳酸钾(0.276g，2mmol)放入40mL带胶塞的瓶中。然后向瓶中充入连 续氮气流，加入THF(2mL)。将三叔丁基膦(10％重量的己烷溶液) (0.0486mL，0.0252mmol)加入混合物中，搅拌直至原料溴化物耗竭。 然后将混合物用1/1的己烷/乙酸乙酯稀释，通过硅胶塞过滤，将溶剂 蒸发，残留物经闪骤层析纯化，用4/1的己烷/THF洗脱，得到(0.030g， 24％)标题化合物。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，10min；在290nm处，99.4％， 10.1min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C15H14N4+H+理论值，251.12912；实测值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，251.12953。

实施例19：[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-丙基苯基]氨腈

在氮气氛下，将溴化氰(1.89g，17.9mmol)和2-正丙基苯胺(3.87g， 28.65mmol)在乙醚(50mL)中的混合物搅拌2.5小时。将混合物倾入水 中，用乙醚萃取。溶剂经硫酸镁干燥，在室温下真空浓缩，得到2-丙 基苯基氨腈(1.2g，26％)，为灰白色固体。

将(2-丙基苯基)氨腈(0.550g，3.43mmol)、乙酸钠(0.278g，3.4 mmol)和催化量的乙酸与二氯甲烷(25mL)混合。滴加溴(0.17mL，3.43 mmol)，搅拌2.5小时。然后将混合物倾入盐水，用乙醚萃取。溶剂经 硫酸镁干燥，真空蒸发。将固体用9/1的己烷/丙酮研磨，过滤，干燥， 得到4-溴-2-丙基苯基氨腈(0.200g，24％)，为灰白色固体。HRMS： C10H11BrN2+H+理论值，239.01783；实测值(ESI-FTMS，[M+H]+)， 239.01782。

将4-溴丙基苯基氨腈(0.125g，5mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯 (11.6mg，0.0126mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g，1mmol)和碳 酸钾(0.276g，2mmol)放入40mL带胶塞的瓶中。然后向瓶中充入连续氮 气流，在搅拌下加入THF(2mL)。将三叔丁基膦(0.0486mL，0.0252 mmol)加入混合物中，搅拌直至溴化物原料耗竭。然后将混合物用1/1 的己烷/乙酸乙酯稀释，通过硅胶塞过滤，将溶剂蒸发，残留物经闪骤 层析纯化，用4/1的己烷/THF洗脱，得到(0.025g，18％)[4-(5-氰基-1- 甲基-1H-吡咯-2-基)-2-丙基苯基]氨腈。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，10min；在290nm处，99％，10.1 min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95 (Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。 HRMS：C16H16N4+H+理论值，265.14477；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)， 265.14535。

实施例20：[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-异丙基苯基]氨腈

在氮气氛下，将溴化氰(1.89g，17.9mmol)和2-异丙基苯胺(3.875g， 28.65mmol)在乙醚(25mL)中的混合物搅拌2.5小时。将混合物过滤， 将滤液蒸发，残留物经闪骤层析纯化，用4/1的己烷/丙酮洗脱，得到 (1.85g，64％)标题化合物。HRMS：C10H11BrN2+H+理论值，183.08927； 实测值(ESI-FTMS，[M+Na])，183.08928。

将(2-异丙基苯基)氨腈(0.550g，3.43mmol)和催化量的乙酸在二氯 甲烷(20mL)中混合。滴加溴(0.17mL，3.43mmol)，搅拌2.5小时。然后 将混合物倾入盐水，用乙醚萃取。溶剂经硫酸镁干燥，真空蒸发。残 留物经闪骤层析纯化，依次用9/1、4/1的己烷/丙酮洗脱，得到(0.380g， 47％)，为灰白色固体。HRMS：C10H11BrN2+H+理论值，239.01783；实 测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，239.01844。

将4-溴-2-异丙基苯基氨腈(0.132g，0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮) 合二钯(11.6mg，0.0126mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g，1mmol) 和碳酸钾(0.276g，2mmol)放入带胶塞的40mL瓶中。然后在搅拌下，向 瓶中充入连续的氮气流，加入THF(2mL)。将三叔丁基膦(0.0486mL， 0.0252mmol)加入混合物中，搅拌直至溴化物原料耗竭。然后将混合 物用1/1的己烷/乙酸乙酯稀释，通过硅胶塞过滤，将溶剂蒸发，残留 物经闪骤层析纯化，用4/1的己烷/THF洗脱，得到(0.025g，18％)[4-(5- 氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-异丙基苯基]氨腈。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，10min；在290nm处，99.6％， 10.1min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C16H16N4+H+理论值，265.14477；实测值(ESI，[M+H]+)， 265.1467。

实施例21：[2-氯-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨腈

在氮气氛下，将溴化氰(1.87g，15mmol)和2-氯苯胺(3.14mL，30 mmol)在乙醚(15mL)中的混合物搅拌2天。将反应物过滤，将滤液蒸 发，残留物经闪骤层析纯化，用95/5的己烷/丙酮洗脱，得到(0.430g， 18％)标题化合物。

将(2-氯苯基)氨腈(0.400g，2.6mmol)、乙酸钠(0.250g，3mmol)和 催化量的乙酸在二氯甲烷(25mL)中混合。滴加溴(0.130mL，2.5 mmol)，搅拌1小时。然后将混合物倾入盐水，用乙醚萃取。有机层经 硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经闪骤层析纯化，用85/15的洗脱，得 到(0.220g，37％)灰白色固体。

将4-溴-2-氯苯基氨腈(0.114g，0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二 钯(11.6mg，0.0126mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g，1mmol) 和碳酸钾(0.276g，2mmol)放入带胶塞的40mL瓶中。然后向瓶中充入 连续氮气流，在搅拌下加入THF(2mL)。将三叔丁基膦(10％重量的己 烷溶液)(0.0486mL，0.0252mmol)加入混合物中，搅拌直至溴化物原 料耗竭。然后将混合物用1/1的己烷/乙酸乙酯稀释，通过硅胶塞过滤， 将溶剂蒸发，残留物经闪骤层析纯化，用4/1的己烷/THF洗脱，得到[2- 氯-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨腈)(0.015g，12％)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，10min；在290nm处，99％，10.1 min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95 (Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。 HRMS：C13H9ClN4+H+理论值，257.05885；实测值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，257.05911。

实施例22：[2-氟-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨腈

在氮气下，将溴化氰(1.87g，15mmol)和2-氟苯胺(2.88mL，30 mmol)在乙醚(15mL)中的混合物搅拌2天。将反应物过滤，将滤液蒸 发，残留物经闪骤硅胶层析纯化，用95/5的己烷/丙酮洗脱，得到标题 化合物(1g，25％)。

将(2-氟苯基)氨腈(0.900g，6.6mmol)、乙酸钠(0.572g，7mmol)和 催化量的乙酸在二氯甲烷(50mL)中混合。滴加溴(0.324mL，6.3 mmol)，搅拌1小时。然后将混合物倾入盐水，用乙醚萃取。溶剂经硫 酸镁干燥，真空蒸发。残留物经闪骤层析纯化，用85/15的洗脱，得到 (0.513g，36％)灰白色固体。HRMS：C7H4BrFN2理论值，213.95419；实 测值(EI，M+)，213.9533

将4-溴-2-氟苯基氨腈(0.106g，0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二 钯(11.6mg，0.0126mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g，1mmol)和 碳酸钾(0.276g，2mmol)放入带胶塞的40mL瓶中。然后向瓶中充入连 续氮气流，在搅拌下加入THF(2mL)。将三叔丁基膦(10％重量的己烷 溶液)(0.0486mL，0.0252mmol)加入混合物中，搅拌直至溴化物原料 耗竭。然后将混合物用1/1的己烷/乙酸乙酯稀释，通过硅胶塞过滤， 将溶剂蒸发，残留物经硅胶闪骤层析纯化，用4/1的己烷/THF洗脱，得 到[2-氟-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨腈(0.015g，12％)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，10min；在290nm处，99.6％， 10.1min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C13H9FN4+H+理论值，241.08840；实测值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，241.08852。

实施例23：[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲氧基苯基]氨腈

将(2-甲氧基苯基)苯胺(2.42g，12mmol)和催化量的乙酸在二氯甲 烷(20mL)中混合。滴加溴(0.17mL，3.43mmol)，将反应物搅拌2.5小时。 然后将混合物倾入盐水，用乙醚萃取。有机层经硫酸镁干燥，真空蒸 发，使用时无须纯化。

在氮气氛下，将溴化氰(0.550g，5.19mmol)和(4-溴-2-甲氧基苯基) 苯胺(2.42g，12mmol)在乙醚(5mL)中的混合物搅拌3天。将反应物过 滤，将滤液蒸发，残留物经硅胶闪骤层析纯化，用9/1的己烷/丙酮作 洗脱液，得到(0.350g，30％)标题化合物。

将(4-溴-2-甲氧基苯基)氨腈(0.113g，0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮) 合二钯(11.6mg，0.0126mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g，1mmol) 和碳酸钾(0.276g，2mmol)放入带胶塞的40mL瓶中。然后向瓶中充入连 续氮气流，在搅拌下加入THF(2mL)。将三叔丁基膦(0.0486mL，0.0252 mmol)加入混合物中，搅拌直至溴化物原料耗竭。然后将混合物用1/1 的己烷/乙酸乙酯稀释，通过硅胶塞过滤，将溶剂蒸发，残留物经闪骤 层析纯化，用4/1的己烷/THF洗脱，得到[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2- 基)-2-甲氧基苯基]氨腈(0.020g，16％)。

在210-370nm处，HPLC纯度98.9％，10min；在290nm处，99％， 10.1min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C14H12N4O+H+理论值，253.10839；实测值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，253.10866。

实施例24：[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-甲氧基苯基]氨腈

在氮气氛下，将溴化氰(0.550，5.19mmol)和4-溴-3-甲氧基苯胺 (Lancaster Synthesis Inc.P.O.Box 1000，Windham，NH 03087-9977) (2.2g，11mmol)在乙醚/THF(6mL)中的混合物搅拌3天。将反应物过 滤，将滤液蒸发，残留物经闪骤硅胶层析纯化，用9/1的己烷/丙酮洗 脱，得到(4-溴-3-甲氧基苯基)氨腈(0.300g，12％)。HRMS：2 C8H7BrN2O +H+理论值，452.95562；实测值(ESI-FT/MS，[2M+H]1+)，452.9556。

将4-溴-3-甲氧基苯基)氨腈(0.113g，0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮) 合二钯(11.6mg，0.0126mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g，1mmol) 和碳酸钾(0.276g，2mmol)放入带胶塞的40mL瓶中。然后向瓶中充入连 续氮气流，在搅拌下加入THF(2mL)。将三叔丁基膦(10％重量的己烷 溶液)(0.0486mL，0.0252mmol)加入混合物中，搅拌直至溴化物原料 耗竭。然后将混合物用1/1的己烷/乙酸乙酯稀释，通过硅胶塞过滤， 将溶剂蒸发，残留物经闪骤硅胶层析纯化，用4/1的己烷/THF洗脱，得 到[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-甲氧基苯基]氨腈(0.020g，16％)。

在210-370nm处，HPLC纯度97.8％，10min；在290nm处，98.3％， 10.1min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C14H12N4O+H+理论值，253.10839；实测值(ESI-FTMS， [M+H]+)，253.1087。

实施例25：[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-甲基苯基]氨腈

在氮气氛下，将溴化氰(0.550g，5.19mmol)和4-溴-3-甲基苯胺 (2.04g，11mmol)(Aldrich Chemical Company)在乙醚/THF(8mL)中的 混合物搅拌3天。将反应物过滤，将滤液蒸发，残留物经闪骤硅胶层 析纯化，用9/1的己烷/丙酮洗脱，得到(4-溴-3-甲基苯基)氨腈(0.289g， 13％)。HRMS：2 C8H7BrN2+H+理论值，420.96579；实测值(ESI-FT/MS， [2M+H]+)，420.966。

将4-溴-3-甲基苯基)氨腈(0.104g，0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)合 二钯(11.6mg，0.0126mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g，1mmol) 和碳酸钾(0.276g，2mmol)放入带胶塞的40mL瓶中。然后向瓶中充入连 续氮气流，在搅拌下加入THF(2mL)。将三叔丁基膦(10％重量的己烷 溶液)(0.0486mL，0.0252mmol)加入混合物中，搅拌直至溴化物原料 耗竭。然后将混合物用1/1的己烷/乙酸乙酯稀释，通过硅胶塞过滤， 将溶剂蒸发，残留物经闪骤硅胶层析纯化，用4/1的己烷/THF洗脱，得 到[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-甲基苯基]氨腈(0.015g，13％)。

在210-370nm处，HPLC纯度99.2％，10min；在290nm处，99.2％， 10.1min；XterraTM RP18仪，3.5μ，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保 持4min。HRMS：C14H12N4+H+理论值，237.11347；实测值(ESI-FTMS， [M+H]+)，237.11358。

实施例26：[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲基氨腈

将甲苯基苯胺(6mL，55mmol)溶于乙腈，将混合物冷却至-20℃， 加入N-溴代琥珀酰亚胺(9.76g，55mmol)。搅拌下，使混合物升温至室 温。3小时后，将溶剂真空除去，将残留物溶于乙酸乙酯，用水洗涤， 然后有机层经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到(4-溴苯基)甲基苯胺(11.3 g)，使用时无须纯化。

在氮气氛下，将溴化氰(3.18g，30mmol)和(4-溴苯基)甲基苯胺 (11.25g，61mmol)在乙醚(50mL)中的混合物搅拌3天。将混合物过滤， 将滤液蒸发，残留物经硅胶层析纯化，用9/1的己烷/丙酮洗脱，得到(4- 溴苯基)甲基氨腈(2g，16％)。

将(4-溴苯基)甲基氨腈(0.100g，0.47mmol)、四(三苯膦膦)合钯(0) (0.050g，0.043mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g，1mmol)、碳 酸钾(0.345g，2.5mmol)和二甲氧基乙基醚/水3∶1放入带胶塞的微波反 应瓶中。然后向瓶中充入连续氮气流。使用微波辅助条件，将混合物 加热至100℃，持续15分钟。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经闪骤层析纯化，用9/1 的己烷/乙酸乙酯纯化，得到[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲 基氨腈(0.030g，27％)。

在210-370nm处，HPLC纯度100％，10min；XterraTM RP18仪，3.5μ， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff. Ph＝3.5/ACN+MeOH)洗脱10min，保持4min。HRMS：C14H12N4+H+ 理论值，237.11347；实测值(ESI，[M+H]+)，237.1127。

  实施   例#     化合物名   T47D细胞碱   性磷酸酶测定   IC50(nM)     1     5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈     108.9     2     5-(4-氨基-3-氟代苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈     65.4     3     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2-糠酰胺     126.4     4     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-3-甲基丁酰胺     304.3     5     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2-甲基丙酰胺     168     6     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丙酰胺     76.7     7     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]丁酰胺     78.8     8     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙酰胺     ～300     9     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]苯甲酰胺     90.5     10     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]环丁烷甲酰胺     83.9     11     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1 H-吡咯-2-基)苯基]环己烷甲酰胺     325     12     N-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-2-甲基丙烯酰     胺     97.2     13     乙基[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨基甲酸酯     265.7     14     异丁基[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨基甲酸     酯     378     15     N，N′-二[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]脲     642.1     16     [4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨腈     54.1     17     [4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基苯基]氨腈     67.1     18     [4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-乙基苯基]氨腈     ～300     19     [4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-丙基苯基]氨腈     ＜300     20     [4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-异丙基苯基]氨腈     ＜300     21     [2-氯-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨腈     897     22     [4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氟代苯基]氨腈     669.9     23     [4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲氧基苯基]氨腈     ＜300     24     [4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-甲氧基苯基]氨腈     83.9     25     [4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-甲基苯基]氨腈     55     26     [4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲基氨腈     88.2

本说明书中引述的所有出版物均通过引用结合到本文中。虽然通 过参考尤其优选的实施方案说明本发明，但应意识到，在不偏离本发 明精神的前提下可以进行修改。此类修改应落入所附的权利要求书的 范围内。