6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂以及其用于制备药物的用途
阅读：52发布：2020-05-25
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1.通式（I)的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，
其中 R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢或氟，其中至少I个选自R1、R2、R3和R4的取代基代表氟， R5、R6和R7彼此独立地代表氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基或腈X 选自 H、C1-C6 烧基 _、C3-C8 环烧基 _、C2-C6 稀基、C2-C6 块基、C1-C6 烧基-S(O)2-、C1-C6烧基擬基-、苯基-C1-C6烧基-，其可任选被下述取代基取代一次、两次或多次:-0H、齒素、-CN、-NR8R9' -C(O)NR10R11, -N(Rl0)C(O)NR10R11, -C1-C6 卤代烷氧基、-C1-C6 烷氧基、-C(O)OH、-C (O) OC1-C6烷基或-C (O) O苄基，并且任选地氢原子还可以被氘原子替代， R8和R9代表C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基或苄基，任选被卤素或氘取代， R10和Rn代表任选被卤素或氘取代的氢或C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基或苄基， Y代表全氟化或部分氟化的-C1-C4烷基或全氟化或部分氟化的C3-C8环烷基， m代表4、5、6或7, η 代表 2、3、4、5 或 6， P代表O、I或2， q 代表 0、1、2、3、4、5 或 6。
2.权利要求1的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7彼此独立地代表氢或氟，其中至少I个选自R1、R2、R3和R4的取代基代表氟。 X选自氢X1-C6烷基-、c3-c8环烷基-X1-C6烷基-S (O) 2-xrc6烷基羰基-、苯基-C1-C6烷基_，其任选可以被下述取代基取代一次、两次或多次:-0H、卤素、氘、-CN、-NR8R9, -C(O)NR10Rn、-N(Riq) C (O) NRiqR11、烷氧基、-C (O) OH、-C (O) OC1-C6 烷基或-C (O) O 苄基， R8和R9代表C1-C6烷基或苄基， R10和Rn代表氢、C1-C6烷基或苄基，Y代表-CF3、-C2F5, -C3F7, -C4F9或具有2-4个氟原子的-C3-C7环烷基， m代表4、5或6, η 代表 2、3、4、5 或 6， P代表O、I或2， q 代表 0、1、2、3、4、5 或 6。
3.权利要求2的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其特征在于 R1、R2、R3、R4彼此独立地代表氢或氟，其中应当含有至少I个且至多2个氟原子， R5和R6彼此独立地代表氢或氟， R7代表氢， X选自氢、-C1-C4烷基、环丙基-，其可任选被-OH、-CN、甲氧基、-C(0)0H、-C(O)OCH3或-C (O) O苄基单取代或被-F或氘单取代或多取代，或X选自甲基-S (O) 2_或甲基羰基_， .Y 代表-CF3、-C2F5、-CF2CF2CF3、-CF (CF3) 2 或
m代表5或6, η代表3、4或5， P代表O、I或2， q 代表 0、1、2、3、4 或 5。
4.权利要求3的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其特征在于 R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢或氟，其中应当含有至少I个且至多2个氟原子， R5和R6彼此独立地代表氢或氟，条件是R5和R6不同时表示氟， X代表C1-C4烷基-，其任选被氘取代， Y代表-CF3、-C2F5,4,4- 二氟环己基， m代表5或6, η代表3或4， P代表I或2， q代表2、3、4或5 或在其中Y代表4，4- 二氟环己基的具体情况下， q代表O或I。
5.权利要求4的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其具有式（II)
其中 R12代表3，5- 二氟苯基_、3，4- 二氟苯基、2，4- 二氟苯基_、4_氟苯基， R5和R6彼此独立地代表氢或氟，其中R5和R6不同时表示氟， X代表C1-C4烷基-，任选被氘取代， Y代表-CF3、-C2F5,4,4- 二氟环己基， m代表6， η代表3或4， P代表I或2， q代表2、3、4或5， 或在其中Y代表4，4- 二氟环己基的具体情况下， q代表O或I。
6.权利要求1至5的化合物，具有如下名称: 8-(3, 5- 二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (4,4,5,5,5-五氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[74]轮烯-3-醇 8_(3, 5_ 二氣苯基）_9-[6_(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4_五氣丁基）亚横酸基]丙基}氛基)己基]-6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6_(甲基{4_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）亚磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3, 3-二氟丙基）亚横酸基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (3, 3, 3-二氟丙基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (4,4,4-二氟丁基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5-二氟苯基）_9-[6_(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）亚横酸基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5- 二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_ (3，5- 二氣苯基）-9- {6-[ (2-轻基_2_甲基丙基）{3_[ (3，3，3- 二氣丙基）亚横酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_ (3，5- 二氣苯基）-9- {6-[ (2-轻基_2_甲基丙基）{3_[ (3，3，3- 二氣丙基）横酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_(3，5- 二氣苯基）-9-{6-[ (2-轻基-2-甲基丙基）{3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基）亚横酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_ (3，5- 二氣苯基)-9- {6-[ (2-轻基-2-甲基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基)石黄酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5- 二氟苯基）-9-[6_(乙基{3_[(3，3，3_ 二氟丙基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_(3，5_ 二氣苯基）_9_{6_[ (2_甲氧基乙基）{3_[ (4，4，5，5，5_五氣戊基）横酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8- (3，5- 二氟苯基）-9- {6-[ (3-甲氧基丙基）{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）横酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3，4_ 二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基）-9-[6_(甲基{3-[ (3，3，4，4，4-五氟丁基）亚横酸基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8- (3,4- 二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (3，3，4，4，4-五氟丁基）横酉先基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基）-9-[6_(甲基{4-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）亚磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[ (3，3，3- 二氟丙基）亚磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[(3，3，3_ 二氟丙基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基）-9-[6_(甲基{3-[(4，4，4_ 二氟丁基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基）-9-[6_(甲基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）亚横酸基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_(3，4_ 二氣苯基）_9_{6-[ (2-轻基_2_甲基丙基）{3_[ (3，3，3- 二氣丙基）亚横酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_ (3,4- 二氣苯基） -9- {6-[ (2-轻基_2_甲基丙基）{3_[ (3，3，3- 二氣丙基）横酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8- (3,4- 二氣苯基)-9- {6- [ (2-轻基-2-甲基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基)亚横酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_ (3,4- 二氣苯基)-9- {6-[ (2-轻基-2-甲基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基)石黄酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基）-9-[6_(乙基{3_[(3，3，3_ 二氟丙基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8- (3,4- 二氟苯基）-9- {6-[ (2-甲氧基乙基）{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）横酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3，4-二氟苯基）-9_ {6-[(3-甲氧基丙基）{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲 基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{3-[ (3，3，4，4，4-五氟丁基）磺酰基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4，4，5，5，5_五氟戊基）亚磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）_9-[6-(甲基{3-[ (3，3，3- 二氟丙基）亚磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (3，3，3- 二氟丙基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (4，4，4- 二氟丁基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[ (2-甲氧基乙基）{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[ (3-甲氧基丙基）{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）亚磺酰基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{4-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5- 二氟苯基）-9-[6_(甲基{4-[(4，4，4_ 二氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3，4_ 二氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4_三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5- 二氟苯基）-9-[6_(甲基{4_[(3，3，3_ 二氟丙基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8- (3,4- 二氟苯基）-9-[6_(甲基{4_[(3，3，3_ 二氟丙基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-[5-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）戊基]_6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (3，3，3- 二氟丙基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9_[6-(甲基{4-[ (3，3，3-二氟丙基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9_[5-(甲基{4_[ (3，3，3-二氟丙基）磺酰基]丁基}氨基）戊基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9_[6-(甲基{3_[ (3，3，3-二氟丙基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-¾基乙基）{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(3-¾基丙基）{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-{6-[ (2-轻基乙基）{3_[ (3，3，3- 二氟丙基）磺酰基]丙基}氨基]己基}-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-{6-[ (3-轻基丙基）{3_[ (3，3，3- 二氟丙基）磺酰基]丙基}氨基]己基}-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9-{6-[ (4-氟节基）{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基]己基}-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[ (2-轻基乙基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)石黄酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[ (3-轻基丙基）{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[ (2-轻基乙基）{3_[ (3，3，3- 二氟丙基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）_9-{6-[ (3-轻基丙基）{3-[ (3，3，3- 二氟丙基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9-[6-(叔丁基{3-[(4，4，5，5，5_五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）己基]_4_氟-8-(4-氟苯基）-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9_{6_[ (2，2- 二氟乙基）{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基]己基}_4_氟-8-(4-氟苯基）-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-9-{6-[(4-氟节基）{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基]己基}-8_(4_氟苯基）-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9_[6_(环丙基{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）横酸基]丙基}氨基）己基]-8_(3，4_ 二氟苯基）_6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8-(3, 5-二氟苯基）-9-[6-( {4-[ (4,4,4-二氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6_(甲基{5_[ (3, 3, 3-二氟丙基）磺酰基]戍基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (5, 5, 5-二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6_(甲基{5_[ (3, 3, 3-二氟丙基）磺酰基]戍基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (5, 5, 5-二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9_{6_[ (2-氟乙基）{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）磺酰基]丙基}氨基]己基}-8_(4_氟苯基）-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(3，3，4，4，4_五氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8-(4-氟苯基）-9 _[6-(甲基{5-[ (3, 3, 3-二氟丙基）磺酰基]戍基}氨基）己基]-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-[6-({4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）_9_[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）硫烧基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{3-[ (5, 5,6,6,6-五氟己基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8-(4-氟苯基）-9_[6-(甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}甘氨酸苄酯 N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}甘氨酸甲酯 N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}-β_丙氨酸甲酯 4-氣-8-(4_氣苯基）_9_ {6_[ {3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黄酸基]丙基} (2, 2, 2-二氟乙基）氨基]己基} -6, 7- 二氢-5Η-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-9-{6-[(2-氟乙基）{3-[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -8- (4-氟苯基）-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇4-氟-8-(4-氟苯基）-9_[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）硫烧基]丙基}氨基）己基]_6, 7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-({6-[8-(4-氟苯基）-3-羟基-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯 _9_ 基]己基} {4_[(4，`4，4_三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）丁酸甲酯 N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}乙酰胺 ({6-[8-(4-氟苯基）-3-羟基-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯_9_基]己基} {4_[(4，`4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）乙腈 N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}甲磺酰胺 8-(4-氟苯基）-9-{6-[ (2-轻基乙基）{4_[ (4,4,4- 二氟丁基）磺酰基]丁基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8- (4-氟苯基）-9- [6- ([ (2S) -2-羟基丙基]{4- [ (4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}甘氨酸 N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}-β_丙氨酸 4-({6-[8-(4-氟苯基）-3-羟基-6，7-二氢-5Η-苯并[7]轮烯 _9_ 基]己基} {4_[(4，`4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基）丁酸 8-(4-氟苯基）-9-{6-[ (2-轻基乙基）{3_[ (4,4,4- 二氟丁基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8- (4-氟苯基）-9- [6- ([ (2R) -2-羟基丙基]{4- [ (4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2_氣_8_ (4_氣苯基）_9_ {6_[ (2_轻基乙基）{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基）横酸基]丙基}氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[ (2-轻基乙基）{3_[ (4,4,4- 二氟丁基）磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-( 4-氟苯基）-9-{6-[ (2-轻基乙基）{4_[ (4,4,4- 二氟丁基）磺酰基]丁基}氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{4-[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{5_[ (3，3，3- 二氟丙基）磺酰基]戊基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(2_轻基乙基)(3-{[3，4，4，4_四氟-3-( 二氟甲基）丁基]磺酰基}丙基）氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2_羟基乙基）（4-{[3，4，4，4_四氟-3-(三氟甲基）丁基]磺酰基} 丁基）氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-{6-[甲基(3-{[3，4，4，4_四氟-3-(三氟甲基)丁基]磺酰基}丙基）氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-{6-[甲基(4-{[3，4，4，4_四氟-3-(三氟甲基)丁基]磺酰基} 丁基）氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9_[6-({3-[(5，5，5-二氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）_9-[6_({3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{4-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-[6_( 甲基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{3-[ (3，3，4，4，4-五氟丁基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9_ [6-(甲基{3-[ (4，4，4-二氟丁基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9_[6-(甲基{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）亚磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9_{6-[(2_轻基-2-甲基丙基）{3_[(3，3，3_ 二氟丙基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8- (4-氟苯基）-9- {6-[ (2-轻基-2-甲基丙基）{3_[ (3，3，3- 二氟丙基）亚横酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9-{6-[{3-[(4，4- 二氟环己基）磺酰基]丙基}(甲基）氨基]己基}-8_(4_氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9-{6-[{4-[(4，4_ 二氟环己基）磺酰基]丁基}(甲基）氨基]己基}-8-(4_氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9-{6-[(3-{[(4，4-二氟环己基）甲基]磺酰基}丙基）（甲基）氨基]己基}-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3-氟苯基）-9-[6_(甲基{4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8-(3-氟苯基）-9-[6_(甲基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2-氟苯基）-9_[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-[5_(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）戍基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 · 8-(2,4-二氟苯基）-9_[6-(甲基{3_[ (4, 4, 5, 5, 5-五氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (5, 5, 5-二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (3, 3, 3-二氟丙基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4- 二氟苯基）-9-[6_(甲基{4-[(3,3,3_ 二氟丙基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2，4_ 二氟苯基）-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4_三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6_(甲基{5_[ (3, 3, 3-二氟丙基）磺酰基]戍基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (4,4,4-二氟丁基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (6,6,6-二氟己基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基）-9-{6-[(2H3)甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2, 5-二氟苯基）-9-{6-[(2H3)甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[ (2-轻基乙基）（4_{ [3,4,4,4-四氟 _3_( 二氟甲基）丁基]磺酰基} 丁基）氨基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2H3)甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (6,6,6- 二氟己基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 ({6-[8- (4-氣苯基）-3-轻基-6, 7- 二氧-5H-苯并[7]轮稀-9-基]己基} {3_[ (5,·5，5-三氟戊基)磺酰基]丙基}氨基）乙腈 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[ (2-轻基乙基）（3_{ [3,4,4,4-四氟 _3_( 二氟甲基）丁基]磺酰基}丙基）氨基]己基}-6,7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,5- 二氟苯基）-9-[6_(甲基{4-[(4,4,4- 二氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9-{6-[{4-[(4，4_ 二氟环己基）磺酰基]丁基}(甲基）氨基]己基}-2-氟-8-(4-氟苯基）-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8-(2,4-二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基）-9_[6-(甲基{4-[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基）-9_[6-(甲基{4-[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (6,6,6-二氟己基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3-[ (4,4,4-二氟丁基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
7.如权利要求1至5中任一项定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
8.如权利要求1至5中任一项定义的化合物的用途，其用于制备治疗和/或预防疾病的药品的用途。
9.如权利要求1至5中任一项定义的式（I)的化合物，其用于以下方法:诱导排卵、抑制精子成熟、减轻男性更年期和女性绝经期的症状，即用于男性和女性激素替代疗法、用于预防和用于治疗以下疾病:伴随痛经的障碍、功能失调性子宫出血、痤疮、心血管疾病、高胆固醇血症和高脂血症、动脉粥样硬化、动脉平滑肌细胞增殖、新生儿呼吸窘迫综合症、原发性肺动脉高压、骨质疏松症，在绝经后妇女、切除子宫的女性或已接受LHRH激动剂或拮抗剂治疗的女性中的骨质流失，类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、子宫内膜异位症、肌瘤、激素依赖性肿瘤（也在绝经前期女性中）例如乳腺癌或子宫内膜癌、不孕症、前列腺疾病、乳腺的良性疾病例如乳腺病、中风 、阿尔茨海默病以及与神经元细胞死亡相关的其它中枢神经系统疾病。
10.如权利要求1至5中任一项定义的化合物的用途，其用于制备用于以下的药物的用途:诱导排卵、抑制精子成熟、减轻男性更年期和女性绝经期的症状，即用于男性和女性激素替代疗法、用于预防和用于治疗以下疾病:伴随痛经的障碍、功能失调性子宫出血、痤疮、心血管疾病、高胆固醇血症和高脂血症、动脉粥样硬化、动脉平滑肌细胞增殖、新生儿呼吸窘迫综合症、原发性肺动脉高压、骨质疏松症，在绝经后妇女、切除子宫的女性或已接受LHRH激动剂或拮抗剂治疗的女性中的骨质流失，类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、子宫内膜异位症、肌瘤、激素依赖性肿瘤（也在绝经前期女性中）例如乳腺癌或子宫内膜癌、不孕症、前列腺疾病、乳腺的良性疾病例如乳腺病、中风、阿尔茨海默病以及与神经元细胞死亡相关的其它中枢神经系统疾病。
11.药品，其包含如权利要求1至5中任一项定义的化合物与其它活性物质——特别与治疗子宫内膜异位用的LHRH类似物——的结合物。
12.药品，其包含如权利要求1至5中任一项定义的化合物与惰性的非毒性药学上合适的赋形剂的结合物。
13.如权利要求7或8的药品，其用于以下用途:诱导排卵、抑制精子成熟、减轻男性更年期和女性绝经期的症状，即用于男性和女性激素替代疗法、用于预防和用于治疗以下疾病:伴随痛经的障碍、功能失调性子宫出血、痤疮、心血管疾病、高胆固醇血症和高脂血症、动脉粥样硬化、动脉平滑肌细胞增殖、新生儿呼吸窘迫综合症、原发性肺动脉高压、骨质疏松症，在绝经后妇女、切除子宫的女性或在已接受LHRH激动剂或拮抗剂治疗的女性中的骨 质流失，类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、子宫内膜异位症、肌瘤、激素依赖性肿瘤（也在绝经前期女性中）例如乳腺癌或子宫内膜癌、不孕症、前列腺疾病、乳腺的良性疾病例如乳腺病、中风、阿尔茨海默病以及与神经元细胞死亡相关的其它中枢神经系统疾病。
6，7-二氢-5卜苯并[7]轮烯衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂以及其用于制备药物的用途
[0001] 本发明涉及选择性雌激素受体调节剂（SERM)以及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途以及其用于制备治疗和/或预防疾病-特别是出血障碍、骨质疏松症、子宫内膜异位症、肌瘤、激素依赖性肿瘤-的药品的用途、其用于激素替代疗法的用途以及其用于避孕的用途。
[0002] SERM是组织选择性地具有抗雌激素/雌激素抑制作用或雌激素作用或部分雌激素作用的化合物，例如对于子宫，其抑制雌激素的作用，然而对于骨骼，其具有中性或类雌激素的作用。他莫昔芬（Tamoxifen)、雷洛昔芬（raloxifene)和巴多昔芬（bazedoxifene)可作为所述化合物的实例提及。SERM有别于单纯的抗雌激素剂，所述单纯的抗雌激素剂具有单纯的拮抗作用，在所有的组织中抑制雌激素的作用并且在组织中不显示出任何雌激素作用或部分雌激素作用。SERD(选择性雌激素受体下调剂）属于抗雌激素剂并且在蛋白质水平上导致雌激素受体在靶细胞中完全降解。化合物氟维司群（fulvestrant)可作为单纯抗雌激素剂或SERD的实例提及。
[0003] 已记载6，7- 二氢-5H-苯 并[7]轮烯衍生物作为SERM以及其在治疗出血障碍、骨质疏松症、子宫内膜异位症、肌瘤、激素依赖性肿瘤中的用途、其用于激素替代疗法的用途以及其用于避孕的用途（参见W000/03979)。
[0004]
[0005] 对于结构上相关度更低的物质的其它信息，SERM或特定SERM在治疗具体疾病中的用途在以下文献中给出，例如 EP0584952、W096/21656 ;J.Endocrinol.1994，141，335 ；EP0124369 ；US6645951 ；Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，14，4803-4819 ；US6153768 ；Bioorganic&Medicinal Chemistry Lettersl4(2004)4659-4663 ；DE19521646A1, Archivder Pharmazie333, (2000)305-311 ；US6147105, DE10117441, EP138504, DE19622457 ；DE19636625, W098/07740, W099/33855, W000/14104, Mo1.Pharmacol.1991,39:421-428 ；J.Med.Chem.1986，29，2053-2059 ；J.Med.Chem.1988，31，1316-1326 ；W000/55137,US20030105148, W02009047343, Indian Journal of Chemistry，第 25B 卷，1986 年 8 月，832-837 ;W004/58682 或Bioorg.and Medicinal Chemistryl6(2008)9554-9573。
[0006] 本发明要解决的问题是制备出具有改善的物理化学特性的作为SERM的可用替代物质。
[0007] 本发明涉及式（I)的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，
[0009] 其中
[0010] R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢或氟，其中至少I个选自R1、R2、R3和R4的取代基代表氟，
[0011] R5、R6和R7彼此独立地代表氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基或腈
[0012] X 选自氧、C1-C6 烧基-、C3-C8 环烧基-、C2-C6 稀基、C2-C6 块基、C1-C6 烧基-S (0) 2-、C1-C6烧基擬基-、苯基-C1-C6烧基-，其可任选被下述取代基取代一次、两次或多次:-0H、齒素、-CN、-NR8R9' -C(O)NR10R11, -N(R1CI) C(O) NR1V1、-C1-C6 卤代烷氧基、-C1-C6 烷氧基、-C(O)OH、-C (0) OC1-C6烷基或-C (0) 0苄基，并且任选地氢原子还可以被氘原子替代，
[0013] R8和R9代表C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基或苄基，任选被卤素或氘取代，
[0014] R10和R11代表任选被卤素或氘取代的氢或C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基或苄基，
[0015] Y代表全氟化或部分氟化的-C1-C4烷基或全氟化或部分氟化的C3-C8环烷基，
[0016] m 代表 4、5、6 或 7，
[0017] n 代表 2、3、4、5 或 6，
[0018] p 代表 O、I 或 2，
[0019] q 代表 0、1、2、3、4、5 或 6。
[0020] 已发现6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯衍生物⑴作为SERM作用，其在8位与氟代芳族取代基连接并且在9位与任选取代的脂族链连接。许多要求保护的6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯衍生物-与目前已知的SERM(例如他莫昔芬、雷洛昔芬或相似化合物）相比-对ERa含量额外显示出去稳定化作用（剩余的相对ERa含量小于或等于30% )。在整个结构范围内，这些化合物在体外显示出高抗雌激素作用（IC5tl值低于0.6微摩尔）并且对于抑制雌二醇诱导的荧光素酶活性主要为甚至两位数或一位数的纳摩尔的IC5tl值。
[0021] 本发明化合物为式（I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、由式（I)涵盖的在下文给出的式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物以及由式（I)涵盖的在下文作为实施例出现的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，条件是由式（I)涵盖的下文所述的化合物并非已经为盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。[0022] 本发明化合物根据其结构可以立体异构体的形式（对映异构体、非对映异构体）存在。在式（I)的化合物中，在硫原子上（对于P = I)和/或在残基X中可以存在立体中心。因此，本发明包括对映异构体和/或非对映异构体及其各自的混合物。可用已知的方法将立体异构的相同成分从所述对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离。在本发明的范围内，化合物是对映体纯净的，其对映体过量大于90% ( > 90% ee)。[0023] 如果本发明化合物可以互变异构体形式存在，则本发明包括所有的互变异构体形式。
[0024] 本发明化合物的生理上无害盐优选作为在本发明范围内的盐。然而，其还涵盖本身不适于药物用途然而可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
[0025] 本发明化合物的生理上无害盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
[0026] 本发明化合物的生理上无害盐还包括常用碱的盐，例如并优选碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）以及得自氨或具有I至16个碳原子的有机胺的铵盐，例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺以及N-甲基哌啶的铵盐。
[0027] 在本发明的范围内，通过与溶剂分子配位形成固态或液态络合物的化合物形式被称为溶剂合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中与水进行配位。水合物优选作为本发明范围内的溶剂合物。
[0029] 在本发明的范围内，除非另有说明，取代基具有以下含义:
[0030] 院基本身及在院氧基、院基羰基、院基氨基、院基氨基羰基、院氧基羰基、院氧基羰基氨基和烷基羰基氨基中的“烷（alk) ”和“烷基”代表直链或支链的烷基残基，其通常具有I至6个，优选I至4个，特别优选I至3个碳原子，例如并优选代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
[0031] 院氧基代表例如并优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戍氧基和正己氧基。
[0032] 烷基羰基代表例如并优选甲酰基、乙酰基和丙酰基。
[0033] 院基氣基代表具有I个或2个（彼此独立选择的）烧基取代基的烧基氣基残基。(C1-C3)烷基氨基代表例如具有I至3个碳原子的单烷基氨基残基或代表每个烷基取代基各自具有I至3个碳原子的二烧基氣基残基。例如并优选可以提及:甲基氣基、乙基氣基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、NN-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
[0034] 烧基氣基撰基代表具有I个或2个（彼此独立选择的)烧基取代基的烧基氣基擬基残基。（C1-C3)烧基氣基擬基代表例如具有I至3个碳原子的单烧基氣基擬基残基或代表每个烧基取代基各自具有I至3个碳原子的_■烧基氣基擬基残基。例如并优选可以提及:甲基氣基擬基、乙基氣基擬基、正丙基氣基擬基、异丙基氣基擬基、叔丁基氣基擬基、正戍基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N- 二甲基氨基羰基、N，N- 二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基擬基、N-甲基-N-正丙基氨基擬基、N-异丙基-N-正丙基氨基擬基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。
[0035] 院氧基撰基代表例如并优选甲氧基撰基、乙氧基擬基、正丙氧基擬基、异丙氧基擬基、叔丁氧基擬基、正戍氧基擬基和正己氧基擬基。
[0036] 院氧基撰基氣基代表例如并优选甲氧基撰基氣基、乙氧基擬基氣基、正丙氧基擬基氣基、异丙氧基擬基氣基、叔丁氧基擬基氣基、正戍氧基擬基氣基、正己氧基擬基氣基、甲氧基擬基_N_甲基氨基、乙氧基擬基-N-甲基氨基、正丙氧基擬基-N-甲基氨基、异丙氧基擬基-N-甲基氨基、叔丁氧基擬基-N-甲基氨基、正戍氧基擬基-N-甲基氨基和正己氧基擬基-N-甲基氛基。
[0037] 烷基羰基氨基代表例如并优选乙酰基氨基、乙酰基-N-甲基氨基、乙基羰基氨基和乙基羰基-N-甲基氨基。
[0038] 环烷基代表环烷基基团，其通常具有3至8个，优选5至7个碳原子，其中所述环还可以为部分不饱和的，例如并优选代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0039] 芳基代表通常具有6至14个碳原子的单环至三环芳族碳环残基；例如并优选代表苯基、萘基和菲基。
[0040] 杂芳基代表芳族的单环或双环残基，其通常具有5至10个，优选5至6个环原子并且具有最高达5个，优选最高达4个选自S、0和N的杂原子，例如并优选代表噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喷哚基、喷唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基。
[0041] 杂环基代表单环或多环，优选单环或双环的非芳族杂环残基，其通常具有4至10个，优选5至8个环原子并且具有最高达3个，优选最高达2个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子和/或杂基团。所述杂环基残基可以是饱和或部分不饱和的。优选5至8元的单环饱和杂环基残基，其具有最闻达2个选自O、N和S的杂原子。例如并优选可以提及:四氧咲喃基、卩比咯烧基、卩比咯啉基、哌唳基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢氮杂卓基（perhydroazepinyl)。
[0042] 直素代表氟、氯、溴和碘。
[0043] 氘或D用于以下物质中:其中各自的位置上氘的比例与天然存在的同位素比例相比大大地增加，例如具有同位素纯度为10-100%的化合物，特别是同位素纯度为50%、60%,70%,80%,90%或更高的化合物。
[0044] 全氟化的-C1-G烷基代表完全氟化的直链或支链的烷基残基，其通常具有I至4个，优选I至3个碳原子，例如并优选代表三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基和七氟异丙基。
[0045] 部分氟化的-C1-G烷基代表通常具有I至4个碳原子的部分氟化的直链或支链的烧基残基选自但不限于1,2,2,2-四氣乙基、1，1，2,2_四氣乙基、2,2,2- 二氣-1- ( 二氣甲基）乙基、I，I，3,3, 3_五氣丙基、I,I,2,3,3, 3_六氣丙基、I,I,2,2,3,3,4,4_八氣丁基、1，2, 2, 3, 3, 3_六氣-1-甲基丙基、1，1，3, 3, 3_五氣_2_( 二氣甲基）丙基、2, 2, 2-二氟-1-甲基-1-(三氟甲基）乙基、2-氟-1，1-双（氟甲基）乙基。优选1，2，2，2_四氟乙基、1，1，3, 3, 3-五氣丙基、1，1,2,3, 3, 3-六氣丙基和2,2,2- 二氣-1-( 二氣甲基）乙基，特别优选2，2，2-三氟-1-(三氟甲基）乙基和1，1，3，3，3_五氟丙基。
[0046] 全氟化的-Cfa环烷基代表完全氟化的环烷基基团，其通常具有3-7个，优选5-6个碳原子，例如并优选代表全氟化环戊基和全氟化环己基。
[0047] 部分氟化的-CfC 二环烷基代表通常具有3至7个碳原子的部分氟化的环烷基基团——选自但不限于:2，2_ 二氟环庚基、2-氟环庚基、3，3_ 二氟环庚基、3-氟环庚基、4，4_ 二氣环庚基、4_氣环庚基、4,4_ 二氣环己基、4_氣环己基、3, 3_ 二氣环己基、3_氣环己基、2, 2_ 二氣环己基、2_ 二氣环己基、3, 3_ 二氣环戍基、3_氣环戍基、2, 2_ 二氣环戍基、2-氣环戍基、3, 3- 二氣环丁基、3_氣环丁基、2, 2- 二氣环丁基、2_氣环丁基、2, 2- 二氣环丙基、2_氣环丙基。优选4,4- 二氣环己基、4_氣环己基、3, 3- 二氣环己基、3, 3- 二氣环戍基、3, 3- 二氣环丁基和2, 2- 二氣环丙基。特别优选4,4- 二氣环己基。
[0048] 键上的符号*表示在分子中的连接位置。
[0049] 当本发明化合物中的残基被取代时，除非另有说明，所述残基可以被单取代或多取代。在本发明的范围内，对于出现多于一次的所有残基，其含义彼此独立。优选用I个、2个或3个相同或不同取代基进行取代。非常特别优选用I个取代基进行取代。
[0050] 优选的是式（I)的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，
[0051] 其中
[0052] #、1?2、紀、1?4、1?5、R6或R7彼此独立地代表氢或氟，其中至少I个选自R1、!?2、R3和R4的取代基代表氟
[0053] X 选自氢、C1-C6 烧基 _、C3-C8 环烧基 _、C1-C6 烧基-S (0) 2-> C1-C6 烧基擬基-、苯基-C1-C6烧基-，其任选可以被下述取代基取代一次、两次或多次:-0H、齒素、氘、-CN、-NR8R9、-C(O) NRiciR11、-N(R10)C(O) NR10R11,烷氧基、-C (0) OH, -C (0) OC1-C6 烷基或-C (0)0苄基，
[0054] R8和R9代表C1-C6烷基或苄基，
[0055] R10和R11代表氢、C1-C6烷基或苄基，
[0056] Y代表_CF3、-C2F5, -C3F7, -C4F9或具有2-4个氟原子的-C3-C7环烷基，
[0057] m 代表 4、5 或 6，
[0058] n 代表 2、3、4、5 或 6，
[0059] p 代表 O、I 或 2，
[0060] q 代表 0、1、2、3、4、5 或 6。
[0061] 还优选的是式（I)的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，
[0062] 其中
[0063] R1、R2、R3、R4彼此独立地代表氢或氟，其中应当含有至少I个且至多2个氟原子，
[0064] R5和R6彼此独立地代表氢或氟，
[0065] R7代表氢，
[0066] X选自氢、_C「C4烷基、环丙基_，其可任选被-0H、-CN、甲氧基、_C (0) OH,-C (0) OCH3或-C (0) 0苄基单取代或被-F或氘单取代或多取代，或X选自甲基-S (0) 2_或甲基羰基-[0067] Y 代表-CF3、-C2F5、-CF2CF2CF3^ -CF (CF3) 2 或
[0068] m 代表 5 或 6,
[0069] n 代表 3、4 或 5，
[0070] p 代表 O、I 或 2，
[0071] q 代表 0、1、2、3、4 或 5。
[0072] 此外，优选的是式（I)的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，
[0073] 其中
[0074] R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢或氟，其中应当含有至少I个且至多2个氟原子，
[0075] R5和R6彼此独立地代表氢或氟，条件是R5和R6不同时表示氟，
[0076] X代表C1-C4烷基_，任选被氘取代，
[0077] Y 代表-CF3、-C2F5、4，4-二氟环己基，
[0078] m 代表 5 或 6，
[0079] n 代表 3 或 4，
[0080] p 代表 I 或 2，
[0081] q 代表 2、3、4 或 5
[0082] 或在其中Y代表4，4- 二氟环己基的具体情况下，
[0083] q 代表 0 或 I。
[0084] 特别优选作为式（I)子集的式（II)化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，
[0085]
[0086] 其中
[0087] R12代表3，5- 二氟苯基_、3，4- 二氟苯基、2，4_ 二氟苯基_、4_氟苯基，
[0088] R5和R6彼此独立地代表氢或氟，其中R5和R6不同时表示氟，
[0089] X代表任选被氘取代的C1-C4烷基_，[0090] Y 代表-CF3、-C2F5、4，4-二氟环己基，
[0091] m 代表 6,
[0092] n 代表 3 或 4，
[0093] p 代表 I 或 2，
[0094] q 代表 2、3、4 或 5，
[0095] 或在其中Y代表4，4- 二氟环己基的具体情况下，
[0096] q 代表 0 或 I。
[0097] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0098] R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢或氟，其中至少I个选自R1、R2、R3和R4的取代基代表氟。
[0099] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0100] R5、R6和R7彼此独立地代表氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基或腈。
[0101] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0102] X 选自 H、C1-C6 烧基-、C3-C8 环烧基-、C2-C6 稀基、C2-C6 块基、C1-C6 烧基-S (0) 2-、C1-C6烧基擬基-、苯基-C1-C6烧基-，其可任选被下述取代基取代一次、两次或多次:-0H、齒素、-CN、-NR8R9' -C(O)NR10R11, -N(Rl0)C(O)NR10R11, -C1-C6 卤代烷氧基、-C1-C6 烷氧基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基或-C(O)O苄基，并且任选地氢原子还可以被氘原子替代。
[0103] 本发明还涉及式（I)的化合物，其中
[0104] R8和R9代表任选被卤素和/或氘取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基或苄基。
[0105] 本发明还涉及式（I)的化合物，其中
[0106] R10和R11代表任选被卤素和/或氘取代的氢或C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基或苄基。
[0107] 本发明还涉及式（I)的化合物，其中
[0108] Y代表全氟化或部分氟化的-C1-C4烷基或全氟化或部分氟化的C3-C8环烷基。
[0109] 本发明还涉及式（I)的化合物，其中
[0110] m 代表 4、5、6 或 7。
[0111] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0112] n 代表 2、3、4、5 或 6。
[0113] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0114] p 代表 O、I 或 2。
[0115] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0116] q 代表 O、1、2、3、4、5 或 6。
[0117] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0118] R6或R7彼此独立地代表氢或氟，其中至少I个选自R1、R2、R3和R4的取代基代表氟。
[0119] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0120] X 选自 H、C1-C6 烧基 _、C3-C8 环烧基 _、C1-C6 烧基-S (0) 2-> C1-C6 烧基擬基-、苯基-C1-C6烧基-，其可任选被下述取代基取代一次、两次或多次:-0H、齒素、氘、-CN、-NR8R9、-C (0) NR10R11、-N (R10) C (0) NR10R1、烷氧基、-C (0) OH,-C (0) OC1-C6 烷基或-C (0)O苄基。
[0121] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0122] R8和R9代表C1-C6烷基或苄基。
[0123] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0124] R10和R11代表氢、C1-C6烷基或苄基。
[0125] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0126] Y代表-CF3、-C2F5, -C3F7, -C4F9或具有2-4个氟原子的-C3-C7环烷基。
[0127] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0128] m 代表 4、5 或 6。
[0129] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0130] n 代表 2、3、4、5 或 6。
[0131] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0132] R1、R2、R3、R4彼此独立地代表氢或氟，其中应当含有至少I个且至多2个氟原子。
[0133] 本发明还涉及式⑴的 化合物，其中
[0134] R5和R6彼此独立地代表氢或氟。
[0135] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0136] R7代表氢。
[0137] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0138] X选自氧、-C1-C4烧基、环丙基其任选被-OH、-CN、甲氧基、-C(0) OH> -C(O)OCH3或-C (0) OBn单取代或被-F或氘、甲基-S (0) 2_或甲基羰基-单取代或多取代。
[0139] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0140] Y 代表-CF3、-C2F5、-CF2CF2CF3、-CF (CF3) 2 或
[0141] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0142] m 代表 5 或 6。
[0143] 本发明还涉及式（I)的化合物，其中
[0144] n 代表 3、4 或 5。
[0145] 本发明还涉及式（I)的化合物，其中
[0146] q 代表 0、1、2、3、4 或 5。
[0147] 本发明还涉及式（I)的化合物，其中
[0148] R5和R6彼此独立地代表氢或氟，条件是R5和R6不同时表示氟。
[0149] 本发明还涉及式（I)的化合物，其中
[0150] X 代表 C1-C4 烧基-。
[0151] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0152] Y 代表-CF3、-C2F5、4，4-二氟环己基。
[0153] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0154] m 代表 5 或 6。
[0155] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0156] n 代表 3 或 4。[0157] 本发明还涉及式（I)的化合物，其中
[0158] p 代表 I 或 2。
[0159] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0160] q 代表 2、3、4 或 5。
[0161] 本发明还涉及式⑴的化合物，其中
[0162] 在其中Y代表4，4- 二氟环己基的具体情况下，q代表0或I。
[0163] 本发明还涉及式（II)的化合物，其中
[0164] R12代表3，5- 二氟苯基_、3，4- 二氟苯基、2，4_ 二氟苯基_、4_氟苯基。
[0165] 本发明还涉及式（II)的化合物，其中
[0166] R5和R6彼此·独立地代表氢或氟，条件是R5和R6不同时表示氟。
[0167] 本发明还涉及式（II)的化合物，其中
[0168] X 代表 C1-C4 烧基-。
[0169] 本发明还涉及式（II)的化合物，其中
[0170] Y 代表-CF3、-C2F5、4，4-二氟环己基。
[0171] 本发明还涉及式（II)的化合物，其中
[0172] m 代表 6。
[0173] 本发明还涉及式（II)的化合物，其中
[0174] n 代表 3 或 4。
[0175] 本发明还涉及式（II)的化合物，其中
[0176] p 代表 I 或 2。
[0177] 本发明还涉及式（II)的化合物，其中
[0178] q 代表 2、3、4 或 5。
[0179] 本发明还涉及式（II)的化合物，其中
[0180] 在其中Y代表4，4_ 二氟环己基的具体情况下，q代表0或I。
[0181] 在残基的特定组合或优选组合中单独描述的残基定义-如果需要-也可以被替换为与残基的特定所描述的组合相独立的另一组合的残基定义。
[0182] 非常特别优选的是2个或多个上文所述的优选范围的组合。
[0183] 上文总体给出的或优选范围内的残基定义既适用于式（I)的最终产物，也因此适用于在各种情况下制备所需的原料或中间体。
[0184] 本发明还涉及制备本发明化合物的方法。本发明化合物的制备或作为式（I)的子集的化合物（II)的制备可由下文的合成方案说明。
[0186]
[0187](合成方案I)
[0188] 中间体2通过本领域技术人员已知的乙醛与中间体I的一种（市售自例如Aldrich, ABCR)在碱性催化作用下在水中——加入或不加入在这些条件下稳定的有机溶剂-进行缩合反应来合成(Organic Reactionsl968,16,1 ;Justus Liebigs Ann.Chem.1917，412，322 ；J.0rg.Chem.1951，16，1519 ;Helv.Chim.Actal993，76，1901)。特别优选的是，在1-30°C之间加入二氯甲烷，与氢氧化钾进行反应。然后根据本领域技术人员已知的诺文葛耳（Knoevenagel)条件使中间体3与芳基乙酸（市售自例如Aldrich, ABCR)反应（Organic Reactionsl967,15, 204 ；Tetrahedron Lett.1998, 39,8013)。特别优选在90°C温度时在回流下用乙酸酐和三乙胺进行反应。中间体4通过本领域技术人员已知的催化氢化反应来合成（Houben Weyl, " Methoden der organischen Chemie" [Methods oforganic chemistry],Vol.4/lc Parti,p.14ff.(1980),Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York)。中间体5通过本领域技术人员熟悉的弗瑞德-克来福特（Friedel-Crafts)环合方法来制备(Chem.Rev.1970，70，553 ;J.0rg.Chem.1958，23，789，J.0rg.Chem.1981，46，2974 ；J.Med.Chem.1986，29，1615)。可作为特别优选提及的是在0_30°C的温度范围内使用甲磺酸或三氟甲磺酸中的五氧化二磷。
[0189] 或者，中间体5可根据合成方案2制备，其中R1、!?2、R3、R4、R5、R6和R7具有式(I)中给出的含义。
[0190]
[0191](合成方案2)
[0192] 中间体5可通过如本领域技术人员已知的中间体K的芳基化反应制备（J.Am.Chem.Soc.1997，119，11108 ；J.Am.Chem.Soc.2002，124，15168 ；J.Am.Chem.Soc.1997，119，12382 ；J.Am.Chem.Soc.1999，121，1473 ；J.Am.Chem.Soc.2000，122，1360 ；Tetrahedron2001, 57，5967 ； J.0rg.Chem.2001, 66，3284 ； J.0rg.Chem.2006, 71，3816 ；Org.Lett.2002, 4, 4053 ； J.0rganomet.Chem.2005, 690, 5832 ；0rg.Lett.2003, 5,1479 ；J.0rg.Chem.2006, 71, 685 ；Tetrahedron2005,61,9716 ；Angew.Chem.2005,117,2497 ；Angew.Chem.2005，117,407 ；Angew.Chem.2006，118,7789)。为此，在 40-160 °C 的温度下，将钯化合物(例如Pd(0Ac)2、Pd2(dba)3)和配体(例如BINAP、2，2'-双（二苯基膦）_1，1'-联萘、4，5_双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽（xantphos)、三苯基膦、DTPF、1，1 '-双（二邻甲苯基膦）二茂铁、1，3_ 二叔丁基-2-氯-1，3，2-二氮杂磷啶（1，3-d1-tertbutyl-2-chloro-l, 3, 2-diazaphospholidine)、2 ' -( 二环己基勝）-N, N- 二甲基联苯-2-胺）在溶剂（例如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚）中与碱（例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、六甲基二硅烷基氨基钾(potassium hexamethyldisilazide)、磷酸三钾、碳酸铯）和芳族齒化物或芳族三氟甲磺酸盐进行反应。使用的温度还取决于溶剂。使用的钯化合物也可以已经预先与相应配体连接，例如(ItBu)Pd(烯丙基）Cl、(IPr)Pd(acaac)Cl> Pd(dppf)Cl> [PdBrPtBuJ20 特别优选地，将具有BINAP或4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽的醋酸钯（II)或烯丙基氯（1，3_双(2，6-二异丙基苯基）咪唑-2-亚基）钯用于该反应。特别优选以醇的碱金属盐作为碱、在THF中在60-80°C下进行反应。非常特别优选与醋酸钯(11)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽、叔丁醇钠在THF中在回流下进行反应。芳基卤化物的过量需要维持尽可能低的，优选使用恰好I当量的芳基卤化物和I当量的酮。
[0193] 中间体10可根据合成方案3来合成，其中R1J2UU和R7以及m具有式(I)中给出的含义。
[0194]
[0196] 中间体6可根据本领域技术人员已知的条件制备（Tetrahedron:Asymmetryl990,1,97 ；J.0rg.Chem.1996，61，8536 ;Synthesis2002，2064)。通过将九氟丁基残基用例如三氟甲基替代，也可制备类似的全氟化磺酰基烯醇基醚。对于中间体6的制备，特别优选在有机胺的存在下、在醚或卤化溶剂中反应。非常特别优选在冷却到0-15°C、在四氢呋喃/甲基叔丁基醚中，以2，3，4，5，7，8，9，10-八氢吡啶并[1，2_4] [1,3] 二氮杂卓作为碱与九氟丁基磺酰氟进行反应。中间体7可根据本领域技术人员已知的Sonogashira反应,用钮催化剂（例如Pd(PPh3)4、Pd(Cl)2(PPh3)2以及相同的市售催化剂）和氨基碱在非质子溶剂中制备(Chem.Rev.2007，107,874 ；Synthesisl986, 320 ；Angew.Chem.1994，106，1568)。特别优选在60-100°C在DMF中用四三苯基膦钯和三乙胺进行反应。中间体8可通过本领域技术人员已知的方法(J.0rg.Chem.1990，55，3484 ；J.0rg.Chem.1964，29，3660 ; Chem.Ber.1959，92，541)用过渡金属催化剂和氢来合成。特别优选用钯进行氢化反应。非常特别优选在甲醇中加入碱（例如氢氧化钾）进行氢化反应。为了获得中间体9，必须通过本领域技术人员已知的方法裂解甲基醚("Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd edition,p.250ff.(1999)，John ffiley&Sons New York)。特别优选用三溴化硼裂解并且非常特别优选在0-10°C的惰性溶剂（例如二氯甲烷）中冷却下，用三氟化硼并加入吡啶衍生物（例如二甲基吡啶）裂解甲基醚。为了制备实施例化合物，将中间体10的侧链转化成活化形式，如本领域技术人员已知的（J.Am.Chem.Soc.1964,86,964 ；Tetrahedron Lett.1973, 3937 ；Angew.Chem.1nt.Ed.1975,14, 801 ； J.0rg.Chem.1969, 34, 212 ； J.Am.Chem.Soc.1970, 92,2139 ； J.Chem.Soc., Perkin Trans.1，1980, 2866 ； J.0rg.Chem.1986，51,5291 ； J.0rg.Chem.1962，27，349)。特别优选在0_10°C下在惰性溶剂（例如四氢呋喃）中用三苯基膦和四溴化碳转化为溴化合物。
[0197] 中间体11可根据合成方案4制备，其中卤素代表氯、溴或碘，n具有式（I)中给出的含义且Xl选自H、C1-C6烷基-、C3-C8环烷基-、苯基-C1-C6烷基-，其任选可以被-0H、卤素、-CN、烷氧基取代一次、两次或多次。
[0198]
[0199](合成方案4)
[0200] 中间体11可根据本领域技术人员已知的条件制备（J.Chem.Soc.1950,579 ；J.Am.Chem.Soc.1953，75，3700)。
[0201] 中间体16可根据合成方案5制备，其中Y、q、n具有式（I)中给出的含义，X2选自HX1-C6烧基-、C3_C8环烧基-、苯基-C1-C6烧基-，其任选可以被-0H、氣、1¾素、-CN、烧氧基取代一次、两次或多次。
[0202]
[0203](合成方案5)
[0204] 市售的中间体12(例如Aldrich)通过本领域技术人员已知的方法转化为中间体13(J.Chem.Soc.1939，1248 ；Synthesisl996,594 ；Helv.Chim.Actal946，29，671)。中间体14可通过本领域技术人员已知的方法合成（J.Chem.Soc.1950, 579 ；J.Am.Chem.Soc.1953,75,3700)。中间体15通过本领域技术人员已知的合成方法制备(Pharm.Chem.J.1989,23,998)。中间体16通过本领域技术人员已知的方法合成(Org.Synth.Coll.Vol.1,102,1941 ；0rg.Synth.Coll.Vol.2，290，1943 ；0rg.Synth.Coll.Vol.3，256，1953 ；J.Am.Chem.Soc.1952，74，5105 ；J.Am.Chem.Soc.1954，76，658)。
[0205] 中间体18可根据合成方案6制备，其中Y、q、n具有式（I)中给出的含义，X3选自HX1-C6烧基-、C3_C8环烧基-、苯基-C1-C6烧基_，可任选被-0H、氣、1¾素、-CN、烧氧基取代一次、两次或多次。
[0206]
[0207](合成方案6)
[0208] 中间体17可通过本领域技术人员已知的方法制备（Org.Prep.Proced.1nt.1982,14，45 ；J.0rg.Chem.1962，27，282)。特别优选用高碘酸盐氧化。非常特别优选用高碘酸钠氧化。中间体18可如对中间体16描述的方法制备。
[0209] 中间体20可根据合成方案7制备，其中Y、q、n具有式（I)中给出的含义，X4选自HX1-C6烧基-、C3_C8环烧基-、苯基-C1-C6烧基-，其可任选被-0H、氣、1¾素、-CN、烧氧基取代一次、两次或多次。
[0210]
[0211](合成方案7)
[0212] 中间体19可通过本领域技术人员已知的方法制备（J.0rg.Chem.1957，22，241 ；J.0rg.Chem.2004,69,3824 ；J.Am.Chem.Soc.1941，63，2939 ；0rg.Lett.1999，I，189)。特别优选用过酸（per acid)氧化。中间体20可如对中间体16描述的方法制备。
[0213] 中间体14也可根据合成方案8制备，其中Y和q具有式（I)中给出的含义。
[0214]
[0215](合成方案8)
[0216] 中间体14也可通过本领域技术人员已知的方法由相应的卤素化合物制备（J.Am.Chem.Soc.1953, 75, 3700 ；J.0rg.Chem.1984,49, 3231)。
[0217] 或者，中间体16、18和20也可通过合成方案9制备，其中Y、p、q、n具有式（I)中给出的含义，X5选自H、C1-C6烷基-、C3-C8环烷基-、苯基-C1-C6烷基-，其可任选被-0H、氘、卤素、-CN、烷氧基取代一次、两次或多次。
[0218]
[0219](合成方案9)
[0220] 中间体21通过对中间体15所描述的本领域技术人员已知的方法，将甲苯磺酸酯13或相应的卤素化合物与中间体11反应来合成。转化为中间体22可通过与制备中间体17和19的相似方法进行。中间体21或22转化成中间体16、18和20可通过本领域技术人员已知的方法进行(例如"Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd edition,p.520ff.(1999)，John ffiley&Sons New York)。特别优选用酸裂解，非常特别优选用三氟乙酸裂解。
[0221] 实施例化合物可根据合成方案10通过中间体16、18或20与中间体10反应来合成，其中1^、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、111、11、？、9、¥具有式（I)中给出的含义，X6 选自 H、C1-C6 烷基-、C3_C8环烧基-、苯基-C1-C6烧基-，其任选可以被-0H、氣、齒素、-CN、烧氧基取代一次、
两次或多次。
两次或多次。
[0222]
[0223](合成方案10)
[0224] 实施例化合物可根据合成方案10通过中间体16、18或20与中间体10反应来合成。该反应可通过如中间体15转化至中间体16所描述的本领域技术人员已知的方法来进行。特别优选在碱金属碘化物以及碱金属碳酸盐的存在下、在非质子溶剂如DMF或NMP中进行反应。
[0225] 其它的实施例化合物可根据合成方案11通过具有X6 = H的含义的实施例化合物反应为至具有选自下列基团的X7的实施例化合物来获得=C1-C6烷基-、C3-C8环烷基-、C1-C6烧基-S(0)2-、C1-C6烧基擬基-、苯基-C1-C6烧基-，其可任选被-0H、氣、齒素、-CN>NR7R8、-C (0) NR9R10' -N (R9) C (0) NR9R'烷氧基或-C (0) OC1-C6 烷基取代一次、两次或多次。
[0226]rs 实施例化合物
[0227](合成方案11)
[0228] 根据合成方案11的反应可通过如中间体15转化至中间体16所描述的方法来进行。
[0229] 其它实施例化合物可根据合成方案12通过具有X7 = C1-C6烷基-X3-C8环烷基_、C1-C6烷基羰基-、苯基-C1-C6烷基-，其被-C (0) OC1-C6烷基取代一次、两次或多次的含义的实施例化合物反应为具有X8 = C1-C6烷基-、C3-C8环烷基-、C1-C6烷基羰基-、苯基-C1-C6烷基-，其被-C (O)OH取代一次、两次或多次的含义的实施例化合物来获得。
[0230]实族'例化合物 R#实施例化合场
[0231](合成方案12)
[0232] 具有X7 = C1-C6烷基_、C3-C8环烷基-、C1-C6烷基羰基_、苯基-C1-C6烷基-，其被-C (0) OC1-C6烷基取代一次、两次或三次的含义的实施例化合物水解为具有X8 = C1-C6烷基-、c3-c8环烷基-X1-C6烷基羰基-、苯基-C1-C6烷基-，其被-C (0) OH取代一次、两次或多次的含义的实施例化合物的反应，可通过本领域技术人员已知的方法实现（"ProtectiveGroups in Organic Synthesis" 3rd edition, p.250ff.(1999), John ffiley&Sons NewYork ；J.Am.Chem.Soc.1946，68，1855 ；J.0rg.Chem.1959，24，1367)。特别优选用碱水溶液和醇进行反应。非常特别优选用碱金属氢氧化物（例如NaOH、KOH、LiOH)进行反应。
[0233] 本发明化合物表现出无法预料的、有价值的药理学和药代动力学作用谱。因此，其适于用作药品以治疗和/或预防人和动物的疾病。在本发明的范围内，术语“治疗”包括预防。本发明化合物的药物功效可通过其作为SERM的作用来说明。
[0234] 本发明还涉及本发明化合物的以下用途:用于治疗和/或预防疾病（优选妇科疾病）的用途，用于减轻男性更年期和女性绝经期的症状，即用于男性和女性激素替代疗法（HRT)，即既用于预防，也用于治疗；用于治疗伴随痛经的问题；治疗功能失调性子宫出血；治疗痤疮；预防和治疗心血管疾病；治疗高胆固醇血症和高脂血症；预防和治疗动脉粥样硬化；用于抑制动脉平滑肌细胞增殖；用于治疗新生儿呼吸窘迫综合症；治疗原发性肺动脉高压；用于预防和治疗骨质疏松症(Black, L.J.，Sato, M.，Rowley, E.R.，Magee,D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch,ff.R., Frolik, C.·A., Termine, J.D.and Bryant, H.U.:Raloxifene[LYl3948IHCl!preventsbone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy inovariectomized rats ；J.Clin.1nvest.93:63-69,1994);用于预防绝经后妇女、切除子宫的女性或已接受LHRH激动剂或拮抗剂治疗的女性中的骨质流失；抑制精子成熟；治疗类风湿性关节炎；用于预防阿尔茨海默病；治疗子宫内膜异位症；治疗肌瘤；与LHRH类似物联合治疗肌瘤和子宫内膜异位症；治疗激素依赖性肿瘤（也在绝经前期女性中），例如乳腺癌或例如子宫内膜癌、治疗前列腺疾病、治疗乳腺的良性疾病，例如乳腺病。此外，基于本发明化合物的药理学性质，其适于男性和女性避孕。
[0235] 本发明还涉及本发明化合物用于治疗不孕以及用于诱导排卵的用途。
[0236] 本发明还涉及本发明化合物用于治疗和预防中风和阿尔茨海默病以及其它中枢神经系统疾病（其伴随着神经元细胞死亡）的用途。
[0237] 本发明还涉及本发明化合物用于制备治疗和/或预防疾病，特别是上文提及的疾病的药品的用途。
[0238] 本发明还涉及使用有效剂量的本发明化合物治疗和/或预防疾病，特别是上文提及的疾病的方法。
[0239] 本发明还涉及本发明化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上文提及的疾病的用途。
[0240] 本发明还涉及用在治疗和/或预防上文提及的疾病的方法中的本发明化合物。
[0241] 本发明还涉及包含至少一种本发明化合物以及至少一种或多种其它活性物质的药品，特别是用于治疗和/或预防上文提及的疾病。例如且优选地，下文的物质可提及作为适合的结合活性物质:雌激素、孕激素和孕酮受体拮抗剂。
[0242] 雌激素是显示雌激素功效的化合物（天然存在或合成的留族或非留族化合物）。此类化合物为，例如:乙炔雌二醇、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇以及共轭雌激素，包括共轭马雌激素，例如硫酸雌酮、17 3 -硫酸雌二醇、17 a -硫酸雌二醇、硫酸马烯雌酮、17 0 -硫酸二氢马烯雌酮、17 a -硫酸二氢马烯雌酮、硫酸马萘雌酮、17 ^ -硫酸二氢马萘雌酮以及17 a -硫酸二氢马萘雌酮。特别引人关注的雌激素为乙炔雌二醇、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌二醇-15-苯甲酸、雌酮、美雌醇和硫酸雌酮。优选乙炔雌二醇、雌二醇和美雌醇作为雌激素，并且特别优选乙炔雌二醇。[0243] 孕激素在本发明的意义上应被理解作为天然孕酮本身或合成的（留族和非甾族）衍生物，其如同孕酮本身与孕酮受体结合，并且以超过排卵抑制剂量的剂量抑制排卵。可提及以下物质作为孕激素的实例:左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、去氢孕酮、屈螺酮、3-3 -羟基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯（=依托孕烯）、17_去乙酰基诺孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧孕烯醇酮、烯丙雌醇、amgestone、氯地孕酮、环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮、二甲炔酮、孕烯炔醇酮、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、gastrinone、孕二雌酮、孕三烯酮（gestrinone)、轻甲基孕酮、轻孕酮、块雌烯醇（lynestrenol、lynoestrenol)、mecirogestone、甲轻孕丽、甲地孕丽、美仑孕丽、诺美孕丽、块诺丽（norethindrone、norethisterone)、异炔孕酮、甲基炔诺酮（包括d_甲基炔诺酮和dl-甲基炔诺酮）、诺孕烯酮、甲基诺龙、孕酮、奎孕醇、（17 a )-17-羟基-11-亚甲基-19-诺孕-4，15- 二烯-20-炔-3-酮、替勃龙、曲美孕酮、双轻孕酮缩苯乙酮、nestorone、普美孕酮、17-轻孕酮酯、19-诺-17-羟孕酮、17 a -乙炔基-睾酮、17 a -乙炔基-19-去甲睾酮、d_17 ^ -乙酰氧基-13 P -乙基-17 a -乙炔基-雌甾-4-烯-3-酮肟或在W000/66570中公开的化合物，特别是tanaproget。优选左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、屈螺酮、去氢孕酮和地诺孕素。特别优选屈螺酮和地诺孕素。
[0244] 孕酮受体拮抗剂是抑制孕酮在其受体上作用的化合物。可提及实例为:RU486、奥那司酮、1naprisan (11 3 -(4-乙酰基苯基)-17 3 -轻基-17 3 -(1,1,2,2, 2-五氟乙基)雌-4，9- 二烯-3-酮，参见W098/34947)以及在W008/58767中要求保护的化合物。
[0245] 本发明还涉及包含至少一种通式I的化合物（或其与有机和无机酸加成的生理学上可相容的盐）的药物制剂以及这些化合物用于制备药品（特别是用于上文提及的适应症的药品）的用途。
[0246] 所述化合物可通过口服和肠胃外给药用于上文提及的适应症。
[0247] 本发明还可与天然维生素D3或与用于骨生成的骨化三醇类似物联合使用或作为用于导致骨质流失的疗法的支持疗法（例如用糖皮质激素的疗法、化学疗法）。
[0248] 通式I的化合物还可与孕酮受体拮抗剂联合使用或与单纯的雌激素联合使用，特别是用于激素替代疗法和用于治疗妇科障碍以及用于控制女性生育能力。同时、连续或单独用于围绝经期或绝经后期阶段的选择性雌激素疗法的治疗产品（包含雌激素和单纯的抗雌激素剂）已经描述于EP-AO 346014。
[0249] 通式I的化合物还可以与孕激素、具有孕激素作用的物质或C0C(复合口服避孕药）联合给予，特别用于绝经前期妇女用于治疗妇科疾病，例如子宫内膜异位、肌瘤或月经失调（例如痛经或月经过多）或用于治疗激素依赖性肿瘤，例如乳腺癌。
[0250] 通式I的化合物可以连续给药（例如每天一次)以及间歇给药。可提及例如（但不仅仅是）下述治疗方案:例如每周一次、每月一次、以几天为周期的每天一次、在女性月经周期的特定几天（例如在分泌期的连续14天或在月经周期中间的几天）。通式I的化合物还可在较长的治疗周期内连续给药（例如连续14-168天），随后是治疗暂停期，其是确定的（例如14-84天）或是变动的并且持续直到下一次月经出血。在间歇治疗方案中，通式I的化合物可以单独给药或与上文提及的联合疗法结合给药，并且其依次可以被连续给药或也可间歇给药。
[0252] 对于这些给药途径，本发明化合物可以合适的剂型给药。
[0253] 根据现有技术作用的剂型-速释和/或缓释本发明化合物，包含晶体和/或无定形化的和/或溶解的形式的本发明化合物-适于口服给药，例如片剂（未包衣或包衣片剂，例如具有肠溶包衣或延缓溶解的包衣或不溶性包衣，所述包衣控制本发明化合物的释放）、在口腔中迅速崩解的片剂或膜剂/压片剂（wafer)、膜剂/冻干剂、胶囊剂（例如硬明胶或软明胶胶囊剂)、包衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液剂。
[0254] 肠胃外给药可进行，同时避免吸收步骤（例如静脉内、动脉内、心内、椎内或腰内）或包含吸收（例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内）。其中，适于肠胃外给药的剂型为，其中，以溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注制剂。
[0255] 适于其它给药途径的剂型为例如吸入药物形式（包括粉末吸入剂、喷雾剂）、滴鼻剂、溶液剂或喷剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂；膜剂/压片剂或胶囊剂、栓剂、耳部或眼部制剂、阴道胶囊剂、水性悬剂（洗剂、振荡合剂（shaking mixture))、亲脂性悬浮剂、软膏剂、膏剂（cream)、透皮治疗系统（例如贴剂）、乳剂、糊剂、泡沫剂、撒粉剂（dustingpowder)、移植物、药物释放用的宫内系统IUS(例如宫内环）、阴道环或支架。
[0256] 本发明化合物可以被转化成所述剂型。这可用本身已知的方法通过与惰性的、非毒性可药用赋形剂混合来进行。这些赋形剂尤其包括载体（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液态聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、油酸聚氧脱水山梨糖醇酯）、粘合剂（例如聚`乙烯吡咯烷酮）、合成和天然的聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂，如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料，如铁氧化物）以及调味剂和/或矫味剂。
[0257] 本发明还涉及含有至少一种本发明化合物，通常还含有一种或多种惰性的、非毒性药学上合适的赋形剂的药品，以及其用于上文所述的目的的用途。
[0258] 对于口服给药，每天的用量为约0.01至100mg/kg体重。待给予的通式I的化合物的用量在宽的范围内变化并且可涵盖每个有效量。根据待治疗的病况以及给药的方法，所述化合物的给药量可为每天0.01-100mg/kg体重。
[0259] 然而，可任选需要背离所述用量，即根据体重、给药途径、对活性物质的个体响应、制剂类型以及给药发生的时间点或间隔。因此，在一些情况下使用少于上文提及的最小量可能是足够的，而在其它情况下必须超过所述上限。对于更大用量的给药，将其分成一天内的几个单独剂量是可取的。
[0260] 下列试验和实施例中的百分比-除非另有说明-为重量百分比；份为重量份。溶剂比例、稀释比例以及对液体/液体溶液的浓度数据在每种情况下均与体积有关。
[0261] 缩写列表，化学
[0262] 缩写和首字母缩略词:
[0263] Cl 化学电离（在MS中）
[0264] TLC 薄层色谱[0265] DMF 二甲基甲酰胺
[0266] DMSO 二甲基亚砜
[0267] of theor.理论值的（涉及收率）
[0268] ESI 电喷雾电离（在MS中）
[0269] GC-MS 与质谱联用的气相色谱
[0270] h 小时（秒）
[0271] HPLC 高效（高压）液相色谱
[0272] LC-MS 与液相色谱联用的质谱
[0273] Mass found在质谱中的质量测量值
[0274] min 分钟
[0275] MS 质谱·[0276] NMR 核磁共振
[0277] Rf 保留指数（在TLC中）
[0278] Rt 保留时间（在HPLC中)
[0279] RT 室温
[0280] TFA 三氟乙酸
[0281] THF 四氢呋喃
[0282] 本发明化合物的纯化
[0283] 在一些情况下本发明化合物可通过制备型HPLC纯化，例如使用购自Waters公司的自动纯化装置（通过UV检测以及电喷雾电离检测化合物）结合市售的预装填HPLC柱(例如 XBridge 柱（购自 Waters)，C18, 5 u m, 30 X 100mm)。使用乙腈 / 水 +0.1 % TFA 或0.1%甲酸作为溶剂体系。还可使用例如甲醇代替乙腈。
[0284] 纯化期间的流量为50mL/分钟。
[0285] 在一些情况下本发明化合物可通过下述方法（HPLC-方法I)纯化:
[0286] Waters HPLC 自动纯化系统泵 2525、Sample Manager2767、CFO、DAD2996、ELSD2424、ZQ4000、柱=XBridge C18, 5 y m, 100 X 30mm, 50mL/min,溶剂:含 0.1 % 甲酸的水-乙腈 99: I，0-1 分钟；99:1- > I: 99，1-7.5 分钟；I: 99，7.5-10 分钟，每个 DAD检测扫描范围 210-400nm, ELSD, MS ESI (+)，ESI (-)，扫描范围 160_1000m/z。
[0287] 在一些情况下本发明化合物可通过下述方法（HPLC-方法2)纯化:
[0288] XBridge C18，5 y m，100 X 30mm，50mL/min，溶剂:含 0.1 % 甲酸的水-甲醇70: 30，0-1 分钟；70: 30-> I: 99，1-7.5 分钟；I: 99，7.5-10 分钟，其它条件与方法I相似。
[0289] 冻干或真空离心分离被用于移除HPLC溶剂混合物。由此获得的化合物可以是TFA盐或甲酸盐的形式并且可通过本领域技术人员已知的标准实验室步骤转化为各自的游离碱。
[0290] 在一些情况下本发明化合物可通过硅胶色谱法纯化。为此，可以使用例如预装填的娃胶管（例如购自 S 印 artis 公司，⑧ Flash silica gel)结合 Flashmaster II色谱（Argonaut/Biotage)和色谱溶剂或溶剂混合物,例如己烧、乙酸乙酯和二氯甲烧和甲醇,还可使用添加氨的水溶液。[0291] 本发明化合物的结构分析:
[0292] 在一些情况下本发明化合物通过LC-MS分析:
[0293] 所使用的一种分析方法基于下文的参数:
[0294] System Waters Acquity UPLC-MS:Binary Solvent Manager, Sample Manager/Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD3001,柱:Acquity BEH C18,1.7 u m,50X2.1mm。使用含0.1 % TFA或含0.1 %甲酸的水作为溶剂A。Solvent B由乙腈组成。梯度为0-1.6分钟1-99% B，1.6-2.0分钟99% B，流量0.8mL/min，温度60°C，乙腈/水(7: 3)中的样品溶液1.0mg/mL，注射体积2.0iU，每个DAD检测扫描范围210-400nm，ELSD, MS ESI(+)，ESI(-)，扫描范围 160_1000m/z。
[0295] 在一些情况下本发明化合物通过LC-MS分析:来自LC-MS分析的保留时间Rt:检测:UV = 200-400nm(购自 Waters 公司的 Acquity HPLC 系统）/MS100_800 道尔顿；20V(Micromass/ffaters ZQ4000)以ESI正模式（用于产生带正电的分子离子）；HPLC柱:XBridge (Waters), 2.1 X 50mm、BEHl.7 ym;溶剂:A:水/0.05% 甲酸，B:乙腈。梯度:在1.7分钟内10-90% B,90% B持续0.2分钟，在0.6分钟内98-2% B ;流速:1.3mL/分钟。
[0296] 在一些情况下使用Waters ZQ4000仪器或Single Quadrupol API (大气压电离）质量检测器（Waters)记录质谱。
[0297] 下文的符号用于本发明化合物的NMR数据中:
[0298]
[0299] 中间体1-2
[0300] (2E) _3_ (2_氣_3_甲氧基苯基）丙稀醒
[0301]
[0302] 将50g氢氧化钾溶解于250mL水中，然后加入在200mL 二氯甲烷中的50g(0.324mol)2-氟-3-甲氧基苯甲醛。在3小时内滴加在250mL水中的57.16g乙醛。搅拌持续过夜并在在室温下持续一天。滴加在60mL水中的15g乙醛。在室温下再搅拌24小时。用二氯甲烷将其振荡三次。合并的有机相用乙酸-水1: 4调节pH至5-6，用水洗涤，硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在硅胶60上纯化（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯95: 5和90: 10)。得到38g(理论值的65% )的产物。
[0303] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): S = 3.92 (s，3H)，6.77 (dd，1H)，7.02-7.07 (m，1H)，7.10-7.18 (m, 2H)，7.69 (d, 1H)，9.73 (d, 1H)。
[0304] 中间体2-2
[0305] (2E) -3- (4-氟_3_甲氧基苯基）丙烯醛
[0306]
[0307] 将142mL20 %的氢氧化钾溶液加入到在250mL 二氯甲烷中的50g(0.324mol)4-氟-3-甲氧基苯甲醛中。在低于30°C下、在2小时内滴加在210mL水中的73mL(l.298mol)乙醒。在室温下持续搅拌过夜。每四天时，滴加3份6mL的Imol当量的乙醛并且搅拌持续过夜或持续整个周末。反应混合物用二氯甲烷振荡三次。合并的有机相用乙酸-水1: 3调节pH至5-6，用水洗涤，硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在硅胶60上纯化（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯95: 5、90: 10,85: 15,80: 20和70: 30)。得到17.56g (理论值的30% )的产物。
[0308] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): S = 3.93 (s，3H)，6.64 (dd，1H)，7.11-7.17 (m，3H)，7.42 (d, 1H) ,9.69 (d, 1H)。
[0309] 中间体1-3
[0310] (2E, 4E) _5_ (2_氣_3_甲氧基苯基）_2_ (4_氣苯基）戍-2,4-二稀酸
[0311]
[0312]将 17.88g(0.116mol) (4-氟苯基）乙酸和 32.2mL (0.232mol)三乙胺加入到19.0Og (0.105mol) (2E)-3-(2-氟-3-甲氧基苯基）丙烯醛和 21.9mL (0.232mol)乙酸酐中。在100°C下搅拌10小时并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入含5体积％浓盐酸的冰/水中并用氯仿萃取三次。合并的有机相用水洗涤两次，硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。将二异丙醚-己烷1:1加入到残留物中，抽滤并在干燥箱中干燥。分离出21.0g(理论值的63% )的产物。
[0313] 1H-NMR (400MHz，氯仿-d):主要异构体:S = 3.88 (s，3H)，6.82-6.96 (m，3H)，6.99 (d, 1H)，7.08-7.15 (m, 2H)，7.20 (d, 1H)，7.27-7.32 (m, 2H)，7.76 (d, 1H)。
[0314] 中间体2-3[0315] (2E，4E)-5-(4-氟-3-甲氧基苯基）-2-(4-氟苯基）戊_2，4_ 二烯酸
[0316]
[0317]将 15.3mL(162.2mmol)乙酸酐和 22.5mL (162.3mmol)三乙胺加入至Ij15.2g(84.4mmol) (2E) -3-(4-氟-3-甲氧基苯基）丙烯醒和 13g(84.3mmol) (4-氟苯基）乙酸中。在100°C下搅拌8小时。将反应混合物与第二混合物（15.95g(88.5mmol)(E) -3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-丙烯醛)倾入SOOmL含5体积％浓盐酸的冰/水中，并搅拌。用300mL 二氯甲烷萃取两次然后用500mL氯仿萃取两次。将合并的有机相加热直至所有固体溶解；然后用200mL水洗涤三次，硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在回流下，将所得残留物在正己烷和二异丙醚1:1的混合物中搅拌I小时。最终将反应混合物在冰浴中冷却，将固体抽滤出，再次用正己烷-二异丙醚1:1洗涤并在真空干燥箱中干燥。分离出38.67g (理论值的71% )的产物。
[0318] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1):主要异构体:S = 3.87 (s，3H)，6.68 (dd，1H)，6.86-7.18 (m, 6H)，7.27-7.33 (m, 2H)，7.72 (d, 1H)。
·[0319] 中间体4的实施例
·[0319] 中间体4的实施例
[0320] 对制备4的-般说明4:将Ig 二烯羧酸溶解于20mL四氢呋喃中并且在常压下用0.1glO重量％的钯碳氢化直至氢气被完全吸收。催化剂在硅藻土上过滤并用四氢呋喃洗涤。将滤液蒸发至干燥。产物定量地形成。
[0321] 中间体1-4
[0322] 5- (2-氟-3-甲氧基苯基)-2- (4_氟苯基)戊酸
[0323]
[0324]将 21.0g(66.4mmol) (2E, 4E) _5_(2_ 氣 _3_ 甲氧基苯基）_2_(4_ 氣苯基）戍-2,4- 二烯酸根据一般说明4进行反应。
[0325] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.45-1.68 (m，2H)，1.72-1.89 (m，1H)，2.02-2.17 (m, 1H)，2.54-2.73 (m, 2H)，3.55 (t, 1H)，3.86 (s, 3H)，6.69 (me, 1H)，6.79 (dt,1H), 6.91-7.05 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H)。
[0326] 中间体2-4
[0327] 5- (4-氟-3-甲氧基苯基）-2- (4_氟苯基）戊酸
[0329]将 38.9g (123.0mmoI) (2E, 4E) -5- (4-氣-3-甲氧基苯基)~2~ (4-氟苯基)戍-2,4- 二烯酸根据一般说明4进行反应。得到39.5g(理论值的100% )的产物。
[0330] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.45-1.68 (m，2H)，1.71-1.89 (m，1H)，2.00-2.14 (m, 1H)，2.48-2.65 (m, 2H)，3.54 (t, 1H)，3.84 (s,3H)，6.62 (ddd, 1H)，6.70 (dd,1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.22-7.29 (m, 2H)。
[0331] 中间体5的实施例
[0332] 用于排除空气湿度制备5的一般说明5:将Ig羧酸溶解于5-7.2mL甲磺酸中，然后在冷却下分批加入2.7-2.8当量的五氧化二磷。在室温下搅拌3-16小时。将反应混合物倾入冰/水中并与乙酸乙酯振荡三次。合并的有机相用2M氢氧化钠溶液洗涤直至水的PH为7-8，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并通过蒸发浓缩。
[0333] 用于排除空气湿度制备5的一般说明5-A:将Ig羧酸溶解于约5-10mL三氟甲磺酸中。在5-20°C下分三批加入2.8当量的五氧化二磷。搅拌持续过夜。将反应混合物倾入冰/水中并再搅拌30分钟。水相与乙酸乙酯振荡三次。合并的有机相用水、饱和氯化钠溶液和碳酸钠溶液洗涤直至洗涤水的PH为7-8，硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。
[0334] 中间体1-5
[0335]1-氟-6-(4-氟苯基）-2_甲氧基-6，7，8，9-四氢_5H_苯并[7]轮烯_5_酮
[0336]
[0337]在 5_10°C下,将 21.0g (65.6mmol) 5_ (2_ 氣 _3_ 甲氧基苯基)-2- (4_ 氣苯基)戍酸根据一般说明5-A进行反应。再搅拌30分钟后，将沉淀抽滤出并用水洗涤四次。将残留物在干燥箱中在40°C下干燥。得到18.6g(理论值的94% )的产物。
[0338] 1H-^r(SoomHz5DmSo-CI6)=S =1.48-1.65 (m, 1H) ,1.88-2.21 (m, 3H),2.81-2.95 (m, 1H) ,3.14-3.27 (m, 1H) ,3.86(s,3H) ,4.26 (dd, 1H) ,7.05-7.14(m，3H)，7.23-7.30 (m, 2H)，7.36 (dd, 1H)。
[0339] 中间体2-5
[0340] 3-氟-6-(4-氟苯基）-2_甲氧基-6，7，8，9_四氢_5H_苯并[7]轮烯_5_酮
[0341]
[0342] 将37.5g(117mmol) 5-(4-氟-3-甲氧基苯基）-2-(4-氟苯基）戍酸根据一般说明5进行反应。在室温下再搅拌3小时后，将其倾入冰/水中并再次搅拌。用IL 二氯甲烷进行萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次并用水洗涤三次，然后通过蒸发浓缩。将残留物溶解于700mL氯仿中并用硫酸镁干燥。在过滤后，加入活性炭，在PTFE过滤器上过滤并蒸发至干燥。得到34.15g(理论值的96% )的产物。
[0343] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.72-1.88 (m, 1H), 2.03-2.28 (m, 3H), 2.96 (ddd,1H)，3.13 (me, 1H)，3.95 (s, 3H)，4.04 (dd, 1H) ,6.81 (d, 1H)，7.03 (tt, 1H)，7.18-7.25 (m,2H)，7.48 (d, 1H)。
[0344] 使用钯催化剂制备中间体5
[0345] 用于在氩气氛下经由钯催化制备5的一般说明5-vPd:在氩气氛下将1.3当量的叔丁醇钠、0.05当量的醋酸钯（II)和0.024当量的4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽置于四氢呋喃（20mL/lg酮）中。滴加溶解于四氢呋喃（5mL/lg酮）中的I当量的2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯_5_酮（酮）。再搅拌10分钟后，滴加在四氢呋喃(5mL/lg芳基溴）中的I当量芳基溴。在回流下搅拌10-25小时。将反应混合物冷却，然后倾入pH为7的磷酸钾缓冲液中。用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机相用硫酸镁或硫酸钠干燥并通过蒸发浓缩。使用硅胶60纯化残留物。
[0346] 中间体3-5
[0347] 6-(3，4-二氟苯基）-2_甲氧基-6，7，8，9-四氢_5H_苯并[7]轮烯_5_酮
[0348]
[0349]将 29.55g(155.3mmol)2-甲氧基-6，7，8，9_ 四氢 _5H_ 苯并[7]轮烯 _5_ 酮根据一般说明5-vPd与29.98g(155.4mmol) 4-溴-1，2-氟苯进行反应。在回流下搅拌24小时。使用硅胶60纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-丙酮95: 5;第二柱，溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯95: 5)。分离出12.4g(理论值的26% )的产物。
[0350] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): S =1.75-1.88 (m，1H)，2.04-2.24 (m，3H)，2.96 (ddd, 1H)，3.07-3.17 (m, 1H)，3.87 (s,3H)，4.02 (dd, 1H)，6.77 (d, 1H)，6.83 (dd, 1H)，6.93-6.98 (m, 1H)，7.07-7.15 (m, 2H) ,7.71 (d, 1H)。[0351] 中间体4-5
[0352] 6-(3，5-二氟苯基）-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢_5H_苯并[7]轮烯_5_酮
[0353]
[0354]将 23g(120.9mmol)2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-511-苯并[7]轮烯 _5_ 酮根据一般说明5-vPd与23.33g (120.9mmol)1-溴-3，5-氟苯进行反应。在回流下搅拌16小时。使用硅胶60纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-丙酮95: 5)。分离出21g (理论值的57%)的产物。
[0355] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): S =1.76-1.91 (m，1H)，2.06-2.24 (m，3H)，2.90-2.99 (m, 1H)，3.06-3.15 (m, 1H)，3.86 (s,3H)，4.02 (dd, 1H)，6.68-6.85 (m, 5H)，7.72 (d, 1H)。
[0356] 中间体5-5
[0357] 6-(2，5-二氟苯基）-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢_5H_苯并[7]轮烯_5_酮
[0358]
[0359]将 24.63g(129.5mmol)2-甲氧基-6，7，8，9_ 四氢-5H-苯并[7]轮烯 _5_ 酮根据一般说明5-#(1与25§(129.5_01)1-溴-2，5-氟苯进行反应。在回流下搅拌30小时，在室温下搅拌过夜并再次在回流下搅拌3小时。使用硅胶60纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯 95: 5、94: 6、93: 7、92: 8、90: 10 和 80: 20)。分离出 9.53g(理论值的24%)的产物。使用硅胶60再次纯化中间体级分（溶剂:己烷-乙酸乙酯95: 5、93: 7和90: 10)。得到另外的7.55g(理论值的19% )的产物。
[0360] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.76-1.92 (m, 1H)，1.99-2.27 (m，3H)，2.94 (dt,1H)，3.15 (me, 1H)，3.86 (s,3H)，4.23 (dd, 1H)，6.76 (d, 1H)，6.84 (dd, 1H)，6.87-7.08 (m,3H)，7.76 (d, 1H)。
[0361] 下列中间体类似地通过2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-511-苯并[7]轮烯_5_酮与芳基卤化物的反应进行制备。
[0362]
[0364] 中间体6的实施例
[0365] 用于在IS气氛下制备6的一般说明6-1:将Ig酮溶解于4.5-12.5mL无水四氢呋喃中，然后在3°C下加入1.2当量的2，3，4，6，7，8，9，10_八氢嘧啶并[l，2_a]氮杂卓。在此温度下，滴加在无水四氢呋喃(0.6-4.5mL中含Ig)中的1.2当量的1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酰氟。在:TC下再搅拌2小时并在室温下搅拌过夜。然后将其倾入饱和碳酸氢钠溶液（每Ig酮10-20mL溶液）中，并用甲基叔丁基醚（每Ig酮约10-20mL)萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液（每Ig酮约5-20mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干燥。将戊烷加入到残留物中并在室温下搅拌I小时。抽滤、再次用戊烷洗涤并在室温下在干燥箱中干燥。
[0366] 用于在IS气氛下制备6的一般说明6-2:将Ig酮溶解于5-7.5mL无水四氢呋喃/叔丁基甲基醚（1:1至4: 3)中，然后加入2.4当量的2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1.2-a]氮杂卓。在此温度下，滴加在无水四氢呋喃（ImL含Ig)中的2.4当量的1，1，2，2，3，3，4，4，4_九氟丁烷-1-磺酰氟。在:TC下再搅拌3小时。使其升至室温，加入饱和的碳酸钾溶液，分离各相并且将水相与叔丁基甲基醚振荡两次。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。
[0367] 中间体1-6
[0368] 8- (3,4- 二氣苯基)~3~ 甲氧基-6, 7~ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮稀-9-基-1, I, 2, 2,3,3,4,4,4-九氟丁烧-1-磺酸酯
[0369]
[0370]将 12.40g(41.0mmol)6-(3,4- 二氟苯基）-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-5-酮根据一般说明6-2进行反应。分离出23.80g(理论值的99% )的粗产物。
[0371] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): S = 2.23 (t, 2H), 2.39 (quin, 2H), 2.84 (t, 2H),3.86 (s，3H)，6.83 (d, 1H)，6.88 (dd, 1H)，7.15-7.30 (m, 3H)，7.44 (d, 1H)。
[0372] 中间体2-6
[0373] 8- (3, 5- 二氣苯基)-3-甲氧基-6, 7~ 二氧 _5H_ 苯并[7]轮稀-9-基-1, I, 2, 2,3.3.4.4.4-九氟丁烧-1-磺酸酯
[0375]将 12.50g(41.3mmol)6_(3，5- 二氟苯基）_2_ 甲氧基 _6，7，8，9_ 四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮根据一般说明6-2进行反应。分离出24.0Og(理论值的99% )的粗产物。
[0376] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): S = 2.23 (t, 2H), 2.40 (quin, 2H), 2.84 (t, 2H),3.86 (s，3H)，6.75-6.85 (m, 2H)，6.89 (dd, 1H)，6.93-7.00 (m, 2H)，7.45 (d, 1H)。
[0377] 中间体3-6
[0378] 4-氣 _8_(4-氣苯基）-3-甲氧基-6, 7_ 二氧 _5H_ 苯并[7]轮稀-9-基-1, I, 2,2.3.3.4.4.4-九氟丁烧-1-磺酸酯
[0379]
[0380]将 19.0Og (62.8mmol)1-氣 _6_ (4_ 氣苯基)~2~ 甲氧基-6，7，8，9_ 四氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-5-酮根据一般说明6-1进行反应。分离出36.0Og(理论值的98% )的粗产物。
[0381] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): S = 2.24 (t，2H)，2.37 (quin, 2H)，2.94 (dt，2H)，3.94 (s，3H)，6.93 (t, 1H)，7.07-7.13 (m, 2H)，7.25-7.30 (m, 1H)，7.37-7.44 (m, 2H)。
[0382] 中间体4-6
[0383] 8- (2, 5- 二氣苯基)-3-甲氧基-6, 7~ 二氧 _5H_ 苯并[7]轮稀-9-基-1, I, 2, 2,3.3.4.4.4-九氟丁烧-1-磺酸酯
[0384]
[0385]将 15.5g(51.3mmol)6-(2，5-二氟苯基）-2-甲氧基-6，7，8，9_ 四氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-5-酮根据一般说明6-1进行反应，但是不使用戊烷处理。分离出33.81g(理论值的113% )的粗产物。
[0386] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): S = 2.20 (t, 2H), 2.39 (quin, 2H), 2.86 (t, 2H),3.86 (s，3H)，6.84 (d, 1H)，6.88 (dd, 1H)，6.97-7.14 (m, 3H)，7.46 (d, 1H)。
[0387] 中间体5-6
[0388] 2-氣 _8_(4-氣苯基）-3-甲氧基-6, 7_ 二氧 _5H_ 苯并[7]轮稀-9-基-1, I, 2,2.3.3.4.4.4-九氟丁烧-1-磺酸酯
[0389]
[0390]将 32.1g (106.2mmol) 3_ 氣 _6_ (4_ 氣苯基)~2~ 甲氧基-6，7，8，9_ 四氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-5-酮根据一般说明6-1进行反应。在室温下再搅拌3天。再加入0.42当量的2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[l，2_a]氮杂卓和 0.40 当量的 1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酰氟并且在室温下再搅拌2小时。如说明6-1所述进行后处理，但是不使用戊烷处理。分离出71.5g (理论值的115% )的粗产物。
[0391] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): S = 2.24 (t，2H)，2.40 (quin，2H)，2.83 (t，2H)，3.95 (s，3H)，6.87 (d, 1H)，7.10 (tt, 2H)，7.22 (d, 1H)，7.40 (me, 2H)。
[0392] 中间体6-6
[0393] 8- (4-氣苯基)-3-甲氧基-6, 7~ 二氧 _5H_ 苯并[7]轮稀-9-基-1,1,2,2,3,3,4,4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯
[0394]
[0395] 将13.5g(47mmol)6-(4-氟苯基）-2-甲氧基-6，7，8，9_四氢-苯并环庚烯_5_酮置于IOOmL THF中，然后在冰浴冷却下滴加10.6mL DBU(I，8-二氮杂双环[5.4.0] i^一碳-7-烯）和用20mL THF稀释的12.8mL全氟丁烷-1-磺酰氟。在冰浴冷却下搅拌2小时并且在室温下搅拌19小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液，分离各相并将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。将其用硫酸钠干燥，过滤，通过蒸发浓缩并在真空下干燥。得到37g残留物，其不经分析进一步进行反应。
[0396] 下列中间体被相似地制备:
[0397]
[0398] 中间体7
[0399] 用于在IS气氛和排除湿气下制备7的一般说明7:将lgnonaflatenol ether溶解于约8-13mL无水N，N-二甲基甲酰胺中。加入2.5-2.6当量的烷醇、4.1当量的三乙胺和0.033当量的四（三苯基膦）_钯（O)。在80°C下搅拌0.5-1.5小时。将反应混合物冷却并且在旋转蒸发仪上在油泵真空中移除挥发性成分。将残留物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤三次。用硫酸镁或硫酸钠干燥并蒸发至干燥。使用硅胶60纯化残留物。
[0400] 中间体1-7
[0401] 6-[8-(3，4_ 二氟苯基）-3-甲氧基 _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯 _9_ 基]己-5-炔-1-醇
[0402]
[0403]将 23.8g(40.7mmol)8-(3，4-二氟苯基）-3-甲氧基 _6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮稀-9-基-1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氣丁烧-1-横酸酷和 11.3mL(102.5mmol)己-5-块-1-醇根据一般说明7进行反应。使用硅胶60纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯8: 2、6: 4和1:1)。分离出12.9g (理论值的83% )的产物。
[0404] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.47-1.65 (m，4H)，2.15-2.37 (m，6H)，2.66 (t,2H)，3.54-3.67 (m, 2H)，3.84 (s,3H)，6.75 (d, 1H)，6.84 (dd, 1H)，7.13 (me, 1H)，7.27-7.34 (m, 1H)，7.46-7.57 (m, 2H)。
[0405] 中间体2-7[0406] 6-[8-(3，5_ 二氟苯基）-3-甲氧基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯 _9_ 基]己-5-炔-1-醇
[0407]
[0408]将 24.0g (41.lmmol)8-(3，5-二氟苯基）-3-甲氧基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-9-基-1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氣丁烧-1-横酸酷和 10.15g(103.4mmol)己-5-块-1-醇根据一般说明7进行反应。使用硅胶60纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯8: 2、6: 4和1:1)。分离出10.6g (理论值的67% )的产物。
[0409] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): 8 =1.52-1.64 (m，4H)，2.18-2.39 (m，6H)，2.67 (t，2H), 3.62(mc，2H)，3.84(s，3H)，6.69-6.77(m，2H)，6.84 (dd, 1H) ,7.18(mc，2H)，7.49 (d,1H)。
[0410] 中间体3-7
[0411] 6-[4-氟-8-(4-氟苯基）-3-甲氧基-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯_9_基]己-5-炔-1-醇
[0412]
[0413]将 36.0Og (61.6臟01)4-氟-8-(4-氟苯基）-3-甲氧基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮稀-9-基-1,1,2,2, 3, 3,4,4,4-九氣丁烧-1-横酸酷和 15.22g (155.1 mmol)己-5-块-1-醇根据一般说明7进行反应。使用硅胶60纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯8: 2、6: 4和1:1)。分离出10.1g(理论值的43% )的产物。
[0414] 1H-NMR (400MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.17 (mc，1H)，1.48-1.60 (m，4H)，2.20 (quin，2H)，2.26-2.35 (m, 4H), 2.78 (dt, 2H), 3.60 (mc, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.88 (t, 1H)，7.02-7.08 (m,2H)，7.30 (dd, 1H)，7.55-7.61 (m, 2H)。
[0415] 中间体4-7
[0416] 6-[8-(2，5_ 二氟苯基）-3-甲氧基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯 _9_ 基]己-5-炔-1-醇
[0417]
[0418]将 33.0g (56.5mmol) 8-(2，5-二氟苯基）-3-甲氧基 _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基-1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯和14.21g(144.8mmol)己_5_炔-1-醇根据一般说明7进行反应。使用硅胶60纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯9:1、8: 2和1:1)。分离出12.55g(理论值的58% )的产物。
[0419] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.49 (me, 4H), 2.17-2.32 (m, 6H), 2.70 (me, 2H),3.58 (mc,2H)，3.84 (s, 3H)，6.77 (d, 1H)，6.84 (dd, 1H)，6.90-6.99 (m, 1H)，7.04 (dt, 1H)，7.21-7.28 (m, 1H)，7.49 (d, 1H)。
[0420] 中间体5-7
[0421] 6-[2-氟-8-(4-氟苯基）-3-甲氧基_6，7_ 二氢_5H_苯并[7]轮烯_9_基]己-5-炔-1-醇
[0422]
[0423]将 71.5g (122.3mmol) 2_ 氣 _8_ (4_ 氣苯基）_3_ 甲氧基-6, 7_ 二氧 _5H_ 苯并[7]轮稀_9_基-1,1,2,2, 3, 3,4,4,4-九氣丁烧-1-横酸酷和 30.86g(314.4mmol)己-5-块-1-醇根据一般说明7进行反应。使用硅胶60纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯9:1、8: 2和1:1)。分离出13.94g(理论值的30% )的产物。
[0424] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.46-1.63 (m，4H)，2.16-2.37 (m，6H)，2.64 (t，2H)，3.60 (mc, 2H)，3.92 (s, 3H)，6.79 (d, 1H)，7.05 (mc, 2H)，7.30 (d, 1H)，7.58 (mc, 2H)。
[0425] 下列中间体类似于一般说明7而制备，任选加入0.4当量的碘化亚铜（I):
[0426]
[0428] 中间体8
[0429] 中间体1-8
[0430] 6-[8-(3，4-二氟苯基）-3-甲氧基-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己-1-醇
[0431]
[0432] 在室温和常压下，将IL 8g (30.9mmol) 6_[8_ (3,4- 二氟苯基)~3~甲氧基_6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己-5-炔-1-醇和1.41g5重量％的钯碳在300mL0.2%氢氧化钾的甲醇溶液中进行氢化反应。在硅藻土上抽滤，再次用甲醇洗涤并通过蒸发浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷中并用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到11.3g(理论值的83% )。
[0433] 1H-NMR (300MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.09-1.29 (m, 6H),1.43 (quin, 2H), 2.01-2.18 (m,4H)，2.37 (t,2H)，2.64 (t,2H)，3.54 (mc,2H)，3.84 (s,3H)，6.77 (d, 1H)，6.82 (dd, 1H)，6.92-6.98 (m, 1H)，7.05 (ddd, 1H)，7.13 (mc, 1H)，7.22 (d, 1H)。
[0434] 中间体2-8[0435] 6- [8- (3，5_ 二氣苯基）_3_ 甲氧基-6，7_ 二氢^ _5H_ 苯并[7]轮稀-9-基]己-1-醇:
[0436]
[0437]在室温和常压下，将 10.0g (26.1mmol) 6-[8-(3，5-二氟苯基）-3_ 甲氧基 _6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己-5-炔-1-醇和1.195g5重量％的钯碳在300mL0.2%氢氧化钾的甲醇溶液中进行氢化反应。在硅藻土上抽滤、再次用甲醇洗涤并通过蒸发浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷中并用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到10.1g(理论值的100% )的产物。
[0438] 1H-NMR (300MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.10-1.31 (m，6H)，1.44 (quin, 2H)，2.01-2.18 (m,4H)，2.38 (t, 2H)，2.64 (t, 2H)，3.55 (mc, 2H)，3.84 (s, 3H)，6.66-6.85 (m, 5H)，7.22 (d, 1H)。
[0439] 中间体3-8
[0440] 6-[4-氟-8-(4-氟苯基）-3_甲氧基_6，7_ 二氢_5H_苯并[7]轮烯_9_基]己-1-醇
[0441]
[0442] 在室温和常压下，将10.0g(26.lmmol)6-[4-氟-8-(4-氟苯基）-3_甲氧基_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己-5-炔-1-醇和1.2g5重量％的钯碳在300mL0.2%氢氧化钾的甲醇溶液中进行氢化反应。在硅藻土上抽滤、再次用甲醇洗涤并通过蒸发浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷中并用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到10.1g(理论值的99% )的产物。
[0443] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.07-1.29 (m，6H)，1.37-1.50 (m，2H)，2.02-2.17 (m, 4H)，2.31-2.41 (m, 2H)，2.70-2.81 (m, 2H)，3.49-3.60 (m, 2H)，3.91 (s，3H)，6.86 (t, 1H)，6.99-7.10 (m, 3H)，7.14-7.23 (m, 2H)。
[0444] 中间体4-8[0445] 6-[8-(2，5-二氟苯基）-3-甲氧基-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己_1_醇
[0446]
[0447]在室温和常压下，将 12.5g(36.7mmol) 6_[8_ (2，5_ 二氟苯基）_3_ 甲氧基 _6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己-5-炔-1-醇和1.2g5重量％的钯碳在250mL0.2%氢氧化钾的甲醇溶液中进行氢化反应。在硅藻土上抽滤、再次用甲醇洗涤并通过蒸发浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷中并用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到10.62g(理论值的84% )的产物。
[0448] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.08-1.25 (m, 6H)，1.42 (m, 2H), 2.00-2.21 (m,4H), 2.32(t,2H) ,2.68(t，2H)，3.53(t，2H)，3.84(s，3H)，6.77-6.84(m，2H)，6.87-6.97 (m,2H)，6.99-7.08 (m, 1H)，7.23 (d, 1H)。
[0449] 中间体5-8
[0450] 6-[2-氟-8-(4-氟苯基）-3-甲氧基_6，7_ 二氢_5H_苯并[7]轮烯_9_基]己-1-醇
[0451]
[0452] 在室温和常压下，将13.8g(36.lmmol) 6-[2-氣_8-(4_氣苯基)_3_甲氧基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己-5-炔-1-醇和1.38g5重量％的钯碳在275mL0.2%氢氧化钾的甲醇溶液中进行氢化反应。在硅藻土上抽滤，然后再用0.5g5重量％的钯碳进行氢化反应。在硅藻土上抽滤、再次用甲醇洗涤并蒸发至干燥。将残留物溶解于二氯甲烷中并用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到17.22g(理论值的124% )的产物。
[0453] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.08-1.28 (m, 6H)，1.43(mc，2H) ,2.04-2.18 (m,4H), 2.32 (m, 2H), 2.62(t,2H) ,3.54(t,2H) ,3.93(s,3H) ,6.82 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 3H)，7.19(mc，2H)。
[0454] 中间体6-8[0455] 6-[8-(4-氟苯基）-3-甲氧基-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯_9_基]己_1_醇
[0456]
[0457] 将90mg在碳酸钙上的钯（10% )加入到在30mL THF中的870mg6-[8_(4-氟苯基）-3_甲氧基-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己_5_炔-1-醇中并且在氢气氛下搅拌。然后在硅藻土上过滤、通过蒸发浓缩，然后加入THF和87mg钯碳（10%)。供给氢气。在硅藻土上过滤并移除溶剂后，分离出作为粗产物的标题化合物C24H29FO2(368.5)。MS (ESI 正):m/z = 369.1H-NMR(所选择的信号，300MHz，DMS0-d6): 81.89-2.09 (m,4H)，2.25-2.34 (m, 2H)，2.54-2.63 (m, 2H)，3.18-3.25 (m, 2H)，3.73 (s,3H)，4.22 (t, 1H)，6.77-6.83 (m, 2H), 7.12-7.28 (m, 5H)。
[0458] 下列中间体被相似地制备:
[0459]
[0460]
[0461] 中间体9
[0462] 用于在保护气氛并且排除湿气下制备9的一般说明9:在3_5°C下，将在二氯甲烷中（约4.4-5.5mL/g)的3.5当量的2，6- 二甲基吡啶加入到3.5当量的三溴化硼（1.5_4mL二氯甲烷含Immol三溴化硼)。在3-5°C下，滴加溶解于二氯甲烷（4.3-6.lmL/g)的I当量的甲醚并且在室温下搅拌过夜。将其倾入冰水中，分离各相并且将水相用二氯甲烷振荡三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。
[0463] 中间体1-9
[0464] 8-(3，4-二氟苯基）-9_ (6-羟己基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯 _3_ 醇
[0465]
[0466]将 11.5g(29.76mmol)6-[8-(3，4-二氟苯基）-3-甲氧基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-9-基]己-1-醇根据一般说明9进行反应。得到11.16g(理论值的99% )的产物。[0467] 1H-NMR (300MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.07-1.29 (m, 6H),1.44 (quin, 2H), 2.00-2.17 (m,4H), 2.35(t，2H)，2.60(t，2H)，3.56 (t，2H)，6.71 (d, 1H) ,6.74 (dd, 1H) ,6.91-6.98 (m, 1H)，7.04 (ddd, 1H)，7.08-7.18 (m, 2H)。
[0468] 中间体2-9
[0469] 8-(3，5-二氟苯基）-9-(6-羟己基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯 _3_ 醇
[0471]将 10.0g (25.87mmol)6-[8-(3，5-二氟苯基）-3-甲氧基 _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己-1-醇根据一般说明9进行反应。将己烷加入到残留物中，然后抽滤。得到9.3g (理论值的97% )的产物。
[0472] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.09-1.26 (m, 6H)，1.44 (mc,2H) ,2.02-2.18 (m,4H)，2.37 (t, 2H)，2.61 (t，2H)，3.55 (t, 2H)，6.66-6.80 (m, 5H)，7.16 (d, 1H)。
[0473] 中间体3-9`
[0474] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9_ (6-羟己基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯_3_醇
[0475]
[0476]将 10.0g (25.87mmol) 6-[4-氟-8-(4-氟苯基）-3-甲氧基 _6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己-1-醇根据一般说明9进行反应。将沉淀抽滤并用水洗涤。在40°C下在干燥箱中干燥。滤液用二氯甲烷振荡三次。合并的有机相用水洗涤两次、用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。将二异丙醚加入到残留物中并且抽滤。得到总共6.1g(理论值的62%)的产物。
[0477] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.06-1.27(m，6H)，1.43(mc，2H)，2.01-2.17(m，4H)，2.28-2.41 (m, 2H)，2.65-2.79 (m, 2H)，3.55 (t, 2H)，5.22 (s, 1H) ,6.88 (t, 1H)，6.95-7.09 (m, 3H)，7.14-7.23 (m, 2H)。[0478] 中间体4-9
[0479] 8-(2，5-二氟苯基）-9-(6-羟己基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯 _3_ 醇
[0480]
[0481]将 10.68(27.4臟01)6-[8-(2，5-二氟苯基）-3-甲氧基 _6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己-1-醇根据一般说明9进行反应。将其在室温下搅拌过夜，倾入冰/水中并且再搅拌I小时。抽滤，然后用少量的二氯甲烷洗涤，并用水洗涤五次。在40°C下在干燥箱中干燥。得到9.55g(理论值的93% )的产物。
[0482] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.06-1.30 (m, 6H)，1.43(mc，2H)，1.99-2.19 (m,4H)，2.31 (mc,2H)，2.64 (t, 2H)，3.54 (t, 2H)，6.69-6.77 (m, 2H)，6.86-6.97 (m, 2H)，7.04 (dt, 1H), 7.17 (d, 1H)。
[0483] 中间体5-9
[0484] 2-氟-8-(4-氟苯基）-9_ (6-羟己基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯_3_醇
[0485]
[0486]将 12.38g (32.0mmol) 6_ [2~ 氣 _8_ (4_ 氣苯基)-3_ 甲氧基-6，1- _■氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-9-基]己-1-醇根据一般说明9与4.0当量物反应。将其在室温下搅拌过夜，倾入冰/水中，再搅拌2小时，抽滤并且将其溶解于I升二氯甲烷中。用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到12.75g(理论值的107% )的产物。
[0487] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.07-1.27(m，6H)，1.44(mc，2H)，2.02-2.16(m，4H) ,2.31 (m, 2H)，2.58 (m, 2H)，3.55 (t,2H)，5.38 (s, 1H)，6.84 (d, 1H)，6.98-7.09 (m, 3H)，7.14-7.22(m，2H)。
[0488] 下列中间体被相似地制备:
[0489]
[0490]
[0491]
[0492] 中间体10
[0493] 用于在保护气氛和排除湿气下制备10的一般说明10:将Ig醇溶解于约13_33mL二氯甲烷中、二氯甲烷和四氢呋喃的混合物中或纯四氢呋喃中。在0-5°C下，分批加入1.5-1.6当量的三苯基膦和1.5-1.6当量的四溴化碳。除非另有描述，在3-5°C再搅拌2-3小时。反应混合物用二氯甲烷或甲基叔丁基醚稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁或硫酸钠干燥并通过蒸发浓缩。然后使用硅胶60进行色谱法纯化。
[0494]中间体 1-10
[0495] 9-(6-溴己基）-8_ (3，4-二氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯 _3_ 醇
[0496]3，4-二氟苯基）-3-甲氧基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-9-基]己-1-醇与11.85g三苯基膦和14.99g四溴化碳根据一般说明10进行反应。使用硅胶60色谱法纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯95: 5、9: I和8: 2)。得至Ij 11.2g (理论值的78% )的产物。
[0498] 1H-NMR (300MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.06-1.32 (m，6H)，1.71 (quin, 2H)，2.00-2.17 (m，4H), 2.35(t，2H)，2.61(t，2H)，3.30 (t，2H)，6.71 (d, 1H) ,6.74 (dd, 1H) ,6.90-6.98 (m, 1H)，7.04 (ddd, 1H)，7.11-7.20 (m, 2H)。
[0499]中间体 2_10
[0500] 9_ (6-漠己基）-8-(3, 5_ 二氣苯基）-6, 7_ 二氧 _5H_ 苯并[7]轮稀-3-醇
[0501]
[0502]将 9.20g(24.70mmol) 6_[8_ (3，5_ 二氟苯基）_3_ 甲氧基 _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己-1-醇与9.91g三苯基膦和12.53g四溴化碳根据一般说明10进行反应。使用硅胶60色谱法纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯95: 5、9: I和8: 2)。得到9.2g (理论值的77% )的产物。
[0503] 1H-NMR (400MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.10-1.30 (m, 6H),1.72 (quin, 2H), 2.03-2.16 (m,4H)，2.37 (t, 2H)，2.61 (t，2H)，3.31 (t，2H)，4.78 (s, 1H)，6.68-6.79 (m, 5H)，7.17 (d, 1H)。
[0504]中间体 3-10
[0505] 9- (6-溴己基）-4-氟-8- (4-氟苯基）_6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[0506]
[0507]将 4.30g (11.54mmol) 4_ 氣 _8_ (4-氣苯基)-9- (6-轻己基）-6，7_ 二氢^ -5H-苯并[7]轮烯-3-醇与4.33g三苯基膦和5.86g四溴化碳根据一般说明10进行反应。使用硅胶60色谱纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯95: 5、9:1和8: 2)。得到4.2g(理论值的79% )的产物。
[0508] 1H-NMR (300MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.06-1.31 (m，6H)，1.71 (quin, 2H)，2.04-2.18 (m，4H)，2.35 (t,2H)，2.68-2.78 (m, 2H)，3.30 (t, 2H)，5.09 (d, 1H)，6.89 (t, 1H)，6.96-7.10 (m,3H), 7.15-7.23(m，2H)。
[0509]中间体 4-10
[0510] 9_ (6-漠己基）-8-(2, 5_ 二氣苯基）-6, 7_ 二氧 _5H_ 苯并[7]轮稀-3-醇
[0511]
[0512]将6.288(16.9臟01)6-[8-(2，5-二氟苯基）-3-甲氧基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-9-基]己-1-醇与6.77g三苯基膦和8.56g四溴化碳根据一般说明10进行反应。使用硅胶60色谱纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯95: 5、9: I和8: 2)。得到6.29g (理论值的86% )的产物。
[0513] 1H-NMR (400MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.08-1.31 (m, 6H),1.70 (quin, 2H), 2.01-2.20 (m,4H) , 2.31 (t, 2H) , 2.65 (me, 2H)，3.29 (t, 2H)，6.71-6.79 (m, 2H)，6.87-6.98 (m, 2H)，7.04 (dt, 1H), 7.18 (d, 1H)。
[0514]中间体 5-10
[0515] 9-(6-溴己基）-2-氟-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯_3_醇
[0516]
[0517]将 12.75g (34.2mmol) 2-氣-8- (4-氣苯基)-9- (6-轻己基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与13.74g三苯基膦和17.37g四溴化碳根据一般说明10进行反应。在室温下再搅拌过夜并且根据说明10进行后处理。使用硅胶60色谱纯化残留物（溶剂:己烷、己烷-乙酸乙酯95: 5、9:1和8: 2)。得到10.2g(理论值的68% )的产物。
[0518] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.07-1.32 (m，6H)，1.65-1.78 (m，2H)，2.02-2.18 (m, 4H)，2.32 (m, 2H)，2.54-2.64 (m, 2H)，3.30 (t, 2H)，5.13 (d, 1H)，6.86 (d, 1H)，6.99-7.11 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 2H)。[0519] 下列中间体被相似地制备
[0520]
[0521]
[0522] 中间体11
[0523]中间体 1-11[0524] S-{4-[(叔丁氧羰基）（甲基）氨基]丁基}硫基乙酸酯
[0525] 步骤a:4_[(叔丁氧羰基）（甲基）氨基]丁基_4_甲基苯磺酸酯的制备
[0526]
[0527] 将4mL卩比唳、2.44g4_甲基苯磺酰氯和一刮勺尖（a spatula tip)的N,N_ 二甲基吡啶-4-胺加入到2.0Og叔丁基-(4-羟丁基)甲基氨基甲酸酯在20mL 二氯甲烷的冰冷溶液中并且将混合物在室温下搅拌18小时。将其倾入IM盐酸水溶液中，分离有机相并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法纯化（己烷/乙酸乙酯）后，得到2.7g标题化合物。
[0528] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): S1.42 (s，9H)，1.45-1.69 (m)，2.45 (s，3H)，2.79 (S，3H)，3.17 (t, 2H)，4.04 (t, 2H)，7.34 (d, 2H)，7.79 (d, 2H)。
[0529] 步骤b:S-{4_[(叔丁氧羰基）（甲基）氨基]丁基}硫基乙酸酯的制备
[0530]
[0531] 将5.66g碘化钠和4.31g硫代乙酸钾加入到在60mL2_ 丁酮中的2.70g4_[(叔丁氧羰基）（甲基）氨基]丁基-4-甲基苯磺酸酯中并且将混合物在回流下加热过夜。将其倾入水中，用叔丁基甲基醚萃取三次，用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并通过蒸发浓缩。得到2.1g标题化合物。
[0532] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): S1.45 (s，9H)，1.50-1.63 (m)，2.33 (s，3H)，2.82 (S，3H), 2.86-2.93 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H)。
[0533]中间体 2-11
[0534] 3-{4_[(叔丁氧羰基）（甲基）氨基]丙基}硫基乙酸酯
[0535]
[0536] 其由2.0g叔丁基-(3-氯丙基）甲基氨基甲酸酯和硫代乙酸钾类似于中间体1-11步骤b进行制备。得到2.6g粗产物。
[0537] MS (Cl)质量测量值:248 [48]、209 [100]。
[0538] 中间体13
[0539] 用于在排除湿气下制备13的一般说明13:将Imol当量的醇溶解于5mol当量的吡啶中，然后在0-5°C下加入1.1mol当量的甲苯磺酰氯。然后在0°C再搅拌2.5小时并且在室温下搅拌1-2小时或过夜。将反应混合物搅拌入冰水和浓硫酸（IOmL: ImL)的混合物中。将每IOmL吡啶29-53mL水作为基准。用乙醚振荡三次，合并的有机相用水和饱和的氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠或硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。
[0540]中间体 1-13
[0541] 4，4，5，5，5-五氟戊基-4-甲基苯磺酸酯
[0542]
[0543] 将40g(224.6mmol) 4,4, 5, 5, 5_五氟戍-1-醇与47.04g甲苯磺酰氯根据一般说明13进行反应。得到39.5g(理论值的53% )的产物。
[0544] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): 8 =1.90-2.00 (m，2H)，2.01-2.17 (m，2H)，2.46 (S，3H)，4.10 (t, 2H)，7.37 (d, 2H)，7.80 (d, 2H)。
[0545]中间体 2-13
[0546] 3, 3,4,4,4-五氟丁基-4-甲基苯磺酸酯
[0547]
[0548] 将19.828(120.8臟01)3，3，4，4，4-五氟丁-1-醇与25.338甲苯磺酰氯根据一般说明13进行反应。得到27.5g(理论值的72% )的产物。
[0549] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): S = 2.40-2.54 (m，5H)，4.28 (t，2H)，7.38 (d，2H)，7.80(dt，2H)。
[0550]中间体 3-13[0551 ] 5,5,5-三氟戍基-4-甲基苯磺酸酯
[0552]
[0553] 将4.3g(30.3mmol) 5, 5, 5-三氟戍-1-醇与6.43g甲苯磺酰氯根据一般说明13进行反应。得到8.5g(理论值的95% )的产物。
[0554] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.58-1.71 (m，2H)，1.72-1.84 (m，2H)，1.99-2.17 (m, 2H)，2.50 (s, 3H)，4.09 (t, 2H)，7.40 (d, 2H)，7.84 (d, 2H)。
[0555]中间体 4-13
[0556] 3,3,3-三氟丙基-4-甲基苯磺酸酯
[0557]
[0558] 将25.5g(223.5mmol) 3，3，3_三氟丙-1-醇与45.93g甲苯磺酰氯根据一般说明13进行反应。得到47.26g(理论值的80% )的产物。
[0559] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): S = 2.43-2.59 (m，5H)，4.22 (t，2H)，7.37 (d，2H)，7.80(dt，2H)。
[0560] 中间体14
[0561] 用于制备14的一般说明14:将Imol当量的甲苯磺酸酯/碘化物/氯化物(tosylate/iodide/chloride)与1.63mol当量的硫代乙酸钾在丙酮(每g物质5.1-8.1mL丙酮）中在回流下搅拌3-3.5小时。冷却后，除去溶剂并且将残留物加入到水中。用乙醚振荡三次。合并的有机相用水洗涤一次并且用饱和的氯化钠溶液洗涤一次或两次，用硫酸钠或硫酸镁干燥并且通过蒸发浓缩。
[0562] 用于制备14的一般说明14a:将Imol当量的卤化物与1.63mol当量的硫代乙酸钾在丙酮（每g物质5.1-8.1mL丙酮)中在回流下搅拌3-3.5小时。冷却后，抽滤并且将滤液通过蒸发浓缩。加入水，然后用乙醚振荡三次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。
[0563]中间体 1-14
[0564] S_(4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）硫基乙酸酯
[0565]
[0566] 将155g(466.5mmol) 4,4, 5, 5, 5_五氟戍基-4-甲基苯磺酸酯与86.92g硫代乙酸钾根据一般说明14进行反应。在常压下将残留物在小Vigreux柱（IOcm)中蒸馏。在170°C下，得到84.3g(理论值的77% )的产物。
[0567] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.82-1.95 (m，2H)，2.00-2.20 (m，2H)，2.35 (S，3H), 2.95(t，2H)。
[0568]中间体 2-14
[0569] S_(3, 3,4,4,4-五氟丁基）硫基乙酸酯
[0570]
[0571] 将35.6g (111.9mmol) 3,3,4,4,4-五氟丁基-4-甲基苯磺酸酯与20.82g硫代乙酸钾根据一般说明14进行反应。在常压下将残留物在小Vigreux柱（IOcm)中蒸馏。在7(TC下，得到16.6g(理论值的67% )的产物。
[0572] 1H-NMR (300MHz，氯仿-(I1): 8 = 2.24-2.44 (m，5H)，3.07 (me，2H)。[0573]中间体 3-14
[0574] S_(5，5，5-三氟戊基）硫基乙酸酯
[0575]
[0576] 将8.5g(28.7mmol) 5, 5, 5_三氟戍基_4_甲基苯磺酸酯与5.35g硫代乙酸钾根据一般说明14进行反应。在真空下将残留物在小Vigreux柱（IOcm)中蒸馏。在48_50°C (0.7毫巴）下，得到2.74g(理论值的48% )的产物。在50-52°C (0.4毫巴）下得到0.34g(理论值的6% )的第二馏分。
[0577] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d): 8 =1.57-1.72 (m，4H)，2.00-2.18 (m，2H)，2.34 (S，3H)，2.85-2.92 (m, 2H)。
[0578]中间体 4-14
[0579] S_(3，3，3-三氟丙基）硫基乙酸酯
[0580]
[0581] 将44.88g(167.3mmol)3，3，3-三氟丙基-4-甲基苯磺酸酯与31.18g硫代乙酸钾根据一般说明14进行反应。在常压下将残留物在小Vigreux柱（IOcm)中蒸馏。在135-137°C下，得到20.71g(理论值的72% )的产物。
[0582] 1H-NMR (400MHz，氯仿-(I1): 8 = 2.33-2.45 (m，5H)，3.03 (me，2H)。
[0583]中间体 5-14
[0584] S_(5, 5,6,6,6-五氟己基）硫基乙酸酯
[0585]
[0586] 将25g(82.8mmol) 1,1,1，2，2_五氟_6_碘己烷与15.4g硫代乙酸钾根据一般说明14进行反应。得到21.35g(理论值的103% )的产物。
[0587] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.59-1.74 (m，4H)，1.93-2.14 (m，2H)，2.34 (S，3H), 2.89(mc，2H)。
[0588]中间体 6-14
[0589] S-(4,4,4-二氣丁基）硫基乙酸酷
[0590]
[0591] 将125g(0.525mol) 1,1,1-三氟_4_碘丁烷与97.8g硫代乙酸钾根据一般说明14a进行反应。将其在95毫巴下蒸馏。第一馏分含36.57g(理论值的37% ；35-95°C )并且第二馏分含48.02g (理论值的49% ；95-980C )。
[0592] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): 8 =1.81-1.90 (m，2H)，2.09-2.23 (m，2H)，2.35 (S，3H), 2.93(t，2H)。
[0593]中间体 7-14
[0594] S-[3,4,4,4_四氟-3_( 二氟甲基）丁基]硫基乙酸酯
[0595]
[0596] 将25g(90.3mmol)4-溴-1，1，1，2-四氟-2-(三氟甲基）丁烷与16.82g硫代乙酸钾根据一般说明14a进行反应。得到22.0g(理论值的90% )的产物。
[0597] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 = 2.31-2.43 (m, 5H)，3.05 (me, 2H)。
[0598]中间体 8-14
[0599] S-(6，6，6_三氟己基）硫基乙酸酯
[0600]
[0601] 将5g(22.8mmol)6-溴-1，1，1-三氟己烷与4.25g硫代乙酸钾根据一般说明14进行反应。仅在200毫巴和40°C浴温下除去丙酮。得到4.7g(理论值的96% )的产物。
[0602] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.37-1.49 (m，2H)，1.51-1.66 (m，4H)，1.98-2.16 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.87 (t, 2H)。
[0603] 中间体15
[0604] 用于制备15的一般说明15:在冰浴冷却下，将Imol当量的硫基乙酸酯滴加到1.1-2.0mol当量的30%甲醇钠在甲醇中的溶液中。在室温下再搅拌30分钟。在室温下，将该溶液滴加到在甲醇（每g卤化物1.2-1.7mL)中的1.3-2mol当量的1-溴氯代烷烃中。在室温下再搅拌2-4小时。加入乙醚或甲基叔丁基醚，分离各相并且将有机相用水洗涤，如果需要用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠或硫酸镁干燥并且通过蒸发浓缩。将残留物在小Vigreux柱（IOcm)中进行分懼。
[0605]中间体 1-15
[0606] 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戍基硫化物
[0607]
[0608]将 132g(558.54mmol)S-(4,4,5,5,5-五氟戍基）硫基乙酸酯与13L97g(558.84mmol)l-溴-3-氯丙烷根据一般说明15进行反应。得到126g(理论值的83% )的产物。BP184e= 117°C。[0609] 1H-NMR (400MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.85-1.94 (m，2H)，2.04 (quin, 2H)，2.10-2.25 (m，2H), 2.61 (t, 2H), 2.68 (t, 2H)，3.66 (t, 2H)。
[0610]中间体 2-15
[0611] 4-氯丁基-4，4，5，5，5-五氟戊基硫化物
[0612]
[0613]将 30g(127.01mmol)S-(4，4，5，5，5-五氟戊基）硫基乙酸酯与32.67g(190.51mmol)1-溴-4-氯丁烷根据一般说明15进行反应。得到32.28g(理论值的89% )的产物。BP3 6毫巴=110-112。。。
[0614] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.74-1.86 (m，2H)，1.88-2.00 (m，4H)，2.12-2.32 (m, 2H)，2.55-2.68 (m, 4H)，3.61 (t，2H)。
[0615]中间体 3-15
[0616] 3-氯丙基-3，3，4，4，4_五氟丁基硫化物
[0617]
[0618] 将在IOmL甲醇中的16.6g(74.72mmol) S-(3, 3,4,4,4-五氟丁基)硫基乙酸酯与14.7mL(149.43mmol)1-溴-3-氯丙烷根据一般说明15进行反应。得到17.6g(理论值的92% )的产物。BP554e= 70°C。
[0619] 1H-NMR (300MHz，氯仿-Cl1): 8 = 2.05 (quin, 2H)，2.24-2.44 (m，2H)，2.69-2.77 (m，4H), 3.66(t，2H)。
[0620]中间体 4-15[0621 ] 3- [ (3-氣丙基）硫烧基]-1，I，1- 二氣丙烧[0622]
[0623] 将在60mL甲醇中的40g(232.33mmol) S-(3，3，3-三氟丙基）硫基乙酸酯与47.55g(302.03mmol)l-溴-3-氯丙烷根据一般说明15进行反应。将粗产物在真空下于Vigreux柱中进行分馏。得到36.5g(理论值的76% )的产物。BP1(l
[0624] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 = 2.05 (quin, 2H)，2.32-2.46 (m, 2H)，2.67-2.75 (m,4H), 3.66(t，2H)。
[0625]中间体 5-15
[0626] 3-氣丙基-4，4，4- 二氣丁基硫化物
[0627]
[0628] 将在IOmL甲醇中的3.0g (16.llmmol) S-(4，4，4-三氟丁基）硫基乙酸酯与5.07g(32.22mmol) 1_溴_3_氯丙烷根据一般说明15进行反应。抽出所有的高挥发性成分。得到3.7g (理论值的104% )的产物。
[0629] 1H-NMR (400MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.82-1.91 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 2.16-2.33 (m,2H)，2.59 (t, 2H)，2.68 (t, 2H)，3.66 (t, 2H)。
[0630]中间体 6-15
[0631]1-氣_4_[ (3, 3, 3- 二氣丙基)硫烧基]丁烧
[0632]
[0633] 将在30mL甲醇中的19.3g(0.112mol) S_(3，3，3-三氟丙基）硫基乙酸酯与24.99g(0.146mol)1-溴-4-氯丁烷根据一般说明15进行反应。在150毫巴和40°C下除去溶剂。将粗产物使用Vigreux柱进行分馏。得到18.5g(理论值的75% )的产物。BP3
[0634] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): S =1.72-1.82 (m，2H)，1.85-1.94 (m，2H)，2.31-2.45 (m, 2H)，2.59 (t, 2H)，2.66-2.72 (m, 2H)，3.57 (t, 2H)。
[0635]中间体 7-15
[0636] 3-氯丙基-5,5,6,6,6-五氟己基硫化物
[0637]
[0638] 将在34mL甲醇中的21.3g(85.lmmol) S-(5，5，6，6，6_五氟己基)硫基乙酸酯与26.8g(170.2mmol)1-溴-3-氯丙烷根据一般说明15进行反应。在60毫巴和90_110°C的浴温下，在小Vigreux柱中蒸懼出残留物的所有挥发性成分。剩余20.34g(理论值的84% )的产物。
[0639] 1H-NMR (300MHz,氯仿-d): 8 =1.62-1.78 (m，4H)，1.94-2.15 (m，4H)，2.55 (m，2H), 2.67(t,2H)，3.66(t,2H)。
[0640]中间体 8-15
[0641]1-氯_5_[ (3, 3, 3- 二氟丙基）硫烧基]戍烧
[0642]
[0643] 将在20mL甲醇中的4.0g (23.2mmol) S-(3，3，3_三氟丙基）硫基乙酸酯与在20mL甲醇中的4.74g(25.6mmol)1-溴-5-氯戊烷根据一般说明15进行反应，在室温下搅拌过夜。抽出所有的高挥发性成分。剩余5.4g(理论值的99% )的产物。[0644] 1H-NMR (400MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.51-1.67 (m，4H)，1.80 (quin, 2H)，2.31-2.44 (m，2H)，2.56 (t, 2H)，2.65-2.71 (m, 2H)，3.54 (t, 2H)。
[0645] 中间体 9-15
[0646] 4-[ (4-氣丁基)硫烧基]-1，1，1，2, 2_ 五氣丁烧
[0647]
[0648] 将在20mL甲醇中的4.0g (18.0mmol) S-(3，3，4，4，4_五氟丁基）硫基乙酸酯与在20mL甲醇中的3.40g(18.8mmol)1-溴-4-氯丁烷根据一般说明15进行反应，在室温下搅拌过夜。抽出所有的高挥发性成分。剩余4.2g(理论值的86% )的产物。
[0649] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.71-1.83 (m，2H)，1.84-1.95 (m，2H)，2.23-2.43 (m, 2H)，2.59 (t, 2H)，2.68-2.76 (m, 2H)，3.57 (t, 2H)。
[0650]中间体 10-15[0651 ] 4- [ (4-氣丁基)硫烧基]-1，I，1- 二氣丁烧
[0652]
[0653] 将在20mL甲醇中的6.0g (32.2mmol) S-(4，4，4_三氟丁基）硫基乙酸酯与在20mL甲醇中的6.0Sg(35.4mmol)1-溴-4-氯丁烷根据一般说明15进行反应，在室温下搅拌过夜。抽出所有的高挥发性成分。剩余7.0g(理论值的93% )的产物。
[0654] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): S =1.71-1.80 (m，2H)，1.81-1.93 (m，4H)，2.16-2.29 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 4H), 3.56 (t, 2H)。
[0655]中间体 11-15
[0656] 3-氯丙基_6，6，6-三氟己基硫化物
[0657]
[0658] 将在IOmL甲醇中的4.7g(21.9mmol)S- (6,6,6-三氟己基）硫基乙酸酯与3.8g(24.lmmol)1-溴-3-氯丙烷根据一般说明15进行反应。得到4.46g(理论值的82%)的产物。
[0659] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.41-1.69 (m，6H)，1.98-2.17 (m，4H)，2.53 (t，2H), 2.67(t,2H)，3.66(t,2H)。
[0660]中间体 12-15
[0661] 3_氣丙基-5, 5, 5_ 二氣戍基硫化物
[0662]
[0663] 将在19.3mL甲醇中的9.67g(48.3mmol) S_(5，5，5_三氟戊基）硫基乙酸酯与在19.3mL甲醇中的15.2g(96.6mmol)1-溴-3-氯丙烧根据一般说明15进行反应。在15毫巴以及115°C下，得到7.92g(理论值的70% )的产物。
[0664] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.60-1.76(m，4H)，1.98-2.20 (m, 4H), 2.54 (me,2H), 2.67(t,2H)，3.66(t,2H)。
[0665]中间体 13-15
[0666] 4-[ (4-氯丁基）硫烧基]-1，1，1，2_四氟_2
[0668]将在 40mL 甲醇中的 11.0g (40.4mmol) S_[3,4,4,4_ 四氟-3-(三氟甲基)丁基]硫基乙酸酯与在40mL甲醇中的7.6g(44.3mmol)1-溴-4-氯丁烧根据一般说明15进行反应。得到10.0g(理论值的73% )的产物。
[0669] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.71-1.83 (m，2H)，1.84-1.96 (m，2H)，2.30-2.46 (m, 2H)，2.59 (t, 2H)，2.66-2.74 (me, 2H)，3.57 (t, 2H)。
[0670]中间体 14-15
[0671] 3_氣丙基-3,4,4,4_四氣_3_ ( 二氣甲基）丁基硫化物
[0673]将在 40mL 甲醇中的 11.0g (40.4mmol) S_[3，4，4，4_ 四氟 _3_(三氟甲基）丁基]硫基乙酸酯与在40mL甲醇中的7.0g(44.5mmol)1-溴-3-氯丙烧根据一般说明15进行反应。得到9.8g(理论值的75% )的产物。
[0674] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 = 2.05 (quin, 2H)，2.31-2.46 (m, 2H)，2.65-2.76 (m,4H), 3.66(t，2H)。
[0675] 中间体17
[0676] 用于制备17的一般说明17:将Imol当量的硫醚溶解于丙酮（Ig物质溶于7.3-11.2mL)、甲醇（Ig物质溶于4.3-6.7mL)和水（每Ig高碘酸钠2mL水)中，然后加入1.1mol当量的高碘酸钠。在室温下搅拌24-60小时。沉淀经抽滤并再次用丙酮彻底洗涤。将滤液蒸发至干燥，将残留物溶解于甲基叔丁基醚中，用水洗涤，用硫酸钠或硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。
[0677]中间体 1-17
[0678] 3_氣丙基-4,4, 5, 5, 5_五氣戍基亚讽
[0679]
[0680] 将18g (66.5mmol) 3-氯丙基-4，4，5，5，5-五氟戊基硫化物根据一般说明17进行反应。将粗产物溶解于热己烷中，抽滤并干燥。得到17.3g(理论值的91%)的白色晶体。
[0681] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S = 2.15-2.41 (m，6H)，2.75-3.01 (m，4H)，3.69-3.83 (m, 2H)。
[0682]中间体 2-17
[0683] 4_氣丁基-4,4, 5, 5, 5_五氣戍基亚讽
[0684]
[0685] 将13g (45.66mmol) 4_氯丁基-4，4，5，5，5_五氟戊基硫化物根据一般说明17进行反应。将粗产物溶解于热己烷中，抽滤并干燥。得到12.77g(理论值的93% )的白色晶体。
[0686] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.90-2.12 (m，4H)，2.15-2.41 (m，4H)，2.68-2.90 (m, 4H), 3.62 (t, 2H)。
[0687]中间体 3-17
[0688] 3_氣丙基-3, 3,4,4,4_五氣丁基亚讽
[0689]
[0690] 将5.02g (19.56mmol) 3_氯丙基_3，3，4，4，4-五氟丁基硫化物根据一般说明17进行反应。得到4.8g(理论值的90% )的产物。
[0691] 1H-NMR (400MHz，氯仿-Cl1): 8 = 2.31 (quin, 2H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.83-3.01 (m,4H)，3.66-3.78 (m, 2H)。
[0692]中间体 4-17
[0693] 3_ [(3_氣丙基）亚横酸基]-1，1，1-二氣丙烧
[0694]
[0695] 将18g(87.lmmol) 3-[(3-氯丙基）硫烷基]_1，1，1_三氟丙烷根据一般说明17进行反应。得到17.5g(理论值的90% )的产物。
[0696] 1H-匪R (300MHz，氯仿-(I1): S = 2.25-2.36 (m，2H)，2.54-2.71 (m，2H)，2.80-2.99 (m, 4H)，3.64-3.78 (m, 2H)。
[0697] 中间体19
[0698] 用于制备19的一般说明19:将Imol当量的硫醚溶解于氯仿中。在冰浴中，分批加入间氯过氧苯甲酸（约80-90%)，使得温度不升高超过10°C。将其在室温下再搅拌1.5-3小时，然后用二氯甲烷稀释。过量的过酸通过用39%的亚硫酸氢钠溶液洗涤来减少。有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和/或用饱和的碳酸钠溶液和/或用2M NaOH以及任选用水洗涤，用硫酸钠或硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。
[0699]中间体 1-19
[0700] 3_氣丙基-4,4, 5, 5, 5_五氣戍基讽
[0701]
[0702] 将2.7g (9.97mmol) 3_氯丙基_4，4，5，5，5-五氟戊基硫化物在27mL氯仿中与3.44g(19.95mmol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19进行反应。得到2.81g(理论值的93% )的产物。
[0703] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): S = 2.15-2.40 (m，6H)，3.09 (t，2H)，3.19 (mc，2H)，3.71(t，2H)。
[0704]中间体 2-19
[0705] 4_氣丁基-4,4, 5, 5, 5_五氣戍基讽
[0706]
[0707] 将在143mL氯仿中的15g (52.68mmol) 4_氯丁基_4，4，5，5，5_五氟戊基硫化物与27.27g(158.05mmol)根据一般说明19进行反应。得到16.25g(理论值的97% )的产物。
[0708] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.91-2.12 (m，4H)，2.14-2.38 (m，4H)，2.99-3.ll(m,4H),3.59(t,2H)。
[0709]中间体 3-19
[0710] 3_氣丙基-3, 3,4,4,4_五氣丁基讽
[0711]
[0712] 将在75mL氯仿中的7g (27.27mmol) 3-氯丙基-3，3，4，4，4-五氟丁基硫化物与15.06g(87.27mmol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19进行反应。得到7.28g(理论值的92% )的产物。
[0713] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): 8 = 2.38 (me, 2H), 2.54-2.75 (m, 2H), 3.21-3.31 (m,4H), 3.72(t，2H)。
[0714]中间体 4-19
[0715] 3_ [(3_氯丙基）横酸基]-1，1，1-二氟丙烧
[0716]
[0717] 将在300mL氯仿中的18.2g(88.07mmol) 3_[ (3_氯丙基）硫烷基]_1，1，1-三氟丙烷与45.59g(264.2mmol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19进行反应。将粗产物与己烷一起搅拌、抽滤并且在干燥箱中干燥。得到20.6g(理论值的98% )的产物。
[0718] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): S = 2.32-2.40 (m，2H)，2.63-2.76 (m，2H)，3.19-3.27 (m, 4H), 3.72(t，2H)。
[0719]中间体 5-19
[0720]1-氯-4-[ (3, 3, 3_ 二氟丙基）横酸基]丁烧
[0721]
[0722] 将在200mL氯仿中的20.0g(0.091mol)l_氯-4_[(3，3，3-三氟丙基）硫烷基]丁烷与46.92g(0.272mol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19进行反应。将粗产物与戊烷一起搅拌、抽滤并且在干燥箱中干燥。得到22.5g(理论值的98%)的产物。
[0723] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.91-2.14 (m，4H)，2.60-2.78 (m，2H)，3.08 (t，2H)，3.15-3.24 (mc, 2H)，3.60 (t, 2H)。
[0724]中间体 6-19
[0725] 4- [ (4-氯丁基)横酸基]-1，I，1- 二氟丁烧
[0726]
[0727] 将在IOmL氯仿中的Ig (4.26mmol) 4_ [ (4_氯丁基）硫烷基]_1，1，1-三氟丁烷与3g(17.38mmol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19进行反应。得到1.1g(理论值的97% )的产物。
[0728] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.90-2.22 (m，6H)，2.25-2.43 (m，2H)，2.98-3.10(m,4H) ,3.59(t,2H)。
[0729]中间体 7-19
[0730]1-氯-5-[ (3, 3, 3_ 二氟丙基）横酸基]戍烧
[0731]
[0732] 将在IOOmL氯仿中的5.4g (23.0mmol)1-氯-5-[(3，3，3-三氟丙基)硫烷基]戊烷与11.91g(69.0mmol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19反应过夜。得到6.1g(理论值的99% )的产物。[0733] 1H-Mff300MHz,氯仿-(I1): S =1.58-1.70 (m，2H)，1.78-1.97 (m，4H)，2.60-2.76 (m, 2H), 3.05 (mc, 2H), 3.18 (mc, 2H), 3.56 (t, 2H)。
[0734]中间体 8-19
[0735] 4-[(4-氯丁基)磺酰基]-1，1，1，2，2_ 五氟丁烷
[0736]
[0737]将在 100mL 氯仿中的 4.2g(15.5mmol) 4_[ (4_ 氯丁基）硫烷基]_1，1，1，2，2_ 五氟丁烷与8.03g(46.5mmol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19反应过夜。得到4.5g(理论值的96% )的产物。
[0738] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d): 8 =1.92-2.14 (m，4H)，2.63 (me, 2H)，3.10 (me, 2H)，3.22(mc，2H)，3.60(t，2H)。
[0739]中间体 9-19
[0740] 3-氯丙基-5, 5,6,6,6-五氟己基砜
[0741]
[0742] 将在95mL氯仿中的10g(35.lmmol) 3-氯丙基-5,5,6,6,6-五氟己基硫化物与19.4g(112.4mmol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19进行反应。得到10.33g(理论值的93% )的产物。
[0743] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.72-1.85 (m，2H)，1.91-2.19 (m，4H)，2.28-2.39 (m, 2H), 3.03 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H)。
[0744]中间体 10-19
[0745] 3_氣丙基_5，5, 5_ 二氣戍基讽
[0746]
[0747] 将在90mL氯仿中的7.9g (33.7mmol) 3_氯丙基_5，5，5_三氟戊基硫化物与18.36g(106.4mmol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19进行反应，但是其在0°C下搅拌3小时并且在室温下搅拌过夜。得到8.74g(理论值的99% )的产物。
[0748] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.69-1.82 (m，2H)，1.96 (mc，2H)，2.07-2.24 (m，2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 3.02 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.70 (t, 2H)。
[0749]中间体 11-19
[0750] 3-氣丙基-4，4，4- 二氣丁基讽
[0751]
[0752] 将在53mL氯仿中的5g (22.7mmol) 3_氯丙基_4，4，4_三氟丁基硫化物与14.66g(85.0mmol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19进行反应，但是其在室温下搅拌过夜。将戊烷加入到残留物中并且抽滤。得到4.9g(理论值的86% )的产物。
[0753] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): 8 = 2.11-2.24 (m，2H)，2.26-2.43 (m，4H)，3.08 (mc，2H)，3.16(mc,2H),3.71(t,2H)。
[0754]中间体 12-19
[0755] 3_氣丙基-6,6,6_ 二氣己基讽
[0756]
[0757] 将在50mL氯仿中的4.4g (17.7mmol) 3_氯丙基_6，6，6_三氟己基硫化物与11.45g(66.3mmol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19反应过夜。将残留物溶解于戊烷中，抽滤并在干燥箱中干燥。得到4.4g(理论值的89% )的产物。
[0758] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): 8 =1.51-1.68 (m，4H)，1.91 (mc，2H)，2.04-2.18 (m，2H)，2.34 (mc, 2H) ,3.01 (mc, 2H)，3.16 (mc, 2H)，3.71 (t，2H)。
[0759]中间体 13-19
[0760] 4-[ (4-氯丁基）磺酰基]_1，I, I, 2_四氟_2_( 二氟甲基）丁烧
[0761]
[0762]将在 200mL 氯仿中的 10.0g(31.2mmol) 4_[ (4_ 氯丁基）硫烷基]_1，1，1，2_ 四氟-2-(三氟甲基）丁烷与20.18g(116.9mmol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19反应过夜。得到10.0g (理论值的86% )的产物。
[0763] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.91-2.14 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.10 (me,2H), 3.20(mc，2H)，3.60(t，2H)。
[0764]中间体 14-19
[0765] 3_氣丙基-3,4,4,4_四氣-3-( 二氣甲基）丁基讽
[0766]
[0767]将在 200mL 氯仿中的 9.8g(32.0mmol)4_[ (4_ 氯丁基)硫烷基]_1，1，1，2_ 四氟-2-(三氟甲基）丁烷与20.68g(119.8mmol)间氯过氧苯甲酸根据一般说明19反应过夜。得到9.6g (理论值的84% )的产物。
[0768] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 = 2.37 (me, 2H)，2.61-2.77 (m, 2H)，3.19-3.29 (m,4H), 3.72(t，2H)。
[0769]中间体 16、18、20
[0770] 用于制备16-18-20的一般说明16-18-20-A:将Imol当量的氯化物溶解于乙醇(每g氯化物1.7-5.5mL)中，然后加入40%甲胺水溶液（每g氯化物12_18mL)。在40°C下在高压釜中搅拌4小时。冷却后，用甲基叔丁基醚萃取三次。合并的有机相用IM NaOH洗涤，用硫酸钠干燥并通过蒸发浓缩。
[0771] 用于制备16-18-20的一般说明16-18-20-B:将Ig氯化物溶解于10_25mL33%甲胺乙醇溶液中，然后在40°C下在高压釜中搅拌。冷却后，通过蒸发浓缩。
[0772] 用于制备16-18-20的一般说明16-18-20-C:将Ig氯化物溶解于7_14mL甲醇中，然后在60°C下与1.05mol当量的三乙胺和2-5mol当量的胺一起搅拌。或者也可在微波中搅拌。将反应混合物在旋转蒸发仪中浓缩，加入饱和的碳酸钠溶液或水以及2M氢氧化钠溶液，然后用二氯甲烷或氯仿萃取三次或四次。将合并的有机相，如果需要用水洗涤，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。
[0773] 用于制备16-18-20的一般说明16-18-20-D:将Ig氯化物溶解于10_67mL33%甲胺乙醇溶液中，然后在40°C下在高压釜中搅拌。冷却后，将其通过蒸发浓缩。将残留物溶解于水中并用二氯甲烷振荡两次。将水相用2M氢氧化钠溶液调节至pH > 10并且用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。
[0774]中间体 1-16
[0775]步骤 A:
[0776] 1，1，1，2，2-五氟-5-[(3_碘代丙基）硫烷基]戊烷
[0777]
[0778] 将10g(36.94mmol)3-氯丙基-4，4，5，5，5-五氟戊基硫化物溶解于220!!^甲基乙基酮中，然后加入17.6g(117.4mmol)碘化钠。在100°C浴温下搅拌5小时。冷却后,加入水，用乙酸乙酯萃取然后用硫酸钠干燥并通过蒸发浓缩。得到13.32g(理论值的99%)的产物。
[0779] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.84-1.96 (m，2H)，2.01-2.31 (m，4H)，2.57-2.67 (m, 4H), 3.29(t,2H)。
[0780]步骤 B:
[0781] N-甲基-3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)硫烧基]丙_1-胺
[0782]
[0783] 将13.28(36.45臟01)1，1，1，2，2-五氟-5-[(3-碘代丙基）硫烷基]戊烷溶解于20mL乙醇和140mL40%的甲胺水溶液中。在40°C下在高压釜中搅拌4小时。冷却后，用甲基叔丁基醚萃取三次。合并的有机相用IM氢氧化钠洗涤一次，用硫酸钠干燥并通过蒸发浓缩。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇4: 1、3: 1、2: 1、1: I和甲醇）。得到5.15g (理论值的53% )的产物。
[0784] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.78-1.93 (m，4H)，2.05-2.26 (m，2H)，2.47 (S，3H)，2.58 (t, 2H)，2.59 (t, 2H)，2.74 (t, 2H)。
[0785]中间体 1-18
[0786] N-甲基-3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]丙_1_胺
[0787]
[0788] 将30g (104.6mmol) 3_氯丙基_4，4，5，5，5_五氟戊基亚砜根据一般说明16-18-20-A在40°C下反应24小时。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇1: I和甲醇）。得到12.84g(理论值的44% )。
[0789] 1H-NMR (300MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.12 (s_br，1H)，1.90-2.05 (m，2H)，2.08-2.34 (m，4H)，2.43 (s，3H)，2.70-2.81 (m, 6H)。
[0790]中间体 2-18
[0791] N-甲基-4-[(4，4，5，5，5-五氟戊基）亚磺酰基]丁-1-胺
[0792]
[0793] 将14g(46.56mmol)4_氯丁基-4,4, 5, 5, 5_五氟戍基亚砜根据一般说明16-18-20-A进行反应。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇4: 1、3:1、2: 1、1:1以及含I体积％和10体积％的33%氨溶液的甲醇）。得到12.09g (理论值的88% )的产物。
[0794] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.56-1.93 (m，4H)，1.96-2.36 (m，5H)，2.44 (S，3H)，2.60-2.83 (m, 6H)。
[0795]中间体 3-18
[0796] N-甲基-3-[(3，3，3-三氟丙基）亚磺酰基]丙-1-胺
[0797]
[0798] 将4.2g(18.86mmol)3-[(3-氯丙基）亚磺酰基]_1，1，1-三氟丙烷根据一般说明16-18-20-B反应20小时。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇2: 1、1:1以及含2体积％和5体积％的33%氨溶液的甲醇）。得到1.86g(理论值的45% )的产物。[0799] iH-^RGOOMHz’DMSO-HS =1.72-1.88 (m，2H)，2.25-2.33 (m，3H)，2.54-2.92 (m, 7H)，2.96-3.06 (m, 1H)。
[0800]中间体 4-18
[0801] 2_甲基-1- ({3-[ (3,3,3- 二氟丙基)亚横酸基]丙基}氨基)丙_2_醇
[0802]
[0803]将 4g(17.96mmol) 3_[ (3-氣丙基）亚横酸基]-1，1，1-二氣丙烧和 5.61mLl_ 氛基-2-甲基丙-2-醇根据一般说明16-18-20-C进行搅拌和后处理持续30小时。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇4: 1、1: I和甲醇）。得到2.2g(理论值的44% )的产物。
[0804] 1H-NmrGoomHz,甲醇-d4): 8 =1.23 (s, 6H), 2.09 (quin, 2H), 2.58-2.78 (m, 4H),2.84-3.06 (m, 5H)，3.12 (ddd, 1H)。
[0805]中间体 5-18
[0806] 2-甲基-1-({3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基）亚磺酰基]丙基}氨基）丙_2_醇
[0807]
[0808] 在60 V下，将6.126g(21.4mmol) 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戍基亚砜和4.84g (54.3mmol)1-氨基-2-甲基丙-2-醇根据一般说明16-18-20-C搅拌和后处理持续5天。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇2: 1、1: I以及含5体积％和10体积％的33%氨溶液的甲醇）。得到2.3g(理论值的31% )的产物。
[0809] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): 8 =1.18 (s，6H)，1.95-2.06 (m，2H)，2.11-2.32 (m，4H), 2.56 (AB, 2H), 2.69-2.88 (m, 6H)。
[0810]中间体 6-18
[0811] N-甲基-3-[(3，3，4，4，4-五氟丁基）亚磺酰基]丙-1-胺
[0812]
[0813]将 4.75g (17.4mmol) 3_ 氯丙基-3，3，4，4，4-五氟丁基亚砜在 100mL33% 的甲胺乙醇溶液中搅拌和后处理持续20小时。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇2: 1、1:1以及含5体积％和10体积％的33%氨溶液的甲醇）。得到4.45g(理论值的96% )的产物。
[0814] 1H-NMR(300MHz,甲醇 _d4): S =1.74 (me, 2H)，2.25 (s，3H)，2.44-2.91 (m，7H)，3.06 (ddd, 1H)。[0815]中间体 1-20
[0816] N-甲基-3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙-1-胺
[0817]
[0818] 在40°C下，将30g(99.lmmol) 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟戍基砜根据一般说明16-18-20-A进行反应和后处理持续24小时。得到27.8g(理论值的94% )的产物。
[0819] 1H-NMR(400MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.22 (s-br, 1H), 2.00 (me, 2H), 2.13-2.34 (m, 4H),2.42 (s，3H)，2.73 (t, 2H)，3.06 (t, 2H) 3.11 (mc, 2H)。
[0820]中间体 2-20
[0821] N-甲基-4-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丁-1-胺
[0822]
[0823] 在40°C下,将16.2g(51.15mmol) 4_氯丁基-4,4, 5, 5, 5_五氟戍基砜根据一般说明16-18-20-B进行反应和后处理持续20小时。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇2:1、I: I以及含I体积％和10体积％的33%氨溶液的甲醇）。得到14.2g(理论值的89% )的产物。
[0824] 1H-NMR(600MHz，氯仿-(I1): 8 =1.49 (s-br, 1H)，1.66 (quin, 2H)，1.92 (mc, 2H)，2.16-2.34 (m, 4H)，2.44 (s, 3H)，2.64 (t, 2H)，3.01-3.08 (m, 4H)。
[0825]中间体 3-20
[0826] N-甲基-3_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基）横酸基]丙_1_胺
[0827]
[0828] 将5.8g(24.2mmol)3-[(3-氯丙基）磺酰基]_1，1，1-三氟丙烷根据一般说明16-18-20-B进行搅拌和后处理持续20小时。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇2: 1、1: I以及含1.5体积％的33%氨溶液的甲醇）。得到3.92g(理论值的69% )的产物。
[0829] 1H-NmrGoomHz, DMS0-d6): 8 = 2.03 (quin, 2H)，2.49 (s, 3H)，2.66-2.81 (m, 2H)，2.94 (t, 2H)，3.33-3.45 (m, 4H)。
[0830]中间体 4-20
[0831] N-乙基-3_[ (3, 3, 3- 二氣丙基）横酸基]丙_1_胺
[0832]
[0833] 在60°C下，将4g(16.76mmol)3-[(3-氯丙基）磺酰基]_1，1，1-三氟丙烷与25mL30-40%乙胺甲醇溶液搅拌30小时。冷却后，反应溶液通过蒸发浓缩，加入饱和的碳酸钠溶液并且用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用水洗涤一次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。分离出3.6g (理论值的87% )的产物。
[0834] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.05 (s-br, 1H)，1.09(t，3H)，1.96-2.07 (m, 2H)，2.59-2.81 (m, 6H)，3.13-3.25 (m, 4H)。
[0835]中间体 5-20
[0836] 2_ ({3_[ (3, 3, 3_ 二氟丙基）横酸基]丙基}氨基）乙醇
[0837]
[0838] 将4g(16.76mmol)3-[(3-氯丙基）磺酰基]_1，1，1-三氟丙烷和5.98mL2_氨基乙-1-醇根据一般说明16-18-20-C进行搅拌和后处理持续30小时。在硅胶60上纯化（溶齐IJ:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇4: 1、1: I和甲醇）。得到2.3g(理论值的52%)的产物。
[0839] 1H-NMR(400MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.82 (s-br, 2H), 2.04 (me, 2H), 2.62-2.74 (m, 2H),2.75-2.84 (m, 4H)，3.14-3.23 (m, 4H)，3.66 (t, 2H)。
[0840]中间体 6-20
[0841] 3_ ({3_[(3, 3, 3_ 二氟丙基）磺酰基]丙基}氨基）丙_1-醇
[0842]
[0843] 将4g(16.76mmol)3-[(3-氯丙基）磺酰基]_1，1，1-三氟丙烷和5.88mL3_氨基丙-1-醇根据一般说明16-18-20-C进行搅拌和后处理持续30小时。在硅胶60上纯化（溶齐IJ:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇4: 1、1: I和甲醇）。得到2.7g(理论值的58%)的产物。
[0844] 1H-NMR(400MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.70 (quin, 2H), 2.04 (me, 2H), 2.61-2.74 (m, 2H),2.79 (t, 2H)，2.86 (t, 2H)，3.13 (mc, 2H)，3.19 (mc, 2H)，3.79 (t, 2H)。
[0845]中间体 7-20
[0846] 2_甲基-1- ({3-[ (3,3,3- 二氟丙基）横酸基]丙基}氨基）丙_2_醇
[0847]
[0848]将 4g(16.76mmol) 3_[ (3_ 氣丙基）横酸基]_1，I，1_ 二氣丙烧和 5.24mLl_ 氛基-2-甲基丙-2-醇根据一般说明16-18-20-C进行搅拌和后处理持续30小时。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇4:1和1:1)。得到2.1g(理论值的43%)的产物。
[0849] 1H-NMR (300MHz,甲醇 _d4): S =1.19 (s，6H)，1.93-2.05 (m，2H)，2.53 (s，2H)，2.62-2.79 (m, 4H)，3.24 (mc, 2H)，3.30-3.42 (m, 2H)。
[0850]中间体 8-20
[0851] N-甲基-3_[ (3, 3,4,4,4_五氣丁基)横酸基]丙-1-胺
[0852]
[0853]将 7.1g (26.67mmol) 3_ 氯丙基 _3，3，4，4，4_ 五氟丁基砜根据一般说明 16-18-20-B进行搅拌和后处理持续20小时。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇2:1、I: I和含1.5体积％的33%氨溶液的甲醇）。得到5.21g(理论值的69% )的产物。
[0854] 1H-NmrGoomHz, DMS0-d6): 8 = 2.03 (quin, 2H)，2.50 (s, 3H)，2.57-2.77 (m, 2H)，2.94 (t, 2H)，3.39 (t, 2H)，3.45 (mc, 2H)。
[0855]中间体 9-20
[0856] 2-({3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）乙醇[0857
[0858]将 7.39g(24.4mmol) 3_ 氯丙基-4,4, 5, 5, 5-五氟戍基砜和 5.97g(97.7mmol) 3-氨基丙-1-醇根据一般说明16-18-20-C在120瓦下在微波中搅拌30分钟，然后用氯仿萃取四次。在萃取后，将得自合并的有机相的白色沉淀抽滤并干燥。得到385mg(理论值的5%)的产物。将水相的沉淀抽滤，将其溶剂于氯仿中，用水洗涤一次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到0.92g(理论值的12%)的白色产物。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇4: 1、1: I以及含4体积％的33%氨溶液的甲醇）。得到1.36g(理论值的17% )的产物。
[0859] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.98-2.09 (m，2H)，2.14-2.38 (m，4H)，2.75-2.85 (m, 4H), 3.03-3.16 (m, 4H) 3.66 (mc, 2H)。
[0860]中间体 10-20
[0861] 3-({3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基）丙_1_醇
[0862]
[0863] 在60 V下，将7g(23.lmmol) 3-氯丙基-4，4，5，5，5_五氟戊基砜和6.95g(92.5mmol) 3-氨基丙-1-醇根据一般说明16-18-20-C进行搅拌和后处理持续7天。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇4: 1、1: I以及含2体积％和5体积％的33%氨溶液的甲醇）。得到4.18g(理论值的53% )的产物。
[0864] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.71 (quin, 2H)，1.98-2.08 (m, 2H)，2.14-2.35 (m,4H) ,2.71 (br s’ 2H)，2.79 (t, 2H)，2.87 (t, 2H)，3.03-3.11 (m, 4H) 3.79 (t, 2H)。
[0865]中间体 11-20
[0866] 2_甲基-1- ({3-[ (4,4, 5, 5, 5_五氟戍基）横酸基]丙基}氨基）丙_2_醇
[0867]
[0868]在 60 V 下，将 6.5g(21.5mmol)3-氯丙基 _4，4，5，5，5_ 五氟戊基砜和4.86g(54.6mmol)1-氨基-2-甲基丙-2-醇根据一般说明16-18-20-C进行搅拌和后处理持续8天。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇4: 1、1: I以及含4体积％和5体积％的33%氨溶液的甲醇）。得到1.45g(理论值的19% )的产物。
[0869] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): 8 =1.19 (s，6H)，2.03 (mc，2H)，2.15-2.38 (m，4H)，2.55 (s，2H)，2.84 (t, 2H)，3.07 (t, 2H) 3.12 (mc, 2H)。
[0870]中间体 12-20
[0871] N-(2-甲氧基乙基）-3_[(4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙_1_胺
[0872]
[0873]在 60 V 下，将 8.00g(26.4mmol)3-氯丙基 _4，4，5，5，5_ 五氟戊基砜和5.96g(79.3mmol)2-甲氧基乙胺根据一般说明16-18-20-C反应7天。在硅胶60上纯化（溶齐U:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇95: 5,90: 10,80: 20,50: 50以及含4体积％的33%氨溶液的甲醇)。得到3.36g(理论值的37% )的产物。
[0874] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 = 2.02(mc,2H) ,2.12-2.38(m,4H) ,2.75-2.83(m,4H)，3.06 (t, 2H)，3.13 (mc, 2H)，3.36 (s, 3H)，3.48 (t, 2H)。
[0875]中间体 13-20
[0876] 3-甲氧基-N-{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}丙_1_胺
[0877]
[0878]在 60 °C 下，将 8.00g(26.4mmol)3-氯丙基 _4，4，5，5，5_ 五氟戊基砜和5.89g(66.lmmol) 3-甲氧基丙胺根据一般说明16-18-20-C反应7天。在硅胶60上纯化（溶齐U:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇95: 5,90: 10,70: 30,50: 50以及含4体积％的33%氨溶液的甲醇)。得到3.99g(理论值的42% )的产物。
[0879] 1H-NMR(300MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.74 (quin, 2H), 2.00 (me, 2H), 2.12-2.37 (m, 4H),2.68 (t, 2H)，2.76 (t, 2H)，3.06 (t, 2H)，3.12 (mc, 2H)，3.32 (s, 3H)，3.44 (t, 2H)。
[0880]中间体 14-20
[0881] N-(2_氣乙基）_3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黄酸基]丙_1_胺
[0882]
[0883] 在60°C下，在压力管中将2.0Og(6.61mmol) 3_氯丙基_4，4，5，5，5_五氟戊基砜、1.97g(19.79mmol)2-氟乙胺盐酸盐和2.0lg(19.86mmol)三乙胺在20mL乙醇中搅拌3天。冷却后，通过蒸发浓缩，将残留物溶解于30mL水（pH6)中并用二氯甲烷洗涤两次。将水相用2M的氢氧化钠溶液调节至pH为14，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。分离出0.6g (理论值的28% )的产物。
[0884] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): S = 2.02 (mc，2H)，2.15-2.35 (m，4H)，2.83 (t，2H)，2.91 (dt, 2H)，3.07 (t, 2H)，3.14 (mc, 2H)，4.52 (dt, 2H)。
[0885]中间体 15-20
[0886] N-{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}环丙胺
[0887]
[0888] 在60°C下，在压力管中将4.0Og (13.2mmol) 3_氯丙基_4，4，5，5，5_五氟戊基砜和3.02g(52.9mmol)环丙胺在24mL乙醇中搅拌2天。冷却后，通过蒸发浓缩，将残留物溶解于水中并用二氯甲烷洗涤三次。将水相用2M的氢氧化钠溶液调节至pH为14，然后用二氯甲烷萃取三次。这些合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。分离出0.5g(理论值的12% )的产物。
[0889] 1H-NMR (400MHz，氯仿-(I1): 8 = 0.27-0.31 (m，2H)，0.45 (me，2H)，2.01 (me，2H)，2.ll(mc，lH)，2.14-2.35(m，4H)，2.85(t，2H)，3.02-3.ll(m，4H)。
[0890]中间体 16-20
[0891] N-甲基-4-[(3，3，3-三氟丙基）磺酰基]丁-1-胺
[0892]
[0893]在 40°C 下，将 5.0g(19.8mmol)l-氯-4_[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]丁烷在80mL33%甲胺乙醇溶液中搅拌24小时。移除挥发性成分，加入50mL水，然后用二氯甲烷洗涤两次。用2M的氢氧化钠溶液将pH调节至14，然后用二氯甲烷萃取三次。这些合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到4.4g(理论值的90%)的产物。
[0894] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.65 (quin, 2H),1.88-1.98 (m, 2H), 2.43 (s, 3H),2.66-2.75 (m, 4H)，3.08 (me, 2H)，3.15-3.21 (m, 2H)。
[0895]中间体 17-20
[0896] N-叔丁基_3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黄酸基]丙_1_胺
[0897]
[0898] 在75°C下，在压力管中将2.70g (8.92mmol) 3_氯丙基_4，4，5，5，5_五氟戊基砜和4.57g(62.5mmol)叔丁基胺在20mL DMF中搅拌3天。冷却后,通过蒸发浓缩,将残留物溶解于50mL水中并用二氯甲烷洗涤三次。将水相用2M的氢氧化钠溶液调节至pH为14，然后用二氯甲烷萃取三次。这些合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。分离出1.Sg(理论值的59% )的产物。
[0899] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): 8 =1.08 (s，9H)，1.95 (me, 2H)，2.15-2.34 (m，4H)，2.70 (t, 2H)，3.06 (t, 2H)，3.14 (mc, 2H)。
[0900]中间体 18-20
[0901] 3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黄酸基]-N-(2, 2, 2_ 二氣乙基)丙_1-胺
[0902]
[0903] 在100°C下，在压力管中将1.0Og (3.30mmol) 3_氯丙基_4，4，5，5，5_五氟戊基砜和1.636g(16.52mmol)2，2，2-三氟乙胺在3mL DMF中搅拌6天。冷却后，通过蒸发浓缩，将残留物溶解于水中并用二氯甲烷振荡三次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇99: I)。分离出0.Sg (理论值的66%)的产物。
[0904] 1H-NMR (400MHz,氯仿-d): S = 2.01 (mc，2H)，2.15-2.35 (m，4H)，2.91 (t，2H)，3.08(t，2H)，3.11-3.23 (m, 4H)。
[0905]中间体 19-20
[0906] N_ (2, 2_ 二氣乙基）_3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黄酸基]丙_1_胺
[0907]
[0908] 在60°C下，在压力管中将2.50g(8.26mmol) 3_氯丙基_4，4，5，5，5_五氟戊基砜和2.0lg (24.8mmol)2,2- 二氟乙胺在20mL乙醇中搅拌3天。通过蒸发浓缩，将残留物溶解于水中并用二氯甲烷洗涤两次。将水相用2M的氢氧化钠溶液调节至pH为14，然后用二氯甲烷振荡三次。这些合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。分离出0.5g(理论值的17% )的产物。
[0909] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): S = 2.01 (mc，2H)，2.15-2.35 (m，4H)，2.86 (t，2H)，2.97 (dt, 2H)，3.07 (t, 2H)，3.13 (mc, 2H)，5.82 (tt, 1H)。
[0910]中间体 20-20
[0911] N-(4-氟节基）-3-[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)石黄酸基]丙_1-胺
[0912]
[0913]在 80 V 下，将 2.50g(8.26mmol)3-氯丙基-4，4，5，5，5-五氟戊基砜、4.134g(33.04mmol)4-氟苄胺、1.751g(16.52mmol)碳酸钠和 2.476g(16.52mmol)碘化钠在20mL乙腈中搅拌15小时。除去挥发性成分，然后将残留物溶解于二氯甲烷中。用水洗涤三次、用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。将戊烷加入到残留物中并抽滤。分离出2.8g(理论值的87% )的产物。
[0914] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): S = 2.01 (me, 2H)，2.13—2.34 (m，4H)，2.77 (t，2H)，3.04 (t, 2H)，3.13 (mc, 2H)，3.75 (s, 2H) ,7.01 (mc, 2H)，7.23-7.30 (m, 2H)。
[0915]中间体 21-20
[0916] N-甲基-5-[(3，3，3-三氟丙基）磺酰基]戊_1_胺
[0917]
[0918] 将6.lg(22.9mmol)l-氯-5-[(3，3，3-三氟丙基）磺酰基]戊烷根据一般说明16-18-20-D进行搅拌和后处理持续24小时。得到3.53g(理论值的59% )的产物。
[0919] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): 8 =1.47-1.60 (m，4H)，1.89 (mc，2H)，2.43 (s，3H)，2.57-2.74 (m, 4H)，3.04 (mc, 2H) ,3.17 (mc, 2H)。
[0920]中间体 22-20
[0921] N-甲基-4-[(3，3，4，4，4-五氟丁基）磺酰基]丁-1-胺
[0922]
[0923]将4.58(14.9臟01)4-[(4-氯丁基）磺酰基]_1，1，1，2，2_ 五氟丁烷在 150mL33%甲胺的乙醇溶液中根据一般说明16-18-20-D进行搅拌和后处理持续24小时。得到3.67g (理论值的83% )的产物。
[0924] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): S =1.66 (quin, 2H),1.95 (me, 2H), 2.43 (s, 3H),2.56-2.70 (m, 4H), 3.10 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H)。
[0925]中间体 23-20
[0926] 苄基-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}甘氨酸酯
[0927]
[0928]将 Ig (3.45mmol) 4_[ (4_ 氣丁 基）横酸基]-1，1，1_ 二氣 丁烧与3.024g(15.0Ommol)氨基乙酸苄酯盐酸盐、1.987g (18.75mmol)碳酸钠和843.0mg(5.62mmol)碘化钠在25mL乙腈中在回流下搅拌24小时。除去挥发性成分，然后将水加入到残留物中。用二氯甲烷萃取四次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。使用硅胶60纯化残留物（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇98: 2、95: 5和90: 10)。将二异丙基醚加入到粗产物中，在超声波浴中进行超声处理，抽滤并在40°C下在干燥箱中干燥。得到455.5mg(理论值的29% )的产物。
[0929] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.65 (quin, 2H)，1.92 (me, 2H)，2.09-2.20 (m, 2H)，2.24-2.41 (m, 2H)，2.67 (t, 2H)，2.98-3.07 (m, 4H)，3.45 (s, 2H)，5.17 (s, 2H)，7.30-7.42 (m,5H)。
[0930]中间体 24-20
[0931] N-甲基_3-[ (5，5，6，6，6-五氟己基）磺酰基]丙-1-胺
[0932]
[0933] 将5g(15.79mmol) 3_氯丙基_5, 5,6,6,6-五氟己基砜在100mL33 %的甲胺乙醇溶液中根据一般说明16-18-20-D进行搅拌和后处理持续24小时。得到4.18g(理论值的85% )的产物。
[0934] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.69-1.84 (m，2H)，1.87-2.21 (m，6H)，2.41 (S，3H)，2.72 (t, 2H)，2.99 (t, 2H)，3.07 (mc, 2H)。
[0935]中间体 25-20
[0936] N-甲基-3-[(5，5，5-三氟戊基)磺酰基]丙_1_胺
[0937]
[0938] 将4.3g(16.12臟01)3-氯丙基-5，5，5-三氟戊基砜在100mL33%的甲胺乙醇溶液中根据一般说明16-18-20-D进行搅拌和后处理持续24小时。得到3.49g(理论值的83% )的产物。
[0939] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.67-1.81 (m，2H)，1.88-2.24 (m，6H)，2.43 (S，3H)，2.73 (t, 2H)，2.99 (mc, 2H)，3.08 (mc, 2H)。
[0940]中间体 26-20
[0941] 2-({4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）乙醇
[0942]
[0943]在 55 °C 下，将1.5g (5.62mmol) 4_ [ (4_ 氯丁基）磺酰基]-1，I，1-三氟丁烷和1.72g(28.12mmol)2-氨基乙醇根据一般说明16-18-20-C反应30小时。将戊烷加入到产物中并抽滤。得到0.96g(理论值的53% )的产物。
[0944] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.66 (quin, 2H)，1.93 (me, 2H)，2.09-2.21 (m, 2H)，2.25-2.42 (m, 2H)，2.69 (t, 2H)，2.78 (t, 2H)，2.97-3.10 (m, 4H)，3.64 (t, 2H)。
[0945]中间体 27-20
[0946] (2S)-1-({4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基）丙 _2_ 醇
[0947]
[0948]在 55 °C 下，将1.5g (5.62mmol) 4_ [ (4_ 氯丁基）磺酰基]-1，I，1-三氟丁烷和2.llg(28.12mmol) (2S)-1-氨基丙-2-醇根据一般说明16-18-20-C反应30小时。将戊烷加入到产物中并抽滤。得到1.5g(理论值的87% )的产物。
[0949] !H-NMR(300MHz，氯仿-(I1): S =1.15 (d, 3H),1.64 (quin, 2H),1.92 (me, 2H),2.08-2.20 (m, 2H)，2.24-2.45 (m, 3H)，2.59-2.76 (m, 3H)，2.96-3.08 (m, 4H)，3.75 (mc, 1H)。
[0950]中间体 28-20
[0951] (2R)-1-({4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基）丙 _2_ 醇
[0952]
[0953]在 55 °C 下，将1.5g (5.62mmol) 4_ [ (4_ 氯丁基）磺酰基]-1，I，1-三氟丁烷和2.llg(28.12mmol) (2R)-1-氨基丙-2-醇根据一般说明16-18-20-C反应30小时。将戊烷加入到产物中并抽滤。因为此时产物仍然含有大量原料，所以将其与2.lg(2R)-l-氨基丙-2-醇在20mL甲醇中在60°C下搅拌30小时。将其蒸发至干燥。将水加入到残留物中并用稀盐酸酸化。用二氯甲烷萃取两次。用2M的氢氧化钠溶液使水相呈碱性，然后用二氯甲烷振荡三次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。将戊烷加入到粗产物中并抽滤。得到1.3g(理论值的76% )的产物。
[0954] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): S =1.15 (d, 3H),1.65 (quin, 2H),1.92 (me, 2H),2.10-2.19 (m, 2H)，2.27-2.43 (m, 3H)，2.61-2.75 (m, 3H)，2.98-3.07 (m, 4H)，3.76 (mc, 1H)。[0955]中间体 29-20
[0956] 2-({3-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丙基}氨基）乙醇
[0957]
[0958]在 60 V 下，将1.5g(5.94mmol)3-氯丙基 _4，4，4_ 三氟丁基砜和1.81g(29.68mmol)2-氨基乙醇根据一般说明16-18-20-C反应30小时。将水加入到残留物中，然后用稀盐酸酸化。用二氯甲烷萃取两次。用2M的氢氧化钠溶液使水相呈碱性，加入氯化钠然后用氯仿振荡五次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。将戊烷加入到粗产物中并抽滤。得到0.8g(理论值的44% )的产物。
[0959] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): 8 = 2.03 (me, 2H)，2.11-2.20 (m, 2H)，2.27-2.40 (m,2H)，2.76-2.84 (m, 4H)，3.06 (t, 2H)，3.12 (me, 2H)，3.66 (t, 2H)。
[0960]中间体 30-20
[0961] 3-[(5，5，5_三氟戊基)磺酰基]丙-1-胺
[0962]
[0963] 在80°C下，将3.2g(12.0mmol) 3_氯丙基_5，5，5_三氟戊基砜在260mL7M氨的甲醇溶液中搅拌48小时。将其通过蒸发浓缩，溶解于水中，用二氯甲烷萃取两次，用2M的NaOH使其呈碱性，然后用二氯甲烷振荡三次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到2.0g (理论值的67% )的产物。
[0964] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.69-1.81 (m，2H)，1.89-2.03 (m，4H)，2.07-2.24 (m, 2H)，2.88 (t, 2H)，3.00 (mc, 2H)，3.09 (mc, 2H)。
[0965]中间体 31-20
[0966] N-甲基-3-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丙-1-胺
[0967]
[0968] 将1.0g (3.96mmol) 3_氯丙基-4,4,4-三氟丁基砜在50mL33*%的甲胺乙醇溶液中根据一般说明16-18-20-D进行搅拌和后处理持续24小时。得到0.56g(理论值的57% )的产物。
[0969] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): 8 = 2.00 (me, 2H)，2.10-2.19 (m, 2H)，2.25-2.38 (m,2H)，2.42 (s，3H)，2.73 (t, 2H)，3.04 (me, 2H)，3.10 (mc, 2H)。
[0970]中间体 32-20
[0971] N-甲基-3_[ (6,6,6-三氟己基）磺酰基]丙-1-胺
[0972]
[0973] 将1.5g(5.34mmol)3-氯丙基-6，6，6-三氟己基砜在100mL33%的甲胺乙醇溶液中根据一般说明16-18-20-D进行搅拌和后处理持续24小时。得到0.75g(理论值的51% )的产物。
[0974] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): 8 =1.47-1.68 (m，4H)，1.88 (mc，2H)，1.94-2.21 (m，4H)，2.42 (s，3H)，2.73 (t, 2H)，2.97 (mc, 2H)，3.07 (mc, 2H)。
[0975]中间体 33-20
[0976] N-甲基-4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁-1-胺
[0977]
[0978]将 15.0g (56.2mmol) 4_ [ (4_ 氯丁基)磺酰基]-1，I，1-三氟丁烷在 300mL33 % 的甲胺乙醇溶液中根据一般说明16-18-20-D进行搅拌和后处理持续36小时。得到12.Sg(理论值的87% )的产物。
[0979] 1H-NMR (400MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.65 (quin, 2H),1.87-1.97 (m, 2H), 2.10-2.20 (m,2H)，2.26-2.41 (m, 2H)，2.43 (s, 3H)，2.64 (t, 2H)，3.00-3.07 (mc,4H)。
[0980]中间体 34-20
[0981] 4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁-1-胺
[0982]
[0983] 在80°C下、在高压釜中将0.5g(l.87mmol)4-[(4-氯丁基）磺酰基]_1，1，1_三氟丁烷在40mL7M氨的甲醇溶液中搅拌48小时。将其蒸发至干燥。将残留物溶解于25mL水中并用二氯甲烷洗涤两次。水相用2M氢氧化钠溶液使其呈碱性。用二氯甲烷振荡三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。分离出330mg (理论值的71% )的产物。
[0984] 1H-NMR (300MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.60 (quin, 2H),1.85-1.97 (m, 2H), 2.09-2.21 (m,2H)，2.25-2.42 (m, 2H)，2.76 (t, 2H)，2.98-3.08 (m, 4H)。
[0985]中间体 35-20
[0986] N-甲基-4-{[3，4，4，4-四氟-3-(三氟甲基）丁基]磺酰基} 丁 _1_胺
[0987]
[0988]将 4g (11.34mmol) 4_[ (4-氣丁基)横酉先基]-1，1，1，2_ 四氣 _2_ ( 二氣甲基）丁焼在150mL33%的甲胺乙醇溶液中根据一般说明16-18-20-D搅拌23小时，然后通过蒸发浓缩。将其溶解于IOOmL水中，用4M盐酸调节至pH为1，然后用二氯甲烷萃取两次。将水相用2M氢氧化钠溶液调节至pH为14，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到1.94g(理论值的48% )的产物。
[0989] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): S =1.66 (quin, 2H),1.94 (me, 2H), 2.43 (s, 3H),2.61-2.73 (m, 4H)，3.09 (mc, 2H)，3.18 (mc, 2H)。
[0990]中间体 36-20
[0991] N-甲基-3-{[3，4，4，4-四氟-3-(三氟甲基）丁基]磺酰基}丙_1_胺
[0992]
[0993] 将4g(ll.81臟01)3-氯丙基-3，4，4，4-四氟_3_(三氟甲基）丁基砜在150mL33%的甲胺乙醇溶液中根据一般说明16-18-20-D搅拌23小时，然后通过蒸发浓缩。将其溶解于IOOmL水中，用4M盐酸调节至pH为I,然后用二氯甲烷萃取两次。将水相用2M氢氧化钠溶液调节至PH为14，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到2.0g (理论值的46% )的产物。
[0994] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): 8 = 2.03 (me, 2H)，2.43 (s, 3H)，2.61-2.72 (m, 2H)，2.75(t，2H)，3.16-3.24(m，4H)。
[0995]中间体 37-20
[0996] 2_[ (3_{ [3,4,4,4-四氟_3_( 二氟甲基）丁基]磺酰基)■丙基）氨基]乙醇
[0997]
[0998]将1.8g (5.31mmol) 3_ 氣丙基-3,4,4,4_ 四氣 _3_ (二氣甲基）丁基讽和2.27g (37.20mmol) 2-氨基乙醇根据一般说明16-18-20-C在60°C下反应30小时，然后通过蒸发浓缩。将水加入到残留物中并用稀盐酸调节至PH为I。用二氯甲烷振荡两次。将水相用2M氢氧化钠溶液调节至pH为14，然后用二氯甲烷萃取五次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到1.1g(理论值的57% )的产物。
[0999] 1H-NMR (300MHz，氯仿-d): 8 = 2.04 (me，2H)，2.59-2.74 (m，2H)，2.75-2.85 (m，4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 3.66 (t, 2H)。
[1000]中间体 38-20
[1001] 2-[(4-{[3，4，4，4_四氟-3-(三氟甲基）丁基]磺酰基} 丁基）氨基]乙醇
[1002]
[1003]将1.8g (5.1 Ommol) 4_[ (4_ 氣丁基)横酸基]-1，1，1，2_ 四氣 ~2~ ( 二氣甲基）丁烷和2.18g(35.72mmol)2-氨基乙醇根据一般说明16-18-20-C在60°C下反应30小时，然后通过蒸发浓缩。将水加入到残留物中并用稀盐酸调节至PH为I。用二氯甲烷振荡两次。将水相用2M氢氧化钠溶液调节至pH为14，然后用氯仿萃取五次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到0.52g(理论值的27% )的产物。
[1004] 1H-NMR(300MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.66 (quin, 2H)，1.95 (me, 2H)，2.59-2.74 (m，4H)，2.77 (t, 2H)，3.08 (mc, 2H)，3.18 (mc, 2H)，3.65 (t, 2H)。
[1005]中间体 39-20
[1006] N- (2H3)甲基-3-[ (5, 5, 5_ 二氟戍基）磺酰基]丙_1-胺
[1007]
[1008]将2.58(9.37臟01)3-氯丙基-5，5，5-三氟戊基砜和6.(^(176.lmmol) (2H3)甲胺在30mL乙醇中在40°C下反应24小时，然后通过蒸发浓缩。将水加入到残留物中，然后用二氯甲烷振荡两次。将水相用2M氢氧化钠溶液调节至pH为10，然后用二氯甲烷萃取四次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。得到1.3g(理论值的52% )的产物。
[1009] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): S =1.67-1.80 (m，2H)，1.88-2.07 (m，4H)，2.08-2.23 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.98 (mc, 2H), 3.08 (m, 2H)。
[1010]中间体 40-20
[1011] 3-[(4，4_ 二氟环己基）磺酰基]-N-甲基丙-1-胺（三氟乙酸盐）
[1012]
[1013] 将186mg{3-[(4，4-二氟环己基）磺酰基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯置于SmL二氯甲烷中，然后加入0.40mL三氟乙酸。在室温搅拌18小时后通过蒸发浓缩，加入几次甲苯，然后在真空下干燥。得到238mg作为三氟乙酸盐的标题化合物。
[1014] MS(CI):质量测量值=256 [100]
[1015]中间体 41-20
[1016] 4-[(4，4_ 二氟环己基）磺酰基]-N-甲基丁-1-胺
[1017]
[1018] 由{4-[(4，4_ 二氟环己基）磺酰基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯以类似于中间体40-20的方法进行制备。
[1019] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1，所选择的信号）:8 2.16-2.39 (m，4H)，2.45 (s，3H)，2.65 (t, 2H)，2.84-3.04 (m, 3H)，MS (Cl):质量测量值=270 [100]。
[1020]中间体 42-20
[1021] 3-{[(4，4-二氟环己基）甲基]磺酰基}-N-甲基丙-1-胺
[1022]
[1023] 由（3-{[(4，4-二氟环己基）甲基]磺酰基}丙基）甲基氨基甲酸叔丁酯以类似于中间体40-20的方法进行制备。
[1024] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1，所选择的信号）:6 2.44(s，3H)，2.75(t，2H)，2.91 (d，2H), 3.06-3.14(t，2H)。
[1025] 中间体21
[1026]中间体 1-21
[1027] {3-[(4，4_ 二氟环己基）硫烷基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
[1028]
[1029] 将558mg甲醇钠加入到1.28g S-{3_[(叔丁氧羰基）（甲基）氨基]丙基}硫基乙酸酯在13mL甲醇中的溶液中并在室温下搅拌30分钟。加入1.00g4，4-二氟环己基-4-甲基苯磺酸酯，然后在微波中加热（100°C /100瓦/60分钟）。反应混合物用叔丁基甲基醚和水稀释，分离各相，用叔丁基甲基醚萃取两次并且合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱纯化（己烷/乙酸乙酯）后，得到464mg标题化合物。
[1030] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): S1.45 (s，9H)，1.65-1.91 (m，6H)，1.94-2.24 (m，4H)，2.52 (t,2H)，2.74-2.84 (m, 1H)，2.85 (s,3H)，3.29 (t, 2H) • MS (Cl):m/z = 324，268，224[100]。
[1031]中间体 2-21
[1032] {4-[(4，4_ 二氟环己基）硫烷基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯
[1033]
[1034] 由3-{4_[(叔丁氧羰基）（甲基）氨基]丁基}硫基乙酸酯起始以类似于中间体1-21的方法进行制备。得到作为粗产物的标题化合物。
[1035] MS (Cl):质量测量值=338，282，238。
[1036]中间体 3-21[1037] (3-{[(4，4_ 二氟环己基）甲基]硫烷基}丙基）甲基氨基甲酸叔丁酯
[1038]
[1039] 通过S-{4-[(叔丁氧羰基）（甲基）氨基]丙基}硫基乙酸酯与4_(溴甲基）_1，1-二氟环己烷反应，得到作为粗产物的标题化合物。
[1040] MS(Cl):质量测量值=338，282[100]，238。
[1041] 中间体22
[1042]中间体 1-22
[1043] {3-[(4，4_ 二氟环己基）磺酰基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
[1044]
[1045] 类似于一般说明19，将460mg{3-[(4，4_ 二氟环己基）硫烷基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯与间氯过氧苯甲酸进行反应。通过硅胶柱色谱纯化得到140mg标题化合物。
[1046] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 81.45(s,9H),1.65-2.15(m，6H)，2.17-2.38 (m，4H)，2.82-3.00 (m, 6H,在 2.87ppm包含单峰)，3.38 (t，2H) • MS (Cl):质量测量值=356，300，256。
[1047]中间体 2-22
[1048] {4-[(4，4_ 二氟环己基）磺酰基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯
[1049]
[1050] 类似于一般说明19，将{3-[(4，4_ 二氟环己基）硫烷基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯与间氯过氧苯甲酸反应得到标题化合物。
[1051] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 81.45 (s, 9H),1.62-2.03 (m, 8H), 2.18-2.38 (m, 4H),2.78-3.ll(m，6H)，3.27 (t，2H) • MS (Cl):m/z = 370，314[100]，270。
[1052]中间体 3-22
[1053] (3-{[(4，4_ 二氟环己基）甲基]磺酰基}丙基）甲基氨基甲酸叔丁酯
[1054]
[1055] 类似一般说明19，使用间氯过氧苯甲酸，由（3-{[(4，4-二氟环己基）甲基]硫烷基}丙基）甲基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
[1056] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1,所选择的信号):81.46(s，9H)，2.86(s，3H)，2.90 (d,2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.04 (t, 2H).MS (Cl):m/z = 370,314,270。实施例
[1057] 用于在保护气氛和排除湿气下制备实施例化合物的一般说明11:将Ig溴溶解于约3O-55InL DMF中。加入1.2-1.4当量的胺（相对于溴）、0.5当量的碘化钠（相对于溴）和1.0当量的碳酸钠（相对于溴)。在85°C浴温下搅拌10-20小时。冷却至室温后，将溶液在旋转蒸发仪中在油泵真空中浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，洗涤两次或三次（水，任选地饱和氯化钠溶液），用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。然后使用硅胶60或通过HPLC进行色谱纯化。
[1058] 实施例1
[1059] 8-(3, 5-二氟苯基）-9_[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黄酸基]丙基}氛基)己基]-6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1060]
[1061]将 160mg (0.37mmol) 9- (6-漠己基)-8- (3, 5- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与153mg (0.52mmol)N-甲基_3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出129.1mg(理论值的54% )的产物。
[1062] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): S =1.02-1.26 (m，6H)，1.30-1.39 (m，2H)，2.04-2.41 (m, 12H)，2.43-2.49 (m, 5H)，2.57-2.64 (m, 2H)，2.85 (t,2H)，3.14 (mc,4H)，6.67-6.80 (m, 5H), 7.14 (d, 1H)。
[1063] 实施例2[1064] 8_(3，5_ 二氣苯基）-9_[6_(甲基{3_[ (3，3，4，4，4_五氣丁基）亚横酸基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1065]
[1066]将 200mg (0.46mmol) 9_ (6-漠己基)-8- (3, 5- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与147.3mg (0.55mmol)N-甲基_3_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基）亚磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出132.8mg(理论值的46% )的产物。
[1067] 1H-MOUeOOMHz,氯仿-(I1): S =1.04-1.10 (m，2H)，1.10-1.17 (m，2H)，1.18-1.28(m，4H)，2.02(mc，2H) ,2.06-2.15(m，4H) ,2.19-2.28 (m，5H)，2.38(t，2H)，
2.50-2.66 (m, 6H) , 2.83 (t,2H)，2.90-3.02 (m, 2H) , 6.70 (tt, 1H) , 6.73-6.79 (m, 4H)，7.15(d, 1H)。
2.50-2.66 (m, 6H) , 2.83 (t,2H)，2.90-3.02 (m, 2H) , 6.70 (tt, 1H) , 6.73-6.79 (m, 4H)，7.15(d, 1H)。
[1068] 实施例3
[1069] 8-(3, 5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4_五氣丁基)石黄酸基]丙基}氛基)己基]-6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1070]
[1071]将 200mg (0.46mmol) 9- (6-漠己基)-8- (3, 5- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与 156.2mg (0.55mmol)N-甲基 _3_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出131.3mg(理论值的45% )的产物。
[1072] 1H-NMR(600MHz,氯仿-(I1): S =1.06-1.16 (m, 4H),1.21 (quin, 2H)，1.31 (me,2H)，2.05-2.16 (m, 6H)，2.29-2.35 (m, 5H), 2.38 (t, 2H), 2.59-2.69 (m, 6H)，3.18 (t, 2H)，3.26 (mc, 2H) ,6.71 (tt, 1H)，6.73-6.79 (m, 4H)，7.16 (d, 1H)。[1073] 实施例4
[1074] 8-(3，5-二氟苯基）-9-[6_(甲基{4_[ (4，4，5，5，5_五氟戊基）亚磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1075]
[1076]将 200mg(0.46mmol)9-(6-溴己基）-8-(3，5-二氟苯基）-6，7-二氢-511-苯并[7]轮烯-3-醇与162.8mg (0.55mmol)N-甲基_4_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）亚磺酰基]丁-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出114.6mg(理论值的37% )的产物。
[1077] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.07-l.14 (m, 2H),1.15-1.35 (m, 8H),1.86 (me,2H), 2.05-2.14(m，4H)，2.15-2.54 (m, 13H) ,2.61 (t，2H)，2.61 (t，2H)，2.71-2.90(m，4H)，6.70 (tt, 1H)，6.73-6.80 (m, 4H)，7.14 (d, 1H)。
[1078] 实施例5
[1079] 8-(3,5-二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基)亚横酸基]丙基}氛基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1080]
[1081]将 200mg (0.46mmol) 9- (6-漠己基)-8- (3, 5- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与119.8mg(0.55mmol)N-甲基_3_[ (3，3，3-三氟丙基）亚磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出144.6mg(理论值的55% )的产物。
[1082] 1H-MOUeOOMHz,氯仿-(I1): S =1.05-1.10 (m，2H)，1.11-1.17 (m，2H)，1.19-1.32 (m, 4H)，1.96-2.15 (m, 6H)，2.16-2.29 (m, 5H)，2.39 (t,2H)，2.47-2.70 (m, 6H)，2.83 (mc, 2H)，2.89-2.98 (m, 2H)，6.70 (tt, 1H)，6.73-6.79 (m, 4H)，7.15 (d, 1H)。
[1083] 实施例6
[1084] 8_ (3, 5_ 二氣苯基）-9-[6_ (甲基{3_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基）横酸基]丙基}氛基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1085]
[1086]将 200mg(0.46mmol)9-(6-溴己基）-8-(3，5-二氟苯基）-6，7-二氢-511-苯并[7]轮烯-3-醇与128.6mg(0.55mmol)N-甲基_3_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出111.6mg(理论值的41% )的产物。
[1087] 1H-NMlUeOOMHz,氯仿-(I1): 8 =1.07-1.15 (m，4H)，1.20 (me, 2H)，1.24-1.33 (m，2H)，2.02 (mc,2H)，2.05-2.15 (m, 4H)，2.19 (s,3H)，2.23 (mc,2H)，2.37 (t, 2H)，2.47 (mc,2H)，2.62 (t, 2H)，2.64-2.73 (m, 2H)，3.12 (t,2H)，3.20 (mc, 2H)，6.68-6.74 (m, 2H)，6.74-6.78 (m, 3H), 7.17 (d, 1H)。
[1088] 实施例7
[1089] 8_ (3, 5_ 二氟苯基）-9-[6_ (甲基{3_[ (4,4,4_ 二氟丁基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1090]
[1091]将 200mg (0.46mmol) 9- (6-漠己基)-8- (3, 5- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与136.3mg (0.55mmol)N-甲基-3-[ (4,4,4-三氟丁基)磺酰基]丙+胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出144.7mg (理论值的52% )的产物。
[1092] 1H-NMR (600MHz，氯仿-Cl1): 8 =1.06-1.16 (m, 4H),1.21 (quin, 2H),1.29-1.35 (m,2H)，2.05-2.20 (m, 8H)，2.26-2.40 (m, 9H)，2.57-2.68 (m, 4H)，3.07-3.13 (m, 4H)，6.71 (tt，1H)，6.74-6.79 (m, 4H)，7.16 (d, 1H)。
[1093] 实施例8
[1094] 8-(3, 5-二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)亚横酸基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1095]
[1096]将 200mg(0.46mmol)9-(6-溴己基）-8-(3，5-二氟苯基）-6，7-二氢-511-苯并[7]轮烯-3-醇与155.1mg (0.55mmol)N-甲基_3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）亚磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出231.3mg(理论值的78% )的产物。
[1097] 1H-NMR(600MHz,氯仿-(I1): 8 =1.00-1.07 (m, 2H)，1.17 (me, 2H),1.20-1.26 (m,2H)，1.31 (me, 2H)，2.06-2.38 (m，12H)，2.40 (t，2H)，2.44 (s，3H)，2.61 (t, 2H)，2.74-2.92 (m, 6H)，6.70 (tt, 1H)，6.73-6.77 (m, 3H)，6.79 (dd, 1H)，7.14 (d, 1H)。
[1098] 实施例9
[1099] 8-(3, 5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黄酸基]丁基}氛基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1100]
[1101]将 200mg (0.46mmol) 9- (6-漠己基）-8- (3，5- 二氣苯基)_6，7_ 二氢^ -5H-苯并[7]轮烯-3-醇与 171.6mg (0.55mmol)N-甲基 _4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出222mg(理论值的71%)的产物。[1102] 1H-NMR (600MHz，氯仿-(I1): 8 =1.07-1.16 (m，4H)，1.20 (mc，2H)，1.29-1.36 (m，2H)，1.70(mc，2H)，1.90 (quin, 2H) , 2.05-2.15(m，4H)，2.17-2.35(m，9H)，2.38(t，2H)，2.47(mc，2H)，2.61 (t，2H)，3.02-3.11 (m，4H)，6.71 (tt, 1H) ,6.73-6.78(m，4H)，7.16 (d,1H)。
[1103] 实施例10
[1104] 8- (3, 5- 二氣苯基）-9- {6-[ (2-轻基_2_甲基丙基）{3_[ (3,3,3- 二氣丙基）亚横酰基]丙基}氨基]己基}-6,7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1105]
[1106]将 200mg(0.46mmol)9-(6-溴己基）-8-(3，5-二氟苯基）-6，7-二氢-511-苯并[7]轮烯-3-醇与151.8mg(0.55mmol)2-甲基_1_ ({3_[ (3，3，3-三氟丙基）亚磺酰基]丙基}氨基)丙-2-醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出53.4mg(理论值的18% )的产物。
[1107] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): S =1.00-1.28 (m，14H)，1.83-2.00 (m，2H)，2.02-2.15 (m, 4H)，2.31-2.43 (m, 6H)，2.51-2.85 (m, 8H)，2.87-2.95 (m, 2H)，6.66-6.79 (m,5H), 7.14 (d, 1H)。
[1108] 实施例11
[1109] 8- (3, 5- 二氣苯基)-9- {6-[ (2-轻基_2_甲基丙基){3_[ (3,3,3- 二氣丙基)横酸基]丙基}氨基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1110]
[1111]将 200mg (0.46mmol) 9- (6-漠己基)~8~ (3, 5- 二氣苯基)-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮稀-3-醇与160.6mg (0.55mmol) 2-甲基-1- ({3_[ (3,3,3- 二氣丙基）横酸基]丙基}氛基）丙-2-醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出51.4mg(理论值的17% )的产物。
[1112] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.01-1.34 (m, 14H),1.98 (me, 2H), 2.03-2.16 (m,4H)，2.32-2.45 (m, 6H)，2.56-2.76 (m, 6H)，3.09 (mc,2H)，3.16-3.23 (m, 2H)，6.66-6.80 (m,5H), 7.16 (d, 1H)。
[1113] 实施例12
[1114] 8-(3, 5-二氟苯基）-9_{6-[(2-轻基-2-甲基丙基）{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氣戍基)亚磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1115]
[1116]将 200mg (0.46mmol) 9- (6-漠己基)~8~ (3, 5- _■氣苯基）-6,7- _■氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与187.1mg (0.55mmol)2-甲基_1_ ({3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）亚磺酰基]丙基}氨基）丙-2-醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出74.7mg (理论值的23% )的产物。
[1117] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-Cl1): S =1.00-1.30 (m，14H)，1.82-1.99 (m，2H)，2.02-2.42 (m, 14H)，2.50-2.90 (m, 8H)，6.65-6.80 (m, 5H)，7.13 (d, 1H)。[1118] 实施例13
[1119] 8-(3，5-二氟苯基）-9-{6-[(2-¾基-2-甲基丙基）{3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1120]
[1121]将 200mg(0.46臟01)9-(6-溴己基）-8-(3，5-二氟苯基）-6，7-二氢-511-苯并[7]轮烯-3-醇与195.9mg (0.55mmol) 2-甲基-1- ({3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基)丙-2-醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出40.2mg(理论值的12% )的产物。
[1122] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): 8 =1.02-1.33 (m, 14H),1.97 (me, 2H), 2.03-2.45 (m,14H)，2.58-2.69 (m, 4H)，3.00-3.11 (m, 4H)，6.66-6.80 (m, 5H)，7.16 (d, 1H)。
[1123] 实施例14
[1124] 8- (3, 5- 二氣苯基)_9_ [6_ (乙基{3_[ (3,3,3- 二氣丙基)横酸基]丙基}氛基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1125]
[1126]将 200mg (0.46mmol) 9- (6-漠己基）-8- (3，5- 二氣苯基）-6，7- 二氢^ -5H-苯并[7]轮烯_3_醇与136.3mg (0.55mmol)N-乙基-3_[ (3，3，3- 二氟丙基)横酉先基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出115.1mg(理论值的42% )的产物。[1127] 1H-MOUeOOMHz,氯仿-(I1): S =1.04-1.15 (m，7H)，1.19-1.29 (m，4H)，2.05-2.15(m，6H)，2.36-2.42(m，4H)，2.61 (t，2H)，2.66-2.76(m，6H)，3.17 (mc，2H)，
3.24 (mc, 2H) ,6.71 (tt, 1H)，6.73-6.79 (m, 4H)，7.16 (d, 1H)。
3.24 (mc, 2H) ,6.71 (tt, 1H)，6.73-6.79 (m, 4H)，7.16 (d, 1H)。
[1128] 实施例15
[1129] 8_ (3, 5_ 二氣苯基）-9- {6-[ (2-甲氧基乙基）{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基）横酸基]丙基}氨基]己基)■ _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1130]
[1131]将 IOOmg(0.23_01)9-(6-溴己基）-8-(3，5-二氟苯基）-6，7-二氢-511-苯并[7]轮烯-3-醇与94.1mg(0.28mmol)N-(2-甲氧基乙基）_3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出56mg(理论值的35% )的产物。
[1132] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): S =1.03-1.14 (m，4H)，1.15-1.32 (m，4H)，1.99-2.40 (m, 12H)，2.47 (mc,2H)，2.60 (t,2H)，2.72-2.81 (m, 4H)，3.05-3.14 (m, 4H)，3.32 (s, 3H)，3.49 (t, 2H)，6.67-6.79 (m, 5H)，7.14 (d, 1H)。
[1133] 实施例16
[1134] 8_ (3, 5_ 二氣苯基）-9- {6-[ (3-甲氧基丙基){3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基）横酸基]丙基}氨基]己基)■ _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1135]
[1136]将 IOOmg (0.23mmol)9-(6-溴己基）_8_ (3，5- 二氟苯基）-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与98mg(0.28mmol)3-甲氧基-N-{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出62mg(理论值的38% )的产物。
[1137] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): S =1.01-1.15 (m，4H)，1.17-1.30 (m，4H)，1.70-1.80 (m, 2H)，2.02-2.43 (m, 14H)，2.61 (t，2H)，2.64-2.76 (m, 4H)，3.05-3.14 (m, 4H)，3.32 (s，3H)，3.40 (t, 2H)，6.67-6.79 (m, 5H)，7.14 (d, 1H)。
[1138] 实施例17
[1139] 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黄酸基]丙基}氛基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1140]
[1141]将 150mg(0.35_01)9-(6-溴己基）-8-(3，4-二氟苯基）-6，7-二氢-511-苯并[7]轮烯-3-醇与143.3mg(0.52mmol)N-甲基_3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出162.5mg(理论值的72% )的产物。
[1142] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): S =1.02-1.26 (m，6H)，1.30-1.40 (m，2H)，2.03-2.41 (m, 12H) ,2.42-2.49 (m，5H)，2.61 (t，2H)，2.84(t，2H)，3.14(mc，4H)，6.74 (d,1H)，6.78 (dd, 1H)，6.94 (ddd, 1H)，7.03 (ddd, 1H)，7.09-7.18 (m, 2H)。
[1143] 实施例18
[1144] 8-(3,4-二氣苯基）_9_[6_(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4_五氣丁基）亚横酸基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1145]
[1146]将 200mg (0.46mmol) 9- (6-漠己基)-8- (3,4- _■氣本基）-6,7- _.M, ~5H-本并[7]轮烯-3-醇与147.3mg (0.55mmol)N-甲基_3_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基）亚磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出133mg(理论值的46% )的产物。
[1147] 1H-^r(GoomHz5DmSo-CI6)=S =1.0o-l.10 (m, 4H) ,1.11-1.17 (m, 2H),1.21-1.28 (m, 2H)，1.76 (mc,2H)，1.98 (t, 2H)，2.05 (mc,2H)，2.12 (s，3H)，2.22 (mc,2H)，
2.31 (t，2H)，2.34-2.45 (m, 2H)，2.52-2.69 (m, 4H)，2.70-2.76 (m, 1H)，2.77-2.89 (m, 2H)，
3.08 (ddd, 1H)，6.64 (d, 1H)，6.66 (dd, 1H)，7.06 (mc, 1H) ,7.12 (d, 1H)，7.25 (ddd, 1H)，
7.40 (mc, 1H) ,9.33 (s, 1H)。
2.31 (t，2H)，2.34-2.45 (m, 2H)，2.52-2.69 (m, 4H)，2.70-2.76 (m, 1H)，2.77-2.89 (m, 2H)，
3.08 (ddd, 1H)，6.64 (d, 1H)，6.66 (dd, 1H)，7.06 (mc, 1H) ,7.12 (d, 1H)，7.25 (ddd, 1H)，
7.40 (mc, 1H) ,9.33 (s, 1H)。
[1148] 实施例19
[1149] 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4_五氣丁基)石黄酸基]丙基}氛基)己基]-6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1150]
[1151]将 200mg (0.46mmol) 9- (6-漠己基)~8~ (3,4-2 氟本基)-6,7- _-M1 -5H-本并[7]轮烯-3-醇与 156.2mg (0.55mmol)N-甲基 _3_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出174.6mg(理论值的60% )的产物。
[1152] 1H-MoUeooMHz5DMSo-(I6)=S =1.00-1.17 (m, 6H) ,1.23 (me, 2H) ,1.80 (me,2H) ,1.97(t,2H)，2.01-2.11 (m,5H)，2.17(mc,2H) ,2.28-2.38 (m,4H) ,2.54(t,2H)，2.59-2.69 (m, 2H) ,3.21 (mc,2H)，3.44 (mc,2H)，6.64 (d, 1H)，6.66 (dd, 1H)，7.07 (mc, 1H)，
7.13 (d, 1H)，7.27 (ddd, 1H)，7.41 (mc, 1H)，9.34 (s, 1H)。
7.13 (d, 1H)，7.27 (ddd, 1H)，7.41 (mc, 1H)，9.34 (s, 1H)。
[1153] 实施例20[1154] 8-(3，4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4，4，5，5，5_五氟戊基)亚磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1155]
[1156]将 200mg (0.46mmol) 9_ (6_ 漠己基)~8~ (3,4- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与162.8mg (0.55mmol)N-甲基_4_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）亚磺酰基]丁-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出207.2mg(理论值的66% )的产物。
[1157] 1H-丽R (500MHz，DMS0-d6): δ = 0.99-1.17 (m，6H)，1.19-1.28 (m，2H)，1.44-1.54 (m, 2H)，1.56-1.66 (m, 2H) ,1.91 (quin, 2H)，1.97 (t, 2H)，2.01-2.11 (m, 5H)，
2.16 (mc,2H)，2.22-2.44 (m, 6H)，2.54 (t,2H)，2.65-2.77 (m, 3H)，2.80-2.88 (me, 1H)，6.63-6.68 (m, 2H)，7.05-7.09 (m, 1H)，7.12 (d, 1H)，7.26 (ddd, 1H)，7.41 (me, 1H)，9.32 (s,1H)。
2.16 (mc,2H)，2.22-2.44 (m, 6H)，2.54 (t,2H)，2.65-2.77 (m, 3H)，2.80-2.88 (me, 1H)，6.63-6.68 (m, 2H)，7.05-7.09 (m, 1H)，7.12 (d, 1H)，7.26 (ddd, 1H)，7.41 (me, 1H)，9.32 (s,1H)。
[1158] 实施例21
[1159] 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6_(甲基{3_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基)亚横酸基]丙基}氛基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1160])
[1161]将 200mg (0.46mmol) 9_ (6-漠己基)~8~ (3,4- _■氣苯基）-6,7- _.M, ~5H-苯并[7]轮烯-3-醇与119.8mg(0.55mmol)N-甲基_3_[ (3，3，3-三氟丙基）亚磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出171.1mg(理论值的65% )的产物。
[1162] 1H-丽R (500MHz，DMS0-d6): δ =1.00-1.18 (m，6H)，1.19-1.28 (m，2H)，1.70-1.80 (m, 2H)，1.95-2.00 (m, 2H)，2.01-2.25 (m, 7H)，2.38-2.43 (m, 4H)，2.55 (t, 2H)，2.60-2.73 (m, 3H)，2.75-2.86 (m, 2H)，3.02 (ddd, 1H)，6.63-6.68 (m, 2H)，7.04-7.09 (m, 1H)，7.13 (d, 1H)，7.26 (ddd, 1H)，7.41 (me, 1H)，9.33 (s, 1H)。
[1163] 实施例22
[1164] 8-(3,4-二氣苯基）_9_[6_(甲基{3_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基）横酸基]丙基}氛基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1165]
[1166]将 200mg(0.46mmol)9-(6-溴己基）-8-(3，4-二氟苯基）-6，7-二氢-5!1-苯并[7]轮烯-3-醇与128.6mg(0.55mmol)N-甲基_3_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出135.1mg (理论值的50% )的产物。
[1167] 1H-NMR (500MHz，DMS0-d6): δ = 0.99-1.18 (m，6H)，1.20-1.29 (m，2H)，1.81 (mc，2H)，1.97(t，2H)，2.05(mc，2H)，2.11 (s，3H)，2.20(mc，2H)，2.31 (t，2H)，2.35-2.42 (m,2H) , 2.55(t，2H) ,2.67-2.78 (m, 2H) ,3.18(mc，2H)，3.40(mc，2H)，6.63-6.69(m，2H)，7.05-7.09 (m, 1H)，7.13 (d, 1H)，7.26 (ddd, 1H)，7.41 (mc, 1H)，9.33 (s, 1H)。
[1168] 实施例23
[1169] 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (4,4,4_ 二氟丁基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1170]
[1171]将 200mg (0.46mmol) 9_ (6-漠己基)~8~ (3,4- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与136.3mg (0.55mmol)N-甲基-3-[ (4,4,4-三氟丁基)磺酰基]丙+胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出140.1mg(理论值的51% )的产物。[1172] 1H-NMR (600MHz，DMS0-d6): δ = 0.99-1.17 (m，6H)，1.19-1.27 (m，2H)，1.76 (mc，2H)，1.84-1.92(m，2H)，1.97(t，2H)，2.01-2.11 (m，5H)，2.16(mc，2H)，2.28-2.46 (m, 6H)，2.54 (t,2H)，3.08 (mc,2H)，3.19 (t,2H)，6.64 (d, 1H)，6.66 (dd, 1H)，7.05-7.09 (m, 1H)，7.13 (d, 1H)，7.27 (ddd, 1H)，7.41 (mc, 1H)，9.35 (s, 1H)。
[1173] 实施例24
[1174] 8-(3,4-二氣苯基）_9_[6_(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基）亚横酸基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1175]
[1176]将 200mg (0.46mmol) 9_ (6_ 溴己基)~8~ (3,4- 二氟苯基）_6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与155.1mg (0.55mmol)N-甲基_3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基）亚磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出270mg(理论值的92% )的产物。
[1177] 1H-Mffi(GOOMHz)DMSO-(I6)J =1.00-1.17 (m, 6H) ,1.27 (me, 2H) ,1.78 (me,2H)，1.90 (quin, 2H)，1.97(t，2H)，2.05 (quin, 2H) , 2.08-2.45(m，8H)，2.54(t，2H)，2.56-2.69 (m, 2H)，2.71-2.79 (m, 2H)，2.82-2.88 (m, 1H)，6.64 (d, 1H)，6.66 (dd, 1H)，7.05-7.09 (m, 1H)，7.13 (d, 1H)，7.28 (ddd, 1H)，7.42 (mc, 1H)，9.35 (s, 1H)。
[1178] 实施例25
[1179] 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黄酸基]丁基}氛基)己基]-6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1180]
[1181]将 200mg (0.46mmol) 9_ (6-漠己基)~8~ (3,4- _■氣本基）-6,7- _.M, ~5H-本并[7]轮烯-3-醇与 171.6mg (0.55mmol)N-甲基 _4_[ (4,4,5,5,5-五氟戍基)磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出301mg(理论值的98% )的产物。
[1182] 1H-NMR (500MHz，DMS0-d6): δ =1.00-1.18 (m，6H)，1.28 (mc，2H)，1.53 (mc，2H)，1.63-1.71 (m, 2H)，1.89-2.00 (m, 4H)，2.01-2.08 (m, 2H)，2.19 (s,3H)，2.35-2.46 (m, 8H)，
2.54 (t,2H)，3.13 (mc, 2H)，3.21 (t，2H)，6.63-6.68 (m, 2H)，7.05-7.09 (m, 1H)，7.13 (d, 1H)，7.27 (ddd, 1H)，7.41 (mc, 1H)，9.33 (s, 1H)。
2.54 (t,2H)，3.13 (mc, 2H)，3.21 (t，2H)，6.63-6.68 (m, 2H)，7.05-7.09 (m, 1H)，7.13 (d, 1H)，7.27 (ddd, 1H)，7.41 (mc, 1H)，9.33 (s, 1H)。
[1183] 实施例26
[1184] 8- (3,4- 二氣苯基）-9- {6_[ (2~轻基_2_甲基丙基）{3_[ (3,3,3- 二氣丙基）亚横酰基]丙基}氨基]己基}-6,7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1185]
[1186]将 200mg (0.46mmol) 9_ (6_ 漠己基)~8~ (3,4- _■氣苯基）-6,7- _■氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与151.8mg(0.55mmol)2-甲基_1_ ({3_[ (3，3，3-三氟丙基）亚磺酰基]丙基}氨基)丙-2-醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出62.9mg(理论值的22% )的产物。
[1187] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.98-1.28 (m，14Η)，1.87-2.00 (m，2Η)，2.02-2.17 (m, 4H)，2.27-2.45 (m, 6H)，2.53-2.86 (m, 8H)，2.86-2.95 (m, 2H)，6.73 (d, I H)，6.76 (dd, 1H)，6.90-6.97 (m, 1H)，7.04 (ddd, 1H)，7.08-7.18 (m, 2H)。
[1188] 实施例27
[1189] 8- (3,4- 二氣苯基)-9- {6_[ (2_轻基_2_甲基丙基){3_[ (3,3,3- 二氣丙基)横酸基]丙基}氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1190]
[1191]将 200mg(0.46mmol) 9_ (6_ 溴己基）_8_ (3，4_ 二氟苯基）-6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮稀-3-醇与160.6mg (0.55mmol) 2-甲基-1- ({3_[ (3,3,3- 二氣丙基）横酸基]丙基}氛基）丙-2-醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出41.4mg(理论值的14% )的产物。
[1192] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.97-1.38 (m，14Η)，1.91-2.18 (m，6Η)，2.28-2.47 (m, 6H)，2.54-2.80 (m, 6H)，3.04-3.13 (m, 2H)，3.16-3.24 (m, 2H)，6.70-6.79 (m,2H)，6.91-6.97 (m, 1H)，7.04 (ddd, 1H)，7.08-7.19 (m, 2H)。
[1193] 实施例28
[1194] 8- (3,4- 二氣苯基）-9- {6_[ (2_ 轻基 _2_ 甲基丙基）{3_[ (4,4, 5, 5, 5_ 五氣戍基）亚磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1195]
[1196]将 200mg (0.46mmol) 9_ (6_ 漠己基）-8- (3,4- 一氣苯基）-6，7_ 一氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与187.1mg(0.55mmol)2-甲基_1_({3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）亚磺酰基]丙基}氨基）丙-2-醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出64.7mg (理论值的20% )的产物。
[1197] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.00-1.29 (m，14Η)，1.82-1.99 (m，2Η)，2.02-2.42 (m, 14H)，2.53-2.99 (m, 8H)，6.73 (d, 1H)，6.77 (dd, I H)，6.91-6.97 (m, I H)，7.04 (ddd, 1H)，7.08-7.18 (m, 2H)。
[1198] 实施例29
[1199] 8_(3,4_ 二氣苯基）_9_{6_[ (2_ 轻基 _2_ 甲基丙基）{3_[ (4,4, 5, 5, 5_ 五氣戍基)磺酰基]丙基}氨基]己基}-6,7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1200]
[1201]将 200mg(0.46mmol)9-(6-溴己基）-8-(3，4-二氟苯基）-6，7-二氢-5Η-苯并[7]轮烯-3-醇与195.9mg (0.55mmol) 2-甲基-1- ({3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基)丙-2-醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出61mg(理论值的18% )的产物。
[1202] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.97-1.32 (m，14Η)，1.89-2.45 (m，16Η)，2.53-2.69 (m, 4H)，2.98-3.11 (m, 4H)，6.70-6.79 (m, 2H)，6.91-6.98 (m, 1H)，7.04 (ddd, 1H)，
7.08-7.19(m，2H)。
7.08-7.19(m，2H)。
[1203] 实施例30
[1204] 8- (3,4- 二氣苯基)-9-[6_ (乙基{3_[ (3,3,3- 二氣丙基)横酸基]丙基}氛基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1205]
[1206]将 200mg (0.46mmol) 9_ (6-漠己基)_8_ (3,4- _■氣本基）-6,7- _.M, ~5H-本并[7]轮烯-3-醇与136.3mg (0.55mmol) N-乙基-3_[ (3, 3, 3- 二氟丙基)横酸基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出144mg(理论值的51% )的产物。
[1207] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): δ =1.01 (t，3Η)，1.05-1.34 (m，8Η)，1.93-2.17 (m，6H)，2.29-2.41 (m, 4H)，2.48-2.76 (m, 8H)，3.12 (mc,2H)，3.20 (mc,2H)，6.69-6.78 (m, 2H)，6.90-6.98 (m, 1H)，7.04 (ddd, 1H)，7.10-7.19 (m, 2H)。
[1208] 实施例31
[1209] 8_ (3,4_ 二氣苯基）-9- {6_[ (2~甲氧基乙基）{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基）横酸基]丙基}氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1210]
[1211]将 IOOmg (0.23mmol) 9_ (6_ 溴己基）_8_ (3，4_ 二氟苯基）_6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与94.1mg(0.28mmol)N-(2-甲氧基乙基）_3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出50mg(理论值的31% )的产物。
[1212] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.0o-l.33 (m, 8H),1.96-2.40 (m, 12H), 2.46 (mc,2H)，2.56-2.65 (m, 2H)，2.70-2.82 (m, 4H)，3.03-3.16 (m, 4H)，3.32 (s,3H)，3.49 (t,2H)，6.71-6.79(m，2H)，6.90-6.98 (m, 1H)，7.04 (ddd, 1H)，7.11-7.19(m，2H)。
[1213] 实施例32[1214] 8- (3，4- 二氟苯基)_9_ {6_[ (3_甲氧基丙基){3_[ (4，4，5，5，5_五氣戊基)石黄酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1215]
[1216]将 IOOmg (0.23mmol)9-(6-溴己基）_8_ (3，4- 二氟苯基）_6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与98mg(0.28mmol)3-甲氧基-N-{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出54mg(理论值的33% )的产物。
[1217] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.98-1.33 (m，8Η)，1.68-1.81 (m，2Η)，1.99-2.45 (m, 14H)，2.54-2.77 (m, 6H)，3.09 (mc, 4H)，3.32 (s, 3H)，3.40 (t, 2H)，6.70-6.80 (m, 2H)，6.90-6.97 (m, 1H)，7.04 (ddd, 1H)，7.08-7.19 (m, 2H)。
[1218] 实施例33
[1219] 4-氣_8_ (4-氣苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)横酸基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1220]
[1221]将 200mg(0.46mmol) 9_(6_ 漠己基）~4~ 氟 _8_(4-氣苯基)-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与163.9mg(0.55mmol)N-甲基_3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用KieseieO纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇95: 5)。分离出156mg(理论值的51% )的产物。[1222] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.01-1.37 (m，8H)，1.91-2.03 (m，2H)，2.04-2.38 (m, 15H)，2.42 (t, 2H)，2.68-2.78 (m, 2H)，2.99-3.10 (m, 4H)，6.88 (t, 1H)，6.95-7.09 (m, 3H)，7.14-7.23 (m, 2H)。
[1223] 实施例34
[1224] 4-氣_8_ (4-氣苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4_五氣丁基)横酸基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1225]
[1226]将 IOOmg(0.23mmol)9-(6-溴己基）_4_ 氟-8-(4-氟苯基）_6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与 78.1mg (0.28mmol) N-甲基-3- [ (3，3，4，4，4-五氟丁基)磺酰基]丙 + 胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出60mg(理论值的41% )产物。
[1227] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.24 (m，6Η)，1.34 (me, 2Η)，2.02-2.17 (m，6H)，2.27-2.44(m，7H) ,2.52-2.77 (m，6H)，3.17(mc，2H)，3.24(mc，2H)，6.87 (t, I Η)，6.96 (d, 1H)，7.00-7.09 (m, 2H)，7.15-7.22 (m, 2H)。
[1228] 实施例35
[1229] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）亚磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1230][1231 ]将 IOOmg(0.23mmol) 9_(6_ 漠己基）~4~ 氣 _8_(4_ 氣苯基)-6,7- _■氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与81.4mg(0.28mmol)N-甲基_4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）亚磺酰基]丁-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出46mg(理论值的31% )的产物。[1232] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.25 (m，6H)，1.28-1.42 (m，2H)，1.64-1.91 (m, 4H)，2.02-2.49 (m, 15H)，2.50-2.87 (m, 8H)，6.82-6.96 (m, 2H)，6.99-7.08 (m,2H)，7.13-7.22(m，2H)。
[1233] 实施例36
[1234] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3, 3_ 二氟丙基）亚横酸基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1235]
[1236]将 IOOmg(0.23mmol)9-(6-溴己基）_4_ 氟-8-(4-氟苯基）_6，7_ 二氢-5Η-苯并[7]轮烯-3-醇与59.9mg(0.28mmol)N-甲基_3_[ (3，3，3-三氟丙基）亚磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出46mg(理论值的35% )的产物。
[1237] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.01-1.25 (m，6Η)，1.27-1.40 (m，2Η)，1.98-2.16 (m, 6H)，2.27-2.44 (m, 7H)，2.54-2.99 (m, 10H)，6.87 (t, I H)，6.94 (d, 1H)，6.99-7.09 (m, 2H)，7.14-7.22 (m, 2H)。
[1238] 实施例37
[1239] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{3-[(3,3,3_ 二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1240]
[1241]将 IOOmg (0.23mmol) 9_ (6_ 漠己基)~4~ 氟 _8_ (4_ 氟苯基）-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与64.3mg(0.28mmol)N-甲基_3_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出44mg(理论值的33% )的产物。
[1242] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.24 (m，6Η)，1.26-1.41 (m，2Η)，2.01-2.18 (m, 6H)，2.26-2.45 (m, 7H)，2.59-2.78 (m, 6H)，3.10-3.26 (m, 4H)，6.87 (t, I H)，6.96 (d, 1H)，6.99-7.09 (m, 2H)，7.14-7.22 (m, 2H)。
[1243] 实施例38
[1244] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (4，4，4_三氟丁基）磺酰基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1245]
[1246]将 IOOmg(0.23mmol)9-(6-溴己基）_4_ 氟-8-(4-氟苯基）_6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与68.2mg(0.28mmol)N-甲基_3_[ (4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出41mg(理论值的30% )的产物。
[1247] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.01-1.24 (m，6Η)，1.28-1.43 (m，2Η)，2.02-2.21 (m, 8H)，2.23-2.48 (m, 9H)，2.72 (t,4H)，3.09 (q, 4H)，6.87 (t, 1H)，6.95 (d, 1H)，7.00-7.09 (m, 2H)，7.14-7.23 (m, 2H)。
[1248] 实施例39
[1249] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4，4，5，5，5_五氟戊基）磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1250]
[1251]将 IOOmg(0.23mmol)9-(6-溴己基）_4_ 氟-8-(4-氟苯基）-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与 72mg(0.28mmol)N-甲基 _4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丁-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出18.3mg(理论值的13% )的产物。
[1252] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.24 (m，6Η)，1.28-1.41 (m，2Η)，1.65-1.79(m，2H)，1.82-1.95 (m，2H)，2.02-2.21 (m，6H)，2.24-2.44(m，9H)，2.55 (mc,2H)，2.66-2.77 (m, 2H)，2.98-3.10 (m, 4H)，6.87 (t, I Η)，6.96 (d, I Η)，7.00-7.09 (m, 2Η)，7.14-7.22(m，2H)。
[1253] 实施例40
[1254] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-甲氧基乙基）{3_[ (4，4，5，5，5_五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1255]
[1256]将 IOOmg (0.23mmol)9-(6-溴己基）_4_ 氟-8-(4-氟苯基）-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与94.1mg (0.28mmol)N-(2-甲氧基乙基）_3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出14.2mg(理论值的9% )的产物。
[1257] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): δ =1.01-1.29 (m，8Η)，1.93 (mc，2Η)，2.04-2.38 (m，12H)，2.52-2.63 (m, 4H)，2.69-2.77 (m, 2H)，3.01-3.10 (m, 4H) ,3.31 (s,3H), 3.39 (t,2H)，6.89 (t, 1H)，6.98 (d, 1H)，7.01-7.08 (m, 2H)，7.16-7.23 (m, 2H)。
[1258] 实施例41
[1259] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(3-甲氧基丙基）{3_[ (4，4，5，5，5_五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1260][1261 ]将 IOOmg (0.23mmol) 9_ (6_ 漠己基)~4~ 氣 _8_ (4_ 氣苯基)-6,7- _■氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与98mg(0.28mmol)3-甲氧基-N-{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法2纯化。分离出33.5mg(理论值的21% )的产物。
[1262] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.01-l.31 (m, 8H),1.68 (quin, 2H),1.98 (quin,2H)，2.05-2.38 (m, 12H), 2.51 (t, 2H), 2.57 (t, 2H)，2.68-2.78 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 4H)，3.31 (s, 3H)，3.38 (t, 2H)，6.88 (t, 1H)，6.97 (d, 1H)，7.01-7.08 (m, 2H)，7.16-7.23 (m, 2H)。
[1263] 实施例42
[1264] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (4，4，5，5，5_五氟戊基)亚磺酰基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1265]
[1266]将 150mg(0.34mmol) 9_(6_ 漠己基）~4~ 氟 _8_(4_ 氣苯基)-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与116.3mg(0.41mmol)N-甲基_3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）亚磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出96mg(理论值的44% )的产物。
[1267] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.01-1.23 (m，6Η)，1.28-1.40 (m，2Η)，2.00-2.46 (m, 17H)，2.62-2.86 (m, 8H)，6.86 (t, I H)，6.93 (d, 1H)，7.00-7.07 (m, 2H)，
7.14-7.21(m，2H)。
7.14-7.21(m，2H)。
[1268] 实施例43
[1269] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4，4，5，5，5_五氟戊基）磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇[1270]
[1271]将 150mg(0.34mmol) 9_(6_ 漠己基）~4~ 氟 _8_(4_ 氣苯基)-6,7- 二氢-5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与128.7mg(0.41mmol)N-甲基_4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出110.4mg(理论值的48% )的产物。
[1272] 1H-NMR(400MHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.22 (m, 6Η)，1.39 (me, 2Η),1.72-1.82 (m,2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.02-2.37 (m, 10Η)，2.41 (s，3H)，2.49(mc，2H)，2.60-2.75(m，4H)，3.06 (q, 4Η)，6.85 (t, 1Η)，6.92 (d, 1Η)，7.00-7.07 (m, 2Η)，7.14-7.21 (m, 2Η)。
[1273] 实施例44
[1274] 8-(3，5-二氟苯基）-9-[6_(甲基{4_[ (4，4，4_三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1275]
[1276]将 200mg (0.46mmol) 9_ (6-漠己基)_8_ (3, 5_ 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与144.1mg(0.55mmol)N-甲基-4-[ (4,4,4-三氟丁基)磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC(HPLC-方法2，然后用XBridge C18，5 μ，150X 19mm，25mL/min，溶剂:含 0.2%氨的水-乙腈 40: 60，0_1 分钟；40: 60- > O: 100，1-11 分钟；0: 100，11-15分钟）纯化。分离出52mg(理论值的18% )的产物。
[1277] 1H-NMR(400MHz，氯仿-Cl1): δ =1.06-1.34 (m，8Η)，1.59 (quin, 2Η)，1.85 (me, 2Η)，2.03-2.24 (m, 11H)，2.26-2.40 (m, 6H)，2.61 (t，2H)，2.98-3.06 (m, 4H)，6.66-6.79 (m, 5H)，
7.15 (d, 1H)。
7.15 (d, 1H)。
[1278] 实施例44a
[1279] 8-(3, 5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4,4,4_ 二氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇的萘-1，5-二磺酸盐（2:1)
[1280]H0.,、- ;
[1281] 将8-(3,5- 二氟苯基）-9-[6_(甲基{4-[(4,4,4_ 二氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6, 7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇（500mg, 0.81mmol)溶解于乙醇（IOmL)中，加入甲苯(IOmL),然后加入萘-1,5-二磺酸(234mg,0.812mmol)在水(ImL)中的溶液。在室温下将溶液在开口的圆底烧瓶中搅拌，然后使其缓慢地蒸发。在溶液的残留量为约20%时，滤出已形成的晶体化合物，用少量的甲苯/乙醇溶液（1/1)洗涤，然后在空气中干燥几天，然后在高真空下短暂地干燥。得到470mg(38% ) 2:1-萘-1_5_ 二磺酸盐。
[1282] NMR、LCMS、IR、DSC、TGA、PLM和元素分析的数据在下文示出。根据元素分析，该化合物含有Imol当量的水。该盐在186°C熔化（ΛΗ = 60J/g)，其与实施例化合物44(其在71°〇熔化（八!! = 65J/g))相比可提供潜在的加工优势（研磨、压片）。
[1283] iH-NMRGOOMHz’DMSO-de) δ:9.4 (bs, 2H), 8.95 (bs, 2H), 8.84 (d, 2H), 7.92 (d, 2H),7.40 (t,2H) ,7.15 (m, 4H)，6.96 (d, 4H)，6.67 (m, 4H)，3.20 (m, 8H)，3.07 (bm, 2H)，2.95 (bm,4H)，2.86(bm，2H)，2.68(d，6H) ,2.55(t，4H)，2.45(m，8H)，2.34(t，4H) ,2.05(m，4H)，1.95 (t,4H)，1.91 (m, 4H)，1.70 (m, 8H)，1.47 (m, 4H)，1.16-1.10 (m, 8H)。
[1284] 13C-NMR (100MHz，DMS0-d6) δ: 162.2 (dd)，156.1，147.6 (t)，143.8，142.0，137.9，133.7，130.6，129.5，129.0，127.3，127.1 (q)，123.9，123.8,115.3，113.0, 111.3 (dd)，101.8 (t) ,55.0,54.2,50.7,50.2,39.6(信号被 DMS0_d6 信号隐藏），33.4,32.3,32.1，31.4,31.2,31.0,28.5,25.6,23.1,22.1,18.4，14.9 (q)。
[1285] LC-MS:Rt =1.30 分钟
[1286] MS(ESI 正）:m/z616(M+H) +
[1287] LC-MS 方法:MHZ-QP-G0-1
[1288]仪器:配有 Waters UPLC Acquity 的 Micromass Quattro Premier ;柱:ThermoHypersil G0LD1.9 μ 50 X Imm ;洗脱剂 A:11 水 +0.5ml50 % 甲酸，洗脱剂 B:11 乙腈+0.5ml50% 甲酸；梯度:0.0 分钟 90% A — 0.1 分钟 90% A —1.5 分钟 10% A — 2.2 分钟10% A ;熔炉:50°C ;流量:0.33ml/ 分钟；UV 检测:210nm。
[1289] IR
[1290] IR(ATR):3127,2932，2858，1615，1583，1570，1499，1455，1428，1398，1329，1298，1256，1219，1200，1180，1148，1117，1060，1030，985，964，872，858，826，806，763，732，713，676,666,655,609cm 1
[1291] 差示扫描暈热法（DSC)[1292] Μ.p.186°C, ΔΗ = 60J/g
[1293] 熔点通过差示扫描量热法测定，其在配有TS0801R0自动进样器和STARe软件的Mettler-Toledo823eDSC仪器中进行。在具有小孔（约0.2mm)的封闭盖的40-μ L-铝坩埚中进行分析。样品重量一般为1.5-3mg。在30mL/min的氩气流下，在30°C至400°C的温度范围内以每分钟10°C的加热速率测量热通量。
[1295] 在吸热融合前没有重量损失
[1296] 热解重量分析在配有TS0801R0自动进样器和STARe软件的Mettler-Toledo TGA/SDTA8516 TGA仪器中进行。在开口的100-μ L-铝坩埚中进行分析。在实验开始时样品重量一般为1.5-3mg。在30mL/min的氩气流下，在30°C至400°C的温度范围内以每分钟10°C的加热速率测量样品的重量。
[1297] 偏振光显微镜法（PLM)
[1298] PLM(IOOx):晶体
[1299] 偏振光显微镜法在偏振光显微镜成像系统中进行以测定粒度分布，所述偏振光显微镜成像系统为Clemex PS3型，配有具有50X-、100X-、200X_和500X-镜头的Leica DM型显微镜、具有1600X 1200像素的高分辨率的单色数字照相机和购自Marzhauzer的自动X-Y台，其由Clemex-ST-2000控制系统控制。对于样品测量，将少量的悬浮于一滴油中的晶体物质置于载玻片上（76X26mm)，然后将所述悬浮液用盖玻片（22X40mm)覆盖。
[1300] 元素分析.[1301] 2 (C32H42F5NO3S)+C10H8O6SfH2O 的分析计算值:% C57.80, % H6.16.% N1.82„
[1302]测量值:％C57.7，% H6.0, %Ν1.9。
[1303] 根据DIN-1S017025通过Currenta进行元素分析。
[1304] 实施例45
[1305] 8-(3,4-二氟苯基）-9_[6_ (甲基{4_[ (4,4,4_ 二氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1306]
[1307]将 200mg (0.46mmol) 9_ (6-漠己基）-8_ (3,4- 二氣苯基）-6，7_ 二氢^ -5H-苯并[7]轮烯-3-醇与144.1mg (0.55mmol)N-甲基_4_[ (4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明 11 进行反应。使用 HPLC (HPLC-方法 2，XBridge C18,5u，150X 19mm，25mL/min，溶剂:含 0.2%氨水的水-乙腈 40: 60，0-1 分钟；40: 60- > O: 100，1-11 分钟；O: 100，11-15分钟）纯化。分离出48mg(理论值的17% )的产物。
[1308] 1H-NMR(400MHz，氯仿-Cl1): δ =1.05-1.35 (m, 8Η),1.60 (quin, 2Η)，1.85 (me, 2Η),2.02-2.25 (m, 11H) ,2.26-2.39 (m,6H) ,2.60(t,2H) ,2.98-3.07(m,4H) ,6.68-6.75 (m, 2H)，
6.92-6.97 (m, 1H)，7.04 (ddd, 1H)，7.09-7.18 (m, 2H)。
6.92-6.97 (m, 1H)，7.04 (ddd, 1H)，7.09-7.18 (m, 2H)。
[1309] 实施例46
[1310] 8_(3, 5_ 二氣苯基）-9-[6_(甲基{4_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基）横酸基]丁基}氛基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1311]
[1312]将 130mg(0.30mmol) 9_(6-溴己基）_8_(3，5-二氟苯基）_6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与88.6mg(0.36mmol)N-甲基_4_[ (3, 3, 3-三氟丙基)磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出113mg(理论值的62% )的产物。
[1313] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.27 (m，6Η)，1.32-1.48 (m，2Η)，1.74-1.99(m，4H)，2.00-2.15(m，4H)，2.36(t，2H)，2.41-2.77(m，11H)，3.11 (t，2H)，3.16-3.25 (m, 2H)，6.63-6.80 (m, 5H)，7.11 (d, 1H)。
[1314] 实施例47
[1315] 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (3, 3, 3_ 二氟丙基）横酸基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1316]
[1317]将 130mg(0.30mmol) 9_ (6-溴己基）_8_ (3，4-二氟苯基）_6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与88.6mg(0.36mmol)N-甲基_4_[ (3, 3, 3-三氟丙基)磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出130mg(理论值的68% )的产物。
[1318] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.03-1.25 (m，6Η)，1.31-1.42 (m，2Η)，1.77 (quin, 2H) ,1.91 (quin, 2H)，2.01-2.14 (m, 4H)，2.34 (t,2H)，2.39 (s,3H)，2.44 (mc,2H)，2.55-2.74 (m,6H) ,3.09 (mc，2H)，3.20 (mc，2H)，6.70-6.77 (m,2H) ,6.91-6.96 (m，1H)，7.03 (ddd, 1H)，7.09-7.17 (m, 2H)。
[1319] 实施例48
[1320] 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4，4，4_三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1321]
[1322]将 126mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5Η-苯并[7]轮烯-3-醇与94.7mg(0.36mmol) N-甲基_4_[ (4,4,4-三氟丁基)磺酰基]丁-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。将产物溶解于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。分离出105mg(理论值的58% )的产物。
[1323] 1H-NMR (300MHz，氯仿-Cl1): δ =1.02-1.35 (m, 8Η),1.58 (quin, 2Η),1.78-1.91 (m,2H)，2.02-2.41 (m, 17H)，2.61 (t，2H)，2.96-3.06 (m, 4H)，6.66-6.74 (m, 2H)，6.99-7.08 (m,2H)，7.12-7.23(m，3H)。
[1324] 实施例49
[1325] 8-(4-氟苯基）-9-[5-(甲基{4_[ (4，4，4_三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）戊基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1326]
[1327]将 130.4mg(0.32mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与101.4mg (0.39mmol)N-甲基-4-[ (4,4,4-三氟丁基)磺酰基]丁 +胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。将产物溶解于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。分离出98mg(理论值的52% )的产物。
[1328] 1H-NMR(300MHz，氯仿-Cl1): δ =1.02-1.35 (m, 6Η),1.57 (quin, 2Η)，1.83 (me, 2Η),2.01-2.41 (m, 17H)，2.60 (mc, 2H)，2.94-3.05 (m, 4H)，6.65-6.71 (m, 2H)，6.99-7.08 (m, 2H)，7.12-7.23(m，3H)。
[1329] 实施例50
[1330] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{4-[(3,3,3_ 二氟丙基)磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1331]
[1332]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6_ 漠己基）~4~ 氣 _8_ (4_ 氣苯基）_6，7_._•氣 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与88.6mg(0.36mmol)N-甲基_4_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]丁 _1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出115mg(理论值的63% )的产物。
[1333] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.01-1.24 (m，6Η)，1.30-1.45 (m，2Η)，1.68-1.82 (m, 2H)，1.91 (quin, 2H)，2.01-2.16 (m, 4H)，2.27-2.39 (m, 5H)，2.44 (mc,2H)，
2.54-2.77 (m, 6H)，3.10 (mc,2H)，3.19 (m, 2H)，6.86 (t, 1H)，6.94 (d, 1H)，7.04 (tt,2H)，
7.14-7.22(m，2H)。
2.54-2.77 (m, 6H)，3.10 (mc,2H)，3.19 (m, 2H)，6.86 (t, 1H)，6.94 (d, 1H)，7.04 (tt,2H)，
7.14-7.22(m，2H)。
[1334] 实施例51
[1335] 8- (4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (3, 3, 3_ 二氟丙基）横酸基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1336]
[1337]将 122mg(0.29mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5Η-苯并[7]轮烯-3-醇与86.7mg(0.35mmol)N_甲基_4_[ (3, 3, 3-三氟丙基）磺酰基]丁 _1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出IlOmg(理论值的64% )的产物。
[1338] 1H-NMR (300MHz，氯仿-Cl1): δ =1.01-1.25 (m，6Η)，1.28-1.43 (m，2Η)，1.76 (quin，2H)，1.91 (quin, 2H)，2.01-2.17 (m, 4H)，2.29-2.48 (m, 7H)，2.53-2.76 (m, 6H)，3.09 (mc,2H), 3.20 (mc, 2H), 6.68-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H)。
[1339] 实施例52
[1340] 8-(4-氟苯基）-9-[5_(甲基{4-[(3,3,3_ 二氟丙基)磺酰基]丁基}氨基)戍基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1341]
[1342]将 122mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与89.8mg(0.36mmol)N_甲基_4_[ (3, 3, 3-三氟丙基)磺酰基]丁 _1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出118mg(理论值的68% )的产物。
[1343] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.02-1.27 (m, 4H),1.41 (me, 2H),1.69-1.95 (m,4H)，1.99-2.17 (m, 4H)，2.34 (mc,2H)，2.41 (s, 3H)，2.48 (mc,2H)，2.53-2.75 (m, 6H)，3.07 (mc,2H)，3.15-3.22 (m, 2H)，6.68-6.76 (m, 2H)，6.99-7.08 (m, 2H)，7.12 (d, 1H)，
7.14-7.20 (m, 2H)。
7.14-7.20 (m, 2H)。
[1344] 实施例53
[1345] 8- (4-氣苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基）横酸基]丙基}氛基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇[1346]
[1347]将 130mg (0.31mmol) 9_ (6-漠己基）-8-(4-氣苯基）-6, 7_ 二氧-5Η-苯并[7]轮烯-3-醇与87.2mg(0.37mmol)N-甲基_3_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出93.2mg(理论值的53% )的产物。
[1348] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.0o-l.25 (m, 6H),1.34 (mc, 2H), 2.01-2.20 (m,6H)，2.29-2.44 (m, 7H)，2.56-2.77 (m, 6H)，3.11-3.27 (m, 4H)，6.71-6.79 (m, 2H)，6.98-7.08 (m, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H)。
[1349] 实施例54
[1350] 8- (4-氟苯基)-9- {6-[ (2_轻基乙基）{3_[ (4,4, 5, 5,5-五氣戍基)横酸基]丙基}氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1351]
[1352]将 130mg (0.31mmol) 9_ (6_ 漠己基）_8_ (4_ 氣苯基）-6, 7_ 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与122.3mg(0.37mmol) 2-({3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）乙醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出78.4mg (理论值的38% )的产物。
[1353] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.00-1.38 (m，8Η)，2.01-2.41 (m，12Η)，2.52(mc,2H) ,2.62(t,2H)，2.79(mc,2H) ,2.86(t,2H)，3.06-3.16(m,4H)，3.71 (mc,2H)，6.71-6.80 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H)。
[1354] 实施例55
[1355] 8- (4-氣苯基）-9- {6-[ (3_轻基丙基）{3_[ (4,4, 5, 5,5-五氣戍基）横酸基]丙基}氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇[1356]
[1357]将 130mg (0.31mmol) 9_ (6-漠己基）-8-(4-氣本基）-6, 7_ _■氣-5H-本并[7]轮烯-3-醇与127.6mg(0.37mmol) 3-({3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）丙-1-醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出85.8mg(理论值的41% )的产物。
[1358] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.0o-l.39 (m, 8H),1.77 (mc, 2H), 2.02-2.41 (m,12H)，2.50 (mc, 2Η)，2.60 (mc, 2Η)，2.77-2.90 (m，4H)，3.12(mc，4H)，3.74(t，2H)，6.72-6.80 (m, 2Η)，7.03 (mc, 2Η)，7.10-7.22 (m, 3Η)。
[1359] 实施例56
[1360] 8_(4-氣苯基）-9-{6_[ (2-轻基乙基）{3_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基）横酸基]丙基}氛基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1361]1362]将 130mg (0.31mmol) 9_ (6-漠己基）-8-(4-氣苯基）-6, 7_ 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与98.411^(0.37臟01)2-({3-[(3，3，3-三氟丙基）磺酰基]丙基}氨基）乙醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出75.6mg(理论值的40% )的产物。
[1363] 1H-NMR (300MHz,氯仿-d): δ =1.00-1.39 (m，8Η)，2.00-2.23 (m，6Η)，2.35 (t，2H)，2.51-2.77 (m, 6H)，2.85 (t, 2H)，2.94 (t, 2H)，3.13-3.31 (m, 4H)，3.75 (t, 2H)，6.72-6.80 (m, 2H)，7.03 (mc, 2H)，7.10-7.21 (m, 3H)。
[1364] 实施例57[1365] 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(3-¾基丙基){3_[ (3，3，3_ 二氟丙基)石黄酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1366]
[1367]将 130mg (0.31mmol) 9_ (6_ 漠己基）_8_ (4_ 氣苯基）-6, 7_ 二氧-5H-苯并[7]轮烯_3_醇与103.6mg (0.37mmol) 3- ({3_[ (3,3, 3-二氟丙基）横酸基]丙基}氨基）丙-1-醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出79.7mg(理论值的42% )的产物。
[1368] 1H-^rUOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.01-1.38 (m，8Η)，1.70-1.83 (m，2H)2.02-2.21 (m，6H)，2.35(t，2H)，2.47(mc，2H)，2.55-2.90(m，8H)，3.15(t，2H)，3.25 (mc,2H), 3.74 (t, 2H), 6.71-6.81 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.11-7.23 (m, 3H)。
[1369] 实施例58
[1370] 9-{6-[ (4-氟节基）{3-[ (4,4,5,5,5-五氟戍基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -8- (4-氟苯基）-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1371]
[1372]将 130mg (0.31mmol) 9_ (6_ 漠己基）-8_ (4_ 氟苯基）_6, 7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与 146.3mg(0.37mmol)N-(4-氟苄基）_3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出15.6mg(理论值的7% )的产物。
[1373] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): δ = 0.99-1.33 (m, 8Η)，1.90 (me, 2Η), 2.03-2.20 (m,6H)，2.21-2.42 (m, 6H)，2.48 (t,2H)，2.57-2.66 (m, 2H)，2.90-3.00 (m, 4H)，3.46 (s,2H)，6.71-6.79 (m, 2H)，6.95-7.07 (m, 4H)，7.14-7.24 (m, 5H)。
[1374] 实施例59[1375] 4-氣-8- (4-氟苯基)-9- {6_[ (2_轻基乙基){3_[ (4，4，5，5，5_五氣戊基)石黄酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1377]将 130mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）_4_ 氟-8-(4-氟苯基）_6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与 117.3mg(0.36mmol) 2-({3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基)乙醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出48.1mg(理论值的24% )的产物。
[1378] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): δ =1.03-1.24 (m，6Η)，1.33 (m，2Η)，2.03-2.39 (m，12H)，2.54(mc，2H) ,2.67-2.79 (m, 4H) ,2.83(t，2H)，3.05-3.14(m，4H)，3.69(t，2H)，6.88 (t, 1H)，6.96 (d, 1H)，7.04 (tt, 2H)，7.19 (m, 2H)。
[1379] 实施例60
[1380] 4-氣-8- (4-氣苯基）-9- {6_[ (3_轻基丙基）{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基）横酸基]丙基}氨基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1381]
[1382]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6_ 漠己基）~4~ 氣 _8_ (4_ 氣苯基）_6，7_._•氣 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与 122.3mg(0.36mmol) 3-({3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）丙-1-醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出56.6mg(理论值的27% )的产物。
[1383] 1H-NMR (300MHz,氯仿-d): δ =1.02-1.24 (m，6Η)，1.32 (m，2Η)，1.75 (mc，2Η)，2.01-2.39 (m, 12H), 2.50 (mc, 2H)，2.66-2.85 (m, 6H), 3.10 (mc, 4H)，3.75 (t, 2H), 6.87 (t,1H)，6.95 (d, 1H)，7.04 (tt, 2H)，7.18 (m, 2H)。[1384] 实施例61
[1385] 4_氣-8-(4-氣苯基）-9-{6_[ (2-轻基乙基）{3_[ (3，3，3_ 二氣丙基）横酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1386]
[1387]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6_ 漠己基)_4_ 氣 _8_ (4~ 氣苯基）-6，7_ _■氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与94.3mg(0.36mmol) 2-({3_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]丙基}氨基）乙醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出22.7mg(理论值的12% )的产物。
[1388] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.03-1.25 (m, 6H),1.34 (me, 2H), 2.03-2.19 (m,6H)，2.34 (t, 2H)，2.55 (mc, 2H)，2.60-2.80 (m, 6H)，2.84 (t, 2H)，3.15 (t, 2H)，3.23 (mc, 2H)，3.69 (t, 2H)，6.88 (t, 1H)，6.97 (d, 1H)，7.05 (tt, 2H)，7.19 (m, 2H)。
[1389] 实施例62
[1390] 4_氣_8_(4_氣苯基）_9_{6_[ (3_轻基丙基）{3_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基）横酸基]丙基}氨基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1391]
[1392]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6_ 漠己基)~4~ 氣 _8_ (4_ 氣苯基）-6，7_ _■氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与99.4mg(0.36mmol) 3-({3_[ (3，3，3-三氟丙基)磺酰基]丙基}氨基）丙-1-醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出33mg(理论值的17% )的产物。
[1393] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.02-1.37 (m, 8H),1.73 (me, 2H), 2.02-2.17 (m,6H)，2.34 (t, 2H)，2.44 (mc, 2H)，2.60-2.80 (m, 8H)，3.12 (t, 2H)，3.23 (mc, 2H)，3.75 (t, 2H)，6.88 (t, 1H)，6.96 (d, 1H)，7.00-7.09 (m, 2H)，7.14-7.23 (m, 2H)。
[1394] 实施例63
[1395] 9-[6-(叔丁基{3-[(4，4，5，5，5_五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）己基]~4~氟-8- (4-氟苯基）-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1396]
[1397]将 130mg (0.30mmol) 9-(6-溴己基）_4_ 氟 _8_ (4_ 氟苯基）_6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与 121.6mg (0.36mmol)N-叔丁基 _3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丙-1-胺在6.7mL乙腈中根据一般说明11进行反应——只是不在85°C下搅拌而是在250瓦的微波中于180°C处理15分钟。使用HPLC-方法I纯化。分离出50mg(理论值的24% )的产物。
[1398] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.23 (m, 15H)，1.35 (m, 2H)，1.99-2.38 (m,12H)，2.47 (mc,2H)，2.69-2.79 (m, 4H)，3.09 (mc,4H)，6.90 (t, I H)，6.97 (d, I H)，7.05 (tt,2H)，7.16-7.23 (m, 2H)。
[1399] 实施例64
[1400] 9- {6-[ (2, 2_ 二氣乙基){3-[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)横酸基]丙基}氨基]己基} ~4~氟-8- (4-氟苯基）-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1401]
[1402]将 IOOmg (0.23mmol)9-(6-溴己基）_4_ 氟-8-(4-氟苯基）-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与 95.7mg(0.28mmol) N-(2，2-二氟乙基）_3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙-1-胺在4mL乙腈中根据一般说明11进行反应——只是不在85°C下搅拌而是在250瓦的微波中于200°C处理15分钟。使用HPLC-方法I纯化。分离出25.4mg (理论值的16% )的产物。
[1403] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.0l-l.31 (m, 8H),1.91 (mc, 2H), 2.04-2.44 (m,12H) ,2.62(mc,2H) ,2.66-2.81 (m,4H)，3.00-3.09(m,4H)，5.70 (tt, 1H) ,6.89 (t, I Η)，6.99 (dd, 1H)，7.04 (tt, 2H)，7.16-7.23 (m, 2H)。
[1404] 实施例65
[1405] 4-氟-9-{6-[(4-氟苄基){3_[ (4，4，5，5，5_五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -8- (4-氟苯基）-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1406]
[1407]将 IOOmg (0.23mmol) 9-(6-溴己基）_4_ 氟-8-(4-氟苯基）-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与 107.9mg (0.28mmol) N- (4-氟苄基)_3_[(4,4,5,5,5-五氟戊基)磺酰基]丙-1-胺在4mL乙腈中根据一般说明11进行反应——只是不在85°C下搅拌而是在250瓦的微波中于200°C处理15分钟。使用HPLC-方法I纯化。分离出34.2mg (理论值的20% )的产物。
[1408] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): δ =1.01-1.23 (m，6Η)，1.31 (m，2Η)，1.94 (mc，2Η)，2.03-2.38 (m, 12H) ,2.52(t，2H)，2.68-2.77 (m，2H)，2.91-3.0l (m，4H)，3.50(s，2H)，6.89 (t, 1H)，6.95-7.08 (m, 5H)，7.14-7.25 (m, 4H)。
[1409] 实施例66
[1410] 9_[6_(环丙基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氣戍基）横酸基]丙基}氛基）己基]_8_(3，4- 二氟苯基）-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1411]
[1412]将 130mg(0.30mmol) 9_ (6-溴己基）_8_ (3，4-二氟苯基）_6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与115.9mg (0.36mmol) N-{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丙基}环丙胺根据一般说明 11 反应 40 小时。使用 HPLC (XBridge C18,5y，100 X 30mm，50mL/min，溶剂:含0.1 % 甲酸的水-乙腈 90: 10，0-1 分钟；90: 10- > I: 99，1-7.5 分钟；I: 99，7.5-10分钟）纯化。分离出57.1mg (理论值的27% )的产物。
[1413] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.34-0.52 (m，4Η)，1.00-1.24 (m，6Η)，1.30 (m, 2H)，1.71 (mc, 1H)，1.95-2.39 (m, 12H)，2.43 (mc,2H)，2.60 (t, 2H)，2.67 (t,2H)，
2.95-3.09 (m, 4H)，6.69-6.77 (m, 2H)，6.94 (ddd, 1H)，7.04 (ddd, 1H)，7.08-7.18 (m, 2H)。
2.95-3.09 (m, 4H)，6.69-6.77 (m, 2H)，6.94 (ddd, 1H)，7.04 (ddd, 1H)，7.08-7.18 (m, 2H)。
[1414] 实施例67
[1415] 8-(3, 5-二氟苯基）-9_[6-({4_[ (4,4,4-二氟丁基）横酸基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1416]
[1417]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6-漠己基)_8_ (3, 5- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与103.4mg (0.42mmol) 4_[ (4,4,4-三氟丁基）磺酰基]丁 _1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出48.4mg(理论值的27% )的产物。
[1418] 1H-MffiGOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.00-1.23 (m, 6Η)，1.37 (me, 2Η)，1.82 (me,2H)，1.92 (mc,2H)，2.03-2.18 (m, 6H)，2.25-2.40 (m, 4H)，2.53-2.62 (m, 4H)，2.79 (t,2H)，3.06 (q, 4H)，6.66-6.78 (m, 5H)，7.11 (d, 1H)。
[1419] 实施例68
[1420] 8-(3, 5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{5_[ (3, 3, 3_ 二氟丙基）横酸基]戍基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1421]
[1422]将 130mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）-8-(3，5-二氟苯基）-6，7-二氢-5!1-苯并[7]轮烯-3-醇与93.6mg(0.36mmol)N-甲基_5_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]戊_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出96.7mg (理论值的53% )的产物。
[1423] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): δ =1.03-1.24 (m，6Η)，1.37 (mc，2Η)，1.47-1.56 (m，2H)，1.65 (mc,2H),1.91 (mc, 2H)，2.02-2.15 (m, 4H)，2.36 (t,2H)，2.42 (s, 3H)，2.46 (mc,2H)，2.55-2.75 (m, 6H)，3.06 (mc, 2H)，3.20 (mc, 2H)，6.66-6.79 (m, 5H)，7.12 (d, 1H)。
[1424] 实施例69
[1425] 8-(3, 5-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (3, 3,4,4,4_五氣丁基)石黄酸基]丁基}氛基)己基]-6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1426]
[1427]将 130mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）-8-(3，5-二氟苯基）-6，7-二氢-5!1-苯并[7]轮烯-3-醇与 106.5mg (0.36mmol)N-甲基 _4_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出101.5mg(理论值的52% )的产物。
[1428] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.03-1.24(m，6H)，1.37(mc，2H)，1.79(mc，2H)，1.93 (mc,2H)，2.03-2.15 (m, 4H)，2.36 (t,2H)，2.43 (s,3H)，2.47 (mc,2H)，2.55-2.70 (m,6H)，3.12 (mc, 2H)，3.23 (mc, 2H)，6.67-6.78 (m, 5H)，7.12 (d, 1H)。[1429] 实施例70
[1430] 8-(3，5-二氟苯基）-9_[6-(甲基{3_[ (5，5，5_ 二氟戊基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1431]
[1432]将 130mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）-8-(3，5-二氟苯基）-6，7-二氢-5!1-苯并[7]轮烯-3-醇与93.6mg(0.36mmol)N-甲基_3_[ (5，5，5-三氟戊基）磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出80mg(理论值的44% )的产物。
[1433] 1H-NMR(500MHz，氯仿-Cl1): δ =1.04-1.16 (m，4Η)，1.21 (quin, 2Η)，1.31 (me, 2Η)，1.75 (mc,2H)，1.95 (mc,2H)，2.05-2.22 (m, 8H)，2.32-2.40 (m, 7H)，2.61 (t,2H)，2.70 (t,2H)，3.02 (mc, 2H)，3.09 (t, 2H)，6.68-6.79 (m, 5H)，7.15 (d, 1H)。
[1434] 实施例71
[1435] 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{5_[ (3, 3, 3_ 二氟丙基）横酸基]戍基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1436]
[1437]将 130mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）-8-(3，4-二氟苯基）-6，7-二氢-5!1-苯并[7]轮烯-3-醇与93.6mg(0.36mmol)N-甲基_5_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]戊_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出99.7mg (理论值的54% )的产物。
[1438] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.24 (m，6Η)，1.30-1.41 (m，2Η)，1.46-1.56 (m, 2H)，1.60-1.69 (m, 2H)，1.91 (mc, 2H)，2.02-2.15 (m, 4H)，2.35 (t,2H)，
2.38-2.48 (m, 5H)，2.54-2.64 (m, 4H)，2.64-2.75 (m, 2H)，3.06 (t,2H)，3.20 (mc,2H)，6.70-6.78 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.03 (mc, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H)。
2.38-2.48 (m, 5H)，2.54-2.64 (m, 4H)，2.64-2.75 (m, 2H)，3.06 (t,2H)，3.20 (mc,2H)，6.70-6.78 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.03 (mc, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H)。
[1439] 实施例72
[1440] 8-(3,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (3, 3,4,4,4_五氣丁基)石黄酸基]丁基}氛基)己基]-6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1441]
[1442]将 130mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）-8-(3，4-二氟苯基）-6，7-二氢-5!1-苯并[7]轮烯-3-醇与 106.5mg (0.36mmol)N-甲基 _4_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出100.7mg(理论值的52% )的产物。
[1443] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.03-1.25 (m，6Η)，1.27-1.38 (m，2Η)，1.70-1.80 (m, 2H)，1.92 (mc,2H)，2.03-2.15 (m, 4H)，2.30-2.44 (m, 7H)，2.51-2.71 (m,6H)，3.12(t，2H)，3.20-3.27(m，2H)，6.71-6.78(m，2H)，6.91-6.97 (m, 1H)，7.04 (mc, I H)，7.09-7.18(m，2H)。
[1444] 实施例73
[1445] 8-(3,4-二氟苯基）-9_[6_ (甲基{3_[ (5, 5, 5_ 二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1446]
[1447]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6_ 漠己基)~8~ (3,4- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与93.6mg(0.36mmol)N-甲基_3_[ (5，5，5-三氟戊基）磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出79mg(理论值的43% )的产物。
[1448] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.00-1.25 (m，6Η)，1.28-1.40 (m，2Η)，1.68-1.80 (m, 2H)，1.94 (mc,2H)，2.02-2.24 (m, 8H)，2.36 (t,2H)，2.39-2.48 (m, 5H)，2.60 (mc, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.03 (mc, 2H), 3.10 (t, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.90-6.97 (m,1H)，7.03 (ddd, 1H)，7.08-7.18 (m, 2H)。
[1449] 实施例74
[1450] 9- {6-[ (2-氣乙基）{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基）横酸基]丙基}氛基]己基} -8- (4-氟苯基）-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1451]
[1452]将 IOOmg (0.24mmol)9-(6-溴己基）_8_ (4_ 氟苯基）_6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与94.7mg (0.29mmol) N- (2-氟乙基）-3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应，但是在回流下在IOmL乙腈中搅拌72小时。使用HPLC-方法I纯化。分离出16.1mg(理论值的10% )的产物。
[1453] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.34 (m，8Η)，1.93-2.47 (m，14Η)，2.57-2.79 (m, 5H)，2.84 (mc, I H)，3.03-3.15 (m, 4H)，4.52 (mc,2H)，6.72-6.79 (m, 2H)，7.04 (mc, 2H)，7.13-7.23 (m, 3H)。
[1454] 实施例75
[1455] 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (3, 3,4,4,4_五氣丁基)石黄酸基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1456]
[1457]将 130mg (0.31mmol) 9_ (6_ 漠己基)-8- (4_ 氣苯基)-6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与 111.1mg(0.37mmol)N-甲基 _4_[ (3，3，4，4，4-五氟丁基)磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出106.2mg(理论值的54%)的产物。
[1458] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): δ =1.01-1.25 (m, 6H),1.27-1.39 (m, 2H)，1.76 (mc,2H)，1.92 (mc, 2H)，2.03-2.17 (m, 4H)，2.30-2.45 (m, 7H)，2.53-2.73 (m, 6H) ,3.11 (mc,2H)，3.19-3.27(m，2H)，6.70-6.77 (m，2H)，7.03(tt，2H)，7.11-7.22 (m, 3H)。
[1459] 实施例76
[1460] 8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{5-[(3,3,3_ 二氟丙基)磺酰基]戍基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1461]
[1462]将 130mg(0.31mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与97.7mg(0.37mmol)N-甲基_5_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]戊_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出92.6mg(理论值的50% )的产物。
[1463] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.0o-l.25 (m, 6H),1.28-1.41 (m, 2H),1.52 (mc,2H)，1.62-1.73 (m, 2H)，1.91 (mc，2H)，2.03-2.16(m，4H)，2.35 (t, 2H) ,2.40-2.51 (m,5H) , 2.55-2.78 (m, 6H) , 3.07 (mc, 2H) , 3.20 (mc, 2H) , 6.71-6.78 (m, 2H) , 7.03 (tt, 2H)，7.10-7.22(m，3H)。
[1464] 实施例77
[1465] 8-(4-氟苯基）-9-[6-({4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1466]
[1467]在 80°C下，将 1500mg(3.59mmol) 9_ (6_溴己基）_8_ (4_氟苯基）_6，7_二氢_5H_苯并[7]轮烯-3-醇与1066.5mg (4.31mmol) 4-[ (4,4,4-三氟丁基)磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明11进行反应。在硅胶60上纯化（二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇95: 5,90: 10和85: 15)。分离出IIOOmg(理论值的52% )的产物。
[1468] 1H-MffiGOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.05-1.24 (m，6Η)，1.32 (mc，2Η)，1.63 (mc，2H)，1.89(mc，2H)，2.02-2.20 (m,6H) ,2.24-2.41 (m，4H)，2.48(t，2H) ,2.61 (t，4H)，2.97-3.08 (m, 4H), 6.67-6.73 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H)。
[1469] 实施例78
[1470] 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)硫烧基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1471]
[1472]将 130mg(0.31mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮稀_3_醇与99.2mg (0.37mmol) N-甲基-3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氣戍基)硫烧基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出76mg(理论值的41% )的产物。
[1473] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): δ = 0.99-1.26 (m，6Η)，1.37 (mc，2Η)，1.81-1.98 (m，4H)，2.02-2.26 (m, 6H)，2.35 (t,2H) ,2.43-2.65 (m，11H)，2.78 (mc，2H)，6.72-6.80 (m, 2H)，7.03 (tt, 2H), 7.10-7.22 (m, 3H)。
[1474] 实施例79
[1475] 8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (5, 5,6,6,6_五氟己基)石黄酸基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1476]
[1477]将 130mg(0.31mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与116.4mg (0.37mmol)N-甲基_3_[ (5, 5,6,6,6-五氟己基)磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出86mg(理论值的43% )的产物。
[1478] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.01-l.24 (m, 6H),1.30 (mc, 2H),1.74-1.84 (m,2H)，1.96(mc，2H)，2.02-2.18(m，8H)，2.31-2.40(m，7H)，2.62(mc，2H)，2.70(t,2H)，3.04 (mc, 2Η)，3.09 (t, 2Η)，6.73-6.79 (m, 2Η)，7.04 (tt, 2Η)，7.14-7.22 (m, 3Η)。
[1479] 实施例80
[1480] 8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{3-[(5,5,5_ 二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1481]
[1482]将 130mg(0.31mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与97.7mg(0.37mmol)N-甲基_3_[ (5，5，5-三氟戊基）磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出102mg(理论值的55% )的产物。
[1483] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): δ = 0.99-1.27 (m，6Η)，1.40 (mc，2Η)，1.68-1.81 (m，2H)，1.88-2.0l (m, 2H)，2.03-2.30 (m, 8H)，2.36 (t,2H)，2.47 (mc,5H)，2.58-2.65 (m, 2H)，2.86(t，2H)，3.07(mc，2H)，3.17(t，2H)，6.76-6.83 (m，2H)，7.04(tt，2H)，7.12-7.22 (m,3H)。
[1484] 实施例81
[1485] N-{6-[8-(4-氟苯基）_3_ 羟基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯 _9_ 基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}甘氨酸苄酯
[1486]
[1487]在 80°C下，将 96mg (0.23mmol) 9_ (6_ 溴己基）_8_ (4_ 氟苯基）_6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与IOOmg (0.25mmol) N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}甘氨酸苄酯根据一般说明 11 反应 30 小时。使用 HPLC (XBridge C18,5y，100 X 30mm，54mL/min，溶齐[J:含0.1 %甲酸的水-乙腈70: 30- > 30: 70，0-12分钟）纯化。合并的级分用氨中和，然后通过蒸发浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷中，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。将产物在干燥箱中在50°C干燥。分离出15mg(理论值的8% )的产物。
[1488] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): δ =1.00-1.31 (m，8Η)，1.53 (quin, 2Η)，1.84 (mc，2H)，2.02-2.19 (m, 6H)，2.22-2.43 (m, 6H) ,2.51 (t,2H), 2.57-2.65 (m, 2H)，2.97-3.06 (m,4H)，3.27(s，2H)，5.11 (s，2H) ,6.69-6.77 (m，2H)，7.03 (mc, 2H)，7.13-7.23 (m, 3H)，7.30-7.39 (m, 5H)。
[1489] 实施例82
[1490] N-{6-[8-(4-氟苯基）_3_ 羟基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯 _9_ 基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}甘氨酸甲酯
[1491]
[1492]在室温下将 130mg(0.22mmol)8-(4-氟苯基）-9-[6-({4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6,7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与37.5mg(0.25mmol)溴代乙酸甲酯和92.3mg(0.67mmol)碳酸钾在2.5mL DMF中搅拌24小时。将其蒸发至干燥，加入水后，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇95: 5)。分离出105mg(理论值的64% )的产物。
[1493] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.01-l.32 (m, 8H),1.57 (mc, 2H),1.87 (mc, 2H),2.00-2.21 (m, 6H)，2.24-2.45 (m, 6H)，2.53 (mc,2H)，2.62 (mc,2H)，3.00-3.10 (m, 4H)，
3.24 (s, 2H)，3.68 (s, 3H)，6.71-6.77 (m, 2H)，7.03 (tt, 2H)，7.14-7.22 (m, 3H)。
3.24 (s, 2H)，3.68 (s, 3H)，6.71-6.77 (m, 2H)，7.03 (tt, 2H)，7.14-7.22 (m, 3H)。
[1494] 实施例83
[1495] N-{6-[8-(4-氟苯基）_3_ 羟基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯 _9_ 基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}-β_丙氨酸甲酯
[1496]
[1497]在室温下将 130mg(0.22mmol)8-(4-氟苯基）-9-[6-({4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6, 7- 二氢-5Η-苯并[7]轮烯-3-醇与40.9mg (0.25mmol) 3-溴丙酸甲酯和92.3mg(0.67mmol)碳酸钾在2.5mLDMF中搅拌24小时。将其蒸发至干燥，加入水后，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇98: 2和95: 5)。分离出112mg(理论值的75% )的产物。
[1498] 1H-NMR (300MHz，氯仿-Cl1): δ =1.00-1.29 (m, 8Η),1.52 (quin, 2Η),1.75-1.88 (m,2H)，2.03-2.43 (m, 16H)，2.62 (mc, 2H)，2.68 (t,2H)，2.95-3.08 (m, 4H)，3.64 (s, 3H)，6.70-6.77 (m, 2H)，7.03 (tt, 2H)，7.14-7.23 (m, 3H)。
[1499] 实施例84
[1500] 4_ 氣 _8_ (4_ 氣苯基）_9_ {6_[ {3_[ (4,4, 5, 5, 5_ 五氣戍基)石黄酸基]丙基} (2,2,2-二氟乙基）氨基]己基}-6, 7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1501]
[1502]将 IOOmg (0.23mmol) 9_ (6_ 漠己基)—4—氣 _8_ (4_ 氣苯基）-6，7_ _■氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与 100.7mg(0.28mmol) 3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]-N-(2，2，2-三氟乙基）丙-1-胺在6.7mL乙腈中根据一般说明11进行反应，然后在250W的微波中在200°C下辐照 15 分钟。使用 HPLC (HPLC-方法 I 和 XBridge C18，5 μ，100 X 30mm, 50mL/min,溶剂:含 0.1 % 甲酸的水-乙腈 90: 10，0-1 分钟；90: 10- > O: 100，1-7.5 分钟；O: 100，7.5-10分钟)纯化。分离出14.4mg(理论值的8% )的产物。
[1503] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.99-1.36 (m，8Η)，1.81-1.99 (m，2Η)，2.02-2.39 (m, I OH)，2.46 (mc, 2H)，2.62-2.80 (m, 4H)，2.88-3.13 (m, 6H)，6.82-7.11 (m, 4H)，7.14-7.23 (m, 2H)。
[1504] 实施例85
[1505] 4_氣-9-{6_[ (2-氣乙基）{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基）横酸基]丙基}氛基]己基} -8- (4-氟苯基）-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1506]
[1507]将 IOOmg (0.23mmol) 9-(6-溴己基）_4_ 氟-8-(4-氟苯基）-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇在回流下与90.8mg (0.28mmol) N- (2-氟乙基)-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11在IOmL乙腈中搅拌72小时。使用HPLC-方法I纯化。分离出12.8mg (理论值的7% )的产物。
[1508] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.02-1.25 (m, 6H),1.34 (me, 2H), 2.00-2.39 (m,12H)，2.53(mc，2H)，2.67-2.88(m，5H)，2.94 (mc, 1H)，3.04-3.17(m，4H)，4.58(dt，2H)，6.90 (t, 1Η)，6.98 (d, 1Η)，7.05 (tt, 2Η)，7.15-7.23 (m, 2Η)。
[1509] 实施例86
[1510] 4-氣_8_ (4-氣苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基）硫烧基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1512]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6_ 漠己基)~4~ 氣 _8_ (4_ 氣苯基)_6，7_._•氣 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与95.1mg(0.36臟01)^甲基-3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基）硫烷基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出62mg(理论值的34% )的产物。
[1513] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.01-1.24 (m，6Η)，1.36-1.51 (m，2Η)，1.81-2.00 (m, 4H)，2.03-2.26 (m, 6H)，2.29-2.39 (m, 2H) ,2.51 (s,3H), 2.54-2.64 (m, 6H)，
2.67-2.76 (m, 2H)，2.78-2.88 (m, 2H)，6.85-6.97 (m, 2H)，7.04 (tt, 2H)，7.15-7.22 (m, 2H)。
2.67-2.76 (m, 2H)，2.78-2.88 (m, 2H)，6.85-6.97 (m, 2H)，7.04 (tt, 2H)，7.15-7.22 (m, 2H)。
[1514] 实施例87
[1515] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (5, 5, 5_ 二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1516]
[1517]将 130mg (0.30mmol) 9-(6-溴己基）_4_ 氟-8-(4-氟苯基）-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与93.6mg(0.36mmol)N-甲基_3_[ (5，5，5-三氟戊基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出67mg(理论值的36% )的产物。
[1518] 1H-匪R(500MHz，氯仿-(I1): δ =1.04-1.14 (m，4Η)，1.15-1.22 (m，2Η)，1.31-1.39 (m, 2H)，1.75 (quin, 2H)，1.95 (mc,2H)，2.05-2.20 (m, 8H)，2.32-2.37 (m, 5H)，
2.40(mc，2H)，2.66-2.76(m，4H)，3.01 (mc，2H)，3.08(mc，2H)，6.90 (t, 1H)，6.97 (d, I Η)，
7.05 (mc, 2H)，7.16-7.21 (m, 2H)。
2.40(mc，2H)，2.66-2.76(m，4H)，3.01 (mc，2H)，3.08(mc，2H)，6.90 (t, 1H)，6.97 (d, I Η)，
7.05 (mc, 2H)，7.16-7.21 (m, 2H)。
[1519] 实施例88
[1520] 4-({6-[8-(4_ 氟苯基）-3-羟基-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯 _9_ 基]己基}{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）丁酸甲酯
[1521]
[1522]在室温下将13011^(0.22臟01)8-(4-氟苯基）-9-[6-({4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6, 7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与44.3mg (0.24mmol)4_溴丁酸甲酯和92.3mg(0.67mmol)碳酸钾在2.5mLDMF中搅拌72小时。将其蒸发至干燥，加入水后，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇98: 2和95: 5)。分离出105mg(理论值的69% )的产物。
[1523] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.0o-l.28 (m, 8H),1.48-1.61 (m, 2H),1.71 (mc,2H)，1.84 (mc,2H)，2.00-2.45 (m, 18H)，2.62 (mc,2H)，2.95-3.09 (m, 4H)，3.66 (s,3H)，6.71-6.78 (m, 2H)，7.03 (tt, 2H)，7.14-7.23 (m, 3H)。
[1524] 实施例89
[1525] N-{6-[8-(4-氟苯基）_3_ 羟基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯 _9_ 基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}乙酰胺
[1526]
[1527]在室温下将13011^(0.22臟01)8-(4-氟苯基）-9-[6-({4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与46.4mg (0.26mmol)乙酸-4-硝基苯酯在2.6mL DMF中搅拌24小时。将其蒸发至干燥，溶解于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸钠溶液洗涤一次，然后用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。使用HPLC-方法I纯化。分离出75.1mg (理论值的54% )的产物。
[1528] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.26 (m，6Η)，1.27-1.42 (m，2Η)，1.58-1.72 (m, 2H)，1.80 (mc,2H)，1.97-2.21 (m, 9H)，2.24-2.41 (m, 4H)，2.56-2.66 (m, 2H)，
2.97-3.31 (m, 8H)，6.70-6.79 (m, 2H)，7.04 (tt, 2H)，7.12-7.23 (m, 3H)。[1529] 实施例90
2.97-3.31 (m, 8H)，6.70-6.79 (m, 2H)，7.04 (tt, 2H)，7.12-7.23 (m, 3H)。[1529] 实施例90
[1530] ({6- [8- (4-氣苯基）-3-轻基-6, 7_ 二氧_5H_苯并[7]轮稀-9-基]己基}{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）乙腈
[1531]
[1532]将 100mg(0.17mmol)8-(4-氟苯基）-9-[6-({4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇、71mg(0.51mmol)碳酸钠和22.6mg(0.19mmol)溴代乙腈在2mL DMF中在室温下搅拌5小时。将其蒸发至干燥,加入水后，用二氯甲烷振荡三次。合并的有机相用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。使用HPLC-方法I纯化。将产物级分溶解于二氯甲烷中,用5%的碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在娃胶60上纯化（Biotage, Isolera ;溶剂:二氯甲烧,梯度的二氯甲烷-甲醇100: O- > 80: 20)。得到42.5mg(理论值的40% )的产物。
[1533] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.05-1.30 (m, 8H),1.59 (me, 2H),1.87 (mc, 2H),2.04-2.20 (m, 6H)，2.27-2.40 (m, 6H)，2.49 (t, 2H)，2.63 (t, 2H)，2.97-3.07 (m, 4H)，3.48 (s,2H)，5.18 (s，1H)，6.72 (d, 1H)，6.75 (dd, 1H)，7.04 (tt, 2H)，7.15-7.23 (m, 3H)。
[1534] 实施例91
[1535] N-{6-[8-(4-氟苯基）_3_ 羟基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯 _9_ 基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}甲磺酰胺
[1536]
[1537] 将在ImL 二氯甲烷中的30.6mg(0.27mmol)甲磺酰氯滴加到在1.5mL 二氯甲烷中的 130mg(0.22mmol)6-(4-氟苯基）-5-{6-[4-(4，4，4-三氟丁焼-1-磺酰基)_ 丁基氨基]-己基}_8,9_ 二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇和27mg(0.27mmol)三乙胺中。在室温下搅拌24小时。加入27mg(0.27mmol)三乙胺和30mg(0.26mmol)甲磺酰氯,然后在室温下搅拌3小时。将其用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在硅胶60上纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇98: 2)。分离出120mg (理论值的73% )的中间体。
[1538]将 92.5mg(0.13mmol) 8_(4_ 氟苯基）_9_{6_[(甲基磺酰基）{4-[ (4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基]己基}-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基甲磺酸酯和20mg(0.50mmol)氢氧化钠在2.5mL甲醇中在室温下搅拌24小时。加入0.5mL2M NaOH，然后在室温下搅拌24小时，然后在50°C下搅拌8小时。除去挥发性成分，将残留物溶解于水中，用柠檬酸中和，然后用二氯甲烷振荡三次。合并的有机相用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。使用HPLC-方法I纯化。分离出42.8mg (理论值的52% )的产物。
[1539] 1H-MffiGOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.07-1.24 (m，6Η)，1.39 (mc，2Η)，1.69 (mc，2H)，1.88 (mc,2H)，2.04-2.20 (m, 6H)，2.27-2.40 (m, 4H)，2.59-2.65 (m, 2H)，2.78 (s,3H)，2.98-3.08(m，6H)，3.11 (t，2H)，6.72 (d, 1H) ,6.75 (dd, 1H)，7.04(tt，2H)，7.15-7.22 (m,3H)。
[1540] 实施例92
[1541] 8-(4-氟苯基）-9-{6_[(2-羟基乙基）{4_[ (4，4，4_三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1542]
[1543]将 130mg(0.31mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与108.9!1^(0.37臟01)2-({4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）乙醇根据一般说明11在80°C下反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出36mg(理论值的18% )的产物。
[1544] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.01-l.37 (m, 8H),1.78 (mc, 2H),1.91 (mc, 2H),2.04-2.21 (m, 6H)，2.25-2.43 (m, 4H)，2.54 (mc,2H)，2.59-2.65 (m, 2H)，2.67 (mc,2H)，2.73 (mc, 2H), 2.81 (mc, 2H), 3.01-3.12 (m, 4H), 3.74 (mc, 2Η), 6.73-6.80 (m, 2Η) ,7.04 (tt,2Η)，7.13-7.22(m，3H)。
[1545] 实施例93
[1546] 8-(4-氟苯基）-9-[6-( [(2S)-2-羟基丙基]{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1547]
[1548]将 130mg (0.31mmol) 9_ (6-漠己基）-8-(4-氣苯基）-6, 7_ 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与 114.1mg (0.37mmol) (2S)-1-({4_[ (4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）丙-2-醇根据一般说明11在80°C下反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出31.6mg(理论值的16% )的产物。
[1549] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.00-1.40 (m，11Η)，1.65-1.96 (m，4Η)，2.02-2.21 (m, 6H)，2.25-2.42 (m, 4H)，2.45-2.79 (m, 8H)，2.98-3.11 (m, 4H)，3.95 (mc, 1H)，6.71-6.80 (m, 2H), 7.04(tt,2H) ,7.11-7.23 (m, 3H)。
[1550] 实施例94
[1551] N-{6-[8-(4-氟苯基）_3_ 羟基 _6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}甘氨酸
[1552]
[1553]将 100mg(0.15mmol)N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-羟基-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基甘氨酸甲酯与40mg (1.0Ommol)氢氧化钠在4mL甲醇中在室温下搅拌过夜。用10%的柠檬酸水溶液调节至pH为5-6，然后通过蒸发浓缩。将残留物溶解于水中，然后用二氯甲烷萃取四次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。使用HPLC-方法I纯化。分离出50.7mg (理论值的52% )的产物。
[1554] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.96-1.34 (m，8Η)，1.77-2.00 (m，4Η)，2.02-2.19 (m,6H)，2.26-2.43 (m,4H)，2.59 (mc, 2H)，2.70 (mc, 2Η)，2.88 (me, 2Η)，3.07-3.22 (m, 4Η)，3.49 (s,2H)，6.76 (d, I H)，6.86 (dd, 1Η)，7.03 (tt, 2Η)，7.09-7.22 (m,3Η)。
[1555] 实施例95
[1556] N-{6-[8-(4-氟苯基）_3_ 羟基 _6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯 _9_ 基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}-β_丙氨酸
[1557]
[1558]将 100mg(0.15mmol)N-{6-[8-(4-氟苯基）-3-羟基-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}-β_丙氨酸甲酯与40mg(l.0Ommol)氢氧化钠在3mL甲醇中在室温下搅拌过夜。用10%的朽1檬酸水溶液调节至PH为5-6，然后通过蒸发浓缩。将残留物溶解于水中，然后用二氯甲烷萃取四次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。使用HPLC-方法I纯化。分离出54mg(理论值的55% )的产物。
[1559] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.34 (m，8Η)，1.72-1.97 (m，4Η)，2.00-2.21 (m, 6H)，2.25-2.41 (m, 4H)，2.49 (mc,2H)，2.54-2.66 (m, 4H)，2.78 (mc, 2H)，
2.92(mc，2H)，3.03-3.15(m，4H)，6.77 (d, 1H)，6.82 (dd, 1H)，7.03(mc，2H)，7.11-7.23 (m,3Η)。
2.92(mc，2H)，3.03-3.15(m，4H)，6.77 (d, 1H)，6.82 (dd, 1H)，7.03(mc，2H)，7.11-7.23 (m,3Η)。
[1560] 实施例96
[1561] 4-({6-[8-(4_ 氟苯基）-3-羟基-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯 _9_ 基]己基}{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）丁酸
[1562]
[1563]将 98mg(0.14mmol)4-({6-[8-(4-氟苯基）_3_ 羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基} {4-[(4，4，4_三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）丁酸甲酯与40mg(l.0Ommol)氢氧化钠在4mL甲醇中在室温下搅拌过夜。用10%的朽1檬酸水溶液调节至PH为5-6，然后通过蒸发浓缩。将残留物溶解于水中，然后用二氯甲烷萃取四次。合并的有机相用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。使用HPLC-方法I纯化。分离出49mg(理论值的51% )的产物。
[1564] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.39 (m，8Η)，1.72-1.96 (m，6Η)，2.01-2.21 (m, 6H)，2.25-2.43 (m, 4H)，2.46-2.66 (m, 6H)，2.69-2.85 (m, 4H)，3.02-3.15 (m,4H)，6.75-6.83 (m, 2H)，7.03 (mc, 2H)，7.12 (d, 1H)，7.18 (mc, 2H)。
[1565] 实施例97
[1566] 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-轻基乙基){3_[ (4,4,4_ 二氟丁基)石黄酸基]丙基}氨基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1567]
[1568]将 130mg(0.31mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与103.6mg (0.37mmol) 2-({3_[ (4,4,4-三氟丁基)磺酰基]丙基}氨基)乙醇根据一般说明11在80°C下反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出46.3mg(理论值的24% )的产物。
[1569] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.99-1.36 (m，8Η)，2.03-2.22 (m，8Η)，2.25-2.42 (m, 4H)，2.50 (mc,2H)，2.57-2.66 (m, 2H)，2.73-2.89 (m, 4H)，3.09 (mc,4H)，
3.71 (mc, 2H)，6.71-6.80 (m, 2H)，7.04 (tt, 2H)，7.13-7.23 (m, 3H)。
3.71 (mc, 2H)，6.71-6.80 (m, 2H)，7.04 (tt, 2H)，7.13-7.23 (m, 3H)。
[1570] 实施例98
[1571] 8-(4-氟苯基）-9-[6-( [(2R)-2-羟基丙基]{4-[(4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基)己基]-6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1572]
[1573]将 130mg (0.31mmol) 9_ (6-漠己基）-8-(4-氣本基）-6, 7_ _-S1 _5H_ 本并[7]轮烯-3-醇与 114.1mg (0.37mmol) (2R)-1-({4_[ (4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）丙-2-醇根据一般说明11在80°C下反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出67.2mg(理论值的34% )的产物。
[1574] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.01-138 (m，11Η)，1.62-1.77 (m，2Η)，1.79-1.96 (m, 2H)，2.02-2.21 (m, 6H)，2.25-2.75 (m, 12H)，2.98-3.10 (m, 4H)，3.84-3.96 (m,1H)，6.70-6.79 (m, 2H)，7.04 (tt, 2H)，7.12-7.23 (m, 3H)。
[1575] 实施例99
[1576] 2-氣_8_ (4-氣苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基）横酸基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1577]
[1578]将 130mg(0.30mmol) 9_(6_ 漠己基）~2~ 氣 _8_(4_ 氣苯基)-6,7- _.S1 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与124.3mg(0.42mmol)N-甲基_3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出52.0mg(理论值的27% )的产物。
[1579] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.03-1.25 (m, 6H),1.33 (me, 2H), 2.01-2.41 (m,17H)，2.52-2.68 (m, 4H)，3.04-3.15 (m, 4H)，6.85 (d, I H)，6.95-7.09 (m, 3H)，7.14-7.22 (m,2H)。[1580] 实施例100
[1581] 2-氣_8_ (4-氟苯基)-9- {6_[ (2_轻基乙基){3_[ (4，4，5，5，5_五氣戊基)石黄酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1582]
[1583]将 130mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）_2_ 氟-8-(4-氟苯基）-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与 136.8mg(0.42mmol) 2-({3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丙基}氨基)乙醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出25.0mg (理论值的12% )的产物。
[1584] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.02-1.25 (m, 6H),1.32 (me, 2H), 2.01-2.38 (m,12H)，2.46-2.62 (m, 4H)，2.75 (t, 2H)，2.81 (t，2H)，3.03-3.14 (m, 4H)，3.68 (t, 2H)，6.85 (d,1H)，6.96-7.09 (m, 3H)，7.14-7.22 (m, 2H)。
[1585] 实施例101
[1586] 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4，4，4_三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1587]
[1588]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6_ 漠己基)~2~ 氣 _8_ (4~ 氣苯基）-6，7_ _■氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与 109.2mg(0.42mmol)N-甲基 _4_[ (4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丁-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出66.7mg (理论值的36% )的产物。
[1589] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.02-1.25 (m, 6H),1.38 (me, 2H),1.69-1.82 (m,2H)，1.89 (mc,2H)，2.01-2.20 (m, 6H)，2.23-2.41 (m, 7H)，2.46 (mc,2H)，2.55 (mc,2H)，2.62 (mc, 2H)，3.00-3.10 (m, 4H)，6.83 (d, 1H)，6.93-7.08 (m, 3H)，7.13-7.21 (m, 2H)。
[1590] 实施例102
[1591] 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (5, 5, 5_ 二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1592]
[1593]将 130mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）_2_ 氟-8-(4-氟苯基）-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与109.2mg(0.42mmol)N-甲基_3_[ (5，5，5-三氟戊基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出40.0mg (理论值的22% )的产物。
[1594] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.01-1.25 (m，6Η)，1.27-1.41 (m，2Η)，1.67-1.80 (m, 2H)，1.93 (mc,2H)，2.01-2.23 (m, 8H)，2.31 (t,2H)，2.36 (s,3H)，2.41 (mc,2H) , 2.57(mc，2H)，2.70(t，2H)，3.01 (mc，2H)，3.08(mc，2H)，6.84 (d, 1H)，6.95-7.08 (m,3H)，7.14-7.21(m，2H)。
[1595] 实施例103
[1596] 2_氣-8-(4-氣苯基）-9-{6_[ (2-轻基乙基）{3_[ (4,4,4_ 二氣丁基）横酸基]丙基}氨基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1597]
[1598]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6_ 漠己基)~2~ 氣 _8_ (4~ 氣苯基）-6，7_ _■氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与115.9mg(0.42mmol) 2-({3_[ (4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丙基}氨基）乙醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出23.0mg(理论值的12% )的产物。
[1599] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.01-1.25 (m，6Η)，1.26-1.39 (m，2Η)，2.01-2.21 (m, 8H)，2.25-2.42 (m, 4H) ,2.51 (mc, 2H)，2.58 (mc,2H)，2.74 (t,2H)，2.80 (t,2H)，3.08 (t,4H)，3.67 (t, 2H)，6.85 (d, 1H)，6.96-7.09 (m, 3H)，7.14-7.22 (m, 2H)。
[1600] 实施例104
[1601] 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-羟基乙基）{4_[ (4，4，4_三氟丁基）磺酰基]丁基}氨基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1602]
[1603]将 130mg(0.30mmol) 9-(6-溴己基）_2_ 氟-8-(4-氟苯基）-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与 121.Smg (0.42mmol) 2-({4_[ (4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基）乙醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出30.0mg(理论值的16% )的产物。
[1604] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.40 (m，8Η)，1.67-1.80 (m，2Η)，1.82-1.95(m，2H)，2.03-2.21 (m，6H)，2.25-2.42 (m，4H)，2.52(mc，2H)，2.58(mc，2H)，
2.68 (t，2H)，2.75(t，2H)，3.00-3.11 (m，4H)，3.68(t，2H)，6.86 (d, 1H)，6.97-7.09 (m，3H)，
7.14-7.22(m，2H)。
2.68 (t，2H)，2.75(t，2H)，3.00-3.11 (m，4H)，3.68(t，2H)，6.86 (d, 1H)，6.97-7.09 (m，3H)，
7.14-7.22(m，2H)。
[1605] 实施例105[1606] 2-氣-8- (4-氣苯基）-9-[6_ (甲基{4_[ (4，4，5，5，5_五氣戊基）横酸基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1607]
[1608]将 130mg (0.30mmol) 9-(6-溴己基）_2_ 氟 _8_ (4_ 氟苯基）_6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与110.0mg(0.42mmol)N-甲基_4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明11反应22小时。使用HPLC-方法I纯化。分离出40.0mg (理论值的20% )的产物。
[1609] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): δ =1.05-1.24 (m，6Η)，1.36 (mc，2Η)，1.67-1.77 (m，2H)，1.89 (mc, 2H)，2.02-2.44 (m, 15H)，2.49-2.62 (m, 4H)，3.01-3.11 (m, 4H)，6.83 (d, I Η)，6.98 (d, 1H)，7.00-7.08 (m, 2H)，7.15-7.21 (m, 2H)。
[1610] 实施例106
[1611] 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{4-[(3,3,3_ 二氟丙基)磺酰基]丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1612]
[1613]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6_ 漠己基)~2~ 氣 _8_ (4-氣苯基)-6,7- _■氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与88.6mg(0.36mmol)N-甲基_4_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]丁 _1_胺根据一般说明11反应22小时。使用HPLC-方法I纯化。分离出46.0mg(理论值的24% )的产物。
[1614] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.04-l.23 (m, 6H),1.37 (me, 2H),1.68-1.79 (m,2H)，1.90 (me, 2H)，2.01-2.13 (m, 4Η)，2.30 (t，2Η)，2.34 (s, 3Η)，2.41 (me, 2Η)，2.51-2.60(m,4H)，2.61-2.74(m,2H) ,3.09(mc,2H) ,3.19(mc,2H) ,6.82 (d, 1H), 6.97 (d,1H)，7.03 (tt，2H)，7.14-7.20 (m，2H)。
[1615] 实施例107
[1616] 2-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{5_[(3，3，3_ 二氟丙基）磺酰基]戊基}氨基）己基]_6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1617]
[1618]将 130mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）_2_ 氟-8-(4-氟苯基）-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与93.6mg(0.36mmol)N-甲基_5_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]戍+胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出34.5mg(理论值的19% )的产物。
[1619] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.04-1.24 (m，6Η)，1.31-1.42 (m，2Η)，1.45-1.55(m，2H)，1.62(mc，2H)，1.90(mc，2H)，2.03-2.15(m，4H)，2.30(t，2H)，2.35 (s，3H), 2.40 (mc，2H)，2.50-2.60 (m，4H)，2.62-2.75(m，2H)，3.06(mc，2H)，3.16-3.23(m，2H)，6.84 (d, 1H)，6.96-7.08 (m, 3H)，7.15-7.21 (m, 2H)。
[1620] 实施例108
[1621] 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2-轻基乙基)(3_{[3,4,4,4_ 四氣 _3_(二氣甲基）丁基]磺酰基}丙基)氨基]己基}-6,7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1622]
[1623]将 130mg (0.31mmol) 9_ (6_ 漠己基)-8- (4_ 氟本基)-6，7_ 一氧-5H-本并[7]轮稀 _3_ 醇与 135.8mg (0.37mmol) 2_[ (3- {[3,4,4,4-四氣-3- (二氣甲基）丁基]横酸基}丙基）氨基]乙醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出26.4mg(理论值的12% )的产物。
[1624] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.01-l.28 (m, 6H),1.47 (mc, 2H), 2.01-2.19 (m,4H)，2.33-2.49 (m, 4H)，2.58-2.79 (m, 6H)，3.06 (mc,2H)，3.22 (mc,2H)，3.29-3.40 (m, 4H)，3.94 (mc, 2H)，6.79-6.85 (m, 2H)，7.00-7.09 (m, 2H)，7.13-7.22 (m, 3H)。
[1625] 实施例109
[1626] 8- (4-氣苯基)-9- {6-[ (2_ 轻基乙基)(4_ {[3,4,4,4-四氣-3- (二氣甲基)丁基]磺酰基} 丁基）氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1627]
[1628]将 130mg(0.31mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与 141.0mg(0.37mmol)2-[(4-{[3，4，4，4-四氟-3-(三氟甲基）丁基]磺酰基} 丁基）氨基]乙醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出47.1mg(理论值的21% )的产物。
[1629] 1H-NMR (300MHz,氯仿-(I1): δ =1.03-1.28 (m，6Η)，1.49 (mc，2Η)，1.93-2.19 (m，8H), 2.37 (mc, 2H), 2.57-2.75 (m, 4H), 2.82 (mc, 2H), 3.02-3.15 (m, 4H), 3.20-3.33 (m, 4H)，3.98 (mc, 2H)，6.79-6.86 (m, 2H)，7.04 (tt, 2H)，7.14-7.22 (m, 3H)。
[1630] 实施例110
[1631] 8-(4-氟苯基）-9-{6-[甲基(3_ {[3，4，4，4_四氟_3_ (三氟甲基)丁基]磺酰基}丙基)氨基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1632]
[1633]将 130mg (0.31mmol) 9_ (6-漠己基）-8-(4-氣本基）-6, 7_ _-S1 _5H_ 本并[7]轮烯-3-醇与124.6mg(0.37mmol)N-甲基-3-{[3，4，4，4-四氟_3_(三氟甲基）丁基]磺酰基}丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出46.1mg(理论值的22% )的产物。
[1634] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.34 (m，8Η)，1.98-2.16 (m，6Η)，2.21-2.30 (m，5H)，2.35 (t，2H)，2.55 (t, 2Η)，2.58-2.74 (m, 4Η)，3.14 (me, 2Η)，3.17-3.25 (m, 2Η)，6.70-6.77 (m, 2Η)，7.03 (tt, 2Η)，7.12-7.22 (m, 3Η)。
[1635] 实施例111
[1636] 8-(4-氟苯基）-9-{6-[甲基(4_ {[3，4，4，4_四氟_3_ (三氟甲基)丁基]磺酰基}丁基）氨基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1637]
[1638]将 130mg (0.31mmol) 9_ (6-漠己基）-8-(4-氣苯基）-6, 7_ 二氧-5Η-苯并[7]轮烯-3-醇与129.8mg(0.37mmol)N-甲基-4-{[3，4，4，4-四氟_3_(三氟甲基）丁基]磺酰基} 丁 -1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出61.2mg(理论值的28% )的产物。
[1639] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.02-1.39 (m, 8H),1.65 (me, 2H),1.82-1.95 (m,2H)，2.00-2.16 (m, 4H)，2.17-2.29 (m, 5H)，2.31-2.45 (m, 4H)，2.56-2.75 (m, 4H)，3.09 (mc,2H)，3.14-3.24 (m, 2H)，6.69-6.77 (m, 2H)，6.99-7.08 (m, 2H)，7.12-7.23 (m, 3H)。[1640] 实施例112
[1641] 8-(4-氟苯基）-9-[6-({3-[ (5, 5, 5-二氟戍基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1642]
[1643]将 500mg (1.20mmol) 9_ (6-漠己基）-8-(4-氣苯基）-6, 7_ 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与385.lmg(l.56mmol) 3-[ (5, 5, 5-三氟戍基)磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用硅胶60纯化（溶剂:二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇95: 5和90: 10)。分离出330mg (理论值的47% )的产物。
[1644] 1H-NMR(300MHz,氯仿-(I1): δ =1.03-1.35 (m, 8Η)，1.74 (me, 2Η),1.88-2.21 (m,I OH)，2.35 (mc,2H)，2.46 (t, 2H)，2.62 (mc,2H)，2.73 (t,2H) ,3.01 (mc, 2H)，3.09 (mc,2H)，6.70-6.77 (m, 2H)，7.00-7.07 (m, 2H)，7.14-7.22 (m, 3H)。
[1645] 实施例113
[1646] 8_(4-氣苯基）-9_[6_({3_[ (4, 4, 5, 5, 5_五氣戍基）横酸基]丙基}氛基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1647]
[1648]步骤 I
[1649] 将2g9-(6_溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢_5!1-苯并[7]轮烯_3_醇在30mL甲醇中在50°C下在氨气氛（3巴）中并且在压力反应范围内在5小时内反应。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷/甲醇）纯化后，得到474mg9-(6-氨基己基）-8_ (4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇。MS (ESI正）质量测量值:353.00。[1650]步骤 2
[1651] 将318mg9_ (6-氛基己基）-8-(4-氣苯基）-6, 7_ 二氧-5H-苯并[7]轮稀-3-醇、272mg(l.0当量)3-氯丙基_4，4，5，5，5-五氟戊基砜、143mg碘化钾和286mg碳酸钠在5mLDMF中在80°C下加热18小时。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中，分离各相，然后将水相用乙酸乙酯再萃取三次。合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后通过蒸发浓缩。通过制备型HPLC (乙腈/水/甲酸）纯化后，得到ISOmg标题化合物（可任选部分或全部为甲酸盐的形式)。1H-NmrGoomHz, DMSO-Cl6，所选择的信号):δο.93-1.16 (m)，1.17-1.33 (m)，1.71-2.04 (8H)，2.64 (t,2H)，3.08-3.25 (4H)，6.58-6.67 (2H)，7.05-7.26 (5H)，8.27 (s).MS (ESI负)质量测量值:619.26。
[1652] 实施例114至123
[1653] 与一般说明11相似，实施例114至123从9_ (6-溴己基）_8_ (4-氟苯基）_6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇起始通过与胺反应来制备:
[1654]
[0658]
[1659] *该实施例化合物通过HPLC且加入甲酸，随后冻干来纯化。该实施例化合物可部分或全部为甲酸盐的形式。
[1660] 实施例124和125
[1661] 与一般说明11相似，实施例124和125从9-(6-溴己基）-8_ (3-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇起始通过与胺反应来制备:
[1662]
[1663]
[1664] 实施例126
[1665] 与一般说明11相似，实施例126从9_(6_溴己基）-8_(2_氟苯基）_6,7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇起始通过与胺反应来制备:
[1666]
[1667] *该实施例化合物通过HPLC且加入甲酸，随后冻干来纯化。该实施例化合物可部分或全部为甲酸盐的形式。
[1668] 实施例127
[1669] 与一般说明11相似，实施例127从9-(5-溴代戊基）-8-(4-氟苯基）-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇起始通过与胺反应来制备:
[1670]
[1671] *该实施例化合物通过HPLC且加入甲酸，随后冻干来纯化。所述实施例化合物可部分或全部为甲酸盐的形式。
[1672] 实施例128
[1673] 8-(2,4-二氟苯基）-9_[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黄酸基]丙基}氛基)己基]-6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1675]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6-漠己基)_8_ (2,4- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与106.5mg (0.36mmol)N-甲基_3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出100.5mg(理论值的52% )的产物。
[1676] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.97-1.36 (m，8Η)，1.98-2.39 (m，17Η)，2.58-2.72 (m, 4H), 3.03-3.15 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.19 (m,2H)。
[1677] 实施例129
[1678] 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (5, 5, 5_ 二氟戍基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1679]
[1680]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6-漠己基)_8_ (2,4- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与93.6mg(0.36mmol)N-甲基_3_[ (5，5，5-三氟戊基）磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出100.4mg(理论值的55% )的产物。
[1681] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.97-1.37 (m，8Η)，1.68-1.80 (m，2Η)，1.88-2.21 (m, 10H)，2.28(t，2H)，2.32-2.41 (m，5Η)，2.64(mc，2H)，2.72(t，2H)，3.02 (mc,2Η), 3.08 (t, 2Η), 6.72-6.79 (m, 2Η), 6.80-6.92 (m, 2Η), 7.10-7.19 (m, 2Η)。
[1682] 实施例130
[1683] 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基)石黄酸基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1684]
[1685]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6-漠己基)_8_ (2,4- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与83.6mg(0.36mmol)N-甲基_3_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出79.7mg (理论值的45% )的产物。
[1686] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d): δ = 0.98-1.37 (m, 8Η),1.98-2.19 (m, 6Η), 2.28 (t,2H)，2.32-2.41 (m, 5H)，2.58-2.77 (m, 6H)，3.16 (t,2H)，3.22 (mc,2H)，6.72-6.79 (m, 2H)，6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H)。
[1687] 实施例131[1688] 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基)石黄酸基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1689]
[1690] 130mg (0.30mmol) 9_ (6-溴己基）_8_ (2，4-二氟苯基）_6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与88.6mg(0.36mmol)N-甲基_4_[ (3, 3, 3-三氟丙基)磺酰基]丁 +胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出96.0mg(理论值的53% )的产物。
[1691] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.96-1.23 (m，6Η)，1.27-1.40 (m，2Η)，1.69-1.83 (m, 2H)，1.85-1.97 (m, 2H)，1.99-2.18 (m, 4H)，2.27 (t,2H)，2.34-2.47 (m, 5H)，
2.55-2.77 (m, 6H) , 3.09 (mc, 2H) , 3.20 (mc, 2H) , 6.70-6.78 (m, 2H) , 6.80-6.92 (m, 2H)，
7.09-7.19(m，2H)。
2.55-2.77 (m, 6H) , 3.09 (mc, 2H) , 3.20 (mc, 2H) , 6.70-6.78 (m, 2H) , 6.80-6.92 (m, 2H)，
7.09-7.19(m，2H)。
[1692] 实施例132
[1693] 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4,4,4_ 二氟丁基)磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1694]
[1695]将 400mg (0.92mmol) 9_ (6_ 漠己基)~8~ (2,4- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与288.1mg (1.1Ommol) N-甲基-4-[ (4,4,4-三氟丁基)磺酰基]丁 +胺根据一般说明 11 进行反应。使用 HPLC (XBridgeC18, 5 μ，100 X 30mm，50mL/min，溶剂:含 0.1%甲酸的水-乙腈 90: 10，0-1 分钟；90: 10->20: 80，1-8.0 分钟；O: 100，8.1-10 分钟）纯化。将其溶解于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后用水洗涤两次，用硫酸镁干燥然后通过蒸发浓缩。将其溶解于乙醚和戊烷。将残留物用乙酸乙酯洗涤两次，用乙醚洗涤两次，然后用戊烷洗涤一次，然后通过蒸发浓缩。将残留物在干燥箱中在50°C干燥过夜。分离出295.0mg (理论值的52% )的产物。[1696] 1H-NMR (400MHz，氯仿-Cl1): δ =1.03-1.21 (m，6Η)，1.24-1.34 (m，2Η)，1.61 (quin,2H)，1.85 (mc, 2H)，1.99-2.06 (m, 2H)，2.07-2.38 (m, 15H), 2.63 (mc, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H)，6.68-6.73 (m, 2H), 6.81-6.90 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H)。
[1697] 实施例133
[1698] 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{5_[ (3, 3, 3_ 二氟丙基)石黄酸基]戍基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1699]
[1700]将 130mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）-8-(2，4-二氟苯基）-6，7-二氢-5!1-苯并[7]轮烯-3-醇与93.6mg(0.36mmol)N-甲基_5_[ (3，3，3-三氟丙基）磺酰基]戊_1_胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出110.9mg(理论值的60% )的产物。
[1701] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.98-1.23 (m，6Η)，1.27-1.40 (m，2Η)，1.44-1.57 (m, 2H)，1.58-1.70 (m, 2H)，1.90 (mc, 2H)，1.98-2.18 (m, 4H)，2.27 (t,2H)，
2.35-2.47 (m, 5H)，2.53-2.77 (m, 6H)，3.06 (mc,2H)，3.20 (mc,2H)，6.71-6.78 (m, 2H)，6.80-6.91 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H)。
2.35-2.47 (m, 5H)，2.53-2.77 (m, 6H)，3.06 (mc,2H)，3.20 (mc,2H)，6.71-6.78 (m, 2H)，6.80-6.91 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H)。
[1702] 实施例134
[1703] 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (4,4,4_ 二氟丁基）横酸基]丙基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1704]
[1705]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6-漠己基)-8- (2,4- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与88.6mg (0.36mmol)N-甲基-3-[ (4,4,4-三氟丁基)磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出94.3mg (理论值的52% )的产物。[1706] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.97-1.37 (m，8Η)，1.98-2.21 (m，8Η)，2.23-2.41 (m, 9H)，2.58-2.72 (m, 4H)，3.02-3.14 (m, 4H)，6.71-6.78 (m, 2H)，6.80-6.91 (m,2H)，7.09-7.19 (m, 2H)。
[1707] 实施例135
[1708] 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (6,6,6_ 二氟己基)石黄酸基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1709]
[1710]将 130mg(0.30mmol) 9_(6-溴己基）_8_(2，4-二氟苯基）_6，7_ 二氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与98.7mg (0.36mmol)N-甲基-3_[ (6,6,6-三氟己基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出100.3mg(理论值的53% )的产物。
[1711] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.96-1.24 (m，6Η)，1.25-1.38 (m，2Η)，1.47-1.69 (m, 4H)，1.82-1.94 (m, 2H)，1.98-2.21 (m, 8H)，2.28 (t,2H)，2.34-2.45 (m, 5H)，
2.63(mc,2H) ,2.77(t,2H) ,3.01(mc,2H) ,3.08(t,2H) ,6.72-6.79(m,2H) ,6.80-6.92 (m,2H)，7.09-7.19 (m, 2H)。
2.63(mc,2H) ,2.77(t,2H) ,3.01(mc,2H) ,3.08(t,2H) ,6.72-6.79(m,2H) ,6.80-6.92 (m,2H)，7.09-7.19 (m, 2H)。
[1712] 实施例136
[1713] 8-(2,4-二氟苯基）-9-{6-[(2H3)甲基{3_[ (5, 5, 5_ 二氟戍基）磺酰基]丙基)■氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1714]
[1715]将 130mg (0.30mmol) 9_ (6-漠己基)-8- (2,4- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与94.7mg(0.36mmol)N-(2H3)甲基_3_[ (5，5，5-三氟戊基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出88.6mg(理论值的48% )的产物。[1716] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.98-1.36 (m，8Η)，1.67-1.81 (m，2Η)，1.87-2.37 (m, 14H), 2.58-2.70 (m, 4H), 2.96-3.11 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m,2H)，7.10-7.20 (m, 2H)。
[1717] 实施例137
[1718] 8-(2, 5-二氟苯基）-9-{6-[(2H3)甲基{3_[ (5, 5, 5_ 二氟戍基）磺酰基]丙基)■氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1719]
[1720]将 130mg(0.30mmol)9-(6-溴己基）-8-(2，5-二氟苯基）-6，7-二氢-5!1-苯并[7]轮烯-3-醇与94.7mg(0.36mmol)N-(2H3)甲基_3_[ (5，5，5-三氟戊基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出102.9mg(理论值的56% )的产物。
[1721] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.98-1.37 (m，8Η)，1.67-1.80 (m，2Η)，1.87-2.24 (m, I OH)，2.25-2.40 (m, 4H)，2.57-2.73 (m, 4H)，2.96-3.12 (m, 4H)，6.71-6.79 (m,2H)，6.85-6.97 (m, 2H)，7.04 (dt, 1H)，7.15 (d, 1H)。
[1722] 实施例138
[1723] 2-氣 _8_ (4-氣苯基)-9- {6_[ (2_ 轻基乙基)(4_ {[3,4,4,4_ 四氣 _3_ (二氣甲基）丁基]磺酰基} 丁基）氨基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1724]
[1725]将 120mg (0.28mmol) 9_ (6_ 漠己基)~2~ 氣 _8_ (4-氣苯基）-6，7_ _■氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与 124.8mg(0.33mmol) 2_[ (4-{[3，4，4，4-四氟 _3_(三氟甲基）丁基]磺酰基} 丁基）氨基]乙醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出16.0mg (理论值的8% )的产物。
[1726] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.02-1.41 (m，6Η)，1.60-1.98 (m，4Η)，2.01-2.18 (m, 4H)，2.31 (t，2H)，2.41-2.79 (m, 10Η)，3.02-3.28 (m, 6Η)，3.65 (mc, 2Η)，6.78-6.93 (m, 1Η), 6.96-7.10 (m, 3Η), 7.13-7.22 (m, 2Η)。
[1727] 实施例139
[1728] 8-(4-氟苯基）-9-{6-[(2H3)甲基{3_[ (5, 5, 5_ 二氟戍基）磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1729]
[1730]将 130mg(0.31mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与98.8mg(0.37mmol)N-(2H3)甲基_3_[ (5，5，5-三氟戊基）磺酰基]丙+胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出92mg(理论值的49% )的产物。
[1731] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ = 0.99-1.36 (m，8Η)，1.67-1.80 (m，2Η)，1.87-2.00 (m, 2H)，2.02-2.23 (m, 8H)，2.29-2.40 (m, 4H)，2.56-2.72 (m, 4H)，2.96-3.11 (m,4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H)。
[1732] 实施例140
[1733] 2-氣_8_ (4-氣苯基）-9-[6_ (甲基{3_[ (6,6,6_ 二氣己基）横酸基]丙基}氛基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1734]
[1735]将 120mg (0.28mmol) 9_ (6_ 漠己基）~2~ 氣 _8_ (4_ 氣苯基）_6，7_._•氣 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与91.1mg(0.33mmol)N-甲基_3_[ (6，6，6-三氟己基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出42.5mg(理论值的24% )的产物。[1736] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.00-1.25 (m，6H)，1.27-1.40 (m，2H)，1.47-1.68 (m, 4H)，1.88 (mc,2H)，2.01-2.19 (m, 8H)，2.26-2.45 (m, 7H)，2.57 (mc, 2H)，
2.71 (t，2H)，3.00(mc，2H)，3.07(mc，2H)，6.85 (d, 1H)，6.95-7.09(m，3H)，7.13-7.21 (m,2H)。
2.71 (t，2H)，3.00(mc，2H)，3.07(mc，2H)，6.85 (d, 1H)，6.95-7.09(m，3H)，7.13-7.21 (m,2H)。
[1737] 实施例141
[1738] ({6-[8- (4-氣苯基）-3-轻基-6, 7_ 二氧_5H_苯并[7]轮稀-9-基]己基}{3-[ (5，5，5-三氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）乙腈
[1739]
[1740]将 30011^(0.51臟01)8-(4-氟苯基）-9-[6-({3-[(5，5，5-三氟戊基）磺酰基]丙基}氨基）己基]_6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与67.8mg(0.57mmol)溴代乙腈和213.lmg(l.54mmol)碳酸钾在IOmL DMF中在室温下搅拌5小时。通过蒸发浓缩,加入水后，将其用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用水洗涤三次，用硫酸镁干燥，然后通过蒸发浓缩。使用 HPLC (XBridge C18,5y，150 X 19mm，25mL/min，溶剂:含 0.1 % 甲酸的水-乙腈60: 40，0-1 分钟；60: 40- > O: 100，1_12 分钟；O: 100，12-15 分钟）纯化。将残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后用水洗涤三次，用硫酸镁干燥，然后通过蒸发浓缩。将乙醚和戊烷加入到残留物中，然后通过蒸发浓缩。分离出SOmg(理论值的25% )的产物。
[1741] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.05-1.31 (m，8Η)，1.70-1.80 (m，2Η)，1.90-2.00 (m, 4H)，2.04-2.22 (m, 6H)，2.32-2.40 (m, 4H)，2.57-2.66 (m, 4H)，2.96-3.02 (m,4H)，3.48 (s，2H)，6.72 (d, 1H)，6.75 (dd, 1H)，7.04 (tt, 2H)，7.15-7.23 (m, 3H)。
[1742] 实施例142
[1743] 2_ 氣 _8_ (4_ 氣苯基）_9_ {6_[ (2_轻基乙基）（3_ {[3,4,4,4_ 四氣 _3_ (二氣甲基）丁基]磺酰基}丙基)氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1744]
[1745]将 IOOmg (0.23mmol) 9_ (6_ 漠己基)~2~ 氣 _8_ (4~ 氣苯基）-6，7_ _■氧 _5H_ 苯并[7]轮烯-3-醇与 100.1mg (0.28mmol) 2_[ (3-{[3，4，4，4-四氟 _3_(三氟甲基）丁基]磺酰基}丙基）氨基]乙醇根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出2.1mg (理论值的1% )的产物。
[1746] 1H-NMR (400MHz,氯仿-(I1): δ =1.04-1.33 (m，8Η)，1.97-2.16 (m，6Η)，2.31 (t，2H)，2.39(m，2H)，2.55-2.74(m，8H)，3.11 (t，2H)，3.20 (m，2H)，3.58(t，2H)，6.86 (d, 1H)，6.96-7.09 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 2H)。
[1747] 实施例143
[1748] 8-(2, 5_ 二氟苯基）-9-[6_ (甲基{4_[ (4,4,4_ 二氟丁基）磺酰基]丁基}氨基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1749]
[1750]将 300mg (0.69mmol) 9_ (6-漠己基)-8- (2, 5- 二氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与252.0mg (0.96mmol)N-甲基_4_[ (4,4,4-三氟丁基)磺酰基]丁 -1-胺根据一般说明 11 进行反应。使用 HPLC (XBridgeC18, 5 μ，100 X 30mm，50mL/min，溶剂:含 0.1%甲酸的水-乙腈 90: 10，0-1 分钟；90: 10->20: 80，1-8 分钟；20: 80- > O: 100，8-8.1分钟；0: 100,8.1-10分钟）纯化。然后在硅胶60上过滤（溶剂:二氯甲烷和二氯甲烧-甲醇9: I)。分离出21mg(理论值的5% )的产物。
[1751] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.00-1.38 (m，8Η)，1.77-1.97 (m，4Η)，2.03-2.21 (m, 6H)，2.27-2.40 (m, 4H)，2.44-2.52 (m, 5H)，2.64 (mc,2H)，2.70 (mc,2H)，
3.03-3.12 (m, 4H)，6.74-6.80 (m, 2H)，6.86-6.97 (m, 2H)，7.04 (dt, 1H)，7.15 (d, 1H)。
3.03-3.12 (m, 4H)，6.74-6.80 (m, 2H)，6.86-6.97 (m, 2H)，7.04 (dt, 1H)，7.15 (d, 1H)。
[1752] 实施例144
[1753] 9-{6-[{4-[(4,4- 二氟环己基）磺酰基]丁基}(甲基）氨基]己基} -2-氟-8- (4-氟苯基）-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1754]
[1755]将 536.4mg (1.23mmol) 9- (6-漠己基)~2~ 氣-8- (4-氣苯基）-6,7- 二氧-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与431.4mg(l.60mmol) 4_[ (4,4-二氟环己基）磺酰基]-N-甲基丁 _1_胺根据一般说明 11 进行反应。使用 HPLC(XBridgeC18，5y，50 X 30mm，54mL/min，溶剂:含 0.1%甲酸的水-乙腈60: 40- > 30: 70,0-9分钟)纯化。分离出32Img (理论值的42% )的产物。
[1756] 1H-MffiUOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.03-1.23 (m，6Η)，1.24-1.38 (m，2Η)，1.56-1.67 (m, 2H) ,1.69-2.13 (m, 10H)，2.15-2.40 (m, 13H)，2.53-2.62 (m, 2H)，
2.85-3.03 (m, 3H)，6.80 (d, 1H)，6.96-7.09 (m, 3H)，7.15-7.22 (m, 2H)。
2.85-3.03 (m, 3H)，6.80 (d, 1H)，6.96-7.09 (m, 3H)，7.15-7.22 (m, 2H)。
[1757] 实施例145
[1758] 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4_五氣丁基)石黄酸基]丙基}氛基)己基]-6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1759]
[1760] 相似地，通过9_ (6-漠己基）-8- (2,4_ 二氣苯基）_6，7_ 二氧_5H_苯并[7]轮烯-3-醇与N-甲基-3-[(3，3，4，4，4-五氟丁基）磺酰基]丙_1_胺根据一般说明11的反应进行制备。
[1761] 1H-丽R (300MHz，DMS0-d6): δ = 0.97-1.15 (m，6H)，1.17-1.25 (m，2H)，1.76-1.84 (m, 2H)，1.93 (t, 1H)，2.01-2.07 (m, 2H)，2.07 (s, 3H)，2.13-2.17 (m, 2H)，
2.20-2.23 (m, 2H)，2.32-2.36 (t, 2H)，2.53-2.71 (m, 4H)，3.19-3.23 (m, 2H)，3.42-3.46 (m,2H)，6.66-6.68 (m, 2H)，7.07-7.12 (td, 1H)，7.14 (d, 1H)，7.23-7.26 (td, 1H)，7.28-7.33 (m,1H)。
2.20-2.23 (m, 2H)，2.32-2.36 (t, 2H)，2.53-2.71 (m, 4H)，3.19-3.23 (m, 2H)，3.42-3.46 (m,2H)，6.66-6.68 (m, 2H)，7.07-7.12 (td, 1H)，7.14 (d, 1H)，7.23-7.26 (td, 1H)，7.28-7.33 (m,1H)。
[1762] 实施例146
[1763] 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (3, 3,4,4,4_ 五氣丁基)石黄酸基]-丁基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1764]
[1765] 相似地，通过9_ (6-漠己基）-8- (2,4_ 二氣苯基）-6, 7_ 二氧_5H_苯并[7]轮烯-3-醇与N-甲基-4-[(3，3，4，4，4-五氟丁基）磺酰基]丁 _1_胺根据一般说明11的反应进行制备。
[1766] 1H-丽R (300MHz，DMS0-d6): δ = 0.97-1.14 (m，6H)，1.19-1.27 (m，2H)，1.46-1.53 (m, 2H)，1.64-1.71 (m, 2H)，1.91-1.94 (m, 2H)，2.01-2.08 (m, 2H) ,2.01 (s, 3H)，
2.18-2.23 (m, 4H)，2.30-2.33 (m, 2H)，2.54-2.72 (m, 4H)，3.23-3.27 (m, 2H)，3.38-3.42 (m,2H)，6.66-6.68 (m, 2H)，7.07-7.12 (td, 1H)，7.14 (d, 1H)，7.23-7.28 (td, I Η)，7.28-7.33 (m,1H)。
2.18-2.23 (m, 4H)，2.30-2.33 (m, 2H)，2.54-2.72 (m, 4H)，3.23-3.27 (m, 2H)，3.38-3.42 (m,2H)，6.66-6.68 (m, 2H)，7.07-7.12 (td, 1H)，7.14 (d, 1H)，7.23-7.28 (td, I Η)，7.28-7.33 (m,1H)。
[1767] 实施例147
[1768] 8-(2,4-二氟苯基）-9-[6-(甲基{4_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黄酸基]丁基}氛基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1769]
[1770] 相似地，通过9_ (6-漠己基）-8- (2,4- 二氣苯基）_6，7_ 二氢^ -5H-苯并[7]轮烯-3-醇与N-甲基-4-[(4，4，5，5，5-五氟戊基）磺酰基]丁 _1_胺根据一般说明11的反应进行制备。
[1771] 1H-NMR, 300MHz, (DMS0_d6): δ = 0.96-1.15 (m，6Η)，1.19-1.26 (m，2Η)，1.46-1.53 (m, 2H)，1.61-1.69 (m, 2H)，1.89-1.96 (m, 4H)，2.01-2.07 (m, 2H)，2.09 (s,3H)，
2.16-2.23 (m, 4H)，2.27-2.46 (m, 4H)，2.55-2.58 (m, 2H)，3.10-3.14 (m, 2H)，3.18-3.22 (m,2H)，6.66-6.68 (m, 2H)，7.07-7.12 (td, 1H)，7.14 (d, 1H)，7.23-7.28 (td, 1H)，7.27-7.33 (m,1H)。
2.16-2.23 (m, 4H)，2.27-2.46 (m, 4H)，2.55-2.58 (m, 2H)，3.10-3.14 (m, 2H)，3.18-3.22 (m,2H)，6.66-6.68 (m, 2H)，7.07-7.12 (td, 1H)，7.14 (d, 1H)，7.23-7.28 (td, 1H)，7.27-7.33 (m,1H)。
[1772] 实施例148
[1773] 8- (4-氣苯基）-9-[6-(甲基{3_[ (6,6,6_ 二氣己基）横酸基]丙基}氛基）己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1774]
[1775]将 130mg(0.31mmol)9-(6-溴己基）-8-(4-氟苯基）-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与102.9mg(0.37mm01)N-甲基_3_[ (6，6，6-三氟己基）磺酰基]丙-1-胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出75.3mg(理论值的40% )的产物。
[1776] 1H-NmrGoomHz,氯仿-Cl1): δ =1.0o-l.24 (m, 6H),1.32 (mc, 2H),1.50-1.67 (m,4H)，1.88(mc，2H)，2.04-2.20(m，8H)，2.33-2.44(m，7H)，2.61 (mc，2H)，2.78(t，2H)，3.01 (mc, 2Η)，3.09 (t, 2Η)，6.74 (d，1Η)，6.77 (dd, 1Η)，7.04(tt, 2Η)，7.14 (d，1H)，
7.16-7.22(m，2H)。
7.16-7.22(m，2H)。
[1777] 实施例149
[1778] 4-氟-8-(4-氟苯基）-9-[6_(甲基{3-[(4,4,4_ 二氟丁基)磺酰基]丙基}氨基）己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
[1779]
[1780]将 120mg(0.28mmol)9-(6-溴己基）_4_ 氟-8-(4-氟苯基）-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇与98.3mg(0.33mmol)N-甲基_3_[ (4，4，4-三氟丁基）磺酰基]丙+胺根据一般说明11进行反应。使用HPLC-方法I纯化。分离出65.7mg(理论值的40% )的产物。
[1781] 1H-MffiOOOMHz,氯仿-(I1): δ =1.03-1.41 (m，8Η)，2.01-2.21 (m，8Η)，2.24-2.43 (m, 9H)，2.53-2.68 (m, 4H)，3.02-3.14 (m，4H)，6.74 (d, 1H)，6.84 (d, I Η)，6.96-7.10 (m, 3H)，7.14-7.22 (m, 2H)。
[1782] 牛物学实施例
[1783] 缩写和首字母缩略词:
[1784]
[1785] 实施例150(对ERa蛋白质的稳定性的作用）:
[1786] 抗雌激素剂，除抑制ER的转录活性之外，还通过刺激ER的蛋白水解降解来影响ER在靶组织中的表达水平。与ER-E2复合物相比，在复合物中与单纯抗雌激素剂氟维司群（fulvestrant)结合的ER的半衰期明显更短。相反地，ER稳定性由SERM他莫昔芬(tamoxifen)提高，所以在总体上存在ER稳定作用。从整体考虑，可以假设单纯抗雌激素剂和某些SERM诱导ER降解的能力在很大程度上有助于所述化合物的总体作用。具有去稳定特性、但同时显示出所需的组织特异性激动性质（例如骨骼保护）的化合物总体上应当呈现优越的药理学性质，这是因为其具有较低的副作用（例如刺激子宫内膜）潜力。
[1787] 在T47D乳腺癌细胞中对要求保护的药理学化合物对ER的稳定性的作用进行分析(参见表1，标准化的ER-去稳定率[% ]的栏）。这些细胞表达功能型的ER。将所述细胞用浓度为I μΜ的要求保护的化合物孵育24小时。细胞溶解后，通过ELISA测定ER蛋白质的含量。用完全的去稳定剂氟维司群处理（0% ER)，将稳定剂他莫昔芬（100% ER)和对照介质（约30% ER)用作对比。将ER含量小于30%的化合物归类为去稳定化合物。
[1788] 如上所述，对要求保护的药理学物质对ERa蛋白质的稳定性的作用进行研究（参见表I)。大部分的要求保护的结构范围中，药理学物质显示出对ERa含量的去稳定作用(剩余的相对ERa含量小于或等于30% )。
[1789]表 I
[1790]
[1792] 实施例151 (在MVLN细胞中的抗雌激素作用）:
[1793] 在体内的所谓MVLN细胞中对要求保护的药理学化合物的抗雌激素作用进行研究。MVLN细胞是本领域技术人员已知的激素应答的MCF7乳腺癌细胞的衍生物。这些MVLN细胞与功能型雌激素受体（ER) —起表达一种在ER-活化下表达荧光素酶的报告（基因）构造（reporter construct)。对诱导的焚光素酶的活性测定使得可对物质的雌激素特性进行直接判断。为了研究所述药理学化合物的抗雌激素特性，将其在雌激素的存在下进行研究，这是因为所述药理学化合物用于抑制由雌二醇诱导的荧光素酶信号的潜力。
[1794] 如上所述，在MVLN细胞中研究要求保护的药理学测试物质的抗雌激素潜力（参见表2)。在整个结构范围内，这些化合物表现出较高的效力（IC50值低于0.6μΜ)并且对雌二醇诱导的荧光素酶活性的抑制主要为甚至两位或一位的纳摩尔的IC50值。
[1795]表 2
[1799] *平均值
[1800] 本发明化合物用于治疗子宫内膜异位症的适用性可在下述动物模型中证明。本发明化合物对子宫的影响在子宫生长测试（雌激素作用）中以及在抗子宫生长测试（抗雌激素作用）中研究，两种测试均在大鼠中进行。
[1801] 实施例152 (雌激素作用-在幼儿期大鼠中的子宫生长测试）
[1802] 当用具有雌激素作用的物质处理幼儿期动物时，子宫和阴道均显示出依赖于雌激素功效的重量增加。在子宫中，在雌激素的作用下还存在增殖和内腔上皮高度的增加。
[1803] 将未成熟的完整大鼠（η = 5-6只动物/组；体重40_50g)用所述物质皮下（s.c.)给药3天（dl-d3)。在第4天（d4)将动物用CO2杀死。将子宫移出并称重。对于组织学评价，将一片子宫，优选子宫角，固定在甲醛中并包埋入石蜡中。器官重量（相对于mg/100g体重）和内皮高度的刺激以相对于参比化合物17 β-雌二醇（Ε2)的刺激百分比示出。（Ε2的替代剂量为0.3 μ g/只动物）。
[1804] 本发明化合物对子宫没有或仅有少量的刺激作用。
[1805] 根据所述方法，在幼年雌性大鼠中对于所选择的要求保护的物质对子宫重量的雌激素刺激作用来进行研究。其在体内显示出轻微的边缘雌激素作用（表3)。
[1806]表 3
[1807][1_ 实施例153(在成年大鼠中的抗子宫生长测试）
[1809] 可将雌激素替代的大鼠的子宫用作测试模型以检测具有抗雌激素特性的物质的直接作用。雌激素作用的参数是在大鼠中雌二醇诱导的子宫生长，其通过同时给予具有抗雌激素作用的物质来抑制。
[1810] 在测试开始之前将试验动物（η = 5-6只动物/组）切除卵巢，以排除内源雌激素的影响。在6至10天的阶段后，将测试物质与替代剂量为1.5 μ g/kg/天的17 β -雌二醇结合皮下给药连续3天（dl-d3)。将单独的17 β-雌二醇作为阳性对照，并且将赋形剂作为阴性对照。在第4天（d4)杀死动物，将子宫和阴道移出并称重。将器官重量转化为mg/100g体重，然后计算每个剂量下的平均值和标准偏差。由17 β-雌二醇诱导的子宫生长的抑制率以抑制百分比示出。
[1811] 本发明化合物大部分显示出由17 β -雌二醇诱导的子宫生长的非常显著的抑制。
[1812] 因此，在本发明的意义上，本发明化合物对子宫的作用优于现有技术的化合物，这是因为本发明化合物对该器官具有较少的或甚至没有雌激素作用。
[1813] 根据所述方法，在成年雌性大鼠中对于所选择的要求保护的物质对子宫重量的抗雌激素的抑制作用进行研究。在所用的剂量下，所述物质在体内显示出明确的抗雌激素作用（表4)。
[1814]表 4
[1815]
[1816]
[1817] *平均值；由于在评价过程中的误差，在之前应用中给出的60%值必须被校正至40%。另一测量给出34%的数值。因此，二个测量的平均值为37%。
[1818]实施例154(在切除卵巢的成年大鼠中的肝雌激素作用）
[1819] 具有雌激素作用的物质影响肝脏中多种血浆蛋白质、凝血因子和溶纤维蛋白因子的合成。该肝雌激素作用被作为对于在某些形式的雌激素疗法中观察到的轻度增加的血栓栓塞风险的病原而讨论。在本发明的研究中，外周胆固醇水平的降低被用作分析要求保护的药理学化合物的肝雌激素作用的替代参数。成年的切除卵巢的大鼠在间歇6-10天后，每天用所述物质通过皮下给药处理持续6天。测定血浆胆固醇水平并将其与各自处理之前和之后进行对比。
[1820] 与SERM雷洛昔芬相比，所选择的要求保护的药理学化合物显示出外周胆固醇水平降低减少（即降低仅发生在更高的剂量下）并且因此还显示出更低的肝雌激素作用。
[1821] 如上所述，在切除卵巢的雌性大鼠中对所选择的要求保护的药理学物质对肝参数胆固醇的雌激素作用进行研究。由图1A和图1B可看出，与对照化合物雷洛昔芬（其在所测试的所有剂量下均显示肝雌激素作用）相比，所述化合物仅在较高剂量下显示出降低的外周胆固醇作用（其相当于轻度的肝作用）。如所预期的，单纯抗雌激素剂SERD不显示肝雌激素作用。
[1822]图1A
[1823] 实施例155 (刺激卵巢雌激素合成）:
[1824] 单纯抗雌激素剂以及多种SERM用于治疗绝经前期妇女的临床用途受到其通过激活下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）来刺激卵巢的特性所限制，该特性引起外周雌二醇水平的增加(Palomba, S.，Orio, F.，Jr.，Morelli, M.，Russo, T.，Pellicano, Μ.，Zupi, E.，Lombardi, G., Nappi,C.,Panici,P.L., and Zullo, F.(2002).Raloxifene administrationin premenopausal women with uterine leiomyomas:a pilot study.J Clin EndocrinolMetab87，3603-3608)。这种HPG轴的刺激与血脑屏障的渗透以及脑的渗透有关。为了研究要求保护的药理学化合物的卵巢刺激特性，将激素完整的成年大鼠每日用所述物质处理持续10天。研究终点是在处理之后和之前的外周雌二醇数值的商数（quotient)。
[1825] 与单纯抗雌激素剂和传统的SERM(例如雷洛昔芬或巴多昔芬）相比，所选择的要求保护的药理学化合物在相等的剂量下显示出明显更小的HPG轴刺激。因此，其对在绝经前期妇女中的临床用途显示出优越的特性。
[1826] 根据所述方法，对于所选择的要求保护的药理学物质对HPG轴或卵巢雌二醇合成的刺激作用进行研究。在相等的剂量下，所述所选择的物质比对照化合物雷洛昔芬显示出明显更小的卵巢刺激（参见表5)。
[1827]表 5
[1828]
[1829]实施例156(在大鼠子宫内膜异位模型中活性的测定）:
[1830]用完整的成年雌性大鼠，根据 Vernon M.ff.and Wilson E.A., 1985 (FertilSteril.44(5):684-694)在自体移植模型中诱导试验性子宫内膜异位。仅将在发情期动物的子宫角移除，将子宫肌层从子宫内膜上剥离，然后对从所述子宫内膜组织中得到的4X4mm大小的组织进行活组织检查。将2个子宫片段移植到腹壁（腹膜）内侧上并且将2个子宫片段移植到相同动物的肠系膜上（每只动物4个片段）。在21天后将具有子宫内膜异位的动物剖腹，然后测定移植物的尺寸。在剖腹手术后以及随后的每天早晨用所述剂量的所选择要求保护的物质通过皮下给药治疗动物。最后，在治疗开始28天后（移植后49天），将所有动物再次剖腹，然后测量损伤尺寸并且用治疗开始前的尺寸校正。
[1831] 使用所选择的要求保护的药理学物质治疗（图2A:实施例115的化合物；图2B:实施例44的化合物）显示出在4周的治疗期内，损伤尺寸的明显的剂量依赖性减少。图2C:根据相同试验设计的独立性试验中，实施例44的化合物显示出损伤尺寸的明显的剂量依赖性减少。图2D:在所测试的试验动物中（来自图2C)，给予在所用剂量范围内实施例化合物44不会引起外周雌二醇水平增加超过生理范围。
[1832] 实施例156 (骨骼保护特性的研究）:
[1833] 将3个月大的雌性大鼠切除卵巢，然后在术后立即用测试化合物每天处理一次，持续56天。以花生油/乙醇口服给药。将动物在最后一次给药后的当天杀死，然后移除胫骨和子宫。将子宫称重、固定并预备进行组织学研究。在预备的长骨上通过PQCT(外周定量计算机断层扫描）离体测定骨密度。
[1834] 卵巢切除导致测量区的小梁骨骨密度降低。通过用本发明的通式I的化合物治疗(剂量为l-10mg/kg/天），防止或抑制了骨密度的降低。在胫骨近端测量骨密度。
[1835] 根据所述方法对在成年切除卵巢的雌性动物（大鼠）中的骨骼保护作用进行研究。对照组包括以下动物的组:接受假手术的动物（卵巢未被移除）、切除卵巢的动物（其子宫重量和骨密度显著降低）、用雌二醇处理的动物（无骨质流失，显著刺激子宫重量）以及用SERM雷洛昔芬处理的动物（骨骼保护作用显著、显著刺激子宫重量）。将所述所选择要求保护的药理学实施例化合物44以l-10mg/kg的剂量口服给药。在所有剂量下可观察到明显的骨质保护（图3A)。然而，与雌二醇或SERM雷洛昔芬相比，所选择的化合物44仅显示出对子宫重量的边缘的且大幅降低的刺激（图3B)。[1836] 实施例156a:骨质和子宫重量的拮抗作用的研究
[1837] 为了研究与对子宫重量的作用相比的对骨质的潜在拮抗作用，将成年的激素完整的Sprague-Dawley大鼠用I至10mg/kg的剂量治疗2个月。以花生油/乙醇口服给药。将动物在最后一次给药后的当天杀死，然后移除胫骨和子宫。将子宫称重、固定并预备进行可选的组织学研究。在长骨上通过PQCT (定量计算机断层扫描）测定骨密度，一次在治疗之前，一次在尸体解剖当天。该参数的变化在这2个参考点之间相应地显示（小于100的值相当于骨质密度降低，大于100的值相当于骨质密度增加）。对照组是卵巢被移除（OVX)的动物组（由于卵巢切除术，如所预料的，在试验期间测量范围内的小梁骨的密度降低）。其它所有动物除给药治疗之外还进行SHAM-OP (假手术）（卵巢未被移除）。将相对子宫重量的变化作为抗雌激素作用的参照。
[1838] 从图4A可以看出，动物的卵巢切除导致相对子宫重量降低。实施例化合物44显示出对子宫的剂量依赖性抗雌激素作用。
[1839] 令人惊讶地，图4B显示出，在子宫重量降低的同时，胫骨的小梁骨骨质密度在治疗期间没有降低-如同例如卵巢切除的动物（OVX)的情况。因此，实施例化合物44显示出其将对子宫的拮抗作用和对骨质的拮抗作用分开。
[1840] 实施例156b:在幼年大鼠中对乳腺的作用的研究
[1841] 乳房中分泌单元的形成特别依赖孕激素和雌激素。已发现幼年雌性大鼠在此类试验中特别敏感。为了研究测试化合物的刺激作用，将动物在21天的年龄时切除卵巢，然后在不进行治疗的6天间隔后用测试化合物与雌激素（例如70 μ g/kg El)的结合物或测试化合物与孕激素（例如普美孕酮0.3mg/kg)的结合物治疗，各自治疗6天。为了研究测试化合物的拮抗潜能，将测试化合物在6天的期间内与雌激素（参见上文）和孕激素（参见上文）一起给药。最后制备腹部-腹股沟乳腺（abdominal-1nguinal mammary glands)之一，然后进行所谓的全标本包埋染色（whole-mount staining)。将在约1.0mm2面积内的分泌单元的数量作为终点（此外，其也可根据需求而变化）。
[1842] 从图5中明显看出，雌激素El和孕激素普美孕酮（R5020)的联合给药诱导了分泌单元的形成。在所选择的剂量范围内，实施例化合物44引起了对所述形成的剂量依赖性抑制作用。当实施例化合物44单独与孕激素一起给药或单独与雌激素El —起给药时，不存在明显不同于给予赋形剂的组的乳腺分化的诱导。总之，这些结果表明实施例化合物44对乳腺分化具有剂量依赖性拮抗作用并且对大鼠中的该器官不发挥任何激动的刺激潜能。
[1843] 实施例157 (在大鼠中的生物利用度）
[1844] 在体重最小为0.2kg至最大为0.25kg的有意识的雌性大鼠中，在用测试物质灌胃给药后测定生物利用度。为此，将测试物质以溶解的形式静脉内给药，以及灌胃给药，其中将相容的增溶剂例如PEG400和/或乙醇以相容的用量使用。
[1845] a)静脉内给药:
[1846] 将测试物质以0.5-lmg/kg的剂量作为耗时15分钟的快速输注给药。在第2分钟、8分钟、15分钟（输注）的时间点以及在输注结束后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、I小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时的时间点，经由来自颈静脉的导管采集约150 μ L的血液样本。将肝素锂作为抗凝剂加入到血液样本中，然后将其储存在冰箱中直至需要进行进一步处理。在将样本在3000rpm下离心15分钟后，从上清液(血浆）中取一份100 μ L，然后将其通过加入400 μ L冷乙腈（ACN)或甲醇（无水甲醇）来沉淀。将沉淀的样本在-20C下冻结过夜，然后再在3000rpm下离心15分钟，随后取150 μ L澄清的上清液用于测定浓度。使用连接至LCMS/MS检测器的Agilentl200HPLC系统进行分析。
[1847] PK参数的计算（使用PK计算软件，例如WinXonLin3 ) =CL^:测试物质的总血浆清除率（以L/kg/h计);CL*a:测试物质的总血液清除率（以L/kg/h计），其中（CL**= CLm^r Cp/Cb) ；VSS:表观稳态分布体积（以L/kg计）；t1/2:在具体指定间隔内的半衰期（本文中:终末t1/2，以h计）:从时间点零外推至无限的血浆浓度时间曲线下的面积除以体重的标准化剂量（以h * kg/L计）；AUC(tl_tn)—Μ:从时间点零直至最后的时间点（在所述时间点血浆浓度是可测量的）的血浆浓度时间曲线下的积分面积除以体重的标准化剂量（以h * kg/L计）；C最大值:测试物质在血衆中的最大浓度（以μ g/L计）！C1:测试物质在血浆中的最大浓度除以体重的标准化剂量（以kg/L计）;Cb/Cp:血液与血浆浓度分布的比例。
[1848] b)灌胃给药:
[1849] 将测试物质以2_5mg/kg`的剂量作为大丸药使用饲管灌胃给药至空腹的雌性大鼠。在第8分钟、15分钟、30分钟、45分钟、I小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时的时间点，经由来自颈静脉的导管采集约150 μ L的血液样本。将肝素锂作为抗凝剂加入到血液样本中，然后将其储存在冰箱中直至需要进行进一步处理。将样本以3000rpm离心15分钟后，从上清液（血浆）中取出一份100 μ L，然后将其通过加Λ 400 μ L冷ACN或甲醇（无水甲醇）来沉淀。将沉淀的样本在_20°C下冻结过夜，然后再在3000rpm下离心15分钟，随后抽取150 μ L上清液用于测定浓度。使用连接至LCMS/MS检测器的Agilent 1200HPLC系统进行分析。
[1850] PK参数的计算（使用PK计算软件，例如\Vin\o丨iLinH ):
[1851] AUCes^mj:从时间点零外推至无限的血浆浓度时间曲线下的面积除以体重的标准化剂量（以h * kg/L计）；AUC(tl_tn):从时间点零直至最后的时间点（在所述时间点血浆浓度是可测量的）的血浆浓度时间曲线下的积分面积除以体重的标准化剂量（以h *kg/L计）值:测试物质在血衆中的最大浓度（以μ g/L计）;C最大值’正态分布:测试物质在血浆中的最大浓度除以体重的标准化剂量（以kg/L计）；t1/2:在具体指定间隔内的半衰期(本文中:终末t1/2，以h计）观察到的口服生物利用度，在灌胃给药后的AUC(Q_tn) _除以静脉给药后的AUCftl,)正纖。Tmax:在血浆中测量出测试物质的最大浓度的时间点。
[1852] 药物组合物的实施例
[1853] 本发明化合物可如下转化为药物制剂。要求保护的化合物可作为片剂给药。所述片剂的可能组成可以具有如下外观:
[1854]片剂.[1855]鉬成:[1856] IOOmg实施例1的化合物、50mg乳糖（一水合物）、50mg玉米淀粉（天然的）、IOmg聚乙烯卩比咯烧酮（PVP25)(购自BASF, Ludwigshafen, Germany)以及2mg硬脂酸镁。
[1857] 片重212mg。直径8mm,凸半径12mm。
[1858]制各:
[1859] 将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物用5% (w/w)的PvP水溶液制粒。干燥后，将颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。将所述混合物用常见的压片机进行压缩（参见以上片剂规格）。使用15kN的压缩力作为压缩用的指导值（guide value for compaction)。
[1860] 处方、成分、物质的用量和制备方法可以偏离所述内容。
[1861] 所要求保护的化合物也可作为口服给药用的悬浮剂进行给药。此种悬浮剂的可能组成可以具有如下外观:
[1862] 口服给药用的悬浮剂
[1863]鉬成:
[1864] IOOOmg 实施例1 的化合物、IOOOmg 乙醇（96% ) >400mgRhodigel^ (购自 FMC 公司，Pennsylvania, USA的黄原酸胶)以及99g水。
[1865] IOOmg本发明化合物的单独剂量相当于IOml 口服悬浮剂。
[1866]制各:
[1867] 将Rhodigel悬浮于乙醇中，将本发明化合物加入到悬浮液中。在搅拌下加入水。搅拌约6小时直至Rhodigel停止膨胀。
[1868] 处方、成分、物质的用量和制备方法可以偏离所述内容。
[1869] 所要求保护的化合物也可作为口服给药用的溶液剂进行给药。此种溶液剂的可能组成可以具有如下外观:
[1870] 口服给药用的溶液剂=
[1871]鉬成:
[1872] 500mg实施例1的化合物、2.5g聚山梨酸酯和97g聚乙二醇400。IOOmg本发明化合物的单独剂量相当于20ml 口服溶液剂。
[1873]制各:
[1874] 在搅拌下将本发明化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。持续搅拌直至本发明化合物完全溶解。
[1875] 处方、成分、物质的用量和制备方法可以偏离所述内容。
[1876] 说明
[1877] 图1A:测定与SERM雷洛昔芬以及单纯的抗雌激素剂（SERD)相比的实施例化合物115的肝雌激素作用。在每种情况下，示出第O天（治疗前）的胆固醇水平与第8天（治疗结束后）的胆固醇水平的对比。与雷洛昔芬——其在所有剂量下均诱导胆固醇水平的显著降低——相比，对于实施例化合物115而言，其仅在较高剂量下观察到胆固醇水平的降低。
[1878] 图1B:测定与SERM雷洛昔芬相比的实施例化合物44的肝雌激素作用。在每种情况下，示出第O天（在治疗前）的胆固醇水平与第8天（在结束治疗后）的胆固醇水平的对比。与雷洛昔芬-其在所有剂量下均诱导胆固醇水平的显著降低——相比，对于实施例化合物44和118而言，其仅在较高剂量下观察到胆固醇水平的降低。
[1879] 图2A:实施例115的化合物以0.lmg/kg至lmg/kg剂量在大鼠子宫内膜异位模型中测试。其显示出在治疗开始之前每只动物的平均损伤尺寸（各自左侧的盒形图）以及在治疗28天后的平均损伤尺寸（各自右侧的盒形图）。与赋形剂组相比，在lmg/kg的剂量下，治疗使得损伤尺寸显著降低。
[1880] 图2B:实施例44的化合物以0.3mg/kg至10mg/kg剂量在大鼠子宫内膜异位模型中测试。其显示出在治疗开始之前每只动物的平均损伤尺寸（各自左侧的盒型图）以及在治疗28天后的平均损伤尺寸（各自右侧的盒型图）。与治疗之前和之后的损伤尺寸相比，由lmg/kg的剂量起始,可以观察到损伤尺寸显著降低。
[1881] 图2C:实施例44的化合物以0.3mg/kg至13mg/kg剂量在大鼠子宫内膜异位模型中在实施例2C的独立性试验中测试。其显示出，与治疗之前和之后相比，每个治疗组的损伤尺寸的相对变化（所有三个剂量均导致损伤的显著减小）。
[1882] 图2D:2C中示出的试验的经治疗的动物的雌二醇水平。其显示出以周排序的各剂量组的血液雌二醇水平。虚线表示大鼠发情期所记载的雌二醇水平。用所述剂量的实施例化合物44治疗的组没有示出超过或低于天然存在的雌二醇水平（以短划线表征）的水平 。
[1883] 图3A:骨骼保护作用（在远端胫骨中的小梁骨骨质密度）。与切除卵巢的动物相t匕，实施例化合物44显示出对骨质的显著保护，这在lmg/kg的剂量下就已经开始出现。ο=与OVX对照的统计学显著差异，e =与0VX+E2的在统计学显著差异，s =与0VX+SERM (雷洛昔芬）的统计学显著差异。
[1884] 图3B:对子宫重量的影响。在所测试的剂量中，与雌二醇和对照SERM相比，实施例化合物44仅显示出边缘子宫促进作用。ο =与OVX对照的统计学显著差异，e =与0VX+E2的统计学显著差异，s =与0VX+SERM(雷洛昔芬）的统计学显著差异。
[1885] 图4A:在成年的、激素完整雌性大鼠中长期给药对子宫重量的影响。在口服给药后，实施例化合物44在所测试的剂量中显示出剂量依赖性降低。与SHAM对照（未移除卵巢的假手术）相比，在3mg/kg和10mg/kg的剂量下该降低在统计学上是显著的（用“sss”表示）。正如预期地，切除卵巢的动物（OVX)显示出子宫重量显著降低。短划线显示出SHAM对照组的相对子宫重量（顶部）以及切除卵巢术（OVX)后的相对子宫重量（底部）。
[1886] 图4B:图4A的动物在用实施例化合物44治疗2个月后，对远端胫骨中小梁骨骨质密度的影响。其显示出在试验期间骨质密度的相对变化。100%相当于骨质密度没有增加或降低，低于100%的值相当于降低，高于100%的值相当于该参数增加。正如预期地，2个月后，切除卵巢的动物显示出骨质密度降低（与SHAM对照相比明显降低（用“sss”表示））。令人惊讶地，实施例化合物44在所测试的任意剂量下均没有显示出骨质密度的明显降低（在lmg/kg下存在与SHAM对照的小的显著差异，这是由于在试验期间在SHAM组中骨质略有增加）。短划线清楚说明通过卵巢切除术的骨质密度降低（底部）或骨质密度维持在100% (顶部)。
[1887] 图5:在幼年大鼠中对乳腺分化的影响。将每平方毫米乳腺分泌单元的数量作为终点。将幼年的切除卵巢的大鼠用雌激素El和孕激R5020治疗引起对乳腺分化的诱导（将载体与E1+R5020比较）。El和R5020以及增加剂量的实施例化合物44的联合给药可导致对该影响的剂量依赖性减少（将直接相邻的灰色阴影的柱状图与E1+R5020比较）。实施例化合物44单独与孕激素R5020 —起给药或单独与雌激素一起给药没显示任何的激动的诱导潜能（将载体与最右侧的2个柱状图比较）。
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