本发明涉及通过持续给予结合雌激素和曲美孕酮的组合物而为围 绝经期，绝经期，和绝经后妇女提供激素替代治疗的方法和药物组合 物。

绝经期通常定义为最后的自然月经期，其特征是卵巢功能的停 止，导致血流中循环雌激素大量减少。人们通常回顾性地将闭经1 2个 月后定为绝经。闭经通常并非突然事件，而通常发生在不规则的月经 周期之后，然后才是月经的最后终止。月经停止之后，内源雌激素的 浓度一般迅速下降。绝经后妇女的血清雌激素水平从排卵期的40～250 pg/mL雌二醇和40～170pg/mL雌酮的循环水平下降到少于15pg/mL雌 二醇和30pg/mL雌酮的水平。

由于绝经期前(围绝经期)和绝经期后(绝经后期)这些雌激素 水平的下降，可产生各种生理变化，色括引起阴道干燥，瘙瘁症和交 媾困难的外阴和阴道萎缩，及表现为热潮红的血管舒缩不稳定。其它 绝经的失调症可包括抑郁，失眠，和神经质。绝经后雌激素缺乏的长 期生理作用可导致显著的发病率和死亡率，这是由于增加了心血管病 和骨质疏松症的危险因素。绝经期血脂水平的改变是冠心病(CHD)发 病机理的主要原因，其可能是局部缺血性心脏病，动脉粥样硬化，及 其它心血管病发病增加的前兆。绝经后，可立即见到骨皮质(脊柱) 和骨小梁(髋)的骨质量迅速下降，即总的骨质量每年损失1％～5％， 持续10～15年。

雌激素替代疗法(ERT)对于热潮红和生殖器萎缩症状的缓解和绝 经后骨质疏松症的预防是非常有益的。ERT被认为是缓解血管舒缩症状 的有益疗法。对用于阴道萎缩变化的雌激素疗法来说，没有合适的可 替代方案；雌激素疗法可增加阴道粘膜并减少阴道干燥。长期ERT是 预防骨质疏松症的关键所在，因为它可减少骨丢失，降低脊柱和髋的 骨折，预防身高下降(loss of height)。此外，ERT还表现为可有 效增加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)及降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)，并能提供对抗CHD的可能保护。ERT还能提供抵抗自由基 介导的疾病或疾病状况的抗氧化保护。据报道，雌激素还可提供神经 保护，并抑制神经变性疾病，如阿耳茨海默氏病(参见美国专利 5,554,601，其引入此处作为参考)。下表中包括目前可在美国和欧洲 获得的某些雌激素制剂的列表。这些制剂的列表可获自如医师药物手 册(Physicians’Desk Reference)，橙皮书(The Orange Book)， 及其欧洲同等物。

美国和/或欧洲可提供的雌激素替代疗法 通用名     商品名 规格 口服雌激素 结合马雌激素(天然的) 结合雌激素(合成的) 酯化雌激素(源自植物 甾醇的75～80％硫酸雌酮， 6～15％硫酸马烯雌酮) Estropipate(硫酸哌嗪雌酮) 微粉化雌二醇 雷洛昔芬(SERM) 酯化雌激素和甲睾酮 戊酸雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 硫酸哌嗪雌酮 组合  雌酮 产品：雌二醇       雌三醇 戊酸雌二醇   Premarin   Cenestin   Estratab   Ogen Ortho-Est   Estrace   Evista   Estratest   Estratest  HS   Climaval   Elleste Solo   Estrofem   Estrofem Forte   Harmogen   Hormonin   Progynova  0.3，0.625，0.9，1.25，2.5mg  0.625，0.9mg  0.3，0.625，1.25，2.5mg  0.625，1.25，2.5mg  0.5，1.0，2.0mg  60mg  1.25mg酯化雌激素和  2.5mg甲睾酮  0.625mg酯化雌激素和  1.25mg甲睾酮  1mg，2mg  1mg，2mg  2mg  4mg  1.5mg  1.4mg  0.6mg  0.27mg  1mg，2mg

雌二醇 经皮给药的雌激素 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 Zumenon Alora(每周两次) Climara(每周一次) Estraderm(每周两次) Fem Patch(每周一次) Vivelle(每周两次) Dermestril Estraderm Evorel(Systen) Fematrix Menorest Progynova TS And TS Forte(Climara)   1mg，2mg   每天释放0.025，0.0375，0.05，   0.075，0.1mg的雌二醇   (根据不同产品选择剂量)   25，50，100μg   25，50，100μg   25，50，75，100μg   40，80μg   25，37.5，50，75μg   50，100μg

     美国和/或欧洲可获得的雌激素替代疗法(续) 通用名   商品名 规格 经阴道给药的雌激素 结合马雌激素 双烯雌酚 雌二醇 硫酸哌嗪雌酮 微粉化雌二醇 阴道用Premarin乳膏 Ortho双烯雌酚乳膏 Estring Ogen阴道用乳膏 Estrace阴道用乳膏     0.625mg/g     0.1mg/g     7.5μg     1.5mg/g     1.0mg/g

为使与雌激素有关的副作用的发生达到最小，并使受益-风险的 比例达到最大，应使用可有效缓解症状并预防骨质疏松症的最低剂 量。虽然ERT可减少局部缺血性心脏病(RR，0.50)和骨质疏松症(RR， 0.40)的相对危险性(RR)，但也可能会增加具有子宫的绝经后妇女 患子宫内膜癌的相对危险性。广泛的临床数据表明，子宫内膜癌的相 对危险性可通过顺序或持续加入黄体酮而减少。将黄体酮加入到雌激 素疗法中可以预防雌激素诱导的子宫内膜增殖。持续的联合激素替代 治疗(HRT)，及每天给予适当剂量的雌激素和黄体酮，表现为可有效 减轻阴道萎缩和血管舒缩症状，预防绝经后的骨质疏松症，并通过预 防子宫内膜增生而减少患子宫内膜癌的危险。下表中包括目前可在美 国和欧洲获得的某些口服的联合HRT产品。这些制剂的列表可获自如 医师药物手册(Physicians’Desk Reference)，橙皮书(The Orange Book)，及其欧洲同等物。

                      口服的联合HRT产品   商品名     雌激素/黄体酮     规格 Activelle Climagest Cyclo Progynova Elleste Duet Femoston Kliogest Improvera Nuvelle Premphase Prempro Trisequens And Trisequens Forte Ortho-Prefest   雌二醇   醋酸炔诺酮(NETA)   戊酸雌二醇(Climaval)   炔诺酮(NET)   戊酸雌二醇   左炔诺孕酮   雌二醇   醋酸炔诺酮   雌二醇   去氢孕酮   雌二醇   醋酸炔诺酮   硫酸雌酮哌嗪   醋酸甲羟孕酮(MPA)   戊酸雌二醇(Progynova)   左旋甲炔诺酮   结合雌激素   MPA   结合雌激素   MPA   雌二醇   炔诺酮   雌二醇     1mg     0.5mg     1或2mg     1mg，17-28日     1或2mg，1-21日     250或500μg，2-21日     1或2mg     1mg，17-28日     1或2mg     10或20mg     2mg     1mg     1.5mg     10mg，17-28日     2mg     75μg，17-28日     0.625mg     5.0mg，15-28日     0.625mg     2.5或5.0mg     2或4mg，1-22日     1mg，23-28日     1mg，13-22日     1.0mg，1-6日

   Femhrt 1/5    Totelle     炔诺肟酯     炔雌醇     醋酸炔诺酮     雌二醇     曲美孕酮     0.09mg，4-6日     5μg     1.0mg     2.0mg     0.5mg，17-28日

因为黄体酮可能会改善雌激素对脂类的有利的作用，且可能潜在 地损害葡萄糖的耐受性，因此希望的一个目的是找到雌激素加黄体酮 HRT产品的最低剂量，其也可使子宫内膜增生达到最小或消失。此外， 影响妇女是否开始并继续进行HRT的一个主要因素是阴道出血，因而 很多妇女宁可选择不会出血的产品。因此，另一目的是提供最低的有 效剂量，该最低的有效剂量能提供可接受的出血模式。以前在持续不 间断的HRT疗法中所用的最低剂量分别为，NETA 0.5mg，NET 0.35mg， MPA 1.5mg，左旋甲炔诺酮0.25mg，和去氢孕酮5mg。

发明详述

本发明的目的是提供新的低剂量HRT产品，其包括低剂量的结合 雌激素和黄体酮，曲美孕酮。本发明提供了在有需要的围绝经期，绝 经期，或绝经后的妇女中治疗或抑制绝经或绝经后的病症的方法，其 包括在治疗期间持续和不间断地为所述妇女提供，0.2mg～0.45mg 日剂量的结合雌激素(天然的或合成的)和0.03mg～0.0625mg日 剂量的曲美孕酮(TMG)的组合物。优选作为药物组合物提供而用于治 疗绝经或绝经后的病症的剂量包括结合雌激素和TMG的组合物。本发 明还提供了用于持续每天给药的，包含日剂量单位的结合雌激素和TMG 的药包。

结合雌激素是指雌激素的甾族物质，其中甾族化合物上的一个或 多个官能团(代表性地是羟基)是以结合物(代表性地是硫酸盐或葡 萄糖醛酸化物)存在。结合雌激素可以是单一结合雌激素，或可包括 各种结合雌激素的混合物。能够或作为单一雌激素，或可与其它合成 和/或天然雌激素混合进行配制而用于本发明的多种结合雌激素已被 描述于现有文献中或可商购获得。

结合雌激素还可包含其它甾族或非甾族化合物，其可促进或不促 进整个生物效应。所述化合物包括，但不限于，非结合雌激素，雄烷， 和孕烷。优选用于本发明的结合雌激素是PREMARIN(结合马雌激素， USP)和CENESTIN(合成结合雌激素，A)。

口服给药的PREMARIN(结合雌激素片剂，USP)包含专门获自天 然来源的雌激素的混合物，其以代表源自妊娠马尿的材料的一般组合 物的混合的水溶性硫酸雌激素的钠盐形式存在。其是硫酸雌酮钠和硫 酸马烯雌酮钠，和下列至少8个伴随组分的混合物，也以硫酸钠结合 物的形式存在，它们是：17α-二氢马烯雌酮，17α-雌二醇，Δ8，9-脱 氢雌酮，17β-二氢马烯雌酮，17β-雌二醇，去氢马烯雌酮，17α-二氢 去氢马烯雌酮，和17β-二氢去氢马烯雌酮。PREMARIN显示出可用于治 疗与绝经期相关的中度至重度血管舒缩症状；治疗外阴和阴道萎缩； 及预防骨质疏松症，以及对于雌激素产品适用的其它适应症。

口服给药的CENESTIN(合成结合雌激素，A)片剂包含9种合成 雌激素物质的共混物：硫酸雌酮钠，硫酸17α-二氢马烯雌酮钠，硫酸 17α-雌二醇钠，硫酸去氢马烯雌酮钠，硫酸17α-二氢去氢马烯雌酮钠， 硫酸去氢马烯雌酮钠，硫酸17β-二氢马烯雌酮钠，硫酸17β-雌二醇 钠，硫酸17α-二氢去氢马烯雌酮钠。CENESTIN显示出可用于治疗与 绝经期相关的中度至重度血管舒缩症状。

曲美孕酮，是化学名为17β-{(S)2-羟基丙酰)-17-甲基-雌甾- 4，9-二烯-3-酮的合成黄体酮。

PREMARIN，和CENESTIN可获自商业途径(Wyeth-Ayerst- PREMARIN；Duramed-CENESTIN)。TMG可根据美国专利5,399,685中 描述的方法进行制备，所述专利由此引入作为参考。

优选TMG的日剂量为0.03～0.045mg。更优选TMG的日剂量为 0.03mg。优选结合雌激素组分为PREMARIN。优选PREMARIN的剂量 为0.3mg/日～约0.45mg/日。下表显示了TMG和结合雌激素的日剂 量的特别优选的组合。

  结合雌激素(mg/日)   曲美孕酮(mg/日)     0.45     0.0625     0.45     0.045     0.45     0.03     0.3     0.03     0.2     0.045     0.2     0.03

本发明所使用的术语“绝经或绝经后的病症”是指至少部分是由 于在妇女围绝经期，绝经期，或绝经后的阶段发生的雌激素产生减少 而导致的症状，病症，或疾病状态。所述病症典型地包括，但不限于， 下列中的一种或多种：阴道和外阴萎缩，血管舒缩不稳定，尿失禁， 和骨质疏松症，心血管疾病发展的增加的风险，以及与来自自由基的 氧化性损伤相关的疾病。此处所使用的绝经还包括外科手术性，化学 性，或由能导致卵巢功能过早降低或停止的疾病状况所导致的雌激素 产生下降的病症。

术语“每天”是指所述给药剂量每天至少给药一次，优选每天一 次，但假如没有超过规定的日剂量，可以多于每天一次的频率给药。

术语结合雌激素和TMG的“组合物”是指在治疗期间，给予日剂 量的组合物的各组分。组合物的组分优选在同一时间给予；或者给予 含两种组分的单一给药形式，或单独给予各剂量单位；假如能达到所 期望的日剂量，那么可以在一天的不同时间给予组合物的各组分。

术语“持续和不间断地”是指在治疗期间，无治疗中断。由此， 组合物的“持续，不间断地给药”是指在整个治疗期间所述组合物每 天至少给药一次。预期结合雌激素和TMG的组合物的治疗期将为至少 30日，优选120日，而最优选作为长期治疗，而可能是无限期的，这 是因为施用结合雌激素和TMG的组合物的一个主要原因是治疗或抑制 绝经或绝经后病症。治疗期还可以根据要治疗的症状而不同。例如， 对于血管舒缩症状的治疗，根据症状的严重程度和持续时间而优选所 述治疗持续1个月至数年。医师评估和患者交互作用可辅助确定治疗 的持续时间。对于骨质疏松症的治疗和抑制，优选治疗期持续6个月 至多年，或无限期。

本发明，还包括短期治疗或限期治疗，其可以是少于优选至少30 日的治疗期。可以预料到在治疗期间，患者可能会遗漏，或忘记服用， 一次或数次剂量，然而，所述患者仍将被看作是接受持续，不间断的 给药。

术语“固定的日剂量”是指在治疗期间每天给予相同剂量。本发 明的一个方面还包括如下情况，在治疗期间并不每天给予结合雌激素 加TMG的组合物的固定日剂量。例如，在治疗期中，可能需要调整患 者的给药剂量(向上或向下)，以达到所期望的效果。

关于本发明提供的一种或两种组分的剂量，术语“提供”是指直 接给予本发明的所述组分，或给予其前药，衍生物，或类似物，其在 体内形成等量该组分。

本发明的结合雌激素加TMG组合物优选以口服进行给药。此处所 描述的本发明的结合雌激素加TMG组合物的特定剂量是口服剂量。

根据本发明，持续和不间断地提供0.2mg～0.45mg日剂量的结 合雌激素加0.03mg～0.0625mg日剂量的曲美孕酮的组合物可用于在 围绝经期，绝经期，或绝经后妇女中治疗或抑制绝经或绝经后的病症。 更特别地，此处描述的组合物可用于治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎 缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒症；交媾困难；排尿困难；尿频；尿失 禁；尿路感染；血管舒缩症状，包括热潮红，肌痛，关节痛，失眠， 易怒，等；抑制或延缓骨骼去矿化；增加骨矿物质密度；和治疗或抑 制骨质疏松症。

本发明的组合物还对在围绝经期，绝经期，和绝经后妇女起心脏 保护作用，并因此可用于降低胆固醇，Lp(a)，和LDL水平；抑制 或治疗高胆固醇血症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周 血管病；再狭窄，和血管痉挛；和抑制源于细胞事件的血管壁损伤， 其中所述细胞事件可导致免疫介导的血管损伤。

本发明的组合物是抗氧化剂，并因此可用于抑制涉及自由基的病 症或疾病。更特别地，本发明的组合物可用于治疗或抑制自由基，所 述自由基涉及癌症，中枢神经系统疾病，阿耳茨海默氏病，骨病，老 化，炎性疾病，外周血管病，类风湿性关节炎，自身免疫性疾病，呼 吸性窘迫，肺气肿，预防再灌注损伤，病毒性肝炎，慢性活动性肝炎， 结核病，银屑病，系统性红斑狼疮，肌萎缩侧索硬化，老化效应，成 人型呼吸窘迫综合征，中枢神经系统创伤和中风，或再灌注过程损伤 的发展。

本发明的组合物可用于治疗或抑制痴呆，神经变性疾病，和阿耳 茨海默氏病；提供神经保护或提高认知能力。

本发明所描述的结合雌激素和曲美孕酮可配制成单独片剂或配制 成整体组合片剂。

所述组分或组合物可单独配制或可与一种或多种药学上可接受的 载体联合给药。例如，固体载体包括淀粉，乳糖，磷酸二钙，微晶纤 维素，蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水，聚乙二醇，非-离子表 面活性剂和可食用油，如玉米油，花生油和芝麻油，其与活性成分的 特性和所需的特殊给药形式相适应。在药物组合物制剂中，通常使用 的佐剂有利地包括，如调味剂，着色剂，防腐剂，和抗氧化剂，例如， 维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。

从方便制备和给药的角度来讲，优选的药物组合物是固体组合 物，特别是片剂和硬-填充或液体-填充的胶囊。优选口服给予该化合 物。

在医师药物手册(Physicians′Desk Reference)中，PREMARIN 被描述为包含磷酸三钙，硫酸钙，carnuaba wax，纤维素，单油酸甘 油酯，乳糖，硬脂酸镁，甲基纤维素，药用釉料，聚乙二醇，硬脂酸， 蔗糖，和二氧化钛作为非活性成分。这是PREMARIN的典型配方。

CENESTIN被描述为包含乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乳糖一 水合物，硬脂酸镁，聚乙二醇，聚山梨醇酯80，预胶凝淀粉，二氧化 钛，和枸橼酸三乙酯作为非活性成分。这是CENESTIN的典型配方。包 覆CENESTIN的配方描述于美国专利5,908,638中，其由此引入作为参 考。

如美国专利5,759,577中所述，其由此被引入作为参考，TMG可 通过多种途径进行配制，包括在无活性片心之外的含膜或糖衣的包衣 层中。

结合雌激素和TMG可通过多种途径进行配制以提供单一组合物剂 型。如美国专利5,547,948中所述，其由此被引入作为参考，结合雌 激素可被掺入到压缩片剂的片心而黄体酮可被置于包含膜或糖衣的包 衣层中。在美国专利5,547,948所描述的片剂适于本发明所述的结合 雌激素和TMG作为整体片剂的配制。美国专利5,908,638，其由此被 引入作为参考，其中也描述了适于本发明所述结合雌激素和TMG作为 单一片剂的配制的组合物片剂。

结合雌激素可被配制在片心中，所述片心包含结合雌激素，和包 含乙醇，羟丙基甲基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，和淀粉的某 些组分。所述片心可用由如乙基纤维素，和枸橼酸三乙酯的组分制成 的包衣涂覆。

该两种组分均可被掺入到压缩片片心或片剂包衣层中而进行配 制，以维持药物的稳定性并提供足够的口服生物利用率。例如，可将 黄体酮微粉化。

结合雌激素可被掺入到颗粒，球形体，或其它多颗粒形式中，如 有需要，还可将其涂覆以提供足够的稳定性。这些多颗粒可按适宜的 比例与含黄体酮的粉末混合物，颗粒或多颗粒混合，并被掺入到硬明 胶胶囊中。

结合雌激素或TMG的片剂还可被切成片，或被粉碎并置于胶囊中 以用于给予非特别商业可供的剂量。

本发明还提供了一种药剂包，其包含任意数量的日药物剂量单 位。优选，且通常，该药包包含28个或其倍数的片剂。该药包应标明 药物剂量单位应每日持续服药直至治疗期结束，或药包用完。下一个 药包应在下一个相邻日开始使用。对于含有包含结合雌激素和TMG的 整体剂量片剂的组合而言，优选该药包包含一个与每天给药相应的片 剂。对含有结合雌激素和TMG的分离剂量单位的组合物而言，优选各 成分的各个片剂与各成分的每日给药相应，如丸剂包所述。

发明背景