本发明涉及治疗心血管系统疾病和良性前列腺增生(以下简称BPH)的 含有以拮抗α1-AR为主并兼有较弱钙拮抗作用药物组合物，主要涉及治疗高 血压和BPH的含盐酸非洛普即1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯 乙胺基)丙烷盐酸盐(以下简称DDPH)的药物组合物。

现在用于抗高血压药物有几十种，大致具有相似的降压作用，但其作用机 制、毒副反应、血药动力学、脂质和糖代谢及对血管的生物学作用都有较大的 差别，患者的情况千差万别，医生选择药物进行治疗也越来越细。但是病人的 实际情况和症状不会象药理模型那么单一，临床需要对心血管系统疾病尤其 是高血压病症适应性较广的治疗药物。目前作为一线抗高血压药物之一的α1- AR拮抗剂如哌唑嗪、特拉唑嗪等均对α1-AR有强亲和力，即降压效果非常 好。但高血压患者服药后常因血压骤降往往产生许多不良反应，常见有头昏、 恶心、反射性心跳加快、心悸等，少数患者常拌有发生首剂效应和体位性低血 压。

而且，许多男性老年高血压患者伴有BPH。前列腺良性增生目前仍以手 术治疗为主，目的是解除梗阻。然而前列腺能够产生多种免疫球蛋白，可以合 成具有抗菌作用的含锌多肽，并且还有保护生殖系统免遭细菌和其它病原微 生物侵袭的局部免疫功能，因此十分需要良好的治疗良性前列腺增生的药物。 实验证明α1-AR受体拮抗剂可用于治疗BPH，但其对心血管系统的强烈作用 往往产生诸多副作用，影响到临床应用。例如特拉唑嗪，首例用它治疗BPH的 临床验于1988年进行，剂量为10mg/day，结果尿流速度明显提高。主要的副 作用为轻度的头疼、昏厥、无力、心悸和低血压等。(LEPOR H,AUERBACH S,PURAS-BAEZ A,NARAYAN P,SOLOWAY M,et al.A randomized, placebo-controlled multicenter study of the efficacy and safety of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia.J.Urol.1992；148:1467～74；陈全 林编：心血管药物十讲，重庆出版社1990。

本发明的目的在于发明既有稳定、平和的降压作用，又有缓解老年前列腺 患者的排尿困难，从而适用于患前列腺疾病的高血压患者的药物。避免其服用 多种药物以及服用多种药物产生的不良的药物相互作用。

本发明的目的还在于发明一种同时兼有较强α1-受体阻断作用和较弱钙 拮抗作用双重作用机制的抗高血压药，从而临床适应性广，且降压缓和、平稳， 不会引起反射性心跳等心血管副作用

本发明的目的尚在于发明一种对心血管系统疾病适应性较广、安全性较 好的药物，不但可以治疗高血压，预防和治疗前列腺肥大而且还具有广泛的心 血管方面的药理活性，如抗心律失常、抑制血管平滑肌增殖，抑制高血压引起 的左心室肥厚从而防止猝死，抑制肺动脉高压以及抑制血小板聚集等作用。

为达到上述目的，本发明的技术方案是一种治心血管病/或良性前列腺增 生的药物组合物，其特征在于：含有盐酸非洛普，又称1-(2,6-二甲基苯氧基)- 2-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷盐酸盐为活性成分，同时还含有可药用的载 体。

所述的药物组合物，其特征在于可用制药业中熟知的方法制备成各种药 物剂型，包括片剂、丸剂、针剂、胶囊剂、输液剂、控释剂、缓释剂和透皮控释膜 剂。

本发明的药物组合物含有5％～95％(W/W)的活性成份DDPH及制剂 中常用的无毒惰性药用载体。常用的药用载体有(a)填充剂、吸收剂和稀释 剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、三氧化硅、高岭土和膨润土；(b)粘合 剂和阻滞剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙 烯酸树脂、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、糊精、石蜡、十六醇、十八 醇、单硬脂酸甘油酯；(c)保湿剂，如甘油、尿素、吡咯烷酮、凡士林；(d)崩解 剂：淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联PVP、交联羧甲基纤维 素、碳酸钙、碳酸镁和碳酸氢钠；(e)吸收促进剂，如吐温、十二烷基硫酸钠、季 铵化合物、水杨酸盐、磷脂、PVP；(f)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁、液状石蜡、 固态聚乙二醇；或者是前面所列举的(a)至(f)组分的混合物。

本发明中缓/控释制剂的活性成份含量在40％～90％(W/W)，所用阻滞 剂为乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡巴姆(carbopol)、聚丙烯 酸树酯Ⅱ、Ⅲ、硬脂酸、蜂蜡、石蜡、液状石蜡、海藻酸钠、明胶、阿拉伯胶等，必 要时可控制主药的粒径在5um以下，以加速主药的溶出，可加0.1～2％(W/ W)的表面活性剂，如吐温80，十二烷基硫酸钠。可用40％～50％乙醇做为湿 润剂，或以5％淀粉浆做为粘合剂。

DDPH缓释片剂可分骨架片(溶蚀型与不溶性)与膜控片(控释膜与渗透 泵型)。选用的主要辅料有：羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、乙 基纤维素及其水性分散体、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、卡波姆、 聚丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Eudragit RL.RS、黄原胶、壳多糖和脱乙酰壳多糖、 海藻酸钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、硬脂酸、十八醇、蜂蜡、单硬 脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、聚乳酸、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡胶、邻苯 二甲醋酸纤维素、醋酸纤维素、阿拉伯胶等。骨架片的制备工艺采用干法或湿 法制粒压片工艺；膜腔片的制备采用先压片芯，后包薄膜衣的工艺；渗透泵型 采用压片、包衣、激光打孔工艺。

DDPH缓释胶囊剂可分缓释颗粒与缓释微丸两种内容物的胶囊剂

选用的主要辅料有：蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯 吡咯烷酮、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、乙基纤维素及其水性分散体、海藻 酸钠、羧甲淀粉钠、邻苯二甲酸二乙酯、氢化蓖麻油、聚丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、 Eudragit RL、RS、壳多糖和脱乙酰壳多糖、黄原胶、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、十 八醇、单硬脂酸甘油酯、卡波姆、聚乙烯醇等。

缓释颗粒的制备，可采用干法与湿法制粒工艺；缓释微丸的制备可采用流 化床或离心式造粒制丸与包衣或采用挤压、切割、搓园制丸后包衣的工艺。微 丸可为骨架型或膜控型，定量灌封胶囊即可。

DDPH透皮控释膜剂有骨架型与药库膜控型，选用的主要辅料有：乙基纤 维素、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶压敏胶、聚异 丁烯类压敏胶、明胶、海藻酸、羟甲基纤维素钠、氮酮、油酸、月桂醇硫酸钠、丙 二醇、α-吡咯酮、异丙醇肉豆酯、聚乙二醇、薄荷油、桉叶油、α-氨基酸、环糊 精、磷脂、胆酸盐、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、石蜡、甲基硅油、羟丙 甲纤维素、卡波姆、聚氯乙烯等。膜剂的制备，主要包括膜材的加工(溶蚀法、拉 伸法、核辐射法制备控释膜)与膜材的复合成型(涂布、干燥、复合压制)。

DDPH是一个中等强度的α1-AR拮抗剂，同时兼有较弱的钙拮抗作用， 同一个分子中具有两种不同的作用机制，使用其制备的药物组合物具有下述 良好的药理作用。

1．含DDPH的药物组合物是有中等强度作用的α1-AR受体拮抗作用同 时兼有较弱的钙拮抗作用的具双重作用机制的降压药，临床适应性较广，降压 缓和、平稳，不会引起首剂效应、反射性心跳心悸等副作用，连续给药后也未出 现耐受性和积蓄作用，可长期服用。

盐酸非洛普(DDPH)灌胃或静注对实验性高血压大鼠及犬均有明显的降 压作用。清醒自发性高血压大鼠(SHR),DDPH 12.5,25,50,100mg/kg灌胃 (ig)，剂量依赖性地降低收缩压(SAP)及舒张压(DAP)，使SAP及DAP分别 降低5.6,10.3,20.7,31.7％及6,10,21,32.5％。12.5～50mg/kg对心率无明 显影响。100mg/kg ig在降压同时使心率减慢。DDPH 25、50、100mg/kg ig对 SHR进行实验治疗，连续7天，其降压作用未出现耐受性。肾性高血压犬， DDPH 2.5,5,10mg/kg及4mg/kg口服(P.O.)均有良好降压作用，并呈剂量 依赖性，单次口服DDPH 4mg/kg，降压持效6h。心率无明显变化，心电图也未 出现明显异常。DDPH 5mg/kg P.O．对肾性高血压犬进行实验治疗，连续21 天，其降压作用也未出现耐受现象。

DDPH 12.5,25,50mg/kg ig能降低清醒肾性高血压大鼠血压；4,8mg/kg ⅳ能降低麻醉肾性高血压大鼠血压，并使LVP、±dP/dtmax降低，但对T值及 LVEDP无明显改变，对心脏收缩功能及舒张功能无明显影响。DDPH 2,4, 8mg/kg iv或5,10,20mg/kg十二指肠给药对麻醉开胸犬也有显著而持久的 降压作用，对DAP的作用比对SAP的作用强，降压同时伴心率(HR)轻度减 慢，心输出量短时下降或无明显改变。

降压机制分析，DDPH的降压作用与其选择性阻断α1肾上腺素受体及较 弱的钙拮抗作用有关。放射配体结合实验证明，DDPH对α1受体有较强的亲 和力，Ki为0.15μmol·L-1,IC50(α2/α1)为112。用毁脊髓大鼠实验、兔主动脉、 门静脉和大鼠肛尾肌、大鼠输精管实验等电生理实验证明，DDPH在兔主动 脉、门静脉和大鼠肛尾肌拮抗α1受体激动剂甲氧明的pA2为7.2,6.9和7.3， 阻断α受体的选择比例(α1/α2)为162。在离体兔心乳头状肌、大鼠离体工作心 脏、大鼠心肺装置，也证实DDPH对α1受体有阻断作用。放射自显影术研究证 实DDPH剂量依赖性阻断大鼠心肌α1和α2受体，并以阻断α1受体为主。

DDPH对家兔主动脉条电压依赖性钙通道(PDC)有阻滞作用，但较维拉 帕米弱，其作用强度约为后者的1/174；用膜片钳及放射配体实验技术证实， DDPH对大鼠单个心室肌细胞膜的钙电流有抑制作用，对大鼠心肌钙通道有 阻滞作用。

盐酸非洛普(DDPH)除有降压作用外，实验证明对麻醉猫及大鼠心肌缺 血再灌注所致心律失常也有对抗作用。DDPH对犬心室肌和浦氏纤维动作电 位，缩短APD20、APD50，抑制Vmax，延长APD90，并呈浓度和频率依赖性；豚鼠 心室乳头状肌动作电位实验结果表明，DDPH对心肌Ca2+跨膜转运具有抑制 作用。

多种动物模型证明其降压效果确切，且起效快，维持时间长(6h)。同时有 较明显的剂量依赖关系，降压舒张压(DAP)能力比收缩压(SAP)略强。它具有 良好的降压作用。

(1)降压作用迅速，一次用药后45分钟作用达高峰，且作用强度呈明显的 剂量依赖性，表明DDPH可能适用于各型高血压病的治疗。

(2)在用药期间，每天的血压均能较平稳地得到控制，且于停药后1天内 恢复，但未超过治疗前水平。这说明DDPH的降压作用无耐受性及蓄积作用， 故可能适用于高血压病人的长期治疗。

(3)降低舒张压的作用较降低收缩压的作用强，对心率无影响，有利于改 善心脏的泵血功能和重要脏器的血液灌注。

2．DDPH对前列腺增生大鼠的影响

实验一：药料：DDPH(WM:379.92)由中国药科大学提供，化学纯度99％ 以上，以蒸馏水稍加温溶解。雌二醇，丙酸睾丸素由上海第九制药厂生产。橄 榄油由上海化学试剂站分装厂生产。♂Wistar大鼠，100～200g，由湖北省卫 生防疫站提供。

方法二：大白鼠前列腺增生模型的建立和实验分组，按丙酸睾丸，一周后， 皮下注射溶解于橄榄油的丙酰睾丸素0.5mg/0.1ml/rat。同时开始药物处理。 实验分5组：①阳性对照组，手术后第2周开始50ug/kg sc。雌二醇，连续4 周；②阴性对照组，手术后第2周开始灌胃0.25％西黄蓍胶混悬液(与给药组 等容积)，连续4wk；③DDPH1组，术后第2周灌胃DDPH(12.5mg·kg-1· d-1)，持续4wk；④DDPH2组，术后第2周灌胃DDPH(25mg·kg-1·d-1)，持 续4wk；⑤DDPH3组，术后第2周灌胃DDPH(50mg·kg-1·d-1)，持续4wk。

结果：(1)DDPH对前列腺增生大鼠前列腺体积的影响；(2)各叶前列腺的作用。

                  阴性对照组             阳性对照组             DDPH1组           DDPH2                DDPH3 例数                      10                    10                    10                 10                   10     前列腺体积(ml)       0.948±0.038         0.718±0.041**        0.909±0.031*      0.859±0.033**        0.721±0.036** 头叶湿重(g)          0.168±0.011         0.123±0.010**        0.160±0.007        0.156±0.007**        0.131±0.012** 头叶干重(g)          0.0488±4.25×10-3  0.0346±2.84×10-3    0.0464±2.82×10-3 0.0452±2.82×10-3*   0.0373±3.66×10-3** 后侧叶湿重(g)        0.377±0.0256        0.282±0.0318**       0.357±0.0279       0.3325±0.0304**      0.299±0.0376** 后侧叶于重(g)        0.0566±4.57×10-3  0.0424±4.78×10-3**   0.0532±4.69×10-3 0.0499±4.564×10-3** 0.0449±5.6410-3** 前叶湿重(g)          0.401±0.0336        0.279±0.0227**       0.3775±0.0325      0.362±0.319*         0.311±0.0219** 前叶干重(g)          0.0801±7.14×10-3  0.0558±4.53×10-3**   0.0752±6.38×10-3 0.0723±6.37×10-3*   0.0621±4.49×10-3** 上皮细胞高度(um)     28.07±1.93          21.33±2.22**         25.99±1.92*       25.22±2.15**         22.24±2.01** 与阴性对照组比较，*P＜0.05,**P＜0.01； 湿重和干重；(3)腺腔直径和腺上皮细胞细胞高度。

与阴性对照组比较，DDPH三个给药组使增生前列腺体积，各叶前列腺重 量，腺上皮细胞高度不同程度降低，分别约降低5％、10％、20％；但阳性对照 组，即用雌激素治疗组，可使前列腺体积，各叶湿，干重降低25％以上。说明 DDPH对前列腺增生有治疗作用，但比对照组略低。

实验二：

(1)在大鼠脾(已证明仅含α1B亚型)与脑皮质(含α1A、α1B与α1D三种亚型)， 由DDPH拮抗125I-BEαα5U与α1-AR结合抑制实验结果：(Mean±SEM，不同)

            n                    pKi                   Aill系数 腺              4                 7.11±0.10               0.91±0.15 脑皮层          4                 6.87±0.06               0.79±0.10

(2)在分别转染α1A、α1B或α1D DNA并稳定表达的克隆HEK293细胞， DDPH竞争抑制125I-BEαα54与α1-AR结合的pK1值

α1A(n=5):6.90±0.12

α1B(n=4):6.58±0.04

α1D(n=4):6.96±0.06

(3)在离体R鼠主动脉(仅为α1D亚型)与肾动脉(仅为α1A亚型)胶功能 实验中测得的DDPH拮抗肾上腺素收缩作用的pAI：

             n                pAα                  斜率 主动脉           4              7.40±0.23      1.24±0.11 肾动脉           4              7.41±0.04      0.91±0.10 3．含DDPH的药物组合物对心血管系统疾病适应性较广，具有广泛的心 血管方面的活性。

1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐驿内皮素 促血管平滑肌细胞增殖及癌基因表达的影响采用内皮素-1(ET-10.1μmol· L-1)建立培养的血管平滑肌细胞增殖模型，用[3H]胸腺嘧啶核苷([3H]TdR) 参入法，流式细胞术，免疫细胞化学及Northern blot方法，流式细胞术，免疫 细胞化学及Northern blot方法，观察了1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲 氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐(DDPH 0.1μmol·L-1)对血管平滑肌细胞增殖的 作用及对原癌基因及抑制癌基因的影响。结果发现：DDPH能逆转ET-1所致 [3H]TdR参入量增多，阻止血管平滑肌细胞由静止期(G0/G1期)进入DNA 合成期(S期)和有丝分裂期(G2/M期)，并能逆转ET-1引起的c-fos,c-myc, c-sis原癌基因相关抗原及mRNA表达增强，P53抑癌基因相关抗原及mRNA 表达增强，P53抑癌基因相关抗原及mRNA表达减弱，提示DDPH能抑制血 管平滑肌细胞增殖，与癌基因调控的分子生物学机理有关。

1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷盐酸盐对自发性 高血压大鼠血管平滑肌细胞增殖及对PDGF-B,bFGF,c-sis,c-myc的影响。 用氚-胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)掺入法，电镜，免疫组化，原位杂交方法，在自发 性高血压大鼠(SHR)观察了1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙胺 基)丙烷盐酸盐(DDPH)对血管平滑肌细胞(VSMC)增殖的作用及对生长因 子PDGF-B,bFGF及其相关癌基因c-sis与c-myc表达的影响。结果发现： DDPH在降低SHR血压同时，能减少肾动脉VSMC的线粒体，粗面内质网和 3H-TdR掺入量，并能逆转VSMC增殖时PDGF-B,bFGF抗原及c-sis与c- myc mRNA的表达增强。提示：DDPH能抑制SHR的VSMC增殖，与生长因 子及癌基因调控的分子生物学机制有关。

DDPH对肺动脉高压大鼠肺血管构形重建的影响。用测右心室收缩压 (RVSP)、右心室肥大指数(RVHI)、Feugen与弹力纤维复杂、图像分析等方 法，观测1-(2,6-二甲苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基乙胺基)丙烷盐酸盐(DDPH) 对野百合碱(M)诱发大鼠肺动脉高压和肺血管构形重建的影响。结果：① DDPH对M引起大鼠RVSP升高的抑制作用达38.95％。②RVHI和肺小动 脉中膜厚度，M加DDPH(MD)组较M组分别低33.49％和47.28％。③环肌 形肺动脉数目，MD组较M组少50.81％。④血管壁细胞核DNA的OD值， MD组也较M组低50.00％左右，可以认为，DDPH也具有抑制肺动脉高压和 肺血管构形重建的作用。

1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐对心肌肥 厚大鼠左心室N-ras,P53 mRNA表达的影响。为研究1-(2,6-二甲基苯氧基)- 2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐(DDPH)对心肌肥厚的逆转作用，用部 分狭窄腹主动脉方法造成大鼠心肌肥厚模型，从术后wk 4开始，ig DDPH 25 和50mg·kg-1·d-1，持续8wk。术后12wk，各组大鼠体重无显著性差异，但 模型组心重/体重，左心室重/全心重明显高于对照组。模型组心肌组织N-ras mRNA表达比对照组高，DDPH可逆转上述变化。表明DDPH可逆转腹主动 脉狭窄所致心肌肥厚。

实验证明它对复灌所致的心律失常作用的治疗作用，试验还证明具有逆 转心肌肥厚，改善血管壁病理变化等重要药理作用；动物实验还表明它具有降 低肺动脉和门静脉高血压作用，这对患有肝硬化和肺心病的高血压病人是十 分有益的。

药理、毒理及药代实验证明该药具有较好的安全性。

根据大鼠急性毒性实验所提供的数据：

LD50/Ic30=1346/31=43.4表明有较大的安全性。

动物(begle狗)长期毒性(6个月)实验证明：12mg/kg为无毒剂量，4mg/ kg为临床推荐剂量，12～60mg/kg为安全范围，180mg/kg为中毒剂量。在中 毒反应中表现为惊厥、抽搐，但均可逆转，并呈剂量依赖性。

微核实验、Ames试验、生殖毒性试验均为阴性。

从急性毒性、慢性毒性和已做的药代动力学试验数据看，盐酸非洛普 (DDPH)在正常剂量范围内对动物的重要器官，如：心、肺、肝、肾以及神经系 统、呼吸系统等均未发现不良反应。

实施例1:DDPH缓释片

处    方                                量(毫克/升)

DDPH                                    30～150

羟丙甲纤维素(HPMC)                      适量

卡巴姆(Carbopol)                        适量

乳糖(Lactose)                           适量

硬脂酸镁(M.S)                           1％

羟丙甲纤维素为阻滞剂，其规格可用K4M,E5、K100等低、中、高粘度按不 同比便混合而成，其用量为主药量的5～85％；卡巴姆亦为阻滞剂，其规格有 934,971……等，用量为主药量的0.5～10％；乳糖为稀释剂与致孔剂，其用量 为主药量的5～50％，亦可用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、氯化钠等作致孔剂； 润滑剂为硬脂酸镁，用量为干颗粒重1％。

将DDPH、Lactose、Caxbopol、部分HPMC混合均匀，以4％HPMC 70％ 乙醇溶液作粘合剂制软材，以18～28目筛制湿颗粒，于50℃以下干燥，整粒 后以硬脂酸镁混匀后压片。

本骨架片的骨架材料除上述处方中的HPMC、Carbopol、为主组成外，亦 可由HPMC与乙基纤维素或聚丙烯酸树脂等组成。

实施例2:DDPH膜控片

处    方                   量(毫克/片)

DDPH                       30～150

乳糖                       7～36

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)                适量

HPMC                               14～65

硬脂酸镁(M.S)                      1％

乙基纤维素包衣液：

乙基纤维素(EC)                     2g

邻苯二甲酸二乙酯(DEP)              0.5g

95％乙醇                           100ml

硬脂酸镁                           1g

将DDPH、Lactose、HPMC混匀，以5～10％PVP乙醇溶液制软材过28 目筛制湿颗粒，50℃以下干燥，整粒后加M.S混匀压片，以EC包衣液包衣， 至溶出试验符合控释要求，通常衣膜增重为5～8％左右。

实施例3:DDPH渗透泵片

处    方                 量(毫克/片)                      量

DDPH                     30～150   5～10％HPMC醇液

乳糖                     7～36     硬脂酸镁               1％

氯化钠                   10～70

包衣液：

醋酸纤维素               3～5g    

聚乙二醇400(PEG400)    1～2g

邻苯二甲酸二乙酯(DEP)    1g

乙醇                     20ml

丙酮                     80ml

将DDPH、乳糖、氯化钠混匀，以5～10％HPMC醇液制软材，过28目筛 制粒，50℃以下干燥、整粒，加M.S混匀压片，以醋酸纤维素包衣液包衣，使膜 厚达40～100μm，激光打孔，使孔径为0.5～1.0mm。

实施例4:DDPH缓释微丸胶囊

处    方                量(毫克/粒)      包衣液：

DDPH                     30～150           EC      2g

淀粉                     30～150           DEP     0.5g

糊精                     60～300           M.S     1g

十二烷基硫酸钠(SLS)      2～12           95％乙醇  100ml

聚乙烯吡咯烷(PVP)        3～150

将淀粉、糊精先制成空白丸芯(亦可用蔗糖或微晶纤维素制丸花)，以40 ～80％乙醇湿润空白丸芯后加DDPH、十二烷基硫酸纳、聚乙烯吡咯烷酮及适 量糊精的混合粉制成含芳素丸，50℃以下干燥，再包EC衣膜，增重约5～8％, 50℃以下干燥后装胶囊。

实施例5             量(毫克/粒)    

DDPH                30～150

SLS                 0.8～48

PVP                 3～150

HPMC                2～130

淀粉                30～150

40～80％乙醇        适量

将DDPH、SLS、PVP、HPMC、淀粉混匀，以40～80％乙醇作湿润剂，制成 骨架型微丸。

实施例6:DDPH缓释胶囊

处    方                  量(毫克/粒)

DDPH                      30～150

HPMC                      2～15

Lactose                   7～36

4％EC乙醇液               适量

M.S                  1％

将DDPH、Lactose、HPMC混匀，以4％EC醇液制软材，过18目筛制粒， 50℃以下干燥，整粒，加M.S混匀后装胶囊。

实施例7:DDPH透皮控释膜剂

处    方                 量(毫克/贴片)

DDPH                     30～500

氮酮(Ayonl)              0.3～25

丙二醇(PG)               1～10

EC                       1～5

95％乙醇                 适量

将DDPH溶于适量95％乙醇中，加EC搅拌至溶，加Azse、PG混匀，倒入 固定有模圈口背材料上，50℃以下干燥，取出模圈，在药膜周转涂以压敏胶，覆 盖不粘纸，装铝塑包装袋封口。药膜(贴片)直径为10～20cm2

实施例8:DDPH片剂的处方及其制备方法

处    方：                    1000片用量

DDPH:                          50g

微晶纤维素                     40g

羟甲基淀粉纳                   5g

15％淀粉与2％十二烷基硫酸钠混合浆适宜

硬脂酸镁                       1％(W/W)

制法：按处方量标取DDPH过10号筛，微晶纤维素，羟甲基淀粉纳混匀， 加十二烷基硫酸钠与淀粉的混合浆制软材，2号尼龙筛制粒，于60℃干燥4小 时，整粒后加1％硬脂酸镁混匀，压片。

实施例9:DDPH硬胶囊的处方与制备方法

处    方：      1000粒用量      1000粒用量

DDPH               50g              30g

微晶纤维素：       10～40g          10～50g

羟甲基淀粉钠：     5g               5g

淀粉：             4～34g           14～54g

硬脂酸镁           1g               1g

制法：按处方量称取过10号筛的DDPH细粉，微晶纤维素(过5号筛)， 羟甲基淀粉钠(过5号筛)，淀粉(过5号筛)混合均匀，再将过6号筛的硬脂酸 镁细粉加入混匀，装4号胶囊。