良性前列腺增生添加治疗
阅读：742发布：2020-05-11
专利汇可以提供良性前列腺增生添加治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于 治疗 受试者的 良性前列腺增生 (BPH)的治疗方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的草药混合物和2抗BPH剂，其中所述草药混合物包含黄芪和大豆；及其组合物。，下面是良性前列腺增生添加治疗专利的具体信息内容。
1.一种用于治疗受试者的良性前列腺增生(BPH)的组合物，其包含含有黄芪和大豆的草药混合物的提取物或粉末以及抗BPH剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述黄芪的提取物或粉末包含至少一种、两种、三种或四种选自多糖、三萜皂苷、类黄酮和氨基酸的组分。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述多糖包含苜蓿多糖-1(APS-1)、苜蓿多糖-2(APS-2)或其组合。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述三萜皂苷包含乙酰黄芪苷I、黄芪苷I、黄芪苷II、黄芪苷IV、膜荚黄芪苷II或其组合。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述大豆的提取物或粉末包含染料木黄酮、大豆黄素或其组合。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述黄芪和大豆的提取物或粉末的比例为按重量计1:2至24:1。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗BPH剂是α阻滞剂、5α-还原酶抑制剂或其组合。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述α阻滞剂是多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、酚妥拉明、苯氧苄胺、哌唑嗪、坦索罗辛和西洛多辛，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述5α-还原酶抑制剂是度他雄胺、爱普列特、非那雄胺、艾宗特来、妥罗特来、灵芝酸A、AS-601811、FK143、TF-505，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗BPH剂选自多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索罗辛、西洛多辛、非那雄胺、度他雄胺、苯氧苄胺、哌唑嗪、托特罗定、枸橼酸西地那非、他达拉非、度他雄胺、爱普列特、非那雄胺、艾宗特来、妥罗特来、灵芝酸A、AS-601811、FK143、TF-505、其药用盐或其溶剂化物，以及它们的组合。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述抗BPH剂是坦索罗辛或多沙唑嗪，或其药用盐，或其溶剂化物。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物减小前列腺的体积。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中基于国际前列腺症状评分(IPSS)或生活质量(QoL)指数，所述组合物降低BPH的严重程度。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物改善受试者的尿流率或夜尿。
15.一种用于治疗受试者的良性前列腺增生(BPH)的方法，其包括向所述受试者施用作为添加治疗的草药混合物的提取物或粉末的步骤，其中所述草药混合物包含黄芪和大豆。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述黄芪的提取物或粉末包含至少一种、两种、三种或四种选自多糖、三萜皂苷、类黄酮和氨基酸的组分。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述多糖包含苜蓿多糖-1(APS-1)、苜蓿多糖-2(APS-2)或其组合。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述三萜皂苷包含乙酰黄芪苷I、黄芪苷I、黄芪苷II、黄芪苷IV、膜荚黄芪苷II或其组合。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述大豆的提取物或粉末包含染料木黄酮、大豆黄素或其组合。
20.根据权利要求15所述的方法，其中所述黄芪和大豆的提取物或粉末的比例为按重量计1:2至24:1。
21.根据权利要求15所述的方法，其中所述草药混合物的提取物或粉末经口服施用。
22.根据权利要求15所述的方法，其中向所述受试者施用抗BPH剂和所述添加治疗。
良性前列腺增生添加治疗
发明背景
[0002] BPH涉及前列腺间质和上皮细胞的增生，导致在前列腺的过渡区形成大的、相当离散的结节。当足够大时，结节影响尿道并增大尿从膀胱流动的阻力。这通常被称为“阻塞”，尽管尿道腔仍然是开放的，仅被压缩。对尿流的阻力需要膀胱在排尿期间更辛苦地工作，可能导致膀胱肌肉的逐步肥大、不稳定或无力(张力缺乏)。尽管由于增大的器官体积和由尿路感染引起的炎症，在这些患者中前列腺特异性抗原水平可能升高，但BPH并不导致癌症或不增加癌症风险。
[0003] 良性前列腺增生(BPH)常见于老年男性，并以在前列腺的尿道周围区域开始的基质和上皮细胞增生的存在为特征。BPH在25％的55岁以上者中普遍存在。其到90岁的年龄通常达到50-73％。BPH的主要临床效应是尿道的收缩，这阻止膀胱的完全排尿。然而，与阻塞性症状(踌躇、费力、尿流率降低、尿潴留和排尿后滴沥(postvoid dribbling))相比，BPH的刺激性症状(尿急、尿频和夜尿)对生活质量的影响更大。患者可以选择观察等待、行为矫正、手术、医学治疗或营养治疗和补充物。
[0004] 用于处置BPH的两种主要药物是α阻滞剂和5α-还原酶抑制剂。草药疗法是常用的治疗，且若干草药疗法在欧洲国家获得批准并在美国可以获得。来自锯齿棕(Serenoa repens)的锯齿棕提取物是最常使用和研究的一种，其在早期研究中已显示出一些前景。
发明内容
[0005] 在一个方面，本文提供了用于治疗受试者的良性前列腺增生(BPH)的组合物，该组合物包含含有黄芪(Astragalus membranaceus)和大豆(Glycine max)的草药混合物的提取物或粉末以及抗BPH剂。在某个方面，所述黄芪包含至少一种、两种、三种或四种选自下组的组分：多糖，例如苜蓿多-1(APS-1)和/或苜蓿多糖-2(APS-2)等；三萜皂苷，例如乙酰黄芪苷I、黄芪苷I、黄芪苷II、黄芪苷IV等；类黄酮(例如，槲皮素)；氨基酸，例如天冬酰胺；Fe、Mn、Se、Zn等痕量元素。在某个方面，所述大豆包含染料木黄酮、大豆黄素等，或其组合。
[0006] 在另一个方面，本文提供了用于治疗患者的良性前列腺增生(BPH)的方法，该方法包括施用包含黄芪和大豆的草药混合物的提取物或粉末作为添加治疗(add-on therapy)，以及抗BPH剂。在某个方面，所述黄芪包含至少一种、两种、三种或四种选自下组的组分：多糖，例如APS-1和/或APS-2；三萜皂苷，例如乙酰黄芪苷I、黄芪苷I、黄芪苷II、黄芪苷IV等；类黄酮(例如，槲皮素)；以及氨基酸，例如天冬酰胺。在其他方面，所述大豆包含染料木黄酮、大豆黄素等，或其组合。
[0007] 在又一个方面，本文提供了用于治疗受试者的良性前列腺增生(BPH)的方法，该方法包括向受试者施用作为添加治疗的草药混合物的提取物或粉末的步骤，其中所述草药混合物包含黄芪和大豆。
[0008] 在又一个方面，本文提供了一种组合物，该组合物包含作为添加治疗用于治疗良性前列腺增生(BPH)的黄芪和大豆的草药混合物的提取物或粉末。援引并入
[0011] 图1示出了针对V1与V6之间差异的IPSS的示例性盒型图，上界(Upper bond)(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(Lower bond)(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；
下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0012] 图2示出了针对V1与V5之间差异的IPSS的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0013] 图3示出了针对V1与V4之间差异的IPSS的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0014] 图4示出了针对在 0.4mg每日一次治疗的受试者中V1与V6之间差异的IPSS的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；
上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0015] 图5示出了针对在 0.4mg每日一次治疗的受试者中V1与V5之间差异的IPSS的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；
上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0016] 图6示出了针对在 0.4mg每日一次治疗的受试者中V1与V4之间差异的IPSS的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；
上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0017] 图7示出了针对V1与V6之间差异的QoL的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0018] 图8示出了针对V1与V5之间差异的QoL的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0019] 图9示出了针对V1与V4之间差异的QoL的示例性盒型图，Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0020] 图10示出了针对在 0.4mg每日一次治疗的受试者中V1与V6之间差异的QoL的示例性盒型图，Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。
Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；
下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；
下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0021] 图11示出了针对在 0.4mg每日一次治疗的受试者中V1与V5之间差异的QoL的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；
上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0022] 图12示出了针对在 0.4mg每日一次治疗的受试者中V1与V4之间差异的QoL的示例性盒型图，Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。
Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；
下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；
下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0023] 图13示出了针对V1与V6之间差异的Qmax的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0024] 图14示出了针对V1与V4之间差异的Qmax的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0025] 图15示出了针对V1与V6之间差异的PVR的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
[0026] 图16示出了针对V1与V6之间差异的前列腺体积的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；
非实心圆圈：离群值。
非实心圆圈：离群值。
[0027] 图17示出了针对V1与V6之间差异的PSA的示例性盒型图，上界(上实线)、Q3(盒顶部)、中值(粗实线)、Q1(盒底部)和下界(下实线)。Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数；确定四分位距(IQR＝Q3-Q1)；上界＝Q3+1.5IQR；下界＝Q1-1.5IQR；非实心圆圈：离群值。
具体实施方式
[0028] 良性前列腺增生(BPH)，也称为良性前列腺肿大(BEP或BPE)、腺纤维肌瘤性增生和良性前列腺肥大(在技术上不正确的使用)，是前列腺大小的良性增大。良性前列腺增生症状被分类为储存(storage)或排尿。储存症状包括尿频、尿急(迫切需要不能推迟的排尿)、急迫性尿失禁和夜间排尿(夜尿)。可能发生尿失禁，且夜尿可能导致失眠。排尿症状包括排尿踌躇(难以引发尿流)、费力排尿、细弱或间歇性尿流(起始和终止)和不完全膀胱排空。通常不存在疼痛和排尿困难。使用被设计用于评估BPH的严重程度的国际前列腺症状评分(IPSS)调查表来评估这些储存和排尿症状。夜尿是因为受试者必须排尿而导致受试者在夜间醒来的状况。
[0029] 用于处置BPH的两种主要药物是α阻滞剂和5α-还原酶抑制剂。α阻滞剂是初始治疗的最常用选择。它们包括例如，多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索罗辛、西洛多辛等。它们具有小到中等程度的益处。所有这五种都是等效的，但具有略微不同的副作用谱。不太推荐较老的药物苯氧苄胺和哌唑嗪。α阻滞剂松弛前列腺和膀胱颈中的平滑肌，由此减轻对尿流的阻塞。α阻滞剂的常见副作用包括直立性低血压(在站立或舒展肢体时的一阵头晕或晕眩)、射精变化、头痛、鼻塞和无力。非选择性的α阻滞剂如特拉唑嗪和多沙唑嗪由于如果剂量过高可能会导致晕厥，因而还可能需要滴定。副作用还可能包括勃起功能障碍。
[0030] 5α-还原酶抑制剂非那雄胺和度他雄胺是另外的治疗选择。这些药物抑制5α-还原酶，其进而抑制DHT(一种导致前列腺肿大的激素)的产生。可能比α阻滞剂需要更长的时间来显现效果，但它们持续许多年。当与α阻滞剂一起使用时，在具有较大前列腺的患者中已经注意到BPH进展成急性尿潴留和手术的减少。副作用包括性欲降低以及射精或勃起功能障碍。
[0031] 也可以使用抗毒蕈碱如托特罗定，尤其是与α阻滞剂相联合。它们通过减轻乙酰胆碱对膀胱的平滑肌的作用而起作用，由此帮助控制膀胱过度活动症的症状。枸橼酸西地那非和他达拉非也是用于BPH治疗的可能的药物。
[0032] 除治疗BPH的小至中等程度的益处外，所有示例性的药物还存在小至中等程度的副作用。
[0033] 近来，已经关注到传统中药(TCM)，尤其是它们作为添加治疗的潜能。
[0034] 添加治疗或辅助治疗(也称为辅助性治疗或辅佐性治疗或护理)，是除初始、主要或起始治疗外另外给予的、使其有效性最大化的治疗。由于辅助药剂(添加药剂)改变了另一种药剂的效果，因此添加治疗改变了其他治疗。
[0035] 例如，黄芪(例如，绵黄芪(astragalus radix)(AR))是蒙古黄芪(Astragalus membranaceus Bge.Var.mongholicus)的干燥的根，并在传统中药中用作补药。其已经被广泛用作癌症治疗中的佐剂以及用作植物化学免疫调节剂。基于近年来中国大陆的相关研究，AR具有多种效果，例如：增强免疫功能、改善杀伤细胞的活性、提高抗病性、抗衰老、抗氧化和营养性贫血治疗、改善心血管系统、多病毒抗性和抗癌等。
[0036] 黄芪(同义词：Astragale、Astragale à Feuilles de Réglisse、Astragale Queue-de-Renard、Astragale Réglissier、Astragali、Astragalo、Astragalus membranaceus、Astragalus mongholicus、Astragli membranceus)，也称为黄耆(huáng qí)、běi qí或黄花黄芪(huáng huā huáng qí)，是豆科中的开花植物。它是传统中药中所用的50种基本草药之一。黄芪已经被宣称为是一种补药，其基于传统中药理论可以改善肺、肾上腺和胃肠道的功能、增加代谢和排汗、促进痊愈并减少疲劳。
[0037] 黄豆或大豆是原产于东亚的豆科植物物种，由于其具有多种用途的可食用豆而被广泛种植。该植物被分类为油籽而非联合国粮食及农业组织(UNFood and Agriculture Organization，FAO)所划分的豆类植物。大豆属植物(genus Glycine Willd)被分为两个亚属：大豆(Glycine)和黄豆(Soja)。黄豆(Moench)F.J.Herm亚属包括栽培的黄豆、大豆(L.)Merr.以及野生黄豆、野生大豆(Glycine soja Sieb.&Zucc)。这两个种都是一年生植物。野生大豆是大豆的野生先祖。大豆亚属由至少25个野生多年生植物种组成：例如Glycine canescens F.J.Herm和短绒野大豆(G.tomentella Hayata)。多年生黄豆(爪哇大豆(Neonotonia wightii))起源于非洲，现在是热带地区普遍的放牧作物。
[0038] 几个世纪以来，豆类食物在许多亚洲国家的膳食中扮演重要角色。推定的益处包括预防冠心病(CHD)，某些形式的癌症，尤其是乳腺癌和前列腺癌，及骨质疏松症，以及减轻热潮红。异黄酮是主要在豆科植物(大豆、鹰嘴豆、小扁豆和菜豆)和红三叶草中发现的多酚化合物。根据由美国国家癌症研究所(National Cancer Institute of American)提交的报告，食用大豆产品的人可以降低前列腺癌的发病率。
[0039] 然而，黄芪和大豆无一已知或用于治疗BHP。根据本发明的实施，令人惊讶地发现，包含黄芪和大豆的草药混合物的提取物或粉末可有效地用作BHP治疗的添加治疗。
[0040] 在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的良性前列腺增生(BPH)的组合物，该组合物包含含有黄芪和大豆的草药混合物的提取物或粉末以及抗BPH剂。用作添加治疗的含有黄芪和大豆的草药混合物的提取物或粉末为接受BPH治疗的受试者提供了治疗益处(参见实施例1-2)。
[0041] 在一些实施方案中，所述黄芪的提取物或粉末包含至少一种、两种、三种或四种选自多糖、三萜皂苷、类黄酮和氨基酸的组分。在一些实施方案中，所述多糖包含苜蓿多糖-1(APS-1)、苜蓿多糖-2(APS-2)等，或其组合。在一些实施方案中，所述三萜皂苷包含乙酰黄芪苷I、黄芪苷I、黄芪苷II、黄芪苷IV、膜荚黄芪苷II等，或其组合。在一些实施方案中，所述大豆的提取物或粉末包含染料木黄酮、大豆黄素等，或其组合。在某些实施方案中，所述黄芪和大豆的提取物或粉末的比例为按重量计1:2至24:1。在特定的实施方案中，所述黄芪和大豆的提取物或粉末的比例为按重量计24:1。
[0042] 在一些实施方案中，本文描述的用于治疗受试者的良性前列腺增生(BPH)的组合物减小了前列腺的体积。在某些实施方案中，基于国际前列腺症状评分(International Prostate Symptom Score，IPSS)或生活质量(Quality of Life，QoL)指数，所述组合物降低了BPH的严重程度。在某些实施方案中，所述组合物改善了受试者的尿流率或夜尿。
[0043] 在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的良性前列腺增生(BPH)的方法，该方法包括向所述受试者施用草药混合物的提取物或粉末与抗BPH剂，其中所述草药混合物的提取物或粉末包含黄芪和大豆。用作添加治疗的包含黄芪和大豆的草药混合物的提取物或粉末为接受BPH治疗的受试者提供了治疗益处(参见实施例1-2)。
[0044] 在一些实施方案中，所述黄芪的提取物或粉末包含至少一种、两种、三种或四种选自多糖、三萜皂苷、类黄酮和氨基酸的组分。在一些实施方案中，所述多糖包含苜蓿多糖-1(APS-1)、苜蓿多糖-2(APS-2)等，或其组合。在一些实施方案中，所述三萜皂苷包含乙酰黄芪苷I、黄芪苷I、黄芪苷II、黄芪苷IV、膜荚黄芪苷II等，或其组合。在一些实施方案中，所述大豆的提取物或粉末包含染料木黄酮、大豆黄素等，或其组合。在某些实施方案中，所述黄芪和大豆的提取物或粉末的比例为按重量计1:2至24:1。在特定的实施方案中，所述黄芪和大豆的比例为按重量计24:1。在一些实施方案中，所述方法减小了前列腺的体积。在某些实施方案中，基于国际前列腺症状评分(IPSS)或生活质量(QoL)指数，所述方法降低了BPH的严重程度。在某些实施方案中，所述方法改善了受试者的尿流率或夜尿。
[0045] 在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者的良性前列腺增生(BPH)的方法，该方法包括向受试者施用作为添加治疗的草药混合物的提取物或粉末的步骤，其中所述草药混合物包含黄芪和大豆(参见实施例1-2)。在某些实施方案中，所述黄芪的提取物或粉末包含至少一种、两种、三种或四种选自多糖、三萜皂苷、类黄酮和氨基酸的组分。在某些实施方案中，所述多糖包含苜蓿多糖-1(APS-1)、苜蓿多糖-2(APS-2)或其组合。在某些实施方案中，所述三萜皂苷包含乙酰黄芪苷I、黄芪苷I、黄芪苷II、黄芪苷IV、膜荚黄芪苷II或其组合。在某些实施方案中，所述大豆的提取物或粉末包含染料木黄酮、大豆黄素或其组合。在某些实施方案中，所述黄芪和大豆的提取物或粉末的比例为按重量计1:2至24:1。在某些实施方案中，所述草药混合物的提取物或粉末经口服施用。
[0046] 在一些实施方案中，所述方法包括施用抗BPH剂的步骤。在一些实施方案中，向受试者施用抗BPH剂和所述添加治疗。在某些实施方案中，该抗BPH剂选自多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索罗辛、西洛多辛、非那雄胺、度他雄胺、苯氧苄胺、哌唑嗪、托特罗定、枸橼酸西地那非、他达拉非、度他雄胺、爱普列特、非那雄胺、艾宗特来、妥罗特来、灵芝酸A、AS-601811、FK143、TF-505，其药用盐，或其溶剂化物，及其组合。在某些实施方案中，该抗BPH剂是坦索罗辛或多沙唑嗪，或其药用盐或其溶剂化物。
[0047] 在一些实施方案中提供了一种组合物，其包含作为添加治疗用于治疗良性前列腺增生(BPH)的黄芪和大豆的草药混合物的提取物或粉末。在一些实施方案中，所述草药混合物的提取物或粉末适于口服施用。在一些实施方案中，包含黄芪和大豆的草药混合物的提取物或粉末的组合物作为添加治疗与本文描述的抗BPH剂一起使用。(参见实施例1-2)。
[0048] “抗BPH”剂是指单独或与本文公开的草药混合物一起对BPH的病因或症状具有有益效果的药剂或物质。在一些实施方案中，抗BPH剂选自α阻滞剂、抗雄激素药物(例如，5-α还原酶抑制剂)、草药和抗炎剂。
[0049] 在一些实施方案中，抗BPH剂是α阻滞剂、5-α还原酶抑制剂或其组合。
[0050] 如本文使用的，术语“α阻滞剂”是指阻断在α受体(响应于肾上腺素样物质的位点)处的化学活性(拮抗剂)的任何药剂，例如多沙唑嗪( Pfizer,Inc.)或特拉唑嗪( Abbott Laboratories)。α阻滞剂还可以被称为α肾上腺素能拮
抗剂、α肾上腺素能阻滞剂或α肾上腺素能阻滞物。
抗剂、α肾上腺素能阻滞剂或α肾上腺素能阻滞物。
[0051] α阻滞剂的实例包括但不限于多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、酚妥拉明、苯氧苄胺、哌唑嗪、坦索罗辛和西洛多辛，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
[0052] 在一些实施方案中，本文公开的α阻滞剂是哌唑嗪、特拉唑嗪、坦索罗辛或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。在某些实施方案中，本文公开的α阻滞剂是坦索罗辛或多沙唑嗪或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
[0053] 如本文使用的，“5-α还原酶抑制剂”是具有抗雄激素效果的一类药物。这些药剂抑制5α-还原酶，5α-还原酶参与多种内源性类固醇的代谢转化。5α-还原酶抑制最为人熟知的是用于防止雄激素相关病症中睾酮(主要的雄激素性激素)向更强力的二氢睾酮(DHT)的转化。
[0054] 5-α还原酶抑制剂的实例包括但不限于度他雄胺、爱普列特、非那雄胺、艾宗特来、妥罗特来、灵芝酸A、AS-601811、FK143、TF-505，及其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
[0055] 在某些实施方案中，抗BPH剂选自多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索罗辛、西洛多辛、非那雄胺、度他雄胺、苯氧苄胺、哌唑嗪、托特罗定、枸橼酸西地那非、他达拉非、度他雄胺、爱普列特、非那雄胺、艾宗特来、妥罗特来、灵芝酸A、AS-601811、FK143、TF-505、其药用盐或溶剂化物，以及它们的组合。在某些实施方案中，抗BPH剂是坦索罗辛或多沙唑嗪或其药学上可接受的盐或溶剂化物。某些药学及医学术语
[0056] 除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求)中使用的以下术语具有以下给出的定义。必须指出，除非上下文另外明确指出，否则如在本说明书和所附的权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指示对象。除非另有说明，否则采用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。在本申请中，除非另有说明，否则“或”或“和”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“包括的”的使用并非是限制性的。本文所用的章节标题仅仅是为了组织编排目的，而不应理解为限制所描述的主题。
[0058] 术语“稀释剂”是指用于在递送前稀释目的化合物的化学化合物。稀释剂也可用于稳定化合物，因为它们可提供更稳定的环境。本领域中利用溶解于缓冲的溶液(其也可以提供pH控制或维持)中的盐作为稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
[0059] 如本文使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或状况的一种或多种症状的药剂或化合物的给药量。结果可以是疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解，或者是生物系统的任何其他期望的变化。例如，用于治疗性应用的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合物的量，该量是导致疾病症状的临床上显著的减轻所需要的。在任何单独情况下，适当的“有效”量可以使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
[0060] 如本文使用的，术语“增强”意指所需效果的效力或持续时间的提高或延长。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效力或持续时间上提高或延长其他治疗剂对系统的效果的能力。如本文使用的，“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的效果的量。
[0061] 如本文使用的术语“组合”或“添加”意指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指将活性成分例如草药混合物(例如，本文描述的本发明组合物1等)和联合药剂以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指将活性成分例如草药混合物(例如，本文描述的本发明组合物1等)和联合药剂作为单独的实体同时、并行地或顺序地施用于患者，而没有具体的间隔时间限制，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
[0062] 在一些实施方案中，所述草药混合物的提取物或粉末和所述抗BPH剂单独、同时或顺序施用。
[0063] 术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，例如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等等。在一个实施方案中，该哺乳动物是人。
[0064] 如本文使用的，术语“治疗”包括预防性地和/或治疗性地缓解、消除或改善疾病或状况的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或状况，例如阻止疾病或状况的发展、缓解疾病或状况、使疾病或状况消退、缓解由疾病或状况引起的病状，或者终止疾病或状况的症状。给药途径和剂量
[0065] 合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、经粘膜、透皮、经阴道、经耳、经鼻和局部给药。另外，仅举例来说，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。
[0066] 在某些实施方案中，抗BPH剂通常在贮库型制剂(depot preparation)或持续释放制剂中，以局部而不是全身方式给药，例如，通过将化合物直接注射到器官中来给药。在特定实施方案中，通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来施用长效制剂。此外，在其他实施方案中，在靶向药物递送系统中，例如，在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送药物。在这样的实施方案中，脂质体靶向至器官并且被器官选择性吸收。在另外的实施方案中，如本文所述的化合物以快速释放制剂形式、以延长释放制剂形式或以立即释放制剂形式提供。在另外的实施方案中，局部施用本文所述的化合物。
[0067] 在一些实施方案中，抗BPH剂经肠胃外或静脉内施用。在其他实施方案中，抗BPH剂通过注射施用。在一些实施方案中，抗BPH剂经口服施用。
[0068] 在患者的状况没有改善的情况下，根据医生的考量，化合物的施用可以长期进行，即，可以施用延长的一段时间，包括贯穿患者生命的整个期间，以便改善或以其他方式控制或限制患者疾病或状况的症状。在患者的状态确实得到改善的情况下，根据医生的考量，化合物的给药可以连续给予，或者可以暂时中断一定的时间长度(即“休药期”)。
[0069] 前述范围仅是建议性的，因为关于个体治疗方案的变量数目很多，并且明显偏离这些推荐值也并非罕见。这些剂量可随许多变量而变化，所述变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或状况、给药方式、受试个体的要求、所治疗的疾病或状况的严重程度和执业医生的判断。
[0070] 在一些实施方案中，本文描述的草药混合物的提取物或粉末和抗BPH剂单独、同时或顺序施用。
[0071] 在一些实施方案中，草药混合物的提取物或粉末以及抗BPH剂中的每一种独立地口服、肠胃外、静脉内或通过注射施用。在某些实施方案中，草药混合物的提取物或粉末经口服施用。
[0072] 可通过标准药学过程在细胞培养物或实验动物中确定此类治疗方案的毒性和治疗效果，包括但不限于用于测定LD50(群体的50％致死剂量)和ED50(群体的50％治疗有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，它可表示为LD50与ED50之间的比值。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养试验和动物研究中获得的数据可用于推断用于人的剂量范围。优选地，此类化合物的剂量在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可根据所用剂型及所采用的给药途径在该范围内变化。
添加治疗(一种类型的联合治疗)的一般考虑因素
添加治疗(一种类型的联合治疗)的一般考虑因素
[0073] 通常，本文所述的组合物和(在基于本文所述的作用模式采用添加治疗或联合治疗的实施方案中)其他药剂无需在同一药物组合物中进行施用，并且在一些实施方案中，由于物理及化学特性不同，它们通过不同的途径给药。在一些实施方案中，根据确立的方案进行初始给药，而后由熟练的临床医生基于所观察到的效果改变剂量、给药方式及给药时间。
[0074] 在一些实施方案中，当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量发生变化。联合治疗进一步包括在不同的时间开始和结束的定期治疗，以便帮助对患者的临床处置。对于本文所述的联合治疗，共同施用的化合物的剂量根据所使用的联合药物的类型，所使用的具体药物，所治疗的疾病、病症或状况等而变化。
[0075] 应当理解，在一些实施方案中，根据多种因素改变用于治疗、预防或改善寻求缓解的状况的剂量方案。这些因素包括受试者所患的病症，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食及医疗状况。因此，在其他实施方案中，实际使用的剂量方案变化很大，且因此偏离本文所述的剂量方案。
[0076] 应当理解，在一些实施方案中，根据多种因素改变用于治疗、预防或改善寻求缓解的状况的剂量方案。这些因素包括受试者所患的病症，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食及医疗状况。因此，在其他实施方案中，实际使用的剂量方案变化很大，且因此偏离本文所述的剂量方案。实施例
实施例1.草药材料和草药混合物提取物的制备
实施例1.草药材料和草药混合物提取物的制备
[0077] 黄芪提取物(例如，来自植物的任何合适的部分，例如，叶、茎、根等)，其由四种主要成分组成，即(1)氨基酸(蛋白质的主要成分)，(2)多糖(例如苜蓿多糖-1(APS-1)、苜蓿多糖-2(APS-2)等)，(3)皂苷(例如，三萜皂苷，如乙酰黄芪苷I、黄芪苷I、黄芪苷II、黄芪苷IV、膜荚黄芪苷II等)，以及(4)类黄酮(增加雌激素以抑制雄激素)。研究组合物(即，Umooze)包含以按重量计1:2～24:1组合的黄芪提取物和大豆。在本文公开的临床试验中使用在一个500mg片剂中包含960:40比例的黄芪提取物和大豆的示例性组合物1。
[0078] 该研究中使用的组合物1(即，Umooze)的煎剂被制备为黄芪(Huang Qi)和大豆的冻干粉末或提取物(水性或有机溶剂)。具体而言，在黄芪的冻干粉末或提取物中鉴定出下列非限制性成分：(1)多糖：APS-1和APS-2，(2)三萜皂苷：乙酰黄芪苷I、黄芪苷I、黄芪苷II、黄芪苷IV和/或膜荚黄芪苷II，(3)类黄酮(例如，槲皮素)，以及(4)氨基酸如天冬酰胺。在大豆的冻干粉末或提取物中鉴定出下列非限制性成分：染料木黄酮和/或大豆黄素。染料木黄酮 大豆黄素
[0079] 实施例2：组合物1作为添加治疗在良性前列腺增生患者中的临床研究[0080] 该研究为随机、双方案、以安慰剂为对照的平行研究。将受试者随机分到两组中的一组以接受添加组合物1(即Umooze)或安慰剂与其自身的药物。添加研究产品(即，组合物1)每天施用两次，持续56天。主要目的是，在对BPH患者进行为期56天的每天两次施用组合物1的添加治疗后，根据国际前列腺症状评分(IPSS)和生活质量(QoL)指数评估良性前列腺增生(BPH)症状的改善。
[0081] 国际前列腺症状评分(IPSS)基于对关于泌尿症状的7个问题和关于生活质量的1个问题的回答。关于泌尿症状的每个问题允许患者从指示特定症状的增加的严重程度的
6个答案中选择1个。这些答案被分配为0分到5分。因此总得分可以是0至35(无症状至非常明显的症状)。这些问题涉及以下泌尿症状：不完全排空、尿频、尿间歇、尿急、尿流细弱、费力和夜尿。
6个答案中选择1个。这些答案被分配为0分到5分。因此总得分可以是0至35(无症状至非常明显的症状)。这些问题涉及以下泌尿症状：不完全排空、尿频、尿间歇、尿急、尿流细弱、费力和夜尿。
[0082] 本领域中已知，不完全膀胱排空感、两次排尿间隔小于2小时、尿流细弱和夜尿频繁显示与生活质量指数在统计学上显著相关。
[0083] 次要目的是，在对BPH患者进行为期56天的每天两次施用Umooze的添加治疗后，评价最大尿流率(Qmax)的尿流测定(UFR)测量值、排尿后残余体积(PVR)、前列腺体积和血清前列腺特异性抗原(PSA)的改善。
[0084] 当评估具有排尿功能障碍的患者时，非侵入性试验，如尿流测定(UFR)和对排尿后残余尿量(PVR)的测量，可以帮助确定附加试验是否得到保证。尿流测定测量每单位时间排出的尿，其通常表示为毫升/秒。国际尿控协会(International Continence Society)已标准化了在尿流测量期间待记录的某些客观测量值。测量排尿后残余尿量(PVR)，即在自愿排尿后膀胱中的残余尿量，是用于评估排尿功能障碍的另一个非侵入性筛查试验。可以通过2种方法来测量PVR：导管插入或床边膀胱超声波检查。尽管这两种方法都具有优点，但膀胱超声的方便、效率和安全性使其应用在包括住院患者、儿童和老年人在内的多个群体中是有益的。最近，膀胱超声已用于其他的程序，如耻骨上吸引术、膀胱内团块的评估，并用于确定膀胱壁厚度和膀胱壁质量，这两者都与流出道阻塞相关。
[0085] 使用最大尿流率(Qmax)来评估尿流率。应将其用作开始任何治疗(不论是内科的还是外科的)前的基线(baseline)。最大流率(Qmax)是单一的最佳度量，但低Qmax并不能帮助区分阻塞与不良的膀胱收缩性。超过15mL/秒的Qmax值通常被认为是正常的。低于7mL/秒的Qmax被视为低Qmax。结果可能根据努力和体积而变化，因此通常的折衷方案是每次使用至少150mL尿获得至少两个读数。
[0086] 前列腺特异性抗原(PSA)，也被称为γ-精浆蛋白或激肽释放酶-3(KLK3)，是由KLK3基因在人类中编码的糖蛋白酶。PSA是激肽释放酶相关肽酶家族的成员，并且是由前列腺的上皮细胞所分泌的。PSA针对射精液而产生，在其中其液化精液凝结物中的精液并使精子自由游动。它还被认为有助于溶解宫颈粘液，使精子进入子宫。PSA少量存在于具有健康前列腺的男性的血清中，但在存在前列腺癌或其他前列腺病症时通常升高。PSA不是前列腺癌的唯一指示物，但可以检测良性前列腺增生。
[0087] 预期该研究在有价值的受试者的总数达到至少36名时完成。四十一(41)名受试者入选这项研究，但只有三十六(36)名受试者完成了整个研究。每名受试者连续56天在研究日的早上(例如，在07:30)和晚上(例如，在19:30)接受组合物1(Umooze)或安慰剂。组合物1的各口服剂量作为两个片剂和240±20mL水提供。将要求在研究期间对受试者进行总共6次访视。
入选标准
入选标准
[0088] 受试者必须符合下列所有标准才有资格参加本研究：1.男性，年龄≥40岁。
2.通过询问来筛选并基于直肠指检(DRE)或经直肠超声检查(TRUS)的结果被诊断为BPH。
3
3.前列腺体积≥20cm。
4.主诉与BPH相关的排尿症状。
5.具有≥13的IPSS或Qmax≤15mL/sec的UFR测量值以及≥150mL的排尿量。
6.血清PSA<4ng/mL。
7.已经用针对BPH的药物进行治疗。
8.在知情同意书上签字。
排除标准
2.通过询问来筛选并基于直肠指检(DRE)或经直肠超声检查(TRUS)的结果被诊断为BPH。
3
3.前列腺体积≥20cm。
4.主诉与BPH相关的排尿症状。
5.具有≥13的IPSS或Qmax≤15mL/sec的UFR测量值以及≥150mL的排尿量。
6.血清PSA<4ng/mL。
7.已经用针对BPH的药物进行治疗。
8.在知情同意书上签字。
排除标准
[0089] 符合下列标准中的任一项的受试者将从本研究中排除：1.对研究产品敏感。
2.在过去接受过针对BPH的前列腺手术。
3.通过DRE发现硬结节。
4.持续神经原性膀胱、尿道感染、膀胱结石、尿道狭窄、膀胱癌、前列腺癌、重度肝功能障碍、重度肾功能障碍或重度心血管疾病。
5.患者具有在临床上显著的身体残疾或由研究者或合作研究者判断的在体格检查或实验室检查中的异常发现。
6.在过去的30天期间参与了任何临床研究。
7.个体被研究者或合作研究者判断为不适合作为受试者。
2.在过去接受过针对BPH的前列腺手术。
3.通过DRE发现硬结节。
4.持续神经原性膀胱、尿道感染、膀胱结石、尿道狭窄、膀胱癌、前列腺癌、重度肝功能障碍、重度肾功能障碍或重度心血管疾病。
5.患者具有在临床上显著的身体残疾或由研究者或合作研究者判断的在体格检查或实验室检查中的异常发现。
6.在过去的30天期间参与了任何临床研究。
7.个体被研究者或合作研究者判断为不适合作为受试者。
[0090] 在研究期间，事件和时间表如下：*：各访视的可接受范围在±7天内。
研究计划
研究计划
[0091] 方案A-对照名称：安慰剂
[0092] 方案B-试验名称：组合物1
主要成分：绵黄芪提取物480mg+大豆提取物20mg
剂型：片剂
研究产品的研究方案
主要成分：绵黄芪提取物480mg+大豆提取物20mg
剂型：片剂
研究产品的研究方案
[0093] 在第0、14、28和42研究日的下一次访视前以充足的量提供研究产品。在基线、第28天、第42天和第56天对IPSS评估进行评价。在基线、第28天和第56天进行UFR测量和生命体征测量。在基线和第56天进行PVR、前列腺体积、血清PSA和实验室测量。
研究持续时间
研究持续时间
[0094] 针对各受试者的研究期为至少56天。将要求在研究期间对受试者进行总共6次访视。伴随治疗
[0095] 伴随用药：由研究者或合作研究者判断为不影响该研究的益处和安全性评价的患者的常规用药或治疗是允许的。任何药物的使用将被记录在病例报告表(CRF)中，该表具体说明了使用的物质、剂量、时间及原因。研究测量与变量
[0096] 预研究筛选：筛选在知情同意书上签名的受试者。计划在研究期间在每次访视时完成的任务如下所示。
[0097] 筛选/基线阶段(第1次访视；第-7天；第-1周)在本次访视过程中将获得下列数据或将完成以下程序：
1.评价入选/排除标准
2.评价医疗史
3.临床检查
4.记录人口统计资料
5.实验室测量
6.IPSS评价
7.UFR测量
8.PVR测量
9.前列腺体积测量
10.血清PSA水平
11.完成知情同意
治疗阶段
1.评价入选/排除标准
2.评价医疗史
3.临床检查
4.记录人口统计资料
5.实验室测量
6.IPSS评价
7.UFR测量
8.PVR测量
9.前列腺体积测量
10.血清PSA水平
11.完成知情同意
治疗阶段
[0098] 第2次访视(第0天；第0周)：在第2次访视时，那些参加的受试者将接受以下系列任务：1.接受提供的组合物1或安慰剂，持续14天给药
2.口服施用组合物1或安慰剂，每天2次，持续14天
3.记录伴随使用的药物
2.口服施用组合物1或安慰剂，每天2次，持续14天
3.记录伴随使用的药物
[0099] 第3次访视(第14天；第2周)：在第3次访视时应进行的任务如下：1.接受提供的组合物1或安慰剂，持续14天给药
2.口服施用组合物1或安慰剂，每天2次，持续14天
3.记录伴随使用的药物
4.安全性测量
2.口服施用组合物1或安慰剂，每天2次，持续14天
3.记录伴随使用的药物
4.安全性测量
[0100] 第4次访视(第28天；第4周)：在第4次访视时应进行的任务如下：1.IPSS评价
2.UFR测量
3.接受提供的Umooze或安慰剂，持续14天给药
4.口服施用Umooze或安慰剂，每天2次，持续14天
5.评价生命体征(心率、血压和体温)
6.记录伴随使用的药物
7.安全性测量
2.UFR测量
3.接受提供的Umooze或安慰剂，持续14天给药
4.口服施用Umooze或安慰剂，每天2次，持续14天
5.评价生命体征(心率、血压和体温)
6.记录伴随使用的药物
7.安全性测量
[0101] 第5次访视(第42天；第6周)：在第5次访视时应进行的任务如下：1.IPSS评价
2.接受提供的Umooze或安慰剂，持续14天给药
3.口服施用Umooze或安慰剂，每天2次，持续14天
4.记录伴随使用的药物
5.安全性测量
2.接受提供的Umooze或安慰剂，持续14天给药
3.口服施用Umooze或安慰剂，每天2次，持续14天
4.记录伴随使用的药物
5.安全性测量
[0102] 第6次访视(第56天；第8周)：在第6次访视时应进行的任务如下：1.IPSS评价
2.UFR测量
3.PVR测量
4.前列腺体积测量
5.血清PSA水平
6.评价生命体征(心率、血压和体温)
7.安全性测量
8.临床检查
9.实验室测量
临床和实验室测量
2.UFR测量
3.PVR测量
4.前列腺体积测量
5.血清PSA水平
6.评价生命体征(心率、血压和体温)
7.安全性测量
8.临床检查
9.实验室测量
临床和实验室测量
[0103] 临床检查：临床检查包括生命体征和体格检查。将测量坐位的血压和心率、体重和身高。对BPH的诊断将基于DRE或TRUS的结果。
[0104] 实验室测量：在预研究筛选和第5次访视时获取血液样品以进行实验室测量。如果受试者在参加该研究之前两个月内曾进行过实验室检测中的任何项目，则该项目将不会在预研究筛选时进行。异常观察结果将被记录在CRF上，并且具有临床意义的评价将由研究者来判断。对于提前终止，将尽最大可能的努力鼓励受试者完成最后的实验室检测。
[0105] 实验室测量如下：血液学：血红蛋白、血细胞压积、WBC分类计数、RBC计数和血小板计数
生物化学：SGOT(AST)、SGPT(ALT)、肌酸酐、BUN和总胆红素
生物化学：SGOT(AST)、SGPT(ALT)、肌酸酐、BUN和总胆红素
[0106] 益处测量：将对根据IPSS和QoL指数评估的BPH症状的改善进行评价。国际前列腺症状评分(IPSS)是经过验证的7项目泌尿症状严重程度量表。该症状评分是设计用于患者自我管理的7项目调查表。答案被分配为0分至5分，指示逐渐增加的严重程度。因此，总得分的范围可为0到35分(无症状到非常明显的症状)。患者可分类如下：≤7轻度症状；8～19中度症状；20～35重度症状。生活质量(QoL)指数是分数为0～6分并对应于从欣喜到糟糕的评价指数范围的单个问题。还将观察最大流率(Qmax)的尿流测定(UFR)测量值、排尿后残余体积(PVR)、前列腺体积和血清PSA水平的改善。Qmax的UFR测量值用以确定排尿困难的程度。
[0107] 将在基线并随后在第28、42和56研究日评价益处。主要目的是评价在组合物1的添加治疗后在终点访视时的IPSS和QoL指数相对于基线的平均变化。次要目的是测量在组合物1的添加治疗后在终点访视时的Qmax、PVR、前列腺体积和血清PSA相对于基线的平均变化。还将评价在组合物1的添加治疗后在研究期期间BPH症状的平均变化的差异(通过IPSS和QoL指数评价)和Qmax、PVR、前列腺体积和血清PSA的改善，或在安慰剂治疗与添加治疗之间的这些差异。
[0108] 安全性测量：将通过以下方面的临床显著变化来评价安全性：1.体格检查
2.生命体征
3.实验室检查参数
4.不良事件的发生率
2.生命体征
3.实验室检查参数
4.不良事件的发生率
[0109] 不良事件/体验(AE)是在施用了药物产品的患者或临床研究受试者中发生的任何不良医疗事件，其不必然与该治疗有因果关系。因此，AE可以是在时间上与该研究产品的使用相关的任何不利的和非预期的体征、症状或疾病，无论是否被认为与研究产品相关。
[0110] 不良事件(AE)：不良事件(AE)将在CRF中按类型、开始的时间、持续时间和过程进行描述，并对它们的强度以及与研究产品的关系进行判断。特别报告程序适用于被认为是严重的AE。它们必须立即报告给赞助方的代表。以下给出了一些定义：
[0111] 严重不良事件(SAE)是在任何剂量下导致以下结果的任何不良医疗事件：■导致死亡
■威及生命
■导致持久或显著的残疾/失能
■需要住院或延长住院
■是先天性异常/出生缺陷
■可能危及患者或可能需要干预以防止以上列出的或其他结果
■威及生命
■导致持久或显著的残疾/失能
■需要住院或延长住院
■是先天性异常/出生缺陷
■可能危及患者或可能需要干预以防止以上列出的或其他结果
[0112] 可疑非预期严重不良反应(SUSAR)被定义为不良反应，其性质或严重程度与可适用的产品信息不一致。
[0113] 一旦关于SAE或SUSAR的新的信息变为已知，则研究者必须在没有任何延迟下将其转发至赞助方的项目经理和机构审查委员会/伦理委员会(IRB/EC)。这适用于随访和最终的报告以及与之相关的所有医疗记录。更新的CRF的副本将尽快转发给赞助方的项目经理和IRB/EC。
[0114] 生命体征：心率、收缩压和舒张压和体温将在以下时间以坐位进行测量和记录：第-7、28和56研究日。
[0115] 研究后检查：在临床部分完成后7天内，将进行如针对受试者纳入所进行的包括血液学和生物化学检测在内的最终检查以确定受试者的健康状态的可能变化。数据质量保证
[0118] 记录：标准化的CRF将用于记录在研究过程中收集的所有数据。所有条目将用黑色圆珠笔来完成。将以使得原始条目不会模糊不清的方式进行校正。所有的校正都将注明日期并签名。
[0119] 对于源数据的验证，至少以下信息将作为源数据记录在单独的文献/文件中并转至CRF：■受试者的书面知情同意的日期
■受试者处于临床研究中的事实和研究编号(筛选和受试者编号)
■调查表(医疗史和个人史)
■筛选时的体重、身高、生命体征结果
■筛选的结果和随访检测(实验室检查)
■研究产品使用
■受试者处于临床研究中的事实和研究编号(筛选和受试者编号)
■调查表(医疗史和个人史)
■筛选时的体重、身高、生命体征结果
■筛选的结果和随访检测(实验室检查)
■研究产品使用
[0121] 受试者数目：将需要最少18名可评价的(有治疗意向的)BPH患者。
[0122] 统计分析：
[0123] 连续变量：原始数据将被汇总为基于每次访视的观察数目、平均值、中值、标准偏差、最小值和最大值。连续变量将通过t检验或Wilcoxon秩和检验进行分析。
[0124] 类别变量：原始数据将被汇总为基于每次访视的观察数目、各类别的频率。如果需要将采用卡方检验、Fisher精确检验或CMH检验。
[0125] 分析群体
[0126] 将针对以下群体进行数据分析和安全性终点的汇总：
[0127] 有治疗意向的(ITT)群体---接受至少一次研究产品并具有至少一次针对目标变量的基线后评价的所有受试者，不论他们对方案的顺应性如何。
[0128] 符合方案(PP)的群体---使用研究产物并且在没有任何大的方案偏离的情况下完成研究的所有受试者。
[0129] 安全性群体---接受至少一次研究产品的所有受试者。将针对安全性群体分析安全性终点。
[0130] 分析将使用针对缺失值的末次观测结转(Last Observation Carried Forward，LOCF)法进行。将主要基于ITT群体对主要目标进行分析，且将在缺失值中使用LOCF方法。安全性评价将基于ITT和PP群体，但最终分析将源于ITT群体。
[0131] 安全性的评价：将使用下列方式评价安全性：1.体格检查
2.生命体征
3.实验室评价
4.不良事件监测
2.生命体征
3.实验室评价
4.不良事件监测
[0132] 安全性评价将包括实验室数据、生命体征、体格检查参数的变化以及在研究期间可能已经发生的所有不良事件。
[0133] 临床试验结果
[0134] 四十一(41)名受试者入选本研究。在研究期期间，数名受试者由于个人原因退出本研究，少数受试者由于管理原因退出本研究，并且由于要完成整个研究的受试者的预期数目(至少36名)应当是足够的，因此他们被替换。因此，完成整个研究的受试者的总数是36。受试者以1:1的比例随机分配以接受添加Umooze(即，组合物1)或安慰剂与其自身的用药。仅报告了从完成整个研究的受试者获得的数据。
[0135] 主要目的是评价在Umooze的添加治疗后在终点访视时的IPSS和QoL指数相对于基线的平均变化。
[0136] 对于Umooze组，差异的平均值是-3.39(SD:6.11)，而对于安慰剂组，差异的平均值是-5.94(SD:8.11)。当通过Wilcoxon秩和检验和Student-t检验对它们的差异进行检验时，这两种统计检验的P值分别是0.4752和0.2935。Umooze组与安慰剂组之间没有统计学显著差异。
[0137] 研究产品(Umooze或安慰剂)在BPH中作为添加治疗给予，因此对益处的评价可能受到原来用药的影响。在CRF的记录中，各受试者接受不同的药物或剂量，这取决于他们的研究者的处方。对于该研究中的所有受试者的医疗史，有一名受试者接受(盐酸坦索罗辛)0.1mg每天一次(QD)，五名受试者接受 0.2mg QD，二十二名
受试者接受 0.4mg QD，八名受试者接受 (甲磺酸多沙唑嗪)4mg
或 XL 4mg QD，以用于BPH治疗。
受试者接受 0.4mg QD，八名受试者接受 (甲磺酸多沙唑嗪)4mg
或 XL 4mg QD，以用于BPH治疗。
[0138] 为了排除不同药物对添加治疗的益处的影响，仅在二十二(22)名接受针对BPH的0.4mg QD治疗的受试者中再一次评估在终点访视时的IPSS相对于基线的
平均变化。分析这二十二(22)名受试者(Umooze组中11名，安慰剂组中11名)在每次访视时的IPSS相对于基线的平均变化。类似地，为了排除不同药物对添加治疗的益处的影响，仅在22名接受针对BPH的 0.4mg QD治疗的受试者中再一次评估在每次
访视时的QoL指数相对于基线的平均变化。分析这二十二(22)名受试者(Umooze组中11名，安慰剂组中11名)在每次访视时的QoL指数相对于基线的平均变化。
平均变化。分析这二十二(22)名受试者(Umooze组中11名，安慰剂组中11名)在每次访视时的IPSS相对于基线的平均变化。类似地，为了排除不同药物对添加治疗的益处的影响，仅在22名接受针对BPH的 0.4mg QD治疗的受试者中再一次评估在每次
访视时的QoL指数相对于基线的平均变化。分析这二十二(22)名受试者(Umooze组中11名，安慰剂组中11名)在每次访视时的QoL指数相对于基线的平均变化。
[0139] 次要目的是测量在Umooze的添加治疗后在终点访视时的Qmax、PVR、前列腺体积和血清PSA相对于基线的平均变化。
[0140] 根据以下分类将每次访视时的所有受试者的IPSS转换为症状程度：≤7轻度症状；8～19中度症状；20～25重度症状。可将Umooze组和安慰剂组中在每次访视时三种症状程度的受试者的数目表示为百分比(％)并进行评估。在Umooze组和安慰剂组中在第1次访视(基线)时的轻度和中度症状的百分比(％)分别为38.9％和25.0％。在添加治疗28天后，在Umooze组和安慰剂组中在第4次访视(第28天)时的轻度和中度症状的百分比(％)分别为50.0％和44.4％。在添加治疗42天后，在Umooze组和安慰剂组中在第
5次访视(第42天)时的轻度和中度症状的百分比(％)分别为50.0％和38.9％。在添加治疗56天后，在Umooze组和安慰剂组中在第6次访视(第56天)时的轻度和中度症状的百分比(％)分别为47.2％和41.7％。
5次访视(第42天)时的轻度和中度症状的百分比(％)分别为50.0％和38.9％。在添加治疗56天后，在Umooze组和安慰剂组中在第6次访视(第56天)时的轻度和中度症状的百分比(％)分别为47.2％和41.7％。
[0141] 还将在BPH患者中在每日两次施用Umooze的添加治疗后的IPSS、QoL指数、Qmax、PVR、前列腺体积和血清PSA的差异的分位数(quantiles)以盒型图形式作图。盒型图是通过数值数据的分位数(25％、50％和75％)来以图形描绘成组数值数据的便利方法。除图4外，图1～6中显示的Umooze组的IPSS的差异的25％、50％和75％分位数略高于安慰剂组的相应值。除图9和图12外，图7～12中显示的Umooze组的QoL指数的差异的中值(50％分位数)略低于安慰剂组的相应值。除图14外，图13～14中显示的Umooze组的Qmax的差异的中值(50％分位数)略低于安慰剂组的相应值。图15中显示的Umooze组的PVR的差异的25％、50％和75％分位数低于安慰剂组的相应值。前列腺体积和PSA的盒型图分别显示于图16和图17中。
[0142] 针对本研究的主要目的，如上描述了在终点访视时的IPSS和QoL指数相对于基线的平均变化的结果。在Umooze组和安慰剂组中在终点访视时的QoL指数相对于基线的平均差异分别为-0.61±1.20和-0.56±1.20。因此，证明了与安慰剂添加治疗相比，在终点访视(第56天)时Umooze添加治疗后的QoL指数相对于基线的平均差异具有更好的减小趋势。此外，在Umooze组和安慰剂组中在第5次访视时的QoL指数相对于基线的平均差异分别是-0.50±1.29和0.44±1.29。证明了与安慰剂添加治疗相比，在第5访视(第42天)时Umooze添加治疗后的QoL指数相对于基线的平均差异具有减小的趋势。
[0143] 在具有针对BPH治疗的相同用药的受试者中，Umooze组和安慰剂组在第5次访视时的IPSS相对于基线的平均差异分别是-4.18±5.93和-2.82±6.81。因此，可以得出以下结论：与安慰剂添加治疗相比，在第5次访视(第42天)时Umooze添加治疗后的IPSS相对于基线的平均差异具有更好的下降趋势。
[0144] 在Umooze组和安慰剂组中在终点访视时的QoL指数相对于基线的平均差异分别是-0.82±0.87和-0.09±0.70。在Umooze组和安慰剂组中在第5次访视时的QoL指数相对于基线的平均差异分别是-0.91±1.04和-0.09±0.94。根据通过Wilcoxon秩和检验进行的统计分析的结果，在具有针对BPH治疗的相同用药的受试者中，与安慰剂添加治疗相比，在第6次访视(第56天)和第5次访视(第42天)时Umooze添加治疗后的QoL指数的平均变化从基线(第1次访视)显著减小(P-值分别为0.0350和0.0384)。这表明在具有针对BPH治疗的相同用药的受试者中，与安慰剂添加治疗相比，在Umooze添加治疗后42～56天QoL指数有更好的改善。
[0145] 针对本研究的次要目的，如上描述了在终点访视时的Qmax的UFR测量值、PVR、前列腺体积和血清PSA水平相对于基线的平均变化的结果。在Umooze组和安慰剂组中在终点访视时的Qmax相对于基线的平均差异分别为2.88±3.77和2.49±5.46。因此，可以得出以下结论：与安慰剂添加治疗相比，在终点访视(第56天)时Umooze添加治疗后的Qmax相对于基线的平均差异具有更大的增加趋势。
[0146] 在Umooze组和安慰剂组中在终点访视时的前列腺体积相对于基线的平均差异分别为-5.07±6.1和-1.17±7.14。因此，可以得出以下结论：与安慰剂添加治疗相比，在终点访视(第56天)时Umooze添加治疗后的前列腺体积相对于基线的平均差异具有更大的下降趋势。
[0147] 在Umooze组和安慰剂组中在终点访视时的PVR相对于基线的平均差异分别为-8.39±31.9和14.8±32.8。因此，可以得出以下结论：与安慰剂添加治疗相比，在终点访视(第56天)时Umooze添加治疗后的PVR相对于基线的平均差异具有更大的减小趋势。根据通过Wilcoxon秩和检验进行的统计分析的结果，与安慰剂添加治疗相比，在第6次访视(第56天)时Umooze添加治疗后的PVR的平均变化从基线(第1次访视)显著减小(P-值为0.0314)。这表明与安慰剂添加治疗相比，在BPH患者中Umooze添加治疗后56天PVR有更好的改善。
[0148] 总之，清楚地显示了Umooze添加治疗在BPH处置中的益处。在采用针对BPH的0.4mg QD治疗的患者中，在Umooze添加治疗后，在第42天和第56天的QoL
指数的平均变化显著减小。因此，BPH患者的生活质量可以在Umooze添加治疗后改善42～
56天。在BPH患者中，在Umooze添加治疗后，在第56天的PVR的平均变化显著减小。排尿后残余体积的减小提示对阻塞有积极的影响。因此，Umooze添加治疗可以有助于BPH患者的膀胱的有效排空。
指数的平均变化显著减小。因此，BPH患者的生活质量可以在Umooze添加治疗后改善42～
56天。在BPH患者中，在Umooze添加治疗后，在第56天的PVR的平均变化显著减小。排尿后残余体积的减小提示对阻塞有积极的影响。因此，Umooze添加治疗可以有助于BPH患者的膀胱的有效排空。
[0149] 在整个研究中监测Umooze添加治疗的安全性。在临床评价期间，以坐位测量并记录心率、收缩压和舒张压和体温。所有受试者的测得的生命体征值均在正常范围内。在研究期间没有报告严重的不良反应。
[0150] 总之，如在表1中汇总的，清楚地显示了UMOOZE对BPH患者的功效：1.在第28天(第4次访视，所有患者)的IPSS相对于基线的平均变化改善。
2.在第28天(第4次访视，符合Qmax≦15mL/sec标准的患者)的IPSS相对于基线的平均变化改善。
3.在第28天(第4次访视，患者服用BPH药物少于6个月，p≦0.05)的IPSS相对于基线的平均变化改善。
4.在第28天(第4次访视，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次持续长达6个月，p≦0.05)的IPSS相对于基线的平均变化改善。
5.在第28天(第4次访视，采用非Harnalidge 0.4mg治疗的患者)的IPSS相对于基线的平均变化改善。
6.在研究的任何阶段Qmax≦15mL/sec的患者的夜尿改善。
7.在第56天(第6次访视，符合IPSS标准的患者)的QoL相对于基线的平均变化改善。
8.在第56天(第6次访视，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次，p≦0.05)的QoL相对于基线的平均变化改善。
9.在第56天(第6次访视，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次并符合IPSS标准，p≦0.05)的QoL相对于基线的平均变化改善。
10.在第56天(第6次访视，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次并符合Qmax标准)的QoL相对于基线的平均变化改善。
11.在第42天(第5次访视，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次)的QoL相对于基线的平均变化改善。
12.在第42天(第6次访视，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次并符合
Qmax≦15mL/sec和IPSS标准)的QoL相对于基线的平均变化改善。
13.在第56天(第6次访视，所有患者，p≦0.05)的PVR相对于基线的平均变化改善。
14.在第56天(第6次访视，符合IPSS标准的患者)的PVR相对于基线的平均变化改善。
15.在第56天(第6次访视，符合Qmax≦15mL/sec标准的患者，p≦0.001)的PVR相对于基线的平均变化改善。
16.在第56天(第6次访视，所有患者)的前列腺体积减小。
17.在第56天(第6次访视，符合IPSS标准的患者)的前列腺体积减小。
18.在第56天(第6次访视，符合Qmax≦15mL/sec标准的患者，p≦0.05)的前列腺体积减小。
2.在第28天(第4次访视，符合Qmax≦15mL/sec标准的患者)的IPSS相对于基线的平均变化改善。
3.在第28天(第4次访视，患者服用BPH药物少于6个月，p≦0.05)的IPSS相对于基线的平均变化改善。
4.在第28天(第4次访视，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次持续长达6个月，p≦0.05)的IPSS相对于基线的平均变化改善。
5.在第28天(第4次访视，采用非Harnalidge 0.4mg治疗的患者)的IPSS相对于基线的平均变化改善。
6.在研究的任何阶段Qmax≦15mL/sec的患者的夜尿改善。
7.在第56天(第6次访视，符合IPSS标准的患者)的QoL相对于基线的平均变化改善。
8.在第56天(第6次访视，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次，p≦0.05)的QoL相对于基线的平均变化改善。
9.在第56天(第6次访视，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次并符合IPSS标准，p≦0.05)的QoL相对于基线的平均变化改善。
10.在第56天(第6次访视，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次并符合Qmax标准)的QoL相对于基线的平均变化改善。
11.在第42天(第5次访视，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次)的QoL相对于基线的平均变化改善。
12.在第42天(第6次访视，患者服用Harnalidge 0.4mg每日一次并符合
Qmax≦15mL/sec和IPSS标准)的QoL相对于基线的平均变化改善。
13.在第56天(第6次访视，所有患者，p≦0.05)的PVR相对于基线的平均变化改善。
14.在第56天(第6次访视，符合IPSS标准的患者)的PVR相对于基线的平均变化改善。
15.在第56天(第6次访视，符合Qmax≦15mL/sec标准的患者，p≦0.001)的PVR相对于基线的平均变化改善。
16.在第56天(第6次访视，所有患者)的前列腺体积减小。
17.在第56天(第6次访视，符合IPSS标准的患者)的前列腺体积减小。
18.在第56天(第6次访视，符合Qmax≦15mL/sec标准的患者，p≦0.05)的前列腺体积减小。
[0151] 表1总结了临床试验结果IPSS：国际前列腺症状评分
QoL：生活质量
Qmax：最大流率的尿流测定(UFR)测量值
PVR：排尿后残余体积
QoL：生活质量
Qmax：最大流率的尿流测定(UFR)测量值
PVR：排尿后残余体积
[0152] 尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。目的在于以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。
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