经皮吸收型制剂
阅读：534发布：2020-05-11
专利汇可以提供经皮吸收型制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 的课题为提供一种 经皮吸收 型制剂，其不仅具有优异的药物的 皮肤 渗透 性，而且使制剂内的药物均匀地分散，与此同时，可以持续地维持该药物的均匀的分散状态。一种经皮吸收型制剂，在具有包含药物、 聚合物 和pH调节剂的膏体层的经皮吸收型制剂中，前述聚合物包含具有30℃～200℃的特定的 玻璃化 转变 温度 的聚合物，进一步地，膏体层表面具有6.7～10.0的范围内的pH。，下面是经皮吸收型制剂专利的具体信息内容。
1.一种经皮吸收型制剂，具有包含药物、玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物和pH调节剂的膏体层，其特征在于，
膏体层表面具有在6.7～10.0的范围内的pH。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收型制剂，其中，pH调节剂为有机酸和/或有机碱。
3.根据权利要求2所述的经皮吸收型制剂，其中，有机酸是碳原子数为4～20的脂肪酸，有机碱是碳原子数为4～12的脂肪族胺。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的经皮吸收型制剂，其中，膏体层上还层叠有基材或覆盖材料，或者还层叠有基材和覆盖材料。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的经皮吸收型制剂，其中，所述经皮吸收型制剂还具有皮肤粘附层。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的经皮吸收型制剂，其中，所述经皮吸收型制剂为片状。
经皮吸收型制剂
技术领域
背景技术
[0002] 以贴剂为首的经皮吸收型制剂，不仅以通过药物的局部吸收而治疗针对皮肤表面、皮肤适用部位正下方组织的病变为目的，而且药物经由皮下血管进入血液从而被作为不单皮肤和其附近组织而是可以期待对全身的作用的制剂来使用，已经被认作是药物递送系统(Drug Delivery System)之一。
[0003] 在以药物的经皮吸收为目的贴附于皮肤的经皮吸收型制剂中，为了提高药物的皮肤渗透性，就需要加大制剂的平面面积。但是，制剂的平面面积增大时，就有处理性(难以贴附于皮肤等)和用于皮肤后易于产生闷热及瘙痒感等的问题，或者改变贴附位置而贴附时，就有难以得到宽泛的贴附位置等问题。因此，以往的经皮吸收型制剂中正在尝试进行这样的研究：为了不增大制剂的平面面积而提高皮肤渗透性，通过使制剂内中含有渗透促进剂，或者提高制剂内的药物浓度，从而用于实现良好的皮肤渗透性的经皮吸收型制剂(参见专利文献1～4等)。
[0004] 但是，根据经皮吸收型制剂的不同，就有仅使制剂内含有渗透促进剂并不能得到充分的皮肤渗透性的情况，或者有在提高制剂内的药物浓度时难以使制剂内的药物均匀地分散/维持的情况，作为经皮吸收型制剂，人们期望进一步对其进行改善。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 【专利文献1】日本特开2013-060393号公报
[0008] 【专利文献2】日本特开2013-060394号公报
[0009] 【专利文献3】日本特开2013-060395号公报
[0010] 【专利文献4】日本特开昭60-185713号公报
发明内容
[0011] 发明要解决的课题
[0012] 于是，本发明的目的在于提供具有优异的药物的皮肤渗透性且可以使制剂内的药物均匀地分散/维持的经皮吸收型制剂。
[0013] 用以解决课题的手段
[0014] 本发明人为解决上述课题而深入研究，结果发现可以实现下述经皮吸收型制剂，从而完成本发明：具有包含药物、聚合物和pH调节剂的膏体层的贴剂中，前述聚合物包含具有特定的玻璃化转变温度的聚合物，通过将膏体层表面控制在特定范围的pH内，从而可以得到优异的药物的皮肤渗透性，且可以使制剂内的药物均匀地分散/维持。
[0015] 即，本发明涉及以下内容。
[0016] [1]一种经皮吸收型制剂，具有包含药物、玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物和pH调节剂的膏体层，其特征在于，
[0017] 膏体层表面具有在6.7～10.0的范围内的pH。
[0020] [4]根据[1]～[3]中任一项所述的经皮吸收型制剂，其中，膏体层上还层叠有基材或覆盖材料，或者还层叠有基材和覆盖材料
[0021] [5]根据[1]～[4]中任一项所述的经皮吸收型制剂，其中，所述经皮吸收型制剂还具有皮肤粘附层。
[0022] [6]根据[1]～[5]中任一项所述的经皮吸收型制剂，其中，所述经皮吸收型制剂为片状。
[0023] 发明效果
[0024] 根据本发明，可以提供具有优异的药物的皮肤渗透性且可以使制剂内的药物均匀地分散/维持的经皮吸收型制剂。
具体实施方式
[0025] 本发明的经皮吸收型制剂为具有包含药物、玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物和pH调节剂的膏体层的经皮吸收型制剂，其特征在于，膏体层表面具有在6.7～10.0的范围内的pH。
[0026] 本发明中的“经皮吸收型制剂”是指与皮肤紧贴使用的制剂，优选片状的形态，主要被供作为胶带贴剂(tape agent)(例如药膏剂(プラスター剤)、硬膏剂等)、巴布膏剂(cataplasm)等贴剂。
[0027] 本发明的经皮吸收型制剂具有包含药物、玻璃化转变温度30℃～200℃的聚合物和pH调节剂的膏体层，优选被形成为片状的经皮吸收型制剂。
[0028] 作为本发明的经皮吸收型制剂中可以含有的药物，只要是能够在膏体层中维持良好的保存稳定性的药物，就可以无特别限定地使用，可列举：全身麻醉药、抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定药、精神刺激药、安眠药、抗焦虑药、抗癫痫药、偏头痛治疗药、止吐药、抗眩晕药、局部麻醉药、肌肉松弛药、植物神经药、解痉药、帕金森病治疗药、抗痴呆药、肾上腺皮质类固醇、非甾体类抗炎药、解热/镇痛药、神经性疼痛治疗药、抗风湿药、抗组胺药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、利尿药、降压药、血管收缩药、血管扩张药、心绞痛治疗药、呼吸兴奋药、支气管扩张药、支气管哮喘治疗药、镇咳药、祛痰药、激素药、造血药、止血药、抗血栓药、痛风/高尿酸血症治疗药、糖尿病治疗药、高脂血症治疗药、抗恶性肿瘤药、免疫抑制药、抗菌药、化疗药、抗真菌药、抗病毒药、抗寄生虫药、麻醉药、麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、戒烟辅助药等。
[0029] 本发明中，作为可以优选使用的药物，可列举解热/镇痛药、神经性疼痛治疗药、非麻醉性镇痛药、麻醉性镇痛药、抗精神病药、抗痴呆药等。
[0030] 上述药物可以以游离形的形态、与酸或者碱的盐的形态等适当的形态含有。
[0031] 作为上述药物的盐，可列举：钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐等无机酸盐；乙酸盐、辛酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐等有机酸盐；铵盐等无机碱的盐；三乙醇胺盐、吡啶盐、精氨酸盐等有机碱的盐等。
[0032] 另外，上述药物和其盐可以按照本身公知的制造方法制造。
[0033] 本发明所用的药物的分配系数(1-辛醇/水)，即，logPow优选是-3～3，更优选是-2～2，进一步优选是-1～2。药物的logPow在-3～3的范围内时，膏体层中的药物分散性优异。
[0034] 本发明中所谓的logPow是指表示药物的亲水性或疏水性的指标，根据“经济合作与发展组织化学品测试导则107，理事会于1995年7月27日通过，分配系数(正辛醇/水)，摇瓶法(OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS lO7,Adopted by the Council on 27th July 1995,Partition Coefficient(n-octanol/water),Shake Flask Method)”中记载的方法，其是指各个药物进行测定的值，logPow的对数的基数为10。另外，本实施方式中，使用logP的计算软件(Scigress富士通株式会社制)算出logPow。测定(算出)logPow时，将化合物结构式输入前述计算软件中算出logPow。
[0035] 根据药物的种类和使用经皮吸收型制剂的患者的年龄、性别、症状等，本发明的经皮吸收型制剂中的药物的含量不同，通常，相对于膏体层的总量，为10质量％～90质量％，优选为20质量％～70质量％。
[0036] 本发明的经皮吸收型制剂中的聚合物是玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物。玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物是刚性的，因此，通过使膏体层中含有这些聚合物，从而可以得到能使制剂内的药物维持均匀的分散状态的经皮吸收型制剂。
[0037] 为了达到本发明的目的，玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物进一步优选玻璃化转变温度为50℃～200℃，更优选为60℃～180℃。
[0038] 本发明中，“玻璃化转变温度”是指：加热非晶态固体时，观察到刚性和粘度急速降低、流动性增加的现象的温度。聚合物的玻璃化转变温度可以通过差示扫描量热仪(DSC)等测定。
[0039] 作为玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物，可列举例如羟丙基甲基纤维素(例如，“HPC-M(商品名)”，日本曹达株式会社制)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、乙酸纤维素等纤维素衍生物；普鲁兰多糖(例如，“Pullulan(商品名)”，林原生物化学研究所制)；丙烯酸树脂、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物S(“EUDRAGIT)(注册商标)S100”)、甲基丙烯酸共聚物L(“EUDRAGIT(注册商标)L100”)，Evonik Rohm公司制)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(干燥甲基丙烯酸共聚物LD(“EUDRAGIT(注册商标)L100-55”，Evonik Rohm公司制))、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(“EUDRAGIT(注册商标)EPO”，Evonik Rohm公司制))、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯共聚物(甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物(“EUDRAGIT(注册商标)RSPO”、“EUDRAGIT(注册商标)RLPO”，Evonik Rohm公司制))、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(“EUDRAGIT(注册商标)NE30D”，Evonik Rohm公司制))等丙烯酸系聚合物；聚乙烯基吡咯烷酮；乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚碳酸酯；环烯烃共聚物；聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(“Soluplus”(注册商标)，BASF公司制)；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯等，它们可以使用1种或2种以上。
[0040] 这其中，优选使用羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、乙酸纤维素等纤维素衍生物；普鲁兰多糖；水溶性丙烯酸树脂；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(“Soluplus(注册商标)”，BASF公司制)；聚乙烯醇等水溶性聚合物，和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物S(“EUDRAGIT(注册商标)S100”)、甲基丙烯酸共聚物L(“EUDRAGIT(注册商标)L100”)，Evonik Rohm公司制)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(干燥甲基丙烯酸共聚物LD(“EUDRAGIT”(注册商标)L100-55”，Evonik Rohm公司制))、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(“EUDRAGIT(注册商标)EPO”，Evonik Rohm公司制))等溶解度具有pH依赖性的丙烯酸系聚合物。
[0041] 另外，本发明中的“水溶性”是指以1质量％以上浓度溶解或分散于水中。而且，作为前述的溶解度具有pH依赖性的聚合物，更优选用在pH6.7～10.0范围内显示水溶性的聚合物。
[0042] 上述聚合物之中，尤其是，进一步优选使用羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、乙酸纤维素等纤维素衍生物；普鲁兰多糖；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物；甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
[0043] 相对于膏体层的总量，玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物的含量为5质量％～70质量％，优选为10质量％～50质量％。
[0044] 膏体层中，进一步地可以含有玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物以外的聚合物，作为该聚合物，优选玻璃化转变温度-100℃以上且小于30℃的聚合物，例如可以使用丙烯酸系粘合剂、硅酮系粘合剂、橡胶系粘合剂等粘合剂。相对于玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物100质量份，优选该聚合物的含量小于100质量份，更优选为80质量份以下，进一步优选为60质量份以下，更进一步优选为40质量份以下，特别优选为20质量份以下，最优选为0质量份。
[0045] 作为本发明的经皮吸收型制剂中的pH调节剂，只要是通常pH调节所用的酸或者碱或它们的盐，就可以是任意的化合物。例如可以将盐酸、硫酸、磷酸、碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等无机物；乙酸、甲磺酸、草酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙酰丙酸、富马酸、马来酸等有机酸；乙胺、二乙胺、三乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、单异丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、赖氨酸、精氨酸等有机碱等作为pH调节剂使用。
[0046] 相对于膏体层的总量，本发明中的pH调节剂的含量优选为20质量％～70质量％，更优选为40质量％～60质量％。本发明的膏体层中的pH调节剂的含量可以根据膏体层表面pH的数值范围而适当地调节。
[0047] 作为本发明中的pH调节剂使用的有机酸，可列举优选碳原子数4～20，更优选10～20的直链或含支链的脂肪酸。此类脂肪酸可列举癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸等，进一步优选可列举癸酸、油酸。
[0048] 作为本发明中的pH调节剂使用的有机碱，优选可列举碳原子数4～12的脂肪族胺。此类脂肪族胺可列举乙胺、二乙胺、三乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、单异丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺等，进一步优选可列举单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、单异丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺。
[0049] 相对于膏体层的总量，有机酸的含量优选为10质量％～50质量％，更优选为20质量％～40质量％。
[0050] 相对于膏体层的总量，有机碱的含量优选为5质量％～40质量％，更优选为10质量％～30质量％。
[0051] 膏体层中的有机酸和有机碱的含有比例可以根据膏体层表面pH的数值范围适当调节。
[0052] 对于本发明的目的而言，膏体层表面具有6.7～10.0范围的pH，优选7.0～9.8范围的pH。膏体层表面具有6.7～10.0范围的pH时，没有产生皮肤的炎症等的顾虑，可以得到优异的药物的皮肤渗透性。另外，膏体层表面的pH可以通过后述的实施例记载的方法进行测定。
[0053] 本发明中，优选将膏体层表面的pH调节至玻璃化转变温度30℃～200℃的聚合物所溶解的pH的数值范围内。认为，由此，皮肤上的体液等促进构成膏体层的该聚合物等溶解，提高膏体层中的药物的释放性。
[0055] 膏体层的厚度无特别限定，但是从制造时处理性的观点考虑，优选为0.1μm以上，更优选为1μm以上。此外，从药物的经皮吸收性的观点考虑，优选为1000μm以下，更优选为500μm以下。
[0056] 本发明的经皮吸收型制剂中，膏体层上进一步地可以层叠基材或覆盖材料，或者基材和覆盖材料两者。
[0057] 上述基材的材质无特别限定，但优选不会引起膏体层所含的药物渗透基材而从背面失去、含量降低的材质，即由不会使药物渗透的材质构成的材质，例如可列举：聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯系树脂；尼龙等聚酰胺系树脂；聚乙烯、聚丙烯等烯烃系树脂；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、离聚物树脂等乙烯基系树脂；乙烯-丙烯酸乙酯共聚物等丙烯酸系树脂；聚四氟乙烯等氟化碳树脂；金属箔等单膜，和它们的层叠膜等。
[0058] 另外，基材的厚度通常为10μm～200μm，优选为15μm～150μm，更优选为20μm～100μm。
[0059] 进一步，为了提高基材和膏体层之间的粘附性(锚定性)，优选使基材为由上述材质构成的无孔膜和和由多孔膜形成的层叠膜，并且层叠成使多孔膜侧和膏体层粘附。
[0060] 作为前述多孔膜，只要能使基材和膏体层之间的锚定性提高的多孔膜，就无特别限定，可列举例如纸、纺织布、无纺布、机械穿孔处理的膜等，特别优选纸、纺织布、无纺布。考虑到锚定性提高和膏体层的柔软性，多孔膜的厚度优选设为10μm～100μm。此外，使用纺织布和无纺布作为多孔膜时，从锚定性提高的角度考虑，将单位面积重量设为3g/m2～50g/m2，优选设为5g/m2～30g/m2。
[0061] 通常，覆盖材料以具有比膏体层的平面形状还大的平面形状的方式被形成，为了使膏体层贴合或紧贴于皮肤，其被层叠在膏体层上，或被层叠在膏体层上层叠的上述基材上。
[0062] 因此，通常，在覆盖材料中，在支撑体上形成皮肤面贴附层。
[0063] 作为构成覆盖材料的支撑体，可以使用与基材所用材质同样的树脂等单膜，或它们的层叠膜，或者可以在这些膜上层叠纺织布、无纺布等后的膜，但优选不妨碍皮肤顺应性材料，即，容易顺应皮肤面的伸长而伸缩的材料，优选使用例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、离聚物树脂、聚四氟乙烯等热塑性树脂的单膜、层叠膜，和在这些膜上层叠纺织布、无纺布等后的膜。
[0064] 覆盖材料中的皮肤面贴附层可以由与后述的皮肤粘附层所含有的粘合剂同样的粘合剂，例如丙烯酸系粘合剂、橡胶系粘合剂、硅酮系粘合剂、乙烯醚系粘合剂等形成粘合剂层。
[0065] 此外，皮肤面贴附层可以由与所谓的水胶体敷料同样的材料形成，具体地，可以由弹性体成分和吸湿性物质的混合分散体形成。
[0066] 作为弹性体成分，可列举聚异丁烯和聚异戊二烯、丙烯酸系聚合物、苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物等，可以使用它们中的1种或者2种以上。除此之外，也可以使用以聚丁二烯、苯乙烯/丁二烯/苯乙烯嵌段共聚物、天然橡胶、聚甲基硅氧烷等为主成分的硅酮系聚合物；聚乙烯醚系聚合物等。
[0067] 作为吸湿性物质，只要是能够赋予皮肤面贴附层吸液性的成分就可以无特别限定地使用，具体地可列举羧甲基纤维素钠、糊精、果胶、明胶等，它们可以使用1种或2种以上。
[0068] 除此以外，也可以使用羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄原胶、海藻酸钠、海藻酸钙、卡拉胶、胶原蛋白、聚乙烯基吡咯烷酮等。
[0069] 进一步，皮肤面贴附层也可以由湿润粘合性组合物形成。
[0070] 这样的湿润粘合性组合物可以做成含有聚乙烯醇等成膜剂、羧甲基纤维素钠、羧乙烯基聚合物等増稠剂、丙二醇、甘油、山梨糖醇等保湿剂的啫喱状组合物，或者做成进一步含有氧化钛、高岭土等粉末的糊状组合物。
[0071] 为了保护皮肤贴附面直至使用时为止，在覆盖材料的皮肤面贴附层上可以层叠后述的剥离衬垫。
[0072] 进一步地，本发明中，膏体层上可以进一步层叠皮肤粘附层。膏体层的皮肤粘附性低时，为了提高与皮肤的粘附性，优选层叠皮肤粘附层。
[0073] 作为用于形成皮肤粘附层的粘合剂，可以无特别限定地使用贴附于皮肤的经皮吸收型制剂中通用的粘合剂，例如可列举烷基的碳原子数为4～12的(甲基)丙烯酸烷基酯50～99质量％，和含官能团的单体(例如(甲基)丙烯酸、马来酸、马来酸酐等含羧基的单体；(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙基酯等含羟基的单体；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺丙酯等含磺基的单体等)1～50质量％的丙烯酸系共聚物等丙烯酸系粘合剂；苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)；聚异戊二烯、聚异丁烯、丁基橡胶、聚丁二烯等橡胶系粘合剂；硅橡胶、二甲基硅氧烷基质、二苯基硅氧烷基质等硅酮系粘合剂；聚乙烯基甲醚、聚乙烯基乙醚、聚乙烯基异丁醚等乙烯醚系粘合剂；乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等乙烯酯系粘合剂；
由对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等羧酸成分和乙二醇等多元醇成分形成的聚酯系粘合剂等。从皮肤粘附性的观点考虑，优选非含水系的粘合剂。
由对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等羧酸成分和乙二醇等多元醇成分形成的聚酯系粘合剂等。从皮肤粘附性的观点考虑，优选非含水系的粘合剂。
[0074] 这里所谓的“非含水系的粘合剂”不一定限定于完全不含水分的粘合剂，包括也包含来源于空气中湿度、皮肤等的少许量水分的粘合剂。这里所谓的“少许量水分”是指，作为支撑体和粘合剂层的层叠体的含水率，优选为5质量％以下，更优选为2质量％以下，最优选为1质量％以下。
[0075] 此处，“支撑体和粘合剂层的层叠体的含水率”是指，支撑体和粘合剂层的层叠体中所含水的重量比例(相对于支撑体和粘合剂层的层叠体的总重量的水含量(重量百分比))，具有剥离衬垫时，在剥离了剥离衬垫的状态下，用卡尔·费歇尔水分计通过电量滴定法进行测定。具体地，例如在控制在温度＝23±2℃和相对湿度＝40±5％RH的环境下，将作为试样的经皮吸收型制剂冲压成规定尺寸，制造试验片。之后，试验片上存在剥离衬垫时，除去该剥离衬垫，放入至水分气化装置中。在水分气化装置内加热试验片至140℃，将由此产生的水分以氮气为载体导入至滴定烧瓶中，通过卡尔·费歇尔电量滴定法，测定试样的含水率(重量％)。
[0076] 根据需要，可以对上述粘合剂实施基于紫外线照射、放射线照射(例如电子射线照射等)等的物理交联处理、或使用了各种交联剂的化学交联处理使其交联。
[0077] 在不损害本发明特征的范围内，皮肤粘附层中可以含有乙酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等的脂肪酸；乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等羟酸；乙酰丙酸等酮酸；富马酸、马来酸等二羧酸；单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、吡啶、精氨酸等有机碱；橄榄油、蓖麻油、椰子油等植物性油脂；液体状羊毛脂等动物性油脂；甲醇、乙醇、直链或含支链丙醇、直链或含支链丁醇、直链或含支链戊醇、直链或含支链己醇、直链或含支链庚醇、二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮、异山梨糖醇、N-甲基-2-吡咯烷酮等有机溶剂；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物(聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等)、聚氧乙烯烷基醚硫酸钠、烷基萘磺酸钠、聚氧乙烯油胺、聚氧乙烯油醚磷酸钠、聚氧乙烯硬脂酸酯、十聚甘油月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯等)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、氧化胺、月桂基硫酸钠等表面活性剂；生育酚等稳定化剂；乳酸酯(乳酸乙酯、乳酸鲸蜡酯等)、己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二丁酯等)、癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酸苄酯等增塑剂；角鲨烷、角鲨烯、流动石蜡等烃；油酸乙酯、油酸油醇酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三烷酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、月桂酸乙酯、月桂酸己酯、月桂酸异硬脂基酯等脂肪酸酯；甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯等多元醇的脂肪酸酯；甘油、乙二醇、二乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、1,
3-丁二醇、聚丙二醇等多元醇；1-辛醇、1-十二醇、1-十四醇、1-十六醇、1-十八醇、1-二十醇、1-二十二醇、油醇、十六十八醇等直链脂肪族醇；2-己基-1-癸醇、2-己基-1-十二醇、2-辛基-1-十二醇、2-己基-1-十四醇、羊毛脂醇、异硬脂醇等含支链脂肪族醇、胆固醇、植物甾醇、乙氧基化硬脂醇、氢化菜籽油醇、α-烯烃低聚物、硅油等油溶性添加剂。这些可以单独使用任意1种，也可以并用2种以上。
3-丁二醇、聚丙二醇等多元醇；1-辛醇、1-十二醇、1-十四醇、1-十六醇、1-十八醇、1-二十醇、1-二十二醇、油醇、十六十八醇等直链脂肪族醇；2-己基-1-癸醇、2-己基-1-十二醇、2-辛基-1-十二醇、2-己基-1-十四醇、羊毛脂醇、异硬脂醇等含支链脂肪族醇、胆固醇、植物甾醇、乙氧基化硬脂醇、氢化菜籽油醇、α-烯烃低聚物、硅油等油溶性添加剂。这些可以单独使用任意1种，也可以并用2种以上。
[0079] 另外，本发明的经皮吸收型制剂为膏体层上层叠有皮肤粘附层的经皮吸收型制剂时，在将经皮吸收型制剂贴附于皮肤面之前为止，膏体层和皮肤粘附层相互分离而保存，在将经皮吸收型制剂贴附于皮肤面时，可以在膏体层上层叠皮肤粘附层而使用。
[0080] 此外，经皮吸收型制剂的保存中，为了保护膏体层或皮肤粘附层的粘合面，也可以在该粘合面层叠剥离衬垫。
[0081] 上述剥离衬垫无特别限定，可列举玻璃纸、聚乙烯、聚丙烯、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯等)、聚苯乙烯、铝膜、发泡聚乙烯膜或发泡聚丙烯膜等，或者选自这些物质的层叠物，进一步对它们进行硅酮加工后的物质或实施压纹(emboss)加工后的物质等。
[0082] 该剥离衬垫的厚度通常为10μm～200μm，优选为25μm～100μm。
[0083] 另外，从阻隔性、价格的角度考虑，上述剥离衬垫中，优选由聚酯(尤其是聚对苯二甲酸乙二醇酯)树脂构成的剥离衬垫。进一步地，此时，从处理性的角度考虑，更优选25μm～100μm程度的厚度的剥离衬垫。
[0084] 此外，作为剥离衬垫，优选为了容易地与膏体层或皮肤粘附层剥离，与膏体层或皮肤粘附层的界面侧被易剥离处理的剥离衬垫。
[0086] 从确保剥离性和涂膜的均匀性的观点考虑，前述易剥离处理层的厚度优选0.01μm～5μm。从处理性的观点考虑，形成易剥离处理层的剥离衬垫的厚度通常为10μm～200μm，优选为25μm～100μm。
[0087] 另外，在膏体层、皮肤粘附层层叠有剥离衬垫的状态(覆盖状态)下，优选在剥离衬垫中设置有从膏体层或皮肤粘附层的边缘露出的延出部，该延出部的长度(从膏体层、皮肤粘附层的边缘露出的长度)优选设为0.5mm～10mm左右，更优选设为1mm～3mm左右。
[0089] 本发明的经皮吸收药物片材可以作为胶带贴剂(例如药膏剂、胶带贴剂等)、巴布膏剂等提供。
[0090] 本发明的经皮吸收型制剂的制造方法无特别限定，可以用通常已知的制造方法。例如，可以用双轴熔融挤出机等将药物、玻璃化转变温度为30～200℃的聚合物和pH调节剂边加热边混炼，药物被均匀分散后，将适量的该熔融混合物载持于剥离衬垫或基材或者覆盖材料上，用热压机进行压缩成形，形成经皮吸收型制剂。或者，可以使用T-模具使上述的熔融混合物在剥离衬垫上成形为片状，形成经皮吸收型制剂。
[0091] 【实施例】
[0092] 进一步地参照实施例详细地说明本发明。另外，以下记载中，只要没有特别记载，“份”是指“重量份”，“％”是指“重量％”。
[0093] <聚合物A>
[0094] 在非活性气体气氛下，使丙烯酸2-乙基己酯55份、N-羟乙基丙烯酰胺5份、N-乙烯基-2-吡咯烷酮40份和偶氮双异丁腈0.2份，在乙酸乙酯中在60℃下溶液重合，调制丙烯酸系共重物的乙酸乙酯溶液。之后，除去乙酸乙酯，得到聚合物A(固体成分，玻璃化转变温度：-26.9℃)。
[0095] 实施例1～13和比较例1～3的经皮吸收型制剂的组成和组成比如表1所示。
[0096]
[0097] 根据表1所示的组成和组成比，用双轴熔融挤出机将pH调节剂、聚合物、药物加热到90℃，同时混炼，挤出，得到混合物。将适量的前述混合物载持于聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制剥离衬垫(厚度：75μm)的剥离处理面上，进一步地，将PET膜(厚度：2μm)/PET制无纺布(克重：12g/m2)的层叠基材的无纺布侧覆盖于混合物上，使用热压机(温度：90℃，压缩力：400kPa)，将其压缩成形为混合物的厚度为200μm的片状，制得经皮吸收型制剂。
[0098] (1)膏体层表面的pH
[0099] 剥离除去经皮吸收型制剂的剥离衬垫之后，将pH计(堀场制作所株式会社制，D-72)的探针在露出的膏体层表面稍微润湿之后按压，测定膏体层表面的pH。结果如表1所示。
[0100] (2)渗透性评价
[0101] 将冲压为 的经皮吸收型制剂，剥离除去剥离衬垫后贴附在从无毛小鼠(hairless mouse)的腹部切取的皮肤(完好皮肤)的角质层面上，进一步地，在经皮吸收型制剂的上面贴附固定覆盖胶带(3M公司制医用胶带：1774W)。将贴附固定有经皮吸收型制剂的切取皮肤安装于流通扩散池装置，每一定时间对接受液(receptor solution)进行取样，算出24小时后的皮肤渗透量。作为接受液，使用32℃的磷酸缓冲生理盐水，流量取约2.5mL/h。接受液中的药物浓度，对于普瑞巴林，用“ACQUITY TQD”(Waters公司制)，按照《用LCMS法验证人血浆中的普瑞巴林》，G.Uma,M.Manimala,M.Vasudevan,S.Karpagam和Deecaraman，国际药学和生命科学研究与发展杂志，2012年，Vol.1,No.3,151-155(Validation of Pregabalin in Human Plasma by LCMS Method,G.Uma,M.Manimala,M.Vasudevan,S.Karpagam and Deecaraman；International Journal of Rsearch and Development in Pharmacy and Life sciences,2012,Vol.1,No.3,151-155)等，通过液相色谱-串联质谱法(LCMSMS)进行定量。
[0102] (3)膏体层中的药物分散性
[0103] 除去经皮吸收型制剂的剥离衬垫，用偏光显微镜(倍数500倍)观察露出的膏体层，将药物的晶体均匀地分散的膏体层评价为分散性“良”，将分散不充分的膏体层评价为分散性“不良”。
[0104] 实施例1～13、比较例1～3的经皮吸收型制剂的渗透性评价和膏体层中的药物分散性的结果如表2所示。
[0105] 【表2】
[0106]
[0107] 如表2所示，本发明的实施例1～13的经皮吸收型制剂中，确认到得到良好的皮肤渗透性，此外，膏体层中的药物分散性也为良好。
[0108] 与此相对地，比较例1和2的经皮吸收型制剂中，虽然得到某种程度的皮肤渗透性，但是皮肤渗透性并非为充分的水平。此外，比较例3的经皮吸收型制剂中，虽然得到良好的皮肤渗透性，但是膏体层中的药物分散性不充分。
[0109] 产业上的可利用性
[0110] 正如以上所详述地，本发明可以提供得到优异的药物的皮肤渗透性且可以使制剂内的药物均匀地分散/维持的经皮吸收型制剂。
[0111] 本发明的经皮吸收型制剂可以优选作为片状的制剂而提供。
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