经皮吸收片的制造方法
阅读：680发布：2020-05-17
专利汇可以提供经皮吸收片的制造方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种装置结构简单且形状稳定的 经皮吸收 片的制造方法。所述经皮吸收片的制造方法具有：药液填充工序，对具有针状凹部(15)的模具(13)的针状凹部(15)填充含有药剂的 聚合物 溶解液即药液(22)；药液干燥工序，干燥被填充于针状凹部(15)的药液(22)而形成含有药剂的药剂层(120)；聚合物层形成液供给工序，模具(13)在形成有针状凹部(15)的区域(16)的周围具备比形成有针状凹部(15)的区域(16)高的台阶部，在台阶部以上的高度且从上表面观察时在台阶部以上的范围内，对模具(13)供给聚合物层形成液(24)；及聚合物层形成液干燥工序，干燥被供给到模具(13)的聚合物层形成液(24)而形成聚合物层(122)。，下面是经皮吸收片的制造方法专利的具体信息内容。
1.一种经皮吸收片的制造方法，其具有：
药液填充工序，对具有针状凹部的模具的所述针状凹部填充含有药剂的聚合物溶解液即药液；
药液干燥工序，干燥被填充于所述针状凹部的所述药液而形成含有所述药剂的药剂层；
聚合物层形成液供给工序，所述模具在形成有所述针状凹部的区域的周围具备比形成有所述针状凹部的区域高的台阶部，在所述台阶部以上的高度且从上表面观察时在所述台阶部以上的范围内，对所述模具供给聚合物层形成液；及
聚合物层形成液干燥工序，干燥被供给到所述模具的聚合物层形成液而形成聚合物层。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
所述聚合物层形成液供给工序在比所述台阶部高且从上表面观察时比所述台阶部宽的范围内，供给所述聚合物层形成液之后，一边使所述聚合物层形成液收缩，一边将所述聚合物层形成液与所述模具的接触位置固定于所述台阶部。
3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
所述模具的台阶部的高度为10μm以上且5000μm以下。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述聚合物层形成液供给工序中，所述聚合物层形成液的厚度为5000μm以下。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
所述台阶部是设置成可以与所述模具分离的模板。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
所述台阶部在所述模具本身具有高低差。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
所述台阶部为在从形成有所述针状凹部的区域侧朝向垂直方向上侧扩展的方向上为锥形形状。
8.一种经皮吸收片的制造方法，其具有：
药液填充工序，对具有针状凹部的模具的所述针状凹部填充含有药剂的聚合物溶解液即药液；
药液干燥工序，干燥被填充于所述针状凹部的所述药液而形成含有所述药剂的药剂层；
聚合物层形成液供给工序，所述模具在形成有所述针状凹部的区域的周围具备比形成有所述针状凹部的区域低的台阶部，从上表面观察时，在所述台阶部以上的范围内，对所述模具供给聚合物层形成液之后，一边使所述聚合物层形成液收缩，一边将所述聚合物层形成液与所述模具的接触位置固定于所述台阶部；及
聚合物层形成液干燥工序，干燥被供给到所述模具的聚合物层形成液而形成聚合物层。
9.根据权利要求8所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述聚合物层形成液供给工序中，对设置有所述台阶部的每个所述针状凹部供给所述聚合物层形成液。
10.根据权利要求8或9所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述聚合物层形成液供给工序中，所述聚合物层形成液的厚度为5000μm以下。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
所述台阶部在所述模具本身具有高低差。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
由形成有所述针状凹部的区域的周围的所述台阶部所形成的形状为正六边形以上的正多边形或圆形。
经皮吸收片的制造方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种经皮吸收片的制造方法，尤其涉及一种含有药剂的针状凸部排列在片材部上的经皮吸收片的制造方法。
背景技术
[0002] 作为通过活体表面即皮肤或粘膜等而供给药品等的方法，以如下方法进行：使用形成有含有药剂的高纵横比的针状凸部(也称作微小针或微型针)的经皮吸收片，通过将微小针插入到皮肤内而注入药品。为了用作经皮吸收片而需要使药剂混入，但由于大多药剂价格昂贵，因此需要使微小针集中含有药剂。
[0003] 作为制造经皮吸收片的方法，已知有如下方法：使聚合物溶解液等流入到形成有针状凸部的倒置形状的针状凹部的模具中，并进行形状转印。例如，有如下方法：使用在凹部的底部穿设有贯通母材的贯通孔的微型针片材的模具，在该模具上涂布最初稀释药物的溶液，之后，用橡胶滚轴等刮取多余的溶液，在干燥药液之后，接着，涂布针原料。
[0004] 并且，存在如下片材的制造方法：利用离心力，一边将由目标物质及基剂的混和物构成的浓厚的液体填充于柔性基板，一边进行干燥而使其固化，由此使以高精度由1个步骤的工序制造的微小针状突起物制剂积累。
[0005] 在使用了基于针状凹版的形状转印的微型针的形成中，与药液的含有与否无关，而需要以任意的方法将聚合物溶解液涂布于针状凹版上。例如，在下述专利文献1中记载有如下功能膜的制造方法：对形成有凹部阵列的模子涂布聚合物树脂的溶解液，通过用加压流体进行加压，将聚合物树脂的溶解液填充于凹部阵列。专利文献2中也记载有：为了将聚合物溶液填充于针状凹部而使用加压填充装置。并且，专利文献3中记载有：在使凹版倾斜的状态下供给针状体形成液，使针状体形成液从上方向下方移动，由此将针状体形成液填充于凹部。
[0006] 以往技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1：日本特开2009‐082207号公报
[0009] 专利文献2：日本特开2011‐224332号公报
[0010] 专利文献3：日本特开2014‐023698号公报
发明内容
[0011] 发明要解决的技术课题
[0012] 针状凹版为了提高所形成的针状凸部的脱模性，有时会使用表面张力低的原材料，或者实施表面处理。因此，若欲直接涂布聚合物溶液，则因固体与液体的表面张力差以及润湿性(wettability)不良而液体收缩，导致排斥液体，存在无法形成膜的课题。
[0013] 为了不排斥液体，可以考虑提高针状凹版部分的表面张力并降低聚合物溶解液的表面张力，但根据所述脱模性的观点，针状凹版部分难以提高表面张力。并且，关于聚合物溶解液，有时添加表面活性剂，这在性能上并不优选。并且，根据另一观点，可以考虑将聚合物溶解液的涂布膜厚设为较厚，但对干燥工序施加负载，或者形成性能上不必要的量的片材，这在生产成本上并不优选。
[0014] 在专利文献1～3中所记载的方法中，能够抑制表面张力且能够由模板来维持形状，但需要包含整个装置的大型装置，设备成本也增加。并且，在静止状态下，无法更精密地进行涂布干燥。
[0015] 本发明是鉴于这种情况而完成的，其目的在于提供一种如下经皮吸收片的制造方法：通过控制将聚合物溶解液投入至使聚合物溶解液被划分的模板的方法，来抑制设备成本，而且能够将聚合物溶解液稳定地维持成各固体形状的状态下进行干燥。
[0016] 用于解决技术课题的手段
[0017] 本发明为了实现上述目的，提供一种经皮吸收片的制造方法，其具有：药液填充工序，对具有针状凹部的模具的针状凹部填充含有药剂的聚合物溶解液即药液；药液干燥工序，干燥被填充于针状凹部的药液而形成含有药剂的药剂层；聚合物层形成液供给工序，模具在形成有针状凹部的区域的周围具备比形成有针状凹部的区域高的台阶部，在台阶部以上的高度且从上表面观察时在台阶部以上的范围内，对模具供给聚合物层形成液；及聚合物层形成液干燥工序，干燥被供给到模具的聚合物层形成液而形成聚合物层。
[0018] 根据本发明，在形成有针状凹部的模具的形成有针状凹部的区域的周围，具备比形成有针状凹部的区域高的台阶部，将形成聚合物层的聚合物层形成液以该台阶部以上的高度且台阶部以上的宽度进行供给，由此在形成有针状凹部的区域内，能够防止聚合物层形成液被模具排斥。从而，在维持经皮吸收片的形状的状态下能够稳定地制造经皮吸收片。另外，“以台阶部以上的高度供给聚合物层形成液”是指，以将形成有针状凹部的区域周围的台阶部进行刮平的面以上的高度供给聚合物层形成液。
[0019] 在本发明的另一方式中，聚合物层形成液供给工序优选在比台阶部高且从上表面观察时比台阶部宽的范围内供给聚合物层形成液之后，一边使聚合物层形成液收缩，一边将聚合物层形成液与模具的接触位置固定于台阶部。
[0020] 根据该方式，在比模具的台阶部高且比台阶部宽的范围内供给聚合物层形成液之后，一边使被供给的聚合物层形成液收缩，一边固定于台阶部，由此，在形成有针状凹部的区域内，能够防止聚合物层形成液被模具排斥。从而，在维持经皮吸收片的形状的状态下能够稳定地制造经皮吸收片。另外，“聚合物层形成液与模具的接触位置”是指聚合物层形成液在形成有针状凹部的区域侧收缩时聚合物层形成液液滴的周围，“将接触位置固定于台阶部”是指聚合物层形成液液滴的周围固定于台阶部的上侧。并且，聚合物层形成液的收缩优选利用表面张力而进行。
[0021] 在本发明的另一方式中，模具的台阶部的高度优选为10μm以上且5000μm以下。
[0022] 该方式是规定了模具的台阶部高度的方式，通过将台阶部高度设为上述范围而能够减少所供给的聚合物层形成液的量，因此能够缩短聚合物层形成液干燥工序，并能够降低生产成本。
[0023] 在本发明的另一方式中，在聚合物层形成液供给工序中，聚合物层形成液的厚度优选为5000μm以下。
[0024] 该方式是规定了聚合物层形成液供给工序中聚合物层形成液的厚度的方式。通过将聚合物层形成液的厚度设为上述范围而能够减少所供给的聚合物层形成液的量，因此能够缩短聚合物层形成液干燥工序，并能够降低生产成本。另外，“聚合物层形成液的厚度”是指聚合物层形成液供给工序后的形成有针状凹部的区域的厚度，是聚合物层形成液最厚部分的厚度。
[0025] 在本发明的另一方式中，台阶部优选为设置成可以与模具分离的模板。
[0026] 根据该方式，通过由模板形成台阶部而能够以平坦的模具来进行药液填充工序及药液干燥工序，并能够有效地进行各工序。并且，配合所制造的经皮吸收片而能够设置模板。
[0027] 在本发明的另一方式中，台阶部优选在模具本身具有高低差。
[0028] 根据该方式，在模具本身设置高低差，通过形成台阶部而能够稳定地进行聚合物层形成液的供给。
[0029] 在本发明的另一方式中，台阶部优选为在从形成有针状凹部的区域侧朝向垂直方向上侧扩展的方向上为锥形形状。
[0030] 根据该方式，由于台阶部朝向上侧呈锥形形状，因此有对混入聚合物层形成液中的泡沫进行去除泡沫(defoam)的效果。通过对混入聚合物层形成液中的泡沫进行去除泡沫，能够防止剥离工序中的针状凸部的缺陷及穿刺时针状凸部的破损。
[0031] 本发明为了达到上述目的而提供一种经皮吸收片的制造方法，其具有：药液填充工序，对具有针状凹部的模具的针状凹部填充含有药剂的聚合物溶解液即药液；药液干燥工序，干燥被填充于针状凹部的药液而形成含有药剂的药剂层；聚合物层形成液供给工序，模具在形成有针状凹部的区域的周围具备比形成有针状凹部的区域低的台阶部，从上表面观察时，在台阶部以上的范围内，对模具供给聚合物层形成液之后，一边使聚合物层形成液收缩，一边将聚合物层形成液与模具的接触位置固定于台阶部；及聚合物层形成液干燥工序，干燥被供给到模具的聚合物层形成液而形成聚合物层。
[0032] 根据本发明，在形成有针状凹部的模具的形成有针状凹部的区域的周围，具备比形成有针状凹部的区域低的台阶部，将形成聚合物层的聚合物层形成液以该台阶部以上的宽度进行供给，因收缩而固定于台阶部，在形成有针状凹部的区域内，能够防止聚合物层形成液被模具排斥。从而，在维持经皮吸收片的形状的状态下能够稳定地制造经皮吸收片。聚合物层形成液的收缩优选利用表面张力而进行。
[0033] 在本发明的另一方式中，在聚合物层形成液供给工序中，优选对设置有台阶部的每个针状凹部供给聚合物层形成液。
[0034] 根据该方式，通过对每个台阶部供给聚合物层形成液而能够将被供给的聚合物层形成液固定于各个台阶部。
[0035] 在本发明的另一方式中，在聚合物层形成液供给工序中，聚合物层形成液的厚度优选为5000μm以下。
[0036] 该方式为规定聚合物层形成液供给工序中的聚合物层形成液的厚度的方式，通过将聚合物层形成液的厚度设为上述范围而能够减少所供给的聚合物层形成液的量，因此能够缩短聚合物层形成液干燥工序，并能够降低生产成本。
[0037] 在本发明的另一方式中，台阶部优选在模具本身具有高低差。
[0038] 根据该方式，在模具本身设置高低差，通过形成台阶部而能够稳定地进行聚合物层形成液的供给。
[0039] 在本发明的另一方式中，当供给聚合物层形成液时，为了使对设置在模具上的台阶部分进行作用的聚合物层形成液的收缩力均匀，由形成有针状凹部的区域的周围的台阶部所形成的形状优选为，从上表面观察高低差时，所有的角度以120°以上的角度形成的六边形以上的多边形，进一步优选为正六边形以上的正多边形或圆形。
[0040] 聚合物层形成液以各向同性的方式进行收缩，因此能够将通过台阶部而形成的形状设为所有的角度以120°以上的角度形成的六边形以上的多边形，优选设为正六边形以上的正多边形或圆形，由此在多边形的角部进行聚合物层形成液的收缩。由此，聚合物层形成液不会被固定于台阶部，能够防止聚合物层形成液的液滴落入形成针状凹部的区域。若聚合物层形成液的液滴落入形成有针状凹部的区域，则聚合物层形成液被排斥，经皮吸收片的形状不稳定，因此不优选。
[0041] 发明效果
[0043] 图1是具有针状凸部的经皮吸收片的立体图。
[0044] 图2是具有另一形状的针状凸部的经皮吸收片的立体图。
[0045] 图3是图1及图2所示经皮吸收片的针状凸部的剖视图。
[0046] 图4是具有另一形状的针状凸部的经皮吸收片的立体图。
[0047] 图5是具有另一形状的针状凸部的经皮吸收片的立体图。
[0048] 图6是图4及图5所示经皮吸收片的针状凸部的剖视图。
[0049] 图7A是模具的制造方法的工序图。
[0050] 图7B是模具的制造方法的工序图。
[0051] 图7C是模具的制造方法的工序图。
[0052] 图8A是另一形状的模具的制造方法的工序图。
[0053] 图8B是另一形状的模具的制造方法的工序图。
[0054] 图8C是另一形状的模具的制造方法的工序图。
[0055] 图9A是另一形状的模具的制造方法的工序图。
[0056] 图9B是另一形状的模具的制造方法的工序图。
[0057] 图9C是另一形状的模具的制造方法的工序图。
[0058] 图10是模具的局部放大图。
[0059] 图11是模具的局部放大图。
[0060] 图12是经皮吸收片的制造方法的流程图。
[0061] 图13A是表示将药液填充于模具的针状凹部的工序的概略图。
[0062] 图13B是表示将药液填充于模具的针状凹部的工序的概略图。
[0063] 图13C是表示将药液填充于模具的针状凹部的工序的概略图。
[0065] 图15是表示另一喷嘴的前端的立体图。
[0066] 图16是填充过程中的喷嘴的前端和模具的局部放大图。
[0067] 图17是扫描过程中的喷嘴的前端和模具的局部放大图。
[0068] 图18是药液填充装置的概略结构图。
[0069] 图19是表示喷嘴内的液压与含有药剂的溶解液的供给的关系的说明图。
[0070] 图20A是表示经皮吸收片的制造工序的一部分的概略图。
[0071] 图20B是表示经皮吸收片的制造工序的一部分的概略图。
[0072] 图20C是表示经皮吸收片的制造工序的一部分的概略图。
[0073] 图20D是表示经皮吸收片的制造工序的一部分的概略图。
[0074] 图21A是对第1实施方式的聚合物层形成液供给工序进行说明的图。
[0075] 图21B是对第1实施方式的聚合物层形成液供给工序进行说明的图。
[0076] 图22A是对聚合物层形成液供给工序的不优选的例子进行说明的图。
[0077] 图22B是对聚合物层形成液供给工序的不优选的例子进行说明的图。
[0078] 图23A是对针对模具的聚合物层形成液的涂布方法进行说明的图。
[0079] 图23B是对针对模具的聚合物层形成液的涂布方法进行说明的图。
[0080] 图24A是针对模具的聚合物层形成液的另一涂布方法进行说明的图。
[0081] 图24B是针对模具的聚合物层形成液的另一涂布方法进行说明的图。
[0082] 图24C是针对模具的聚合物层形成液的另一涂布方法浸渍说明的图。
[0083] 图25A是对基于模板形状的聚合物层形成液的收缩进行说明的图。
[0084] 图25B是对基于模板形状的聚合物层形成液的收缩进行说明的图。
[0085] 图25C是对基于模板形状的聚合物层形成液的收缩进行说明的图。
[0086] 图26A是对基于聚合物层形成液的涂布形状的收缩进行说明的图。
[0087] 图26B是对基于聚合物层形成液的涂布形状的收缩进行说明的图。
[0088] 图26C是对基于聚合物层形成液的涂布形状的收缩进行说明的图。
[0089] 图27A是对基于模板的其它形状的聚合物层形成液的收缩进行说明的图。
[0090] 图27B是对基于模板的其它形状的聚合物层形成液的收缩进行说明的图。
[0091] 图27C是对基于模板的其它形状的聚合物层形成液的收缩进行说明的图。
[0092] 图28A是对基于另一形状的模板的聚合物层形成液供给工序进行说明的图。
[0093] 图28B是对基于另一形状的模板的聚合物层形成液供给工序进行说明的图。
[0094] 图29A是对第1实施方式的变形例的聚合物层形成液供给工序进行说明的图。
[0095] 图29B是对第1实施方式的变形例的聚合物层形成液供给工序进行说明的图。
[0096] 图30A是对第2实施方式的聚合物层形成液供给工序进行说明的图。
[0097] 图30B是对第2实施方式的聚合物层形成液供给工序进行说明的图。
[0098] 图31A是对聚合物层形成液供给工序的不优选的例子进行说明的图。
[0099] 图31B是对聚合物层形成液供给工序的不优选的例子进行说明的图。
[0100] 图32A是在实施例中使用的原版的俯视图。
[0101] 图32B是在实施例中使用的原版的剖视图。
具体实施方式
[0103] (经皮吸收片)
[0104] 对于在本实施方式中制造的经皮吸收片进行说明。图1及图2表示作为经皮吸收片100的局部放大图的针状凸部110(也称作微小针、微型针)。
[0105] 经皮吸收片100通过贴付于皮肤而将药剂供给到皮肤内。如图1所示，经皮吸收片100具有锥形形状的针部112、与针部112相连的锥台部114、及与锥台部114相连的平板形状的片材部116。针状凸部110由锥形形状的针部112和锥台部114构成。
[0106] 片材部116的表面上形成有多个锥台部114(图1中只表示一个锥台部114)。锥台部114的2个端面中面积较宽的端面(下底面)与片材部116相连。锥台部114的2个端面中面积较窄的端面(上底面)与针部112相连。即锥台部114的2个端面中位于远离片材部116的方向上的端面的面积较小。针部112的面积较宽的面与锥台部114的面积较窄的端面相连，因此针部112在远离锥台部114的方向上逐渐成为锥形形状。
[0107] 图1中，锥台部114具有圆锥台形状，针部112具有圆锥形状。根据针部112对皮肤的插入程度，能够将针部112前端的形状适当地变更为0.01μm以上且50μm以下的曲率半径的曲面或平坦面等。
[0108] 图2表示具有另一形状的针状凸部110。图2中，锥台部114具有四棱锥台形状，针部112具有四棱锥形状。
[0109] 图3是图1及图2中示出的经皮吸收片100的剖视图。如图3所示，经皮吸收片100由含有规定量的药剂的药剂层120和聚合物层122构成。在此，含有规定量的药剂是指含有在穿刺于体表时发挥药物疗效的量的药剂。含有药剂的药剂层120形成于针状凸部110的前端(针部112的前端)。通过将药剂层层120形成于针状凸部110的前端而能够将药剂有效地送到皮肤内。以下，根据需要，将“含有规定量的药剂”称作“含有药剂”。
[0110] 在针部112的除了药剂层120以外的部分形成有聚合物层122。锥台部114由聚合物层122构成。片材部116由聚合物层122构成。能够适当地设定构成针部112、锥台部114及片材部116的药剂层120及聚合物层122的分布。
[0111] 片材部116的厚度T在10μm以上且2000μm以下的范围，优选在10μm以上且1000μm以下的范围。锥台部114与片材部116的连接的部分(下底面)的宽度W1在100μm以上且1500μm以下的范围，优选在100μm以上且1000μm以下的范围。锥台部114与针部112的连接的部分(上底面)的宽度W2在100μm以上且1500μm以下的范围，优选在100μm以上且1000μm以下的范围。宽度W1和宽度W2在上述数值范围内满足W1＞W2。
[0112] 针状凸部110的高度H在100μm以上且2000μm以下的范围，优选在200μm以上且1500μm以下的范围。并且，关于针部112的高度H1与锥台部114的高度H2之比即H1/H2，H1/H2在1以上且10以下的范围，优选在1.5以上且8以下的范围。并且，锥台部114的高度H2优选在10μm以上且1000μm以下的范围。
[0113] 锥台部114的侧面和与片材部116的表面平行的面所成的角度α在10°以上且60°以下的范围，优选20°以上且50°以下的范围。并且，针部112的侧面和与锥台部114的上底面平行的面所成的角度β在45°以上且85°以下的范围，优选在60°以上且80°以下的范围。
[0114] 优选角度β为角度α以上。这是为了将针状凸部110容易插入到皮肤。
[0115] 图4及图5表示具有另一形状的针状凸部110。图1和图4中示出的经皮吸收片100和图2和图5中示出的经皮吸收片100中，锥台部114的形状相同，针部112的形状各自不同。图4和图5中示出的针部112具有锥形形状的针状部112A和筒状的壳体部112B。针状部112A的底面和壳体部112B的端面相连。壳体部112B的端面中不与针状部112A相连的端面与锥台部114的上底面相连。
[0116] 图4中示出的针状部112A具有圆锥形状，壳体部112B具有圆柱形状。图5中示出的针状部112A具有四棱锥形状，壳体部112B具有四棱柱形状。
[0117] 针部112具有壳体部112B，因此针部112在远离锥台部114的方向上具有一定宽度的形状。针部112的锥形针状部112A具有在远离壳体部112B的方向上逐渐变尖的形状。筒状壳体部112B的对置的2个端面的面积大致相同。针部112整体具有锥形形状。根据针部112对皮肤的插入程度，能够将针部112前端的形状适当地变更为0.01μm以上且50μm以下的曲率半径的曲面或平坦面等。
[0118] 图6是图4、图5中示出的经皮吸收片100的剖视图。如图6所示，经皮吸收片100由含有药剂的药剂层120和聚合物层122构成。含有药剂的药剂层120形成于针状凸部110的前端(针部112的前端)。通过将药剂层120形成于针状凸部110的前端，能够有效地将药剂供给到皮肤内。
[0119] 在针部112的除了药剂层120以外的部分形成有聚合物层122。锥台部114由聚合物层122构成。片材部116由聚合物层122构成。构成针部112、锥台部114及片材部116的药剂层120及聚合物层122的分布能够适当地设定。
[0120] 将片材部116的厚度T、锥台部114的下底面的宽度W1、锥台部114的上底面的宽度W2、针状凸部110的高度H及锥台部114的高度H2能够设成与图3所示的经皮吸收片100相同的长度。关于针部112的高度H1与锥台部114的高度H2之比即H1/H2，能够设成与图3所示的经皮吸收片100相同的比例。
[0121] 关于针状部112A的高度H1A与壳体部112B的高度H1B之比即H1B/H1A，H1B/H1A在0.1以上且4以下的范围，优选在0.3以上且2以下的范围。
[0122] 锥台部114的侧面和与片材部116的表面平行的面所成的角度α在10°以上且60°以下的范围，优选在20°以上且50°以下的范围。并且，针状部112A的侧面和与壳体部112B的端面平行的面所成的角度β在45°以上且85°以下的范围，优选在60°以上且80°以下的范围。
[0123] 角度β优选为角度α以上。这是因为容易将针状凸部110插入于皮肤。
[0124] 在本实施方式中示出具有图1、2、4及5所示的针部112的经皮吸收片100，但经皮吸收片100并不限定于这些形状。
[0125] (模具)
[0126] 图7A至图7C是模具(模子)的制作工序图。
[0127] 如图7A所示，首先，制作用于制作模具的原版，该模具用于制造经皮吸收片。
[0128] 该原版11的制作方法有2种，第1方法是在Si基板上涂布光阻剂之后进行曝光及显影。而且，通过进行基于RIE(反应离子蚀刻：Reactive Ion Etch ing)等的蚀刻，在原版11的表面以阵列状制作与经皮吸收片的针状凸部具有相同形状的多个凸部12。另外，为了在原版11的表面形成凸部12而进行RIE等蚀刻时，边旋转Si基板，边进行自倾斜方向的蚀刻，由此能够形成凸部12。
[0129] 第2方法如下，对于Ni等金属基板，通过使用了金刚石车刀等切削工具的加工，在原版11的表面以阵列状制作多个凸部12。
[0130] 接着，如图7B所示，利用原版11来制作模具13。通常，在制作模具13时使用基于Ni电铸等的方法。原版11具有前端为锐角的圆锥形或棱锥形(例如四棱锥)形状的凸部12，因此原版11的形状能够准确地转印到模具13，并能够从原版11剥离模具13。而且，可以考虑可以以低价制造模具13的4种方法。
[0131] 第1种方法如下，在原版11中浇注添加有PDMS(聚二甲基硅氧烷：polyd imethylsiloxane，例如DOW CORNING CORPORATION.制SYLGARD(注册商标)184)固化剂的硅酮树脂，在100℃下进行加热处理且固化之后，从原版11剥离模具13。第2种方法如下，将通过照射紫外线而固化的UV固化树脂浇注到原版11中，并在氮气氛中照射紫外线之后，从原版11剥离模具13。第3方法如下，将聚苯乙烯或PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯：polymethyl methacrylate)等塑料树脂溶解于有机溶剂中的物质浇注到涂布有剥离剂的原版11中进行干燥，从而使有机溶剂挥发并固化，然后，从原版11剥离模具13。第4方法为通过Ni电铸而制作反转品的方法。
[0132] 由此，可制作将原版11的凸部12的反转形状的针状凹部15以2维的方式排列的模具13。图7C中示出如此制作的模具13。另外，即使在上述4种任意的方法中，也可以多次容易地制作模具13。
[0133] 模具本身具有台阶部的情况下，通过在原版上设置台阶部而能够制作作为其倒置形状的模具。图8A至图8C是在形成有针状凹部15的区域的周围具有比形成有针状凹部15的区域高的台阶部74的模具73的制作工序图。
[0134] 与形成不具有台阶部的模具的情况相同，如图8A所示，制作用于制作具有台阶部74的模具73的原版71。原版71形成有比形成有凸部12的区域低的台阶部75。原版的制作能够通过与图7A相同的方法而进行。
[0135] 接着，如图8B所示，利用原版71制作模具73。模具13的制作也能够以与图7B相同的方法进行。由此，如图8C所示，以2维的方式排列原版71的凸部12及台阶部75的倒置形状的针状凹部15，在其周围制作具有台阶部74的模具73。
[0136] 并且，图9A至图9C是在形成有针状凹部15的区域的周围具有比形成有针状凹部15的区域低的台阶部84的模具83的制作工序图。
[0137] 与图7A及图8A同样，如图9A所示，制作用于制作具有台阶部84的模具83的原版81。原版81形成有比形成有凸部12的区域高的台阶部85。
[0138] 接着，如图9B所示，利用原版81制作模具83。由此，如图9C所示，以2维的方式排列原版81的凸部12及台阶部85的倒置形状的针状凹部15，在其周围制作具有台阶部85的模具83。另外，原版的制作方法、模具的制作方法能够通过与图7A、图7B、图8A及图8B相同的方法而进行。
[0139] 图10是模具13的针状凹部15的局部放大图。另外，模具73及83的针状凹部15也是相同的结构。针状凹部15具备从模具13的表面向深度方向变窄的锥状入口部15A和向深度方向变尖的前端凹部15B。入口部15A的锥角α1与由经皮吸收片的锥台部的侧面和片材部构成的角度α基本上一致。并且，前端凹部15B的锥角β1与由针部的侧面和锥台部的上底面构成的角度β基本上一致。
[0140] 图11表示在进行经皮吸收片的制造方法时更优选的模具复合体18的方式。如图11所示，模具复合体18由以下部分构成：模具13，在针状凹部15的前端形成有贯通孔15C；及透气片材19，贴合于模具13的贯通孔15C侧，由气体可透过但液体不可透过的材料形成。通过贯通孔15C，针状凹部15的前端经由透气片材19而与大气连通。针状凹部15的前端是指向模具13的深度方向变尖的一侧，是指填充药液、聚合物层形成液的一侧的相反侧。
[0141] 通过使用这种模具复合体18，能够使填充于针状凹部15的经皮吸收材料溶液不可透过，而从针状凹部15经由贯通孔15C仅抽取存在于针状凹部15的空气。将针状凹部15的形状转印到经皮吸收材料时的转印性变得良好，且能够形成更尖锐的针状凸部。
[0142] 作为贯通孔15C的直径D(直径)，优选1～50μm的范围。通过设为该范围，空气的抽取变得容易，并且能够将经皮吸收片的针状凸部的前端部设为尖锐的形状。作为由气体可透过但液体不可透过的材料形成的透气片材19，能够适当地使用例如POREFLON(商标，Sumitomo Electric Industries,Ltd.)。
[0143] 作为使用于模具13的材料，能够使用树脂类原材料、金属制原材料。其中，优选具有树脂类原材料，进一步优选透气性高的原材料。典型的透气性即透氧性优选大于1×10-12(mL/s·m·Pa)，进一步优选大于1×10-10(mL/s·m·Pa)。通过将透气性设为上述范围而能够从模具13侧去除存在于模具13的针状凹部15中的空气。能够制造缺陷较少的经皮吸收片。作为这种材料，树脂类原材料能够使用硅酮树脂、环氧树脂、PET(聚对苯二甲酸乙二酯：pol yethylene terephthalate)、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯：polymethyl methac rylate)、PS(聚苯乙烯：polystyrene)、PE(聚乙烯：polyethylene)、POM(聚缩醛：polyacetal、聚甲醛：polyoxymethylene)、PTFE(聚四氟乙烯：polytetrafluoroethylene)、UV(ultraviolet)固化树脂、酚醛树脂、氨基甲酸酯树脂等通常的工程塑料。并且，作为金属制原材料，能够举出Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化铝，不锈钢及其合金。并且，如后面所述，模具13在聚合物层形成液供给工序中需要将聚合物层形成液固定于台阶部，因此优选使用拒水性和润湿性得到控制的材料。例如，模具与聚合物层形成液的接触角优选超过90°且接近于90°。
[0144] (聚合物溶解液)
[0145] 关于在本实施方式中使用的聚合物树脂的溶解液即聚合物溶解液进行说明。
[0146] 在本实施方式中，根据需要，将含有规定量药剂的聚合物溶解液称作含有药剂的聚合物溶解液或含有药剂的溶解液。并且，将含有规定量药剂的聚合物溶解液称作药液。至于是否含有规定量的药剂是通过在穿刺于体表时是否能够发挥药物疗效来进行判断。从而，含有规定量的药剂是指含有在穿刺于体表时发挥药物疗效的量的药剂。
[0147] 作为使用于聚合物溶解液中的树脂聚合物的原材料，优选使用具有活体适合性的树脂。作为这种树脂，优选使用葡萄糖、麦芽糖、普鲁兰多糖、软骨素硫酸、透明质酸钠、羟乙基淀粉等糖类、明胶等蛋白质、聚乳酸、乳酸/乙醇酸共聚物等生物降解性聚合物。其中，明胶类原材料与多种基材具有粘附性，即使为凝胶化的材料也具有牢固的凝胶强度，在后述剥离工序中能够与基材密合，并能够使用基材从模具剥离聚合物片材，因此能够适当地利用。浓度根据材料而不同，但优选设为在形成聚合物层122的聚合物溶解液中包含10～50质量％树脂聚合物的浓度。并且，在溶解中使用的溶剂即使为温水以外的溶剂，也可以是只要具有挥发性的溶剂，则能够使用甲乙酮(MEK：methyl ethyl ket one)、乙醇等。而且，在聚合物树脂的溶解液中，根据用途可以同时溶解使用于供给到体内的药剂。作为含有形成药剂层120的药剂的聚合物溶解液的聚合物浓度(药剂本身为聚合物的情况下为去除药剂的聚合物的浓度)，优选含有0～30质量％。
[0148] 作为聚合物溶解液的制备方法，在使用水溶性高分子(明胶等)的情况下，将水溶性粉体溶解于水，可以在溶解之后添加药剂，也可以在溶解了药剂的液体中放入水溶性高分子粉体而使其溶解。在聚合物树脂不易溶解于水的情况下，也可以加热而进行溶解。温度则可以根据高分子材料的种类而适当地选择，但优选在约60℃以下的温度下加热。聚合物树脂的溶解液的粘度在含有形成药剂层120的药剂的溶解液中优选为100Pa·s以下，更优选为10Pa·s以下。在形成聚合物层122的溶解液中优选为2000Pa·s以下，更优选为1000Pa·s以下。通过适当地调整聚合物树脂的溶解液的粘度而容易将溶解液注入到模具的针状凹部。例如聚合物树脂的溶解液的粘度能够用细管式粘度计、落球式粘度计、旋转式粘度计或振动式粘度计来测定。
[0149] (药剂)
[0151] (经皮吸收片的制造方法)
[0152] 如图12所示，本实施方式的经皮吸收片的制造方法依次具备药液填充工序、药液干燥工序、聚合物层形成液供给工序、聚合物层形成液干燥工序及剥离工序这5个工序。
[0153] (药液填充工序)
[0154] 对使用了模具13的经皮吸收片的制造方法进行说明。如图13A所示，具有以2维的方式排列的针状凹部15的模具13配置于基座20上。在模具13上形成有5×5的以2维的方式排列的2组多个针状凹部15。准备液体供给装置36，其具有：送液罐30，收容含有规定量的药剂的聚合物溶解液即药液22；配管32，连接于送液罐30；及喷嘴34，连接于配管32的前端。药液22从喷嘴34的前端吐出。
[0155] 图14表示喷嘴前端部的概略立体图。如图14所示，喷嘴34具备在前端侧呈平坦面的唇部34A、狭缝形状的开口部34B、沿唇部34A向远离开口部34B的方向扩展的2个倾斜面34C。通过狭缝形状的开口部34B，例如可以将药液22同时填充到构成1列的多个针状凹部
15。开口部34B的大小(长度和宽度)根据应该一次填充的针状凹部15的个数而适当地选择。
15。开口部34B的大小(长度和宽度)根据应该一次填充的针状凹部15的个数而适当地选择。
[0156] 通过加长开口部34B的长度，能够将药液22一次填充于更多的针状凹部15。由此可以提高生产率。
[0157] 图15表示另一喷嘴的前端部的概略立体图。如图15所示，喷嘴34具备在前端侧呈平坦面的唇部34A、2个狭缝形状的开口部34B、沿唇部34A向远离开口部34B的方向扩展的2个倾斜面34C。通过2个开口部34B能够将含有药剂的药液22同时填充于例如构成2列的多个针状凹部15。
[0159] 参考图13B对填充工序进行说明。如图13B所示，喷嘴34的开口部34B在针状凹部15上被调整位置。吐出药液22的喷嘴34按压于模具13，喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触。从液体供给装置36向模具13供给药液22，药液22从喷嘴34的开口部34B填充于针状凹部15。在本实施方式中，药液22同时填充到构成1列的多个针状凹部15。然而，并不限定于此，能够将药液22逐个填充于针状凹部15。并且，通过使用图15所示的喷嘴34，能够按几列将药液22同时填充于构成几列的多个针状凹部15。
[0160] 模具13由具有透气性的原材料构成的情况下，通过从模具13的背面抽吸而能够抽吸药液22，能够进行药液22对针状凹部15内部的填充。
[0161] 紧接着图13B所示的填充工序，如图13C所示，一边使喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触，一边使液体供给装置36向相对于开口部34B的长度方向垂直的方向相对地进行扫描。使喷嘴34在模具13上进行扫描，并使喷嘴34移动到未填充有药液22的针状凹部15。喷嘴34的开口部34B可以被调整位置到针状凹部15上。在本实施方式中，对于使喷嘴34进行扫描的例子进行了说明，但也可以使模具13进行扫描。
[0162] 一边使喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触，一边使喷嘴34在模具13上进行扫描，因此喷嘴34能够刮取在模具13的除了针状凹部15以外的表面上残留的药液22。能够避免含有药剂的药液22在模具13的除了针状凹部15以外的部分残留。并且，在本实施方式中，喷嘴34的倾斜面34C配置成位于相对于用箭头表示的扫描方向正交的位置。从而，能够使喷嘴34在模具13上顺畅地进行扫描。
[0163] 为了减少对模具13的损伤、以及尽量抑制通过模具13的压缩而产生的变形，优选控制扫描时喷嘴34对模具13的按压程度。优选例如控制喷嘴34对模具13的按压力或喷嘴34对模具13的压入距离。并且，为了避免使药液22在模具13的除了针状凹部15以外的部分残留，优选模具13或喷嘴34中的至少一个为进行柔软的弹性变形的原材料。
[0164] 通过重复进行图13B所示的填充工序和图13C所示的扫描工序，药液22被填充到5×5的以2维的方式排列的针状凹部15。若药液22填充到5×5的以2维的方式排列的针状凹部15，则液体供给装置36移动到相邻的5×5的以2维的方式排列的针状凹部15，并重复进行图13B所示的填充工序和图13C所示的扫描工序。药液22也被填充到相邻的5×5的以2维的方式排列的针状凹部15。
[0165] 上述填充工序和扫描工序可以是如下方式：(1)使喷嘴34一边扫描，一边将药液22填充到针状凹部15；及(2)在喷嘴34的扫描过程中，在针状凹部15上使喷嘴34暂且停止并填充药液22，在填充之后，使喷嘴34再次进行扫描。在填充工序中及扫描工序中，喷嘴34的唇部34A按压于模具13的表面。从液体供给装置36吐出的药液22的量优选设为与被填充的模具13的多个针状凹部15的总体积相等的量。使药液22不会在模具13的除了针状凹部15以外的表面残留，并能够降低药剂的浪费。
[0166] 图16是将药液22填充于针状凹部15的过程中喷嘴34的前端和模具13的局部放大图。如图16所示，通过在喷嘴34内部施加加压力P1而能够进行对针状凹部15的内部填充药液22。另外，将药液22填充于针状凹部15内时，优选将使喷嘴34接触到模具13的表面的按压力P2设为喷嘴34内的加压力P1以上。通过设为按压力P2≥加压力P1而能够抑制药液22从针状凹部15泄漏到模具13的表面。
[0167] 图17是在喷嘴34的移动过程中喷嘴34的前端和模具13的局部放大图。在使喷嘴34相对于模具13进行相对扫描时，优选将使喷嘴34接触于模具13的表面的按压力P3设为小于使填充过程中的喷嘴34接触于模具13的表面的按压力P2。这是为了减少对模具13的损伤，并抑制通过模具13的压缩而产生的变形。
[0168] 优选喷嘴34的唇部34A相对于模具13的表面平行。也可以通过在喷嘴34的安装部设置关节驱动机构来控制喷嘴34的姿势。
[0169] 优选配合模具13的表面形状在Z轴方向上驱动喷嘴34，从而控制模具13对喷嘴34的按压力和/或压入距离。图18是能够控制按压力和/或压入距离的药液填充装置48的概略结构图。药液填充装置48具有：液体供给装置36，具有储存药液的送液罐30和安装于送液罐30的喷嘴34；Z轴驱动部50，在Z轴方向上驱动送液罐30和喷嘴34；抽吸台52，用于载置模具
13；X轴驱动部54，在X轴方向上驱动抽吸台52；支架56，支撑上述装置；及控制系统58。
13；X轴驱动部54，在X轴方向上驱动抽吸台52；支架56，支撑上述装置；及控制系统58。
[0170] 对于将按压力控制成一定的情况进行说明。通过Z轴坐标驱动部50使喷嘴34接近于模具13直至成为所希望的按压力的Z轴坐标为止。一边使用X轴驱动部54使接触到模具13的喷嘴34进行扫描，一边以按压力成为一定的方式控制Z轴坐标且吐出药液22。接触压力测定的方式并无特别限定，但例如可以在抽吸台52的下方使用例如各种测力传感器，或者代替抽吸台52来使用。测力传感器是指能够测定在厚度方向上压缩的力的测定器具。按压力优选以相对于模具13在1～1000kPa范围内的任意压力拉能够控制成一定。
[0171] 关于将压入距离控制成一定的情况进行说明。在接触喷嘴34之前，预先测定模具13的表面形状。一边使用X轴驱动部54使接触到模具13的喷嘴34进行扫描，一边控制系统58将以相对于模具13的表面形状成为所希望的压入距离的方式使Z轴坐标偏移的值反馈到Z轴驱动部50。与反馈并行吐出药液22。
[0172] 形状测定的方式无特别限定，但能够使用例如非接触式激光位移计60等光学测定设备、接触式的触针式高低差计等。另外，也可以配合模具13的表面形状来控制喷嘴34的狭缝方向的姿势。压入距离优选被控制为相对于模具13的厚度在1～15％的范围。配合模具13的形状，一边通过Z轴驱动部50在Z轴方向上控制喷嘴34与模具13的距离，一边进行操作，从而压缩变形率被均一化，并能够提高填充量精度。
[0173] 关于按压力及压入距离的控制，在压入距离较小的情况下优选控制按压力，在压入距离较大的情况下优选直接控制压入距离。
[0174] 图19是表示喷嘴内的液压和含有药剂的溶解液的供给的关系的说明图。如图19所示，从喷嘴34位于针状凹部15上之前开始药液22的供给。这是为了将药液22可靠地填充于针状凹部15。药液22连续供给到模具13直至对以5×5构成的多个针状凹部15的填充结束。在喷嘴34位于第5列的针状凹部15上之前停止对模具13供给药液22。能够防止药液22从针状凹部15溢出。关于喷嘴34内的液压，若开始药液22的供给，则在喷嘴34不位于针状凹部15的区域，所述液压升高。另一方面，若喷嘴34位于针状凹部15上，则药液22被填充于针状凹部15，喷嘴34内的液压降低。重复这种液压的变动。
[0175] 若对以5×5构成的多个针状凹部15的填充结束，则喷嘴34向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动。关于液体供给，在向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动时，优选停止药液22的供给。从第5列的针状凹部15至下1列的针状凹部15为止存在距离。在其间喷嘴34进行扫描的期间内，若继续供给药液22，则有时喷嘴34内的液压变得过高。其结果，有时药液22从喷嘴34向模具13的除了针状凹部15以外的部分，为了抑制这种情况而优选停止供给药液22。
[0176] 在进行药液22的填充时，优选将喷嘴34的前端进行清洁之后使用。这是因为在填充前若在喷嘴34的唇部34A的表面存在付着物，则会导致药液22的填充量的精度降低。通常，清洁是通过无纺布进行擦拭。擦拭时，若使无纺布浸润于水或溶剂等中则能够有效地进行清洁。
[0177] 在填充药液22之后，使喷嘴34离开模具13时，有可能药液22残留在模具13的表面。对针状凹部15的填充结束之后，进行从喷嘴34的开口部34B抽吸药液22的反抽控制，从而能够将吐出剩余部分的药液22吸上来，并能够减少对模具13的表面的液体残留。
[0178] 关于药液填充工序，利用图11所示的模具复合体18，从贯通孔15C侧进行抽吸，从而能够使药液22填充于针状凹部15内。
[0179] 若药液22对针状凹部15的填充结束，则进行药液干燥工序、聚合物层形成液供给工序、聚合物层形成液干燥工序及剥离工序。
[0180] 如图20A所示，在药液填充工序中，从喷嘴34将药液22填充于模具13的针状凹部15。药液填充工序通过上述方法而实施。
[0181] (药液干燥工序)
[0182] 如图20B所示，在药液干燥工序中，通过干燥并固化药液22而将含有药剂的药剂层120形成于针状凹部15内。
[0183] 药液干燥工序是将填充于模具13的针状凹部15中的药液22进行干燥，并使其局部存在于针状凹部15的前端的工序。优选在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行药液干燥工序。通过在该范围内进行而能够降低气泡缺陷的产生。并且，通过控制药液干燥工序的温湿度条件而使干燥速度最佳化，从而能够减少药液22固着于针状凹部15的模具13的壁面的情况，通过干燥，药液22一边集中于针状凹部15的前端，一边进行固化。
[0184] 优选在无风状态下进行药液干燥工序中的药液22的干燥。若不均匀的风直接接触到药液22，则产生干燥不均匀。这是因为强风所接触的部分的干燥速度上升，产生药液22固着于模具13的壁面，有可能妨碍药液22局部存在于针状凹部15的前端。
[0185] 为了实现无风状态下的干燥，例如优选设置挡风件。设置挡风件是为了使风不会直接接触于模具13。作为挡风件，设置盖、屋檐、屏风、围屏等物理的障碍物的方法比较简单，因此优选。并且，当设置挡风件时，优选确保通气口等，以免模具13的设置空间成为密闭状态。若成为密闭状态，则密闭空间的水蒸气饱和，有可能无法进行药液22的干燥。优选通气口能够使蒸气出入，为了使挡风件内的气流稳定化，更优选用水蒸气透过性薄膜等覆盖通气口。另外，干燥时间可以考虑针状凹部15的形状、针状凹部15的配置和个数、药剂的种类、药液22的填充量或浓度等而适当地调整。
[0186] 无风状态是指在完全不存在风的状态下风速为0.5m/s以下的情况。这是因为根据该范围几乎不产生干燥不均匀。
[0187] 在药液干燥工序中，通过干燥药液22而进行固化，与填充有药液22时的状态相比使其缩小。由此，在剥离工序中，可以从模具13的针状凹部15容易剥离药剂层120。
[0188] (聚合物层形成液供给工序)
[0189] 接着，如图20C所示，在含有规定量的药剂的药剂层120上，供给形成聚合物层122的聚合物溶解液即聚合物层形成液24，将聚合物层形成液24填充于针状凹部15。在聚合物层形成液的供给中能够应用基于点胶机的涂布、基于棒涂或旋涂、喷涂等的涂布等，但并不限定于此。以下，对通过涂布而将聚合物层形成液24供给到模具13的方式进行说明。含有药剂的药剂层120通过干燥而被固化，因此能够抑制药剂层120中所含有的药剂向聚合物层形成液24扩散。
[0190] ＜第1实施方式＞
[0191] 图21A及图21B是对聚合物层形成液供给工序进行说明的图。在第1实施方式的聚合物层形成液供给工序中，在形成有针状凹部15的区域16的周围设置模板14，在具有比形成有针状凹部15的区域16高的台阶部的模具13上涂布聚合物层形成液24。模板14能够设置成可以与模具13分离。
[0192] 在聚合物层形成液供给工序中，如图21A所示，在由设置于针状凹部15的周围的模板14形成的台阶部以上的高度且从上表面观察时为台阶部以上的范围内，由涂布机构92涂布聚合物层形成液24。以模板14以上的高度涂布聚合物层形成液是指，聚合物层形成液24与模板14接触的部分的聚合物层形成液24的高度成为模板14以上的高度。为了容易剥离被制造出来的经皮吸收片，模板14由容易排斥聚合物层形成液的材料形成，在涂布聚合物层形成液24之后，聚合物层形成液24通过模板14而被排斥，因表面张力而进行收缩。如图21B所示，经过收缩的聚合物层形成液24与模具13的接触位置被固定于模板14的台阶部。在被固定于模板14的状态下，通过干燥聚合物层形成液而能够稳定地形成经皮吸收片的聚合物层122的形状(片材部116的形状)。
[0193] 图22A及22B是对聚合物层形成液供给工序的不优选的例子进行说明的图。如图22A所示，在模板14内且以低于模板14的高度涂布聚合物层形成液24。在涂布之后，如图22B所示，聚合物层形成液24因表面张力而在形成有针状凹部15的区域16进行收缩。在图22B中，在聚合物层形成液供给工序之后，通过聚合物层形成液干燥工序，聚合物层形成液24的体积进而进行收缩，因此导致产生不会稳定地形成经皮吸收片的片材部116的部分。
[0194] 作为设置于模具13上的模板14的材质，能够使用与上述模具的材质相同的材质。并且，若与聚合物层形成液的润湿性越好，则越能够将干燥时的液面设为均匀且平缓的状态，并能够防止聚合物层形成液的液面形状的局部变化。在本发明中，由于聚合物层形成液被模板14排斥并进行收缩而固定于台阶部，因此形成模板的材质需要对聚合物层形成液具有拒水性。从而，形成模板的材质优选为对聚合物层形成液控制了拒水性和润湿性的材料，模板相对于聚合物层形成液的接触角优选超过90°且接近于90°。作为模板的材质，通过使用与聚合物层形成液的润湿性良好的材料，能够使聚合物层形成液的刚涂布后的形状稳定，并能够防止气泡的卷入。并且，能够将对干燥时的风或温度不均等干扰非常稳定的液面进行固定。另一方面，若形成模板的材质与聚合物层形成液的润湿性差，则涂布液的液面成为曲率高的液面，若形状稍微不均也会产生较大的表面张力差，涂布液的形状破坏，导致从模板被排斥，因此不优选。为了提高润湿性，将模板的原材料设为亲水性或者在聚合物层形成液中添加蛋白质等具有表面活性能的原材料也是有效的方法。并且，模板14的设置，可以从药液填充工序开始进行设置，也可以在聚合物层形成液供给工序之前进行设置。
[0195] 模板14的高度优选为10μm以上且5000μm以下。为了将聚合物层形成液24固定于台阶部，需要在模板14以上的高度且模板14以上的范围内涂布聚合物层形成液24，因此通过将模板14的高度设为该范围而能够抑制所使用的聚合物层形成液的量。从而，能够缩短干燥时间。并且，若模板14的高度低于10μm，则聚合物层形成液24不会被固定于模板14，导致模具13排斥聚合物层形成液，有时无法形成片材部116等而无法制造经皮吸收片。
[0196] 聚合物层形成液供给工序中的涂布时聚合物层形成液的厚度，从模具13的形成有针状凹部15的区域16起优选设为模板14的高度以上且5000μm以下。这是因为为了在模板14的位置固定聚合物层形成液而需要将聚合物层形成液的厚度设为模板14的高度以上，若涂布后的聚合物层形成液的涂布厚度超过5000μm，则干燥时比较费时间。并且，为了减小干燥的负载且降低制造成本，将整个液面设为较薄，并且为了将聚合物层稳定地固定于模板而可以设为如下膜厚分布：将模板附近的膜厚设为较薄，将中央附近的膜厚设为较薄。
[0197] 作为将聚合物层形成液24涂布于模具13的方法，如图23A及图23B所示，可以对周围被模板14所包围的每个针状凹部15进行涂布，如图24A至图24C所示，也可以覆盖模板14而对模具13的整面进行涂布。如图23A所示，在对每个模板14涂布了聚合物层形成液24的情况下，在涂布之后，如图23B所示，能够将聚合物层形成液固定于模板14。作为对每个模板14进行涂布的方法，能够通过使用了狭缝涂布机的断续条纹涂布、点胶机、喷墨机、凸版印刷、平版印刷及网版印刷等方式而进行。
[0198] 并且，如图24A所示，在对模具13的整面进行了涂布的情况下，若聚合物层形成液的量较多，则如图24B所示，在均匀涂布聚合物层形成液24的状态下进行聚合物层形成液干燥工序。在该情况下，在下一个聚合物层形成液干燥工序中也能够稳定地形成聚合物层122。在聚合物层形成液24的量较少的情况下，如图24C所示，朝向模板14的内侧(形成有针状凹部15的区域)，聚合物层形成液24进行收缩，且被固定于模板14，由此能够以稳定的形状进行经皮吸收片的制造。作为均匀涂布的方法，能够使用狭缝涂布、滑动涂布、刮刀涂布、棒涂布、辊涂布、凹版涂布、浸涂及喷涂等通常的涂布方法。
[0199] 图25A至图27C是对基于模板形状的聚合物层形成液的收缩进行说明的图。图25A是将聚合物层形成液24涂布成圆形，并使用圆形模板14涂布了聚合物层形成液24的情况的图。聚合物层形成液24如图25B所示以各向同性的方式进行收缩，因此如图25C所示，涂布成比模板14更广的聚合物层形成液24能够固定于由模板14形成的台阶部的位置。
[0200] 图26A是使用圆形模板14将聚合物层形成液24涂布成方形的图。在将聚合物层形成液24涂布成方形的情况下，如图26B所示，聚合物层形成液24也朝向圆形模板14的台阶部以各向同性的方式进行收缩。如图26C所示，虽然在模板14上残留有缩孔，但在由模板14形成的台阶部的位置能够固定聚合物层形成液24。
[0201] 图27A是使用方形模板14将聚合物层形成液24涂布成圆形的图。在模板14的形状为方形的情况下，当聚合物层形成液24以各向同性的方式进行收缩时，如图27B所示，在模板14的方形角部无法固定聚合物层形成液24，有时会导致聚合物层形成液24从模板14润湿脱落。如图27C所示，从模板14润湿脱落的聚合物层形成液24在模具上进而收缩，在形成有针状凹部15的部分不会形成聚合物层，有时不会稳定地形成经皮吸收片。
[0202] 如图24A至图24C所示，若在模具上均匀地涂布聚合物层形成液的情况下，即使模板14的形状为方形，聚合物层形成液也不会在模板内润湿脱落，而能够进行聚合物层形成液供给工序。为了在由模板形成的台阶部固定聚合物层形成液，将形成有通过设置模板而形成的针状凹部的区域周围的形状优选设为，从上表面观察时，所有的角度以120°以上的角度形成的六边形以上的多边形，进一步优选设为正六边形以上的多边形，或者设为圆形。通过将模板的台阶部的形状设为上述形状，当涂布了聚合物层形成液时，能够使基于对设置于模具上的台阶部分进行作用的聚合物层形成液的表面张力的收缩力成为均匀。另外，“正多边形”优选构成多边形的各边相等，但在具有本发明的效果的范围内可以进行变更。
[0203] 图28A及图28B是对使用了从模具13的形成有针状凹部的区域侧朝向上侧扩展的方向设为锥形形状的模板17的聚合物层形成液供给工序进行说明的图。在具有锥形形状的模板17的情况下，在模板17的上部侧区域以上的范围内涂布聚合物层形成液24(图28A)，之后，通过表面张力而使其收缩，由此能够在由模板17形成的台阶部固定聚合物层形成液24(图28B)。
[0204] 并且，将模板14沿垂直方向上侧扩展的方向设为锥形形状，由此有对混入聚合物层形成液24中的气泡进行去除泡沫(defoam)的效果。通过对混入聚合物层形成液24中的气泡进行去除泡沫，能够防止剥离工序中的针状凸部的缺陷及穿刺时针状凸部的破损。
[0205] 作为模板17的锥角θ，优选将与模具13所成角度设为45°以上且75°以下。
[0206] (变形例)
[0207] 图29A及图29B是表示第1实施方式的变形例的图。图29A及图29B所示的模具73与上述实施方式不同点在于，台阶部74形成于模具73本身。在模具73上具有台阶部74的情况下，也与上述相同地，能够在台阶部74固定聚合物层形成液24，并能够稳定地进行经皮吸收片的制造。关于台阶部74的自形成有针状凹部15的区域16的高度、聚合物层形成液24的涂布厚度、从由台阶部形成的上面观察到的形成有针状凹部的区域周围的形状等，能够以与上述实施方式相同的方式进行。
[0208] ＜第2实施方式＞
[0209] 图30A及图30B是对本发明的第2实施方式的聚合物层形成液供给工序进行说明的图。第2实施方式的聚合物层形成液供给工序与第1实施方式不同点在于，具有针状凹部15的模具83的台阶部84以比形成有针状凹部15的区域16低的方式在针状凹部15的周围具备台阶部。
[0210] 在第2实施方式中，如图30A所示，使台阶部84比模具83的形成有针状凹部15的区域16低，将聚合物层形成液24涂布于形成有针状凹部15的区域16以上的较宽的范围即台阶部84为止。在涂布了聚合物层形成液24之后，因表面张力而开始进行聚合物层形成液24的收缩，如图30B所示，在区域16与台阶部84的边界，聚合物层形成液24被固定，不会进一步进行收缩，因此能够稳定地形成经皮吸收片。
[0211] 自涂布聚合物层形成液时形成有针状凹部15的区域的厚度优选设为5000μm以下。通过将聚合物溶解液的涂布厚度设为5000μm以下，能够提高下一个聚合物层形成液干燥工序的干燥速度。
[0212] 并且，在第2实施方式中，优选对被台阶部84所包围的针状凹部15的每个区域涂布聚合物层形成液24。图31A是在针状凹部15的周围对具有比形成有针状凹部15的区域16低的台阶部84的模具83的整面进行均匀涂布的图。在第2实施方式中，在对模具83的整面进行均匀涂布的情况下，聚合物层形成液朝向作为模具83的凹部的台阶部84引起收缩。从而，在对模具83的整面进行均匀涂布的情况下，如图31B所示，将导致聚合物层形成液24从形成有针状凹部15的区域16被排斥，有时会无法以稳定的形状形成经皮吸收片。
[0213] 在第2实施方式中，由形成有针状凹部的区域的周围的台阶部所形成的形状，也能够设为与第1实施方式相同的形状。
[0214] (聚合物层形成液干燥工序)
[0215] 返回到图20A至图20D，在聚合物层形成液供给工序之后，如图20D所示，通过干燥固化聚合物层形成液24而在药剂层120上形成聚合物层122。制造出具有药剂层120和聚合物层122的聚合物片材1。
[0216] 为了将聚合物层稳定地固定于模板，迅速干燥台阶部的聚合物层形成液是有效的。对于模具，优选使用垂直的干燥风，提高风速，在高温下使用低湿度的干燥风来干燥固化台阶部。
[0217] 在聚合物层形成液干燥工序中，聚合物层形成液24因干燥而体积缩小。若聚合物层形成液24在干燥中密合于模具13，则在片材的膜厚方向上引起体积的缩小，膜厚变薄。
[0218] 在干燥过程中，若聚合物层形成液24从模具13被剥离，则有时聚合物片材1在面方向上也收缩而导致变形，或者卷曲。在针状凹部15内的聚合物层形成液24未充分干燥的状态下，若聚合物片材1从模具13被剥离，则容易产生聚合物片材1的针状凸部的形状折弯或弯曲的不良现象。因此，优选在干燥过程中聚合物片材1不会从模具13被剥离。并且，为了抑制卷曲，也可以在聚合物片材1的背面(与形成针状凸部的面相反的面)形成与针状凸部的某一表面相同程度收缩的层。例如在背面侧也涂布与表面侧相同的聚合物溶解液，以预先确认抑制卷曲的效果的膜厚的方式形成层。
[0219] (剥离工序)
[0220] 从模具13剥离聚合物片材1的方法不受限定。优选在剥离时针状凸部不会弯曲或折弯。具体而言，在聚合物片材1上，使形成有粘附性粘附层的片状的基材之后，能够以从端部掀起基材的方式进行剥离。并且，能够适用在聚合物片材1的背面设置吸盘，且用空气一边抽吸，一边垂直拉起的方法。通过从模具13剥离聚合物片材1而制造经皮吸收片100。
[0221] (除气工序)
[0222] 优选在药液填充工序之前和/或聚合物层形成液供给工序之前，对药液22和/或聚合物层形成液24进行除气。通过进行除气，在填充于模具13的针状凹部15之前，能够去除包含于药液22及聚合物层形成液24中的气泡。例如在除气工序中100μm～几mm直径的气泡被去除。
[0223] 作为除气方法例如可以举出：(1)在1～15分钟减压环境下，将药液22进行暴晒的方法；(2)使储存药液22的容器经5～10分钟进行超声波振动的方法；(3)在减压环境下，将药液22一边进行暴晒，一边施加超声波的方法；(4)通过将氦气送入到药液22中，将溶解存在的气体替换成氦气的方法等。关于聚合物层形成液24也能够适用(1)～(4)的除气方法。
[0224] 实施例
[0225] 以下，举出本发明的实施例对本发明进行进一步具体的说明。另外，在以下实施例中示出的材料、使用量、比例、处理内容、处理顺序等，只要不脱离本发明的主旨则可以适当地进行变更。从而，本发明的范围并不是由以下所示具体例而被限定地解释。
[0226] (模具的制作)
[0227] 如图32A及32B所示，在一边为40mm的平滑的Ni板的表面，将在底面为500μm的直径D1且150μm高度H1的圆锥台12B上形成有300μm直径D2且500μm高度H2的圆锥12A的针状结构的凸部12，以1000μm的间距L，且以10列×10行的2维排列的方式进行磨削加工，从而制造出原版11。在该原版11上，将硅酮橡胶(DOW CORNING CORPORATION.制SILASTIC(注册商标)-MD X4-4210)作为材料，以0.6mm的厚度形成了膜。在使原版11的圆锥前端部50μm从膜面突出的状态下进行热固化，之后，将固化的膜进行了剥离。由此，制作出具有约30μm直径的贯通孔的硅酮橡胶的反转品。将该硅酮橡胶反转品的在中央部形成有10列×10行的以2维的方式排列的针状凹部的，将除了一边为30mm的平面部以外部分切掉的部分用作模具。将针状凹部的开口部较宽的一方作为模具的表面，将具有30μm直径的贯通孔(抽气孔)的面作为模具的背面。
[0228] (含有药剂的聚合物溶解液(药液)的制备)
[0229] 用水溶解羟乙基淀粉(Fresenius Kabi公司制)，配制成8％的水溶液中，添加作为药剂的人血清白蛋白(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制)2重量％而设为药液。在配制溶液之后，在3kPa的减压环境下暴晒4分钟，进行了充分的除气。
[0230] (聚合物溶解液(聚合物层形成液)的制备)
[0231] 用水来溶解软骨素硫酸(Maruha Nichiro Food Corporation.制)，将配制成40％的水溶液设为聚合物层形成液。在配制溶液之后，在3kPa的减压环境下暴晒4分钟，进行了充分的除气。
[0232] 以下，在温度5℃、相对湿度35％RH的环境下，实施了药液填充工序至聚合物层形成液干燥工序。
[0233] (药液填充工序、药液干燥工序)
[0234] 药液填充装置具备：具有对由X轴及Z轴构成的模具与喷嘴的相对位置坐标进行控制的驱动部、可安装喷嘴的液体供给装置(Musashi Engineering,In c.,制超微量定量点胶机SMP-III)、固定模具的抽吸台、测定模具表面形状的激光位移计(Panasonic Corporation制HL-C201A)、测定喷嘴压入压力的测力传感器(Kyowa Electronic
Instruments Co.,Ltd.制LCX-A-500N)、根据表面形状及按压压力的测定值的数据来控制Z轴的控制系统。
Instruments Co.,Ltd.制LCX-A-500N)、根据表面形状及按压压力的测定值的数据来控制Z轴的控制系统。
[0235] 在水平的抽吸台上设置有一边为15mm的透气性薄膜(Sumitomo Electric Industries,Ltd.制POREFLON(注册商标)FP-010)，以表面朝上的方式将模具设置于其上。
从模具背面方向，以表压-90kPa的抽吸压进行减压，并将透气性薄膜和模具固定于抽吸台。
从模具背面方向，以表压-90kPa的抽吸压进行减压，并将透气性薄膜和模具固定于抽吸台。
[0236] 准备如图14所示形状的SUS制(不锈钢)喷嘴，在长度为20mm、宽度为2mm的唇部的中央形成有长度为12mm、宽度为0.2mm的狭缝状开口部。将该喷嘴连接于药液罐。将3mL的药剂装载于药液罐和喷嘴内部。调整喷嘴，以使开口部与由形成于模具的表面上的多个针状凹部构成的第1列平行。相对于第1列在与第2列相反方向上隔开2mm间隔的位置，将喷嘴以0.14kgf/cm2(1.4N/cm2)的压力(按压力)按压于模具。在按压喷嘴的状态下，以按压力的变动在±0.05kgf/cm2(0.49N/cm2)的范围的方式控制Z轴，且以1mm/sec向与开口部的长度方向垂直的方向上移动的同时，用液体供给装置以0.31μL/sec经10秒钟从开口部排出药液。
在相对于以2维的方式排列的多个针状凹部的第10列在与第9列相反方向上隔开2mm间隔的位置，使喷嘴的移动停止，使喷嘴从模具离开。填充有药液的模具收纳于具有直径为5mm开
3
口部的挡风件(25cm)内并进行了干燥。这里所谓的挡风件具有如下结构：在开口部装配有透气性薄膜(Sumitomo Electric Industries,Ltd.制POREFLON(注册商标)FP-010)，且不会直接与风接触。
在相对于以2维的方式排列的多个针状凹部的第10列在与第9列相反方向上隔开2mm间隔的位置，使喷嘴的移动停止，使喷嘴从模具离开。填充有药液的模具收纳于具有直径为5mm开
3
口部的挡风件(25cm)内并进行了干燥。这里所谓的挡风件具有如下结构：在开口部装配有透气性薄膜(Sumitomo Electric Industries,Ltd.制POREFLON(注册商标)FP-010)，且不会直接与风接触。
[0237] (聚合物层形成液供给工序、聚合物层形成液干燥工序)
[0238] 在填充药液的模具上，配置了不锈钢制(SUS304)模板。在此，一边调整吐出量和模板与喷嘴的间隙，一边直接涂布了聚合物层形成液。之后，关于经过12小时之后的经皮吸收片，确定是否维持维持形状。按以下基准进行了评价。
[0239] 《液面固定》
[0240] A……聚合物层固定于台阶部。
[0241] B……若进行多次，则也有未被固定于台阶部的聚合物层，但为不成为问题的等级。
[0242] C……聚合物层未固定于台阶部，在模具上聚合物层形成液被排斥，经皮吸收片的形状不稳定。
[0243] 并且，关于液面固定的评价为“A”的样品，对片材的剥离进行了确认。
[0244] 《剥离》
[0245] A……能够顺利地进行剥离。
[0246] B……在开始干燥12小时之后，未干燥而无法进行剥离，但进行干燥，干燥结束之后可以进行剥离。
[0247] C……无法剥离。
[0248] (实验例1)
[0249] 在上述方法中，在聚合物层形成液供给工序中使用SUS制且为圆形模板进行了涂布。聚合物层形成液的涂布，对模板在比模板大1mm半径的范围内进行了涂布。模板直径是模板的直径，液面高度是聚合物层形成液的涂布厚度，表示通过设置模板而形成的台阶部中的从模具表面至液面的高度。模板直径则使用10、20、30mm的模板直径，针状凹部的数量及位置以相同的数量及位置进行了实验。从而，通过变更模板直径而能够变更从针状凹部至模板的距离。并且，使模板的高度在10～10000μm内发生变化，并变更涂布相对于模板高度的聚合物层形成液之后的液面高度，由此进行了所形成的聚合物层的评价。将结果示于表1中。
[0250] [表1]
[0251]
[0252] 从模具至液面的高度成为模板以上的情况下，能够将液面固定于台阶部。并且，在液面高度为10000μm的实验例中，聚合物层形成液的液面可以固定于台阶部，但干燥时比较费时间，在经过12小时之后也未被干燥。另外，在上述表中，在模板直径为10mm、20mm及30mm时为相同的结果，因此统一进行了记载。
[0253] (实验例2)
[0254] 相对于实验例1，使用具有将形成有针状凹部的区域设为凸型且将周围设为凹型的台阶部的模具，进行了聚合物层形成液的涂布。将结果示于表2中。
[0255] [表2]
[0256]
[0257] 如表2所示，通过将液面高度设为模板的厚度以上而能够在台阶部固定聚合物层。并且，在液面高度为10000μm的情况下，以与实验例1相同的方式在台阶部固定聚合物层，但以12小时无法进行干燥。
[0258] (实验例3)
[0259] 将模板设为从正方形到正12边形的形状(从中心至各顶点的距离为10mm)、且直径为20mm的圆形，将液面高度设为100μm。并且，对于模具，以形成有针状凹部的区域成为凸部的方式形成台阶部，使用该台阶部的形状从正方形到正12边形的形状(从中心至各顶点的距离为10mm)、且直径为20mm的圆形模具进行了实验。对这些模具涂布聚合物层形成液，关于台阶部上的聚合物层的固定化进行了确认。将结果示于表3中。
[0260] [表3]
[0261]
[0262] 在使用了模板的情况下，在使用了以针状凹部的区域成为凸部的方式具有台阶部的模具的情况下，在台阶部的形状为正方形及正5边形的情况等角度较小的情况下，也会导致从台阶部的形状的顶点部分排斥聚合物层形成液，存在无法将聚合物层固定于台阶部的样品。
[0263] (实验例4)
[0264] 使用在实施例1中使用的直径为20mm、厚度为100μm的圆形SUS制模板，以具有针状凹部的区域成为凹型的方式形成了台阶部。将液面高度设为200μm，将向台阶部的突出量(以台阶部的位置为基准，将台阶部侧设为外侧，将针状凹部侧设为内侧)进行变更，关于聚合物层的固定化进行了确认。将结果示于表4中。
[0265] [表4]
[0266]
[0267] 在将试验No.81～85的聚合物层形成液涂布于与台阶部相同或者比台阶部宽的位置的情况下，能够将聚合物层固定于台阶部。关于将聚合物层形成液的涂布设为比模板更靠内侧的试验No.86～88，无法将聚合物层固定于台阶部，在模具的形成有针状凹部的区域会导致排斥，无法形成良好的形状的经皮吸收片。
[0268] 符号说明
[0269] 1-聚合物片材，11、71、81-原版，12-凸部，13、73、83-模具，14、17-模板，15-针状凹部，15A-入口部，15B-前端凹部，15C-贯通孔，16-区域，18-模具复合体，19-透气片材，20-基座，22-药液，24-聚合物层形成液，30-送液罐，32-配管，34-喷嘴，34A-唇部，34B-开口部，34C-倾斜面，36-液体供给装置，48-药液填充装置，50、54-轴驱动部，52-抽吸台，56-支架，
58-控制系统，60-位移计，74、75、84、85-台阶部，92-涂布机构，100-经皮吸收片，110-针状凸部，112-针部，112A-针状部，112B-壳体部，114-锥台部，116-片材部，120-药剂层，122-聚合物层。
58-控制系统，60-位移计，74、75、84、85-台阶部，92-涂布机构，100-经皮吸收片，110-针状凸部，112-针部，112A-针状部，112B-壳体部，114-锥台部，116-片材部，120-药剂层，122-聚合物层。
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