经皮吸收制剂
阅读：686发布：2020-05-16
专利汇可以提供经皮吸收制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 经皮吸收 制剂，该制剂具备：非液态的药物贮留层(2)，其含有药物和作为基剂的高分子，并具有第1和第2主表面；药物渗透层(4)，其设置在药物贮留层(2)的第1主表面侧，药物的渗透性比药物贮留层(2)的低；和第1支持体(3)，其以 覆盖 药物贮留层侧面的方式形成，硬挺度为10～80mm，由此该经皮吸收制剂可以减小对 皮肤 的刺激。，下面是经皮吸收制剂专利的具体信息内容。
1.一种经皮吸收制剂，具备：
非液态的药物贮留层，其含有药物和作为基剂的高分子，并具有第1主表面和第2主表面；
药物渗透层，其设置在所述药物贮留层的所述第1主表面侧，所述药物的渗透性比所述药物贮留层的低；和
第1支持体，其以覆盖所述药物贮留层侧面的方式形成，硬挺度为10～80mm。
2.权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，该制剂具备以覆盖所述药物贮留层的所述第2主表面侧的方式形成的第2支持体。
3.权利要求2所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述第2支持体与所述第1支持体形成一体。
4.权利要求1～3任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述第1支持体为聚对苯二甲酸乙二醇酯膜、或由聚对苯二甲酸乙二醇酯和无纺布层压形成的片材。
5.权利要求1～4任一项所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述药物渗透层具有比所述药物贮留层宽大的面积。
6.权利要求1～5任一项所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述药物渗透层具有粘合性。
7.权利要求1～6任一项所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述药物渗透层在30～-6 2
40℃的范围显示大于1×10 cm/达因的1秒蠕变柔量。
8.权利要求1～7任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述药物渗透层含有用于具有粘合力的粘合赋予树脂。
9.权利要求1～8任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述药物渗透层为厚度30～
120μm的层。
10.权利要求1～9任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述药物渗透层含有橡胶系高分子。
11.权利要求10所述的经皮吸收制剂，其中，所述橡胶系高分子为苯乙烯系嵌段共聚物。
12.权利要求11所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述药物渗透层以5～30质量％的含量含有所述苯乙烯系嵌段共聚物。
13.权利要求1～12任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述药物贮留层的作为基剂的高分子为(甲基)丙烯酸系高分子或纤维素衍生物。
14.权利要求1～13任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述药物含有比索洛尔或其可药用盐。
15.权利要求1～14任一项所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述药物贮留层为厚度
100～250μm的层。
16.权利要求1～15任一项所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述药物贮留层在
30～40℃的范围成为非液态。
17.权利要求1～16任一项所述的经皮吸收制剂，其中，在所述药物贮留层的所述第1主表面侧、所述第2主表面侧或所述药物贮留层内还具备用于增强所述药物贮留层的强度的增强层。
18.权利要求17所述的经皮吸收制剂，其中，所述增强层为聚对苯二甲酸乙二醇酯。
2 2
19.权利要求17或18所述的经皮吸收制剂，其中，所述增强层为100g/m ～400g/m 的层。
2 2
20.权利要求17或18所述的经皮吸收制剂，其中，所述增强层为150g/m ～350g/m 的层。
经皮吸收制剂
技术领域
背景技术
[0002] 比索洛尔是交感神经的β1受体高选择性拮抗药(β受体阻滞剂)，用于改善原发性高血压、心绞痛、心律不齐。例如，将其富马酸盐作为片剂口服给药。但是，口服给药时，存在效果缺乏持续性、给药后一时观察到必要浓度以上的血药浓度而易于引起副作用等缺点。因此，为了改善该缺点，期望一种实用的经皮吸收制剂。
[0003] 含有比索洛尔的贴剂例如记载在专利文献1～4中。专利文献1中记载了含有橡胶系粘合剂的基质型制剂以及比索洛尔具有皮肤刺激。在专利文献2中记载了含有丙烯酸系粘合剂的基质型制剂(层压型制剂)。另外，在专利文献3中记载了，通过将比索洛尔的皮肤吸收速度控制在一定值以下，可以减小对皮肤的刺激。但是，对于专利文献3所述的制剂，粘合剂层中的比索洛尔的浓度低，使用前提是每天更换，所以实际使用时考虑到频繁更换贴剂，操作麻烦。
[0004] 在专利文献4中作为可长期、稳定地进行比索洛尔的经皮给药的经皮吸收制剂，记载了具有支持体、含比索洛尔和丙烯酸系粘合剂的药物贮留层、含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的皮肤粘接阻断层的层压型制剂。对于专利文献4所公开的层压型制剂，通过使药物贮留层含有高浓度的比索洛尔，经皮肤粘接层缓释地经皮吸收，从而可以长期(例如3～10天)、稳定地给予恒定量的比索洛尔，并且在皮肤上的贴附性也良好。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1：日本特开2007-99759号公报
[0008] 专利文献2：日本特开2003-31322号公报
[0009] 专利文献3：日本特开2008-247899号公报
[0010] 专利文献4：WO2007/99966号公报
发明内容
[0011] 发明要解决的课题
[0012] 但是，对于专利文献3中记载的经皮吸收制剂，由于将粘合剂层中的比索洛尔控制为低浓度以减小皮肤刺激，因而为了设定为长期稳定给药的构成，需要增大制剂面积和/或药物贮留层的厚度。因此，导致使用感的降低、成本的增大，所以不是优选的。
[0013] 另一方面，对于专利文献4中记载的层压型制剂，虽然以含有高浓度的比索洛尔的状态减轻了皮肤刺激，但有时在制剂的周边部观察到强烈的皮肤刺激。例如，有时由于药物贮留层中含有高浓度的比索洛尔的游离体那样的液态药物，所以在塑化作用下易于产生冷变形，而以在药物贮留层的侧面起了所谓毛边的状态下贴在皮肤上；或有时由于患者的活动等使药物贮留层的露出的侧面与皮肤接触。
[0014] 因此，本发明是为了解决这样的技术课题而做出的，目的是提供一种在含有皮肤刺激性强的药物的经皮吸收制剂中以简易的构成可以确实地减小对皮肤的刺激的经皮吸收制剂。
[0015] 用于解决课题的手段
[0016] 即，本发明一实施方式的经皮吸收制剂的构成中具备：非液态的药物贮留层，其含有药物和作为基剂的高分子，并具有第1和第2主表面；药物渗透层，其设置在药物贮留层的第1主表面侧，且药物渗透性比药物贮留层低；和第1支持体，其以覆盖药物贮留层的侧面的方式形成，硬挺度为10～80mm。
[0017] 本发明一实施方式的经皮吸收制剂由于在药物贮留层的第1主表面侧设置有药物渗透性比药物贮留层低的药物渗透层，所以使药物贮留层不直接与皮肤接触，可以通过药物渗透层缓释地进行经皮吸收。并且，由于以覆盖药物贮留层的侧面的方式形成了硬挺度为10～80mm的第1支持体，所以可以避免药物贮留层的侧面接触皮肤。因此，可以减小对皮肤的刺激。
[0018] 此处，经皮吸收制剂也可以具备以覆盖药物贮留层的第2主表面侧的方式形成的第2支持体。通过如此构成，可以确实地避免药物贮留层接触皮肤。
[0019] 另外，第2支持体也可以与第1支持体形成一体。通过如此构成，可以使制备变得容易。另外，对于第1支持体可使用聚对苯二甲酸乙二醇酯膜、或由聚对苯二甲酸乙二醇酯和无纺布层压形成的片材等。通过如此构成，可以同时实现皮肤刺激性的减小和药物非渗透性。
[0020] 另外，药物渗透层也可以具有比药物贮留层更大的面积。通过如此构成，可以确实地将覆盖药物贮留层的第1支持体固定。另外，药物渗透层也可以具有粘合性。另外，药物-6 2渗透层也可以在30～40℃的范围显示大于1×10 cm/达因的1秒蠕变柔量。通过如此构成，可以使药物渗透层也具有作为皮肤粘接层的功能。
[0021] 另外，药物渗透层也可以含有橡胶系高分子。另外，橡胶系高分子可以为苯乙烯系嵌段共聚物。另外，药物渗透层也可以以5～30质量％的含量含有苯乙烯系嵌段共聚物。通过如此构成，可以维持作为贴剂的充分的渗透性、凝集力和粘合力。
[0022] 另外，药物渗透层也可以含有用于具有粘合力的粘合赋予树脂。通过如此构成，可以增强粘合力。另外，药物渗透层也可以为厚度30～120μm的层。通过如此构成，可以在确保良好的粘合物性的同时，长时间持续地将药物控制在足以治疗的量。
[0024] 另外，经皮吸收制剂也可以在药物贮留层的第1主表面侧、第2主表面侧或药物贮留层内进一步具备用于增强药物贮留层强度的增强层。通过如此构成，利用增强层增强了药物贮留层的强度，因而在例如制备工序中用剪裁机等剪裁药物贮留层时，由于增强层8的存在而防止了药物贮留层2在剪裁刀具上的粘接和附着。因此，可以效率良好地制备经皮吸收制剂。
[0025] 予以说明，增强层可以为聚对苯二甲酸乙二醇酯。另外，增强层可以为100g/m2～2 2 2
400g/m 的层。进而，增强层可以为150g/m ～350g/m 的层。
400g/m 的层。进而，增强层可以为150g/m ～350g/m 的层。
[0026] 发明效果
[0028] 图1是实施方式涉及的经皮吸收制剂的截面图。
[0029] 图2是实施方式涉及的经皮吸收制剂的平面图。
[0030] 图3是实施方式涉及的经皮吸收制剂的制备过程的概要图。
[0031] 图4是实施方式涉及的经皮吸收制剂的制备过程的概要图。
[0032] 图5是实施方式涉及的经皮吸收制剂的制备过程的概要图。
[0033] 图6是实施方式涉及的经皮吸收制剂的制备过程的概要图。
[0034] 图7是实施方式涉及的经皮吸收制剂的制备过程的概要图。
[0035] 图8是经皮吸收制剂的变形例的截面图。
[0036] 图9是经皮吸收制剂的变形例的截面图。
[0037] 图10是经皮吸收制剂的变形例的截面图。
[0038] 图11是经皮吸收制剂的变形例的截面图。
[0039] 图12是经皮吸收制剂的变形例的俯视图。
[0040] 图13是表示皮肤透过试验的结果的曲线图。
具体实施方式
[0041] 以下，参照附图，对本发明的实施方式进行说明。予以说明，各图中对相同或相应部分赋予相同符号，省略重复说明。另外，为了容易理解和说明，将附图的局部加以扩大来描绘，尺寸比例不一定与所说明的一致。
[0042] 在图1、图2中示出了本发明一实施方式的经皮吸收制剂的例子。
[0043] 本实施方式的经皮吸收制剂1在构成中具备：非液态的药物贮留层2，其含有药物和作为基剂的高分子；药物渗透层4，其设置在作为药物贮留层2的一面的上面(第1主表面)侧，且药物渗透性比药物贮留层2的低；和支持体(第1支持体、第2支持体)3，其以覆盖药物贮留层2的侧面和下面(第2主表面)侧的方式形成，硬挺度为10～80mm。另外，本实施方式中，在药物渗透层4的没有与剥离衬垫5对接的主表面中，没有与药物贮留层2接触的部分也被支持体3覆盖。另外，在此，构成经皮吸收制剂1的各层形成大致圆形。
[0044] 药物贮留层2是含有药物和作为基剂的高分子的层。药物贮留层2在例如30～2
40℃的范围为非液态。另外，可以在考虑药物量、贴附时间的情况下，在3～150cm 的范围
2 2
任意设定药物贮留层2的面积，更优选10～100cm 的范围，特别优选10～50cm 的范围。
从可含有在制剂的贴附期间充分发挥治疗效果的量的药物、制备的容易程度、制剂的强度等方面出发，药物贮留层2的厚度优选为25～1000μm，更优选为50～500μm，进一步优选为100～250μm。
40℃的范围为非液态。另外，可以在考虑药物量、贴附时间的情况下，在3～150cm 的范围
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任意设定药物贮留层2的面积，更优选10～100cm 的范围，特别优选10～50cm 的范围。
从可含有在制剂的贴附期间充分发挥治疗效果的量的药物、制备的容易程度、制剂的强度等方面出发，药物贮留层2的厚度优选为25～1000μm，更优选为50～500μm，进一步优选为100～250μm。
[0045] 药物渗透层4设置在药物贮留层2的与皮肤接触侧的主表面(主面)，具有防止药物贮留层2直接接触皮肤的作用。对药物渗透层4的厚度、材料等没有特殊限制，可以任意设定和选择。
[0046] 考虑制剂的结构和制备的容易性时，药物渗透层4优选在例如30～40℃的范围也具有粘合性，也作为皮肤粘接层发挥功能。即，药物渗透层4优选在30～40℃显示出大于-6 21×10 cm/达因的1秒蠕变柔量。在这种情况下，从贴附期间可确保制剂整体对皮肤的良好的粘合物性、并且可长期持续地控制药物以经皮吸收足以治疗的恒定量的药物的角度出发，具有粘合性的药物渗透层4的厚度优选为10～200μm，更优选为20～150μm，特别优选为30～120μm。
[0047] 另外，药物渗透层4的面积只要大于等于药物贮留层2的面积，就没有特殊限制，但为了确实地将覆盖药物贮留层的支持体3固定，更优选为大于药物贮留层2的面积。
[0048] 具体地说，药物渗透层4的外缘优选设定为比药物贮留层2的外缘大1～10mm的幅度，更优选大1～7mm的幅度，进一步优选大2～5mm的幅度。只要比药物贮留层2的外缘大该范围的幅度，支持体3就能确实地覆盖药物贮留层2的上面和侧面的不与药物渗透层4接触的部分，并且以充分的面积与药物渗透层4对接，因而可以保持制剂的机械强度，进而，还可以容易地制备制剂。
[0049] 对药物贮留层2和药物渗透层4合起来的层整体的厚度没有特殊限制，但优选为50～1000μm，更优选为100～500μm，特别优选为175～275μm。另外，药物贮留层2与药物渗透层4的厚度比优选为1∶5～5∶1，更优选为1∶1～5∶1。
[0050] 药物渗透层4使用药物的渗透性比药物贮留层2低的层。即，以如下方式构成药物渗透层4，使得药物贮留层2的药物介由药物渗透层4来调节向皮肤的渗透速度。
[0051] 另外，在经皮吸收制剂1中，支持体3只要是药物非透过性的、可负载粘合剂层的物质，就没有特别限定，例如可以使用选自织布、编物、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、铝片材等、或者它们的复合材料、或者它们的层压体的伸缩性或非伸缩性的支持体。从可以同时实现皮肤刺激性减小和药物非透过性的方面考虑，特别优选聚对苯二甲酸乙二醇酯膜或由聚对苯二甲酸乙二醇酯和无纺布层合形成的片材。
[0052] 另外，支持体3的硬挺度优选为10～80mm，更优选为15～70mm。支持体3的硬挺度为10mm以下时，有可能强度不足，贴附时易于破损等，另外，过于柔软，存在贴附时褶皱更难以处理等问题。另外，硬挺度为80mm以上时，过硬，存在对皮肤的追随性变差的倾向，支持体变得易于剥离而可能使药物贮留层露出或有使用感变差的倾向。即，通过使支持体3的硬挺度为10～80mm，可以实现安全的、使用感优异的经皮吸收制剂1。
[0053] 对于经皮吸收制剂1的药物贮留层2，由于含有成为基剂的高分子作为粘合剂，所以粘度高，具有适度的粘弹性，因而不会漏液，这与在液态成分(水、醇等)或低粘度的凝胶中含有药物的储库型制剂不同。因此，只要保持制剂的机械强度，就可以使用薄的、柔软的支持体3，与此同时无需通过热封等进行完全密封。其结果，不仅可以减小药物产生的皮肤刺激性，而且可以减小制剂硬度所致的皮肤刺激。另一方面，储库型制剂中，由于如上所述使溶剂或粘度低的凝胶中含有药物制成药物贮留部，所以在支持体中当然要防止药物和溶剂透过，而且为了避免漏液，需要在确保充分强度的同时进行密封。因此，作为支持体，需要使用厚的、可热封的支持体，所以作为制剂形成了硬的制剂，对皮肤的追随性和使用感变差。
[0054] 予以说明，硬挺度是指通过JIS L1085规定的45度悬臂法在下述条件下测得的硬挺度。即，将2cm×15cm的试验片配置在一端具有45度的斜面且在上表面具备标尺的表面光滑的水平台上并使试验片的短边与标尺的基线一致，使试验片沿斜面的方向缓慢地滑动，硬挺度是指直至试验片的一短边的中央点与斜面接触为止试验片移动的距离(mm)。
[0055] 另外，作为支持体3的厚度，通常为1～100μm、优选为5～50μm、特别优选为5～25μm。
[0056] 经皮吸收制剂1通过上述的含有药物和作为基剂的高分子的药物贮留层2、药物渗透层4、硬挺度为10～80mm的支持体3，具有药物贮留层2不直接与皮肤接触的结构，由此具有充分的治疗效果，并且具有皮肤刺激少、使用感也优异的特征。
[0057] 另外，经皮吸收制剂1的药物贮留层2含有高分子。只要即使在长期给予药物治疗所需量的药物时也能保持可充分发挥药效的量、可形成具有适度粘弹性的药物贮留层，对所有高分子就没有特殊限制，但优选使用例如(甲基)丙烯酸系高分子、纤维素衍生物。予以说明，(甲基)丙烯酸意味着丙烯酸或甲基丙烯酸。
[0058] (甲基)丙烯酸系高分子中，优选使用分子中具有羧基、基本上不具有羟基的(甲基)丙烯酸系高分子。这是因为，使用分子中具有羟基的(甲基)丙烯酸系高分子时，与比索洛尔(或其盐)发生相互作用，使药物稳定性降低。作为这样的(甲基)丙烯酸系高分子，只要具有羧基而基本上不具有羟基就没有特别限定，例如可举出丙烯酸-2-乙基己酯·乙酸乙烯酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯·丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸缩水甘油酯·丙烯酸共聚物、Duro-Tak87-2852、Duro-Tak87-2194、Duro-Tak87-2196、Duro-Tak87-2353、Duro-Tak87-2051、Duro-Tak87-2052、Duro-Tak87-2054、Duro-Tak87-2825、Duro-Tak87-2677(Henkel公司制备)等。只要使用这样的含羧基的丙烯酸系高分子的药物贮留层2，就能以高浓度且稳定地含有比索洛尔或其可药用盐之类的药物。
[0059] 另外，作为纤维素衍生物，可举出羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯等。
[0060] 可在经皮吸收制剂1中含有的药物只要是可通过皮肤吸收、可用于后述各种疾病的治疗的化合物，就没有特殊限制，例如可举出非甾体类消炎镇痛剂(双氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、联苯乙酸、洛索洛芬、布洛芬、氟比洛芬、噻洛芬酸、阿西美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、萘普生、阿扎丙宗、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、伐地考昔、塞来昔布、罗非昔布)、降压药(地尔硫 、尼卡地平、尼伐地平、美托洛尔、比索洛尔、群多普利)、抗帕金森病药物(培高利特、溴隐亭、罗匹尼罗、司来吉兰)、支气管扩张剂(妥洛特罗、异丙肾上腺素、沙丁胺醇)、麻药类镇痛剂(芬太尼、吗啡)、泌尿器官用药物(奥昔布宁)、精神神经病用药(丙嗪、氯丙嗪)、抗抑郁药(舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明)、抗痴呆药(多奈哌齐、利培酮，卡巴拉汀、加兰他敏、艾地苯醌)、祛痰药(氨溴素)、抗焦虑药(坦度螺酮)、抗精神病药(奥氮平)、中枢神经兴奋药(哌甲酯)、骨质疏松症治疗药(雷洛昔芬、阿伦膦酸盐)、乳腺癌预防药(他莫昔芬)、抗肥胖药(马吲哚、西布曲明)、失眠症改善药(褪黑激素)等，也可以使用它们的可药用盐或衍生物。其中，碱性药物易于引起具有负电荷的表皮细胞等细胞膜的损伤，作为经皮给药制剂使用时大多伴随皮肤刺激，但在将碱性药物用作本发明一实施方式的经皮吸收制剂的药剂时，特别是在刺激抑制效果方面优异，所以适于使用。
[0061] 另外，药物的皮肤单次刺激性依赖于该药物与皮肤接触的浓度和皮肤透过量，但作为用于本实施方式的层压型经皮吸收制剂1的药物，认为在制剂中的浓度为20质量％以下时趋于产生皮肤刺激的药物，例如降压药(地尔硫 、尼卡地平、尼伐地平、美托洛尔、比索洛尔、群多普利)、抗帕金森病药(培高利特、溴隐亭、罗匹尼罗、司来吉兰)、骨质疏松症治疗药(雷洛昔芬、阿伦膦酸盐)、抗抑郁药(舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明)、或其可药用盐(盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐等)可以通过经皮吸收制剂1来有效减小对皮肤的刺激，所以是优选的。其中，特别优选使用比索洛尔或其可药用盐。
[0062] 配合在药物贮留层2中的药物或其可药用盐的含量通常为1～60质量％、优选为20～50质量％、特别优选为30～50质量％的范围。药物可以以溶解状态、过饱和结晶状态或分散状态含在药物贮留层2中。含量为1质量％以下时，得不到充分的皮肤透过性，所以有时不是优选的，另外，含量为60质量％以上时，不能维持作为贴剂的充分的凝集力，所以不是优选的。
[0063] 另外，在药物贮留层2中可以进一步含有溶解剂和/或吸收促进剂。作为溶解剂，只要是对药物具有溶解作用的化合物就可以为任意物质。另外，作为吸收促进剂，可以为以往确认了皮肤的吸收促进作用的任意化合物。作为溶解剂和/或吸收促进剂，可举出例如碳数为6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺、或者醚类、芳族系有机酸、芳族系醇、芳族系有机酸酯或醚(以上这些可以为饱和、不饱和的任一种，也可以为环状、直链状、支链状中的任一种)、以及乳酸酯类、乙酸酯类、单萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、氮酮(Azone)、氮酮衍生物、焦性硫代癸酸(pyrothiodecane)、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类(Span类)、聚山梨酯系(Tween类)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类(HCO类)、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类、植物油等。
[0064] 具体来说，优选月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、癸二酸二乙酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、焦性硫代癸酸，更优选肉豆蔻酸异丙酯。
[0065] 这些溶解剂或吸收促进剂各自可以单独使用一种，也可以组合2种以上使用。它们的配合量没有特殊限制，以药物贮留层2中所含的化合物总量为基准，优选为1～40质量％，更优选为1～20质量％，特别优选为1～10质量％。
[0066] 作为药物渗透层4的基剂，含有橡胶系的粘合成分。作为该橡胶系的粘合成分，可优选使用聚异丁烯；异戊二烯橡胶；苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物等苯乙烯系嵌段共聚物、丁苯橡胶、聚硅氧烷等，其中可以将一种以上单独使用或组合使用。从粘合性和可以长时间持续控制药物释放的观点出发，特别优选使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯。
[0067] 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物相对于药物渗透层4的含量为5质量％以下时，具有不能维持作为贴剂的充分的透过性和凝集力的倾向，该含量为30质量％以上时，不能维持作为贴剂的充分的粘合力，所以该含量优选为5～30质量％。
[0068] 另外，药物渗透层4进一步优选除上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物以外，再组合使用分子量不同的2种以上的聚异丁烯。作为合成橡胶的含量，优选1～30质量％，更优选5～20质量％。
[0069] 予以说明，药物渗透层4和药物贮留层2有时含有同一高分子，但可以配合其他成分以使药物渗透层4的药物渗透性比药物贮留层2的药物渗透性小。
[0070] 进而，在可应用至少12小时的粘合力不足的情况下，在药物渗透层4中优选含有粘合赋予树脂，作为可使用的粘合赋予树脂，可举出松香衍生物(例如，松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃树脂(例如Alcon P-100、荒川化学工业)、脂族系烃树脂(例如Quinton B170、日本Zeon)、萜烯树脂(例如Clearon P-125、YASUHARA CHEMICAL)、马来酸树脂等。其中，优选氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、萜烯树脂，特别优选脂环族饱和烃树脂。
[0071] 这些粘合赋予剂可以单独使用一种，也可以组合2种以上使用，其配合量没有特殊限制，优选为10～60重量％，更优选为20～60重量％，特别优选为30～50重量％。
[0072] 另外，在药物渗透层4中也可以含有增塑剂。作为增塑剂，可举出石油系油(例如，石蜡系加工油、环烷烃系加工油、芳族系加工油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物系油(例如，橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、硅油、二元酸酯(例如，邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等)、液态橡胶(例如，聚丁烯、液态异戊二烯橡胶)、液态脂肪酸酯类(肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯)、二甘醇、聚乙二醇、水杨酸乙二醇酯、丙二醇、二丙二醇、三醋汀、柠檬酸三乙酯、克罗米通等。特别优选液体石蜡、液态聚丁烯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯。
[0073] 这些增塑剂可以单独使用一种，也可以组合2种以上使用。这些增塑剂的配合量没有特殊限制，在药物渗透层中优选为5～50重量％，更优选为10～40重量％，特别优选为20～30重量％。
[0075] 作为抗氧化剂，优选生育酚和它们的酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚；作为填充剂，优选碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如，硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、二氧化钛；作为交联剂，优选氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固性树脂、异氰酸酯化合物、封端异氰酸酯化合物、有机系交联剂、金属或金属化合物等无机系交联剂。另外，作为防腐剂，优选对羟基苯甲酸乙酯、对氧基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯；作为紫外线吸收剂，优选对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二 烷衍生物。
[0076] 对上述的抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂各自的配合量没有特殊限制，但抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂和紫外线吸收剂的总量按分别在药物贮留层、药物渗透层中的含量换算，以各层所含有的成分总量为基准，优选为0.01～20重量％，更优选为0.1～10重量％，特别优选为0.1～5重量％。
[0077] 另外，在经皮吸收制剂1的药物贮留层2与药物渗透层4之间或药物渗透层4的皮肤接触侧的面上也可以设置例如丙烯酸系粘合剂、橡胶系粘合剂、有机硅粘合剂这样的进一步的粘合剂层。
[0078] 另外，如图8所示，只要不妨碍药物的透过，也可以在药物贮留层2与药物渗透层4之间存在增强层8。进而，增强层8只要存在于支持体3中形成于药物贮留层2的主表面侧的部分与药物渗透层4之间即可，有时也存在于药物贮留层2中。即，增强层8可形成在药物贮留层2的上面侧、下面侧或药物贮留层2内。特别是在经皮吸收制剂1的制备工序中，需要利用刀具切断药物贮留层2时，由于该增强层8增强药物贮留层2的强度，所以通过增强层8的存在，可以防止药物贮留层2在刀具上的粘接或附着，可以使制备工序变得简便。并且，由于增强层8给予经皮吸收制剂1适度的强度，所以处理性提高。
[0079] 从提高切断药物贮留层2时的机械强度以防止药物贮留层2粘接在刀具上、和不妨碍药物渗透的观点出发，增强层8的厚度需要为20μm～250μm，优选为50μm～200μm。另外，硬挺度需要为5mm～150mm，优选为10mm～100mm。进而，每单位面积的重
2 2 2 2
量(纤维的情况下称为目付量)需要为100g/m ～400g/m，优选为150g/m ～350g/m。
2 2 2 2
量(纤维的情况下称为目付量)需要为100g/m ～400g/m，优选为150g/m ～350g/m。
[0080] 作为增强层8，可举出由聚氨酯、聚酯(聚对苯二甲酸乙二醇酯等)、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、尼龙、丙烯酸类、棉、人造丝等成分形成的膜；织布、无纺布、网状物这样的纤维片材等。其中，所述成分优选聚酯，特别优选形状为网状的聚酯网。
[0081] 经皮吸收制剂1的贴剂的粘合剂层优选在与支持体3相反侧的接触皮肤的面上具备剥离衬垫5。作为剥离衬垫5，可举出例如聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等膜、高级纸与聚烯烃的层压膜等。这些剥离衬垫5优选对接触粘合剂层一侧的面实施了有机硅处理。通过有机硅处理，可以在使用时将剥离衬垫5容易地从粘合剂层上剥离。对于剥离衬垫5的厚度，可优选使用厚50～150μm的剥离衬垫。
[0082] 予以说明，上述实施方式中示出了本发明的经皮吸收制剂的一例。本发明的经皮吸收制剂不限定于该实施方式的经皮吸收制剂，在不改变各权利要求记载的要素的范围内，可以将该实施方式的经皮吸收制剂1进行变形或应用于其他的物质。
[0083] 例如，上述实施方式中说明了以覆盖药物贮留层2的侧面和下面的方式构成支持体3的例子，但如图9所示的经皮吸收制剂那样，也可以是仅在药物贮留层2的侧面形成了支持体3的情况。即使在如此形成的情况下，实际使用时也可以避免药物贮留层2直接接触皮肤。
[0084] 另外，上述实施方式中说明了在药物渗透层4的不与剥离衬垫5对接的主表面中，不与药物贮留层2接触的部分也被支持体3覆盖的例子，但不与药物贮留层2接触的部分也可以不被支持体3覆盖。进而，如图10所示的经皮吸收制剂那样，也可以是支持体3形成在药物贮留层2、药物渗透层4的侧面的情况。
[0085] 另外，上述实施方式中说明了以覆盖药物贮留层2的侧面和下面的方式构成支持体3的例子，但如图11所示，也可以以支持体3仅覆盖药物贮留层2的侧面，同时用不同于支持体3的材料所形成的支持体(第2支持体)7覆盖药物贮留层2的下面的方式来构成。覆盖药物贮留层2的下面的支持体的材料从上述实施方式中说明的支持体3的材料中适宜选择即可。
[0086] 另外，上述实施方式中说明了经皮吸收制剂1的各层为大致圆形的例子，但如图12所示，也可以形成矩形。
[0087] 另外，上述实施方式中说明了药物渗透层4具有粘合性的例子，但在药物渗透层4的皮肤接触侧的表面设置有例如丙烯酸系粘合剂、橡胶系粘合剂、有机硅粘合剂这样的进一步的粘合剂层时、或用橡皮膏贴附经皮吸收制剂1时，药物渗透层4也可以不具有粘合性。
[0088] 实施例
[0089] 以下，通过实施例更详细地说明本发明，但本发明不限定于下述的实施例。
[0090] (制剂的配方)
[0091] 实施例1～3和比较例1中示出的经皮吸收制剂(含有比索洛尔的制剂)的药物贮留层具有以下的组成。
[0092] (药物贮留层)
[0093] 丙烯酸系粘合剂(-COOH型)…50％
[0094] 液体石蜡…10％
[0095] 比索洛尔…40％
[0096] 另外，实施例4和比较例2中示出的经皮吸收制剂(含有比索洛尔的制剂)的药物贮留层具有以下的组成。
[0097] (药物贮留层)
[0098] 纤维素衍生物…60％
[0099] 比索洛尔…40％
[0100] 另外，实施例1～4和比较例1、2中示出的经皮吸收制剂的药物渗透层具有以下的组成。
[0101] (药物渗透层)
[0102] 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物…20％
[0103] 低分子量聚异丁烯…5％
[0104] 高分子量聚异丁烯…13％
[0105] 脂环族饱和烃树脂…40％
[0106] 液体石蜡…22％
[0107] (实施例1)
[0108] (本发明一实施方式的经皮吸收制剂的制备方法)
[0109] 在溶解于乙酸乙酯、甲苯和己烷中的丙烯酸-2-乙基己酯·丙烯酸丁酯·丙烯酸共聚物中分散液体石蜡，在所得分散液中混合比索洛尔，得到涂布液。然后，将所得涂布液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制离型膜6上后，干燥除去溶剂，形成具有规定膏体厚度(200μm)的粘合层，得到本发明一实施方式的经皮吸收制剂的药物贮留层2(图3)。予以说明，各成分的配比如上述的配方所示。
[0110] 另一方面，使苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物[SIS]、聚异丁烯[PIB](高分子量)、聚异丁烯[PIB](低分子量)、脂环族饱和烃树脂、液体石蜡溶解在甲苯中形成涂布液，将其涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制离型膜6上，然后干燥除去溶剂，形成具有规定的膏体厚度(50μm)的药物渗透层4。予以说明，各成分的配比如上述示出的配方所示。
[0111] 对之前得到的药物贮留层2和药物渗透层4用剥离衬垫保护各自的两个主表面。然后，将药物贮留层2冲裁为任意的尺寸(图3)，在剥离药物贮留层2的仅单面的剥离衬垫的同时，同样地剥离药物渗透层4的仅单面的剥离衬垫5，将剥离了剥离衬垫的药物贮留层
2的主表面与剥离了剥离衬垫5的药物渗透层4的主表面贴合(图4)。接着，从药物贮留层
2的另一主表面将残留的剥离衬垫和聚对苯二甲酸乙二醇酯制离型膜6剥离(图5)，在其上贴合支持体3，冲裁成制剂的尺寸(图6)，得到本发明一实施方式的经皮吸收型制剂(图
7)。予以说明，使用聚对苯二甲酸乙二醇酯制备的支持体3(硬挺度：47mm、厚度：25μm)。
2的主表面与剥离了剥离衬垫5的药物渗透层4的主表面贴合(图4)。接着，从药物贮留层
2的另一主表面将残留的剥离衬垫和聚对苯二甲酸乙二醇酯制离型膜6剥离(图5)，在其上贴合支持体3，冲裁成制剂的尺寸(图6)，得到本发明一实施方式的经皮吸收型制剂(图
7)。予以说明，使用聚对苯二甲酸乙二醇酯制备的支持体3(硬挺度：47mm、厚度：25μm)。
[0112] (实施例2、3)
[0113] (本发明一实施方式的经皮吸收制剂的制备方法)
[0114] 在用剥离衬垫保护药物贮留层2的主表面之前，在药物贮留层2的一主表面侧形成增强层8。然后，用剥离衬垫保护后，从增强层8侧将药物贮留层2冲裁成任意的尺寸，在剥离增强层8侧的剥离衬垫的同时，剥离药物渗透层4的仅单面的剥离衬垫5，将增强层8的主表面与剥离了剥离衬垫5的药物渗透层4的主表面贴合。其他的制备方法与实施例1相同。
[0115] (实施例4)
[0116] (本发明一实施方式的经皮吸收制剂的制备方法)
[0117] 在纤维素衍生物中加入乙醇，溶解后，加入比索洛尔，充分搅拌，得到涂布液。接着，将得到的涂布液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制离型膜上，然后干燥除去作为溶剂的乙醇，形成药物贮留层。制成规定的厚度(200μm)，进而与聚对苯二甲酸乙二醇酯制支持体贴合，得到本发明一实施方式的经皮吸收制剂的药物贮留层2(图3)。予以说明，各成分的配比如上述的配方所述。其他的制备方法与实施例1相同。
[0118] 在实施例1～4中例示了本发明一实施方式的经皮吸收制剂的制备方法，如上所述，药物贮留层2、药物渗透层4均含有高分子，粘度高，具有粘弹性，所以与储库型制剂不同，不需要用支持体和/或释放控制膜、药物渗透层4完全将液态成分密封起来，因而可以以低成本容易地制备。另外，由于药物贮留层2的粘度高，所以可以将作为支持体3与药物渗透层4的接合部的预留接合部分设定为最低限。由此，可以使经皮吸收制剂小型化。进而，由于可以减小每一个经皮吸收制剂的尺寸，所以由图3所示的药物贮留层2可以制备大量的经皮吸收制剂。但是，本发明一实施方式的经皮吸收制剂的制备方法并不限定于此。
[0119] (比较例1)
[0120] (比较例1的制备方法)
[0121] 在溶解于乙酸乙酯、甲苯和己烷中的丙烯酸-2-乙基己酯·丙烯酸丁酯·丙烯酸共聚物中分散液体石蜡，在所得分散液中混合比索洛尔，得到涂布液。然后，将所得涂布液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制离型膜上后，干燥除去溶剂，形成具有规定的膏体厚度(200μm)的粘合层。进而，与聚对苯二甲酸乙二醇酯制支持体(硬挺度：47mm、厚度：25μm)贴合，得到经皮吸收制剂的药物贮留层。
[0122] 另一方面，使苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯(高分子量)、聚异丁烯(低分子量)、脂环族饱和烃树脂、液体石蜡溶解在甲苯中形成涂布液，将其涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制离型膜上，然后干燥除去溶剂，形成具有规定的膏体厚度(50μm)的药物渗透层。最后，从之前得到的药物贮留层上剥离聚对苯二甲酸乙二醇酯制离型膜，使粘合剂层之间贴合，冲裁成规定的尺寸，由此得到药物贮留层的侧面没有被覆盖的比较例1的经皮吸收型制剂。予以说明，各成分的配比如上述配方所示。
[0123] (比较例2)
[0124] (比较例2的制备方法)
[0125] 与实施例4同样地制备药物贮留层。予以说明，各成分的配比如上述配方所示。其他的制备方法与比较例1相同。
[0126] (试验例1)
[0127] (皮肤刺激性试验)
[0128] (兔子皮肤单次刺激性试验)
[0129] 在兔子剃毛后的背部皮肤上贴附2cm×2cm的被测物质，从上面用セラポァ(注册商标)带(3.8cm×5cm、ニチバン株式会社)固定，装上兔子用夹套(14101320：LOMIR社)后，放回笼子中。贴附24小时后剥离被测物质，对剥离后第1小时、第24小时、第48小时的红斑·痂皮和浮肿形成用肉眼进行观察，基于Draize等的评价基准(下表)进行评分。
[0130] 计算出皮肤单次刺激指数(Primary Irritation Index：P.I.I.)，进行皮肤单次刺激性的判定。对剥离后第1小时、第24小时和第48小时的红斑和浮肿形成，分别求出各个个体的平均评分，进而求出各组的平均评分总和，除以3，计算出皮肤单次刺激指数。
[0131] (皮肤刺激性试验结果)
[0132] [表1]
[0133]比较例1 实施例1
制剂部 0.5 0.6
外周(边缘)部 1.8 1.0
制剂部 0.5 0.6
外周(边缘)部 1.8 1.0
[0134] 如表1所示，本发明一实施方式的经皮吸收制剂(实施例1)的结果与比较例1的结果不同，在制剂的周边部，皮肤刺激显著减少，本发明的效果得到证实。
[0135] [表2]
[0136]比较例2 实施例4
制剂部 0.8 1.0
外周(边缘)部 0.4 0.0
制剂部 0.8 1.0
外周(边缘)部 0.4 0.0
[0137] 如表2所示，本发明一实施方式的经皮吸收制剂(实施例4)的结果与比较例2的结果不同，在制剂的周边部，皮肤刺激显著减少，本发明的效果得到证实。
[0138] 以上，在试验例1中，在药物贮留层采用(甲基)丙烯酸系高分子时以及药物贮留层采用纤维素衍生物时的任一情况下，在制剂的周边部皮肤刺激都显著减少，证实了本发明的效果。
[0139] (试验例2)
[0140] (成品率试验)
[0141] 对由模仿自动制备的工序得到的成品率进行评价。使用实施例1的制备工序所示的用剥离衬垫保护两个主表面的药物贮留层2(没有增强层8)以及实施例2、3的制备工序所示的用剥离衬垫保护两个主表面的药物贮留层2(有增强层8)。予以说明，实施例2、3中，设置有下述表2中记载的增强层8。分别将实施例1的药物贮留层2的一主表面的剥离衬垫和实施例2、3的药物贮留层2的增强层8侧的剥离衬垫剥离，从该面用剪裁刀半切(half cut)成任意形状。在将不要的部分作为边屑剥下时，对可作为优质品(作为制品在外观上良好)统计的半切品计数，计算出其相对于剪裁数的比例作为成品率。另外，通过目测确认药物贮留层2是否附着在剪裁刀上。
[0142] [表3]
[0143]增强层 成品率(％) 粘合体附着在剪裁刀上
无(实施例1) 低(0～29) 有
聚乙酸乙烯酯膜(实施例2) 中(30～59) 有
聚酯网(实施例3) 高(60～100) 无
无(实施例1) 低(0～29) 有
聚乙酸乙烯酯膜(实施例2) 中(30～59) 有
聚酯网(实施例3) 高(60～100) 无
[0144] 如表3所示，与没有设置增强层8时(实施例1)相比，设置有增强层8时(实施例2、3)的成品率变高。特别是使用聚酯网的增强层8(实施例3)时，成品率显示很高的值(60～100％)。另外，通过将增强层8设定为聚酯网(实施例3)，确认粘合体也没有附着在剪裁刀上。由上述确认，通过设置增强层8，在自动制备时制备变得容易，可期待成品率的提高。
[0145] (试验例3)
[0146] (无毛小鼠皮肤透过试验)
[0147] 将从无毛小鼠(雌性，8周龄)背部剥离的皮肤以其真皮侧为接收槽侧的方式安装在外周部循环有32℃的温水的流通池上，在皮肤的角质层侧贴上表2记载的贴剂。然后，使用PBS作为接收溶液，将其设定为3.75ml/h的流动下，每4小时对接收溶液采样。实际测定接收溶液的流量，同时对采样得到的接收溶液用高效液相色谱法测定药物浓度。由得到的流量和药物浓度的测定值计算出每1小时的药物透过速度，求出皮肤每单位面积的药物透过速率(FLUX)。将结果示于图13。如图13所示，设置了增强层8的实施例3的贴剂(实线)显示与没有设置增强层8的实施例1的贴剂(虚线)同等的FLUX，显示出聚酯网的增强层8不妨碍药物的透过性。
[0148] 产业实用性
[0149] 本发明一实施方式的经皮吸收制剂可以将例如比索洛尔之类的以高浓度接触皮肤时显示出皮肤刺激的药物长期、持续地以对治疗必须的恒定量确实地经皮给药，还可以充分减小皮肤刺激。因此，安全，使用感也优异，可以以低成本简便制备，因此在产业上是实用的。
[0150] 符号说明
[0151] 1...经皮吸收制剂、2...药物贮留层、3...支持体(第1支持体、第2支持体)、4...药物渗透层、5...剥离衬垫、8...增强层。
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