无环吡唑化合物

相关专利和专利申请的相互参考本申请涉及并要求2002年12月20日递交的美国临时专利申请顺序号60/434962的权益，其通过引用全文结合到本文中。

发明背景(1)发明领域：本发明涉及某些环状和杂环化合物，其抑制促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2(MAPKAP激酶-2或者MK-2)，并且也涉及采用这样的化合物抑制MK-2和用于在需要这样的预防和/或治疗的患者中预防和治疗TNFα介导的疾病或者紊乱的方法。

(2)相关领域的描述促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)为激活应答于各种细胞外信号的转录因子、翻译因子和其它靶分子的保留信号传导途径的成员。通过促分裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKKs)使具有序列Thr-X-Tyr的双重磷酸化基元磷酸化激活MAPKs。在更高级的真核生物中，MAPK信号的生理作用与细胞事件例如增殖、肿瘤发生、发展和分化相关。因此，通过这些途径调节信号传导的能力可导致用于与MAPK信号有关的人类疾病，例如炎性疾病、自动免疫性疾病和癌症的治疗和预防疗法的发展。

在哺乳动物细胞内，三种平行的MAPK途径已被描述。最佳特征的途径导致细胞外信号调节激酶(ERK)的激活。不太清楚导致cJunN-末端激酶(JNK)和p38 MAPK的激活的信号传导途径。参见例如Davis，Trends Biochem.Sci.19：470-473(1994)；Cano等，Trends Biochem.Sci.20：117-122(1995)。

通过各种应激和细胞损伤可有效激活p38 MAPK途径。这些应激和细胞损伤包括热休克、UV照射、炎性细胞因子(例如TNF和IL-1)、衣霉素、化学治疗药(例如顺铂)、茴香霉素、山梨糖醇/高渗性、γ射线、亚砷酸钠和局部缺血。参见Ono，K.等，Cellular Signalling 12，1-13(2000)。p38途径的激活包括(1)促炎细胞因子例如TNF-α的产生；(2)酶例如Cox-2的诱导；(3)胞内酶例如iNOS的表达，其在氧化的调节中起重要作用；(4)粘附蛋白例如VCAM-1及许多其它的与炎性有关的分子的诱导。另外，p38途径在免疫系统的细胞的增殖和分化中起调节剂作用。参见Ono，K.等，同上，在第7页。

p38激酶为促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2(MAPKAP激酶-2或者MK-2)的上游激酶(参见Freshney，N.W.等，J.Cell，78：1039-1049(1994))。MK-2为似乎在细胞内主要通过p38调节的蛋白。的确，MK-2为欲鉴定的p38α的第一个底物。例如，MK-2经p38α体外磷酸化激活MK-2。MK-2起作用的底物依次包括热休克蛋白27、淋巴细胞特异性蛋白1(LAP1)、cAMP效应元件结合蛋白(CREB)、ATF1、血清应答因子(SRF)和酪氨酸羟化酶。最佳表证的MK-2的底物为小热休克蛋白27(hsp27)。

已在几种动物模型中研究p38途径在炎性相关疾病中的作用。吡啶基咪唑化合物SB203580已显示为p38体内特异性抑制剂并且也显示抑制MK-2(参见Rouse，J.等，Cell，78：1027-1037(1994)；Cuenda，A.等，Biochem.J.，333：11-15(1998))，以及称作反应激酶(RK)的MAP激酶同源物的激活(参见Cuenda，A.等，FEBS Lett.364(2)：229-233(1995))。通过SB203580抑制p38可减少内毒素诱导的休克小鼠模型的死亡率并且抑制小鼠胶原诱导的关节炎和大鼠佐剂关节炎的发展。参见例如Badger，A.M.等，J.Pharmacol Exp.Ther.，279：1453-1461(1996)。已在动物模型上使用的确信在其对p38的抑制作用比SB203580更有效的另一种p38抑制剂为SB 220025。最近动物研究已证实SB 220025在实验室大鼠上引起明显的肉芽肿血管密度剂量依赖性减少。(参见Jackson，J.R.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，284：687-692(1998))。这些动物研究的结果指明p38或者p38途径的成分可为预防或者治疗炎性疾病的有用的治疗靶标。

由于p38信号传导途径的整合作用，MK-2已用作测量所属途径激活水平的监视器。由于在途径中下游定位，相对于p38，MK-2测量已作为一种更加便利、易于指导的评价p38激活的方法。然而，迄今为止，探索与调节这种途径有关的治疗策略的研究努力主要集中在抑制p38激酶上。

已在美国专利6046208、6251914和6335340号中描述抑制p38激酶活性的几个化合物。这些化合物提示用于CSBP/PK/p38激酶介导的疾病。应用p38抑制剂的商业努力已集中围绕两个p38抑制剂展开，吡啶基咪唑抑制剂SKF 86002和2，4，5三芳基咪唑抑制剂SB203580。参见Lee，J.C.等，Immunopharmacology 47，185-192(2000)。具有类似结构的化合物作为潜在的p38抑制剂也被研究。的确，通过使用这些抑制剂说明p38 MSP激酶在各种疾病状态中的作用。

Kotlyarov，A.等在Nat.Cell Biol.，1(2)：94-97(1999)中介绍靶向突变成小鼠MK-2基因，得到MK-2缺损的小鼠。已显示缺乏MK-2的小鼠具有增加的应激抗性并且经历LPS诱导的内毒素性休克的存活比MK-2+小鼠更好。作者得出结论，MK-2在调节转录水平后的TNFα生物合成的炎性应答中是一种必需成分。最近，Lehner，M.D.等在J.Immunol.，168(9)：4667-4673(2002)中，报道了MK-2缺失小鼠显示对单核细胞增多性李司忒氏菌属感染增加的易感性，并且得出结论，MK-2在宿主抵御细胞内细菌具有重要的作用，可能是通过调节激活抗菌效应子机制需要的TNF和IFN-γ的产生。

MK-2在p38信号传导途径中p38下游中的定位提供了可能性，即MK-2可作为调节所述途径的焦点起作用，而不影响信调节号级联--例如p38 MAP激酶中更远的上游酶的底物。

因此，可用于提供用于调节MK-2的活性的化合物和方法一具体地说，用作MK-2活性的抑制剂。这样的化合物和方法应用于提供与p38MAP激酶抑制剂类似的益处。所述益处包括预防和治疗TNFα介导的疾病和紊乱。另外更有用的是提供具有改善的效力和减少的与p38抑制剂有关的不需要的副作用的MK-2抑制剂。

发明概述因此简短地说，本发明涉及具有式I结构的新化合物：式I：其中：Z2和Z3为氮，Z1、Z4和Z5为碳，并且与Z2和Z3连接一起形成吡唑环，或者任选地，Z4和Z5为氮，Z1、Z2和Z3为碳并且与Z4和Z5连接一起形成吡唑环；Ra选自：1)

2)和3)其中虚线表示任选的单键或双键；当Ra为环M并且环M为芳族时，M1为碳且被(L)nR1取代，M5为碳，及M2、M3、M4和M6中各自独立选自碳和氮并且为未取代的或者被(L)nR1取代；当环M被部分饱和时，M1为碳并且被(L)nR1单-或二-取代，M5为碳，及M2、M3、M4和M6中各自独立选自碳、氮、氧和硫，并且当M2、M3、M4或M6为氧或硫时，它是未取代的，并且当M2、M3、M4或M6为碳或氮时，它任选为未取代的，或者被(L)nR1单-或二-取代；当Ra为环Q并且环Q为芳族时，Q1选自碳和氮，并且当Q1为碳时，它被(L)nR1取代，和当Q1为氮时，它为未取代的，Q4选自氮和碳，并且Q2、Q3和Q5中各自独立选自氮和碳，并且如果为碳，它被(L)nR1取代；任选地当环Q为芳族时，Q1为碳并且被(L)nR1取代，Q4为碳，并且Q2、Q3和Q5中的一个任选为氧或硫，并且Q2、Q3和Q5中的剩余者独立选自氮和碳，并且如果为碳，它们被(L)nR1取代；当环Q被部分饱和时，Q1选自碳和氮，并且如果为碳，它被(L)nR1单-或二-取代，和如果为氮，它为未取代的或者被(L)nR1取代，Q4选自碳和氮，但是Q1和Q4中仅有一个可以为氮，Q2、Q3和Q5中各自独立选自碳、氮、氧和硫，并且如果为氧或硫，它为未取代的，和如果为碳，它被(L)nR1单-或二-取代，并且如果为氮，它为未取代的或者被(L)nR1取代；当Ra为结构3时，它是完全共轭的，X2选自氧或被(L)nR1取代的氮，X1为碳并且被(L)nR1取代，并且X5和X6中各自独立选自氮和碳，并且如果为碳，它被(L)nR1取代；R1选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基-R11、C2-C6链烯基-R11、C2-C6链炔基-R11、C1-C6烷基-(R11)2、C2-C6链烯基-(R11)2、CSR11、氨基、CONHR11、NHR7、NR8R9、N(R7)-N(R8)(R9)、C(R11)＝N-N(R8)(R9)、N＝N(R7)、N(R7)-N＝C(R8)、C(R11)＝N-O(R10)ON＝C(R11)、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NR8R9、(C1-C4)烷基-N(R7)-N(R8)(R9)、(C1-C4)烷基C(R11)＝N-N(R8)(R9)、(C1-C4)烷基-N＝N(R7)(C1-C4)烷基-N(R7)-N＝C(R8)、硝基、氰基、CO2R11、O-R10、C1-C4烷基-OR10、COR11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1-C6烷基-COR11、C1-C6烷基-SR10、C1-C6烷基-SOR11、C1-C6烷基-SO2R11、卤代、Si(R11)3、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R12定义的基团任选取代；R7、R8和R9各自独立选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、O-R15、C1-C4烷基-OR15、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、C(O)R17、C(S)R17、CONHR16、C(S)NHR16、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SR15、SOR17、SO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R10选自-H、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、C1-C4烷基-OR15、CSR11、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、COR17、C(S)R17、CONHR16、C1-C4烷基-R11、C1-C4烷基-NH2R13、C(S)NHR16、O-R15、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SOR17、SO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、Si(R13)2R17、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R11选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氨基、NHR13、NR13R14、N＝NR13、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、O-R15、C1-C4烷基-OR15、SR15、COR13、CO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、卤代、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R12选自-H、OH、氧代、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C1-C10烷基-R11、C2-C10链烯基-R11、C2-C10链炔基-R11、C1-C10烷基-(R11)2、C2-C10链烯基-(R11)2、CSR11、羟基C1-C6烷基-R11、氨基C1-C4烷基-R7、氨基、NHR7、NR8R9、N(R7)-N(R8)(R9)、C(R11)＝N-N(R8)(R9)、N＝N(R7)、N(R7)-N＝C(R8)、C(R11)＝N-O(R10)、ON＝C(R11)、C1-C10烷基-NHR7、C1-C10烷基-NR8R9、(C1-C10)烷基-N(R7)-N(R8)(R9)、(C1-C10)烷基C(R11)＝N-N(R8)(R9)、(C1-C10)烷基-N＝N(R7)、(C1-C10)烷基-N(R7)-N＝C(R8)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R10、C1-C10烷基-OR10、COR11、CO2R11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1-C10烷基-COR11、C1-C10烷基-SR10、C1-C10烷基-SOR11、C1-C10烷基-SO2R11、卤代、Si(R11)3、卤代C1-C10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R13和R14各自独立选自-H、氧代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C4烷基-R23、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、O-R21、C1-C4烷基-OR21、CO2R21、COR21、C(S)OR21、C(O)SR21、C(O)R23、C(S)R23、CONHR22、C(S)NHR22、CON(R22)2、C(S)N(R22)2、SR21、SOR23、SO2R23、C1-C6烷基-CO2R21、C1-C6烷基-C(S)OR21、C1-C6烷基-C(O)SR21、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-C(S)R23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-C(S)NHR22、C1-C6烷基CON(R22)2、C1-C6烷基-C(S)N(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R15和R16独立选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、C1-C4烷基-OR21、CSR11、CO2R22、COR23、CONHR22、CON(R22)2、SOR23、SO2R23、C1-C6烷基-CO2R22、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R17选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯基-R19、C1-C6烷基-R19、C2-C6链炔基、氨基、NHR19、NR19R20、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、O-R21、C1-C4烷基-OR21、SR21、C1-C6烷基-CO2R21、C1-C6烷基-C(S)OR21、C1-C6烷基-C(O)SR21、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-C(S)R23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-C(S)NHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-C(S)N(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R18选自-H、氧代、OH、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C1-C10烷基-R23、C2-C10链烯基-R23、C2-C10链炔基-R23、C1-C10烷基-(R23)2、C2-C10链烯基-(R23)2、CSR23、氨基、NHR19、NR20R20、N(R19)-N(R20)(R20)、C(R23)＝N-N(R20)(R20)、N＝N(R19)、N(R19)-N＝C(R20)、C(R23)＝N-O(R21)、ON＝C(R23)、C1-C10烷基-NHR19、C1-C10烷基-NR20R20、(C1-C10)烷基-N(R19)-N(R20)(R20)、(C1-C10)烷基C(R23)＝N-N(R20)(R20)、(C1-C10)烷基-N＝N(R19)、(C1-C10)烷基-N(R19)-N＝C(R20)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R21、C1-C10烷基-OR21、COR23、CO2R23、SR21、SSR22、SOR23、SO2R23、C1-C10烷基-COR23、C1-C10烷基-SR21、C1-C10烷基-SOR23、C1-C10烷基-SO2R23、卤代、Si(R23)3、卤代C1-C10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R19和R20各自独立选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C4烷基-R29、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、O-R27、C1-C4烷基-OR27、CO2R27、C(S)OR27、C(O)SR27、C(O)R29、C(S)R29、CONHR28、C(S)NHR28、CON(R28)2、C(S)N(R28)2、SR27、SOR29、SO2R29、C1-C6烷基-CO2R27、C1-C6烷基-C(S)OR27、C1-C6烷基-C(O)SR27、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-C(S)R29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-C(S)NHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-C(S)N(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R21和R22独立选自-H、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、C1-C4烷基-OR27、CSR11、CO2R28、COR29、CONHR28、CON(R28)2、SOR29、SO2R29、C1-C6烷基-CO2R28、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R23选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯基-R25、C1-C6烷基-R25、C2-C6链炔基、氨基、NHR25、NR25R26、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、O-R27、C1-C4烷基-OR27、SR27、C1-C6烷基-CO2R27、C1-C6烷基-C(S)OR27、C1-C6烷基-C(O)SR27、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-C(S)R29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-C(S)NHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-C(S)N(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R24选自-H、OH、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C1-C10烷基-R29、C2-C10链烯基-R29、C2-C10链炔基-R29、C1-C10烷基-(R29)2、C2-C10链烯基-(R29)2、CSR29、氨基、NHR25、NR26R26、N(R25)-N(R26)(R26)、C(R29)＝N-N(R26)(R26)、N＝N(R25)、N(R25)-N＝C(R26)、C(R29)＝N-O(R27)、ON＝C(R29)、C1-C10烷基-NHR25、C1-C10烷基-NR26R26、(C1-C10)烷基-N(R25)-N(R26)(R26)、(C1-C10)烷基C(R29)＝N-N(R26)(R26)、(C1-C10)烷基-N＝N(R25)、(C1-C10)烷基-N(R25)-N＝C(R26)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R27、C1-C10烷基-OR27、CO2R29、COR29、SR27、SSR27、SOR29、SO2R29、C1-C10烷基-COR29、C1-C10烷基-SR27、C1-C10烷基-SOR29、C1-C10烷基-SO2R29、卤代、Si(R29)3、卤代C1-C10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R25和R26各自独立选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C4烷基-R35、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、O-R33、C1-C4烷基-OR33、CO2R33、C(S)OR33、C(O)SR33、C(O)R35、C(S)R35、CONHR34、C(S)NHR34、CON(R34)2、C(S)N(R34)2、SR33、SOR35、SO2R35、C1-C6烷基-CO2R33、C1-C6烷基-C(S)OR33、C1-C6烷基-C(O)SR33、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-C(S)R35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-C(S)NHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-C(S)N(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R27和R28独立选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、C1-C4烷基-OR33、CSR11、CO2R34、COR35、CONHR34、CON(R34)2、SOR35、SO2R35、C1-C6烷基-CO2R34、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R29选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯基-R31、C1-C6烷基-R31、C2-C6链炔基、氨基、NHR31、NR31R32、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、O-R33、C1-C4烷基-OR33、SR33、C1-C6烷基-CO2R33、C1-C6烷基-C(S)OR33、C1-C6烷基-C(O)SR33、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-C(S)R35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-C(S)NHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-C(S)N(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R30选自-H、OH、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C1-C10烷基-R35、C2-C10链烯基-R35、C2-C10链炔基-R35、C1-C10烷基-(R35)2、C2-C10链烯基-(R35)2、CSR35、氨基、NHR31、NR2R32、N(R31)-N(R32)(R32)、C(R35)＝N-N(R32)(R32)、N＝N(R31)、N(R31)-N＝C(R32)、C(R35)＝N-O(R33)、ON＝C(R35)、C1-C10烷基-NHR31、C1-C10烷基-NR32R32、(C1-C10)烷基-N(R31)-N(R32)(R32)、(C1-C10)烷基C(R35)＝N-N(R32)(R32)、(C1-C10)烷基-N＝N(R31)、(C1-C10)烷基-N(R31)-N＝C(R32)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R33、C1-C10烷基-OR33、COR35、SR33、SSR33、SOR35、SO2R35、C1-C10烷基-COR35、C1-C10烷基-SR33、C1-C10烷基-SOR35、C1-C10烷基-SO2R35、卤代、Si(R35)3、卤代C1-C10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R31、R32、R33和R34各自独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、氨基烷基、羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R35选自-H、烷基、链烯基、链炔基、氨基烷基、OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R36选自-H、烷基、链烯基、链炔基、氨基烷基、OH、烷氧基、氨基、硝基、氰基、卤代、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂环基烷基和杂芳基烷基；R2、R3、R4、R5、R37和R38每一个独立为不存在或者选自R1基团；n为0；和R3和R4任选连接以形成5、6、7或8个原子的环，其中所述环中的原子独立选自Z3、Z4、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、SO2，被R1基团单或二-取代的C，及未取代的或被R1基因取代的N。

本发明也涉及具有以下式II结构的新化合物：

式II：其中：Z2和Z3为氮，Z1、Z4和Z5为碳，并且与Z2和Z3连接一起形成吡唑环，或者任选地，Z4和Z5为氮，Z1、Z2和Z3为碳并且与Z4和Z5连接一起形成吡唑环；Ra选自：1)2)和3)

其中虚线表示任选的单键或双键；当Ra为环M并且环M为芳族时，M1为碳并且被(L)nR1取代，M5为碳，且M2、M3、M4和M6中各自独立选自碳和氮并且为未取代的或者被(L)nR1取代；当环M被部分饱和时，M1为碳并且被(L)nR1单-或二-取代，M5为碳并且M2、M3、M4和M6中各自独立选自碳、氮、氧和硫，并且当M2、M3、M4或M6为氧或硫时，它是未取代的，并且当M2、M3、M4或M6为碳或氮时，它任选为未取代的，或者被(L)nR1单-或二-取代；当Ra为环Q并且环Q为芳族时，Q1选自碳和氮，并且当Q1为碳时，它被(L)nR1取代，和当Q1为氮时，它为未取代的，Q4选自氮和碳，并且Q2、Q3和Q5中各自独立选自氮和碳，并且如果为碳，它被(L)nR1取代；任选地当环Q为芳族时，Q1为碳并且被(L)nR1取代，Q4为碳，并且Q2、Q3和Q5中的一个任选为氧或硫，而Q2、Q3和Q5中的剩余者独立选自氮和碳，并且如果为碳，它们被(L)nR1取代；当环Q被部分饱和时，Q1选自碳和氮，并且如果为碳，它被(L)nR1单-或二-取代，和如果为氮，它为未取代的或者被(L)nR1取代，Q4选自碳和氮，但是Q1和Q4中仅有一个可以为氮，Q2、Q3和Q5中各自独立选自碳、氮、氧和硫，并且如果为氧或硫，它为未取代的，和如果为碳，它被(L)nR1单-或二-取代，和如果为氮，它为未取代的或者被(L)nR1取代；当Ra为结构3时，它是完全共轭的，X2选自氧或被(L)nR1取代的氮，X1为碳并且被(L)nR1取代，并且X5和X6中各自独立选自氮和碳，并且如果为碳，它被(L)nR1取代；R1选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基-R11、C1-C6烷氧基-R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、氨基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、卤代C1-C4烷基、C1-C6烷基-NHR7、腈、SR10、卤代、NHR7、NR8R9、NHR7-C1-C6烷基、NR8R9-C1-C6烷基、硝基、氰基、O-R10、C1-C4烷基-OR10、C1-C6烷基-COR11、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基或C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、单-和双环环烷基被一个或更多个由R12定义的基团任选取代；R7和R8各自独立选自-H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-N(R13)2、CO2R16、COR17、芳基和芳基烷基，其中芳基和芳基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R9和R10各自独立选自-H、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R17、C1-C6烷基-NH2R13、CO2R16、COR17、C1-C6烷基-CO2R16、C1-C6烷基-CONH-R16、C1-C6烷基-CON(R16)2、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、Si(R13)2R17、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R11选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤代、氨基、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R12选自-H、羟基、氧代、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-R11、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、NHR7、N(R7)2、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NHR8R9、C1-C6烷基-N(R8)2、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-CO2R7R11、C1-C6烷氧基-R11、硝基、O-R10、C＝O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1-C6烷基-SR10、卤代、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基以及C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R13和R14各自独立选自-H、氧代、C1-C6烷基、COR23和芳基；R15和R16各自独立选自-H、芳基、芳基烷基，其中芳基、芳基烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R17选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R19、NHR19、芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中芳基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R18选自-H、氧代、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、N(R19)2、C1-C6烷基-N(R19)2、CO2R23、SR21、卤代、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R19和R20各自独立选自-H、C1-C6烷基、杂芳基、杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R21和R22各自独立选自-H和C1-C6烷基；R23选自-H和C1-C6烷基；R24选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CO2R29、卤代和卤代C1-C4烷基；R29选自-H和C1-C6烷基；R30选自-H、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基和芳基烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R36选自-H和卤代；R2、R3、R4、R37和R38各自独立选自R1基团；n为0；和R3和R4任选连接以形成5、6、7或8个原子的环，其中所述环中的原子独立选自Z3、Z4、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、SO2，被R1基团单或二-取代的C，及未取代的或被R1基团取代的N。

本发明也涉及在以下表I或表II中列出的新的抑制MK-2的化合物。

本发明也涉及抑制MK-2的新方法，所述方法包括使MK-2与至少一种在以下表I或表II中描述的化合物接触。

本发明也涉及在患者中预防或治疗TNFα介导的疾病或紊乱的新方法，所述方法包括给予患者有效量的具有在式I中描述的结构的抑制MK-2的化合物。

本发明也涉及预防或治疗患者TNFα介导的疾病或紊乱的新方法，所述方法包括给予患者至少一种在以下表I或表II中描述的抑制MK-2的化合物。

本发明也涉及新的治疗组合物，组合物包含具有在式I中描述的结构的化合物。

本发明也涉及新的治疗组合物，组合物包含至少一种在表I或表II中描述的MK-2抑制化合物。

本发明也涉及新的药用组合物，组合物包含药学上可接受的载体和至少一种具有在式I中描述的结构的MK-2抑制化合物。

本发明也涉及新的剂型，剂型包含治疗有效量的至少一种具有在式I中描述的结构的MK-2抑制化合物。

因此，发现本发明可实现的几个优点中，可以注意到的优点包括提供能够用于调节MK-2活性一尤其是抑制MK-2活性的方法一和提供预防与治疗TNFα介导的疾病和紊乱的方法。

绘图的简短描述图1为显示对MK2(+/+)和MK2(-/-)小鼠在第0-7天内爪厚度作为时间的函数的曲线图。

图2为显示对正常小鼠、接受血清的MK2(+/+)小鼠、接受血清的MK2(-/-)小鼠和接受血清与抗TNF抗体的MK2(+/+)小鼠注射后第7天时的爪厚度的直方图。

优选的实施方案的详细描述本发明已经发现某些化合物可抑制MAPKAP激酶-2的活性。许多这些化合物在低浓度下呈现其抑制作用一具有1.0μM下的体外MK-2抑制IC50值，并且某些化合物具有约0.1μM下的IC50值，和甚至低至约0.02μM的IC50值。因此，这些化合物可以是潜在和有效的用于抑制MK-2的药物，并且在这样的抑制是有用的患者中具有特殊的价值。具体地讲，这些化合物用于预防或治疗由TNFα介导的疾病和紊乱的方法。例如，它们可用于预防或治疗关节炎。

具有高度MK-2抑制活性的化合物在治疗应用中提供有利条件，因为通过给予比较低活性的化合物更低量的本发明化合物可获得治疗益处。这样的高活性化合物也导致较少的副作用，并且在某些实施方案中证实对MK-2的抑制作用超过对其它相关激酶的抑制作用的选择性。

本发明的MK-2抑制化合物抑制MK-2酶的活性。当一般认为所述化合物抑制MF-2时，指的是在化合物存在下MK-2酶促活性低于在相同情况下不存在这样化合物时的酶促活性。表示化合物作为MK-2抑制剂的效力的一种方法是测量化合物的“IC50”值。MK-2抑制剂的IC50值是将MK-2酶促活性减少至一半时所需的化合物浓度。因此，具有较低IC50值的化合物被认为比具有较高IC50值的化合物更有效力。如在此使用的，抑制MK-2的化合物可称为MK-2抑制剂或抑制MK-2的化合物或者MK-2抑制药物。

实际上，MK-2抑制剂的选择性依实施实验的条件和使用的抑制剂而变化。然而，为了本说明书的目的，MK-2抑制剂的选择性可被测量为体外或体内对MK-3抑制的IC50值除以对MK-2抑制的IC50值的比值的比率(IC50MK-3/IC50MK-2)。如在此使用的，术语“IC50”指产生MK-2或MK-3活性50％抑制作用的所需化合物的浓度。MK-2选择性抑制剂指IC50MK-3与IC50MK-2的比率大于1的任何抑制剂。在优选的实施方案中，这个比率大于2，更优选大于5，仍然更优选大于10，甚至更优选大于50，且更特别优选大于100。这样优选的选择性可表明减少给予患者MK-2抑制剂伴随发生的副作用的发生率的能力。

用于本发明方法的化合物包括具有在式I中所示结构的那些化合物：式I：其中：Z2和Z3为氮，Z1、Z4和Z5为碳，并且与Z2和Z3连接一起形成吡唑环，或者任选地，Z4和Z5为氮，Z1、Z2和Z3为碳并且与Z4和Z5连接一起形成吡唑环；Ra选自：1)2)和

3)其中虚线表示任选的单键或双键；当Ra为环M并且环M为芳族时，M1为碳并且被(L)nR1取代，M5为碳，以及M2、M3、M4和M6中各自独立选自碳和氮并且为未取代的或者被(L)nR1取代；当环M被部分饱和时，M1为碳并且被(L)nR1单-或二-取代，M5为碳，以及M2、M3、M4和M6中各自独立选自碳、氮、氧和硫，并且当M2、M3、M4或M6为氧或硫时，它是未取代的，并且当M2、M3、M4或M6为碳或氮时，它任选为未取代的，或者被(L)nR1单-或二-取代；当Ra为环Q并且环Q为芳族时，Q1选自碳和氮，并且当Q1为碳时，它被(L)nR1取代，和当Q1为氮时，它为未取代的，Q4选自氮和碳，并且Q2、Q3和Q5中各自独立选自氮和碳，并且如果为碳，它被(L)nR1取代；任选地当环Q为芳族时，Q1为碳并且被(L)nR1取代，Q4为碳，并且Q2、Q3和Q5中的一个任选为氧或硫，并且Q2、Q3和Q5中的剩余者独立选自氮和碳，并且如果为碳，它们被(L)nR1取代；当环Q被部分饱和时，Q1选自碳和氮，并且如果为碳，它被(L)nR1单-或二-取代，和如果为氮，它为未取代的或被(L)nR1取代，Q4选自碳和氮，但是Q1和Q4中仅有一个可以为氮，Q2、Q3和Q5中各自独立选自碳、氮、氧和硫，并且如果为氧或硫，它为未取代的，和如果为碳，它被(L)nR1单-或二-取代，和如果为氮，它为未取代的或者被(L)nR1取代；当Ra为结构3时，它是完全共轭的，X2选自氧或被(L)nR1取代的氮，X1为碳并且被(L)nR1取代，并且X5和X6中各自独立选自氮和碳，并且如果为碳，它被(L)nR1取代；R1选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基-R11、C2-C6链烯基-R11、C2-C6链炔基-R11、C1-C6烷基-(R11)2、C2-C6链烯基-(R11)2、CSR11、氨基、CONHR11、NHR7、NR8R9、N(R7)-N(R8)(R9)、C(R11)＝N-N(R8)(R9)、N＝N(R7)、N(R7)-N＝C(R8)、C(R11)＝N-O(R10)、ON＝C(R11)、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NR8R9、(C1-C4)烷基-N(R7)-N(R8)(R9)、(C1-C4)烷基C(R11)＝N-N(R8)(R9)、(C1-C4)烷基-N＝N(R7)、(C1-C4)烷基-N(R7)-N＝C(R8)、硝基、氰基、CO2R11、O-R10、C1-C4烷基-OR10、COR11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1-C6烷基-COR11、C1-C6烷基-SR10、C1-C6烷基-SOR11、C1-C6烷基-SO2R11、卤代、Si(R11)3、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R12定义的基团任选取代；R7、R8和R9各自独立选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、O-R15、C1-C4烷基-OR15、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、C(O)R17、C(S)R17、CONHR16、C(S)NHR16、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SR15、SOR17、SO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；

R10选自-H、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、C1-C4烷基-OR15、CSR11、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、COR17、C(S)R17、CONHR16、C1-C4烷基-R11、C1-C4烷基-NH2R13、C(S)NHR16、O-R15、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SOR17、SO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、Si(R13)2R17、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R11选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氨基、NHR13、NR13R14、N＝NR13、C1-C6烷基-NHR13、C1-C6烷基-NR13R14、O-R15、C1-C4烷基-OR15、SR15、COR13、CO2R17、C1-C6烷基-CO2R15、C1-C6烷基-C(S)OR15、C1-C6烷基-C(O)SR15、C1-C6烷基-COR17、C1-C6烷基-C(S)R17、C1-C6烷基-CONHR16、C1-C6烷基-C(S)NHR16、C1-C6烷基-CON(R16)2、C1-C6烷基-C(S)N(R16)2、C1-C6烷基-SR15、C1-C6烷基-SOR17、C1-C6烷基-SO2R17、卤代、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R12选自-H、OH、氧代、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C1-C10烷基-R11、C2-C10链烯基-R11、C2-C10链炔基-R11、C1-C10烷基-(R11)2、C2-C10链烯基-(R11)2、CSR11、羟基C1-C6烷基-R11、氨基C1-C4烷基-R7、氨基、NHR7、NR8R9、N(R7)-N(R8)(R9)、C(R11)＝N-N(R8)(R9)、N＝N(R7)、N(R7)-N＝C(R8)、C(R11)＝N-O(R10)、ON＝C(R11)、C1-C10烷基-NHR7、C1-C10烷基-NR8R9、(C1-C10)烷基-N(R7)-N(R8)(R9)、(C1-C10)烷基C(R11)＝N-N(R8)(R9)、(C1-C10)烷基-N＝N(R7)、(C1-C10)烷基-N(R7)-N＝C(R8)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R10、C1-C10烷基-OR10、COR11、CO2R11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1-C10烷基-COR11、C1-C10烷基-SR10、C1-C10烷基-SOR11、C1-C10烷基-SO2R11、卤代、Si(R11)3、卤代C1-C10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R13和R14各自独立选自-H、氧代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C4烷基-R23、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、O-R21、C1-C4烷基-OR21、CO2R21、COR21、C(S)OR21、C(O)SR21、C(O)R23、C(S)R23、CONHR22、C(S)NHR22、CON(R22)2、C(S)N(R22)2、SR21、SOR23、SO2R23、C1-C6烷基-CO2R21、C1-C6烷基-C(S)OR21、C1-C6烷基-C(O)SR21、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-C(S)R23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-C(S)NHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-C(S)N(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R15和R16独立选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、C1-C4烷基-OR21、CSR11、CO2R22、COR23、CONHR22、CON(R22)2、SOR23、SO2R23、C1-C6烷基-CO2R22、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R17选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯基-R19、C1-C6烷基-R19、C2-C6链炔基、氨基、NHR19、NR19R20、C1-C6烷基-NHR19、C1-C6烷基-NR19R20、O-R21、C1-C4烷基-OR21、SR21、C1-C6烷基-CO2R21、C1-C6烷基-C(S)OR21、C1-C6烷基-C(O)SR21、C1-C6烷基-COR23、C1-C6烷基-C(S)R23、C1-C6烷基-CONHR22、C1-C6烷基-C(S)NHR22、C1-C6烷基-CON(R22)2、C1-C6烷基-C(S)N(R22)2、C1-C6烷基-SR21、C1-C6烷基-SOR23、C1-C6烷基-SO2R23、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R18选自-H、氧代、OH、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C1-C10烷基-R23、C2-C10链烯基-R23、C2-C10链炔基-R23、C1-C10烷基-(R23)2、C2-C10链烯基-(R23)2、CSR23、氨基、NHR19、NR20R20、N(R19)-N(R20)(R20)、C(R23)＝N-N(R20)(R20)、N＝N(R19)、N(R19)-N＝C(R20)、C(R23)＝N-O(R21)、ON＝C(R23)、C1-C10烷基-NHR19、C1-C10烷基-NR20R20、(C1-C10)烷基-N(R19)-N(R20)(R20)、(C1-C10)烷基C(R23)＝N-N(R20)(R20)、(C1-C10)烷基-N＝N(R19)、(C1-C10)烷基-N(R19)-N＝C(R20)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R21、C1-C10烷基-OR21、COR23、CO2R23、SR21、SSR21、SOR23、SO2R23、C1-C10烷基-COR23、C1-C10烷基-SR21、C1-C10烷基-SOR23、C1-C10烷基-SO2R23、卤代、Si(R23)3、卤代C1-C10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R19和R20各自独立选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C4烷基-R29、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、O-R27、C1-C4烷基-OR27、CO2R27、C(S)OR27、C(O)SR27、C(O)R29、C(S)R29、CONHR28、C(S)NHR28、CON(R28)2、C(S)N(R28)2、SR27、SOR29、SO2R29、C1-C6烷基-CO2R27、C1-C6烷基-C(S)OR27、C1-C6烷基-C(O)SR27、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-C(S)R29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-C(S)NHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-C(S)N(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R21和R22独立选自-H、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、C1-C4烷基-OR27、CSR11、CO2R28、COR29、CONHR28、CON(R28)2、SOR29、SO2R29、C1-C6烷基-CO2R28、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R23选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯基-R25、C1-C6烷基-R25、C2-C6链炔基、氨基、NHR25、NR25R26、C1-C6烷基-NHR25、C1-C6烷基-NR25R26、O-R27、C1-C4烷基-OR27、SR27、C1-C6烷基-CO2R27、C1-C6烷基-C(S)OR27、C1-C6烷基-C(O)SR27、C1-C6烷基-COR29、C1-C6烷基-C(S)R29、C1-C6烷基-CONHR28、C1-C6烷基-C(S)NHR28、C1-C6烷基-CON(R28)2、C1-C6烷基-C(S)N(R28)2、C1-C6烷基-SR27、C1-C6烷基-SOR29、C1-C6烷基-SO2R29、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R24选自-H、OH、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C1-C10烷基-R29、C2-C10链烯基-R29、C2-C10链炔基-R29、C1-C10烷基-(R29)2、C2-C10链烯基-(R29)2、CSR29、氨基、NHR25、NR26R26、N(R25)-N(R26)(R26)、C(R29)＝N-N(R26)(R26)、N＝N(R25)、N(R25)-N＝C(R26)、C(R29)＝N-O(R27)、ON＝C(R29)、C1-C10烷基-NHR25、C1-C10烷基-NR26R26、(C1-C10)烷基-N(R25)-N(R26)(R26)、(C1-C10)烷基C(R29)＝N-N(R26)(R26)、(C1-C10)烷基-N＝N(R25)、(C1-C10)烷基-N(R25)-N＝C(R26)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R27、C1-C10烷基-OR27、CO2R29、COR29、SR27、SSR27、SOR29、SO2R29、C1-C10烷基-COR29、C1-C10烷基-SR27、C1-C10烷基-SOR29、C1-C10烷基-SO2R29、卤代、Si(R29)3、卤代C1-C10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R25和R26各自独立选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C4烷基-R35、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、O-R33、C1-C4烷基-OR33、CO2R33、C(S)OR33、C(O)SR33、C(O)R35、C(S)R35、CONHR34、C(S)NHR34、CON(R34)2、C(S)N(R34)2、SR33、SOR35、SO2R35、C1-C6烷基-CO2R33、C1-C6烷基-C(S)OR33、C1-C6烷基-C(O)SR33、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-C(S)R35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-C(S)NHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-C(S)N(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R27和R28独立选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、C1-C4烷基-OR33、CSR11、CO2R34、COR35、CONHR34、CON(R34)2、SOR35、SO2R35、C1-C6烷基-CO2R34、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R28选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯基-R31、C1-C6烷基-R31、C2-C6链炔基、氨基、NHR31、NR31R32、C1-C6烷基-NHR31、C1-C6烷基-NR31R32、O-R33、C1-C4烷基-OR33、SR33、C1-C6烷基-CO2R33、C1-C6烷基-C(S)OR33、C1-C6烷基-C(O)SR33、C1-C6烷基-COR35、C1-C6烷基-C(S)R35、C1-C6烷基-CONHR34、C1-C6烷基-C(S)NHR34、C1-C6烷基-CON(R34)2、C1-C6烷基-C(S)N(R34)2、C1-C6烷基-SR33、C1-C6烷基-SOR35、C1-C6烷基-SO2R35、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R30选自-H、OH、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C1-C10烷基-R35、C2-C10链烯基-R35、C2-C10链炔基-R35、C1-C10烷基-(R35)2、C2-C10链烯基-(R35)2、CSR35、氨基、NHR31、NR32R32、N(R31)-N(R32)(R32)、C(R35)＝N-N(R32)(R32)、N＝N(R31)、N(R31)-N＝C(R32)、C(R35)＝N-O(R33)、ON＝C(R35)、C1-C10烷基-NHR31、C1-C10烷基-NR32R32、(C1-C10)烷基-N(R31)-N(R32)(R32)、(C1-C10)烷基C(R35)＝N-N(R32)(R32)、(C1-C10)烷基-N＝N(R31)、(C1-C10)烷基-N(R31)-N＝C(R32)、SCN、NCS、C1-C10烷基SCN、C1-C10烷基NCS、硝基、氰基、O-R33、C1-C10烷基-OR33、COR35、SR33、SSR33、SOR35、SO2R35、C1-C10烷基-COR35、C1-C10烷基-SR33、C1-C10烷基-SOR35、C1-C10烷基-SO2R35、卤代、Si(R35)3、卤代C1-C10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R31、R32、R33和R34各自独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、氨基烷基、羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R35选自-H、烷基、链烯基、链炔基、氨基烷基、OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R36选自-H、烷基、链烯基、链炔基、氨基烷基、OH、烷氧基、氨基、硝基、氰基、卤代、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂环基烷基和杂芳基烷基；R2、R3、R4、R5、R37和R38每一个独立为不存在或者选自R1基团；n为0；和R3和R4任选连接以形成5、6、7或8个原子的环，其中所述环中的原子独立选自Z3、Z4、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、SO2，被R1基团单或二-取代的C，和未取代的或被R1基团取代的N。

式I结构的“M”环和“Q”环可具有任何数目的R1-Ln-取代基，每一个环原子的取代基数目在0至一个或更多个范围内，并且这样的取代基可位于具有适合于加入取代基的化合价的任何环原子上。每一个这样的取代基可在每一个L基团上具有范围在0-5之间的任何数目的R1基团。一个优选的结构是在环上存在0或1个R1-Ln-取代基。R1-Ln-取代基分别连接于环的M1或Q1位置也是优选的。

除非另外指明，在式I或在本文的任何其它化学通式中，在任何一种情况下的任何取代基的含义独立于在任何其它情况下它的含义或任何其它取代基的含义。

术语“烷基”单独或在其它术语例如“卤代烷基”和“烷基磺酰基”中被使用，它包括具有1-约20个碳原子或优选具有1-约12个碳原子的线形或分支基团。更优选的烷基为具有1-约10个碳原子的“低级烷基”。最优选的为具有1-约5个碳原子的低级烷基。碳原子的数目也可表示为例如“C1-C5”。这样基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。术语“链烯基”指不饱和的线形或分支的无环烃基团，因为它包含至少一个双键。除非另外指明，这样的基团优选包含2-约6个碳原子，优选包含2-约4个碳原子，更优选包含2-约3个碳原子。链烯基可被如下定义的基团任选取代。合适的链烯基的实例包括丙烯基、2-氯丙烯基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、3-羟基己烯-1-基、庚烯-1-基、辛烯-1-基等。术语“链炔基”指不饱和的线形或分支的无环烃基团，因为它包含一个或更多个三键，这样的基团优选包含2-约6个碳原子，更优选包含2-约3个碳原子。链炔基可被如下描述的基团任选取代。合适的链炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基等。术语“氧代”意指单个双键-键合的氧。术语“氢(hydrido)”、“-H”或“氢”意指单个氢原子(H)。这个氢(hydrido)基团可被连接到例如氧原子上以形成羟基，或者两个氢(hydrido)基团可被连接到碳原子上以形成亚甲基(-CH2-)。术语“卤代”意指卤素例如氟、氯和溴或者碘原子。术语“卤代烷基”包括其中任何一个或更多个烷基碳原子被如上定义的卤代取代的基团。特别包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代基团。单卤代烷基，对于一个实例，在基团内可具有溴、氯或氟原子。二卤代基团可具有两个或更多个相同的卤原子或者不同卤代基团的组合并且多卤代烷基可具有多于两个相同的卤原子或者不同卤代基团的组合。同样，当术语“卤代”被附加到链烯基、链炔基、烷氧基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基等上时，包括在基团的一个或更多个原子上具有一-、二-或三-卤代取代基的基团。术语“羟基烷基”包括具有1-约10个碳原子，其中任何一个可被一个或更多个羟基取代的线形或分支烷基。术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括线形或分支的包含氧的基团，每一个具有1-约10个碳原子的烷基部分例如甲氧基。术语“烷氧基烷基”也包括具有两个或更多个连接于烷基的烷氧基的烷基，也就是说形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”或“烷氧基烷基”可另外用一个或更多个卤原子例如氟、氯或溴取代，得到“卤代烷氧基”或“卤代烷氧基烷基”。“烷氧基”的实例包括甲氧基、丁氧基和三氟甲氧基。术语例如“烷氧基(卤代)烷基”指具有连接于烷基的末端烷氧基的分子，它连接于母体分子，同时烷基在非末端位置也具有取代基卤代基团。也就是说，烷氧基和卤代基团两者是烷基链的取代基。术语“芳基”单独或联合意指含有1、2或3个环的碳环芳族系统，其中这样的环可以悬挂的方式连接在一起或者可稠合。术语“芳基”包括芳族基团例如苯基、萘基、四氢萘基、1，2-二氢化茚和联苯基。术语“杂环基”意指饱和或不饱和的单-或多环碳环，其中一个或更多个碳原子被N、S、P或O替代。这包括例如以下的结构：或 其中Z、Z1、Z2或Z3为C、S、P、O或N，条件是Z、Z1、Z2或Z3中的一个不为碳，但是当通过双键连接于另一个Z原子时或当连接于另外的O或S原子时不为O或S。另外，应该理解，只有当每一个为C时，任选的取代基才连接于Z、Z1、Z2或Z3。术语“杂环”也包括完全饱和的环结构，例如哌嗪基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、1-氮杂环丙烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑烷基等。术语“杂芳基”包括不饱和的杂环基团。不饱和的杂环基团，也称作“杂芳基”的实例包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡喃基和四唑基。术语也包括其中杂环基团与芳基稠合的基团。这样稠合的双环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。合适时，术语芳基或杂芳基包括以下结构：其中：当n＝1，m＝1和A1-A8每一个为CRx或N时，A9和A10为碳；当n＝0或1和m＝0或1时，A2-A4和/或A5-A7中的一个任选为S、O或NRx，且其它的环成员为CRx或N，条件是氧与环中的硫不能相邻。A9和A10为碳；当n大于或等于0和m大于或等于0、1或者更多组的2个或更多个相邻原子A1-A10为Sp3O、S、NRx、CRxRy，或者C＝(O或S)，条件是氧和硫不能相邻。剩余的A1-A8为CRx或N，并且A9和A10为碳；当n大于或等于0和m大于或等于0，被两个原子分开的原子(即A1和A4)为Sp3O、S、NRx、CRxRy，并且剩余的A1-A8独立为CRx或N，并且A9和A10为碳。

术语“磺酰基”，无论单独或与其它的术语联合使用例如烷基磺酰基，分别意指二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括连接于磺酰基的烷基，其中烷基如上定义。术语“芳基磺酰基”包括用芳基取代的磺酰基。术语“氨磺酰基(sulfamyl)”或“氨磺酰基(sulfonamidyl)”，无论单独或与术语一起使用，例如“N-烷基氨磺酰基”、“N-芳基氨磺酰基”、“N，N-二烷基氨磺酰基”和“N-烷基-N-芳基氨磺酰基”，意指用胺基团取代的磺酰基，形成氨磺酰(-SO2-NH2)，它也可称作“氨基磺酰基”。术语“N-烷基氨磺酰基”和“N，N-二烷基氨磺酰基”意指分别用一个烷基、一个环烷基环或两个烷基取代的氨磺酰基。术语“N-芳基氨磺酰基”和“N-烷基-N-芳基氨磺酰基”意指分别用一个芳基，一个烷基与一个芳基取代的氨磺酰基。术语“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”，无论单独或与其它术语一起使用，例如“羧基烷基”意指-CO2-H。术语“羧基烷基”包括具有如上定义的连接于烷基的羧基的基团。术语“羰基”，无论单独或与其它术语一起使用，例如“烷基羰基”，意指-(C＝O)-。术语“烷基羰基”包括具有用烷基取代的羰基的基团。“烷基羰基”的一个实例为CH3-(CO)-。术语“烷基羰基烷基”意指用“烷基羰基”取代的烷基。术语“烷氧基羰基”意指包含如上定义的通过氧原子连接于羰基(C＝O)的烷氧基的基团。这样的“烷氧基羰基”的实例包括(CH3)3-C-O-C＝O)-和-(O＝)C-OCH3。术语“烷氧基羰基烷基”包括具有如上定义的用烷基取代的“烷氧基羰基”的基团。这样的“烷氧基羰基烷基”的实例包括(CH3)3C-OC(＝O)-(CH2)2-和-(CH2)2(-O)COCH3。术语“酰氨基”或“氨基甲酰基”，当单独或与其它术语一起使用时，例如“酰氨基烷基”、“N-一烷基酰氨基”、“N-一芳基酰氨基”、“N，N-二烷基酰氨基”、“N-烷基-N-芳基酰氨基”、“N-烷基-N-羟基酰氨基”和“N-烷基-N-羟基酰氨基烷基”，包括用氨基取代的羰基。术语“N-烷基酰氨基”和“N，N-二烷基酰氨基”意指分别用一个烷基和用两个烷基取代的酰氨基。术语“N-一芳基酰氨基”和“N-烷基-N-芳基酰氨基”意指分别用一个芳基，及一个烷基与一个芳基取代的酰氨基。术语“N-烷基-N-羟基酰氨基”包括用一个羟基和一个烷基取代的酰氨基。术语“N-烷基-N-羟基酰氨基烷基”包括用N-烷基-N-羟基酰氨基取代的烷基。术语“酰氨基烷基”包括用酰氨基取代的烷基。术语“氨基烷基”包括用氨基取代的烷基。术语“烷基氨基烷基”包括具有用烷基取代的氮原子的氨基烷基。术语“脒基”意指-C(-NH)-NH2基团。术语“氰基脒基(cyanoamidin)”意指-C(-N-CN)-NH2基团。术语“杂环烷基”包括杂环取代的烷基例如吡啶基甲基和噻吩基甲基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”包括芳基取代的烷基例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基和二苯乙基。术语苄基和苯基甲基可互换。术语“环烷基”包括具有3-10个碳原子的基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“环烯基”包括具有3-10个碳原子的不饱和基团，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语“烷硫基”包括含有1-10个碳原子的连接于二价硫原子的线形或分支烷基的基团。“烷硫基”的一个实例为甲硫基(CH3-S-)。术语“烷基亚磺酰基”包括含有1-10个碳原子的连接于二价-S(-O)-原子的线形或分支烷基的基团。术语“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”意指分别用一个烷基和两个烷基取代的氨基。术语“酰基”，无论单独使用或在术语例如“酰氨基”中使用，意指由从有机酸除去羟基后的残余部分提供的基团。术语“酰氨基”包括用酰基取代的氨基。“酰氨基”的一个实例为乙酰氨基(CH3-C(＝O)-NH-)。

如以下讨论的那样，在对化学通式结构进行取代基命名时，基团的化学部分的命名一般从向着母体化合物的末端基团开始，除非另外指明。换言之，首先命名最远处的化学结构，随后有序地命名下一个结构，随后再下一个等，直到命名连接于母体结构的结构。例如，具有如下结构的取代基通常可称作“卤代芳基烷基氨基羧基烷基”。

一个这样基团的实例为氟代苯基甲基氨基甲酰基戊基。具有穿过它们的波浪线的键表示烷基连接的母体结构。

参照一个或更多个“R”基团也可命名取代基。以上显示的结构将被包括在描述中，例如“-C1-C6烷基-COR”，其中R”被定义为包括-NH-C1-C4-烷基芳基-Ry，并且其中Ry被定义为包括卤代。在这个流程中，具有一个“R”基团的原子被显示为含有为末端基团的“R”基团(即距离母体最远)。在术语例如“C(Rx)2”中，如果Rx被定义为具有多于一个可能的相同基团，应该理解两个Rx基团可以是相同的或者它们可以是不同的。

本发明也包括具有在式II中显示的结构的抑制MK-2的化合物：式II.

其中：Z2和Z3为氮，Z1、Z4和Z5为碳，并且与Z2和Z3连接一起形成吡唑环，或者任选地，Z4和Z5为氮，Z1、Z2和Z3为碳并且与Z4和Z5连接一起形成吡唑环；Ra选自：

1)2)和3)其中虚线表示任选为单键或双键；当Ra为环M并且环M为芳族时，M1为碳并且被(L)nR1取代，M5为碳，并且M2、M3、M4和M6中各自独立选自碳和氮并且为未取代的或者被(L)nR1取代；当环M被部分饱和时，M1为碳并且被(L)nR1单-或二-取代，M5为碳，并且M2、M3、M4和M6中各自独立选自碳、氮、氧和硫，并且当M2、M3、M4或M6为氧或硫时，它是未取代的，并且当M2、M3、M4或M6为碳或氮时，它任选为未取代的，或者被(L)nR1单-或二-取代；当Ra为环Q并且环Q为芳族时，Q1选自碳和氮，并且当Q1为碳时，它被(L)nR1取代，和当Q1为氮时，它为未取代的，Q4选自氮和碳，并且Q2、Q3和Q5中各自独立选自氮和碳，并且如果为碳，它被(L)nR1取代；任选地当环Q为芳族时，Q1为碳并且被(L)nR1取代，Q4为碳，并且Q2、Q3和Q5中的一个任选为氧或硫，并且Q2、Q3和Q5中的剩余者独立选自氮和碳，并且如果为碳，则被(L)nR1取代；当环Q被部分饱和时，Q1选自碳和氮，并且如果为碳，它被(L)nR1单-或二-取代，和如果为氮，它为未取代的或者被(L)nR1取代，Q4选自碳和氮，但是Q1和Q4中仅有一个可以为氮，Q2、Q3和Q5中各自独立选自碳、氮、氧和硫，并且如果为氧或硫，它为未取代的，和如果为碳，它被(L)nR1单-或二-取代，和如果为氮，它为未取代的或者被(L)nR1取代；当Ra为结构3时，它是完全共轭的，X2选自氧或被(L)nR1取代的氮，X1为碳并且被(L)nR1取代，并且X5和X6中各自独立选自氮和碳，并且如果为碳，它被(L)nR1取代；R1选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基-R11、C1-C6烷氧基-R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、氨基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、C1-C6烷基-NHR7、腈、SR10、卤代、NHR7、NR8R9、NHR7-C1-C6烷基、NR8R9-C1-C6烷基、硝基、氰基、O-R10、C1-C4烷基-OR10、C1-C6烷基-COR11、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、单-和双环环烷基被一个或更多个由R12定义的基团任选取代；R7和R8各自独立选自-H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-N(R13)2、CO2R16、COR17、芳基和芳基烷基，其中芳基和芳基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R9和R10各自独立选自-H、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R17、C1-C6烷基-NH2R13、CO2R16、COR17、C1-C6烷基-CO2R16、C1-C6烷基-CONH-R16、C1-C6烷基-CON(R16)2、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、Si(R13)2R17、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R11选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤代、氨基、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R12选自-H、羟基、氧代、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-R11、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、NHR7、N(R7)2、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NHR8R9、C1-C6烷基-N(R8)2、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-CO2R7R11、C1-C6烷氧基-R11、硝基、O-R10、C＝O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1-C6烷基-SR10、卤代、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基以及C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R13和R14各自独立选自-H、氧代、C1-C6烷基、COR23和芳基；R15和R16各自独立选自-H、芳基、芳基烷基，其中芳基、芳基烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R17选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R19、NHR19、芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中芳基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R18选自-H、氧代、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、N(R19)2、C1-C6烷基-N(R19)2、CO2R23、SR21、卤代、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R19和R20各自独立选自-H、C1-C6烷基、杂芳基、杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R21和R22各自独立选自-H和C1-C6烷基；R23选自-H和C1-C6烷基；R24选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CO2R29、卤代和卤代C1-C4烷基；R29选自-H和C1-C6烷基；R30选自-H、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基和芳基烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R36选自-H和卤代；R2、R3、R4、R37和R38各自独立选自R1基团；n为0；和R3和R4任选连接以形成5、6、7或8个原子的环，其中所述环中的原子独立选自Z3、Z4、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、SO2，被R1基团单或二-取代的C，及未取代的或被R1基团取代的N。

表I和表II显示了本发明的抑制MK-2的化合物的实例，并且也显示了化学名和(如果可能的话)显示了化合物对MK-2抑制作用的IC50值。相信在表I和表II中列出的任何化合物为可用于本发明方法的抑制MK-2的化合物。然而，在此描述的新的抑制MK-2的化合物或抑制MK-2的化合物的用途都不打算局限于在以下表中表示的化合物。

注释：a)化学名由ACD/命名软件生成b)抑制MK-2的化合物可以能够与之形成盐的溶剂形成的盐的形式例如三氟乙酸盐的形式显示。每一种化合物的盐和碱形式两者均包括在本发明中。

在本发明的一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为在表1中列出的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为在表1或表2中列出的化合物。

在本发明的又一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为在表2中列出的化合物。

优选抑制MK-2的化合物为对MK-2抑制作用的IC50值小于1的化合物为。例如，包括在表1中编号为1-56的化合物。更优选MK-2 IC50值低于0.5(这些化合物的实例包括在表1中编号为1-32的化合物)，甚至更优选MK-2 IC50值低于0.1(这些化合物的实例包括在表1中编号为1-7的化合物)。

在本发明的一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有式I结构的化合物，除了当Z2和Z3两者为氮，R4不为吡咯，或者任选当Z4和Z5两者为氮和Ra为环Q，Q2不为氮以外。

在本发明的另一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有式I结构的化合物，除了Ra选自M-环或Q-环以外。

在本发明的另一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有式I结构的化合物，除了Ra为M-环以外。

在本发明的另一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有式I结构的化合物，除了Ra为M-环以外，其中环M为芳族吡啶或嘧啶环，其中M1、M3和M4为碳并被(L)nR1取代，M5为碳，M2和M6独立选自碳和氮并且如果M2和/或M6为碳，则所述碳被(L)nR1取代。

在本发明的另一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有式I结构的化合物，除了Ra为M-环以外，其中环M为芳族吡啶或嘧啶环，其中M1、M3和M4为碳并被(L)nR1取代，M5为碳，M2和M6独立选自碳和氮并且如果M2和/或M6为碳，则所述碳被(L)nR1取代；和

R3和R4任选连接以形成5、6、7或8个原子的环，其中所述环中的原子独立选自Z3、Z4、O、S、C＝O、C＝S、S＝O、SO2，由R1基团单或二-取代的C，以及未取代的或由R1基团取代的N。

在本发明的另一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有式I结构的化合物，除了Ra为M-环以外，其中环M为芳族吡啶或嘧啶环，其中M1、M3和M4为碳并被(L)nR1取代，M5为碳，M2和M6独立选自碳和氮并且如果为碳，则所述碳被(L)nR1取代；和R3和R4任选连接以形成6或7个原子的环，其中所述环中的原子独立选自Z3、Z4、C＝O，由R1基团单或二-取代的C，以及未取代的或由R1基团取代的N。

在本发明的另一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有式I结构的化合物，除了Ra为M-环以外，其中环M为芳族吡啶或嘧啶环，其中M1、M3和M4为碳并被(L)nR1取代，M5为碳，M2和M6独立选自碳和氮并且如果为碳，则所述碳被(L)nR1取代；和R3和R4任选连接以形成6个原子的环，其中所述环中的原子独立选自Z3、Z4、C＝O，由R1基团单或二-取代的C，以及未取代的或由R1基团取代的N。

在本发明的另一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有式I结构的化合物，除了Ra为M-环以外，其中环M为芳族吡啶或嘧啶环，其中M1、M3和M4为碳并被(L)nR1取代，M5为碳，M2和M6独立选自碳和氮并且如果为碳，则所述碳被(L)nR1取代；和R3和R4任选连接以形成选自以下的环：和 在本发明的另一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有式I结构的化合物，除了Ra为M-环以外，其中环M为芳族吡啶环，其中M1、M3、M4和M6为碳并被(L)nR1取代，M5为碳，M2为氮。

在本发明的另一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有式I结构的化合物，除了Ra为M-环以外，其中环M为芳族嘧啶环，其中M1、M3和M4为碳并被(L)nR1取代，M5为碳，M2和M6为氮。

在本发明的另一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有式I结构的化合物，除了Ra为M-环以外，其中环M为芳族吡啶环，其中：M1、M3、M4和M6为碳并被(L)nR1取代；M5为碳；M2为氮；R1选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基-R11、C1-C6烷氧基-R11、COR17、CO6、CO2R6、CONHR6、N(R8)2、氨基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、C1-C6烷基-NHR7、腈、SR10、卤代、NHR7、NR8R9、NHR7-C1-C6烷基、NR8R9-C1-C6烷基、硝基、氰基、O-R10、C1-C4烷基-OR10、C1-C6烷基-COR11、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基或C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、单-和双环环烷基被一个或更多个由R12定义的基团任选取代；R7和R8各自独立选自-H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-N(R13)2、CO2R16、COR17、芳基和芳基烷基，其中芳基和芳基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R9和R10各自独立选自-H、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R17、C1-C6烷基-NH2R13、CO2R16、COR17、C1-C6烷基-CO2R16、C1-C6烷基-CONH-R16、C1-C6烷基-CON(R16)2、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、Si(R13)2R17、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R11选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤代、氨基、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R12选自-H、羟基、氧代、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-R11、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、NHR7、N(R7)2、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NHR8R9、C1-C6烷基-N(R8)2、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-CO2R7R11、C1-C6烷氧基-R11、硝基、O-R10、C＝O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1-C6烷基-SR10、卤代、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基以及C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R13和R14各自独立选自-H、氧代、C1-C6烷基、COR23和芳基；R15、R16各自独立选自-H、芳基、芳基烷基，其中芳基、芳基烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R17选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R19、NHR19、芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中芳基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R18选自-H、氧代、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、N(R19)2、C1-C6烷基-N(R19)2、CO2R23、SR21、卤代、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R19和R20各自独立选自-H、C1-C6烷基、杂芳基、杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R21和R22各自独立选自-H和C1-C6烷基；

R23选自-H和C1-C6烷基；R24选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CO2R29、卤代和卤代C1-C4烷基；R29选自-H和C1-C6烷基；R30选自-H、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基和芳基烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R36选自-H和卤代；和R2、R3、R4、R37和R38各自独立选自R1基团。

在本发明的一个实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有式I结构的化合物，除了Ra为M-环以外，其中环M为芳族嘧啶环，其中：M1、M3和M4为碳并被(L)nR1取代；M5为碳；M2和M6为氮；R1选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基-R11、C1-C6烷氧基-R11、COR17、COR6、CO2R6、CONHR6、N(R8)2、氨基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、卤代C1-C4烷基、C1-C6烷基-NHR7、腈、SR10、卤代、NHR7、NR8R9、NHR7-C1-C6烷基、NR8R9-C1-C6烷基、硝基、氰基、O-R10、C1-C4烷基-OR10、C1-C6烷基-COR11、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基或C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、单-和双环环烷基被一个或更多个由R12定义的基团任选取代；R7和R8各自独立选自-H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-N(R13)2、CO2R16、COR17、芳基和芳基烷基，其中芳基和芳基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R9和R10各自独立选自-H、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R17、C1-C6烷基-NH2R13、CO2R16、COR17、C1-C6烷基-CO2R16、C1-C6烷基-CONH-R16、C1-C6烷基-CON(R16)2、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、Si(R13)2R17、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R11选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤代、氨基、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R12选自-H、羟基、氧代、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-R11、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、NHR7、N(R7)2、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NHR8R9、C1-C6烷基-N(R8)2、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-CO2R7R11、C1-C6烷氧基-R11、硝基、O-R10、C＝O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1-C6烷基-SR10、卤代、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基以及C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R13和R14各自独立选自-H、氧代、C1-C6烷基、COR23和芳基；R15、R16各自独立选自-H、芳基、芳基烷基，其中芳基、芳基烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R17选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R19、NHR19、芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中芳基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R18选自-H、氧代、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、N(R19)2、C1-C6烷基-N(R19)2、CO2R23、SR21、卤代、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R19和R20各自独立选自-H、C1-C6烷基、杂芳基、杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R21和R22各自独立选自-H和C1-C6烷基；R23选自-H和C1-C6烷基；R24选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CO2R29、卤代和卤代C1-C4烷基；R29选自-H和C1-C6烷基；R30选自-H、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基和芳基烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R36选自-H和卤代；和R2、R3、R4、R37和R38各自独立选自R1基团。

在另一个实施方案中，本发明的抑制MK-2的化合物具有在以下式III中显示的结构：式III：其中：虚线表示任选的单键或双键；Z2和Z3为氮，Z1、Z4和Z5为碳，并且与Z2和Z3连接一起形成吡唑环；其中虚线表示任选的单键或双键；M1、M3和M4为碳并被(L)nR1取代，M5为碳，M2和M6中各自独立选自氮和碳并且如果为碳，它为未取代的或被(L)nR1取代；

R1选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基-R11、C1-C6烷氧基-R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、氨基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、卤代C1-C4烷基、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-N(R7)2、腈、SR10、卤代、NHR7、NR8R9、NHR7-C1-C6烷基、NR8R9-C1-C6烷基、硝基、氰基、O-R10、C1-C4烷基-OR10、C1-C6烷基-COR11、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基或C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、单-和双环环烷基被一个或更多个由R12定义的基团任选取代；R7和R8各自独立选自-H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-R11、C1-C6烷基-N(R13)2、CO2R16、COR17、芳基和芳基烷基，其中芳基和芳基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R9和R10各自独立选自-H、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R17、C1-C6烷基-NH2R13、CO2R16、COR17、C1-C6烷基-CO2R16、C1-C6烷基-CONH-R16、C1-C6烷基-CON(R16)2、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、Si(R13)2R17、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R11选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤代、氨基、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R12选自-H、羟基、氧代、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-R11、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C4烷基-R7、NHR7、N(R7)2、C1-C6烷基-NHR7、C1-C6烷基-NHR8R9、C1-C6烷基-N(R8)2、C1-C6烷基-R11、C1-C6烷基-CO2R7R11、C1-C6烷氧基-R11、硝基、O-R10、C＝O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1-C6烷基-SR10、卤代、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和C1-C10单-和双环环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基以及C1-C10单-和双环环烷基被一个或更多个由R18定义的基团任选取代；R13和R14各自独立选自-H、氧代、C1-C6烷基、COR23和芳基；R15和R16各自独立选自-H、芳基、芳基烷基，其中芳基、芳基烷基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R17选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-R19、NHR19、芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中芳基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R18选自-H、氧代、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、N(R19)2、C1-C6烷基-N(R19)2、CO2R23、SR21、卤代、卤代C1-C4烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基被一个或更多个由R24定义的基团任选取代；R19和R20各自独立选自-H、C1-C6烷基、杂芳基、杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基被一个或更多个由R30定义的基团任选取代；R21和R22各自独立选自-H和C1-C6烷基；R23选自-H和C1-C6烷基；R24选自-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CO2R29、卤代和卤代C1-C4烷基；R29选自-H和C1-C6烷基；R30选自-H、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基和芳基烷基被一个或更多个由R36定义的基团任选取代；R36选自-H和卤代；R2、R3、R4、R37和R38各自独立选自R1基团；n为0；和

R3和R4任选连接以形成选自以下的环结构：和 通过在以下实施例中参照在实施例中使用的方法，描述的方法可制备在式I-III和表I和II中描述的抑制MK-2的化合物。但用适合于所需化合物的起始原料代替，可制备在实施例中未被具体描述的化合物。

本发明也包括抑制促细胞分裂原活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶-2的方法，所述方法包括使促细胞分裂原活化的蛋白激酶激活的蛋白激酶-2与一种或更多种在此描述的任何抑制MK-2的化合物接触。在一个实施方案中，MK-2与MK-2抑制化合物的接触在细胞内发生。所述细胞可为任何类型的生物之一，但是优选为动物细胞。接触可发生在体外或体内并且细胞可以为活细胞，或者它可以不是活细胞。当接触在体外进行时，细胞可附着于其它细胞，或者它可以是单个细胞，或者细胞簇以悬浮状态存在或处于固体培养基表面。当接触在体内进行时，可如下描述的那样给予MK-2抑制化合物。

在一个实施方案中，本发明提供在患者中治疗或预防MK-2调节的疾病或紊乱的方法，所述方法包括使患者的促细胞分裂原活化的蛋白激酶激活的蛋白激酶-2与一种或更多种在此描述的抑制MK-2的化合物接触。

用于本发明方法的一种优选的抑制MK-2的化合物为具有在式I中描述的结构的化合物。在另一个优选的实施方案中，抑制MK-2的化合物为具有在式II中描述的结构的化合物。

本发明也包括在需要这样抑制的患者抑制促细胞分裂原活化的蛋白激酶激活的蛋白激酶-2的方法，所述方法包括给予患者一种或更多种在此描述的抑制MK-2的化合物。

本发明也包括预防或治疗患者TNFα介导的疾病或紊乱的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或更多种在此描述的抑制MK-2的化合物。在一个优选的实施方案中，患者为需要这样的预防或治疗的患者。

通过给予任何一种或更多种本发明的抑制MK-2的化合物可实施本发明的方法。在体外MK-2抑制活性实验中，优选抑制MK-2的化合物为具有小于约10μM的MK-2 IC50的化合物，更优选为具有小于约1.0μM的MK-2 IC50的化合物，还更优选为具有小于约0.5μM的MK-2 IC50的化合物。

应该理解在此描述的化合物的碱形式、盐、药学上可接受的盐和前药以及所述化合物的异构体形式、互变异构体、外消旋混合物等，它们与所描述的化合物具有相同或相似的活性，被认为包括在化合物的描述范围内。

通过酶活性实验领域技术人员熟知的几种方法中的任何一种方法可测定在此描述的任何化合物的MK-2抑制活性。在实施例的通用方法部分中详细描述了一种这样的方法。另外，通过在细胞培养和动物模型试验中测试TMFα产生的抑制作用可测定任何一种本发明的抑制MK-2的化合物在治疗应用中的效力。通常，优选本发明的抑制MK-2的化合物能够抑制TNFα在细胞培养和动物模型中的产生和/或释放。

在本发明方法中，在此描述的抑制MK-2的化合物可用作MAPKAP激酶-2的抑制剂。当这种抑制用于治疗目的时，一种或更多种本发明的MK-2抑制化合物可被给予需要MK-2抑制的患者。如在此使用的，“需要MK-2抑制的患者”为患有或处于感染TNFα介导的疾病或紊乱的风险中的患者。以下将更详细描述TNFα介导的疾病和紊乱。

如以上描述的，在本发明方法的一个实施方案中，用一种或更多种本发明的抑制MK-2的化合物治疗需要预防或治疗NFα介导的疾病或紊乱的患者。在一个实施方案中，用有效量的抑制MK-2的化合物治疗患者。有效量可为足以预防或治疗TNFα介导的疾病或紊乱的量。

用于所述方法的抑制MK-2的化合物可为在此描述的任何抑制MK-2的化合物。

在所述方法中，抑制MK-2的化合物可以以有效量的任何量使用。然而，优选所给予的抑制MK-2的化合物的量在约0.1mg/天千克(kg)的患者-约1500mg/天/kg范围内。更优选化合物的量在约1mg/天/kg-约500mg/天/kg范围内。甚至更优选所述量在约10mg/天/kg-约400mg/天/kg范围内。

当在此使用与抑制MK-2的化合物的剂量有关的术语“约”时，应该理解为意指在所描述的量或范围的±10％(重量)范围内的量。例如，“约0.1-10mg/天”包括在0.9-11mg/天范围内的所有剂量。

在本发明的一个实施方案之中，提供包含至少一种在此描述的抑制MK-2的化合物的治疗组合物。一种优选的治疗组合物包含治疗有效量的在式I中描述的化合物。在另一个实施方案之中，优选的治疗组合物为包含在式II中描述的抑制MK-2的化合物的组合物。

在本发明的另一个实施方案中，包含一种或更多种本发明的MK-2抑制剂的药用组合物被给予患者以用于预防或治疗TNFα介导的疾病或紊乱。药用组合物包含本发明的MK-2抑制剂和药学上可接受的载体。在式I中描述了用于药用组合物的一种优选的MK-2抑制剂。在另一个实施方案中，一种优选的药用组合物为包含在式II中描述的抑制MK-2的化合物的组合物。

在另一个实施方案中，可制备适用于预防或治疗TNFα介导的疾病或紊乱的试剂盒。试剂盒包含含有至少一种以包括治疗有效量的量存在的在此描述的MK-2抑制剂的剂型。

如在此使用的，“有效量”意指本领域的普通技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似的环境下得到的结果易于确定的给予患者的剂量或有效量和给予患者的次数。本领域的普通技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似的环境下得到的结果易于确定给予患者的剂量或有效量和给予患者的次数。在确定有效量或剂量中，诊断医师需考虑多种因素，包括(但不限于)所使用化合物的效力和作用持续时间、所治疗疾病的性质和严重性以及所治疗患者的性别、年龄、体重、一般健康和个体的应答以及其它相关的情况。

术语“治疗有效的”表示药物预防或改善疾病的严重性而避免一般与另一种疗法有关的不利副作用的能力。短语“治疗有效的”应该理解为等同于短语“对治疗、预防或抑制有效”并且两者打算使MK-2抑制化合物的量能够用于达到改善疼痛和炎症的严重性和治疗期间发生的次数而避免一般与另一种疗法有关的不利副作用的目的的疗法。

本领域技术人员将意识到按照Goodman & Goldman’sThePharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Edition(1996)，Appendix II，第1707-1711页的指南也可确定剂量。

给药次数将依组合物中活性成分的半衰期而定。如果活性分子具有短的半衰期(例如约2-10小时)，每天给予一个或更多个剂量可能是必要的。或者，如果活性分子具有长的半衰期(例如约2-15小时)，每天、每周仅给予一次剂量或者甚至每1或2个月仅给予一个剂量可能是必要的。优选的给药速率是每天给予患者一次上述的剂量。

每天剂量可在宽的范围内变化并且将在每一种具体情况中依个体的需要进行调整。通常，对于给予成年人，以上已经描述合适的日剂量，尽管如果便利的话视为优选的范围可以被超出。每天剂量可以作为单一剂量或作为分开的剂量给药。

为了计算和表示给药速率的目的，不考虑给药速率，在每天平均量的基础上计算在此表示的所有剂量。例如，一个每两天服用一次100mg剂量的MK-2抑制剂应表示为50mg/天的给药速率。类似地，其中每天服用两次50mg成分的给药速率应表示为100mg/天的给药速率。

为了计算给药量的目的，正常成年人的体重假定为70kg。

当MK-2抑制剂与药学上可接受的载体一起供给时，可形成以上描述的药用组合物。药学上可接受的载体包括(但不限于)生理盐水、林格氏溶液、磷酸盐溶液或缓冲液、缓冲盐水和其它本领域已知的载体。药用组合物也可包括稳定剂、抗氧化剂、着色剂和稀释剂。可选择药学上可接受的载体和添加剂，以使药用化合物的副作用被减至最小并且化合物的性质不被消除或抑制至治疗无效的程度。

术语“药学上的有效量”意指对被研究人员或临床医师探寻的组织、系统、动物或人产生生物或医学应答的药物或药物制剂的量。这个量可以为治疗有效量。

在此使用的术语“药学上可接受的”意指被修饰的名词适用于药物产品。药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括(但不限于)合适的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理学上可接受的金属离子。举例说明的离子包括以它们通常的化合价存在的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化叔胺和季铵阳离子，部分地包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。举例说明的药学上可接受的酸包括(但不限于)盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、枸橼酸、异枸橼酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。

也包含在本发明化合物和组合物中的是本发明的MK-2抑制剂的异构体形式和互变异构体以及药学上可接受的盐。从以下酸可制备例证性的药学上可接受的盐，所述酸包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。

本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。更优选的金属离子盐包括(但不限于)合适的碱金属(IA族)盐、碱土金属(IIA族)盐和其它生理学上可接受的金属离子。这样的盐可从以下金属离子制备：铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机盐可从叔胺和季铵盐制备，部分地包括例如三氟乙酸盐、三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。本领域技术人员通过常规方法从相应的本发明化合物可制备所有以上的盐。

本发明方法用于(但不限于)预防和/或治疗由TNFα介导的和/或由MK-2介导的疾病和紊乱，包括疼痛、炎症和/或关节炎。例如，在此描述的化合物用于治疗以下描述的任何炎症相关疾病，例如在疼痛和头痛治疗中作为止痛药，或者作为用于治疗发热的解热药。在此描述的化合物也用于在患有这样的与炎症有关的疾病的患者中治疗与炎症有关的疾病。

如在此使用的，术语“治疗”或“处理”意指缓解症状、消除暂时性或持久性基础上的起因。术语“治疗”包括缓解、消除(但不限于)与任何在此描述的疾病或紊乱相关的疼痛和/或炎症的起因。术语“预防”或“防止”意指防止或减慢(但不限于)与任何在此描述的疾病或紊乱相关的症状的出现。

在优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和/或治疗疼痛、炎症和与炎症相关的疾病。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括治疗任何一种或更多种选自以下的疾病：结缔组织和关节疾病、瘤形成疾病、心血管病、耳疾病、眼疾病、呼吸道疾病、胃肠道疾病、与血管形成有关的疾病、免疫学疾病、变应性疾病、营养疾病、感染性疾病和紊乱、内分泌紊乱、代谢紊乱、神经病学疾病和神经退化性疾病、精神病学疾病、肝和胆疾病、肌肉骨骼病、泌尿生殖疾病、妇科与产科疾病、损伤与创伤疾病、外科疾病、牙与口腔疾病、性机能障碍疾病、皮肤病学疾病、血液学疾病和中毒性疾病。

如在此使用的，术语“瘤形成”和“瘤形成疾病”，在此可互换使用，指由于对正常生长控制例如对“肿瘤”细胞生长失去反应性引起的新的细胞生长。瘤形成在此也可与术语“癌症”互换使用并且为了本发明的目的，癌症是瘤形成的一种亚型。如在此使用的，术语“瘤形成疾病”也包括其它的细胞异常例如增殖、转移和发育异常。术语瘤形成、转移、发育异常和增殖在此可互换使用并且通常指经历异常细胞生长的细胞。

术语“瘤形成”和“瘤形成疾病”两者指“肿瘤”或瘤，其可为良性的、恶化前的、转移的或恶性的。也被本发明包括的是良性的、恶化前的、转移的或恶性的瘤形成。也被本发明包括的是良性的、恶化前的、转移的或恶性的肿瘤。因此，所有良性的、恶化前的、转移的或恶性的瘤形成或肿瘤被包括在本发明中并且可互换地称作瘤形成、肿瘤或瘤形成相关疾病。本领域通常已知肿瘤为瘤形成或“瘤形成”细胞的团块。尽管为了本发明的目的应该理解即使一种瘤形成细胞也被认为是肿瘤或者瘤形成。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的结缔组织和关节疾病：关节炎、类风湿性关节炎、椎关节炎(spondyloarthopathies)、痛风性关节炎、腰椎体关节面退化、腕管综合征、犬髋关节形成不良症、全身性红斑狼疮、少年关节炎、骨关节炎、腱炎和滑囊炎。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的瘤形成疾病：肢端着色斑性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、囊性腺样癌、腺瘤、家族性腺瘤样息肉病、家族性息肉、结肠息肉、息肉、腺肉瘤、腺样鳞状细胞癌、肾上腺皮质癌、AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、巴氏腺癌、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管腺体癌、毛细血管癌、类癌、癌、癌肉瘤、空洞、中枢神经系统淋巴瘤、大脑星形细胞瘤、胆管癌、软骨肉瘤(chondosarcoma)、脉络丛乳头状瘤/癌、肾细胞癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、囊腺瘤、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜腺癌、室管膜癌、上皮样癌、食管癌、尤因氏肉瘤、性腺外生殖细胞瘤、纤维层癌、局部结状性增生、胆囊癌、胃泌素瘤、生殖细胞瘤、妊娠滋养层瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、何杰金氏淋巴瘤、咽下部癌、下丘脑和视觉传导途径神经胶质瘤、胰岛瘤、上皮内瘤形成、上皮内鳞状细胞瘤变、眼内黑素瘤、浸润性鳞状细胞癌、大细胞癌、小岛细胞癌、卡波济氏肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、恶性小痣、与白血病相关的疾病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜癌、默克尔细胞癌、间皮癌、转移癌、粘液表皮样癌、多发性骨髓瘤/血浆细胞瘤、蕈样霉菌病、骨髓发育不良综合征、骨髓组织增殖疾病、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、神经上皮腺癌结节性性黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、燕麦形细胞肉瘤、少突神经胶质癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、胰多肽、卵巢癌、卵巢生殖细胞瘤、胰腺癌、乳头状浆液腺癌、松果体细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、松果体和幕上初级神经外胚层瘤、垂体瘤、血浆细胞瘤、胸膜肺胚细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、血清癌、小细胞癌、小肠癌、软组织癌、生长激素释放抑制因子分泌肿瘤、鳞状细胞癌、鳞状细胞癌、间皮下瘤、浅表扩展性黑素瘤、幕上初级神经外胚层瘤、甲状腺癌、未分化性癌、尿道癌、子宫癌、葡萄膜黑素瘤、疣癌、阴道癌、胰腺瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、完全分化性癌和维耳姆斯氏瘤。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的心血管疾病：心肌缺血、高血压、低血压、心脏心率失常、肺动脉高血压、低钾血、心脏局部缺血、心肌梗塞、心脏重新再造、心脏纤维变性、心肌坏死、动脉瘤、动脉纤维变性、栓基、血管斑块炎症、血管斑块破裂、细菌诱导的炎症和病毒诱导的炎症、水肿、肿胀、流体积聚、肝硬变、巴特尔氏综合征、心肌炎、动脉硬化、动脉粥样硬化、钙化(例如血管钙化和瓣膜钙化)、冠状动脉病、心力衰竭、充血性心力衰竭、休克、心率失常、左心室肥大、心绞痛、糖尿病性肾病、肾衰竭、眼损伤、血管病、偏头痛、再生障碍性贫血、心脏损伤、糖尿病性心肌病、肾机能不全、肾损伤、肾动脉病、外周血管病、左心室肥大、认知障碍、中风和头痛。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的代谢紊乱：肥胖症、体重过重、I型和II型糖尿病、甲状腺机能减退和甲状腺机能亢进。

在其它的优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的呼吸道疾病：哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维变性、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺sarcoisosis、石末沉着病、肺纤维变性、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征和肺气肿。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的与血管生成相关的疾病：血管纤维瘤、新生血管性青光眼、动静脉畸形、关节炎、奥-威氏综合征、动脉粥样硬化斑块、牛皮癣、角膜移植血管再生、脓性肉芽肿、延迟的伤口愈合、晶状体后纤维组织形成、糖尿病性视网膜病、硬皮病(sclerodoma)、肉芽发生、实体肿瘤、血管瘤、沙眼、出血性关节、血管粘连、肥大性瘢、与年龄有关的黄斑变性、冠状动脉疾病、中风、癌症、AIDS并发症、溃疡和不育症。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的感染性疾病和紊乱：病毒性感染、细菌性感染、朊病毒性感染、螺旋体感染、分支杆菌感染、立克次体感染、衣原体感染、寄生虫感染和真菌感染。

在又一个实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的感染性疾病和紊乱：肝炎、HIV(AIDS)、天花、水痘、普通感冒、细菌性流感、病毒性流感、疣、口腔疱疹、生殖器疱疹、单纯疱疹感染、带状疱疹、牛海绵状脑病、败血病、链球菌感染、葡萄球菌感染、炭疽、严重获得性呼吸综合征(SARS)、疟疾、非洲昏睡病、黄热病、衣原体病、肉毒中毒、犬恶丝虫病、洛矶山斑疹热、莱姆病、霍乱、梅毒、淋病、脑炎、肺炎、光化性结膜炎、酵母菌感染、狂犬病、登革热、艾博拉病毒、囊尾蚴病、流行性腮腺炎、风疹、西尼罗河病毒、脑膜炎、胃肠炎、结核病、肝炎和猩红热。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的神经病学和神经变性疾病：头痛、偏头痛、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、痴呆、记忆丧失、衰老、肌萎缩、ALS、遗忘症、癫痫发作、多发性硬化、肌营养不良、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、注意力缺乏症、多动症、贪食症、神经性厌食症、焦虑症、孤独症、恐怖症、海绵状脑病、克-雅二氏病、亨庭顿氏舞蹈病、局部缺血、强迫性障碍、躁狂抑郁症、双相情感障碍、药物成瘾、酒精中毒和烟瘾。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的皮肤病学疾病：痤疮、牛皮癣、湿疹、烧伤、毒长春藤、槲叶毒葛和皮炎。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的外科疾病：术后疼痛和肿胀、术后感染和术后炎症。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的胃肠道疾病：炎性肠道疾病、应激性肠道综合征、Crohn’s病、胃炎、应激性肠道综合征、腹泻、便秘、痢疾、溃疡性结肠炎、胃食管反流、胃溃疡、胃静脉曲张、溃疡和胃灼热。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的耳疾病：耳疼痛、炎症、耳液溢、耳痛、发热、耳出血、莱尔马耶氏综合征、美尼尔氏病、前庭神经元炎、良性阵发性体位性眩晕、耳部带状疱疹、腊·亨特氏综合征、病毒性神经元炎、神经节炎、膝状疱疹、内耳炎、化脓性内耳炎、病毒性内淋巴化脓性内耳炎、新淋巴瘘、噪音引起的听力丧失、老年性耳聋、药物引起的耳毒性、听神经瘤、航空中耳炎、感染性鼓膜炎、水疱性鼓膜炎、中耳炎、伴随渗出物的中耳炎、急性中耳炎、分泌性中耳炎、浆液性中耳炎、急性乳突炎、慢性中耳炎、外耳炎、耳硬化症、鳞状细胞癌、基底细胞癌、非嗜铬性副神经节瘤、化学感受器瘤、颈静脉球瘤、鼓室球瘤、外耳炎、软骨膜炎、耳湿疹样皮炎、恶性外耳炎、软骨下血肿、耵聍腺瘤、嵌塞性耵聍、皮脂囊肿、骨瘤、瘢痕瘤、耳痛、耳鸣、眩晕、鼓膜感染、鼓膜炎、耳疖、耳液溢、急性乳突炎、岩部炎、传导性和感觉神经听力丧失、硬膜外脓肿、外侧静脉窦血栓形成、硬膜下积脓、中耳炎性脑积水、丹迪氏综合征、水泡性鼓膜炎、嵌塞性耵聍、弥散性外耳炎、异物、耵聍栓塞、耳肿瘤、耳真菌病、创伤、急性航空中耳炎、急性尤斯泰基管梗阻、耳部手术、手术后耳痛、胆脂瘤、传导性和感觉神经听力丧失、硬膜外脓肿、外侧静脉窦血栓形成、硬膜下积脓和中耳炎性脑积水。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗选自以下的眼疾病：视网膜炎、葡萄膜炎、眼畏光、眼组织急性损伤、结膜炎、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、视网膜脱离、青光眼、2型卵黄样黄斑营养不良、脉络膜视网膜螺旋状萎缩、结膜炎、角膜感染、富克斯氏营养不良、虹膜角膜内皮综合征、圆锥形角膜、视网膜状营养不良、map-dot-fingerprint营养失调(map-dot-fingerprint dystrophy)、眼疱疹、翼状胬肉、近视、远视和白内障。

在其它优选的实施方案中，本发明的方法和组合物包括预防和治疗月经痛性痉挛、肾结石、轻度损伤、伤口愈合、阴道炎、念珠菌病、额窦头痛、紧张性头疼、牙痛、结节性多动脉炎、甲状腺炎、重症肌无力、多发性硬化、肉样瘤病、肾病综合征、贝切特氏综合征、多肌炎、龈炎、过敏症、损伤后肿胀发生、闭锁性脑损伤、肝病和子宫内膜异位。

如在此使用的，术语“TNFα介导的疾病或紊乱”意指包括(但不限于)以上提及的每一种症状或疾病。

术语“患者”对于治疗的目的来说包括需要预防或治疗任何一种TNFα介导的疾病或紊乱的任何人或动物患者。患者一般为哺乳动物。如在此使用的术语“哺乳动物”指分类为哺乳动物，包括人、驯养动物家畜以及动物园动物、运动动物或宠物动物例如狗、马、猫、牛等的任何动物。优选哺乳动物为人。

对于预防方法，患者为任何人或动物患者，并且优选为需要预防和/或治疗TNFα介导的疾病或紊乱的患者。患者可以为处于获得TNFα介导的疾病或紊乱，例如以上描述的那些疾病或紊乱的风险中的人患者。患者可以处于因为遗传诱因、固定的生活方式、饮食、暴露于引起紊乱的药物、暴露于致病的物质等引起的风险中。

所述药用组合物可以肠道和非肠道给药。非肠道给药包括皮下、肌内、皮内、乳房内、静脉内，及其它本领域已知的给药方法。肠道给药包括溶液剂、片剂、持续释放胶囊剂、肠包衣胶囊剂和糖浆剂。当给药时，药用组合物处于或接近体温的温度下。

具体地讲，本发明的药用组合物可以例如作为片剂、包衣片剂、锭剂、糖锭剂、锭剂、水或油状混悬剂、可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或者酏剂口服给药。按照本领域已知用于制备药用组合物的任何方法可制备打算用于口服运用的组合物并且这样的组合物可包含一种或更多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上精美和可口的制剂。片剂包含与适用于制备片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠，制粒和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸，粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可为未包衣的或者它们可通过已知技术包衣以在胃肠道延迟崩解和吸收，由此在较长的时间内提供延迟作用。例如，可使用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

用于口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊呈现，其中活性成分作为或与水或与油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油的混合物呈现。

可产生包含与适合于制备水混悬剂的赋形剂混合的MK-2抑制剂的水混悬剂。这样的赋形剂为悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂例如卵磷脂，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳乙氧基鲸蜡醇，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。

水混悬剂可也包含一种或更多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙基酯，一种或更多种着色剂、一种或更多种矫味剂，或者一种或更多种甜味剂例如蔗糖或糖精。

通过把活性成分悬浮于ω-3脂肪酸、植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油中，或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中，可配制油状混悬剂。油状混悬剂可包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。

可加入甜味剂(例如以上阐述的那些)和矫味剂以提供可口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸可使这些组合物防腐。

适合于通过加入水制备水混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂混合的活性成分。通过以上已经提及的那些举例说明的合适分散剂或润湿剂和悬浮剂。也可存在另外的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

用甜味剂例如甘油、山梨糖醇或蔗糖可配制包含新的MK-2抑制化合物的糖浆剂和酏剂。这样的制剂也可包含缓和剂、防腐剂、矫味剂以及着色剂。

所述组合物也可皮下或静脉内，或者肌内，或者胸骨内，或者通过输注技术，以灭菌可注射水或油混悬剂的形式非肠道给药。按照已知技术，使用以上已经提及的那些适当分散的润湿剂和悬浮剂或者其它可接受的物质，可配制这样的混悬剂。灭菌可注射制剂也可为在非毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液剂或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液剂。

可使用的可接受介质和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌固定油常规用做溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可使用任何温和的固定油包括合成的单-或二-甘油酯。另外，发现n-3多不饱和脂肪酸在注射剂制备中具有用途。

所述组合物也可通过用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式吸入给药，或者以通过把药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔化以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合制备的栓剂形式直肠给药。这样的材料为可可豆脂和聚乙二醇。

新的组合物也可以霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗眼剂、溶液剂或混悬剂的形式局部给药。

多种传递系统包括例如胶囊剂、片剂和明胶胶囊。

以下实施例描述了本发明优选的实施方案。从在此公开的本发明说明书或实践考虑，在此权利要求范围内的其它实施方案对本领域技术人员是显而易见的。打算将说明书与实施例一起仅考虑为举例说明，实施例之后的权利要求书表明了本发明的范围和精神，除非另外指明，在实施例中所有的百分数以重量为基础给出。

制备方法的一般信息除非另外指明，所采用试剂和溶剂得自商业供应商。

NMR分析：在Varian Unity lnnova 400、Varian Unity lnnova 300、Varian Unity300、Bruker AMX 500或者Bruker AV-300光谱仪上得到质子核磁共振谱。化学位移以ppm(δ)给出并且偶合常数J以赫兹报道。四甲基硅烷用作质谱的内标物且溶剂峰用作碳谱的参比峰。在Perkin ElmerSciex 100大气压等离子(APCI)质谱仪、Finnigan LCQ Duo LCMS离子阱电喷雾离子化(ESI)质谱仪、PerSeptive Biosystems Mariner TOFHPLC-MS(ESI)或者Waters ZQ质谱仪(ESI)上得到质谱。

MK-2 IC50的测定通过用在50mM HEPES、0.1mM EDTA、10mM乙酸镁和0.25mM ATP(pH 7.5)中的0.23μM的活性p38α，于30℃在42-78μM的浓度下温育1小时，使重组MAPKAPK2磷酸化。

通过采用阴离子交换树脂捕集试验方法，测量经过MAPKAPK2的HSP-肽(KKKALSRQLSVAA)的磷酸化。在带有0.2μCi[γ33P]ATP和0.03mM ATP的HSP-肽存在下，在50mMβ-甘油磷酸酯、0.04％BSA、10mM乙酸镁、2％DMSO和0.8mM二硫苏糖醇(pH 7.5)中进行反应。通过加入15nM MAPKAPK2启动反应并使之在30℃下温育30分钟。终止反应并通过加入在900mM甲酸钠(pH 3.0)中的150μl的AG 1×8离子交换树脂自溶液移去[γ33P]ATP。自猝灭的反应混合液移去50μl等分试样的开头体积并加入到96孔板上，加入150μl的Microscint-40(Packard)并测定磷酸化的肽的量。使微闪液在板上位点停留60分钟后开始计数。

通过测量它们对肽底物的MK2磷酸化的作用，评价作为潜在的MK2激酶抑制剂的化合物。测定IC50值前可以在两个浓度初步筛选化合物。筛选结果表示为在试验化合物的浓度下的百分比抑制率。对IC50值测定，以10倍系列稀释的6个浓度测试化合物，每个浓度测试三次。结果表示为微摩尔的IC50值。本试验在2％DMSO的最终浓度下进行。

U937细胞TNFα释放实验在37℃和5％CO2中，在含有10％热灭活胎牛血清(GIBCO)、谷氨酸和pen/strep的RPMI 1640培养基中培养人单核细胞样细胞系U937(ATCC#CRL-1593.2)。通过在20ng/ml的最终浓度下把12-肉豆蔻13-乙酸佛波醇酯(Sigma)加入到～0.5百万细胞/ml下的U937细胞的培养液中且温育24小时，诱导U937分化为单核细胞/巨噬细胞样细胞。将细胞离心，用PBS冲洗并在不含PMA的新鲜培养基中重悬浮且温育24小时。通过刮擦、离心收集粘附于培养摇瓶中的细胞，并且在新鲜培养基重悬浮至2百万细胞/ml，向在平底板上96孔的每一孔加入等分试样0.2ml。然后把细胞另外温育24小时用于恢复。自细胞移去培养基，每孔加入0.1ml的新鲜培养液。向细胞加入0.05ml的系列稀释的化合物或者对照介质(含DMSO的培养基)。最终DMSO的浓度不超过1％。温育1小时后，将在培养液中的400ng/mlLPS(大肠杆菌血清型0111：B4，Sigma)的0.05ml加至最终浓度100ng/ml。于37℃温育细胞4小时。温育4小时后，收获上清液并通过ELISA 测试TNFα的存在。

U937细胞TNFαELISA法用纯化的小鼠单克隆IgG1抗-人TNFα抗体(R&D Systems#MAB610；1.25μg/ml在碳酸氢钠中(pH 8.0)，0.1ml/孔)将ELISA板(NUNC-ImmunoTMPlate MaxisorbTMSurface)包被并于4℃温育。第二天抽吸包被液并于4℃用1mg/ml在PBS(加1x硫柳汞)中的明胶封闭各孔2天。使用前，用冲洗缓冲液(含0.05％吐温的PBS)把孔冲洗3次。用EIA缓冲液(5mg/ml牛γ-球蛋白，1mg/ml明胶，1ml/l吐温-20，1mg/ml在PBS中的硫柳汞)稀释培养基样品，加入到这些孔(0.1ml/孔)中，重复三次，于37℃在湿润培养箱中使之温育1.5小时。再次冲洗板并在37℃于1小时内加入0.1ml/孔兔抗-人TNFα多克隆抗体在EIA缓冲液(Sigma#T8300的1∶400稀释液，和Calbiochem#654250的1∶400稀释液)中的混合物。如前那样冲洗板并于45分钟内加入过氧化酶-缀合的羊抗-兔IgG(H+L)抗体(JacksonImmunoResearch#111-035-144，1μg/ml在EIA缓冲液中，0.1ml/孔)。最后冲洗后，用过氧化酶-ABTS溶液(Kirkegaard/Perry#50-66-01，0.1ml/孔)展开板。5-30分钟后，采用SpectroMax 340分光光度计(MolecularDevices)于450nm测量ABTS的经酶促转变成的染色产物。采用经SoftMaxPRO软件拟合生成的梯形参数，自重组人TNFα(R&DSystems#210-TA-010)标准曲线定量TNF水平。ELISA敏感度约为30pg TNF/ml。采用BioAssay Solver得到化合物的IC50值。

脂多糖(LPS)诱导的TNFα产生采用成年雄性225-250克Lewis大鼠(Harlan Sprague-Dawley)。口服给药前使大鼠禁食18小时，整个实验中使之自由饮水。每一治疗组由5只动物组成。

在含由PBS中的0.5％甲基纤维素、0.025％吐温-20组成的介质中把化合物制备成混悬液。采用18头计量管饲针以1ml体积的剂量口服给予化合物或者介质。1-4小时后，通过在0.5ml灭菌盐水中的1mg/kg剂量下注射到阴茎静脉给予LPS(大肠杆菌血清型0111：B4，Lot#39H4103，编号L-2630，Sigma)。注射LPS 1.5小时后，相对应最大TNFα产生的时间点上，通过心脏穿刺术以血清分离试管收集血液。凝血后，抽取血清并于-20℃储存直到用于ELISA试验(以下所述)。

大鼠LPS TNFαELISA法用每孔0.1ml的2.5μg/ml仓鼠抗-小鼠/大鼠TNFα单克隆抗体TN19.12(2.5μg/ml在PBS中，0.1ml/孔)的蛋白G纯化组分把ELISA板(NUNC-ImmunoTMPlate MaxisorbTMSurface)包被。威斯康星大学Robert Schreiber博士惠赠淋巴细胞杂交瘤细胞系。第二天用1mg/ml在PBS中的明胶阻断孔。用含5mg/ml牛γ-球蛋白，1mg/ml明胶，1ml/l吐温-20，1mg/ml在PBS中的硫柳汞的缓冲液稀释血清样品并且以0.1ml稀释的血清一式两份加入到这些孔中并于37℃使之温育2小时。用PBS-吐温冲洗板，并于37℃在1.5小时内每孔加入0.1ml的1∶300稀释液的兔抗-小鼠/大鼠TNFα抗体(BioSourceInternational，编号AMC3012)。冲洗板，并在45分钟内加入过氧化酶-缀合的驴抗-兔IgG抗体(Jackson ImmunoResearch，编号711-035-152)的1∶1000倍稀释液。冲洗后，用0.1ml的ABTS-过氧化物溶液(Kirkegaard/Perry，编号#50-66-01)展开板。约30分钟后，采用SpectroMax 340分光光度计(Molecular Devices Corp.)于405nm测量ABTS的经酶促转变成的染色产物。采用经SoftMaxPRO软件拟合生成的梯形参数，自重组大鼠TNFα(BioSource International，编号PRC3014)标准曲线定量血清中的TNF水平。ELISA敏感度约为30pgTNF/ml。结果与采集自仅给予介质的对照组动物的血样比较的TNFα产生的百分比抑制率表示。

NMR分析：在Varian Unity lnnova 400、Varian Unity lnnova 300、Varian Unity300、Bruker AMX 500或者Bruker AV-300光谱仪上得到质子核磁共振谱。化学位移以ppm(δ)给出并且偶合常数J以赫兹报道。四甲基硅烷用作质谱的内标物且溶剂峰用作碳谱的参比峰。在Perkin ElmerSciex 100大气压等离子(APCI)质谱仪、Finnigan LCQ Duo LCMS离子阱电喷雾离子化(ESI)质谱仪、PerSeptive Biosystems Mariner TOFHPLC-MS(ESI)或者Waters ZQ质谱仪(ESI)上得到质谱。

MK-2 IC50的测定通过用在50mM HEPES、0.1mM EDTA、10mM乙酸镁和0.25mM ATP(pH 7.5)中的0.23μM的活性p38α，于30℃在42-78μM的浓度下温育1小时，使重组MAPKAPK2磷酸化。

通过采用阴离子交换树脂捕集试验方法，测量经过MAPKAPK2的HSP-肽(KKKALSRQLSVAA)的磷酸化。在具有0.2μCi[γ33P]ATP和0.03mM ATP的HSP-肽存在下，在50mM β-甘油磷酸酯、0.04％BSA、10mM乙酸镁、2％DMSO和0.8mM二硫苏糖醇中进行反应。通过加入15nM MAPKAPK2启动反应并使之在30℃下温育30分钟。终止反应并通过加入在900mM甲酸钠(pH 3.0)中的150μl的AG 1×8离子交换树脂自溶液移去[γ33P]ATP。自猝灭的反应混合液中移去50μl等分试样的开头体积并加入到96孔板上，加入150μl的Microscint-40(Packard)并测定磷酸化的肽的量。使微闪液在板上位点停留60分钟后开始计数。

通过测量它们对肽底物的MK-2磷酸化的作用，评价作为潜在的MK-2激酶抑制剂的化合物。测定IC50值前可以在两个浓度初步筛选化合物。筛选结果表示为在试验化合物的浓度下的百分比抑制率。测定化合物在10倍系列稀释的6个浓度下的IC50值，每个浓度测试三次。结果以微摩尔的IC50值表示。本试验在2％DMSO的最终浓度下进行。

U937细胞TNFα释放试验在37℃和5％CO2中，用含有10％热灭活胎牛血清(GIBCO)、谷氨酸和pen/strep的RPMI 1640培养基培养人单核细胞样细胞系U937(ATCC#CRL-1593.2)。通过在20ng/ml的最终浓度下把12-肉豆蔻13-乙酸佛波醇酯(Sigma)加入到～0.5百万细胞/ml下的U937细胞的培养液中且温育24小时，诱导U937分化为单核细胞/巨噬细胞样细胞。将细胞离心，用PBS冲洗并在不含PMA的新鲜培养基中重悬浮且温育24小时。通过刮擦、离心可收集粘附于培养摇瓶上的细胞，并且在新鲜培养基中重悬浮至2百万细胞/ml，向在平底板上96孔的每一孔加入等分试样0.2ml。然后把细胞另外温育24小时用于恢复。自细胞移去培养基，每孔加入0.1ml的新鲜培养基。向细胞中加入0.05ml的系列稀释的化合物或者对照介质(含DMSO的培养基)。最终DMSO的浓度不超过1％。温育1小时后，将培养基中的400ng/ml LPS(大肠杆菌血清型0111：B4，Sigma)0.05ml加至最终浓度100ng/ml。于37℃温育细胞4小时。温育4小时后，收获上清液并通过ELISA测试TNFα的存在。

U937细胞TNFαELISA法用纯化的小鼠单克隆IgG1抗-人TNFα抗体(R&D Systems#MAB610；1.25μg/ml在碳酸氢钠中(pH 8.0)，0.1ml/孔)包被ELISA板(NUNC-ImmunoTMPlate MaxisorbTMSurface)并于4℃温育。第二天抽吸包被液并于4℃用1mg/ml在PBS(加1x硫柳汞)中的明胶阻断2天。使用前，用冲洗缓冲液(含0.05％吐温的PBS)把孔冲洗3次。用EIA缓冲液(5mg/ml牛γ-球蛋白，1mg/ml明胶，1ml/l吐温-20，1mg/ml在PBS中的硫柳汞)稀释培养基样品，加入到这些孔(0.1ml/孔)中，重复三次，于37℃在湿润培养箱中使之温育1.5小时。再次冲洗板并在37℃于1小时内加入0.1ml/孔兔抗-人TNFα多克隆抗体在EIA缓冲液(Sigma#T8300的1∶400稀释液，和Calbiochem#654250的1∶400稀释液)中的混合物。如前那样冲洗板并于45分钟内加入过氧化酶-缀合的羊抗-兔IgG(H+L)抗体(Jackson ImmunoResearch#111-035-144，1μg/ml在EIA缓冲液中，0.1ml/孔)。最后冲洗后，用过氧化酶-ABTS溶液(Kirkegaard/Perry#50-66-01，0.1ml/孔)展开板。5-30分钟后，采用SpectroMax 340分光光度计(Molecular Devices)于405nm测量ABTS的经酶促转变成的染色产物。采用经SoftMaxPRO软件拟合生成的梯形参数，自重组人TNFα(R&D Systems#210-TA-010)标准曲线定量TNF水平。ELISA敏感度约为30pg TNF/ml。采用BioAssay Solver生成化合物的IC50值。

脂多糖(LPS)诱导的TNFα产生采用成年雄性225-250克Lewis大鼠(Harlan Sprague-Dawley)。口服给药前使大鼠禁食18小时，整个实验中使之自由饮水。每一治疗组由5只动物组成。

在含由PBS中的0.5％甲基纤维素、0.025％吐温-20组成的介质中把化合物制备成混悬液。采用18头计量管饲针以1ml体积的剂量口服给予化合物或者介质。1-4小时后，通过在0.5ml灭菌盐水中的1mg/kg剂量下注射到阴茎静脉给予LPS(大肠杆菌血清型0111：B4，Lot#39H4103，编号L-2630，Sigma)。注射LPS 1.5小时后，相对应最大TNFα产生的时间点上，通过心脏穿刺术以血清分离试管收集血液。凝血后，抽取血清并于-20℃储存直到用于ELISA试验(以下所述)。

大鼠LPS TNFαELISA法用每孔0.1ml的2.5μg/ml仓鼠抗-小鼠/大鼠TNFα单克隆抗体TN19.12(2.5μg/ml在PBS中，0.1ml/孔)的蛋白G纯化组分包被ELISA板(NUNC-ImmunoTMPlate MaxisorbTMSurface)。威斯康星大学Robert Schreiber博士惠赠淋巴细胞杂交瘤细胞系。第二天用1mg/ml在PBS中的明胶阻断孔。用含5mg/ml牛γ-球蛋白，1mg/ml明胶，1ml/l吐温-20，1mg/ml在PBS中的硫柳汞的缓冲液稀释血清样品并且以0.1ml稀释的血清一式两份加入到这些孔中并于37℃使之温育2小时。用PBS-吐温冲洗板，并于37℃在1.5小时内每孔加入0.1ml的1∶300稀释液的兔抗-小鼠/大鼠TNFα抗体(BioSourceInternational，编号AMC3012)。冲洗板，并在45分钟内加入过氧化酶-缀合的驴抗-兔IgG抗体(Jackson ImmunoResearch，编号711-035-152)的1∶1000倍稀释液。冲洗后，用0.1ml的ABTS-过氧化物溶液(Kirkegaard/Perry，编号#50-66-01)展开板。约30分钟后，采用SpectroMax 340分光光度计(Molecular Devices Corp.)于450nm测量ABTS的经酶促转变成的染色产物。采用经SoftMaxPRO软件拟合生成的梯形参数，自重组大鼠TNFα(BioSource International，编号PRC3014)标准曲线定量血清中的TNF水平。ELISA敏感度约为30pgTNF/ml。结果与采集自仅给予介质的对照组动物的血样比较的TNFα产生的百分比抑制率表示。

本发明的抑制MK-2的化合物的合成除非另外指明，所采用试剂和溶剂得自商业供应商。在Varian-300、Bruker AMX 500或者Bruker AV-300光谱仪上得到质子核磁共振谱。波谱以ppm(δ)给出并且偶合常数J以赫兹报道。四甲基硅烷用作质谱的内标物且溶剂峰用作碳谱的参比峰。3-溴三氟甲苯用作19F核磁共振谱的内标物以测定TFA盐的TFA的量。在Mariner电喷雾离子化(ESI)、Perkin Elmer Sciex 100大气压等离子(APCI)质谱仪、Hewlett Packard G 1947A LCMS离子阱离子化(ESI)或者Finnigan LCQDuo LCMS离子阱电喷雾离子化(ESI)质谱仪上得到质谱。采用Analtech硅胶板进行薄层层析法(TLC)并通过紫外光(UV)可视化。采用带有二极管阵列的UV的YMC CombiScreen ODS-A(50×4.6mm)，采用乙腈中含水的TFA作为Hewlett Packard 1100上的洗脱剂，或者采用带有254nm下的UV检测的Phenomenex C18 Luna柱(150×4.6mm)，采用乙腈中含水的TFA作为Varian Prostar上的洗脱剂，得到HPLC分析。采用带有254nm下的UV检测的Phenomenex C18 Luna柱(250×22mm)，采用乙腈中含水的TFA作为Varian Prostar上的洗脱剂，或者采用带有254nm下的UV检测的Waters Deltapack C18柱(47×300mm)，采用乙腈中含水的TFA作为Gilson上的洗脱剂，进行制备型HPLC的纯化。除非特别指明，所有反应在氮气下进行。

实施例1这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

步骤1.(1Z)-4-乙氧基-3，4-二氧代-1-吡啶-4-基丁-1-烯-1-醇锂的制备。

在22L反应器中，将4-乙酰基吡啶(960.4g，7.93mole)和乙醛酸二乙酯(1170.8g，8.08mole)溶于8L甲苯中。在N2下将反应物冷却至-78℃并于45分钟内在介质气流下加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂在THF中的1M溶液(8.08L，8.08mole)，期间保持温度接近10℃。当加入完成时，使反应物温热至室温，搅拌18小时。过滤反应混合物，先后用甲苯和乙醚洗涤固体。空气干燥产物并干燥，得到1562.5g二酮酯的锂盐(87％收率)。

步骤2.将(1Z)-4-乙氧基-3，4-二氧代-1-吡啶-4-基丁-1-烯-1-醇锂(1562.5g，6.88mole)置于22L反应器中并用7L乙醇浆化。在N2下伴随混合把浆状物加热至63℃。除去加热套并把温度稳定在约63℃。向混合物中加入肼单盐酸盐(476.3g，6.95mole)。几分钟后开始缓慢放热。当反应物达到80℃时使用冰/水浴。除去冰浴并使温度稳定在80℃。再次安装加热套并把反应维持在80.5℃(回流)1小时。冷却反应物并在室温下搅拌18小时。过滤混合物，先后用乙醇和乙醚洗涤固体。空气干燥产物并干燥，得到1365.6g(91％收率)为褐色固体的所需吡唑。LCMS显示单峰m/z 218(M+H)。

1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.61(d，2H)，7.83(d，2H)，7.44(s，1H)，4.31(q，2H)，1.30(t，3H).

步骤3.向3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.57g，25.6mmol)在无水DMF(140mL)中的冷却(0℃)的溶液中滴加叔丁醇锂(1M在THF中，38.5mL)。搅拌反应物30分钟，然后滴加2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯(8.62g，38.5mmol)和碘化钠(5.77g，38.5mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液。搅拌反应物并温热至室温20小时。把反应物倾入到水和盐水中，用乙酸乙酯提取，经MgSO4干燥，浓缩为橙色固体。用乙醚漂洗固体，得到灰白色固体(5.49g，59.5％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.59(d，2H)，7.82(d，2H)，7.51(s，1H)，6.90(t，1H)，4.58(t，2H)，4.33(q，2H)，3.38-3.33(m，2H)，1.34(t，3H)，1.27(s，9H)；HRMS理论值(M+H)361.1870，实测值361.1890.

实施例2这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

向含有1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.39g，15.0mmol)的烧瓶中加入4N HCl/二噁烷(20mL)。1小时后过滤反应混合物并用乙醚漂洗，得到灰白色固体(5.02g，100％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.93(d，2H)，8.48-8.43(m，5H)，7.95(s，1H)，4.89(t，2H)，4.37(q，2H)，3.41-.3.38(m，2H)，1.35(t，3H)；HRMS理论值(M+H)261.1346，实测值261.1317.

实施例3这个实施例阐述了2-吡啶-4-基-6，7-二氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生。

向烧瓶中加入1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(1.13g，3.39mmol)、NH4OH(30mL)和乙醇(15mL)。搅拌1小时后，用Gilson RP HPLC(5-95％乙腈/水)纯化反应混合物。把合适的部分浓缩为淡黄色固体(0.725g，65.4％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.81(d，2H)，8.40(br s，1H)，8.22(d，2H)，7.67(s，1H)，4.43(t，2H)，3.70-3.64(m，2H)；HRMS理论值(M+H)215.0927，实测值215.0885.

实施例4这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的产生。

将1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.794g，2.38mmol)和LiOH·H2O(0.310g，7.40mmol)在30mL THF/H2O(1∶1)中的溶液伴随搅拌下加热至80℃。2小时后，经Gilson RPHPLC(5-95％乙腈/水)纯化反应混合物。把合适的部分浓缩为白色固体(0.442g，53.7％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.96(br s，2H)，8.48(br s，2H)，8.07-7.91(m，4H)，4.87(br s，2H)，3.41(br s，2H)；HRMS理论值(M+H)233.1033，实测值233.1025.

实施例5这个实施例阐述了1-(2-{[3-(5-甲基-2-呋喃基)丁基]氨基}乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的产生。

通过与吗啉代-甲基聚苯乙烯树脂(4.15g，～3.5mmol碱/g树脂)在二氯甲烷/甲醇(20∶1)中一起搅拌1小时中和1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.806g，2.42mmol)。过滤树脂，用甲醇漂洗并浓缩滤液。把生成的白色残余物溶于二氯甲烷/甲醇(20∶1)中。伴随搅拌下加入6滴冰醋酸，随后加入3-(5-甲基-2-呋喃基)丁醛(0.422g，6.60mmol)。5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.04g，4.90mmol)。搅拌反应物1小时，形成单-和二烷基化产物两者。用水猝灭反应物并用二氯甲烷提取。把有机层浓缩为油，使其受到水解条件[3当量LiOH·H2O，THF/H2O(1∶1)]反应3小时。经Gilson RP HPLC(5-95％乙腈/水)纯化生成的产物混合物并把相应于单烷基化产物的部分浓缩为淡紫色固体(0.106g，9.0％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.77-8.75(m，4H)，8.08(d，2H)，7.72(s，1H)，5.97-5.93(m，2H)，4.87(t，2H)，3.51-3.47(m，2H)，2.96(br s，2H)，2.82(q，1H)，2.19(s，3H)，1.92-1.72(m，2H)，1.16(d，3H)；HRMS理论值(M+H)233.1033，实测值233.1025.

实施例6这个实施例阐述了3-(1-氧化吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的产生。

向烧瓶中加入在70mL二氯甲烷中的3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.04g，23.2mmol)和3-氯过氧苯甲酸(7.06g，27.8mmol)。2小时后，真空浓缩反应物以除去大部分二氯甲烷。向残余物中加入5％乙酸乙酯/己烷并过滤悬浮液。把固体用NaHCO3(饱和)浆化，过滤，然后用NaHCO3(饱和)漂洗。然后把固体用Na2S2O3浆化，过滤，然后用水漂洗。把固体用乙醇浆化并浓缩，得到橙褐色固体(4.25g，78.0％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.24(d，2H)，7.86(d，2H)，7.42(s，1H)，4.31(q，2H)，1.31(t，3H)；HRMS理论值(M+H)234.0873，实测值234.0877.

实施例7这个实施例阐述了3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的产生。

将3-(1-氧化吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(11.16g，14.9mmol)和磷酰氯(110mL，1.2mol)的悬浮液加热至106℃反应48小时。浓缩反应混合物，然后溶于氯仿(300mL)和冰水(300mL)中。加入固体NaHCO3直到不再观察到泡沫，然后用氯仿把非均相溶液提取多次。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。用二氯甲烷研磨残余物。过滤固体并先后用乙酸乙酯和乙醚漂洗，得到淡黄色固体(3.59g，29.8％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ14.41(br s，1H)，8.44(d，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.61(s，1H)，4.33(q，2H)，1.32(t，3H)；HRMS理论值(M+H)252.0534，实测值252.0508.

实施例8这个实施例阐述了1-{3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]丙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的产生。

使用3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(3.36g，13.3mmol)、叔丁醇锂(1M在THF中，17.0mL)、3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(3.81g，16.0mmol)和碘化钠(2.39g，16.0mmol)，如1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备那样进行合成。层析法纯化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体(3.29g，60.5％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.42(d，1H)，7.95(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.67(s，1H)，6.85(dd，1H)，4.54(t，2H)，4.35(q，2H)，2.98-2.92(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.36-1.31(m，12H)；HRMS理论值(M+H)409.1637，实测值409.1634.

实施例9这个实施例阐述了1-{2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的产生。

使用3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(6.00g，23.8mmol)、叔丁醇锂(1M在THF中，31.0mL)、2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯(6.59g，29.4mmol)和碘化钠(4.41g，29.4mmol)，如1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备那样进行合成。快速层析化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体(6.07g，64.6％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.43(d，1H)，7.94(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.66(s，1H)，6.89(t，1H)，4.59(t，2H)，4.33(q，2H)，3.39-3.32(m，2H)，1.36-1.23(m，12H)；HRMS理论值(M+H)395.1481，实测值395.1512.

实施例10这个实施例阐述了2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的产生。

向烧瓶中加入1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(6.50g，15.9mmol)和4N HCl/二噁烷(45mL)。搅拌反应混合物1小时，然后过滤悬浮液并用乙醚漂洗固体。用甲醇(20mL)和NH4OH(40mL)处理固体。搅拌20小时后，过滤悬浮液并用乙醇和乙醚漂洗，得到白色固体(3.64g，87.4％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.41(d，1H)，8.35(t，1H)，7.90(s，1H)，7.83(d，1H)，7.48(s，1H)，4.49(t，2H)，3.24-3.18(m，2H)，2.20-2.14(m，2H)，HRMS理论值(M+H)263.0694，实测值263.0689.

实施例11这个实施例阐述了1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的产生。

向烧瓶中加入1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.875g，2.14mmol)、3-硝基苯基硼酸(0.536g，3.21mmol)、2M Na2CO3(9mL)、甲苯(25mL)和[1，1’双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的1∶1复合物[Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.140g，0.170mmol)]，然后用N2清洗并在90℃下加热20小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。层析法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体(0.767g，72.4％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.00(dd，1H)，8.75(d，1H)，8.68(d，1H)，8.54(s，1H)，8.30(m，1H)，7.91(dd，1H)，7.84-7.70(m，2H)，6.87(dd，1H)，4.58(t，2H)，4.36(q，2H)，3.00-2.95(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.38-1.31(m，12H)；HRMS理论值(M+H)496.2191，实测值496.2175.

实施例12这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐的产生。

将氨气鼓泡通入装有在10mL乙醇中的1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.084g，0.17mmol)的耐压管中并冷却至-78℃。然后把管子密封并加热至70℃反应6天。真空浓缩反应混合物。向这个残余物中加入4N HCl/二噁烷(6mL)。1.5小时后，经Gilson RP HPLC(5-95％乙腈/水)纯化溶液。把合适的部分浓缩为浅褐色固体(0.048g，60％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.94(dd，1H)，8.81(d，1H)，8.60(d，1H)，8.43(s，1H)，8.36(dd，1H)，8.20-8.09(m，4H)，7.87-7.74(m，3H)，4.66(t，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)；HRMS理论值(M+H)367.1513，实测值367.1529.

实施例13这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐的产生。

使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.127g，0.254mmol)，如对1-(3-氨基丙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐的产生那样进行合成。用甲醇和4N HCl/二噁烷处理TFA盐残余物。20小时后，把悬浮液浓缩为灰白色固体(0.069g，0.16mmol)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.90(d，1H)，9.78(s，1H)，8.87(d，1H)，8.69(s，1H)，8.46-8.39(m，2H)，8.22-8.08(m，5H)，7.96-7.89(m，2H)，7.82-7.78(m，2H)，4.67(t，2H)，2.86-2.77(m，2H)，2.25-2.16(m，2H)；HRMS理论值(M+H)373.1771，实测值373.1769.

实施例14这个实施例阐述了1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的产生。

使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.732g，1.85mmol)、3-喹啉基硼酸(0.481g，2.78mmol)、2M Na2CO3(7mL)、甲苯(20mL)和Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.121g，0.148mmol)，如对1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备那样进行合成。用二氯甲烷研磨从水处理中得到的黑色残余物，得到灰白色固体(0.615g，68.2％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.72(s，1H)，9.14(s，1H)，8.78(d，1H)，8.62(s，1H)，8.15-8.08(m，2H)，7.90-7.82(m，3H)，7.71-7.66(m，1H)，6.94(t，1H)，4.64(t，2H)，4.37(q，2H)，3.39-3.32(m，2H)，1.39-1.28(m，12H)；HRMS理论值(M+H)488.2292，实测值488.2296.

实施例15这个实施例阐述了2-{2-[4-(三氟甲氧基)-苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生。

使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.954g，2.33mmol)、3-喹啉基硼酸(0.520g，3.00mmol)、2M Na2CO3(10mL)、甲苯(25mL)和Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.152g，0.186mmol)，如对1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备那样进行合成。快速层析法(25％乙酸乙酯/己烷)，得到米色固体(0.593g，50.7％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.72(d，1H)，9.14(d，1H)，8.77(d，1H)，8.63(s，1H)，8.15-8.07(m，2H)，7.85-7.82(m，3H)，7.69(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.60(t，2H)，4.37(q，2H)，3.02-2.96(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.39-1.34(m，12H)；HRMS理论值(M+H)502.2449，实测值502.2419.

实施例16这个实施例阐述了1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-{2-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的产生。

使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.100g，2.79mmol)、4-羟基甲基-苯基硼酸(0.550g，3.62mmol)、2M Na2CO3(12mL)、甲苯(32mL)和Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.182g，0.223mmol)，如对1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备那样进行合成。用二氯甲烷研磨从水处理中得到的黑色残余物，得到灰白色固体(0.567g，43.6％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.67(d，1H)，8.32(s，1H)，8.15(d，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.45(d，2H)，6.92(t，1H)，5.26(t，1H)，4.62-4.56(m，4H)，4.35(q，2H)，3.39-3.35(m，2H)，1.36-1.27(m，12H)；HRMS理论值(M+H)467.2289，实测值467.2259.

实施例17这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.763g，1.53mmol)和4N HCl/二噁烷(10mL)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的制备那样进行合成。得到浅黄色固体(0.685g，95.4％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.00(dd，1H)，8.80(d，1H)，8.68(d，1H)，8.63(s，1H)，8.35(dd，1H)，8.13(br s，3H)，8.02(dd，1H)，7.93(s，2H)，7.85(dd，1H)，4.68(t，2H)，4.37(q，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.21-2.16(m，2H)，1.36(t，3H)；HRMS理论值(M+H)396.1666，实测值396.1660.

实施例18这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.588g，1.21mmol)和4N HCl/二噁烷(12mL)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的制备那样进行合成。得到白色固体(0.557g，100％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.97(s，1H)，9.86(s，1H)，8.87-8.85(m，2H)，8.62(s，1H)，8.48-8.41(m，5H)，8.15-8.08(m，2H)，7.98-7.90(m，2H)，4.89(t，2H)，4.39(q，2H)，3.43-3.36(m，2H)，1.37(t，3H)；HRMS理论值(M+H)388.1768，实测值388.1754.

实施例19这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.404g，0.805mmol)和4N HCl/二噁烷(10mL)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的制备那样进行合成。得到黄色固体(0.357g，93.5％收率)：

1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.92(d，1H)，9.72(d，1H)，8.84(d，1H)，8.79(s，1H)，8.40-8.36(m，2H)，8.16(br s，3H)，8.07-8.00(m，2H)，7.93-7.88(m，2H)，4.66(t，2H)，4.38(q，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.25-2.16(m，2H)，1.37(t，3H)；HRMS理论值(M+H)402.1925，实测值402.1937.

实施例20这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-{2-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.498g，1.07mmol)和4N HCl/二噁烷(10mL)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的制备那样进行合成。得到白色固体(0.474g，100％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.83(d，1H)，8.74(s，1H)，8.38(br s，3H)，8.29-8.20(m，3H)，8.08(s，1H)，7.57(d，2H)，4.90(t，2H)，4.62(m，2H)，4.39(q，2H)，3.40-3.35(m，2H)，1.36(t，3H)；HRMS理论值(M+H)367.1765，实测值367.1751.

实施例21这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基-苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

向烧瓶中加入1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.700g，1.78mmol)、3-硝基苯基硼酸(0.446g，2.67mmol)、2M Na2CO3(7mL)、甲苯(20mL)和[1，1’双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的1∶1复合物[Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.116g，0.142mmol)]，然后用N2清洗并在90℃下加热20小时。通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩有机层。向这个残余物中加入4N HCl/二噁烷(10.0mL)。2小时后，经Gilson RPHPLC(5-95％乙腈/水)纯化反应混合物。把合适的部分浓缩为粘性残余物，使用4N HCl/二噁烷和甲醇把它转化为HCl盐。搅拌1小时后，把反应物浓缩为棕色固体(0.688g，85.1％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.01(s，1H)，8.80(dd，1H)，8.70-8.64(m，2H)，8.35-8.28(m，4H)，8.03(d，1H)，7.93(s，1H)，7.84(dd，1H)，4.87(t，2H)，4.38(q，2H)，3.39-3.33(m，2H)，1.36(t，3H)；HRMS理论值(M+H)382.1510，实测值382.1525.

实施例22这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.700g，1.78mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.406g，2.67mmol)、2M Na2CO3(7mL)、甲苯(20mL)、Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.116g，0.142mmol)和4N HCl/二噁烷(10.0mL)，如对1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的制备那样进行合成。把产物分离为黄色固体(0.709g，90.7％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.77(d，1H)，8.65(s，1H)，8.35(br s，3H)，8.24(d，2H)，8.16(d，1H)，8.04(s，1H)，7.18(d，2H)，4.89(t，2H)，4.38(q，2H)，3.87(s，3H)，3.42-3.38(m，2H)，1.36(t，3H)，HRMS理论值(M+H)367.1765，实测值367.1790.

实施例23这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.700g，1.78mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.550g，2.67mmol)、2M Na2CO3(7mL)、甲苯(20mL)、Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.116g，0.142mmol)和4N HCl/二噁烷(10.0mL)，如对1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生那样进行合成。把产物分离为红褐色固体(0.821g，93.5％收率)：

1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.79(d，1H)，8.59(s，1H)，8.36-8.33(m，5H)，8.07(d，1H)，7.94(s，1H)，7.57(d，2H)，4.87(t，2H)，4.38(q，2H)，3.42-3.38(m，2H)，1.36(t，3H)；HRMS理论值(M+H)421.1482，实测值421.1482.

实施例24这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.044g，2.64mmol)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(0.587g，3.97mmol)、2M Na2CO3(10mL)、甲苯(30mL)、Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.172g，0.211mmol)和4N HCl/二噁烷(10.0mL)，如对1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生那样进行合成。把产物分离为黄色固体(1.213g，＞100％收率，73.0％纯度)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.79-8.72(m，2H)，8.36(br s，3H)，8.24-8.19(m，2H)，7.96(s，1H)，7.71(d，2H)，7.62-7.45(m，5H)，4.89(t，2H)，4.39(q，2H)，3.41-3.39(m，2H)，1.37(t，3H)；HRMS理论值(M+H)363.1816，实测值363.1807.

实施例25这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯三氟乙酸盐的产生。

使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.758g，1.92mmol)、4-二甲基氨基苯基硼酸(0.475g，2.88mmol)、2M Na2CO3(8mL)、甲苯(23mL)、Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.126g，0.154mmol)和4N HCl/二噁烷(10.0mL)，如对1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生那样进行合成。把所述TFA盐分离为黄色固体(0.666g，70.3％收率)：

1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.64(d，1H)，8.46(s，1H)，8.07-8.04(m，5H)，7.95(s，1H)，7.88(d，1H)，6.86(d，2H)，4.85(t，2H)，4.38(q，2H)，3.47-3.37(m，2H)，3.03(s，6H)，1.36(t，3H)；HRMS理论值(M+H)380.2081，实测值380.2098.

实施例26这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.752g，1.90mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.434g，2.86mmol)、2M Na2CO3(7mL)、甲苯(20mL)、Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.124g，0.152mmol)和4N HCl/二噁烷(10.0mL)，如对1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生那样进行合成。把产物分离为灰白色固体(0.500g，60.0％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.81(d，1H)，8.67(s，1H)，8.37(br s，3H)，8.22(d，1H)，8.04(s，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.53(dd，1H)，7.18(d，1H)，4.89(t，2H)，4.38(q，2H)，3.89(s，3H)，3.42-3.36(m，2H)，1.36(t，3H)；HRMS理论值(M+H)367.1765，实测值367.1755.

实施例27这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-羟基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

使用1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.752g，1.90mmol)、3-羟基苯基硼酸(0.629g，2.86mmol)、2M Na2CO3(7mL)、甲苯(20mL)、Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.124g，0.152mmol)和4N HCl/二噁烷(10.0mL)，如对1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生那样进行合成。把产物分离为灰白色固体(0.381g，46.8％收率)：

1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.80(d，1H)，8.62(s，1H)，8.37(br s，3H)，8.22(d，1H)，8.04(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.41(dd，1H)，7.05(dd，1H)，4.89(t，2H)，4.38(q，2H)，3.89(s，3H)，3.42-3.36(m，2H)，1.36(t，3H)；HRMS理论值(M+H)353.1608，实测值353.1630.

实施例28这个实施例阐述了2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生。

向烧瓶中加入1-(2-氨基乙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.303g，0.659mmol)、NH4OH(6mL)和乙醇(3mL)。搅拌20小时后，过滤反应物并用水、乙醇和乙醚漂洗固体，得到白色固体(0.178g，76.8％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.73(s，1H)，9.16(s，1H)，8.79(s，1H)，8.64(s，1H)，8.35(s，1H)，8.16-8.08(m，2H)，7.90-7.69(m，4H)，4.45(br s，2H)，3.69(br s，2H)；HRMS理论值(M+H)342.1349，实测值342.1365.

实施例29这个实施例阐述了2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的产生。

使用1-(3-氨基丙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.144g，0.303mmol)、NH4OH(6mL)和乙醇(3mL)，如对2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生那样进行合成。得到白色固体(0.046g，43％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.72(d，1H)，9.16(d，1H)，8.77(d，1H)，8.61(s，1H)，8.35(br s，1H)，8.15-8.07(m，2H)，7.88-7.79(m，2H)，7.71-7.66(m，2H)，4.55(t，2H)，3.29-3.23(m，2H)，2.22-2.18(m，2H)；HRMS理论值(M+H)356.1506，实测值356.1525.

实施例30这个实施例阐述了2-{2-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.202g，0.459mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如对2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生那样进行合成。得到白色固体(0.098g，66％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.67(d，1H)，8.36-8.32(m，2H)，8.15(d，2H)，7.78(d，1H)，7.64(s，1H)，7.45(d，2H)，5.27(t，1H)，4.57(d，2H)，4.42(t，2H)，3.70-3.66(m，2H)；HRMS理论值(M+H)321.1346，实测值321.1333.

实施例31这个实施例阐述了2-[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.253g，0.575mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如对2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生那样进行合成。得到灰白色固体(0.160g，86.8％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.69(s，1H)，8.37-8.32(m，2H)，7.80-7.68(m，4H)，7.42(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.42(t，2H)，3.86(s，3H)，3.69-3.65(m，2H)；HRMS理论值(M+H)321.1346，实测值321.1344.

实施例32这个实施例阐述了2-[2-(3-羟基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-羟基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.304g，0.715mmol)、NH4OH(10mL)和乙醇(5mL)，如对2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生那样进行合成。得到灰白色固体(0.178g，81.1％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.56(br s，1H)，8.66(d，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.79(s，1H)，7.63-7.59(m，3H)，7.30(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.42(t，2H)，3.69-3.64(m，2H)；HRMS理论值(M+H)307.1190，实测值307.1214.

实施例33这个实施例阐述了2-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生。

使用1-(3-氨基丙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.253g，0.540mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如对2-吡啶-4-基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生那样进行合成。使用甲醇和4N HCl/二噁烷把分离的TFA盐转化为HCl盐。0.5小时后，浓缩悬浮液并用乙醚漂洗固体，得到白色固体(0.140g，65.2％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.00(dd，1H)，8.78(d，1H)，8.65(d，1H)，8.60(s，1H)，8.39-8.33(m，2H)，8.00(dd，1H)，7.84(dd，1H)，7.74(s，1H)，4.54(t，2H)，3.27-3.21(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)；HRMS理论值(M+H)342.1349，实测值342.1365.

实施例34这个实施例阐述了2-{2-[4-(三氟甲氧基)-苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.439g，0.889mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如对2-吡啶-4-基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生那样进行合成。得到灰白色固体(0.181g，43.0％收率)：

1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.72(d，1H)，8.45(s，1H)，8.33-8.30(m，3H)，7.88(d，1H)，7.69(s，1H)，7.51(d，2H)，4.43(q，2H)，3.70-3.64(m，2H)；HRMS理论值(M+H)375.1063，实测值375.1068.

实施例35这个实施例阐述了2-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.610g，1.40mmol)、NH4OH(10mL)和乙醇(5mL)，如对2-吡啶-4-基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生那样进行合成。得到黄色固体(0.352g，58.4％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.69(d，1H)，8.40(br s，2H)，7.97-7.92(m，2H)，7.71-7.68(m，3H)，7.49-7.37(m，4H)，4.45(t，2H)，3.70-3.66(m，2H)；HRMS理论值(M+H)317.1397，实测值317.1405.

实施例36这个实施例阐述了2-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯三氟乙酸盐(0.350g，0.708mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如对2-吡啶-4-基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生那样进行合成。得到黄色固体(0.204g，64.5％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.61(d，1H)，8.51(s，1H)，8.40(s，1H)，8.03(d，2H)，7.96(d，1H)，7.86(s，1H)，6.88(d，2H)，4.46(t，2H)，3.71-3.66(m，2H)，3.05(s，6H)；HRMS理论值(M+H)334.1662，实测值334.1673.

实施例37这个实施例阐述了2-[2-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.368g，0.838mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如对2-吡啶-4-基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生那样进行合成。得到白色固体(0.225g，61.8％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.69(d，1H)，8.45(s，1H)，8.36(s，1H)，8.13(d，2H)，7.93(d，1H)，7.76(s，1H)，7.12(d，2H)，4.44(t，2H)，3.85(s，3H)，3.71-3.66(m，2H)；HRMS理论值(M+H)321.1346，实测值321.1359.

实施例38这个实施例阐述了2-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.350g，0.771mmol)、NH4OH(8mL)和乙醇(4mL)，如对2-吡啶-4-基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生那样进行合成。得到米色固体(0.152g，43.8％收率)：1HNMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.00(s，1H)，8.75(d，1H)，8.66(d，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.89(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.73(s，1H)，4.43(t，2H)，3.70-3.65(m，2H)；HRMS理论值(M+H)336.1091，实测值336.1068.

实施例39这个实施例阐述了2-[2-(3，4-二氟苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生。

使用2-(2-氯吡啶-4-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.175g，0.702mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(0.167g，1.05mmol)、2M Na2CO3(2mL)、甲苯(7mL)和Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.046g，0.057mmol)，如对1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生那样进行合成。分离为白色固体的TFA盐(0.076g，25％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.68(d，1H)，8.42(s，1H)，8.32-8.23(m，2H)，8.09(d，1H)，7.82(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55(dd，1H)，4.41(t，2H)，3.69-3.64(m，2H)；HRMS理论值(M+H)327.1052，实测值327.1078.

实施例40这个实施例阐述了2-[2-(3，4-二氯苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生。

使用2-(2-氯吡啶-4-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.175g，0.702mmol)、3，4-二氯苯基硼酸(0.200g，1.05mmol)、2M Na2CO3(2mL)、甲苯(7mL)和Pd[dppf]Cl2·CH2Cl2(0.046g，0.057mmol)，如对1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生那样进行合成。得到为灰色固体的TFA盐(0.016g，4.9％收率)：1H NMR(DMSO-d6，TFA/300MHz)δ8.81(d，1H)，8.66(s，1H)，8.42-8.34(m，2H)，8.28-8.18(m，2H)，7.87-7.85(m，2H)，4.45(t，2H)，3.71-3.64(m，2H)，HRMS理论值(M+H)359.0461，实测值359.0476.

实施例41这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸二盐酸盐的产生。

使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.253g，0.539mmol)和LiOH·H2O(0.0679g，1.62mmol)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的制备那样进行合成。分离的TFA盐为发粘的固体，因此使用甲醇和4N HCl/二噁烷转化为HCl盐。0.5小时后，浓缩悬浮液并用乙醚漂洗固体，得到白色固体(0.223g，94.6％收率)：

1HNMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.00(dd，1H)，8.79(d，1H)，8.68(d，1H)，8.60(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.11(br s，3H)，7.99(dd，1H)，7.88-7.81(m，2H)，4.68(t，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)；HRMS理论值(M+H)368.1353，实测值368.1336.

实施例42这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.211g，0.457mmol)和LiOH·H2O(0.077g，1.8mmol)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的制备那样进行合成。得到桃红色固体(0.150g，69.4％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.75(s，1H)，9.23(d，1H)，8.82(d，1H)，8.69(s，1H)，8.17-8.10(m，2H)，8.01-7.94(m，3H)，7.89-7.83(m，2H)，7.72(dd，1H)，4.86(t，2H)，3.44-3.38(m，2H)；HRMS理论值(M+H)360.1455，实测值360.1466.

实施例43这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸二盐酸盐的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-硝基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.262g，0.516mmol)和LiOH·H2O(0.097g，2.3mmol)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的制备那样进行合成。使用甲醇和4N HCl/二噁烷把分离的TFA盐转化为HCl盐。0.5小时后，浓缩悬浮液并用乙醚漂洗固体，得到黄色固体(0.102g，46.5％收率)：

1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.01(s，1H)，8.80(d，1H)，8.70-8.64(m，2H)，8.35-8.28(m，4H)，8.02(d，1H)，7.89-7.82(m，2H)，3.39-3.33(m，2H)；HRMS理论值(M+H)354.1197，实测值354.1176.

实施例44这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.260g，0.591mmol)和LiOH·H2O(0.099g，2.4mmol)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的产生制备进行合成。得到淡黄色固体(0.212g，79.4％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.69(d，1H)，8.42(s，2H)，8.15(d，1H)，8.00(br s，3H)，7.88-7.84(m，2H)，7.09(d，2H)，4.84(t，2H)，3.84(s，3H)，3.38-3.42(m，2H)；HRMS理论值(M+H)339.1452，实测值339.1472.

实施例45这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.257g，0.521mmol)和LiOH·H2O(0.097g，2.3mmol)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的制备那样进行合成。得到米色固体(0.088g，34％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.73(d，1H)，8.50(s，1H)，8.32(d，2H)，8.01(br s，3H)，7.88(d，1H)，7.81(s，1H)，7.51(d，2H)，4.84(t，2H)，3.42-3.38(m，2H)；HRMS理论值(M+H)393.1169，实测值393.1189.

实施例46这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯三氟乙酸盐(0.238g，0.482mmol)和LiOH·H2O(0.088g，2.1mmol)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的制备那样进行合成。得到氖橙色固体(0.150g，67.0％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.64(d，1H)，8.46(s，1H)，8.07-8.04(m，5H)，7.91-7.88(m，2H)，6.86(d，2H)，4.86(t，2H)，3.43-3.37(m，2H)，3.03(s，6H)；HRMS理论值(M+H)352.1768，实测值352.1770.

实施例47这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.311g，0.714mmol)和LiOH·H2O(0.120g，2.86mmol)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的制备那样进行合成。分离为浅黄色固体的TFA盐(0.220g，68.7％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.68(d，1H)，8.26(s，1H)，8.03(br s，3H)，7.89-7.84(m，2H)，7.73-7.68(m，3H)，7.45-7.36(m，4H)，4.89(t，2H)，3.41-3.39(m，2H)；HRMS理论值(M+H)335.1503，实测值335.1496.

实施例48这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸二盐酸盐的产生。

使用1-(3-氨基丙基)-3-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.134g，0.282mmol)和LiOH·H2O(0.047g，1.1mmol)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的制备那样进行合成。使用甲醇和4N HCl/二噁烷把TFA盐转化为HCl盐。0.5小时后，浓缩悬浮液并用乙醚漂洗固体，得到黄色固体(0.086g，68％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.92(d，1H)，9.95(s，1H)，9.83(s，1H)，8.44-8.41(m，2H)，8.17-8.09(m，4H)，8.03(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.86(s，1H)，δ4.69(t，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.25-2.16(m，2H)；HRMS理论值(M+H)374.1612，实测值374.1622.

实施例49这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸二盐酸盐的产生使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.167g，0.379mmol)和LiOH·H2O(0.064g，1.5mmol)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的制备那样进行合成。使用甲醇和4N HCl/二噁烷把TFA盐转化为HCl盐。0.5小时后，浓缩悬浮液并用乙醚漂洗固体，得到淡桃红色固体(0.069g，70％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.80(d，1H)，8.67(s，1H)，8.33(br s，3H)，8.22-8.19(m，3H)，8.00(s，1H)，7.55(d，2H)，4.89(t，2H)，4.62(m，2H)，3.40-3.35(m，2H)；HRMS理论值(M+H)339.1452，实测值339.1435.

实施例50这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(0.179g，0.407mmol)和LiOH·H2O(0.105g，2.50mmol)，如对1-(2-氨基乙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的制备那样进行合成。得到灰白色固体(0.168g，91.2％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.72(d，1H)，8.43(s，1H)，8.00(br s，3H)，7.88(d，1H)，7.83(s，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.06(dd，1H)，4.84(t，2H)，3.85(s，3H)，3.44-3.38(m，2H)；HRMS理论值(M+H)339.1452，实测值339.1469.

实施例51这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-N-羟基-3-{2-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐的产生。

将新鲜制备的甲醇钠(3.48M，0.27mL)滴加入到盐酸羟胺(0.039mL，0.94mmol)在甲醇(1mL)中的维持在40℃下的搅拌着的溶液中。把白色浆状物冷却至室温，然后加入1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-{2-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.400g，0.857mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。搅拌48小时后，加入7mL 4NHCl(水溶液)并搅拌反应物20小时。经Gilson RP HPLC(5-95％乙腈/水)纯化，得到桃红色固体(0.129g，32.1％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ11.53(brs，1H)，8.73(d，1H)，8.31(s，1H)，8.11-8.01(m，5H)，7.75(d，1H)，7.52-7.46(m，3H)，4.77(t，2H)，4.58(s，2H)，3.42-3.35(m，2H)；HRMS理论值(M+H)354.1561，实测值354.1538.

实施例52这个实施例阐述了2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生。

向烧瓶中加入在6mL无水DMF中的2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮(0.251g，0.960mmol)、吡唑(0.325g，4.78mmol)和氢化钠(0.229g，5.73mmol)并在N2下，于138℃下搅拌60小时。然后用1N HCl(水溶液)猝灭反应物并经Gilson RPHPLC(5-95％乙腈/水)纯化。浓缩合适的部分并使用甲醇和4N HCl/二噁烷转化为HCl盐。把混合物浓缩为浅黄色固体(0.028g，8.2％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.64(d，1H)，8.48(d，1H)，8.35(br s，2H)，7.85(s，1H)，7.77(d，1H)，7.45(s，1H)，6.59(s，1H)，4.53(t，2H)，3.26-3.20(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)；HRMS理论值(M+H)295.1302，实测值295.1285.

实施例53这个实施例阐述了2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生。

使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮(0.251g，0.960mmol)和咪唑，钠衍生物(0.431g，4.78mmol)，如对2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生那样进行合成，得到白色固体(0.074g，23％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ10.0(s，1H)，8.62(d，1H)，8.55(s，1H)，8.48(s，1H)，8.41(br s，1H)，7.99(d，1H)，7.90(s，1H)，7.65(s，1H)，4.53(t，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)；HRMS理论值(M+H)295.1302，实测值295.1290.

实施例54这个实施例阐述了2-[2-(1H-吡咯-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂4-酮三氟乙酸盐的产生。

使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮(0.251g，0.960mmol)、吡咯(0.334mL，4.78mmol)和氢化钠(0.229g，5.73mmol)，如对2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生那样进行合成。分离为黑色固体的TFA盐(0.128g，32.7％收率)：

1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.42(d，1H)，8.34(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.79(brs，2H)，7.67-7.64(m，2H)，6.30(br s，2H)，4.52(t，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)；HRMS理论值(M.+H)294.1349，实测值294.1348.

实施例55这个实施例阐述了2-[2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生。

使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮(0.251g，0.960mmol)、4-甲基咪唑(0.393g，4.78mmol)和氢化钠(0.229g，5.73mmol)，如对2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生那样进行合成。得到棕色固体(0.053g，16％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.88(s，1H)，8.60(d，1H)，8.40(br s，2H)，8.28(s，1H)，7.97(d，1H)，7.63(s，1H)，4.53(t，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.36(s，3H)，2.22-2.16(m，2H)；HRMS理论值(M+H)309.1458，实测值309.1462.

实施例56这个实施例阐述了2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮三氟乙酸盐的产生。

使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮(0.251g，0.960mmol)、4-苯基咪唑(0.690g，4.78mmol)和氢化钠(0.229g，5.73mmol)，如对2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生那样进行合成。分离为白色固体的TFA盐(0.060g，13％收率)：

1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.17(s，1H)，8.76(s，1H)，8.57(d，1H)，8.37-8.32(m，2H)，7.93-7.88(m，3H)，7.65(s，1H)，7.47(dd，2H)，7.36-7.34(m，1H)，4.54(t，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)；HRMS理论值(M+H)371.1615，实测值371.1626.

实施例57这个实施例阐述了2-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮三氟乙酸盐的产生。

使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮(0.251g，0.960mmol)、4-甲基吡唑(0.40mL，4.8mmol)和氢化钠(0.229g，5.73mmol)，如对2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生那样进行合成。分离为白色固体的TFA盐(0.068g，16％收率)：1HNMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.45-8.29(m，4H)，7.72(m，1H)，7.66(s，1H)，7.42(s，1H)，4.54(t，2H)，3.25-3.20(m，2H)，2.20-2.11(m，5H)；HRMS理论值(M+H)309.1458，实测值309.1448.

实施例58这个实施例阐述了2-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生。

使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮(0.251g，0.960mmol)和1，2，4-三唑，钠衍生物(0.435g，4.78mmol)，如对2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生那样进行合成。得到白色固体(0.157g，48.4％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.40(s，1H)，8.55(d，1H)，8.37-8.33(m，2H)，8.27(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.50(s，1H)，4.53(t，2H)，3.25-3.20(m，2H)，2.22-2.14(m，2H)；HRMS理论值(M+H)296.1254，实测值296.1244.

实施例59这个实施例阐述了2-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生。

使用2-(2-氯吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮(0.251g，0.960mmol)、1，2，3-三唑(0.28mL，4.8mmol)和氢化钠(0.229g，5.73mmol)，如对2-[2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮盐酸盐的产生那样进行合成。得到白色固体(0.118g，36.0％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.89(s，1H)，8.61(d，1H)，8.52(s，1H)，8.37(br s，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.55(s，1H)，4.54(t，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)；HRMS理论值(M+H)296.1254，实测值296.1243.

实施例60这个实施例阐述了1-{3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的产生。

向3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯在无水DMF(35mL)中的冷却(0℃)的溶液中滴加叔丁醇锂(1M在THF中，6.6mL)。搅拌反应物30分钟，然后滴加3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.57g，6.60mmol)和碘化钠(0.989g，6.60mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液。搅拌反应物并温热至室温反应4小时。然后把反应物倾入到水和盐水中并用乙酸乙酯提取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。层析法纯化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色的油(1.13g，63.7％收率)：1HNMR(DMSO-d6/300MHz)δ7.81(d，2H)，7.27(s，1H)，6.87(t，1H)，6.79(d，2H)，4.52(t，2H)，4.37(q，2H)，3.80(s，3H)，3.30-2.94(m，2H)，1.96-1.91(m，2H)，1.39-1.33(m，12H)；HRMS理论值(M+H)404.2180，实测值404.2190.

实施例61这个实施例阐述了1-{3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸的产生。

将1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.467g，1.16mmol)和LiOH·H2O(0.097g，2.32mmol)在12mL THF/H2O(1∶1)中的溶液在室温下搅拌3小时。把反应混合物浓缩成水相，然后用0.1N HCl稀释并用乙酸乙酯提取3次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩为淡黄色固体(0.359g，82.3％收率)：1HNMR(DMSO-d6/300MHz)δ7.71(d，2H)，7.01-6.94(m，3H)，6.88(s，1H)，4.62(t，2H)，3.80(s，3H)，2.94-2.90(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.39(s，9H)；HRMS理论值(M+H)376.1867，实测值376.1906.

实施例61这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸二盐酸盐的产生。

向1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.262g，0.70mmol)在无水二氯甲烷(7mL)中的冷却(-78℃)的溶液中滴加三溴化硼(1.0M在CH2Cl2中，7.0mL)。1小时后，用水小心猝灭反应物，然后浓缩为水层并经Gilson RP HPLC(5-95％乙腈/水)纯化。浓缩合适的部分。使用4N HCl/二噁烷和甲醇把残余物转化为HCl盐。搅拌1小时后，把混合物浓缩为白色固体(0.238g，100％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.07(br s，3H)，7.67(d，2H)，7.18(s，1H)，6.83(d，2H)，4.59(t，2H)，2.84-2.78(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)；HRMS理论值(M+H)262.1186，实测值262.1195.

实施例62这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐的产生。

向装有1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.588g，1.46mmol)的烧瓶中加入4N HCl/二噁烷(5mL)。1小时后，过滤反应混合物并用乙醚漂洗，得到白色固体(0.443g，89.4％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.06(br s，3H)，7.81(d，2H)，7.32(s，1H)，7.00(d，2H)，4.61(t，2H)，4.37(q，2H)，3.80(s，3H)，2.87-2.80(m，2H)，2.20-2.11(m，2H)，1.36(t，3H)，HRMS理论值(M+H)304.1656，实测值304.1665.

实施例63这个实施例阐述了2-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的产生。

向装有1-(3-氨基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(0.418g，1.23mmol)的烧瓶中加入NH4OH(20mL)和乙醇(10mL)。搅拌18小时后，过滤反应物并用乙醚漂洗白色固体，得到白色固体(0.243g，76.8％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.28(br s，1H)，7.77(d，2H)，7.10(s，1H)，6.98(d，2H)，4.45(t，2H)，3.80(s，3H)，3.26-3.21(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)；HRMS理论值(M+H)258.1242，实测值258.1237.

实施例64这个实施例阐述了2-(4-羟基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的产生。

使用1-(3-氨基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(0.182g，0.70mmol)和三溴化硼(7.0mL)，如对1-(3-氨基-丙基)-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸二盐酸盐的制备那样进行合成。经GilsonRP HPLC(5-95％乙腈/水)纯化，得到白色固体(0.078g，46％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.55(br s，1H)，8.25(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.03(s，1H)，6.80(d，2H)，4.44(t，2H)，3.26-3.21(m，2H)，2.18-2.13(m，2H)；HRMS理论值(M+H)244.1081，实测值244.1049.

实施例65这个实施例阐述了1-{3-[(叔丁氧基-羰基)氨基]丙基}-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的产生。

使用3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(2.01g，8.17mmol)、叔丁醇锂(12.3mL)、3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(2.92g，12.3mmol)和碘化钠(1.84g，12.3mmol)，如对1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备那样进行合成。快速层析化(12％乙酸乙酯/己烷)得到黄色的油，用乙醚研磨，得到淡黄色固体(1.47g，45.0％收率)：HRMS理论值(M+H)404.2180，实测值404.2206。

实施例66这个实施例阐述了1-{3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]丙基}-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸的产生。

使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.610g，1.51mmol)和LiOH·H2O(0.127g，3.02mmol)，如对1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备那样进行合成。得到灰白色固体(0.565g，100％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ13.47(br s，1H)，7.46-7.32(m，4H)，6.93-6.86(m，2H)，4.56(t，2H)，3.83(s，3H)，3.01-2.95(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.39(s，9H)；HRMS理论值(M+H)376.1873，实测值376.1896.

实施例67这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的产生。

使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.496g，1.32mmol)和三溴化硼(1.0M在CH2Cl2中，13.0mL)，如对1-(3-氨基-丙基)-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸二盐酸盐的制备那样进行合成。分离为灰白色固体的TFA盐(0.353g，71.3％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ13.62(br s，1H)，9.56(br s，1H)，7.80(br s，3H)，7.27-7.23(m，4H)，6.77(d，1H)，4.63(t，2H)，2.89-2.81(m，2H)，2.17-2.07(m，2H)；HRMS理论值(M+H)262.1192，实测值262.1223.

实施例68这个实施例阐述了2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的产生。

使用1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.737g，1.83mmol)和4N HCl/二噁烷(10mL)，如对1-(3-氨基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐的制备那样进行合成。使生成的无色油经受对2-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的产生所描述的条件，使用NH4OH(12ml)和乙醇(6ml)。得到灰白色固体：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.29(br s，1H)，7.34-7.45(m，3H)，7.23(s，1H)，6.90(dd，1H)，4.48(t，2H)，3.83(s，3H)，3.26-3.21(m，2H)，2.22-2.14(m，2H)；HRMS理论值(M+H)258.1242，实测值258.1232.

实施例69这个实施例阐述了2-(3-羟基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的产生。

使用2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮(0.325g，1.26mmol)和三溴化硼(13.0mL)，如对1-(3-氨基-丙基)-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸二盐酸盐的制备那样进行合成。经Gilson RP HPLC(5-95％乙腈/水)纯化，得到白色固体(0.194g，63.3％收率)：1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ9.45(br s，1H)，8.28(br s，1H)，7.28-7.19(m，3H)，7.08(s，1H)，6.75-6.72(m，1H)，4.47(t，2H)，3.26-3.21(m，2H)，2.20-2.16(m，2H)；HRMS理论值(M+H)244.1086，实测值244.1115.

实施例70这个实施例阐述了1-(3-{[2-(4-溴苯基)乙基]-氨基}丙基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的产生。

向单颈圆底烧瓶中加入3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.0g，4.6mmol)和30mL DMF。用干冰/CH3CN浴把溶液冷却至-40℃。于5分钟内滴加叔丁醇锂在THF中的1M溶液(6.9mL，6.9mmol)。在-40℃下搅拌30分钟后，于5分钟内滴加3-[[2-(4-溴苯基)乙基](叔丁氧基羰基)氨基]丙基甲磺酸酯(3.0g，6.9mmol)在10mL DMF中的溶液。1小时后，使反应物温热至环境温度并搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯处理残余物。把残余物用盐水洗涤3次，经硫酸镁干燥并浓缩为棕色油。用4N HCl在二噁烷中的20mL溶液处理所述油并搅拌30分钟以除去保护基团。真空浓缩后，用20mL的2.5N氢氧化钠溶液处理粗品混合物。把混合物加热至100℃反应1小时以水解酯。把生成的产品混合物真空浓缩至一半体积，然后在Gilson反相HPLC上层析，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分钟内)洗脱，得到为TFA盐的所需产物。用甲醇处理所述盐，用HCl在二噁烷中的10mL 4N溶液处理以转化为HCl盐。从乙醚中结晶，得到1.30g(56％)为褐色固体的标题化合物。LCMS显示单峰，m/z 429(M+H)。

1H nmr(DMSO-d6/300MHz)δ9.48(宽峰s，2H)，8.94(d，2H)，8.46(d，2H)，7.90(s，1H)，7.50(d，2H)，7.22(d，2H)，4.71(t，2H)，3.20-2.88(m，6H)，2.30(m，2H)，ES+HRMS理论值M+H429.0921，实测值429.0934.

实施例71这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的产生。

步骤1.1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐的制备.

这个化合物作为平行化合物库(parallel library)的一部分制备。向反应试管中加入1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(550mg，1.35mmol)和4-甲氧基苯硼酸(307mg，2.02mmol)。用N2清洗混合物，然后加入16mL甲苯和6mL 2M碳酸钠溶液。用N2再次清洗反应混合物，向搅拌着的混合物中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯II·CH2Cl2(88mg，0.11mmol)，并把反应物加热至80℃反应18小时，倾析水层并通过硅藻土过滤有机层，用CH2Cl2洗涤。真空浓缩滤液，用4N HCl在二噁烷中的10mL溶液处理残余物1小时。真空浓缩产物，用乙醚洗涤并空气干燥，得到673mg(定量)所需酯。LCMS显示一个主要的峰，m/z 381(M+H)。

步骤2.1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的制备.

这个化合物作为平行化合物库的一部分制备。向反应试管中加入1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(200mg，0.44mmol)和10mL的2.5N NaOH溶液。把混合物加热至100℃反应30分钟并真空浓缩。把产品混合物在Gilson反相HPLC上层析，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分钟内)洗脱。合并含有所需产物的部分并浓缩。用甲醇处理所述油并用4N HCl在二噁烷中的5mL溶液处理，得到HCl盐。将溶液浓缩至干，用乙醚洗涤并空气干燥，得到196mg(定量的)标题羧酸。LCMS显示一个单峰，m/z 353(M+H)。ES+HR MS理论值M+H 353.1608，实测值353.1640。

实施例72这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的产生。

以与用于制备1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐描述的相同的方法，使用4-二甲基(氨基)苯基硼酸进行1-(3-氨基丙基)-3-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的制备。纯化得到为橙色固体的标题羧酸。2步收率6％。LCMS显示一个单峰，m/z 366(M+H)。ES+HR MS理论值M+H366.1925，实测值366.1918。

实施例73这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-{2-[3-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的产生。

以与用于制备1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐描述的相同的方法，使用3-羟基甲基苯基硼酸，进行1-(3-氨基丙基)-3-{2-[3-(羟基甲基)苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的制备。纯化得到为棕色固体的标题羧酸。2步收率5％。LCMS显示一个单峰m/z 353(M+H)。ES+HR MS理论值M+H353.1608，实测值353.1608。

实施例74这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的产生。

以与用于制备1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐描述的相同的方法，使用4-三氟甲氧基-苯硼酸，进行1-(3-氨基丙基)-3-{2-[4-(三氟甲氧基)-苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的制备。纯化得到为棕色固体的标题羧酸。2步收率3％。LCMS显示一个单峰，m/z 407(M+H)。ES+HR MS理论值M+H407.1326，实测值407.1358。

实施例75这个实施例阐述了2-[2-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的产生。

这个化合物作为平行化合物库的一部分制备。向反应试管中加入1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(250mg，0.55mmol)、20mL氢氧化铵和10mL乙醇。在室温下搅拌反应混合物18小时。然后真空浓缩混合物，用水洗涤，过滤并真空干燥，得到150mg(81％)为褐色固体的标题内酰胺。LCMS显示一个单峰，m/z 335(M+H)。

1H nmr(DMSO-d6+TFA/300MHz)δ8.78(d，1H)，8.68(s，1H)，8.43(br s，1H)，8.26(d，1H)，8.09(d，2H)，7.93(s，1H)，7.23(d，2H)，4.59(m，2H)，3.89(s，3H)，3.26(m，2H)，2.21(m，2H).ES+HR MS理论值M+H 335.1503，实测值335.1490.

实施例76这个实施例阐述了2-{2-[4-(二甲基氨基)-苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮三氟乙酸盐的产生。

除了经Gilson反相HPLC层析，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分钟内)洗脱外，以与用于2-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的制备描述的相同的方法，进行2-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮三氟乙酸盐的制备。合并纯的部分并浓缩，得到为黄色固体的标题内酰胺(44％收率)。LCMS显示一个单峰，m/z348(M+H)。

1H nmr(DMSO-d6/00MHz)δ8.61(d，1H)，8.52(s，1H)，8.41(br s，1H)，8.03((d，2H)，7.98(d，1H)，7.84(s，1H)，6.89(d，2H)，4.57(t，2H)，3.25(m，2H)，3.05(s，6H)，2.21(m，2H).mp＝223.0-226.7℃ ES+HR MS理论值M+H 48.1819，实测值348.1790.

实施例77这个实施例阐述了2-{2-[3-(羟基甲基)-苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮三氟乙酸盐的产生。

除了经Gilson反相HPLC层析，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分钟内)洗脱外，以与用于2-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的制备描述的相同的方法，进行2-{2-[3-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮三氟乙酸盐的制备。合并纯的部分并浓缩，得到为白色固体的内酰胺(26％收率)。LCMS显示一个单峰，m/z 335(M+H)。

1H nmr(DMSO-d6/300MHz)δ8.71(d，1H)，8.40(s，1H)，8.35(br s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(d，1H)，7.86(d，1H)，7.63(s，1H)，7.53-7.41(m，2H)，4.61(s，2H)，4.54(t，2H)，3.24(m，2H)，2.19(m，2H).ES+HR MS理论值M+H 335.1503，实测值335.1520.

实施例78这个实施例阐述了2-{2-[4-(三氟甲氧基)-苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的产生。

以与用于2-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的制备描述的相同的方法，进行2-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的制备。然后真空浓缩混合物，用水洗涤，过滤并真空干燥，得到为灰白色固体的标题内酰胺(65％)。LCMS显示一个单峰，m/z 389(M+H)。

1H nmr(DMSO-d6/300MHz)δ8.70(d，1H)，8.40(s，1H)，8.33(m，3H)，7.82(d，1H)，7.62(s，1H)，7.49(d，2H)，4.53(m，2H)，3.24(m，2H)，2.19(m，2H).ES+HR MS理论值M+H 389.1220，实测值389.1225.

实施例79这个实施例阐述了2-{2-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的产生。

步骤1.以与在步骤1中制备1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐所描述的相同的方法，使用4-羟基甲基苯基硼酸进行1-(3-氨基丙基)-3-{2-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐的制备。反应完成后，加入乙酸乙酯和水。分离这些层并用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在室温下，用过量的4N HCl/二噁烷处理生成的残余物15分钟。然后把反应混合物经Gilson反相HPLC层析，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分钟内)洗脱。合并纯的部分，用MeOH处理，并用4NHCl/二噁烷处理，得到为红色固体的胺酯的HCl盐(19％收率)。LCMS显示一个主要的峰，m/z 381(M+H)。

步骤2.以与用于2-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的制备描述的相同的方法，进行2-{2-[4-(羟基甲基)苯基]吡啶-4-基}-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的制备。浓缩产物混合物并过滤，得到为褐色固体的内酰胺(44％收率)。LCMS显示一个单峰，m/z 335(M+H)。ES+HR MS理论值M+H 335.1503，实测值335.1520。

实施例80这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-羟基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐的产生。

以与在步骤1中制备1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐所描述的类似的方法，使用4-羟基苯基硼酸THP醚，进行1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-羟基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐的制备。在步骤1中反应完成后，加入乙酸乙酯和水。分离这些层并用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用过量的4N HCl/二噁烷处理残余物15分钟。浓缩混合物，用乙醚研磨并过滤，得到为褐色固体的胺酯(95％收率)。LCMS显示一个主要峰，m/z 367(M+H)。mp＝241.6-244.4℃。

实施例81这个实施例阐述了1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-羟基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的产生。

以与在步骤2中制备1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐所描述的类似的方法，进行1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-羟基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的制备。得到为灰白色固体的标题羧酸(51％收率)。LCMS显示一个单峰，m/z 339(M+H)。ES+HR MS理论值M+H 339.1452，实测值339.1455。

实施例82这个实施例阐述了2-[2-(4-羟基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮三氟乙酸盐的产生。

以与用于2-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮的制备描述的类似的方法，进行2-[2-(4-羟基苯基)吡啶-4-基]-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-4-酮三氟乙酸盐的制备。反应完成后，浓缩产物混合物，用水洗涤并过滤。然后经Gilson反相HPLC层析混合物，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分钟内)洗脱。合并纯的部分并浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(41％收率)。LCMS显示一个单峰，m/z 321(M+H)。

1H NMR(DMSO-d6/300MHz)δ8.72(d，1H)，8.63(s，1H)，8.42(brs，1H)，8.22(d，1H)，8.02(d，2H)，7.81(s，1H)，7.03(d，2H)，4.57(m，2H)，3.25(m，2H)，2.20(m，2H).ES+HR MS理论值M+H 321.1346，实测值321.1368.

实施例83这个实施例阐述了1-(3-{[2-(4-溴苯基)乙基]-氨基}丙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的产生。

步骤1.1-{3-[[2-(4-溴苯基)乙基](叔丁氧基羰基)-氨基]丙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备。在N2下，向单颈圆底烧瓶中加入3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.0g，4.0mmol)和30mL二甲基甲酰胺。用干冰/乙腈浴把溶液冷却至-40℃。于5分钟内滴加叔丁醇锂在THF中的1M溶液(4.8mL，4.8mmol)。在-40℃下搅拌反应物1小时。于5分钟内滴加3-[[2-(4-溴苯基)乙基](叔丁氧基羰基)氨基]丙基甲磺酸酯(2.1g，4.8mmol)在10mL二甲基甲酰胺中的溶液。在-40℃下搅拌生成的反应混合物1小时，然后在室温下搅拌18小时。然后浓缩混合物并用乙醚处理残余物。滤除固体杂质并用乙醚洗涤。把滤液浓缩为棕色的油。LCMS显示为乙酯与水解的羧酸的混合物。这个产物混合物无须进一步纯化即可进行下一步。

步骤2.以与在实施例2步骤1中描述的类似方法，使用2-苯基乙烯基硼酸进行1-(3-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}-丙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯盐酸盐的制备。反应完成后，加入乙酸乙酯和水。分离这些层并用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用过量的4N HCl/二噁烷处理残余物30分钟。浓缩混合物，用乙醚洗涤并过滤，得到为棕色固体的乙酯(29％收率经2步)。LCMS显示一个主峰，m/z 559(M+H)。ES+HR MS理论值M+H 559.1703，实测值559.1679。

步骤3.以与在步骤2中描述的用于1-(3-氨基丙基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的产生类似的方法，进行1-(3-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}丙基)-3-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸三氟乙酸盐的制备。反应完成后，浓缩混合物。然后经Gilson反相HPLC层析混合物，用乙腈/水梯度(5-70％CH3CN于15分钟内)洗脱。合并纯的部分并浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(30％收率)。LCMS显示一个单峰，m/z 531(M+H)。ES+HR MS理论值M+H 531.1390，实测值531.1411。

实施例84这个实施例阐述了1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的产生。

将在甲苯(100mL)中的1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.0g，0.013mol)、4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基硼酸(6.4g，0.025mol)、碳酸钠(2.7g，0.025mol)、水(12.5mL)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(1.0g，0.0013mol)回流4小时。使内容物冷却并在EtOAc和水之间分配。用盐水洗涤EtOAc层，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅藻土垫过滤残余物，用25％EtOAc/己烷洗脱，得到浅琥珀色油。所述油在己烷中结晶并过滤，得到为白色固体的所需产物3.77g(51％收率)。

FABHRMS m/z 567.2983(M+H，C30H43N4O5Si理论值567.2997).1H NMR(CDCl3/300MHz)：8.70(s，1H)；8.12(s，1H)；7.97(d，2H)；7.60(s，1H)；7.29(d，1H)；6.95(d，2H)；4.97(br，1H)；4.77(t，2H)；4.40(q，2H)；3.63(br，2H)；1.40(t，3H)；1.38(s，9H)；1.00(s，9H)；0.25(s，6H).

分析计算值C30H42N4O5Si：C，63.58；H，7.47；N，9.89.实测值：C，63.51；H，7.58；N，9.73.

实施例85这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的制备。

将1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.0g，0.0018mol)和在二噁烷中的4N HCl混合2小时并过滤，得到为白色固体的所需产物875mg(90％收率)。

FABHRMS m/z 467.2450(M+H，C25H35N4O3Si理论值467.2473).1HNMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)：8.80(d，1H)；8.75(s，1H)；8.35(d，1H)；8.22(br，3H)；8.20-8.10(m，3H)；7.13(d，2H)；4.90(t，2H)；4.40(q，2H)；3.40(q，2H)；1.39(t，3H)；0.95(s，9H)；0.23(s，6H).

分析计算值C25H34N4O3Si(2HCl，1.1H2O)：C，53.68；H，6.88；N，10.02.实测值：C，53.34；H，6.98；N，10.18.

实施例86这个实施例阐述了2-[2-(4-羟基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生。

将1-(2-氨基乙基)-3-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐(770mg，0.0014mol)、浓氢氧化铵(2mL)和甲醇(20mL)搅拌过夜。真空浓缩内容物，用水浆化残余物并过滤，得到为白色固体的所需产物373mg(87％收率)。

FABHRMS m/z307.1222(M+H，C17H15N4O2理论值307.1190).1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)：8.75(d，1H)；8.63(s，1H)；8.40(s，1H)；8.21(d，1H)；8.00-7.95(m，3H)；7.00(d，2H)；4.43(t，2H)；3.65(br，2H).

分析计算值C17H14N4O2(1.3H2O)：C，61.92；H，5.07；N，16.99.实测值：C，61.79；H，5.11；N，16.85.

实施例87这个实施例阐述了2-{2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生。

在80℃下，将2-[2-(4-羟基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(500mg，0.0016mol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(372mg，0.002mol)和碳酸钾(600mg，0.004mol)在DMF(20mL)中加热3小时。使内容物冷却，用水(50mL)稀释，冷却至0℃并过滤，得到为白色固体的所需产物515mg(77％收率)。

FABHRMS m/z 420.2004(M+H，C23H26N5O3理论值420.2030).1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)：8.81(d，1H)；8.66(s，1H)；8.43(s，1H)；8.23(d，1H)；8.15(d，2H)；7.94(s，1H)；7.28(d，2H)；4.55-4.40(m，4H)；4.05-3.95(m，2H)；3.80-3.50(m，8H)；3.30-3.18(m，2H).

分析计算值C23H25N5O3(0.8H2O)：C，63.60；H，5.96；N，16.25.实测值：C，63.67；H，6.18；N，16.14.

实施例88这个实施例阐述了2-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-苯基}吡啶-4-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生。

按照2-{2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的方法制备2-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}吡啶-4-基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到为白色固体的所需产物(72％收率)。

FABHRMS m/z 378.1901(M+H，C21H24N5O2理论值378.1925).1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)：9.80(br，1H)；8.80(d，1H)；8.70(s，1H)；8.42(s，1H)；8.28(d of d，1H)；8.12(d，2H)；7.96(s，1H)；7.28(d，2H)；4.50-4.40(m，4H)；3.70(br，2H)；3.60(br，2H)；2.90(s，6H).分析计算值C21H23N5O2(0.6H2O)：C，64.91；H，6.15；N，18.03.实测值：C，64.97；H，6.28；N，18.04.

实施例89这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-{2-[3-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

按照对1-{2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]乙基}-3-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备描述的方法，使1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯与3-苄氧基硼酸反应，得到为浅琥珀色油的1-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-{2-[3-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。将1-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-{2-[3-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯和在二噁烷中的4N HCl搅拌3小时并过滤，得到为淡黄色固体的所需产物8.0g(81％收率)。

FABHRMS m/z 443.2053(M+H，C26H27N4O3理论值443.2078).1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)：8.88(d，1H)；8.80(s，1H)；8.10(s，1H)；8.05(br，3H)；7.78(s，1H)；7.65(d，1H)；7.55(t，1H)；7.45(d，1H)；7.40-7.30(m，6H)；5.21(s，2H)；4.85(t，2H)；4.35(q，2H)；3.40(q，2H)；1.35(t，3H).

分析计算值C26H26N4O3(3HCl，H2O)：C，54.80；H，5.48；N，9.83.实测值：C，55.01；H，5.84；N，10.75.

实施例90这个实施例阐述了2-{2-[3-(苄氧基)苯基]-吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生。

使用1-(2-氨基乙基)-3-{2-[3-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐，按照对2-[2-(4-羟基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备方法，制备2-{2-[3-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到为白色固体的所需产物(63％收率)。

FABHRMS m/z397.1634(M+H，C24H21N4O2理论值397.1659).1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)：8.81(d，1H)；8.62(s，1H)；8.40(s，1H)；8.21(d，1H)；7.92(s，1H)；7.80(s，1H)；7.70(d，1H)；7.63-7.25(m，6H)；5.23(s，2H)；4.51-4.40(m，2H)；3.78-3.60(m，2H).分析计算值C24H20N4O2(H2O)：C，69.55；H，5.35；N，13.52.实测值：C，69.65；H，5.11；N，14.50.

实施例91这个实施例阐述了1-(2-氨基乙基)-3-[2-(3-羟基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐的产生。

在帕尔氢化器中，于55磅/平方英寸(psi)H2下，将如对1-(2-氨基乙基)-3-{2-[3-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯二盐酸盐那样制备的1-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-3-{2-[3-(苄氧基)苯基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(9.1g，0.017mol)和10％钯/碳(2.0g)在乙醇(150mL)中振摇3天半。通过粘土过滤内容物并真空浓缩滤液，剩下淡黄色固体(6.4g)。把所述固体与在二噁烷中的4N HCl搅拌过夜并过滤，得到为白色固体的所需产物6.0g(83％收率)。

HRMS理论值(M+H)353.1608，实测值353.1630.1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)：8.86(d，1H)；8.77(s，1H)；8.40(d，1H)；8.20(br s，3H)；8.12(s，1H)；7.59-7.40(m，3H)；7.09(d，1H)；4.90(t，2H)，4.39(q，2H)；3.40(q，2H)；1.35(t，3H).

实施例92这个实施例阐述了2-{2-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的产生。

使用2-[2-(3-羟基苯基)吡啶-4-基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮和氯代乙基吗啉盐酸盐，按照用于2-{2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮的制备的方法，制备2-{2-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮，得到为白色固体的所需产物(55％收率)。

FABHRMS m/z 420.1996(M+H，C23H26N5O3理论值420.2030).1H NMR(DMSO-d6+TFA/300MHz)：8.85(d，1H)；8.61(s，1H)；8.40(s，1H)；8.21(d，1H)；7.89(s，1H)；7.78(s，2H)；7.59(t，1H)；7.28(d，1H)；4.58-4.40(m，4H)；4.08-3.91(m 2H)；3.84-3.48(m，8H)；3.45-3.13(m，2H).

分析计算值C23H25N5O3(0.7H2O)：C，63.93；H，6.16；N.16.21.实测值：C，63.93；H，5.96；N，16.42.

实施例93这个实施例阐述了2-(2-氯吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮的产生。

步骤1.2-氯-4-肼基吡啶盐酸盐的制备。将4-氨基-2-氯吡啶(1.0g，7.78mmol)在20％硫酸(20mL)中的溶液冷却至0℃并用亚硝酸钠(564mg，8.17mmol)在水(3mL)中的溶液以反应温度不超过10℃这样的速度处理。15分钟后，向氯化锡(II)在20％硫酸(20mL)中的0℃的悬浮液中加入所述溶液。在0℃下搅拌泡沫状的悬浮液15分钟，然后于15分钟内温热至室温。把混合物倾入到100mL冰水中并用浓氢氧化铵调节成碱性。反复用乙醚和乙酸乙酯提取产物。干燥(硫酸钠)有机层并浓缩，得到为黄色固体的粗品2-氯-4-肼基吡啶(830mg，5.78mmol)。将固体溶于四氢呋喃(5mL)中并用乙醚(15mL)稀释。用在乙醚中的1N HCl(5.8mL，5.8mmol)处理溶液。过滤白色沉淀并用乙醚洗涤，得到为白色固体的2-氯-4-肼基吡啶盐酸盐(995mg，5.53mmol，71％收率)。

LC-MS(ES+)MH+＝144.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.0-9.40(br s，4H)，8.07(d，J＝6.1，1H)，6.95(d，J＝1.9，1H)，6.86(dd，J＝5.8，2.0，1H).

步骤2.哌啶-2，4-二酮4-[(2-氯吡啶-4-基)腙]的制备。将2-氯-4-肼基吡啶盐酸盐(961mg，5.33mmol)、哌啶-2，4-二酮(实施例1，步骤3)(604mg，5.33mmol)和乙醇(20mL)的混合物回流过夜。把反应混合物冷却至室温，用乙醚(20mL)稀释并过滤。用50％乙醇/乙醚洗涤沉淀并干燥，得到为灰白色固体的哌啶-2，4-二酮4-[(2-氯吡啶-4-基)腙](940mg，3.94mmol，74％收率)。LC-MS(ES+)MH+＝239。

步骤3.2-(2-氯吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮的制备。

将哌啶-2，4-二酮4-[(2-氯吡啶-4-基)腙](863mg，3.62mmol)在二甲基甲酰胺缩二甲醇(16mL)中的混合物回流1小时。减压除去溶剂。把残余物悬浮于乙醇/乙醚中并过滤。用50％乙醇/乙醚洗涤沉淀，得到为灰白色固体的2-(2-氯吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(378mg，1.52mmol，42％收率)。浓缩母液并经快速层析法(0→10％甲醇/乙酸乙酯)纯化。用甲醇/乙醚研磨生成的油，得到另外58mg(0.23mmol，16％)的2-(2-氯吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮。

1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.47(d，J＝5.7，1H)，8.04(d，J＝1.6，1H)，7.94(dd，J＝5.5，1.8，1H)，7.71(br s，1H)，3.44(td，J＝6.5，2.6，2H)，2.89(t，J＝6.6，2H).HRMS理论值C11H10ClN4O(MH+)249.0538，实测值249.0545.

实施例94这个实施例阐述了2-(2-喹啉-3-基吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮双(三氟乙酸盐)的产生。

通过对实施例2描述的方法，从2-(2-氯吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(实施例508)和3-喹啉基硼酸制备标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.76(d，J＝2.2，1H)，9.38(s，1H)，9.26(d，J＝2.0，1H)，8.82(d，J＝5.4，1H)，8.71(d，J＝1.6，1H)，8.16(d，J＝7.7，1H)，8.12(d，J＝8.3，1H)，7.96(dd，J ＝5.6，2.0，1H)，7.87(td，J＝7.7，1.3，1H)，7.76-7.68(m，2H)，3.48(td，J＝6.6，2.4，2H)，2.95(t，J＝6.6，2H).HRMS理论值C20H16N5O(MH+)342.1349，实测值342.1334.

通过相同的方法制备以下实施例。

实施例97这个实施例阐述了2-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基苯基)乙烯基]吡啶-4-基}-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐的产生。

mp 290℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.62(d，J＝6.5Hz，1H)，8.39(2×s，2H)，7.97-7.83(m，2H)，7.70(s，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝16.2Hz，1H)，7.03(d，J＝16.2Hz，2H)，4.50-4.38(m，2H)，3.80-3.60(m，6H)，3.28-3.19(m，4H)；m/z 402[M+H]+.

实施例98本实施例阐明MK2敲除小鼠(MK2(-/-))抵御K/BN血清诱导的关节炎的形成并且抑制MK-2的化合物应有效预防和治疗TNFα介导的疾病或者紊乱。

已报道一个品系的小鼠发展为与人类风湿性关节炎类似的症状。小鼠被称为K/BxN小鼠。参见Wipke，B.T.和P.M.Allen，J.ofImmunology，167：1601-1608(2001)。得自小鼠的血清可被注射到宿主动物体内以激发典型的RA应答。通过测量爪厚度作为时间的函数测量小鼠的RA症状的进展。

在本实施例中，具有正常MK-2(MK2(+/+))产生的宿主小鼠通过使不能基因编码MK-2进行基因改变以产生不具有内源性合成活化型MK-2(MK2(-/-))的能力的小鼠。正常宿主小鼠((MK2(+/+))和MK-2敲除小鼠(MK2(-/-))被分成四组，每组包括两只雄性和雌性小鼠。所有组的小鼠类似地治疗，除了由作为对照组的MK2(+/+)小鼠组成的一组(正常)可不用得自K/BxN小鼠的血清注射，而其它三组在第0天注射K/BxN血清。其它三组小鼠为MK2(+/+)、MK2(-/-)和抗-TNT组。抗-TNF组包括MK2(+/+)小鼠，后者也在第0天注射抗-TNF抗体。第0天注射后立即测量所有小鼠的爪厚度，然后连续每天测量直到7天。

图1为显示MK2(+/+)和MK2(-/-)小鼠在第0天至第7天爪厚度作为时间的函数的图，小鼠已接受血清注射。据观察MK2(+/+)小鼠的爪厚度显著增加，而MK2敲除小鼠的爪厚度基本上不增加。这表明通过血清攻击引起的炎性应答需要功能化MK2调节系统。当抗-TNF抗体给予单独用血清注射的MK2(+/+)小鼠时，肿胀应答明显减少。这可在图2中观察到，该图为显示正常小鼠、接受血清的MK2(+/+)小鼠、接受血清的MK2(-/-)小鼠和接受血清与抗-TNF抗体的MK2(+/+)小鼠注射后7天时爪厚度条形图。

这些数据显示MK2敲除小鼠对血清攻击不显示关节炎应答，而MK2(+/+)小鼠显示正常应答。接受带有抗-TNF抗体的血清攻击的MK2(+/+)小鼠的治疗减少与邻近正常水平相反的应答。这阐明了MK2调节系统作为调节TNF产生的潜在的控制点的用途，并且指明这样的调节可于作治疗炎症，例如由关节炎引起的炎症。另外显示MK2抑制作用可对炎症具有有益的作用，并且指明给予MK2抑制剂可为预防或者治疗TNF调制的疾病或者紊乱的有效方法。

在本说明书中引用的所有的参考文献，包括(但不限于)所有的论文、出版物、专利、专利申请、呈文、论文、报告、底稿、小册子、书籍、因特网邮件、杂志文章、期刊等，在此通过引用全文结合到本文中。在此的参考文献的讨论仅仅打算概述它们的作者做出的评论并且不允许使任何参考文献构成现有技术。申请书保留质询所引用的参考文献的准确性和相关性的权利。

按照以上描述，应观察到已实现本发明的几个优点并且获得其它的有利的结果。

当在上面的方法和组合物中可以做出各种变化而不违背本发明的范围时，打算包括在以上描述中的所有事物应为示例说明，而无限制意义。