西地那非口腔喷雾制剂及其给药方法
阅读：88发布：2020-05-13
专利汇可以提供西地那非口腔喷雾制剂及其给药方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开的内容涉及一种用于 治疗 肺 动脉高压和/或SSRI引起的性功能障碍的化学上稳定的和可药用的西地那非 口腔 喷雾制剂，其中所述制剂的pH为约1.5至小于3.0。本发明还涉及用于治疗 疾病 如肺动脉高压和/或SSRI引起的性功能障碍的方法。，下面是西地那非口腔喷雾制剂及其给药方法专利的具体信息内容。
1.一种用于治疗肺动脉高压和/或SSRI引起的性功能障碍的口腔喷雾制剂，其包括西地那非碱或其药学上可接受的盐，其中所述制剂的pH为约1.5至小于3.0。
2.根据权利要求1所述的口腔喷雾制剂，其中所述西地那非碱的含量为制剂的约7～约9％重量/体积。
3.根据权利要求2所述的口腔喷雾制剂，其中所述西地那非碱的含量为制剂的约
8.31％重量/体积。
4.根据权利要求1所述的口腔喷雾制剂，其中西地那非盐的含量为制剂的约10～约
12％重量/体积。
5.根据权利要求4所述的口腔喷雾制剂，其中西地那非盐的含量为制剂的约11.67％重量/体积。
6.根据权利要求4或5所述的口腔喷雾制剂，其中西地那非盐是枸橼酸西地那非。
7.根据权利要求1所述的口腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH为约1.5至小于3.0。
8.根据权利要求1所述的口腔喷雾制剂，其中所述制剂包含一种极性溶剂。
9.根据权利要求8所述的口腔喷雾制剂，其中所述极性溶剂包含丙二醇和乙醇。
10.根据权利要求9所述的口腔喷雾制剂，其中的丙二醇：乙醇的体积比为约
62.5:37.5％。
11.根据权利要求1所述的口腔喷雾制剂，其中所述制剂包含一种或多种pH调节剂。
12.根据权利要求11所述的口腔喷雾制剂，其中所述pH调节剂可以是酸化剂，碱化剂或它们的组合。
13.根据权利要求12所述的口腔喷雾制剂，其中所述酸化剂是盐酸HC1。
14.根据权利要求13所述的口腔喷雾制剂，其中所述盐酸的含量是占所述制剂的约
10％体积/体积的量。
15.根据权利要求12所述的口腔喷雾制剂，其中所述碱化剂是氢氧化钠NaOH。
16.根据权利要求15所述的口腔喷雾制剂，其中氢氧化钠的含量是占所述制剂的约
2.1％体积/体积的量。
17.根据权利要求1所述的口腔喷雾制剂，其中所述制剂包含掩味剂。
18.根据权利要求1所述的口腔喷雾制剂，其中所述制剂包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，载体或它们的组合。
19.根据权利要求1所述的口腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH为约2.2±0.5。
20.根据权利要求19所述的口腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH为约2.2。
21.一种用于治疗肺动脉高压和/或SSRI引起的性功能障碍的方法，其包括给患者施用一种口腔喷雾制剂，该制剂包括西地那非碱或其药学上可接受的盐，其中所述制剂的pH为约1.5至小于3.0的方法。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述西地那非碱的含量为制剂的约7～约9％重量/体积。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述西地那非碱的含量为制剂的约8.31％重量/体积。
24.如权利要求21所述的方法，其中西地那非盐的含量为制剂的约10～约12％重量/体积。
25.如权利要求24所述的方法，其中西地那非盐的含量为制剂的约11.67％重量/体积。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中西地那非盐是枸橼酸西地那非。
27.如权利要求21所述的方法，其中所述制剂的pH为约1.5至小于3.0。
28.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述制剂包含一种极性溶剂。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述极性溶剂包含丙二醇和乙醇。
30.如权利要求29所述的方法，其中的其中的丙二醇：乙醇的体积比为约
62.5:37.5％。
31.如权利要求21所述的方法，其中所述制剂包含一种或多种pH调节剂的方法。
32.如权利要求31所述的方法，其中pH调节剂可以酸化剂，碱化剂或它们的组合的方法。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述酸化剂是盐酸HCl。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述盐酸的含量是占所述制剂的约10％体积/体积的量。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述碱化剂是氢氧化钠NaOH。
36.如权利要求35所述的方法，其中氢氧化钠的含量是占所述制剂的约2.1％体积/体积的量。
37.如权利要求21所述的方法，其中所述制剂包含掩味剂。
38.如权利要求21所述的方法，其中所述制剂包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，载体或它们的组合。
39.如权利要求21所述的方法，其中所述制剂的pH为约2.2±0.5。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述制剂的pH为约2.2。
41.如权利要求21所述的方法，其中西地那非喷雾给药的量是每喷雾施用的量为10毫克。
42.如权利要求21所述的方法，其中西地那非喷雾给药的量是每喷雾施用的量为20毫克。
43.如权利要求21所述的方法，其中西地那非喷雾给药的量是每喷雾施用的量为30毫克。
44.如权利要求41所述的方法，其中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-t(ng-hr/mL)约为299.36。
45.如权利要求42所述的方法，其中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-t(ng-hr/mL)约为323.16。
46.如权利要求43所述的方法，其中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-t(ng-hr/mL)约为304.98。
47.如权利要求41所述的方法，其中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-inf(ng-hr/mL)约为310.60。
48.如权利要求42所述的方法，其中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-inf(ng-hr/mL)约为331.22。
49.如权利要求43所述的方法，其中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-inf(ng-hr/mL)约为311.05。
50.如权利要求1所述的口腔喷雾制剂，其中西地那非喷雾给药的量是每喷雾施用的量为10毫克。
51.如权利要求1所述的口腔喷雾制剂，其中西地那非喷雾给药的量是每喷雾施用的量为20毫克。
52.如权利要求1所述的口腔喷雾制剂，其中西地那非喷雾给药的量是每喷雾施用的量为30毫克。
53.如权利要求17所述的口腔喷雾制剂，其中所述掩味剂包括薄荷。
54.如权利要求53所述的口腔喷雾制剂，其中薄荷是胡椒薄荷或绿薄荷。
55.如权利要求53或54所述的口腔喷雾制剂，其中还包括水果和或巧克力风味。
56.如权利要求37所述的方法，其中所述掩味剂包括薄荷。
57.如权利要求53所述的方法，其中所述的薄荷是胡椒薄荷或绿薄荷。
58.如权利要求53或54的方法，还包括一个水果和/或巧克力风味。
59.如权利要求53所述的口腔喷雾制剂，还包括甜味剂。
60.如权利要求59所述的口腔喷雾制剂，其中所述甜味剂是三氯蔗糖。
61.如权利要求55所述的方法，其中还包括甜味剂。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述甜味剂是三氯蔗糖。
西地那非口腔喷雾制剂及其给药方法
[0002] 本申请要求美国临时专利申请号61/566 879的优先权，优先权日2011年12月5日。
[0003] 上述申请并入本文中以全文作参考。
技术领域
背景技术
[0005] 美国食品和药物管理局(FDA)已批准品牌名称 的枸橼酸西地那非片为肺动脉高压(世界卫生组织WHOI组)的治疗药物。 的推荐剂量为20毫克每
日三次。
日三次。
[0006] 品牌名称伟哥 的枸橼酸西地那非是第一个被FDA批准用于男性勃起功能障碍的治疗药物。
[0007] 西地那非被报告是一种选择性的循环GMP特异的5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5)。治疗肺动脉高压的影响(勃起功能障碍)通过提高一氧化氮(NO)介导的血管舒张的下游效应。PDE5是在肺血管平滑肌和海绵体，以及在组织如血管和内脏平滑肌和血小板中发现。
西地那非是通过抑制PDE5增加环状GMP(cGMP)的。PDE5是负责的cGMP的分解。其结果是，西地那非增加肺血管平滑肌细胞内cGMP。在肺动脉高压患者，这可能会导致肺血管床的血管扩张，并在较小的程度，在全身循环血管扩张(参见，例如， 的产品说明书)。
西地那非是通过抑制PDE5增加环状GMP(cGMP)的。PDE5是负责的cGMP的分解。其结果是，西地那非增加肺血管平滑肌细胞内cGMP。在肺动脉高压患者，这可能会导致肺血管床的血管扩张，并在较小的程度，在全身循环血管扩张(参见，例如， 的产品说明书)。
[0008] 除了在疾病例如肺动脉高压(PAH)和勃起功能障碍的治疗效果，西地那非被报道是有效的与SSRI给药相关的性功能障碍的治疗药物。参见，例如，斯蒂梅尔，GL，“性功能障碍和精神药物”中枢神经系统光谱学。(2006)11：8(增刊9):24-30王，WF等。“选择性血清素再摄取抑制剂在早泄中的治疗“中华医学杂志(2007年)120(11)：1000-1006。性功能障碍是SSRI类药物的主要副作用，包括性欲困难，性唤起，延迟或不存在性高潮(例如，性高潮障碍女性)，和射精延迟，不射精症，或男性勃起功能障碍。出处同上。患者中患性功能障碍为SSRI治疗的结果，西地那非作为辅助治疗的给药可改善和维持觉醒，例如在病人通过增加血流量，西地那非被认为通过同样的机制会对对性反应的其他方面起到间接有益作用。参见，例如，斯蒂梅尔，GL，中枢神经系统光谱学。(2006)11：10(增刊9):24-30。
[0009] 西地那非已被提出作为在许多其它疾病的治疗药物以及可能的治疗药物。这些疾病包括女性性功能障碍，包括性功能障碍与绝经有关的，如与性唤起困难相关的性功能障碍。参见，例如，Mattar，CN等人。“女性更年期保健：性功能，功能障碍和治疗方法“新加坡安医学科学院(2008)37:215-223。
[0010] 西地那非可能提供的治疗益处包括高海拔疾病(参见，例如，Luks，AM等胸部(2008)133:744-755)，疼痛，中风，多发性硬化症和肠易激综合征(参见，例如，夏尔马，R印度J医学科学(2007)61:667-679和Uthayathas，S等。药理报告(2007)59：150-163)。
[0011] 尽管其在治疗疾病，如肺动脉高压和勃起功能障碍的有效性，固体口服西地那非剂型给药也可能会导致不良的副作用。在高剂量的这种副作用增加的发病率，例如，视觉异常问题(从蓝色或绿色的光晕效果模糊)，消化不良，鼻塞，头痛致盲，潮红，红肿，腹泻，头晕，皮疹和尿尿路感染。其他更严重的副作用，可能会出现在某些情况下，从生理易感性，药物发生不良相互作用或增强作用，或滥用药物所致。这样的副作用包括晕厥(意识丧失)，阴茎异常勃起(勃起持续4小时以上)，并增加心脏病风险(性交冠状动脉)。特别是，低血压危机可能导致枸橼酸西地那非和有机硝酸盐的结合，在某些情况下造成死亡的结果。
[0012] 因此，那些同时使用有机硝酸盐(如硝酸甘油)的患者需管理药物在任何形式下的冲突。
[0013] 此外，大剂量含有西地那非药物的长期影响是未知的(Handy B.，“伟哥 的热潮，”Time，第50–57页(1998年5月4日))。
[0014] 许多药物由于广泛的首过代谢，具有生物利用度低。生物利用度的差异可能具有深远的临床意义。枸橼酸西地那非，例如，仅表现出口服后有40％的生物利用度通过片剂形式，它的活性代谢物约占二分之一。
[0015] 相比与吸收在胃肠道中的固体口服剂型的给药，口腔因为其丰富的血管供应，口腔呈现更迅速和有效的药物递送的可能性。口腔内表现出最小的屏障，药物输送，并可能导致迅速上升药物的血清浓度。
[0016] 然而，口腔粘膜的给药剂型制剂往往造成严重的问题。
[0017] 为显著药物吸收发生在整个口腔粘膜，药物必须具有长期暴露于粘膜表面和所述制剂必须同时是化学稳定的和患者的药学上可接受的。
[0018] WO 01/35926公开了西地那非剂量形式非口服使用的，如鼻腔给药。然而，目前对于西地那非口腔喷雾给药无市售剂型。
[0019] 因此，有一个持续的需求、谨慎和方便的剂型，如西地那非对肺动脉高压和SSRI引起的性功能障碍，这两者都是化学性质稳定的和药学上可接受的。
发明内容
[0020] 本发明涉及用于治疗疾病如肺动脉高压和/或SSRI引起的性功能障碍的药物剂型和给药方法。特别地，本发明涉及西地那非或枸橼酸西地那非的口服给药。
[0021] 下述本文的公开内容涉及一种口腔喷雾制剂递送西地那非来治疗疾病如肺动脉高压和/或SSRI引起的性功能障碍。西地那非口腔喷雾制剂可以是一种透明，无色至浅黄色，溶液设计成直接喷入口腔，舌上或舌下。
[0022] 在一个方面，口腔喷雾制剂可包括西地那非或药学上可接受的盐。在另一个方面，口腔喷雾制剂可包括枸橼酸西地那非。
[0023] 在又一个方面中，口腔喷雾制剂，其包含西地那非或其药学上可接受的具有的pH为约1.5至小于3.0的盐。在一些实施方案中，所述制剂的pH为约2.2±0.5。在某些实施方案中，所述制剂的pH为约2.2。
[0025] 在一个方面中，所述极性溶剂可以包括一种或多种pH调节剂。pH调节剂可以是酸化剂，碱化剂，或它们的组合。在一个方面中，酸化剂可以是盐酸(HC1)。在一个特定的实施方案中，盐酸存在于所述制剂的约10％体积/体积的量存在。在另一个方面，所述碱化剂可以是氢氧化钠(NaOH)。在一个特定的实施方案中，氢氧化钠是存在于所述制剂的约2.1％体积/体积的量存在。
[0026] 在一个方面，口腔喷雾制剂，其包含西地那非或其药学上可接受的盐还可以包括一个掩味剂。在某些实施方案中，掩味剂包括薄荷。在一些实施方案中，薄荷或薄荷留兰香。在其它实施例中，口腔喷雾制剂还包含水果和/或巧克力风味。在一些实施方案中，口腔喷雾制剂包含甜味剂。在某些实施方案中，甜味剂是三氯蔗糖。
[0027] 在另一个方面，口腔喷雾制剂可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，载体，或它们的组合。
[0028] 本文的公开内容还涉及一种用于治疗疾病如多环芳烃或SSRI引起的性功能障碍，其可以包括给予有需要的患者口服西地那非喷雾制剂。在一些实施方案中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-t(ng-hr/mL)约为299.36。在其他实施例中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-t(ng-hr/mL)约为323.16。在其它实施例中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-t(ng-hr/mL)约为304.98。
在一些实施例中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-inf(ng-hr/mL)约为310.60。在其他实施例中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-inf(ng-hr/mL)约为331.22。在其它实施例中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-inf(ng-hr/mL)约为311.05。
在一些实施例中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-inf(ng-hr/mL)约为310.60。在其他实施例中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-inf(ng-hr/mL)约为331.22。在其它实施例中，病患的西地那非接触结果在一个自然对数转换的剂量调整为25毫克的几何平均AUC0-inf(ng-hr/mL)约为311.05。
[0029] 在某些实施方案中，西地那非的口服制剂喷雾的量是本发明的大约7至约9％的制剂的重量/体积。在某些实施方案中，它的量为约8.31％制剂的重量/体积。在其它实施例中，西地那非盐的量为约10～12％制剂的重量/体积。在一个特定的实施例中，西地那非盐的量为约11.67％制剂的重量/体积。
[0031] 图1(图7.2.6-1-1)是描绘非剂量调整平均血浆西地那非浓度(0-24小时)，N＝24。
[0032] 图2(图7.2.6.2-1)是描绘剂量调整的平均血浆西地那非浓度(0-24小时)，N＝24。
[0033] 图3(图7.2.6.3-1)是描绘非剂量调整的平均血浆N-去甲基西地那非浓度(0-24小时)，N＝24。
[0034] 图4(图7.2.6.4-1)是描绘剂量调整的平均血浆N-去甲基西地那非浓度(0-24小时)，N＝24。
[0035] 图5(图7.2.6.6-1)是描绘平均血浆N-去甲基西地那非浓度/西地那非比(0-4小时)，N＝24。
[0036] 详细说明
[0037] 西地那非是指为化学1-[[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪。
[0038] 本文所公开的口腔喷雾制剂包括西地那非或药学上可接受的盐。
[0040] 这类酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烷磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，和对甲苯磺酸。
[0041] N-去甲基西地那非是西地那非的一个已知的活性代谢物。
[0042] 西地那非，给药作为市售 的制剂为肺动脉高血压(世界卫生组织I组)，以提高运动能力和延缓临床恶化的治疗，被吸收在口服给药后的胃肠道，具有约40％的绝对生物利用度。基于所述 制造商的产品文献，最大观测血浆浓度的30～
120分钟，在禁食状态下的口服给药(平均60分钟)内达到。当 的制剂是采取
与高脂肪膳食，吸收速度降低，Tmax的平均延迟在60分钟和Cmax的平均降低29％。分布的均值稳态容积(Vss)为西地那非据报道为105L时，表示分配到组织中。
120分钟，在禁食状态下的口服给药(平均60分钟)内达到。当 的制剂是采取
与高脂肪膳食，吸收速度降低，Tmax的平均延迟在60分钟和Cmax的平均降低29％。分布的均值稳态容积(Vss)为西地那非据报道为105L时，表示分配到组织中。
[0043] 本文所公开的口腔喷雾制剂被配制用于通过口腔递送。西地那非口腔喷雾制剂可经粘膜递送，舌下，经口腔，经粘膜和/或通过胃肠道。
[0044] 本申请的口腔喷雾制剂适合于在表示西地那非给药被认为是有效的一种或多种疾病的治疗中使用。这类疾病的实例包括肺动脉高压，SSRI引起的性功能障碍，勃起功能障碍。
[0045] 在某些实施方案中，本申请的一个西地那非口腔喷雾制剂适合于HIV相关的PAH的药物用途；溶血相关的PAH；门肺高压；PAH的儿童患者(如特发性肺动脉高压，交运先天性心脏缺损的修复，并艾森曼格综合征)；心脏衰竭，心脏手术和心脏移植相关的肺动脉高压；肺血栓栓塞性疾病；肺纤维化相关的肺动脉高压；和/或高度相关的肺动脉高压。参见，例如，巴尼特，CF等。血管健康及风险管理(2006)2(4):411-422。在其它实施例中，本申请的一个西地那非口腔喷雾制剂适合于女性性功能障碍，包括性功能障碍与绝经有关的，如与性唤起困难相关的性功能障碍的治疗中的使用。在其它实施例中，本申请的一个西地那非口腔喷雾制剂适合用于治疗高海拔疾病，疼痛，中风，多发性硬化，和/或肠易激综合征的用途。
[0046] 西地那非的口服制剂所披露的剂量是包括西地那非碱或其药学上可接受的盐以约6～14％重量/体积的量、约7～13％重量/体积的量、或约8～12％重量/体积的量制定口服剂量。在一个方面，口腔喷雾制剂可包括西地那非或其药学上可接受的盐在约8～10％重量/体积的量制定口服剂量。
[0047] 在另一个方面，西地那非的口腔喷雾制剂所披露的喷雾的量是包括西地那非碱或其药学上可接受的盐以约6～10％重量/体积的量、约7～9％重量/体积的量、或约8％重量/体积的量制定口服剂量。在又一个方面中，口腔喷雾制剂包括西地那非碱可在约8.31％重量/体积的量制定口服剂量。
[0048] 在一个方面，口腔喷雾制剂所披露的量是包括枸橼酸西地那非可在约10～14％重量/体积的量，约11～13％重量/体积的量，或约12％的重量/体积的量制定口服剂量。在另一个方面，口腔喷雾制剂可包括在约11.67％重量/体积的枸橼酸西地那非的量。
[0049] 所披露的口腔喷雾制剂可在约3～25毫克的量(每喷雾)它们提供西地那非碱或其药学上可接受的盐，约6～20毫克、约8～18毫克、约10～16个毫克、或约12～14毫克。
[0050] 在一个方面中，口腔喷雾制剂可量提供西地那非碱(每喷)约6～14毫克，或约8～12毫克。在另一方面，口腔喷雾制剂可以提供每喷雾约10毫克。
[0051] 在又一方面，口腔喷雾制剂可量将枸橼酸西地那非(每喷)约10～18毫克，或约12～16毫克。另一方面，口腔喷雾制剂可以提供每喷雾约14毫克。
[0052] 在一个方面中，可能对患者给药一到五次口腔喷雾制剂。在另一方面，可能对一个患者给药一到三次西地那非制剂。在另一方面，喷雾可以提供约100～120μl(约0.1至约0.12毫升)的配方。另一方面，喷雾可以提供约120μl的配方。在一些实施例中，喷雾提供约200～250μl的配方。在某些实施例中，喷雾提供约250μl的配方。
[0053] 口腔喷雾制剂所披露的pH值可以为约1.5至小于3.0。在一个方面，口腔喷雾制剂的pH值可以是1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、或2.9。在另一个方面，该口腔喷雾制剂的pH值可为约2.2±0.5，或约2.3±0.5。
[0054] 所公开的口腔喷雾制剂的极性溶剂可包括，但不限于，具有200-600克/摩尔的标称分子量的乙醇，丙二醇，甘油和聚乙二醇，N-甲基-2-吡咯烷酮，或它们的组合物。在一个方面中，所述极性溶剂可以包括丙二醇和无水醇(如乙醇)。丙二醇和无水乙醇可在口腔喷雾制剂在丙二醇可包括：约70:30％v/v酒精的比例，大约65:35％v/v，约60:40％v/v，约55：45％v/v，或约50:50％v/v。在另一个方面，所述的丙二醇：醇的比例可为约62.5:37.5％v/v。
[0055] 在一个方面中，丙二醇以约55％的量的体积/体积，以及乙醇是存在于最终口腔喷雾制剂的约33％体积/体积的量存在。
[0056] 所披露的制剂可包含一种或多种pH调节剂。pH调节剂可以包括酸化剂或碱化剂。本发明的酸化试剂可以包括，但不限于，盐酸，柠檬酸，乳酸，乙醇酸，乙酸，冰醋酸，苹果酸和丙酸。本发明的碱剂可以包括，但不限于，氢氧化钠，依地醇，碳酸钾，氢氧化钾，硼酸钠，碳酸钠，柠檬酸钠，乳酸钠，和乙醇酸钠。在一方面，口腔喷雾制剂可以包括酸化剂、碱化剂、或它们的组合。酸化剂的量可以是存在于溶剂中的约5～15％溶剂体积/体积，或约10％溶剂体积/体积。碱化剂的量可以是存在于溶剂中的约1.5～4％溶剂体积/体积，或约
2.1％溶剂体积/体积。
2.1％溶剂体积/体积。
[0057] 所披露的口腔喷雾制剂给药后可获得的C max，但不限于，约50～150％的C max参考值。在一方面中，C max参考值可通过枸橼酸西地那非片给药后获得。在另一方面，本发明的口腔喷雾制剂给药后可获得的C max，可以达到生物等效性的标准，根据美国食品药品管理局FDA的规定，包括对产品的C max的90％几何平均比率是在测试和参考范围80-125％之间的置信区间。
[0058] 所公开的口腔喷雾制剂给药后获得的AUC可以是，但不限于，约50～150％的AUC参考值。在一方面，AUC参考值可通过枸橼酸西地那非片剂给药后获得。在另一方面，本发明的口腔喷雾制剂给药后获得的AUC，可以达到生物等效性标准，根据美国食品药品管理局FDA的规定，包括对产品的AUC的90％几何平均比率是在测试和参考产品属于80-125％之间的置信区间。
[0059] 所公开的口腔喷雾制剂给药后获得的T max可以是，但不限于，约50～150％的T max参考温度。在一方面中，参考最高温度可通过枸橼酸西地那非片给药后获得。在另一方面，本发明的口腔喷雾制剂给药后获得的T max，可以达到生物等效性标准，根据美国食品药品管理局FDA的规定，包括对对产品的T max的90％几何平均比率是在测试和参比产品属于80-125％之间的置信区间。所披露的口腔喷雾制剂可进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，载体，或它们的组合。
[0061] 助溶剂可以包括，但不限于，乙醇，丙二醇，甘油和具有200～600克摩尔的标称分子量的聚乙二醇，和N-甲基-2-吡咯烷酮。
[0062] 增溶剂可以包括，但不限于，纯化的二甘醇单乙醚，环糊精，单硬脂酸甘油酯，卵磷脂，泊洛沙姆，聚烷基醚，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，硬脂酸，柠檬酸，和抗坏血酸等；表面活性剂如聚山梨醇酯，山梨聚糖酯，聚乙烯醇，苯扎氯铵，苄索氯铵，溴棕三甲铵，多库酯钠，月桂基硫酸钠，和辛苯聚醇。
[0063] 增溶剂可以包括，但不限于，DL-蛋氨酸，咖啡因，烟酰胺，香草醛，苯甲醇，乙醇，和卡必醇(二甘醇单乙醚)。在某些实施方案中，本发明的制剂包含咖啡因的溶解度增加剂。在进一步的实施方案中，咖啡因是存在于制剂中约25毫克/毫升的量。在某些实施方案中，本发明的制剂包含烟酰胺，为溶解性增强剂。在进一步的实施方案中，烟酰胺是存在于制剂中的量约5％w/w。
[0064] 缓冲剂可以包括，但不限于，盐酸，醋酸钠，冰醋酸，正磷酸和正磷酸二氢钾。
[0065] 稳定剂可以包括，但不限于焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，乙二胺四乙酸二钠，抗坏血酸等。
[0066] 抗微生物剂可包括，但不限于，苯甲醇，苯扎氯铵，乙酸苯汞和苯乙醇。
[0067] 粘度调节剂可以包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素，和聚丙烯酸，或水溶性聚合物，例如聚羧乙烯，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素和各种等级的聚乙烯吡咯烷酮(例如，K-15，K-30，K-60和K-90)。
[0068] 在某些实施方案中，施用于患者，如本文所公开的西地那非口腔喷雾制剂，可能需要增加粘膜(例如口腔粘膜)的停留时间。
[0069] 因此，在某些实施方案中，本申请的口腔喷雾制剂可包含一种或多种渗透促进剂和/或粘膜粘附剂。
[0070] 合适的渗透增强剂的实施例包括烟酰胺，咖啡因，薄荷油，甘胆酸钠，磷脂，烷基糖，抑肽酶，苯扎氯铵，神经酰胺，氯化十六烷基吡啶，脱乙酰壳多糖，壳聚糖-4-西奥丁胺，环糊精，硫酸葡聚糖，十二烷基氮杂环戊烷-2-酮，醚脂质(缩醛磷脂)，甘油，糖基化鞘氨醇，月桂酸，23-月桂基醚，溶血磷脂酰胆碱，薄荷醇，甲氧基水杨酸，磷脂酰胆碱，1-棕榈酰-2-戊二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，聚卡波非半胱氨酸，聚-L-精氨酸，聚氧乙烯，聚氧乙烯-9-月桂基醚，聚山梨醇酯80，丙二醇，乙二胺四乙酸，脱氧胆酸钠，甘胆酸钠，甘氨脱氧胆酸钠，十二烷基硫酸钠，水杨酸钠，牛磺胆酸钠，牛磺脱氧胆酸钠，牛磺二氢甾酸霉素钠，鞘脂，和甾醇。
[0071] 合适的粘膜粘附剂的例子包括羟丙基纤维素，明胶，交联聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚羟乙基甲基丙烯酸，羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，透明质酸，壳聚糖，聚卡波非，果胶，黄原胶，藻酸盐，葡聚糖共聚物，聚丙烯酰胺，阿拉伯胶，己内酯和环氧乙烷，聚羧乙烯934，西黄蓍胶，丙烯酸树脂的共聚物。
[0072] 所披露的口腔喷雾制剂可包括掩味剂或调味剂。
[0073] 本文所使用的掩味或调味剂的药物，可隐藏或最小化的不良风味，如苦味或酸味。
[0074] 适用于本发明的制剂使用掩味剂或调味剂的实施例包括，但不限于，合成的或天然薄荷油，薄荷油，柑桔油，水果香料(例如，柑桔，如橙，柠檬石灰；草莓；樱桃；葡萄；甜瓜；以及它们的混合物)，巧克力，香料(例如，茴香，肉桂)，香草，泡泡糖，和甜味剂(例如，蔗糖，阿斯巴甜，糖精，三氯半乳蔗糖和)。在某些实施方案中，口腔喷雾制剂包含一种甜味剂是三氯蔗糖。在某些实施方案中，掩味剂或调味剂是薄荷。在某些实施方案中，薄荷是薄荷。在进一步的实施方案中，薄荷是一种强烈的薄荷，例如，薄荷油NF。在其它实施例中，本发明的制剂包含掩味剂或调味剂是巧克力薄荷。
[0075] 掩味和/或调味剂可以在本发明的制剂根据风味特性的方法进行评估(参见基恩，P.著的风味特性的方法。C Hootman(主编)，手册上的描述性分析测试为感官评价的ASTM手册系列：MNL 13巴尔的摩，马里兰州(1992))，例如，识别，鉴定，和/或定量的产品，例如，基本的味道，香气，质地感官属性，和口感。
[0076] 在某些实施方案中，本发明的制剂包含掩味和/或矫味剂，可实现类似于一个普通薄荷糖喷雾的强度。在一些实施方案中，所述制剂的缓冲强度降低(例如，通过在NaOH水平的降低)，以达到在制剂味道的所需平衡(例如，平衡的基本口味)。
[0078] 在一个方面，所披露的口腔喷雾制剂由枸橼酸西地那非，丙二醇，乙醇，盐酸和氢氧化钠组成。
[0079] 在另一个方面，口腔喷雾制剂由枸橼酸西地那非，丙二醇，乙醇，盐酸，氢氧化钠，和掩味剂组成。
[0080] 在又一个方面中，口腔喷雾制剂由西地那非柠檬酸，丙二醇，乙醇，盐酸和氢氧化钠组成。
[0081] 在又一个方面，口腔喷雾制剂由枸橼酸西地那非，丙二醇，乙醇，盐酸，氢氧化钠，和掩味剂组成。
[0082] 下面的非限制性实施例将进一步描述本发明公开的口腔喷雾制剂。
[0083] 实施例1
[0085] 最终溶剂系统包括62.5％体积/体积丙二醇30 37.5％体积/体积乙醇混合物的组合酸化，用0.5ml稀释的HCl和pH用5N NaOH调节至2.0或更低。这种组合能溶解12～14％w/v的柠檬酸西地那非并且保持API在溶液中。
[0086] 每0.12毫升喷雾提供14毫克的柠檬酸盐(10毫克基本当量)表
[0087]
[0088]
[0089] 西地那非柠檬酸盐溶液(具有11.67％w/v的(11.67毫克/毫升)的盐浓度)可以被用于患者在市售的喷雾泵设计，提供14毫克盐/120μl喷雾微米首次用于实验(喷雾或10毫克基数/120μl首次用于实验)。
[0090] 载体在存储温度25℃60％RH和40℃/75％RH是稳定的，保存期为六个月。
[0091] 实施例2
[0092] 受试者所提供枸橼酸西地那非在口腔喷雾剂的剂型为单剂量研究的一部分。
[0093] 测试1，是给予口服西地那非喷雾制剂，其中含有每喷14毫克枸橼酸西地那非(提供给药总量相当于10毫克西地那非碱)的一喷。
[0094] 测试2，是给予口服西地那非喷雾配方两种喷雾剂包括每喷14毫克枸橼酸西地那非
[0095] (提供给药总量相当于20毫克西地那非碱)。
[0096] 测试3，是给予口服西地那非喷雾配方三个喷雾剂包括每喷14毫克枸橼酸西地那非(提供给药总量相当于30毫克西地那非碱)。
[0097] 实施例3
[0098] 空腹条件下，西地那非口腔喷雾剂在10毫克，20毫克和30毫克的剂量与25毫克伟哥 片剂的相对生物利用度研究
[0099] 目标
[0100] 本研究评估在健康成人受试者空腹条件下。西地那非口腔喷雾剂较由辉瑞公司实验室提供的伟哥 的相对生物利用度，单剂量口服片剂[1×14mg/0.12毫升枸橼酸西地那非口腔喷雾剂(相当于10毫克西地那非基地)，2×14毫升mg/0.12枸橼酸西地那非口腔喷雾剂(相当于20毫克西地那非碱)，3×14毫升mg/0.12枸橼酸西地那非口腔喷雾剂(相当于30毫克西地那非碱)，或1×25毫克片剂。
[0101] 次要目标是评估西地那非口腔喷雾单剂量与伟哥 相比的口服相对安全。
[0103] 研究设计
[0104] 这是一个开放标签，单剂量，随机，四期间，禁食条件下，四处理交叉研究。
[0105] 健康成年男性受试者参加研究的总人数为24(24)。
[0106] 这项研究的总持续时间，通过学习出境筛查，约9周，至少剂量之间的一个为期三天的洗脱期。在研究办理入住手续，第一期的1天给药至少36个小时内向临床现场的科目及至少12小时前1天药量期间II，III和IV。要求受试者保持每个治疗周期后至少24小时。
[0107] 这项研究的总持续时间，通过学习出境筛查，约9周，剂量之间至少有一个为期三天的洗脱期。在入住期间，在第一期的1天的给药时间前至少36个小时及第二期、第三期、第四期的1天的给药时间前至少12小时，报告给临床现场的科目。要求受试者每个治疗周期后留院观察至少24小时。
[0108] 下列各洗脱期，受试者返回到临床设施与替代疗法具体根据随机化来给药。90分钟内获得的血液样本采集，最迟不超过30分钟后，在给药前(0小时)和剂量给药后在0.083,0.167,0.25,0.33,0.50,0.75,1，1.5,2,3,4，6,8，10，12，16，和24小时。样品采集的实际时间记录。在每个研究阶段，共18采集血样，总共72个样品和432毫升的总体积。
[0109] 样品采集的实际时间记录。
[0110] 生物分析样品分析
[0111] 西地那非和N-去甲基西地那非血浆浓度采用经过验证的生物分析方法，并根据标准作业程序和FDA的指导原则计量。
[0112] 经过验证的检测范围为西地那非为1～300ng/mL的人血浆。
[0113] 经过验证的检测范围为N-去甲基西地那非为0.25～75ng/mL的人血浆。
[0114] 药动学数据分析
[0115] 使用如下所示的标准非房室方法计算西地那非和N-去甲基西地那非血浆浓度的药代动力学参数：
[0116] AUC0-t区域中的血药浓度-时间曲线下，从时间0到最后可测量的浓度，计算通过线性梯形法。
[0117] AUC0-inf区域中的血浆浓度-时间曲线从时间0到无穷。AUC0-inf的计算为AUC0-t的总和加上最后一个可测量的血浆浓度，以消除速率常数的比率。
[0118] AUC0-t/AUC0-inf AUC0-t/AUC0-inf之比
[0119] Cmax在规定的时间范围内测得最大血药浓度。
[0120] Tmax测得的最大血药浓度时间。如果该最大值出现在一个以上的时间点，Tmax被定义为该值的第一时间点。
[0122] T1/2表观一级终末消除半衰期将被计算为0.693/Kel。
[0123] 药物代谢比将各浓度以及对PK、Cmax、AUC0-t、AUC0-inf参数进行评估。
[0124] 无价值的Kel，AUC0-inf或T1/2值将用于不表现出在浓度与时间曲线末端对数-线性相位情况下进行报告。如果认为有必要，其他药代动力学参数可以被计算出来。
[0125] 统计分析
[0126] 算术均值，标准差和变异系数分别计算对于上面列出的参数。此外，计算出的几何平均值是AUC0-t，AUC0-inf和Cmax。
[0127] 方差分析(ANOVA)分析了对自然对数转换的药代动力学参数的AUC0-t的AUC0-inf和Cmax。方差分析模型包括序列，制定和期限固定效应和受嵌套在序列作为随机效应。序列是受嵌套在序列作为误差项进行测试。有10％的显着水平是用来测试序列的影响。方差的各分析包括计算最小二乘手段，调整后的制剂方法和与此相关联的差的标准误差之间的差值。上述统计分析采用适当的 程序进行。
[0128] 在与两个单侧检验生物等效性协议，分别计算用于使用自然对数转换的数据的参数的AUC0-t，AUC0-inf和Cmax的90％置信区间为药物制剂最小二乘平均值之间的差值(LSM)。置信区间表示为相对于参考制剂的LSM的百分比。
[0129] 几何平均值是利用LSM的自然对数转换分别计算AUC0-t，AUC0-inf和Cmax。几何平均值是
[0130] LSM为参比制剂的百分比的表达方式。
[0131] 西地那非的生物等效性是基于90％的置信区间。
[0132] 口腔处理
[0133] 在给药之前1.25小时(研究时间-1.25小时)至1小时(研究时间-1小时)，包括第一期间第1日剂量的安慰剂，受试者用临床网站所提供的牙膏牙刷刷牙和刷舌头。在完成刷牙后，受试者立即用约80毫升室温的水至总量240毫升(8液体盎司)冲洗口腔三次。
[0134] 唾液的酸碱度评估
[0135] 唾液pH值的测定分别在1天的23时(±30分钟)，在1天刷牙和刷舌头前30分钟内测定，刷牙完毕后30分钟内测定，并在服药前15分钟内测定。对于安慰剂的服用后(第一期1天)，唾液pH值的测定于第2日的23时(±30分钟)，并在1天刷牙和刷舌头前30分钟内测定，刷牙完毕后30分钟内测定，并在服药前15分钟内测定。使用pH测试范围
5～9的pH试纸进行测试。若测试项pH值为5，则另外以pH测试范围0～6的pH试纸进行测试。
5～9的pH试纸进行测试。若测试项pH值为5，则另外以pH测试范围0～6的pH试纸进行测试。
[0136] 口腔喷雾给药
[0137] 在给药前30分钟内，喷雾产品瓶主要是根据由赞助商提供研究开始之前的五次指令执行启动。每项科目使用新的喷雾瓶。
[0138] 在给药时，测试者张开他们的嘴，放松舌头，舌尖抵住底排牙齿。研究人员然后随机给予适当数量的喷雾剂量。
[0139] 给药后，受试者闭上他们的嘴，舌尖抵住底排牙齿两分钟。在该两分钟内，测试者口腔内不做吞咽和搅动产品。两分钟后，受试者被要求咽下产品，记录从这一时间起的任何偏差记录。完成吞食后，进行客观的口腔刺激性评价(软组织刺激在唇颊粘膜和舌)。
[0140] 参考产品服药
[0141] 给药的1天，单片25毫克剂量的伟哥 片剂(1×25毫克)给药与常温水约240毫升(8液体盎司)一同服下。现场人员确保整个剂量和温水被服下。
[0142] 给药后的问卷调查
[0143] 给药完成后和在一个小时给药后，向受试者就试品在以下方面进行询问：
[0144] -产品的味道
[0145] -是否愿意再次服用产品
[0146] -是否存在任何过度流涎
[0147] 如果口腔发炎持续超过一小时，在所有刺激评估一小时后，受试者被询问：“请问你的嘴有什么感觉？”
[0148] 研究程序
[0149] 研究入住(第一期的第2日)
[0150] 在研究入住时，受试者在1天给药前至少36个小时内向临床现场做报告，并须在1天给药24小时内留院观察。需对受试者进行评估，以评估他们是否继续符合研究纳入/排除和限制条件。水被允许禁食期间自由饮用。采集仰卧、站立血压，心率、心电图数据。收集尿液样本作为药物滥用筛选。
[0151] 研究开始之前，在1天给药至少十小时前禁食。整个研究过程中，提供标准化的餐点和饮料。每个隔离期间，饭菜内容和数量都是一样的。23时(±30分钟)，在夜间刷牙之前，测量唾液pH值。受试者完成此评估后上床睡觉。
[0152] 只有在第一期的1天，在24小时内受试者接受三次安慰剂试验产品给药，剂量制剂和给药是相同的测试产品的程序。
[0153] 研究入住(第二期、第三期和第四期的1天)
[0154] 在研究入住时，受试者在1天给药前至少12个小时内向临床现场做报告，并须在1天给药24小时内留院观察。需对受试者进行简要评估，以评估他们是否继续符合研究纳入/排除和限制条件。水被允许禁食期间自由饮用。采集仰卧、站立血压，心率、心电图数据。收集尿液样本作为药物滥用筛选。
[0155] 研究开始之前，在1天给药至少十小时前禁食。整个研究过程中，提供标准化的餐点和饮料。每个隔离期间，饭菜内容和数量都是一样的。23时(±30分钟)，在夜间刷牙之前，测量唾液pH值。受试者完成此评估后上床睡觉。
[0156] 日研究程序(第一期的1天)
[0157] 在安慰剂给药之前，下列活动已完成：
[0158] -在受试者刷牙和刷舌头之前测定唾液的pH值。
[0159] -给药前，受试者刷牙齿和刷舌头。
[0160] -受试者刷牙齿和刷舌头之后，测定唾液的pH值。
[0161] -给药前15分钟内测定唾液的pH值。
[0162] -口腔刺激安慰剂给药之前评定口腔基线。
[0163] -从给药1小时前至给药后一小时期间，不得饮用流质。
[0164] 24小时前1天给药，每位受试者在第一期接受三次安慰剂试验产品给药。
[0165] 安慰剂给药后，完成如下活动：
[0166] -按安慰剂剂量给药后在1小时后立刻进行客观和主观的口腔刺激评估。
[0167] -快速一直保持到安慰剂给药后至少四个小时。在研究过程中，津液消耗剂量给药后恢复在不早于一小时。饮料没有特别限定，受试者被允许自由饮用。
[0168] -受试者在服药后的头两个小时不能刷牙齿和舌头。
[0169] -午餐是在安慰剂剂量给药后提供，研究时间4.25小时。
[0170] -晚餐是在安慰剂剂量给药后提供，研究时间10.25小时。
[0171] -在1天的给药之前10.5小时，提供一次宵夜。
[0172] -在23时(±30分钟)，在夜间刷牙和刷舌头之前，测定唾液pH值。受试者完成此评估后上床睡觉。
[0173] -研究开始之前，在1天给药至少十小时前禁食。
[0174] 第1天
[0175] 在给药之前，完成如下活动：
[0176] -采集受试者的仰卧和站立血压和心率。
[0177] -在受试者刷牙和刷舌头之前测定唾液的pH值。
[0178] -给药前，受试者刷牙齿和刷舌头。
[0179] -受试者刷牙齿和刷舌头之后，测定唾液的pH值。
[0180] -采集给药前0小时血液样本进行药代动力学分析。
[0181] -测定给药前15分钟内唾液的pH值。
[0182] -评定口腔基线口腔刺激。
[0183] -不得进食流质，除非在给药前1小时至给药后一小时以参照药物给药。
[0184] 每个受试者在每个给药顺序总共每科四剂4次给药期间，分别用单剂量(1×14毫升mg/0.12口腔喷雾，2×14毫升mg/0.12口腔喷雾，3×14毫升mg/0.12口腔喷雾，或1×25毫克片剂)。
[0185] 服药后，完成如下活动：
[0186] -按安慰剂剂量给药后在1小时后立刻进行客观和主观的口腔刺激评估。
[0187] -快速一直保持到安慰剂给药后至少四个小时。在研究过程中，津液消耗剂量给药后恢复在不早于一小时。饮料没有特别限定，受试者被允许自由饮用。
[0188] -受试者在服药后的头两个小时不能刷牙齿和舌头。
[0189] -在受试者接收其初始剂量后四个小时内，研究人员密切监督和观察受试者。
[0190] -受试者在第一次给药后四小时内仍然坐直，除非另有要求研究需要或者受试者个人的需要。受试者在第一次给药后四小时内不允许躺下(除了由于临床继发于不良事件)。受试者不从事任何剧烈运动而局限于临床和生命活动规律的临床规定。
[0191] -午餐是在研究时间4.25小时提供。
[0192] -晚餐是在研究时间10.25小时提供。
[0193] -宵夜在研究时间14.25小时提供一次。
[0194] -采集每个受试者的血液样品。
[0195] -每次给药后约一小时测量受试者仰卧和站立的血压和心率。
[0196] -每次给药之后大约一小时测量受试者心电图。
[0197] -所有受试者进行不良反应的评价。
[0198] 第2天
[0199] -采集每个受试者的血液样品。
[0200] -在每次给药后大约24小时，采集受试者的仰卧和站立血压和心率。
[0201] -在测试之前，对所有受试者进行不良反应的评价。
[0202] -受试者离开之前，需进行评估以确保他们离开研究机构是安全的。
[0203] -受试者在大约给药24小时候后离开研究机构。
[0204] 口腔刺激评估
[0205] 紧接首次剂量(0小时)每次口服喷塑处理，包括安慰剂给药，在时间间隔规定如下，每个受试者的口腔被评定为局部刺激。局部刺激评价相对0小时观察。只要有可能，在整个研究期间完成一个同样的主题评估。如果刺激被发现，一个特定的描述定义位置，程度，和程度的刺激。刺激性评价信息和时间分辨率是记录在CRF。
[0206] 刺激性评价表
[0207] 刺激性评估在下列时间点采集：在每个口腔喷雾给药之前，立即吞咽后(2分钟)，和在口服1小时后。
[0208] 如果任何刺激持续超过一个小时的评估，评估持续每两个小时直到分辨率达十小时后剂量。如果刺激仍在十小时内报告，由研究者评估受试者主体是否应终止研究。一个小时后的任何评估也包括主观评价问题。
[0209] 刺激评估
[0210] 包括目视检查/评估软组织的唇和颊黏膜及舌的刺激。记录这些检查的时间和日期。采用一个小手电筒或其他类似装置用来检查。
[0211] 对口腔粘膜表面，左，右，以及唇路口和舌头进行检查，并根据以下分类分级。
[0212] 刺激症状评估量表
[0213] 数值等级红斑-口腔黏膜(左和右)与舌0无红斑
[0214] 1非常轻微的红斑(几乎察觉不到)
[0215] 2轻微红斑(区域边缘)
[0216] 3中度红斑(提高约1毫米)
[0217] 4重度红斑(凸起以外的区域延伸曝露大于1.0mm)
[0218] 研究对象
[0219] 受试者安排
[0220] 二十八(28)个志愿者经过第1期检查，共24个受试者参加。这项研究是24个(23个完成)健康成年男性进行的。
[0221] 受试者在2010年7月30日进入临床第1期，在2010年8月6日进入第2期，2010年8月13日进入第3期，并于2010年8月20日进入第4期。在第1期给药前2天入住，分别在第2期、第3期和第4期给药前1天入住。-受试者在每个时期的24小时血样采集后离开研究机构。
[0222] 表6.1-1给出了在研究课题期间，每个受试者的停药，停药原因(s)和时间点。
[0223] 表6.1-1停药受试者
[0224]
[0225] 表6.1-2列出被按照每个处理序列和发生在研究后期随机停药的对象数目。
[0226] 表6.1-3列出的研究阶段总结。
[0228]
[0229] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0230] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0231] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0232] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0233] 表6.1-3列出的研究阶段总结。
[0234]
[0235]
[0236] 药代动力学评价
[0237] 数据集分析
[0238] 二十四(24)个受试者入选本研究，所有受试者都是健康成年人。
[0239] 二十四(24)受试者开始了研究，其中23个受试者全部完成了研究的临床部分。
[0240] 所有24个科目的数据是在对西地那非和N-去甲基西地那非供试品A中的统计分析中使用(1喷雾；10毫克)与参考产品D(1片剂，25毫克)的比较和测试产品C(3喷雾剂；30毫克)与参考产品D(1片剂，25毫克)的比较。第24号受试者因个人日程冲突从研究第4期办理了中止研究的手续。23、24的数据是在对西地那非和N-去甲基西地那非供试品B中的统计分析使用(2喷雾剂；2020毫克)与参考产品D(1片剂，25毫克)的比较。实际时间是在药代动力学参数计算中使用。
[0242] 多伦多生物分析实验室研究中心研究确定西地那非和N-去甲基西地那非血浆浓度。
[0243] 分析是在一个Micromass公司的Quattro Ultima LC/MS质谱系统，配备了Z-喷雾。在MRM模式测定的正离子。分析物的定量分析使用液-液萃取程序。提取后，20μL的等分试样注入到LC/MSBVIS系统。采集数据，通过Micromass公司的软件版本4.1.1的2
“Mass lynx”进行计算。以1/x加权线性回归的方法得到的校准曲线的数据的最佳拟合。
西地那非N-去甲基西地那非的定量下限(LLOQ)是1.000/0.2500ng/mL，定量上限(ULOQ)是300.0/75.00ng/mL。校准曲线标准和质量控制(QC)样品西地那非和N-去甲基西地那非符合验收标准用于最终数据的运行，研究对象样本的分析过程中展示了该方法表现令人满意。
“Mass lynx”进行计算。以1/x加权线性回归的方法得到的校准曲线的数据的最佳拟合。
西地那非N-去甲基西地那非的定量下限(LLOQ)是1.000/0.2500ng/mL，定量上限(ULOQ)是300.0/75.00ng/mL。校准曲线标准和质量控制(QC)样品西地那非和N-去甲基西地那非符合验收标准用于最终数据的运行，研究对象样本的分析过程中展示了该方法表现令人满意。
[0244] 药代动力学结果与个人主体数据的制表
[0245] 统计分析问题
[0246] 使用软件 版本5.0.1，该软件专门用于分析药代动力学数据设计计算药动学参数。 型号200用于血管外输入。
[0247] 方差分析(变异数分析)是每个使用 软件中药代动力学参数的软件。方差分析模型包括一个序列的产品因素，组内的序列，周期和产品进行对比试验和参考产品之间的影响。
[0248] 处理残缺的或丢失的数据
[0249] 受试者完成了研究血浆水平的数据是包括在最终的数据分析中。受试者退出或被以任何理由中断，该血药浓度数据没有使用在最后的分析中。从受试者的缺失浓度值数据(例如，错过了抽血，失去了样品，样品无法量化)的使用，如果药代动力学参数可以用余下的数据点，估计使用；否则，从这些受试者取得的数据被排除在最终的分析之外。
[0250] 药代动力学结果
[0251] 西地那非(无剂量调整)
[0252] 表7.2.6.1-1总结了非剂量调整西地那非药代动力学参数，使用非房室分析各产物。
[0253] 表7.2.6.1-1的概要统计和药代动力学参数值非剂量调整西地那非数据的非房室分析
[0254]
[0255] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0256] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0257] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0258] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0259] 总体而言，当血浆西地那非浓度在10毫克，20毫克和30毫克的口服剂量喷雾，并在25毫克口服片剂的剂量，在一单指数方式以下口服喷雾剂和在健康成年男性志愿者口服片剂给药下降。
[0260] 在一般情况下，当口腔喷雾西地那非10毫克，20毫克和30毫克测试产品施用到健康成年男性，西地那非和血浆浓度峰值的整体程度，所评估的平均AUC和Cmax分别随剂量为10毫克至30毫克成比例的增加而增加。
[0261] 对于所有的治疗方法，最大西地那非浓度往往是在给药后约1.00小时迅速达到。在一般情况下，类似的所有四种治疗，平均最终半衰期值与估计的平均半衰期在2.25小时和3.14小时之间。
[0262] 表7.2.6.1-2，7.2.6.1-3和7.2.6.1-4对于非剂量调整西地那非进行总结药物动力学参数的分析结果。
[0263] 表7.2.6.1-2自然对数转换的非调整剂量西地那非数据为测试产品A(1喷雾；10毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝24)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间[0264]
[0265] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0266] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0267] 表7.2.6.1-3自然对数转换的非调整剂量西地那非数据为测试产品B(2喷雾剂；20毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝23)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间[0268]
[0269] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0270] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0271] 表7.2.6.1-4自然对数转换的非调整剂量西地那非数据为测试产品C(3喷雾剂；30毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝24)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间[0272]
[0273] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0274] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0275] 当PK参数AUC和Cmax作为非调整剂量口腔喷雾产品测试A(10毫克)，测试B(20毫克)，和测试C(30毫克)，对照参考产品D片(25毫克)的对比参数，西地那非在测试口腔喷雾剂产品与对照片剂产品相比，相对生物利用度证明如下：
[0276] -非调整剂量口腔喷雾产品测试B产品AUC为2喷(20毫克剂量)西地那非试验B的产品与参考产品D产品25毫克片剂是相当的。
[0277] Cmax较参考产品D产品25毫克片剂低约15％，Cmax90％置信区间的值下限仅略低于接受度较低区间的75.40％。
[0278] -正如预期的那样，对于测试A产品1喷(10毫克剂量)的AUC值和Cmax值与参考产品D产品25毫克片剂相比均显著降低，测试C产品3喷(30毫克剂量)的AUC值和Cmax值与参考产品D产品25毫克片剂相比均显著提高。
[0279] 西地那非(剂量调整)
[0280] 表7.2.6.2-1给出的剂量调整西地那非药代动力学参数，使用非房室分析各商品的概要。
[0281] 表7.2.6.2-1的概要统计和药代动力学参数值进行剂量调整西地那非数据的非房室分析
[0282]
[0283] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0284] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0285] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0286] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0287] Cmax作为调整剂量口腔喷雾产品测试A(10毫克)，测试B(20毫克)，和测试C(30毫克)，对照参考产品D片(25毫克)的对比参数，剂量调整的西地那非的AUC的值比参考产品D片(25毫克)的始终要高，AUC0-t的口腔喷雾范围是328至344ng-hr/mL相比参考产品D片(25毫克)的294ng-hr/mL，AUC0-inf的口腔喷雾范围是334到356ng-hr/mL相比参考产品D片(25毫克)的301NG-hrlmL。
[0288] 作为评估血药峰浓度的Cmax参数。对所有测试剂量(口腔喷雾10毫克，20毫克和30毫克，与参考剂量(25毫克口服片剂)具有可比性。对于所有的治疗，血药峰浓度范围为
103.26ng-hr/mL～111.19ng-hr/mL。
103.26ng-hr/mL～111.19ng-hr/mL。
[0289] 表7.2.6.2-2，7.2.6.2-3和7.2.6.2-4总结的药物动力学参数剂量调整西地那非进行的分析的结果。
[0290] 表7.2.6.2-2自然对数转换剂量调整西地那非数据为测试产品A(1喷雾；10毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝24)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间[0291]
[0292] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0293] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0294] 表7.2.6.2-3自然对数转换的调整剂量西地那非数据为测试产品B(2喷雾剂；20毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝23)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间[0295]
[0296]
[0297] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0298] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0299] 表7.2.6.2-4自然对数转换的调整剂量西地那非数据为测试产品C(3喷雾剂；30毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝24)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间[0300]
[0301] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0302] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0303] 当PK参数AUC和Cmax作为调整剂量口腔喷雾产品测试A(10毫克)，测试B(20毫克)，和测试C(30毫克)，对照参考产品D片(25毫克)的对比参数，西地那非在测试口腔喷雾剂产品与对照片剂产品相比，相对生物利用度证明如下：
[0304] -调整剂量口腔喷雾产品测试A(10毫克)，测试B(20毫克)，和测试C(30毫克)，对照参考产品D片(25毫克)的西地那非Cmax值均在90％置信区间内。
[0305] -全部的剂量调整的口腔喷雾西地那非测试产品和参考产品的AUC0-inf值大致为约114％至121％。测试产品A(10毫克)和测试产品C(30毫克)的剂量90％置信区间的上限是124％的，仅低于125％的上限。
[0306] 全部的剂量调整的口腔喷雾西地那非测试产品和参考产品的AUC0-t值大致为约112％至121％。测试产品A(10毫克)的剂量90％置信区间的上限是123％，测试产品C(30毫克)的剂量90％置信区间的上限是125％。对于测试产品B(20毫克)的口腔喷雾剂，对于AUC的数值均高出约21％，AUC值的90％置信区间高于可接受的范围的上限，是在132％。
[0307] 这些数据表明，可能由于通过粘膜吸收，避免了首过代谢，口腔喷雾产品测试的西地那非整体比参考产品25毫克口服片剂的系统生物利用度高。
[0308] N-去甲基西地那非(非剂量调整)
[0309] 表7.2.6.3-1呈现非剂量调节的N-去甲基西地那非药代动力学参数，使用非房室分析各商品的概要。
[0310] 表7.2.6.3-1的概要统计和药代动力学参数值非剂量调整N-去甲基西地那非数据的非房室分析
[0311]
[0312] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0313] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0314] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0315] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0316] 一般来说，N-去甲基西地那非和血浆浓度峰值的整体程度，所评估的平均AUC和Cmax分别随剂量为测试A(10毫克)，测试B(20毫克)、测试C(30毫克)成比例的增加而增加。
[0317] 对于所有的治疗方法，对于所有西地那非口腔喷雾治疗的剂量，以达到最大的N-去甲基西地那非浓度的时间比口服片剂参考产品0.75小时最高温度稍微慢一点；然而，最高温度为所有测试西地那非口服喷剂和参考口服片剂的范围是相似的。在一般情况下，所有四个治疗的平均半衰期值是类似的。
[0318] 表7.2.6.3-2，7.2.6.3-3和7.2.6.3-4总结的药物动力学参数对于非剂量调节的N-去甲基西地那非进行分析的结果。
[0319] 表7.2.6.3-2自然对数转换N-去甲基西地那非数据为测试产品A(1喷雾；10毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝24)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间[0320]
[0321] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0322] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0323] 表7.2.6.3-3自然对数转换N-去甲基西地那非数据为测试产品B(2喷雾剂；20毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝23)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间[0324]
[0325] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0326] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0327] 表7.2.6.3.4自然对数转换N-去甲基西地那非数据为测试产品C(3喷雾剂；30毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝24)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间[0328]
[0329] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0330] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0331] 当PK参数AUC和C max作为未调整剂量口腔喷雾产品测试A(10毫克)，测试B(20毫克)，和测试C(30毫克)，对照参考产品D片(25毫克)的对比参数，西地那非在测试口腔喷雾剂产品与对照片剂产品相比，相对生物利用度证明如下：
[0332] -未调整剂量的N-去甲基西地那非口腔喷雾产品测试A(10毫克)，测试B(20毫克)，和测试C(30毫克)的AUC值，总体上，堪比照参考产品D片(25毫克)的对比参数。
[0333] -口腔喷雾产品测试A(10毫克)，测试B(20毫克)，和测试C(30毫克)的Cmax值一般小于参考口服片剂25毫克D片剂。
[0334] N-去甲基西地那非(剂量调整)
[0335] 表7.2.6.4-1剂量调节的N-去甲基西地那非药代动力学参数的非房室分析概要。
[0336] 表7.2.6.4-1统计和药代动力学参数值进行剂量调整的N-去甲基西地那非数据的非房室分析概要
[0337]
[0338] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0339] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0340] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0341] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0342] PK参数AUC和Cmax作为经过剂量调整的N-去甲基西地那非口腔喷雾测试产品A(10毫克)，测试产品B(20毫克)，和测试产品C(30毫克)，对照参考产品D片(25毫克)的对比参数，总体显示了AUC的趋势是随着剂量从10毫克提高到30毫克而略微增加。然而，作为评估N-去甲基西地那非血药峰浓度的Cmax参数，20毫克与30毫克的测试口腔喷雾剂量是相似的，但对于10毫克的测试口腔喷雾剂剂量略少。对于所有四种产品，血药峰浓度范围为21.94ng-hr/mL～29.04ng-hr/mL。
[0343] 表7.2.6.4-2，7.2.6.4-3和7.2.6.4-4总结的药物动力学参数剂量调整N-去甲基西地那非进行分析的结果。
[0344] 表7.2.6.4-2剂量调整的自然对数转换N-去甲基西地那非数据为测试产品A(1喷雾；10毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝24)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间
[0345]
[0346] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0347] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0348] 表7.2.6.4-3自然对数转换剂量调整N-去甲基西地那非数据为测试产品B(2喷雾剂；20毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝23)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间
[0349]
[0350] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0351] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0352] 表7.2.6.4-4自然对数转换剂量调整N-去甲基西地那非数据为测试产品C(3喷雾剂；30毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝24)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间
[0353]
[0354]
[0355] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0356] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0357] PK参数AUC和Cmax作为经过剂量调整的N-去甲基西地那非口腔喷雾测试产品A(10毫克)，测试产品B(20毫克)，和测试产品C(30毫克)，对照参考产品D片(25毫克)的对比参数，PK值和统计结果表明，除测试产品的口腔喷雾10毫克和20毫克剂量Cmax之外，AUC值和的Cmax的值均在80％-125％的90％置信区间之内。
[0358] 剂量比例
[0359] 单剂量10毫克，20毫克和30毫克西地那非口腔喷雾施用证明的剂量比例结果是，AUCinf
[0360] 随着剂量的增加而线性增加，它不会与剂量成完全相同比例方式，具体而言，据观察是一个略大于剂量的成比例的增加。表7.2.6.5-1中结果表明，观察到从1至2喷雾剂和1至3个喷雾剂，AUCinf分别平均增加2.24和3.13倍。西地那非片剂在健康男性志愿者单剂量口服给药类似大于非比例剂量的结果已由Nichols等人作出了报告。并且，在其研究中，和在此研究中所指出的，这种非比例性的程度是在临床上不太可能是显著的。
[0361] 表7.2.6.5-1为测试西地那非口腔喷雾的剂量比例
[0362]
[0363] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0364] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0365] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0366] 代谢比(N-去甲基西地那非/西地那非比)
[0367] 表7.2.6.6-1总结了每个治疗测试产品的代谢物之比(N-去甲基西地那非/西地那非)药代动力学参数。
[0368] 表7.2.6.6-1代谢物之比(N-去甲基西地那非/西地那非)统计和药代动力学参数值概要
[0369]
[0370] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0371] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0372] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0373] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0374] 表7.2.6.6-2，7.2.6.6-3和7.2.6.6-4总结的药物动力学参数为N-去甲基西地那非/西地那非比率进行分析的结果。
[0375] 表7.2.6.6-2自然对数转换N-去甲基西地那非/西地那非比对测试产品A(1喷雾；10毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝24)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间
[0376]参数 测试A 参考D 比值％ 90％置信区间
Cmax 0.22 0.28 77.84 (71.32,84.96)
AUC0-t 0.24 0.31 76.56 (71.78,81.66)
AUC0-inf 0.24 0.31 77.85 (73.01,83.01)
Cmax 0.22 0.28 77.84 (71.32,84.96)
AUC0-t 0.24 0.31 76.56 (71.78,81.66)
AUC0-inf 0.24 0.31 77.85 (73.01,83.01)
[0377] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0378] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0379] 表7.2.6.6-3自然对数转换N-去甲基西地那非/西地那非比对测试产品B 90％置信区间(2喷雾剂；20毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝23)几何平均值，平均值的比率，
[0380]参数 测试B 参考D 比值％ 90％置信区间
Cmax 0.23 0.28 82.71 (75.72,90.34)
Cmax 0.23 0.28 82.71 (75.72,90.34)
[0381]AUC0-t 0.25 0.31 80.97 (75.92,86.36)
AUC0-inf 0.26 0.31 81.86 (76.78,87.27)
AUC0-inf 0.26 0.31 81.86 (76.78,87.27)
[0382] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0383] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0384] 表7.2.6.6-4自然对数转换N-去甲基西地那非/西地那非比对测试产品C(3喷雾剂；30毫克)与参考产品D(25毫克)；(N＝24)几何平均值，平均值的比率，和90％置信区间
[0385]参数 测试C 参考D 比值％ 90％置信区间
Cmax 0.25 0.28 92.00 (84.29,100.42)
AUC0-t 0.28 0.31 91.21 (85.51,97.28)
AUC0-inf 0.28 0.31 91.67 (85.97,97.74)
Cmax 0.25 0.28 92.00 (84.29,100.42)
AUC0-t 0.28 0.31 91.21 (85.51,97.28)
AUC0-inf 0.28 0.31 91.67 (85.97,97.74)
[0386] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0387] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0388] 总体而言，代谢物的结果(M/P)比值分析表明，代谢产物的形成，所评定的口腔喷剂剂量测试A(10毫克)和测试B(20毫克)的M/P比值分别低于参考D片剂(25毫克)，而口腔喷雾剂剂量测试C(30毫克)的M/P比值则相当于观察到的参考D片剂(25毫克)的M/P比值。
[0389] 以每个浓度时间点M/P比值计算每个处理时间作图来直观地评价形成的代谢物的比率。这样做是四个小时后剂量。此图如图7.2.6.6-1。可以注意到在参考的口服片剂中有一个M/P比值的直接峰值，而所有的测试口腔喷雾剂量的M/P比值比参考片剂的显着要低。这一观察结果表明，在测试中口腔喷雾产品相对于参考口服片剂产品，测试口腔喷雾的代谢产物形成率显著降低，最重要的是，是由于绕过首过代谢，经粘膜吸收。
[0390] 唾液的pH值评估
[0391] 当患者通过口腔给药时，药物的透粘膜吸收可能依赖于口腔的pH值。因此，在这项研究中，测定健康成年男性志愿者的唾液pH值是在1天的2300小时(±30分钟)和1天刷牙刷舌的30分钟前。这样可以测定在刷牙和刷舌前后的唾液pH值最小变化。唾液的pH，在30分钟内测量，刷牙和舌头(给药前45分钟)，并在给药前15分钟内完成。使用pH测试范围5～9的pH试纸进行测试。测试范围pH不为5，因此，在pH没有进一步的测试在pH试纸用范围0-6。有见于治疗或期间的唾液pH值在之前的剂量给药45分钟，15分钟内没有明显的差异，如表7.2.7-1中。
[0392] 表7.2.7-1各治疗周期的唾液平均pH值小结
[0393]
[0394] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0395] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0396] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0397] 治疗D：万艾可 片25毫克
[0398] 给药后问卷
[0399] 给药完成(2分钟)后立即及1小时服药后，受试者被询问以下有关测试产品(口腔喷雾剂)的内容：
[0400] -产品的味道
[0401] -是否愿意再次参加产品
[0402] -是否有任何过度流涎的存在
[0403] 表7.2.8-1味道问卷调查结果
[0404]
[0405]
[0406] 治疗A：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(1喷雾，相当于10毫克西地那非)；
[0407] 治疗B：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(2喷剂，相当于20毫克西地那非)；
[0408] 治疗C：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％W/W(3喷剂，相当于30毫克西地那非)；
[0409] 口腔刺激性评价
[0410] 检查包括目视检查/评估唇和颊黏膜及舌的软组织刺激。
[0411] 检查口腔粘膜表面，左，右，和唇路口和舌头进行刺激，根据以下红斑口腔黏膜(左和右)与舌的数值等级分类系统如下分级。
[0412] 0无红斑
[0413] 1非常轻微的红斑(几乎察觉不到)
[0414] 2轻微红斑(区域边缘)
[0415] 3中度红斑(大约为1.0mm)
[0416] 4重度红斑(超出区域延伸大于1.0mm的接触面积)
[0417] 在完成安慰剂给药之后评价舌或口腔粘膜和软组织的刺激。
[0418] 刺激性评估在下列时间点采集：在每个口腔喷雾给药之前，立即吞咽后(2分钟)，和在口服1小时后。如果任何刺激持续超过一个小时的评估，继续每隔两个小时进行评估直到分辨率达十小时后剂量。如果刺激仍在十小时报告，由研究者评估受试者主体是否应终止研究。一个小时后的任何评估也包括主观评价问题。
[0419] 口腔发炎评估结果未发现口服刺激下给予安慰剂(喷3次)。口腔刺激性评价的结果，没有发现口腔刺激后立即给药(持两分钟，然后咽下)观察，测试A(1喷)，测试B(2喷)，或测试C(3喷)。
[0420] 讨论
[0421] Cmax作为调整剂量口腔喷雾产品测试A(10毫克)，测试B(20毫克)，和测试C(30毫克)的对比参数，一般情况上，与照参考产品D片(25毫克)的数值相当。全部的剂量调整的口腔喷雾西地那非测试产品和参考产品的AUC值大致为约112％至121％。90％置信区间的AUC值分别为124％至132％，上限是125％。另外，对于未调整剂量口腔喷雾产品测试B(20毫克)的口腔喷雾剂，AUC的值约为97％，显示出与测试产品D口服片剂(25毫克)相当的生物利用度。这些数据表明，可能由于通过粘膜吸收，避免了首过代谢，口腔喷雾产品测试的西地那非整体比参考产品25毫克口服片剂的系统生物利用度高。
[0422] 西地那非是已知的通过首过代谢被代谢为它的主要代谢产物N-去甲基西地那非超过50％[绝对生物利用度是41％(范围为25-63％)]。西地那非口腔喷雾剂在健康成年男性受试者给药的药代动力学和统计结果表明增加的系统性风险可合理归因于口腔粘膜吸收过程。
[0423] M/P比值(代谢产物(N-去甲基西地那非)/(西地那非)的比率)为口腔喷雾产品测试A(10毫克)，测试B(20毫克)，和测试C(30毫克)与参考D片剂(25毫克)相比，表现在形成粘膜吸收的代谢产物的速率的差异。
[0424] 在本研究中治疗和周期之间的唾液的平均pH值变化微小，因此口腔喷雾给药后唾液的酸碱度是不可能作为粘膜吸收的一个促进因素而被观察到。
[0425] 下列没有任何西地那非口腔喷雾安慰剂或活性剂量(最多3个喷雾，30毫克剂量)给药的受试者观察到口腔刺激。
[0426] 总体而言，枸橼酸西地那非耐受良好的剂量为10毫克，20毫克，30毫克，并且耐受性良好，作为单剂量口服25毫克(1×25毫克片剂)进食条件下施用给健康成年受试者。
[0427] 实施例4
[0428] 目的
[0429] 以下的目的是评估西地那非的剂量为测试口腔喷雾产品为10，20和30毫克对比西地那非的参考产品25毫克片剂，在第1，第4，第12和第24小时的AUC值(AUC0-1，AUC0-4，AUC0-12，AUC0-24)。
[0430] 研究设计
[0431] 在本研究中采用随机四向交叉设计，比较试验产品在三个不同的剂量水平(10毫克，20毫克和30毫克)与一个参考产品在受试者空腹状态下的相对生物利用度(吸收的速度和程度)。
[0432] 在这项研究中，一次试验制剂在三种不同的剂量水平(枸橼酸西地那非口腔喷雾14mg/0.12mL的口服剂量为10毫克，20毫克，和30毫克与伟哥 25毫克的片剂进行比较。
[0433] 24位健康成年男性受试者被随机分配到以下产品的四个项目之一：
[0434] 测试产品(A)：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％w/w的；(1喷雾；10毫克)[0435] 测试产品(B)：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％w/w的；(2喷雾；20毫克)[0436] 测试产品(C)：枸橼酸西地那非口腔喷雾11.55％w/w的；(3喷雾；30毫克)[0437] 参考产品(D)：万艾可 片剂25毫克
[0438] 这四个序列如下：
[0439] 序列1＝ABCD
[0440] 序列2＝BDAC
[0441] 序列3＝CADB
[0442] 序列4＝DCBA
[0443] 四个项目的志愿者在空腹条件下单剂量口服给药测试产品或参考产品，在剂量之间至少有一个为期3天的洗脱期。在每个隔离期间对食物和液体摄入量进行控制。
[0444] 非剂量调整和剂量调整的西地那非及其代谢物的AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12、AUC0-24，和N-去甲基西地那非的药代动力学参数都使用软件 版本5.0.1，专门用于分析药物代谢动力学数据的设计计算。
[0445] 型号200用于血管外输入。
[0446] 使用 软件利用方差分析法(ANOVA)分析AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12、AUC0-24。方差分析模型包括序列，制定和期限固定效应和受嵌套在序列作为随机效应。序列是受嵌套在序列作为误差项进行测试。有10％的显着水平是用来测试序列的影响。方差的各分析包括计算最小二乘手段，调整后的制剂方法和与此相关联的差的标准误差之间的差值。上述统计分析采用适当的 程序进行。方差分析模型包括一个序列的产品因素，组内的序列，周期和产品进行对比试验和参考产品之间的影响。由于BLQ计算，没有24小时的时间点，所以大多数的受试者的AUC0-24不能计算得到。
[0447] 药代动力学结果与讨论
[0448] 表1给出了使用非房室分析各西地那非产品的药代动力学参数。
[0449] 表1汇总统计非调整剂量西地那非的部分AUC值
[0450]
[0451] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0452] 资料来源：表1.1.1-1.1.4
[0453] 在一般情况下，当口腔喷雾西地那非10毫克，20毫克和30毫克测试产品施用到健康成年男性，西地那非所评估的AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12、AUC0-24随剂量成比例的增加而增加。
[0454] 无剂量调整部分的西地那非口腔喷雾剂与参考片剂的AUC值，如表1所示的AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12、AUC0-24与AUC0-t，AUC 0-inf(表7.2.6.1-1)是一致的，口腔喷雾剂测试产品2喷20毫克和参考产品D片剂剂量观察到的AUC值基本一致的。
[0455] 表2，3，和4的总结分析对非调整剂量的西地那非的部分的AUC的间隔进行统计结果。
[0456] 表2非剂量调整的测试产品A的部分AUC统计分析总结
[0457] (1喷雾，10mg)与参考产品(25mg)
[0458]
[0459] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0460] 资料来源：表1.2.1
[0461] 表3非剂量调整的测试产品B的部分AUC统计分析总结
[0462] (2喷雾，20mg)与参考产品(25mg)
[0463]
[0464] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0465] 资料来源：表1.2.2
[0466] 表4非剂量调整的测试产品C的部分AUC统计分析总结
[0467] (3喷雾，30mg)与参考产品(25mg)
[0468]
[0469]
[0470] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0471] 资料来源：表1.2.3
[0472] 当PK参数AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12、AUC0-24作为非调整剂量口腔喷雾产品测试A(10毫克)，测试B(20毫克)，和测试C(30毫克)，对照参考产品D片(25毫克)的参数，测试口腔喷雾剂产品西地那非与参照片剂产品从0到1，4，12小时和24小时的统计结果相比，表明：
[0473] -对于非调整剂量口腔喷雾测试A产品(1喷10毫克剂量)的AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12、AUC0-24值与参考产品D产品25毫克片剂相比显著不同。
[0474] 以一小时(AUC0-1)低约63％，4和12小时分别低约55％，计算结果与参考产品西地那非的剂量差异程度是一致的。(参照表2)。
[0475] -测试B产品2喷(20毫克剂量)以4和12小时的AUC0-4，AUC0-12的计算与参考产品D产品25毫克片剂是相当的，在90％置信区间内。然而，计算出1小时部分的AUC为不包含在90％信赖区间内，虽然点估计值只稍微降低约10％。(如表3所示)。
[0476] --测试C产品，30毫克口服喷雾制品，所述非剂量调整西地那非部分AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12、AUC0-24值，在一般情况下，对比25毫克片剂参考产品(分别约16％,34％和更高的37％剂量的差异)并且所有的AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12、AUC0-24值都不是在90％可信区间内(见表4)。
[0477] 西地那非(剂量调整)
[0478] 表5给出了使用非房室分析剂量调整的各西地那非产品的药代动力学参数。
[0479] 表5汇总统计剂量调整西地那非的部分AUC值
[0480]
[0481]
[0482] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0483] 资料来源：表2.1.1-2.1.4
[0484] 在表5中显示的剂量调整的PK部分参数AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12和AUC0-24统计结果表明：
[0485] >>西地那非口腔喷雾10毫克、20毫克和30毫克剂量调整后的AUC0-4值大致上相当于25毫克参考西地那非片剂的值。
[0486] >>对西地那非的所有3组口腔喷雾测试的产品在计算从0到12小时的部分AUC值比25毫克参考片剂产品的值略高(分别约11至19％。)。
[0487] >>这些结果表明，所有的西地那非口腔喷雾测试的产品与片剂对比，在第一个小时(AUC0-1)较低，在之后4小时(AUC0-4)相当，当以12小时计算(AUC0-12)则更高。
[0488] 表6、7和8是对剂量调整的西地那非药代动力学参数进行分析总结的结果。
[0489] 表6剂量调整西地那非数据为测试产品A(1喷雾；10毫克)与参考产品D(25毫克)统计分析小结
[0490]
[0491] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0492] 资料来源：表2.2.1
[0493] 表7调整剂量西地那非数据为测试产品B(2喷雾剂；20毫克)与参考产品D(25毫克)统计分析小结
[0494]
[0495]
[0496] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0497] 资料来源：表2.2.2
[0498] 表8调整剂量西地那非数据为测试产品C(3喷雾剂；30毫克)与参考产品D(25毫克)统计分析小结
[0499]
[0500] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0501] 当PK部分参数AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12和AUC0-24作为调整剂量口腔喷雾产品测试产品，对照参考产品片剂(25毫克)的对比参数，西地那非在测试口腔喷雾剂产品与对照片剂产品相比(参考表6至表8)，表明：
[0502] ～剂量调整计算出的从0到4和12小时西地那非为10毫克和30毫克口服喷雾产品的AUC值，在一般情况下，对照参考产品D片(25毫克)的西地那非的值均在90％置信区间内。
[0503] 对于测试产品B(20毫克)的口腔喷雾剂，略高出对照参考产品D片(25毫克)的西地那非的值并不在90％置信区间内。
[0504] ～从0计算到1小时部分AUC值，在一般情况下，未在90％置信区间内，表示所有口腔喷雾试验产品西地那非计算到1小时是不是相当于25毫克片剂参考产品。
[0505] ～为测试/参考的比值％表明，西地那非为20毫克口服喷雾(测试产品B)的部分AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12值比口服25毫克的参考片剂的系统生物利用度略高(分别是112％对比119.5％对比121.3％)。
[0506] N-去甲基西地那非部分AUC(非剂量调整)
[0507] 表9显示用于使用非房室分析各产物的N-去甲基西地那非部分AUC的小结。
[0508] 表9是非调整剂量N-去甲基西地那非部分AUC值的统计分析小结
[0509]
[0510] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0511] 资料来源：表3.1.1-3.1.4
[0512] 如表9统计结果非剂量调整代谢物N-去甲基西地那非的部分参数AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12和AUC0-24，表明：
[0513] ～在一般情况下，对于所有剂量西地那非口腔喷雾产物，N-去甲基西地那从0计算到4和12小时的部分AUC值，按剂量从10到30毫克的比例增加而增加。
[0514] ～在一般情况下，N-去甲基西地那非口腔喷雾测试产品的AUC值与参考产品片剂(25毫克)的对比参数一致的。
[0515] 表10，图11和12是对于非剂量调节的N-去甲基西地那非部分AUC参数进行分析结果的小结。
[0516] 表10是N-去甲基西地那非数据为测试产品A(1喷雾；10毫克)与参考产品D(25毫克)；的部分AUC统计分析小结
[0517]
[0518]
[0519] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0520] 资料来源：表3.2.1
[0521] 表11是N-去甲基西地那非数据为测试产品B(2喷雾；20毫克)与参考产品D(25毫克)；的部分AUC统计分析小结
[0522]
[0523] 资料来源：表3.2.2
[0524] 表12是N-去甲基西地那非数据为测试产品C(3喷雾；30毫克)与参考产品D(25毫克)；的部分AUC统计分析小结
[0525]
[0526]
[0527] 来源：表3.2.3
[0528] 非剂量调节口腔喷雾剂的剂量与25毫克参考片剂N-去甲基西地那非的部分AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12和AUC0-24，参考25毫克片剂制剂的AUC表明：
[0529] >>未调整剂量的N-去甲基西地那非为10，20和30mg口服喷雾剂量，在一般情况下，从0到1小时计算出的部分AUC值，小于参考口服片剂25毫克片剂的值。
[0530] >>未调整剂量的N-去甲基西地那非口腔喷雾产品测试10毫克，20毫克剂量在4，12和24小时的部分AUC值，总体上，与参考产品D片(25毫克)的大体一致。
[0531] N-去甲基西地那非部分AUC(剂量调整)
[0532] 表13显示用于使用非房室分析各产物剂量调整的N-去甲基西地那非部分AUC值的小结。
[0533] 表13是调整剂量的N-去甲基西地那非与25毫克的N-去甲基西地那非部分AUC值的统计分析小结
[0534]
[0535] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0536] 资料来源：表4.1.1-4.1.4
[0537] 剂量调整部分为10，20和30mg口服剂量的喷雾后的AUC0-1，是小于25毫克口服片剂剂量的值。
[0538] 对所有剂量调整的口腔喷雾测试产品A，B和C，在一般情况下，分别从0到4和12小时的代谢物AUC值，与观察到的参考产品片剂AUC0-24没有特定的对比趋势。
[0539] 表14，15，16总结关于剂量调整的N-去甲基西地那非的部分AUC进行分析的结果。
[0540] 表14是剂量调整的N-去甲基西地那非数据为测试产品A(1喷雾；10毫克)与参考产品D(25毫克)的部分AUC统计分析小结
[0541]
[0542] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0543] 资料来源：表4.2.1
[0544] 表15是剂量调整的N-去甲基西地那非数据为测试产品B(2喷雾；20毫克)与参考产品D(25毫克)的部分AUC统计分析小结
[0545]
[0546] 资料来源：表42.2
[0547] 表16是剂量调整的N-去甲基西地那非数据为测试产品C(3喷雾；30毫克)与参考产品D(25毫克)的部分AUC统计分析小结
[0548]
[0549] 资料来源：表4.2.3
[0550] 剂量调整口腔喷雾剂的剂量与25毫克参考片剂N-去甲基西地那非的部分AUC0-1、AUC0-4、AUC0-12和AUC0-24，N-去甲基西地那非的药代动力学和统计结果表明：
[0551] ～一般情况下，从4和12小时，1喷雾(10毫克剂量)，2喷(20毫克剂量)和3喷(30毫克剂量)代谢物的AUC值均在80％-125％的90％置信区间之内，因此认定与参考产品25毫克片剂的值相当。
[0552] ～第一个小时获得的的部分AUC值表明，在一般情况下，所有口腔喷雾测试产品的值的AUC0-1值要比参考产品的值低得多。
[0553] 部分AUC值代谢比(N-去甲基西地那非/西地那非比)
[0554] 表17列出的每个产品的代谢比(N-去甲基西地那非/西地那非)药代动力学参数的小结。
[0555] 表17部分AUC值的代谢比(N-去甲基西地那非/西地那非)汇总统计小结
[0556]
[0557]
[0558] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0559] 资料来源：表5.1.1-5.1.4
[0560] 表18，19，和20总结分析N-去甲基西地那非/西地那非的药物代谢动力学参数结果。
[0561] 表18的N-去甲基西地那非/西地那非比对测试产品A(1喷雾；10毫克)与参考产品D(25毫克)代谢物的部分AUC值(M/P)统计分析；
[0562]
[0563] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0564] 资料来源：表5.2.1
[0565] 表19的N-去甲基西地那非/西地那非比对测试产品B(2喷雾；20毫克)与参考产品D(25毫克)代谢物的部分AUC值(M/P)统计分析；
[0566]
[0567] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0568] 资料来源：表5.2.2
[0569] 表20 N-去甲基西地那非/西地那非比对测试产品C(3喷雾；30毫克)与参考产品D(25毫克)代谢物的部分AUC值(M/P)统计分析；
[0570]
[0571]
[0572] *由于BLQ计算，没有24小时的时间点，
[0573] 资料来源：表5.2.3
[0574] 总体而言，对10，20和30mg口服剂量喷雾剂代谢产物的M/P表明，最实质性的差异是对于AUC(0-1)的时间间隔。这些差异也基本上是独立的(1喷雾，喷洒2和3喷雾剂)，在不同喷雾次数之间，差异是很小的。有本质上，部分的AUC M/P比值AUC0-4和AUC0-12无明显差异。
[0575] 讨论
[0576] 部分AUC评估显示，口腔喷雾剂型的西地那非和参考伟哥 片剂之间的最实质性的区别出现在AUC(0-1)的时间间隔。
[0577] 在0-4，0-12和0-24之间，测试的口腔喷雾剂型和参考片剂之间的部分AUC值没有实质性的差别。通过代谢比再次证明最实质性的区别是AUC(0-1)的区间。这些差异也基本上是独立的(1喷雾，喷洒2和3喷雾剂)。
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[0589] 本发明已经描述了具体优选实施例，但是应当理解的是，通过上述段落限定的本发明不应被限于列于上面的描述的特定细节，可能的许多明显的变化形式是不背离本发明的精神或范围。
[0590] 术语“包含”，“包括”或“包括”应被视为应遵循的“没有限制”，除非另有说明。
[0591] 每个专利，专利申请和出版物引用的或在本申请中描述的内容通过引用以其整体并入，如同每个单独的专利，专利申请或出版物被具体地和单独地指出是通过引用并入本文。
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