药物受控递送的口腔装置及方法
阅读：1020发布：2020-05-22
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1.药物受控递送装置，其包括：包含药物的储存器；和用于提供所述药物受控递送的电子给药机构，该装置适合于嵌入到受试者的口腔中。
2.权利要求1的装置，其中所述药物以用于电子受控释放和被动受控释放组合的药物剂型的形式提供。
3.权利要求1的装置，其中所述药物以适合于以下递送方式的药物剂型的形式提供：以受控速率递送、延迟递送、和脉冲释放。
4.权利要求1的装置，其中所述电子给药机构进一步包括：控制单元，用于控制所述受控递送；电子-机械递送机构，其响应来自所述控制单元的指令而开放，使所述药物的递送得以发生；和电源，为所述控制单元和电子-机械递送机构提供动力。
5.权利要求4的装置，其中所述电子-机械递送机构包括转子。
6.权利要求4的装置，其中所述控制单元选自专用电子线路、处理器、ASIC、和微型计算机。
7.权利要求1的装置，其中所述药物受控递送装置进一步包括选自以下的定时装置：计时器、时钟、日历、及其组合。
8.权利要求1的装置，其进一步包括至少一个与所述装置成一体的局部传感器。
9.权利要求8的装置，其进一步包括至少两个与所述装置成一体的局部传感器。
10.权利要求8的装置，其中所述至少一个局部传感器是用于响应所述传感器的测量值给药的生理传感器。
11.权利要求10的装置，其中所述局部生理传感器选自用于唾液中药物浓度的传感器、用于唾液中葡萄糖浓度的传感器、用于唾液中代谢物浓度的传感器、用于唾液中电解质浓度的传感器、用于唾液中pH水平的传感器、用于口腔温度的传感器、心跳传感器、心率传感器、和打鼾传感器。
12.权利要求8的装置，其中所述至少一个局部传感器是用于保证装置处于适当操作条件下的状态传感器。
13.权利要求12的装置，其中所述局部状态传感器选自用于药物储存器中剩余药物的传感器、用于药物流速的传感器、用于电源状况的传感器、和用于短路检测的传感器。
14.权利要求1的装置，其进一步包括至少一个选自以下的通讯组件：接收器、发送器、和收发器。
15.权利要求14的装置，其中所述通讯组件提供与个人体外系统的通讯。
16.权利要求15的装置，其中所述个人体外系统选自远程控制单元、计算机系统、电话机、移动式电话、掌上型计算机、PDA、膝上型计算机、及其组合。
17.权利要求16的装置，其中所述个人体外系统适合于提供所述装置与监测中心之间的通讯。
18.权利要求14的装置，其中所述通讯组件提供与至少一个遥感器的通讯。
19.权利要求18的装置，其中所述遥感器选自用于血液中药物浓度的传感器、用于血液中葡萄糖浓度的传感器、用于血液中代谢物浓度的传感器、用于血液中电解质浓度的传感器、用于血液中含氧量的传感器、用于血液中pH水平的传感器、用于组织液中药物浓度的传感器、用于组织液中葡萄糖浓度的传感器、用于组织液中代谢物浓度的传感器、用于组织液中电解质浓度的传感器、用于组织液中含氧量的传感器、用于组织液中pH水平的传感器、用于汗液中药物浓度的传感器、温度传感器、心跳传感器、心率传感器、血压传感器、和用于口中食物、酒精或烟的存在的传感器。
20.权利要求1的装置，其中所述装置进一步包括至少一个用于通过选自离子电渗、电渗、电泳、电穿孔、超声波穿孔、消融、及其组合的方式增加药物转运通过生物屏障的药物转运组件。
21.权利要求1的装置，其中所述装置进一步包括施加用于增加药物转运通过生物屏障的离子电渗、电渗、电穿孔、超声波穿孔、消融、及其组合的组件。
22.权利要求1的装置，其中所述给药机构以以下方式提供所述药物受控递送：根据预编程的方案给药、以受控速率给药、延迟给药、脉冲给药、长期治疗给药、闭环给药、响应传感器的输入给药、根据个人体外系统的指令给药、根据个人体外系统具体规定的给药方案给药、根据监测中心的指令通过个人体外系统给药、和根据监测中心具体规定的给药方案通过个人体外系统给药。
23.权利要求1的装置，其进一步包括至少两个药物储存器。
24.权利要求23的装置，其中所述至少两个药物储存器中的每个独立于另一个受到控制。
25.权利要求1的装置，其中所述药物为纳米级粒子的形式。
26.权利要求1的装置，其中所述装置被安装到设计用于受试者的口腔的牙科器具上。
27.权利要求26的装置，其中所述牙科器具选自假牙冠、牙齿桥接、牙齿三单元桥接、牙齿种植体、局部义齿、总义齿、矫正器、臼齿箍、夜用牙套、和牙胶。
28.权利要求1的装置，其中所述装置被安装在可固定于口腔粘膜或腭骨的固定器上。
29.权利要求1的装置，其中所述装置不含固定器并被直接植入到组织中。
30.权利要求1的装置，其中所述装置适合于可拆卸地嵌入到受试者的口腔中。
31.权利要求1的装置，其中所述装置适合于永久性地嵌入到受试者的口腔中。
32.权利要求1的装置，其中所述装置适合于永久性地嵌入到受试者的口腔中，并且所述装置进一步包括可拆卸组件，其容纳所述药物储存器和所述电源中的至少一个。
33.权利要求1的装置，其适合于口颊给药。
34.权利要求1的装置，其适合于舌下给药。
35.权利要求1的装置，其适合于唇粘膜给药。
36.权利要求1的装置，其适合于软腭给药。
37.权利要求1的装置，其适合于嵌入到人的口中。
38.权利要求1的装置，其适合于嵌入到动物的口中。
39.药物受控递送的方法，其包括：提供药物受控递送装置，其包括含药物的储存器和用于可控制地释放所述药物的电子给药机构；和将所述装置嵌入到受试者的口腔中。
40.权利要求39的方法，其中所述药物以药物剂型的形式提供。
41.权利要求39的方法，其中所述药物以适合于以下释放方式的药物剂型的形式提供：以受控速率释放、延迟释放、和脉冲释放。
42.权利要求39的方法，其中所述电子给药机构进一步包括：控制单元，用于控制所述受控递送；电子-机械递送机构，其响应来自所述控制单元的指令而开放，使所述药物的递送得以发生；和电源，为所述控制单元和电子-机械递送机构提供动力。
43.权利要求42的方法，其中所述电子-机械递送机构包括转子。
44.权利要求42的方法，其中所述控制单元选自专用电子线路、处理器、ASIC、和微型计算机。
45.权利要求39的方法，其中所述药物受控递送装置进一步包括选自以下的定时装置：计时器、时钟、日历、及其组合。
46.权利要求39的方法，其进一步包括至少一个与所述装置成一体的局部传感器。
47.权利要求46的方法，其进一步包括至少两个与所述装置成一体的局部传感器。
48.权利要求46的方法，其中所述至少一个局部传感器是用于响应所述传感器的测量值给药的生理传感器。
49.权利要求48的方法，其中所述局部生理传感器选自用于唾液中药物浓度的传感器、用于唾液中葡萄糖浓度的传感器、用于唾液中代谢物浓度的传感器、用于唾液中电解质浓度的传感器、用于唾液中pH水平的传感器、用于口腔温度的传感器、心跳传感器、心率传感器、和打鼾传感器。
50.权利要求46的方法，其中所述至少一个局部传感器是用于保证装置处于适当操作条件下的状态传感器。
51.权利要求50的方法，其中所述局部状态传感器选自用于药物储存器中剩余药物的传感器、用于药物流速的传感器、用于电源状况的传感器、和用于短路检测的传感器。
52.权利要求39的方法，其进一步包括至少一个选自以下的通讯组件：接收器、发送器、和收发器。
53.权利要求52的方法，其中所述通讯组件提供与个人体外系统的通讯。
54.权利要求53的方法，其中所述个人体外系统选自远程控制单元、计算机系统、电话机、移动式电话、掌上型计算机、PDA、膝上型计算机、及其组合。
55.权利要求54的方法，其中所述个人体外系统适合于提供所述装置与监测中心之间的通讯。
56.权利要求52的方法，其中所述通讯组件提供与至少一个遥感器的通讯。
57.权利要求56的方法，其中所述遥感器选自用于血液中药物浓度的传感器、用于血液中葡萄糖浓度的传感器、用于血液中代谢物浓度的传感器、用于血液中电解质浓度的传感器、用于血液中含氧量的传感器、用于血液中pH水平的传感器、用于组织液中药物浓度的传感器、用于组织液中葡萄糖浓度的传感器、用于组织液中代谢物浓度的传感器、用于组织液中电解质浓度的传感器、用于组织液中含氧量的传感器、用于组织液中pH水平的传感器、用于汗液中药物浓度的传感器、温度传感器、心跳传感器、心率传感器、血压传感器、和用于口中食物、酒精或烟的存在的传感器。
58.权利要求39的方法，其中所述装置进一步包括至少一个用于通过选自离子电渗、电渗、电泳、电穿孔、超声波穿孔、消融、及其组合的方式增加药物转运通过生物屏障的药物转运组件。
59.权利要求39的方法，其中所述装置进一步包括施加用于增加药物转运通过生物屏障的离子电渗、电渗、电穿孔、超声波穿孔、消融、及其组合的组件。
60.权利要求39的方法，其中所述给药机构以以下方式提供所述药物受控递送：根据预编程的方案给药、以受控速率给药、延迟给药、脉冲给药、长期治疗给药、闭环给药、响应传感器的输入给药、根据个人体外系统的指令给药、根据个人体外系统具体规定的给药方案给药、根据监测中心的指令通过个人体外系统给药、和根据监测中心具体规定的给药方案通过个人体外系统给药。
61.权利要求39的方法，其进一步包括至少两个药物储存器。
62.权利要求61的方法，其中所述至少两个药物储存器中的每个独立于另一个受到控制。
63.权利要求39的方法，其中所述药物为纳米级粒子的形式。
64.权利要求39的方法，其中所述装置被安装到设计用于受试者的口腔的牙科器具上。
65.权利要求64的方法，其中所述牙科器具选自假牙冠、牙齿桥接、牙齿三单元桥接、牙齿种植体、局部义齿、总义齿、矫正器、臼齿箍、夜用牙套、和牙胶。
66.权利要求39的方法，其中所述装置被安装在可固定于口腔粘膜或腭骨的固定器上。
67.权利要求39的方法，其中所述装置不含固定器并被直接植入到组织中。
68.权利要求39的方法，其中所述装置适合于可拆卸地嵌入到受试者的口腔中。
69.权利要求39的方法，其中所述装置适合于永久性地嵌入到受试者的口腔中。
70.权利要求39的方法，其中所述装置适合于永久性地嵌入到受试者的口腔中，并且所述装置进一步包括可拆卸组件，其容纳所述药物储存器和所述电源中的至少一个。
71.权利要求39的方法，其适合于口颊给药。
72.权利要求39的方法，其适合于舌下给药。
73.权利要求39的方法，其适合于唇粘膜给药。
74.权利要求39的方法，其适合于软腭给药。
75.权利要求39的方法，其中所述受试者是人。
76.权利要求39的方法，其中所述受试者是动物。
77.药物受控递送装置，其包括：储存器，包含具有药物剂型形式的药物；和牙科器具，设计用于嵌入到受试者的口腔中并适合于支持所述药物储存器。
78.权利要求77的装置，其中所述牙科器具选自假牙冠、牙齿桥接、牙齿三单元桥接、牙齿种植体、局部义齿、总义齿、矫正器、臼齿箍、夜用牙套、和牙胶。
79.权利要求77的装置，其中所述牙科器具设计为可拆卸地嵌入到受试者的口腔中。
80.权利要求77的装置，其中所述牙科器具设计为永久性地嵌入到受试者的口腔中。
81.权利要求77的装置，其进一步包括至少两个药物储存器。
82.权利要求77的装置，其中所述药物剂型提供选自以下递送方式的药物递送：以受控速率递送、延迟递送、和脉冲递送。
83.权利要求77的装置，其中所述药物是纳米级粒子的形式。
84.权利要求77的装置，其适合于口颊给药。
85.权利要求77的装置，其适合于舌下给药。
86.权利要求77的装置，其适合于唇粘膜给药。
87.权利要求77的装置，其适合于软腭给药。
88.权利要求77的装置，其适合于嵌入到人的口中。
89.权利要求77的装置，其适合于嵌入到动物的口中。
90.药物受控递送的方法，其包括：提供药物受控递送装置，其包括含药物的储存器，该药物具有药物剂型的形式；和在受试者的口腔中、将所述装置支持在设计用于嵌入到受试者的口腔中并用于支持所述装置的牙科器具上。
91.权利要求90的方法，其中所述牙科器具选自假牙冠、牙齿桥接、牙齿三单元桥接、牙齿种植体、局部义齿、总义齿、矫正器、臼齿箍、夜用牙套、和牙胶。
92.权利要求90的方法，其中所述牙科器具设计为可拆卸地嵌入到受试者的口腔中。
93.权利要求90的方法，其中所述装置设计为永久性地嵌入到受试者的口腔中。
94.权利要求90的方法，其进一步包括至少两个药物储存器。
95.权利要求90的方法，其中所述药物剂型提供选自以下递送方式的药物递送：以受控速率递送、延迟递送、和脉冲递送。
96.权利要求90的方法，其中所述药物是纳米级粒子的形式。
97.权利要求90的方法，其适合于口颊给药。
98.权利要求90的方法，其适合于舌下给药。
99.权利要求90的方法，其适合于唇粘膜给药。
100.权利要求90的方法，其适合于软腭给药。
101.权利要求90的方法，其中所述受试者是人。
102.权利要求90的方法，其中所述受试者是动物。
药物受控递送的口腔装置及方法
技术领域
本发明涉及控制药物递送和监测，更具体地，涉及提供多种药物递送方案和临床取样方法的口腔装置和方法。
背景技术
口服给药是最普通的药物递送途径，市场上超过半数的药物为针对该途径给药的。期望药物以受控速率从胃肠道递送，以通过患者保持血流和组织中的药物在控制的水平，并控制在日间具体时间口服摄入产生的昼间变化。然而，口服给药的生物利用度、药物达到靶组织的程度受到胃肠道中的药物溶出、药物降解和药物吸收的影响，并通常随时间是不恒定的。某些药物具有高的生物利用度，其可能溶解和吸收太快，使得在摄入后不久达到峰浓度。在这种情况中，企图通过控释剂型使溶出过程变慢。其它药物具有极低的生物利用度，其可能通过胃肠道和吸收之前的首过效应而被消除。在这种情况中，可能采用增加吸收的方法和增加胃肠滞留的方法。
药物(或药物前体)到体循环内的吸收由药物的理化性质、其制剂、和给药途径决定，给药途径无论是经口服给药、直肠给药、阴道给药、皮下注射给药、局部给药、吸入给药，或是静脉内给药。口服给药包括吞咽、咀嚼、吸吮、以及口颊给药(即，将药物置于齿龈和面颊之间)、和舌下给药(即，将药物置于舌下)。咀嚼给药、抽吸给药、以及口颊给药和舌下给药的优点在于它们还产生通过口腔的直接吸收，避免了胃肠道及其损耗、以及进入系统前在肝脏中的首过代谢损失。吸收的必要条件为药物溶出。
药物溶出的程度取决于药物是否为盐、结晶、或水合物形式。为了改善溶出，经常在生产过程中加入崩解剂和其它赋形剂，如稀释剂、润滑剂、表面活性剂(通过增加药物的润湿性、溶解度、和分散性而增加溶解速率的物质)、粘合剂、或分散剂。
胃肠道中的药物降解是由于多种胃肠分泌物、低的pH值、和降解酶。因为胃肠道腔的pH值沿着胃肠道改变，药物必须经受不同的pH值。与血液、食物、粘液、和胆汁的相互作用也可能影响药物。可能影响药物并降低生物利用度的反应为形成络合物，例如在四环素和多价金属离子之间；由胃酸或消化酶的水解，如青霉素和氯霉素棕榈酸酯水解；在肠(gut)壁中的结合，如异丙基肾上腺素的磺基结合(sulfoconjugation)作用；与其它药物的吸附，如地高辛和消胆胺；和通过胃肠道腔的微生物群落的代谢。
以下表1总结了口服路径下影响药物生物利用度的某些参数[Encyclopedia of Controlled Drug Delivery，第2卷，由Edith Mathiowitz编著]。
表1
总的说来，在水溶性差、吸收缓慢的药物中常见生物利用度低。在胃肠道中的时间不充分是引起生物利用度低的另一个常见原因。摄取的药物暴露于整个胃肠道至多1到2天，暴露于小肠只有2到4小时。如果药物没有立即溶解或不能迅速地渗透上皮膜，则其生物利用度降低。年龄、性别、行为、遗传表型、紧张状态、疾病(如胃酸缺乏、吸收不良综合征)、或以前的GI手术可进一步影响药物生物利用度。
除了上皮细胞的物理屏障之外，化学和酶屏障影响药物吸收。
药物吸收的另一个重要屏障为进入系统前的首过代谢，主要是肝代谢。在该代谢中的支配酶为在代谢药物中的具有主要作用的细胞色素P450的多基因家族。看来好像个体之间P450的不同导致它们对同样药物的代谢能力不同。
另外，多药耐药性(MDR)可能是药物吸收的屏障。作为引起癌症治疗失败的主要原因的MDR是癌细胞由此发展出的对多种化疗药物的广谱耐受性的现象。MDR已经与P-糖蛋白(P-gp)或多药耐药性相关蛋白(MRP)的过度表达有关，P-糖蛋白(P-gp)或多药耐药性相关蛋白(MRP)为两种跨膜转运蛋白分子，其起到从肿瘤细胞除去毒性药物的泵的作用。P-糖蛋白作为AML细胞膜中的单向流出泵发挥作用和通过将细胞毒性药物从白血病细胞中泵出而降低它们的胞内浓度的作用。另外，其产生对多种化疗药物包括柔红菌素的耐受性。
增加药物吸收的方法：除了在溶解后静脉内给药的途径之外，药物在进入体循环之前必须通过几个半透性的生物屏障。药物可以通过被动扩散穿过生物屏障，或通过其它天然存在的转运方式，如协助被动扩散(易化扩散)、主动转运、或胞饮。或者，可能人工地协助药物穿过生物屏障。
在被动扩散中，转运取决于溶质在生物屏障两侧的浓度梯度。因为药物分子通过体循环迅速地移走，与给药位置相比，血液中的药物浓度低，产生了大的浓度梯度。药物的扩散速率与梯度成正比。然而，药物扩散速率也取决于其它参数，如分子的脂溶性和尺寸。因为细胞膜为类脂化合物，脂溶性药物比相对于脂不溶性药物更迅速地通过细胞膜。另外，小的药物分子比大的药物分子更迅速地渗透生物屏障。
另一种天然存在的转运方式为协助被动扩散，其发生在某些分子如葡萄糖中。认为载体组分在细胞膜外可逆地与底物分子结合。载体-底物络合物迅速地扩散通过膜，在内表面上释放底物。该方法的特征在于选择性和饱和性：载体只对具有相对特定分子构型的底物起作用，并且该方法受到载体的可利用性的限制。
可选择纳米技术，该技术的名称起源于其涉及的受试者的尺寸。有通常小于100纳米并且在分子尺度上的受试者。对于药物，为了更顺利地递送、更好的溶出模式、对吸收的更好控制、和降低需要的剂量，药物粒子被减小到“纳米级”尺寸。
另一种天然存在的转运方式主动转运似乎是限于在结构上类似于内源物质的药物。主动转运的特征在于选择性和饱和性和需要通过细胞的能量消耗。已经确认其适用于多种离子、维生素、糖、和氨基酸。
另一种天然存在的转运方式为其中通过细胞吞没流体或粒子的胞饮作用。细胞膜包裹流体或粒子，然后再次熔合，形成随后分开的小囊并移到细胞内。与主动转运一样，这种机构需要能量消耗。已知其在蛋白质药物的药物转运中起到作用。
上述讨论涉及天然存在的转运方式。当这些不足够时，例如在不能有效地使大分子和极性化合物通过生物障碍的情况中，可以人工地诱导药物转运。
电子转运通常涉及电诱导的药物(或药物前体)通过生物屏障。已知几种电子转运机构，如下：离子电渗涉及带电离子的电诱导转运，其通过对药物的溶液施加低水平的直流(DC)电流进行。因为与电荷排斥一样，施加正电流推动带正电荷的药物分子远离电极并进入组织；类似地，负电流推动带负电荷的离子进入组织。离子电渗为递送水溶性离子化药物的有效和迅速的方法。当药物分子本身不是水溶性的时，也可以包有可能形成水溶性实体的包衣例如十二烷基硫酸钠(SLS)。
电渗涉及在电场的影响下溶剂与药物通过膜的移动。
电泳基于带电物质在电磁场中的移动。当施加电磁场时，溶液中的离子、分子、和带电粒子传输电流。带电物质的移动倾向于朝向相反电荷的电极。连续电泳的电压相当高(几百伏特)。
电穿孔(Electroporation)为其中使生物屏障受到高压交流电流(AC)冲击或脉冲的方法。AC脉冲在生物膜中，具体地，在细胞之间产生临时的孔。孔允许大分子如蛋白质、DNA、RNA、和质粒穿过生物屏障。
离子电渗、电渗、和电泳为其中通过电或电磁驱动力增强扩散的扩散过程。相反，电穿孔直接沿着细胞边界击穿生物屏障，使大分子通过。
通常，将这些方法中的一种以上与被动扩散和其它天然存在的转运方式一起组合来起作用。因此，电子转运是指作为对天然存在的转运方式的补充的上述转运机构中的至少一种、并且可能是上述转运机构的组合。
包括电子转运药物递送的医疗装置在例如Donaldson等人的美国专利5,674,196；Chien等人的美国专利5,961,482；Weaver等人的美国专利5,983,131；Ostrow的美国专利5,983,134；和Henley等人的美国专利6,477,410中有所描述，其公开的全文被并入本文作为参考。
除了上述电子转运方法之外，其它电子协助式给药机构如下：超声波穿孔(Sonophoresis)，或施加超声波诱导气孔的长大和振动，称为空化现象。其分解脂质双分子层并从而增强转运。对于有效的药物转运，应该使用20kHz和小于1.5MHz之间的低频，而不是治疗频率。超声波穿孔装置在例如Mitragotri等人的美国专利6,002,961、6,018,678、和6,002,961；Kost等人的美国专利6,190,315和6,041,253；Johnson等人的美国专利5,947,921和Rowe等人的美国专利6,491,657、和6,234,990中有所描述，其公开的全文被并入本文作为参考。
消融，或通过多种方式的组织精确消融，为推动药物通过生物屏障的另一种方法。除了使用皮下(hyperdemic)针的机械消融之外，可以使用激光消融、低温消融、热消融、微波消融、射频消融、或电消融。实质上，电消融类似于电穿孔，但倾向于更严重。
Berube等人的美国专利6,471,696描述了可用作药物递送装置的微波消融导管。Marchitto等人的美国专利6,443,945描述了使用激光消融用于药物递送的装置。Narula的美国专利4,869,248描述了用于为了给药目的而进行定位热消融的导管。Avrahami的美国专利6,148,232和5,983,135描述了通过电消融的药物递送系统。所有这些的公开被并入本文作为参考。
控释剂型：通常设计口服的控释剂型以保持治疗药物浓度至少12小时。可使用几种控释机构，例如Edith Mathiowitz编著的Encyclopedia ofControlled Drug Delivery，第2卷，第838-841页。这些是基于使用特定物质(通常为聚合物)作为基质或涂层。这些可以是迅速或缓慢降解的物质，取决于预期的效果。例如，当药物在体内的半衰期太短时，可以为药物包上缓慢溶解的包衣。因此，药物必须扩散穿过包衣，使其半衰期变慢。其它包衣材料形成充满胃肠液的孔，增加药物与胃肠液之间的接触面积，并缩短在药物基质中的扩散路程，从而增加药物半衰期。在这些和其它方式中，改进的药物释放形式延长、延迟或持续了药物以被动、控制方式的释放，其中被动是指没有受到电子控制的系统。用于被动、控释的改进的药物释放形式的概述如下：渗透系统依靠通过剂型摄取水而增加系统内的渗透压力。渗透压力的形成推动药物通过剂型中的孔，以将药物以控释的方式释放。
薄膜包衣片包括压缩形成片剂核心的水溶性药物粒子。将片剂核心包上基本上不溶性的聚合物如聚氯乙烯的包衣，其中包衣与水溶性的成孔化合物混合。另外，成孔化合物的溶解度可为pH依赖的，以靶向胃肠道中的具体区域。药物释放速率取决于pH水平和形成孔之后的包衣中的孔隙度。
肠溶衣剂型为其中用聚合物的混合物包覆药物核心的剂型，聚合物的混合物由可溶性和不溶性粒子形成。可溶性粒子溶解于小肠液中，暴露出不溶性粒子。结果是，在药物核心周围形成微孔性的层，并且药物缓慢地通过孔渗透。
多层片剂由药物核心构成，其层叠有具有不同的溶解度的几层包衣，以提供在特定时间间隔和(或)pH水平的释放。当各个层溶解时，实现脉冲型的释放。通过改变使用的聚合物的类型和量，可以调节释放速率。
非pH依赖性控释片剂，通过将与缓冲剂和适当的赋形剂混合的酸性或碱性药物湿法造粒生产。然后为粒子包衣，该包衣对胃肠液能够渗透，并且将包衣的复合材料压片为片剂。在口服时，胃肠液渗透膜包衣。当与胃肠液接触时，缓冲剂调节片剂的pH值；药物不受胃肠道中pH水平的影响，以恒定速率溶解并渗透出来。
水凝胶栓剂型由用水溶性帽密封的水不溶性实体的胶囊组成，并且进一步含水凝胶栓。当胶囊被咽下时，水溶性帽溶解并暴露出水凝胶栓，其开始膨胀。在摄取之后的预置时间，水凝胶栓被排出，并且药物被释放到胃肠道中。
多粒子剂型(Multiparticulate dosage form)通常由糖或独粒(nonpareil)小球构成，用药物喷涂、干燥、然后喷涂提供控释的第二包衣组合物。第二包衣组合物典型地由在胃液中部分可溶的或不可溶的聚合物形成，其中溶解度取决于期望的药物释放模式。将双层包衣的小球置于胶囊中，用于吞咽。胶囊可以包含多种类型和释放图形的小球。
胃保留装置(Gastro-retention Devices)：许多口服药物在上胃肠道、胃、和靠近小肠的部位中有效吸收但在结肠中几乎不吸收[Singh等人，J，Controlled Release，63(3)，235(2000)；Curatolo等人的美国专利5,443,843]。然而，因为药物在上胃肠道、胃、靠近小肠的部位的通过相对较快，通常为约1 2小时，药物生物利用度受到限制，因此在该时间跨度过程中剂型起主要作用。对于增加生物利用度最重要的是延长药物在较上部位的保留时间[Hwang等人，Crit.Rev.Ther.DrugCarrier Syst，15(3)，243(1998)。
这种问题的解决可能是长期的胃保留装置，其通过口服并适合于长期的在上胃肠道中释放药物。长期的胃保留装置对于长时间服药的情况特别有用，如慢性疾病和激素治疗的情况中。其也可使并用不同药物的治疗简单化。
考虑用于长期胃保留装置的药物必须满足以下标准：1.治疗的范围大，使得药物释放量超过或低于预定水平的偏离不会引起显著的症状；和2.过量不会危及患者。
可能选择的药物包括：镇痛药、抗焦虑药、抗偏头痛药、镇静剂、抗精神病药、抗惊厥剂、抗帕金森病药、抗变应性药、抗抑郁药、止吐药、Astma-profilactics、抗胃酸药、抗便秘药、肠消炎药、驱蠕虫药、防心绞痛药、利尿药、血脂调节剂(Hypolipidemic agent)、抗炎药、激素、维生素、抗生素。
另外，用于长期胃保留装置的潜在的候选药物包括兽用的药物，包括用于大动物如牛、羊、和猪，和用于家禽的药物。
有几种方法用于长期胃保留装置，如下：1.胃内漂浮系统：该系统设计为漂浮在胃液中。已经有三种主要技术用于在胃液中产生浮力，如下：i.碳酸氢盐和胃液的混合物产生CO2，其保留在剂型的基质内部，使剂型漂浮在胃中，使得剂型在胃中的停留时间延长。类似地，可能产生另一种气体。
ii.由有浮力的物质如空气、CO2或凝胶形成的低密度的核心系统。其包衣有适合于控释的剂型外层。
iii.在与胃液接触时形成凝胶状壳的形成凝胶的亲水聚合物，可用于产生流体动力平衡系统，通过其干燥或疏水的核心保证其浮力。凝胶状的壳还负责控制药物的释放。
然而，这些漂浮机械只有几小时的胃停留时间，并且它们的作用取决于胃中的食物和水的量。因此，它们的性能不均匀，并且难以预测。
2.高密度系统：该系统基于将装置沉没到胃的底部。因此，装置通常由重质材料制成。起初，这种方法看起来有希望，但后来的研究表明没有明显的胃保留。
3.粘膜粘合系统：这种粘合系统能够附着于胃的粘性壁，并且期望其在粘膜层更新过程中保留在胃中。然而，其还结合于其接触到的胃液中的几乎任何其它材料：明胶胶囊、蛋白质、和游离的粘液。另一个障碍是其粘性为pH依赖性的，比正常的胃pH水平更高的pH显著地降低粘性。因此，试验结果令人失望，观察到其在胃中的保留时间没有显著增长。
4.磁系统：在胃的上方体外放置磁铁，防止剂型内的小的磁化粒子离开胃。即使已经报告的某些成功案例，这些系统的可行性也是令人怀疑，因为为了得到期望的结果，需要携带体外的磁铁并将其非常精确地放置。必须找到施加磁场的新的更方便的方法，以改进这种构思。
5.可展开系统：该系统基于在胃中尺寸的明显变化。已经提出了几种方法：i.在与胃液接触时膨胀的水凝胶；ii.包含盐或糖、由半透膜包围的渗透装置；iii.包含在体温下变成气体并使装置膨胀到其期望尺寸的低沸点液体的系统，其中膨胀并的同时开始控释。
然而，这些系统具有膨胀速度慢的缺点，因此不能保留在胃中。此外，膨胀到期望尺寸的能力和随后的降解过程仍然是实质的挑战。
6.超多孔的、生物可降解的水凝胶系统：该系统基于独特的水凝胶系统、超多孔的水凝胶的膨胀，所述超多孔水凝胶通过在酸和NaHCO2的化学反应形成的气泡的存在下多种乙烯系单体的交联聚合合成。与其它可展开系统相比，其具有高得多的膨胀水平并且以比常规水凝胶更快的速率膨胀，与数小时相比，其在几分钟内达到期望的展开形式。然而，该系统在机械上薄弱，因此其破坏，导致在胃中的停留时间短。
7.机械式可展开系统：该系统基于从最初的、紧凑尺寸展开或延伸到防止通过胃幽门的伸展形式的机械装置。目前，在胃保留领域中，机械式可展开系统是最有希望的，然而还有与其性能相关的许多技术问题有待解决。
因此，目前没有可靠的和有效的长期胃保留装置。
患者顺从性处方方案：对处方治疗的低的顺从性处处存在，然而，其可能破坏治疗的成功性。药物的典型的顺从性比例为约50％，其比生活方式处方和其它更具行为要求的方案低得多[Haynes RB，McDonald HP，Garg AX.，JAMA 288(22)：2880-3(2002)]。事实上，匈牙利人的研究报告，尽管可能危急生命，但三分之一的高血压患者不规则地服药。[Rapi J.Orv Hetil，143(34)：1979-83(2002)]。另一个调查表明62.4％的患有家族性高胆甾醇血症的患者没有服用它们的处方降胆固醇药物[Umans-eckenhausen MA、Defesche JC、van Dam MJ、Kastelein JJ，Arch Intern Med，163(1)：65-8(2003)。]事实上，没有服药比服药过量更常常发生[De Klerk E、Van Der Heijde D、Landewe R、Van Der Tempel H、Urquhart J、Van Der Linden S，J Rheumatol，30(1)：44-54(2003)。]目前用于长期健康问题的改善药物顺从性的方法为复杂的、劳动密集的，并且不是非常有效的。改善对长期方案的顺从性需要有关方案的信息；有关顺从性重要性的劝告；在一生中如何组织药物方案的建议；患者努力遵循规范的提示、奖赏和认可；来自家庭和朋友的社会支持的各项综合。在低水平的顺从性下不能实现药物的全部优点；因此需要更多研究和创新的方法帮助患者遵循处方[McDonald HP、Garg AX、Haynes RB，JAMA 288(22)：2868-79(2002)。]药物处方的另一个问题是新的和现存药物的效力和安全性。效力和安全性为药物临床模式中的相关因素。根据每种药物的治疗窗计算药物剂量，其为介于最小有效治疗浓度和最小中毒浓度之间的血药浓度的范围。治疗窗的宽度可以通过治疗指数调整，治疗指数为半数致死量和半数有效量之间的比。这是使用具体药物的安全范围。具有宽治疗指数的药物比具有窄的治疗指数的药物更安全。
药学中接受的规则为药物的毒性剂量和有效剂量之间小于两倍差异时，认为该药物具有“窄的治疗指数”，其使用必须仔细监测。然而，几个临床重要的药物具有窄的治疗指数。这些包括抗AIDS药如AZT、抗生素如环丙沙星、CNS药剂如左旋多巴、和抗糖尿病药。
长期治疗：根据Stehlin[Stehlin I.，“A Time to Heal：ChronotherapyTunes In to Body′s Rhythms，”， 美国食品和药品管理局，http://www.fda.gov/fdac/features/1997/397 chrono.html]，我们的身体的生物钟受太阳系的影响影响血压、血液凝固、血流、和其它功能。可以定义几种类型的生理循环如下：i.亚昼日节律，其为比一天更短的循环(例如，约90分钟的睡眠循环)；ii.昼日节律，其为日循环(如睡眠-清醒模式)；iii.超昼日节律，其为比24小时更长的循环(例如，每月的月经)；和iv.季节性循环(例如季节性的情感障碍(SAD)，其在冬季的短日过程中引起易感人群的抑郁)。
例如，正常的肺功能经历昼日节律变化并在清晨的几个小时内达到低点。这种下降在患有哮喘的人中特别明显。
因此，长期治疗可特别用于哮喘。其目的在于在清晨的几个小时内实现支气管扩张药的最大效果。例如支气管扩张药Uniphyl，为Norwalk的Purdue Frederick Co.生产并由FDA在1989年批准的长效茶碱制剂可用于长期治疗。每天在晚上服用一次，Uniphyl在清晨的几个小时内产生茶碱血液水平的峰值并改善肺功能。
另外，根据Stehlin，长期治疗可用于治疗癌症、关节炎、高血压、糖尿病、心脏病发作、性机能障碍、和饮食和睡眠障碍。例如，动物研究表明如果在仔细选择的时间给药癌症药物，化疗可能更有效并且更低毒性。似乎是正常细胞和肿瘤细胞具有不同的长期生物循环。因此，如果按照肿瘤细胞的长期生物循环定时给药癌症药物，其对癌症更有效并对正常组织产生更低毒性。
此外，已经观察到关节炎痛的长期生物模式。患有骨关节炎(其是最常见的疾病形式)的人倾向于在晚上疼痛。但是对于患有风湿性关节炎的人，疼痛通常在早晨达到峰值。当使用用于关节炎的长期治疗时，可以将非甾体抗炎药和皮质类固醇定时给药，以保证药物的最高血液水平与峰值疼痛相符。
兽医学中的药物：兽医学中药物的应用存在几种挑战：i.多种大小和性格不同的动物，并且不同的动物具有特有的解剖学和生理学特征；ii.某些农场管理在几周或几月内与兽群只有很少的接触；iii.在药物的使用过程或顺从具体的方案中动物不能积极地合作；和iv.当动物上市用于消费时，其应有很少的药品残留。
牙齿结构和牙齿植入：以下为与本发明有关的牙齿结构和牙齿修补和重建的简要的综述。图1为例如http://www.dentalreview.com/toothanatomy.htm中教导的牙齿10的剖视图。如图所示，牙齿的基本部件为：牙冠12、齿龈14上的牙齿部分、和将牙齿固定在腭骨15中的牙根16。在髓腔20和牙根管22内布置有牙髓18。
牙冠12由象牙质26的内部结构和牙釉质24的外层形成，其限定了咀嚼表面28。有一个、两个或多个牙根16。各自具有白垩质30的外层、象牙质26的内部结构和一个牙根管22。牙髓18由将养分带到牙齿的微血管、和为牙齿提供感觉的神经形成。这些通过副根管32和根端开口34进入牙根管22。
牙齿10可以定义具有纵轴x和半径r的柱面坐标系。冠状的或切开的端部36可定义为齿龈14上的端部，尖的端部38可定义为齿龈14下的端部。
以下参考图2A-7C综述本发明涉及的多种口内装置和牙齿重建和修补方法。
根管：当牙髓患病或受损或死掉时，需要根管治疗。牙髓死亡的一般原因为深洞、填缝、或牙齿碎裂。然后细菌侵入牙齿并感染牙髓。发炎和感染可向下蔓延到根管，经常引起对热或冷的食物敏感和疼痛。
根管治疗涉及除去患病的牙髓并清洗并密封牙髓室和根管，然后填充或修复牙冠。 根管治疗的步骤在例如http://your-doctor.com/patient_info/dental_info/dental_disorders/rootcanal.html#_1“Root Canal(Endodontic)Therapy”中有所描述并在以下图2A-2G中说明。
图2A-2C说明其中牙冠12没有严重破坏的根管治疗。如图2A所示，通常穿过牙冠12和象牙质26形成开口40进入牙髓室20中。然后用微小的锉(未表示)除去牙髓18(图1)，然后清洗牙髓室20和根管22并造型为可以填充的形式。
如图2B所示，可对牙髓室20、和根管22施加药物42约二周的时间，以对它们杀菌。在牙冠开口40中放入暂时性充填44用于在就诊牙医的时期之间保护牙齿。
如图2C所示，在除去图2B的药物42和暂时性充填44之后，清洗牙髓室20和根管22并用永久性充填46充填，并修复咀嚼表面28。
图2D-2G说明其中牙冠12(图1)严重破坏的情况。如图2D所示，除去残余的牙冠12并如上清洗根管22并造型。
如图2E所示，对根管22施加药物42约二周的时间，对它们杀菌。然后可在暴露的象牙质上施加密封层27，以在下一次就诊牙医之前保护象牙质。
如图2F所示，在除去图2E的药物42之后，清洗根管22并用永久性充填46填充。然后在牙根上构建永久性充填46的核心29，以修复牙冠，取到剩余牙齿结构和核心29的模子(未表示)。然后在剩余的牙齿结构和核心29上放置临时性结构50。
如图2G所示，根据模子制备永久性牙釉质状结构52并放在核心29上。
另一方面，当牙齿缺失时，替代方法包括桥接(bridge)、牙齿种植体(implant)、和义齿(denture)。
桥接：桥接用于添补最多四颗牙齿的缺口，其中在缺口的两端都有健康的自然牙齿。图3A-3F说明在两颗健康牙齿62和64之间运用三单元桥接60。
如图3A-3B所示，牙科医生在缺口的每一侧通过除去牙釉质和象牙质的部分、留下残根66和68准备牙齿62和64。为残根66和68及其之间的缺口作印痕或模子用于桥接的构建。同时，使用临时桥接保护暴露的残根并暂时地修复缺失的牙齿。
如图3C-3D所示，然后牙科医生在残根66和68上安装包括假牙冠70的桥接60。如果配合良好，牙科医生将桥接60固定就位，修复该区域的功能。
图3E-3F说明另一种技术：可由假牙冠70和固定器74形成桥接72，其适合于夹到健康牙齿62和64上。与图3C-3D的固定就位的桥接60不同，桥接72可拆掉，例如用于清洗。
牙齿种植体：作为桥接的替代方法，可使用牙齿种植体和假牙冠(dental-implant-and-prosthetic-tooth-crown)80。如图4A-4C所示，牙齿种植体和假牙冠80包括例如通过手术植入到在其周围生长的骨骼中的牙齿种植体或固定物82。当牙齿种植体82与骨固定之后，在其上面安装残根84并准备接受假牙冠70。
义齿：当缺失几颗牙齿时，如图5A-5C所示，可使用包含多个假牙冠70的义齿90。
有可能得到图5A所示的具有全部牙齿的总义齿或图5B所示的具有几颗牙齿的局部义齿。总义齿与齿龈脊的形状相适合，它们保持就位时具有粘合作用。局部义齿可适合于配合在自然牙齿周围以帮助它们保持就位。另外，如图5C所示，可使用牙齿植入柱82以进一步固定义齿。
牙冠：有时，牙齿的牙根完好无损。但其上部严重腐蚀或破损。如图6A-6C所示，可在牙齿上放置人造牙冠。
图6A说明破损的牙齿92。如图6B所示，其通过除去牙釉质和象牙质的部分、暴露出残根94而进行准备。如图6C所示，然后将牙冠96固定在残根94上、修复咀嚼表面。
矫正器：其它已知的牙科装置包括用于畸齿矫正用矫正器。图7A说明矫正器100，其包括臼齿箍102、弓形金属线104、和支架106。
或者，图7B说明矫正器110，其包括适合于配合抵靠口上腭的金属或塑料片112、和金属线114和116。或者图7C说明隐形矫正器120。通常，可容易地除去图7A-7C的矫正器，例如用于清洗。
在例如美国专利3,624,909、3,688,406、4,020,558、4,175,326、4,681,544、4,685,883、4,837,030和4,919,939中公开了用于连接于牙齿或置于牙齿周围或植入到齿龈中的缓释装置。这些装置将药物递送到口腔中，但它们缺少用于延长的时间段的递送受控速率，而这对于预防和治疗上述疾病和状况是极其重要的。例如美国专利4,837,030公开了包括涂有在胃条件下可腐蚀的聚合物超薄层的小珠的可口服药物组合物。当悬浮在水中时，在20到90分钟内超过90％的药物从组合物中释放；美国专利4,919,939公开了控释药物递送系统，其包括在唾液的作用下溶解并在10到18小时内释放其中包含的药物的聚合物基质。
Sipos的标题为“Intraoral medicament releasing device”的美国专利5,614,223描述了通过唾液的溶解作用使药学活性剂释放到口腔中的控制释放速率装置，制备这种装置的方法和通过将药学活性物质递送到口腔中预防/治疗哺乳动物的状况/疾病的方法。
Acharya的标题为“Controlled release formulations for the treatmentof xerostomia”的美国专利5,686,094描述了控制释放或持续释放剂型，具体地公开了某些聚合物基质或适合于实现活性组合物的控制或持续递送的络合物。该组合物特别适用于活性组合物如药物在局部、肠胃外、口颊、齿龈、和口腔的控制释放，所述药物为粒子、包封的胶囊、片剂、咀嚼胶、可吸收的和可植入的药丸、糖果、lolipops、易流动液体、凝胶、栓剂等剂型。
Leitao等人的标题为“Device for incorporation and release ofbiologically active agents”的美国专利6,143,948描述了涂有一层磷酸钙和选择性的一种或多种生物活性物质如生长因子、脂质、(lipo)聚糖、激素、蛋白质、抗生素、或细胞抑制剂的可植入装置。该装置可以通过纳米技术工艺得到，所述纳米技术工艺包括使底物经过表面处理直到具有平均峰距离(Ra值)在10到1,000nm的表面粗糙度，和使粗糙表面经过从包含钙和磷酸盐离子的磷酸钙的沉淀，可选择性地与生物活性物质共沉淀。该植入管可用于生物医学应用，即作为骨代替物、人工关节、植入用牙齿(义齿修复术)、上颌面植入物等。
药物(或药物前体)到体循环内的吸收由药物的理化性质、其制剂、和给药途径决定，给药途径无论是经口服给药、直肠给药、阴道给药、皮下注射给药、局部给药、吸入给药，或是静脉内给药。口服给药包括吞咽、咀嚼、吸吮、以及口颊给药(即，将药物置于齿龈和面颊之间)、和舌下给药(即，将药物置于舌下)。咀嚼给药、抽吸给药、以及口颊给药和舌下给药的优点在于它们还产生通过口腔的直接吸收，避免了胃肠道及其损耗、以及进入系统前在肝脏中的首过代谢损失。吸收的必要条件为药物溶出。
药物溶出的程度取决于药物是否为盐、结晶、或水合物形式。为了改善溶出，经常在生产过程中加入崩解剂和其它赋形剂，如稀释剂、润滑剂、表面活性剂(通过增加药物的润湿性、溶解度、和分散性而增加溶解速率的物质)、粘合剂、或分散剂。
胃肠道中的药物降解是由于多种胃肠分泌物、低的pH值、和降解酶。因为胃肠道腔的pH值沿着胃肠道改变，药物必须经受不同的pH值。与血液、食物、粘液、和胆汁的相互作用也可能影响药物。可能影响药物并降低生物利用度的反应为形成络合物，例如在四环素和多价金属离子之间；由胃酸或消化酶的水解，如青霉素和氯霉素棕榈酸酯水解；在肠(gut)壁中的结合，如异丙基肾上腺素的磺基结合(sulfoconjugation)作用；与其它药物的吸附，如地高辛和消胆胺；和通过胃肠道腔的微生物群落的代谢。
以下表1总结了口服路径下影响药物生物利用度的某些参数[Encyclopedia of Controlled Drug Delivery，第2卷，由Edith Mathiowitz编著]。
表1
总的说来，在水溶性差、吸收缓慢的药物中常见生物利用度低。在胃肠道中的时间不充分是引起生物利用度低的另一个常见原因。摄取的药物暴露于整个胃肠道至多1到2天，暴露于小肠只有2到4小时。如果药物没有立即溶解或不能迅速地渗透上皮膜，则其生物利用度降低。年龄、性别、行为、遗传表型、紧张状态、疾病(如胃酸缺乏、吸收不良综合征)、或以前的GI手术可进一步影响药物生物利用度。
除了上皮细胞的物理屏障之外，化学和酶屏障影响药物吸收。
药物吸收的另一个重要屏障为进入系统前的首过代谢，主要是肝代谢。在该代谢中的支配酶为在代谢药物中的具有主要作用的细胞色素P450的多基因家族。看来好像个体之间P450的不同导致它们对同样药物的代谢能力不同。
另外，多药耐药性(MDR)可能是药物吸收的屏障。作为引起癌症治疗失败的主要原因的MDR是癌细胞由此发展出的对多种化疗药物的广谱耐受性的现象。MDR已经与P-糖蛋白(P-gp)或多药耐药性相关蛋白(MRP)的过度表达有关，P-糖蛋白(P-gp)或多药耐药性相关蛋白(MRP)为两种跨膜转运蛋白分子，其起到从肿瘤细胞除去毒性药物的泵的作用。P-糖蛋白作为AML细胞膜中的单向流出泵发挥作用和通过将细胞毒性药物从白血病细胞中泵出而降低它们的胞内浓度的作用。另外，其产生对多种化疗药物包括柔红菌素的耐受性。
增加药物吸收的方法：除了在溶解后静脉内给药的途径之外，药物在进入体循环之前必须通过几个半透性的生物屏障。药物可以通过被动扩散穿过生物屏障，或通过其它天然存在的转运方式，如协助被动扩散(易化扩散)、主动转运、或胞饮。或者，可能人工地协助药物穿过生物屏障。
在被动扩散中，转运取决于溶质在生物屏障两侧的浓度梯度。因为药物分子通过体循环迅速地移走，与给药位置相比，血液中的药物浓度低，产生了大的浓度梯度。药物的扩散速率与梯度成正比。然而，药物扩散速率也取决于其它参数，如分子的脂溶性和尺寸。因为细胞膜为类脂化合物，脂溶性药物比相对于脂不溶性药物更迅速地通过细胞膜。另外，小的药物分子比大的药物分子更迅速地渗透生物屏障。
另一种天然存在的转运方式为协助被动扩散，其发生在某些分子如葡萄糖中。认为载体组分在细胞膜外可逆地与底物分子结合。载体-底物络合物迅速地扩散通过膜，在内表面上释放底物。该方法的特征在于选择性和饱和性：载体只对具有相对特定分子构型的底物起作用，并且该方法受到载体的可利用性的限制。
可选择纳米技术，该技术的名称起源于其涉及的受试者的尺寸。有通常小于100纳米并且在分子尺度上的受试者。对于药物，为了更顺利地递送、更好的溶出模式、对吸收的更好控制、和降低需要的剂量，药物粒子被减小到“纳米级”尺寸。
另一种天然存在的转运方式主动转运似乎是限于在结构上类似于内源物质的药物。主动转运的特征在于选择性和饱和性和需要通过细胞的能量消耗。已经确认其适用于多种离子、维生素、糖、和氨基酸。
另一种天然存在的转运方式为其中通过细胞吞没流体或粒子的胞饮作用。细胞膜包裹流体或粒子，然后再次熔合，形成随后分开的小囊并移到细胞内。与主动转运一样，这种机构需要能量消耗。已知其在蛋白质药物的药物转运中起到作用。
上述讨论涉及天然存在的转运方式。当这些不足够时，例如在不能有效地使大分子和极性化合物通过生物障碍的情况中，可以人工地诱导药物转运。
电子转运通常涉及电诱导的药物(或药物前体)通过生物屏障。已知几种电子转运机构，如下：离子电渗涉及带电离子的电诱导转运，其通过对药物的溶液施加低水平的直流(DC)电流进行。因为与电荷排斥一样，施加正电流推动带正电荷的药物分子远离电极并进入组织；类似地，负电流推动带负电荷的离子进入组织。离子电渗为递送水溶性离子化药物的有效和迅速的方法。当药物分子本身不是水溶性的时，也可以包有可能形成水溶性实体的包衣例如十二烷基硫酸钠(SLS)。
电渗涉及在电场的影响下溶剂与药物通过膜的移动。
电泳基于带电物质在电磁场中的移动。当施加电磁场时，溶液中的离子、分子、和带电粒子传输电流。带电物质的移动倾向于朝向相反电荷的电极。连续电泳的电压相当高(几百伏特)。
电穿孔(Electroporation)为其中使生物屏障受到高压交流电流(AC)冲击或脉冲的方法。AC脉冲在生物膜中，具体地，在细胞之间产生临时的孔。孔允许大分子如蛋白质、DNA、RNA、和质粒穿过生物屏障。
离子电渗、电渗、和电泳为其中通过电或电磁驱动力增强扩散的扩散过程。相反，电穿孔直接沿着细胞边界击穿生物屏障，使大分子通过。
通常，将这些方法中的一种以上与被动扩散和其它天然存在的转运方式一起组合来起作用。因此，电子转运是指作为对天然存在的转运方式的补充的上述转运机构中的至少一种、并且可能是上述转运机构的组合。
包括电子转运药物递送的医疗装置在例如Donaldson等人的美国专利5,674,196；Chien等人的美国专利5,961,482；Weaver等人的美国专利5,983,131；Ostrow的美国专利5,983,134；和Henley等人的美国专利6,477,410中有所描述，其公开的全文被并入本文作为参考。
除了上述电子转运方法之外，其它电子协助式给药机构如下：超声波穿孔(Sonophoresis)，或施加超声波诱导气孔的长大和振动，称为空化现象。其分解脂质双分子层并从而增强转运。对于有效的药物转运，应该使用20kHz和小于1.5MHz之间的低频，而不是治疗频率。超声波穿孔装置在例如Mitragotri等人的美国专利6,002,961、6,018,678、和6,002,961；Kost等人的美国专利6,190,315和6,041,253；Johnson等人的美国专利5,947,921和Rowe等人的美国专利6,491,657、和6,234,990中有所描述，其公开的全文被并入本文作为参考。
消融，或通过多种方式的组织精确消融，为推动药物通过生物屏障的另一种方法。除了使用皮下(hyperdemic)针的机械消融之外，可以使用激光消融、低温消融、热消融、微波消融、射频消融、或电消融。实质上，电消融类似于电穿孔，但倾向于更严重。
Berube等人的美国专利6,471,696描述了可用作药物递送装置的微波消融导管。Marchitto等人的美国专利6,443,945描述了使用激光消融用于药物递送的装置。Narula的美国专利4,869,248描述了用于为了给药目的而进行定位热消融的导管。Avrahami的美国专利6,148,232和5,983,135描述了通过电消融的药物递送系统。所有这些的公开被并入本文作为参考。
控释剂型：通常设计口服的控释剂型以保持治疗药物浓度至少12小时。可使用几种控释机构，例如Edith Mathiowitz编著的Encyclopedia ofControlled Drug Delivery，第2卷，第838-841页。这些是基于使用特定物质(通常为聚合物)作为基质或涂层。这些可以是迅速或缓慢降解的物质，取决于预期的效果。例如，当药物在体内的半衰期太短时，可以为药物包上缓慢溶解的包衣。因此，药物必须扩散穿过包衣，使其半衰期变慢。其它包衣材料形成充满胃肠液的孔，增加药物与胃肠液之间的接触面积，并缩短在药物基质中的扩散路程，从而增加药物半衰期。在这些和其它方式中，改进的药物释放形式延长、延迟或持续了药物以被动、控制方式的释放，其中被动是指没有受到电子控制的系统。用于被动、控释的改进的药物释放形式的概述如下：渗透系统依靠通过剂型摄取水而增加系统内的渗透压力。渗透压力的形成推动药物通过剂型中的孔，以将药物以控释的方式释放。
薄膜包衣片包括压缩形成片剂核心的水溶性药物粒子。将片剂核心包上基本上不溶性的聚合物如聚氯乙烯的包衣，其中包衣与水溶性的成孔化合物混合。另外，成孔化合物的溶解度可为pH依赖的，以靶向胃肠道中的具体区域。药物释放速率取决于pH水平和形成孔之后的包衣中的孔隙度。
肠溶衣剂型为其中用聚合物的混合物包覆药物核心的剂型，聚合物的混合物由可溶性和不溶性粒子形成。可溶性粒子溶解于小肠液中，暴露出不溶性粒子。结果是，在药物核心周围形成微孔性的层，并且药物缓慢地通过孔渗透。
多层片剂由药物核心构成，其层叠有具有不同的溶解度的几层包衣，以提供在特定时间间隔和(或)pH水平的释放。当各个层溶解时，实现脉冲型的释放。通过改变使用的聚合物的类型和量，可以调节释放速率。
非pH依赖性控释片剂，通过将与缓冲剂和适当的赋形剂混合的酸性或碱性药物湿法造粒生产。然后为粒子包衣，该包衣对胃肠液能够渗透，并且将包衣的复合材料压片为片剂。在口服时，胃肠液渗透膜包衣。当与胃肠液接触时，缓冲剂调节片剂的pH值；药物不受胃肠道中pH水平的影响，以恒定速率溶解并渗透出来。
水凝胶栓剂型由用水溶性帽密封的水不溶性实体的胶囊组成，并且进一步含水凝胶栓。当胶囊被咽下时，水溶性帽溶解并暴露出水凝胶栓，其开始膨胀。在摄取之后的预置时间，水凝胶栓被排出，并且药物被释放到胃肠道中。
多粒子剂型(Multiparticulate dosage form)通常由糖或独粒(nonpareil)小球构成，用药物喷涂、干燥、然后喷涂提供控释的第二包衣组合物。第二包衣组合物典型地由在胃液中部分可溶的或不可溶的聚合物形成，其中溶解度取决于期望的药物释放模式。将双层包衣的小球置于胶囊中，用于吞咽。胶囊可以包含多种类型和释放图形的小球。
胃保留装置(Gastro-retention Devices)：许多口服药物在上胃肠道、胃、和靠近小肠的部位中有效吸收但在结肠中几乎不吸收[Singh等人，J，Controlled Release，63(3)，235(2000)；Curatolo等人的美国专利5,443,843]。然而，因为药物在上胃肠道、胃、靠近小肠的部位的通过相对较快，通常为约1 2小时，药物生物利用度受到限制，因此在该时间跨度过程中剂型起主要作用。对于增加生物利用度最重要的是延长药物在较上部位的保留时间[Hwang等人，Crit.Rev.Ther.DrugCarrier Syst，15(3)，243(1998)。
这种问题的解决可能是长期的胃保留装置，其通过口服并适合于长期的在上胃肠道中释放药物。长期的胃保留装置对于长时间服药的情况特别有用，如慢性疾病和激素治疗的情况中。其也可使并用不同药物的治疗简单化。
考虑用于长期胃保留装置的药物必须满足以下标准：1.治疗的范围大，使得药物释放量超过或低于预定水平的偏离不会引起显著的症状；和2.过量不会危及患者。
可能选择的药物包括：镇痛药、抗焦虑药、抗偏头痛药、镇静剂、抗精神病药、抗惊厥剂、抗帕金森病药、抗变应性药、抗抑郁药、止吐药、Astma-profilactics、抗胃酸药、抗便秘药、肠消炎药、驱蠕虫药、防心绞痛药、利尿药、血脂调节剂(Hypolipidemic agent)、抗炎药、激素、维生素、抗生素。
另外，用于长期胃保留装置的潜在的候选药物包括兽用的药物，包括用于大动物如牛、羊、和猪，和用于家禽的药物。
有几种方法用于长期胃保留装置，如下：1.胃内漂浮系统：该系统设计为漂浮在胃液中。已经有三种主要技术用于在胃液中产生浮力，如下：i.碳酸氢盐和胃液的混合物产生CO2，其保留在剂型的基质内部，使剂型漂浮在胃中，使得剂型在胃中的停留时间延长。类似地，可能产生另一种气体。
ii.由有浮力的物质如空气、CO2或凝胶形成的低密度的核心系统。其包衣有适合于控释的剂型外层。
iii.在与胃液接触时形成凝胶状壳的形成凝胶的亲水聚合物，可用于产生流体动力平衡系统，通过其干燥或疏水的核心保证其浮力。凝胶状的壳还负责控制药物的释放。
然而，这些漂浮机械只有几小时的胃停留时间，并且它们的作用取决于胃中的食物和水的量。因此，它们的性能不均匀，并且难以预测。
2.高密度系统：该系统基于将装置沉没到胃的底部。因此，装置通常由重质材料制成。起初，这种方法看起来有希望，但后来的研究表明没有明显的胃保留。
3.粘膜粘合系统：这种粘合系统能够附着于胃的粘性壁，并且期望其在粘膜层更新过程中保留在胃中。然而，其还结合于其接触到的胃液中的几乎任何其它材料：明胶胶囊、蛋白质、和游离的粘液。另一个障碍是其粘性为pH依赖性的，比正常的胃pH水平更高的pH显著地降低粘性。因此，试验结果令人失望，观察到其在胃中的保留时间没有显著增长。
4.磁系统：在胃的上方体外放置磁铁，防止剂型内的小的磁化粒子离开胃。即使已经报告的某些成功案例，这些系统的可行性也是令人怀疑，因为为了得到期望的结果，需要携带体外的磁铁并将其非常精确地放置。必须找到施加磁场的新的更方便的方法，以改进这种构思。
5.可展开系统：该系统基于在胃中尺寸的明显变化。已经提出了几种方法：i.在与胃液接触时膨胀的水凝胶；ii.包含盐或糖、由半透膜包围的渗透装置；iii.包含在体温下变成气体并使装置膨胀到其期望尺寸的低沸点液体的系统，其中膨胀并的同时开始控释。
然而，这些系统具有膨胀速度慢的缺点，因此不能保留在胃中。此外，膨胀到期望尺寸的能力和随后的降解过程仍然是实质的挑战。
6.超多孔的、生物可降解的水凝胶系统：该系统基于独特的水凝胶系统、超多孔的水凝胶的膨胀，所述超多孔水凝胶通过在酸和NaHCO2的化学反应形成的气泡的存在下多种乙烯系单体的交联聚合合成。与其它可展开系统相比，其具有高得多的膨胀水平并且以比常规水凝胶更快的速率膨胀，与数小时相比，其在几分钟内达到期望的展开形式。然而，该系统在机械上薄弱，因此其破坏，导致在胃中的停留时间短。
7.机械式可展开系统：该系统基于从最初的、紧凑尺寸展开或延伸到防止通过胃幽门的伸展形式的机械装置。目前，在胃保留领域中，机械式可展开系统是最有希望的，然而还有与其性能相关的许多技术问题有待解决。
因此，目前没有可靠的和有效的长期胃保留装置。
患者顺从性处方方案：对处方治疗的低的顺从性处处存在，然而，其可能破坏治疗的成功性。药物的典型的顺从性比例为约50％，其比生活方式处方和其它更具行为要求的方案低得多[Haynes RB，McDonald HP，Garg AX.，JAMA 288(22)：2880-3(2002)]。事实上，匈牙利人的研究报告，尽管可能危急生命，但三分之一的高血压患者不规则地服药。[Rapi J.Orv Hetil，143(34)：1979-83(2002)]。另一个调查表明62.4％的患有家族性高胆甾醇血症的患者没有服用它们的处方降胆固醇药物[Umans-eckenhausen MA、Defesche JC、van Dam MJ、Kastelein JJ，Arch Intern Med，163(1)：65-8(2003)。]事实上，没有服药比服药过量更常常发生[De Klerk E、Van Der Heijde D、Landewe R、Van Der Tempel H、Urquhart J、Van Der Linden S，J Rheumatol，30(1)：44-54(2003)。]目前用于长期健康问题的改善药物顺从性的方法为复杂的、劳动密集的，并且不是非常有效的。改善对长期方案的顺从性需要有关方案的信息；有关顺从性重要性的劝告；在一生中如何组织药物方案的建议；患者努力遵循规范的提示、奖赏和认可；来自家庭和朋友的社会支持的各项综合。在低水平的顺从性下不能实现药物的全部优点；因此需要更多研究和创新的方法帮助患者遵循处方[McDonald HP、Garg AX、Haynes RB，JAMA 288(22)：2868-79(2002)。]药物处方的另一个问题是新的和现存药物的效力和安全性。效力和安全性为药物临床模式中的相关因素。根据每种药物的治疗窗计算药物剂量，其为介于最小有效治疗浓度和最小中毒浓度之间的血药浓度的范围。治疗窗的宽度可以通过治疗指数调整，治疗指数为半数致死量和半数有效量之间的比。这是使用具体药物的安全范围。具有宽治疗指数的药物比具有窄的治疗指数的药物更安全。
药学中接受的规则为药物的毒性剂量和有效剂量之间小于两倍差异时，认为该药物具有“窄的治疗指数”，其使用必须仔细监测。然而，几个临床重要的药物具有窄的治疗指数。这些包括抗AIDS药如AZT、抗生素如环丙沙星、CNS药剂如左旋多巴、和抗糖尿病药。
长期治疗：根据Stehlin[Stehlin I.，“A Time to Heal：ChronotherapyTunes In to Body′s Rhythms，”， 美国食品和药品管理局，http://www.fda.gov/fdac/features/1997/397 chrono.html]，我们的身体的生物钟受太阳系的影响影响血压、血液凝固、血流、和其它功能。可以定义几种类型的生理循环如下：i.亚昼日节律，其为比一天更短的循环(例如，约90分钟的睡眠循环)；ii.昼日节律，其为日循环(如睡眠-清醒模式)；iii.超昼日节律，其为比24小时更长的循环(例如，每月的月经)；和iv.季节性循环(例如季节性的情感障碍(SAD)，其在冬季的短日过程中引起易感人群的抑郁)。
例如，正常的肺功能经历昼日节律变化并在清晨的几个小时内达到低点。这种下降在患有哮喘的人中特别明显。
因此，长期治疗可特别用于哮喘。其目的在于在清晨的几个小时内实现支气管扩张药的最大效果。例如支气管扩张药Uniphyl，为Norwalk的Purdue Frederick Co.生产并由FDA在1989年批准的长效茶碱制剂可用于长期治疗。每天在晚上服用一次，Uniphyl在清晨的几个小时内产生茶碱血液水平的峰值并改善肺功能。
另外，根据Stehlin，长期治疗可用于治疗癌症、关节炎、高血压、糖尿病、心脏病发作、性机能障碍、和饮食和睡眠障碍。例如，动物研究表明如果在仔细选择的时间给药癌症药物，化疗可能更有效并且更低毒性。似乎是正常细胞和肿瘤细胞具有不同的长期生物循环。因此，如果按照肿瘤细胞的长期生物循环定时给药癌症药物，其对癌症更有效并对正常组织产生更低毒性。
此外，已经观察到关节炎痛的长期生物模式。患有骨关节炎(其是最常见的疾病形式)的人倾向于在晚上疼痛。但是对于患有风湿性关节炎的人，疼痛通常在早晨达到峰值。当使用用于关节炎的长期治疗时，可以将非甾体抗炎药和皮质类固醇定时给药，以保证药物的最高血液水平与峰值疼痛相符。
兽医学中的药物：兽医学中药物的应用存在几种挑战：i.多种大小和性格不同的动物，并且不同的动物具有特有的解剖学和生理学特征；ii.某些农场管理在几周或几月内与兽群只有很少的接触；iii.在药物的使用过程或顺从具体的方案中动物不能积极地合作；和iv.当动物上市用于消费时，其应有很少的药品残留。
牙齿结构和牙齿植入：以下为与本发明有关的牙齿结构和牙齿修补和重建的简要的综述。图1为例如http://www.dentalreview.com/toothanatomy.htm中教导的牙齿10的剖视图。如图所示，牙齿的基本部件为：牙冠12、齿龈14上的牙齿部分、和将牙齿固定在腭骨15中的牙根16。在髓腔20和牙根管22内布置有牙髓18。
牙冠12由象牙质26的内部结构和牙釉质24的外层形成，其限定了咀嚼表面28。有一个、两个或多个牙根16。各自具有白垩质30的外层、象牙质26的内部结构和一个牙根管22。牙髓18由将养分带到牙齿的微血管、和为牙齿提供感觉的神经形成。这些通过副根管32和根端开口34进入牙根管22。
牙齿10可以定义具有纵轴x和半径r的柱面坐标系。冠状的或切开的端部36可定义为齿龈14上的端部，尖的端部38可定义为齿龈14下的端部。
以下参考图2A-7C综述本发明涉及的多种口内装置和牙齿重建和修补方法。
根管：当牙髓患病或受损或死掉时，需要根管治疗。牙髓死亡的一般原因为深洞、填缝、或牙齿碎裂。然后细菌侵入牙齿并感染牙髓。发炎和感染可向下蔓延到根管，经常引起对热或冷的食物敏感和疼痛。
根管治疗涉及除去患病的牙髓并清洗并密封牙髓室和根管，然后填充或修复牙冠。 根管治疗的步骤在例如http://your-doctor.com/patient_info/dental_info/dental_disorders/rootcanal.html#_1“Root Canal(Endodontic)Therapy”中有所描述并在以下图2A-2G中说明。
图2A-2C说明其中牙冠12没有严重破坏的根管治疗。如图2A所示，通常穿过牙冠12和象牙质26形成开口40进入牙髓室20中。然后用微小的锉(未表示)除去牙髓18(图1)，然后清洗牙髓室20和根管22并造型为可以填充的形式。
如图2B所示，可对牙髓室20、和根管22施加药物42约二周的时间，以对它们杀菌。在牙冠开口40中放入暂时性充填44用于在就诊牙医的时期之间保护牙齿。
如图2C所示，在除去图2B的药物42和暂时性充填44之后，清洗牙髓室20和根管22并用永久性充填46充填，并修复咀嚼表面28。
图2D-2G说明其中牙冠12(图1)严重破坏的情况。如图2D所示，除去残余的牙冠12并如上清洗根管22并造型。
如图2E所示，对根管22施加药物42约二周的时间，对它们杀菌。然后可在暴露的象牙质上施加密封层27，以在下一次就诊牙医之前保护象牙质。
如图2F所示，在除去图2E的药物42之后，清洗根管22并用永久性充填46填充。然后在牙根上构建永久性充填46的核心29，以修复牙冠，取到剩余牙齿结构和核心29的模子(未表示)。然后在剩余的牙齿结构和核心29上放置临时性结构50。
如图2G所示，根据模子制备永久性牙釉质状结构52并放在核心29上。
另一方面，当牙齿缺失时，替代方法包括桥接(bridge)、牙齿种植体(implant)、和义齿(denture)。
桥接：桥接用于添补最多四颗牙齿的缺口，其中在缺口的两端都有健康的自然牙齿。图3A-3F说明在两颗健康牙齿62和64之间运用三单元桥接60。
如图3A-3B所示，牙科医生在缺口的每一侧通过除去牙釉质和象牙质的部分、留下残根66和68准备牙齿62和64。为残根66和68及其之间的缺口作印痕或模子用于桥接的构建。同时，使用临时桥接保护暴露的残根并暂时地修复缺失的牙齿。
如图3C-3D所示，然后牙科医生在残根66和68上安装包括假牙冠70的桥接60。如果配合良好，牙科医生将桥接60固定就位，修复该区域的功能。
图3E-3F说明另一种技术：可由假牙冠70和固定器74形成桥接72，其适合于夹到健康牙齿62和64上。与图3C-3D的固定就位的桥接60不同，桥接72可拆掉，例如用于清洗。
牙齿种植体：作为桥接的替代方法，可使用牙齿种植体和假牙冠(dental-implant-and-prosthetic-tooth-crown)80。如图4A-4C所示，牙齿种植体和假牙冠80包括例如通过手术植入到在其周围生长的骨骼中的牙齿种植体或固定物82。当牙齿种植体82与骨固定之后，在其上面安装残根84并准备接受假牙冠70。
义齿：当缺失几颗牙齿时，如图5A-5C所示，可使用包含多个假牙冠70的义齿90。
有可能得到图5A所示的具有全部牙齿的总义齿或图5B所示的具有几颗牙齿的局部义齿。总义齿与齿龈脊的形状相适合，它们保持就位时具有粘合作用。局部义齿可适合于配合在自然牙齿周围以帮助它们保持就位。另外，如图5C所示，可使用牙齿植入柱82以进一步固定义齿。
牙冠：有时，牙齿的牙根完好无损。但其上部严重腐蚀或破损。如图6A-6C所示，可在牙齿上放置人造牙冠。
图6A说明破损的牙齿92。如图6B所示，其通过除去牙釉质和象牙质的部分、暴露出残根94而进行准备。如图6C所示，然后将牙冠96固定在残根94上、修复咀嚼表面。
矫正器：其它已知的牙科装置包括用于畸齿矫正用矫正器。图7A说明矫正器100，其包括臼齿箍102、弓形金属线104、和支架106。
或者，图7B说明矫正器110，其包括适合于配合抵靠口上腭的金属或塑料片112、和金属线114和116。或者图7C说明隐形矫正器120。通常，可容易地除去图7A-7C的矫正器，例如用于清洗。
在例如美国专利3,624,909、3,688,406、4,020,558、4,175,326、4,681,544、4,685,883、4,837,030和4,919,939中公开了用于连接于牙齿或置于牙齿周围或植入到齿龈中的缓释装置。这些装置将药物递送到口腔中，但它们缺少用于延长的时间段的递送受控速率，而这对于预防和治疗上述疾病和状况是极其重要的。例如美国专利4,837,030公开了包括涂有在胃条件下可腐蚀的聚合物超薄层的小珠的可口服药物组合物。当悬浮在水中时，在20到90分钟内超过90％的药物从组合物中释放；美国专利4,919,939公开了控释药物递送系统，其包括在唾液的作用下溶解并在10到18小时内释放其中包含的药物的聚合物基质。
Sipos的标题为“Intraoral medicament releasing device”的美国专利5,614,223描述了通过唾液的溶解作用使药学活性剂释放到口腔中的控制释放速率装置，制备这种装置的方法和通过将药学活性物质递送到口腔中预防/治疗哺乳动物的状况/疾病的方法。
Acharya的标题为“Controlled release formulations for the treatmentof xerostomia”的美国专利5,686,094描述了控制释放或持续释放剂型，具体地公开了某些聚合物基质或适合于实现活性组合物的控制或持续递送的络合物。该组合物特别适用于活性组合物如药物在局部、肠胃外、口颊、齿龈、和口腔的控制释放，所述药物为粒子、包封的胶囊、片剂、咀嚼胶、可吸收的和可植入的药丸、糖果、lolipops、易流动液体、凝胶、栓剂等剂型。
Leitao等人的标题为“Device for incorporation and release ofbiologically active agents”的美国专利6,143,948描述了涂有一层磷酸钙和选择性的一种或多种生物活性物质如生长因子、脂质、(lipo)聚糖、激素、蛋白质、抗生素、或细胞抑制剂的可植入装置。该装置可以通过纳米技术工艺得到，所述纳米技术工艺包括使底物经过表面处理直到具有平均峰距离(Ra值)在10到1,000nm的表面粗糙度，和使粗糙表面经过从包含钙和磷酸盐离子的磷酸钙的沉淀，可选择性地与生物活性物质共沉淀。该植入管可用于生物医学应用，即作为骨代替物、人工关节、植入用牙齿(义齿修复术)、上颌面植入物等。
发明内容
本发明的一个方面提供药物受控递送装置，其包括：包含药物的储存器；和用于提供药物受控递送的电子给药机构，该装置适合于嵌入到受试者的口腔中。
根据本发明的一个方面，提供的药物为用于电子受控递送和被动受控递送的药物剂型。
根据本发明的一个方面，提供的药物为适合以以下方式释放的药物剂型形式：以受控速率释放、延迟释放、和脉冲释放。
根据本发明另外的方面，该装置适合于可拆卸地嵌入到受试者的口腔中。
根据本发明的可选择的方面，该装置适合于永久性地嵌入到在受试者的口腔中。
根据本发明另外的方面，该装置适合于永久性地嵌入到受试者的口腔中，并且装置进一步包括可拆卸的组件，其容纳药物储存器和电源中的至少一种。
根据本发明另外的方面，电子给药机构进一步包括：控制单元，用于管理受控递送；电子-机械递送机构，其响应来自控制单元的指令而开放，使药物的递送得以发生；和电源，为控制单元和电子-机械递送机构提供动力。
根据本发明的一个方面，电子-机械给药机构包括转子。
根据本发明另外的方面，控制单元选自专用的专用电子线路、处理器、ASIC、和微型计算机。
根据本发明另外的方面，药物受控递送装置进一步包括选自以下的计时装置：计时器、时钟、日历、及其组合。
根据本发明另外的方面，装置进一步包括至少一个与装置成一体的局部传感器。
根据本发明另外的方面，装置进一步包括至少两个与装置成一体的局部传感器。
根据本发明另外的方面，至少一个局部传感器为生理传感器，用于响应传感器的测量结果进行给药。
根据本发明另外的方面，局部生理传感器选自：用于唾液中药物浓度的传感器、用于唾液中葡萄糖浓度的传感器、用于唾液中代谢物浓度的传感器、用于唾液中电解质浓度的传感器、用于唾液中pH水平的传感器、用于口腔内温度的传感器、心跳传感器、心率传感器、和打鼾传感器。
根据本发明另外的方面，至少一种局部传感器为状况传感器，用于保证装置处于适当的操作条件下。
根据本发明另外的方面，局部状况传感器选自：用于药物储存器中剩余药物的传感器、用于药物流速的传感器、用于电源状况的传感器、和用于短路检测的传感器。
根据本发明另外的方面，装置进一步包括至少一个通讯组件，通讯组件选自接收器、发送器、和收发器。
根据本发明另外的方面，通讯组件提供与个人体外系统的通讯。
根据本发明另外的方面，个人体外系统选自：远程控制单元、计算机系统、电话机、移动电话、掌上型计算机、PDA、膝上型计算机、及其组合。
根据本发明另外的方面，个人体外系统适合于提供装置与监测中心之间的通讯。
根据本发明另外的方面，通讯组件提供与至少一个遥感器的通讯。
本发明另外的方面，遥感器选自：用于血液中药物浓度的传感器、用于血液中葡萄糖浓度的传感器、用于血液中代谢物浓度的传感器、用于血液中电解质浓度的传感器、用于血液中含氧量的传感器、用于血液中pH水平的传感器、用于组织液中药物浓度的传感器、用于组织液中葡萄糖浓度的传感器、用于组织液中代谢物浓度的传感器、用于组织液中电解质浓度的传感器、用于组织液中含氧量的传感器、用于组织液中pH水平的传感器、用于汗液中药物浓度的传感器、温度传感器、心跳传感器、心率传感器、血压传感器、和用于口中食物、酒精或烟的存在的传感器。
根据本发明另外的方面，该装置进一步包括至少一种用于增加药物通过生物屏障转运的药物转运组件，转运通过选自离子电渗、电渗、电泳、电穿孔、超声波穿孔、和消融的方法。
根据本发明另外的方面，给药机构提供选自以下方式的药物受控递送：根据预编程的方案给药、以受控速率给药、延迟给药、脉冲给药、长期治疗给药、闭环(closed-loop)给药、响应传感器的输入给药、根据个人体外系统的指令给药、根据个人体外系统具体规定的方案给药、根据监测中心的指令通过个人体外系统给药、和根据监测中心具体规定的方案通过个人体外系统给药。
根据本发明另外的方面，装置进一步包括至少两个药物储存器。
根据本发明另外的方面，药物为纳米级粒子的形式。
24.权利要求23的装置，其中至少两个药物储存器中的每个独立于另一个受到控制。
根据本发明另外的方面，装置被安装在设计用于受试者的口腔的牙科器具上。
根据本发明另外的方面，牙科器具选自：假牙冠、牙齿桥接、牙齿三单元桥接、牙齿种植体、局部义齿、总义齿、矫正器、臼齿箍、夜用牙套(guard)、和牙胶(mouth guard)。
根据本发明可选择的方面，装置安装在可以固定于口腔粘膜或腭骨的固定器上。
根据本发明可选择的方面，装置不含固定器并且其直接植入到组织中。
根据本发明另外的方面，装置适合于口颊给药。
根据本发明的另外的方面，装置适合于舌下给药。
根据本发明另外的方面，装置适合于唇粘膜给药。
根据本发明另外的方面，装置适合于软腭给药。
根据本发明另外的方面，装置适合于嵌入到人的口中。
根据本发明可选择的方面，装置适合于嵌入到动物的口中。
根据本发明的另一个方面，提供药物受控递送的方法，其包括：提供药物受控递送装置，其包括包含药物的储存器和用于可控制地释放药物的电子给药机构；和将装置嵌入到受试者的口腔中。
根据本发明的另一个方面，提供药物受控递送装置，其包括：包含具有药物剂型形式的药物的储存器；和设计用于嵌入到受试者的口腔中并适合于支持药物储存器的牙科器具。
根据本发明的另一个方面，提供药物受控递送的方法，其包括：提供药物受控递送装置，其包括具有药物剂型形式的药物的储存器；和在受试者口腔中、在设计用于嵌入到受试者的口腔中并用于支持装置的牙科器具上支持上述装置。
通过提供药物受控递送的口腔装置，本发明成功地解决了现在已知结构的缺点，将该装置植入或嵌入到口腔中，构建在假牙冠、义齿板、矫正器、牙齿种植体等上。该装置根据需要被再填充或替换。药物受控递送可以是基于剂型的被动的，或为电子机械-控制的，用于高精度智能给药。另外，药物受控递送可为以下中的任何一种：根据预编程的方案给药、以受控速率给药、延迟给药、脉冲给药、长期治疗给药、闭环给药、根据传感器的输入、根据个人体外系统的指令给药、根据个人体外系统具体规定的方案给药、根据监测中心的指令通过个人体外系统给药、和根据监测中心具体规定的方案通过个人体外系统给药。可通过转运机构帮助或诱导药物在口腔中的吸收，如以下的任何一种或其组合：离子电渗、电渗、电泳、电穿孔、超声波穿孔、和消融。口腔装置需要在数周或数月的相对长的间隔进行再充填或替换，在长时间内保持口腔中期望的剂量水平，因此长时间保持胃肠道中期望的剂量水平，解决药物治疗指数窄的情况，并通过自动的，保证处方药物方案的顺从性。药物受控递送的口腔装置和方法应用于人和动物。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常理解的同样的含义。虽然在本发明的实践或测试中可使用与本文中所述的方法和材料相似的或等价的方法和材料，但适合的方法和材料如下所述。在发生抵触时，以专利说明书为准，包括定义。另外，材料、方法、和实施例只是说明性的而不是限制性的。
附图说明
参考附图，本文只通过实施例描述本发明。详细参考具体的参考，需要强调的是，通过实施例表述的具体方案只是为了说明性地讨论本发明的优选实施方案，并用于对本发明的原理和概念方面的说明提供最有用的和最容易的理解。在这点上，其没有试图对基本了解本发明所需的细节作更进一步的详细描述，与附图一起的说明书使得如何实践本发明的几种形式对于本领域技术人员来说是显而易见的。
在图中：图1为牙齿的剖视图，如已知的；图2A-2G示意性的说明根管治疗中的步骤，如已知的；图3A-3F示意性地说明牙齿桥接的应用，如已知的；图4A-4C示意性地说明牙齿种植体的应用，如已知的；图5A-5C示意性地说明义齿，如已知的；图6A-6C示意性地说明牙冠的应用，如已知的；图7A-7C示意性地说明矫正器；图8A-8D示意性地说明牙齿桥接，其包括本发明优选实施方案的药物受控递送装置；图9A-9C示意性地说明本发明优选实施方案的药物受控递送电子装置；图10A-10F示意性地说明本发明优选实施方案的用图9A-9C的药物受控递送电子装置操作的电子-机械递送机构；图11A-11D示意性地说明本发明另一个优选实施方案的义齿，其包括至少一个药物受控递送装置；图12A-12H示意性地说明本发明另一个优选实施方案的牙齿矫正器，其包括至少一个药物受控递送装置；图13A-13G示意性地说明本发明优选实施方案的与药物受控递送电子装置通讯的计算机化装置；和图14A-14D为本发明某些优选实施方案的药物受控递送电子装置。
根据本发明的一个方面，提供的药物为用于电子受控递送和被动受控递送的药物剂型。
根据本发明的一个方面，提供的药物为适合以以下方式释放的药物剂型形式：以受控速率释放、延迟释放、和脉冲释放。
根据本发明另外的方面，该装置适合于可拆卸地嵌入到受试者的口腔中。
根据本发明的可选择的方面，该装置适合于永久性地嵌入到在受试者的口腔中。
根据本发明另外的方面，该装置适合于永久性地嵌入到受试者的口腔中，并且装置进一步包括可拆卸的组件，其容纳药物储存器和电源中的至少一种。
根据本发明另外的方面，电子给药机构进一步包括：控制单元，用于管理受控递送；电子-机械递送机构，其响应来自控制单元的指令而开放，使药物的递送得以发生；和电源，为控制单元和电子-机械递送机构提供动力。
根据本发明的一个方面，电子-机械给药机构包括转子。
根据本发明另外的方面，控制单元选自专用的专用电子线路、处理器、ASIC、和微型计算机。
根据本发明另外的方面，药物受控递送装置进一步包括选自以下的计时装置：计时器、时钟、日历、及其组合。
根据本发明另外的方面，装置进一步包括至少一个与装置成一体的局部传感器。
根据本发明另外的方面，装置进一步包括至少两个与装置成一体的局部传感器。
根据本发明另外的方面，至少一个局部传感器为生理传感器，用于响应传感器的测量结果进行给药。
根据本发明另外的方面，局部生理传感器选自：用于唾液中药物浓度的传感器、用于唾液中葡萄糖浓度的传感器、用于唾液中代谢物浓度的传感器、用于唾液中电解质浓度的传感器、用于唾液中pH水平的传感器、用于口腔内温度的传感器、心跳传感器、心率传感器、和打鼾传感器。
根据本发明另外的方面，至少一种局部传感器为状况传感器，用于保证装置处于适当的操作条件下。
根据本发明另外的方面，局部状况传感器选自：用于药物储存器中剩余药物的传感器、用于药物流速的传感器、用于电源状况的传感器、和用于短路检测的传感器。
根据本发明另外的方面，装置进一步包括至少一个通讯组件，通讯组件选自接收器、发送器、和收发器。
根据本发明另外的方面，通讯组件提供与个人体外系统的通讯。
根据本发明另外的方面，个人体外系统选自：远程控制单元、计算机系统、电话机、移动电话、掌上型计算机、PDA、膝上型计算机、及其组合。
根据本发明另外的方面，个人体外系统适合于提供装置与监测中心之间的通讯。
根据本发明另外的方面，通讯组件提供与至少一个遥感器的通讯。
本发明另外的方面，遥感器选自：用于血液中药物浓度的传感器、用于血液中葡萄糖浓度的传感器、用于血液中代谢物浓度的传感器、用于血液中电解质浓度的传感器、用于血液中含氧量的传感器、用于血液中pH水平的传感器、用于组织液中药物浓度的传感器、用于组织液中葡萄糖浓度的传感器、用于组织液中代谢物浓度的传感器、用于组织液中电解质浓度的传感器、用于组织液中含氧量的传感器、用于组织液中pH水平的传感器、用于汗液中药物浓度的传感器、温度传感器、心跳传感器、心率传感器、血压传感器、和用于口中食物、酒精或烟的存在的传感器。
根据本发明另外的方面，该装置进一步包括至少一种用于增加药物通过生物屏障转运的药物转运组件，转运通过选自离子电渗、电渗、电泳、电穿孔、超声波穿孔、和消融的方法。
根据本发明另外的方面，给药机构提供选自以下方式的药物受控递送：根据预编程的方案给药、以受控速率给药、延迟给药、脉冲给药、长期治疗给药、闭环(closed-loop)给药、响应传感器的输入给药、根据个人体外系统的指令给药、根据个人体外系统具体规定的方案给药、根据监测中心的指令通过个人体外系统给药、和根据监测中心具体规定的方案通过个人体外系统给药。
根据本发明另外的方面，装置进一步包括至少两个药物储存器。
根据本发明另外的方面，药物为纳米级粒子的形式。
24.权利要求23的装置，其中至少两个药物储存器中的每个独立于另一个受到控制。
根据本发明另外的方面，装置被安装在设计用于受试者的口腔的牙科器具上。
根据本发明另外的方面，牙科器具选自：假牙冠、牙齿桥接、牙齿三单元桥接、牙齿种植体、局部义齿、总义齿、矫正器、臼齿箍、夜用牙套(guard)、和牙胶(mouth guard)。
根据本发明可选择的方面，装置安装在可以固定于口腔粘膜或腭骨的固定器上。
根据本发明可选择的方面，装置不含固定器并且其直接植入到组织中。
根据本发明另外的方面，装置适合于口颊给药。
根据本发明的另外的方面，装置适合于舌下给药。
根据本发明另外的方面，装置适合于唇粘膜给药。
根据本发明另外的方面，装置适合于软腭给药。
根据本发明另外的方面，装置适合于嵌入到人的口中。
根据本发明可选择的方面，装置适合于嵌入到动物的口中。
根据本发明的另一个方面，提供药物受控递送的方法，其包括：提供药物受控递送装置，其包括包含药物的储存器和用于可控制地释放药物的电子给药机构；和将装置嵌入到受试者的口腔中。
根据本发明的另一个方面，提供药物受控递送装置，其包括：包含具有药物剂型形式的药物的储存器；和设计用于嵌入到受试者的口腔中并适合于支持药物储存器的牙科器具。
根据本发明的另一个方面，提供药物受控递送的方法，其包括：提供药物受控递送装置，其包括具有药物剂型形式的药物的储存器；和在受试者口腔中、在设计用于嵌入到受试者的口腔中并用于支持装置的牙科器具上支持上述装置。
通过提供药物受控递送的口腔装置，本发明成功地解决了现在已知结构的缺点，将该装置植入或嵌入到口腔中，构建在假牙冠、义齿板、矫正器、牙齿种植体等上。该装置根据需要被再填充或替换。药物受控递送可以是基于剂型的被动的，或为电子机械-控制的，用于高精度智能给药。另外，药物受控递送可为以下中的任何一种：根据预编程的方案给药、以受控速率给药、延迟给药、脉冲给药、长期治疗给药、闭环给药、根据传感器的输入、根据个人体外系统的指令给药、根据个人体外系统具体规定的方案给药、根据监测中心的指令通过个人体外系统给药、和根据监测中心具体规定的方案通过个人体外系统给药。可通过转运机构帮助或诱导药物在口腔中的吸收，如以下的任何一种或其组合：离子电渗、电渗、电泳、电穿孔、超声波穿孔、和消融。口腔装置需要在数周或数月的相对长的间隔进行再充填或替换，在长时间内保持口腔中期望的剂量水平，因此长时间保持胃肠道中期望的剂量水平，解决药物治疗指数窄的情况，并通过自动的，保证处方药物方案的顺从性。药物受控递送的口腔装置和方法应用于人和动物。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常理解的同样的含义。虽然在本发明的实践或测试中可使用与本文中所述的方法和材料相似的或等价的方法和材料，但适合的方法和材料如下所述。在发生抵触时，以专利说明书为准，包括定义。另外，材料、方法、和实施例只是说明性的而不是限制性的。
附图说明
参考附图，本文只通过实施例描述本发明。详细参考具体的参考，需要强调的是，通过实施例表述的具体方案只是为了说明性地讨论本发明的优选实施方案，并用于对本发明的原理和概念方面的说明提供最有用的和最容易的理解。在这点上，其没有试图对基本了解本发明所需的细节作更进一步的详细描述，与附图一起的说明书使得如何实践本发明的几种形式对于本领域技术人员来说是显而易见的。
在图中：图1为牙齿的剖视图，如已知的；图2A-2G示意性的说明根管治疗中的步骤，如已知的；图3A-3F示意性地说明牙齿桥接的应用，如已知的；图4A-4C示意性地说明牙齿种植体的应用，如已知的；图5A-5C示意性地说明义齿，如已知的；图6A-6C示意性地说明牙冠的应用，如已知的；图7A-7C示意性地说明矫正器；图8A-8D示意性地说明牙齿桥接，其包括本发明优选实施方案的药物受控递送装置；图9A-9C示意性地说明本发明优选实施方案的药物受控递送电子装置；图10A-10F示意性地说明本发明优选实施方案的用图9A-9C的药物受控递送电子装置操作的电子-机械递送机构；图11A-11D示意性地说明本发明另一个优选实施方案的义齿，其包括至少一个药物受控递送装置；图12A-12H示意性地说明本发明另一个优选实施方案的牙齿矫正器，其包括至少一个药物受控递送装置；图13A-13G示意性地说明本发明优选实施方案的与药物受控递送电子装置通讯的计算机化装置；和图14A-14D为本发明某些优选实施方案的药物受控递送电子装置。
具体实施方式
本发明涉及药物受控递送的口腔装置，将其植入或嵌入口腔中，构建在假牙冠、义齿板、矫正器、牙齿种植体等上。该装置根据需要再充填或替换。药物受控递送可基于剂型为被动的，或为用于高精度智能给药的电子-机械控制的。另外，药物受控递送可为以下的任一项：根据预编程的方案给药、以受控速率给药、延迟给药、脉冲给药、长期治疗给药、闭环给药、根据传感器的输入、根据个人体外系统的指令给药、根据个人体外系统指定的方案给药、根据监测中心的指令通过个人体外系统给药、和根据监测中心具体规定的方案通过个人体外系统给药。可通过转运机构帮助或诱导药物在口腔中的吸收，如以下的任何一种或其组合：离子电渗、电渗、电泳、电穿孔、超声波穿孔、和消融。口腔装置需要在数周或数月的相对长间隔进行再充填或替换，在长时间保持口腔中期望的剂量水平，因此长时间保持胃肠道中期望的剂量水平，解决药物治疗指数窄的情况，并通过自动的，保证处方药物方案的顺从性。药物受控递送的口腔装置和方法应用于人和动物。
参考附图和说明书可以更好地理解本发明装置和方法的原理和操作。
在详细地说明本发明的至少一个实施方案之前，需要理解的是，本发明不因为在随后的说明书中阐述或在附图中说明的组件的结构和布置而限制其应用。本发明可有其它实施方案或以多种方式实践或执行。同时，需要理解的是，本文中使用的用语和术语只是用于说明性的，而不应该被认为是限制性的。
现在参考附图，图8A-8B示意性地说明本发明优选实施方案的安装在牙齿桥接150的药物受控递送装置140。优选地，以下的牙齿桥接150为可拆卸的，以下文中图3E-3F中教导的方式构成。
药物受控递送装置140设计为假牙冠160，并安装在用于通过夹具74嵌入在牙齿62和64之间的缺口中的牙齿桥接150上。优选地，已经制成牙齿62和64及其之间的缺口的印痕，并使具有假牙冠160的牙齿桥接150适合于特定的患者。优选假牙冠160包括例如金属或瓷的硬值外壳154，其具有冠状侧面151和顶面153，其中冠状表面适合于咀嚼。
假牙冠160的内部空间包括药物储存器156，其为适合于被动的受控递送的剂型。如本文中使用的，药物的被动递送是指不是由电子装置控制的药物受控递送。药物被动递送包括例如如下项目1-14中所述的剂型制备方法。
优选地，硬质外壳154包括至少一个、和优选多个用于药物递送的穿孔157。另外或选择性地，可在例如顶面153上使用半透膜159。根据本发明，可在药物受控递送中使用一个或几个穿孔157和(或)半透膜159。必要时，可在药物储存器的周围使用填料152。当被置于口腔中时，药物通过自然现象以受控的方式向口腔和(或)口腔组织递送。
当再填充装置时为了保持稳定的药物供应，可为患者准备两个或多个牙齿桥接150。或者，可使用单个的牙齿桥接150，将其布置为现场的、迅速的再充填。
装置140的主要优点在于，与摄入的剂型不同，其可以在通过胃肠道吸收或消除之前保持血浆中的预定治疗药物浓度约12小时，口腔植入的剂型可以在数月内保持预定的治疗药物浓度。因而，口腔植入的剂型提供了胃保留装置的可变替换物。
可使用几种控释机构，如Edith Mathiowitz编著的Encyclopedia ofControlled Drug Release，第2卷，第838-841页。这些基于特定物质的使用，通常是聚合物，作为基质或作为包衣，其根据期望的效果快速或缓慢降解。然而，Encyclopedia of Controlled Drug Delivery通常考虑胃肠液作为环境溶剂，但是根据本发明，pH值为约5.2-6.8的唾液为环境溶剂。根据本发明，药物的储存器156可为被动控释剂型，其通过以下方法中的任一种制备：1.可将固体、液体或液体中悬浮液形式的药物包封在聚合物材料中，使得通过扩散通过胶囊壁而控制药物释放。
2.药物粒子可用与溶解性成孔化合物混合的蜡或溶解性差的物质、或不溶性物质(如聚氯乙烯)包衣，使得通过包衣的破坏控制药物从储存器156的释放。
3.可将药物包埋在缓释基质中，该基质可是生物可降解的或生物不可降解的，使得通过扩散通过基质、基质的侵蚀、或通过两者共同控制药物从储存器156的释放。
4.药物可与离子交换树脂形成复合物，使其释放变慢。
5.可将药物与膜如聚合物材料层压为胶状体卷，所述膜可为生物可降解的或者生物不可降解的，使得药物通过扩散、侵蚀、或通过两者释放。
6.可将药物分散在水凝胶、或在口腔中形成水凝胶的物质中，使得通过药物从水膨胀性水凝胶的扩散控制药物从储存器156的释放。
7.可使用渗透压力以受控的方式释放药物-将水摄入到储存器156中可以增加储存器156内部的渗透压力，渗透压力的形成将推动药物通过一个或多个孔，以受控的方式释放药物。
8.可使药物化学结合于聚合物并通过水解释放。
9.可以通过离子键或共价键形成药物的大分子结构，该结构通过水解、热力学解离或微生物降解控制药物从储存器156的释放。
10.可为药物包衣溶解性和不溶性聚合物的组合，当溶解性粒子溶解时，它们将在药物核心周围形成微孔性层，使得药物可以慢慢地渗透通过微孔，释放速率取决于包衣层的孔隙率和厚度。
11.可以将药物设计为非pH依赖性的控释，其通过将酸性或碱性药物与缓冲剂和适当赋形剂的混合物湿法造粒生产，其中然后将粒子压成片剂，并为其另外包衣唾液能够渗透的膜。在口服给药时，唾液渗透膜包衣，这时缓冲剂调节片剂的pH值，使得药物可以溶解并不依赖口中pH水平以恒定速率从剂型中渗透出来。
12.可以通过水溶性栓和水凝胶栓的方式将剂量制剂封入不溶性胶囊体中。当将胶囊放在口腔中时，水溶性帽溶解并暴露出水凝胶栓，其开始膨胀。在放置之后的预定时间，水凝胶栓被排出，使密封的剂量制剂释放。
13.可使用多粒子剂型。可为糖或独粒小球喷涂药物进行包衣，干燥、然后用提供受控释放的第二包衣组合物喷涂包衣。第二包衣组合物典型地由在唾液中部分溶解或不溶的聚合物形成，其中溶解度取决于期望的药物释放模式。将双层包衣小球置于胶囊中。胶囊可以包含不同类型和释放模式的小球。
14.可使用用于改善溶解度的纳米级粒子的剂型。
现在参考附图，图8C-8D示意性地说明本发明另一个优选实施方案的安装在三单元桥接155上的用于被动的药物受控递送的装置142，其类似于以下图3A-3D中教导的那种。
如图3A-3B所示，牙科医生通过除去牙釉质和象牙质部分、留下残根66和68准备缺口两侧的牙齿62和64。取得残根66和68及它们之间的缺口的印痕或模子用于构建桥接155。
如图8C-8D所示，三单元桥接155包括用于被动的药物受控递送装置142，其设计为假牙冠165。假牙冠165具有例如金属或瓷的硬质外壳161，其适合作为咀嚼表面。硬质外壳161包括可拆卸的组件，如用于再充填或用于替换的拖曳体167。拖曳体167包括适合于被动药物受控递送的剂型的药物储存器156，其与例如图8A-8B中的那种相似。优选地，硬质外壳161包括至少一个、优选几个或多个用于药物递送的孔163，或者用于药物递送的另一种方式的开口。另外或选择性地，可使用半透膜159。当放入口腔中时，药物通过自然现象以受控方式被释放到口腔和(或)口腔组织中。
再参考附图，图9A-9C示意性地说明本发明另一个优选实施方案的用于高精度智能给药的药物受控递送的电子装置144。
如图9A和9B所示，将装置144安装到牙齿桥接170上。优选牙齿桥接170为可拆卸的，并根据以下图3E-3F中教导的方式构建。
药物受控递送电子装置144设计为配合在通过夹具74嵌入牙齿62和64之间的缺口中的假牙冠180的内部空间内。优选地，牙齿桥接170适合于特定患者。优选假牙冠180包括适合于作为咀嚼表面的硬质外壳174。可为患者准备两个或多个牙齿桥接170，以在再填充装置时保持药物的稳定供应。或者，可使用单个的牙齿桥接170，其布置为用于现场的迅速的再充填。
装置144的电子设备可装入填料172如硅中。假牙冠180包括药物储存器176，其具有通过电子-机械转运机构如螺线管178控制的孔。
应该理解，药物储存器176可为用于控制释放的药物剂型，例如以受控速率释放、延迟释放、和(或)脉冲释放，其可以与电子控制的释放组合。
应该理解，可以在单个装置144中并入几个药物储存器176。各个药物储存器可包含不同的药物，每种药物可根据不同的方案独立地递送。
电源182为假牙冠180提供动力。控制单元184以受控的方式控制用于将药物释放到口腔和(或)口腔组织中的电子-机械递送机构178操作。控制单元184可为已知的专用控制电路184、处理器184、专用集成电路(ASIC)184、或微型计算机184中的任一种，并且可进一步包括内置的智能信息。可在其中整合记忆单元186。应该理解，控制单元184可以同时控制药物的递送时间和递送速率。应该理解，电源182可为任何电源，例如电池或固体电解质燃料电池。
优选地，控制单元184具有内置的定时装置，其优选包括计时器、时钟和日历，并可操作以进行长期治疗。
另外，可另外作为收发器的接收器188提供与个人体外系统208的通讯，如以下图13A-13F中所述的。应该理解，可使用独立的发送器。收发器188可以通过RF、IR、或超声波操作。其可另外使用蓝牙(Bluetooth)、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM协议中的任一种。应该理解也可使用其它协议。
根据本发明，药物受控递送电子装置144可进一步包括至少一个用于增加药物转运通过生物屏障的药物转运组件，以增强口颊、舌下、唇粘膜、和软腭的直接吸收。药物转运机构可包括离子电渗、电渗、电泳、电穿孔、超声波穿孔、消融。该至少一种药物转运组件可为例如至少一个或几个用于电子转运机构的电极，包括已知的电消融、用于超声波穿孔的超声波传感器、用于微波消融的微波匝、用于RF消融的RF匝、或用于激光消融的激光二极管。另外，可使用这些的组合。可通过控制单元184控制这些机构。另外或选择性地，可通过个人体外系统208(图13A-13F)遥控它们，如远程控制单元190、计算机系统200、电话机202、移动式电话206、掌上型计算机207、膝上型计算机209、或已知的任何其它远程控制单元。另外或选择性地，可通过监测中心500(图13G)控制它们。
装置144可进一步包括至少一个、优选几个传感器185，其结合于装置中，从而称为“局部传感器”，以将它们区别于位于体内别处的遥感器。局部传感器185可分成两种：i.生理传感器185，用于测量例如唾液中的药物浓度、唾液中的葡萄糖浓度、唾液中的代谢物浓度、唾液中的电解质浓度、唾液中的pH水平、口腔中食物、酒精或烟的浓度水平、口腔中的温度、和任何其它生理参数，优选其与药物递送方案有关；和
ii.状态传感器185，用于通过例如测量药物储存器残存的药物的量、药物流速、电源状况、短路、或与药物受控递送电子装置144的正确操作有关的任何其它信息，以保证装置处于适当的操作条件下。
生理传感器185可为例如与产生电流的电极反应或用于定量分析的位差在一起的电化学葡萄糖传感器，如http://www.cfdrc.com/applications/biotechnology/biosensor.html中教导的酶促生物传感器，其利用酶促反应的生物特异性。葡萄糖的酶促氧化产生过氧化氢，其又通过电极反应产生电子。电流密度被用作样品如组织液中葡萄糖的量度。
另外或选择性地，可以如2001年3月1 3日授权给Darrow等人的标题为“Implantable medical sensor system”的美国专利6,201,980中的教导监测葡萄糖水平，其公开被并入本文作为参考。Darrow等人公开了用于医疗应用的可植入化学传感器系统，其使用了在分析物的存在下经历尺寸变化的可展开生物相容性传感器如聚合物，使得能够选择性地识别被分析物。将可展开聚合物结合到电子线路组件中，使得当聚合物改变尺寸时改变其性质(如频率)。当电路改变其特征时，外部询问器经皮发射信号到转换器，并且从测量到的电路改变测定被分析物的浓度。可植入化学传感器系统可用于糖尿病患者中血糖水平或组织液葡萄糖水平的最低限度侵入的监测。
另外或选择性地，生理传感器185可为例如2000年5月2日授权给King的标题为“Apparatus and method for treating peripheralvascular disease and organ ischemia by electrical stimulation with closedloop feedback control”的美国专利6,058,331教导的，其公开被并入本文作为参考。King公开了用于治疗性地治疗周围血管疾病的技术，其中采用传感器用于检测患者四肢中血流的程度或缺血性疼痛并基于传感器的读数产生响应。
或者， 生理传感器185可基于如在http://www.ambri.com/Content/display.asp？screen＝174中所述的自组装合成生物膜的生物传感器的Ambri的Ion Channel Switch(ICSTM)技术。其是世界上第一个真正的生物纳米(bio-nano)装置。Ambri构造了生物学开关：膜，其可检测特定分子的存在并通过触发电流示意它们的存在。该装置-Ambri Ion Channel Switch(ICSTM)生物传感器-为基于离子通道短杆菌肽的双分子层自组装膜。
如Karachurov的PCT公开WO 0174446的教导，可使用相同类型的多个微型传感器，以增加测量的准确度。另外或选择性地，可使用不同类型的传感器。此外，可在体内的不同位置使用几个传感器模块185。
装置144可进一步包括至少一个、优选几个植入或放置在体内别处的远程生理传感器185，其各自具有自己的电源和发送器或收发器。另外或选择性地，可使用几个可能为不同类型的生理传感器的遥感器模块185，其中几个传感器共用电源、发送器或收发器，并可能共用控制单元。遥感器模块可以进一步包括远程状态传感器185，用于报告遥感器的电源状况。
远程生理传感器185的例子可包括用于血液中药物浓度的传感器、用于血液中葡萄糖浓度的传感器、用于血液中代谢物浓度的传感器、用于血液中电解质浓度的传感器、用于血液中含氧量的传感器、用于血液中pH水平的传感器、用于血液中酒精水平的传感器、用于组织液中药物浓度的传感器、用于组织液中葡萄糖浓度的传感器、用于组织液中代谢物浓度的传感器、用于组织液中电解质浓度的传感器、用于组织液中含氧量的传感器、用于组织液中pH水平的传感器、用于组织液中酒精水平的传感器、用于汗液中药物浓度的传感器、温度传感器、心跳传感器、血压传感器、心率传感器、和打鼾传感器。
遥感器185可体内植入皮肤下入植入胸或手臂下，用于测量例如组织液药物浓度水平、组织液葡萄糖水平、组织温度、血压、和心率。另外或选择性地，遥感器185可体内植入在血管中的支架上，用于测量例如血液药物浓度水平、血糖水平、或血液含氧量。
另外或选择性地，遥感器185可例如体外连接于皮肤。体外传感器可以包括用于测量心率的可通过粘合剂粘合于皮肤的压电贴剂，用于测量体温的贴剂、和(或)测量汗液中的药物或其它化学品如葡萄糖的浓度水平的传感器。
例如，体外遥感器185可类似于Lin，G.和Tang，W.在“WearableSensor Patches for Physiological Monitoring”，NASA′s Jet PropulsionLaboratory，Pasadena，California中的那些，其可在http://www.nasatech.com/Briefs/FebOO/NP020651.html找到，或在得自Technology ReportingOffice，JPL，Mail Stop，122-116，4800 Oak Grove Drive，Pasadena，CA 91109,(818)354-2240的NASA Tech Briefs：NPO-20651中找到。形成为微型生物遥测单元的耐磨传感器贴剂可用于测量温度、心率、血压、和可能的其它生理学参数。传感器贴剂为小型设计并可通过用于批量生产集成电路和微型机电系统的最先进的技术廉价地大量生产。每个贴剂的面可为几厘米，其可与普通的粘性绷带的尺寸相比较。甚至贴剂可通过同样用于绷带的粘合剂保持在佩带者的皮肤上。贴剂可包含与可操作以处理传感器输出并发送通过传感器输出调节的无线电信号成一体的非介入微电机传感器。
对于局部传感器，可使用多个相同类型的微型传感器，以增加测量的准确度。另外或选择性地，可使用不同类型的传感器。另外，可在体内的不同位置使用几个传感器模块185。
优选遥感器185和装置144的假牙冠180之间通过超声波通讯，但也可以通过IR或RF，并可能采用通信协议，如蓝牙、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM协议中的任一种。应该理解，也可使用其它协议。另外或选择性地，如以下图13A-13F所示，遥感器185可与一个或多个个人体外系统208通讯，优选通过IR或RF，并可采用通信协议，如蓝牙、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM协议中的任一种。应该理解也可使用其它协议。通讯可以是连续式、间隔式、问答式、或当观察到所测量生理参数的突然变化时进行。
根据某些实施方案，遥感器没有电源，对问询作出反应，该反应进一步为它们提供用于测量和响应的动力，例如在Doron等人的标题为“Acoustic biosensor for monitoring physiological conditions in a bodyimplantation site”的美国专利申请20010026111；Porat等人的标题为“Piezoelectric transducer”的美国专利6,140,740；Porat等人的标题为“System and method for monitoring a parameter associated with theperformance of a heart”的美国专利6,277,078；和Porat等人的标题为“System and method for monitoring pressure，flow and constrictionparameters of plumbing and blood vessels”的美国专利6,237,398中任一项所述的，所有公开的全文被并入本文作为参考。
应该理解，装置144也可为自主式系统，在没有体外系统或任何遥控下操作。
应该理解，也可在三单元桥接上设计假牙冠180，在某种意义上类似于图8C-8D的假牙冠165，其中部分需要替换，如药物储存器176和可能包括的电源182位于类似于拖曳体167的拖曳体中。
如图9C所示，药物受控递送电子装置144设计为牙齿种植体和假牙冠210。药物受控递送电子装置144具有位于柱中的永久性部分220和位于牙冠中的可拆卸部分230。装置144的牙冠中的可拆卸部分230包括药物储存器216，其药物递送通过电子-机械递送机构218进行控制。电源222提供动力。将这些装入填料212例如硅内。硬质外壳214提供咀嚼表面。优选地，已经取得印痕，使得可拆卸部分230适合于特定患者。另外，可制备两个或多个可拆卸部分230，使得一个在再填充时，另一个在操作。或者，可使用单个的可拆卸部分230，将其布置为适合于药物储存器216和(或)电源222的现场的迅速的再充填。
柱中的永久性部分220可包括控制单元224，如用于控制电子-机械递送机构218的操作的处理器224，优选还包括记忆单元226和发送-接收器228。可将至少一个传感器215置于柱和牙冠之间的界面上，并且可与两者之一连接。或者，可将至少一个传感器215置于柱内或牙冠内。或者，可将一个或多个传感器置于体内别处。电子-机械递送机构218可位于装置144的柱中或牙冠中。
该实施方案的操作类似于图9A-9B的实施方案的操作，除了具有只需要替换电子装置的一部分的优点之外，即药物储存器和电源适合于拆卸。
应该理解，可使用永久性部分和可拆卸部分的相似的构成用于连接根管(图2A-2G)。永久性部分可位于管中，可拆卸部分可位于牙冠中。
可以理解，也可将装置144的牙冠设计为在某种意义上类似于图8C-8D的假牙冠165的形式，其中部分需要替换，如药物储存器176和可能的电源182位于类似于拖曳体167的拖曳体中。
再参考附图，图10A-10F示意性地说明本发明的实施方案的、用图9A-9C的药物受控递送电子装置操作的电子-机械递送机构178。
如图10A-10B所示，可以将电子-机械递送机构178设计为具有外壳171、转子173、入口177和出口179的Vane发动机175A，其中入口177与药物储存器176相通，出口179通向口腔。当转子173朝箭头169的方向旋转时，入口177打开，使得药物从药物储存器176进入发动机175A的内腔141中，并通过出口179被推出。
可以理解，内腔141可设计为避免在循环过程中压缩药物。
根据本发明，药物受控递送电子装置144(图9A-9C)可包括一个或几个药物储存器176，各自与一个入口177和一个转子布置相通。控制单元184(图9A-9C)可将要从药物储存器176释放的药物的量转化为转子旋转数，以使得在每次旋转时从药物储存器排出预定量的药物并分散到口腔中。
如图10C-10D所示，可以设计电子-机械递送机构178为具有外壳171、转子173、入口177和出口179的Wankle发动机175B。当转子173朝箭头169的方向旋转时，入口177开放，使得药物从药物储存器176进入到发动机175B的内腔141中，并且通过出口179被推出。
如图10C所示，电子-机械递送机构178可设计为具有活塞143、汽缸141、和各自的入口177和出口179的活塞-气缸布置145。当活塞143朝箭头146A的方向移出时，药物通过入口177进入活塞-气缸布置145的内腔。当活塞朝箭头146A的方向移出时，药物通过出口179从活塞-气缸布置145中排出。
可以理解，可使用许多其它的机械系统用于从储存器1 76抽出药物并将药物送到口腔中。
再参考附图，图11A-11D示意性地说明本发明另一个优选实施方案的、包括至少一个药物受控递送装置的总义齿。可以理解，可以类似地使用局部义齿。
如以下的图11A所示，如图5A-5C中教导的，义齿240包括多个假牙冠70。另外，义齿240包括设计作为假牙冠242的药物受控递送装置148。如图8A-8D中教导的，假牙冠242可适合于被动的药物受控递送。或者，如图9A-9B中教导的，假牙冠242可适合于电子的药物受控递送，并优选使用结合图13A-13F的下述个人体外系统208中的任一种或组合操作，并使用结合图13G中的下述监测中心500进行操作。
如图11B所示，如图5A-5C中教导的，义齿250包括多个假牙冠70。另外，义齿250包括设计作为假牙冠252和254的药物受控递送装置147和149。这些可适合于被动的药物受控递送，如图8A-8D中教导的，或适合于电子的药物受控递送，如图9A-9B中教导的，并优选使用图13A-13F的下述个人体外系统208中的任一种或组合操作，并使用图13G的下述监测中心500进行操作。
另外可采用多于两个的药物受控递送用假牙冠。
或者，假牙冠252和254可形成单个的药物受控递送电子装置，其中假牙冠252可形成可拆卸的部分，其包括药物储存器和电源，其必须周期性地替换，而假牙冠254可以包括永久性组分，如图10教导的。
图11C和11D说明总义齿260的面侧和背侧，其包括板264，其可配合在舌下用于下部义齿，或抵靠上腭用于上部义齿。背侧(图11D进一步包括药物受控递送装置262。以这种方法，可以增强软腭和(或)舌下、唇粘膜和口颊的给药。这种类型的给药的优点在于它们产生直接到血流的吸收，避免了GI途径和肝脏。
药物受控递送装置262可是被动控制或电子控制的。
在参考附图，图12A-12H示意性地说明本发明另一个优选实施方案的、包括至少一个药物受控递送装置的牙齿矫正器。
图12A示意性地说明常规的矫正器100，具有如图7A中教导的臼齿箍102；图12B说明本发明优选实施方案的矫正器270，其包括药物受控递送装置272。装置272通过金属线276与臼齿箍102连接。
另外，图12C说明本发明优选实施方案的矫正器280，其包括药物受控递送装置282和284。装置282和284通过金属线286与臼齿箍102连接。可类似地采用另外的装置。
此外，图12D说明本发明优选实施方案的布置290，其中药物受控递送装置292通过金属线296与臼齿箍298连接。
图12E示意性地说明常规的矫正器110，具有图7B中教导的板112；图12F说明本发明优选实施方案的矫正器300，其包括布置在板112背侧的药物受控递送装置302。因此，装置302适合于增强口颊和舌下的给药。
图12G示意性地说明常规的隐形矫正器120，结合图7C中的教导；图12H说明矫正器310，其包括布置在附加的隐形部分314上的药物受控递送装置312。以类似方式，可使用牙胶或夜用牙套连接药物受控递送装置可以理解因为矫正器通常由儿童使用，其智齿还没有出来，通常由智齿占据的空间可用于如图12B-12D和12H中所示的延伸。
药物受控递送装置272、282、284、292、302和312可为被动控制或电子控制的。
在参考附图，图13A-13G示意性地说明本发明优选实施方案的、与药物受控递送电子装置通讯的计算机化装置。图13A-13F描述了多种可以与电子装置144(图9A-9C)通讯的个人体外系统208，包括与传感器或传感器185通讯、彼此通讯、和与如图13G所述的监测中心通讯。
个人体外系统208之间的通讯可通过连接器196和电缆进行，例如通过UBS连接器；或通过RF或IR波进行，例如使用蓝牙、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM协议中的任一种。可以理解，也可使用其它协议。个人体外系统208称为“个人的”是因为它们是以患者为前体的，以使其区别于监测中心。
如图13A所示，个人体外系统208可为远程控制单元190，其可包括显示面板192、控制按钮194、用于连接到计算机系统的连接器196(优选为UBS连接器)、传感器198(其可另外作为收发器198操作，优选为天线191)、电源193、和优选还包括用于再充电电源的插头195。可以理解，可使用单独的接收器。可以通过RF、IR操作收发器198，并且可以使用蓝牙、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM协议中的任一种。
另外，如图13A-13F所示，个人体外系统208可为已知的计算机系统200、电话机202、移动式电话206、掌上型计算机或PDA207、膝上型计算机209、或另一个远程系统。通常，这些个人体外系统208包括显示面板192。
与装置144的通讯可包括立即递送药物、停止递送、增减或降低递送速率、或指定药物的长期或短期递送方案和递送速率的指令。
装置144的通讯可包括操作药物的递送方案和速率和操作传感器185的指示，例如唾液中药物浓度、唾液中葡萄糖水平、药物储存器176中残留的药物的量、药物流速、和低电源指示。这些测量值可显示在个人体外系统208的任一种的显示面板192上。
个人体外系统208、或装置144的假牙冠180中的任何一个可通过对所通知的测量值作出反应的药物递送用内部智能和算法处理传感器185通知的测量值，以补偿测量、校正其指示的情况、和(或)改善效力和优化药物递送，得到最佳的闭环操作。另外或选择性地，个人体外系统208、或装置144的假牙冠180中的任何一个可处理传感器185通知的测量值，通过测量数据校正药物递送，以得到闭环操作的最佳的药物递送方案。
如图13G所示，监测中心500可监视装置144的给药程序。监测中心500可为诊所、健康中心、戒毒中心、或适用的另外的监测中心。优选地，监测中心500包括服务人员506，如开业医生、护士、社会工作者、和(或)适当的另外的服务人员，计算机系统502、和电话机或蜂窝电话504。监测中心500也可为例如开业医生的移动中心(center-on-the-go)、他的膝上型计算机、及其蜂窝电话。优选装置144与监测中心500之间通过个人体外系统208中的任一种通讯。
可以理解，个人体外系统208如电话机202、移动式电话206、掌上型计算机207和PDA 207中的任何一种或几种可设计具有迅速和容易与监测中心500和与装置144通讯的特定代码。例如，拨号*10可接通监测中心500的医疗服务人员506，拨号*11可接通监测中心500的计算机系统502，拨号*12可与装置144通讯并启动药物的递送，拨号*13也可与装置144通讯并增加药物递送的递送速率。通常，个人体外系统208作为装置144和监测中心500之间的媒介物进行操作，将来自装置144的数据转送到监测中心500、并将来自监测中心500的指令转送到装置144。
再参考附图，图14A-14D为本发明优选实施方案的药物受控递送电子装置的示意图。
如图14A所示，药物受控递送电子装置400可包括：i.包含药物储存器的第一体内系统430；ii.遥感器的第二体内系统435；iii.远程控制单元的第一个人体外系统420；和iv.遥感器的第二体外系统437。
在图中，体内系统为阴影较浅的部分，体外系统为阴影较深的部分。
第一体内系统430包括药物储存器411、和主要用于操作电子-机械递送机构416和用于设置递送速率的控制单元410。已知控制单元410可为已知的以下任一种：专用控制电路410、处理器410、ASIC 410、或微型计算机410，并且可进一步包括记忆单元414，优选使记忆单元414与其成为一体。电源408为体内系统430和收发器406提供动力，其通过RF、IR或超声波操作，提供与远程控制单元的个人体外系统420的通讯，并且还可提供与遥感器的第二体内系统435和第二体外系统437的通讯。
第一体内系统430可进一步包括一个或几个局部生理传感器412A，一个或几个状态传感器412B和用于长期治疗的计时装置422，优选包括计时器、时钟、和日历。
控制单元410激活用于从药物储存器411递送药物的电子-机械递送机构416，优选通过用于药物递送的内置智能和算法，控制单元对局部传感器412和(或)遥感器413通知的测量值作出反应，以补偿测量值、校正其指示的情况、和(或)改善效力和优化给药，以得到最佳的闭环操作，或者，使用测量的数据校准给药，以达到最佳的递送方案。另外或选择性地，控制单元410可以响应定时装置422的输入、或者响应个人体外系统420的指令激活电子-机械递送机构416。另外或选择性地，控制单元410可预编程为用于特定的药物递送方案，其可采取以下形式中的任一种：以受控速率给药、延迟给药、脉冲给药、长期治疗给药。
另外，体内系统430可进一步包括用于一个或几个电子转运机构、超声波穿孔、和(或)消融的至少一个或几个电极、匝或转换器418，其通过控制单元410控制，用于增强口颊和舌下的给药。
第二体内系统435包括遥感器413、电源417、和收发器415，并且可以直接将其测量值报告到第一体内系统430或体外系统420。
类似地，优选连接于接受药物的人皮肤的第二个人体外系统437包括遥感器413、电源417、和收发器415，并且可直接将其测量值报告到第一体内系统430或体外系统420。
个人体外系统420可为以下的任一项：远程控制单元402、计算机系统404、电话机或移动式电话405、和(或)掌上型计算机或膝上型计算机407。这些可彼此相通，与药物储存器的第一体内系统430相通、与遥感器的第二体内系统435和第二个人体外系统437相通，并起到作为它们之间的媒介物和监测中心500(图13G)的作用。
图14B说明没有遥控特征的药物受控递送电子装置440。装置440可为预编程的，用于药物储存器411的期望的给药方案。另外，可使用其中通过生理传感器412或通过定时装置422激活给药的闭环工操作。装置440可进一步包括遥感器。可附加收发器，用于提供遥感器和控制单元410之间的通讯。
更简单得多的药物受控递送电子装置450如图14C所示，其没有遥控特征，也没有传感器。优选装置450除了包含药物的药物储存器411之外，还包括专用控制电路452、定时装置422、电源408和电子-机械递送机构416。
结合了药物的被动递送和电子递送的装置460如图14D所示。装置460包括两个或多个药物储存器，如药物储存器411A、411B和411C，其各自具有被动的药物受控递送剂型，例如图8A-8B中教导的。
根据第一实施方案，连续地递送药物。因此，在被嵌入到口腔中时，电子-机械递送机构416打开第一药物储存器411A，药物被递送到口腔和组织。当第一药物储存器411A耗尽时，电子-机械递送机构416打开第二药物储存器411B，当其耗尽时，电子-机械递送机构416打开第三药物储存器411C。照这种方式，可以显著地延长药物替换的间隔。
根据第二实施方案，根据指令递送剂量。指令可来自例如远程控制单元，如掌上型计算机407，响应例如突发的疼痛。或者，指令可对传感器读数如葡萄糖水平或心率作为反应。或者，指令可对定时装置422作出反应。每次执行指令时，电子-机械递送机构416打开药物储存器411A、411B、和411C，并使储存器耗尽。当所有的药物储存器耗尽时，必须替换。
图14D的装置460可进一步包括个人体外系统420，并可能还包括体外和体内遥感器系统，如图14A的系统435和437。
根据本发明，对于药物受控递送装置在人口腔中的最佳放置和(或)固定，牙科医生可检查人的口。如果患者具有牙科器具，如牙冠、假牙冠、桥接、义齿、矫正器、夜用牙套、或牙胶，可将这些中的任一种替换为本发明的装置。选择性地或另外地，患者可能需要牙科器具，如牙冠、假牙冠、桥接、义齿、矫正器、夜用牙套、或牙胶，可制备需要的器具，使其包括本发明的装置。选择性地或另外地，智齿可能缺失或还没有出来，或因为已经被拔掉了，其空间可用于例如附着到臼齿箍的本发明的装置，如图12D中教导的。选择性地或另外地，如图12F中教导的，可将装置安装在矫正器板上，甚至当不需要用于牙科原因时。选择性地或另外地，可将装置安装在夜用牙套或牙胶上，甚至当不需要用于牙科原因时。可以理解，可使用上述的组合。
可以理解，可将药物受控递送剂型或电子装置安装在任何可固定到口粘膜或腭骨的固定器上。或者，可无需特定的固定组件将药物受控递送的剂型或电子装置直接植入到组织中。
可以理解，可将例如美国专利4,175,326、4,020,558、和4,681,544中所述的其它已知的固定装置用作本发明的药物受控递送的固定装置。
用于本发明的候选药物包括抗关节炎药、抗生素、抗凝血剂拮抗剂、抗高血压药、抗肿瘤药、和抗风湿药。
另外，可使用血液调节剂，例如抗凝血剂、抗血小板药、和血栓溶解剂。
此外，可使用心血管药，例如肾上腺素能阻断剂(中枢的、外周的和组合)、α/β肾上腺素能阻断剂(如心得安)、血管紧张素转移酶抑制剂、血管紧张素转移酶抑制剂与钙通道阻断剂、血管紧张素转移酶抑制剂与利尿药、血管紧张素II受体拮抗体、血管紧张素II受体拮抗体与利尿药、抗心律失常药(第I、II、III类，杂类)、抗血脂药、HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸、β肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂与利尿药、钙通道阻断剂、杂类心血管药、血管扩张剂(冠状的、外周的、肺的和组合)、和血管加压药。
另外，可使用呼吸药物，例如支气管扩张药、拟交感神经药及其组合、黄嘌呤衍生物及其组合、杂类呼吸药物、和呼吸兴奋药。
此外，可使用皮肤和粘膜药物，例如抗组胺药及其组合、水杨酸、和抗肿瘤药。
另外，可使用伟哥和其它性机能障碍药。
另外，可使用抗抑郁药、和用于精神疾病的药物。
此外，可使用胰岛素和类似的药物。
另外，可使用局部治疗药物，例如：1.糖皮质类固醇如倍他米松、去炎松、肤轻松和类似的药物，2.抗真菌剂如氯苯甲氯咪唑、咪康唑、克霉唑、联苯苄唑、酮康唑、和伊曲康唑；3.抗病毒药如无环鸟苷；和4.抗生素如头孢唑啉、羟氨苄青霉素、万古霉素、庆大霉素、和氯霉素。
此外，可使用系统和长期治疗用药物，例如：1.抗肿瘤药如5-氟尿嘧啶、替加氟、奥曲肽、干扰素和羟基脲；2.抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸盐、奋乃静、苯妥英、和扑痫酮；3.抗心律失常药如阿替洛尔、和噻吗洛尔；4.抗高血压药如依那普利；5.抗HIV药，如AZT；6.免疫抑制剂如雷帕霉素、和他克莫司；7.CNS用药如加兰他敏；8.阿尔茨海默病药物如利培酮和加兰他敏；9.药物成瘾治疗剂如丁丙诺啡、纳洛酮或纳曲酮；10.长期的疼痛/抒缓肿瘤治疗，如鸦片剂或类鸦片剂药物；11.风湿病疼痛如非甾体抗炎药；和
12.激素，如促黄体激素释放激素(LHRH)。
另外，可使用用于饮食紊乱的药物，例如：用于神经性厌食症的药物：1.西酞普兰(选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，20mg)；2.盐酸氟西汀(抗抑郁药，用于维持治疗中的复发性预防)；和3.奥氮平(非典型性安定药)。
用于暴食症(Bulimia Nervosa)的药物：氟西汀(60mg/天)。
用于肥胖症的药物：1.L-色氨酸(必需氨基酸，1-3g，每天进食前1h给药)；2.西布曲明(5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，每天10-20mg)；和3.苦素如烟碱。
用于重复暴食症(Binge Eating Disorder)的药物：1.抗抑郁药；和2.索尼塞马(抗癫痫药，100-600mg/天)。
用于饮食紊乱的其它药物：1.昂丹司琼(5-羟色胺受体拮抗体，16毫克/千克，每天两次)，还对酒瘾有效；和2.托吡酯(抗惊厥剂，100mg/天，25-400mg/天)。
可通过改变味觉敏感性和(或)可口性改变食物摄入的食欲抑制剂：1.盐酸奎宁(0.1mM)：用于味觉反感的苦味；2.辣椒素(4.9-109mM)，降低对某些味觉品质木糖醇的感觉强度；
3.抑制食欲的苦素。
此外，可使用有助于戒烟的药物，如1.尼古丁。
此外，可使用用于口臭的药物，例如：1.CHX-Alc；2.CHX-CPC-Zn；3.葡萄糖酸锌；4.OXYD-8；和5.薄荷香料。
根据本发明，可将药物受控递送装置植入或嵌入到动物中，如宠物如狗和猫；畜牧动物如绵羊、山羊、牛、马、猪等；或家禽如鸡、鸭、鹅、火鸡和其它家禽。
可与本发明的装置使用的兽药的例子包括：1.甲噻嘧啶酒石酸盐；2.土霉素；3.丙硫咪唑；4.莫能菌素；5.莫能菌素钠；6.氧化锌；7.硒；8.钴；9.铜；10.伊维菌素；11.Ionphore；12.奥芬达唑13.S-烯虫酯；
14.Potent antiparasitacides；15.矿物质；16.维生素；17.抗菌药；18.抗生素；19.激素；20.甾体；21.醋酸去甲雄三烯醇酮；22.Estradoil；23.赤霉烯酮；24.黄体酮；25.醋酸氟孕酮；26.Methyl acetoxy；27.雌二醇(Estradoil)；28.前列腺素；29.诺孕美特；30.德舍瑞林；31.N-terminated bovine32.牛生长激素；33.猪生长激素；和34.促黄体生成素。
另外，可使用用于具有昼日节律模式的疾病的药物。
另外，可使用其它药物。
本发明的装置中包含的药物可为大分子、肽类药物、或其它，其可直接从口腔或口腔组织吸收到总循环中，而不通过具有众多限制的胃肠道。因而，本发明提供胃保留系统、以及常规的口颊和舌下给药、和常规的口腔控释剂型的替代方法。
另外，装置中包括的药物可为具有任何物理化学性质的类型。在溶解性差的药物的情况中，可使用改善溶解度方法如络合或次微粉化(纳米系统)、以任何适合于改善溶解度的方式稳定。
本发明的药物受控递送的特别优点涉及药物的经济因素。现在许多药物非常昂贵。然而当口服给药时，只有一部分的剂型得到利用，而其余的可到达结肠并且由身体排出。当植入口腔并以受控方式递送时，药物的浪费被大大减少。
另外，当使用具有状态传感器的装置400(图14A)或460(图14D)，用于测定并通过例如远程控制单元402或掌上型计算机407、或另一个远程控制单元(图13A-13G)上的显示器报告药物储存器中残留的药物的量时，只在需要的时候替换药物，未使用的药物并没有被抛弃掉。
实施例以下参考以下实施例，其以非限制性的方式与上述说明书一起说明本发明。
实施例1：被动的药物受控递送设计作为用于被动的药物受控递送的假牙冠160(图8A-8B)的装置140或用于被动药物受控递送的另一个装置可包括药物储存器156，其为含包覆有通过渗透性控制药物递送的半透膜的环孢霉素的片剂剂型。半渗透性由与水溶性添加剂混合的疏水性聚合物形成，如醋酸纤维素、或乙基纤维素，水溶性添加剂如糖、PEG等。在给药时，可溶性添加剂溶解并产生半透性膜。环孢霉素以每天0.5-2mg的速率连续地递送。片剂可大约一个月替换一次。比较起来，当吸收时，上胃肠道中的胃保留通常不超过约12小时。
可以按类似方式使用左旋多巴代替环孢霉素。或者可使用与稳定剂并用的生长激素代替环孢霉素。
实施例2：延迟式的被动药物受控递送设计作为用于被动的药物受控递送的假牙冠160(图8A-8B)的装置140或用于被动药物受控递送的另一个装置可包括几个药物储存器156，其中第一储存器包括适合于例如通过扩散和侵蚀被动受控递送的剂型；第二药物储存器包括由特定的功能性涂层包衣的剂型，设计用于延迟第二储存器的递送直到第一储存器的剂型耗尽。用这样的方式，可以延长替换的间隔。
实施例3：脉冲式的被动药物受控递送设计作为用于被动药物受控递送的假牙冠160(图8A-8B)的装置140或用于被动药物受控递送的另一个装置可包括药物储存器156，其包括具有多层包衣的剂型，并设计用于脉冲式的被动受控递送，其可与例如昼日节律循环同步，用于所需的长期治疗。
实施例4：被动的药物受控递送用于被动的药物受控递送的假牙冠160(图8A-8B)或另一个用于被动的药物受控递送的装置可包括抗HIV药物AZT的药物储存器156，所述药物并入在小球或小片中。给药机构为扩散或侵蚀。剂型为一周替换一次。
实施例5：电子的和被动的药物受控递送药物受控递送电子装置460(图14D)可包括两个或多个抗HIV药物AZT的药物储存器，如411A、411B、和411C，所述药物是并入在小球或小片中的被动控释剂型，其可以持续约一周。在嵌入时，电子-机械递送机构416打开第一药物储存器411A，并通过扩散发生控释。当第一储存器411A耗尽时，状态传感器412B通知控制单元410，控制单元410指示电子-机械递送机构416打开第二药物储存器411B。约一周以后，第二储存器耗尽，打开第三药物储存器411C。用这样的方式，替换间隔由实施例2中的一周延长到几周，取决于药物储存器的数目。
实施例6：电子机械式的药物受控递送根据本发明，药物受控递送电子装置144(图9A-9C)可包括一个或几个药物储存器176，各自与一个入口177和一个转子布置相通。控制单元184(图9A-9C)可将要从药物储存器176释放的药物的量翻译为转子旋转的次数，使得在每次旋转时，从药物储存器放出预定量的药物并分配在口腔中。
实施例7：具有转运机构、用于口颊、舌下、唇粘膜和软腭吸收的药物受控递送本发明适合于通过口颊、舌下、唇粘膜、和(或)软腭中任一项的的药物吸收，其可另外得到用于增加药物转运通过生物屏障的机构的帮助，例如通过如离子电渗、电渗、电泳、电穿孔、超声波穿孔、和消融的机构。因此，药物受控递送电子装置144(图9A-9C)可包括至少一个用于增加药物转运通过生物屏障的药物转运组件。
具体地，药物受控递送装置的位置可以确定主要的吸收途径。例如：可通过将药物受控递送装置置于下义齿板(图11C-11D)上、或下矫正器位置(图12F)、或夜用牙套或牙胶的底板上实现舌下和唇粘膜的药物吸收；类似地，通过将药物受控递送装置置于上义齿板(图11C-11D)上、或上矫正器位置上(图12F)、或夜用牙套或牙胶的顶板上实现软腭的药物吸收；和通过将药物受控递送装置置于假牙冠(图8A-8D)上实现口腔的药物吸收。
可结合转运机构如离子电渗。
例如，可将两个生物相容的电极邻接于口腔组织，用于为颊面施加最大为0.5mA的电流。电流可以以脉冲施加，其可随时间改变；或调制频率；或作为直流电施加(M.B.Delgado-Charro、R.H.Guy：“Transdermal iontophoresis for controlled drug delivery and non-invasivemonitoring”2001年10月)。按类似方式，转运组织可为舌下、唇粘膜、和(或)软腭组织中的任一种。可通过这种方法递送的药物可包括例如抗偏头痛药如alnitidan、氨甲喋呤、麻醉药如利多卡因、抗帕金森症药、抗吐剂、肽如胰岛素、和止痛药如吗啡、hydromorpone、芬太尼、舒芬太尼、等等。
选择性地或另外地，可使用另一个转运机构例如超声波穿孔。可将压电的转换器抵靠口颊、舌下、唇粘膜、和(或)软腭组织中的任一种放置，并适合于以20KHz到1.5 Mhz的频率共振。另外，共振可以在功率、频率、调幅、持续时间和脉冲宽度上变化。
可通过这种方法递送的药物包括例如抗偏头痛药如alnitidan、氨甲喋呤、麻醉药如利多卡因、抗帕金森症药、和抗吐剂、和肽如胰岛素。
实施例8：用于兽用用途的药物受控递送根据本发明，可通过植入在母牛口腔中的装置控制激素的递送，使很多母牛大约同时排卵，用于繁殖管理。可以理解，还可能用于许多其它的兽用用途。
实施例9：癌症的长期给药根据Stehlin[Stehlin I.，“A Time to Heal：Chronotherapy Tunes In toBody′s Rhythms”， 美国食品 与药物管理局 ，http://www.fda.gov/fdac/features/1997/397 chrono.html]，长期治疗可用于癌症的治疗。动物研究表明，如果在细心选择的时间给予癌症药物，化疗可以更有效并具有更低毒性，这似乎是因为正常细胞和肿瘤细胞具有不同的长期生物周期。因此，如果癌症药物的给药与肿瘤细胞的长期生物周期同步，其会对癌症更有效，而对正常组织具有更低毒性。因此，药物受控递送电子装置400、440、450、或460(图14A-14D)中的任一种可进行预编程，用于例如用于长期治疗的化疗的计时操作给药。
通过使用药物受控递送电子装置400、440、450、或460(图14A-14D)中的任一种，可使药物递送与预定模式同步或与实时测量的生理学参数同步。因此，癌症患者以有效的方式接受癌症药物，具有极少的副作用和浪费。
实施例10：关节炎的长期治疗和遥控给药根据Stehlin[Stehlin I.，“A Time to Heal：Chronotherapy Tunes In toBody's Rhythms”， 美国食品与药物管理局 ，http://www.fda.gov/fdac/features/1997/397 chrono.html]，长期治疗可用于关节炎的治疗。患有骨关节炎的人倾向于在早晨疼痛减轻，而在晚上疼痛加重，而患有类风湿性关节炎的人通常在早晨具有疼痛峰值并在整天中逐渐降低。可对使用NSAID如布洛芬的各种关节炎长期治疗定时，以保证药物的最高血液水平符合峰值疼痛。药物受控递送电子装置400或460(图14A和14D)可进行预变成，用于计时操作给药，其基于患者的病史与疾病的昼日节律同步，用于长期治疗。
可通过从个人体外系统420的遥控操作补充长期治疗，优选当患者觉得疼痛时，通过患者如从远程控制单元402、掌上型计算机407、或另一个远程控制单元操作。
实施例11：糖尿病的长期治疗、遥控和传感器激活的药物递送在某种程度上，葡萄糖水平在一整天内都改变。另外，在进食之后不久葡萄糖水平的增加。药物受控递送电子装置400或460(图14A和14D)可进行预编程，用于计时操作给药，其与葡萄糖的昼日节律同步，用于长期治疗。优选地，同步基于患者的葡萄糖水平的周期变化的病史。
可通过从个人体外系统420的遥控操作补充长期治疗，当患者即将进食时，通过患者如从远程控制单元402、掌上型计算机407、或另一个远程控制单元操作，因为他知道葡萄糖水平会随后上升。
另外，在血液中或组织液中葡萄糖水平已经升高时，可响应一个或几个传感器413的报告进行遥控操作。个人体外系统420的遥控操作可在患者看见显示器上的葡萄糖水平测量值时由患者从远程控制单元402或掌上型计算机单元407操作。另外或选择性地，患者可以根据给药方案将测量值通过例如远程控制单元402或掌上型计算机单元407、或另一个远程控制单元发送到监测中心500(图13G)，以得到监测中心如计算机502的决定。
或者，可没有患者介入进行闭环操作，当葡萄糖传感器413报告测量值时，装置的内置智能和算法确定该值太高。可直接通过用于对通知的测量值作出反应的装置400的体内系统430的例如控制单元410基于其内置智能和算法作出递送药物的指令。或者，递送药物的决定和指令可来自监测中心500的计算机系统502(图13G)，其中通过例如远程控制单元402或掌上型计算机单元407、或另一个远程控制单元将传感器测量值发送到监测中心500，并且它们同时接受来自监测中心500的指令并将其传递到体内系统430的控制单元410上。照这种方式，可以通过遥控进行给药，甚至连患者都不知道，并且药物递送可以精确地符合患者的需要。
实施例12：哮喘的长期治疗、遥控和传感器激活的药物递送根据Stehlin[Stehlin I.，“A Time to Heal：Chronotherapy Tunes In toBody's Rhythms”， 美国食品 与药物管理局 ，http://www.fda.gov/fdac/features/1997/397 chrono.html]，长期治疗可用于哮喘的治疗，因为哮喘的患者倾向于在早晨的几个小时发病，例如在造成3点到5点。药物受控递送电子装置400或460(图14A和14D)可进行预编程，用于计时操作递送药物，其与疾病的昼日节律同步，用于长期治疗，其可通过遥控操作进一步补充。递送的药物可以是例如支气管扩张药、Uniphyl。剂型可为片剂、小片等，但可包括某些配制的调节剂。与其它剂型一样，大约一周替换一次。
可基于患者的病史，通过对装置预编程而与病例同步。
另外或选择性地，可在预期发病时间之前一点增加药物的递送速率。
长期治疗可通过来自个人体外系统420的遥控操作做以补充，优选当患者感觉发病时，通过患者例如从远程控制单元402或掌上型计算机单元407或另一个远程控制单元进行补充操作。
另外或选择性地，当生理传感器413中任何一个例如心率传感器413报告了引起装置的内置智能和算法确定发病的测量值时，长期治疗可通过没有患者介入的闭环操作得以补充。可直接通过用于对通知的测量值作出给药反应的装置400的体内系统430的例如控制单元410作出药物递送的决定和指令。或者，药物递送的决定和指令可来自个人体外系统420，例如来自计算机系统404。或者，药物递送的决定和指令可来自监测中心500(图13G)，其中传感器测量值被通过例如远程控制单元402或掌上型计算机单元407、或另一个远程控制单元发送到监测中心，并且这些还接受来自监测中心500的指令并将其传送到体内系统430的控制单元410上。这样，可通过遥控进行药物递送，即使在患者睡眠时。
实施例13：用于打鼾和其它睡眠病患的传感器激活的药物递送对于睡眠障碍，闭环操作可能是最适合的，可使用图14B的装置440。传感器412可为检测声音如鼾声、或心跳的压电转换器。可直接通过用于对通知的测量值作出药物递送反应的控制单元410根据其内置智能和算法作出药物递送的决定和指令。对于打鼾，通知的测量值可能是打鼾的声音。对于失眠，通知测量值可能是指示患者睡着或醒来时的心跳速率。
实施例14：用于精神疾病的遥控药物递送药物受控递送电子装置400或460(图14A和14D)可由患有精神疾病如抑郁症或焦虑症的患者使用。当情况恶化时，可由患者、或服侍者如父母通过例如远程控制单元202、掌上型计算机407、或另一个远程控制单元启动药物递送。
对于患有衰老或阿尔茨海默氏症的老年患者，传感器412或413可进一步包括全球定位装置，并且这些可安装在远程控制单元202和(或)掌上型计算机407、或另一个远程控制单元上，用于向监测中心报告患者的位置和远程控制单元的位置。
实施例15：性机能障碍药物受控递送电子装置400或460可用于性机能障碍，其中当希望被激动时，人使用远程控制单元402或掌上型计算机407、或另一个远程控制单元，用于递送激动药物如伟哥。
实施例16：戒毒康复当使用具有状态传感器的装置400或460测定并在远程控制单元402或掌上型计算机407、或另一个远程控制单元的显示器上报告残留在药物储存器中的药物的量时，使用者可以观察并主动地参与药物的使用速率。因此，使用者可以为自己建立目标，以小的增量降低药物递送速率，直到康复。
实施例17：治疗指数窄的药物包括用于血液中或组织液中药物浓度水平的遥感器413的药物受控递送电子装置400或460可用于治疗指数窄的药物，其中监测、优选连续地监测血液或组织液中的药物浓度，并根据监测作出药物递送的反应。
实施例18：治疗饮食紊乱中的药物受控递送饮食紊乱的特征在于持续的异常饮食行为模式。如Academy OfEating Disorder定义的，这些饮食行为模式与显著的情绪、身体、和相关的悲伤情绪有关。某些常见的饮食紊乱如下所述：1.神经性厌食症定义为严重的、可能危及生命的饮食紊乱，其特征在于自我绝食和过度的体重降低。通常，口服给药治疗可包括西酞普兰(选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，20mg)、盐酸氟西汀(抗抑郁药，用于维持治疗中的复发预防)、和奥氮平(非典型性安定药)。
根据本发明，可结合图8A-14D中任一项教导使用用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法代替常规的口服给药药物治疗。
用于药物受控递送的口腔装置比常规方法的优点在于使用者可以观察并主动地参与药物使用速率。使用者可以为自己建立目标，以小的增量降低给药速率，直到达到正常的饮食模式。
2.暴食症定义为严重的、可能危及生命的饮食紊乱，其特征在于无节制行为和如自诱导的呕吐以抵消或补偿无节制饮食的效果的暴食-补偿行为循环。通常，口服给药的药物治疗可包括氟西汀(60毫克/天)。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法。
用于药物受控递送的口腔装置相对于常规方法的第一个优点在于使用者可以观察并主动地参与药物使用速率。使用者可以为自己建立目标，以小的增量降低给药速率，直到达到正常的饮食模式。
另一个优点在于目的是保持血液中基本上恒定的药物浓度的控制的给药速率可比口服给药更有效的预防无节制进食和泻空。
此外，能够对长期递送的药物受控递送口腔装置进行编程，以规划在已知的无节制进食或泻空的时间期间安排更高的药物递送速率。
3.肥胖症，或超重通常通过L-色氨酸(必需氨基酸，1-3g，进食之前1h给药)、西布曲明(5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，10-20mg每天)、和(或)苦素如烟碱治疗。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法，其具有类似于项目(2)中所述的优点。
4.重复暴食症和(或)强迫的饮食过量涉及以下的任一项：i.以失控的方式进行；ii.吃异常大量的食物；iii.非常快地进行；iv.吃到感觉非常不舒服的状态；v.即使不饿也吃大量食物；vi.因窘迫于饮食习惯和数量而单独进食；和vii.在饮食过量之后感觉厌恶、压抑、和犯罪感。
反复暴食症通常使用抗抑郁药、和索尼塞马(抗癫痫药，100-600毫克/天)治疗。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法，其具有类似于项目(2)中所述的优点。
5.没有另外规类的饮食紊乱(Eating Disorders Not OtherwiseSpecified，EDNOS)定义为在神经性厌食症或暴食症之间变化，因为它们不符合神经性厌食症或暴食症的诊断标准，尽管如此还需要治疗。其例子包括除了持续到月经、有规律地泻空但不无节制饮食的患病的个体、接近符合暴食症的标准但每周无节制饮食少于两次的个体之外，还符合神经性厌食症标准的妇女。其通常通过口服给药昂丹司琼(5-羟色胺受体拮抗体，16毫克/千克，每天两次)，其还对酒瘾有效，和(或)托吡酯(抗惊厥剂，100毫克/天，25-400毫克/天)。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法，其具有类似于项目(2)中所述的优点。
多种过量饮食病症通常通过口服给药用于通过改变味觉敏感性和(或)可口性而改变食物摄入的食欲抑制剂治疗。味觉感受器为由从细胞外基质伸出并聚集在味蕾中的受体蛋白质改性的上皮细胞。大多数的味蕾位于舌头的表面上或在升高的乳头上。因此，由舌头上的味觉感受器结合离子和分子如小的有机分子、碳水化合物、蛋白质、脂肪酸等引起味觉(Dulac，Catherine，“The Physiology ofTaste.”，Cell.100.，第607-610页，2000)。有四种味觉：甜、咸、酸、和苦，各自的受体在舌头的不同区域中集中。每种味觉与不同的化学结构或离子电荷有关：葡萄糖环产生甜味，钠离子产生咸的感觉等。大脑翻译多种感觉输入并产生复杂的滋味感觉(Chandrasheker，Jayaram等人(2000)，“ T2RsFunction as Bitter Taste Receptors.”，Cell.100.，第703-711页)。
苦味感觉用于识别毒性物质如重金属，大多数的动物普遍地表现出对苦素的反感。这表明苦味的传导发展为对摄取有害物质的重要防御(Chandrasheker，Jayaram等人(2000)，“T2Rs Function as Bitter TasteReceptors”Cell.100.，第703-711页；Garcia，J.、和Hankins，W.G.(1975)，“The Evolution of Bitter and the Acquisition of Toxipodia in Olfaction andTaste.”，Procedings of the 5th International Symposium in Melbourne，Australia，D.A.Denton和J.P.Coghlan主编，New York：AcademicPress，第39-45页；Glendinning J.I.(1995)，“Is the Bitter RejectionResponse Always Adaptive？”，Physioloical Behavior.，56，第217-1227；Glendinning，J.I.等人(1999)，“Contributions of Different Bitter-SensitiveTaste Cells to Feeding Inhibition in a Caterpillar(Manduca sexta)”，Behavioral Neuroscience.，113，第840-854页)。
T2Rs为已经表现出具有作为苦味受体功能的味觉感受器蛋白质家族(Alder、Elliot等人(2000)，“A Novel Family of Mammalian TasteReceptors”，Cell，100，第693-702m页；和Chandrasheker、Jayaram等人(2000)，“T2Rs Function as Bitter Taste Receptors”，Cell，100，第703-711页)。T2Rs可包括多至80个不同的成员，一起帮助检测各种苦味。
可口服给药并可通过改变味觉敏感性和(或)可口性改变食物摄入的食欲抑制剂的例子包括盐酸奎宁(0.1mM)：用于味觉反感的苦味；辣椒素(4.9-109mM)，其降低对某些味觉品质木糖醇的感觉强度，和抑制食欲的其它苦素。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法，其具有类似于项目(2)中所述的优点。
实施例19：戒烟治疗根据本发明，图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法可用于提供受控剂量的烟碱或盐酸丁氨苯丙酮，以帮助试图戒烟的人。通过在口内递送，可实现血流中的期望水平的盐酸丁氨苯丙酮并刺激脑中的去甲肾上腺素能和多巴胺能路径。因此，通过盐酸丁氨苯丙酮满足了使人点香烟的厌倦和潜伏的感觉。
实施例20：酒瘾的治疗酒瘾的常规治疗可使用例如口服给药昂丹司琼(5-羟色胺受体拮抗体，4到16毫克/千克，每天两次)。大脑中的某些5-羟色胺受体可对酒精如何影响大脑具有影响。昂丹司琼影响那些受体并已经表明减少酒精消耗。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法，其具有类似于项目(2)中所述的优点。
实施例21：口臭治疗舌头和咽喉表面的厌氧菌通过以非常高的速率破坏蛋白质引起口臭。富含硫的氨基酸，半胱氨酸和甲硫氨酸为上述过程的副产物，并且作为硫化氢、甲硫醇、或其它恶臭物质(称为挥发性的硫化合物，VSC)递送到舌头和咽喉产生口臭。常规治疗为口服以下的任一种：0.2％洗必太溶液，洗必太0.05％加上etylpyridinium氯化物0.05％加上乳酸锌0.14％、葡萄糖酸锌、OXYD-8、或薄荷香料。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法。控制治疗方案可包括0.2％洗必太溶液、洗必太0.05％加上etylpyridinium氯化物0.05％加上乳酸锌0.14％、葡萄糖酸锌、OXYD-8、或薄荷香料中任一种的受控递送。
实施例22：基于DNA分析的个性化给药给药方案可基于DNA重组和分析，以与各个患者的DNA匹配。可在给药之前或过程中处理DNA参数，为特定的患者确定最佳的给药策略。可在例如测定患者的DNA包括使患者对某些疾病如乳腺癌、或心脏病发作更敏感的基因之后制订由DNA决定的递送方案。
实施例23：基于物理参数和个人史的个性化给药给药方案可基于物理参数和个人史分析，使其与特定的患者协调。物理参数和个人史分析可包括患者的体重、身高、年龄、性别、生理学历史、医疗状态、同时给药的其它药物、血压、血液分析等。可在药物给药之前或过程中处理这些参数，以确定为特定患者实现最佳效果的给药策略。
实施例24：渗透增强剂口腔的上皮结构上类似于身体的其它复层上皮，并且用于改善药物在其它吸收性粘膜中的渗透的增强剂已经表现出对口颊药物渗透也有效(Shojaei，A.H.，“Buccal Mucosa As A Route For Systemic DrugDelivery”，综述，Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences，University of Alberta，Edmonton，Alberta，Canada T6G 2N8)。渗透增强剂的某些例子为：23-月桂基醚、抑肽酶、氮酮、苯扎氯铵、氯化十六烷吡啶、溴棕三甲铵、环糊精、葡聚糖硫酸酯、月桂酸、月桂酸/丙二醇、溶血卵磷脂、薄荷醇、甲氧基水杨酸盐、甲基油酸盐、油酸、卵磷脂、聚氧化乙烯、聚山梨酸酯80、乙二胺四乙酸钠、甘胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、水杨酸钠、牛磺胆酸钠、半胱胺去氧胆盐、二甲亚砜、多种烷基糖苷。
可以预期在本专利的期限中会开发出许多相关的用于药物受控递送的口腔装置和方法，这些术语的范围包括由此演绎出的所有这种新的技术。
如本文中使用的，术语“大约”是指±30％。
本发明的另外的目的、优点、和新的特点在本领域技术人员通过检查以下非限制性实施例之后变得显而易见。另外，上文中描述的和以下权利要求部分要求保护的本发明的多种实施方案和方面中的每一个得到了以下实施例的经验上的支持。
应该理解，为了清楚，在单独的实施方案中描述的本发明的特征也可以以单个实施方案中的组合方式提供。相反地，为了简便起见，在单独的实施方案中描述的本发明的多个特征也可分别地或以任何适当的再组合方式提供。
虽然已经结合具体的实施方案描述了本发明，显然，对于本领域技术人员来说，许多替换、变体、和变化时显而易见的。因此，本发明包括落在附加的权利要求的精神实质和宽的范围中的所有的这种替换、变体、和变化。本说明书中提及的所有的公开、专利和专利申请被全文并入本说明书作为参考，其程度相当于各个单独的公开、专利或专利申请被具体地和分别地表明被并入本文作为参考。另外，本申请中的任何参考的引证或鉴定不应认为是对这种参考作为本发明的现有技术的认可。
参考附图和说明书可以更好地理解本发明装置和方法的原理和操作。
在详细地说明本发明的至少一个实施方案之前，需要理解的是，本发明不因为在随后的说明书中阐述或在附图中说明的组件的结构和布置而限制其应用。本发明可有其它实施方案或以多种方式实践或执行。同时，需要理解的是，本文中使用的用语和术语只是用于说明性的，而不应该被认为是限制性的。
现在参考附图，图8A-8B示意性地说明本发明优选实施方案的安装在牙齿桥接150的药物受控递送装置140。优选地，以下的牙齿桥接150为可拆卸的，以下文中图3E-3F中教导的方式构成。
药物受控递送装置140设计为假牙冠160，并安装在用于通过夹具74嵌入在牙齿62和64之间的缺口中的牙齿桥接150上。优选地，已经制成牙齿62和64及其之间的缺口的印痕，并使具有假牙冠160的牙齿桥接150适合于特定的患者。优选假牙冠160包括例如金属或瓷的硬值外壳154，其具有冠状侧面151和顶面153，其中冠状表面适合于咀嚼。
假牙冠160的内部空间包括药物储存器156，其为适合于被动的受控递送的剂型。如本文中使用的，药物的被动递送是指不是由电子装置控制的药物受控递送。药物被动递送包括例如如下项目1-14中所述的剂型制备方法。
优选地，硬质外壳154包括至少一个、和优选多个用于药物递送的穿孔157。另外或选择性地，可在例如顶面153上使用半透膜159。根据本发明，可在药物受控递送中使用一个或几个穿孔157和(或)半透膜159。必要时，可在药物储存器的周围使用填料152。当被置于口腔中时，药物通过自然现象以受控的方式向口腔和(或)口腔组织递送。
当再填充装置时为了保持稳定的药物供应，可为患者准备两个或多个牙齿桥接150。或者，可使用单个的牙齿桥接150，将其布置为现场的、迅速的再充填。
装置140的主要优点在于，与摄入的剂型不同，其可以在通过胃肠道吸收或消除之前保持血浆中的预定治疗药物浓度约12小时，口腔植入的剂型可以在数月内保持预定的治疗药物浓度。因而，口腔植入的剂型提供了胃保留装置的可变替换物。
可使用几种控释机构，如Edith Mathiowitz编著的Encyclopedia ofControlled Drug Release，第2卷，第838-841页。这些基于特定物质的使用，通常是聚合物，作为基质或作为包衣，其根据期望的效果快速或缓慢降解。然而，Encyclopedia of Controlled Drug Delivery通常考虑胃肠液作为环境溶剂，但是根据本发明，pH值为约5.2-6.8的唾液为环境溶剂。根据本发明，药物的储存器156可为被动控释剂型，其通过以下方法中的任一种制备：1.可将固体、液体或液体中悬浮液形式的药物包封在聚合物材料中，使得通过扩散通过胶囊壁而控制药物释放。
2.药物粒子可用与溶解性成孔化合物混合的蜡或溶解性差的物质、或不溶性物质(如聚氯乙烯)包衣，使得通过包衣的破坏控制药物从储存器156的释放。
3.可将药物包埋在缓释基质中，该基质可是生物可降解的或生物不可降解的，使得通过扩散通过基质、基质的侵蚀、或通过两者共同控制药物从储存器156的释放。
4.药物可与离子交换树脂形成复合物，使其释放变慢。
5.可将药物与膜如聚合物材料层压为胶状体卷，所述膜可为生物可降解的或者生物不可降解的，使得药物通过扩散、侵蚀、或通过两者释放。
6.可将药物分散在水凝胶、或在口腔中形成水凝胶的物质中，使得通过药物从水膨胀性水凝胶的扩散控制药物从储存器156的释放。
7.可使用渗透压力以受控的方式释放药物-将水摄入到储存器156中可以增加储存器156内部的渗透压力，渗透压力的形成将推动药物通过一个或多个孔，以受控的方式释放药物。
8.可使药物化学结合于聚合物并通过水解释放。
9.可以通过离子键或共价键形成药物的大分子结构，该结构通过水解、热力学解离或微生物降解控制药物从储存器156的释放。
10.可为药物包衣溶解性和不溶性聚合物的组合，当溶解性粒子溶解时，它们将在药物核心周围形成微孔性层，使得药物可以慢慢地渗透通过微孔，释放速率取决于包衣层的孔隙率和厚度。
11.可以将药物设计为非pH依赖性的控释，其通过将酸性或碱性药物与缓冲剂和适当赋形剂的混合物湿法造粒生产，其中然后将粒子压成片剂，并为其另外包衣唾液能够渗透的膜。在口服给药时，唾液渗透膜包衣，这时缓冲剂调节片剂的pH值，使得药物可以溶解并不依赖口中pH水平以恒定速率从剂型中渗透出来。
12.可以通过水溶性栓和水凝胶栓的方式将剂量制剂封入不溶性胶囊体中。当将胶囊放在口腔中时，水溶性帽溶解并暴露出水凝胶栓，其开始膨胀。在放置之后的预定时间，水凝胶栓被排出，使密封的剂量制剂释放。
13.可使用多粒子剂型。可为糖或独粒小球喷涂药物进行包衣，干燥、然后用提供受控释放的第二包衣组合物喷涂包衣。第二包衣组合物典型地由在唾液中部分溶解或不溶的聚合物形成，其中溶解度取决于期望的药物释放模式。将双层包衣小球置于胶囊中。胶囊可以包含不同类型和释放模式的小球。
14.可使用用于改善溶解度的纳米级粒子的剂型。
现在参考附图，图8C-8D示意性地说明本发明另一个优选实施方案的安装在三单元桥接155上的用于被动的药物受控递送的装置142，其类似于以下图3A-3D中教导的那种。
如图3A-3B所示，牙科医生通过除去牙釉质和象牙质部分、留下残根66和68准备缺口两侧的牙齿62和64。取得残根66和68及它们之间的缺口的印痕或模子用于构建桥接155。
如图8C-8D所示，三单元桥接155包括用于被动的药物受控递送装置142，其设计为假牙冠165。假牙冠165具有例如金属或瓷的硬质外壳161，其适合作为咀嚼表面。硬质外壳161包括可拆卸的组件，如用于再充填或用于替换的拖曳体167。拖曳体167包括适合于被动药物受控递送的剂型的药物储存器156，其与例如图8A-8B中的那种相似。优选地，硬质外壳161包括至少一个、优选几个或多个用于药物递送的孔163，或者用于药物递送的另一种方式的开口。另外或选择性地，可使用半透膜159。当放入口腔中时，药物通过自然现象以受控方式被释放到口腔和(或)口腔组织中。
再参考附图，图9A-9C示意性地说明本发明另一个优选实施方案的用于高精度智能给药的药物受控递送的电子装置144。
如图9A和9B所示，将装置144安装到牙齿桥接170上。优选牙齿桥接170为可拆卸的，并根据以下图3E-3F中教导的方式构建。
药物受控递送电子装置144设计为配合在通过夹具74嵌入牙齿62和64之间的缺口中的假牙冠180的内部空间内。优选地，牙齿桥接170适合于特定患者。优选假牙冠180包括适合于作为咀嚼表面的硬质外壳174。可为患者准备两个或多个牙齿桥接170，以在再填充装置时保持药物的稳定供应。或者，可使用单个的牙齿桥接170，其布置为用于现场的迅速的再充填。
装置144的电子设备可装入填料172如硅中。假牙冠180包括药物储存器176，其具有通过电子-机械转运机构如螺线管178控制的孔。
应该理解，药物储存器176可为用于控制释放的药物剂型，例如以受控速率释放、延迟释放、和(或)脉冲释放，其可以与电子控制的释放组合。
应该理解，可以在单个装置144中并入几个药物储存器176。各个药物储存器可包含不同的药物，每种药物可根据不同的方案独立地递送。
电源182为假牙冠180提供动力。控制单元184以受控的方式控制用于将药物释放到口腔和(或)口腔组织中的电子-机械递送机构178操作。控制单元184可为已知的专用控制电路184、处理器184、专用集成电路(ASIC)184、或微型计算机184中的任一种，并且可进一步包括内置的智能信息。可在其中整合记忆单元186。应该理解，控制单元184可以同时控制药物的递送时间和递送速率。应该理解，电源182可为任何电源，例如电池或固体电解质燃料电池。
优选地，控制单元184具有内置的定时装置，其优选包括计时器、时钟和日历，并可操作以进行长期治疗。
另外，可另外作为收发器的接收器188提供与个人体外系统208的通讯，如以下图13A-13F中所述的。应该理解，可使用独立的发送器。收发器188可以通过RF、IR、或超声波操作。其可另外使用蓝牙(Bluetooth)、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM协议中的任一种。应该理解也可使用其它协议。
根据本发明，药物受控递送电子装置144可进一步包括至少一个用于增加药物转运通过生物屏障的药物转运组件，以增强口颊、舌下、唇粘膜、和软腭的直接吸收。药物转运机构可包括离子电渗、电渗、电泳、电穿孔、超声波穿孔、消融。该至少一种药物转运组件可为例如至少一个或几个用于电子转运机构的电极，包括已知的电消融、用于超声波穿孔的超声波传感器、用于微波消融的微波匝、用于RF消融的RF匝、或用于激光消融的激光二极管。另外，可使用这些的组合。可通过控制单元184控制这些机构。另外或选择性地，可通过个人体外系统208(图13A-13F)遥控它们，如远程控制单元190、计算机系统200、电话机202、移动式电话206、掌上型计算机207、膝上型计算机209、或已知的任何其它远程控制单元。另外或选择性地，可通过监测中心500(图13G)控制它们。
装置144可进一步包括至少一个、优选几个传感器185，其结合于装置中，从而称为“局部传感器”，以将它们区别于位于体内别处的遥感器。局部传感器185可分成两种：i.生理传感器185，用于测量例如唾液中的药物浓度、唾液中的葡萄糖浓度、唾液中的代谢物浓度、唾液中的电解质浓度、唾液中的pH水平、口腔中食物、酒精或烟的浓度水平、口腔中的温度、和任何其它生理参数，优选其与药物递送方案有关；和
ii.状态传感器185，用于通过例如测量药物储存器残存的药物的量、药物流速、电源状况、短路、或与药物受控递送电子装置144的正确操作有关的任何其它信息，以保证装置处于适当的操作条件下。
生理传感器185可为例如与产生电流的电极反应或用于定量分析的位差在一起的电化学葡萄糖传感器，如http://www.cfdrc.com/applications/biotechnology/biosensor.html中教导的酶促生物传感器，其利用酶促反应的生物特异性。葡萄糖的酶促氧化产生过氧化氢，其又通过电极反应产生电子。电流密度被用作样品如组织液中葡萄糖的量度。
另外或选择性地，可以如2001年3月1 3日授权给Darrow等人的标题为“Implantable medical sensor system”的美国专利6,201,980中的教导监测葡萄糖水平，其公开被并入本文作为参考。Darrow等人公开了用于医疗应用的可植入化学传感器系统，其使用了在分析物的存在下经历尺寸变化的可展开生物相容性传感器如聚合物，使得能够选择性地识别被分析物。将可展开聚合物结合到电子线路组件中，使得当聚合物改变尺寸时改变其性质(如频率)。当电路改变其特征时，外部询问器经皮发射信号到转换器，并且从测量到的电路改变测定被分析物的浓度。可植入化学传感器系统可用于糖尿病患者中血糖水平或组织液葡萄糖水平的最低限度侵入的监测。
另外或选择性地，生理传感器185可为例如2000年5月2日授权给King的标题为“Apparatus and method for treating peripheralvascular disease and organ ischemia by electrical stimulation with closedloop feedback control”的美国专利6,058,331教导的，其公开被并入本文作为参考。King公开了用于治疗性地治疗周围血管疾病的技术，其中采用传感器用于检测患者四肢中血流的程度或缺血性疼痛并基于传感器的读数产生响应。
或者， 生理传感器185可基于如在http://www.ambri.com/Content/display.asp？screen＝174中所述的自组装合成生物膜的生物传感器的Ambri的Ion Channel Switch(ICSTM)技术。其是世界上第一个真正的生物纳米(bio-nano)装置。Ambri构造了生物学开关：膜，其可检测特定分子的存在并通过触发电流示意它们的存在。该装置-Ambri Ion Channel Switch(ICSTM)生物传感器-为基于离子通道短杆菌肽的双分子层自组装膜。
如Karachurov的PCT公开WO 0174446的教导，可使用相同类型的多个微型传感器，以增加测量的准确度。另外或选择性地，可使用不同类型的传感器。此外，可在体内的不同位置使用几个传感器模块185。
装置144可进一步包括至少一个、优选几个植入或放置在体内别处的远程生理传感器185，其各自具有自己的电源和发送器或收发器。另外或选择性地，可使用几个可能为不同类型的生理传感器的遥感器模块185，其中几个传感器共用电源、发送器或收发器，并可能共用控制单元。遥感器模块可以进一步包括远程状态传感器185，用于报告遥感器的电源状况。
远程生理传感器185的例子可包括用于血液中药物浓度的传感器、用于血液中葡萄糖浓度的传感器、用于血液中代谢物浓度的传感器、用于血液中电解质浓度的传感器、用于血液中含氧量的传感器、用于血液中pH水平的传感器、用于血液中酒精水平的传感器、用于组织液中药物浓度的传感器、用于组织液中葡萄糖浓度的传感器、用于组织液中代谢物浓度的传感器、用于组织液中电解质浓度的传感器、用于组织液中含氧量的传感器、用于组织液中pH水平的传感器、用于组织液中酒精水平的传感器、用于汗液中药物浓度的传感器、温度传感器、心跳传感器、血压传感器、心率传感器、和打鼾传感器。
遥感器185可体内植入皮肤下入植入胸或手臂下，用于测量例如组织液药物浓度水平、组织液葡萄糖水平、组织温度、血压、和心率。另外或选择性地，遥感器185可体内植入在血管中的支架上，用于测量例如血液药物浓度水平、血糖水平、或血液含氧量。
另外或选择性地，遥感器185可例如体外连接于皮肤。体外传感器可以包括用于测量心率的可通过粘合剂粘合于皮肤的压电贴剂，用于测量体温的贴剂、和(或)测量汗液中的药物或其它化学品如葡萄糖的浓度水平的传感器。
例如，体外遥感器185可类似于Lin，G.和Tang，W.在“WearableSensor Patches for Physiological Monitoring”，NASA′s Jet PropulsionLaboratory，Pasadena，California中的那些，其可在http://www.nasatech.com/Briefs/FebOO/NP020651.html找到，或在得自Technology ReportingOffice，JPL，Mail Stop，122-116，4800 Oak Grove Drive，Pasadena，CA 91109,(818)354-2240的NASA Tech Briefs：NPO-20651中找到。形成为微型生物遥测单元的耐磨传感器贴剂可用于测量温度、心率、血压、和可能的其它生理学参数。传感器贴剂为小型设计并可通过用于批量生产集成电路和微型机电系统的最先进的技术廉价地大量生产。每个贴剂的面可为几厘米，其可与普通的粘性绷带的尺寸相比较。甚至贴剂可通过同样用于绷带的粘合剂保持在佩带者的皮肤上。贴剂可包含与可操作以处理传感器输出并发送通过传感器输出调节的无线电信号成一体的非介入微电机传感器。
对于局部传感器，可使用多个相同类型的微型传感器，以增加测量的准确度。另外或选择性地，可使用不同类型的传感器。另外，可在体内的不同位置使用几个传感器模块185。
优选遥感器185和装置144的假牙冠180之间通过超声波通讯，但也可以通过IR或RF，并可能采用通信协议，如蓝牙、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM协议中的任一种。应该理解，也可使用其它协议。另外或选择性地，如以下图13A-13F所示，遥感器185可与一个或多个个人体外系统208通讯，优选通过IR或RF，并可采用通信协议，如蓝牙、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM协议中的任一种。应该理解也可使用其它协议。通讯可以是连续式、间隔式、问答式、或当观察到所测量生理参数的突然变化时进行。
根据某些实施方案，遥感器没有电源，对问询作出反应，该反应进一步为它们提供用于测量和响应的动力，例如在Doron等人的标题为“Acoustic biosensor for monitoring physiological conditions in a bodyimplantation site”的美国专利申请20010026111；Porat等人的标题为“Piezoelectric transducer”的美国专利6,140,740；Porat等人的标题为“System and method for monitoring a parameter associated with theperformance of a heart”的美国专利6,277,078；和Porat等人的标题为“System and method for monitoring pressure，flow and constrictionparameters of plumbing and blood vessels”的美国专利6,237,398中任一项所述的，所有公开的全文被并入本文作为参考。
应该理解，装置144也可为自主式系统，在没有体外系统或任何遥控下操作。
应该理解，也可在三单元桥接上设计假牙冠180，在某种意义上类似于图8C-8D的假牙冠165，其中部分需要替换，如药物储存器176和可能包括的电源182位于类似于拖曳体167的拖曳体中。
如图9C所示，药物受控递送电子装置144设计为牙齿种植体和假牙冠210。药物受控递送电子装置144具有位于柱中的永久性部分220和位于牙冠中的可拆卸部分230。装置144的牙冠中的可拆卸部分230包括药物储存器216，其药物递送通过电子-机械递送机构218进行控制。电源222提供动力。将这些装入填料212例如硅内。硬质外壳214提供咀嚼表面。优选地，已经取得印痕，使得可拆卸部分230适合于特定患者。另外，可制备两个或多个可拆卸部分230，使得一个在再填充时，另一个在操作。或者，可使用单个的可拆卸部分230，将其布置为适合于药物储存器216和(或)电源222的现场的迅速的再充填。
柱中的永久性部分220可包括控制单元224，如用于控制电子-机械递送机构218的操作的处理器224，优选还包括记忆单元226和发送-接收器228。可将至少一个传感器215置于柱和牙冠之间的界面上，并且可与两者之一连接。或者，可将至少一个传感器215置于柱内或牙冠内。或者，可将一个或多个传感器置于体内别处。电子-机械递送机构218可位于装置144的柱中或牙冠中。
该实施方案的操作类似于图9A-9B的实施方案的操作，除了具有只需要替换电子装置的一部分的优点之外，即药物储存器和电源适合于拆卸。
应该理解，可使用永久性部分和可拆卸部分的相似的构成用于连接根管(图2A-2G)。永久性部分可位于管中，可拆卸部分可位于牙冠中。
可以理解，也可将装置144的牙冠设计为在某种意义上类似于图8C-8D的假牙冠165的形式，其中部分需要替换，如药物储存器176和可能的电源182位于类似于拖曳体167的拖曳体中。
再参考附图，图10A-10F示意性地说明本发明的实施方案的、用图9A-9C的药物受控递送电子装置操作的电子-机械递送机构178。
如图10A-10B所示，可以将电子-机械递送机构178设计为具有外壳171、转子173、入口177和出口179的Vane发动机175A，其中入口177与药物储存器176相通，出口179通向口腔。当转子173朝箭头169的方向旋转时，入口177打开，使得药物从药物储存器176进入发动机175A的内腔141中，并通过出口179被推出。
可以理解，内腔141可设计为避免在循环过程中压缩药物。
根据本发明，药物受控递送电子装置144(图9A-9C)可包括一个或几个药物储存器176，各自与一个入口177和一个转子布置相通。控制单元184(图9A-9C)可将要从药物储存器176释放的药物的量转化为转子旋转数，以使得在每次旋转时从药物储存器排出预定量的药物并分散到口腔中。
如图10C-10D所示，可以设计电子-机械递送机构178为具有外壳171、转子173、入口177和出口179的Wankle发动机175B。当转子173朝箭头169的方向旋转时，入口177开放，使得药物从药物储存器176进入到发动机175B的内腔141中，并且通过出口179被推出。
如图10C所示，电子-机械递送机构178可设计为具有活塞143、汽缸141、和各自的入口177和出口179的活塞-气缸布置145。当活塞143朝箭头146A的方向移出时，药物通过入口177进入活塞-气缸布置145的内腔。当活塞朝箭头146A的方向移出时，药物通过出口179从活塞-气缸布置145中排出。
可以理解，可使用许多其它的机械系统用于从储存器1 76抽出药物并将药物送到口腔中。
再参考附图，图11A-11D示意性地说明本发明另一个优选实施方案的、包括至少一个药物受控递送装置的总义齿。可以理解，可以类似地使用局部义齿。
如以下的图11A所示，如图5A-5C中教导的，义齿240包括多个假牙冠70。另外，义齿240包括设计作为假牙冠242的药物受控递送装置148。如图8A-8D中教导的，假牙冠242可适合于被动的药物受控递送。或者，如图9A-9B中教导的，假牙冠242可适合于电子的药物受控递送，并优选使用结合图13A-13F的下述个人体外系统208中的任一种或组合操作，并使用结合图13G中的下述监测中心500进行操作。
如图11B所示，如图5A-5C中教导的，义齿250包括多个假牙冠70。另外，义齿250包括设计作为假牙冠252和254的药物受控递送装置147和149。这些可适合于被动的药物受控递送，如图8A-8D中教导的，或适合于电子的药物受控递送，如图9A-9B中教导的，并优选使用图13A-13F的下述个人体外系统208中的任一种或组合操作，并使用图13G的下述监测中心500进行操作。
另外可采用多于两个的药物受控递送用假牙冠。
或者，假牙冠252和254可形成单个的药物受控递送电子装置，其中假牙冠252可形成可拆卸的部分，其包括药物储存器和电源，其必须周期性地替换，而假牙冠254可以包括永久性组分，如图10教导的。
图11C和11D说明总义齿260的面侧和背侧，其包括板264，其可配合在舌下用于下部义齿，或抵靠上腭用于上部义齿。背侧(图11D进一步包括药物受控递送装置262。以这种方法，可以增强软腭和(或)舌下、唇粘膜和口颊的给药。这种类型的给药的优点在于它们产生直接到血流的吸收，避免了GI途径和肝脏。
药物受控递送装置262可是被动控制或电子控制的。
在参考附图，图12A-12H示意性地说明本发明另一个优选实施方案的、包括至少一个药物受控递送装置的牙齿矫正器。
图12A示意性地说明常规的矫正器100，具有如图7A中教导的臼齿箍102；图12B说明本发明优选实施方案的矫正器270，其包括药物受控递送装置272。装置272通过金属线276与臼齿箍102连接。
另外，图12C说明本发明优选实施方案的矫正器280，其包括药物受控递送装置282和284。装置282和284通过金属线286与臼齿箍102连接。可类似地采用另外的装置。
此外，图12D说明本发明优选实施方案的布置290，其中药物受控递送装置292通过金属线296与臼齿箍298连接。
图12E示意性地说明常规的矫正器110，具有图7B中教导的板112；图12F说明本发明优选实施方案的矫正器300，其包括布置在板112背侧的药物受控递送装置302。因此，装置302适合于增强口颊和舌下的给药。
图12G示意性地说明常规的隐形矫正器120，结合图7C中的教导；图12H说明矫正器310，其包括布置在附加的隐形部分314上的药物受控递送装置312。以类似方式，可使用牙胶或夜用牙套连接药物受控递送装置可以理解因为矫正器通常由儿童使用，其智齿还没有出来，通常由智齿占据的空间可用于如图12B-12D和12H中所示的延伸。
药物受控递送装置272、282、284、292、302和312可为被动控制或电子控制的。
在参考附图，图13A-13G示意性地说明本发明优选实施方案的、与药物受控递送电子装置通讯的计算机化装置。图13A-13F描述了多种可以与电子装置144(图9A-9C)通讯的个人体外系统208，包括与传感器或传感器185通讯、彼此通讯、和与如图13G所述的监测中心通讯。
个人体外系统208之间的通讯可通过连接器196和电缆进行，例如通过UBS连接器；或通过RF或IR波进行，例如使用蓝牙、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM协议中的任一种。可以理解，也可使用其它协议。个人体外系统208称为“个人的”是因为它们是以患者为前体的，以使其区别于监测中心。
如图13A所示，个人体外系统208可为远程控制单元190，其可包括显示面板192、控制按钮194、用于连接到计算机系统的连接器196(优选为UBS连接器)、传感器198(其可另外作为收发器198操作，优选为天线191)、电源193、和优选还包括用于再充电电源的插头195。可以理解，可使用单独的接收器。可以通过RF、IR操作收发器198，并且可以使用蓝牙、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM协议中的任一种。
另外，如图13A-13F所示，个人体外系统208可为已知的计算机系统200、电话机202、移动式电话206、掌上型计算机或PDA207、膝上型计算机209、或另一个远程系统。通常，这些个人体外系统208包括显示面板192。
与装置144的通讯可包括立即递送药物、停止递送、增减或降低递送速率、或指定药物的长期或短期递送方案和递送速率的指令。
装置144的通讯可包括操作药物的递送方案和速率和操作传感器185的指示，例如唾液中药物浓度、唾液中葡萄糖水平、药物储存器176中残留的药物的量、药物流速、和低电源指示。这些测量值可显示在个人体外系统208的任一种的显示面板192上。
个人体外系统208、或装置144的假牙冠180中的任何一个可通过对所通知的测量值作出反应的药物递送用内部智能和算法处理传感器185通知的测量值，以补偿测量、校正其指示的情况、和(或)改善效力和优化药物递送，得到最佳的闭环操作。另外或选择性地，个人体外系统208、或装置144的假牙冠180中的任何一个可处理传感器185通知的测量值，通过测量数据校正药物递送，以得到闭环操作的最佳的药物递送方案。
如图13G所示，监测中心500可监视装置144的给药程序。监测中心500可为诊所、健康中心、戒毒中心、或适用的另外的监测中心。优选地，监测中心500包括服务人员506，如开业医生、护士、社会工作者、和(或)适当的另外的服务人员，计算机系统502、和电话机或蜂窝电话504。监测中心500也可为例如开业医生的移动中心(center-on-the-go)、他的膝上型计算机、及其蜂窝电话。优选装置144与监测中心500之间通过个人体外系统208中的任一种通讯。
可以理解，个人体外系统208如电话机202、移动式电话206、掌上型计算机207和PDA 207中的任何一种或几种可设计具有迅速和容易与监测中心500和与装置144通讯的特定代码。例如，拨号*10可接通监测中心500的医疗服务人员506，拨号*11可接通监测中心500的计算机系统502，拨号*12可与装置144通讯并启动药物的递送，拨号*13也可与装置144通讯并增加药物递送的递送速率。通常，个人体外系统208作为装置144和监测中心500之间的媒介物进行操作，将来自装置144的数据转送到监测中心500、并将来自监测中心500的指令转送到装置144。
再参考附图，图14A-14D为本发明优选实施方案的药物受控递送电子装置的示意图。
如图14A所示，药物受控递送电子装置400可包括：i.包含药物储存器的第一体内系统430；ii.遥感器的第二体内系统435；iii.远程控制单元的第一个人体外系统420；和iv.遥感器的第二体外系统437。
在图中，体内系统为阴影较浅的部分，体外系统为阴影较深的部分。
第一体内系统430包括药物储存器411、和主要用于操作电子-机械递送机构416和用于设置递送速率的控制单元410。已知控制单元410可为已知的以下任一种：专用控制电路410、处理器410、ASIC 410、或微型计算机410，并且可进一步包括记忆单元414，优选使记忆单元414与其成为一体。电源408为体内系统430和收发器406提供动力，其通过RF、IR或超声波操作，提供与远程控制单元的个人体外系统420的通讯，并且还可提供与遥感器的第二体内系统435和第二体外系统437的通讯。
第一体内系统430可进一步包括一个或几个局部生理传感器412A，一个或几个状态传感器412B和用于长期治疗的计时装置422，优选包括计时器、时钟、和日历。
控制单元410激活用于从药物储存器411递送药物的电子-机械递送机构416，优选通过用于药物递送的内置智能和算法，控制单元对局部传感器412和(或)遥感器413通知的测量值作出反应，以补偿测量值、校正其指示的情况、和(或)改善效力和优化给药，以得到最佳的闭环操作，或者，使用测量的数据校准给药，以达到最佳的递送方案。另外或选择性地，控制单元410可以响应定时装置422的输入、或者响应个人体外系统420的指令激活电子-机械递送机构416。另外或选择性地，控制单元410可预编程为用于特定的药物递送方案，其可采取以下形式中的任一种：以受控速率给药、延迟给药、脉冲给药、长期治疗给药。
另外，体内系统430可进一步包括用于一个或几个电子转运机构、超声波穿孔、和(或)消融的至少一个或几个电极、匝或转换器418，其通过控制单元410控制，用于增强口颊和舌下的给药。
第二体内系统435包括遥感器413、电源417、和收发器415，并且可以直接将其测量值报告到第一体内系统430或体外系统420。
类似地，优选连接于接受药物的人皮肤的第二个人体外系统437包括遥感器413、电源417、和收发器415，并且可直接将其测量值报告到第一体内系统430或体外系统420。
个人体外系统420可为以下的任一项：远程控制单元402、计算机系统404、电话机或移动式电话405、和(或)掌上型计算机或膝上型计算机407。这些可彼此相通，与药物储存器的第一体内系统430相通、与遥感器的第二体内系统435和第二个人体外系统437相通，并起到作为它们之间的媒介物和监测中心500(图13G)的作用。
图14B说明没有遥控特征的药物受控递送电子装置440。装置440可为预编程的，用于药物储存器411的期望的给药方案。另外，可使用其中通过生理传感器412或通过定时装置422激活给药的闭环工操作。装置440可进一步包括遥感器。可附加收发器，用于提供遥感器和控制单元410之间的通讯。
更简单得多的药物受控递送电子装置450如图14C所示，其没有遥控特征，也没有传感器。优选装置450除了包含药物的药物储存器411之外，还包括专用控制电路452、定时装置422、电源408和电子-机械递送机构416。
结合了药物的被动递送和电子递送的装置460如图14D所示。装置460包括两个或多个药物储存器，如药物储存器411A、411B和411C，其各自具有被动的药物受控递送剂型，例如图8A-8B中教导的。
根据第一实施方案，连续地递送药物。因此，在被嵌入到口腔中时，电子-机械递送机构416打开第一药物储存器411A，药物被递送到口腔和组织。当第一药物储存器411A耗尽时，电子-机械递送机构416打开第二药物储存器411B，当其耗尽时，电子-机械递送机构416打开第三药物储存器411C。照这种方式，可以显著地延长药物替换的间隔。
根据第二实施方案，根据指令递送剂量。指令可来自例如远程控制单元，如掌上型计算机407，响应例如突发的疼痛。或者，指令可对传感器读数如葡萄糖水平或心率作为反应。或者，指令可对定时装置422作出反应。每次执行指令时，电子-机械递送机构416打开药物储存器411A、411B、和411C，并使储存器耗尽。当所有的药物储存器耗尽时，必须替换。
图14D的装置460可进一步包括个人体外系统420，并可能还包括体外和体内遥感器系统，如图14A的系统435和437。
根据本发明，对于药物受控递送装置在人口腔中的最佳放置和(或)固定，牙科医生可检查人的口。如果患者具有牙科器具，如牙冠、假牙冠、桥接、义齿、矫正器、夜用牙套、或牙胶，可将这些中的任一种替换为本发明的装置。选择性地或另外地，患者可能需要牙科器具，如牙冠、假牙冠、桥接、义齿、矫正器、夜用牙套、或牙胶，可制备需要的器具，使其包括本发明的装置。选择性地或另外地，智齿可能缺失或还没有出来，或因为已经被拔掉了，其空间可用于例如附着到臼齿箍的本发明的装置，如图12D中教导的。选择性地或另外地，如图12F中教导的，可将装置安装在矫正器板上，甚至当不需要用于牙科原因时。选择性地或另外地，可将装置安装在夜用牙套或牙胶上，甚至当不需要用于牙科原因时。可以理解，可使用上述的组合。
可以理解，可将药物受控递送剂型或电子装置安装在任何可固定到口粘膜或腭骨的固定器上。或者，可无需特定的固定组件将药物受控递送的剂型或电子装置直接植入到组织中。
可以理解，可将例如美国专利4,175,326、4,020,558、和4,681,544中所述的其它已知的固定装置用作本发明的药物受控递送的固定装置。
用于本发明的候选药物包括抗关节炎药、抗生素、抗凝血剂拮抗剂、抗高血压药、抗肿瘤药、和抗风湿药。
另外，可使用血液调节剂，例如抗凝血剂、抗血小板药、和血栓溶解剂。
此外，可使用心血管药，例如肾上腺素能阻断剂(中枢的、外周的和组合)、α/β肾上腺素能阻断剂(如心得安)、血管紧张素转移酶抑制剂、血管紧张素转移酶抑制剂与钙通道阻断剂、血管紧张素转移酶抑制剂与利尿药、血管紧张素II受体拮抗体、血管紧张素II受体拮抗体与利尿药、抗心律失常药(第I、II、III类，杂类)、抗血脂药、HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸、β肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂与利尿药、钙通道阻断剂、杂类心血管药、血管扩张剂(冠状的、外周的、肺的和组合)、和血管加压药。
另外，可使用呼吸药物，例如支气管扩张药、拟交感神经药及其组合、黄嘌呤衍生物及其组合、杂类呼吸药物、和呼吸兴奋药。
此外，可使用皮肤和粘膜药物，例如抗组胺药及其组合、水杨酸、和抗肿瘤药。
另外，可使用伟哥和其它性机能障碍药。
另外，可使用抗抑郁药、和用于精神疾病的药物。
此外，可使用胰岛素和类似的药物。
另外，可使用局部治疗药物，例如：1.糖皮质类固醇如倍他米松、去炎松、肤轻松和类似的药物，2.抗真菌剂如氯苯甲氯咪唑、咪康唑、克霉唑、联苯苄唑、酮康唑、和伊曲康唑；3.抗病毒药如无环鸟苷；和4.抗生素如头孢唑啉、羟氨苄青霉素、万古霉素、庆大霉素、和氯霉素。
此外，可使用系统和长期治疗用药物，例如：1.抗肿瘤药如5-氟尿嘧啶、替加氟、奥曲肽、干扰素和羟基脲；2.抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸盐、奋乃静、苯妥英、和扑痫酮；3.抗心律失常药如阿替洛尔、和噻吗洛尔；4.抗高血压药如依那普利；5.抗HIV药，如AZT；6.免疫抑制剂如雷帕霉素、和他克莫司；7.CNS用药如加兰他敏；8.阿尔茨海默病药物如利培酮和加兰他敏；9.药物成瘾治疗剂如丁丙诺啡、纳洛酮或纳曲酮；10.长期的疼痛/抒缓肿瘤治疗，如鸦片剂或类鸦片剂药物；11.风湿病疼痛如非甾体抗炎药；和
12.激素，如促黄体激素释放激素(LHRH)。
另外，可使用用于饮食紊乱的药物，例如：用于神经性厌食症的药物：1.西酞普兰(选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，20mg)；2.盐酸氟西汀(抗抑郁药，用于维持治疗中的复发性预防)；和3.奥氮平(非典型性安定药)。
用于暴食症(Bulimia Nervosa)的药物：氟西汀(60mg/天)。
用于肥胖症的药物：1.L-色氨酸(必需氨基酸，1-3g，每天进食前1h给药)；2.西布曲明(5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，每天10-20mg)；和3.苦素如烟碱。
用于重复暴食症(Binge Eating Disorder)的药物：1.抗抑郁药；和2.索尼塞马(抗癫痫药，100-600mg/天)。
用于饮食紊乱的其它药物：1.昂丹司琼(5-羟色胺受体拮抗体，16毫克/千克，每天两次)，还对酒瘾有效；和2.托吡酯(抗惊厥剂，100mg/天，25-400mg/天)。
可通过改变味觉敏感性和(或)可口性改变食物摄入的食欲抑制剂：1.盐酸奎宁(0.1mM)：用于味觉反感的苦味；2.辣椒素(4.9-109mM)，降低对某些味觉品质木糖醇的感觉强度；
3.抑制食欲的苦素。
此外，可使用有助于戒烟的药物，如1.尼古丁。
此外，可使用用于口臭的药物，例如：1.CHX-Alc；2.CHX-CPC-Zn；3.葡萄糖酸锌；4.OXYD-8；和5.薄荷香料。
根据本发明，可将药物受控递送装置植入或嵌入到动物中，如宠物如狗和猫；畜牧动物如绵羊、山羊、牛、马、猪等；或家禽如鸡、鸭、鹅、火鸡和其它家禽。
可与本发明的装置使用的兽药的例子包括：1.甲噻嘧啶酒石酸盐；2.土霉素；3.丙硫咪唑；4.莫能菌素；5.莫能菌素钠；6.氧化锌；7.硒；8.钴；9.铜；10.伊维菌素；11.Ionphore；12.奥芬达唑13.S-烯虫酯；
14.Potent antiparasitacides；15.矿物质；16.维生素；17.抗菌药；18.抗生素；19.激素；20.甾体；21.醋酸去甲雄三烯醇酮；22.Estradoil；23.赤霉烯酮；24.黄体酮；25.醋酸氟孕酮；26.Methyl acetoxy；27.雌二醇(Estradoil)；28.前列腺素；29.诺孕美特；30.德舍瑞林；31.N-terminated bovine32.牛生长激素；33.猪生长激素；和34.促黄体生成素。
另外，可使用用于具有昼日节律模式的疾病的药物。
另外，可使用其它药物。
本发明的装置中包含的药物可为大分子、肽类药物、或其它，其可直接从口腔或口腔组织吸收到总循环中，而不通过具有众多限制的胃肠道。因而，本发明提供胃保留系统、以及常规的口颊和舌下给药、和常规的口腔控释剂型的替代方法。
另外，装置中包括的药物可为具有任何物理化学性质的类型。在溶解性差的药物的情况中，可使用改善溶解度方法如络合或次微粉化(纳米系统)、以任何适合于改善溶解度的方式稳定。
本发明的药物受控递送的特别优点涉及药物的经济因素。现在许多药物非常昂贵。然而当口服给药时，只有一部分的剂型得到利用，而其余的可到达结肠并且由身体排出。当植入口腔并以受控方式递送时，药物的浪费被大大减少。
另外，当使用具有状态传感器的装置400(图14A)或460(图14D)，用于测定并通过例如远程控制单元402或掌上型计算机407、或另一个远程控制单元(图13A-13G)上的显示器报告药物储存器中残留的药物的量时，只在需要的时候替换药物，未使用的药物并没有被抛弃掉。
实施例以下参考以下实施例，其以非限制性的方式与上述说明书一起说明本发明。
实施例1：被动的药物受控递送设计作为用于被动的药物受控递送的假牙冠160(图8A-8B)的装置140或用于被动药物受控递送的另一个装置可包括药物储存器156，其为含包覆有通过渗透性控制药物递送的半透膜的环孢霉素的片剂剂型。半渗透性由与水溶性添加剂混合的疏水性聚合物形成，如醋酸纤维素、或乙基纤维素，水溶性添加剂如糖、PEG等。在给药时，可溶性添加剂溶解并产生半透性膜。环孢霉素以每天0.5-2mg的速率连续地递送。片剂可大约一个月替换一次。比较起来，当吸收时，上胃肠道中的胃保留通常不超过约12小时。
可以按类似方式使用左旋多巴代替环孢霉素。或者可使用与稳定剂并用的生长激素代替环孢霉素。
实施例2：延迟式的被动药物受控递送设计作为用于被动的药物受控递送的假牙冠160(图8A-8B)的装置140或用于被动药物受控递送的另一个装置可包括几个药物储存器156，其中第一储存器包括适合于例如通过扩散和侵蚀被动受控递送的剂型；第二药物储存器包括由特定的功能性涂层包衣的剂型，设计用于延迟第二储存器的递送直到第一储存器的剂型耗尽。用这样的方式，可以延长替换的间隔。
实施例3：脉冲式的被动药物受控递送设计作为用于被动药物受控递送的假牙冠160(图8A-8B)的装置140或用于被动药物受控递送的另一个装置可包括药物储存器156，其包括具有多层包衣的剂型，并设计用于脉冲式的被动受控递送，其可与例如昼日节律循环同步，用于所需的长期治疗。
实施例4：被动的药物受控递送用于被动的药物受控递送的假牙冠160(图8A-8B)或另一个用于被动的药物受控递送的装置可包括抗HIV药物AZT的药物储存器156，所述药物并入在小球或小片中。给药机构为扩散或侵蚀。剂型为一周替换一次。
实施例5：电子的和被动的药物受控递送药物受控递送电子装置460(图14D)可包括两个或多个抗HIV药物AZT的药物储存器，如411A、411B、和411C，所述药物是并入在小球或小片中的被动控释剂型，其可以持续约一周。在嵌入时，电子-机械递送机构416打开第一药物储存器411A，并通过扩散发生控释。当第一储存器411A耗尽时，状态传感器412B通知控制单元410，控制单元410指示电子-机械递送机构416打开第二药物储存器411B。约一周以后，第二储存器耗尽，打开第三药物储存器411C。用这样的方式，替换间隔由实施例2中的一周延长到几周，取决于药物储存器的数目。
实施例6：电子机械式的药物受控递送根据本发明，药物受控递送电子装置144(图9A-9C)可包括一个或几个药物储存器176，各自与一个入口177和一个转子布置相通。控制单元184(图9A-9C)可将要从药物储存器176释放的药物的量翻译为转子旋转的次数，使得在每次旋转时，从药物储存器放出预定量的药物并分配在口腔中。
实施例7：具有转运机构、用于口颊、舌下、唇粘膜和软腭吸收的药物受控递送本发明适合于通过口颊、舌下、唇粘膜、和(或)软腭中任一项的的药物吸收，其可另外得到用于增加药物转运通过生物屏障的机构的帮助，例如通过如离子电渗、电渗、电泳、电穿孔、超声波穿孔、和消融的机构。因此，药物受控递送电子装置144(图9A-9C)可包括至少一个用于增加药物转运通过生物屏障的药物转运组件。
具体地，药物受控递送装置的位置可以确定主要的吸收途径。例如：可通过将药物受控递送装置置于下义齿板(图11C-11D)上、或下矫正器位置(图12F)、或夜用牙套或牙胶的底板上实现舌下和唇粘膜的药物吸收；类似地，通过将药物受控递送装置置于上义齿板(图11C-11D)上、或上矫正器位置上(图12F)、或夜用牙套或牙胶的顶板上实现软腭的药物吸收；和通过将药物受控递送装置置于假牙冠(图8A-8D)上实现口腔的药物吸收。
可结合转运机构如离子电渗。
例如，可将两个生物相容的电极邻接于口腔组织，用于为颊面施加最大为0.5mA的电流。电流可以以脉冲施加，其可随时间改变；或调制频率；或作为直流电施加(M.B.Delgado-Charro、R.H.Guy：“Transdermal iontophoresis for controlled drug delivery and non-invasivemonitoring”2001年10月)。按类似方式，转运组织可为舌下、唇粘膜、和(或)软腭组织中的任一种。可通过这种方法递送的药物可包括例如抗偏头痛药如alnitidan、氨甲喋呤、麻醉药如利多卡因、抗帕金森症药、抗吐剂、肽如胰岛素、和止痛药如吗啡、hydromorpone、芬太尼、舒芬太尼、等等。
选择性地或另外地，可使用另一个转运机构例如超声波穿孔。可将压电的转换器抵靠口颊、舌下、唇粘膜、和(或)软腭组织中的任一种放置，并适合于以20KHz到1.5 Mhz的频率共振。另外，共振可以在功率、频率、调幅、持续时间和脉冲宽度上变化。
可通过这种方法递送的药物包括例如抗偏头痛药如alnitidan、氨甲喋呤、麻醉药如利多卡因、抗帕金森症药、和抗吐剂、和肽如胰岛素。
实施例8：用于兽用用途的药物受控递送根据本发明，可通过植入在母牛口腔中的装置控制激素的递送，使很多母牛大约同时排卵，用于繁殖管理。可以理解，还可能用于许多其它的兽用用途。
实施例9：癌症的长期给药根据Stehlin[Stehlin I.，“A Time to Heal：Chronotherapy Tunes In toBody′s Rhythms”， 美国食品 与药物管理局 ，http://www.fda.gov/fdac/features/1997/397 chrono.html]，长期治疗可用于癌症的治疗。动物研究表明，如果在细心选择的时间给予癌症药物，化疗可以更有效并具有更低毒性，这似乎是因为正常细胞和肿瘤细胞具有不同的长期生物周期。因此，如果癌症药物的给药与肿瘤细胞的长期生物周期同步，其会对癌症更有效，而对正常组织具有更低毒性。因此，药物受控递送电子装置400、440、450、或460(图14A-14D)中的任一种可进行预编程，用于例如用于长期治疗的化疗的计时操作给药。
通过使用药物受控递送电子装置400、440、450、或460(图14A-14D)中的任一种，可使药物递送与预定模式同步或与实时测量的生理学参数同步。因此，癌症患者以有效的方式接受癌症药物，具有极少的副作用和浪费。
实施例10：关节炎的长期治疗和遥控给药根据Stehlin[Stehlin I.，“A Time to Heal：Chronotherapy Tunes In toBody's Rhythms”， 美国食品与药物管理局 ，http://www.fda.gov/fdac/features/1997/397 chrono.html]，长期治疗可用于关节炎的治疗。患有骨关节炎的人倾向于在早晨疼痛减轻，而在晚上疼痛加重，而患有类风湿性关节炎的人通常在早晨具有疼痛峰值并在整天中逐渐降低。可对使用NSAID如布洛芬的各种关节炎长期治疗定时，以保证药物的最高血液水平符合峰值疼痛。药物受控递送电子装置400或460(图14A和14D)可进行预变成，用于计时操作给药，其基于患者的病史与疾病的昼日节律同步，用于长期治疗。
可通过从个人体外系统420的遥控操作补充长期治疗，优选当患者觉得疼痛时，通过患者如从远程控制单元402、掌上型计算机407、或另一个远程控制单元操作。
实施例11：糖尿病的长期治疗、遥控和传感器激活的药物递送在某种程度上，葡萄糖水平在一整天内都改变。另外，在进食之后不久葡萄糖水平的增加。药物受控递送电子装置400或460(图14A和14D)可进行预编程，用于计时操作给药，其与葡萄糖的昼日节律同步，用于长期治疗。优选地，同步基于患者的葡萄糖水平的周期变化的病史。
可通过从个人体外系统420的遥控操作补充长期治疗，当患者即将进食时，通过患者如从远程控制单元402、掌上型计算机407、或另一个远程控制单元操作，因为他知道葡萄糖水平会随后上升。
另外，在血液中或组织液中葡萄糖水平已经升高时，可响应一个或几个传感器413的报告进行遥控操作。个人体外系统420的遥控操作可在患者看见显示器上的葡萄糖水平测量值时由患者从远程控制单元402或掌上型计算机单元407操作。另外或选择性地，患者可以根据给药方案将测量值通过例如远程控制单元402或掌上型计算机单元407、或另一个远程控制单元发送到监测中心500(图13G)，以得到监测中心如计算机502的决定。
或者，可没有患者介入进行闭环操作，当葡萄糖传感器413报告测量值时，装置的内置智能和算法确定该值太高。可直接通过用于对通知的测量值作出反应的装置400的体内系统430的例如控制单元410基于其内置智能和算法作出递送药物的指令。或者，递送药物的决定和指令可来自监测中心500的计算机系统502(图13G)，其中通过例如远程控制单元402或掌上型计算机单元407、或另一个远程控制单元将传感器测量值发送到监测中心500，并且它们同时接受来自监测中心500的指令并将其传递到体内系统430的控制单元410上。照这种方式，可以通过遥控进行给药，甚至连患者都不知道，并且药物递送可以精确地符合患者的需要。
实施例12：哮喘的长期治疗、遥控和传感器激活的药物递送根据Stehlin[Stehlin I.，“A Time to Heal：Chronotherapy Tunes In toBody's Rhythms”， 美国食品 与药物管理局 ，http://www.fda.gov/fdac/features/1997/397 chrono.html]，长期治疗可用于哮喘的治疗，因为哮喘的患者倾向于在早晨的几个小时发病，例如在造成3点到5点。药物受控递送电子装置400或460(图14A和14D)可进行预编程，用于计时操作递送药物，其与疾病的昼日节律同步，用于长期治疗，其可通过遥控操作进一步补充。递送的药物可以是例如支气管扩张药、Uniphyl。剂型可为片剂、小片等，但可包括某些配制的调节剂。与其它剂型一样，大约一周替换一次。
可基于患者的病史，通过对装置预编程而与病例同步。
另外或选择性地，可在预期发病时间之前一点增加药物的递送速率。
长期治疗可通过来自个人体外系统420的遥控操作做以补充，优选当患者感觉发病时，通过患者例如从远程控制单元402或掌上型计算机单元407或另一个远程控制单元进行补充操作。
另外或选择性地，当生理传感器413中任何一个例如心率传感器413报告了引起装置的内置智能和算法确定发病的测量值时，长期治疗可通过没有患者介入的闭环操作得以补充。可直接通过用于对通知的测量值作出给药反应的装置400的体内系统430的例如控制单元410作出药物递送的决定和指令。或者，药物递送的决定和指令可来自个人体外系统420，例如来自计算机系统404。或者，药物递送的决定和指令可来自监测中心500(图13G)，其中传感器测量值被通过例如远程控制单元402或掌上型计算机单元407、或另一个远程控制单元发送到监测中心，并且这些还接受来自监测中心500的指令并将其传送到体内系统430的控制单元410上。这样，可通过遥控进行药物递送，即使在患者睡眠时。
实施例13：用于打鼾和其它睡眠病患的传感器激活的药物递送对于睡眠障碍，闭环操作可能是最适合的，可使用图14B的装置440。传感器412可为检测声音如鼾声、或心跳的压电转换器。可直接通过用于对通知的测量值作出药物递送反应的控制单元410根据其内置智能和算法作出药物递送的决定和指令。对于打鼾，通知的测量值可能是打鼾的声音。对于失眠，通知测量值可能是指示患者睡着或醒来时的心跳速率。
实施例14：用于精神疾病的遥控药物递送药物受控递送电子装置400或460(图14A和14D)可由患有精神疾病如抑郁症或焦虑症的患者使用。当情况恶化时，可由患者、或服侍者如父母通过例如远程控制单元202、掌上型计算机407、或另一个远程控制单元启动药物递送。
对于患有衰老或阿尔茨海默氏症的老年患者，传感器412或413可进一步包括全球定位装置，并且这些可安装在远程控制单元202和(或)掌上型计算机407、或另一个远程控制单元上，用于向监测中心报告患者的位置和远程控制单元的位置。
实施例15：性机能障碍药物受控递送电子装置400或460可用于性机能障碍，其中当希望被激动时，人使用远程控制单元402或掌上型计算机407、或另一个远程控制单元，用于递送激动药物如伟哥。
实施例16：戒毒康复当使用具有状态传感器的装置400或460测定并在远程控制单元402或掌上型计算机407、或另一个远程控制单元的显示器上报告残留在药物储存器中的药物的量时，使用者可以观察并主动地参与药物的使用速率。因此，使用者可以为自己建立目标，以小的增量降低药物递送速率，直到康复。
实施例17：治疗指数窄的药物包括用于血液中或组织液中药物浓度水平的遥感器413的药物受控递送电子装置400或460可用于治疗指数窄的药物，其中监测、优选连续地监测血液或组织液中的药物浓度，并根据监测作出药物递送的反应。
实施例18：治疗饮食紊乱中的药物受控递送饮食紊乱的特征在于持续的异常饮食行为模式。如Academy OfEating Disorder定义的，这些饮食行为模式与显著的情绪、身体、和相关的悲伤情绪有关。某些常见的饮食紊乱如下所述：1.神经性厌食症定义为严重的、可能危及生命的饮食紊乱，其特征在于自我绝食和过度的体重降低。通常，口服给药治疗可包括西酞普兰(选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，20mg)、盐酸氟西汀(抗抑郁药，用于维持治疗中的复发预防)、和奥氮平(非典型性安定药)。
根据本发明，可结合图8A-14D中任一项教导使用用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法代替常规的口服给药药物治疗。
用于药物受控递送的口腔装置比常规方法的优点在于使用者可以观察并主动地参与药物使用速率。使用者可以为自己建立目标，以小的增量降低给药速率，直到达到正常的饮食模式。
2.暴食症定义为严重的、可能危及生命的饮食紊乱，其特征在于无节制行为和如自诱导的呕吐以抵消或补偿无节制饮食的效果的暴食-补偿行为循环。通常，口服给药的药物治疗可包括氟西汀(60毫克/天)。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法。
用于药物受控递送的口腔装置相对于常规方法的第一个优点在于使用者可以观察并主动地参与药物使用速率。使用者可以为自己建立目标，以小的增量降低给药速率，直到达到正常的饮食模式。
另一个优点在于目的是保持血液中基本上恒定的药物浓度的控制的给药速率可比口服给药更有效的预防无节制进食和泻空。
此外，能够对长期递送的药物受控递送口腔装置进行编程，以规划在已知的无节制进食或泻空的时间期间安排更高的药物递送速率。
3.肥胖症，或超重通常通过L-色氨酸(必需氨基酸，1-3g，进食之前1h给药)、西布曲明(5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，10-20mg每天)、和(或)苦素如烟碱治疗。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法，其具有类似于项目(2)中所述的优点。
4.重复暴食症和(或)强迫的饮食过量涉及以下的任一项：i.以失控的方式进行；ii.吃异常大量的食物；iii.非常快地进行；iv.吃到感觉非常不舒服的状态；v.即使不饿也吃大量食物；vi.因窘迫于饮食习惯和数量而单独进食；和vii.在饮食过量之后感觉厌恶、压抑、和犯罪感。
反复暴食症通常使用抗抑郁药、和索尼塞马(抗癫痫药，100-600毫克/天)治疗。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法，其具有类似于项目(2)中所述的优点。
5.没有另外规类的饮食紊乱(Eating Disorders Not OtherwiseSpecified，EDNOS)定义为在神经性厌食症或暴食症之间变化，因为它们不符合神经性厌食症或暴食症的诊断标准，尽管如此还需要治疗。其例子包括除了持续到月经、有规律地泻空但不无节制饮食的患病的个体、接近符合暴食症的标准但每周无节制饮食少于两次的个体之外，还符合神经性厌食症标准的妇女。其通常通过口服给药昂丹司琼(5-羟色胺受体拮抗体，16毫克/千克，每天两次)，其还对酒瘾有效，和(或)托吡酯(抗惊厥剂，100毫克/天，25-400毫克/天)。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法，其具有类似于项目(2)中所述的优点。
多种过量饮食病症通常通过口服给药用于通过改变味觉敏感性和(或)可口性而改变食物摄入的食欲抑制剂治疗。味觉感受器为由从细胞外基质伸出并聚集在味蕾中的受体蛋白质改性的上皮细胞。大多数的味蕾位于舌头的表面上或在升高的乳头上。因此，由舌头上的味觉感受器结合离子和分子如小的有机分子、碳水化合物、蛋白质、脂肪酸等引起味觉(Dulac，Catherine，“The Physiology ofTaste.”，Cell.100.，第607-610页，2000)。有四种味觉：甜、咸、酸、和苦，各自的受体在舌头的不同区域中集中。每种味觉与不同的化学结构或离子电荷有关：葡萄糖环产生甜味，钠离子产生咸的感觉等。大脑翻译多种感觉输入并产生复杂的滋味感觉(Chandrasheker，Jayaram等人(2000)，“ T2RsFunction as Bitter Taste Receptors.”，Cell.100.，第703-711页)。
苦味感觉用于识别毒性物质如重金属，大多数的动物普遍地表现出对苦素的反感。这表明苦味的传导发展为对摄取有害物质的重要防御(Chandrasheker，Jayaram等人(2000)，“T2Rs Function as Bitter TasteReceptors”Cell.100.，第703-711页；Garcia，J.、和Hankins，W.G.(1975)，“The Evolution of Bitter and the Acquisition of Toxipodia in Olfaction andTaste.”，Procedings of the 5th International Symposium in Melbourne，Australia，D.A.Denton和J.P.Coghlan主编，New York：AcademicPress，第39-45页；Glendinning J.I.(1995)，“Is the Bitter RejectionResponse Always Adaptive？”，Physioloical Behavior.，56，第217-1227；Glendinning，J.I.等人(1999)，“Contributions of Different Bitter-SensitiveTaste Cells to Feeding Inhibition in a Caterpillar(Manduca sexta)”，Behavioral Neuroscience.，113，第840-854页)。
T2Rs为已经表现出具有作为苦味受体功能的味觉感受器蛋白质家族(Alder、Elliot等人(2000)，“A Novel Family of Mammalian TasteReceptors”，Cell，100，第693-702m页；和Chandrasheker、Jayaram等人(2000)，“T2Rs Function as Bitter Taste Receptors”，Cell，100，第703-711页)。T2Rs可包括多至80个不同的成员，一起帮助检测各种苦味。
可口服给药并可通过改变味觉敏感性和(或)可口性改变食物摄入的食欲抑制剂的例子包括盐酸奎宁(0.1mM)：用于味觉反感的苦味；辣椒素(4.9-109mM)，其降低对某些味觉品质木糖醇的感觉强度，和抑制食欲的其它苦素。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法，其具有类似于项目(2)中所述的优点。
实施例19：戒烟治疗根据本发明，图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法可用于提供受控剂量的烟碱或盐酸丁氨苯丙酮，以帮助试图戒烟的人。通过在口内递送，可实现血流中的期望水平的盐酸丁氨苯丙酮并刺激脑中的去甲肾上腺素能和多巴胺能路径。因此，通过盐酸丁氨苯丙酮满足了使人点香烟的厌倦和潜伏的感觉。
实施例20：酒瘾的治疗酒瘾的常规治疗可使用例如口服给药昂丹司琼(5-羟色胺受体拮抗体，4到16毫克/千克，每天两次)。大脑中的某些5-羟色胺受体可对酒精如何影响大脑具有影响。昂丹司琼影响那些受体并已经表明减少酒精消耗。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法，其具有类似于项目(2)中所述的优点。
实施例21：口臭治疗舌头和咽喉表面的厌氧菌通过以非常高的速率破坏蛋白质引起口臭。富含硫的氨基酸，半胱氨酸和甲硫氨酸为上述过程的副产物，并且作为硫化氢、甲硫醇、或其它恶臭物质(称为挥发性的硫化合物，VSC)递送到舌头和咽喉产生口臭。常规治疗为口服以下的任一种：0.2％洗必太溶液，洗必太0.05％加上etylpyridinium氯化物0.05％加上乳酸锌0.14％、葡萄糖酸锌、OXYD-8、或薄荷香料。
根据本发明，可使用图8A-14D中任一项教导的用于药物受控递送的口腔装置和用于药物受控递送的方法。控制治疗方案可包括0.2％洗必太溶液、洗必太0.05％加上etylpyridinium氯化物0.05％加上乳酸锌0.14％、葡萄糖酸锌、OXYD-8、或薄荷香料中任一种的受控递送。
实施例22：基于DNA分析的个性化给药给药方案可基于DNA重组和分析，以与各个患者的DNA匹配。可在给药之前或过程中处理DNA参数，为特定的患者确定最佳的给药策略。可在例如测定患者的DNA包括使患者对某些疾病如乳腺癌、或心脏病发作更敏感的基因之后制订由DNA决定的递送方案。
实施例23：基于物理参数和个人史的个性化给药给药方案可基于物理参数和个人史分析，使其与特定的患者协调。物理参数和个人史分析可包括患者的体重、身高、年龄、性别、生理学历史、医疗状态、同时给药的其它药物、血压、血液分析等。可在药物给药之前或过程中处理这些参数，以确定为特定患者实现最佳效果的给药策略。
实施例24：渗透增强剂口腔的上皮结构上类似于身体的其它复层上皮，并且用于改善药物在其它吸收性粘膜中的渗透的增强剂已经表现出对口颊药物渗透也有效(Shojaei，A.H.，“Buccal Mucosa As A Route For Systemic DrugDelivery”，综述，Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences，University of Alberta，Edmonton，Alberta，Canada T6G 2N8)。渗透增强剂的某些例子为：23-月桂基醚、抑肽酶、氮酮、苯扎氯铵、氯化十六烷吡啶、溴棕三甲铵、环糊精、葡聚糖硫酸酯、月桂酸、月桂酸/丙二醇、溶血卵磷脂、薄荷醇、甲氧基水杨酸盐、甲基油酸盐、油酸、卵磷脂、聚氧化乙烯、聚山梨酸酯80、乙二胺四乙酸钠、甘胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、水杨酸钠、牛磺胆酸钠、半胱胺去氧胆盐、二甲亚砜、多种烷基糖苷。
可以预期在本专利的期限中会开发出许多相关的用于药物受控递送的口腔装置和方法，这些术语的范围包括由此演绎出的所有这种新的技术。
如本文中使用的，术语“大约”是指±30％。
本发明的另外的目的、优点、和新的特点在本领域技术人员通过检查以下非限制性实施例之后变得显而易见。另外，上文中描述的和以下权利要求部分要求保护的本发明的多种实施方案和方面中的每一个得到了以下实施例的经验上的支持。
应该理解，为了清楚，在单独的实施方案中描述的本发明的特征也可以以单个实施方案中的组合方式提供。相反地，为了简便起见，在单独的实施方案中描述的本发明的多个特征也可分别地或以任何适当的再组合方式提供。
虽然已经结合具体的实施方案描述了本发明，显然，对于本领域技术人员来说，许多替换、变体、和变化时显而易见的。因此，本发明包括落在附加的权利要求的精神实质和宽的范围中的所有的这种替换、变体、和变化。本说明书中提及的所有的公开、专利和专利申请被全文并入本说明书作为参考，其程度相当于各个单独的公开、专利或专利申请被具体地和分别地表明被并入本文作为参考。另外，本申请中的任何参考的引证或鉴定不应认为是对这种参考作为本发明的现有技术的认可。
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