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用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂

阅读：32发布：2021-11-24

专利汇可以提供用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开的是抑制抗凋亡的Bcl-2蛋白的活性的式(I)的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病的用途，在该疾病期间，抗凋亡Bcl-2蛋白被表达。式中A1、Z1、Z1A、Z2、Z2A、L1和Z3如权利要求书中所定义。，下面是用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.具有式I的化合物
或其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐或代谢物，
其中
1
A 是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，2-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三嗪基，三唑基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
1A 1A
(heteroarene)或A 稠合；A 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
1
其中A 是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
R, OR, SR, S(O)R, SO2R, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)
1 1 1 1 1 1 1 1
NHR, C(O)N(R)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSO2R, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR,
1 1 1 1 1 1 1 1
NRC(O)OR, NRC(O)NHR, NRC(O)N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R)2, SO2NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1
SO2NHR, SO2N(R)2, NHS(O)R, NHSO2R, NRSO2R, NHSO2NHR, N(CH3)SO2N(CH3)R, (O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)
1 1 1A
NH2, C(N)NHR, C(N)N(R)2, CNOH, CNOCH3, C(O)NH2或C(O)OR ；
1 2 3 4 5
R 是R、R、R 或R ；
1A
R 是环烷基，环烯基或环炔基；
2 2A 2A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
3 3A 3A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
4
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
4A 4A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
5
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7
代基取代：R, NC(R )(R ), R, OR, SR, S(O)R, SO2R, NHR, N(R)2, C(O)R, C(O)
7 7 7 7 7 7 7 7
NH2, C(O)NHR, C(O)N(R)2, NHC(O)R, NRC(O)R, NHSO2R, NHC(O)OR, SO2NH2, SO2NHR,
7 7
SO2N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)
1
NHC(O)CH(CH3)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br或I；
6
R 是C2-C5-螺烷基，其每个是未取代的或被下列取代：OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)或N(CH3)2；
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基，或与它们相连接的N一起形成R ；
6C
R 是氮丙啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替代的或被下列替代的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2或NH；
7 8 9 10 11
R 是R、R、R 或R ；
8 8A 8A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
9 9A 9A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
10
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
10A 10A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
11
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
12 12 12 12 12 12 12 12 12
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
12 12 12 12 12 12 12
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
12 12 12 12 12 12
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
12 12 12 12
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
12 13 14 15 16
R 是R 、R 、R 或R ；
13 13A 13A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
14 14A 14A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
15
R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)
15A 15A
或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
16
R 是烷基，烯基或炔基；
1 26 27
Z 是R 或R ；
2 28 29 30
Z 是R 、R 或R ；
1A 2A 12A
Z 和Z 两个都不存在，或结合在一起形成CH2、CH2CH2或Z ；
12A
Z 是C2-C6-亚烷基，其具有一或两个被下列替代的CH2部分：NH，N(CH3)，S，S(O)或SO2；
1 37 37 37 37 37 37 37 37 37 37
L 是R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NHR ,
37 37 37 37 37
C(O)NH, C(O)NR , C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , SO2NH, SO2NHR , C(N)NH, C(N)NHR ；
26 26A 26A
R 是亚苯基，其是未稠合的，或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
27 27A 27A
R 是亚杂芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
28 28A 28A
R 是亚苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
29 29A 29A
R 是亚杂芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
30
R 是亚环烷基，亚环烯基，亚杂环烷基或亚杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳
30A 30A
烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
37 37A
R 是键或R ；
37A
R 是亚烷基，亚烯基或亚炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R ,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R ,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR ,
37B 37B 37B 37B 37B
NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)
37B 37B 37B 37B 37B
NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
37B 37B
C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
37B
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
3 38 39 40
Z 是R 、R 或R ；
38 38A 38A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
39 39A 39A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
40
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
40A 40A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
26 27 1A 2A
其中R 和R 代表的部分是未取代的或取代的(即，如果Z 和Z 不存在)或进一步
1A 2A 41 41 41
未取代的或进一步被一个或多个下列取代基取代(即，如果Z 和Z 存在)：R , OR , SR ,
41 41 41 41 41 41 41 41
S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41 41
R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41
NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2,
41 41 41 41 41 41
C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)
41 41
H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
41 42 43 44 45
R 是R ，R ，R 或R ；
42 42A 42A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
43 43A 43A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
44
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
44A 44A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
45
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个独立地选自下列的取代基
46 46 46 46 46 46 46 46 46
取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
46 46 46 46 46 46 46 46 46 46
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
46 46 46 46 46 46 46
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
46 46 46 46 46 46
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
46 46 46 46
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
46 47 48 49
R 是烷基，烯基，炔基，R ，R 或R ；
47 47A 47A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
48 48A 48A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
49
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
49A 49A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
42 43 44 47 48 49
其中R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地
50 50 50 50 50 50 50 50
选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R ,
50 50 50 50 50 50 50 50 50
OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)
50 50 50 50 50 50 50 50
OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)
50 50 50 50 50
N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)
50 50 50 50 50
NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)
50
N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
50 51 52 53 54
R 是R ，R ，R 或R ；
51 51A 51A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
52 52A 52A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
53
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
53A 53A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
54
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
55 55 55 55 55 55 55 55 55
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
55 55 55 55 55 55 55 55 55 55
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
55 55 55 55 55 55 55
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
55 55 55 55 55 55
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
55 55 55 55
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
55
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地
57 57 57 57 57 57
选自下列的取代基取代或进一步取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
57 57 57 57 57 57 57 57 57
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
57 57 57 57 57 57 57
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
57 57 57 57 57 57
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
57 57
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
57 58 59 60 61
R 是R ，R ，R 或R ；
58 58A 58A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
59 59A 59A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
60
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
60A 60A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
61
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
62 62 62 62 62 62 62 62 62
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
62 62 62 62 62 62 62
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
62 62 62 62 62 62
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
62 62 62 62
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
62 63 64 65 66
R 是R ，R ，R 或R ；
63 63A 63A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
64 64A 64A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
65
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
65A 65A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
66
R 是烷基，烯基（alkenyl）或烯基（alkenyl），其每个是未取代的或被一或两个或
67 67 67 67 67 67
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
67 67 67 67 67 67 67 67 67
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
67 67 67 67 67 67 67
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
67 67 67 67 67 67
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
67 67 67 67 67 67
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
67 67
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
67
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
58 59 60 63 64 65 67
其中R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自
68 68 68 68 68 68 68 68
下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2,
68 68 68 68 68 68
C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R ,
68 68 68 68
SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
68 69 70 71 72
R 是R ，R ，R 或R ；
69 69A 69A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
70 70A 70A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
71
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
71A 71A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
72
R 是烷基，烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl)，其每个是未取代的或被一或两个或
73 73 73 73 73 73
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
73 73 73 73 73 73 73 73 73
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
73 73 73 73 73 73 73
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
73 73 73 73 73 73
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
73 73 73 73 73 73
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
73 73
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
73
R 是烷基，烯基，烯基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
69 70 71
R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I。
2.权利要求1的化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐或代谢物，其中
1
A 是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，噻吩
1A
基，三唑基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A
稠合；A 是杂环烯；
1
其中A 是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
R, OR, C(O)OR, NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)NHR, NHC(O)R, NRC(O)R, (O), NO2, F, Cl, Br, I, CF3；
1 2 3 4 5
R 是R、R、R 或R ；
2
R 是苯基；
3
R 是杂芳基；
4
R 是杂环烷基；
5 7 7 7 7
R 是烷基或烯基，其每个是未取代的或被下列取代：R, SR, N(R)2, NHC(O)R, F, Cl, Br或I取代基；
7 8 9 10 11
R 是R、R、R 或R ；
8
R 是苯基；
9
R 是杂芳基；
10
R 是杂环烷基；
11
R 是烷基；
1 26
Z 是R ；
2 30
Z 是R ；
1 37
L 是R ；
26
R 是亚苯基；
30
R 是亚杂环烷基；
37 37A
R 是R ；
37A 37B
R 是亚烷基或亚烯基，其每个是未取代的或被R 取代；
37B
R 是苯基；
3 38 40
Z 是R 或R ；
38
R 是苯基；
40
R 是环烷基或环烯基；
26 27 41
其中R 和R 代表的部分是未取代的或被OR 取代；
41 42 43
R 是R 或R ；
42
R 是苯基，其是未稠合的或与杂芳烃(heteroarene)稠合；
43
R 是杂芳基，其是未稠合的或与杂芳烃(heteroarene)稠合；
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地
57 57 57
选自下列的取代基取代或进一步取代：R , OR , C(O)OR , F, Cl, Br或I；
57 58 61
R 是R 或R ；
58
R 是苯基；
61
R 是烷基；和
58
其中R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基取代。
3.具有式II的化合物
或其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐或代谢物，
其中
A1是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，2-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三嗪基，三唑基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
1A 1A
(heteroarene)或A 稠合；A 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
1
其中A 是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
R, OR, SR, S(O)R, SO2R, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)
1 1 1 1 1 1 1 1
NHR, C(O)N(R)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSO2R, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR,
1 1 1 1 1 1 1 1
NRC(O)OR, NRC(O)NHR, NRC(O)N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R)2, SO2NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1
SO2NHR, SO2N(R)2, NHS(O)R, NHSO2R, NRSO2R, NHSO2NHR, N(CH3)SO2N(CH3)R, (O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)
1 1 1A
NH2, C(N)NHR, C(N)N(R)2, CNOH, CNOCH3, C(O)NH2或C(O)OR ；
1 2 3 4 5
R 是R、R、R 或R ；
1A
R 是环烷基，环烯基或环炔基；
2 2A 2A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
3 3A 3A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
4
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
4A 4A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
5
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7
代基取代：R, NC(R )(R ), R, OR, SR, S(O)R, SO2R, NHR, N(R)2, C(O)R, C(O)
7 7 7 7 7 7 7 7
NH2, C(O)NHR, C(O)N(R)2, NHC(O)R, NRC(O)R, NHSO2R, NHC(O)OR, SO2NH2, SO2NHR,
7 7
SO2N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)
1
NHC(O)CH(CH3)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br或I；
6
R 是C2-C5-螺烷基，其每个是未取代的或被下列取代：OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)或N(CH3)2；
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基，或与它们相连接的N一起形成R ；
6C
R 是氮丙啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替代的或被下列替代的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2或NH；
7 8 9 10 11
R 是R、R、R 或R ；
8 8A 8A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
9 9A 9A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
10
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
10A 10A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
11
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
12 12 12 12 12 12 12 12 12
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
12 12 12 12 12 12 12
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
12 12 12 12 12 12
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
12 12 12 12
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
12 13 14 15 16
R 是R 、R 、R 或R ；
13 13A 13A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
14 14A 14A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
15
R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)
15A 15A
或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
16
R 是烷基，烯基或炔基；
101 41 41 41 41 41 41 41
其中R 代表的部分是H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R ,
41 41 41 41 41 41 41
NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR ,
41 41 41 41 41 41
NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R ,
41 41 41 41 41
C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)
41
N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I取代基；
41 42 43 44 45
R 是R ，R ，R 或R ；
42 42A 42A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
43 43A 43A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
44
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
44A 44A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
45
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个独立地选自下列的取代基
46 46 46 46 46 46 46 46 46
取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
46 46 46 46 46 46 46 46 46 46
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
46 46 46 46 46 46 46
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
46 46 46 46 46 46
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
46 46 46 46
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
46 47 48 49
R 是烷基，烯基，炔基，R ，R 或R ；
47 47A 47A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
48 48A 48A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
49
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
49A 49A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
42 43 44 47 48 49
R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地选自下
50 50 50 50 50 50 50 50
列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)
50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR ,
50 50 50 50 50 50 50 50
NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2,
50 50 50 50 50 50
C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R ,
50 50 50 50
SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
50 51 52 53 54
R 是R ，R ，R 或R ；
51 51A 51A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
52 52A 52A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
53
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
53A 53A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
54
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
55 55 55 55 55 55 55 55 55
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
55 55 55 55 55 55 55 55 55 55
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
55 55 55 55 55 55 55
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
55 55 55 55 55 55
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
55 55 55 55
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
55
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地
57 57 57 57 57 57
选自下列的取代基取代或进一步取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
57 57 57 57 57 57 57 57 57
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
57 57 57 57 57 57 57
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
57 57 57 57 57 57
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
57 57
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
57 58 59 60 61
R 是R ，R ，R 或R ；
58 58A 58A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
59 59A 59A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
60
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
60A 60A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
61
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
62 62 62 62 62 62 62 62 62
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
62 62 62 62 62 62 62
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
62 62 62 62 62 62
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
62 62 62 62
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
62 63 64 65 66
R 是R ，R ，R 或R ；
63 63A 63A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
64 64A 64A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
65
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
65A 65A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
66
R 是烷基，烯基（alkenyl）或烯基（alkenyl），其每个是未取代的或被一或两个或
67 67 67 67 67 67
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
67 67 67 67 67 67 67 67 67
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
67 67 67 67 67 67 67
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
67 67 67 67 67 67
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
67 67 67 67 67 67
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
67 67
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
67
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
58 59 60 63 64 65 67
其中R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自
68 68 68 68 68 68 68 68
下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2,
68 68 68 68 68 68
C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R ,
68 68 68 68
SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
68 69 70 71 72
R 是R ，R ，R 或R ；
69 69A 69A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
70 70A 70A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
71
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
71A 71A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
72
R 是烷基，烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl)，其每个是未取代的或被一或两个或
73 73 73 73 73 73
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
73 73 73 73 73 73 73 73 73
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
73 73 73 73 73 73 73
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
73 73 73 73 73 73
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
73 73 73 73 73 73
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
73 73
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
73
R 是烷基，烯基，烯基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
69 70 71
R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I。
4.具有式III的化合物
或其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐或代谢物，
其中
1
A 是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，2-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三嗪基，三唑基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
1A 1A
(heteroarene)或A 稠合；A 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
1
其中A 是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
R, OR, SR, S(O)R, SO2R, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)
1 1 1 1 1 1 1 1
NHR, C(O)N(R)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSO2R, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR,
1 1 1 1 1 1 1 1
NRC(O)OR, NRC(O)NHR, NRC(O)N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R)2, SO2NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1
SO2NHR, SO2N(R)2, NHS(O)R, NHSO2R, NRSO2R, NHSO2NHR, N(CH3)SO2N(CH3)R, (O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)
1 1 1A
NH2, C(N)NHR, C(N)N(R)2, CNOH, CNOCH3, C(O)NH2或C(O)OR ；
1 2 3 4 5
R 是R、R、R 或R ；
1A
R 是环烷基，环烯基或环炔基；
2 2A 2A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
3 3A 3A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
4
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
4A 4A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
5
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7
代基取代：R, NC(R )(R ), R, OR, SR, S(O)R, SO2R, NHR, N(R)2, C(O)R, C(O)
7 7 7 7 7 7 7 7
NH2, C(O)NHR, C(O)N(R)2, NHC(O)R, NRC(O)R, NHSO2R, NHC(O)OR, SO2NH2, SO2NHR,
7 7
SO2N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)
1
NHC(O)CH(CH3)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br或I；
6
R 是C2-C5-螺烷基，其每个是未取代的或被下列取代：OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)或N(CH3)2；
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基，或与它们相连接的N一起形成R ；
6C
R 是氮丙啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替代的或被下列替代的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2或NH；
7 8 9 10 11
R 是R、R、R 或R ；
8 8A 8A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
9 9A 9A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
10
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
10A 10A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
11
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
12 12 12 12 12 12 12 12 12
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
12 12 12 12 12 12 12
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
12 12 12 12 12 12
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
12 12 12 12
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
12 13 14 15 16
R 是R 、R 、R 或R ；
13 13A 13A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
14 14A 14A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
15
R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)
15A 15A
或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
16
R 是烷基，烯基或炔基；
101 41 41 41 41 41 41 41
其中R 代表的部分是H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R ,
41 41 41 41 41 41 41
NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR ,
41 41 41 41 41 41
NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R ,
41 41 41 41 41
C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)
41
N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
41 42 43 44 45
R 是R ，R ，R 或R ；
42 42A 42A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
43 43A 43A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
44
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
44A 44A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
45
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个独立地选自下列的取代基
46 46 46 46 46 46 46 46 46
取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
46 46 46 46 46 46 46 46 46 46
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
46 46 46 46 46 46 46
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
46 46 46 46 46 46
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
46 46 46 46
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
46 47 48 49
R 是烷基，烯基，炔基，R ，R 或R ；
47 47A 47A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
48 48A 48A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
49
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
49A 49A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
42 43 44 47 48 49
R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地选自下
50 50 50 50 50 50 50 50
列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)
50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR ,
50 50 50 50 50 50 50 50
NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2,
50 50 50 50 50 50
C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R ,
50 50 50 50
SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
50 51 52 53 54
R 是R ，R ，R 或R ；
51 51A 51A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
52 52A 52A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
53
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
53A 53A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
54
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
55 55 55 55 55 55 55 55 55
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
55 55 55 55 55 55 55 55 55 55
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
55 55 55 55 55 55 55
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
55 55 55 55 55 55
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
55 55 55 55
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
55
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地
57 57 57 57 57 57
选自下列的取代基取代或进一步取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
57 57 57 57 57 57 57 57 57
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
57 57 57 57 57 57 57
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
57 57 57 57 57 57
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
57 57
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
57 58 59 60 61
R 是R ，R ，R 或R ；
58 58A 58A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
59 59A 59A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
60
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
60A 60A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
61
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
62 62 62 62 62 62 62 62 62
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
62 62 62 62 62 62 62
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
62 62 62 62 62 62
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
62 62 62 62
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
62 63 64 65 66
R 是R ，R ，R 或R ；
63 63A 63A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
64 64A 64A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
65
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
65A 65A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
66
R 是烷基，烯基（alkenyl）或烯基（alkenyl），其每个是未取代的或被一或两个或
67 67 67 67 67 67
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
67 67 67 67 67 67 67 67 67
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
67 67 67 67 67 67 67
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
67 67 67 67 67 67
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
67 67 67 67 67 67
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
67 67
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
67
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
58 59 60 63 64 65 67
其中R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自
68 68 68 68 68 68 68 68
下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2,
68 68 68 68 68 68
C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R ,
68 68 68 68
SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
68 69 70 71 72
R 是R ，R ，R 或R ；
69 69A 69A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
70 70A 70A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
71
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
71A 71A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
72
R 是烷基，烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl)，其每个是未取代的或被一或两个或
73 73 73 73 73 73
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
73 73 73 73 73 73 73 73 73
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
73 73 73 73 73 73 73
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
73 73 73 73 73 73
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
73 73 73 73 73 73
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
73 73
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
73
R 是烷基，烯基，烯基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
69 70 71
R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I。
5.权利要求1的化合物，其中该化合物选自:
4-[4-(环己基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-[4-甲氧基-4-(3-甲基苄基)哌啶-1-基]苯甲酰胺；
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-[4-(3,3-二苯基丙-2-烯基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(苯硫基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{ 乙酰基 [2-( 苯硫基 ) 乙基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 基 ) 磺酰基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{甲基[2-(苯硫基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-5,5- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；
N-{[(5Z)-5-(乙酰亚胺基)-4-甲基-4,5-二氢-1,3,4-噻二唑-2-基]磺酰
基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
N-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
N-({5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联
苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(6-氯咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌
嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-5-甲基-1,2-二苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)异唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-氯-3-甲基异噻
唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({5-[(E)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)乙烯基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[1-(2-氯乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺；
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-N-(1-乙基丙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-硝基-5-哌啶-1-基噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-异唑-5-基-2-呋喃基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3,5-二甲基异
唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-硝基-5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌嗪-1-基)-N-[(5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4-硝基噻吩-2-基)磺酰
基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4-硝基噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-{4-[2-(三氟甲基)亚苄基]哌啶-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌嗪 -1- 基 )-N-[(5,7- 二甲基 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)苯甲酰胺；
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。
6.治疗下列的组合物：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.在患者中治疗下列的方法：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.在患者中治疗下列的方法：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物和治疗有效量的一种额外治疗剂或一种以上额外治疗剂。

说明书全文

用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导

药剂

[0001] 本申请要求美国临时专利申请系列61/145611(2009年1月19日申请)的权益，本文结合其全部作为参考。发明领域

[0002] 本发明涉及抑制Bcl-2抗凋亡蛋白的活性的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病的方法，在该疾病期间，抗凋亡Bcl-2蛋白被表达。

[0003] 发明背景抗凋亡Bcl-2蛋白与许多疾病有关。因此，在治疗领域还需要可抑制抗凋亡Bcl-2蛋
白的活性的化合物。

[0004] 在各种癌症和免疫系统的病症中，Bcl-2蛋白的超表达与对化疗的耐受性、临床结果、疾病发展、总体预后或其组合有关。

[0005] Bcl-2蛋白与膀胱癌、脑癌症、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等等的相关性描述在自身一起拥有的PCT US2004/36770(公开为WO 2005/049593)和PCT US 2004/37911(公开为WO 2005/024636)中。

[0006] Bcl-2蛋白在免疫和自身免疫疾病中的相关性描述在下列中：Current Allergy和 Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000,110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92;和New England Journal of Medicine
2004, 351(14), 1409-1418。Bcl-2蛋白与关节炎的相关性公开在自身一起拥有的美国临时专利申请系列60/988,479中。Bcl-2蛋白与骨髓移植排斥的相关性公开在自身一起拥有的美国专利申请系列11/941,196中。

[0007] 本发明概述因此，本发明的一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式I的化合物
其中
1
A 是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑
基，哒嗪基，2-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三嗪基，三唑基，环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
1A 1A
(heteroarene)或A 稠合；A 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
1
其中A 是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
R, OR, SR, S(O)R, SO2R, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)
1 1 1 1 1 1 1 1
NHR, C(O)N(R)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSO2R, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR,
1 1 1 1 1 1 1 1
NRC(O)OR, NRC(O)NHR, NRC(O)N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R)2, SO2NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1
SO2NHR, SO2N(R)2, NHS(O)R, NHSO2R, NRSO2R, NHSO2NHR, N(CH3)SO2N(CH3)R, (O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)
1 1 1A
NH2, C(N)NHR, C(N)N(R)2, CNOH, CNOCH3, C(O)NH2或C(O)OR ；
1 2 3 4 5
R 是R、R、R 或R ；
1A
R 是环烷基，环烯基或环炔基；
2 2A 2A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
3 3A 3A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
4
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
4A 4A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
5
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7
代基取代：R, NC(R )(R ), R, OR, SR, S(O)R, SO2R, NHR, N(R)2, C(O)R, C(O)
7 7 7 7 7 7 7 7
NH2, C(O)NHR, C(O)N(R)2, NHC(O)R, NRC(O)R, NHSO2R, NHC(O)OR, SO2NH2, SO2NHR,
7 7
SO2N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)
1
NHC(O)CH(CH3)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br或I；
6
R 是C2-C5-螺烷基，其每个是未取代的或被下列取代：OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)或N(CH3)2；
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基，或与它们相连接的N一起形成R ；
6C
R 是氮丙啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未
被替代的或被下列替代的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2或NH；
7 8 9 10 11
R 是R、R、R 或R ；
8 8A 8A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
9 9A 9A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
10
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
10A 10A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
11
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
12 12 12 12 12 12 12 12 12
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
12 12 12 12 12 12 12
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
12 12 12 12 12 12
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
12 12 12 12
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
12 13 14 15 16
R 是R 、R 、R 或R ；
13 13A 13A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
14 14A 14A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
15
R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)
15A 15A
或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
16
R 是烷基，烯基或炔基；
1 26 27
Z 是R 或R ；
2 28 29 30
Z 是R 、R 或R ；
1A 2A 12A
Z 和Z 两个都不存在，或结合在一起形成CH2、CH2CH2或Z ；
12A
Z 是C2-C6-亚烷基，其具有一或两个被下列替代的CH2部分：NH，N(CH3)，S，S(O)或SO2；
1 37 37 37 37 37 37 37 37 37 37
L 是R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NHR ,
37 37 37 37 37
C(O)NH, C(O)NR , C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , SO2NH, SO2NHR , C(N)NH, C(N)NHR ；
26 26A 26A
R 是亚苯基，其是未稠合的，或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
27 27A 27A
R 是亚杂芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
28 28A 28A
R 是亚苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
29 29A 29A
R 是亚杂芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
30
R 是亚环烷基，亚环烯基，亚杂环烷基或亚杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳
30A 30A
烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
37 37A
R 是键或R ；
37A
R 是亚烷基，亚烯基或亚炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R ,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R ,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR ,
37B 37B 37B 37B 37B
NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)
37B 37B 37B 37B 37B
NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
37B 37B
C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
37B
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
3 38 39 40
Z 是R 、R 或R ；
38 38A 38A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
39 39A 39A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
40
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
40A 40A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
26 27 1A 2A
其中R 和R 代表的部分是未取代的或取代的(即，如果Z 和Z 不存在)或进一步
1A 2A 41 41 41
未取代的或进一步被一个或多个下列取代基取代(即，如果Z 和Z 存在)：R , OR , SR ,
41 41 41 41 41 41 41 41
S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41 41
R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41
NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2,
41 41 41 41 41 41
C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)
41 41
H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
41 42 43 44 45
R 是R ，R ，R 或R ；
42 42A 42A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
43 43A 43A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
44
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
44A 44A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
45
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个独立地选自下列的取代基
46 46 46 46 46 46 46 46 46
取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
46 46 46 46 46 46 46 46 46 46
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
46 46 46 46 46 46 46
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
46 46 46 46 46 46
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
46 46 46 46
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
46 47 48 49
R 是烷基，烯基，炔基，R ，R 或R ；
47 47A 47A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
48 48A 48A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
49
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
49A 49A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
42 43 44 47 48 49
其中R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地
50 50 50 50 50 50 50 50
选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R ,
50 50 50 50 50 50 50 50 50
OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)
50 50 50 50 50 50 50 50
OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)
50 50 50 50 50
N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)
50 50 50 50 50
NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)
50
N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
50 51 52 53 54
R 是R ，R ，R 或R ；
51 51A 51A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
52 52A 52A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
53
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
53A 53A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
54
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
55 55 55 55 55 55 55 55 55
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
55 55 55 55 55 55 55 55 55 55
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
55 55 55 55 55 55 55
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
55 55 55 55 55 55
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
55 55 55 55
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
55
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地
57 57 57 57 57 57
选自下列的取代基取代或进一步取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
57 57 57 57 57 57 57 57 57
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
57 57 57 57 57 57 57
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
57 57 57 57 57 57
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
57 57
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
57 58 59 60 61
R 是R ，R ，R 或R ；
58 58A 58A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
59 59A 59A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
60
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
60A 60A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
61
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
62 62 62 62 62 62 62 62 62
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
62 62 62 62 62 62 62
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
62 62 62 62 62 62
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
62 62 62 62
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
62 63 64 65 66
R 是R ，R ，R 或R ；
63 63A 63A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
64 64A 64A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
65
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
65A 65A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
66
R 是烷基，烯基（alkenyl）或烯基（alkenyl），其每个是未取代的或被一或两个或
67 67 67 67 67 67
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
67 67 67 67 67 67 67 67 67
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
67 67 67 67 67 67 67
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
67 67 67 67 67 67
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
67 67 67 67 67 67
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
67 67
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
67
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
58 59 60 63 64 65 67
其中R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自
68 68 68 68 68 68 68 68
下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2,
68 68 68 68 68 68
C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R ,
68 68 68 68
SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
68 69 70 71 72
R 是R ，R ，R 或R ；
69 69A 69A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
70 70A 70A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
71
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
71A 71A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
72
R 是烷基，烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl)，其每个是未取代的或被一或两个或
73 73 73 73 73 73
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
73 73 73 73 73 73 73 73 73
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
73 73 73 73 73 73 73
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
73 73 73 73 73 73
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
73 73 73 73 73 73
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
73 73
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
73
R 是烷基，烯基，烯基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
69 70 71
R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I。

[0008] 在式(I)的另一个实施方案中，1
A 是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，噻吩
1A
基，三唑基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A
稠合；A 是杂环烯；
1
其中A 是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
R, OR, C(O)OR, NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)NHR, NHC(O)R, NRC(O)R, (O), NO2, F, Cl, Br, I, CF3；
1 2 3 4 5
R 是R、R、R 或R ；
2
R 是苯基；
3
R 是杂芳基；
4
R 是杂环烷基；
5 7 7 7 7
R 是烷基或烯基，其每个是未取代的或被下列取代：R, SR, N(R)2, NHC(O)R, F,
Cl, Br或I取代基；
7 8 9 10 11
R 是R、R、R 或R ；
8
R 是苯基；
9
R 是杂芳基；
10
R 是杂环烷基；
11
R 是烷基；
1 26
Z 是R ；
2 30
Z 是R ；
1 37
L 是R ；
26
R 是亚苯基；
30
R 是亚杂环烷基；
37 37A
R 是R ；
37A 37B
R 是亚烷基或亚烯基，其每个是未取代的或被R 取代；
37B
R 是苯基；
3 38 40
Z 是R 或R ；
38
R 是苯基；
40
R 是环烷基或环烯基；
26 27 41
其中R 和R 代表的部分是未取代的或被OR 取代；
41 42 43
R 是R 或R ；
42
R 是苯基，其是未稠合的或与杂芳烃(heteroarene)稠合；
43
R 是杂芳基，其是未稠合的或与杂芳烃(heteroarene)稠合；
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地
57 57 57
选自下列的取代基取代或进一步取代：R , OR , C(O)OR , F, Cl, Br或I；
57 58 61
R 是R 或R ；
58
R 是苯基；
61
R 是烷基；和
58
其中R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基取
代。

[0009] 本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式II的化合物，其中
1
A 是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑
基，哒嗪基，2-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三嗪基，三唑基，环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
1A 1A
(heteroarene)或A 稠合；A 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
1
其中A 是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
R, OR, SR, S(O)R, SO2R, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)
1 1 1 1 1 1 1 1
NHR, C(O)N(R)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSO2R, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR,
1 1 1 1 1 1 1 1
NRC(O)OR, NRC(O)NHR, NRC(O)N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R)2, SO2NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1
SO2NHR, SO2N(R)2, NHS(O)R, NHSO2R, NRSO2R, NHSO2NHR, N(CH3)SO2N(CH3)R, (O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)
1 1 1A
NH2, C(N)NHR, C(N)N(R)2, CNOH, CNOCH3, C(O)NH2或C(O)OR ；
1 2 3 4 5
R 是R、R、R 或R ；
1A
R 是环烷基，环烯基或环炔基；
2 2A 2A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
3 3A 3A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
4
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
4A 4A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
5
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7
代基取代：R, NC(R )(R ), R, OR, SR, S(O)R, SO2R, NHR, N(R)2, C(O)R, C(O)
7 7 7 7 7 7 7 7
NH2, C(O)NHR, C(O)N(R)2, NHC(O)R, NRC(O)R, NHSO2R, NHC(O)OR, SO2NH2, SO2NHR,
7 7
SO2N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)
1
NHC(O)CH(CH3)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br或I；
6
R 是C2-C5-螺烷基，其每个是未取代的或被下列取代：OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)或N(CH3)2；
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基，或与它们相连接的N一起形成R ；
6C
R 是氮丙啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未
被替代的或被下列替代的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2或NH;
7 8 9 10 11
R 是R、R、R 或R ；
8 8A 8A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
9 9A 9A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
10
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
10A 10A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
11
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
12 12 12 12 12 12 12 12 12
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
12 12 12 12 12 12 12
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
12 12 12 12 12 12
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
12 12 12 12
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
12 13 14 15 16
R 是R 、R 、R 或R ；
13 13A 13A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
14 14A 14A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
15
R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)
15A 15A
或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
16
R 是烷基，烯基或炔基；
101 41 41 41 41 41 41 41
其中R 代表的部分是H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R ,
41 41 41 41 41 41 41
NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR ,
41 41 41 41 41 41
NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R ,
41 41 41 41 41
C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)
41
N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I取代基；
41 42 43 44 45
R 是R ，R ，R 或R ；
42 42A 42A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
43 43A 43A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
44
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
44A 44A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
45
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个独立地选自下列的取代基
46 46 46 46 46 46 46 46 46
取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
46 46 46 46 46 46 46 46 46 46
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
46 46 46 46 46 46 46
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
46 46 46 46 46 46
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
46 46 46 46
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
46 47 48 49
R 是烷基，烯基，炔基，R ，R 或R ；
47 47A 47A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
48 48A 48A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
49
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
49A 49A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
42 43 44 47 48 49
其中R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地
50 50 50 50 50 50 50 50
选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R ,
50 50 50 50 50 50 50 50 50
OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)
50 50 50 50 50 50 50 50
OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)
50 50 50 50 50
N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)
50 50 50 50 50
NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)
50
N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
50 51 52 53 54
R 是R ，R ，R 或R ；
51 51A 51A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
52 52A 52A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
53
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
53A 53A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
54
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
55 55 55 55 55 55 55 55 55
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
55 55 55 55 55 55 55 55 55 55
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
55 55 55 55 55 55 55
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
55 55 55 55 55 55
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
55 55 55 55
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
55
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地
57 57 57 57 57 57
选自下列的取代基取代或进一步取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
57 57 57 57 57 57 57 57 57
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
57 57 57 57 57 57 57
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
57 57 57 57 57 57
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
57 57
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
57 58 59 60 61
R 是R ，R ，R 或R ；
58 58A 58A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
59 59A 59A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
60
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
60A 60A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
61
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
62 62 62 62 62 62 62 62 62
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
62 62 62 62 62 62 62
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
62 62 62 62 62 62
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
62 62 62 62
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
62 63 64 65 66
R 是R ，R ，R 或R ；
63 63A 63A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
64 64A 64A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
65
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
65A 65A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
66
R 是烷基，烯基（alkenyl）或烯基（alkenyl），其每个是未取代的或被一或两个或
67 67 67 67 67 67
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
67 67 67 67 67 67 67 67 67
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
67 67 67 67 67 67 67
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
67 67 67 67 67 67
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
67 67 67 67 67 67
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
67 67
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
67
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
58 59 60 63 64 65 67
其中R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自
68 68 68 68 68 68 68 68
下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2,
68 68 68 68 68 68
C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R ,
68 68 68 68
SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
68 69 70 71 72
R 是R ，R ，R 或R ；
69 69A 69A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
70 70A 70A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
71
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
71A 71A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
72
R 是烷基，烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl)，其每个是未取代的或被一或两个或
73 73 73 73 73 73
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
73 73 73 73 73 73 73 73 73
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
73 73 73 73 73 73 73
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
73 73 73 73 73 73
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
73 73 73 73 73 73
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
73 73
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
73
R 是烷基，烯基，烯基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
69 70 71
R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I。

[0010] 本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式III的化合物，其中
1
A 是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑
基，哒嗪基，2-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三嗪基，三唑基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
1A 1A
(heteroarene)或A 稠合；A 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
1
其中A 是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
R, OR, SR, S(O)R, SO2R, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)
1 1 1 1 1 1 1 1
NHR, C(O)N(R)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSO2R, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR,
1 1 1 1 1 1 1 1
NRC(O)OR, NRC(O)NHR, NRC(O)N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R)2, SO2NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1
SO2NHR, SO2N(R)2, NHS(O)R, NHSO2R, NRSO2R, NHSO2NHR, N(CH3)SO2N(CH3)R, (O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)
1 1 1A
NH2, C(N)NHR, C(N)N(R)2, CNOH, CNOCH3, C(O)NH2或C(O)OR ；
1 2 3 4 5
R 是R、R、R 或R ；
1A
R 是环烷基，环烯基或环炔基；
2 2A 2A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
3 3A 3A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
4
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
4A 4A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
5
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7
代基取代：R, NC(R )(R ), R, OR, SR, S(O)R, SO2R, NHR, N(R)2, C(O)R, C(O)
7 7 7 7 7 7 7 7
NH2, C(O)NHR, C(O)N(R)2, NHC(O)R, NRC(O)R, NHSO2R, NHC(O)OR, SO2NH2, SO2NHR,
7 7
SO2N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)
1
NHC(O)CH(CH3)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br或I；
6
R 是C2-C5-螺烷基，其每个是未取代的或被下列取代：OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)或N(CH3)2；
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基，或与它们相连接的N一起形成R ；
6C
R 是氮丙啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未
被替代的或被下列替代的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2或NH；
7 8 9 10 11
R 是R、R、R 或R ；
8 8A 8A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
9 9A 9A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
10
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
10A 10A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
11
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
12 12 12 12 12 12 12 12 12
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
12 12 12 12 12 12 12
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
12 12 12 12 12 12
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
12 12 12 12
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
12 13 14 15 16
R 是R 、R 、R 或R ；
13 13A 13A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
14 14A 14A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
15
R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)
15A 15A
或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
16
R 是烷基，烯基或炔基；
101 41 41 41 41 41 41 41
其中R 代表的部分是H, R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R ,
41 41 41 41 41 41 41
NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR ,
41 41 41 41 41 41
NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R ,
41 41 41 41 41
C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)
41
N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I取代基；
41 42 43 44 45
R 是R ，R ，R 或R ；
42 42A 42A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
43 43A 43A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
44
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
44A 44A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
45
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个独立地选自下列的取代基
46 46 46 46 46 46 46 46 46
取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
46 46 46 46 46 46 46 46 46 46
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
46 46 46 46 46 46 46
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
46 46 46 46 46 46
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
46 46 46 46
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
46 47 48 49
R 是烷基，烯基，炔基，R ，R 或R ；
47 47A 47A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
48 48A 48A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
49
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
49A 49A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
42 43 44 47 48 49
其中R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地
50 50 50 50 50 50 50 50
选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R ,
50 50 50 50 50 50 50 50 50
OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)
50 50 50 50 50 50 50 50
OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)
50 50 50 50 50
N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)
50 50 50 50 50
NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)
50
N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
50 51 52 53 54
R 是R ，R ，R 或R ；
51 51A 51A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
52 52A 52A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
53
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
53A 53A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
54
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
55 55 55 55 55 55 55 55 55
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
55 55 55 55 55 55 55 55 55 55
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
55 55 55 55 55 55 55
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
55 55 55 55 55 55
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
55 55 55 55
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
55
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地
57 57 57 57 57 57
选自下列的取代基取代或进一步取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
57 57 57 57 57 57 57 57 57
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
57 57 57 57 57 57 57
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
57 57 57 57 57 57
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
57 57
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
57 58 59 60 61
R 是R ，R ，R 或R ；
58 58A 58A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
59 59A 59A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
60
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
60A 60A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
61
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
62 62 62 62 62 62 62 62 62
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
62 62 62 62 62 62 62
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
62 62 62 62 62 62
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
62 62 62 62
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
62 63 64 65 66
R 是R ，R ，R 或R ；
63 63A 63A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
64 64A 64A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
65
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
65A 65A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
66
R 是烷基，烯基（alkenyl）或烯基（alkenyl），其每个是未取代的或被一或两个或
67 67 67 67 67 67
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
67 67 67 67 67 67 67 67 67
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
67 67 67 67 67 67 67
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
67 67 67 67 67 67
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
67 67 67 67 67 67
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
67 67
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
67
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
58 59 60 63 64 65 67
其中R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自
68 68 68 68 68 68 68 68
下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2,
68 68 68 68 68 68
C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R ,
68 68 68 68
SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
68 69 70 71 72
R 是R ，R ，R 或R ；
69 69A 69A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
70 70A 70A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
71
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
71A 71A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
72
R 是烷基，烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl)，其每个是未取代的或被一或两个或
73 73 73 73 73 73
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
73 73 73 73 73 73 73 73 73
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
73 73 73 73 73 73 73
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
73 73 73 73 73 73
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
73 73 73 73 73 73
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
73 73
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
73
R 是烷基，烯基，烯基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
69 70 71
R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I。

[0011] 还另一个实施方案涉及具有式I的化合物，其是4-[4-(环己基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯
硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-[4-甲氧基-4-(3-甲基苄基)哌啶-1-基]苯甲酰胺；
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-[4-(3,3-二苯基丙-2-烯基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(苯硫基)乙基]
氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{ 乙酰基 [2-( 苯硫基 ) 乙基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 基 ) 磺酰
基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{甲基[2-(苯硫基)
乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基
(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰
胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异
丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯
甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-5,5- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨
基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；
N-{[(5Z)-5-(乙酰亚胺基)-4-甲基-4,5-二氢-1,3,4-噻二唑-2-基]磺酰
基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
N-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联
苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
N-({5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联
苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(6-氯咪唑并[2,1-b]
[1,3]噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)苯
甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻
唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-苯基-5-(三氟甲基)
噻吩-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌
嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯
甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三
唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-5-甲基-1,2-二苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡
唑-5-基)异唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-氯-3-甲基异噻
唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)
甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({5-[(E)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)乙烯基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[1-(2-氯乙基)-3,5-二
甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺；
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-N-(1-乙基丙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡
唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-硝基-5-哌啶-1-基
噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-异唑-5-基-2-呋
喃基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3,5-二甲基异
唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({4-硝基-5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]噻吩-2-基}磺酰基)
苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4-硝基噻吩-2-基)磺酰
基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4-硝基噻吩-2-基}磺酰基)苯甲
酰胺；
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-{4-[2-(三氟甲基)亚苄基]哌啶-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(1,1-二氧化四氢噻
吩-3-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯
并噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪 -1- 基 )-N-[(5,7- 二甲基 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并
[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲
基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)
氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻
唑-5-基}磺酰基)苯甲酰胺；
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)
氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}
磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。

[0012] 另一个实施方案涉及治疗下列的组合物：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的式(I)的化合物。

[0013] 另一个实施方案涉及在患者中治疗下列的方法：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物。

[0014] 另一个实施方案涉及在患者中治疗下列的方法：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物和治疗有效量的一种额外治疗剂或一种以上的额外治疗剂。

[0015] 本发明的详细说明本文的变量部分由标志符(带有数字的大写字母和/或按字母表顺序排列的上标)代
表，并且可以具体表达。

[0016] 应该理解，为所有部分和其组合维持合适的原子价，具有一个以上原子的单价部分是从左至右绘制的，并且通过它们的左端连接，二价部分也是从左至右绘制的。

[0017] 还应该理解，本文变量部分的具体实施方案可以与具有相同标志符的其它具体实施方案相同或不同。

[0018] 本文使用的术语“烯基”是指含有2至10个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“Cx-Cy烷基”是指含有至少一个碳-碳双键、含有x至y个碳原子的直链或支链烃链。术语“C2-C4烯基”是指含有2-4个碳原子的烯基。烯基的代表性的例子包括但不局限于：丁-2,3-二烯基，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

[0019] 术语“亚烯基”是指衍生自2至4个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃的二价基团。术语“Cx-Cy亚烷基”是指衍生自含有至少一个碳-碳双键并且含有x至y个碳原子的直链或支链烃链的二价基团。亚烯基的代表性的例子包括但不局限于：-CH=CH-和-CH2CH=CH-。

[0020] 本文使用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“CX-Cy烷基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，“C2-C10烷基”是指含有2至10个碳原子的直链或支链饱和烃。烷基的例子包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。

[0021] 术语“亚烷基”是指衍生自1至10个碳原子(例如1至4个碳原子)的直链或支链饱和烃链的二价基团。术语“CX-Cy亚烷基”是指衍生自含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃的二价基团。例如，“C2-C6亚烷基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链饱和烃。亚烷基的例子包括但不局限于：-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3)CH2-。

[0022] 本文使用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃。术语“Cx-Cy炔基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链烃基团。炔基的代表性的例子包括但是不局限于：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。

[0023] 本文使用的术语“亚炔基”是指衍生自含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基团的二价基。

[0024] 本文使用的术语“芳基”是指苯基。

[0025] 本文使用的术语“环状部分”是指苯，苯基，亚苯基，环烷，环烷基，亚环烷基，环烯，环烯基，亚环烯基，环炔，环炔基，亚环炔基，杂芳烃(heteroarene)，杂芳基，杂环烷，杂环烷基，杂环烯，杂环烯基和螺烷基。

[0026] 本文使用的术语“亚环烷基”或“环烷基”或“环烷”是指单环或桥接烃环系。单环环烷基是含有三个至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。单环系统的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。单环可以含有一或两个亚烷基桥，每个包括一个、两个或三个碳原子，每个连接环系的两个非相邻碳原子。这种桥接环烷基环系的非限制性例子包括：二环[3.1.1]庚烷，二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，3,7
二环[3.2.2]壬烷，二环[3.3.1]壬烷，二环[4.2.1]壬烷，三环[3.3.1.0 ]壬烷(八
3,7
氢-2,5-亚甲基并环戊二烯（methanopentalene）或去甲金刚烷)和三环[3.3.1.1 ]癸烷(金刚烷)。单环和桥接环烷基可以通过环系内含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。

[0027] 本文使用的术语“亚环烯基”或“环烯基”或“环烯”是指单环或桥烃环系。单环环烯基具有四、五、六、七或八个碳原子和零个杂原子。四元环系统具有一个双键，五或六元环系统具有一或两个双键，七或八元环系统具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性的例子包括但不局限于：环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基。单环环烯基环可以含有一或两个亚烷基桥，每个包括一个、两个或三个碳原子，每个连接环系的两个非相邻碳原子。双环环烯基的代表性的例子包括但不局限于：4,5,6,7-四氢-3aH-茚，八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基可以通过环系内含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。

[0028] 本文使用的术语“环炔”或“环炔基”或“亚环炔基”是指单环或桥烃环系。单环环炔基具有八个或更多个碳原子、零个杂原子和一个或多个三键。单环环炔基环可以含有一或两个亚烷基桥，每个包括一个、两个或三个碳原子，每个连接环系的两个非相邻碳原子。单环和桥接环炔基可以通过环系内含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。

[0029] 本文使用的术语“杂芳烃(heteroarene)”或“杂芳基”或“亚杂芳基”是指具有至少一个碳原子和一个或一个以上独立地选自氮、氧或硫的原子的五元或六元芳香环。本发明的杂芳烃(heteroarene)通过环中的任何相邻原子连接，条件是，保持合适的原子价。杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃基(包括但不局限于：呋喃-2-基)，咪唑基(包括但不局限于：1H-咪唑-1-基)，异唑基，异噻唑基，二唑基，唑基，吡啶
基(例如吡啶-4-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基)，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基(包括但不局限于：噻吩-2-基，噻吩-3-基)，三唑基和三嗪基。

[0030] 本文使用的术语“杂环烷”或“杂环烷基”或“亚杂环烷基”是指含有至少一个杂原子(独立地选自O、N和S)和零个双键的单环或桥接的三、四、五、六、七或八元环。单环和桥接杂环烷通过环内所含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。杂环中的氮和硫杂原子可以任选被氧化，氮原子可以任选被季铵化。杂环烷基团的代表性的例子包括但不局限于：吗啉基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，二氧戊环基，四氢呋喃基，硫吗啉基，二烷基，四氢噻吩基，四氢硫吡喃基，氧杂环丁烷基，哌嗪基，咪唑烷基，吖丁啶，氮杂环庚烷基，吖丙啶基，二氮杂环庚烷基，二硫杂环戊基，二硫杂环己烷基，异唑烷基，异噻唑烷基，二唑烷基，唑烷基，吡唑烷基，四氢噻吩基，噻二唑烷基，噻唑烷基，硫吗啉基，三噻烷基和三噻烷基。

[0031] 本文使用的术语“杂环烯”或“杂环烯基”或“亚杂环烯基”是指含有至少一个杂原子(独立地选自O、N和S)和一个或多个双键的单环或桥接的三、四、五、六、七或八元环。单环和桥接杂环烯通过环内所含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。杂环中的氮和硫杂原子可以任选被氧化，氮原子可以任选被季铵化。杂环烯基团的代表性的例子包括但不局限于：四氢氧杂环辛三烯基(tetrahydrooxocinyl)，1,4,5,6-四氢哒嗪基，1,2,3,6-四氢吡啶基，二氢吡喃基，咪唑啉基，异噻唑啉基，二唑啉基，异唑啉基，唑啉基，吡喃基，吡唑啉基，吡咯啉基，噻二唑啉基，噻唑啉基，二氢-1,3,4-噻二唑-2-基和硫吡喃基。

[0032] 本文使用的术语“亚苯基”是指通过从苯基上除去氢原子而形成的二价基。

[0033] 本文使用的术语“螺烷基”是指亚烷基，其两端与相同的碳原子连接，例如，C2-螺烷基，C3-螺烷基，C4-螺烷基，C5-螺烷基，C6-螺烷基，C7-螺烷基，C8-螺烷基，C9-螺烷基等等。

[0034] 本文使用的术语“螺杂烷基”是指具有一或两个CH2部分和一或两个未被替代的或被N替代的CH部分的螺烷基，其中CH2部分被独立地选自O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代。

[0035] 本文使用的术语“螺杂烯基”是指具有一或两个CH2部分和一或两个未替代的或被N替代的CH部分的螺烯基，其中CH2部分被独立地选自O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代，并且还是指具有一或两个CH2部分和一或两个被N替代的CH部分的螺烯基，其中CH2部分是未替代的或被独立地选自O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代。

[0036] 本文使用的术语“螺环”是指相同碳原子上的两个取代基与它们相连接的碳原子一起形成环烷，杂环烷，环烯或杂环烯环。

[0037] 本文使用的术语“C2-C5-螺烷基”是指C2-螺烷基，C3-螺烷基，C4-螺烷基和C5-螺烷基。

[0038] 本文使用的术语“C2-螺烷基”是指乙-1,2-亚基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。

[0039] 本文使用的术语“C3-螺烷基”是指丙-1,3-亚基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。

[0040] 本文使用的术语“C4-螺烷基”是指丁-1,4-亚基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。

[0041] 本文使用的术语“C5-螺烷基”是指丁-1,5-亚基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。

[0042] 本文使用的术语“C6-螺烷基”是指己-1,6-亚基，其两端替代相同CH2部分的氢原子。

[0043] 本文使用的术语“NH保护基”是指：三氯乙氧羰基，三溴乙氧羰基，苄氧羰基，对硝基苄基羰基，邻溴苄氧羰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，苯乙酰，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，叔戊基氧羰基，叔丁氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，3,4-二甲氧基苄基-氧羰基，4-(苯偶氮基)苄氧羰基，2-糠基-氧羰基，二苯基甲氧基羰基，1,1-二甲基丙氧基-羰基，异丙氧羰基，邻苯二甲酰，琥珀酰，丙氨酰，亮氨酰，1-金刚烷基氧羰基，8-喹啉基氧羰基，苄基，二苯甲基，三苯甲基，2-硝基苯硫基，甲磺酰基，对甲苯磺酰，N,N-二甲基氨基亚甲基，亚苄基，2-羟基亚苄基，2-羟基-5-氯亚苄基，2-羟基-1-萘基-亚甲基，3-羟基-4-吡啶基亚甲基，亚环已基，2-乙氧羰基亚环已基，2-乙氧羰基亚环戊基，2-乙酰基亚环已基，3,3-二甲基-5-氧基亚环已基，二苯基膦酰基，二苄基磷酰基，5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基，三甲硅烷基，三乙基甲硅烷基和三苯甲硅烷基。

[0044] 本文使用的术语“C(O)OH保护基”是指：甲基，乙基，正丙基，异丙基，1,1-二甲基丙基，正丁基，叔丁基，苯基，萘基，苄基，二苯甲基，三苯甲基，对硝基苄基，对甲氧苯甲基，二(对甲氧基苯基)甲基，乙酰基甲基，苯甲酰基甲基，对硝基苯甲酰基甲基，对溴苯甲酰基甲基，对甲磺酰基苯甲酰基甲基，2-四氢吡喃基2-四氢呋喃基，2,2,2-三氯-乙基，2-(三甲硅烷基)乙基，乙酰氧基甲基，丙酰氧甲基，新戊酰氧基甲基，酞酰亚氨甲基，琥铂酰亚胺基甲基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基，苄氧基甲基，甲基硫甲基，2-甲硫基乙基，苯硫基甲基，1,1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯基，烯丙基，三甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。

[0045] 本文使用的术语“OH或SH保护基”是指：苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，4-溴苄氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基，3,4-二甲氧基苄氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，1,1-二甲基丙氧羰基，异丙氧羰基，异丁基氧羰基，二苯基甲氧基羰基，2,2,2-三氯乙氧羰基，2,2,2-三溴乙氧羰基，2-(三甲硅烷基)乙氧羰基，2-(苯磺酰)乙氧羰基，2-(三苯基磷基)乙氧羰基，2-糠基氧羰基，1-金刚烷基氧羰基，乙烯基氧羰基，烯丙基氧羰基，S-苄基硫代羰基，4-乙氧基-1-萘基氧羰基，8-喹啉基氧羰基，乙酰基，甲酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，甲氧基乙酰基，苯氧基乙酰基，新戊酰，苯甲酰基，甲基，叔丁基，2,2,2-三氯乙基，2-三甲硅烷基乙基，1,1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯基，烯丙基，苄基(苯基甲基)，对甲氧苯甲基，3,4-二甲氧基苄基，二苯甲基，三苯甲基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢硫吡喃基，甲氧基甲基，甲基硫甲基，苄氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2,2,2-三氯-乙氧基甲基，2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基，1-乙氧基乙基，甲磺酰基，对甲苯磺酰，三甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。

[0046] 化合物几何异构体可以存在于本化合物中。本发明的化合物可以含有E或Z构型的碳-碳
双键或碳-氮双键，其中术语“E”代表碳-碳或碳-氮双键的对侧的更高顺序取代基，术语“Z”代表碳-碳或碳-氮双键的同侧上的更高顺序取代基(利用Cahn-Ingold Prelog优先规则确定)。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形态存在。将环烷基或杂环烷基周围的取代基称为顺式或反式构型。此外，本发明包括由金刚烷环系周围的取代基的排列所产生的各种异构体和其混合物。金刚烷环系内的单环周围的两个取代基称为Z或E相对构型。例如，参见C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760和E. L. Eliel, 和S.H. Wilen.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc。

[0047] 本发明的化合物在R或S构型中可以含有不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry，Pure Appl. Chem.(1976)45，13-10所定义。具有不对称取代的碳原子的化合物(具有相等数量的R和S构型)在那些碳原子处是外消旋的。具有过量的一种构型(相对于另一个)的原子使该构型存在更高数量，优选过量大约85%-90%，更优选过量大约95%-99%，更加优选过量大于大约99%。相应地，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体和相对与绝对立体异构体的混合物。

[0048] 含有NH、C(O)OH、OH或SH部分的本发明的化合物可以具有与其连接的形成前体药物的部分。通过代谢过程除去形成前体药物的部分，并且体内释放具有游离羟基、氨基或羧酸的化合物。前体药物可有效用于调节化合物的药物动力学性能，例如，溶解度和/或疏水性，在胃肠道中的吸收，生物利用率，组织渗透性和廓清率。

[0049] 同位素富集或标记的化合物本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限
2 3 13 14 15 18 32 35 18 36 125
于：H，H，C，C，N，O，P，S，F，Cl和 I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。

[0050] 在另一个实施方案中，同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。通过进行本文所公开的实施例和反应路线中公开的方法，通过用容易获得的同位素示踪的试剂替代非示踪的试剂，可以方便地制备这种同位素标记的化合物。在有些情况下，可以用同位素示踪的试剂处理化合物，以便使正常原子与它的同位素交换，例如，氢与氘可以在含氘酸(例如D2SO4/D2O)的作用下进行交换。除了上述之外，相关的方法和中间体公开在例如下列中：Lizondo, J等人，Drugs Fut, 21(11), 1116(1996); Brickner, S J等人，J Med Chem, 39(3), 673(1996); Mallesham, B等人，Org Lett, 5(7), 963(2003); PCT公开WO1997010223，WO2005099353，WO1995007271，WO2006008754；美国专利7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和美国专利申请公开20090137457；
20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；
20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471，，本文结合该方法作为参考。

[0051] 本发明的同位素标记的化合物可以用作测定Bcl-2抑制剂在结合试验中的效果的标准样品。含有同位素的化合物已经用于药物研究，通过评价非同位素示踪的母体化合物的作用机理和代谢途径，研究化合物的体内代谢结果(Blake等人J. Pharm. Sci. 64, 3,367-391(1975))。在安全、有效的药物的设计方面，这种代谢研究是重要的，这是因为给予患者的体内活性化合物或因为母体化合物产生的代谢物被证明是毒性的或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato等人，J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932(1995); Kushner等人，Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88(1999)。

[0052] 另外，含有非放射活性同位素的药物，例如，称为“重药物”的氘化药物，可以用于治疗与Bcl-2活性相关的疾病和病症。存在于上面化合物中的同位素的量提高到其天然丰度以上被称作富集。富集的量的例子包括大约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96至大约100 mol%。已经用重同位素替代至多大约15%的正常原子，并且在哺乳动物中可以保持几天至几周，包括啮齿类和狗类，同时观察到最小的副作用(Czajka D M和Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci.
1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M等人，Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。在人体液中，用氘急性替代高达15%-23%，发现不会导致毒性(Blagojevic N等人in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G和Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251(1997))。

[0053] 用稳定同位素示踪的药物，可以改变药物的理化性质，例如pKa和脂质溶解度。如果同位素取代影响参与配体-受体相互作用的区域，那么这些效果和改变可以影响药物分子的药效响应。尽管稳定同位素示踪的分子的一些物理性能不同于未示踪的分子的物理性能，但化学和生物学特性是相同的，一种重要的不同是:由于重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一个原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同的键更强。相应地，在代谢或酶催转化的位点结合同位素可以使所述反应潜在地减缓，相对于非同位素化合物，可以改变药物动力学特性或效果。

[0054] 酰胺、酯和前体药物前体药物是设计的活性药物的衍生物，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。

[0055] 前体药物通常如下制备:a)形成活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、异羟肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、曼尼希碱、磷酸盐（phosphates）、磷酸酯和烯胺，b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能团使药物功能化，c)使用药物的缩醛胺（aminals）、半缩醛胺、聚合物、盐、复合物、磷酰胺、乙缩醛、半缩醛和缩酮形式。例如，参见Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley和Sons, New York(1988), pp. 97-118，本文结合其所有内容作为参考。

[0056] 酯可以利用本领域技术人员已知的一般方法、由含有羟基或羧基的式(I)的底物来制备。这些化合物的典型反应是用另一个原子替代一个杂原子的取代，例如:反应路线1
酰胺可以用类似的方式、由含有氨基或羧基的式(I)的底物来制备。酯还可以与胺或氨反应，形成酰胺。

[0057] 反应路线2由式(I)的化合物制备酰胺的另一种方式是将羧酸和胺一起加热。

[0058] 反应路线3在上面反应路线2和3中，R和R'独立地是式(I)的底物、烷基或氢。
1 1 1A 2A 1 2 3

[0059] 在式(I)的化合物中，独立地选择合适的A、L、Z 、Z 、Z、Z 和Z 的基团。可以将本发明所描述的实施方案组合。这种组合包括在本发明范围内。例如，所包括的是：任何1 1 1A 2A 1 2 3 1 1 1A 2A 1 2 3
对A、L、Z 、Z 、Z、Z 和Z 的实施方案可以与任何其它对A、L、Z 、Z 、Z、Z 和Z 所定义的实施方案结合。

[0060] 本发明的一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式(I)的化合物其中
1
A 是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑
基，哒嗪基，2-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三嗪基，三唑基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
1A 1A
(heteroarene)或A 稠合；A 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
1
其中A 是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
R, OR, SR, S(O)R, SO2R, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)
1 1 1 1 1 1 1 1
NHR, C(O)N(R)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSO2R, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)OR,
1 1 1 1 1 1 1 1
NRC(O)OR, NRC(O)NHR, NRC(O)N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R)2, SO2NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1
SO2NHR, SO2N(R)2, NHS(O)R, NHSO2R, NRSO2R, NHSO2NHR, N(CH3)SO2N(CH3)R, (O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)
1 1 1A
NH2, C(N)NHR, C(N)N(R)2, CNOH, CNOCH3, C(O)NH2或C(O)OR ；
1 2 3 4 5
R 是R、R、R 或R ；
1A
R 是环烷基，环烯基或环炔基；
2 2A 2A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
3 3A 3A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
4
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
4A 4A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
5
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7
代基取代：R, NC(R )(R ), R, OR, SR, S(O)R, SO2R, NHR, N(R)2, C(O)R, C(O)
7 7 7 7 7 7 7 7
NH2, C(O)NHR, C(O)N(R)2, NHC(O)R, NRC(O)R, NHSO2R, NHC(O)OR, SO2NH2, SO2NHR,
7 7
SO2N(R)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)
1
NHC(O)CH(CH3)NHR, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br或I；
6
R 是C2-C5-螺烷基，其每个是未取代的或被下列取代：OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)或N(CH3)2；
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基，或与它们相连接的N一起形成R ；
6C
R 是氮丙啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未
替代的或被下列替代的CH2部分：O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2或NH；
7 8 9 10 11
R 是R、R、R 或R ；
8 8A 8A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
9 9A 9A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
10
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
10A 10A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
11
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
12 12 12 12 12 12 12 12 12
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
12 12 12 12 12 12 12
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
12 12 12 12 12 12
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
12 12 12 12
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
12 13 14 15 16
R 是R 、R 、R 或R ；
13 13A 13A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
14 14A 14A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
15
R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)
15A 15A
或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
16
R 是烷基，烯基或炔基；
1 26 27
Z 是R 或R ；
2 28 29 30
Z 是R 、R 或R ；
1A 2A 12A
Z 和Z 两个都不存在，或结合在一起形成CH2、CH2CH2或Z ；
12A
Z 是C2-C6-亚烷基，其具有一或两个被下列替代的CH2部分：NH，N(CH3)，S，S(O)或SO2；
1 37 37 37 37 37 37 37 37 37 37
L 是R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NHR ,
37 37 37 37 37
C(O)NH, C(O)NR , C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , SO2NH, SO2NHR , C(N)NH, C(N)NHR ；
26 26A 26A
R 是亚苯基，其是未稠合的，或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
27 27A 27A
R 是亚杂芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
28 28A 28A
R 是亚苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
29 29A 29A
R 是亚杂芳基，其是未稠合的或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
30
R 是亚环烷基，亚环烯基，亚杂环烷基或亚杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳
30A 30A
烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
37 37A
R 是键或R ；
37A
R 是亚烷基，亚烯基或亚炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R ,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R ,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR ,
37B 37B 37B 37B 37B
NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)
37B 37B 37B 37B 37B
NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
37B 37B
C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
37B
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
3 38 39 40
Z 是R 、R 或R ；
38 38A 38A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
39 39A 39A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
40
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
40A 40A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
26 27 1A 2A
其中R 和R 代表的部分是未取代的或取代的(即，如果Z 和Z 不存在)或进一步
1A 2A 41 41 41
未取代的或进一步被一个或多个下列取代基取代(即，如果Z 和Z 存在)：R , OR , SR ,
41 41 41 41 41 41 41 41
S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41 41
R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41
NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2,
41 41 41 41 41 41
C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)
41 41
H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
41 42 43 44 45
R 是R ，R ，R 或R ；
42 42A 42A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
43 43A 43A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
44
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
44A 44A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
45
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个独立地选自下列的取代基
46 46 46 46 46 46 46 46 46
取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
46 46 46 46 46 46 46 46 46 46
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
46 46 46 46 46 46 46
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
46 46 46 46 46 46
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
46 46 46 46
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
46 47 48 49
R 是烷基，烯基，炔基，R ，R 或R ；
47 47A 47A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
48 48A 48A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
49
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
49A 49A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
42 43 44 47 48 49
其中R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地
50 50 50 50 50 50 50 50
选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R ,
50 50 50 50 50 50 50 50 50
OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)
50 50 50 50 50 50 50 50
OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)
50 50 50 50 50
N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)
50 50 50 50 50
NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)
50
N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
50 51 52 53 54
R 是R ，R ，R 或R ；
51 51A 51A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
52 52A 52A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
53
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
53A 53A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
54
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
55 55 55 55 55 55 55 55 55
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
55 55 55 55 55 55 55 55 55 55
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
55 55 55 55 55 55 55
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
55 55 55 55 55 55
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
55 55 55 55
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
55
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地
57 57 57 57 57 57
选自下列的取代基取代或进一步取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
57 57 57 57 57 57 57 57 57
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
57 57 57 57 57 57 57
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
57 57 57 57 57 57
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
57 57
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
57 58 59 60 61
R 是R ，R ，R 或R ；
58 58A 58A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
59 59A 59A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
60
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
60A 60A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
61
R 是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取
62 62 62 62 62 62 62 62 62
代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)
62 62 62 62 62 62 62
OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2,
62 62 62 62 62 62
C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2,
62 62 62 62
SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
62 63 64 65 66
R 是R ，R ，R 或R ；
63 63A 63A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
64 64A 64A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
65
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
65A 65A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
66
R 是烷基，烯基（alkenyl）或烯基（alkenyl），其每个是未取代的或被一或两个或
67 67 67 67 67 67
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
67 67 67 67 67 67 67 67 67
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
67 67 67 67 67 67 67
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
67 67 67 67 67 67
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
67 67 67 67 67 67
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
67 67
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
67
R 是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；
58 59 60 63 64 65 67
其中R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自
68 68 68 68 68 68 68 68
下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R , NR S(O)2R , NHC(O)OR ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2, NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2,
68 68 68 68 68 68
C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R ,
68 68 68 68
SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
68 69 70 71 72
R 是R ，R ，R 或R ；
69 69A 69A
R 是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
70 70A 70A
R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
71
R 是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃
71A 71A
(heteroarene)或R 稠合；R 是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；
72
R 是烷基，烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl)，其每个是未取代的或被一或两个或
73 73 73 73 73 73
三个独立地选自下列的取代基取代：R , OR , SR , S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)
73 73 73 73 73 73 73 73 73
OR , OC(O)R , OC(O)OR , NH2, NHR , N(R )2, NHC(O)R , NR C(O)R , NHS(O)2R ,
73 73 73 73 73 73 73
NR S(O)2R , NHC(O)OR , NR C(O)OR , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR , NHC(O)N(R )2,
73 73 73 73 73 73
NR C(O)NHR , NR C(O)N(R )2, C(O)NH2, C(O)NHR , C(O)N(R )2, C(O)NHOH, C(O)
73 73 73 73 73 73
NHOR , C(O)NHSO2R , C(O)NR SO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2N(R )2, C(O)H, C(O)OH, C(N)
73 73
NH2, C(N)NHR , C(N)N(R )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I；
73
R 是烷基，烯基，烯基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和
69 70 71
R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I。

[0061] 在式(I)的另一个实施方案中，1
A 是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，噻吩
1A
基，三唑基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A
稠合；A 是杂环烯；
1
其中A 是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
R, OR, C(O)OR, NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)NHR, NHC(O)R, NRC(O)R, (O), NO2, F, Cl, Br, I, CF3；
1 2 3 4 5
R 是R、R、R 或R ；
2
R 是苯基；
3
R 是杂芳基；
4
R 是杂环烷基；
5 7 7 7 7
R 是烷基或烯基，其每个是未取代的或被下列取代：R, SR, N(R)2, NHC(O)R, F,
Cl, Br或I取代基；
7 8 9 10 11
R 是R、R、R 或R ；
8
R 是苯基；
9
R 是杂芳基；
10
R 是杂环烷基；
11
R 是烷基；
1 26
Z 是R ；
2 30
Z 是R ；
1 37
L 是R ；
26
R 是亚苯基；
30
R 是亚杂环烷基；
37 37A
R 是R ；
37A 37B
R 是亚烷基或亚烯基，其每个是未取代的或被R 取代；
37B
R 是苯基；
3 38 40
Z 是R 或R ；
38
R 是苯基；
40
R 是环烷基或环烯基；
26 27 41
其中R 和R 代表的部分是未取代的或被OR 取代；
41 42 43
R 是R 或R ；
42
R 是苯基，其是未稠合的或与杂芳烃(heteroarene)稠合；
43
R 是杂芳基，其是未稠合的或与杂芳烃(heteroarene)稠合；
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地
57 57 57
选自下列的取代基取代或进一步取代：R , OR , C(O)OR , F, Cl, Br或I；
57 58 61
R 是R 或R ；
58
R 是苯基；
61
R 是烷基；和
58
其中R 代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基取
代。

[0062] 在式(I)的一个实施方案中，A1是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三唑基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与1A 1A 1
苯、杂芳烃(heteroarene)或A 稠合；A 是杂环烯。在式(I)的另一个实施方案中，A 是
1 1
呋喃基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是咪唑基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是
1
异噻唑基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是异唑基。在式(I)的另一个实施方案
1 1
中，A 是吡唑基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是吡咯基。在式(I)的另一个实施方
1 1
案中，A 是噻唑基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是噻二唑基。在式(I)的另一个实
1 1
施方案中，A 是噻吩基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是
1 1
在式(I)的另一个实施方案中，A 是三唑基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是杂
1
环烷基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是杂环烯基。

[0063] 在式(I)的另一个实施方案中，A1是哌啶基。在式(I)的另一个实施方案中，A11
是吗啉基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(I)
1 1
的另一个实施方案中，A 是苯并噻吩-2-基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是苯并噻
1
唑-2-基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是苯并噻唑-2-基。在式(I)的另一个实施
1 1
方案中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是四
1
氢噻吩-3-基。在式(I)的另一个实施方案中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。
1
在式(I)的另一个实施方案中，A 是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。

[0064] 在式(I)的一个实施方案中，A1是未取代的。在式(I)的另一个实施方案中，A11 1 1 1
被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：R, OR, C(O)OR, NHR,
1 1 1 1 1 1
N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)NHR, NHC(O)R, NRC(O)R, (O), NO2, F, Cl, Br, I或CF3。在
1 1 1
式(I)的一个实施方案中，A 是未取代的。在式(I)的另一个实施方案中，A 被NHR 取代。
1 1 1
在式(I)的另一个实施方案中，A 被NHR 和NO2取代。在式(I)的另一个实施方案中，A 被
1 1 1 1
NHR 取代。在式(I)的另一个实施方案中，A 被NRC(O)R 取代。在式(I)的另一个实施方
1 1 1 1 1
案中，A 被N(R)2取代。在式(I)的另一个实施方案中，A 被C(N)C(O)R 和R 取代。在式
1 1 1 1
(I)的另一个实施方案中，A 被NHC(O)R 和R 取代。在式(I)的另一个实施方案中，A 被
1 1 1
R 取代。在式(I)的另一个实施方案中，A 被两个独立地选自R 的取代基取代。在式(I)
1 1
的另一个实施方案中，A 被Cl取代。在式(I)的另一个实施方案中，A 被CF3取代。在式
1 1
(I)的另一个实施方案中，A 被F取代。在式(I)的另一个实施方案中，A 被三个独立地选
1 1 1 1 1
自R 和C(O)OR 的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，A 是取代的R 和C(O)OR。
1 1 1
在式(I)的另一个实施方案中，A 是取代的R 和Cl。在式(I)的另一个实施方案中，A 是
1 1 1
取代的R 和Br。在式(I)的另一个实施方案中，A 被三个独立地选自R 的取代基取代。在
1 1 1
式(I)的另一个实施方案中，A 被C(O)NHR 取代。在式(I)的另一个实施方案中，A 被两
1 1 1
个独立地选自R 和Cl的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，A 被R 和NO2取代。
1 1 1
在式(I)的另一个实施方案中，A 是取代的NHR 和NO2。在式(I)的另一个实施方案中，A
1 1
被(O)取代。在式(I)的另一个实施方案中，A 被OR 取代。

[0065] 在式(I)的一个实施方案中，R1是苯基。在式(I)的另一个实施方案中，R1是吡唑1 1
基。在式(I)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(I)的另一个实施方案中，R 是异
1 1
唑基。在式(I)的另一个实施方案中，R 是哌啶基。在式(I)的另一个实施方案中，R
1 7
是未取代的烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R 是被一个或多个下列取代的烷基：R,
7 7 7
SR, N(R)2, NHC(O)R 或Cl。

[0066] 在式(I)的一个实施方案中，R7是苯基。在式(I)的另一个实施方案中，R7是甲7 7
基。在式(I)的另一个实施方案中，R 是异丙基。在式(I)的另一个实施方案中，R 是吡咯
7 7
啉基。在式(I)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(I)的另一个实施方案中，R 是四氢吡喃基。

[0067] 还另一个实施方案涉及具有式I的化合物，其是4-[4-(环己基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯
硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-[4-甲氧基-4-(3-甲基苄基)哌啶-1-基]苯甲酰胺；
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-[4-(3,3-二苯基丙-2-烯基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(苯硫基)乙基]
氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{ 乙酰基 [2-( 苯硫基 ) 乙基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 基 ) 磺酰
基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{甲基[2-(苯硫基)
乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基
(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰
胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异
丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯
甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-5,5- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨
基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；
N-{[(5Z)-5-(乙酰亚胺基)-4-甲基-4,5-二氢-1,3,4-噻二唑-2-基]磺酰
基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
N-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联
苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
N-({5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联
苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(6-氯咪唑并[2,1-b]
[1,3]噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)苯
甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻
唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-苯基-5-(三氟甲基)
噻吩-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌
嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯
甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三
唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-5-甲基-1,2-二苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡
唑-5-基)异唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-氯-3-甲基异噻
唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)
甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({5-[(E)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)乙烯基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[1-(2-氯乙基)-3,5-二
甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺；
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-N-(1-乙基丙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡
唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-硝基-5-哌啶-1-基
噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-异唑-5-基-2-呋
喃基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3,5-二甲基异
唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({4-硝基-5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]噻吩-2-基}磺酰基)
苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4-硝基噻吩-2-基)磺酰
基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4-硝基噻吩-2-基}磺酰基)苯甲
酰胺；
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-{4-[2-(三氟甲基)亚苄基]哌啶-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(1,1-二氧化四氢噻
吩-3-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯
并噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪 -1- 基 )-N-[(5,7- 二甲基 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并
[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲
基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)
氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻
唑-5-基}磺酰基)苯甲酰胺；
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)
氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}
磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。

[0068] 本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式(II)的化合物101 26 1
其中R 是H或如对R 的取代基所描述，A 如式(I)中所述。
1

[0069] 在式(II)的一个实施方案中，A 是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三唑基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或1A 1A 1
与苯、杂芳烃(heteroarene)或A 稠合；A 是杂环烯。在式(II)的另一个实施方案中，A
1
是呋喃基。在式(II)的另一个实施方案中，A 是咪唑基。在式(II)的另一个实施方案中，
1 1
A 是异噻唑基。在式(II)的另一个实施方案中，A 是异唑基。在式(II)的另一个实
1 1
施方案中，A 是吡唑基。在式(II)的另一个实施方案中，A 是吡咯基。在式(II)的另一个
1 1
实施方案中，A 是噻唑基。在式(II)的另一个实施方案中，A 是噻二唑基。在式(II)的
1 1
另一个实施方案中，A 是噻吩基。在式(II)的另一个实施方案中，A 是
1 1
在式(II)的另一个实施方案中，A 是三唑基。在式(II)的另一个实施方案中，A 是杂
1 1
环烷基。在式(II)的另一个实施方案中，A 是杂环烯基。在式(II)的另一个实施方案中，A
1
是哌啶基。在式(II)的另一个实施方案中，A 是吗啉基。在式(II)的另一个实施方案中，
1 1
A 是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(II)的另一个实施方案中，A 是苯并噻吩-2-基。
1
在式(II)的另一个实施方案中，A 是苯并噻唑-2-基。在式(II)的另一个实施方案中，
1 1
A 是苯并噻唑-2-基。在式(II)的另一个实施方案中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧
1
啶-2-基。在式(II)的另一个实施方案中，A 是四氢噻吩-3-基。在式(II)的另一个实
1 1
施方案中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(II)的另一个实施方案中，A是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。
1 1

[0070] 在式(II)的一个实施方案中，A 是未取代的。在式(II)的另一个实施方案中，A1 1 1 1
被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：R, OR, C(O)OR, NHR,
1 1 1 1 1 1
N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)NHR, NHC(O)R, NRC(O)R, (O), NO2, F, Cl, Br, I或CF3。在
1 1 1
式(II)的一个实施方案中，A 是未取代的。在式(II)的另一个实施方案中，A 被NHR 取
1 1
代。在式(II)的另一个实施方案中，A 被NHR 和NO2取代。在式(II)的另一个实施方案
1 1 1 1 1
中，A 被NHR 取代。在式(II)的另一个实施方案中，A 被NRC(O)R 取代。在式(II)的另
1 1 1 1 1
一个实施方案中，A 被N(R)2取代。在式(II)的另一个实施方案中，A 被C(N)C(O)R 和R
1 1 1
取代。在式(II)的另一个实施方案中，A 被NHC(O)R 和R 取代。在式(II)的另一个实施
1 1 1 1
方案中，A 被R 取代。在式(II)的另一个实施方案中，A 被两个独立地选自R 的取代基
1 1
取代。在式(II)的另一个实施方案中，A 被Cl取代。在式(II)的另一个实施方案中，A
1
被CF3取代。在式(II)的另一个实施方案中，A 被F取代。在式(II)的另一个实施方案
1 1 1 1
中，A 被三个独立地选自R 和C(O)OR 的取代基取代。在式(II)的另一个实施方案中，A
1 1 1 1
是取代的R 和C(O)OR。在式(II)的另一个实施方案中，A 是取代的R 和Cl。在式(II)
1 1 1
的另一个实施方案中，A 是取代的R 和Br。在式(II)的另一个实施方案中，A 被三个独立
1 1 1
地选自R 的取代基取代。在式(II)的另一个实施方案中，A 被C(O)NHR 取代。在式(II)
1 1
的另一个实施方案中，A 被两个独立地选自R 和Cl的取代基取代。在式(II)的另一个实
1 1 1 1
施方案中，A 被R 和NO2取代。在式(II)的另一个实施方案中，A 是取代的NHR 和NO2。
1 1 1
在式(II)的另一个实施方案中，A 被(O)取代。在式(II)的另一个实施方案中，A 被OR取代。

[0071] 在式(II)的一个实施方案中，R1是苯基。在式(II)的另一个实施方案中，R1是1 1
吡唑基。在式(II)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(II)的另一个实施方案中，R
1
是异唑基。在式(II)的另一个实施方案中，R 是哌啶基。在式(II)的另一个实施方
1 1
案中，R 是未取代的烷基。在式(II)的另一个实施方案中，R 是被一个或多个下列取代的
7 7 7 7
烷基：R, SR, N(R)2, NHC(O)R 或Cl。

[0072] 在式(II)的一个实施方案中，R7是苯基。在式(II)的另一个实施方案中，R7是甲7 7
基。在式(II)的另一个实施方案中，R 是异丙基。在式(II)的另一个实施方案中，R 是
7
吡咯啉基。在式(II)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(II)的另一个实施方案中，
7
R 是四氢吡喃基。

[0073] 还另一个实施方案涉及具有式II的化合物，其是4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(苯硫基)乙基]
氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(4-{ 乙酰基 [2-( 苯硫基 ) 乙基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 基 ) 磺酰
基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{甲基[2-(苯硫基)
乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基
(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰
胺；
N-{[(5Z)-5-(乙酰亚胺基)-4-甲基-4,5-二氢-1,3,4-噻二唑-2-基]磺酰
基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
N-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联
苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
N-({5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联
苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(6-氯咪唑并[2,1-b]
[1,3]噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)苯
甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻
唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-苯基-5-(三氟甲基)
噻吩-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌
嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯
甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三
唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-5-甲基-1,2-二苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡
唑-5-基)异唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-氯-3-甲基异噻
唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；
N-[(5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)
甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({5-[(E)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)乙烯基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[1-(2-氯乙基)-3,5-二
甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺；
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-N-(1-乙基丙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡
唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-硝基-5-哌啶-1-基
噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-异唑-5-基-2-呋
喃基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3,5-二甲基异
唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。

[0074] 本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式(III)的化合物101 26 1
其中R 是H或如对R 的取代基所描述，A 如式(I)中所述。

[0075] 在式(III)的一个实施方案中，A1是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三唑基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或1A 1A
与苯、杂芳烃(heteroarene)或A 稠合；A 是杂环烯。在式(III)的另一个实施方案中，
1 1
A 是呋喃基。在式(III)的另一个实施方案中，A 是咪唑基。在式(III)的另一个实施方
1 1
案中，A 是异噻唑基。在式(III)的另一个实施方案中，A 是异唑基。在式(III)的另
1 1
一个实施方案中，A 是吡唑基。在式(III)的另一个实施方案中，A 是吡咯基。在式(III)
1 1
的另一个实施方案中，A 是噻唑基。在式(III)的另一个实施方案中，A 是噻二唑基。在
1 1
式(III)的另一个实施方案中，A 是噻吩基。在式(III)的另一个实施方案中，A 是
1 1
在式(III)的另一个实施方案中，A 是三唑基。在式(III)的另一个实施方案中，A
1
是杂环烷基。在式(III)的另一个实施方案中，A 是杂环烯基。在式(III)的另一个实施
1 1
方案中，A 是哌啶基。在式(III)的另一个实施方案中，A 是吗啉基。在式(III)的另一
1 1
个实施方案中，A 是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(III)的另一个实施方案中，A 是
1
苯并噻吩-2-基。在式(III)的另一个实施方案中，A 是苯并噻唑-2-基。在式(III)的
1 1
另一个实施方案中，A 是苯并噻唑-2-基。在式(III)的另一个实施方案中，A 是[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(III)的另一个实施方案中，A 是四氢噻吩-3-基。在
1
式(III)的另一个实施方案中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(III)的
1
另一个实施方案中，A 是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。

[0076] 在式(III)的一个实施方案中，A1是未取代的。在式(III)的另一个实施方案1 1 1 1
中，A 被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：R, OR, C(O)OR,
1 1 1 1 1 1 1
NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)NHR, NHC(O)R, NRC(O)R, (O), NO2, F, Cl, Br, I或
1 1
CF3。在式(III)的一个实施方案中，A 是未取代的。在式(III)的另一个实施方案中，A
1 1 1
被NHR 取代。在式(III)的另一个实施方案中，A 被NHR 和NO2取代。在式(III)的另一
1 1 1 1 1
个实施方案中，A 被NHR 取代。在式(III)的另一个实施方案中，A 被NRC(O)R 取代。在
1 1 1
式(III)的另一个实施方案中，A 被N(R)2取代。在式(III)的另一个实施方案中，A 被
1 1 1 1 1
C(N)C(O)R 和R 取代。在式(III)的另一个实施方案中，A 被NHC(O)R 和R 取代。在式
1 1 1
(III)的另一个实施方案中，A 被R 取代。在式(III)的另一个实施方案中，A 被两个独
1 1
立地选自R 的取代基取代。在式(III)的另一个实施方案中，A 被Cl取代。在式(III)
1 1
的另一个实施方案中，A 被CF3取代。在式(III)的另一个实施方案中，A 被F取代。在式
1 1 1
(III)的另一个实施方案中，A 被三个独立地选自R 和C(O)OR 的取代基取代。在式(III)
1 1 1 1
的另一个实施方案中，A 是取代的R，和C(O)OR。在式(III)的另一个实施方案中，A 是取
1 1 1
代的R，和Cl。在式(III)的另一个实施方案中，A 是取代的R，和Br。在式(III)的另一
1 1
个实施方案中，A 被三个独立地选自R 的取代基取代。在式(III)的另一个实施方案中，
1 1 1 1
A 被C(O)NHR 取代。在式(III)的另一个实施方案中，A 被两个独立地选自R 和Cl的取
1 1
代基取代。在式(III)的另一个实施方案中，A 被R 和NO2取代。在式(III)的另一个实
1 1 1
施方案中，A 是取代的NHR 和NO2。在式(III)的另一个实施方案中，A 被(O)取代。在式
1 1
(III)的另一个实施方案中，A 被OR 取代。

[0077] 在式(III)的一个实施方案中，R1是苯基。在式(III)的另一个实施方案中，R1是1
吡唑基。在式(III)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(III)的另一个实施方案中，
1 1
R 是异唑基。在式(III)的另一个实施方案中，R 是哌啶基。在式(III)的另一个实
1 1
施方案中，R 是未取代的烷基。在式(III)的另一个实施方案中，R 是被一个或多个下列
7 7 7 7
取代的烷基：R, SR, N(R)2, NHC(O)R 或Cl。

[0078] 在式(III)的一个实施方案中，R7是苯基。在式(III)的另一个实施方案中，R7是7 7
甲基。在式(III)的另一个实施方案中，R 是异丙基。在式(III)的另一个实施方案中，R
7
是吡咯啉基。在式(III)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(III)的另一个实施方
7
案中，R 是四氢吡喃基。

[0079] 还另一个实施方案涉及具有式III的化合物，其是4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-5,5- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨
基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({4-硝基-5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]噻吩-2-基}磺酰基)
苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4-硝基噻吩-2-基)磺酰
基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4-硝基噻吩-2-基}磺酰基)苯甲
酰胺；
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪 -1- 基 )-N-[(5,7- 二甲基 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并
[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲
基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)
氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻
唑-5-基}磺酰基)苯甲酰胺；
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)
氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}
磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。

[0080] 本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式(IV)的化合物102 42 1 3
其中一个R 是与吲哚的连结点，其余的是H或如对R 上的取代基所描述，A 和Z 如
式(I)中所述。

[0081] 在式(IV)的一个实施方案中，A1是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三唑基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或1A 1A 1
与苯、杂芳烃(heteroarene)或A 稠合；A 是杂环烯。在式(IV)的另一个实施方案中，A
1
是呋喃基。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是咪唑基。在式(IV)的另一个实施方案中，
1 1
A 是异噻唑基。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是异唑基。在式(IV)的另一个实
1 1
施方案中，A 是吡唑基。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是吡咯基。在式(IV)的另一个
1 1
实施方案中，A 是噻唑基。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是噻二唑基。在式(IV)的
1 1
另一个实施方案中，A 是噻吩基。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是
1 1
在式(IV)的另一个实施方案中，A 是三唑基。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是杂
1 1
环烷基。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是杂环烯基。在式(IV)的另一个实施方案中，A
1
是哌啶基。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是吗啉基。在式(IV)的另一个实施方案中，
1 1
A 是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是苯并噻吩-2-基。
1
在式(IV)的另一个实施方案中，A 是苯并噻唑-2-基。在式(IV)的另一个实施方案中，
1 1
A 是苯并噻唑-2-基。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧
1
啶-2-基。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是四氢噻吩-3-基。在式(IV)的另一个实
1 1
施方案中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(IV)的另一个实施方案中，A是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。

[0082] 在式(IV)的一个实施方案中，A1是未取代的。在式(IV)的另一个实施方案中，A11 1 1 1
被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：R, OR, C(O)OR, NHR,
1 1 1 1 1 1
N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)NHR, NHC(O)R, NRC(O)R, (O), NO2, F, Cl, Br, I或CF3。
1 1 1
在式(IV)的一个实施方案中，A 是未取代的。在式(IV)的另一个实施方案中，A 被NHR
1 1
取代。在式(IV)的另一个实施方案中，A 被NHR 和NO2取代。在式(IV)的另一个实施方
1 1 1 1 1
案中，A 被NHR 取代。在式(IV)的另一个实施方案中，A 被NRC(O)R 取代。在式(IV)的
1 1 1 1
另一个实施方案中，A 被N(R)2取代。在式(IV)的另一个实施方案中，A 被C(N)C(O)R 和
1 1 1 1
R 取代。在式(IV)的另一个实施方案中，A 被NHC(O)R 和R 取代。在式(IV)的另一个实
1 1 1 1
施方案中，A 被R 取代。在式(IV)的另一个实施方案中，A 被两个独立地选自R 的取代
1
基取代。在式(IV)的另一个实施方案中，A 被Cl取代。在式(IV)的另一个实施方案中，
1 1
A 被CF3取代。在式(IV)的另一个实施方案中，A 被F取代。在式(IV)的另一个实施方
1 1 1
案中，A 被三个独立地选自R 和C(O)OR 的取代基取代。在式(IV)的另一个实施方案中，
1 1 1 1 1
A 是取代的R，和C(O)OR。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是取代的R，和Cl。在式
1 1 1
(IV)的另一个实施方案中，A 是取代的R，和Br。在式(IV)的另一个实施方案中，A 被三
1 1 1
个独立地选自R 的取代基取代。在式(IV)的另一个实施方案中，A 被C(O)NHR 取代。在
1 1
式(IV)的另一个实施方案中，A 被两个独立地选自R 和Cl的取代基取代。在式(IV)的
1 1 1 1
另一个实施方案中，A 被R 和NO2取代。在式(IV)的另一个实施方案中，A 是取代的NHR
1
和NO2。在式(IV)的另一个实施方案中，A 被(O)取代。在式(IV)的另一个实施方案中，
1 1
A 被OR 取代。

[0083] 在式(IV)的一个实施方案中，R1是苯基。在式(IV)的另一个实施方案中，R1是1 1
吡唑基。在式(IV)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(IV)的另一个实施方案中，R
1
是异唑基。在式(IV)的另一个实施方案中，R 是哌啶基。在式(IV)的另一个实施方
1 1
案中，R 是未取代的烷基。在式(IV)的另一个实施方案中，R 是被一个或多个下列取代的
7 7 7 7
烷基：R, SR, N(R)2, NHC(O)R 或Cl。

[0084] 在式(IV)的一个实施方案中，R7是苯基。在式(IV)的另一个实施方案中，R7是甲7 7
基。在式(IV)的另一个实施方案中，R 是异丙基。在式(IV)的另一个实施方案中，R 是
7
吡咯啉基。在式(IV)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(IV)的另一个实施方案中，
7
R 是四氢吡喃基。

[0085] 本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式(V)的化合物其中一个R102是与吲唑的连结点，其余的是H或如对R42上的取代基所描述，A1和Z3如式(I)中所述。

[0086] 在式(V)的一个实施方案中，A1是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三唑基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A1A稠合；A1A是杂环烯。在式(V)的另一个实施方案中，A1是呋喃基。在式(V)的另一个实施方案中，A1是咪唑基。在式(V)的另一个实施方案中，A1是1
异噻唑基。在式(V)的另一个实施方案中，A 是异唑基。在式(V)的另一个实施方案
1 1
中，A 是吡唑基。在式(V)的另一个实施方案中，A 是吡咯基。在式(V)的另一个实施方
1 1
案中，A 是噻唑基。在式(V)的另一个实施方案中，A 是噻二唑基。在式(V)的另一个实
1 1
施方案中，A 是噻吩基。在式(V)的另一个实施方案中，A 是
1 1
在式(V)的另一个实施方案中，A 是三唑基。在式(V)的另一个实施方案中，A 是杂
1 1
环烷基。在式(V)的另一个实施方案中，A 是杂环烯基。在式(V)的另一个实施方案中，A
1 1
是哌啶基。在式(V)的另一个实施方案中，A 是吗啉基。在式(V)的另一个实施方案中，A
1
是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(V)的另一个实施方案中，A 是苯并噻吩-2-基。在
1 1
式(V)的另一个实施方案中，A 是苯并噻唑-2-基。在式(V)的另一个实施方案中，A 是苯
1
并噻唑-2-基。在式(V)的另一个实施方案中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。
1 1
在式(V)的另一个实施方案中，A 是四氢噻吩-3-基。在式(V)的另一个实施方案中，A 是
1
[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(V)的另一个实施方案中，A 是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。

[0087] 在式(V)的一个实施方案中，A1是未取代的。在式(V)的另一个实施方案中，A11 1 1 1
被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：R, OR, C(O)OR, NHR,
1 1 1 1 1 1
N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)NHR, NHC(O)R, NRC(O)R, (O), NO2, F, Cl, Br, I或CF3。在
1 1 1
式(V)的一个实施方案中，A 是未取代的。在式(V)的另一个实施方案中，A 被NHR 取代。
1 1 1
在式(V)的另一个实施方案中，A 被NHR 和NO2取代。在式(V)的另一个实施方案中，A 被
1 1 1 1
NHR 取代。在式(V)的另一个实施方案中，A 被NRC(O)R 取代。在式(V)的另一个实施方
1 1 1 1 1
案中，A 被N(R)2取代。在式(V)的另一个实施方案中，A 被C(N)C(O)R 和R 取代。在式
1 1 1 1
(V)的另一个实施方案中，A 被NHC(O)R 和R 取代。在式(V)的另一个实施方案中，A 被
1 1 1
R 取代。在式(V)的另一个实施方案中，A 被两个独立地选自R 的取代基取代。在式(V)
1 1
的另一个实施方案中，A 被Cl取代。在式(V)的另一个实施方案中，A 被CF3取代。在式
1 1
(V)的另一个实施方案中，A 被F取代。在式(V)的另一个实施方案中，A 被三个独立地选
1 1 1 1 1
自R 和C(O)OR 的取代基取代。在式(V)的另一个实施方案中，A 是取代的R，和C(O)OR。
1 1 1
在式(V)的另一个实施方案中，A 是取代的R，和Cl。在式(V)的另一个实施方案中，A 是
1 1 1
取代的R，和Br。在式(V)的另一个实施方案中，A 被三个独立地选自R 的取代基取代。
1 1 1
在式(V)的另一个实施方案中，A 被C(O)NHR 取代。在式(V)的另一个实施方案中，A 被
1 1 1
两个独立地选自R 和Cl的取代基取代。在式(V)的另一个实施方案中，A 被R 和NO2取
1 1
代。在式(V)的另一个实施方案中，A 是取代的NHR 和NO2。在式(V)的另一个实施方案
1 1 1
中，A 被(O)取代。在式(V)的另一个实施方案中，A 被OR 取代。

[0088] 在式(V)的一个实施方案中，R1是苯基。在式(V)的另一个实施方案中，R1是吡唑1 1
基。在式(V)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(V)的另一个实施方案中，R 是异
1 1
唑基。在式(V)的另一个实施方案中，R 是哌啶基。在式(V)的另一个实施方案中，R
1 7
是未取代的烷基。在式(V)的另一个实施方案中，R 是被一个或多个下列取代的烷基：R,
7 7 7
SR, N(R)2, NHC(O)R, or Cl. .
7 7
在式(V)的一个实施方案中，R 是苯基。在式(V)的另一个实施方案中，R 是甲基。在
7 7
式(V)的另一个实施方案中，R 是异丙基。在式(V)的另一个实施方案中，R 是吡咯啉基。
7 7
在式(V)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(V)的另一个实施方案中，R 是四氢吡喃基。

[0089] 还另一个实施方案涉及具有式V的化合物，其是(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)
氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}
磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。

[0090] 本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式(VI)的化合物102 42 1
其中一个R 是与苯并咪唑的连结点，其余的是H或如对R 上的取代基所描述，A 和
3
Z 如式(I)中所述。

[0091] 在式(VI)的一个实施方案中，A1是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三唑基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或1A 1A 1
与苯、杂芳烃(heteroarene)或A 稠合；A 是杂环烯。在式(VI)的另一个实施方案中，A
1
是呋喃基。在式(VI)的另一个实施方案中，A 是咪唑基。在式(VI)的另一个实施方案中，
1 1
A 是异噻唑基。在式(VI)的另一个实施方案中，A 是异唑基。在式(VI)的另一个实
1 1
施方案中，A 是吡唑基。在式(VI)的另一个实施方案中，A 是吡咯基。在式(VI)的另一个
1 1
实施方案中，A 是噻唑基。在式(VI)的另一个实施方案中，A 是噻二唑基。在式(VI)的
1 1
另一个实施方案中，A 是噻吩基。在式(VI)的另一个实施方案中，A 是三唑基。在式(VI)
1 1
的另一个实施方案中，A 是杂环烷基。在式(VI)的另一个实施方案中，A 是杂环烯基。在
1 1
式(VI)的另一个实施方案中，A 是哌啶基。在式(VI)的另一个实施方案中，A 是吗啉基。
1
在式(VI)的另一个实施方案中，A 是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(VI)的另一个实
1 1
施方案中，A 是苯并噻吩-2-基。在式(VI)的另一个实施方案中，A 是苯并噻唑-2-基。
1
在式(VI)的另一个实施方案中，A 是苯并噻唑-2-基。在式(VI)的另一个实施方案中，
1 1
A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(VI)的另一个实施方案中，A 是四氢噻
1
吩-3-基。在式(VI)的另一个实施方案中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在
1
式(VI)的另一个实施方案中，A 是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。

[0092] 在式(VI)的一个实施方案中，A1是未取代的。在式(VI)的另一个实施方案中，A11 1 1 1
被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：R, OR, C(O)OR, NHR,
1 1 1 1 1 1
N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)NHR, NHC(O)R, NRC(O)R, (O), NO2, F, Cl, Br, I或CF3。
1 1 1
在式(VI)的一个实施方案中，A 是未取代的。在式(VI)的另一个实施方案中，A 被NHR
1 1
取代。在式(VI)的另一个实施方案中，A 被NHR 和NO2取代。在式(VI)的另一个实施方
1 1 1 1 1
案中，A 被NHR 取代。在式(VI)的另一个实施方案中，A 被NRC(O)R 取代。在式(VI)的
1 1 1 1
另一个实施方案中，A 被N(R)2取代。在式(VI)的另一个实施方案中，A 被C(N)C(O)R 和
1 1 1 1
R 取代。在式(VI)的另一个实施方案中，A 被NHC(O)R 和R 取代。在式(VI)的另一个实
1 1 1 1
施方案中，A 被R 取代。在式(VI)的另一个实施方案中，A 被两个独立地选自R 的取代
1
基取代。在式(VI)的另一个实施方案中，A 被Cl取代。在式(VI)的另一个实施方案中，
1 1
A 被CF3取代。在式(VI)的另一个实施方案中，A 被F取代。在式(VI)的另一个实施方
1 1 1
案中，A 被三个独立地选自R 和C(O)OR 的取代基取代。在式(VI)的另一个实施方案中，
1 1 1 1 1
A 是取代的R，和C(O)OR。在式(VI)的另一个实施方案中，A 是取代的R，和Cl。在式
1 1 1
(VI)的另一个实施方案中，A 是取代的R，和Br。在式(VI)的另一个实施方案中，A 被三
1 1 1
个独立地选自R 的取代基取代。在式(VI)的另一个实施方案中，A 被C(O)NHR 取代。在
1 1
式(VI)的另一个实施方案中，A 被两个独立地选自R 和Cl的取代基取代。在式(VI)的
1 1 1 1
另一个实施方案中，A 被R 和NO2取代。在式(VI)的另一个实施方案中，A 是取代的NHR
1
和NO2。在式(VI)的另一个实施方案中，A 被(O)取代。在式(VI)的另一个实施方案中，
1 1
A 被OR 取代。

[0093] 在式(VI)的一个实施方案中，R1是苯基。在式(VI)的另一个实施方案中，R1是1 1
吡唑基。在式(VI)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(VI)的另一个实施方案中，R
1
是异唑基。在式(VI)的另一个实施方案中，R 是哌啶基。在式(VI)的另一个实施方
1 1
案中，R 是未取代的烷基。在式(VI)的另一个实施方案中，R 是被一个或多个下列取代的
7 7 7 7
烷基：R, SR, N(R)2, NHC(O)R 或Cl。

[0094] 在式(VI)的一个实施方案中，R7是苯基。在式(VI)的另一个实施方案中，R7是甲7 7
基。在式(VI)的另一个实施方案中，R 是异丙基。在式(VI)的另一个实施方案中，R 是
7
吡咯啉基。在式(VI)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(VI)的另一个实施方案中，
7
R 是四氢吡喃基。

[0095] 还另一个实施方案涉及具有式VI的化合物，其是(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)
氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻
唑-5-基}磺酰基)苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。

[0096] 本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式(VII)的化合物102 42 1 3
其中一个R 是与吡啶的连结点，其余的是H或如对R 上的取代基所描述，A 和Z 如
式(I)中所述。
1

[0097] 在式(VII)的一个实施方案中，A 是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三唑基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或1A 1A
与苯、杂芳烃(heteroarene)或A 稠合；A 是杂环烯。在式(VII)的另一个实施方案中，
1 1
A 是呋喃基。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是咪唑基。在式(VII)的另一个实施方
1 1
案中，A 是异噻唑基。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是异唑基。在式(VII)的另
1 1
一个实施方案中，A 是吡唑基。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是吡咯基。在式(VII)
1 1
的另一个实施方案中，A 是噻唑基。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是噻二唑基。在式
1 1
(VII)的另一个实施方案中，A 是噻吩基。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是三唑基。
1 1
在式(VII)的另一个实施方案中，A 是杂环烷基。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是
1
杂环烯基。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是哌啶基。在式(VII)的另一个实施方案
1 1
中，A 是吗啉基。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式
1 1
(VII)的另一个实施方案中，A 是苯并噻吩-2-基。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是
1
苯并噻唑-2-基。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是苯并噻唑-2-基。在式(VII)的另
1
一个实施方案中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(VII)的另一个实施方案
1 1
中，A 是四氢噻吩-3-基。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]
1
嘧啶-2-基。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。
1

[0098] 在式(VII)的一个实施方案中，A 是未取代的。在式(VII)的另一个实施方案1 1 1 1
中，A 被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：R, OR, C(O)OR,
1 1 1 1 1 1 1
NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)NHR, NHC(O)R, NRC(O)R, (O), NO2, F, Cl, Br, I或
1 1
CF3。在式(VII)的一个实施方案中，A 是未取代的。在式(VII)的另一个实施方案中，A
1 1 1
被NHR 取代。在式(VII)的另一个实施方案中，A 被NHR 和NO2取代。在式(VII)的另一
1 1 1 1 1
个实施方案中，A 被NHR 取代。在式(VII)的另一个实施方案中，A 被NRC(O)R 取代。在
1 1 1
式(VII)的另一个实施方案中，A 被N(R)2取代。在式(VII)的另一个实施方案中，A 被
1 1 1 1 1
C(N)C(O)R 和R 取代。在式(VII)的另一个实施方案中，A 被NHC(O)R 和R 取代。在式
1 1 1
(VII)的另一个实施方案中，A 被R 取代。在式(VII)的另一个实施方案中，A 被两个独
1 1
立地选自R 的取代基取代。在式(VII)的另一个实施方案中，A 被Cl取代。在式(VII)
1 1
的另一个实施方案中，A 被CF3取代。在式(VII)的另一个实施方案中，A 被F取代。在式
1 1 1
(VII)的另一个实施方案中，A 被三个独立地选自R 和C(O)OR 的取代基取代。在式(VII)
1 1 1 1
的另一个实施方案中，A 是取代的R，和C(O)OR。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是取
1 1 1
代的R，和Cl。在式(VII)的另一个实施方案中，A 是取代的R，和Br。在式(VII)的另一
1 1
个实施方案中，A 被三个独立地选自R 的取代基取代。在式(VII)的另一个实施方案中，
1 1 1 1
A 被C(O)NHR 取代。在式(VII)的另一个实施方案中，A 被两个独立地选自R 和Cl的取
1 1
代基取代。在式(VII)的另一个实施方案中，A 被R 和NO2取代。在式(VII)的另一个实
1 1 1
施方案中，A 是取代的NHR，和NO2。在式(VII)的另一个实施方案中，A 被(O)取代。在
1 1
式(VII)的另一个实施方案中，A 被OR 取代。

[0099] 在式(VII)的一个实施方案中，R1是苯基。在式(VII)的另一个实施方案中，R1是1
吡唑基。在式(VII)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(VII)的另一个实施方案中，
1 1
R 是异唑基。在式(VII)的另一个实施方案中，R 是哌啶基。在式(VII)的另一个实
1 1
施方案中，R 是未取代的烷基。在式(VII)的另一个实施方案中，R 是被一个或多个下列
7 7 7 7
取代的烷基：R, SR, N(R)2, NHC(O)R 或Cl。

[0100] 在式(VII)的一个实施方案中，R7是苯基。在式(VII)的另一个实施方案中，R7是7 7
甲基。在式(VII)的另一个实施方案中，R 是异丙基。在式(VII)的另一个实施方案中，R
7
是吡咯啉基。在式(VII)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(VII)的另一个实施方
7
案中，R 是四氢吡喃基。

[0101] 本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式(VIII)的化合物102 42 1 3
其中每个R 独立地是H或如对R 上的取代基所描述，A 和Z 如式(I)中所述。

[0102] 在式(VIII)的一个实施方案中，A1是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三唑基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或1A 1A
与苯、杂芳烃(heteroarene)或A 稠合；A 是杂环烯。在式(VIII)的另一个实施方案中，
1 1
A 是呋喃基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是咪唑基。在式(VIII)的另一个实施
1 1
方案中，A 是异噻唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是异唑基。在式(VIII)
1 1
的另一个实施方案中，A 是吡唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是吡咯基。在式
1 1
(VIII)的另一个实施方案中，A 是噻唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是噻二唑
1 1
基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是噻吩基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A
1
是三唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是杂环烷基。在式(VIII)的另一个实施
1 1
方案中，A 是杂环烯基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是哌啶基。在式(VIII)的
1 1
另一个实施方案中，A 是吗啉基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是二氢-1,3,4-噻
1
二唑-2-基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是苯并噻吩-2-基。在式(VIII)的另
1 1
一个实施方案中，A 是苯并噻唑-2-基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是苯并噻
1
唑-2-基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。
1
在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是四氢噻吩-3-基。在式(VIII)的另一个实施方案
1 1
中，A 是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。

[0103] 在式(VIII)的一个实施方案中，A1是未取代的。在式(VIII)的另一个实施方案1 1 1 1
中，A 被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代：R, OR, C(O)OR,
1 1 1 1 1 1 1
NHR, N(R)2, C(N)C(O)R, C(O)NHR, NHC(O)R, NRC(O)R, (O), NO2, F, Cl, Br, I或
1 1
CF3。在式(VIII)的一个实施方案中，A 是未取代的。在式(VIII)的另一个实施方案中，A
1 1 1
被NHR 取代。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 被NHR 和NO2取代。在式(VIII)的另
1 1 1 1 1
一个实施方案中，A 被NHR 取代。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 被NRC(O)R 取代。
1 1
在式(VIII)的另一个实施方案中，A 被N(R)2取代。在式(VIII)的另一个实施方案中，
1 1 1 1 1 1
A 被C(N)C(O)R 和R 取代。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 被NHC(O)R 和R 取代。
1 1 1
在式(VIII)的另一个实施方案中，A 被R 取代。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 被
1 1
两个独立地选自R 的取代基取代。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 被Cl取代。在式
1 1
(VIII)的另一个实施方案中，A 被CF3取代。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 被F取
1 1 1
代。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 被三个独立地选自R 和C(O)OR 的取代基取代。
1 1 1
在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是取代的R，和C(O)OR。在式(VIII)的另一个实施
1 1 1 1
方案中，A 是取代的R，和Cl。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 是取代的R，和Br。在
1 1
式(VIII)的另一个实施方案中，A 被三个独立地选自R 的取代基取代。在式(VIII)的另
1 1 1
一个实施方案中，A 被C(O)NHR 取代。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 被两个独立地
1 1 1
选自R 和Cl的取代基取代。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 被R 和NO2取代。在式
1 1
(VIII)的另一个实施方案中，A 是取代的NHR，和NO2。在式(VIII)的另一个实施方案中，
1 1 1
A 被(O)取代。在式(VIII)的另一个实施方案中，A 被OR 取代。

[0104] 在式(VIII)的一个实施方案中，R1是苯基。在式(VIII)的另一个实施方案中，R11
是吡唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(VIII)的另一个实施方
1 1
案中，R 是异唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中，R 是哌啶基。在式(VIII)的
1 1
另一个实施方案中，R 是未取代的烷基。在式(VIII)的另一个实施方案中，R 是被一个或
7 7 7 7
多个下列取代的烷基：R, SR, N(R)2, NHC(O)R 或Cl。

[0105] 在式(VIII)的一个实施方案中，R7是苯基。在式(VIII)的另一个实施方案中，R77
是甲基。在式(VIII)的另一个实施方案中，R 是异丙基。在式(VIII)的另一个实施方案
7 7
中，R 是吡咯啉基。在式(VIII)的另一个实施方案中，R 是吗啉基。在式(VIII)的另一
7
个实施方案中，R 是四氢吡喃基。

[0106] 还另一个实施方案涉及具有式VIII的化合物，其是(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲
基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-4,4- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。

[0107] 药物组合物、组合疗法、治疗方法和给药另一个实施方案包括药物组合物，其包含式(I)的化合物和赋形剂。

[0108] 还另一个实施方案包括治疗哺乳动物的癌症的方法，该方法包括：给予其治疗可接受数量的具有式(I)的化合物。

[0109] 还另一个实施方案包括治疗哺乳动物的自身免疫性疾病的方法，该方法包括：给予其治疗可接受数量的具有式(I)的化合物。

[0110] 还另一个实施方案涉及治疗疾病的组合物，在该疾病期间，抗凋亡Bcl-2蛋白被表达，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。

[0111] 还另一个实施方案涉及治疗患者的疾病的方法，在该疾病期间，抗凋亡Bcl-2蛋白被表达，所述方法包括：给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物。

[0112] 还另一个实施方案涉及治疗下列的组合物：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。

[0113] 还另一个实施方案涉及在患者中治疗下列的方法：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述方法包括给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物。

[0114] 还另一个实施方案涉及治疗疾病的组合物，在该疾病期间，抗凋亡Bcl-2蛋白被表达，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种额外治疗剂或一种以上的额外治疗剂。

[0115] 还另一个实施方案涉及治疗患者疾病的方法，在该疾病期间，抗凋亡Bcl-2蛋白被表达，所述方法包括：给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种额外治疗剂或一种以上额外治疗剂。

[0116] 还另一个实施方案涉及治疗下列的组合物：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种额外治疗剂或一种以上额外治疗剂。

[0117] 还另一个实施方案涉及在患者中治疗下列的方法：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述方法包括给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种额外治疗剂或一种以上额外治疗剂。

[0118] 具有式(I)的化合物的代谢物(通过体外或体内代谢过程产生)也可以具有治疗与抗凋亡Bcl-2蛋白有关的疾病的实用性。

[0119] 可以体外或体内代谢形成具有式(I)的化合物的某些前体化合物也可以具有治疗与抗凋亡Bcl-2蛋白的表达有关的疾病的实用性。

[0120] 具有式(I)的化合物可以以酸加成盐、碱加成盐或两性离子形态存在。化合物的盐是在化合物的分离期间或纯化之后制备的。化合物的酸加成盐是衍生自化合物与酸反应的那些盐。例如，本发明包括化合物和其前体药物的乙酸盐，已二酸盐，海藻酸盐，碳酸氢盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，甲酸盐，富马酸盐，甘油磷酸盐，谷氨酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，马来酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。化合物的碱加成盐是衍生自化合物与阳离子(例如锂，钠，钾，钙和镁)的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应的那些盐。

[0121] 可以给予具有式(I)的化合物，例如，经颊、眼部、口服、渗透、胃肠外(肌肉内，腹膜内，胸骨内，静脉内，皮下)、直肠、局部、透皮或阴道给予。

[0122] 具有式(I)的化合物的治疗有效量取决于所治疗的接受者、所治疗的病症和其严重程度、含有化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续期间、化合物效能、其廓清率和是否共同给予另一种药物。用于制备以单剂量或分开剂量形式每日给予患者的组合物的具有式(I)的本发明化合物的量是大约0.03至大约200 mg/kg体重。单剂量组合物含有这些数量或其次多剂量的组合。

[0123] 具有式(I)的化合物可以在有或者没有赋形剂的条件下给予。赋形剂包括，例如，封入胶囊的物质或添加剂，例如吸收促进剂，抗氧化剂，粘合剂，缓冲剂，包覆剂，着色剂，稀释剂，崩解剂，乳化剂，膨胀剂，填料，调味剂，保湿剂，润滑剂，香料，防腐剂，发射剂，防粘剂，杀菌剂，甜味剂，增溶剂，湿润剂和其混合物。

[0124] 制备包含具有式(I)化合物的、以固体剂型口服给予的组合物的赋形剂包括，例如，琼脂，海藻酸，氢氧化铝，苯甲醇，苯甲酸苄酯，1,3-丁二醇，卡波姆，蓖麻油，纤维素，醋酸纤维素，可可脂，玉米淀粉，玉米油，棉子油，交联聚维酮，甘油二酯，乙醇，乙基纤维素，月桂酸乙酯，油酸乙酯，脂肪酸酯，明胶，胚芽油，葡萄糖，甘油，花生油，羟基丙基甲基纤维素，异丙醇，等渗盐水，乳糖，氢氧化镁，硬脂酸镁，麦芽，甘露糖醇，甘油一酯，橄榄油，花生油，磷酸钾盐，马铃薯淀粉，聚维酮，丙二醇，林格溶液，红花油，芝麻油，羧甲基纤维素钠，磷酸钠盐，月桂基磺酸钠，山梨糖醇钠，大豆油，硬脂酸，十八烷基富马酸盐，蔗糖，表面活性剂，滑石粉，黄芪胶，四氢糠醇，甘油三酯，水和其混合物。制备包含具有式(I)的本发明化合物的、以液体剂型通过眼部或口服给予的组合物的赋形剂包括，例如，1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉子油，乙醇，脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，胚芽油，花生油，甘油，异丙醇，橄榄油，聚乙二醇类，丙二醇，芝麻油，水和其混合物。制备包含具有式(I)的本发明化合物的、以渗透形式给药的组合物的赋形剂包括，例如，氯氟代烃，乙醇，水和其混合物。制备包含具有式(I)的本发明化合物的、胃肠外给药的组合物的赋形剂包括，例如，1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉子油，右旋糖，胚芽油，花生油，脂质体，油酸，橄榄油，花生油，林格溶液，红花油，芝麻油，大豆油，U.S.P.或等渗氯化钠溶液，水和其混合物。制备包含具有式(I)的本发明化合物的、以直肠或阴道形式给药的组合物的赋形剂包括，例如，可可脂，聚乙二醇，蜡和其混合物。

[0125] 当与下列一起使用时，预计具有式(I)的化合物是有效的：烷基化剂，血管生成抑制剂，抗体，代谢拮抗剂，抗有丝分裂剂，抗增殖剂，抗病毒剂，极光激酶抑制剂，其它细胞程序死亡促进剂(例如，Bcl-xL，Bcl-w和Bfl-1)抑制剂，死亡受体途径的活化剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，BiTE(Bi特异性T细胞接合器（Engager）)抗体，抗体药物共轭物，生物反应改性剂，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂，细胞周期抑制剂，环加氧酶-2抑制剂，DVDs，白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白(HSP)-90抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，激素疗法，免疫，细胞程序死亡蛋白的抑制剂(IAPs)，插入抗生素，激酶抑制剂，驱动蛋白抑制剂，Jak2抑制剂，雷帕霉素抑制剂的温血动物靶向，微小RNA，分裂素-活化的胞外信号调节激酶抑制剂，多价结合蛋白，非甾体抗炎症的药物(NSAIDs)，聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，铂化学治疗，polo样激酶(Plk)抑制剂，磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，蛋白体抑制剂，嘌呤类似物，嘧啶类似物，受体酪氨酸激酶抑制剂，酒石酸麦角胺生物碱（etinoids）/三棱（deltoids）植物生物碱，小的抑制性核醣核酸(siRNAs)，局部异构酶抑制剂，泛素连接酶抑制剂，等等，和一或多种这些药剂的组合。

[0126] BiTE抗体是双特异性抗体，通过同时结合两个细胞，其引导T细胞攻击癌细胞。然后T细胞攻击靶向癌细胞。BiTE抗体的例子包括adecatumumab(Micromet MT201)，blinatumomab(Micromet MT103)等等。没有理论限制，T细胞引起靶向癌细胞的细胞程序死亡的机理之一是溶细胞颗粒组分的胞吐作用，该组分包括穿孔素和粒酶B。在这方面，已经证明，通过穿孔素和粒酶B两者，Bcl-2可以减弱细胞程序死亡的诱导。这些数据说明，当靶向癌细胞时，抑制Bcl-2可以提高T细胞引起的细胞毒素效果(V.R. Sutton, D.L. Vaux和J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158(12), 5783)。

[0127] SiRNAs是具有内源RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。变体不会消除细胞活性，而是赋予增加的稳定性和/或增加的细胞效能。化学修饰的例子包括硫代磷酸酯基团，2'-脱氧核苷酸，含有2'-OCH3-的核糖核苷酸，2'-F-核糖核苷酸，2'-甲氧基乙基核糖核苷酸，其组合等等。siRNA可以具有改变的长度(例如，10-200 bps)和结构(例如，发夹结构，单/双链，突起，缺口/空位，不匹配)，并且在细胞中加工，以便提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以在每个链(钝端)上或不对称端(突出)具有相同数目的核苷酸。
1-2个核苷酸的突出可以存在于有义和/或反义链上，以及存在于所给定链的5'-和/或
3'-端。例如，已经证明，靶向Mcl-1的siRNAs可以在许多肿瘤细胞系中提高ABT-263(即，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯
甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟
甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或ABT-737(即，N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲
基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)
氨基)-3-硝基苯磺酰胺)的活性(Tse等人Cancer Research 2008, 68(9), 3421和
references therein)。

[0128] 多价结合蛋白是包含两个或多个抗原结合位点的结合蛋白。设计多价结合蛋白，以便具有三个或更多个抗原结合位点，并且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能够结合两个或多个相关或无关靶向的结合蛋白。双变域(DVD)结合蛋白是结合包含两个或多个抗原结合位点的蛋白的四价或多价结合蛋白。这种DVDs可以是单特异性的(即，能够结合一种抗原)或多特异性的(即，能够结合两种或多种抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig's。DVD Ig的每一半包括重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。每一个结合位点包括重链变域和轻链变域，每个抗原结合位点具有总共6个参与抗原结合的CDRs。多特异性DVDs包括结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。

[0129] 烷基化剂包括：六甲蜜胺，AMD-473，AP-5280，apaziquone，苯达莫司汀，®brostallicin，白消安，卡波醌，卡莫司汀(BCNU)，苯丁酸氮芥，CLORETAZINE(拉莫司汀(laromustine)，VNP 40101M)，环磷酰胺，去氯羟嗪，雌莫司汀，福莫司汀，葡膦酰胺，异环磷酰胺，KW-2170，环己亚硝脲(CCNU)，马磷酰胺(mafosfamide)，苯丙氨酸氮芥，二溴甘露醇，二溴卫矛醇，嘧啶亚硝脲，氮芥N-氧化物，雷莫司汀(Ranimustine)，替莫唑胺，硫替派，®
TREANDA(苯达莫司汀)，曲奥舒凡(treosulfan)，rofosfamide等等。

[0130] 血管生成抑制剂包括：内皮-特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂，基质金属蛋
白酶-2(MMP-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂，凝血栓蛋白类似物，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等等。

[0131] 代谢拮抗剂包括ALIMTA® (培美曲唑(Pemetrexed)二钠，LY231514，MTA)，5-阿® ®扎胞苷，XELODA(卡培他滨)，卡莫氟，LEUSTAT(克拉屈滨)，克罗拉滨(clofarabine)，阿糖胞苷（cytarabine），阿糖胞苷十八烷基磷酸钠，阿糖胞苷（cytosine arabimoside），地西他滨，去铁胺，去氧氟尿苷，依氟鸟氨酸，EICAR（5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)，依诺他滨，ethnylcytidine，氟达拉滨，单独或与亚叶酸组合的5-氟尿嘧® ®
啶，GEMZAR(吉西他滨)，羟基脲，ALKERAN(苯丙氨酸氮芥)，巯基嘌呤，6-巯基嘌呤核糖核苷，氨甲喋呤，霉酚酸，奈拉滨(nelarabine)，诺拉曲特(nolatrexed)，十八烷基磷酸钠，pelitrexol，喷司他丁，雷替曲塞(raltitrexed)，利巴韦林，triapine，三甲曲沙，S-1，噻唑呋啉，替加氟，TS-1，阿糖腺苷，UFT等等。

[0132] 抗病毒剂包括利托那韦，羟氯奎等等。

[0133] 极光激酶抑制剂包括ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680，极光A-特异性激酶抑制剂，极光B-特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等等。

[0134] Bcl-2蛋白抑制剂包括：AT-101((-)棉子酚)，GENASENSE®(G3139或奥利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸))，IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯
基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)，N-(4-(4-((2-(4-氯苯
基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗
啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺
(ABT-263)，GX-070(obatoclax)等等。

[0135] Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB®(BMS-354825), GLEEVEC®(伊马替尼)等等。

[0136] CDK 抑制剂包括 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584，flavopyridol，GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509，seliciclib(CYC-202, R-roscovitine), ZK-304709等等。

[0137] COX-2抑制剂包括ABT-963, ARCOXIA®(默沙东)，BEXTRA®(伐地考昔)，BMS347070, ® ®CELEBREX(西乐葆)，COX-189(罗美昔布(lumiracoxib))，CT-3, DERAMAXX(地拉考昔(deracoxib))，JTE-522，4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)，MK-663 (默沙东)，NS-398，帕瑞考营，RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, ®
T-614, VIOXX (罗非考昔)等等。

[0138] EGFR抑制剂包括ABX-EGF，抗EGFR免疫体，EGF-疫苗，EMD-7200, ERBITUX®(西妥3 ® ®
昔单抗)，HR, IgA抗体，IRESSA(吉非替尼)，TARCEVA(埃洛替尼或OSI-774), TP-38, ®
EGFR融合蛋白，TYKERB(拉帕替尼)等等。

[0139] ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714, CI-1033(卡奈替尼(canertinib))，® ® ®
HERCEPTIN( 曲妥珠单抗)，TYKERB (拉帕替尼 )，OMNITARG(2C4，petuzumab)，TAK-165, GW-572016(ionafarnib)，GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2疫苗)，APC-8024(HER-2疫苗)，抗-HER/2neu双特异性抗体，B7.her2IgG3, AS HER2三官能双特异性抗体，mAB AR-209, mAB 2B-1等等。

[0140] 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽，LAQ-824, MS-275，trapoxin，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA), TSA，丙戊酸等等。

[0141] HSP-90抑制剂包括：17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, ®17-DMAG，格尔德霉素，IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB(HSP-90的人重组体抗体)，
NCS-683664, PU24FCl, PU-3，根赤壳菌素，SNX-2112, STA-9090 VER49009等等。

[0142] 细胞程序死亡蛋白的抑制剂包括HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242等等。

[0143] 抗体药物共轭物包括：抗 -CD22-MC-MMAF, 抗 -CD22-MC-MMAE, 抗-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75等等。

[0144] 死亡受体途径的活化剂包括：TRAIL，靶向TRAIL或死亡受体(例如，DR4和DR5)的抗体或其它药剂，例如Apomab，conatumumab，ETR2-ST01，GDC0145，(lexatumumab)，HGS-1029，LBY-135，PRO-1762和曲妥珠单抗。

[0145] 驱动蛋白抑制剂包括：Eg5抑制剂，例如AZD4877，ARRY-520；CENPE抑制剂，例如GSK923295A等等。

[0146] JAK-2抑制剂包括：CEP-701(lesaurtinib)，XL019和INCB018424等等。

[0147] MEK抑制剂包括ARRY-142886，ARRY-438162 PD-325901，PD-98059等等。

[0148] mTOR抑制剂包括：AP-23573，CCI-779，依维莫司，RAD-001，雷帕霉素，坦西莫司(temsirolimus)，ATP-竞争性的TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103，PP242，PP30，Torin 1等等。

[0149] 非甾体抗炎症药物包括：AMIGESIC®(双水杨酯)，DOLOBID® (二氟尼柳)，® ® ® ®
MOTRIN(布洛芬)，ORUDIS(酮洛芬)，RELAFEN (萘丁美酮)，FELDENE(吡罗昔康)，布洛® ® ® ®
芬乳膏剂，ALEVE(萘普生)和NAPROSYN(萘普生)，VOLTAREN(双氯芬酸)，INDOCIN (消® ® ® ®
炎痛)，CLINORIL(舒林酸)，TOLECTIN(甲苯酰吡酸)，LODINE(依托度酸)，TORADOL(酮®
咯酸)，DAYPRO(奥沙普秦)等等。

[0150] PDGFR抑制剂包括C-451, CP-673, CP-868596等等。

[0151] 铂化学治疗包括顺铂，ELOXATIN®(奥沙利铂)依铂(eptaplatin)，乐铂，奈达铂，®PARAPLATIN (卡铂)，沙铂，吡铂(picoplatin)等等。

[0152] Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等等。

[0153] 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素，LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765等等。

[0154] 凝血栓蛋白类似物包括ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1等等。

[0155] VEGFR抑制剂包括AVASTIN® (贝伐单抗)，ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ 抑制血管生成的核糖酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder CO)和Chiron(Emeryville, CA))，阿西替尼 (axitinib)(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862,®
MACUGEN(pegaptamib)，NEXAVAR( 索拉非尼，BAY43-9006)，帕唑帕尼 (pazopanib)®
(GW-786034)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787, ZK-222584), SUTENT( 舒尼替尼，SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA ™ ( 凡德他尼 (vandetanib)，ZD-6474), GA101，ofatumumab，ABT-806(mAb-806), ErbB3特异性抗体，BSG2特异性抗体，DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体，等等。

[0156] 抗生素包括插入抗生素阿柔比星，放线菌素D，氨柔比星，蒽环霉素(annamycin)，® ® ®多柔比星，BLENOXANE(博来霉素)，柔红霉素，CAELYX 或MYOCET(脂质体多柔比星)，依沙®
芦星，epirbucin，glarbuicin，ZAVEDOS(伊达比星)，丝裂霉素C，奈莫柔比星，新制癌菌素，®
硫酸培洛霉素，吡柔比星，蝴蝶霉素(rebeccamycin)，stimalamer，链脲霉素，VALSTAR(戊柔比星(valrubicin))，新制癌菌素等等。

[0157] 局部异构酶抑制剂包括阿柔比星，9-氨基喜树碱，氨萘非特，安吖啶，®
becatecarin，贝洛替康(belotecan)，BN-80915, CAMPTOSAR(依立替康盐酸盐)，喜树®
碱，CARDIOXANE (右旋丙亚胺(dexrazoxine))，二氟替康(diflomotecan)，edotecarin，® ®
ELLENCE 或PHARMORUBICIN(表柔比星)，依托泊苷，依沙替康(exatecan)，10-羟基喜树碱，吉马替康，勒托替康，米托蒽醌，orathecin，pirarbucin，pixantrone，鲁比替康，索布佐生，SN-38，tafluposide，托泊替康等等。

[0158] 抗体包括AVASTIN®(贝伐单抗)，CD40-特异性抗体，chTNT-1/B，denosumab，® ®ERBITUX(西妥昔单抗)，HUMAX-CD4(zanolimumab)，IGF1R-特异性抗体，林妥珠单
® ® ®
抗，PANOREX(依决洛单抗)，RENCAREX(WX G250), RITUXAN(美罗华)，ticilimumab，trastuzimab，CD20抗体I和II型等等。

[0159] 激素疗法包括ARIMIDEX®(阿那曲唑)，AROMASIN®(依西美坦)，阿佐昔芬® ®
(arzoxifene)，CASODEX(比卡鲁胺)，CETROTIDE(西曲瑞克)，地盖瑞利(degarelix)，地® ® ®
洛瑞林，DESOPAN (曲洛司坦)，地塞米松，DROGENIL (氟他胺)，EVISTA(雷诺昔酚)，® ® ®
AFEMA™(法屈唑)，FARESTON(枸橼酸托瑞米芬)，FASLODEX(氟维司群)，FEMARA(来曲® ®
唑)，福美坦，糖皮质激素，HECTOROL(度骨化醇(doxercalciferol))，RENAGEL(碳酸司® ®
维拉姆(sevelamer))，拉索昔芬，乙酸亮丙瑞林，MEGACE(甲地孕酮)，MIFEPREX (美服®
培酮)，NILANDRON™(尼鲁米特)，NOLVADEX(枸橼酸它莫西芬)，PLENAXIS™(阿倍瑞克® ®
(abarelix))，脱氢可的松，PROPECIA(非那雄胺)，曲洛司坦(rilostane)，SUPREFACT(布® ®
舍瑞林)，TRELSTAR(促黄体素释放激素(促黄体素释放激素))，VANTAS(组氨瑞林
® ®
(Histrelin)植入物)，VETORYL(曲洛司坦或modrastane)，ZOLADEX(fosrelin，戈舍瑞林)等等。

[0160] Deltoids的类视黄醇包括：西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089, CB1093)，® ®lexacalcitrol(KH1060)，芬维A胺，PANRETIN (aliretinoin)，ATRAGEN(脂质体维甲酸)，®
TARGRETIN(贝沙罗汀(bexarotene))，LGD-1550等等。

[0161] PARP抑制剂包括ABT-888(veliparib)，奥拉帕尼 (olaparib)，KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231等等。

[0162] 植物生物碱包括但不局限于：长春花新碱，长春花碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞宾等等。

[0163] 蛋白酶体抑制剂包括VELCADE®(硼替佐米(bortezomib))，MG132, NPI-0052, PR-171等等。

[0164] 免疫的例子包括干扰素及其它免疫增加药剂。干扰素包括：干扰素α，干扰®素α-2a，干扰素α-2b，干扰素β，干扰素γ-1a，ACTIMMUNE (干扰素γ-1b)或干扰®
素γ-n1，其组合物等等。其它试剂包括ALFAFERONE , (IFN-α), BAM-002(氧化型谷® ®
胱甘肽)，BEROMUN(他索纳明(tasonermin))，BEXXAR(托西莫单抗(tositumomab))，®
CAMPATH(阿仑单抗(alemtuzumab))，CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)，去氯羟嗪，
®
denileukin，依帕珠单抗，GRANOCYTE (来格司亭)，蘑菇多糖，白细胞α干扰素，咪喹莫特，MDX-010(抗-CTLA-4)，黑素瘤疫苗，米妥莫单抗(mitumomab)，莫拉司亭，MYLOTARG™ ®
(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin))，NEUPOGEN(非格司亭)，OncoVAC-CL, ® ®
OVAREX (oregovomab)，pemtumomab(Y-muHMFG1), PROVENGE (sipuleucel-T)，
®
sargaramostim，西佐喃(sizofilan)，替西白介素(teceleukin)，THERACYS(卡介苗)，乌®
苯美司，VIRULIZIN(免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals)，Z-100(Maruyama的特异物质®
(SSM))，WF-10 (四氯十氧化物(Tetrachlorodecaoxide)(TCDO)), PROLEUKIN(阿地白介® ® ®
素)，ZADAXIN(胸腺法新(thymalfasin))，ZENAPAX(达(克)珠单抗)，ZEVALIN(90Y-替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan))等等。

[0165] 生物反应调节剂是修饰生物机体的防卫机制或生物学反应的药剂，例如，组织细胞的存活、生长或分化，从而使它们具有抗肿瘤活性，并且包括云芝素(krestin)，蘑菇多糖，西佐喃，溶链菌制剂(picibanil)PF-3512676(CpG-8954)，乌苯美司等等。

[0166] 嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)，阿糖胞苷（cytosine® ®
arabinoside），去氧氟尿苷，FLUDARA(氟达拉滨)，5-FU(5-氟尿嘧啶)，氮尿苷，GEMZAR(吉®
西他滨)，TOMUDEX(ratitrexed)，TROXATYL™ (三乙酰尿苷曲沙他滨(troxacitabine))等等。

[0167] 嘌呤类似物包括LANVIS® (硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL®(巯基嘌呤)。

[0168] 抗有丝分裂剂包括batabulin，埃坡霉素D(KOS-862)，N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)，太平洋®紫杉醇，TAXOTERE(多西他赛)，PNU100940(109881)，帕妥匹隆(patupilone)，XRP-9881 (larotaxel)，长春氟宁，ZK-EPO(合成埃坡霉素)等等。

[0169] 泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，例如nutlins，NEDD8抑制剂，例如MLN4924等等。

[0170] 本发明的化合物还可以用作增加放射治疗效果的放射致敏剂。放射治疗的例子包括外束放射治疗、远距治疗、近距治疗和密封、非密封源放射治疗等等。

[0171] 另外，具有式(I)的化合物可以与其它化疗剂组合，例如ABRAXANE™(ABI-007), ®( ® ®ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)，ADVEXIN Ad5CMV-p53疫苗)，ALTOCOR 或MEVACOR (洛® ® ®
伐他汀)，AMPLIGEN(poly I:poly C12U，合成RNA)，APTOSYN (exisulind)，AREDIA(帕米膦酸)，arglabin，左天冬酰胺酶，阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄烷-1,4-二
®
烯)，AVAGE(维生素A酸(tazarotene))，AVE-8062(combreastatin衍生物)BEC2(米
妥莫单抗(mitumomab))，恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)，canvaxin(疫苗)，
® ® ® ®
CEAVAC(癌症疫苗)，CELEUK(西莫白介素)，CEPLENE(二盐酸组按)，CERVARIX(人乳
® ® ®
头瘤病毒疫苗)，CHOP(C: CYTOXAN(环磷酰胺)；H: ADRIAMYCIN(羟基多柔比星)；O:
®
长春花新碱(ONCOVIN)；P:脱氢可的松)，CYPAT™(乙酸赛普龙)，combrestatinA4P, DAB(389)EGF(通过His-Ala连接基与人表皮生长因子稠合的白喉毒素的催化和转移区域)或TransMID-107R™(白喉毒素)，达卡巴嗪，放线菌素，5,6-二甲基占吨酮-4-乙®
酸(DMXAA)，恩尿嘧啶，EVIZON™(乳酸角鲨胺(squalamine))，DIMERICINE(T4N5脂质体洗剂)，discodermolide，DX-8951f(甲磺酸依沙替康(exatecan))，enzastaurin，®
EPO906(epithilone B)，GARDASIL(四价人乳头瘤病毒(类型6、11、16、18)重组体疫® ® ®
苗)，GASTRIMMUNE, GENASENSE, GMK(神经节糖苷共轭物疫苗)，GVAX(前列腺癌症疫苗)，卤夫酮(halofuginone)，histerelin，羟基脲，依班膦酸，IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)，IL-13-假单胞菌属外毒素，干扰素-α，干扰素-γ, JUNOVAN™或MEPACT™(米伐木肽(mifamurtide))，洛那法尼(lonafarnib)，®
5,10-亚甲基四氢叶酸，米特福辛(十六烷基磷酸胆碱)，NEOVASTAT(AE-941),
® ® ®
NEUTREXIN(三甲曲沙葡糖醛酸盐)，NIPENT(喷司他丁)，ONCONASE(核糖核酸酶)，
® ®
ONCOPHAGE(黑素瘤疫苗治疗)，ONCOVAX(IL-2疫苗)，ORATHECIN™ (鲁比替康)，
® ®
OSIDEM(基于抗体的细胞药物)，OVAREX MAb(鼠的单克隆抗体)，太平洋紫杉醇，
PANDIMEX™(得自于人参的糖苷配基皂苷，包括20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参®
萜三醇(aPPT))，帕尼单抗(panitumumab)，PANVAC-VF (调查研究的癌症疫苗)，培加帕酶，®
PEG干扰素A，苯氧二醇(phenoxodiol)，普鲁苄肼，瑞马司他(rebimastat)，REMOVAB(卡® 13
妥索单抗(catumaxomab))，REVLIMID(来那度胺(lenalidomide))，RSR (乙丙昔罗
® ®
(efaproxiral))，SOMATULINE LA(兰瑞肽)，SORIATANE (阿维A)，星孢菌素(链霉菌星状® ®
孢子)，talabostat(PT100), TARGRETIN (贝沙罗汀(bexarotene))，TAXOPREXIN(DHA-太® ®
平洋紫杉醇)，TELCYTA(canfosfamide，TLK286)，temilifene，TEMODAR(替莫唑胺)，替米®
利芬(tesmilifene)，反应停，THERATOPE(STn-KLH)，thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)，TNFERADE™(adenovector:含有肿瘤® ®
坏死因子-α的基因的DNA载体), TRACLEER 或ZAVESCA (波生坦)，维甲酸(全反维
® ®
生素A酸)，汉防己碱，TRISENOX(三氧化二砷)，VIRULIZIN，ukrain(得自于白屈菜植物®
的生物碱的衍生物)，vitaxin(抗alphavbeta3抗体)，XCYTRIN(莫特沙芬(motexafin)®
钆)，XINLAY™(阿曲生坦(atrasentan))，XYOTAX™ (聚谷氨酸紫杉醇)，YONDELIS ® ®
(trabectedin)，ZD-6126, ZINECARD(右雷佐生)，ZOMETA (唑来膦酸)，佐柔比星等等。

[0172] 数据测定具有式(I)的化合物作为抗凋亡Bcl-2蛋白的结合剂和抑制剂的实用性是
使用时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)试验进行的。Tb-抗-GST抗体购买于
Invitrogen(目录号PV4216)。

[0173] 探针合成除非另作说明，否则，所有试剂如从供应商接受到的那样使用。肽合成试剂包
括二异丙基乙胺(DIEA)，二氯甲烷(DCM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，2-(1H-苯并三
唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，N-羟基苯并三唑(HOBt)和哌啶，得自于Applied Biosystems, Inc.(ABI)，Foster City，CA或American Bioanalytical，Natick，MA。预加载的9-芴甲氧羰基(Fmoc)氨基酸柱(Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH)得自于ABI或Anaspec，San Jose，CA。肽合成树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH得自于Novabiochem，San Diego，CA。单异构体6-羧基荧光素琥珀酰亚胺基酯(6-FAM-NHS)得自于Anaspec。三氟乙酸(TFA)得自于Oakwood Products，West Columbia，SC。茴香硫醚、苯酚、三异丙基硅烷(TIS)、3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇(DODT)和异丙醇得自于Aldrich Chemical Co., Milwaukee，WI。基质辅助激光解吸离子化质谱(MALDI-MS)记录在Applied Biosystems Voyager DE-DE-PRO MS上。电喷雾质谱(ESI-MS)以正反两种离子模式记录在Finnigan SSQ7000(Finnigan Corp., San Jose，CA)上。

[0174] 固相肽合成(SPPS)的一般方法在ABI 433A肽合成仪上，使用250µmol规模的Fastmoc偶合循环，用至多250µmol预
加载的王氏树脂/容器合成肽。含有1 mmol标准Fmoc-氨基酸的预加载柱(荧光团的连接位置除外)，其中1 mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH放在柱中，和电导反馈监控一起使用。使用
1 mmol乙酸，在柱中，在标准偶合条件下，完成N-端乙酰化。

[0175] 从赖氨酸上除去4-甲基三苯甲基(Mtt)用二氯甲烷将得自于合成器中的树脂洗涤三次，并保持湿润。使150 mL 95:4:1二氯甲烷:三异丙基硅烷:三氟乙酸流过树脂层30分钟。该混合物变成深黄色，然后退色为浅黄色。使100 mL的N,N-二甲基甲酰胺流过床15分钟。然后用N,N-二甲基甲酰胺洗涤树脂三次，过滤。茚三酮试验显示了伯胺的强信号。

[0176] 用6-羧基荧光素-NHS(6-FAM-NHS)示踪的树脂在1% DIEA/N,N-二甲基甲酰胺中，用2当量6-FAM-NHS处理树脂，并在室温下搅拌或摇动过夜。当完成时，将树脂沥干，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤三次，用(1×DCM和1×甲醇)洗涤三次，干燥，提供橙色树脂，茚三酮试验证明其为阴性。

[0177] 树脂结合的肽的裂解和脱保护的一般方法在室温下，在由80% TFA、5%水、5%茴香硫醚、5%苯酚、2.5% TIS和2.5% EDT(1 mL/0.1 g树脂)组成的裂解混合物中，通过摇动3小时，使肽从树脂上断裂。过滤除去树脂，用TFA冲洗两次。从滤液中蒸发出TFA，用醚(10 mL/0.1 g树脂)沉淀产物，离心回收，用醚(10 mL/0.1 g树脂)洗涤两次，干燥，得到粗品肽。

[0178] 纯化肽的一般方法在运行Unipoint®分析软件(Gilson，Inc., Middleton，WI)的Gilson制备HPLC系统
TM
上，在包括两个25×100 mm柱段(填充Delta-Pak C18 15μm颗粒，具有100Å孔径)的径向压力柱上，用下列梯度法之一进行洗脱，将粗品肽纯化。每次注射纯化一至两毫升粗品肽溶液(10 mg/ml，在90% DMSO/水中)。将每次操作中的含有产物的峰合并，并冷冻干燥。
以20 mL/min运行所有的制备操作，洗脱液为：缓冲液A:0.1% TFA-水，缓冲液B:乙腈。

[0179] 分析HPLC的一般方法预先平衡之后，在起始条件7分钟时，在带有二极管阵列检测器和Hewlett-Packard
1046A荧光检测器(运行HPLC 3D ChemStation软件版本A.03.04(Hewlett-Packard. Palo Alto，CA))的Hewlett-Packard 1200系列系统上、在4.6×250 mm YMC柱(填充ODS-AQ
5μm颗粒，颗粒具有120Å孔径)上进行分析HPLC，用下列梯度法之一进行洗脱。洗脱液是：
缓冲液A:0.1%TFA-水，和缓冲液B:乙腈。所有梯度的流速是1 mL/min。

[0180] F-Bak:肽探针乙酰基-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2使用常规肽合成方法，将Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂延长，以便提供保护的树脂-结合
的肽(1.020 g)。除去Mtt基团，用6-FAM-NHS示踪，并按照上文所描述的方法进行断裂和脱保护，提供粗品橙色固体(0.37 g)。用RP-HPLC纯化该产物。用分析RP-HPLC来检验整个主要峰的馏份，并将纯馏份分离，冷冻干燥，主要峰提供标题化合物(0.0802 g)黄色固+
体；MALDI-MS m/z=2137.1[(M+H)]。

[0181] 肽探针F-Bak:乙酰基-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2的替代性合成法在0.25 mmol Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(Novabiochem)上、在Applied Biosystems
TM
433A自动化肽合成仪(运行Fastmoc 偶合循环)上组装保护的肽，使用预载的1 mmol氨基酸柱，荧光素(6-FAM)-示踪的赖氨酸除外，其中将1 mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)称量到柱中. 通过将1 mmol乙酸放在柱中，并按照上文所描述方法进行偶合，引入N-端乙酰基。通过使95:4:1 DCM:TIS:TFA(v/v/v)的溶液流过树脂15分钟，选择性地除去4-甲基三苯甲基基团，而后用二甲基甲酰胺流淬灭。在1% DIEA/N,N-二甲基甲酰胺中，使单异构体6-羧基荧光素-NHS与赖氨酸侧链反应，并通过茚三酮试验证明反应完成。从树脂上将肽断裂，通过用80:5:5:5:2.5:2.5的TFA/水/苯酚/茴香硫醚/三异丙基硅烷:3,6-二
氧杂-1,8-辛二硫醇(v/v/v/v/v/v)处理将侧链脱保护，并通过用二乙醚沉淀来回收粗品肽。利用反相高效液相色谱纯化粗品肽，并通过分析反相高效液相色谱和基质辅助的激光+
解吸质谱来证明它的纯度和定性(m/z=2137.1((M+H)))。

[0182] 时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)试验将代表性的化合物在二甲亚砜(DMSO)中连续稀释，起始于50μM(2×起始浓度；10%
DMSO)，并将10μL转移到384孔平皿中。然后将10μL蛋白/探针/抗体混合物加入到
每个孔中，最后浓度列于表1中。然后将样品在振荡器上混合1分钟，并在室温下额外培养3小时。对于每个试验，使探针/抗体和蛋白/探针/抗体包括在每个试验平皿中，分别作为阴性和阳性对照。在Envision(Perkin Elmer)上测定荧光，使用340/35 nm激发滤片和520/525(F-Bak肽)和495/510 nm(Tb-示踪的抗组氨酸抗体)发射滤片。抑制常数(Ki)示于下面表2中，并使用Wang's方程式测定(Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4)。

[0183] 表1. 用于TR-FRET试验的蛋白、探针和抗体蛋白探针蛋白(nM)探针(nM)抗体抗体(nM)
GST-Bcl-2 F-Bak肽探针乙酰基-(SEQIDNO:1GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)SEQIDNO:2INR-酰胺) 1 100 Tb-抗-GST1
6-FAM=6-羧基荧光素；Tb=铽；GST=谷胱甘肽S-转移酶
表2. TR-FRET Bcl-2结合Ki(μM)
实施例编号 TR-FRET结合:Bcl-2Ki(μM) 实施例编号 TR-FRET结合:Bcl-2Ki(μM)
1 0.051449 25 0.372106
2 0.082918 26 0.393356
3 0.051702 27 0.433996
5 0.176183 28 0.417285
6 0.703735 29 0.339986
7 0.000084 30 0.269175
8 0.000064 31 0.138755
9 0.000307 32 0.43792
10 0.743178 33 0.000649
11 0.177064 34 0.001791
12 0.392534 35 0.002067
13 0.387693 36 0.293805
14 0.408575 39 0.020238
15 0.282112 40 0.000407
16 0.037859 41 0.000053
17 0.356257 42 0.000039
18 0.128531 43 0.046497
19 0.234118 44 0.024776
20 0.048076 45 0.0067348
22 0.188226 46 0.0017502
23 0.447133 47 0.020416
24 0.3421 48 0.001637
抑制常数(Ki)是酶-抑制剂复合物或蛋白/小分子复合物的离解常数，其中小分子抑
制一种蛋白与另一种蛋白的结合。因此，Ki值大表明低的结合亲合性，Ki值小表明高的结合亲合性。

[0184] 表2中的数据显示了Bak BH3肽探针抑制Bcl-2蛋白的抑制常数，并且表明，按照本发明的化合物对于抗凋亡Bcl-2蛋白具有高度结合亲合性。因此期望该化合物具有治疗疾病的实用性，在该疾病期间，抗凋亡Bcl-2蛋白被表达。

[0185] 因为具有式I的化合物与Bcl-2结合，所以人们期望，它们也具有作为与Bcl-2具有密切结构同源性的抗凋亡蛋白的结合剂的实用性，例如，抗凋亡Bcl-XL，Bcl-w，Mcl-1和Bfl-1/A1蛋白。

[0186] Bcl-2蛋白与膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌和脾癌等等的相关性描述在自身一起拥有的PCT US 2004/36770(公开为WO 2005/049593)和PCT US2004/37911(公开为WO 2005/024636)中。

[0187] Bcl-2蛋白在免疫和自身免疫疾病中的相关性描述在下列中：Current Allergy和Asthma Reports2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3),584-90; Blood2000, 95(4), 1283-92; 和New England Journal of Medicine 2004,
351(14), 1409-1418。

[0188] Bcl-2蛋白与关节炎的相关性公开在自身一起拥有的美国临时专利申请系列60/988,479中。

[0189] Bcl-2蛋白与骨髓移植排斥的相关性公开在自身一起拥有的美国专利申请系列11/941,196中。

[0190] 在各种癌症和免疫系统的病症中，Bcl-2蛋白的超表达与对化疗的耐受性、临床结果、疾病发展、总体预测或其组合有关。癌症包括但不局限于：血液和实质固态瘤类型，例如听神经瘤，急性白血病，急性原始淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和前髓细胞)，急性的T细胞白血病，皮肤基底细胞癌，胆管恶性肿瘤，膀胱癌，脑癌，乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)，支气管癌，伯基特氏肿瘤，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞(粒细胞)白血病，慢性粒性白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，dysproliferative变化(发育异常和组织变形)，胚胎性癌，子宫内膜癌症，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌症，雌激素-受体阳性乳腺癌，实质性血小板增多，尤因氏肉瘤，纤维肉瘤，胃的恶性肿瘤，生殖细胞阴囊癌症，妊娠期滋养细胞疾病，恶性胶质瘤，头和颈癌，重链病，成血管细胞瘤，肝癌，肝细胞癌症，激素不敏感的前列腺癌症，平滑肌肉瘤，脂肉瘤，肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，淋巴管内皮瘤，淋巴管肉瘤，淋巴细胞性白血病，淋巴瘤(淋巴瘤，包括扩散性大的B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，Hodgkin's淋巴瘤和非Hodgkin's淋巴瘤)，膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和高增殖病症，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，白血病，髓样癌，成髓细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多重骨髓癌，粒细胞性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，寡枝神经胶质细胞瘤，口腔癌，骨原性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，外周的T细胞淋巴瘤，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌(包括激素-不敏感的(难治疗的)前列腺癌症)，直肠癌，肾细胞恶性肿瘤，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺恶性肿瘤，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺恶性肿瘤，实质固态瘤(恶性肿瘤和肉瘤)，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺恶性肿瘤，阴囊癌(包括生殖细胞阴囊癌)，甲状腺癌，Waldenström’s巨球蛋白血症，阴囊肿瘤，子宫癌，维耳姆斯瘤等等。

[0191] 还期望具有式(I)的化合物可以抑制表达Bcl-2蛋白的细胞的生长，其中Bcl-2蛋白衍生自儿科癌症或瘤，包括胚胎性横纹肌肉瘤，儿科急性淋巴母细胞性白血病，儿科急性髓性白血病，儿科腺泡状横纹肌肉瘤，儿科间变性室管膜瘤，儿科间变性大细胞淋巴瘤，儿科间变性成髓细胞瘤，中枢神经系统的儿科非典型性的畸胎样/杆状肿瘤，儿科双表型急性白血病，儿科伯基特氏肿瘤，儿科的肿瘤的Ewing's家族的儿科癌症，例如原始神经外胚层肿瘤，儿科的扩散性间变性胚胎性癌肉瘤，儿科的良性组织胚胎性癌肉瘤，儿科的恶性胶质瘤，儿科的成髓细胞瘤，儿科的神经母细胞瘤，儿科的神经母细胞瘤-衍生的髓细胞组织增生，儿科的前B细胞癌症(例如白血病)，儿科的骨肉瘤，儿科的杆状肾脏肿瘤，儿科的横纹肌肉瘤和儿科的T细胞癌症，例如淋巴瘤和皮肤癌等等。

[0192] 自身免疫病症包括：获得性免疫缺损疾病综合症(AIDS)，自身免疫淋巴组织增生综合症，溶血性贫血，炎症性疾病和血小板减少症，与器官移植有关的急性或慢性免疫性疾病，阿狄森氏病，变性反应性疾病，脱发，斑秃，动脉粥样化疾病/动脉硬化，动脉粥样硬化，关节炎(包括骨关节炎，少年慢性关节炎，脓毒性关节炎，莱姆关节炎，牛皮癣关节炎和反应性关节炎)，自身免疫大疱疾病，无β脂蛋白血症，获得性免疫缺损-相关的疾病，与器官移植有关的急性免疫性疾病，获得性手足发绀，急性和慢性寄生或感染性过程，急性胰炎，急性肾衰竭，急性风湿热，急性横贯性脊髓炎，腺癌，房性异位搏动，成年人(急性)呼吸困难综合征，AIDS痴呆综合征，酒精性肝硬变，酒精诱导的肝脏损伤，酒精诱导的肝炎，变应性结膜炎，变应性接触性皮炎，变应性鼻炎，过敏和哮喘，同种异体移植排斥，α-l-抗胰蛋白酶缺乏，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化，贫血，心绞痛，强直性脊柱炎相关的肺疾病，前角细胞退化，抗体介导的细胞毒性，抗磷脂综合症，抗受体过敏性反应，主动脉和周围动脉瘤，主动脉剥离，高动脉压，动脉硬化，动静脉瘘，关节病，衰弱，哮喘，运动失调，特异反应性过敏，心房纤颤(持续或突发性的)，心房扑动，房室传导阻滞，萎缩性的自身免疫甲状腺机能减退，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性肝炎，1型自身免疫性肝炎(传统的自身免疫或狼疮样肝炎)，自身免疫介导的低血糖，自身免疫中性白细胞减少症，自身免疫血栓血球减少症，自身免疫性甲状腺病，B细胞淋巴瘤，移植骨排斥，骨髓移植(BMT)排斥，闭塞性细支气管炎，束支阻滞，火疮，恶病体质，心脏心律失常，心肌顿抑综合症，心脏肿瘤，心肌病，凡肺分流术炎症响应，软骨移植排斥，小脑皮质退化，小脑病症，无序的或多灶的心房性心博过速，化疗相关病症，衣原体疾病，胆汁郁积，慢性醇中毒，慢性活动型肝炎，慢性疲劳综合症，与器官移植相关的慢性免疫性疾病，慢性嗜酸细胞性肺炎，慢性炎症性病变，慢性皮肤粘膜念珠菌病，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性水杨酸盐中毒，结肠直肠常见的变化性免疫缺陷(常见的变化性血内丙种球蛋白过少)，结膜炎，与间质性肺疾病相关的结缔组织疾病，接触性皮炎，Coombs阳性溶血性贫血，肺原性心脏病，Creutzfeldt-Jakob疾病，隐发性的自身免疫肝炎，隐发性的纤维性肺泡炎，繁殖性阴性败血症，囊性纤维化，细胞因子治疗相关的病症，克罗恩氏病，拳击员痴呆，脱髓鞘疾病，登革出血热，皮炎，皮炎硬皮病，皮肤病学的病症，皮肤肌炎/多肌炎相关的肺疾病，糖尿病，糖尿病性动脉硬化疾病，糖尿症，扩散性Lewy体痴呆疾病，扩张型心肌病，扩张型充血性心肌病，盘状红斑狼疮，基底神经节的病症，弥漫性血管内凝血，中年唐氏先天愚症，药物-诱导的间质性肺疾病，药物-诱导的肝炎，药物-诱发的运动病症，该病症由药物诱导，其阻滞CNS多巴胺受体，药物过敏，湿疹，脑脊髓炎，心内膜炎，内分泌病，肠病性滑膜炎，会厌炎，埃-巴二氏病毒感染，红斑性肢痛病，锥体外系的和小脑的病症，家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，胎儿胸腺植入物排斥，弗里德赖希氏共济失调，功能性的外周动脉病症，女性不孕，纤维化，纤维化的肺疾病，霉菌败血症，气性坏疽，胃溃疡，巨细胞性动脉炎，肾小球性肾炎，肾小球性肾炎，古德帕斯彻氏综合征，甲状腺肿的自身免疫性甲状腺机能减退(桥本氏病)，痛风性关节炎，任何器官或组织的移植排斥，移植物抗宿主疾病，格兰氏阴性败血症，革兰氏阳性败血症，胞内有机体的肉芽瘤，B型链球菌(GBS)感染，Grave's疾病，含铁血黄素沉着相关的肺疾病，毛细胞白血病，毛细胞白血病，Hallerrorden-Spatz疾病，桥本氏甲状腺炎，花粉病，心脏移植排斥，血色素沉着，造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，溶血性贫血，溶血性尿毒症/溶解血栓的血小板减少性紫癜，出血，过敏性紫癜，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，HIV感染/HIV神经病，淋巴肉芽肿病，甲状旁腺机能减退，遗传性舞蹈病，运动机能亢进的运动障碍，过敏性反应，过敏性肺炎，甲状腺机能亢进，运动功能减退的运动障碍，下丘脑的-垂体肾上腺的轴线评价，突发性的阿狄森氏病，突发性的白血球减少，特发性肺纤维化，突发性的血栓血球减少症，特质性肝脏疾病，婴儿脊髓性肌萎缩，传染病，主动脉的炎症，炎症性肠病，胰岛素依赖型糖尿病，间质性肺炎，虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎，缺血-再灌注损伤，缺血性中风，少年恶性贫血，幼年型类风湿关节炎，少年脊髓性肌萎缩，皮肤多发性出血性肉瘤，Kawasaki's疾病，肾脏移植排斥，军团杆菌，利什曼病，麻疯病，皮质脊髓系统的病变，线状IgA疾病，脂肪水肿，肝脏移植排斥，Lyme疾病，淋巴水肿，淋巴细胞的渗透性肺疾病，疟疾，突发性的男性不育症或NOS，恶性组织细胞增多症，恶性黑色素瘤，脑膜炎，脑膜炎球菌血症，肾的微小血管炎，偏头痛，线粒体多系统病症，混合结缔组织病，混合结缔组织病相关的肺疾病，单株丙种球蛋白病，多重骨髓癌，多重系统退化(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)，肌痛性脑炎/Royal Free疾病，重症肌无力，肾的微小血管炎，鸟型细胞内的分枝杆菌，结核分枝杆菌，骨髓增生异常综合症，心肌梗塞，心肌缺血性病症，鼻咽癌，初生儿慢性肺疾病，肾炎，肾变病，肾病综合症，神经变性疾病，神经性I肌原纤维萎缩，中性粒细胞减少性发热，非酒精性脂肪肝炎，腹主动脉和其分枝的堵塞，闭塞性动脉病症，器官移植排斥，睾丸炎/附睾炎，睾丸炎/输精管切除逆转过程，器官巨大症，骨性关节病，骨质疏松症，卵巢衰竭，胰腺移植排斥，寄生疾病，甲状旁腺移植排斥，帕金森氏症，盆腔炎，寻常天疱疮，落叶状天疱疮，类天疱疮，常年性鼻炎，心包疾病，外周动脉硬化性疾病，外周血管病症，腹膜炎，恶性贫血，晶状体源性葡萄膜炎，卡氏肺囊虫病，肺炎，POEMS综合症(多发性神经病，器官巨大症，内分泌病，单株丙种球蛋白病和皮肤变化综合症)，灌注后综合症，泵后综合症，MI心切开术后综合症，传染病后间质性肺疾病，卵巢早衰，夏科氏肝硬变，原发性硬化性肝炎，原发性粘液水肿，原发性肺动脉高压，原发性硬化性胆管炎，原发性血管炎，进行性核上麻痹，牛皮癣，I型牛皮癣，II型牛皮癣，牛皮癣性关节病，结缔组织疾病从属的肺动脉高血压，结节性动脉周围炎的肺表现形式，炎症后的间质性肺疾病，放射后肺纤维化，放射治疗，雷诺氏现象和疾病，Raynoud's疾病，雷富孙氏病，常规的狭窄性QRS心动过速，莱特尔氏病，肾病NOS，肾血管的高血压症，再灌注损伤，限制性心肌病，类风湿性关节炎相关的间质性肺疾病，类风湿性脊椎炎，结节病，施密特氏综合征，硬皮病，老年性舞蹈病，Lewy体痴呆型的老年痴呆，败血症综合症，脓毒性休克，血清阴性的关节病，休克，镰形细胞贫血，Sjögren's疾病相关的肺疾病，Sjörgren's综合症，同种移植皮排异反应，皮肤变化综合症，小肠移植排斥，精子自身免疫，多发性脑硬化(所有的亚型)，脊椎运动失调，脊髓小脑的退化，脊椎关节病变，脊柱关节病，散发的，散发性I型多腺缺乏，II型多腺缺乏，斯提耳病，链球菌性肌炎，中风，小脑的结构损害，亚急性硬化性全脑炎，交感性眼炎，晕厥，心血管系统的风疹，全身过敏，系统炎症性响应综合症，全身发病型幼年型类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮-相关的肺疾病，系统性硬化，系统性硬化-相关的间质性肺疾病，T细胞或FAB ALL，Takayasu's疾病/动脉炎，毛细血管扩张，Th2型和Th1型介导的疾病，血栓闭塞性脉管炎，血小板减少症，甲状腺炎，毒性，中毒性休克综合症，移植，创伤/出血，乙型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)，具有黑色棘皮病的B型胰岛素耐受性，III型过敏性反应，IV型超敏反应，溃疡性结肠关节病，溃疡性结肠炎，不稳定心绞痛，尿毒症，尿脓毒病，荨麻疹，葡萄膜炎，瓣膜心脏病，静脉曲张，血管炎，血管溃疡扩散性肺疾病，静脉疾病，静脉血栓形成，心室纤维性颤动，白癜风性急性肝脏疾病，病毒和霉菌感染，病毒性脑炎/无菌性脑膜炎，病毒相关的嗜血细胞综合症，眶坏死性肉芽肿病，Wernicke-Korsakoff综合症，威尔逊氏病，任何器官或组织的异种移植排斥，耶尔森氏菌和沙门菌相关的关节病等等。

[0193] 反应路线和实验下列缩写具有标明的含义。ADDP是指1,1'-(偶氮二羰基)联哌啶；AD-混合物-β是
指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2SO4的混合物；9-BBN是指9-硼二环(3.3.1)壬烷；
Boc是指叔丁氧羰基；(DHQD)2PHAL是指氢化奎尼定1,4-酞嗪二基二乙醚；DBU是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DIBAL是指二异丁基氢化铝；DIEA是指二异丙基乙胺；DMAP是指N,N-二甲基氨基吡啶；DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1,2-二(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲亚砜；dppb是指1,4-二(二苯基膦基)-丁烷；dppe是指1,2-二(二苯基膦基)乙烷；dppf是指1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁；dppm是指1,1-二(二苯基膦基)甲烷；EDAC·HCl是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Fmoc是指芴基甲氧羰基；HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸盐；
HMPA是指六甲基磷酰胺；IPA是指异丙醇；MP-BH3是指大孔甲基聚苯乙烯氰基氢硼化三乙铵；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氢呋喃；NCS是指N-氯代琥珀酰亚胺；
NMM是指N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯基膦。

[0194] 提供下列反应路线，以便对本发明的方法和概念方面提供相信是最有用和容易理解的说明。本发明的化合物可以用合成化学方法制备，本文给出了其实例。应该理解，可以改变方法中的步骤的顺序，试剂、溶剂和反应条件可以代替具体提及的试剂、溶剂和反应条件，可以根据需要将易损坏的部分进行保护和脱保护。

[0195] 反应路线1式(4)的化合物可以如反应路线1所示来制备，并且可以按照反应路线8所述来使用，以制备式I化合物(其是代表性的本发明的化合物)。在溶剂(例如但不局限于醚或四氢
3 1 1
呋喃)中，式(1)的化合物，其中R是烷基，使用ZLMgX，可以转变为式(2)的化合物，其中
1 57 2 2 57
X 是卤素。使用强碱(例如NaH和R X，其中X 是卤素，R 如本文所描述)，式(3)的化合物可以由式(2)的化合物来制备。式(3)的化合物，当用NaOH或LiOH水溶液处理时，提供式(4)的化合物。

[0196] 反应路线2如反应路线2所示，式(5)的化合物可以与式(6)的化合物和还原剂反应，提供式(7)
的化合物。还原剂的例子包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，聚合物承载的氰基氢硼化物，等等。反应典型地在溶剂中进行，例如但不局限于：甲醇，四氢呋喃和二氯甲烷或其混合物。式(8)的化合物可以由式(7)的化合物制备，如反应路线1所述，并且可以按照反应路线8所述来使用，以制备式I的化合物。

[0197] 反应路线3式(9)的化合物，当与式(10)化合物(其中X是卤素或三氟甲磺酸基)和碱反应时，
提供式(11)的化合物。用于该反应中的碱包括三乙胺，二异丙基乙胺等等。式(13)的化
3
合物，其中Y如本文对于Z 上的取代基的描述，可以使用本领域技术人员已知的和文献容易得到的Suzuki偶合条件，由式(11)的化合物和式(12)的化合物来制备。式(14)的化合物可以由式(13)的化合物制备，如反应路线1所述，并且可以按照反应路线8所述来使用，以制备式I的化合物。

[0198] 反应路线4如反应路线4所示，使用本领域技术人员已知的和文献中容易获得的Suzuki偶合条
38
件，式(17)的化合物可以由式(15)的化合物和式(16)的化合物制备，其中R是烷基，R如本文所描述。使用还原剂，例如LiAlH4，在溶剂中，例如但不局限于二乙醚或THF，式(17)的化合物可以还原成式(18)的化合物。使用本领域技术人员已知的和文献中容易获得的Dess-Martin氧化(periodinane)或Swern氧化条件，式(19)的化合物可以由式(18)的化合物制备。可以使式(19)的化合物与式(5)的化合物和还原剂反应，提供式(20)的化合物。还原剂的例子包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，聚合物承载的氰基氢硼化物，等等。反应典型地在溶剂中进行，例如但不局限于：甲醇，四氢呋喃，1,2-二氯乙烷和二氯甲烷或其混合物。式(21)的化合物可以由式(20)的化合物制备，如反应路线
1所述，并且可以按照反应路线8所述来使用，以制备式I的化合物。

[0199] 反应路线5如反应路线5所示，式(22)的化合物，其中R是烷基，通过前者(其中X1是Cl、Br、I
或CF3SO3-)与式R41-OH的化合物和催化剂进行反应(在有或者没有第一种碱的条件下)，可以转变为式(23)的化合物。催化剂的例子包括三氟甲磺酸铜(I)甲苯复合物，PdCl2，Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。第一种碱的例子包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，Cs2CO3，Na2CO3，K3PO4和其混合物。

[0200] 式(22)的化合物，当X1是Cl、F或NO2时，通过前者与式R41-OH的化合物与第一种碱进行反应，也可以转变为式(23)的化合物。第一种碱的例子包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，Cs2CO3，Na2CO3，K3PO4和其混合物。

[0201] 反应路线6可以使式(18)的化合物与甲磺酰氯和碱(例如但不局限于三乙胺)反应，而后与N-叔
丁氧基羰基哌嗪反应，提供式(24)的化合物。式(25)的化合物可以通过式(24)的化合物与三乙基甲硅烷和三氟乙酸反应来制备。在溶剂中，例如但不局限于二甲亚砜，可以使式(25)的化合物与式(26)的化合物和HK2PO4反应，提供式(27)的化合物。式(28)的化合物可以由式(27)的化合物制备，如反应路线1所述，并且可以按照反应路线8所述来使用，以制备式I的化合物。

[0202] 反应路线7如反应路线7所示，可以使式(1)的化合物与合适的式(29)的三苯基溴化和碱(例
如但不局限于氢化钠或正丁基锂)反应，提供式(30)的化合物。反应典型地在溶剂中进行，例如THF或DMSO。式(31)的化合物可以由式(30)的化合物制备，如反应路线1所述，并且可以按照反应路线8所述来使用，以制备式I的化合物。

[0203] 反应路线8如反应路线8所示，式(32)的化合物，其可以如本文所述来制备，可以通过前者与氨的反应，转变为式(33)的化合物。式(33)的化合物，通过前者和式(4)、(8)、(14)、(21)、(28)、(31)或(37)的化合物与偶合剂(在有或者没有第一种碱的条件下)进行反应，可以转变为式(I)的化合物。偶合剂的例子包括1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐，1,1'-羰二咪唑，和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐。第一种碱的例子包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，4-(二甲基氨基)吡啶和其混合物。

[0204] 反应路线9如反应路线1所述制备的式(33)的化合物，通过前者和式(34)的化合物与第一种碱
的反应，也可以转变为式(I)的化合物。第一种碱的例子包括但不局限于：氢化钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，4-(二甲基氨基)吡啶和其混合物。

[0205] 反应路线10如反应路线10所示，式(35)的化合物，其中L是键，烷基，O，S，S(O)，S(O)2，NH，等等，可以使其与式(36)的化合物反应，提供式(37)的化合物。该反应典型地在高温下进行，在溶剂中，例如但不局限于二甲亚砜，并且可能需要使用碱，例如但不局限于：磷酸钾，碳酸钾，等等。式(38)的化合物可以由式(37)的化合物制备，如反应路线1所述，并且可以按照反应路线8所述来使用，以制备式I的化合物。

[0206] 反应路线113
式(39)的化合物，其中Y如本文关于Z 上的取代基的描述，可以使用本领域技术人员已知的和文献中容易得到的Suzuki偶合条件，由式(39A)的化合物和Y-B(OH)2来制备，其中X是卤素或三氟甲磺酸基。可以使式(39)的化合物与叔丁基哌嗪-1-甲酸酯和还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)反应，提供式(40)的化合物。反应典型地在溶剂中进行，例如
57
但不局限于二氯甲烷。式(41)的化合物可以由式(40)的化合物制备，通过后者与R X(其中X是卤素)和NaH在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中进行反应，而后可以在二氯甲烷中用三乙基甲硅烷和三氟乙酸处理所得到的物质。式(41)的化合物可以按照反应路线10
1 3
所描述的方式使用，其中L-Z 如式(41)中所示。

[0207] 反应路线1257
如反应路线12所示，取代的哌嗪-2-酮，其中R 是烷基，可以使其与式(6)的化合物
和还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠)在二氯甲烷中反应，提供式(42)的化合物。使用还原剂，例如但不局限于氢化锂铝，在溶剂中，例如但不局限于四氢呋喃，式(42)的化合物可以还原成式(43)的化合物。式(43)的化合物可以按照反应路线10所描述的方式使用，
1 3
其中L-Z 如式(43)中所示。

[0208] 提供下列实施例，以便对本发明的方法和概念方面提供相信是最有用和容易理解的说明。使用ACD/ChemSketch Version 5.06(2001年6月5日，Advanced Chemistry Development Inc., Toronto，Ontario) 或 ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft，Cambridge，MA)命名举例说明的化合物。使用ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft，Cambridge，MA)命名中间体。

[0209] 实施例14-[4-(环己基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯
硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例1A
(R)-苄基4-(二甲基氨基)-1-羟基-4-氧代丁-2-基氨基甲酸酯
将3-(S)-((苄氧羰基)氨基)-γ-丁内酯(按照McGarvey，G.J.；Williams，J.M.；
Hiner，R.N.；Matsubara，Y.；Oh，T. J. Am. Chem. Soc. 1986，108，4943-4952所描述的方法制备，7.72 g)的THF(100 mL)溶液用气态二甲胺饱和，并在室温下搅拌16小时，浓缩。
通过硅胶塞过滤残余物，用50%丙酮/己烷洗脱，得到目标产物。

[0210] 实施例1B(R)-苄基4-(二甲基氨基)-4-氧代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基甲酸酯
将实施例1A(8.45 g)的甲苯(15 mL)溶液用三丁基膦(9.76 mL)和二苯二硫化物
(7.30 g)处理，并加热至80℃，保持16小时。浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化，用
0-50%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到目标产物。

[0211] 实施例1C(R)-3-氨基-N,N-二甲基-4-(苯硫基)丁酰胺
将实施例1B(10.60 g)的50 mL 30% HBr/乙酸悬浮液在室温下搅拌过夜。将得到的均匀反应混合物浓缩，用水(200 mL)和5% HCl(100 mL)稀释，用二乙醚(三次)洗涤。用固体Na2CO3将水相调节至pH～8-9，并用二氯甲烷(5x)提取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，浓缩，得到目标产物。

[0212] 实施例1D1 1
(R)-N,N-二甲基-4-(苯硫基)丁烷-1,3-二胺
在室温下，将实施例1C(8.68 g)的THF(200 mL)溶液用BH3-二甲硫醚(18.2 mL)处
理，搅拌过夜，慢慢地用甲醇(20 mL)处理，而后用2N HCl(50 mL)处理，搅拌过夜，浓缩。用硅胶色谱纯化得到的残余物，用5% 7N NH3/CH3OH（在二氯甲烷中）洗脱，得到目标产物。

[0213] 实施例1E(R)-5-(4-(二甲基氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-4-硝基噻吩-2-磺酰胺
在90℃，将2-氯-3-硝基噻吩-5-磺酰胺(2.18 g)、实施例1D(1.14 g)和三乙胺(1
g)在二烷(30 mL)中搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用NaH2PO4溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用乙酸乙酯研磨产物。

[0214] 实施例1F4-(4-(环己基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
在-78℃，将环己基甲基溴化镁(1.90 mL，2M溶液，在THF中)用4-(4-氧代-1-哌啶
基)苯甲酸乙酯(按照Synthesis 1981，606-608中所描述的方法制备，0.30 g)处理，并升温至室温过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液之间分配，用乙酸乙酯(2x)提取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，浓缩。将得到的残余物用硅胶色谱纯化，用
20%乙酸乙酯洗脱，得到产物。

[0215] 实施例1G4-(4-(环己基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
将实施例1F(380 mg)的THF(5 mL)溶液用NaH(96 mg，60%分散体，在矿物油中)处理，加热到50℃，保持2小时，并用六甲基磷酰胺(1 mL)、而后MeI(1 mL)处理。将该反应混合物回流过夜，冷却至0℃，用饱和NaHSO4水溶液(10 mL)稀释。将得到的两相混合物分离，用醚提取水相两次，并将合并的有机层用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥之后，真空浓缩该混合物，用硅胶色谱纯化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱。

[0216] 实施例1H4-(4-(环己基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸
将实施例1G(300 mg)的二烷(5 mL)溶液用1N NaOH(2 mL)处理，搅拌过夜，用1N
HCl 酸化，用乙酸乙酯(3x)提取，干燥(MgSO4)，过滤。浓缩滤液，得到目标产物。

[0217] 实施例1I4-[4-(环己基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯
硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺
将实施例1E(60 mg)、实施例1H(65 mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚
胺盐酸盐(65 mg)和4-二甲基氨基吡啶(22 mg)在CH2Cl2(4 mL)中搅拌24小时。将反应冷却，并在硅胶上用50-100%乙酸乙酯/己烷、而后用1/10/89的三乙胺/甲醇/乙酸乙酯进
1
行色谱纯化。H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.06(br s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.44(s, 1H),
7.35(d, 2H), 7.26(dd, 2H), 7.11(t, 1H), 6.84(d, 2H), 3.60(m, 1H), 3.45(m,
2H), 3.32(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.97(m, 2H), 2.77(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.43(s,
6H), 2.05(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.33(m, 2H), 1.17(m,
6H), 0.94(m, 2H)。

[0218] 实施例2N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-[4-甲氧基-4-(3-甲基苄基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
实施例2A
4-(4-羟基-4-(3-甲基苄基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例1F中，用3-甲基苄基氯化镁替代环己基甲基溴化镁，制备该实施例。

[0219] 实施例2B4-(4-甲氧基-4-(3-甲基苄基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
在实施例1G中，用实施例2A替代实施例1F，制备该实施例。

[0220] 实施例2C4-(4-甲氧基-4-(3-甲基苄基)哌啶-1-基)苯甲酸
在实施例1H中，用实施例2B替代实施例1G，制备该实施例。

[0221] 实施例2DN-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-[4-甲氧基-4-(3-甲基苄基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
1
在实施例1I中，用实施例2C替代实施例1H，制备该实施例。H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.00(br s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.44(s, 1H), 7.35(d, 2H), 7.26(dd, 2H),
7.16(m, 2H), 6.89(m, 3H), 6.82(d, 2H), 4.05(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.48(m, 2H),
3.32(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.17(s, 2H), 3.07(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.74(s, 6H),
2.27(s, 3H), 2.07(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.52(m, 2H)。

[0222] 实施例3N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-[4-(3,3-二苯基丙-2-烯基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
实施例3A
4-(4-(3,3-二苯基烯丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯(1.36 g)和3,3-二苯基丙烯醛(1.56 g)的二氯甲烷
(10 mL)和甲醇(10 mL)悬浮液用聚合物-承载的氰基氢硼化物(2.47 mmol/g，6 g)处理，并在室温下摇动24小时，过滤。用1:1的二氯甲烷/甲醇(10 mL x 3)洗涤该树脂，并将合并的滤液浓缩。用硅胶色谱纯化浓缩液，用10%-50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，提供目标产物。

[0223] 实施例3B4-(4-(3,3-二苯基烯丙基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1H中，用实施例3A替代实施例1G，制备该实施例。

[0224] 实施例3CN-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-[4-(3,3-二苯基丙-2-烯基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
1
在实施例1I中，用实施例3B替代实施例1H，制备该实施例。H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.25(br s, 1H), 9.08(br s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.43(m, 2H), 7.35(m, 3H),
7.30(d, 2H), 7.20-7.29(m, 5H), 7.16(m, 3H), 6.84(d, 2H), 6.22(t, 1H), 3.59(m,
1H), 3.45(m, 4H), 3.32(m, 4H), 3.03(m, 4H), 2.78(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.42(s,
6H), 2.07(m, 2H)。

[0225] 实施例44-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(苯硫基)乙基]
氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例4A
4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将哌嗪(129.2 g，1.5 mol)、乙基-4-氟苯甲酸酯(84 g，0.5 mol)和碳酸钾(103.65 g，0.75 mol)的DMSO(200 mL)悬浮液在120℃、在氮气氛围中搅拌六小时。然后将反应混合物冷却至室温，倒入水(800 mL)中，并搅拌30分钟。过滤收集目标产物，其不用进一步纯化就用于下一步。

[0226] 实施例4B4-(4-(2-溴苄基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将实施例4A(23.43 g，100.0 mmol)、2-溴苄基溴(26.24 g，105.0 mmol)和二异丙基乙胺(20.94 mL，120.0 mmol)的乙腈(200 mL)溶液在室温下搅拌两个小时。过滤收集得到的沉淀，得到目标产物，其不用进一步纯化就使用。

[0227] 实施例4C4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将实施例4B(13.83 g，34.3 mmol)、4-氯苯基硼酸(7.04 g，45.0 mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.481 g，0.686 mmol，2 mol%)和2M Na2CO3水溶液(22.5 mL，45.0 mmol)的二甲氧基乙烷/水/乙醇(7:3:2，200 mL)悬浮液在90℃加热4.5小时，并用乙酸乙酯(200 mL)稀释。分离各层，干燥(MgSO4)有机相，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，用5%-40%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到目标产物。

[0228] 实施例4D4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将实施例4C(13.0 g，29.9 mmol)和LiOH一水合物(3.78 g，90.0 mmol)的二烷
(250 mL)和水(100 mL)悬浮液在95℃加热16小时，浓缩至干，用水(600 mL)处理，加热到80℃，过滤。用1M HCl(90 mL)处理滤液，并过滤收集得到的沉淀，干燥，得到目标产物。

[0229] 实施例4E4-氧代哌啶-1-基磺酰基氨基甲酸叔丁基酯
将氯磺酰基异氰酸酯(1.044 g，7.353 mmol)加入到二氯甲烷(20 mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入在二氯甲烷(3 mL)中的叔丁醇(544 mg，7.353 mmol)，并在0℃搅拌该溶液30分钟。然后将此溶液加入到含有4-哌啶酮盐酸盐(1.00 g，7.353 mmol)和三乙胺(3.1 mL，22.059 mmol)(在二氯甲烷(20 mL)中)的已经冷却至0℃的分离的烧瓶中。
加入之后，使该溶液升温至室温，并搅拌两个小时。然后将该混合物在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。用二氯甲烷提取水层三次，并将合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥。
浓缩该溶液，并在硅胶上用0%乙酸乙酯/二氯甲烷增加至20%乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱纯化。

[0230] 实施例4F4-氧代哌啶-1-磺酰胺
将实施例4E(500 mg)溶解在1,4-二烷(4 mL)中，用4M HCl(4 mL)处理，并在室
温下搅拌三小时。浓缩该溶液，并在硅胶上用0%乙腈(二氯甲烷)增加至40%乙腈(二氯甲烷)进行快速色谱纯化。

[0231] 实施例4G4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-氧代哌啶-1-基磺酰基)苯甲
酰胺
在实施例1I中，用实施例4F替代实施例1E，用实施例4D替代实施例1H，制备该实施
例。

[0232] 实施例4H4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(苯硫基)乙基]
氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺
将实施例4G(100 mg，0.176 mmol)、2-(苯硫基)乙胺(30 mg，0.194 mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(56 mg，0.264 mmol)和乙酸(11μL，0.194 mmol)加入到1,2-二氯乙烷(2 mL)中，并在室温下混合六小时。真空除去溶剂，并用水处理残余物。过滤沉淀，干燥，溶解在二甲亚砜/甲醇(含有两滴三乙胺)中，在Phenomenex Luna C8(2)5 um 100Å AXIA柱(30mm×75mm)上用制备HPLC纯化。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸(在水中)(B)的
梯度，流速50mL/min(0-0.5 min，10% A，0.5-7.0 min，线性梯度10-95% A，7.0-10.0 min，
1
95% A，10.0-12.0 min，线性梯度95-10% A)。H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.53(bs, 1H),
8.92(bs, 2H), 7.76(d, 2H), 7.70(bs, 1H), 7.48(m, 4H), 7.38 - 7.26(m, 7H),
7.24 - 7.17(m, 1H), 4.18(bs, 2H), 3.74(d, 4H), 3.21 - 3.16(m, 6H), 3.08(bs,
4H), 2.87(t, 4H), 2.04(d, 2H), 1.48(m, 2H)。

[0233] 实施例5N-[(4-{ 乙酰基 [2-( 苯硫基 ) 乙基 ] 氨基 } 哌啶 -1- 基 ) 磺酰
基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺
将实施例4H(30 mg，0.0426 mmol)、乙酸酐(4.3 mg，0.0426 mmol)和三乙胺(18升，
0.128 mmol)加入到二氯甲烷(1 mL)中，并在室温下搅拌两个小时。真空除去溶剂，溶解在二甲亚砜/甲醇中，在Phenomenex Luna C8(2)5 um 100Å AXIA柱(30mm×75mm)上用制备HPLC纯化。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸(在水中)(B)的梯度，流速50mL/min(0-0.5 min，10% A，0.5-7.0 min，线性梯度10-95% A，7.0-10.0 min，95% A，10.0-12.0 min，线性
1
梯度95-10% A)。H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.50(bs, 1H), 7.82(d, 2H), 7.74(bs,
1H), 7.52(d, 4H), 7.40(t, 4H), 7.35 - 7.25(m, 3H), 7.18(dt, 1H), 6.94(d, 2H),
4.26(bs, 2H), 3.96(t, 1H), 3.75(d, 4H), 3.28(dt, 4H), 3.10 - 2.85(m, 8H),
2.04(s, 2H), 1.88(s, 1H), 1.75 - 1.56(m, 4H)。

[0234] 实施例64-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{甲基[2-(苯硫基)
乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺
将实施例4H(30 mg，0.0426 mmol)、甲醛(37%水溶液，10μL，0.128 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(14 mg，0.0639 mmol)加入到乙腈(0.8 mL)和水(0.2 mL)中。真空除去溶剂，溶解在二甲亚砜/甲醇中，在Phenomenex Luna C8(2)5 um 100Å AXIA柱(30mm×75mm)上用制备HPLC纯化。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸(在水中)(B)的梯度，流速50mL/
min(0-0.5 min，10% A，0.5-7.0 min，线性梯度10-95% A，7.0-10.0 min，95% A，10.0-12.0 min，线性梯度95-10% A)。

[0235] 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.32(bs, 1H), 9.84(bs, 1H), 7.54(d, 2H),7.49(bs, 1H), 7.26(d, 4H), 7.12(d, 4H), 7.11 - 7.07(m, 3 H), 6.99(t, 1H),
6.69(d, 2H), 3.98(bs, 2H), 3.56(d, 2H), 3.33 - 3.11(m , 4H), 3.09 - 2.91(m,
7H), 2.68(t, 4H), 2.49(s, 3H), 1.72(d, 2H), 1.38(bs, 2H)。

[0236] 实施例74-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基
(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰
胺
实施例 7A
(R)-苄基4-氧代-1-(苯硫基)丁-2-基氨基甲酸酯
在氩气氛围中，通过注射器向装入实施例1B(3.75 g，10.0 mmol)和二(环戊二烯基)氯化锆氢化物(3.85 g，15.0 mmol)的100 mL三颈圆底烧瓶中加入50 mL无水THF(通过真空-氩气置换三次，将系统中的空气置换)。在室温下搅拌该混合物20分钟，在搅拌期间，其变成澄清溶液。TLC显示反应完成，浓缩该混合物。将残余物加载在硅胶垫上，用己烷/乙酸乙酯(1:1，300 mL)冲洗。浓缩，得到标题化合物。

[0237] 实施例7B(R)-苄基4-(异丙基(甲基)氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基甲酸酯
向含有实施例7A(2.87 g，8.71 mmol)的250 mL圆底烧瓶中加入50 mL的1,2-二氯
乙烷和甲基异丙胺(1.92 g，26.25 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.0 g，14.1 mmol)。在氮气氛围中、在室温下搅拌该混合物两个小时。将该混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀释，用
2N NaOH、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物。

[0238] 实施例7C1 1
(R)-N-异丙基-N-甲基-4-(苯硫基)丁烷-1,3-二胺
将实施例7B(0.56 g，1.47 mmol)溶解在乙腈(10 mL)中，并加入三甲基甲硅烷基碘
(400μL)。在室温下搅拌该混合物过夜。用甲醇淬灭该混合物，真空浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(200 mL)中，用1.5% HCl(50 mL)洗涤两次。用固体NaOH将合并的水层碱化，用乙酸乙酯(100 mL x 3)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物。

[0239] 实施例7D(R)-5-(4-(异丙基(甲基)氨基)-1-(苯硫基)丁-2-基氨基)-4-硝基噻吩-2-磺
酰胺
向含有实施例7C(0.43 g，1.69 mmol)的20 mL管形瓶中加入2-氯-3-硝基噻吩-5-磺
酰胺(0.409 g，1.69 mmol)和DMSO(5 mL)，而后加入二异丙基乙胺(1 mL，5.74 mmol)。在
60℃搅拌该混合物过夜，用乙酸乙酯(150 mL)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，蒸发溶剂，并将残余物加载在硅胶柱上，用乙酸乙酯/二氯甲烷(用NH3饱和)洗脱，得到标题化合物。

[0240] 实施例7E4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基
(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰
胺
按照实施例1I，分别用实施例7D和实施例4D替代实施例1E和实施例1H，制备该标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.98(m, 1 H), 7.83(m, 2 H), 7.70(m, 1 H),
7.52(m, 4 H), 7.35(m, 6 H), 7.16(m, 4 H), 6.96(m, 2 H), 3.77(m, 2 H), 3.59(m,
5 H), 3.21(m, 7 H), 2.64(t, 3 H), 2.52(d, 6 H), 1.19(d, 4 H)。

[0241] 实施例84-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异
丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯
甲酰胺
实施例8A
2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
向冷却(0℃)的NaH(0.983 g 60%，在矿物油中，用己烷洗涤三次)的醚(50 mL)搅拌
悬浮液中加入2-氧代环己烷甲酸乙酯(3.2 g，20.5mmol)。在0℃搅拌该混合物30分钟，而后加入三氟甲磺酸酐(4.2 mL，25 mmol)。然后在室温下搅拌该混合物过夜。将混合物用醚(200 mL)稀释，用5% HCl、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，蒸发溶剂，得到粗品，其不用进一步纯化就使用。

[0242] 实施例8B2-(4-氯苯基)环己-1-烯甲酸乙酯
向实施例8A(2.88 g，10 mmol)、4-氯苯基硼酸(1.88 g，12 mmol)和四(三苯基膦)
钯(0)(0.578 g，0.5 mmol)的甲苯(40ml)和乙醇(10 mL)溶液中加入2N Na2CO3(10 mL)。
将该混合物在回流下搅拌过夜。将该混合物用醚(300 mL)稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，将残余物加载在柱上，用3%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。

[0243] 实施例8C(2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲醇
向实施例8B(1.6 g，6.38 mmol)的醚(20 mL)溶液中加入LiAlH4(1.2 g，32 mmol)。
在室温下搅拌该混合物四小时。小心地用5% HCl酸化该混合物，用乙酸乙酯(100 mL x 3)提取，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发之后，将粗品加载在柱上，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。

[0244] 实施例8D2-(4-氯苯基)环己-1-烯甲醛
在-78℃，向草酰氯(1.1 g，8.63 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入二甲亚砜
(6.12 mL，86 mmol)。将该混合物在-78℃搅拌30分钟，而后加入实施例8C(1.2 g，5.75 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液。在-78℃搅拌该混合物两个小时，而后加入三乙胺(10 mL)。搅拌该混合物过夜，并将温度升高至室温。将该混合物用醚(300 mL)稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并柱纯化(5%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。

[0245] 实施例8E4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
向实施例8D(100 mg，0.484mmol)和实施例4A(177 mg，0.484 mmol)的1,2-二氯乙烷(10 mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(154 mg，0.726 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。将该混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀释，用2% NaOH、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后，真空浓缩溶剂，并将残余物加载在柱上，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。

[0246] 实施例8F4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向实施例8E(254 mg，0.457mmol)的四氢呋喃(4 mL)、甲醇(2 mL)和水(2 mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(126 mg，3mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后用5% HCl中和该混合物，并用乙酸乙酯(200 mL)稀释。用盐水洗涤之后，将其用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物。

[0247] 实施例8G4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异
丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯
甲酰胺
按照实施例1I，分别用实施例7D和实施例8F替代实施例1E和实施例1H，制备该标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.97(m, 1 H), 7.83(m, 2 H), 7.68(m, 1 H),
7.42(m, 2 H), 7.30(m, 2 H), 7.17(m, 5 H), 6.97(m, 2 H), 3.91(m, 2 H), 3.66(m,
3 H), 3.18(m, 7 H), 2.87(m, 3 H), 2.64(t, 3 H), 2.51(d, 6 H), 2.24(m, 4 H),
1.72(m, 3 H), 1.18(m, 6 H)。

[0248] 实施例94-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-5,5- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨
基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例9A
5,5-二甲基-2-氧代环己烷甲酸甲酯
向己烷-洗涤的NaH(0.72 g，60%，18 mmol)的四氢呋喃(30 mL)悬浮液中加入4,4-二甲基环己酮(2.0 g，15.6mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液。在室温下搅拌该悬浮液30分钟。
然后通过注射器逐滴加入碳酸二甲酯(6.31 mL，75mmol)。将该混合物加热至回流，保持四小时。小心地用5% HCl酸化该混合物，用二氯甲烷(100 mL x 3)提取，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，将粗品加载在柱上，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。

[0249] 实施例9B5,5-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
按照实施例8A，用实施例9A替代2-氧代环己烷甲酸乙酯，制备该标题化合物。

[0250] 实施例9C2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
按照实施例8B，用实施例9B替代实施例8A，制备该标题化合物。

[0251] 实施例9D(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲醇
按照实施例8C，用实施例9C替代实施例8B，制备该标题化合物。

[0252] 实施例9E2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛
按照实施例8D，用实施例9D替代实施例8C，制备该标题化合物。

[0253] 实施例9F4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
按照实施例8E，用实施例9E替代实施例8D，制备该标题化合物。

[0254] 实施例9G4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
按照实施例8F，用实施例9F替代实施例8E，制备该标题化合物。

[0255] 实施例9H4-(4-{[2-(4- 氯苯基 )-5,5- 二甲基环己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨
基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺
按照实施例1I，分别用实施例7D和实施例9G替代实施例1E和实施例1H，制备该标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.96(m, 1 H), 7.83(m, 2 H), 7.67(m, 1 H),
7.42(m, 2 H), 7.29(m, 2 H), 7.17(m, 6 H), 6.97(m, 2 H), 3.90(m, 2 H), 3.61(m,
8 H), 3.19(m, 3 H), 2.65(m, 3 H), 2.23(m, 5 H), 2.04(m, 2 H), 1.48(m, 2 H),
1.19(m, 6 H), 1.00(s, 6 H)。

[0256] 实施例10N-{[(5Z)-5-(乙酰亚胺基)-4-甲基-4,5-二氢-1,3,4-噻二唑-2-基]磺酰
基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用(Z)-N-(3-甲基-5-氨磺酰
1
基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基)乙酰胺替代实施例1E，制备该实施例。H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 7.74(d, 2H), 7.48(m, 5H), 7.38(m, 2H), 7.24(m, 1H), 6.83(d, 2H),
3.84(s, 2H), 3.17(m, 4H), 2.40(m, 4H), 1.82(s, 6H)。

[0257] 实施例11N-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联
苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺
实施例11A
N-(4-甲基-5-氨磺酰基噻唑-2-基)乙酰胺
将2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(0.50 g，1.96 mmol)溶解在THF(7 mL)中，
冷却至0℃，并加入浓NH4OH(0.7 mL)。3小时之后，将反应浓缩，用水稀释，并用CHCl3/甲醇提取。用Na2SO4干燥有机层。过滤，浓缩，得到实施例11B使用的产物。

[0258] 实施例11BN-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联
苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用实施例11A替代实施例1E，制备该实施例，只不过这里用制备HPLC进行纯化，使用C18柱，250 x 50 mm，10μ，用20-100% CH3CN
1
对0.1% TFA/水的梯度进行洗脱，得到产物的三氟乙酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 12.60(s, 1H), 12.30(v br s, 1H), 9.60(v br s, 1H), 7.80(d, 2H), 7.75(br s, 1H), 7.52(m, 4H), 7.40(d, 2H), 7.36(m, 1H), 6.94(d, 2H), 4.38(br s, 1H),
3.85(br s, 1H), 3.40-2.80(包括, 8H), 2.52(s, 3H), 2.18(s, 3H)。

[0259] 实施例12N-({5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联
苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺
实施例12A
N-((5-氨磺酰基噻吩-2-基)甲基)苯甲酰胺
在实施例11A中，用5-(苯甲酰胺基甲基)噻吩-2-磺酰氯替代2-乙酰氨基-4-甲基
噻唑-5-磺酰氯，制备该实施例。

[0260] 实施例12BN-({5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联
苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用实施例12A替代实施例1E，制备该实
1
施例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 12.20(v br s, 1H), 9.60(v br s, 1H), 9.26(t, 1H), 7.87(d, 2H), 7.79(m, 3H), 7.67(d, 1H),
7.51(m, 7H), 7.40(d, 2H), 7.36(m, 1H), 7.09(d,1H), 6.90(d, 2H), 4.64(d, 2H),
4.38(br s, 1H), 3.85(br s, 1H), 3.40-2.80(包括, 8H)。

[0261] 实施例134-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(6-氯咪唑并[2,1-b]
[1,3]噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-磺酰
1
胺替代实施例1E，制备该实施例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.60(v br s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.79(m, 3H), 7.63(d, 1H), 7.51(m,
4H), 7.40(d, 2H), 7.36(m, 1H), 6.92(d, 2H), 4.38(br s, 1H), 3.85(br s, 1H),
3.40-2.80(包括, 8H)。

[0262] 实施例144-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)苯
甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用吗啉-4-磺酰胺替代实施例1E，制备该
1
实施例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 11.58(br s, 1H), 9.60(v br s, 1H), 7.82(d, 2H), 7.75(br s, 1H), 7.55(m, 4H), 7.40(d,
2H), 7.36(m, 1H), 6.96(d, 2H), 4.38(br s, 1H), 3.85(br s, 1H), 3.61(m, 4H),
3.40-2.80(包括, 8H), 3.25(m, 4H)。

[0263] 实施例154-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻
唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺替代实施
1
例1E，制备该实施例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 12.40(v br s, 1H), 9.60(v br s, 1H), 7.80(d, 2H), 7.75(br s, 1H), 7.55(m,
4H), 7.40(d, 2H), 7.36(m, 1H), 6.94(d, 2H), 4.38(br s, 1H), 3.85(br s, 1H),
3.40-2.80(包括, 8H), 2.65(s, 3H), 2.55(s, 3H)。

[0264] 实施例164-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-苯基-5-(三氟甲基)
噻吩-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例16A
4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-3-磺酰胺
在实施例11A中，用4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-3-磺酰氯替代2-乙酰氨基-4-甲
基噻唑-5-磺酰氯，制备该实施例。

[0265] 实施例16B4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-苯基-5-(三氟甲基)
噻吩-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用实施例16A替代实施例1E，制备该实施
1
例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 11.85(v br s,
1H), 9.60(v br s, 1H), 8.80(s,1H), 7.77(br s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.53(m, 4H),
7.40(m, 3H), 7.35(m, 3H), 7.16(d, 2H), 6.89(d, 2H), 4.38(br s, 1H), 3.85(br s, 1H), 3.40-2.80(包括, 8H)。

[0266] 实施例174-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例17A
5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺
在实施例11A中，用5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯替代2-乙酰氨基-4-甲
基噻唑-5-磺酰氯，制备该实施例。

[0267] 实施例17B4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用实施例17A替代实施例1E，制备该实
1
施例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 12.60(v br s, 1H), 9.60(v br s, 1H), 8.12(dd, 1H), 7.85(d, 1H)7.80(m, 3H), 7.52(m, 4H),
7.46(dd, 1H), 7.40(d, 2H), 7.36(m, 1H), 6.92(d, 2H), 4.38(br s, 1H), 3.85(br s, 1H), 3.40-2.80(包括, 8H), 2.66(s, 3H)。

[0268] 实施例18N-(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌
嗪-1-基}苯甲酰胺
实施例18A
苯并[d]噻唑-2-磺酰胺
按照下列中所描述的方法制备苯并[d]噻唑-2-磺酰胺：Roblin, Jr, R. O.; Clapp, J. W., J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4890-4892。

[0269] 实施例18BN-(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌
嗪-1-基}苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用实施例18A替代实施例1E，制备该实施
1
例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 11.79(br s, 1H),
8.17(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.78(d, 2H), 7.74(br s, 1H), 7.55(m, 6H), 7.40(d,
2H), 7.34(d, 1H), 6.87(d, 2H), 4.36(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.05(m,
2H), 2.90(m, 2H)。

[0270] 实施例194-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯
甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用噻吩-2-磺酰胺替代实施例1E，制备
1
该实施例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.33(br s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.78(d, 2H), 7.75(br s, 1H), 7.54(m, 4H),
7.39(d, 2H), 7.34(m, 1H), 7.20(dd, 1H), 6.94(d, 2H), 4.33(m, 2H), 3.89(m,
2H), 3.25(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.91(m, 2H)。

[0271] 实施例204-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三
唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例20A
5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-磺酰胺
在实施例11A中，用5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-磺酰氯替代2-乙
酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯，制备该实施例。

[0272] 实施例20B4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三
唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用实施例20A替代实施例1E，制备该实
1
施例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.60(v br s, 1H), 7.81(d, 2H), 7.75(br s, 1H), 7.55(m, 4H), 7.40(d, 2H), 7.39(s, 1H),
7.36(m, 1H), 6.94(d, 2H), 4.38(br s, 1H), 3.85(br s, 1H), 3.40-2.80(包括,
8H), 2.78(s, 3H), 2.62(s, 3H)。

[0273] 实施例214-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-5-甲基-1,2-二苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
实施例21A
5-甲基-1,2-二苯基-4-氨磺酰基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在实施例11A中，用5-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯替代2-乙酰氨
基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯，制备该实施例。

[0274] 实施例21B4-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-5-甲基-1,2-二苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用实施例21A替代实施例1E，制备该实
1
施例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 11.70(br s,
1H), 9.60(v br s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.77(br s, 1H), 7.53(m, 4H), 7.40(m, 6H),
7.27(m, 2H), 7.20(m, 3H), 7.09(m, 2H), 6.92(d, 2H), 4.38(br s, 1H), 4.00(q,
2H), 3.85(br s, 1H), 3.40-2.80(包括, 8H), 2.35(s, 3H), 0.90(t, 3H)。

[0275] 实施例225-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
实施例 22A
1-甲基-5-氨磺酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在实施例11A中，用5-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯替代2-乙酰氨
基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯，制备该实施例。

[0276] 实施例22B5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用实施例22A替代实施例1E，制备该实
1
施例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 11.90(br s, 1H), 9.60(v br s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.78(m, 3H), 7.55(m, 4H), 7.40(d, 2H),
7.36(m, 1H), 7.15(d, 1H), 7.92(d, 2H), 4.38(br s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.85(br s, 1H), 3.78(s, 3H), 3.40-2.80(包括, 8H)。

[0277] 实施例234-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡
唑-5-基)异唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例23A
5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)异唑-4-磺酰胺
在实施例11A中，用5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)异唑-4-磺酰氯替代2-乙
酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯，制备该实施例。

[0278] 实施例23B4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡
唑-5-基)异唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用实施例23A替代实施例1E，制备该实
1
施例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 11.90(br s, 1H), 9.60(v br s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.78(m, 3H), 7.55(m,
4H), 7.40(d, 2H), 7.36(m, 1H), 7.92(d, 2H), 4.38(br s, 1H), 3.85(br s, 1H),
3.83(s, 3H), 3.40-2.80(包括, 8H), 2.37(s, 3H)。

[0279] 实施例244-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-氯-3-甲基异噻
唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1I中，用4-氯-3-甲基-异噻唑-5-磺酰胺替代实施例1E，用实施例4D替
1
代实施例1H，制备该实施例。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 2.36(s, 3 H), 2.87-3.10(m,
4 H), 3.71-3.90(m, 4 H), 4.33-4.50(m, 2 H), 6.81-6.91(m, 2 H), 7.35-7.46(m, 3 H), 7.47-7.63(m, 4 H), 7.72-7.84(m, 3 H), 9.45(s, 1 H)。

[0280] 实施例25N-[(5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)
甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用5-溴-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺
1
酰胺替代实施例1E，制备该实施例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 12.60(v br s, 1H), 9.60(v br s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.05(d, 1H),
7.80(m, 3H), 7.70(dd, 1H), 7.52(m, 4H), 7.40(d, 2H), 7.36(m, 1H), 6.92(d,
2H), 4.38(br s, 1H), 3.85(br s, 1H), 3.40-2.80(包括, 8H), 2.66(s, 3H)。

[0281] 实施例264-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({5-[(E)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)乙烯基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺
在实施例1I中，用5-(2-[1,2,4] 二唑-3-基-乙烯基)-噻吩-2-磺酰胺替
1
代实施例1E，用实施例4D替代实施例1H，制备该实施例。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 2.73-2.99(m, 2 H), 3.00-3.22(m, 2 H), 3.73-4.03(m, 4 H), 4.23-4.49(m, 2 H), 6.89-6.99(m, 2 H), 7.26-7.45(m, 4 H), 7.48-7.58(m, 4 H), 7.61(d, 1 H),
7.71-7.83(m, 5 H), 7.83-7.92(m, 1 H), 9.62(s, 1 H)。

[0282] 实施例274-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[1-(2-氯乙基)-3,5-二
甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺
在实施例1I中，用1-(2-氯-乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺替代实施例1E，
1
用实施例4D替代实施例1H，制备该实施例。H NMR(300 MHz, DMSO-D6)δ 2.02-2.09(m,
3 H), 2.29-2.35(m, 3 H), 2.77-2.97(m, 2 H), 2.98-3.17(m, 2 H), 3.81-4.00(m, 6 H), 4.28-4.45(m, 4 H), 6.86-6.99(m, 2 H), 7.32-7.44(m, 3 H), 7.48-7.60(m, 4 H), 7.71-7.82(m, 3 H), 9.52(s, 1 H), 12.01(s, 1 H)。

[0283] 实施例285-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰
基}-N-(1-乙基丙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
在实施例1I中，用5-(1-乙基-丙基氨基甲酰基)-[1,3,4]噻二唑-2-磺酰胺替代实
1
施例1E，用实施例4D替代实施例1H，制备该实施例。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 0.80(t,
6 H), 1.36-1.71(m, 4 H), 2.37-2.45(m, 1 H), 2.84-3.11(m, 4 H), 3.44-3.56(m, 2 H), 3.71-3.92(m, 2 H), 4.30-4.46(m, 2 H), 6.80-6.95(m, 2 H), 7.29-7.44(m, 3 H), 7.47-7.65(m, 4 H), 7.69-7.89(m, 3 H), 9.45(s, 1 H), 12.59-12.83(m, 1 H)。

[0284] 实施例294-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡
唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1I中，用5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺替代实施例1E，用
1
实施例4D替代实施例1H，制备该实施例。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 2.36(s, 3
H), 2.79-2.98(m, 2 H), 3.00-3.19(m, 2 H), 3.51-3.59(m, 2 H), 3.77(s, 3 H),
3.84-4.03(m, 2 H), 4.28-4.56(m, 2 H), 6.86-7.02(m, 2 H), 7.30-7.45(m, 3 H),
7.48-7.64(m, 4 H), 7.71-7.88(m, 3 H), 9.53(s, 1 H)。

[0285] 实施例304-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-硝基-5-哌啶-1-基
噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例30A
4-硝基-5-(哌啶-1-基)噻吩-2-磺酰胺
在实施例1E中，用哌啶替代实施例1D，制备该实施例。

[0286] 实施例30B4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-硝基-5-哌啶-1-基
噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用实施例30A替代实施例1E，制备该实施
1
例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 11.79(br s, 1H),
7.93(s, 1H), 7.80(d, 2H), 7.74(m, 1H), 7.52(m, 4H), 7.39(d, 2H), 7.34(m, 1H),
6.94(d, 2H), 4.25(m, 2H), 3.56(m, 4H), 3.35(m, 4H), 3.25(m, 2H), 2.91(m, 2H),
1.7(m, 4H), 1.61(m, 2H)。

[0287] 实施例314-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-异唑-5-基-2-呋
喃基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例31A
5-(异唑-5-基)呋喃-2-磺酰胺
在实施例11A中，用5-(异唑-5-基)呋喃-2-磺酰氯替代2-乙酰氨基-4-甲基
噻唑-5-磺酰氯，制备该实施例。

[0288] 实施例31B4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-异唑-5-基-2-呋
喃基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用实施例31A替代实施例1E，制备该实施
1
例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.60(v br s,
1H), 8.76(d, 1H), 7.80(d, 2H), 7.75(m, 1H), 7.55(m, 4H), 7.40(d, 2H), 7.42(br s, 1H), 7.36(m, 2H), 7.96(d, 1H), 7.92(d, 2H), 4.38(br s, 1H), 3.85(br s,
1H), 3.40-2.80(包括, 8H)。

[0289] 实施例324-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3,5-二甲基异
唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例4D替代实施例1H，用3,5-二甲基异唑-4-磺酰胺替代实
1
施例1E，制备该实施例，只不过这里按照实施例11B进行纯化。H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ
12.33(br s, 1H), 7.80(d, 2H), 7.74(m, 1H), 7.53(m, 4H), 7.40(m, 2H), 7.34(m,
1H), 6.94(d, 2H), 4.27(m, 2H), 3.84(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.96(m,
2H), 2.68(s, 3H), 2.38(s, 3H)。

[0290] 实施例334-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({4-硝基-5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]噻吩-2-基}磺酰基)
苯甲酰胺
实施例33A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
将2,4-二氟苯甲酸乙酯(12.75 g)、K3PO4(14.54 g)和5-羟基吲哚(9.12 g)在110℃、在二甘醇二甲醚(125 mL)中搅拌24小时。将反应冷却，并倒入醚中。用1M NaOH溶液和盐水洗涤该溶液三次，并干燥。然后浓缩该溶液，并将粗品倒入己烷中，搅拌，过滤，得到产物。

[0291] 实施例33B4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃，向己烷洗涤的NaH(17 g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲
基-2-甲氧羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，并加入三氟甲磺酸酐(40 mL)。将反应混合物加热至室温，并搅拌24小时。用盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，得到产物。

[0292] 实施例33C2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
将实施例33B(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯(0)
(2g)在2:1的二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃，保持24小时。浓缩该混合物。
加入醚(4x200 mL)，并过滤该混合物。将合并的醚溶液浓缩，得到产物。

[0293] 实施例33D(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
用注射器慢慢地向LiBH4(13g)、实施例33C(53.8 g)和醚(400 mL)的混合物中加入甲醇(25 mL)。在室温下搅拌该混合物24小时。在冰冷却下，用1N HCl淬灭该反应。用水稀释混合物，并用醚提取(3x100mL)。干燥提取物，浓缩。将粗品在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化。

[0294] 实施例33E4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，通过注射器将甲磺酰氯(3.11 mL)加入到在CH2Cl2(300 mL)中的实施例
33D(10.0 g)和TEA(12.2 mL)中，并搅拌该混合物一分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(8.17 g)，并在室温下搅拌该反应24小时。用盐水洗涤该悬浮液，干燥，浓缩。将粗品在硅胶上用
10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化。

[0295] 实施例33F1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
将实施例33E(2.0 g)和三乙基甲硅烷(0.3 mL)在40 mL三氟乙酸中搅拌一小时。浓
缩该溶液，并接纳在Na2CO3溶液中，用CH2Cl2将得到的混合物提取两次。用盐水洗涤合并的提取物，干燥，浓缩。

[0296] 实施例33G2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)
哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将实施例33A(225 mg)、实施例33F(240 mg)和HK2PO4(131 mg)在二甲亚砜(4 mL)中、在135℃搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释反应，用水洗涤三次，用盐水洗涤，干燥，浓缩。将粗品在硅胶上用30%乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化。

[0297] 实施例33H2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)
哌嗪-1-基)苯甲酸
在实施例1H中，用实施例33G替代实施例1G，制备该实施例。

[0298] 实施例33I4-硝基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)噻吩-2-磺酰胺
在实施例1E中，用1-(3-氨基丙基)吡咯烷替代实施例1D，制备该实施例。

[0299] 实施例33J4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({4-硝基-5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]噻吩-2-基}磺酰基)
苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例33I替代实施例1E，用实施例33H替代实施例1H，制备该实施
1
例。H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.12(s, 1H), 9.50(bs, 1H), 9.28(t, 1H), 7.80(s,
1H), 7.58(d, 1H), 7.40 - 7.35(m, 4H), 7.15(d, 1H), 7.08(d, 2H), 6.85(dd, 1H),
6.71(dd, 1H), 6.37(t, 1H), 6.24(d, 1H), 3.52(m, 4H), 3.35 - 3.23(m, 4H),
3.17(m, 4H), 2.97(m, 4H), 2.18(t, 2H), 2.00(m, 8H), 1.84(m, 2H), 1.44(t, 2H),
0.93(s, 6H)。

[0300] 实施例344-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4-硝基噻吩-2-基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰
胺
实施例34A
5-(3-(二甲基氨基)丙氨基)-4-硝基噻吩-2-磺酰胺
在实施例1E中，用3-(二甲基氨基)-1-丙胺替代实施例1D，制备该实施例。

[0301] 实施例34B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4-硝基噻吩-2-基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰
胺
在实施例1I中，用实施例34A替代实施例1E，用实施例33H替代实施例1H，制备该实施
1
例。H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.95(s, 1H), 9.15(bs, 1H), 7.58(d, 1H), 7.43(s,
1H), 7.35 - 7.27(m, 4H), 7.03(d, 2H), 7.01(dd, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.53(dd,
1H), 6.31(t, 1H), 6.15(d, 1H), 2.94(m, 6H), 2.72(s, 2H), 2.63(m, 6H), 2.20 -
2.12(m, 8H), 1.94(m, 4H), 1.37(t, 2H), 0.91(s, 6H)。

[0302] 实施例354-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4-硝基噻吩-2-基}磺酰基)苯甲
酰胺
实施例35A
5-(3-吗啉基丙基氨基)-4-硝基噻吩-2-磺酰胺
在实施例1E中，用3-(4-吗啉代)-1-丙胺替代实施例1D，制备该实施例。

[0303] 实施例35B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4-硝基噻吩-2-基}磺酰基)苯甲
酰胺
在实施例1I中，用实施例35A替代实施例1E，用实施例33H替代实施例1H，制备该实施
1
例。H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.04(s, 1H), 9.45(bs, 1H), 7.61(s, 1H), 7.56(d,
1H), 7.35 - 7.30(m, 4H), 7.09(dd, 1H), 7.04(d, 2H), 6.80(dd, 1H), 6.61(dd,
1H), 6.34(t, 1H), 6.16(d, 1H), 3.62(t, 4H), 3.30(m, 2H), 3.02(t, 4H),
2.78(bs, 2H), 2.54(m, 6H), 2.25(m, 4H), 2.14(t, 2H), 1.95(s, 2H), 1.83(m,
2H), 1.38(t, 2H), 0.91(s, 6H)。

[0304] 实施例36N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-{4-[2-(三氟甲基)亚苄基]哌啶-1-基}苯甲酰胺
实施例36A
4-(4-(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
在0℃，将2-(三氟甲基)苄基三苯基溴化(按照J. Chem. Soc. Perkin Trans.
I 1995，18，2293-2308中所描述的方法制备)(0.737 g)的THF(10 mL)悬浮液用正丁基锂(724μL，1.6M溶液，在己烷中)处理，用4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸乙酯(按照
Synthesis 1981，606-608中所描述的方法制备，0.32 g)处理，并逐渐地加热至室温过夜。
将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液之间分配，用乙酸乙酯(2x)提取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，浓缩。将得到的残余物用硅胶色谱纯化，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到目标产物。

[0305] 实施例36B4-(4-(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-1-基)苯甲酸
在实施例1H中，用实施例36A替代实施例1G，制备该实施例。

[0306] 实施例36CN-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻
吩-2-基]磺酰基}-4-{4-[2-(三氟甲基)亚苄基]哌啶-1-基}苯甲酰胺
1
在实施例1I中，用实施例36B替代实施例1H，制备该实施例。H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.40(brs, 1H), 8.91(d, 1H), 7.79(d, 2H), 7.72(d, 1H), 7.64(dd, 1H),
7.46(m, 2H), 7.35(m, 3H), 7.26(m, 2H), 7.17(t, 1H), 6.88(d, 2H), 6.49(s, 1H),
3.60(m, 1H), 3.25-3.50(m, 5H), 2.99(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.74(s, 6H), 2.64(s,
6H), 2.44(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.11(m, 2H)。

[0307] 实施例374-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(1,1-二氧化四氢噻
吩-3-基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例37A
(4'-氯联苯-2-基)甲醇
将2-碘苯甲醇(11.0 g)、4-氯苯基苯硼酸(8.5 g)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂
铁]二氯钯(II)(800 mg)在Na2CO3(2M溶液，94 mL)和二烷(300 mL)中的混合物加
热至80℃，保持24小时。冷却该混合物，分离各层，并浓缩有机层。将得到的残余物用硅胶色谱纯化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到目标产物。

[0308] 实施例37B2-(溴甲基)-4'-氯联苯
在0℃，向实施例37A(7.9 g)和LiBr(3.45 g)在DMF(100 mL)中的混合物中加入
PBr3(3.77 mL)，并搅拌该反应1小时。将反应倒入水(400mL)中，并用醚(3x200 mL)提取该混合物。将合并的醚层用水洗涤三次，和用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物。

[0309] 实施例37C[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基](三苯基)溴化
将实施例37B(8.05 g)和三苯基膦(7.5 g)的混合物在二甲苯(100 mL)中加热至
110℃，保持一小时。冷却该反应，过滤，用甲苯洗涤固体，真空干燥，得到标题化合物。

[0310] 实施例37D4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸乙酯
将4-氟苯甲酸乙酯(36.16 g，215 mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(35.40
g，247 mmol)和碳酸钾(29.72 g，215 mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(500 mL)中，并加热到100℃，保持16小时。冷却该溶液，过滤，加入到2M HCl中，用50%乙酸乙酯(在己烷中)提取。用水、盐水洗涤有机物，用无水硫酸钠干燥。浓缩该溶液，并在硅胶上用20%乙酸乙酯(在己烷中)增加至30%乙酸乙酯(在己烷中)进行快速柱色谱纯化。

[0311] 实施例37E4-(4-氧代哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
将实施例37D(16.23 g，55.71 mmol)溶解在甲苯(85 mL)中，并加入1M HCl(85 mL)。
将该溶液在95℃加热三小时，冷却。加入50%乙酸乙酯(在己烷中)，分离各相。用水、然后盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，该物质不用进一步纯化就使用。

[0312] 实施例37F4-(4-((4'-氯联苯-2-基)亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
将氢化钠(60%，在矿物油中，1.617 g，40.4 mmol)加入到二甲亚砜(265 mL)中，并在
80℃加热30分钟。加入实施例37C，而后加入实施例37E，同时在80℃持续加热该溶液。在
80℃继续加热45分钟。将该溶液冷却，加入到水中，并用二乙醚提取三次。用水、然后盐水洗涤乙醚提取物，用无水硫酸钠干燥。浓缩该溶液，并在硅胶上用10%乙酸乙酯(在己烷中)增加至20%乙酸乙酯(在己烷中)进行快速柱色谱纯化。

[0313] 实施例37G4-(4-((4'-氯联苯-2-基)亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
在实施例4D中，用实施例37F替代实施例4C，制备该实施例。

[0314] 实施例37H4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(1,1-二氧化四氢噻
吩-3-基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1I中，用四氢噻吩-3-磺酰胺1,1-二氧化物替代实施例1E，用实施例37G替
1
代实施例1H，制备该实施例。H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.79(d, 2H), 7.48(dt, 2H),
7.42 - 7.33(m, 4H), 7.31 - 7.23(m, 2H), 6.85(d, 2H), 6.13(s, 1H), 4.33(m,
1H), 3.35 - 3.22(m, 4H), 3.20 - 3.06(m, 4H), 2.30(m, 6H)。

[0315] 实施例384-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯
并噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺
在实施例1I中，用5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺替代实施例1E，用实施例37G
1
替代实施例1H，制备该实施例。H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.09(d, 1H), 7.90(s, 1H),
7.77(d, 2H), 7.58 - 7.52(m, 2H), 7.47(dt, 2H), 7.41 - 7.33(m, 4H), 7.28(m,
1H), 6.91(d, 2H), 6.13(s, 1H), 3.42(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.28(m,
4H)。

[0316] 实施例394-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
实施例39A
4-氟-2-苯氧基苯甲酸乙酯
在实施例33A中，用苯酚替代5-羟基吲哚，制备该实施例。

[0317] 实施例39B4'-氯联苯-2-甲醛
将2-溴苯甲醛(25.05 mL，40.0 g，216 mmol)加入到甲苯(550 mL)中，并用氮气脱气和吹扫。加入4-氯苯基硼酸(43.9 g，281 mmol)、脱气的2M碳酸钠(757 mL，1513 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.00 g，4.32 mmol)。将该混合物回流2.5小时，冷却，并分离各相。用2M碳酸钠提取有机层，用乙醚反提取水层。合并有机部分，用盐水、而后用无水硫酸钠干燥。浓缩该溶液，并在硅胶上用3%乙酸乙酯(在己烷中)增加至10%乙酸乙酯(在己烷中)进行快速柱色谱纯化。

[0318] 实施例39C4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在实施例7B中，用实施例39B替代实施例7A，用1-(叔丁氧羰基)哌嗪替代甲基异丙
胺，制备该实施例。

[0319] 实施例39D1-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪
在实施例33F中，用实施例39C替代实施例33E，制备该实施例。

[0320] 实施例39E4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸乙酯
在实施例33G中，用实施例39A替代实施例33A，用实施例39D替代实施例33F，制备该实施例。

[0321] 实施例39F4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基苯甲酸
在实施例1H中，用实施例39E替代实施例1G，制备该实施例。

[0322] 实施例39G4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺
在实施例1I中，用5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺替代实施例1E，用实施例39F
1
替代实施例1H，制备该实施例。H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.06(d, 1H), 7.98(d, 1H),
7.60 - 7.34(m, 9H), 7.27 - 7.18(m, 3H), 6.94(t, 1H), 6.83(d, 2H), 6.75(dd,
1H), 6.36(d, 1H), 3.48(m, 2H), 3.16(bs, 4H), 2.54(s, 3H), 2.43(bs, 4H)。

[0323] 实施例402-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺
实施例40A
2-(3-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
将2,4-二氟苯甲酸乙酯(6.0 g)、K3PO4(7.5 g)和3-氯苯酚(4.1 g)在110℃、在二
甘醇二甲醚(25 mL)中搅拌24小时。将该混合物冷却，并倒入醚中。用1M NaOH溶液洗涤该溶液三次和盐水洗涤，并干燥。然后浓缩该溶液。将浓缩液在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化。

[0324] 实施例40B4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃，向己烷洗涤的NaH(17 g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲
基-2-甲氧羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，并加入三氟乙酸酐(40 mL)。将该混合物加热至室温，并搅拌24小时。用盐水洗涤提取物，干燥，浓缩。

[0325] 实施例40C2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
将实施例40B(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯(0)
(2g)在2:1的二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃，保持24小时。浓缩该混合物。
加入醚，并过滤该混合物，浓缩。

[0326] 实施例40D(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
用注射器慢慢地向LiBH4(13g)、实施例40C(53.8 g)和醚(400 mL)的混合物中加入甲醇(25 mL)。在室温下搅拌该混合物24小时。在冰冷却下，用1N HCl淬灭该混合物。用水稀释该混合物，并用醚提取(3x100mL)。干燥提取物，浓缩。将浓缩液在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化。

[0327] 实施例40E4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，通过注射器将甲磺酰氯(7.5 mL)加入到在CH2Cl2(500 mL)中的实施例
40D(29.3 g)和三乙胺(30 mL)中，并搅拌该混合物1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25 g)，并在室温下搅拌该混合物24小时。用盐水洗涤该悬浮液，干燥，浓缩。将浓缩液在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化。

[0328] 实施例40F1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
将实施例40E(3.0 g)和三乙基甲硅烷(1 mL)在二氯甲烷(30 mL)和三氟乙酸(30 mL)
中搅拌2小时。将该混合物浓缩，并接纳在醚中，再次浓缩。

[0329] 实施例40G2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌
嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将实施例40A(1.2g)、实施例40F(1.4 g)和HK2PO4(0.9 g)在DMSO(2 mL)中、在130℃搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤三次，用盐水洗涤，干燥，浓缩。将浓缩液在硅胶上用20%乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化。

[0330] 实施例40H2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌
嗪-1-基)苯甲酸
在90℃，将实施例40G(400 mg)在12 mL 5:1的二烷/2M LiOH中搅拌7小时。将
该溶液冷却，并浓缩。加入水，用1M HCl将pH值调节至4，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，干燥(Na2SO4)，浓缩。

[0331] 实施例40I5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-磺酰胺
将5,7- 二甲基 -[1,2,4]三唑并[1,5-a] 嘧啶 -2-磺酰氯(2.9 g，利用
EP142152(A2,A3)的方法制备)溶解在THF(40 mL)中，冷却至0℃，浓缩，并加入NH4OH(4.0 mL)。将该反应冷却搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将上清液倾析，并将固体在水和CHCl3/异丙醇(3/1)之间分配。用CHCl3/异丙醇(3/1)将水层再提取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩。

[0332] 实施例40J2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺
将实施例40H(170 mg)、实施例40I(68 mg)、1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-碳
二亚胺盐酸盐(113 mg)和4-二甲基氨基吡啶(72 mg)在CH2Cl2(3 mL)中搅拌24小时。
浓缩并将该混合物再溶解在DMSO/甲醇中之后，用制备HPLC纯化，使用C18柱，250 x 50 mm，10μ，用20-100% CH3CN对0.1% TFA/水的梯度进行洗脱。通过在CH2Cl2和饱和NaHCO3
1
之间分配而将得到的盐中和。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.82(d, 1H), 7.38(d, 2H),
7.20(s, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.08(d, 2H), 6.87(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.43(s,
1H), 6.42(d, 1H), 6.36(s, 1H), 3.13(br s, 4H), 2.80(br s, 2H), 2.68(s, 3H),
2.59(s, 3H), 2.25(br s, 4H), 2.19(br m, 2H), 1.98(s, 2H), 1.40(t, 2H),
0.93(s, 6H)。

[0333] 实施例414-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5,7-二
甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]
苯甲酰胺
实施例41A
4-氟-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯
在实施例40A中，用6-氟-5-羟基吲哚(利用WO02/12227的方法制备)替代3-氯苯
酚，制备该实施例。

[0334] 实施例41B4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲
哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯
在实施例40G中，用实施例41A替代实施例40A，制备该实施例。

[0335] 实施例41C4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲
哚-5-基氧基)苯甲酸
在实施例40H中，用实施例41B替代实施例40G，制备该实施例。

[0336] 实施例41D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5,7-二
甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]
苯甲酰胺
1
在实施例40J中，用实施例41C替代实施例40H，制备该实施例。H NMR(500 MHz,
DMSO-d6)δ 11.07(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.36(d, 2H), 7.30(m, 1H), 7.24(d, 1H),
7.20(s, 1H), 7.08(d, 3H), 6.59(dd, 1H), 6.30(s, 1H), 6.05(s, 1H), 2.95(br s,
4H), 2.75(br s, 2H), 2.68(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.22(br s, 4H), 2.17(br m, 2H),
1.95(s, 2H), 1.40(t, 2H), 0.93(s, 6H)。

[0337] 实施例424-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二
氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰
基]苯甲酰胺
实施例42A
2-(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
在实施例40A中，用6,7-二氟-5-羟基吲哚(利用WO02/12227的方法制备)替代3-氯
苯酚，制备该实施例。

[0338] 实施例42B4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6,7-二
氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯
在实施例40G中，用实施例42A替代实施例40A，制备该实施例。

[0339] 实施例42C4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6,7-二
氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
在实施例40H中，用实施例42B替代实施例40G，制备该实施例。

[0340] 实施例42D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二
氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰
基]苯甲酰胺
1
在实施例40J中，用实施例42C替代实施例40H，制备该实施例。H NMR(500 MHz,
DMSO-d6)δ 11.58(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.31(s, 1H), 7.17(s, 1H),
7.03(d, 2H), 6.70(d, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.35(m, 1H), 6.19(s, 1H), 3.00(br s,
4H), 2.71(br s, 2H), 2.68(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.20(br s, 4H), 2.17(br m, 2H),
1.95(s, 2H), 1.39(t, 2H), 0.93(s, 6H)。 .
实施例43
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲
基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯
实施例43A
5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向在四氢呋喃(250 mL)中的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)的混合物中加
入1M六甲基二硅基胺基锂/四氢呋喃(86 mL)，10分钟之后，加入TIPS-Cl(三异丙基氯硅烷)(18.2 mL)。在室温下搅拌该混合物24小时。用醚稀释该反应，并用水将得到的溶液洗涤两次。干燥(Na2SO4)提取物，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化。

[0341] 实施例43B1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
在-78℃，向在四氢呋喃(500 mL)中的实施例43A(24.3 g)的混合物中加入2.5M正丁
基锂(30.3 mL)。2分钟之后，加入硼酸三甲酯(11.5 mL)，并用1小时将该混合物升温至室温。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯提取三次，并用盐水洗涤合并的提取物，浓缩。在0℃，将粗品接纳在四氢呋喃(200 mL)中，加入1M NaOH水溶液(69 mL)，而后加入30% H2O2水溶液(8.43 mL)，并搅拌该溶液1小时。加入Na2S2O3(10g)，用浓HCl和固体NaH2PO4将pH值调节至4-5。用乙酸乙酯提取该溶液两次，用盐水洗涤合并的提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上用5-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化。

[0342] 实施例43C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
将实施例43B(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)在二甘醇二甲醚(40 mL)中的混合物、在115℃搅拌24小时。将反应冷却，用醚(600 mL)稀释，并用水洗涤两次和用盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化。

[0343] 实施例43D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将实施例43C(1.55g)、实施例33F(2.42 g)和HK2PO4(1.42 g)在二甲亚砜(20 mL)中
的混合物在135℃搅拌24小时。将反应冷却，用醚(400 mL)稀释，并用1M NaOH洗涤三次，和用盐水洗涤，浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化。

[0344] 实施例43E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将实施例43D(200 mg)在二烷(10 mL)和1MNaOH水溶液(6 mL)中、在50℃搅拌
24小时。将该反应冷却，加入到NaH2PO4溶液中，并用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物，浓缩，得到纯产物。

[0345] 实施例43F2-氯-4-甲基噻唑-5-磺酰胺
将2-氯-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(1.0 g)的异丙醇(10 mL)溶液用冰浴冷却。然后，
慢慢地加入氢氧化铵(2.89 mL)。在室温下将得到的溶液搅拌过夜。浓缩该溶液，将残余物与水(10 mL)混合，并用乙酸乙酯(2x20 mL)提取。在硅胶柱上纯化粗品，用60%乙酸乙酯-己烷洗脱。

[0346] 实施例43G(S)-2-((4-甲基-5-氨磺酰基噻唑-2-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
向(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(123 mg)的无水四氢呋喃(5 mL)溶液中
加入氢化钠(60%分散体，在矿物油中，94 mg)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，而后加入实施例43F(100 mg)。在室温下搅拌该混合物过夜。用水(15 mL)淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。在硅胶柱上纯化粗品，用60%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。

[0347] 实施例43H(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲
基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯
在实施例1I中，用实施例43E替代实施例1H，用实施例43G替代实施例1E，制备该实
1
施例。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.00(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.68(d,
1H), 7.67(t, 1H), 7.45(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.76(dd, 1H), 6.54(d, 1H),
6.50(dd, 1H), 4.52-4.45(m, 2H), 3.90-3.70(m, 4H), 3.47(dt, 1H), 3.07(m, 4H),
2.98-2.84(m, 2H), 2.77(s, 2H), 2.76(s, 3H), 2.26(m, 2H), 2.14(m, 4H), 1.97(s,
2H), 1.52(s, 9H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。

[0348] 实施例44(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)
氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯
实施例44A
4-氟-2-(3-氟-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
向4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(3.0 g)的四氢呋喃(65 mL)溶液中分批加入叔丁醇钾
(1.979 g)。将得到的溶液在室温下搅拌30分钟，并逐滴加入1,3-二氟-2-硝基苯(2.338 g)的四氢呋喃(15 mL)溶液。1小时之后，将该反应回流加热18小时。用水(10 mL)淬灭该反应，用盐水(75 mL)稀释，用二氯甲烷(75 mL)提取两次。通过浓缩来分离粗品，并在硅胶上纯化，用10、20、50%乙酸乙酯/己烷的逐步梯度进行洗脱。

[0349] 实施例44B2(3-(二(4-甲氧基苯基)甲基氨基)-2-硝基苯氧基(mitrophenoxy))-4-氟苯甲酸
甲酯
向实施例44A(3.82 g)和二(4-甲氧基苯基)甲胺(4.51 g)的N-甲基-2-吡咯烷酮
(65 mL)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.30 mL)，并在100℃将该混合物加热
24小时。将通过浓缩分离的粗品在硅胶上纯化，用10、25、65%乙酸乙酯/己烷的逐步梯度进行洗脱。

[0350] 实施例44C2-(2-氨基-3-(二(4-甲氧基苯基)甲基氨基)苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向在不锈钢瓶中的实施例44B(2.76 g)的四氢呋喃(125 mL)溶液中加入镍催化剂
(2.76 g)。在室温下，在30 psi氢气条件下，将该混合物搅拌1小时。通过尼龙膜过滤该混合物，除去催化剂，蒸发溶剂，得到标题化合物(2.54 g)。

[0351] 实施例44D2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向实施例44C(1.25 g)的原甲酸三乙酯(30 mL)溶液中加入浓盐酸(0.75 mL)。将该
混合物搅拌18小时，通过缓慢加入50%饱和碳酸钠溶液(100 ml)进行猝灭，并用乙酸乙酯(2x100 ml)提取。通过浓缩来分离粗品，并在硅胶上纯化，用25、50%、70%乙酸乙酯/己烷的逐步梯度进行洗脱。

[0352] 实施例44E2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)
苯甲酸甲酯
将实施例44D(500 mg)和哌嗪(420 mg)的二甲亚砜(9 mL)溶液在100℃加热3小时。
通过浓缩来分离粗品，并且，在水处理之后，在硅胶上纯化，用5、10%甲醇/二氯甲烷的逐步梯度进行洗脱。

[0353] 实施例44F2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛
在实施例8D中，用实施例33D替代实施例8C，制备该实施例。

[0354] 实施例44G2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向实施例44E(430 mg)和实施例44F(259 mg)的二氯甲烷(13 mL)溶液中分批加入三
乙酰氧基硼氢化钠(323 mg)。搅拌42小时之后，慢慢地用饱和碳酸氢钠水溶液(80 ml)猝灭该反应，并用二氯甲烷(2x70 ml)提取。通过浓缩来分离粗品，并在硅胶上纯化，用0、2、
10%甲醇/二氯甲烷的逐步梯度进行洗脱。

[0355] 实施例44H2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向实施例44G(545 mg)(在甲醇(7.50 mL)和四氢呋喃(7.50 mL)的混合物中)的溶
液中加入氢氧化钠(269 mg)的水(3.0 mL)溶液。将反应混合物在50℃加热18小时，浓缩。将残余物与水(100 ml)混合，用1M盐酸水溶液将pH值调节至大约7，并用10%甲醇/二氯甲烷(10 x 50 ml)提取该混合物。

[0356] 实施例44I8-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-11H-苯
并[b]咪唑并[1,5,4-ef][1,5]苯并氧氮杂环庚烷-11-酮
将实施例44G(4.5 g)的无水二氯甲烷(100 mL)溶液在冰浴中冷却，并加入催化量的
N,N-二甲基甲酰胺。而后逐滴加入乙二酰氯(1.231 ml)的无水二氯甲烷(5 ml)溶液。除去冰浴，搅拌该反应1小时。通过加入冰(大约150 ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100 ml)来猝灭该反应。将该混合物进一步用饱和碳酸氢钠水溶液(200 ml)和二氯甲烷(200 ml)稀释。通过有机层的浓缩来分离粗品，在硅胶上纯化残余物，用0、10、25、100%乙酸乙酯/二氯甲烷的逐步梯度进行洗脱。

[0357] 实施例44J(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)
氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯
向实施例43G(35 mg)的无水四氢呋喃(4 mL)溶液中加入2,3,4,6,7,8,9,10-八
氢嘧啶并[1,2-a]氮杂 (19.95 µl)。在室温下搅拌该混合物30分钟。加入实施
例44I(49.2 mg)，并在室温下搅拌该溶液过夜。浓缩该溶液。将残余物再溶解在二甲亚砜-甲醇中，在HPLC(Waters LC4000 Prep系统，C18柱)上纯化，使用10 mM的乙酸铵
1
缓冲的水-乙腈作为流动相。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 8.55(s, 1H), 8.00(d, 1H),
7.53(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.27(t, 1H), 7.22(m, 2H), 7.07(d, 2H), 6.73(d, 1H),
6.71(dd, 1H), 4.52-4.45(m, 2H), 3.90-3.70(m, 4H), 3.47(dt, 1H), 3.04(m, 4H),
2.98-2.83(m, 2H), 2.77(s, 2H), 2.76(s, 3H), 2.26(m, 2H), 2.15(m, 4H), 1.97(s,
2H), 1.52(s, 9H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。

[0358] 实施例454-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例45A
2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-4-甲基噻唑-5-磺酰胺
在实施例43G中，用(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(S)-2-(羟甲基)吗
啉-4-甲酸叔丁基酯，制备该实施例。

[0359] 实施例45B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
在实施例1I中，用实施例43E替代实施例1H，用实施例45A替代实施例1E，制备该实
1
施例。H NMR(500MHz, 吡啶-d5)δ 13.01(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.70(d,
1H), 7.65(t, 1H), 7.45(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.77(dd, 1H), 6.55(d, 1H),
6.50(dd, 1H), 4.52(dd, 2H), 3.83-3.79(m, 2H), 3.72-3.70(m, 2H), 3.07(m, 4H),
2.80(s, 3H), 2.78(s, 2H), 2.26(m, 2H), 2.15(m, 4H), 1.97(s, 2H), 1.82-1.75(m,
4H), 1.39(t, 2H), 0.94(s, 6H)。

[0360] 实施例462-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻
唑-5-基}磺酰基)苯甲酰胺
1
在实施例44J中，用实施例45A替代实施例43G，制备该实施例。H NMR(500MHz,
吡啶 -d5)δ 8.56(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.27(t,
1H), 7.21(m, 2H), 7.08(d, 2H), 6.74(d, 1H), 6.71(dd, 1H), 4.54(dd, 2H),
3.84-3.79(m, 2H), 3.73-3.70(m, 2H), 3.05(m, 4H), 2.79(s, 3H), 2.78(s, 2H),
2.26(m, 2H), 2.16(m, 4H), 1.98(s, 2H), 1.82-1.75(m, 4H), 1.39(t, 2H), 0.94(s,
6H)。

[0361] 实施例47(S)-2-((5-(N-(2-(1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基氧基)甲基)
吗啉-4-甲酸叔丁基酯
实施例47A
4-羟基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯和4-羟基-2H-吲唑-2-甲酸叔丁基酯
将4-羟基吲唑(3.94 g)加入到四氢呋喃(250 mL)中，并使用冰浴将该混合物冷却至
0℃。加入氢化钠(60%分散体，在矿物油中，1.23 g)，并在0℃搅拌该混合物五分钟。使该溶液升温至室温，并额外搅拌20分钟。使用冰浴将该溶液再次冷却至0℃，并加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.65 g)。使该溶液升温至室温，并搅拌16小时。真空减少溶剂体积，用硅胶垫真空过滤残余物，并用乙酸乙酯洗涤。将合并的溶液浓缩。将得到的残余物与乙腈(200 mL)、二碳酸二叔丁基酯(7.06 g)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.359 g)混合。将该溶液在室温下搅拌三小时，并真空除去溶剂。向该残余物中加入四氢呋喃(200 mL)和四丁基氟化铵(1M，在四氢呋喃中，82 mL)。在室温下搅拌四天之后，真空除去溶剂，并将残余物接纳在乙酸乙酯中。用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤该溶液，然后用无水硫酸钠干燥。用硅胶过滤该溶液，真空除去溶剂，得到标题化合物。

[0362] 实施例47B4-氟-2-(1H-吲唑-4-基氧基)-苯甲酸甲基酯
向实施例47A(5.56 g)的二甘醇二甲醚(200 mL)溶液中加入叔丁醇钾(1M，在四氢呋
喃中，30.8 mL)。在室温下搅拌该溶液15分钟。加入2,4-二氟苯甲酸甲酯，并在115℃搅拌该溶液16小时。将该溶液冷却，并真空除去溶剂。将残余物接纳在二氯甲烷(100 mL)中，加入三氟乙酸(22.6 mL)。在室温下搅拌该溶液16小时。真空除去溶剂，将残余物接纳在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。通过硅胶快速柱色

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