迄今用于HIV感染治疗的可利用的治疗方法已经在感染人群中在症 状或康复方面导致显著改进。虽然涉及到逆转录酶/蛋白酶抑制剂的结合 使用的高活性抗逆转录病毒治疗(HAART-治疗)显著地改进了AIDS或HIV 感染个体的临床治疗，但是仍然有几个严重的问题，其中包括多耐药性， 相当大的负作用和高成本。特别需要的是在感染的早期如病毒进入时阻 断HIV感染的抗HIV剂。
最近已认识到，为了有效进入靶细胞中，人类免疫缺陷性病毒需要 趋化因子受体CCR5和CXCR4以及主要受体CD4(N.Levy，Engl.J.Med.， 335，29，1528-1530)。因此，能够阻断CXCR4趋化因子受体的药物应 当可以在健康个体中预防感染或在已感染患者中减慢或停止病毒发展 (Science，1997，275，1261-1264)。
在不同类型的CXCR4抑制剂(M.Schwarz，T.N.C.Wells，A.E.I. Proudfoot，Receptors and Channels，2001，7，417-428)当中，一种 新兴的种类是从Polyphemusin II衍生的天然阳离子肽类似物，它具有 反平行β-折叠结构和由两个二硫桥键保持的β-发夹(β-hairpin)(H. Nakashima，M.Masuda，T.Murakami，Y.Koyanagi，A.Matsumoto，N. Fujii，N.Yamamoto，Antimicrobial Agents and Chemoth.1992，36， 1249-1255；H.Tamamura，M.Kuroda，M.Masuda，A.Otaka，S. Funakoshi，H.Nakashima，N.Yamamoto，M.Waki，A.Matsumotu，J.M. Lancelin，D.Kohda，S.Tate，F.Inagaki，N.Fujii，Biochim.Biophys. Acta 1993，209，1163；WO 95/10534 A1)。
结构类似物的合成及利用核磁共振(NMR)谱的结构研究已表明该阳 离子肽采取十分确定的β-发夹构象，这归因于一个或两个二硫桥键的限 制作用。(H.Tamamura，M.Sugioka，Y.Odagaki，A.Omagari，Y.Kahn， S.Oishi，H.Nakashima，N.Yamamoto，S.C.Peiper，N.Hamanaka，A. Otaka，N.Fujii，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，359-362)。这些 结果表明该β-发夹结构在CXCR4拮抗活性中起重要作用。
另外的结构研究也已经表明，拮抗活性也能够通过调整两亲性结构 和药效基团来实施影响(H.Tamamura，A.Omagari，K.Hiramatsu，.K. Gotoh，T.Kanamoto，Y.Xu，E.Kodama，M.Matsuoka，T.Hattori，N. Yamamoto，H.Nakashima，A.Otaka，N.Fujii，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2001，11，1897-1902；H.Tamamura，A.Omagari，K.Hiramatsu，S. Oishi，H.Habashita，T.Kanamoto，K.Gotoh，N.Yamamoto，H. Nakashima，A.Otaka N.Fujii，Bioorg.Med.Chem.2002，10， 1417-1426；H.Tamamura，K.Hiramatsu，K.Miyamoto，A.Omagari，S. Oishi，H.Nakashima，N.Yamamoto，Y.Kuroda，T.Nakagawa，A.Otaki， N.Fujii，Bioorg.Med.Chem.Letters 2002，12，923-928)。
在CXCR4拮抗肽的设计中的关键问题是选择性。polyphemusin II 衍生的类似物尽管获得了改进但仍然有细胞毒性(K.Matsuzaki，M. Fukui，N.Fujii，K.Miyajima，Biochim.Biophys.Acta 1991，259， 1070；A.Otaka，H.Tamamura，Y.Terakawa，M.Masuda，T.Koide，T. Murakami，H.Nakashima，K.Matsuzaki，K.Miyajima，T.Ibuka，M. Waki，A.Matsumoto，N.Yamamoto，N.Fujii Biol.Pharm.Bull.1994， 17，1669及以上引用的参考文献)。
这一细胞毒活性基本上排除了它在活体内的使用，并且是临床应用 中的严重缺点。在考虑静脉内使用之前，一般的毒性、在血清中的蛋白 结合活性以及蛋白酶稳定性成为必须充分解决的严重问题。
最近已经揭示，CXCR4受体不仅参与HIV的进入而且涉及癌细胞的 趋化活性，如乳腺癌转移或卵巢癌(A.Muller，B.Homey，H.Soto，N. Ge，D.Catron，M.E.Buchanan，T.Mc Clanahan，E.Murphey，W.Yuan， S.N.Wagner，J.Luis Barrera，A.Mohar，E.Verastegui，A.Zlotnik， Nature 2001，50，410，J.M.Hall，K.S.Korach，Molecular Endocrinology，2003，1-47)、非霍奇金氏淋巴瘤(F.Bertolini，C. DellAgnola，P.Manusco，C.Rabascio，A.Burlini，S.Monestiroli， A.Gobbi，G.Pruneri，G.Martinelli，Cancer Research 2002，62， 3106-3112)、或肺癌(T.Kijima，G.Maulik，P.C.Ma，E.V.Tibaldi， R：E.Turner，B.Rollins，M.Sattler，B.E.Johnson，R.Salgia， Cancer Research 2002，62，6304-6311)、黑素瘤、前列腺癌、肾癌、 或成神经细胞瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤、慢性白细胞性白血病(H. Tamamura等人Febs Letters 2003，55079-83，引用的参考文献)的转 移。用CXCR4抑制剂阻断此趋化活性(chemotactic activity)可以阻止 癌细胞的迁移。
该CXCR4受体也牵连在肿瘤的生长和增殖中。已经证明CXCR4受体 的活化对于恶性神经元及神经胶质肿瘤和小细胞肺肿瘤的生长是关键 的。另外，CXCR4拮抗药AMD3100的系统给药可以通过增加细胞凋亡和 减少肿瘤细胞的增殖来抑制颅内成胶质细胞瘤和成神经管细胞瘤异种移 植物的生长(Rubin JB，Kung AL，Klein RS，Chan JA，Sun Y，Schmidt K，Kieran MW，Luster AD，Segal RA.Proc Natl Acad Sci USA.2003 100(23)：13513-13518，Barbero S，Bonavia R，Bajetto A，Porcile C，Pirani P，Ravetti JL，Zona GL，Spaziante R，Florio T，Schettini G.Stromal Cancer Res.2003，63(8)：1969-1974，Kijima T，Maulik G，Ma PC，Tibaldi EV，Turner RE，Rollins B，Sattler M，Johnson BE， Salgia R.Cancer Res.2002；62(21)：6304-6311，Cancer Res.2002； 62(11)：3106-3112。
趋化因子基质细胞衍生因子-1(CXCL12/SDF-1)及它的受体CXCR4牵 涉到B细胞和造血祖先细胞的运输。已经证明在干细胞从骨髓释放到外 周血的过程中该CXCR4受体起重要作用。该受体例如在CD34+细胞上表 达，并且已经牵连在CD34+细胞迁移和归巢的过程中。CXCR4受体的这一 活性对于外周血干细胞的有效回注法(apheresis)收集是非常重要的。在 患有血液恶性肿瘤和实体肿瘤的患者中施加高剂量化学疗法或放射线疗 法之后，自体外周血细胞的自体移植将提供快速且持续的造血恢复。(WC. Liles等人，Blood 2003，102，2728-2730)。
有越来越多的证据表明，一般地趋化因子，尤其是化学引诱物 CXCL12/基质细胞衍生因子-1α和它的受体CXCR4之间的相互作用在血 管生成中起着关键的作用。趋化因子通过与它们在内皮细胞上的关连受 体结合直接诱导血管生成，或通过促进炎性细胞浸润物(它们递送其它血 管生成刺激)来间接诱导血管生成。许多促炎趋化因子，包括白细胞介素 8(IL-8)，调节生长的癌基因，基质细胞衍生因子1(SDF-1)，单核细胞 趋化蛋白质1(MCP-1)，eotaxin 1及I-309，已经被证明可以用作血管 生成的直接诱导剂。(Chen X，Beutler JA，McCloud TG，Loehfelm A， Yang L，Dong HF，Chertov OY，Salcedo R，Oppenheim JJ，Howard 0M. Clin Cancer Res.20039(8)：3115-3123，Salcedo R，Oppenheim JJ. Microcirculation 2003(3-4)：359-370)。
已经充分确认的是，趋化因子牵涉在许多炎性病理过程中并且它们 中的一些在破骨细胞发育的调节中起着关键作用。在从类风湿性关节炎 (RA)和骨关节炎(OA)样品获得的滑膜及骨组织活检物上对 SDF-1(CXCL12)的免疫染色已经揭示了在炎性症状下表达水平的强劲提 高。(Grassi F，Cristino S，Toneguzzi S，Piacentini A，Facchini A， Lisignoli G.J Cell Physiol.2004；199(2)：244-251。似乎有可能 的是，CXCR4受体在炎症性疾病例如类风湿性关节炎，哮喘，或多发性 硬化中起着重要作用(K.R.Shadidi et al，Scandinavian Journal of Immunolgy，2003，57，192-198，J.A.Gonzalo J.Immunol.2000，165， 499-508，S.Hatse等人，FEBS Letters 2002 527，255-262及所引用 的参考文献)。
对免疫细胞募集到发炎部位的过程的介导应当可以由CXCR4抑制剂 来终止。
在如下所述的化合物中，采用新的策略来稳定环状骨架-转角肽模拟 物中的β-发夹构象，该肽模拟物显示出高的CXCR4拮抗活性、可用于外 周血干细胞的有效回注法收集、并具有抗癌活性和抗炎活性。
这包括将阳离子和疏水性发夹序列嫁接到模板上，模板的功能是将 该肽环骨架限制成发夹几何结构。发夹的刚性可以进一步通过引入二硫 键来施加影响。与模板结合的发夹模拟肽已经描述在文献中(D，Obrecht， M.Altorfer，J.A.Robinson，Adv.Med.Chem.1999，4，1-68；J.A. Robinson，Syn.Lett.2000，4，429-441)，但是此类分子以前没有被 评价过用于CXCR4拮抗肽的开发。然而，通过使用组合或平行合成方法 产生β-发夹肽模拟物的能力现在已是确立的(L.Jiang，K.Moehle，B. Dhanapal，D.Obrecht，J.A.Robinson，Helv.Chim.Acta.2000，83， 3097-3112)。
这些方法允许大的发夹模拟物文库的合成及筛选，这进而又显著地 促进了结构-活性研究和由此促进了具有高度有效的CXCR4拮抗活性或 抗癌活性或抗炎活性及对人红细胞具有低溶血活性的新分子的开发。
由这里所述的方法获得的β-发夹肽模拟物可用作抗HIV剂，抗癌 剂，用作肿瘤生长的抑制剂或用作细胞凋亡诱导剂，抗转移剂，及抗炎 剂或用作能够在外周血干细胞的回注法收集中使用的药剂。

本发明的β-发夹肽模拟物是以下通式的化合物及其可药用盐：

其中

是以下通式之一的基团



和
其中

是Gly或L-α-氨基酸的残基，其中B是通式-NR20CH(R71)-的残基或如以 下所定义的基团A1到A69中的一个的对映异构体；

是以下通式之一的基团





和
R1是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；
R2是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R3是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R4是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R5是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R6是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R7是烷基；链烯基；-(CH2)q(CHR61)sOR55；-(CH2)q(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)r(CHR61)sCOOR57；-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)r(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；
R8是H；Cl；F；CF3；NO2；低级烷基；低级链烯基；芳基；芳基-低 级烷基；
-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)NR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sCOR64；
R9是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R10是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R11是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R12是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)r(CHR61)sCOOR57；
-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)r(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；
R13是烷基；链烯基；-(CH2)q(CHR61)sOR55；-(CH2)q(CHR61)sSR56；
-(CH2)q(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)q(CHR61)sCOOR57；-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)q(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；
R14是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)q(CHR61)sCOOR57；-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2；.
-(CH2)q(CHR61)sSOR62；或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；
R15是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R16是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R17是烷基；链烯基；-(CH2)q(CHR61)sOR55；-(CH2)q(CHR61)sSR56；
-(CH2)q(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)q(CHR61)sCOOR57；-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)q(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；
R18是烷基；链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sSR56；
-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R19是低级烷基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sSR56；
-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；或
R18和R19一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；
或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R20是H；烷基；链烯基；或芳基-低级烷基；
R21是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R22是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R23是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R24是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R25是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R26是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；或
R25和R26一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)rO(CH2)r-；-(CH2)rS(CH2)r-； 或
-(CH2)rNR57(CH2)r-；
R27是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；
-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R28是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)s-OR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R29是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R30是H；烷基；链烯基；或芳基-低级烷基；
R31是H；烷基；链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R32是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；
R33是H；烷基，链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sNR34R63；
-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOR64；-(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59，
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R34是H；低级烷基；芳基，或芳基-低级烷基；
R33和R34一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R35是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R36是H，烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R37是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；低级烷基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；
-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R38是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；烷基；链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；
-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R39是H；烷基；链烯基；或芳基-低级烷基；
R40是H；烷基；链烯基；或芳基-低级烷基；
R41是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；烷基；链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；
-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R42是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；烷基；链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；
-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R43是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R44是烷基；链烯基；-(CH2)r(CHR61)sOR55；-(CH2)r(CHR61)sSR56；
-(CH2)r(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)r(CHR61)sCOOR57；-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)r(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；
R45是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)s(CHR61)sCONR58R59；
-(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2；
-(CH2)s(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8；
R46是H；烷基；链烯基；或-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8；
R47是H；烷基；链烯基；或-(CH2)o(CHR61)sOR55；
R48是H；低级烷基；低级链烯基；或芳基-低级烷基；
R49是H；烷基；链烯基；-(CHR61)sCOOR57；(CHR61)sCONR58R59；
(CHR61)sPO(OR60)2；-(CHR61)sSOR62；或-(CHR61)sC6H4R8；
R50是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；
R51是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2；
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R52是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2；
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R53是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；
-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2；
-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R54是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；
-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)COOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； 或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R55是H；低级烷基；低级链烯基；芳基-低级烷基；-(CH2)m(CHR61)sOR57；
-(CH2)m(CHR61)sNR34R63；-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82；
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82；-(CH2)o(CHR61)s-COR64；
-(CH2)o(CHR61)COOR57；或
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
R56是H；低级烷基；低级链烯基；芳基-低级烷基；-(CH2)m(CHR61)sOR57；
-(CH2)m(CHR61)sNR34R63；-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82；
-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82；-(CH2)o(CHR61)s-COR64；或
-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
R57是H；低级烷基；低级链烯基；芳基低级烷基；或杂芳基低级烷 基；
R58是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基； 或杂芳基-低级烷基；
R59是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基； 或杂芳基-低级烷基；或
R58和R59一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R60是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；或芳基-低级烷基；
R61是烷基；链烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级 烷基；-(CH2)mOR55；
-(CH2)mNR33R34；-(CH2)mOCONR75R82；-(CH2)mNR20CONR78R82；-(CH2)oCOOR37；
-(CH2)oNR58R59；或-(CH2)oPO(COR60)2；
R62是低级烷基；低级链烯基；芳基，杂芳基；或芳基-低级烷基；
R63是H；低级烷基；低级链烯基；芳基，杂芳基；芳基-低级烷基； 杂芳基-低级烷基；
-COR64；-COOR57；-CONR58R59；-SO2R62；或-PO(OR60)2；
R34和R63一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R64是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基； 杂芳基-低级烷基；
-(CH2)p(CHR61)sOR65；-(CH2)p(CHR61)sSR66；或-(CH2)p(CHR61)sNR34R63；
-(CH2)p(CHR61)sOCONR75R82；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR78R82；
R65是H；低级烷基；低级链烯基；芳基，芳基-低级烷基；杂芳基- 低级烷基；-COR57；-COOR57；或-CONR58R59；
R66是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；芳基-低级烷基；杂芳基- 低级烷基；或-CONR58R59；
m是2-4；o是0-4；p是1-4；q是0-2；r是1或2；s是0或1；
Z是具有n个α-氨基酸残基的链，n是整数12、14或18，其中氨 基酸残基在链中的位置是从N-末端氨基酸开始计数的，据此这些氨基酸 残基取决于它们在链中的位置是Gly，NMeGly，Pro或Pip，或具有通式 -A-CO-，或具有通式-B-CO-，或是下列类型之一：
C：-NR20CH(R72)CO-；
D：-NR20CH(R73)CO-；
E：-NR20CH(R74)CO-；
F：-NR20CH(R84)CO-；和
H：-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-；
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；及
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；
I：-NR86CH2CO-；
R71是低级烷基；低级链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR75；
-(CH2)p(CHR61)sSR75；
-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；
-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CH2)o(CHR61)sCOOR75；-(CH2)pCONR58R59；-(CH2)pPO(OR62)2；
-(CH2)pSO2R62；或
-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76；
R72是H，低级烷基；低级链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR85；或
-(CH2)p(CHR61)sSR85；
R73是-(CH2)oR77；-(CH2)rO(CH2)oR77；-(CH2)rS(CH2)oR77；或
-(CH2)rNR20(CH2)oR77；
R74是-(CH2)pNR78R79；-(CH2)pNR77R80；-(CH2)pC(＝NR80)NR78R79；
-(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79；
-(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79；-(CH2)pNR80C(＝NR80)NR78R79；
-(CH2)pN＝C(NR78R80)NR79R80；-(CH2)pC6H4NR78R79；-(CH2)pC6H4NR77R80；
-(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79；-(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79；
-(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79；-(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79；
-(CH2)pC6H4N＝C(NR78R80)NR79R80；-(CH2)rO(CH2)mNR78R79；
-(CH2)rO(CH2)mNR77R80；
-(CH2)rO(CH2)pC(＝NR80)NR78R79；-(CH2)rO(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79；
-(CH2)rO(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79；-(CH2)rO(CH2)mNR80C(＝NR80)NR78R79；
-(CH2)rO(CH2)mN＝C(NR78R80)NR79R80；-(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79；
-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79；-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79；
-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79；
-(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79；-(CH2)rS(CH2)mNR78R79；
-(CH2)rS(CH2)mNR77R80；-(CH2)rS(CH2)pC(＝NR80)NR78R79；
-(CH2)rS(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79；-(CH2)rS(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79；
-(CH2)rS(CH2)mNR80C(＝NR80)NR78R79；-(CH2)rS(CH2)mN＝C(NR78R80)NR79R80；
-(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79；-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79；
-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79；
-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79；
-(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79；-(CH2)pNR80COR64；
-(CH2)pNR80COR77；
-(CH2)pNR80CONR78R79；-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79；或
-(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3，其中X是-O-；-NR20-，或-S-；u是 1-3，且t是1-6；
R75是低级烷基；低级链烯基；或芳基-低级烷基；
R33和R75一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R75和R82一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R76是H；低级烷基；低级链烯基；芳基-低级烷基；-(CH2)oOR72；
-(CH2)oSR72；
-(CH2)oNR33R34；-(CH2)oOCONR33R75；-(CH2)oNR20CONR33R82；
-(CH2)oCOOR75；-(CH2)oCONR58R59；-(CH2)oPO(OR60)2；-(CH2)pSO2R62；或
-(CH2)oCOR64；
R77是-C6R67R68R69R70R76；或具有下列通式之一的杂芳基



R78是H；低级烷基；芳基；或芳基-低级烷基；
R78和R82一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；
或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R79是H；低级烷基；芳基；或芳基-低级烷基；或
R78和R79一起可以是-(CH2)2-7-；-(CH2)2O(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R80是H；或低级烷基；
R81是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；
R82是H；低级烷基；芳基；杂芳基；或芳基-低级烷基；
R33和R82一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；
或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R83是H；低级烷基；芳基；或-NR78R79；
R84是-(CH2)m(CHR61)sOH；-(CH2)pCOOR80；-(CH2)m(CHR61)sSH；
-(CH2)pCONR78R79；-(CH2)pNR80CONR78R79；-(CH2)pC6H4CONR78R79；或
-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79；
R85是低级烷基；或低级链烯基；
R86是R74；-(CH2)oR77；-(CH2)o-CHR33R75；或
-[(CH2)u-X′]t-(CH2)vNR78R79；或
-[(CH2)u-X′]t-(CH2)v-C(＝NR80)NR78R79，其中X是-O-，-NR20-，-S-；
或-OCOO-，u是1-3，t是1-6，且v是1-3；
前提条件是在n个α-氨基酸残基的链Z中
-如果n是12，在位置1到12上的氨基酸残基是：
-P1：属于类型C或类型D或类型E或类型F，或该残基是Pro 或Pip；
-P2：属于类型E，或类型F或该残基是Gly，NMeGly，Pro或 Pip；
-P3：属于类型E，或类型F；
-P4：属于类型C，或类型D，或类型F，或该残基是Gly或 NMeGly；
-P5：属于类型E，或类型D，或类型C，或类型F，或具有通式-A-CO-或该残基是Gly，NMeGly，Pro或Pip；
-P6：属于类型E，或类型F，或具有通式-B-CO-，或该残基是 Gly或NMeGly；
-P7：属于类型C，或类型E或类型F；
-P8：属于类型D，或类型C，或该残基是Pro或Pip；
-P9：属于类型C，或类型D或类型F，或该残基是Gly或NMeGly；
-P10：属于类型D，或类型C，或该残基是Pro或Pip；
-P11：属于类型E或类型F或该残基是Gly或NMeGly；或
-P12：属于类型C或类型D或类型E或类型F，或该残基是 Pro或Pip；或
-P4与P9和/或P2与P11一起能够形成类型H的基团；
在P4、P6、P9位D-异构体也是可能的；以及
-如果n是14，在位置1到14上的氨基酸残基是：
-P1：属于类型C，或类型D，或类型E，或类型F，或该残基 是Gly或NMeGly或Pro或Pip；
-P2：属于类型E，或类型F，或类型I，或类型D；
-P3：属于类型E，或类型F；或类型D，或类型C，或该残基 是Gly，NMeGly，Pro或Pip；
-P4：属于类型D，或类型C或类型F，或类型E；
-P5：属于类型E，或类型F，或类型C或类型I；
-P6：属于类型C，或类型D，或类型F，或该残基是Gly，NMeGly， Pro或Pip；
-P7：属于类型C，或类型D，或具有通式-A-CO-，或该残基是 Gly，NMeGly，Pro或Pip；
-P8：属于类型E，或类型F，或具有通式B-CO-或属于类型I 或类型D，或该残基是Pro或Pip；
-P9：属于类型F，或类型E，或类型I，或类型D，或该残基 是Pro或Pip；
-P10：属于类型F，或类型D，或类型C；
-P11：属于类型D，或类型C，或类型F，或类型E，或该残 基是Pro或Pip；
-P12：属于类型C，或类型D，或类型E，或类型F；
-P13：属于类型F，或类型E，或该残基是Gly，NMeGly，Pro 或Pip；且
-P14：属于类型F或类型E或类型C；或
-P2与P13和/或P4与P11一起可以形成类型H的基团；
在P4、P7、P8及P11位D-异构体是可能的；
进一步的前提条件是
-在P1位的氨基酸残基是Gly或NMeGly或Pip；和/或
-在P2位的氨基酸残基属于类型F或类型I；和/或
-在P3位的氨基酸残基属于类型F，或它是Gly，NMeGly，Pro或 Pip；和/或
-在P4位的氨基酸残基属于类型F；和/或
-在P5位的氨基酸残基属于类型C或类型F或类型I；和/或
-在P6位的氨基酸残基属于类型C或类型D，或它是Gly或NMeGly； 和/或
-在P7位的氨基酸残基属于类型C或类型D，或它是Pro，Pip或 NMeGly；和/或
-在P8位的氨基酸残基属于类型I或类型D，或它是Pro或Pip； 和/或
-在P9位的氨基酸残基属于类型F或类型I，或它是Pip；和/或
-在P10位的氨基酸残基属于类型F；和/或
-在P11位的氨基酸残基属于类型C，或它是Pip；和/或
-在P12位的氨基酸残基属于类型C或类型F；和/或
-在P13位的氨基酸残基属于类型F，或它是Gly，NMeGly或Pip； 和/或
-P2与P13一起形成类型H的基团；和/或
-P4与P11一起形成类型H的基团；和/或
-在P4位的氨基酸残基是D-异构体；和/或
-在P11位的氨基酸残基是D-异构体；以及
-如果n是18，在位置1到18上的氨基酸残基是：
-P1：属于类型D，或类型E，或类型C，或类型F；
-P2：属于类型E，或类型F，或类型D；
-P3：属于类型C，或类型D；
-P4：属于类型E，或类型D，或类型F；
-P5：属于类型D，或类型C，或类型E；
-P6：属于类型C，或类型E，或类型F；
-P7：属于类型C，或类型D，或类型E或类型F；
-P8：属于类型F，或类型E，或该残基是Gly或NMeGly；
-P9：属于类型C，或类型D，或类型F；
-P10：属于类型C，或类型E，或具有通式-A-CO-，或该残基 是Pro或Pip；
-P11：属于类型C，或类型E，或具有通式-B-CO-，或该残基 是Gly，NMeGly，Pro或Pip；
-P12：属于类型D，或类型C，或类型F；
-P13：属于类型E，或类型F，或该残基是Gly或NMeGly；
-P14：属于类型C，或类型D，或类型F；
-P15：属于类型E，或类型F；
-P16：属于类型D，或类型E，或类型F；
-P17：属于类型E，或类型F；且
-P18：属于类型C，或类型D，或类型E，或类型F；或
-P4与P17和/或P6与P15和/或P8与P13一起能够形成类型H 的基团；
在P10、P11和P12位D-异构体也是可能的。
根据本发明，这些β-发夹肽模拟物能够通过如下方法来制备，该方 法包括
(a)让适当地官能化的固体载体与氨基酸的适当地N-保护的衍生 物偶联，其中如果n是12则该氨基酸在所需最终产物中位于位置5，6 或7上，或如果n是14则该氨基酸在所需最终产物中位于位置6，7或 8上，或如果n是18则该氨基酸在所需最终产物中位于位置8，9或10 上，对该N-保护的氨基酸衍生物中可能存在的任何官能团同样适当地进 行保护；
(b)从所获得的产物中除去N-保护基；
(c)让所获得的产物与氨基酸的适当地N-保护的衍生物偶联，其中 所述氨基酸在所需最终产物中位于更接近N-末端氨基酸残基一个位置 的位置上，对所述N-保护的氨基酸衍生物中可能存在的任何官能团同样 适当地进行保护；
(d)从所获得的产物中除去N-保护基；
(e)重复步骤(c)和(d)，直到N-末端氨基酸残基被引入为止；
(f)让所获得的产物与以下通式的化合物偶联

其中

如上所定义且X是N-保护基或，另外地，如果

是以上的基团(a1)或(a2)，则
(fa)将在步骤(e)中获得的产物与以下通式的氨基酸的适当地N-保 护的衍生物偶联
HOOC-B-H  III    或HOOC-A-H  IV
其中B和A如以上所定义，在该N-保护的氨基酸衍生物中可能存在 的任何官能团同样适当地保护；
(fb)从所获得的产物中除去N-保护基；和
(fc)让所获得的产物分别地与以上通式IV或通式III的氨基酸的适 当地N-保护的衍生物偶联，对该N-保护的氨基酸衍生物中可能存在的任 何官能团同样适当地进行保护；或者，如果

是以上基团(a3)，则
(fa′)让在步骤(e)中获得的产物与以上通式III的氨基酸的适当 地N-保护的衍生物偶联，对该N-保护的氨基酸衍生物中可能存在的任何 官能团同样适当地进行保护；
(fb′)从所获得的产物中除去N-保护基；和
(fc′)让所获得的产物与以上通式III的氨基酸的适当地N-保护 的衍生物偶联，对该N-保护的氨基酸衍生物中可能存在的任何官能团同 样适当地进行保护；
(g)从步骤(f)或(fc)或(fc’)中获得的产物中除去N-保护基；
(h)让所获得的产物与氨基酸的适当地N-保护的衍生物偶联，其中 如果n是12则该氨基酸在所需最终产物中位于位置12上，或如果n是 14则位于位置14上，或如果n是18则位于位置18上，对所述N-保护 的氨基酸衍生物中可能存在的任何官能团同样适当地进行保护；
(i)从所获得的产物中除去N-保护基；
(j)让所获得的产物与氨基酸的适当地N-保护的衍生物偶联，其中 如果n是12则该氨基酸在所需最终产物中位于更远离位置12一个位置 的位置上，或如果n是14则位于更远离位置14一个位置的位置上，或 如果n是18则位于更远离位置18一个位置的位置上，在N-保护的氨基 酸衍生物中可能存在的任何官能团同样适当地进行保护；
(k)从所获得的产物中除去N-保护基；
(1)重复步骤(j)和(k)，直到全部氨基酸残基被引入为止；
(m)如果需要，有选择地将在分子中存在的一个或几个受保护的官 能团去保护并适当地取代所释放的反应性基团；
(n)如果需要，在位于β-链区域的相对位置上的合适氨基酸残基的 侧链之间形成一个、两个或三个链间键；
(o)使所获得的产物脱离固体载体；
(p)将从固体载体上断裂下来的产物实施环化；
(q)将在氨基酸残基链的任何成员的官能团上存在的任何保护基除 去且如果需要，将另外可能在该分子中存在的任何保护基除去；及
(r)如果需要，将所获得的产物转化成药物学上可接受的盐类或将 所获得的药物学上可接受的或不可接受的盐转化成相应游离的通式I化 合物或转化成不同的药物学上可接受的盐。
另外地，本发明的肽模拟物能够通过如下方式来制备
(a′)让适当地官能化的固体载体与以下通式的化合物偶联

其中

如上所定义且X是N-保护基或，另外地，如果

是以上的基团(a1)或(a2)，则
(a′a)让适当地官能化的固体载体与以下通式的氨基酸的适当地 N-保护的衍生物偶联
HOOC-B-H  III    或HOOC-A-H  IV
其中B和A如以上所定义，在该N-保护的氨基酸衍生物中可能存在 的任何官能团同样被适当地保护；
(a′b)从所获得的产物中除去N-保护基；及
(a′c)让所获得的产物分别与以上通式IV或通式III的氨基酸的 适当地N-保护的衍生物偶联，在该N-保护的氨基酸衍生物中可能存在的 任何官能团同样被适当地保护；或者如果

是以上基团(a 3)，则
(a′a′)让在步骤(e)中获得的产物与以上通式III的氨基酸的适当 地N-保护的衍生物偶联，在该N-保护的氨基酸衍生物中可能存在的任何 官能团同样被适当地保护；
(a′b′)从所获得的产物中除去N-保护基；和
(a′c′)让所获得的产物与以上通式III的氨基酸的适当地N-保护 的衍生物偶联，在该N-保护的氨基酸衍生物中可能存在的任何官能团同 样被适当地保护；
(b′)从步骤(a′)，(a′c)或(a′c′)中获得的产物中除去N-保护基；
(c′)让所获得的产物与氨基酸的适当地N-保护的衍生物偶联，其中 如果n是12则该氨基酸在所需最终产物中位于位置12上，或如果n是 14则位于位置14上，或如果n是18则位于位置18上，在该N-保护的 氨基酸衍生物中可能存在的任何官能团同样被适当地保护；
(d′)从所获得的产物中除去N-保护基；
(e′)让所获得的产物与氨基酸的适当地N-保护的衍生物偶联，其中 如果n是12则该氨基酸在所需最终产物中位于更远离位置12一个位置 的位置上，或如果n是14则位于更远离位置14一个位置的位置上，或 如果n是18则位于更远离位置18一个位置的位置上，在所述N-保护的 氨基酸衍生物中可能存在的任何官能团同样地被适当地保护；
(f′)从所获得的产物中除去N-保护基；
(g′)重复步骤(e’)和(f’)，直到全部氨基酸残基被引入为止；
(h′)如果需要，有选择地将在分子中存在的一个或几个受保护的官 能团去保护并适当地取代所释放的反应性基团；
(i′)如果需要，在位于β-链区域的相对位置上的合适氨基酸残基的 侧链之间形成一个、两个或三个链间键；
(j′)将所获得的产物从固体载体上分离；
(k′)将从固体载体上断裂下来的产物实施环化；
(l′)将在氨基酸残基链的任何成员的官能团上存在的任何保护基除 去并且如果需要，将另外可能在该分子中存在的任何保护基除去；和
(m′)如果需要，将所获得的产物转化成药物学上可接受的盐类或将 所获得的药物学上可接受的或不可接受的盐转化成相应游离的通式I化 合物或转化成不同的药物学上可接受的盐。
类型I的氨基酸残基的引入能够另外地通过与含离去基团的酰化剂 如溴、氯或碘代乙酸偶联，随后与通式H2N-R86的胺进行亲核置换来进行， 其中如果需要的话该胺被适当地保护。
本发明的肽模拟物也可以是通式I的化合物的对映异构体。这些对 映异构体能够通过以上方法的改进来制备，其中使用全部手性起始原料 的对映异构体。
在本说明书中使用的术语“烷基”单独或联合使用时表示具有至多 24个，优选至多12个碳原子的饱和、直链或支链烃基。类似地，术语 “链烯基”表示具有至多24个，优选至多12个碳原子并含有至少一个 或(取决于链长度)至多四个烯属双键的直链或支链烃基。术语“低级” 表示具有至多6个碳原子的基团和化合物。因此，例如，术语“低级烷 基”表示具有至多6个碳原子的饱和、直链或支链烃基，如甲基，乙基， 正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基等等。术语“芳基” 表示含有一个或两个六元环的芳族碳环烃基，如苯基或萘基，它们可以 被至多三个取代基如Br，Cl，F，CF3，NO2，低级烷基或低级链烯基取代。 术语“杂芳基”表示含有一个或两个五元和/或六元环的芳族杂环基，其 中所述环当中的至少一个含有至多三个选自O、S和N的杂原子且所述环 任选被取代；此类任选取代的杂芳基的代表性例子在上面结合R77的定义 作了显示。
结构元素-A-CO-表示氨基酸结构单元，它与结构元素-B-CO-相结合 形成模板(a1)和(a2)。该结构元素-B-CO-与另一个结构元素-B-CO-相结 合形成模板(a3)。优选模板(a3)仅仅存在于其中在链Z中n是18的通式 I中。模板(a)至(p)构成了结构单元，该结构单元的N端和C端在空间 中的取向使得在两个基团之间的距离可以是4.0至5.5埃。肽链Z经由 相应的N-和C-末端连接至模板(a)至(p)的C-末端和N-末端，这样模板 和该链形成了环状结构，如在通式I中描述的那种结构。对于其中在模 板的N-和C-末端之间的距离在4.0-5.5埃之间的情况，该模板将诱导对 于肽链Z中β-发夹构象的形成所需要的H键网络。由此，模板和肽链形 成β-发夹模拟物。
该β-发夹构象与本发明的β-发夹模拟物的CXCR4拮抗活性高度相 关。模板(a)至(p)的β-发夹稳定的构象性质不仅对于选择性的CXCR4 拮抗活性而且对于以上所定义的合成方法都起着关键的作用，因为在线 性的受保护的肽前体的起始端或接近中间的地方引入模板显著地增加了 环化产率。
结构单元A1-A69属于其中N-末端是构成环的一部分的仲胺的氨基 酸种类。在遗传编码的氨基酸中仅仅脯氨酸属于这一种类。结构单元A1 至A69的构型是(D)，并且它们与(L)-构型的结构单元-B-CO-相结合。对 于模板(a1)的优选结合是-DAl-CO-LB-CO-至DA69-CO-LB-CO-。因此，例如， DPro-LPro构成了模板(a1)的原型。不太优选的，但可能的是形成模板 (a2)的结合物-LAl-CO-DB-CO-至LA69-CO-DB-CO-。因此，例如，LPro-DPro 构成了模板(a2)的原型。
将会认识到，其中A具有(D)-构型的结构单元-A1-CO-到-A69-CO-在N-末端的α-位置上携带基团R1。R1的优选值是H和低级烷基，其中 R1的最优选值是H和甲基。本领域中技术人员将会认识到，A1-A69是 以(D)-构型示出的，对于R1是H和甲基的情况，这对应于(R)-构型。取 决于R1的其它值根据Cahn，Ingold或Prelog-定律的优先次序，这一构 型也可能表现为(S)。
除R1之外，结构单元-A1-CO-至-A69-CO-还能够携带表示为R2至R17 的其它取代基。这些其它取代基可以是H，且如果它不是H，则优选是小 到中等尺寸的脂肪族或芳族基团。R2到R17的优选值的例子是：
-R2：H；低级烷基；低级链烯基；(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； (CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；R57：H；或低级烷基)；(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H； 或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形成 -(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其 中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基； R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33与R82 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷 基；或低级链烯基；且R59：H；或低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。
-R3：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其 中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级 烷基；或低级链烯基；且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R4：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷 基；或低级链烯基；且R59：H；或低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R5；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；(CH2)oNR20CONR33R88(其中R20：H；或低级烷基； R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33与R82 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R54：烷基；链烯基；芳基；芳基-低级烷基；杂芳 基-低级烷基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；且R59：H；或低 级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级链烯基；或低级烷氧基).
-R6：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其 中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级 烷基；或低级链烯基；且R59：H；或低级烷基；或R58与R59一起形成： -(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其 中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低 级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或 -(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级 烷氧基).
-R7：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)qOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)qSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)qNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；(CH2)qNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基； R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33与R82 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)rCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)qCONR58R59(其中R58：低级烷 基；或低级链烯基；且R59：H；或低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； (CH2)rSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。
-R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55： 低级烷基；或低级链烯基)；(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或 低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33与R75一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)3NR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；且R59：H；或低 级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级链烯基；或低级烷氧基).
-R9：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOO57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷 基；或低级链烯基；且R59：H；或低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R10：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷 基；或低级链烯基；且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R11：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其 中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级 烷基；或低级链烯基；且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R12：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其 中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)rCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)rCONR58R59(其中R58：低级 烷基；或低级链烯基；且R59：H；或低级烷基；或R58与R59一起形成： -(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其 中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或 -(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级 烷氧基).
-R13：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)qOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)qSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)qNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)rCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)qCONR58R59(其中R58：低级烷 基；或低级链烯基；且R59：H；或低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)rSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R14：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中： R20：H；低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中 R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基； 或低级链烯基；且R59：H；或低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)qC6H4R8(其中 R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R15：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；特别优选的是NR20CO低级烷基(R20＝H；或低级烷基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；且 R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R16：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷 基；或低级链烯基；且R59：H；或低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R17：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)qOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)qSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)qNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)rCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)qCONR58R59(其中R58：低级烷 基；或低级链烯基；且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)rSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
在结构单元A1到A69当中，下面是优选的：R2是H的A5，A8，A22， A25，R2是H的A38，A42，A47和A50。最优选的是类型A8′的结构单元：

其中R20是H或低级烷基；且R64是烷基；链烯基；芳基；芳基-低级 烷基；或杂芳基-低级烷基；尤其是其中R64是正己基(A8′-1)；正庚基 (A8′-2)；4-(苯基)苄基(A8′-3)；二苯甲基(A8′-4)；3-氨基-丙基 (A8′-5)；5-氨基-戊基(A8′-6)；甲基(A8′-7)；乙基(A8′-8)；异丙基 (A8′-9)；异丁基(A8′-10)；正丙基(A8′-11)；环己基(A8′-12)；环己基 甲基(A8′-13)；正丁基(A8′-14)；苯基(A8′-15)；苄基(A8′-16)；(3- 吲哚基)甲基(A8′-17)；2-(3-吲哚基)乙基(A8′-18)；(4-苯基)苯基 (A8′-19)；和正壬基(A8′-20)的那些。
结构单元A70属于开链α-取代的α-氨基酸类，结构单元A71和A72 属于相应β-氨基酸类似物，结构单元A73-A104属于A70的环状类似物。 此类氨基酸衍生物已经显示可以将小的肽限制为已充分确认的转角或U 形构象(C.M.Venkatachalam，Biopolymers，1968，6，1425-1434； W.Kabsch，C Sander，Biopolymers 1983，22，2577)。此类结构单元 或模板理想地适于稳定肽环中的β-发夹构象(D.Obrecht，M.Altorfer， J.A.Robinson，″Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding″，Adv.Med Chem.1999，Vol.4， 1-68；P.Balaram，″Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering″，Curr.Opin.Struct.Biol.1992，2，845-851； M.Crisma，G.Valle，C.Toniolo，S.Prasad，R.B.Rao，P.Balaram， ″β-turn conforma tions in crystal structures of model peptides containingα，α-disubstituted amino acids″，Biopolymers 1995， 35，1-9；V.J.Hruby，F.Al-Obeidi，W.Kazmierski，Biochem.J.1990， 268，249-262)。
已经证实，结构单元-A70-CO-至A104-CO-的对映异构体与L-构型的 结构单元-B-CO-相结合均能够有效地稳定和诱导β-发夹构象(D. Obrecht，M.Altorfer，J.A.Robinson，″Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding″，Adv. Med Chem.1999，Vol.4，1-68；D.Obrecht，C.Spiegler，P.Sch_nholzer， K.Müller，H.Heimgartner，F.Stierli，Helv.Chim.Acta 1992， 75，1666-1696；D.Obrecht，U.Bohdal，J.Daly，C.Lehmann，P. Sch_nholzer，K.Müller，Tetrahedron 1995，51，10883-10900；D. Obrecht，C.Lehmann，C.Ruffieux，P.Sch_nholzer，K.Müller， Helv.Chim.Acta 1995，78，1567-1587；D.Obrecht，U.Bohdal，C. Broger，D.Bur，C，Lehmann，R.Ruffieux，P.Sch_nholzer，C.Spiegler， Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580；D.Obrecht，H.Karajiannis， C.Lehmann，P.Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995， 78，703-714)。
因此，对于本发明的目的，模板(a1)也可以由-A70-CO-至-A104-CO-与(L)-构型的结构单元-B-CO-相结合而组成，其中结构单元A70至A104 属于(D)-或(L)-构型。
在A70至A104中R20的优选值是H或低级烷基，其中甲基是最优选 的。在结构单元A70至A104中R18，R19及R21-R29的优选值是下列这些：
-R18：低级烷基。
-R19：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)pSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)pCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷 基；或低级链烯基；且R59：H；或低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)pSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)oC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R21：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷 基，或低级链烯基；且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； (CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或(CH2)qC6H4R8(其中 R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R22：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷 基，或低级链烯基；且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。
-R23：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；特别优选的是NR20CO低级烷基(R20＝H；或低级烷基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；且 R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)；
-R24：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；特别优选的是NR20CO低级烷基(R20＝H；或低级烷基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基； 且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)；
-R25：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34： H；或低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33与R75一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；且R59：H；低级 烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级链烯基；或低级烷氧基).
-R26：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34： H；或低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33与R75一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；且R59：H；低级 烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级链烯基；或低级烷氧基).
-或者，R25与R26一起可以是-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基.
-R27：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷 基，或低级链烯基；且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R28：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷 基，或低级链烯基；且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R29：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；特别优选的是NR20CO低级-烷基(R20＝H；或低级烷基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基； 且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
对于模板(b)到(p)，如(b1)与(c1)，各个符号的优选值是下列这些：
-R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55： 低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或 低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33与R75一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；且R59：H；或低 级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级链烯基；或低级烷氧基).
-R20：H；或低级烷基.
-R30：H，甲基.
-R31：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34： H；或低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33与R75一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R32：H； 或低级烷基；或R33与R32一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； (-CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；且R59：H；低级烷 基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级链烯基)；或-(CH2)rC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级链烯基；或低级烷氧基)；最优选的是-CH2CONR58R59(R58：H；或低级 烷基；R59：低级烷基；或低级链烯基).
-R32：H，甲基。
-R33：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)mNR34R63(其中R34：低级烷基；或低级链烯基；R63： H；或低级烷基；或R34与R63一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； (CH2)mOCONR75R82(其中R75：低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷 基；或R75与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR78R82(其 中R20：H；或低级烷基；R78：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R78与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；且R59：H；低级 烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基).
-R34：H；或低级烷基.
-R35：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34： H；或低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33与R75一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；且R59：H；低级 烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基).
-R36：低级烷基；低级链烯基；或芳基-低级烷基.
-R37：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34： H；或低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33与R75一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；且R59：H；低级烷 基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级链烯基；或低级烷氧基)。
-R38：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34： H；或低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33与R78一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；且R59：H；低级烷 基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级链烯基；或低级烷氧基).
-R39：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；且R59： H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基).
-R40：低级烷基；低级链烯基；或芳基-低级烷基.
-R41：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34： H；或低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33与R75一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；且R59：H；低级烷 基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级链烯基；或低级烷氧基).
-R42：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34： H；或低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33与R75一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；且R59：H；低级烷 基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级链烯基；或低级烷氧基).
-R43：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)xOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其 中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级 烷基；或低级链烯基；且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R44：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)pSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R78一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pN(R20)COR64(其 中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级 烷基；或低级链烯基；且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；或-(CH2)oC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级 链烯基；或低级烷氧基).
-R45：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)sOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷 基；或低级链烯基；且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；或-(CH2)sC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级 链烯基；或低级烷氧基).
-R46：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)sOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)sSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)sNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)sOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33与R75一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)sNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷 基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33 与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)sN(R20)COR64(其中： R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其 中R57：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷 基；或低级链烯基；且R59：H；低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或 低级烷基)；或-(CH2)sC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级 链烯基；或低级烷氧基).
-R47：H；或OR55(其中R55：低级烷基；或低级链烯基).
-R48：H；或低级烷基.
-R49：H；低级烷基；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；且R59：H； 低级烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；或 (CH2)sC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级 烷氧基).
-R50：H；甲基.
-R51：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34： H；或低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； (CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷 基；或R33与R75一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；且R59：H；低级 烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；或-(CH2)rC6H4R8(其中 R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。
-R52：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34： H；或低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33与R75一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；且R59：H；低级 烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；或-(CH2)rC6H4R8(其中 R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基).
-R53：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34： H；或低级烷基；或R33与R34一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33与R75一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33与R82一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；且R59：H；低级 烷基；或R58与R59一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；或-(CH2)rC6H4R8(其中 R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。
-R54：低级烷基；低级链烯基；或芳基-低级烷基。
在结构单元A70至A104当中下面的是优选的：R22是H的A74，A75， A76，R22是H的A77，A78和A79。
在模板(a1)，(a2)和(a3)内的结构单元-B-CO-表示L-氨基酸残基。 B的优选值是：-NR20CH(R71)-以及其中R2是H的基团A5，A8，A22，A25， 其中R2是H的A38，A42，A47和A50的对映异构体。最优选的是
Ala                     L-丙氨酸
Arg                     L-精氨酸
Asn                     L-天冬酰胺
Cys                     L-半胱氨酸
Gln                     L-谷氨酰胺
Gly                     甘氨酸
His                     L-组氨酸
Ile                     L-异亮氨酸
Leu                     L-亮氨酸
Lys                     L-赖氨酸
Met                     L-蛋氨酸
Phe                     L-苯丙氨酸
Pro                     L-脯氨酸
Ser                     L-丝氨酸
Thr                     L-苏氨酸
Trp                     L-色氨酸
Tyr                 L-酪氨酸
Val                 L-缬氨酸
Cit                 L-瓜氨酸
Orn                 L-鸟氨酸
tBuA                L-叔丁基丙氨酸
Sar                 肌氨酸
t-BuG               L-叔丁基甘氨酸
4AmPhe              L-对氨基苯丙氨酸
3AmPhe              L-间氨基苯丙氨酸
2AmPhe              L-邻氨基苯丙氨酸
Phe(mC(NH2)＝NH)   L-间脒基苯丙氨酸
Phe(pC(NH2)＝NH)   L-对脒基苯丙氨酸
Phe(mNHC(NH2)＝NH) L-间胍基苯丙氨酸
Phe(pNHC(NH2)＝NH) L-对胍基苯丙氨酸
Phg                 L-苯基甘氨酸
Cha                 L-环己基丙氨酸
C4al               L-3-环丁基丙氨酸
C5al               L-3-环戊基丙氨酸
Nle                 L-正亮氨酸
2-Nal               L-2-萘基丙氨酸
1-Nal               L-1-萘基丙氨酸
4Cl-Phe             L-4-氯苯丙氨酸
3Cl-Phe             L-3-氯苯丙氨酸
2Cl-Phe             L-2-氯苯丙氨酸
3，4Cl2-Phe        L-3，4-二氯苯丙氨酸
4F-Phe              L-4-氟苯丙氨酸
3F-Phe              L-3-氟苯丙氨酸
2F-Phe            L-2-氟苯丙氨酸
Tic               L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
Thi               L-β-2-噻吩基丙氨酸
Tza               L-2-噻唑基丙氨酸
Mso               L-蛋氨酸亚砜
AcLys             L-N-酰基赖氨酸
Dpr               L-2，3-二氨基丙酸
A2Bu             L-2，4-二氨基丁酸
Dbu               (S)-2，3-二氨基丁酸
Abu               γ-氨基丁酸(GABA)
Aha               ε-氨基己酸
Aib               α-氨基异丁酸
Y(Bzl)            L-O-苄基酪氨酸
Bip               L-联苯丙氨酸
S(Bzl)            L-O-苄基丝氨酸
T(Bzl)            L-O-苄基苏氨酸
hCha              L-高环己基丙氨酸
hCys              L-高半胱氨酸
hSer              L-高丝氨酸
hArg              L-高精氨酸
hPhe              L-高苯丙氨酸
Bpa               L-4-苯甲酰基苯丙氨酸
Pip               L-哌啶酸
OctG              L-辛基甘氨酸
MePhe             L-N-甲基苯丙氨酸
MeNle             L-N-甲基正亮氨酸
MeAla             L-N-甲基丙氨酸
MeIle                L-N-甲基异亮氨酸
MeVal                L-N-甲基缬氨酸
MeLeu                L-N-甲基亮氨酸
另外，B的最优选值还包括(L)-构型的类型A8″的基团：

A8″
其中R20是H或低级烷基且R64是烷基；链烯基；-[(CH2)u-X]t-CH3(其 中X是-O-；-NR20-，或-S-；u＝1-3，且t＝1-6)，芳基；芳基-低级烷 基；或杂芳基-低级烷基；尤其其中R64是正己基(A8″-21)；正庚基 (A8″-22)；4-(苯基)苄基(A8″-23)；二苯甲基(A8″-24)； 3-氨基-丙基(A8″-25)；5-氨基-戊基(A8″-26)；甲基(A8″-27)； 乙基(A8″-28)；异丙基(A8″-29)；异丁基(A8″-30)；正丙 基(A8″-31)；环己基(A8″-32)；环己基甲基(A8″-33)；正 丁基(A8″-34)；苯基(A8″-35)；苄基(A8″-36)；(3-吲哚 基)甲基(A8″-37)；2-(3-吲哚基)乙基(A8″-38)；(4-苯基) 苯基(A8″-39)；正壬基(A8″-40)；CH3-OCH2CH2-OCH2-(A8″-41) 和CH3-(OCH2CH2)2-OCH2-(A8″-42)的那些。
在这里描述的β-发夹模拟物的肽链Z一般按照属于以下组别之一 的氨基酸残基来定义：
-组C -NR20CH(R72)CO-；“疏水性：小到中等尺寸”
-组D -NR20CH(R73)CO-；“疏水性：大的芳族或杂芳族”
-组E -NR20CH(R74)CO-；“极性-阳离子”和“脲-派生的”
-组F -NR20CH(R84)CO-；“极性-非电荷的或阴离子的”
-组H -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-；
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；和
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；
“链间键”
组I    -NR86CH2CO-；“极性-阳离子或疏水性”
此外，在链Z中的氨基酸残基也可具有通式-A-CO-或通式-B-CO-， 其中A与B如上所定义。最后，Gly也可以是在链Z中的氨基酸残基， 且Pro也可以是在链Z中的氨基酸残基，其中可能存在链间键(H)的位置 除外。
根据取代基R72的一般定义，组C包括具有小到中等尺寸的疏水性侧 链基团的氨基酸残基。疏水性残基指在生理pH下不带电荷的且被水溶液 排斥的氨基酸侧链。此外这些侧链一般不合有氢键给体基团，如(但不限 于)伯和仲酰胺，伯和仲胺及它们的相应质子化的盐，硫醇，醇，膦酸(盐 /酯)，磷酸(盐/酯)，脲或硫脲。然而，它们可以含有氢键受体基团 如醚，硫醚，酯，叔酰胺，烷基-或芳基膦酸(盐/酯)及磷酸(盐/酯) 或叔胺。遗传编码的小到中等尺寸的氨基酸包括丙氨酸，异亮氨酸，亮 氨酸，蛋氨酸和缬氨酸。
根据取代基R73的一般定义，组D包括具有芳族和杂芳族侧链基团的 氨基酸残基。芳香族氨基酸残基指具有侧链的疏水性氨基酸，该侧链含 有至少一个具有共轭π-电子体系的环(芳族基团)。另外它们可以含有 氢键给体基团如(但不限于)伯和仲酰胺，伯和仲胺及它们的相应质子化 的盐，硫醇，醇，膦酸(盐/酯)，磷酸(盐/酯)，脲或硫脲，以及氢 键受体基团如(但不限于)醚，硫醚，酯，叔酰胺，烷基-或芳基膦酸(盐 /酯)-及磷酸(盐/酯)或叔胺。遗传编码的芳香族氨基酸包括苯丙氨酸 和酪氨酸。
根据取代基R77的一般定义，杂芳族氨基酸残基指具有侧链的疏水性 氨基酸，该侧链含有至少一个引入了至少一个杂原子如(但不限于)O、S和N的具有共轭π-体系的环。另外此类残基可以含有氢键给体基团如 (但不限于)伯和仲酰胺，伯和仲胺及它们的相应质子化的盐，硫醇，醇， 膦酸(盐/酯)，磷酸(盐/酯)，脲或硫脲，以及氢键受体基团如(但不 限于)醚，硫醚，酯，叔酰胺，烷基-或芳基膦酸(盐/酯)-及磷酸(盐/ 酯)或叔胺。遗传编码的杂芳族氨基酸包括色氨酸和组氨酸。
根据取代基R74的一般定义，组E包括含有侧链的氨基酸，该侧链具 有极性-阳离子、酰氨基-或脲-派生的残基。极性-阳离子指在生理pH 下质子化的碱性侧链。遗传编码的极性-阳离子氨基酸包括精氨酸，赖氨 酸和组氨酸。瓜氨酸是脲派生的氨基酸残基的一个实例。
根据取代基R84的一般定义，组F包括含有侧链的氨基酸，该侧链具 有极性-不带电荷或阴离子的残基。极性-不带电荷的或阴离子的残基是 指分别地在生理pH下为不带电荷的或阴离子的(羧酸类包括在内)，但不 被水溶液排斥的亲水性侧链。此类侧链典型地含有氢键给体基团如(但不 限于)伯和仲酰胺，羧酸和酯，伯和仲胺，硫醇，醇，膦酸(盐/酯)， 磷酸(盐/酯)，脲或硫脲。这些基团能够与水分子形成氢键网络。另外 它们还可以含有氢键受体基团如(但不限于)醚，硫醚，酯，叔酰胺，羧 酸和羧酸(盐/酯)，烷基-或芳基膦酸(盐/酯)及磷酸(盐/酯)或叔 胺。遗传编码的极性-不带电荷的氨基酸包括天门冬酰胺，半胱氨酸，谷 氨酰胺，丝氨酸和苏氨酸，以及天冬氨酸和谷氨酸。
组H包括位于β-链区域的相对位置上能够形成链间键的优选(L)- 氨基酸的侧链。最普遍认识的键是由位于β-链的相对位置上的半胱氨酸 与高-半胱氨酸形成的二硫桥键。已知有各种方法来形成二硫键，包括 以下文献描述的那些：J.P.Tam等人Synthesis 1979，955-957； Stewart et al.，Solid Phase Peptide Synthesis，2d Ed.，Pierce Chemical Company，III.，1984；Ahmed等人J.Biol.Chem.1975， 250，8477-8482；和Pennington等人，Peptides，pages 164-166，Giralt 和Andreu，Eds.，ESCOM Leiden，The Netherlands，1990。在本发明 的范围内最有利地，二硫键可以通过用于半胱氨酸的乙酰胺基甲基 (Acm)-保护基来制备。已充分确立的链间键为鸟氨酸和赖氨酸分别与位 于相对的β-链位置上的谷氨酸和天冬氨酸残基利用酰胺键的形成而发 生的连接。鸟氨酸和赖氨酸的侧链氨基的优选的保护基是烯丙基氧基羰 基(Alloc)以及天冬氨酸和谷氨酸的优选保护基则是烯丙基酯。最后， 链间键也能够通过位于相对的β-链位置上的赖氨酸和鸟氨酸的氨基与 试剂如N，N-羰基咪唑相连接形成环状脲来建立。
根据取代基R86的一般定义，组I包括具有被链取代的氨基的甘氨酸， 该链含有极性-阳离子或疏水性残基。极性-阳离子指在生理pH下质子化 的碱性侧链。疏水性残基指在生理pH下不带电荷的被水溶液排斥的氨基 酸侧链。
如前面所提及，链间键的位置是：如果n是12，则位置P4和P9； 和/或P2和P11；如果n是14，则位置P2和P13和/或P4和P11；如果 n是18，则位置P4和P17和/或P6和P15和/或P8和P13。此类链间键 已知可以稳定β-发夹构象并因此构成了β-发夹模拟物设计中的重要结 构元素。
在链Z中最优选的氨基酸残基是从天然α-氨基酸衍生的那些。以下 是氨基酸的列表，这些氨基酸或它们的残基适合于本发明的目的，缩写 对应于一般采用的惯例：
三字母代码                            单字母代码
Ala             L-丙氨酸                  A
Arg             L-精氨酸                  R
Asn             L-天冬酰胺                N
Asp             L-天冬氨酸                D
Cys             L-半胱氨酸                C
Glu             L-谷氨酸                  E
Gln             L-谷氨酰胺                Q
Gly             甘氨酸                    G
His         L-组氨酸            H
Ile         L-异亮氨酸          I
Leu         L-亮氨酸            L
Lys         L-赖氨酸            K
Met         L-蛋氨酸            M
Phe         L-苯丙氨酸          F
Pro         L-脯氨酸            P
DPro       D-脯氨酸            DP
Ser         L-丝氨酸            S
Thr         L-苏氨酸            T
Trp         L-色氨酸            W
Tyr         L-酪氨酸            Y
Val         L-缬氨酸            V
其或其残基适合于本发明的目的的其它α-氨基酸包括：
Cit                   L-瓜氨酸
Orn                   L-鸟氨酸
tBuA                  L-叔丁基丙氨酸
Sar                   肌氨酸
Pen                   L-青霉胺
t-BuG                 L-叔丁基甘氨酸
4AmPhe                L-对-氨基苯丙氨酸
3AmPhe                L-间-氨基苯丙氨酸
2AmPhe                L-邻-氨基苯丙氨酸
Phe(mC(NH2)＝NH)     L-间-脒基苯丙氨酸
Phe(pC(NH2)＝NH)     L-对-脒基苯丙氨酸
Phe(mNHC(NH2)＝NH)   L-间-胍基苯丙氨酸
Phe(pNHC(NH2)＝NH)   L-对-胍基苯丙氨酸
Phg                       L-苯基甘氨酸
Cha                       L-环己基丙氨酸
C4al                     L-3-环丁基丙氨酸
C5al                     L-3-环戊基丙氨酸
Nle                       L-正亮氨酸
2-Nal                     L-2-萘基丙氨酸
1-Nal                     L-1-萘基丙氨酸
4Cl-Phe                   L-4-氯苯丙氨酸
3Cl-Phe                   L-3-氯苯丙氨酸
2Cl-Phe                   L-2-氯苯丙氨酸
3，4Cl2-Phe              L-3，4-二氯苯丙氨酸
4F-Phe                    L-4-氟苯丙氨酸
3F-Phe                    L-3-氟苯丙氨酸
2F-Phe                    L-2-氟苯丙氨酸
Tic                       1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
Thi                       L-β-2-噻吩基丙氨酸
Tza                       L-2-噻唑基丙氨酸
Mso                       L-蛋氨酸亚砜
AcLys                     N-乙酰基赖氨酸
A2Bu                     2，4-二氨基丁酸
Dbu                       (S)-2，3-二氨基丁酸
Abu                       γ-氨基丁酸(GABA)
Aha                       ε-氨基己酸
Aib                       α-氨基异丁酸
Y(Bzl)                    L-O-苄基酪氨酸
Bip                       L-(4-苯基)苯丙氨酸
S(Bzl)                    L-O-苄基丝氨酸
T(Bzl)            L-O-苄基苏氨酸
hCha              L-高环己基丙氨酸
hCys              L-高半胱氨酸
hSer              L-高丝氨酸
hArg              L-高精氨酸
hPhe              L-高苯丙氨酸
Bpa               L-4-苯甲酰基苯丙氨酸
4-AmPyrr1         (2S，4S)-4-氨基-吡咯烷-L-羧酸
4-AmPyrr2         (2S，4R)-4-氨基-吡咯烷-L-羧酸
4-PhePyrr1        (2S，5R)-4-苯基-吡咯烷-L-羧酸
4-PhePyrr2        (2S，5S)-4-苯基-吡咯烷-L-羧酸
5-PhePyrr1        (2S，5R)-5-苯基-吡咯烷-L-羧酸
5-PhePyrr2        (2S，5S)-5-苯基-吡咯烷-L-羧酸
Pro(4-OH)1        (4S)-L-羟基脯氨酸
Pro(4-OH)2        (4R)-L-羟基脯氨酸
Pip               L-哌啶酸(pipecolic acid)
DPip             D-哌啶酸(pipecolic acid)
OctG              L-辛基甘氨酸
NGly              N-甲基甘氨酸
MePhe             L-N-甲基苯丙氨酸
MeNle             L-N-甲基正亮氨酸
MeAla             L-N-甲基丙氨酸
MeIle             L-N-甲基异亮氨酸
MeVal             L-N-甲基缬氨酸
MeLeu             L-N-甲基亮氨酸
DimK              L-(N｀，N｀-二甲基)-赖氨酸
Lpzp              L-piperazinic acid
Dpzp                    D-piperazinic acid
Isorn                   L-(N｀，N｀-二异丁基)-鸟氨酸
PipAla                  L-2-(4｀-哌啶基)-丙氨酸
PirrAla                 L-2-(3｀-吡咯烷基)-丙氨酸
Ampc                    4-氨基-哌啶-4-羧酸
NMeR                    L-N-甲基精氨酸
NMeK                    L-N-甲基赖氨酸
NMePhe                  L-N-甲基苯丙氨酸
IPegK                   L-2-氨基-6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]
                        乙酰氨基}-己酸
SPegK                   L-2-氨基-6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氨
                        基]-己酸
Dab                     L-1，4-二氨基-丁酸
IPegDab                 L-2-氨基-4-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧
                        基]乙酰氨基}-丁酸
SPegDab                 L-2-氨基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氨
                        基]丁酸
4-PyrAla                L-2-(4｀吡啶基)-丙氨酸
OrnPyr                  L-2-氨基-5-[(2｀羰基吡嗪)]氨基戊酸
BnG                     N-苄基甘氨酸
(4-OH)BnG               N-4-羟基-苄基甘氨酸
IaG                     N-异戊基甘氨酸
IbG                     N-异丁基甘氨酸
(EA)G                   N-(2-氨基乙基)甘氨酸
(PrA)G                  N-(3-氨基-正丙基)甘氨酸
(BA)G                   N-(4-氨基-正丁基)甘氨酸
(PeA)G                  N-(5-氨基-正戊基)甘氨酸
(PEG3-NH2)G   N-[(CH2)3O-(CH2-CH2O)2-(CH2)3-NH2]甘氨酸
(Pyrr)G          N-{2-[2｀-(1｀-甲基-吡咯烷基)]-乙基}-甘氨酸
(Dimp)G          N-[2-(N｀，N｀-二甲基氨基)-丙基]-甘氨酸
(Im)G            N-[3-(1｀-咪唑基)-丙基]-甘氨酸
(Pip)G           N-{3-[1｀-(4｀-甲基哌嗪基)]-丙基}-甘氨酸
(Dime)G          N-[2-(N｀，N｀-二甲基氨基)-乙基]-甘氨酸
组C的特别优选的残基是：
Ala              L-丙氨酸
Ile              L-异亮氨酸
Leu              L-亮氨酸
Met              L-蛋氨酸
Val              L-缬氨酸
tBuA             L-叔丁基丙氨酸
t-BuG            L-叔丁基甘氨酸
Cha              L-环己基丙氨酸
C4al            L-3-环丁基丙氨酸
C5al            L-3-环戊基丙氨酸
Nle              L-正亮氨酸
hCha             L-高环己基丙氨酸
OctG             L-辛基甘氨酸
MePhe            L-N-甲基苯丙氨酸
MeNle            L-N-甲基正亮氨酸
MeAla            L-N-甲基丙氨酸
MeIle            L-N-甲基异亮氨酸
MeVal            L-N-甲基缬氨酸
MeLeu            L-N-甲基亮氨酸
组D的特别优选的残基是：
His              L-组氨酸
Phe              L-苯丙氨酸
Trp              L-色氨酸
Tyr              L-酪氨酸
Phg              L-苯基甘氨酸
2-Nal            L-2-萘基丙氨酸
1-Nal            L-1-萘基丙氨酸
4Cl-Phe          L-4-氯苯丙氨酸
3Cl-Phe          L-3-氯苯丙氨酸
2Cl-Phe          L-2-氯苯丙氨酸
3，4Cl2-Phe     L-3，4-二氯苯丙氨酸
4F-Phe           L-4-氟苯丙氨酸
3F-Phe           L-3-氟苯丙氨酸
2F-Phe           L-2-氟苯丙氨酸
Thi              L-β-2-噻吩基丙氨酸
Tza              L-2-噻唑基丙氨酸
Y(Bzl)           L-O-苄基酪氨酸
Bip              L-联苯丙氨酸
S(Bzl)           L-O-苄基丝氨酸
T(Bzl)           L-O-苄基苏氨酸
hPhe             L-高苯丙氨酸
Bpa              L-4-苯甲酰基苯丙氨酸
PirrAla          L-2-(3｀-吡咯烷基)-丙氨酸
NMePhe           L-N-甲基苯丙氨酸
4-PyrAla         L-2-(4｀吡啶基)-丙氨酸
组E的特别优选的残基是：
Arg                   L-精氨酸
Lys                   L-赖氨酸
Orn                   L-鸟氨酸
Dpr                   L-2，3-二氨基丙酸
Dbu                   (S)-2，3-二氨基丁酸
Phe(pNH2)            L-对-氨基苯丙氨酸
Phe(mNH2)            L-间-氨基苯丙氨酸
Phe(oNH2)            L-邻-氨基苯丙氨酸
hArg                  L-高精氨酸
Phe(mC(NH2)＝NH)     L-间-脒基苯丙氨酸
Phe(pC(NH2)＝NH)     L-对-脒基苯丙氨酸
Phe(mNHC(NH2)＝NH)   L-间-胍基苯丙氨酸
Phe(pNHC(NH2)＝NH)   L-对-胍基苯丙氨酸
DimK                  L-(N｀，N｀二甲基)-赖氨酸
Isorn                 L-(N｀，N｀-二异丁基)-鸟氨酸
NMeR                  L-N-甲基精氨酸
NMeK                  L-N-甲基赖氨酸
IPegK                 L-2-氨基-6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]
                      乙酰氨基}-己酸
SpegK                 L-2-氨基-6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氨
                      基]-己酸
Dab                   L-1，4-二氨基-丁酸
IPegDab               L-2-氨基-4-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧
                      基]乙酰氨基}-丁酸
SPegDab               L-2-氨基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氨
                      基]丁酸
OrnPyr             L-2-氨基-5-[(2｀羰基吡嗪)]氨基戊酸
PipAla             L-2-(4｀-哌啶基)-丙氨酸
组F的特别优选的残基是：
Asn                L-天冬酰胺
Asp                L-天冬氨酸
Cys                L-半胱氨酸
Gln                L-谷氨酰胺
Glu                L-谷氨酸
Ser                L-丝氨酸
Thr                L-苏氨酸
Cit                L-瓜氨酸
Pen                L-青霉胺
AcLys              L-Nε-乙酰基赖氨酸
hCys               L-高半胱氨酸
hSer               L-高丝氨酸
组I的特别优选的残基是
(EA)G              N-(2-氨基乙基)甘氨酸
(PrA)G             N-(3-氨基-正丙基)甘氨酸
(BA)G              N-(4-氨基-正丁基)甘氨酸
(PeA)G             N-(5-氨基-正戊基)甘氨酸
(EGU)G             N-(2-胍基乙基)甘氨酸
(PrGU)G            N-(3-胍基-正丙基)甘氨酸
(BGU)G             N-(4-胍基-正丁基)甘氨酸
(PeGU)G            N-(5-胍基-正戊基)甘氨酸
(PEG3-NH2)G       N-[(CH2)3O-(CH2-CH2O)2-(CH2)3-NH2]甘氨酸
(Pyrr)G            N-{2-[2｀-(1｀-甲基-吡咯烷基)]-乙基}-甘氨酸
(Dimp)G            N-[2-(N｀，N｀-二甲基氨基)-丙基]-甘氨酸
(Im)G                  N-[3-(1｀-咪唑基)-丙基]-甘氨酸
(Pip)G                 N-{3-[1｀-(4｀-甲基哌嗪基)]-丙基}-甘氨酸
(Dime)G                N-[2-(N｀，N｀-二甲基氨基)-乙基]-甘氨酸
一般，在本发明的β-发夹模拟物内肽链Z包括12，14或18个氨基 酸残基。在链Z中位置P1至P12或分别地至P14或P18的各氨基酸残基 明确地定义如下：P1表示链Z中的第一个氨基酸，其以N-末端偶联到 模板(b)-(p)或模板(a1)中的基团-B-CO-或模板(a2)中的基团-A-CO-或 形成模板(a3)的C-末端的基团-B-CO-的C-末端上；P12或，分别地， P14或P18表示链Z中的最后一个氨基酸，其以C-末端偶联到模板(b)-(p) 或模板(a1)中的基团-A-CO-或模板(a2)中的基团-B-CO-或形成模板(a3) 的N-末端的基团-B-CO-的N-末端上。如以下所示，位置P1至P12或， 分别地，至P14或P18中的每一个位置优选含有属于以上类型C，D，E， F，I，H之一或具有通式-A-CO-或具有通式-B-CO-或是Gly，NMeGly，Pro 或Pip的氨基酸残基：
如果n是12，则在链Z的位置1到12中的α-氨基酸残基优选是：
-P1：属于类型C，或类型D，或类型F，或该残基是Pro或Pip；
-P2：属于类型E，或类型F，或该残基是Gly，NMeGly，Pro或 Pip；
-P3：属于类型E，或类型F；
-P4：属于类型C，或类型D，或类型F，或该残基是Gly或NMeGly；
-P5：属于类型E，或类型D，或类型F，或该残基是Gly，NMeGly， Pro或Pip；
-P6：属于类型E，或类型F，或具有通式-B-CO-，或该残基是Gly 或NMeGly；
-P7：属于类型E，或类型F；
-P8：属于类型D，或类型C，或该残基是Pro或Pip；
-P9：属于类型C，或类型D，或类型F，或该残基是Gly或NMeGly；
-P10：属于类型D，或类型C，或该残基是Pro或Pip；
-P11：属于类型E，或类型F，或该残基是Gly或NMeGly；
-P12：属于类型E或类型F，或该残基是Pro或Pip；或
-P4与P9一起形成类型H的基团；
在P4、P6、P9位D-异构体也是可能的。
如果n是12，在位置1到12上的α-氨基酸残基最优选是：
-P1：Tyr；
-P2：Arg，Gly；
-P3：Cit；
-P4：Val，Phe，Gly，Ile，Thr，Gln，Cys；
-PS：Arg；
-P6：Arg，DArg；
-P7：Arg；
-P8：Trp，2-Nal；
-P9：Val，Phe，Gly，Ile，Thr，Gln，Cys；
-P10：Tyr；
-P11：Cit，Gly；及
-P12：Lys；或
-在P4与P9位的Cys形成二硫键。
如果n是14，则在链Z的位置1到14中的α-氨基酸残基优选是：
-P1：属于类型C，或类型D，或类型E，或类型F，或该残基是 Gly或NMeGly或Pro或Pip；
-P2：属于类型E，或类型D，或类型F；
-P3：属于类型E，或类型F，或类型D，或类型C，或该残基是 Pro或Pip；
-P4：属于类型D，或类型C，或类型F；
-P5：属于类型E，或类型F，或类型I；
-P6：属于类型C，或类型D，或类型F，或该残基是Gly，NMeGly， Pro或Pip；
-P7：属于类型C，或类型D，或具有通式-A-CO-，或该残基是Gly， NMeGly，Pro或Pip；
-P8：属于类型E，或类型F，或类型D，或类型I，或该残基是 Pro或Pip；
-P9：属于类型F，或类型E，或类型D，或类型I，或该残基是 Pro或Pip；
-P10：属于类型F，或类型D，或类型C；
-P11：属于类型D，或类型C，或类型F，或类型E；
-P12：属于类型C，或类型D，或类型F；
-P13：属于类型F，或类型E，或类型D，或类型C，或类型I，或 该残基是Gly或NMeGly；
-P14：属于类型F，或类型E，或类型C；或
-P2与P13和/或P4与P11一起形成类型H的基团；
在P4、P7、P8或P11位上D-异构体是可能的；
前提条件是
-在P1位的氨基酸残基是Gly或NMeGly或Pip；和/或
-在P2位的氨基酸残基属于类型F；和/或
-在P3位的氨基酸残基属于类型F，或它是Pro或Pip；和/或
-在P4位的氨基酸残基属于类型F；和/或
-在P5位的氨基酸残基属于类型F，或类型I；和/或
-在P6位的氨基酸残基属于类型C，或类型D，或它是NMeGly 或Pip；和/或
-在P7位的氨基酸残基属于类型C，或类型D，或它是NMeGly， Pro或Pip；
和/或
在P8位的氨基酸残基属于类型D，或类型I，或它是Pro或Pip和/ 或
-在P9位的氨基酸残基属于类型F，或类型I，或它是Pip；和/ 或
-在P10位的氨基酸残基属于类型F；和/或
-在P11位的氨基酸残基属于类型C；和/或
-在P12位的氨基酸残基属于类型C，或类型F；和/或
-在P13位的氨基酸残基属于类型F，或它是Gly或NMeGly；和/ 或
-P4和P11一起形成类型H的基团；和/或
-在P4位的氨基酸残基是D-异构体；和/或
-在P11位的氨基酸残基是D-异构体。
如果n是14，则在位置1到14上的α-氨基酸残基最优选是：
-P1：Tyr，Gln，Arg，His，Ile，Trp，Thr，Glu，Ser，Val，Met， Phe，Gly，Asp，Leu，Pip；
-P2：Arg，His，Lys，4-PyrAla；
-P3：Cit；Arg，His，Ile，Tyr，Trp，Pro，Glu，Asn，Asp，Lys， Ala，Leu，Val，4F-Phe，Met，Ser，Thr，Gln，Tyr；
-P4：Val，Phe，Tyr，t-BuG，Cys，Ser，Dab，Glu；
-P5：Arg，Dab，Ser，(EA)G；
-P6：Pro，Gly，Phe，Val，Cit，Ala；
-P7：DPro，Pro，Gly，Val；
-P8：Arg，Tyr，Trp，Thr，4F-Phe，Dab，4-PyrAla，Isorn，(Im)G， Cit，His，IpegDab，DPro；
-P9：Arg，(Pip)G，(EA)G，Orn，Pro；
-P10：2-Nal，Trp，Tyr；
-P11：Phe，Tyr，Val，t-BuG，Cys，Asn，Glu，Dab，Arg；
-P12：Tyr，Cit；
-P13：Cit，Gln，Arg，His，Tyr，Asn，Asp，Lys，Ala，Ser，Leu， Met，NMeGly，Thr，Cys；
-P14：Lys，Glu，Gln，Asn，Asp，Ala，Ser，NMeK；
前提条件是
-在P1位的氨基酸残基是Pip或Gly；和/或
-在P3位的氨基酸残基是Glu，Asn，Asp，Thr，或Gln；和/或
-在P4位的氨基酸残基是Cys，Ser或Glu；和/或
-在P5位的氨基酸残基是Ser或(EA)G；和/或
-在P6位的氨基酸残基是Phe，Val或Ala；和/或
-在P7位的氨基酸残基是Val，Pro，或DPro；和/或
-在P8位的氨基酸残基是Tyr，Trp，4F-Phe，4-PyrAla，(Im)G， His或DPro；和/或
-在P9位的氨基酸残基是(EA)G；和/或
-在P10位的氨基酸残基是Val或t-BuG；和/或
-在P12位的氨基酸残基是Tyr或Cit；和/或
-在P13位的氨基酸残基是Glu，Gln，Asp，Asn，Ser，Thr， Cys或NMeGly；和/或
-在P4和P11位的Cys形成二硫键；和/或
-在P4位的Glu与在P11位的Dab形成内酰胺键；和/或
-在P4位的Dab与在P11位的Glu形成内酰胺键。
如果n是18，则在位置1-18上的氨基酸残基优选是：
-P1：属于类型D，或类型E；
-P2：属于类型E，或类型F；
-P3：属于类型C，或类型D；
-P4：属于类型E，或类型F；
-P5：属于类型D，或类型E；
-P6：属于类型E，或类型F；
-P7：属于类型E，或类型F；
-P8：属于类型E，或类型F，或该残基是Gly或NMeGly；
-P9：属于类型D；
-P10：属于类型E，或具有通式-A1-A69-CO-，或该残基是Pro 或Pip；
-P11：属于类型E，或具有通式-B-CO-，或该残基是Gly，NMeGly， Pro或Pip；
-P12：属于类型D；
-P13：属于类型F，或类型E，或该残基是Gly或NMeGly；
-P14：属于类型C，或类型D；
-P15：属于类型E，或类型F；
-P16：属于类型E或类型F；
-P17：属于类型E，或类型F；
-P18：属于类型C或类型D或类型E或类型F；或
-P4与P17和/或P6与P15和/或P8与P13一起形成类型H的 基团；
-在P10、P11与P12位D-异构体也是可能的。
如果n是18，则在位置1到18上的α-氨基酸残基最优选是：
-P1：Arg；
-P2：Arg；
-P3：2-Nal，Trp，Tyr；
-P4：Cys；
-P5：Tyr；
-P6：Cit，Gln.Arg；
-P7：Lys；
-P8：Cys，Gly；
-P9：Tyr；
-P10：Lys，DLys，DPro；
-P11：Gly，Pro，DPro；
--P12：Tyr；
-P13：Cys，Gly；
-P14：Tyr；
-P15：Arg；
-P16：Cit，Thr，Lys；
-P17：Cys；和
-P18：Arg；或
-在P4与P17位和/或在P8与P13位的Cys形成二硫键。
特别优选的本发明的β-肽模拟物包括在实施例21，22，38，45， 51，5253，55，56，60，61，68，75，84，85，87，101，102，105， 110，120，132，147，151，152和160中描述的那些。
本发明的方法能够有利地以平行阵列合成方式来进行，从而得到以 上通式I的模板固定的β-发夹肽模拟物的文库。此平行合成允许以高产 率和确定的纯度获得具有许多(通常地24到192个，典型地96个)通式 I的化合物的阵列(arrays)，最大程度减少二聚和多聚副产物的形成。 官能化固体载体(即，固体载体加上接头分子)、模板和环化位点的适当 选择因此起着重要作用。
官能化固体载体可以方便地从与(优选1-5％)二乙烯基苯交联的 聚苯乙烯；包被有聚乙二醇间隔基(TentagelR)的聚苯乙烯；和聚丙烯酰 胺树脂衍生(也参见Obrecht，D.；Villalgordo，J.-M，“Solid- Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries”，Tetrahedron Organic Chemistry Series，Vol.17，Pergamon，Elsevier Science，1998)。
固体载体利用接头(linker)即双官能间隔分子来官能化，该分子 在一端含有供连接于固体载体上的结合基团并在另一端上含有用于后续 化学转变和断裂过程中的可有选择地断裂的官能团。对于本发明的目 的，使用两种类型的接头：
类型1接头被设计在酸性条件下释放酰胺基(Rink H，Tetrahedron Lett.1987，28，3783-3790)。这一类型的接头形成氨基酸的羧基的酰 胺；被该接头结构官能化的树脂的例子包括4-[(((2，4-二甲氧基苯 基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰胺基)氨基甲基]PS树脂，4-[(((2，4-二 甲氧基苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰胺基)氨基甲基]-4-甲基二苯甲 基胺PS树脂(Rink酰胺MBHA PS树脂)，和4-[(((2，4-二甲氧基苯 基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰胺基)氨基甲基]二苯甲基胺PS-树脂 (Rink酰胺BHA PS树脂)。优选，该载体从与(最优选1-5％)二乙烯基 苯交联的聚苯乙烯衍生并利用4-(((2，4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨基甲基) 苯氧基乙酰胺基)接头官能化。
类型2接头被设计来最终在酸性条件下释放羧基。这一类型的接头 与氨基酸的羧基形成酸不稳定的酯，通常为酸不稳定的苄基、二苯甲基 和三苯甲基酯；此类接头结构的例子包括2-甲氧基-4-羟基甲基苯氧基 (SasrinR接头)，4-(2，4-二甲氧基苯基-羟甲基)-苯氧基(Rink接头)， 4-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸(HMPB接头)，三苯甲基和2-氯三苯 甲基。优选，该载体从与(最优选1-5％)二乙烯基苯交联的聚苯乙烯衍 生并利用2-氯三苯甲基接头官能化。
当以平行阵列合成方式来进行时，本发明的方法可以有利地按照下 面所述来进行，但当希望合成单一种以上通式I的化合物时这些程序如 何改进对于本领域中的技术人员来说是显而易见的。
在数量等于待由平行方法合成的化合物的总数的反应容器(通常地 24到192个，典型地96个)中加载25-1000mg，优选100mg，的合适 的官能化固体载体，优选1-3％交联的聚苯乙烯或Tentagel树脂。
所使用的溶剂能够溶胀树脂并包括，但不限于，二氯甲烷(DCM)， 二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二噁烷，甲苯，四氢呋 喃(THF)，乙醇(EtOH)，三氟乙醇(TFE)，异丙醇等。含有至少一种 组分作为极性溶剂的溶剂混合物(例如20％TFE/DCM，35％THF/NMP)对于 确保与树脂结合的肽链的高反应性和溶剂化是有益的(Fields，G.B.， Fields，C.G.，J.Am.Chem.Soc.1991，113，4202—4207)。
随着用于在温和的酸性条件下释放C-末端羧酸基团而不影响保护 侧链中官能团的酸不稳定基团的各种接头的开发，受保护的肽片段的合 成已取得了显著的进步。2-甲氧基-4-羟基苄基醇-派生的接头(SasrinR 接头，Mergler等人，Tetrahedron Lett.1988，29，4005-4008)可用 稀三氟乙酸(在DCM中0.5-1％TFA)断裂并且在肽合成过程中在Fmoc脱 保护条件下是稳定的，而且以Boc/tBu为基础的其它保护基与这一保护 方案相容。适合于本发明方法的其它接头包括超酸不稳定的4-(2，4-二 甲氧基苯基-羟甲基)-苯氧基接头(Rink linker，Rink，H.Tetrahedron Lett.1987，28，3787-3790)——其中肽的除去需要在DCM中10％浓度 的乙酸或在DCM中0.2％浓度的三氟乙酸；4-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基) 丁酸-派生的接头(HMPB-接头，Fl_rsheimer&Riniker，Peptides 1991， 1990，131)——它也可用1％TFA/DCM断裂而得到含有所有酸不稳定的侧 链保护基的肽片段；以及另外，2-氯三苯基甲基氯接头(Barlos等人， Tetrahedron Lett.1989，30，3943-3946)——它允许使用冰醋酸/三氟 乙醇/DCM(1∶2∶7)的混合物30分钟以实现肽的脱离。
氨基酸或它们的残基的合适保护基是，例如，
-对于氨基(例如也在赖氨酸的侧链中存在)
Cbz          苄氧基羰基
Boc          叔丁氧基羰基
Fmoc         9-芴基甲氧基羰基
Alloc        烯丙氧基羰基
Teoc         三甲基甲硅烷基乙氧基羰基
Tcc                三氯乙氧基羰基
Nps                邻-硝基苯基磺酰基；
Trt                三苯基甲基或三苯甲基
-对于羧基(例如也在天冬氨酸和谷氨酸的侧链中存在)，通过用醇组分 转化成酯
tBu                叔丁基
Bn                 苄基
Me                 甲基
Ph                 苯基
Pac                苯甲酰甲基
                   烯丙基
Tse                三甲基甲硅烷基乙基
Tce                三氯乙基；
-对于胍基(例如在精氨酸的侧链中存在)
Pmc                2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基
Ts                 甲苯磺酰基(即对-甲苯磺酰基)
Cbz                苄氧基羰基
Pbf                甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
-对于羟基(例如在苏氨酸和丝氨酸的侧链中存在)
tBu                叔丁基
Bn                 苄基
Trt                三苯甲基
-对于巯基(例如在半胱氨酸的侧链中存在)
Acm                酰胺基甲基
tBu                叔丁基
Bn                 苄基
Trt                三苯甲基
Mtr                4-甲氧基三苯甲基。
9-芴基甲氧基羰基-(Fmoc)-保护的氨基酸衍生物优选用作构建通式 I的模板固定的β-发夹环模拟物的结构单元。为了去保护，即Fmoc基 团的切除，可以使用在DMF中的20％哌啶或在DMF中的2％DBU/2％哌啶。
用作某些通式I化合物之构建的结构单元的N-取代的甘氨酸衍生物 (类型I)可以从9-芴基甲氧基羰基-(Fmoc)-保护的氨基酸衍生物衍生或 可以在两个步骤中从含有离去基团的甘氨酸前体，如溴、氯或碘代乙酸 以及合适的伯胺结构单元NH2-R86构成。第一个合成步骤为含有离去基团 的乙酰化剂如溴乙酸通过酰胺键的形成被连接至与树脂结合的中间体 上。第二个反应步骤——亲核置换——通过使用伯胺结构单元来完成， 其中该残基，如果必要，用上述用于氨基酸的侧链的基团来合适地加以 保护。
为了将作为结构单元的N-取代的甘氨酸衍生物引入到模板固定的 β-发夹环模拟物中，用于组装发夹模拟物的一般合成方法按照这里所述 来使用。
反应物即氨基酸衍生物的量通常是1-20当量(以毫当量/每 g(meq/g)最初称量到反应管中的官能化固体载体的载量(对于聚苯乙烯 树脂，典型地0.1-2.85毫当量/g)为基础)。如果需要的话，能够使 用附加当量的反应物以驱使反应在合理的时间内完成。将反应管与夹具 (holderblock)和歧管(manifold)一起再插入到贮器块(reservoir block)中，然后将该装置紧固在一起。使气体流过歧管以提供受控制的 环境，例如氮气，氩气，空气等等。该气流也可以在流过该歧管之前被 加热或冷却。反应孔的加热或冷却通过加热反应块或用异丙醇/干冰等 进行外部冷却来实现，以引起期望的合成反应。搅拌通过摇动或磁力搅 动(在反应管内)来实现。优选的工作站(然而不限于)是Labsource′s Combi-chem工作站和MultiSyn Tech′s-Syro合成仪。
酰胺键形成需要为了该酰化步骤活化α-羧基。当这一活化利用通常 使用的碳化二亚胺类化合物如二环己基碳二亚胺(DCC，Sheehan&Hess， J.Am.Chem.Soc.1955，77，1067-1068)或二异丙基碳二亚胺(DIC， Sarantakis等人Biochem.Biophys.Res.Commun.1976，73，336-342) 来进行时，所获得的二环己基脲和二异丙基脲分别地不溶或可溶于一般 使用的溶剂中。在碳化二亚胺方法的一种变型中，1-羟基苯并三唑 (HOBt，K_nig & Geiger，Chem.Ber 1970，103，788-798)作为偶联混 合物的添加剂被包括在内。HOBt防止脱水、抑制已活化的氨基酸的外消 旋化以及作为催化剂来改善缓慢的偶联反应。某些鏻试剂已经用作直接 的偶联试剂，如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐 (BOP，Castro等人，Tetrahedron Lett.1975，14，1219-1222；Synthesis， 1976，751-752)，或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐 (Py-BOP，Coste等人，Tetrahedron Lett.1990，31，205-208)，或2- (1H-苯并三唑-1-基-)1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸盐(TBTU)或六氟磷 酸盐(HBTU，Knorr等人，Tetrahedron Lett.1989，30，1927-1930)； 这些鏻试剂也适合于与受保护的氨基酸衍生物原位形成HOBt酯。新近 二苯氧基磷酰基叠氮(DPPA)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’ -四甲基尿鎓四氟硼酸盐(TATU)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(HATU)/7-氮杂-1-羟基苯并三 唑(HOAt，Carpino等人，Tetrahedron Lett.1994，35，2279-2281) 也已用作偶联试剂。
由于接近定量的偶联反应是必要的，因此希望有反应完成的实验证 据。茚三酮试验(Kaiser等人，Anal.Biochemistry 1970，34，595) (其中对于树脂结合肽等分试样的阳性比色反应定性地表明伯胺的存 在)能够在各偶联步骤之后容易地快速地进行。当Fmoc发色团用碱释放 时，Fmoc化学方法允许Fmoc发色团的分光光度计检测(Meienhofer等 人，Int.J.Peptide Protein Res.1979，13，35-42)。
在各反应管内的树脂结合中间体根据两种下列方法中的一种，通过 反复暴露于纯溶剂中，被洗涤而除去留下的多余试剂、溶剂和副产物：
1)在反应孔中加入溶剂(优选5ml)，反应管与夹具和歧管浸没 在其中并搅拌5-300分钟，优选15分钟，然后利用重力并随后通过歧 管进口(同时关闭出口)施加气体压力以逐出溶剂来排干液体；
2)将歧管从夹具上移开，分配等量溶剂(优选5ml)使其通过各 反应管的顶部并借助重力通过过滤器排出到接受容器如试管或小瓶中。
两个上述洗涤程序重复不超过约50次(优选约10次)，由诸如TLC、 GC或检查洗涤物之类的方法监测除去试剂、溶剂和副产物的效率。
在反应孔内让树脂结合的化合物与试剂反应然后除去多余的试剂、 副产物和溶剂的上述程序重复进行以实现每一相继转化，直至获得了最 终的树脂结合的完全被保护的线性肽为止。
在这一完全保护的线性肽从固体载体上分离之前，如果需要的话， 可以选择性地将在分子中存在的一个或几个受保护的官能团去保护，并 适当地取代由此所释放的反应性基团。为此目的，所述官能团必须最初 通过保护基来保护，该保护基能够被选择性地除去但不影响剩余保护基 的存在。Alloc(烯丙基氧基羰基)是此类氨基保护基的一个例子，该保护 基能够例如利用在CH2Cl2中的Pd°和苯基硅烷有选择地除去，但不影响 分子中存在的剩余保护基如Fmoc。所释放的反应性基团然后可以用适 合引入所需取代基的试剂进行处理。因此，例如，氨基能够利用与需要 引入的酰基取代基对应的酰化剂来酰化。对于peg化的氨基酸如IPegK 或SPegK的形成，优选地，让5当量的HATU(N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3- 三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基methanaminium六氟磷酸盐 N-氧化物)在干燥DMF中的溶液和10当量的DIPEA(二异丙基乙胺)在干 燥DMF中的溶液分别地与5当量的2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸 (1Peg)或2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(sPeg)作用于所释放的合适氨基酸 侧链的氨基达3小时。在过滤和洗涤树脂之后用新的试剂溶液再重复该 程序3h。
在这一完全保护的线性肽从固体载体上脱离之前，如果需要的话， 还可以在位于β-链区的相对位置上的合适氨基酸残基的侧链之间形成 链间键。
链间键及它们的形成已经在以上通过相关于类型H的基团而给出的 解释进行了讨论，这些键可以例如是由在β-链的相对位置上的半胱氨酸 和高半胱氨酸残基形成的二硫键；或由鸟氨酸和赖氨酸残基分别与位于 相对的β链位置上的谷氨酸和天冬氨酸残基连接或由位于相对的β-链 位置上的2，4-二氨基丁酸残基与谷氨酸残基连接通过酰胺键形成所形 成的内酰胺键。此类链间键的形成能够通过现有技术中公知的方法来进 行。
对于二硫键的形成，优选地，10当量的碘溶液在DMF中或在 CH2Cl2/MeOH的混合物中作用1.5小时(这在过滤碘溶液之后用新的碘溶 液重复另外3小时)，或在已用5％NaHCO3缓冲至pH5-6的DMSO和乙 酸溶液的混合物中作用4小时，或通过搅拌在用氢氧化铵溶液调节到pH 8的水中作用24小时，或在NMP和三-正丁基膦(优选50当量)的溶液中 作用。
对于内酰胺键的形成，优选地，施用2当量的HATU(N-[(二甲基氨 基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基 methanaminium六氟磷酸盐N-氧化物)在干燥DMF中的溶液以及4当量的 DIPEA(二异丙基乙胺)在干燥DMF中的溶液16小时。
完全地保护的线性肽从固体载体上的脱离通过将反应管与夹具和歧 管一起浸在含有断裂试剂的溶液(优选3到5ml)的反应孔中来实现。气 流，温度控制，搅拌和反应监测按照以上所述来实施，并根据需要来进 行该脱离反应。反应管与夹具和歧管一起从该贮器块中拆卸出来并提升 到液面以上但低于反应孔的上唇(upperlip)，然后经歧管入口(同时 关闭出口)施加气压以便有效地将最终产物溶液排到该贮器孔中。保留在 反应管中的树脂然后如以上所述的那样用3-5ml的合适溶剂洗涤2-5 次，以提取(洗涤出)尽可能多的脱离产物。所获得的产物溶液被合并， 注意避免交叉混合。各溶液/萃取物然后根据需要来进行处理，以分离最 终的化合物。典型的处理包括，但不限于，蒸发，浓缩，液体/液体萃取， 酸化，碱化，中和或在溶液中的其它反应。
对含有已经从固体载体上断裂下来的并用碱中和的完全受保护的线 性肽衍生物的溶液进行蒸发。然后通过使用溶剂如DCM，DMF，二噁烷， THF或类似物在溶液中进行环化。前面提到的各种偶联试剂能够用于该 环化。环化的持续时间是大约6-48小时，优选约16小时。反应的进展 例如通过RP-HPLC(反相高效液相色谱法)来跟踪。然后溶剂通过蒸发 被除去，将完全地保护的环肽衍生物溶于与水不混溶的溶剂如DCM中， 所得溶液用水或水混溶性溶剂的混合物进行萃取，为的是除去任何过量 的偶联试剂。
或者，完全受保护的肽从固体载体上的脱离和完全去保护能够在玻 璃容器中手工地实现。
最后，该完全地保护的肽衍生物用95％TFA，2.5％H20，2.5％TIS 或其它清除剂的联合物处理，以进行保护基的断裂。断裂反应时间通常 是30分钟至12小时，优选约2.5小时。蒸发挥发物至干，然后将粗的 肽溶于20％AcOH水溶液中并用二异丙醚或适合于此目的的其它溶剂萃 取。收集水性层并蒸干，通式I的完全地去保护的环肽衍生物作为最终 产物而获得。取决于它的纯度，这些肽衍生物能够直接用于生物学试验， 或需要进一步提纯，例如通过制备性HPLC来提纯。
如前面所述，如果需要，之后可以将所获得的通式I的完全去保护 的产物转化成药物学上可接受的盐类或将所获得的药物学上可接受的或 不可接受的盐转化成相应游离的通式I化合物或转化成不同的药物学上 可接受的盐。这些操作中的任何一种均能够通过本领域中已知的方法来 进行。
用于本发明方法中的通式II的模板起始原料，用于它的前起始原 料，和这些起始及前起始原料的制备方法已描述在同一申请人的、作为 WO02/070547 A1出版的国际申请PCT/EP02/01711中。
通式H2NR86的起始原料是已知的或能够通过本领域中公知的方法来 制备。
本发明的β-发夹肽模拟物能够用于各种各样的应用中，以便在健康 的个体中预防HIV感染并在感染患者中减慢或停止病毒发展，或当癌症 由CXCR4受体活性介导或由CXCR4受体活性引起时，或当免疫性疾病由 CXCR4受体活性引起或介导时，本发明的β-发夹肽模拟物能够用于治疗 免疫抑制，或它们能够在外周血干细胞的回注法采集过程中使用。
该β-发夹肽模拟物可以就此施用或可以与本领域中公知的载体、稀 释剂或赋形剂一起以合适的制剂形式来施用。
当用于治疗或防止HIV感染或癌症如乳腺癌，脑癌，前列腺癌，肺 癌，肾癌，成神经细胞瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，卵巢癌，多发性骨髓瘤， 慢性白细胞性(lyphomphocytic)白血病，胰腺癌，黑素瘤，血管生成， 和造血组织；或炎性病症如哮喘，过敏性鼻炎，超敏性肺疾病，超敏性 肺炎，嗜酸细胞性肺炎，迟发型超敏反应，间质性肺疾病(ILD)，特发性 肺纤维化，与类风湿性关节炎有关的ILD，系统性红斑狼疮，ankylosing sponylitis，系统性硬化，舍格伦氏综合征(Sjogren′s syndrome)， 全身过敏或超敏反应，药物过敏，类风湿性关节炎，银屑病性关节炎， 系统性红斑狼疮，重症肌无力，幼年型糖尿病，肾小球性肾炎，自身免 疫throiditis，移植排斥，其中包括同种异体移植排斥或移植物抗宿主 病，炎性肠病，炎性皮肤病；或用于治疗免疫抑制(包括由化学疗法、 放射疗法或移植物/移植(graft/transplantation)排斥诱导的免疫抑 制)时，β-发夹肽模拟物能够单独施用，以几种β-发夹肽模拟物的混 合物形式施用，与其它抗HIV剂、或抗微生物剂或抗癌剂或消炎药联用， 或与其它药物活性剂联用。该β-发夹肽模拟物能够就此施用或以药物组 合物形式施用。
包含本发明的β-发夹肽模拟物的药物组合物可以通过常规的混合， 溶解，造粒，糖衣片剂制造，研碎(levigate)，乳化，包封，截留(entrap) 或冻干工艺来制造。药物组合物可以按照常规的方式通过使用一种或多 种促进活性β-发夹肽模拟物加工成能够在药物学上使用的制剂的生理 上可接受的载体，稀释剂，赋形剂或助剂来进行配制。适当的制剂取决 于选择的给药方法。
对于局部给药，本发明的β-发夹肽模拟物能够配制为本领域公知的 溶液剂，凝胶剂，软膏，霜剂，悬浮液等等。
系统制剂包括被设计来通过注射(例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或 腹膜内注射)给药的那些制剂，以及被设计用于透皮、经粘膜、口服或肺 部给药的那些制剂。
对于注射剂，本发明的β-发夹肽模拟物可以在适宜的溶液中，优选 在生理相容性的缓冲剂如Hink溶液，Ringer溶液或生理盐水缓冲剂中 配制。该溶液可以含有制药试剂(formulatory agent)如悬浮剂、稳定 剂和/或分散剂。另外地，本发明的β-发夹肽模拟物可以是在使用之前 用于与合适的赋形药，例如，无菌的无热原的水混合的粉末形式。
对于经粘膜给药，适合于待被渗透的屏障的渗透剂可用于制剂中， 这是本领域已知的。
对于口服，这些化合物能够通过将本发明的活性β-发夹肽模拟物与 本领域中公知的药物学上可接受的载体混合来容易地配制。此类载体允 许本发明的β-发夹肽模拟物被配制成由所要治疗的患者口服摄入的片 剂，丸剂，糖锭剂，胶囊剂，液体，凝胶剂，糖浆剂，浆剂，悬浮液等 等。对于口服制剂，例如粉末，胶囊剂和药片，合适的赋形剂包括填充 剂如糖，如乳糖，蔗糖，甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制剂如玉米淀粉， 小麦淀粉，稻淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍树胶，甲基纤维素，羟丙 基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；成粒剂； 和粘合剂。如果需要，可以添加崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼 脂，或藻酸或它的盐，如藻酸钠。如果需要，固体剂型可以使用标准技 术制成糖衣片或肠衣片。
对于口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液剂，合适的载体、赋 形剂或稀释剂包括水，甘醇(glycol)，油，醇类，等等。另外可以添 加调味剂，防腐剂，着色剂等等。
对于口腔给药，组合物可以采取通常配制的片剂，糖锭等形式。
对于吸入给药，本发明的β-发夹肽模拟物可以利用合适的抛射剂例 如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氧化碳或其它合适气体，方便地以 气溶胶喷雾形式从加压的包装或雾化器递送。对于加压气溶胶，剂量单 位可以通过提供阀门以输送计量的用量来确定。可以配制含有本发明的 β-发夹肽模拟物与合适粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物用于吸入 器或吹药器中的例如凝胶的胶囊和药筒。
化合物也可以与合适的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯一起配制为 直肠或阴道给药组合物如栓剂。
除了前面所述的制剂之外，本发明的β-发夹肽模拟物也可以配制成 贮存式制剂(depot preparations)。此类长效作用制剂可以通过植入(例 如皮下或肌内植入)或通过肌内注射来给药。对于此类贮存式制剂的制 备，本发明的β-发夹肽模拟物可以用合适的聚合物或疏水性材料(例如 作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或配制成微溶的 盐。
另外，可以使用其它药物递送体系，如本领域已知的脂质体和乳液。 某些有机溶剂如二甲亚砜也可以使用。另外，本发明的β-发夹肽模拟物 可以通过使用缓释体系，如含有治疗剂的半透性固态聚合物基质来递送。 各种缓释材料已经建立，并且是本领域中的技术人员公知的。缓释胶囊 剂可以，取决于它们的化学性质，持继几个星期到100天以上释放化合 物。取决于治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用蛋白质稳定化的 附加策略。
因为本发明的β-发夹肽模拟物可以含有带电荷的残基，它们可以就 此或以药物学上可接受的盐形式包括在上述制剂中的任何一种之中。药 物学上可接受的盐倾向于比相应的游离形式更可溶于水性和其它质子溶 剂中。
本发明的β-发夹肽模拟物，或它们的组合物，一般以有效实现预定 目的的量使用。可以理解，用量将取决于具体的应用。
对于治疗或防止HIV感染的局部给药，治疗有效剂量能够通过使用 例如在实施例中提供的体外分析方法来确定。在该HIV感染是可见的时 候，或甚至当它是不可见的时候，该治疗都可以使用。本领域普通技术 人员将无需过多的实验就能够确定治疗局部HIV感染的治疗有效量。
对于系统给药，治疗有效剂量能够最初从体外分析来估计。例如， 剂量能够在动物模型中配制以达到如下循环β-发夹肽模拟物浓度范围， 该范围包括在细胞培养物中测定的IC50(即导致细胞培养物的50％死亡的 试验化合物的浓度)。这一信息能够用于更准确地确定在人中有用的剂 量。
初始剂量也能够通过使用本领域中公知的技术，从体内数据例如动 物模型确定。本领域中的普通技术人员能够容易以动物数据为基础来优 化对人的给药。
作为抗HIV剂给药的剂量可以就个体进行调节，以便提供足以维持 治疗效果的本发明的β-发夹肽模拟物的血浆水平。治疗有效血清水平可 以通过每天施用多个剂量来实现。
对于局部给药或选择性摄取，本发明的β-发夹肽模拟物的有效局部 浓度可以不与血浆浓度有关。本领域中的普通技术人员将无需过多的实 验就能够优化治疗有效的局部给药剂量。
β-发夹肽模拟物的施用量，当然，取决于所要治疗的对象，对象的 体重，病患的严重程度，给药方式及处方医师的判断。
在HIV感染可检测时或甚至当感染不可检测时，抗HIV治疗均可以 间歇地重复。该治疗可以单独提供或与其它药物例如其它抗HIV剂或抗 癌剂或其它抗微生物剂相结合提供。
通常地，在这里描述的β-发夹肽模拟物的治疗有效剂量将提供治疗 效果但不引起实质性的毒性。
本发明的β-发夹肽模拟物的毒性能够通过在细胞培养物或实验动 物中的标准药物方法，例如通过测定LD50(导致群体50％死亡的剂量)或 LD100(导致群体100％死亡的剂量)来确定。在毒性和治疗效果之间的剂量 比是治疗指数。显示出高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养 物分析和动物研究获得的数据能够用于配制供人用的无毒剂量范围。本 发明β-发夹肽模拟物的剂量优选在包括几乎不具有毒性或根本没有毒 性的有效剂量的循环浓度范围内。剂量可以在一定范围内变化，这取决 于所使用的剂型及所利用的给药途径。确切的制剂，给药途径和剂量能 够由各医师考虑到患者状况来选择(参见，例如Fingl等人1975，在The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ch.1，p.1中)。
下列实施例更详细地说明本发明但不旨在以任何方式限制本发明的 范围。下列缩写用于这些实施例中：
HBTU：1-苯并三唑-1-基-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(Knorr等人 Tetrahedron Lett.1989，30，1927-1930)；
HOBt：1-羟基苯并三唑；
DIEA：二异丙基乙胺；
HOAT：7-氮杂-1-羟基苯并三唑；
HATU：O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸 盐(Carpino等人，Tetrahedron Lett.1994，35，2279-2281)。
实施例
1.肽合成
第一个保护的氨基酸残基偶联到树脂上
将0.5g的2-氯三苯甲基氯树脂(Barlos等人，Tetrahedron Lett. 1989，30，3943-3946)(0.83mMol/g，0.415mmol)填装到干燥烧瓶中。 将树脂悬浮于CH2Cl2(2.5ml)中并让其在室温下在恒定搅拌作用下溶 胀30分钟。树脂用0.415mMol(leq)的第一个合适地保护的氨基酸残基 (见下文)和284μl(4eq)的二异丙基乙胺(DIEA)在CH2Cl2(2.5ml) 中处理，混合物在25℃下振荡4小时。树脂颜色变成紫色而溶液保持淡 黄色。树脂进行振荡(CH2Cl2/MeOH/DIEA：17/2/1)，30ml达30分钟； 然后按下列顺序用CH2Cl2(1×)，DMF(1×)，CH2Cl2(1×)，甲醇(1×)， CH2Cl2(1×)，甲醇(1×)，CH2Cl2(2×)，Et2O(2×)洗涤，然后在真空下干 燥6小时。
载量典型地是0.6-0.7mMol/g。
制备下列预加载的树脂：Fmoc-ProO-氯三苯甲基树脂，Fmoc-DproO- 氯三苯甲基树脂，和Fmoc-S-(4-S-Alloc-氨基)-ProO-氯三苯甲基树脂。
完全地保护的肽片段的合成
该合成通过使用24到96个反应容器用Syro-肽合成仪 (Multisyntech)来进行。在各容器中加入60mg(在加载之前树脂的重量) 的以上树脂。下列反应周期被程序化并如下运行：
步骤试剂                             时间
1CH2Cl2，洗涤并溶胀(手工)          3×1min.
2DMF，洗涤并溶胀                     1×5min
340％哌啶/DMF                        1×5min.
4DMF，洗涤                           5×2min.
55当量Fmoc氨基酸/DMF
+5eq.HBTU
+5eq.HOBt
+5eq.DI EA                           1×120min.
6DMF，洗涤                           4×2min.
7CH2Cl2，洗涤(在合成结束时)        3×2min. 重复步骤3到6以添加各氨基酸。
侧链氨基官能团用2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸和2-(2-甲 氧基乙氧基)乙酸Peg化
将含有肽的树脂(0.040mmol)在5ml的新蒸镏的CH2Cl2中溶胀30分 钟，然后添加钯催化剂Pd(PPh3)4，14mg，0.3当量，然后添加PhSiH3， 0.8mmol，20当量。树脂振荡2小时，将反应溶液过滤掉。通过使用相 同量的试剂再次重复该反应，在2小时之后树脂用CH2Cl2及DMF洗涤， 最后用Et2O洗涤。
树脂再次在新蒸镏的CH2Cl2(2ml)中溶胀30分钟，溶剂被过滤掉， 树脂在DMF中溶胀1小时。将DIPEA(10当量)在1ml的DMF中的溶液添 加进去，然后添加2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸或2-(2-甲氧基 乙氧基)乙酸(5当量)，最后将HATU(5当量)在1ml的DMF中的溶液添加 进去。树脂振荡3小时，反应溶液被过滤掉。通过使用相同量的试剂再 次重复该反应，在3小时之后树脂用CH2Cl2和DMF洗涤，最后用Et2O洗 涤。
在完全地保护的肽片段的合成已经终止之后，任选地进行peg化 (pegylation)程序，然后随后采用如下面所述的程序A、程序B或程序C， 这取决于是否不形成链间键或形成β-链二硫键或β-链内酰胺键。 程序A：环化及骨架环化肽的后处理
完全地保护的肽片段的断裂
在合成完成后，将树脂悬浮于1ml(0.39mMol)在CH2Cl2中的1％ TFA(v/v)之中达3分钟，过滤并将该滤液用1ml(1.17mMol，3当量)的 在CH2Cl2中的20％DIEA(v/v)中和。这一程序重复两次以确保该断裂反 应的完成。该滤液被蒸发至干，产物完全地去保护[含有95％三氟乙酸 (TFA)，2.5％水及2.5％三异丙基硅烷(TIS)的断裂混合物]，由反相 -HPLC(柱C18)和ESI-MS分析以监测该线性肽合成的效率。
线性肽为环化
将100mg的完全保护的线性肽溶于DMF中(9ml，浓度10mg/ml)。 然后将41.8mg(0.110mMol，3当量)的HATU，14.9mg(0.110mMol， 3当量)的HOAt和1ml(0.584mMol)的在DMF中的10％DIEA(v/v)添加 进去，混合物在20℃下涡旋16小时，随后在高真空下浓缩。该残基在 CH2Cl2与H2O/CH3CN(90/10：v/v)之间分配。蒸发该CH2Cl2相，得到完全 保护的环肽。
环肽的去保护和提纯
将所获得的环肽溶于1ml的断裂混合物中，后者含有95％三氟乙酸 (TFA)，2.5％水及2.5％三异丙基硅烷(TIS)。混合物在20℃下静置2.5 小时，然后在真空下浓缩。将残留物溶于H2O/乙酸(75/25：v/v)的溶液 中，混合物用二异丙基醚萃取。
含水相在真空下干燥，然后该产物由制备性反相HPLC提纯。
在冻干之后该产物作为白色粉末而获得，然后由ESI-MS分析。在制 备性HPLC和ESI-MS之后包括纯度的分析数据被示于表1，2和3中。
分析方法1：
分析性HPLC停留时间(RT，分钟)通过使用VYDAC 218MS5215柱，用 下列溶剂A(H2O+0.02％TFA)和B(CH3CN)及梯度来测定：0分钟：92％A， 8％B；8分钟：62％A 38％B；9-12分钟：0％A，100％B。
分析方法2：
分析性HPLC停留时间(RT，分钟)通过使用EX(s.n.217808-2)柱， 用下列溶剂A(H2O+0.02％TFA)及B(CH3CN)和梯度来测定：0分钟：95％A， 5％B；8分钟：30％A 70％B；9分钟：0％A，100％B；9-12分钟：95％A，5％B。 程序B：具有二硫β-链键的骨架环化肽的环化和后处理
二硫β-链键的形成
在合成完成后，树脂在3ml的干燥DMF中溶胀1小时。然后将10 当量的在DMF(6ml)中的碘溶液添加到该反应器中，然后搅拌1.5小 时。树脂进行过滤，添加碘(10当量)在DMF(6ml)中的新鲜溶液， 随后搅拌另外3小时。树脂进行过滤，用DMF(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤。
肽的骨架环化、断裂及提纯
在二硫β-链键形成后，将树脂悬浮于1ml(0.39mMol)的在CH2Cl2中的1％TFA(v/v)之中达3分钟，过滤，该滤液用1ml(1.17mMol，3当 量)的在CH2Cl2中的20％DIEA(v/v)来中和。这一程序重复两次以确保 该断裂的完成。
除去挥发物，将6ml干燥DMF添加到管中。然后2当量的在干燥 DMF(1ml)中的HATU和4当量的在干燥DMF(1ml)中的DIPEA添加 到该肽中，随后搅拌16小时。蒸发挥发物至干。将粗的环化肽溶于7ml 的CH2Cl2中并用在H2O(4.5ml)中的10％乙腈萃取三次。CH2Cl2层被蒸 发至干。为了将该肽完全地去保护，添加3ml的断裂鸡尾酒(cocktail) TFA∶TIS∶H2O(95∶2.5∶2.5)，混合物保持2.5小时。蒸发挥发物至干， 将粗肽溶于在水(7ml)中的20％AcOH中，用二异丙基醚(4ml)萃取三次。 收集含水层并蒸干，残留物由制备性反相HPLC提纯。
在冻干之后该产物作为白色粉末而获得，然后由ESI-MS分析方法1 或2分析。在制备性HPLC和ESI-MS之后包括纯度的分析数据被示于表 1，2和3中。
程序C：具有内酰胺β-链键的骨架环化肽的环化和后处理
内酰胺β-链键的形成
将0.036mmol的树脂添加到反应器中并在干燥DMF中溶胀1小时。 在其中添加41.60mg(1当量)的Pd(PPH3)4和0.133ml(30当量)的 PhSiH3，然后搅拌过夜。树脂进行过滤并用DCM和DMF彻底地洗涤。树 脂再次在干燥DMF中溶胀1小时。在其中添加1ml的在DMF中的DIPEA 溶液(24.64μL的DIPEA在1ml DMF中，4当量)，随后添加1ml的在 DMF中的HATU溶液(27.37mg的HATU，2当量)，反应混合物的最终体积 是7ml，然后搅拌过夜。树脂用DMF，CH2Cl2，DMF，CH2Cl2彻底地洗涤。
肽的骨架环化、断裂和提纯
肽利用在DCM中的1％TFA从树脂上断裂下来，蒸干，将8ml的干 燥DMF添加到该管中。将2当量的在干燥DMF(1ml)中的HATU和4当 量的在干燥DMF(1ml)中的DIPEA添加到该肽中，随后搅拌16小时。 蒸发挥发物至干。将粗的环化肽溶于7ml的DCM中，用在H2O(4.5ml) 中的10％乙腈萃取三次。蒸发DCM层至干。
将粗的环化肽溶于7ml的CH2Cl2中，用在H2O(4.5ml)中的10％ 乙腈萃取三次。CH2Cl2层被蒸干。为将该肽完全地去保护，添加3ml的 断裂鸡尾酒(cocktail)TFA∶TIS∶H2O(95∶2.5∶2.5)，混合物保持2.5 小时。挥发物被蒸干，将粗肽溶于在水(7ml)中的20％乙酸中，用二异 丙基醚(4ml)萃取三次。收集含水层并蒸干，残留物由制备性反相HPLC 提纯。
在冻干之后该产物作为白色粉末而获得，然后由ESI-MS分析方法1 或2分析。在制备性HPLC和ESI-MS之后包括纯度的分析数据被示于表 1，2和3中。
实施例1-6和8-11(n＝12)示于表1中。从移植到树脂上的氨基酸 Pro开始来合成该肽。起始树脂是Fmoc-ProO-氯三苯甲基树脂，它按照 以上所述制得。根据如上所述的程序在固体载体上合成线性肽，顺序如 下：树脂-Pro-DPro-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。其 后，按照在程序A中所示，它们从树脂上断裂下来，环化，去保护并提 纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法1来测定：
Ex.1(4.98)；Ex.2(4.62)；Ex.3(5.63)；Ex.4(5.33)；Ex.5(5.12)， Ex.6(4.75)；Ex.8(5.08)；Ex.9(6.17)；Ex.10(6.28)；Ex.11(6.57)。
其中“Ex.”表示“实施例”。
实施例7和12-14(n＝12)示于表1中。从移植到树脂上的氨基酸 Pro开始来合成该肽。起始树脂是Fmoc-ProO-氯三苯甲基树脂，它按照 以上所述制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固体载体上合成线性 肽：树脂-Pro-DPro-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。其 后，按照在程序B中所示，形成二硫键，将肽从树脂上切下，环化，去 保护并提纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法1来测定：
Ex.7(4.48)；Ex.12(4.83)；Ex.13(5.30)；Ex.14(4.08)。
实施例15-50(n＝14)示于表2中。从移植到树脂上的氨基酸Pro开 始来合成该肽。起始树脂是Fmoc-ProO-氯三苯甲基树脂，它按照以上所 述制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固体载体上合成线性肽：树 脂-Pro-DPro-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。其 后，按照在程序A中所示，它们从树脂上断裂下来，环化，去保护并提 纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法1来测定：
Ex.15(5.35)；Ex.16(5.48)；Ex.17(5.85)；Ex.18(5.78)；Ex.19 (4.82)；Ex.20(5.33)；Ex.21(5.77)，Ex.22(5.85)；Ex.23(6.22)； Ex.24(6.22)；Ex.25(4.48)；Ex.26(5.08)；Ex.27(6.17)；Ex.28 (6.28)；Ex.29(6.57)；Ex.30(6.73)；Ex.31(5.60)；Ex.32(5.58)； Ex.33(5.85)，Ex.34(6.20)；Ex.35(6.33)；Ex.36(5.43)；Ex.37 (5.85)；Ex.38(5.92)；Ex.39(5.47)；Ex.40(6.0，6.37)*；Ex.41(5.13)； Ex.42(5.00)；Ex.43(5.00)；Ex.44(5.33，5.67)*，Ex.45(5.03)； Ex.46(4.75)；Ex.47(5.27)；Ex.48(5.65，6.08)*；Ex.49(5.03)； Ex.50(5.75)。
*显示正确MS的双峰。
实施例51-115，117-141，143-148(n＝14)示于表2中。从移植到树 脂上的氨基酸Pro开始来合成该肽。起始树脂是Fmoc-ProO-氯三苯甲 基树脂，它按照以上所述制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固体 载体上合成线性肽：树脂-Pro-DPro-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7- P6-P5-P4-P3-P2-P1。其后，按照在程序B中所示，形成二硫键，肽从 树脂上断裂下来，环化，去保护并提纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用梯度方法1(对于实施例Ex 51-53， 138-139)，使用以上所述的梯度方法2(对于实施例54-115，117-137， 140-141，143-148)来测定：
Ex.51(4.68)；Ex.52(4.67)；Ex.53(5.05)，Ex.54(3.16)，Ex. 55(3.41)，Ex.56(3.07)，Ex.57(2.95)，Ex.58(2.99)，Ex.59(3.18)， Ex.60(3.16)，Ex.61(3.27)，Ex.62(2.91)，Ex.63(2.88)，Ex. 64(2.88)，Ex.65(2.98)，Ex.66(3.17)，Ex.67(2.93)，Ex.68(2.91)， Ex.69(2.90)，Ex.70(2.88)，Ex.71(3.08)，Ex.72(3.00)，Ex. 73(3.14)，Ex.74(3.02)，Ex.75(2.99)，Ex.76(3.56)，Ex.77(3.14)， Ex.78(3.18)，Ex.79(3.02)，Ex.80(3.18)，Ex.81(3.13)，Ex. 82(3.38)，Ex.83(3.27)，Ex.84(3.32)，Ex.85(3.37)，Ex.86(3.57)， Ex.87(3.35)，Ex.88(3.08)，Ex.89(3.10)，Ex.90(3.14)，Ex. 91(3.18)，Ex.92(3.17)，Ex.93(3.25)，Ex.94(3.10)，Ex.95(3.18)， Ex.96(3.15)，Ex.97(3.31)，Ex.98(3.26)，Ex.99(3.32)，Ex. 100(3.28)，Ex.101(3.83)，Ex.102(3.00)，Ex.103(3.29)，Ex. 104(2.98)，Ex.105(2.77)，Ex.106(2.74)，Ex.107(3.00)，Ex. 108(2.81)，Ex.109(2.69，2.75)，Ex.110(2.76，2.82*)，Ex.111 (2.73，2.78)，Ex.112(2.71)，Ex.113(2.51)，Ex.114(2.97)， Ex.115(2.95)，Ex.117(2.70)，Ex.118(2.78)，Ex.119(2.83)， Ex.120(2.80)，Ex.121(3.09)，Ex.122(3.45)，Ex.123(2.82)， Ex.124(3.29)，Ex.125(3.27)，Ex.126(3.19)，Ex.127(3.05)， Ex.128(3.86)，Ex.129(4.76)，Ex.130(4.43)，Ex.131(4.57)， Ex.132(4.45)，Ex.133(4.39)，Ex.134(4.27)，Ex.135(4.33)， Ex.136(2.75)，Ex.137(2.72)，Ex.138(4.75)，Ex.139(4.25)， Ex.140(4.77)，Ex.141(3.27)，Ex.143(3.01)，Ex.144(3.24)， Ex.145(2.84)，Ex.146(2.80)，Ex.147(2.91)，Ex.148(2.76)。
*显示正确MS的双峰。
实施例116(n＝14)示于表2中。从移植到树脂上的氨基酸Pro开始 来合成该肽。起始树脂是Fmoc-S-(4-S-Alloc-氨基)-ProO-氯三苯甲基 树脂，它按照以上所述方法制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固 体载体上合成线性肽：树脂-S-(4-S-Alloc-氨基)Pro-DPro-P14-P13- P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P 3-P2-P1。然后使用2-[2-(2-甲氧 基乙氧基)乙氧基]乙酸来实施peg化程序，得到模板DProA8｀｀-42。其 后，按照在程序B中所示，形成二硫键，肽从树脂上断裂下来，环化， 去保护并提纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法2来测定：Ex. 116(3.00)。
实施例142(n＝14)示于表2中。从移植到树脂上的氨基酸Pro开始 来合成该肽。起始树脂是Fmoc-ProO-氯三苯甲基树脂，它按照以上所述 制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固体载体上合成线性肽：树脂 -Pro-DPro-P14-P13-P12-P11-P10-P9-Dab-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。然 后使用2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸来实施peg化程序。其后， 按照在程序B中所示，形成二硫键，肽从树脂上断裂下来，环化，去保 护并提纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法2来测定：Ex. 142(3.18)。
实施例149(n＝14)示于表2中。从移植到树脂上的氨基酸Pro开始 来合成该肽。起始树脂是Fmoc-ProO-氯三苯甲基树脂，它按照以上所述 制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固体载体上合成线性肽：树脂 -Pro-DGln-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。其 后，按照在程序B中所示，形成二硫键，肽从树脂上断裂下来，环化， 去保护并提纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法2来测定：Ex. 149(2.76)。
实施例150(n＝14)示于表2中。从移植到树脂上的氨基酸DPro开始 来合成该肽。起始树脂是Fmoc-DProO-氯三苯甲基树脂，它按照以上所述 制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固体载体上合成线性肽：树脂 -DPro-Gl y-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。其后， 按照在程序B中所示，形成二硫桥键，肽从树脂上断裂下来，环化，去 保护并提纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法2来测定：Ex. 150(2.61)。
实施例151(n＝14)示于表2中。从移植到树脂上的氨基酸Pro开始 来合成该肽。起始树脂是Fmoc-ProO-氯三苯甲基树脂，它按照以上所述 制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固体载体上合成线性肽：树脂 -Pro-DPro-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。其 后，按照在程序A中所示，肽从树脂上断裂下来，环化，去保护并提纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法2来测定：Ex. 151(2.86)。
实施例152-153(n＝14)示于表2中。从移植到树脂上的氨基酸Pro 开始来合成该肽。起始树脂是Fmoc-ProO-氯三苯甲基树脂，它按照以上 所述制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固体载体上合成线性肽： 树脂-Pro-DPro-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P 3-P2-P1。 其后，按照在程序C中所示，形成内酰胺键，肽从树脂上断裂下来，环 化，去保护并提纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法2来测定：
Ex.152(2.87)，Ex.153(2.87，2.88*)。
*显示正确MS的双峰。
实施例154-155(n＝18)示于表3中。从移植到树脂上的氨基酸DPro 开始来合成该肽。起始树脂是Fmoc-DProO-氯三苯甲基树脂，它按照以上 所述制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固体载体上合成线性肽： 树脂-DPro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7- P6-P5-P4-P3-P2-P1。其后通过使用下列程序形成二硫键：
为了在位置P4和P17形成二硫键，将已保护的环肽(36μmol)在干 燥DMF中溶胀1小时。DMF被排出，并由2ml NMP和444μl三正丁基膦 (50当量)在氩气中置换。树脂摇振2小时。除去溶剂，树脂用5ml NMP 洗涤一次。其后，树脂再次与2ml NMP和444μl三正丁基膦(50当量) 在氩气中振荡2小时。树脂用DMF洗涤并随90ml DMF转移到250ml烧 瓶中。将在10ml水中的1mmol(330mg)[K3Fe(CN)6]添加进去，悬浮液在 黑暗中在25℃下温和地搅拌过夜。将树脂转移到反应器中，用7ml水洗 涤一次，用5ml DMF洗涤两次。
为了在位置P8和P13形成第二个二硫键，该肽用在6ml干燥DMF 中的9当量(83mg)碘处理2小时。树脂用DMF洗涤一次，重复利用在 6ml DMF中的9当量(83mg)碘的处理过程。树脂用5ml DMF洗涤三次， 随后用5ml CH2Cl2洗涤三次。其后，按照在程序B中所示，肽从树脂上 断裂下来，环化，去保护并提纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法2来测定：Ex. 154(3.18)，Ex.155(3.06)。
纯度：在制备性HPLC之后化合物的％纯度：Ex.154(97)，Ex.155 (95)。
质量：[M+3H]/3：Ex.154(785.4)，Ex.155(875.4)。
实施例156-157(n＝18)示于表3中。从移植到树脂上的氨基酸DPro 开始来合成该肽。起始树脂是Fmoc-DProO-氯三苯甲基树脂，它按照以上 所述制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固体载体上合成线性肽： 树脂-DPro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1。其后，按照在程序B中所示，形成二硫键，肽从树脂 上断裂下来，环化，去保护并提纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法2来测定：Ex. 156(3.00)，Ex.157(2.98)。
纯度：在制备性HPLC之后化合物的％纯度：Ex.156(95)，Ex.157 (76)。
质量：[M+3H]/3：Ex.156(845.5)，Ex.157(848.8)。
实施例158-159(n--18)示于表3中。从移植到树脂上的氨基酸Pro 开始来合成该肽。起始树脂是Fmoc-ProO-氯三苯甲基树脂，它按照以上 所述制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固体载体上合成线性肽： 树脂-Pro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6- P5-P4-P3-P2-P1。其后，按照在程序B中所示，形成二硫键，肽从树脂 上断裂下来，环化，去保护并提纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法2来测定：Ex. 158(3.41)，Ex.159(3.25)
纯度：在制备性HPLC之后化合物的％纯度：Ex.158(95)，Ex.159(83)
质量：[M+3H]/3：Ex.158(848.8)，Ex.159(822.1)。
实施例160(n＝18)示于表3中。从移植到树脂上的氨基酸DPro开始 来合成该肽。起始树脂是Fmoc-DproO-氯三苯甲基树脂，它按照以上所述 制得。根据如上所述的程序按以下顺序在固体载体上合成线性肽：树脂- DPro-Gly-P18-P17-P16-P15-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4 -P3-P2-P1。其后使用下列程序：
该肽(36μmol)利用在CH2Cl2中的1％TFA从树脂上断裂下来。在蒸 干之后，将8ml的干燥DMF添加到该管中。然后添加2当量的在干燥DMF (1ml)中的HATU和4当量的在干燥DMF(1ml)中的DIPEA，随后搅 拌16小时。蒸发挥发物至干。将粗的环化肽溶于7ml的DCM中并用在 H2O(4.5ml)中的10％乙腈萃取三次。有机层被蒸干。为将该肽完全地 去保护，添加3ml的断裂鸡尾酒(cocktail)TFA∶TIS∶H2O(95∶2.5∶2.5)， 混合物保持3小时。蒸发挥发物至干，将粗肽溶于在水(7ml)中的20％乙 酸中，用二异丙基醚(4ml)萃取三次。该含水层用水稀释至200ml。pH 用氢氧化铵溶液调节到pH8。反应混合物振荡24小时。溶液用乙酸酸 化到pH5，蒸干，然后用HPLC提纯。
HPLC-停留时间(分钟)通过使用如上所述的梯度方法2来测定：Ex. 160(2.92)
纯度：在制备性HPLC之后化合物的％纯度：Ex.160(93)
质量：[M+3H]/3：Ex.160(785.3)。
表1：实施例n＝12 实施例     1     2     3     4     5     6     7     8     9     10     11     12     13     14   Sequ.ID   SEQ ID NO：1   SEQ ID NO  2   SEQ ID NO：3   SEQ ID NO：4   SEQ ID NO：5   SEQ ID NO：6   SEQ ID NO：7   SEQ ID NO：8   SEQ ID NO：9   SEQ lD NO：10   SEQ ID NO：11   SEQ ID NO：12   SEQ ID NO：13   SEQ ID NO：14   P1   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   P2   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   GIy   Arg   P3   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   P4   Val   Val   Phe   Val   Phe   Val   Cys   Gly   Ile   Thr   Gln   CyS   Cys   Cys   P5   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Ar9   Arg   Arg   Arg   P6  DArg  DArg   Arg   Arg   Arg   Afg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg  Darg   Arg   Arg   P7   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P8   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   Trp   P9   Phe   Val   Phe   Phe   Val   Val   Cys   Gly   Ile   Thr   Gln   Cys   Cys   Cys   P10   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   P11   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Gly   Cit   P12   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   LyS   Lys   Lys   Lys   Lys   LyS   模板  DProLPro  DProLPro  DProLPro  DProLPro  DProLPro  DProLPro  DProLPro  oProLPro  OProLPro  DProLPro  DProLPro  DProLPro  DProLPro  DProLPro   纯度％a)   83   100   78   83   69   100   92   100   100   100   100   100   64   87   [M+2H]/2   1016.1   992.4   1040.4   1016.7   1016.2   992.3   994.8   1119.3   4.98   993.8   1162.0   995.1   895.2   989.6
a)在制备性HPLC之后化合物的％纯度：
在实施例7，12-14中在位置4和9的Cys形成二硫键
表2实施例n＝14   实施例   15   16   17   18   19   20   21   22   23   24   25   26   27   28   29   30   31   32   33   34   35   36   37   38   39   40   41   42   43   44   45   46   Sequ.ID   SEQ ID NO：15   SEQ ID NO：16   SEQ ID NO  17   SEQ ID NO  18   SEQ ID NO：19   SEQ ID NO：20   SEQ ID NO：21   SEQ ID NO：22   SEQ ID NO：23   SEQ ID NO：24   SEQ ID NO：25   SEQ ID NO：26   SEQ ID NO：27   SEQ ID NO：28   SEQ ID NO：29   SEQ ID NO：30   SEQ ID NO：31   SEQ ID NO：32   SEQ ID NO：33   SEQ ID NO：34   SEQ ID NO：35   SEQ ID NO：36   SEQ ID NO：37   SEQ ID NO：38   SEQ ID NO：39   SEQ ID NO：40   SEQ ID NO：41   SEQ ID NO：42   SEQ ID NO：43   SEQ ID NO：44   SEQ ID NO：45   SEQ ID NO：46   P1   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   P2   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P3   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   P4   Val   Val   Val   Val   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Val   Val   Phe   Phe   Phe   Phe   Val   Val   Val   Val   Val   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Tyr   Tyr   Tyr   Val   Val   Val   P5   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P6   Val   Val   Phe   Phe   Cit   Cit   Val   Val   Phe   Phe   Cit   Cit   Val   Val   Phe   Phe   Cit   Val   Val   Phe   Phe   Cit   Cit   Gly   Gly   Val   Pro   Pro   Val   Pro   Gly   Gly   P7  DPro   Pro  DPro   Pro  DPro   Pro  DPro   Pro  DPro   Pro  DPro   Pro  DPro   Pro  DPro   Pro   Pro  DPro   Pro  DPro   Pro  DPro   Pro  DPro   Gly   Gly   Val   Val   Gly   Val  DPro   Gly   P8   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P9   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P10   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   P11   Val   Val   Val   Val   Val   Val   Val   Val   Val   Val   Val   Val   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Phe   Tyr   Tyr   Tyr   Val   Val   Val   P12   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   P13   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   P14   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys    模板   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   地度％a)   100   100   100   100   100   100   99   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   92   96   100   99   93   100   95   [M+2H]/2   1090.2   1090.4   1114.8   1114.9   1143.6   1143.3   1114.3   1114.3   1138.1   1138.3   1119.3   1119.3   1138.7   1138.3   1162.3   1219.3   1143.3   1114.2   1114.3   1138.9   1138.3   1167.6   1168.2   1116.8   1096.7   1117.6   1153.8   1133.3   1134.0   1089.7   1068.5   1048.8
表2(续)，实施例n＝14   实施例   47   48   49   50   51   52   53   54   55   56   57   58   59   60   61   62   63   64   65   66   67   68   69   70   71   72   73   74   75   76   77   78   79   80   Sequ.ID   SEQ ID NO：47   SEQ ID NO：48   SEQ ID NO：49   SEQ ID NO：50   SEQ ID NO：51   SEQ ID NO：52   SEQ ID NO：53   SEQ ID NO 54   SEQ ID NO 55   SEQ ID NO 56   SEQ.ID NO 57   SEQ ID NO 58   SEQ.ID NO 59   SEQ.ID NO 60   SEQ.ID NO 61   SEQ.ID NO 62   SEQ.ID NO 63   SEQ.ID NO 64   SEQ.ID NO 65   SEQ.ID.NO 66   SEQ.ID NO 67   SEQ.ID NO 68   SEQ.ID NO 69   SEQ.ID NO 70   SEQ.ID NO 71   SEQ.ID NO 72   SEQ.ID NO 73   SEQ.ID NO 74   SEQ.ID NO 75   SEQ.ID NO 76   SEQ.ID NO 77   SEQ.ID NO 78   SEQ.ID NO 79   SEQ.ID NO 80   P1   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Gln   Arg   His   Ile   Trp   Thr   Glu   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   P2   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P3   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Arg   His   Ile   Tyr   Trp   Pro   Glu   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   P4   Val   t-BuG   t-BuG   t-BuG   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys  P5  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg  Arg   P6   Val   Pro   Gly   Val   Gly   Gly   Val   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly    P7    Gly    Val    Gly    Gly   DPro    Gly    Gly   DPro   DPro   DPro   DPro   oPro   DPrp   DPrp   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   P8   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Tyr   Trp   Thr   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   4F-Phe   Arg   Arg   Arg   Arg   Pg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P10   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   P11   Val   r-BuG   t-BuG   t-BuG   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys  P12  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr  Tyr   P13   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Gln   Gln   Gln   Arg   His   Tyr   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Asn   Asp   Lys   Ala   P14   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Gln   Glu   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys    模板   DProLpro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   纯度％a)   100   98   93   93   100   100   100   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95  [M+2H]/2   1070.3   1103.6   1062.4   1084.3   1071.7   1051.6   1073.2   1061.4   1072.9   1030.3   1071.8   1061.9   1075.3   1057.8   1058.3   1040.3   1054.1   1044.8   1032.9   1069.2   1026.7   1040.8   1057.3   1047.5   1035.9   1060.9   1072.3   1027.9   1043.7   1052.9   1051.1   1051.4   1057.8   1029.4
表2(续)，实施例n ＝14   实施例   81   82   83   84   85   86   87   88   89   90   91   92   93   94   95   96   97   98   99   100   101   102   103   104   105   106   107   108   109   110   111   112   113   114   Sequ.ID   SEQ.ID NO 81   SEQ.ID NO 82   SEQ.ID NO 83   SEQ.ID NO 84   SEQ.ID NO 85   SEQ.ID NO 86   SEQ.ID NO 87   SEQ.ID NO 88   SEQ.ID NO 89   SEQ.ID NO 90   SEQ.ID NO 91   SEQ.ID NO 92   SEQ.ID NO 93   SEQ.ID NO 94   SEQ.ID NO 95   SEQ.ID NO 96   SEQ.ID NO 97   SEQ.ID NO 98   SEQ.ID NO 99   SEQ.ID NO 100   SEQ.ID NO 101   SEQ.ID NO 102   SEQ.ID NO 103   SEQ.ID NO 104   SEQ.ID NO 105   SEQ.ID NO 106   SEQ.ID NO 107   SEQ.ID NO 108   SEQ.ID NO 109   SEQ.ID NO 110   SEQ.ID NO 111   SEQ.ID NO 112   SEQ.ID NO 113   SEQ.ID NO 114   P1   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Asp   Ser   Val   Met   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Phe   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Gly   P2   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   His   Lys   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P3   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Asn   Asp   Lys   Ala   Ser   Leu   Val   4F-Phe   Met   Cit   Ser   Cit   Thr   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Thr   Cit   Cit   Cit   Cit   P4   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   P5   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Ser   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Dab   Arg   Arg   Arg   P6   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   GIy   GIy   GIy   Gly   GIy    P7   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   P8   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Dab   Arg   Arg   Arg   Arg   Dab   Dab   Arg   Arg   Arg   Arg   P9   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P10   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   Trp   2-Nal   2-Nal   Trp   Trp   Trp   Trp   Trp   Trp   Trp   Tyr   Tyr   2-Nal  P11  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys  Cys   P12   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Cit   Tyr   P13   Ser   Leu   Met   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Cit   Cit   Gln   Cit   Cit   Cit   Gln   Gln   Gln   Gln   Cit   Tyr   Cit   P14   Lys   Lys   Lys   Asn   Asp   Ala   Ser   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Asp   Glu   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys    模板   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   纯度％a)   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   95   83   95   [M+2H]/2   1037.1   1050.5   1058.9   1051.0   1051.4   1028.9   1037.3   1034.1   1019.8   1025.8   1041.3   1036.2   1036.8   1043.3   1014.8   1022.8   1035.9   1028.9   1052.9   1044.9   1023.3   1025.3   1072.7   1001.1   1056.4   1051.5   1057.5   1051.0   1023.0   995.0   1016.9   1046.0   1054.0   1018.0
表2(续)，实施例n＝14   实施例   115   116   117   118   119   120   121   122   123   124   125   126   127   128   129   130   131   132   133   134   135   136   137   138   139   140   141   142   Sequ.ID   SEQ.ID NO 115   SEQ.ID NO 116   SEQ.ID NO 117   SEQ.ID No 118   SEQ.ID NO 119   SEQ.ID NO 120   SEQ.ID NO 121   SEQ.ID NO 122   SEQ.ID NO 123   SEQ.ID NO 124   SEQ.ID NO 125   SEQ.ID NO 126   SEQ.ID NO 127   SEQ.ID NO 128   SEQ.ID NO 129   SEQ.ID NO 130   SEQ.ID NO 131   SEQ.ID NO 132   SEQ.ID NO 133   SEQ.ID NO 134   SEQ.ID NO 135   SEQ.ID NO 136   SEQ.ID NO 137   SEQ.ID NO 138   SEQ.ID NO 139   SEQ.ID NO 140   SEQ.ID NO 141   SEQ.ID NO 142   P1   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   P2   Arg   Arg   Arg   Arg   4-PyrAla   His   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P3   Cit   Cit   Cit   Thr   Thr   Thr   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Gln   Thr   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   P4   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   P5   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   (EA)G   Arg   Arg   Arg   Arg   P6   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly    P7   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro    Pro   DPro   DPro   DPro   P8  P9   Arg Arg   Arg Arg   Arg Orn   4-PyrAlaArg   Arg Arg   Arg His   Arg Arg   4F-PheArg   Arg Arg   IsOrn Arg   (Im)G Arg   Arg(Pip)G   Arg Arg   Arg Arg   Arg Arg   Arg Arg   Arg Arg   Arg Arg   Arg Arg   Dab Arg   Dab Arg   Cit Arg   His Arg   Arg Arg   Arg (EA)G   Arg Arg   Arg Arg   IPegDab Arg   P10   2-Nal   Trp   Trp   Trp   Trp   Trp   Trp   Trp   Trp   2-Nal   2-Nal   2-Nal   2-Nal   Trp   2-Na   2-Na   2-Na   2-Na   2-Na   2-Na   2-Na   Trp   Trp   2-Na   2-Na   2-Na   2-Na   Trp   P11   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   P12   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   P13    P14   Gln    Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   Gln    Lys   Gln    Lys   Gln    Lys   Cit    Gln   Cit    Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   Cit    NMeK   Cit    Lys   NMeGly Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   Thr    Lys   Thr    Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   Cit    Lys   模板纯度％a)   DProLPro    95   DProA8″-42  68   DProLPro    90   DProLPro    95   DProLPro    90   DProLPro    95   DProLPro    95   DProLPro    95   DProLPro    95   DProLPro    95   DProLPro    95   DProLPro    95   DProLPro    85   DProLPro    93   DProLPro    89   DProLPro    79   DProLPro    98   DProLPro    89   DProLPro    90   DProLPro    88   DProLPro    95   DProLPro    95   DProLPro    95   DProLPro    76   DProLPro    90   DProLPro    88   DProLPro    95   DProLPro    95   [M+2H]/2   1057.8   1153.1   1044.5   1019.0   1019.0   1013.5   1065.5   1070.0   1065.5   1106.1   1075.5   1091.6   1078.1   1066.6   1029.1   1057.5   1043.9   1057.4   1044.0   1044.0   1037.0   1066.0   1056.0   1043.9   1044.0   1043.9   1077.1   1117.6
表2(续)，实施例n＝14   实施例   143   144   145   146   147   148   149   150   151   152   153   Sequ.ID   SEQ.ID NO 143   SEQ.ID NO 144   SEQ.ID NO 145   SEQ.ID NO 146   SEQ.ID NO 147   SEQ.ID NO 148   SEQ.ID NO 149   SEQ.ID NO 150   SEQ.ID NO 151   SEQ.ID NO 152   SEQ.ID NO 153   P1   Tyr   Leu   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Pip   Tyr   Tyr   Tyr   P2   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P3   Cit   Cit   Thr   Thr   Ile   Tyr   Cit   Tyr   Cit   Cit   Cit   P4   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Ser   Dab   Glu   P5   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Tyr   Arg   Arg   Arg   P6   Ala   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Gln   Gly   Gly   Gly    P7   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro   DPro    Lys   DPro   DPro   DPro   P8   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P9   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Pro   Arg   Arg   Arg   P10   Trp   2-Nal   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Trp   Trp   Trp   P11   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Arg   Asn   Glu   Dab   P12   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Cit   Tyr   Tyr   Tyr   P13   Cit   Gln   Gln   Cit   Gln   Gln   Gln   Cys   Cit   Cit   Cit   P14   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Arg   Lys   Lys   Lys    模板   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   DGlnLPro    GlyDPro   DProLPro   DProLPro   DProLPro   纯度％a)   95   87   95   95   92   91   91   95   67   92   72   [M+2H]/2   1072.5   1032.9   1012.6   1026.6   1043.8   1043.8   1025.7   704.2   1065.0   1070.3   1070.4
在实施例51-149中位置4和11上的Cys形成二硫键，在实施例152 和实施例153中分别地在位置4上的Dab或Glu与在位置11上的Glu 或Dab形成内酰胺键，a)在制备性HPLC之后化合物的％纯度
表3，实施例n＝18   实施例   154   155   156   157   158   159   160   Sequ.ID   SEQ.ID NO 154   SEQ.ID NO 155   SEQ.ID NO 156   SEQ.ID NO 157   SEQ.ID NO 158   SEQ.ID NO 159   SEQ.ID NO 160   P1   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P2   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P3   2-Nal   Trp   Trp   Trp   Trp   Tyr   Trp   P4   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   P5   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   P6   Cit   Gln   Gln   Gln   Gln   Gln   Arg   P7   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   Lys   P8   Cys   Cys   Gly   Gly   Gly   Gly   Cys   P9   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   P10   Lys   Lys   Lys  DLys  DPro  DPro   Lys   P11   Gly   Gly   Gly   Gly   Pro   Pro   Gly   P12   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   P13   Cys   Gly   Gly   Gly   Gly   Gly   Cys   P14   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   Tyr   P15   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   P16   Cit   Cit   Cit   Cit   Cit   Thr   Lys   P17   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   Cys   P18   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   Arg   模板   GlyDPro   GlyDPro   GlyDPro   GlyDPro   GlyLPro   GlyLPro   GlyDPro
在实施例154-155和160中在位置4和17及位置8和13上的Cys形
成二硫键，在实施例156-159中在位置4和17上的Cys形成二硫键
2.生物学方法
2.1.肽的制备
除非另有说明，冻干的肽在微量天平(Mettler MT5)上称量，并 溶于无菌水中达到1mM的最终浓度。贮备溶液保持在+4℃，避光。
2.2.Ca2+分析：肽的CXCR4-拮抗活性。
方法1：每次测量将3-4Mio CXCR4转染的前B细胞[参见下面的 参考文献1，2和3]再悬浮在含有5mM D-葡萄糖的200μL MSB(20mM 4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙烷磺酸(HEPES)，136mM NaCl，4.8mM KCl和1mM CaCl2)中并在37℃下加载0.75μl的1mM Fura-2-乙酰氧基 甲基酯(Fura-2-AM)达17分钟。该细胞用血小板离心机洗除 Fura-2-AM并再悬浮在含有5mM D-葡萄糖的800μL MSB中。需要施 用的肽在MSB/0.2％PPL中被稀释100倍到最终浓度，注射8μL。响 应于肽的单次或相继刺激的[Ca2+]i-依赖性荧光变化用荧光计在340 nM的激发波长和510nM的发射波长下进行记录[参见下面的参考文献 4]。在37℃下在连续搅拌下进行测量。信号强度用3mM CaCl2/1mM 离子霉素(最大的fura-2-乙酰氧基甲基酯饱和度)和10μM MnCl2(最小Fura-2-乙酰氧基甲基酯饱和度)校正，[Ca2+]i-变化以％fura-2- 乙酰氧基甲基酯饱和度给出。[Ca2+]i-变化的速率以初始[Ca2+]i-变化 为基础计算，并依据趋化因子浓度来描绘曲线而获得S形曲线并确定 IC50值。
MSB：20mM HEPES，136mM NaCl，4.8mM KCl，1mM CaCl2·2H2O， pH7.4；摩尔渗透压浓度(Osmolarity)：用NaOH或HCl调节，用H2O或PBS调节的310mOsm。
MSB+：在MSB(50mg/50mL)中5mM D-葡萄糖。
fura 2-乙酰氧基甲基酯：在二甲亚砜中的1mM贮备溶液。
方法2：细胞内钙的增加通过使用Flexstation 384(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)监测，以分析该肽在已稳定地转染了人CXCR4 的小鼠前B细胞系300-19中的CXCR4拮抗作用[参见下面的参考文献 1，2和3]。细胞在分析缓冲剂(Hanks平衡盐溶液，HBSS，20mM HEPES， pH7.4，0.1％BSA)中在室温下经1小时分批次加载Calcium 3 Assay 试剂盒(Molecular Devices)，然后将200,000个标记的细胞分配到 96孔黑色分析板(Costar No.3603)中。将肽在分析缓冲剂中的20倍 浓缩溶液添加到这些细胞中，整个板进行离心处理以便将细胞沉降到 孔的底部。由10nM基质衍生因子-1(SDF-1)诱导的钙动员在 Flexstation 384(激发，485nM；发射，525nM)中测量90秒。高于 基线的最大荧光响应变化用于计算拮抗剂活性。用于剂量响应曲线的 数据(拮抗剂浓度对％最大响应)通过使用SoftmaxPro 4.6(Molecular Devices)拟合成四参数逻辑斯谛方程，从它计算IC50％值。
2.3.FIGS-AssayTM
该分析根据下面的参考文献5来进行。肽的贮备稀释物(10mM) 是通过在室温下溶于10mM Tris-HCl中来制备的。贮备溶液保持在+4 ℃，避光。工作稀释物是通过临时地在磷酸缓冲盐水(PBS)中连续稀 释来制备的并以10μl的最终体积直接添加到细胞培养物中。在48 小时的共培养之后该培养物用PBS漂洗，然后暴露于在PBS中的戊二 醛/甲醛(0.2％/2％)达五分钟。为了光度计的定量分析，固定的培养 物随后与作为β-半乳糖苷酶底物的邻-硝基-苯基-半乳吡喃糖苷 (ONPG)一起孵育，该底物以酶催方式被转化成发色团邻-硝基酚 (ONP)。该读数可以直接通过在iEMS 96孔板读数器中在405nm下 测量孔的光密度来获得。
2.4.细胞毒性分析
该肽对于HELA细胞(Acc57)和COS-7细胞(CRL-1651)的细胞毒性 通过使用MTT还原试验来测定[参见下面的参考文献6和7]。简单地 说，方法如下：HELA细胞和COS-7细胞分别以7.0·103或4.5·103 个细胞/每孔来接种并在37℃下在5％CO2下在96-孔微量滴定板中生 长24小时。在这一点上，由MTT还原(见下文)确定时间零点(Tz)。将 剩余孔的上清液除去，然后将新鲜培养基和12.5、25和50μM的系列 稀释肽用移液管转移到各孔中。各肽浓度以一式三份进行分析。细胞 培养在5％CO2中在37℃下继续进行48小时。这些孔然后用PBS洗涤 一次，随后将100μl MTT试剂(分别在培养基RPMI1640和DMEM中0.5 mg/mL)添加到这些孔中。然后在37℃下孵育2小时，随后该培养基被 吸出(aspirated)，将100μl异丙醇添加到各孔中。测量溶解的产物 在595nm下的吸光度(OD595肽)。对于各浓度，从一式三份试验计算平 均值。生长的百分比计算如下：(OD595肽-OD595Tz-OD595空的 孔)/(OD595Tz-OD595空的孔)×100％，对于每一肽浓度描绘曲线。
对于各肽，通过针对浓度(50，25，12.5和0μM)、相应的生长 百分数和值-50，(＝TREND(C50∶C0，％50∶％0，-50))使用EXCEL的趋势 线函数来确定LC 50值(致死浓度，定义为将细胞的50％致死的浓度)。
对于各肽，通过针对浓度(50，25，12.5和0μg/ml)、相应的生 长百分数和值-50，(＝TREND(C50∶C0，％50∶％0，50)使用趋势线函数来 计算GI 50(生长抑制)浓度。
2.5.细胞培养
“CCR5”细胞在补充有50U/ml青霉素和50μg/ml链霉素 (Pen/Strept.)的DMEM培养基中用4500mg/ml葡萄糖，10％胎牛血 清(FBS)培养。Hut/4-3细胞在RPMI培养基，补充的Pen/Strept.和 10mM HEPES及10％FBS中维持。HELA细胞和CCRF-CEM细胞在RPMI1640 加上5％FBS，Pen/Strept和2mM L-谷氨酰胺中维持。Cos-7细胞在 DMEM培养基中生长，该培养基补充有10％FCS，Pen/Strept.及2mM L- 谷氨酰胺并具有4500mg/ml葡萄糖。全部细胞系在5％CO2中在37℃ 下生长。细胞培养基，培养基补充物，PBS-缓冲剂，HEPES，Pen/Strept.， L-谷氨酰胺及血清是从Gibco(Pailsey，英国)购买的。全部精细化 学药品来自MERCK(Darmstadt，德国)。
2.6.溶血作用
测试肽对于人红细胞(hRBC)的溶血活性。新鲜的hRBC通过在2000 ×g下离心处理10分钟，用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤三次。浓度100 μM的肽与20％v/v hRBC在37℃下温育1小时。最终的红细胞浓度是 大约0.9×109细胞/每ml。在PBS单独存在时或在H2O中的0.1％Triton X-100存在下孵育hRBC以分别测定0％与100％细胞溶解作用值。样 品进行离心处理，上清液在PBS缓冲剂中被稀释20倍，然后测量在 540nM下样品的光密度(OD)。100％裂解值(OD540H20)得到约1.3-1.8的 OD540。百分溶血作用计算如下：(OD540肽/OD540H20)×100％。
2.7.趋化性分析(细胞迁移分析)
CCRF-CEM细胞对于间质细胞衍生因子1α(SDF-1)的梯度的趋化 响应是通过使用Neuroprobe的一次性分析板(5μ孔径) (Gaithersburg，MD)，根据制造厂家的指导及其中的参考文献[尤其下 面的参考文献8]来测量的。简短地，一个175cm2烧瓶用Dubecco 磷酸缓冲盐水(DPBS)洗涤一次，胰蛋白酶消化10分钟或直至细胞已经 升起(lifted)为止。胰蛋白酶通过添加含有血清的新鲜培养基来中和， 然后将细胞沉淀，在DPBS中洗涤一次，并以1-0.5×107个细胞/ml 再悬浮于RPMI+0.5％牛血清清蛋白(BSA)中。45μl的细胞悬液与5 μl的已稀释在相同的分析介质中的10倍浓缩PEM肽混合。将35μl 的这一混合物施加于分析过滤器的顶部。允许细胞迁移(在37℃)到含 有1nM SDF-1的分析板的下室内。在4小时后，移走过滤器，将MTT 添加到已迁移的细胞中达到0.5mg/ml的最终浓度，并且孵育另外4 小时。在用MTT标记后，除去全部介质并将100μl的异丙醇+10mM HCl加入到这些细胞中。通过使用带有Magellan软件的Tecan Genios板 读出器来读取在595nm下的光吸收(ABS595)。通过将ABS595值与用已 知数量的细胞在分析板中所产生的标准曲线进行对比来确定迁移的细 胞的数量并针对SDF-1浓度描绘曲线以获得S形曲线和确定IC50值。 通过使用在Microsoft Excel中的趋势线函数，将平均的数据点拟合 成对数曲线，确定IC50值。
2.8血浆稳定性
405μL的血浆/清蛋白溶液加入到聚丙烯(PP)管中并掺加来自 100μM溶液B的45μl化合物，该溶液B从在PBS(pH7.4)中的15μ 1的1mM肽和135μl的PBS得到。将150μL等分试样转移到10kDa 过滤板(Millipore MAPPB 1010 Biomax薄膜)的各个孔中。对于“0 分钟对照”：将270μL的PBS加入到PP管中并添加30μL的贮备溶 液B，进行涡旋。将150μL的对照溶液加入到该过滤板的一个孔中并 作为“过滤的对照物”。
此外将另150μl的对照溶液直接加入到接收孔(保留给滤液)中 并作为“未过滤的对照物”。将包括蒸发盖子的整个板在37℃下温育 60分钟。血浆样品(小鼠血浆：Harlan Sera lab UK，人血浆： Blutspendezentrum Zürich)在4300rpm(3500g)及15℃下离心处 理至少2小时，得到100μL滤液。对于“血清清蛋白”样品(新制备 的人清蛋白：Sigma A-4327，小鼠清蛋白：Sigma A-6272，全部在 PBS中40mg/ml浓度)，大约1小时的离心处理是足够的。在接收PP 板中的滤液由LC/MS按如下进行分析：柱：Jupiter C18(Phenomenex)， 移动相：(A)在水中的0.1％甲酸和(B)乙腈，梯度：2分钟5％-100％(B)， 电喷射离子化，MRM检测(三重四极(triple quadrupole))。测定峰面 积，将一式三份试验值平均化。该结合用如下(过滤的和未过滤的时间 点0分钟)对照物1和2的百分数表示：100-(100*T60/T0)。然后 计算这些值的平均值(参见下面的参考文献9)。
2.9.药物动力学研究(PK)
在单次静脉内(i.v.)和腹膜内(i.p.)给药之后的药物动力学研究 对于实施例51(“Ex 51”)的化合物来进行。从Charles River Laboratories Deutschland GmbH获得的30g(±20％)雄性CD-1小 鼠用于该研究。添加赋形药生理盐水从而达到1mg/ml的化合物的最 终浓度。体积是2ml/kg i.v.及10ml/kg i.p.，将肽Ex.51注入以 达到10mg/kg的最终腹膜内剂量和2mg/kg的静脉内剂量。以预定时 间间隔(对于i.v.研究来说0，5，15，30分钟和1，2和3小时以及 对于i.p.研究来说0，15，30分钟和1，2，4和8小时)在轻度异氟 烷麻醉下从眶后血管丛中抽取大约250-300μl的血液并添加到肝素 化的管子中。通过离心处理将血浆与沉淀的细胞分开，并将血浆在-80 ℃下冷冻，之后用于HPLC-MS分析。
血浆校准试样的制备
使用来自未处理动物的“空白”小鼠血浆。向各0.2ml的等分血 浆试样中掺入50ng的propranolol(内部标准，IS)，(通过固相提取 在OASIS_HLB cartridges(Waters)上进行样品制备)和掺入已知量的 Ex.51，以便获得在范围10-5000nM中的9个血浆校准试样。OASIS_ HLB柱用1ml的甲醇调理，然后用1ml的1％NH3水溶液调理。样 品然后用700μl的1％NH3水溶液稀释，并上样。板用1ml的甲醇/1％ NH3水溶液5/95进行洗涤。使用1ml的0.1％TFA甲醇溶液进行洗脱。
将含有洗脱物的板引入到浓缩器系统中并加以干燥。将残留物溶 于100μl的甲酸0.1％/乙腈，95/5(v/v)中，在HPLC/MS中在反相分 析柱(Jupiter C18，50×2.0mm，5μm，Phenomenex)上，使用梯 度洗脱(移动相A：0.1％甲酸水溶液，B：乙腈；从5％B到100％B，在2 分钟内)来进行分析。
血浆样品的制备
合并来自动物处理的样品，以便获得合适体积供提取用。如果所 获得的总体积低于0.2ml，则添加合适量的“空白”小鼠血浆以便保 持与校正曲线相同的基质。然后样品掺加IS并按照对于校正曲线所 述的方法来进行处理。
药物动力学评价
通过使用软件PK solutions 2.0TM(Summit Research Service， Montrose，CO 81401USA)对于汇集的数据(一般n＝2或3)进行PK分 析。在曲线AUC之下的面积是由线性梯形法则来计算的。AUC(t-∞)估计 为Ct/b(b：消除速率常数)。AUC(t-∞)是AUC(0-t)与AUC(t-∞)的总和。通过 在消去阶段中的至少三个数据点上的线性回归来计算消除半衰期。用 于半衰期测定所选择的时间间隔由相关系数(r2)评价，该相关系数应 该至少高于0.85并最佳地高于0.96。对于i.v.给药的情况，在tzero 下的起始浓度通过将曲线外推通过开头两个时间点而确定。最后i.p. 给药后的生物利用率通过i.p.相对于i.v.给药后的标化AUC(0-∞)比来 计算。
3.0.结果
在以上2.2-2.7下描述的实验的结果示于下面的表4中。
表4   实施例   IC50(nM)   Ca2+分析   FIGSTM   细胞毒性   LC50/GI50   Hela细胞   在100   μM下的   溶血   IC50(μm)   细胞迁移   分析   在200nM   下的％抑   制   在200nM   下的标准   差   1   2280   n.d.   n.d.   82   1.6   n.d.   2   2830   n.d.   n.d.   97   0.9   n.d.   3   1000   n.d.   n.d.   126   1.7   n.d.   4   2540   n.d.   n.d.   191   0.7   n.d.   6   1930   n.d.   n.d.   103   0.6   n.d.   20   3730   n.d.   n.d.   85   0.2   n.d.   21   550   n.d.   n.d.   114   0.6   n.d.   22   300   n.d.   n.d.   139   0.0   n.d.   23   1550   n.d.   n.d.   49   1.4   n.d.   24   850   n.d.   n.d.   108   0.7   n.d.   25   1000   n.d.   n.d.   108   0.0   n.d.   28   2680   n.d.   n.d.   117   0.9   n.d.   31   1470   n.d.   n.d.   82   0.1   n.d.   32   760   n.d.   n.d.   85   0.5   n.d.   38   719.7   n.d.   n.d.   348   0.3   n.d.   45   n.d.   65.1   4.8   132   0.4   n.d.   51   1.9   93.9   1.0   97   0.0   0.275   52   3.1   95.4   1.3   99   0.0   2.75   53   57.8   91.8   1.6   86   0.2   n.d.   54   6.9   n.d.   n.d.   54   0.0   n.d.   55   6.3   n.d.   n.d.   43   0.1   n.d.   56   0.74   n.d.   n.d.   60   -   n.d.   57   4.2   n.d.   n.d.   33   0.1   n.d.   58   10.5   n.d.   n.d.   18   0.0   n.d.   59   7.8   n.d.   n.d.   33   0.1   n.d.   60   0.18   n.d.   n.d.   62   0.1   n.d.   61   4.1   n.d.   n.d.   ＞100   0.3   n.d.   62   1.8   n.d.   n.d.   65   0.1   n.d.   63   2.0   n.d.   n.d.   58   0.2   n.d.   64   3.3   n.d.   n.d.   66   0.3   n.d.   65   3.9   n.d.   n.d.   65   0.2   n.d.   66   3.8   n.d.   n.d.   46   0.0   n.d.   67   2.4   n.d.   n.d.   49   0.2   n.d.   68   1.1   n.d.   n.d.   ＞100   0.1   n.d.   69   1.8   n.d.   n.d.   49   0.1   n.d.   70   19.5   n.d.   n.d.   40   0.2   n.d.   71   2.7   n.d.   n.d.   34   0.1   n.d.   72   3.9   n.d.   n.d.   36   0.5   n.d.   73   8.8   n.d.   n.d.   20   0.3   n.d.   74   19.5   n.d.   n.d.   40   0.4   n.d.   75   3.5   n.d.   n.d.   ＞100   0.0   n.d.   实施例   lC50(nM)   Ca2+分析   FIGSTM   细胞毒性   LC50/GI50   Hela细胞   在100   μM下的   溶血  IC50(μM)  细胞迁移  分析   在200nM   下的％抑   制   在200nM   下的标准   差   76   5.6   n.d.   n.d.   ＞100   0.1   n.d.   77   7   n.d.   n.d.   ＞100   0.2   n.d.   78   11   n.d.   n.d.   69   0.1   n.d.   79   2.4   n.d.   n.d.   94   0.0   n.d.   80   2.9   n.d.   n.d.   44   0.1   n.d.   81   4.9   n.d.   n.d.   45   0.0   n.d.   82   4.8   n.d.   n.d.   40   0.0   n.d.   83   3.7   n.d.   n.d.   48   0.1   n.d.   84   3.9   n.d.   n.d.   62   0.0   n.d.   85   2.7   n.d.   n.d.   94   0.0   n.d.   86   0.69   n.d.   n.d.   62   0.0   n.d.   87   3.5   n.d.   n.d.   64   0.0   n.d.   88   2.5   n.d.   n.d.   44   0.0   n.d.   89   0.5   n.d.   n.d.   50   0.0   n.d.   90   19.5   n.d.   n.d.   57   0.1   n.d.   91   2.1   n.d.   n.d.   48   0.2   n.d.   92   1.1   n.d.   n.d.   53   0.5   n.d.   93   4.3   n.d.   n.d.   ＞100   0.2   n.d.
n.d.：未测定
对于Ex.1-53的Ca2+分析中IC50(nM)值的测定是通过使用方法1 来进行的，对于Ex.54-155则使用方法2。对于细胞毒性值的测定， 在Ex.1-53中使用LC50计算方法，对于Ex.52-160则使用GI50计算。
表4(续)   实施例   IC50(nM)   Ca2+分析   FIGSTM   细胞毒性   GI50   Hela细胞   在100   μM下的   溶血  IC50(μM)  细胞迁移  分析   在200nM   下％抑制   在200nM   下的标准   差   94   2.5   n.d.   n.d.   45   0.2   n.d.   95   2.9   n.d.   n.d.   41   0.1   n.d.   96   3.0   n.d.   n.d.   69   1.0   n.d.   97   4.3   n.d.   n.d.   44   0.8   n.d.   98   3.9   n.d.   n.d.   41   1.0   n.d.   99   4.2   n.d.   n.d.   40   1.1   n.d.   100   7.0   n.d.   n.d.   43   0.8   n.d.   101   1.28   n.d.   n.d.   74   0.6   n.d.   102   8.0   n.d.   n.d.   33   0.5   n.d.   实施例   IC50(nM)   Ca2+分析   FIGSTM   细胞毒性   GI50   Hela细胞   在100   μM下的   溶血   IC50(μM)   细胞迁移   分析   在200nM   下％抑制   在200nM   下的标准   差   103   18.3   n.d.   n.d.   42   0.2   n.d.   104   7.4   n.d.   n.d.   71   0.0   n.d.   105   0.62   n.d.   n.d.   49   0.0   n.d.   106   3.1   n.d.   n.d.   83   0.0   n.d.   107   3.8   n.d.   n.d.   50   0.4   n.d.   108   4.6   n.d.   n.d.   70   0.0   n.d.   109   3.0   n.d.   n.d.   65   0.0   n.d.   110   1.7   n.d.   n.d.   48   0.0   n.d.   111   1.6   n.d.   n.d.   ＞100   0.0   n.d.   112   7.8   n.d.   n.d.   76   0.0   n.d.   113   0.62   n.d.   n.d.   45   0.0   n.d.   114   1.3   n.d.   n.d.   67   0.0   n.d.   115   2.7   n.d.   n.d.   ＞100   0.1   n.d.   116   14.5   n.d.   n.d.   20   0.0   n.d.   117   3.4   n.d.   n.d.   44   0.0   n.d.   118   7.6   n.d.   n.d.   52   0.0   n.d.   119   9.4   n.d.   n.d.   63   0.0   n.d.   120   8.1   n.d.   n.d.   78   0.0   n.d.   121   6.5   n.d.   n.d.   79   0.0   n.d.   122   8.8   n.d.   n.d.   60   0.0   n.d.   123   10.0   n.d.   n.d.   80   0.0   n.d.   124   5.9   n.d.   n.d.   21   0.0   n.d.   125   330.0   n.d.   n.d.   ＞100   0.0   n.d.   126   19.5   n.d.   n.d.   85   0.0   n.d.   127   52.2   n.d.   n.d.   62   0.0   n.d.   128   4.5   n.d.   n.d.   43   0.0   n.d.   129   10.9   n.d.   n.d.   23   0.0   n.d.   130   4.1   n.d.   n.d.   62   0.0   n.d.   131   2.4   n.d.   n.d.   53   0.0   n.d.   132   1.9   n.d.   n.d.   76   0.0   n.d.   133   5.3   n.d.   n.d.   45   0.1   n.d.   134   1.7   n.d.   n.d.   21   0.0   n.d.   135   4.7   n.d.   n.d.   30   0.1   n.d.   136   4.1   n.d.   n.d.   ＞100   0.0   n.d.   137   1.28   n.d.   n.d.   79   0.5   n.d.   138   63.0   n.d.   n.d.   18   0.0   n.d.   140   19.6   n.d.   n.d.   35   0.0   n.d.   141   ＞10   n.d.   n.d.   18   n.d.   n.d.   142   96.9   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   143   0.9   n.d.   n.d.   46   n.d.   n.d.   144   0.18   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   145   0.38   n.d.   n.d.   97   0.0   n.d.   146   0.24   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   147   0.17   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   实施例   IC50(nM)   Ca2+分析   FIGSTM   细胞毒性   GI50   Hela细胞   在100   μM下的   溶血   IC50(μM)   细胞迁移   分析   在200nM   下％抑制   在200nM   下的标准   差   148   0.65   n.d.   n.d.   46   71   n.d.   149   1.0   n.d.   n.d.   ＞100   0.0   n.d.   150   1.4   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   151   4.2   n.d.   n.d.   83   0.9   n.d.   152   4.2   n.d.   n.d.   46   0.0   n.d.   153   21.9   n.d.   n.d.   43   1.7   n.d.   154   9.3   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   155   0.46   n.d   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   156   49   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   157   11.3   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   158   250   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   159   118   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   160   0.38   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
n.d.未测定
对于Ex.1-53的Ca2+分析中IC50(nM)值的测定是通过使用方法1 来进行的，对于Ex.54-160则使用方法2。
在以上2.8下描述的实验的结果示于下面的表5中。
表5   Ex.   稳定性人血浆t1/2(min)   稳定性大鼠血浆t1/2(min)   51   286   ＞300   60   ＞300   ＞300   61   273   ＞300   68   127   81   75   188   142   85   166   ＞300   101   ＞300   247   102   255   245   110   115   259   124   ＞300   ＞＞300   120   39   174   151   89   71   152   23   86
在以上2.9(PK)中描述的实验的结果示于下面的表6，7及8中。
表6   途径   i.v.   剂量   2mg/kg   时间   (h.)   计算浓度   (ng/ml)   所汇集的动   物的数量   0.083   1461   3   0.25   328   2   0.5   300   3   1   80   3   2   68   3   3   49   3
表7   途径   i.p.   剂量   10mg/kg   时间   (h.)   计算浓度   (ng/ml)   所汇集的动   物的数量   0.25   673   3   0.5   1568   2   1   2009   2   2   3160   2   4   1024   3   8   519   3
表8  给药途径   静脉内   腹膜内  剂量(mg/kg)  AUC0-t(ng·h/ml)  AUC0-inf.(ng.h/ml)  AUCnorm.(ng.h/ml)  Cmax ng/ml  Cmax norm.  Tmax(小时)  β(小时-1)  半衰期(小时)  ％吸收(F)(标化AUC0-inf.腹膜内相对  于标化AUC0-inf i.v.的百分数)   2   1704   1905   953   28594   14297   0   0.24   2.8   100   10   11112   12948   1295   3160   316   2   0.28   2.5   136
在Ex.51以2mg/kg体重的剂量水平静脉内给药后，跟踪Ex.51 的静脉内动力学特性。在PK分析后，Ex.51显示28594ng/ml的外 推Cinitial以及在5min时1461ng/ml的所观察的Cmax。血浆水平在15 分钟或1小时分别地快速地减少到328和80ng/ml。从1到3小时， 血浆水平以2.8小时的消除半衰期减少至在3小时时为49ng/ml。 AUC(0-t)和AUC(0-∞)分别达到1704和1905ng.h/ml。
在Ex.51以10mg/kg体重的剂量水平腹膜内给药后，Ex.51的 血浆水平在头2小时内几乎线性地升高并在2小时时显示3160ng/ml 的Cmax。从2到8小时，血浆水平以2.5小时的消除半衰期减少至在 8小时时为519ng/ml。AUC(0-t)与AUC(0-∞)分别达到11112和12948 ng.h/ml。与Ex.51的i.v.给药(100％吸收，953ng.h/ml)之后的标 化AUC值相比，在i.p.给药之后吸收达136％(1295ng.h/ml)，在i.p. 给药之后的标化Cmax低了45倍(316对1497ng/ml)。高于100％ 的值可能部分地反映出由于数据点的有限数量所引起的可靠性的削 弱。
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