活性物质的
经粘膜给药的优点在于绕开胃肠途径,这意味着避免 了指经口给药后的“首过”效应,即在胃肠道中在活性物质的吸收后 的第一肝脏通路过程中大量活性物质的代谢。
经粘膜给药剂型可以丸、胶囊或片剂的形式出现。用于活性物质 的经粘膜给药的特别有利的给药剂型为膜样制剂;这些剂型优选以薄 片或干胶片形的物体(“干胶片(wafers)”)应用。
其中,由于薄膜形给药剂型的应用不要求特别重要的规定,因此, 薄膜形给药剂型导致
顺应性的增加。由于薄膜形给药剂型的较小的层 厚度,因此被
治疗的人通常不会由其应用而感到不安。
活性物质的经粘膜给药可通过作为粘膜粘附给药剂型的粘附于粘 膜的含活性物质的薄膜而生效。在施用表面的
接触面,活性物质可直 接从给药剂型释放到粘膜。当施用发生在
口腔中时,例如包含在给药 剂型中的活性物质在施用期间释放到周围的唾液、并随后被口腔粘膜 吸收也是可能的。
以薄片或干胶片样物体的形式的粘膜粘附给药剂型优选应用于由 于其粘膜粘附特性而粘附的口腔粘膜、特别是舌下给药或口含给药。 另外,其它粘膜表面也可考虑作为施用部位,例如鼻粘膜。
在施用过程中,看情况而定,薄膜样给药剂型也可吸收唾液,并 且包含在给药剂型内的活性物质可通过扩散到达外部。在该情况下, 活性物质仅在非常短的时间延迟后就释放到唾液是有利的,从而唾液 活性物质混合物立即到达口腔粘膜的所有区域、并可以在那里被吸收。 其中已被释放的活性物质每单位时间内被溶解或被分散的唾液量是较 少的,并且不会产生过量的唾液流,从而活性物质的吞咽(涉及与胃肠 吸收有关的上述缺点)可大大地被排除。
可设计试图用于活性物质的经粘膜给药的包含活性物质的薄膜形 给药剂型,以便在液体中崩解。当施用这种给药形式时,活性物质以 非常高的局部浓度存在于粘膜。由于以这种方式建立的高热
力学压力, 从而活性物质快速变成系统地或局部地可用。由于其薄的层厚度及其 可崩解性或溶解性,从而这些薄膜形的扁平给药剂型尤其适于药物和 其它活性物质的快速释放,尤其在口腔内的快速释放。
但是,在薄膜形给药剂型为了活性物质给药而经粘膜被施用的那 些情况下,特别是在粘膜粘附和可崩解的给药剂型被给药的情况下, 观察到明显的粘膜刺激;这些刺激在一些情况下持续超过24小时、并 在几种情况下在超过48小时之后才消失,这时在施用部位表现出强烈 充血。在
组织学研究中已确立重复施用薄膜成形给药剂型后发生细胞 破坏。
然而,为了安全的考虑,膜形给药剂型的施用后粘膜刺激和细胞 破坏是不能接受的,并且这种经粘膜给药剂型将不能满足规章要求。
因此,本发明的目的是提供一种避免粘膜刺激或至少降低这种刺 激的用于活性物质的经粘膜给药的薄膜形给药剂型的剂型。
由下面的预先考虑开始,通过特别地调节用于薄膜形制剂的制备 的
聚合物基质的pH值,即通过使所述pH值接近或调节至给药剂型被 施用的粘膜的生理pH值,从而聚合物基质的pH值不会或不会较大地 不同于给药剂型被施用的粘膜的生理pH值,而实现上述目的。
通常地,为了制备薄膜形制剂,首先制备包括
溶剂或溶剂混合物、 至少一种形成基质的聚合物和至少一种活性物质、及如可能在基质或 在干燥的薄膜中进一步包括实现不同功能的辅料的基质,然后该基质 通过使用合适的工具被延伸或
挤压以形成潮湿的薄膜而被制备。随后 潮湿的薄膜被干燥且制成单药。
作为溶剂或作为溶剂混合物中的溶剂之一,优选使用
水。
药物活性成分一般作为固相被加入,在该情况下,经常使用药物 活性物质的盐,而很少使用其游离
碱。氢氯化物被优选用作活性物质 盐,但如
柠檬酸盐或水杨酸盐的其它盐也可被使用。另外,活性物质 盐可以以脱水或以含水形式存在。
活性物质盐的阳离子经常以在溶液中根据pKa值以较少或较大程 度地解离的质子化的碱存在。离解导致水合氢离子浓度的增加,因而 降低了pH。这种pH向酸范围的偏移在用于薄膜形给药剂型的物质的 制备中经常发生。
当延伸膜已被干燥时,存在于潮湿薄膜内的条件被固定。如果该 干燥膜接触潮气,则在该物质被生产时候的普遍条件将会重复出现。 结果,如果薄膜的pH明显偏离粘膜的生理pH值,在施用部位的pH 值也可能改变,并且,特别地如果局部pH明显低于粘膜的生理pH, 则这可导致被观察出的粘膜刺激。如果基质在其制备过程中具有相当 地低于与薄膜接触的粘膜的生理pH值就是这种情况。
提供用于活性物质经粘膜给药的、并且其施用时粘膜的刺激降低 或甚至被防止的薄膜形给药剂型防止目的通过使用于薄膜形制剂的基 质的pH值特别地接近或调节至考虑用于施用的粘膜的生理pH值而实 现。
例如,如
马或
牛的食草动物的口腔粘膜的pH约为8~9,人的口 腔粘膜的pH约为5.5~6.5之间。人鼻粘膜的pH约为8,并且人的阴 道粘膜具有约4的pH。
通过加入如氢
氧化
钾、氢氧化钠或
氨水,用于薄膜样制剂的基质 的pH值可被增加;或通过加入如
盐酸或
磷酸,其pH值可被降低。因 此,通过滴定碱性或酸性物质,基本物质的pH值可被调节,从而在干 薄膜施用到粘膜后,局部生理pH未发生变化或仅有很小的变化,结果 未观察到
皮肤的刺激或观察道仅有的边缘皮肤刺激。
在一个特别的实施方案中,聚合物基质的pH借助如
磷酸盐缓冲液 的生理缓冲系统也可被调节到想要的pH。当调节pH时,必须注意没 有出现一般以盐形式存在的活性物质的沉淀。当调节pH时,有可能形 成活性物质碱,该碱不溶或仅很少量地再溶于水介质中,从而在薄膜 形给药剂型中至少部分的活性物质被束缚为碱并且不可再作为活性组 分。
在优选实施方案中,根据本发明的给药剂型是粘膜粘附的,并且 可具有用作活性物质储存槽、及具有粘膜粘附特性的聚合物基质。在 最简单的情况下,给药剂型可由
单层构成或其可以包括多层。在多层 结构的情况下,至少一层包括活性物质,并且给药剂型的至少一层或 至少一个表面具有粘膜粘附特性。
粘膜粘附给药剂型的聚合物基质优选包括一种或多种
水溶性的和/ 或能够在水介质中溶胀的聚合物。通过选择这些聚合物可以影响粘膜 粘附特性和释放行为。
在另一优选实施方案中,设计也包括粘膜粘附实施方案的本发明 的给药剂型使其是可崩解的。这些药物制剂的特征在于具有在水介质 中崩解的基质,所述基质由至少一种形成基质的聚合物形成、并且包 含至少一种溶解或分散于其中的活性物质。该实施方案的主要特征在 于药物制剂已被引入水介质中或体液中后,其快速崩解,即,如果在 该时间过程中药物剂型被如体液的水介质包围,则崩解过程在15分钟 内基本完成。
根据本发明的优选实施方案,设计药物剂型以使其引入到水介质 后在3分钟内、并且优选在60秒钟内崩解。
药物产品施用到粘膜的表面并且与其粘附后,在潮湿或如体液的 周围水介质的作用下,例如通过形成凝胶或溶液,药物产品开始崩解;。 同时地,包含在药物产品内的活性物质被释放并且能够通过如口腔粘 膜的所述粘膜直接被吸收。
粘膜粘附特性和/或崩解特性主要由形成基质的聚合物的类型、及 通过制剂中的这些聚合物的相对比例来决定。
适合作为可成为根据本发明的制剂的组分的形成基质的聚合物优 选为下面的水溶性或至少部分水溶性聚合物,但不排除任何其它的适 当原料:
聚乙烯醇(例如Mowiol);
纤维素衍
生物,如羟丙基甲基
纤维素、 羟丙基纤维素、
羧甲基纤维素钠(例如Walocel)、甲基纤维素、羟乙基 纤维素和羟丙基乙基纤维素;
淀粉和淀粉衍生物;明胶(各种类型);聚 乙烯吡咯烷
酮;阿拉伯树胶;支链淀粉;
丙烯酸酯。
另外,选自下面组的聚合物特别适合作为水溶性或溶胀性的聚合 物:葡聚糖;纤维素衍生物,如羧甲基纤维素和乙基或丙基纤维素; 聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚环氧乙烷聚合物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、 胶原、藻酸盐、胶质、黄蓍胶、壳聚糖、海藻酸、阿拉伯半乳聚糖、 半乳甘露聚糖、琼脂、
角叉菜胶和天然树胶。
相对于给药剂型的干
质量,包含在本发明的给药剂型内的聚合物 含量优选达5~95重量%、特别优选达15~75重量%。
薄膜样制剂有利地适合作为用于药物活性成分给药的给药剂型。 因此,根据优选的实施方案,这种制剂包含药物活性成分或者两种或 多种药物活性成分的结合。活性剂可以以溶解、分散、悬浮或乳化形 式存在。任选地,可进一步包含可释放的物质,如芳香物质或
甜味剂。
适合作为活性成分的为那些在人或动物中治疗有效的化合物,不 排除任何其它化合物。这些化合物可以来自下面的组:治疗传染病的 药剂;病毒抑制药;止痛剂,如芬太尼、舒芬太尼、丁丙诺啡;麻醉剂; 减食欲药;治疗关节炎和哮喘的活性剂,如特布他林;抗痉挛药物;抗 抑郁剂;抗糖尿病药;抗组胺剂;抗腹泻药;抗偏头痛、
瘙痒、恶心和 干呕、旅游
疾病或晕船的活性剂,如东莨菪碱和昂丹司琼;抗
肿瘤药; 抗帕金森药剂;抗
精神病药;退热药;抗痉挛药;抗胆碱能药;抗溃疡 药剂,如雷尼替丁;拟交感神经药;
钙离子通道阻断剂,如硝苯吡啶; β-阻断剂;β-激动剂,如多巴酚丁胺和羟苄羟麻黄碱;抗心律不齐 药剂;抗
张力亢进药,如氨酰心安;ACE
抑制剂,如依那普利;苯并二 氮唑激动剂,如除草定;冠状、外围和中枢血管扩张剂;中枢神经系统的 兴奋剂;荷尔蒙;安眠药;免疫抑制剂;肌肉弛缓剂;前列腺素;蛋白 质;肽;精神兴奋药;
镇静剂;安定药。
另外,适当的活性物质选自包括以下物质的活性物质组:副交感神 经阻滞药(例如东茛菪碱、阿托品、伯拉替嗪(berlactyzine))拟副交 感神经药,胆碱功能药物(例如毒扁豆碱、尼古丁),抗精神病药(例如氯 丙嗪、氟呱啶醇),单胺
氧化酶抑制剂(例如苯环丙胺、司立吉林),拟交 感神经药(例如麻黄素、D-去甲伪麻黄碱、舒喘灵、芬氟拉明),交感 神经阻滞药和抗交感神经药(例如心得安、噻吗心安、氯
甲苯心安、 氯压定、双氢麦角胺、
萘唑啉),抗焦虑药(例如重氮异胺、三唑苯二氮), 局部麻醉剂(例如利多卡因),中枢止痛药(例如芬太尼、舒芬太尼),抗
风 湿病药(例如消炎痛、炎痛喜康、氯诺昔康),冠状治疗药(例如三
硝酸 甘油酯、硝酸异山梨醇酯),雌
激素,黄体制剂和雄激素,抗组胺药(例 如苯海拉明、氯马斯汀、特非那定),前列腺素衍生物,维生素(例如维 生素(E,维生素D3),细胞抑制药,和如洋地黄毒甙和地高辛的大脑 活性糖苷。
相对于给药剂型的干质量,活性成分的含量优选达0.1~50重量 %、尤其优选0.5~20重量%。单给药剂型优选含有0.5~20mg、特别 优选1~10mg的活性成分。
根据本发明的给药剂型可任意地包括一种或多种选自下面组的添 加剂:填充剂、
着色剂、
调味剂、芳香物质、香料、乳化剂、
增塑剂、 甜味剂、
防腐剂、渗透增强物质和抗
氧化剂。适于该目的的物质原则 上是本领域的技术人员已知的。
调味剂、香料和芳香物质被单独或结合加入是特别有利的,由于 这样增加了在直
接口服施药的情况下药物制剂的接受性。例如,通过 加入新鲜的调味剂(例如薄荷醇、桉油醇)改善口味
印象是可以的。由药 物活性成分引起的令人不愉快的气味或
味道可以通过加入适当的调味 剂或芳香物质而被
覆盖。同时,由于它闻起来像新鲜的甜味,这能够 使人无意识地服药。这额外地有助于改善的顺应性。
例如,特别适合的调味剂和芳香物质选自包括薄荷醇,桉油醇、 柠檬烯,苯
乙醇,莰烯,蒎烯,调味芳香物如正丁基苯酞或桉树脑、 及桉树和百里香油、甲基水杨酸酯、松节油、甘菊油、乙基香兰素、 6-甲基香豆素、香茅醇和
乙酸正丁酯的组。
在兽医领域中,特别地,当选择芳香物质时可以考虑到被治疗动 物的已知偏好。例如,已知奶酪、奶油和缬草芳
香味可特别有利地用 于向猫给药的药物制剂。此外,为了增加动物口服药物制剂的顺应性, 肉、香肠和鱼香味可被有利地使用。但是,对于某些动物组,水果或 草本香味,如香蕉、草莓、薄荷、椰子、坚果或咖啡香味是特别适合 的;同样各种香味的混合也可被使用。
但是,本发明的薄膜形制剂也可仅用于在口腔中释放一种或多种 芳香物质,如薄荷醇或柠檬,即没有制剂中必须含有的药物活性物质。
总是相对于薄膜形给药剂型的干质量,芳香物质的含量优选0.1~ 20重量%、特别优选1~10重量%。
选自下面组的物质可被有利地用作进一步的辅助物质:填充剂, 如SiO2;着色剂,如喹啉黄或TiO2;将水吸入到基质并且将基质从其 内部爆裂的崩解剂或
吸附剂,如
硅胶;乳化剂,如Tween(聚乙氧基山 梨聚糖
脂肪酸酯)、Brij(聚乙氧基脂肪醇);甜味剂,如天
门冬氨酰苯丙 氨酸甲酯、环己氨基磺酸钠和/或糖精;增塑剂,如PEG(聚乙二醇)或 甘油;防腐剂,如山梨酸或其盐。
在各相对于给药剂型的干质量的情况下,这些辅料的含量可达30 重量%、优选1~20重量%。
根据优选的实施方案,根据本发明的制剂包括至少一种芳香物质 和/或至少一种甜味剂和/或至少一种增塑剂。
本发明制剂、特别是干胶片的总厚度优选为5μm~10mm、更优选 为50μm~2mm、特别优选为0.1mm~1mm。为了避免任何异物感,粘 膜粘附实施方案的层厚度应当尽可能地小,优选小于0.2mm。
干胶片可有利地为圆形、卵形、椭圆形、三角形、正方形或多边 形,但它们也可为任何圆形。
上述干胶片是相当致密的物体,并且
密度优选为0.3g/cm3~ 1.7g/cm3之间、特别优选为0.5g/cm3~1.5g/cm3之间、最优选为 0.7g/cm3~1.3g/cm3之间。
为了达到特殊的效果,本发明的给药剂型可由两层或多层组成。 各个层在一个或多个下面的参数方面可彼此不同:聚合物组成、活性 成分含量、活性成分浓度、添加剂的含量。
本发明的制剂表面特有地光滑;但是,给表面提供如细毛或凹槽 形式的升高或凹陷是有利的。
本发明还包括以薄、固体
泡沫形式存在的上述类型的制剂。因为 薄泡沫形式的干胶片由于其大的
比表面积而快速粘附、并且快速崩解, 所以该薄泡沫形式的干胶片是有利的。这些固体泡沫的密度优选为 0.01g/cm3~0.8g/cm3、特别优选为0.08g/cm3~0.4g/cm3、最优选为 0.1g/cm3~0.3g/cm3之间。密度的计算基于由泡沫整体所填充或装入的 体积。
在本发明的上下文中,术语“水介质”被理解为特别地指:水、 水性溶液、悬浮液、分散液、水性溶剂混合物及生理液和体液(例如 身体、唾液、粘液的分泌产物)。
实施例:
用于活性成分经口释放的粘性制剂在兽医中的项目构架被测试。 选择表1中所示的粘膜粘附制剂的组成,从而制剂在几分钟内分散在 水介质中并且形成粘附凝胶。
表1 组分 干质量的比例 水/醇(1∶1) Walocel CRT 30 38% 活性物质盐酸盐 20% 丙二醇 10% 泛醇 10% 山梨醇 10% 芳香物质 2%
该制剂的基质的原始pH值为5.3。该制剂使用到马的口腔粘膜后, 随时间延迟相当严重的皮肤刺激出现。
应用相同组成和其中基质的pH值已升至6.1的制剂不导致或仅导 致对被治疗马的粘膜非常轻微的刺激。
因此,通过升高基质的pH值,降低或防止粘膜的刺激是可以的。 皮肤刺激程度与用于制备制剂的聚合物物质的pH值相关,并因与聚合 物基质的pH值和口腔的生理pH值之间的差别相关。