本发明提供定义如下的引入12个α-氨基酸残基的模板固定链的 模板固定β-发夹肽模拟物(peptidomimetics)，所述残基根据其在 链中的位置是Gly，或Pro，或某些种类。这些模板固定的β-发夹模 拟物具有选择性抗微生物活性。另外，本发明提供一种有效的合成方 法，通过该方法，这些化合物可根据需要制成平行库形式。这些β- 发夹肽模拟物具有改进的效力，生物利用率，半衰期和最为重要的明 显增加的抗细菌活性(一方面)和红细胞的溶血(另一方面)的比率。

不断增加的对常规抗生素的微生物耐性问题已促成在开发具有新 作用模式的新型抗微生物剂时的强烈兴趣(H.Breithaupt，Nat. Biotechnol.1999，17，1165-1169)。一类正出现的抗生素基于自然 存在的阳离子肽(T.Ganz，R.I.Lehrer，Mol.Medicine Today 1999， 5，292-297；R.M.Epand，H.J.Vogel，Biochim.Biophys.Acta 1999，1462，11-28)。这些包括二硫桥键接的β-发夹和β-片层肽(如 protegrins[V.N..M.；O.V.Shamova，H.A.Korneva，R.I.Lehrer， FEBS Lett.1993，327，231-236]，tachyplesins[T.Nakamura，H. Furunaka，T.Miyata，F.Tokunaga，T.Muta，S.Iwanaga，M.Niwa， T.Takao，Y.Shimonishi，Y.J.Biol.Chem.1988，263， 16709-16713]，和defensins(防御素)[R.I.Lehrer，A.K. Lichtenstein，T.Ganz，Annu.Rev.Immunol.1993，11，105-128]， 两亲α-螺旋肽(如杀菌肽类，dermaseptins，magainins(爪蟾抗菌肽 类)，和mellitins[A.Tossi，L.Sandri，A.Giangaspero， Biopolymers 2000，55，4-30])，以及其它线性和环-结构肽。尽管 尚未完全理解抗微生物阳离子肽的作用机理，其相互作用的主要部位 是微生物细胞膜(H.W.Huang，Biochemistry 2000，39，8347-8352)。 在暴露于这些制剂时，细胞膜经历透化，随后细胞快速死亡。但目前 不能排除例如包括受体介导的信号转导的更复杂的作用机理(M.Wu，E. Maier，R.Benz，R.E.Hancock，BiochemiStry 1999，38， 7235-7242)。

这些阳离子肽中的许多的抗微生物活性通常与其优选的在水溶液 中或在膜状环境中观察到的二级结构有关(N.Sitaram，R.Nagaraj， Biochim.Biophys.Acta 1999，1462，29-54)。利用核磁共振(NMR) 光谱的结构研究表明，阳离子肽如protegrin 1(A.Aumelas，M. Mangoni，C.Roumestand，L.Chiche，E.Despaux，G.Grassy，B. Calas，A.Chavanieu，A.Eur.J.Biochem.1996，237，575-583； R.L.Fahrner，T.Dieckmann，S.S.L.Harwig，R.I.Lehrer，D. Eisenberg，J.Feigon，J.Chem.Biol.1996，3，543-550)和 tachyplesin I(K.Kawano，T.Yoneya，T.Miyata，K.Yoshikawa， F.Tokunaga，Y.Terada，S.J.Iwanaga，S.J.Biol.Chem.1990， 265，15365-15367)由于两个二硫桥的限制作用而呈现明确的β-发夹 构象。在缺乏这些二硫键中的一个或两个的protegrin类似物中，β- 发夹构象的稳定性下降，和抗微生物活性降低(J.Chen，T.J.Falla， H.J.Liu，M.A.Hurst，C.A.Fujii，D.A.Mosca，J.R.EmbreeD. J.Loury，P.A.Radel，C.C.Chang，L.Gu，J.C.Fiddes， Biopolymers 2000，55，88-98；S.L.Harwig，A.Waring，H.J.Yang， Y.Cho，L.Tan，R.I.Lehrer，R.J.Eur.J.Biochem.1996，240， 352-357；M.E.Mangoni，A.Aumelas，P.Charnet，C.Roumestand， L.Chiche，E.Despaux，G.Grassy，B.Calas，A.Chavanieu，FEBS Lett.1996，383，93-98；H.Tamamura，T.Murakami，S.Noriuchi， K.Sugihara，A.Otaka，W.Takada，T.Ibuka，M.Waki，N.Tamamoto， N.Fujii，Chem.Pharm.Bull.1995，43，853-858)。针对tachyplesin I的类似物(H.Tamamura，R.Ikoma，M.Niwa，S.Funakoshi，T. Murakami，N.Fujii，Chem.Pharm.Bull.1993，41，978-980)和 兔defensin NP-2的发夹-环模拟物(S.Thennarasu，R.Nagaraj， Biochem.Biophys.Res.Comm.1999，254，281-283)进行了类似观 察。这些结果表明，β-发夹结构在这些protegrin样肽的抗微生物活 性和稳定性方面起着重要作用。在偏爱α-螺旋结构的阳离子肽的情况 下，螺旋的两亲结构似乎在确定抗微生物活性方面起着关键作用(A. Tossi，L.Sandri，A.Giangaspero，A.Biopolymers 2000，55， 4-30)。短杆菌肽S是具有明确β-发夹结构的主链-环肽(S.E.Hull， R.Karlsson，P.Main，M.M.wool fson，E.J.Dodson，Nature 1978， 275，206-275)，它针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有有效的抗 微生物活性(L.H.Kondejewski，S.W.Farmer，D.S.Wishart，R. E.Hancock，R.S.Hodges，Int.J.Peptide Prot.Res.1996，47， 460-466)。但短杆菌肽S的高溶血活性阻碍它作为抗生素的广泛使用。 NMR的最新结构研究表明，高溶血活性明显与该环状β-发夹状分子 的高度两亲性质有关，但可通过调整构象和两亲性而分离抗微生物活 性和溶血活性(L.H.Kondejewski，M.Jelokhani-Niaraki，S.W. Farmer，B.Lix，M.Kay，B.D.Sykes，R.E.Hancock，R.S.Hodges， J.Biol.Chem.1999，274，13181-13192；C.McInnesL.H. Kondejewski，R.S.Hodges，B.D.Sykes，J.Biol.Chem.2000， 275，14287-14294)。

一种新环状抗微生物肽RTD-1最近据报道来自灵长类白血球(Y. -Q.Tang，J.Yuan，G._sapay，K._sapay，D.Tran，C.J.Miller， A.J.Oellette，M.E.Selsted，Science 1999，286，498-502)。 该肽包含三个二硫桥，用于限制环肽主链成为发夹几何。这三个二硫 键的断裂导致抗微生物活性的显著损失。还报道了包含环肽主链，以 及多个二硫桥以加强两亲发夹结构的protegrins(J.P.Tam，C.Wu， J.-L.Yang，Eur.J.Biochem.2000，267，3289-3300)和 tachyplesins(J.-P.Tam，Y.-A.Lu，J.-L.Yang，Biochemistry 2000，39，7159-7169；N.Sitaram，R.Nagaraij，Biochem.Biophys. Res.Comm.2000，267，783-790)的类似物。在这些情况下，所有的 胱氨酸限制的去除并不总是导致大的抗微生物活性损失，但却调整 membranolytic选择性(J.P.Tam，C.Wu，J.-L.Yang，Eur.J. Biochem.2000，267，3289-3300)。

设计新的选择性阳离子抗微生物肽的-个关键问题是生物利用率， 稳定性和降低的溶血活性。天然存在的protegrins和tachyplesins 对人红细胞产生明显的溶血活性。这种情况对于protegrin类似物如 IB367(J.Chen，T.J.Falla，H.J.Liu，M.A.Hurst，C.A.Fujii， D.A.Mosca，J.R.Embree，D.J.Loury，P.A.Radel，C.C.Chang， L.Gu，J.C.Fiddes，Biopolymers 2000，55，88-98；C.Chang，L. Gu，J.Chen，US-Pat：5,916,872，1999)也如此。该高溶血活性基 本上排除了其体内使用，和在临床应用中代表一个严重的缺点。另外， 类似物的抗生素活性通常随着盐浓度的增加而明显下降，使得在体内 条件(约100-150mM NaCl)下抗微生物活性可明显下降。

Protegrin 1在低和高盐分析中对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌 以及真菌具有有效的和类似活性。该宽抗微生物活性与快速作用模式， 和其杀死对耐受其它种类抗生素的细菌的能力相结合，使得它们成为 开发临床有用的抗生素的有吸引力的目标。对革兰氏阳性细菌的活性 通常高于对革兰氏阴性细菌的活性。但protegrin 1还具有针对红细 胞的高溶血活性，和因此对微生物细胞的低选择性。定向CD实验(W.T. Heller，A.J.Waring，R.I.Lehrer，H.W.Huang，Biochemistry 1998，37，17331-17338)表明，protegrin 1在与膜相互作用时可以 两种不同的状态存在，而且这些状态明显受脂类组成的影响。对环状 protegrin类似物的研究(J.-P.Tam，C.Wu，J.-L.Yang，Eur.J. Biochem.2000，267，3289-3300)已经显示，主链环化和多个二硫桥 所带来的构象刚性的增加可产生membranolytic选择性以使抗微生物 活性与溶血活性中分开，至少所研究的那些系列的化合物如此。

Protegin 1是具有酰胺化羧基末端和两个二硫桥的18残基线性 肽。Tachyplesin I包含17个残基，还具有酰胺化羧基末端和包含两 个二硫桥。最近描述的主链-环状protegrin和tachyplesin类似物通 常包含18个残基和最高三个二硫桥(J.P.Tam，C.Wu，J.-L.Yang， Eur.J.Biochem.2000，267，3289-3300；J.P.Tam，Y.-A.Lu， J.-L.Yang，Biochemistry 2000，39，7159-7169；N.Sitaram，R. Nagaraij，Biochem.Biophys.Res.Comm.2000，267，783-790)。

Cathelicidin(一种37-残基线性螺旋型阳离子肽)和类似物目前 被研究为用于囊性纤维化(CF)肺疾病的吸入治疗剂(L.Saiman，S. Tabibi，T.D.Starner，P.San Gabriel，P.L.Winokur，H.P.Jia， P.B.McGray，Jr.，B.F.Tack，Antimicro.Agent and Chemother. 2001，45，2838-2844；R.E.W.Hancock，R.Lehrer，Trends Biotechnol.1998，16，82-88)。超过80％的CF病人受到铜绿假单 胞菌的慢性感染(C.A.Demko，P.J.Biard，P.B.Davies，J.Clin. Epidemiol.1995，48，1041-1049；E.M.Kerem，R.Gold，H. Levinson，J.Pediatr.1990，116，714-719)。针对假单胞菌的其 它抗微生物肽(Y.H.Yau，B.Ho，N.S.Tan，M.L.Ng，J.L.Ding， Antimicro.Agent and Chemother.2001，45，2820-2825和其中引 用的参考文件)，如FALL-39，SMAP-29，和鳞翅目昆虫杀菌肽具有较 少的所需特性如宽范围pH内的强抗微生物活性，快速杀死速率，和 低溶血活性。

在以下描述的化合物中，引入了一种新的方法用于将具有选择性 抗微生物活性的主链-环状阳离子肽模拟物中的β-发夹构象稳定化。 这包括将阳离子和憎水发夹序列移植到模板上，后者的功能是将肽环 主链限制成发夹几何。

模板键接的发夹模拟物肽已描述于文献(D，Obrecht，M. Altorfer，J.A.Robinson，Adv.Med.Chem.1999，4，1-68；J.A. Robinson，Syn.Lett.2000，4，429-441)，但这些分子以前没有被 评估用于开发选择性抗微生物肽。但目前已经确立使用组合和平行合 成方法产生β-发夹肽模拟物的能力(L.Jiang，K.Moehle，B. Dhanapal，D.Obrecht，J.A.Robinson，Helv.Chim.Acta.2000， 83，3097-3112)。这些方法能够合成和筛选大发夹模拟物库，这又明 显有助于结构-活性研究，和因此有助于发现具有有效的选择性抗微 生物活性和对人红细胞非常低的溶血活性的新分子。本方法能够合成 对各种多药物耐性假单胞菌或不动杆菌属菌株具有新选择性的β-发 夹肽模拟物。

本发明β-发夹肽模拟物是具有以下通式的化合物

其中

是具有以下结构式之一的基团

其中

是L-α-氨基酸的残基且B是具有式-NR20CH(R71)-的残基或定义如 下的基团A1-A69之一的对映异构体；

是具有以下结构式之一的基团

R1是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；

R2是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；

-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R3是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；

-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R4是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R5是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R6是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R7是烷基；链烯基；-(CH2)q(CHR61)sOR55；-(CH2)q(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)r(CHR61)sCOOR57；-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)r(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；

R8是H；Cl；F；CF3；NO2；低级烷基；低级链烯基；芳基；芳基- 低级烷基；

-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)NR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sCOR64；

R9是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R10是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R11是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R12是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；

-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)r(CHR61)sCOOR57； -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)r(CHR61)sSO2R62；或 -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；

R13是烷基；链烯基；-(CH2)q(CHR61)sOR55；-(CH2)q(CHR61)sSR56； -(CH2)q(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)q(CHR61)sCOOR57；-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)q(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；

R14是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)q(CHR61)sCOOR57；-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)q(CHR61)sSOR62；或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；

R15是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R16是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R17是烷基；链烯基；-(CH2)q(CHR61)sOR55；-(CH2)q(CHR61)sSR56； -(CH2)q(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)q(CHR61)sCOOR57；-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)q(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；

R18是烷基；链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sSR56； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R19是低级烷基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sSR56； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；或

R18和R19在一起可形成；-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R20是H；烷基；链烯基；或芳基-低级烷基；

R21是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R22是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R23是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R24是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R25是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；

-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R26是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；

-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；或

R25和R26在一起可形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)rO(CH2)r-； -(CH2)rS(CH2)r-；或

-(CH2)rNR57(CH2)r-；

R27是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R28是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)s-OR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R29是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R30是H；烷基；链烯基；或芳基-低级烷基；

R31是H；烷基；链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R32是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；

R33是H；烷基，链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55； -(CH2)m(CHR61)sNR34R63；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOR64；-(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59， -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R34是H；低级烷基；芳基，或芳基-低级烷基；

R33和R34在一起可形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R35是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；

R36是H，烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)p(CHR61)sCOOR57，-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R37是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；低级烷基；-(CH2)p(CHR61)sOR55； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R38是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；烷基；链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)6(CHR61)sC6H4R8；

R39是H；烷基；链烯基；或芳基-低级烷基；

R40是H；烷基；链烯基；或芳基-低级烷基；

R41是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；烷基；链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R42是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；烷基；链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R43是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R44是烷基；链烯基；-(CH2)r(CHR61)sOR55；-(CH2)r(CHR61)sSR56； -(CH2)r(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)r(CHR61)sCOOR57；-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)r(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；

R45是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)s(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)s(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8；

R46是H；烷基；链烯基；或-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8；

R47是H；烷基；链烯基；或-(CH2)o(CHR61)sOR55；

R45是H；低级烷基；低级链烯基；或芳基-低级烷基；

R49是H；烷基；链烯基；-(CHR61)sCOOR57；(CHR61)sCONR58R59； (CHR61)sPO(OR60)2；

-(CHR61)sSOR62；或-(CHR61)sC6H4R8；

R50是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；

R51是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；

-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2；

-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；

R52是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56；

-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2；

-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；

R53是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2；

-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；

R54是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)COOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；或 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R55是H；低级烷基；低级链烯基；芳基-低级烷基； -(CH2)m(CHR61)sOR57；

-(CH2)m(CHR61)sNR34R63；-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82；-(CH2)o(CHR61)s-COR64； -(CH2)o(CHR61)COOR57；或

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

R56是H；低级烷基；低级链烯基；芳基-低级烷基； -(CH2)m(CHR61)sOR57；

-(CH2)m(CHR61)sNR34R63；-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82；-(CH2)o(CHR61)s-COR64；或

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

R57是H；低级烷基；低级链烯基；芳基低级烷基；或杂芳基低 级烷基；

R58是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷 基；或杂芳基-低级烷基；

R59是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷 基；或杂芳基-低级烷基；或

R58和R59在一起可形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R60是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；或芳基-低级烷基；

R61是烷基；链烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基- 低级烷基；-(CH2)mOR55；

-(CH2)mNR33R34；-(CH2)mOCONR75R82；-(CH2)mNR20CONR78R82； -(CH2)oCOOR37；

-(CH2)oNR58R59；或-(CH2)oPO(COR60)2；

R62是低级烷基；低级链烯基；芳基，杂芳基；或芳基-低级烷 基；

R63是H；低级烷基；低级链烯基；芳基，杂芳基；芳基-低级烷 基；杂芳基-低级烷基；

-COR64；-COOR57；-CONR58R59；-SO2R62；或-PO(OR60)2；

R34和R63在一起可形成；-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R64是H；低级烷基：低级链烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷 基；杂芳基-低级烷基；

-(CH2)p(CHR61)sOR65；-(CH2)p(CHR61)sSR66；或 -(CH2)p(CHR61)sNR34R63；

-(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82；-(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82；

R65是H；低级烷基；低级链烯基；芳基，芳基-低级烷基；杂芳 基-低级烷基；-COR57；

-COOR57：或-CONR58R59；

R66是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；芳基-低级烷基；杂芳 基-低级烷基；或

-CONR58R59：

m是2-4；o是0-4；p是1-4；q是0-2；r是1或2；s是0或 1；

Z是12个α-氨基酸残基的链，所述氨基酸残基在所述链中的位 置从N-端氨基酸开始计数，这样这些氨基酸残基根据其在链中的位 置是Gly或Pro，或具有结构式-A-CO-，或具有结构式-B-CO-，或以 下一种类型

C：NR20CH(R72)CO-：

D：-NR20CH(R73)CO-：

E：-NR20CH(R74)CO-；

F：-NR20CH(R84)CO-：

H：-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-；

-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；

-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；和

-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；

R71是H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR75； -(CH2)p(CHR61)sSR75；

-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR75；-(CH2)pCONR58R59；-(CH2)pPO(OR62)2； -(CH2)pSO2R62；或

-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76；

R72是H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR85；或 -(CH2)p(CHR61)sSR85；

R73是-(CH2)oR77；-(CH2)rO(CH2)oR77；-(CH2)rS(CH2)oR77；或 -(CH2)rNR20(CH2)oR77：

R74是-(CH2)pNR78R79；-(CH2)pNR77R80；-(CH2)pC(＝NR80)NR78R79； -(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79；

-(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79；-(CH2)pNR80C(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)pN＝C(NR78R80)NR79R80；-(CH2)pC6H4NR78R79；-(CH2)pC6H4NR77R80；

-(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79；-(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79；

-(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79；-(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)pC6H4N＝C(NR78R80)NR79R80；-(CH2)rO(CH2)mNR78R79； -(CH2)rO(CH2)mNR77R80：

-(CH2)rO(CH2)pC(＝NR80)NR78R79；-(CH2)rO(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79；

-(CH2)rO(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79； -(CH2)rO(CH2)mNR80C(＝NR80)NR78R79：

-(CH2)rO(CH2)mN＝C(NR78R80)NR79R80；-(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79；

-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79； -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79；

-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79；

-(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79；-(CH2)rS(CH2)mNR78R79；

-(CH2)rS(CH2)mNR77R80；-(CH2)rS(CH2)pC(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)rS(CH2)pC(＝NOR50)NR78SR79；-(CH2)rS(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79；

-(CH2)rS(CH2)mNR80C(＝NR50)NR78R79； -(CH2)rS(CH2)mN＝C(NR78R80)NR79R80；

-(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79；-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79； -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79；

-(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79；-(CH2)pNR80COR64； -(CH2)pNR80COR77；

-(CH2)pNR80CONR78R79；或-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79；

R75是低级烷基；低级链烯基；或芳基-低级烷基；

R33和R75在一起可形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R75和R82在一起可形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R76是H；低级烷基；低级链烯基；芳基-低级烷基；-(CH2)oOR72； -(CH2)oSR72；

-(CH2)oNR33R34；-(CH2)oOCONR33R75；-(CH2)oNR20CONR33R82；

-(CH2)oCOOR75；-(CH2)oCONR58R59；-(CH2)oPO(OR60)2；-(CH2)pSO2R62； 或

-(CH2)oCOR64；

R77是-C6R67R68R69R70R76；或具有以下结构式之一的杂芳基基团

R78是H；低级烷基；芳基；或芳基-低级烷基；

R78和R82在一起可形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R79是H；低级烷基；芳基；或芳基-低级烷基；或

R78和R79，在一起，可以是-(CH2)2-7-；-(CH2)2O(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；

R80是H；或低级烷基；

R81是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；

R82是H；低级烷基；芳基；杂芳基；或芳基-低级烷基；

R33和R82在一起可形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R83是H；低级烷基；芳基；或-NR78R79；

R84是-(CH2)m(CHR61)sOH；-(CH2)pCONR78R79；-(CH2)pNR80CONR78R79； -(CH2)pC6H4CONR78R79；或-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79；

R85是低级烷基；或低级链烯基；

前提是，在所述12个α-氨基酸残基的链Z中，1至12位上的氨 基酸残基是：

-P1：种类C或种类D或种类E或种类F，或残基是Pro；

-P2：种类D；

-P3：种类C，或种类D，或残基是Pro；

-P4：种类C，或种类D，或种类E；

-P5：种类E，或种类D，或种类C，或种类F，或残基是Gly 或Pro；

-P6：种类E，或种类F或具有结构式-A-CO-，或残基是Gly；

-P7：种类C，或种类E或种类F或具有结构式-B-CO-；

-P8：种类D，或种类C，或种类F，或残基是Pro；

-P9：种类C，或种类E或种类D或种类F；

-P10：种类F，或种类D或种类C，或残基是Pro；

-P11：种类E或种类D或种类C或种类F；和

-P12：种类C或种类D或种类E或种类F，或残基是Pro；或

-P4和P9和/或P2和P11在一起可形成种类H基团；且在P6 和P7，D-异构体也是可能的；

进一步的前提是

-P4中的氨基酸残基是种类C；和/或

-P5中的氨基酸残基是种类F；和/或

-P7中的氨基酸残基是种类C；和/或

-P8中的氨基酸残基是种类F；和/或

-P9中的氨基酸残基是种类C；和/或

-P10中的氨基酸残基是种类F；和/或

-P11中的氨基酸残基是种类C或种类F；

和其药物可接受盐。

按照本发明，这些β-发夹肽模拟物可通过以下方法而制成，所 述方法包括：

(a)将适当官能化固体载体(support)与在所需最终产物中处于 5，6或7位的氨基酸的适当N-保护衍生物偶联，可存在于所述N-保 护氨基酸衍生物中的任何官能团也被适当保护；

(b)从如此得到的产物中去除N-保护基团；

(c)将如此得到的产物与在所需最终产物中离N-端氨基酸残基更 近一个位置的氨基酸的适当N-保护衍生物偶联，可存在于所述N-保 护氨基酸衍生物中的任何官能团也被适当保护；

(d)从如此得到的产物中去除N-保护基团；

(e)重复步骤(c)和(d)直至N-端氨基酸残基已被引入；

(f)将如此得到的产物与具有以下通式的化合物偶联

其中

定义如上且X是N-保护基团，或，如果

是以上的基团(a1)或(a2)，作为可替代方案，

(fa)将在步骤(e)中得到的产物与具有以下通式的氨基酸的 适当N-保护衍生物偶联

HOOC-B-H III或HOOC-A-H IV

其中B和A定义如上，可存在于所述N-保护氨基酸衍生物中 的任何官能团也被适当保护；

(fb)从如此得到的产物中去除N-保护基团；和

(fc)将如此得到的产物分别与具有以上通式IV和III的氨基 酸的适当N-保护衍生物偶联，可存在于所述N-保护氨基酸衍生 物中的任何官能团也被适当保护；

(g)从在步骤(f)或(fc)中得到的产物中去除N-保护基团；

(h)将如此得到的产物与在所需最终产物中处于12位的氨基酸的 适当N-保护衍生物偶联，可存在于所述N-保护氨基酸衍生物中的任 何官能团也被适当保护；

(i)从如此得到的产物中去除N-保护基团；

(j)将如此得到的产物与在所需最终产物中离12位更远一个位置 的氨基酸的适当N-保护衍生物偶联，可存在于所述N-保护氨基酸衍 生物中的任何官能团也被适当保护；

(k)从如此得到的产物中去除N-保护基团；

(l)重复步骤(j)和(k)直至所有的氨基酸残基已被引入；

(m)如果需要，选择性地去保护存在于分子中的一个或几个受保 护的官能团和适当取代如此释放的反应性基团；

(o)将如此得到的产物与固体载体分离；

(p)环化从固体载体上切离的产物；

(q)如果需要，在β-链区域相对位置处的合适氨基酸残基的侧 链之间形成一个或两个链间键；

(r)去除存在于氨基酸残基链的任何成员的官能团上的任何保护 基团和，如果需要，可另外存在于分子中的任何保护基团；和

(s)如果需要，将如此得到的产物转化成药物可接受的盐或将如 此得到的药物可接受的，或不可接受的盐转化成相应的结构式I的游 离化合物或转化成不同的药物可接受盐。

作为替代方案，本发明肽模拟物可如下制备

(a′)将适当官能化固体载体与具有以下通式的化合物偶联

其中

定义如上且X是N-保护基团，或，如果

是以上的基团(a1)或(a2)，作为可替代方案

(a′a)将所述适当官能化固体载体与具有以下通式的氨基 酸的适当N-保护衍生物偶联

HOOC-B-H III或HOOC-A-H IV

其中B和A定义如上，可存在于所述N-保护氨基酸衍生物 中的任何官能团同样被适当保护；

(a′b)从如此得到的产物中去除N-保护基团；和

(a′c)将如此得到的产物分别与具有以上通式IV和III的 氨基酸的适当N-保护衍生物偶联，可存在于所述N-保护氨基酸 衍生物中的任何官能团同样被适当保护；

(b′)从在步骤(a′)或(a′c)中得到的产物中去除N-保护基团；

(c′)将如此得到的产物与在所需最终产物中处于12位的氨基酸 的适当N-保护衍生物偶联，可存在于所述N-保护氨基酸衍生物中的 任何官能团同样被适当保护；

(d′)从如此得到的产物中去除N-保护基团；

(e′)将如此得到的产物与在所需最终产物中离12位更远一个位 置的氨基酸的适当N-保护衍生物偶联，可存在于所述N-保护氨基酸 衍生物中的任何官能团同样被适当保护；

(f′)从如此得到的产物中去除N-保护基团；

(g′)重复步骤(e′)和(f′)直至所有的氨基酸残基已被引入；

(h′)如果需要，选择性地去保护存在于分子中的一个或几个受 保护的官能团和适当取代如此释放的反应性基团；

(i′)将如此得到的产物与固体载体分离；

(j′)环化从固体载体上切离的产物；

(k′)如果需要，在β-链区域相对位置处的适当氨基酸残基的侧 链之间形成一个或两个链间键；

(l′)去除存在于氨基酸残基链的任何成员的官能团上的任何保 护基团和，如果需要，可另外存在于分子中的任何保护基团；和

(m′)如果需要，将如此得到的产物转化成药物可接受的盐或将 如此得到的药物可接受的，或不可接受的盐转化成相应的结构式I的 游离化合物或转化成不同的药物可接受盐。

本发明肽模拟物也可以是具有结构式I的化合物的对映异构体。 这些对映异构体可通过改变以上方法而制成，其中使用所有的手性起 始原料的对映异构体。

本说明书中所用的术语″烷基″单独或组合时表示具有最高24， 优选最高12个碳原子的饱和，直链或支化烃基团。类似地，术语″链 烯基″表示具有最高24，优选最高12个碳原子和包含至少一个或，取 决于链长，最高四个烯烃双键的直链或支化烃基团。术语″低级″表示 具有最高6个碳原子的基团和化合物。因此，例如，术语″低级烷基″ 表示具有最高6个碳原子的饱和，直链或支化烃基团，如甲基，乙基， n-丙基，异丙基，n-丁基，仲-丁基，异丁基，叔丁基和类似物。术 语″芳基″表示包含一个或两个六元环的芳族碳环烃基团，如苯基或萘 基，可被最高三个取代基如Br，Cl，F，CF3，NO2，低级烷基或低级链 烯基取代。术语″杂芳基″表示包含一个或两个五元和/或六元环的芳族 杂环基团，其中至少一个环包含最高三个选自O，S和N的杂原子且所 述环任选被取代；这些任选取代的杂芳基基团的代表性例子以上在定 义R77时给出。

结构成分-A-CO-表示氨基酸结构单元，它与结构成分-B-CO-一 起形成模板(a1)和(a2)。模板(a)-(p)构成具有N-末端和C-末端的结 构单元，此N-末端和C-末端在空间中取向使得这两个基团之间的距离 可以是4.0-5.5A。肽链Z通过相应的N-和C-末端连接到模板(a)-(p) 的C-末端和N-末端上，这样模板和链形成一种环状结构，如在结构式 I中描述的那种。如果模板的N-和C-末端之间的距离是4.0-5.5A，就 象在这里的情形，则该模板将会诱导对于在肽链Z中形成β-发夹构象 所需的H-键网络。这样模板和肽链形成β-发夹模拟物(mimetic)。

β-发夹构象对于本发明β-发夹模拟物的抗生素活性是高度相 关的。模板(a)-(p)的β-发夹稳定化构象性能不仅对于选择性抗微生 物活性而且对于定义如上的合成工艺起着关键作用，因为该模板在线 性保护的肽前体的开始处的引入明显增加环化反应产率。

结构单元A1-A69属于一类氨基酸，其中N-末端是形成环的一部 分的仲胺。在基因编码的氨基酸中，仅脯氨酸落入该种类。结构单元 A1-A69的构型是(D)，且它们与(L)-构型的结构单元-B-CO-结合在一 起。模板(a1)的优选组合是-DA1-CO-LB-CO-至DA69-CO-LB-CO-。因此， 例如，DPro-LPro构成模板(a1)的原型(prototype)。不太优选的，但 可能是其中模板(a2)是-LA1-CO-DB-CO-至LA69-CO-DB-CO-的组合。因此， 例如，LPro-DPro构成模板(a2)的不太优选的原型。

可以理解，其中A具有(D)-构型的结构单元-A1-CO-至-A69-CO-在相对于N-末端的α-位上携带基团R1。R1的优选值是H和低级烷基， 最优选的R1值是H和甲基。本领域熟练技术人员可以理解，A1-A69显 示为(D)-构型，如果R1是H和甲基，则对应于(R)-构型。取决于根据 Cahn，Ingold和Prelog-规则R1的其它值的优先性，该构型也可能必 须表示为(S)。

除了R1，结构单元-A1-CO-至-A69-CO-可携带其它的称作R2-R17 的取代基。该其它取代基可以是H，和如果它不是H，它优选为小至中 等尺寸的脂族或芳族基团。R2-R17的优选值的例子是：

-R2：H；低级烷基；低级链烯基；(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； (CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；R57：H；或低级烷基)；(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H； 或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或

-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基； 或低级烷氧基)。

-R3：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R4：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R5：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；R57：其中H；或低级烷基)；

(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：烷基；链烯基；芳基； 和芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R6：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R7：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)qOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)qSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)qNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

(CH2)qNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)qN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)rCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)qCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

(CH2)rSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中 R55：低级烷基；或低级链烯基)；(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级 链烯基)；-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或 低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中 R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或 低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低 级链烯基；或低级烷氧基)。

-R9：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCON33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R10：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R11：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R12：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)rCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)rCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R13：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)qOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)qSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)qNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)qN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)rCOO57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)qCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)rSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或

-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基； 或低级烷氧基)。

-R14：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCON33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；低级烷基；R64：低级烷基；或低级链烯 基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)qC6H4R8(其中 R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R15：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；尤其有利的是NR20CO低级烷基(R20＝H；或低级烷基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H； 低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或

-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基； 或低级烷氧基)。

-R16：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R17：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)qOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)qSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)qNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)qNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)qN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)rCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)qCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)rSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

在结构单元A1至A69中，以下是优选的：A5(R2是H)，A8，A22， A25，A38(R2是H)，A42，A47，和A50。最优选的是种类A8′的结构单 元：

其中R20是H或低级烷基；和R64是烷基；链烯基；芳基；芳基- 低级烷基；或杂芳基-低级烷基；尤其是其中R64是n-己基(A8′-1)； n-庚基(A8′-2)；4-(苯基)苄基(A8′-3)；二苯基甲基(A8′-4)；3-氨 基-丙基(A8′-5)；5-氨基-戊基(A8′-6)；甲基(A8′-7)；乙基(A8′-8)； 异丙基(A8′-9)；异丁基(A8′-10)；n-丙基(A8′-11)；环己基 (A8′-12)；环己基甲基(A8′-13)；n-丁基(A8′-14)；苯基(A8′-15)； 苄基(A8′-16)；(3-吲哚基)甲基(A8′-17)；2-(3-吲哚基)乙基 (A8′-18)；(4-苯基)苯基(A8′-19)；和n-壬基(A8′-20)的那些。

结构单元A70属于开链α-取代的α-氨基酸种类，结构单元A71 和A72属于相应的β-氨基酸类似物且结构单元A73-A104属于A70的 环状类似物。这些氨基酸衍生物已经表现出限制小肽在明确的回折或 U-形构象中(C.M.Venkatachalam，生物聚合物，1968，6，1425-1434； W.Kabsch，Csander，生物聚合物，1983，22，2577)。这些结构单 元或模板理想地适用于稳定肽环中的β-发夹构象(D.Obrecht，M. Altorfer，J.A.Robinson，″用于有效引导寻找的新型肽模拟结构单 元和策略″，Adv.Med Chem.1999，Vol.4，1-68；P.Balaram，″ 肽设计和蛋白质工程中的非标准氨基酸″，Curr.Opin.Struct.Biol. 1992，2，845-851；M.Crisma，G.Valle，C.Toniolo，S.Prasad， R.B.Rao，P.Balaram，″包含α，α-二取代的氨基酸的模型肽的 晶体结构中的β-转角构象″，生物聚合物，1995，35，1-9；V.J. Hruby，F.Al-Obeidi，W.Kazmierski，Biochem.J.1990，268， 249-262)。

已经发现，结构单元-A70-CO-至A104-CO-的两种对映异构体与 L-构型的结构单元-B-CO-在一起可有效地稳定化和诱导β-发夹构象 (D.Obrecht，M.Altorfer，J.A.Robinson，″用于有效引导寻找 的新型肽模拟结构单元和策略″，Adv.Med Chem.1999，Vol.4，1-68； D.Obrecht，C.Spiegler，P.Sch_nholzer，K.Müller，H. Heimgartner，F.Stierli，Helv.Chim.Acta 1992，75，1666-1696； D.Obrecht，U.Bohdal，J.Daly，C.Lehmann，P.Sch_nholzer，K. Müller，四面体，1995，51，10883-10900；D.Obrecht，C.Lehmann， C.Ruffieux，P.Sch_nholzer，K.Müller，Helv.Chim.Acta 1995， 78，1567-1587；D.Obrecht，U.Bohdal，C.Broger，D.Bur，C. Lehmann，R.Ruffieux，P.Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim. Acta 1995，78，563-580；D.Obrecht，H.Karajiannis，C.Lehmann， P.Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78， 703-714)。

因此，就本发明而言，模板(a1)也可由其中结构单元A70至 A104是(D)-或(L)-构型的-A70-CO-至A104-CO-，以及(L)-构型的结 构单元-B-CO-组成。

A70至A104中的R20的优选值是H或低级烷基，其中甲基是最优 选的。结构单元A70至A104中的R18，R19和R21-R29的优选值如下：

-R18：低级烷基。

-R19：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)pSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)pSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)oC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R21：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或(CH2)qC6H4R8(其中 R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R22：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R23：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；尤其有利的是NR20CO低级烷基(R20＝H；或低级烷基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H； 低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或

-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基； 或低级烷氧基)；

-R24：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；尤其有利的是NR20CO低级烷基(R20＝H；或低级烷基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H； 低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或

-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基； 或低级烷氧基)；

-R25：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基； R34：H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中 R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或 低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低 级链烯基；或低级烷氧基)。

-R26：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基； R34：H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中 R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或 低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低 级链烯基；或低级烷氧基)。

-或者，R25和R26在一起可以是-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)。

-R27：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R28：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R29：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；尤其有利的是NR20CO低级烷基(R20＝H；或低级烷基)； -(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H； 低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或

-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基； 或低级烷氧基)。

对于模板(b)至(p)，如(b1)和(c1)，各种符号的优选值如下：

-R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中 R55：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低 级链烯基)；-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H； 或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；或低级 烷基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中 R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或 低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低 级链烯基；或低级烷氧基)。

-R20：H；或低级烷基。

-R30：H，甲基。

-R31：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基； R34：H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

(-CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中 R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或 低级链烯基)；或-(CH2)rC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低 级链烯基；或低级烷氧基)；最优选的是-CH2CONR58R59(R58：H；或低级 烷基；R59：低级烷基；或低级链烯基)。

-R32：H，甲基。

-R33：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)mNR34R63(其中R34：低级烷基；或低级链烯基；R63：H； 或低级烷基；或R34和R63在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

(CH2)mOCONR75R82(其中R75：低级烷基；或低级链烯基；R82：H；或低级烷 基；或R75和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR78R82(其中R20：H；或低级烷基；R78：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R78和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)。

-R34：H；或低级烷基。

-R35：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基； R34：H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)。

-R36：低级烷基；低级链烯基；或芳基-低级烷基。

-R37：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基； R34：H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中 R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或 低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低 级链烯基；或低级烷氧基)。

-R38：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基； R34：H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33和R78在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中 R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或 低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低 级链烯基；或低级烷氧基)。

-R39：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低 级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H； 低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)。

-R40：低级烷基；低级链烯基；或芳基-低级烷基。

-R41：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基； R34：H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中 R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或 低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低 级链烯基；或低级烷氧基)。

-R42：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基； R34：H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基，或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中 R60：低级烷基；或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或 低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低 级链烯基；或低级烷氧基)。

-R43：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级链烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R44：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基；或 低级链烯基)；-(CH2)pSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R78在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；或-(CH2)oC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基； 或低级烷氧基)。

-R45：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)sOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；或-(CH2)sC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基； 或低级烷氧基)。

-R46：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)sOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)sSR56(其中R56：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)sNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)sOCONR33R75(其中 R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起 形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)sNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或 低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)sN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷 基)；或-(CH2)sC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基； 或低级烷氧基)。

-R47：H；或OR55(其中R55：低级烷基；或低级链烯基)。

-R48：H；或低级烷基。

-R49：H；低级烷基；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链 烯基)；

-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H； 低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；或(CH2)sC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R50：H；甲基。

-R51：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基； R34：H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级烷 基；或R33和R33在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；或-(CH2)rC6H4R8(其中 R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R52：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基； R34：H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；R57：H； 或低级烷基)；

-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；或-(CH2)rC6H4R8(其中 R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R53：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级链烯基； R34：H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级链烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级链烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形 成：-(CH2)2-6-；

-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中 R57：H；或低级烷基)；

-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或 低级链烯基)；

-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级链烯基)；

-(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级链烯基；和R59：H；低级烷 基；或R58和R59在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；或-(CH2)rC6H4R8(其中 R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；或低级烷氧基)。

-R54：低级烷基；低级链烯基；或芳基-低级烷基。

在结构单元A70至A104中，以下是优选的：A74(R22是H)，A75， A76，A77(R22是H)，A78和A79。

模板(a1)和(a2)内的结构单元-B-CO-表示L-氨基酸残基。B的 优选值是：-NR20CH(R71)-和基团A5(R2是H)，A8，A22，A25，A38(R2是 H)，A42，A47，和A50的对映异构体。最优选的是 Ala  L-丙氨酸 Arg  L-精氨酸 Asn  L-天冬酰胺 Cys  L-半胱氨酸 Gln  L-谷氨酰胺 Gly  甘氨酸 His  L-组氨酸 Ile  L-异亮氨酸 Leu  L-亮氨酸 Lys  L-赖氨酸 Met  L-蛋氨酸 Phe  L-苯丙氨酸 Pro  L-脯氨酸 Ser  L-丝氨酸 Thr  L-苏氨酸 Trp  L-色氨酸 Tyr  L-酪氨酸 Val  L-缬氨酸 Cit  L-瓜氨酸 Orn  L-鸟氨酸 tBuA  L-t-丁基丙氨酸 Sar  肌氨酸 t-BuG  L-叔丁基甘氨酸 4AmPhe  L-对-氨基苯基丙氨酸 3AmPhe  L-间-氨基苯基丙氨酸 2AmPhe  L-邻-氨基苯基丙氨酸 Phe(mC(NH2)＝NH)  L-间-脒基苯基丙氨酸 Phe(pC(NH2)＝NH)  L-对-脒基苯基丙氨酸 Phe(mNHC(NH2)＝NH)  L-间-胍基苯基丙氨酸 Phe(pNHC(NH2)＝NH)  L-对-胍基苯基丙氨酸 Phg  L-苯基甘氨酸 Cha  L-环己基丙氨酸 C4al  L-3-环丁基丙氨酸 C5al  L-3-环戊基丙氨酸 Nle  L-正亮氨酸 2-Nal  L-2-萘基丙氨酸 1-Nal  L-1-萘基丙氨酸 4Cl-Phe  L-4-氯苯基丙氨酸 3Cl-Phe  L-3-氯苯基丙氨酸 2Cl-Phe  L-2-氯苯基丙氨酸 3，4Cl2-Phe  L-3，4-二氯苯基丙氨酸 4F-Phe   L-4-氟苯基丙氨酸 3F-Phe   L-3-氟苯基丙氨酸 2F-Phe   L-2-氟苯基丙氨酸 Tic   L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸 Thi   L-β-2-噻吩基丙氨酸 Tza   L-2-噻唑基丙氨酸 Mso   L-蛋氨酸亚砜 AcLys   L-N-乙酰基赖氨酸 Dpr   L-2，3-二氨基丙酸 A2Bu   L-2，4-二氨基丁酸 Dbu  (S)-2，3-二氨基丁酸 Abu  γ-氨基丁酸(GABA) Aha  ε-氨基己酸 Aib  α-氨基异丁酸 Y(Bzl)  L-O-苄基酪氨酸 Bip  L-联苯基丙氨酸  (L-Biphenylalanine) S(Bzl)  L-O-苄基丝氨酸 T(Bzl)  L-O-苄基苏氨酸 hCha  L-高-环己基丙氨酸 hCys  L-高-半胱氨酸 hSer  L-高-丝氨酸 hArg  L-高-精氨酸 hPhe  L-高-苯基丙氨酸 Bpa  L-4-苯甲酰基苯基丙氨酸 Pip  L-2-哌啶酸 OctG  L-辛基甘氨酸 MePhe  L-N-甲基苯基丙氨酸 MeNle  L-N-甲基正亮氨酸 MeAla  L-N-甲基丙氨酸 MeIle  L-N-甲基异亮氨酸 MeVal  L-N-甲基缬氨酸 MeLeu  L-N-甲基亮氨酸

另外，B的最优选的值还包括(L)-构型的种类A8″的基团：

其中R20是H或低级烷基且R64是烷基；链烯基；芳基；芳基-低级 烷基；或杂芳基-低级烷基；尤其那些基团，其中R64是n-己基 (A8″-21)；n-庚基(A8″-22)；4-(苯基)苄基(A8″-23)；二苯基甲 基(A8″-24)；3-氨基-丙基(A8″-25)；5-氨基-戊基(A8″-26)；甲 基(A8″-27)；乙基(A8″-28)；异丙基(A8″-29)；异丁基 (A8″-30)；n-丙基(A8″-31)；环己基(A8″-32)；环己基甲基 (A8″-33)；n-丁基(A8″-34)；苯基(A8″-35)；苄基(A8″-36)； (3-吲哚基)甲基(A8″-37)；2-(3-吲哚基)乙基(A8″-38)；(4-苯基) 苯基(A8″-39)；和n-壬基(A8″-40)。

本文描述的β-发夹模拟物的肽链Z一般根据属于以下种类之一 的氨基酸残基而定义：

-种类C-NR20CH(R72)CO-；″憎水：小至中等尺寸″

-种类D-NR20CH(R73)CO-；″憎水：大芳族或杂芳族″

-种类E-NR20CH(R74)CO-；″极性-阳离子″和″脲衍生的″

-种类F-NR20CH(R84)CO-；″极性-非带电的″

-种类H-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-；

      -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；

      -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；和

      -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；

″链间键″

另外，链Z中的氨基酸残基也可具有结构式-A-CO-或具有结构式 -B-CO-，其中A和B定义如上。最后，Gly也可以是链Z中的氨基酸 残基，且Pro也可以是链Z中的氨基酸残基，但其中可能存在链间键 (H)的位置除外。

种类C包括根据对取代基R72的一般定义具有小至中等尺寸憎水侧 链基团的氨基酸残基。憎水残基是指在生理pH下不带电和被水溶液排 斥的氨基酸侧链。另外，这些侧链一般不包含氢键给体基团，如(但不 限于)伯和仲酰胺，伯和仲胺和其相应的质子化盐，硫醇，醇，膦酸 酯(phosphonates)，磷酸酯(phosphates)，脲类或硫脲类。但它 们可包含氢键受体基团如醚，硫醚，酯，叔酰胺，烷基-或芳基膦酸 酯和磷酸酯或叔胺。基因编码的小至中等尺寸氨基酸包括丙氨酸，异 亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸和缬氨酸。

种类D包括根据对取代基R73的一般定义具有芳族和杂芳族侧链基 团的氨基酸残基。芳族氨基酸残基是指具有包含至少一个环的侧链的 憎水氨基酸，所述环具有共轭π-电子体系(芳族基团)。另外它们可包 含氢键给体基团如(但不限于)伯和仲酰胺，伯和仲胺和其相应的质子 化盐，硫醇，醇，膦酸酯，磷酸酯，脲类或硫脲类，和氢键受体基 团如(但不限于)醚，硫醚，酯，叔酰胺，烷基-或芳基膦酸酯-和磷 酸酯或叔胺。基因编码的芳族氨基酸包括苯基丙氨酸和酪氨酸。

杂芳族氨基酸残基是指根据对取代基R77的一般定义具有包含至 少一个环的侧链的憎水氨基酸，所述环具有其中引入至少一个杂原子 如(但不限于)O，S和N的共轭π-体系。另外，这类残基可包含氢键 给体基团如(但不限于)伯和仲酰胺，伯和仲胺和其相应的质子化盐， 硫醇，醇，膦酸酯，磷酸酯，脲类或硫脲类，和氢键受体基团如(但 不限于)醚，硫醚，酯，叔酰胺，烷基-或芳基膦酸酯-和磷酸酯或叔 胺。基因编码的杂芳族氨基酸包括色氨酸和组氨酸。

种类E包括根据对取代基R74的一般定义包含具有极性-阳离子， 酰氨基-和脲-衍生的残基的侧链的氨基酸。极性-阳离子是指在生理 pH下被质子化的碱性侧链。基因编码的极性-阳离子氨基酸包括精氨 酸，赖氨酸和组氨酸。瓜氨酸是脲衍生的氨基酸残基的一个例子。

种类F包括根据对取代基R84的一般定义包含具有极性-非带电残 基的侧链的氨基酸。极性-非带电残基是指在生理pH下不带电，但不 被水溶液排斥的亲水侧链。这些侧链通常包含氢键给体基团如(但不限 于)伯和仲酰胺，伯和仲胺，硫醇，醇，膦酸酯，磷酸酯，脲类或硫 脲类。这些基团可与水分子形成氢键网络。另外它们也可包含氢键受 体基团如(但不限于)醚，硫醚，酯，叔酰胺，烷基-或芳基膦酸酯- 和磷酸酯或叔胺。基因编码的极性-非带电氨基酸包括天冬酰胺，半胱 氨酸，谷氨酰胺，丝氨酸和苏氨酸。

种类H包含在可形成链间键的β-链区域的相对位置处的优选 (L)-氨基酸的侧链。最常见的键是由位于β-链的相对位置上的半胱氨 酸和高半胱氨酸所形成的二硫桥。已知各种方法用于形成二硫键，包 括以下描述的那些：J.P.Tam等人，合成，1979，955-957；Stewart 等人，固相肽合成，2d Ed.，Pierce Chemical Company，III.，1984； Ahmed等人，J.Biol.Chem.1975，250，8477-8482；和Pennington 等人，肽，页数164-166，Giralt和Andreu，Eds.，ESCOM Leiden， 荷兰，1990。最有利地，就本发明而言，二硫键可使用乙酰氨基甲基 (Acm)-保护基团(用于半胱氨酸)而制备。一种明确的链间键是分别将 位于相对的β-链位置的鸟氨酸和赖氨酸与谷氨酸和天门冬氨酸残基 通过酰胺键形成而相连。用于鸟氨酸和赖氨酸的侧链氨基-基团的优选 保护基团是烯丙基氧基羰基(Alloc)和对于天门冬氨酸和谷氨酸是烯 丙基酯。最后，链间键也可通过将位于相对的β-链位上的赖氨酸和鸟 氨酸的氨基基团用试剂如N，N-羰基咪唑连接形成环脲而建立。

如前所述，链间键的位置是在一起的P4和P9位；和/或P2和 P11。这些链间键已知能够稳定化β-发夹构象和因此构成用于设计β- 发夹模拟物的重要的结构成分。

链Z中的最优选的氨基酸残基是衍生自天然α-氨基酸的那些。以 下列举本身或其残基适用于本发明的氨基酸，其中简称对应于一般采 用的惯例：  三字母代码                 单字母代码  Ala           L-丙氨酸     A  Arg           L-精氨酸     R  Asn           L-天冬酰胺   N  Asp           L-天门冬氨酸 D  Cys           L-半胱氨酸   C  Glu           L-谷氨酸     E  Gln           L-谷氨酰胺   Q  Gly           甘氨酸       G  His           L-组氨酸     H  Ile           L-异亮氨酸   I  Leu           L-亮氨酸     L  Lys           L-赖氨酸     K  Met           L-蛋氨酸     M  Phe           L-苯基丙氨酸 F  Pro           L-脯氨酸     P DPro          D-脯氨酸    DP  Ser           L-丝氨酸     S  Thr           L-苏氨酸     T  Trp           L-色氨酸     W  Tyr           L-酪氨酸     Y  Val           L-缬氨       V

本身或其残基适用于本发明的其它的α-氨基酸包括： Cit                  L-瓜氨酸 Orn                  L-鸟氨酸 tBuA                 L-t-丁基丙氨酸 Sar                  肌氨酸 Pen                  L-青霉胺 t-BuG                L-叔丁基甘氨酸 4AmPhe               L-对-氨基苯基丙氨酸 3AmPhe               L-间-氨基苯基丙氨酸 2AmPhe               L-邻-氨基苯基丙氨酸 Phe(mC(NH2)＝NH)    L-间-脒基苯基丙氨酸 Phe(pC(NH2)＝NH)    L-对-脒基苯基丙氨酸 Phe(mNHC(NH2)＝NH)  L-间-胍基苯基丙氨酸 Phe(pNHC(NH2)＝NH)  L-对-胍基苯基丙氨酸 Phg                  L-苯基甘氨酸 Cha                  L-环己基丙氨酸 C4al                L-3-环丁基丙氨酸 C5al                L-3-环戊基丙氨酸 Nle                  L-正亮氨酸 2-Nal                L-2-萘基丙氨酸 1-Nal                L-1-萘基丙氨酸 4Cl-Phe              L-4-氯苯基丙氨酸 3Cl-Phe              L-3-氯苯基丙氨酸 2Cl-Phe              L-2-氯苯基丙氨酸 3，4Cl2-Phe         L-3，4-二氯苯基丙氨酸 4F-Phe               L-4-氟苯基丙氨酸 3F-Phe               L-3-氟苯基丙氨酸 2F-Phe               L-2-氟苯基丙氨酸 Tic                  1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸 Thi                  L-β-2-噻吩基丙氨酸 Tza                  L-2-噻唑基丙氨酸 Mso                  L-蛋氨酸亚砜 AcLys                N-乙酰基赖氨酸 Dpr                  2，3-二氨基丙酸 A2Bu                2，4-二氨基丁酸 Dbu                  (S)-2，3-二氨基丁酸 Abu                  γ-氨基丁酸(GABA) Aha                  ε-氨基己酸 Aib                  α-氨基异丁酸 Y(Bzl)               L-O-苄基酪氨酸 Bip                  L-(4-苯基)苯基丙氨酸 S(Bzl)               L-O-苄基丝氨酸 T(Bzl)               L-O-苄基苏氨酸 hCha                 L-高环己基丙氨酸 hCys                 L-高半胱氨酸 hSer                 L-高丝氨酸 hArg                 L-高精氨酸 hPhe              L-高苯基丙氨酸 Bpa               L-4-苯甲酰基苯基丙氨酸 4-AmPyrr1         (2s，4S)-4-氨基-吡咯烷-L-羧酸 4-AmPyrr2         (2S，4R)-4-氨基-吡咯烷-L-羧酸 4-PhePyrr1        (2S，5R)-4-苯基-吡咯烷-L-羧酸 4-PhePyrr2        (2S，5S)-4-苯基-吡咯烷-L-羧酸 5-PhePyrr1        (2S，5R)-5-苯基-吡咯烷-L-羧酸 5-PhePyrr2        (2S，5S)-5-苯基-吡咯烷-L-羧酸 Pro(4-OH)1        (4S)-L-羟基脯氨酸 Pro(4-OH)2        (4R)-L-羟基脯氨酸 Pip               L-哌可酸 DPip             D-哌可酸 OctG              L-辛基甘氨酸 MePhe             L-N-甲基苯基丙氨酸 MeNle             L-N-甲基正亮氨酸 MeAla             L-N-甲基丙氨酸 MeIle             L-N-甲基异亮氨酸 MeVal             L-N-甲基缬氨酸 MeLeu             L-N-甲基亮氨酸

种类C的尤其优选的残基是： Ala     L-丙氨酸 Ile     L-异亮氨酸 Leu     L-亮氨酸 Met     L-蛋氨酸 Val     L-缬氨酸 tBuA    L-t-丁基丙氨酸 t-BuG   L-叔丁基甘氨酸 Cha     L-环己基丙氨酸 C4al   L-3-环丁基丙氨酸 C5al   L-3-环戊基丙氨酸 Nle     L-正亮氨酸 hCha    L-高环己基丙氨酸 OctG    L-辛基甘氨酸 MePhe   L-N-甲基苯基丙氨酸 MeNle   L-N-甲基正亮氨酸 MeAla   L-N-甲基丙氨酸 MeIle   L-N-甲基异亮氨酸 MeVal   L-N-甲基缬氨酸 MeLeu   L-N-甲基亮氨酸

种类D的特别优选的残基是： His          L-组氨酸 Phe          L-苯基丙氨酸 Trp          L-色氨酸 Tyr          L-酪氨酸 Phg          L-苯基甘氨酸 2-Nal        L-2-萘基丙氨酸 1-Nal        L-1-萘基丙氨酸 4Cl-Phe      L-4-氯苯基丙氨酸 3Cl-Phe      L-3-氯苯基丙氨酸 2Cl-Phe      L-2-氯苯基丙氨酸 3，4Cl2-Phe L-3，4-二氯苯基丙氨酸 4F-Phe       L-4-氟苯基丙氨酸 3F-Phe       L-3-氟苯基丙氨酸 2F-Phe       L-2-氟苯基丙氨酸 Thi          L-β-2-噻吩基丙氨酸 Tza          L-2-噻唑基丙氨酸 Y(Bzl)       L-O-苄基酪氨酸 Bip          L-联苯基丙氨酸 s(Bzl)       L-O-苄基丝氨酸 T(Bzl)       L-O-苄基苏氨酸 hPhe         L-高苯基丙氨酸 Bpa          L-4-苯甲酰基苯基丙氨酸

种类E的尤其优选的残基是 Arg                     L-精氨酸 Lys                     L-赖氨酸 Orn                     L-鸟氨酸 Dpr                     L-2，3-二氨基丙酸 A2Bu                   L-2，4-二氨基丁酸 Dbu                     (S)-2，3-二氨基丁酸 Phe(pNH2)              L-对-氨基苯基丙氨酸 Phe(mNH2)              L-间-氨基苯基丙氨酸 Phe(oNH2)              L-邻-氨基苯基丙氨酸 hArg                    L-高精氨酸 Phe(mC(NH2)＝NH)       L-间-脒基苯基丙氨酸 Phe(pC(NH2)＝NH)       L-对-脒基苯基丙氨酸 Phe(mNHC(NH2)＝NH)     L-间-胍基苯基丙氨酸 Phe(pNHC(NH2)＝NH)     L-对-胍基苯基丙氨酸 Cit                     L-瓜氨酸

种类F的尤其优选的残基是 Asn        L-天冬酰胺 Cys        L-半胱氨酸 Gln        L-谷氨酰胺 Ser        L-丝氨酸 Thr        L-苏氨酸 Cit        L-瓜氨酸 Pen        L-青霉胺 AcLys      L-Nε-乙酰基赖氨酸 hCys       L-高半胱氨酸 hSer       L-高丝氨酸

一般，本发明β-发夹模拟物内的肽链Z包含12个氨基酸残基。 链Z中的每个氨基酸残基的P1-P12位明确定义如下：P1表示以其N- 末端偶联到模板(b)-(p)或模板(a1)中的基团-B-CO-，或模板a2中的 基团-A-CO-的C-末端上的链Z中的第一个氨基酸，且P12表示以其C- 末端偶联到模板(b)-(p)或模板(a1)中的基团-A-CO-或模板(a2)中的 基团-B-CO-的N-末端上的链Z中的最后氨基酸。P1-P12位分别优选如 下包含属于以上种类C-F，或结构式-A-CO-或结构式-B-CO-之一的氨 基酸残基：

●P1：种类C或种类D或种类E或种类F；

●P2：种类D；

●P3：种类C；

●P4：种类E，或种类C；

●P5：种类E，或种类F；

●P6：种类E，或种类F，或具有结构式-A-CO-；

●P7：种类E，或种类F，或具有结构式-B-CO-；

●P8：种类D，或种类C，或种类F；

●P9：种类C，或种类E；

●P10：种类F，或种类D，或种类C；

●P11：种类D，或种类C，或种类F；

●P12：种类C或种类D或种类E或种类F；

在P6和P7处，D-异构体也是可能的；

前提是

-P4位中的氨基酸残基是种类C；和/或

-P5位中的氨基酸残基是种类F；和/或

-P8位中的氨基酸残基是种类F；和/或

-P9位中的氨基酸残基是种类C；和/或

-P10位中的氨基酸残基是种类F；和/或

-P11位中的氨基酸残基是种类C或F。

最优选，P1至P12位中的氨基酸残基是：

●P1：Arg；

●P2：Trp；

●P3：Leu；

●P4：Lys或Val；

●P5：Lys；

●P6：Arg；

●P7：Arg；

●P8：Trp；

●P9：Leu，Val或Lys；

●P10：Tyr，Thr或Gln；

●P11：Val，Leu，Tyr或Gln；和

●P12：Arg；

前提是

-P4位中的氨基酸残基是Val；和/或

-P9位中的氨基酸残基是Leu或Val；和/或

-P10位中的氨基酸残基是Thr或Gln；和/或

-P11位中的氨基酸残基是Val或Leu或Gln。

本发明尤其优选的β-肽模拟物包括描述于实施例1至8的那些。

本发明方法可有利地作为平行阵列合成(parallel array syntheses)而进行，得到具有以上通式I的模板固定的β-发夹肽模 拟物的库。这些平行合成可以高产率和规定纯度得到许多(通常 24-192，典型地96种)具有通式I的化合物的阵列，尽量减少形成二 聚体和聚合物副产物。对官能化固体载体(即固体载体加上连接剂分 子)，模板和环化反应位的合适选择因此起着重要作用。

官能化固体载体适宜地衍生自使用优选1-5％二乙烯基苯交联的 聚苯乙烯；涂有聚乙二醇间隔物的聚苯乙烯(TentagelR)；和聚丙烯 酰胺树脂(另外参见Obrecht，D.；Villalgordo，J.-M，“小分子 量化合物库的固体承载的组合和平行合成”，四面体有机化学系列丛 书，Vol.17，Pergamon，Elsevier Science，1998)。

固体载体利用连接剂，即在一端包含固定基团用于连接到固体载 体上和在另一端包含可选择性断裂的官能团用于随后化学转化和断裂 步骤的双官能间隔分子而官能化。就本发明而言，连接剂必须设计成 在不影响存在于各种氨基酸侧链中的任何官能团上的保护基团的温和 酸性条件下最终释放羧基基团。适用于本发明的连接剂与氨基酸的羧 基基团形成酸不稳定的酯，通常酸不稳定的苄基，二苯甲基和三苯甲 基酯；这种连接剂结构的例子包括2-甲氧基-4-羟基甲基苯氧基 (SasrinR连接剂)，4-(2，4-二甲氧基苯基-羟基甲基)-苯氧基(Rink 连接剂)，4-(4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸(HMPB连接剂)，三苯 甲基和2-氯三苯甲基。

优选，载体衍生自用(最优选1-5％)二乙烯基苯交联和利用2- 氯三苯甲基连接剂官能化的聚苯乙烯。

如果作为平行阵列合成而进行，本发明方法可以是有利地如下所 述而进行，但本领域熟练技术人员显然立即知道在需要合成具有以上 结构式I的单个化合物时如何对这些方法进行必要调整。

反应容器的数目(通常24-192，典型地96)等于通过平行方法所 要合成的化合物的总数，向其中加载25-1000mg，优选100mg的合 适的官能化固体载体，优选1-3％交联的聚苯乙烯或tentagel树脂。

所要使用的溶剂必须能够溶胀树脂并且包括，但不限于，二氯甲 烷(DCM)，二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二噁烷，甲 苯，四氢呋喃(THF)，乙醇(EtOH)，三氟乙醇(TFE)，异丙基醇和类 似物。包含极性溶剂作为至少一种组分的溶剂混合物(如20％TFE/DCM， 35％THF/NMP)对于确保树脂键接的肽链的高反应性和溶剂化是有益的 (Fields，G.B.，Fields，C.G.，J.Am.Chem.Soc.1991，113， 4202-4207)。

随着开发出在不影响保护侧链中的官能团的酸不稳定基团的温和 酸性条件下释放C-端羧酸基团的各种连接剂，已在被保护肽片段的 合成方面取得显著进展。2-甲氧基-4-羟基苄基醇衍生的连接剂 (sasrinR连接剂，Mergler等人，四面体通讯，1988，29 4005-4008) 可用稀三氟乙酸(0.5-1％TFA，在DCM中)断裂和在肽合成过程中对 Fmoc去保护条件稳定，其中Boc/tBu-基附加保护基团与该保护方案 相适应。适用于本发明方法的其它连接剂包括超酸不稳定的4-(2，4- 二甲氧基苯基-羟基甲基)-苯氧基连接剂(Rink连接剂，Rink，H.四 面体通讯，1987，28，3787-3790)，其中肽的去除需要10％乙酸(在 DCM中)或0.2％三氟乙酸(在DCM中)；4-(4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧 基)丁酸衍生的连接剂(HMPB-连接剂，Fl_rsheimer & Riniker，肽， 1991，1990 131)，它也用1％TFA/DCM断裂以得到包含所有酸不稳定 侧链保护基团的肽片段；和，另外，2-氯三苯甲基氯连接剂(Barlos 等人，四面体通讯，1989，30，3943-3946)，它使得能够在30分钟 内使用冰乙酸/三氟乙醇/DCM(1∶2∶7)的混合物进行肽脱离。

适用于氨基酸和相应地适用于其残基的保护基团是，例如， -对于氨基基团(如也存在于赖氨酸的侧链中) Cbz 苄基氧基羰基 Boc 叔丁基氧基羰基 Fmoc 9-芴基甲氧基羰基 Alloc 烯丙基氧基羰基 Teoc 三甲基甲硅烷基乙氧基羰基 Tcc 三氯乙氧基羰基 Nps o-硝基苯基磺酰基； Trt 三苯基甲基或三苯甲基

-对于羧基基团(如也存在于天门冬氨酸和谷氨酸的侧链中)，其 中与醇组分反应而转化成酯   tBu   叔丁基   Bn   苄基   Me   甲基   Ph   苯基   Pac   苯甲酰甲基   烯丙基   Tse   三甲基甲硅烷基乙基   Tce   三氯乙基；

-对于胍基基团(如存在于精氨酸的侧链中) Pmc 2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基 Ts 对甲苯磺酰基(即p-甲苯磺酰基) Cbz 苄基氧基羰基 Pbf 五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基

-对于羟基基团(如存在于苏氨酸和丝氨酸的侧链中)   tBu   叔丁基   Bn   苄基   Trt   三苯甲基

-和对于巯基基团(如存在于半胱氨酸的侧链中) Acm 乙酰氨基甲基 tBu 叔丁基 Bn 苄基 Trt 三苯甲基 Mtr 4-甲氧基三苯甲基。

9-芴基甲氧基羰基-(Fmoc)-保护的氨基酸衍生物优选用作结构 单元以构造具有结构式I的模板固定β-发夹环模拟物。为了去保护， 即切离出Fmoc基团，可以使用20％哌啶(在DMF中)或2％DBU/2％哌 啶(在DMF中)。

反应物，即氨基酸衍生物的量通常是1-20当量，基于起始称重 至反应管中的官能化固体载体的毫当量/克(meq/g)加载量(典型为 0.1-2.85meq/g，对于聚苯乙烯树脂)。如果需要驱使反应在合理时间 内完成，可以使用附加当量的反应物。反应管以及夹具组(holder block)和岐管(manifold)被重新插入储器组(reservoir block) 中并使该装置固定在一起。开始使气流流过岐管以提供受控环境，例 如，氮，氩，空气和类似环境。气体流动也可在流过岐管之前被加热 或冷却。反应井的加热或冷却通过加热反应区或用异丙醇/干冰和类似 物外部冷却以达到所需合成反应而实现。搅动通过振荡或磁搅拌(在反 应管内)而实现。优选的工作站(但不限于)是Labsource′s Combi-chem station和MultiSyn Tech′s-Syro合成仪。

酰胺键形成需要活化用于酰基化步骤的α-羧基基团。如果该活 化利用常用的碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC，Sheehan & Hess，J. Am.Chem.Soc.1955，77，1067-1068)或二异丙基碳二亚胺(DIC， Sarantakis等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1976，73， 336-342)而进行，所得二环己基脲不溶于和二异丙基脲可溶于一般使 用的溶剂。在碳二亚胺方法的一个变型中，包括作为偶联混合物的添 加剂的1-羟基苯并三唑(HOBt，K_nig & Geiger，Chem.Ber 1970，103， 788-798)。HOBt可防止脱水，抑制活化氨基酸的外消旋化和用作催化 剂以促进缓慢的偶联反应。某些磷鎓试剂已被用作直接偶联试剂，如 苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐 (BOP)(Castro等人，四面体通讯，1975，14，1219-1222；合成，1976， 751-752)，或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐 (Py-BOP，Coste等人，四面体通讯，1990，31，205-208)，或2-(1H- 苯并三唑-1-基-)1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，或六氟 磷酸盐(HBTU，Knorr等人，四面体通讯，1989，30，1927-1930)；这 些磷鎓试剂也适用于与保护的氨基酸衍生物现场形成HOBt酯。最近， 二苯氧基磷酰基叠氮化物(DPPA)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N， N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)/7-氮杂-1-羟基苯 并三唑(HOAt，Carpino等人，四面体通讯，1994，35，2279-2281) 也被用作偶联试剂。

由于近定量偶联反应是必需的，因此希望掌握反应完成的实验 证据。茚三酮试验(Kaiser等人，分析生物化学，1970，34，595)可 在每个偶联步骤之后容易和快速地进行，其中对树脂键接的肽的等分 试样的阳性比色响应定性地表示伯胺的存在。Fmoc化学能够在Fmoc 发色团用碱释放时对其进行分光光度检测(Meienhofer等人，Int.J. Peptide Protein Res.1979，13，35-42)。

在每个反应管内的树脂键接的中间体通过两种以下方法之一通 过重复暴露于纯溶剂而被洗掉过量的保留试剂，溶剂，和副产物：

1)反应井用溶剂(优选5ml)填充，将反应管以及夹具组和岐管 浸入并搅拌5-300分钟，优选15分钟，然后通过重力而流干，随后 通过经岐管入口(在关闭出口的同时)施加气压以排出溶剂；

2)岐管从夹具组中去除，将溶剂的等分试样(优选5ml)通过反 应管的顶部分散并利用重力通过过滤器排放至接受容器如试验管或小 瓶中。

重复以上的洗涤步骤最高约50次(优选约10次)，其中通过TLC， GC，或检查洗涤物之类的方法检测试剂，溶剂，和副产物去除的效 率。

对于每个连续的转化过程，重复使树脂键接的化合物与试剂在 反应井内反应、然后去除过量试剂、副产物和溶剂的上述程序，直至 得到最终的树脂键接的完全保护的线性肽。

在该完全保护的线性肽从固体载体上脱离之前，如果需要，可 选择性地去保护一个或多个存在于分子中的保护的官能团和合适地取 代如此释放出的反应性基团。为此，所述官能团必须起始被这样的保 护基团所保护，所述保护基团可选择性地被去除而不会影响所存在的 其余保护基团。Alloc(烯丙基氧基羰基)是氨基的这种保护基团的一个 例子，它可例如利用Pd0和苯基硅烷在CH2Cl2中被选择性地去除而不 会影响存在于分子中的其余保护基团，如Fmoc。如此释放的反应性基 团可随后用一种适用于引入所需取代基的试剂处理。因此，例如，氨 基基团可利用对应于所要引入的酰基取代基的酰基化剂而被酰基化。

完全保护的线性肽从固体载体中的分离通过将反应管，以及夹 具组和岐管浸入包含断裂试剂的溶液(优选3-5ml)的反应井中而实 现。气体流，温度控制，搅拌，和反应监控如上所述并根据需要实施 以进行分离反应。反应管，以及夹具组和岐管从储器组中拆开并升高 到溶液液位之上但低于反应井的上唇，然后通过岐管入口(在关闭出 口的同时)施加气压以有效地将最终产物溶液排出到储器井中。留在反 应管中的树脂随后如上用3-5ml合适的溶剂洗涤2-5次以萃取(洗出) 尽可能多的分离产物。将如此得到的产物溶液合并，注意避免交叉混 合。各个溶液/提取物随后根据需要进行处理以分离出最终化合物。典 型的处理包括，但不限于此，蒸发，浓缩，液体/液体萃取，酸化， 碱化，中和或在溶液中的其它的反应。

蒸发包含已从固体载体切离并用碱中和的完全保护的线性肽衍 生物的溶液。环化反应随后在溶液中使用溶剂如DCM，DMF，二噁烷， THF和类似物来进行。较早提及的各种偶联试剂可用于环化反应。环 化反应持续时间是约6-48小时，优选约24小时。反应进程用例如 RP-HPLC(反相高效液体色谱)监检。随后溶剂通过蒸发而被去除，将完 全保护的环肽衍生物溶解在与水不混溶的溶剂，如DCM中，并将溶液 用水或水混溶性溶剂的混合物萃取以去除所有过量的偶联试剂。

在将保护基团从完全保护的环肽中去除之前，如果需要，可在 β-链区域的相对位置上形成合适的氨基酸残基的侧链之间的链间键。

链间键和其形成以上已在解释种类H的基团时讨论，例如，可 以是通过在β-链的相对位置上的半胱氨酸和高半胱氨酸形成的二硫 桥，或通过酰胺键形成而分别连接位于相对的β-链位上的鸟氨酸和 赖氨酸的谷氨酸和天门冬氨酸残基。这些链间键的形成可通过本领域 熟知的方法而进行。

最后，种类I的完全保护的肽衍生物用95％TFA，2.5％H2O，2.5 ％TIS或清除剂另一组合进行处理以进行保护基团的切离。切离反应 时间通常是30分钟-12小时，优选约2小时。然后大多数TFA被蒸发 并将产物用醚/己烷(1∶1)或适用于此的其它溶剂沉淀。在小心去除溶 剂之后，可分离出作为最终产物得到的环肽衍生物。根据其纯度，该 肽衍生物可直接用于生物分析，或它必须例如通过制备性HPLC而进 一步纯化。

如上所述，根据需要，可随后将如此得到的完全去保护产物转 化成药物可接受盐或将如此得到的药物可接受或不可接受盐转化成具 有结构式I的相应游离化合物或转化成不同的药物可接受盐。任何这 些操作可通过本领域熟知的方法进行。

现详细讨论用于本发明方法的起始原料，用于此的预起始原料， 以及这些起始和预起始原料的制备。

种类A的结构单元可根据下述的文献方法而合成。相应的氨基酸 已作为未保护的或作为Boc-或Fmoc-保护的消旋体，(D)-或(L)-异构 体而描述。可以理解，未保护的氨基酸结构单元可通过标准保护基团 处理而容易转化成本发明所需的相应的Fmoc-保护的氨基酸结构单 元。对描述用于合成α-氨基酸的一般方法的概述包括：R.Duthaler， 四面体(报道)1994，349，1540-1650；R.M.Williams，“光学活性 α-氨基酸的合成”，四面体有机化学系列(Tetrahedron Ovganic Chemistry Series)，Vol.7，J.E.Baldwin，P.D.Magnus(Eds.)， Pergamon Press.，Oxford 1989。一种特别可用于合成与本发明相 关的光学活性α-氨基酸的方法包括使用水解酶的动力学拆解(M.A. Verhovskaya，I.A.Yamskov，Russian Chem.Rev.1991，60， 1163-1179；R.M.Williams，“光学活性α-氨基酸的合成”，四面 体有机化学系列，Vol.7，J.E.Baldwin，P.D.Magnus(Eds.)， Pergamon Press.，Oxford 1989，第7章，p.257-279)。水解酶包 括酰胺和腈通过氨肽酶或腈水解酶而水解，通过酰基转移酶切割N- 酰基基团，和通过脂肪酶或蛋白酶进行酯水解。完全证实的是，某些 酶特异地导致纯(L)-对映异构体，而其它酶则得到相应的(D)-对映异 构体(如：R.Duthaler，四面体报道(Tetrahedron Report)1994，349， 1540-1650；R.M.Williams，“光学活性α-氨基酸的合成”，四面 体有机化学系列，Vol.7，J.E.Baldwin，P.D.Magnus(Eds.)， Pergamon Press.，Oxford 1989)。

A1：参见D.BeN-Ishai，四面体(Tetrahedron)，1977，33， 881-883；K.Sato，A.P.Kozikowski，四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，1989，30，4073-4076；J.E.Baldwin，C.N.Farthing， A.T.Russell，C.J.Schofield，A.C.Spirey，四面体通讯，1996， 37，3761-3767；J.E.Baldwin，R.M.Adlington，N.G.Robinson， J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987，153-157；P.Wipf，Y.Uto，四 面体通讯，1999，40，5165-5170；J.E.Baldwin，R.M.Adlington， A.O’Neil，A.C.Spirey，J.B.Sweeney，J.Chem.Soc.Chem. Commun.1989，1852-1854(对于R1＝H，R2＝H)；T.Hiyama，Bull.Chem. Soc.Jpn.1974，47，2909-2910；T.Wakamiya，K.Shimbo，T.Shiba， K.Nakajima，M.Neya，K.Okawa，Bull.Chem.Soc.Jpn.1982，55， 3878-3881；I.Shima，N.Shimazaki，K.Imai，K.Hemmi，M. Hashimoto，Chem.Pharm.Bull.1990，38，564-566；H.Han，J.Yoon， K.D.Janda，J.Org.Chem.1998，63，2045-2048(R1＝H，R2＝Me)；J. Legters，G.H.Willems，L.Thijs，B.Zwannenburg，Recl.Trav. Chim.Pays-Bas 1992，111，59-68(R1＝H，R2＝己基)；J.Legters，L. Thijs，B.Zwannenburg，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1992，111， 16-21；G.A.Molander，P.J.Stengel，J.Org.Chem.1995，21， 6660-6661(R1＝H，R2＝Ph)；I.Funaki，L.Thijs，B.Zwannenburg，四 面体，1996，52，9909-9924(R1＝H，R2＝Bn)；A.S.Pepito，D.C. Dittmer，J.Org.Chem.1997，62，7920-7925；(R1＝H，R2＝CH2OH)；M. Egli，A.S.Dreiding，Helv.Chim.Acta 1986，69， 1442-1460(R2＝CH(OH)CH2OH)；M.Carduccu，S.Fioravanti，M.A. Loreto，L.Pellacani，P.A.Tardella，四面体通讯，1996，37， 3777-3778；F.J.Lakner，L.P.Hager，四面体：不对称性1997，21， 3547-3550(R1＝Me，R2＝H，Me)；G.A.Molander，P.J.Stengel，四 面体，1997，26，8887-8912；M.A.Loreto，F.Pompei，P.A. Tardella，D.Tofani，四面体，1997，53，15853-15858(R1＝Me， R2＝CH2SiMe3)；H.Shao，J.K.Rueter，M.Goodman，J.Org.Chem. 1998，63，5240-5244(R1＝Me，R2＝Me)。

A2：参见A.Rao，M.K.Gurj_r，V.Vivarr，四面体：不对称性 1992，3，859-862；R.L.Johnson，G.Rayakumar，K.-L.Yu，R. K.Misra，J.Med.Chem.1986，29，2104-2107(R1＝H，R2＝H)；J.E. Baldwin，R.M.Adlington，R.H.Jones，C.J.Schofield，C. Zarcostas，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1985，194-196；J.E. Baldwin，R.M.Adlington，R.H.Jones，C.J.Schofield，C. Zarcostas，四面体，1986，42，4879-4888(R1＝H，R2＝CH2OH，CH2CHO， CH2CH2COOH，CH2CH2OH)；A.P.Kozikowski，W.Tueckmantel，I.J. Reynolds，J.T.Wroblewski，J.Med.Chem.1990，33，1561-1571； A.P.Kozikowski，W.Tueckmantel，Y.Liao，H.Maney，S. Ikonomovic J.T.Wroblenski，J.Med.Chem.1993，36， 2706-2708(R1＝H，R2＝CH2OH，CHCONH2，CONHCH2COOH，COOtBu)；D. Seebach，T.Vettiger，H.-M.Müller，D.Plattner，W.Petter， Liebigs Ann.Chem.1990，687-695(R1＝芳基CH(OH)，R2＝H)；D. Seebach，E.Dziadulewicz，L.Behrendt，S.Cantoreggi，R.Fitzi， Liebigs Ann.Chem.1989，1215-1232(R1＝Me，Et，R2＝H)。

A3：参见A.P.Kozikowski，Y.Liao，W.Tueckmantel，S.Wang， S.Pshsenichkin，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6， 2559-2564(R1＝H；R2＝CHCHO，CH2OH，CH2CH2OH，CH2COOH，COOH)；Isono， J.Am.Chem.Soc，1969，91，7490(R1＝H；R2＝Et)；P.J.Bly thin， M.J.Green，M.J.Mary，H.Shue，J.Org.Chem.1994，59， 6098-6100；S.Hanessian，N.Bernstein，R.-Y.Yang，R.Maquire， Bioorg.Chem.Lett.1994，9，1437-1442(R1＝H；R2＝Ph)。

A4：参见G.Emmer，Tetrahedron 1992，48，7165-7172；M.P. Meyer，P.L.Feldman，H.Rapoport，J.Org.Chem.1985，50， 5223-5230(R1＝H；R2＝H)；A.J.Bose，M.S.Manhas，J.E.Vincent， I.F.Fernandez，J.Org.Chem.1982，47，4075-4081(R1＝H； R2＝NHCOCH2OPh)；D.L.Boger，J.B.Meyers，J.Org.Chem.1991， 56，5385-5390(R1＝H；R2＝NHCOCH2Ph)；K.-D.Kampe，Tetrahedron Lett.1969，117-120(R1＝CH2OH；R2＝Ph)；M.D.Andrews，M.G. Maloney，K.L.Owen，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1996， 227-228(R1＝CH2OH；R2＝H)。

A5：参见C.Bislang，C.Weber，J.Inglis，C.A.Schiffer， W.F.van Gunsteren，J.A.Robinson J.Am.Chem.Soc.1995，117， 7904(R1＝CH3；R2＝H)；S.Takano，M.Morija，Y.Iwabuki，K. Ogasawara，Tetrahedron Lett.1989，30，3805-3806(R1＝H；R2＝COOH)； M.D.Bachi，R.Breiman，H.Mesh ulam，J.Org.Chem.1983，48， 1439-1444(R1＝H；R2＝CH(Et)COOH)；D.S.Kemp，T.P.Curran， Tetrahedron Lett.1988，29，4931-4934；D.S.Kemp，T.P.Curran， W.M.Davies，J.Org.Chem.1991，56，6672-6682(R1＝H；R2＝CH2OH)； F.Manfre，J.-M.Kern，J.-F.Biellmann，J.Org.Chem.1992， 57，2060-2065(R1＝H；R2＝H，CH＝CH2，CCH)；B.W.Bycroft，S.R. Chabra，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1989，423-425(R1＝H； R2＝CH2COOtBu；Y.Xu，J.Choi，M.I.Calaza，S.Turner，H.Rapoport， J.Org.Chem.1999，64，4069-4078(R1＝H；R2＝3-吡啶基)；E.M. Khalil，W.J.Ojala，A.Pradham，V.D.Nair，W.B.Gleason，J. Med.Chem.1999，42，628-637；E.M.Khalil，N.L.Subasinghe， R.L.Johnson，Tetrahedron Lett.1996，37，3441-3444(R1＝烯丙 基；R2＝H)；A.DeNicola，J.-L.Luche，Tetrahedron Lett.1992， 33，6461-6464；S.Thaisrivongs，D.T.Pals，J.A.Lawson，S. Turner，D.W.Harris，J.Med.Chem.1987，30，536-541；E.M. Khalil，N.L.Subasinghe，R.L.Johnson，Tetrahedron Lett.1996， 37，3441-3444；A.Lewis，J.Wilkie，T.J.Rutherford，D.Gani， J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1998，3777-3794(R1＝Me；R2＝H)；A. Lewis，J.Wilkie，T.J.Rutherford，D.Gani，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1998，3777-3794(R1＝CH2COOMe；R2＝H)；N.L.Subasinghe， E.M.Khalil，R.L.Johnson，Tetrahedron Lett.1997，38， 1317-1320(R1＝CH2CHO；R2＝H)；D.J.Witter，S.J.Famiglietti，J. C.Gambier，A.L.Castelhano，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998， 8，3137-3142；E.H.Khalil，W.H.Ojada，A.Pradham，V.D.Nair， W.B.Gleason，J.Med.Chem.1999，42，628-637(R1＝CH2CH2CHO； R2＝H)。

A6：参见DeNardo，Farmaco Ed.Sci.1977，32，522-529(R1＝H； R3＝H)；P.J.T.Floris，N.Terhuis，H.Hiemstra，N.W.Speckamp， 四面体，1993，49，8605-8628；S.Kanemasa，N.Tomoshige，O.Tsuge， Bull.Chem.Soc.Jpn.1989，62，3944-3949(R1＝H；R3＝H)；Sucrow， Chem.Ber.1979，112，1719。

A7：参见Fichter，J.Prakt.Chem.1906，74，310(R1＝Me； R4＝Ph)。

A8：参见L.Lapantsanis，G.Milias，K.Froussios，M.Kolovos， Synthesis 1983，641-673；H.Nedev，H.Naharisoa，Tetrahedron Lett.1993，34，4201-4204；D.Y.Jackson，C.Quan，D.R.Artis， T.Rawson，B.Blackburn，J.Med.Chem.1997，40，3359-3368；D. Konopinska，H.Bartosz-Bechowski，G.Rosinski，W.Sobotka，Bull. Pol.Acad.Sci.Chem.1993，41，27-40；J.Hondrelis，G.Lonergan， S.Voliotis，J.Matsukas，Tetrahedron 1990，46，565-576；T. Nakamura，H.Matsuyama，H.Kanigata，M.Iyoda，J.Org.Chem. 1992，57，3783-3789；C.E.O′Connell，K.Ackermann，C.A.Rowell， A.Garcia，M.D.Lewis，C.E.Schwartz，Bioorg.Med.Chem.Lett. 1999，9，2095-2100；G.Lowe，T.Vilaivan，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1997，547-554；B.Bellier，I.McCourt-Tranchepain，B. Ducos，S.Danascimenta，H.Mundal，J.Med.Chem.1997，40， 3947-3956；M.Peterson，R.Vince J.Med.Chem.1991，34， 2787-2797；E.M.Smith，G.F.Swiss，B.R.Neustad，E.H.Gold， J.A.Sommer，J.Med.Chem.1988，31，875-885；E.Rubini，C. Gilon，Z.Selinger，M.Chorev，Tetrahedron 1986，42， 6039-6045(R1＝H；R5＝OH)；C.R.Noe，M.Knollmueller，H. Voellenkle，M.Noe-Letschnig，A.Weigand，J.Mühl，Pharmazie， 1996，51，800-804(R1＝CH3；R5＝OH)；J.Kitchin，R.C.Berthell，N. Cammack，S.Dolan，D.N.Evans，J.Med.Chem.1994，37，3703-3716； D.Y.Jackson，C.Quan，D.R.Artis，T.Rawson，B.Blackburn， J.Med.Chem.1997，40，3359-3368(R1＝H；R5＝OBn)；J.E.Baldwin， A.R.Field，C.C.Lawrence，K.D.Merritt，C.J.Schofield， Tetrahedron Lett.1993，34，7489-7492；K.Hashimoto，Y.Shima， H.Shirahama，Heterocycles 1996，42，489-492(R1＝H；R5＝OTs)；T. R.Webb，C.Eigenbrot，J.Org.Chem.1991，56，3009-3016；D. C.Cafferty，C.A.Slate，B.M.Nakhle，H.D.Graham，T.L. Anstell，Tetrahedron 1995，51，9859-9872(R1＝H；R5＝NH2)；T.R. Webb，C.Eigenbrot，J.Org.Chem.1991，56，3009-3016(R1＝H； R5＝CH2NH2)；J.K.Thottathil，J.L.Moniot，Tetrahedron Lett. 1986，27，151-154(R1＝H；R5＝Ph)；K.Plucinska，T.Kataoka，M.Yodo， W.Cody，J.Med.Chem.1993，36，1902-1913(R1＝H；R5＝SBn)；J. Krapcho，C.Turk，D.W.Cushman，J.R.Powell，J.Med.Chem. 1988，31，1148-1160(R1＝H；R5＝SPh)；A.J.Verbiscar，B.Witkop， J.Org.Chem.1970，35，1924-1927(R1＝H；R5＝SCH2(4-OMe)C6H4)；S. I.Klein，J.M.Denner，B.F.Molino，C.Gardner，R.D′Alisa， Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2225-2230(R1＝H；R5＝O(CH2)3Ph)； R.Zhang，F.Brownewell，J.S.Madalengoita，Tetrahedron Lett. 1999，40，2707-2710(R1＝H；R5＝CH2COOBn)。

A9：参见Blake，J.Am.Chem.Soc.1964，86，5293-5297；J. Cooper，R.T.Gallagher，D.T.Knight，J.Chem.Soc.Chem.Perkin Trans.1，1993，1313-1318；D.W.Knight，A.W.Sibley，J.Chem. Soc.Perkin Trans.1，1997，2179，2188(R1＝H；R6＝H)；Blake，J. Am.Chem.Soc.1964，86，5293-5297；Y.Yamada，T.Ishii，M. Kimura，K.Hosaka，Tetrahedron Lett.1981，1353-1354(R1＝H； R6＝OH)；Y.Umio，Yakugaku Zasshi，1958，78，727(R1＝H；R6＝iPr)； Miyamoto，Yakugaku Zasshi，1957，77，580-584；Tanaka，Proc.Jpn. Acad.1957，33，47-50(R1＝H；R6＝CH(CH3)CH2N(CH3)2)；L.E.Overman， B.N.Rodgers，J.E.Tellew，W.C.Trenkle，J.Am.Chem.Soc. 1997，119，7159-7160(R1＝H；R6＝烯丙基)；Ohki，Chem.Pharm.Bull. 1976，24，1362-1369(R1＝CH3；R6＝H)。

A10：参见J.Mulzer，A.Meier，J.Buschmann，P.Luger， Synthesis 1996，123-132(R1＝H；R7＝CH＝CH2)；J.Cooper，P.T. Gallagher，D.W.Knight，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1988， 509-510；E.G_tschi，C.Jenny，P.Reindl，F.Ricklin，Helv.Chim. Acta 1996，79，2219-2234(R1＝H；R7＝OH)；N.A.Sasaki，R.Pauli， C.Fontaine，A.Chiaroni，C.Riche，P.Potier，Tetrahedron Lett. 1994，35，241-244(R1＝H；R7＝COOH)；R.Cotton，A.N.C.Johnstone， M.North，Tetrahedron 1995，51，8525-8544(R1＝H；R7＝COOMe)；J. S.Sabol，G.A.Flynn，D.Friedrich，E.W.Huber，Tetrahedron Lett.1997，38，3687-3690(R1＝H；R7＝CONH2)；P.P.Waid，G.A.Flynn， E.W.Huber，J.S.Sabol，Tetrahedron Lett.1996，37， 4091-4094(R1＝H；R7＝(4-BnO)C6H4)；N.A.Sasaki，R.Pauli，P. Potier，Tetrahedron Lett.1994，35，237-240(R1＝H；R7＝SO2Ph)；R. J.Heffner，J.Jiang，M.Jouillié，J.Am.Chem.Soc.1992，114， 10181-10189；U.Schmidt，H.Griesser，A.Lieberknecht，J. H_usler，Angew.Chem.1981，93，272-273(R1＝H；R7＝O芳基)；H. Mosberg，A.L.Lomize，C.Wang，H.Kroona，D.L.Heyl，J.Med. Chem.1994，37，4371-4383(R1＝H；R7＝4-OHC6H4)；S.A.Kolodziej， G.V.Nikiforovich，R.Sceean，M.-F.Lignon，J.Martinez，G. R.Marshall，J.Med.Chem.1995，38，137-149(R1＝H； R7＝SCH2(4-Me)C6H4)。

A11：参见Kuhn，Osswald，Chem.Ber.1956，89，1423-1434； Patchett，Witkop，J.Am.Chem.Soc.1957，79，185-189；Benz， Helv.Chim.Acta 1974，57，2459-2475；P.Wessig，Synlett，1999， 9，1465-1467；E.M.Smit，G.F.Swiss，B.R.Neustadt，E.H. Gold，J.A.Sommer，J.Med.Chem.1988，31，875-885；J.Krapcho， C.Turk，D.W.Cushman，J.R.Powell，J.M.DeForrest，J.Med. Chem.1988，31，1148(R1＝H；R6＝H)；D.BenIshai，S.Hirsh， Tetrahedron 1988，44，5441-5450(R1＝H；R6＝CH3)；M.W.Holladay， C.W.Lin，C.S.Garvey，D.G.Witte，J.Med.Chem.1991，34， 455-457(R1＝H；R6＝烯丙基)；P.Barralough，P.Hudhomme，C.A. Spray，D.W.Young，Tetrahedron 1995，51，4195-4212(R1＝H；R6＝Et)； J.E.Baldwin，M.Rudolf，Tetrahedron Lett.1994，35，6163-6166； J.E.Baldwin，S.J.Bamford，A.M.Fryer，M.Rudolf，M.E.Wood， Tetrahedron 1997，53，5233-5254(R1＝H；R6＝CH2COOtBu)；P.Gill，W. D.Lubell，J.Org.Chem.1995，60，2658-2659(R1＝H；R6＝CH3；Bn； 烯丙基；CH2COOMe)；M.J.Blanco，F.J.Sardina，J.Org.Chem. 1998，63，3411-3466(R1＝H；R6＝OCH2OMe)。

A12：参见Ahmed，Cheeseman，Tetrahedron 1977，33，2255-2257； J.S.New，J.P.Yevich，J.Heterocycl.Chem.1984，21，1355-1360； R.Kikumoto，Y.Tamao，K.Ohkubo，T.Tezuka，S.Tonomura，J. Med.Chem.1980，23，1293-1299；C.J.Blankley，J.S. Kaltenbronn，D.E.DeJohn，A.Werner，L.R.Bennett，J.Med. Chem.1987，30，992-998；S.Klutcho，C.J.Blankley，R.W. Fleming，J.M.Hinkley，R.E.Werner，J.Med.Chem.1986，29， 1953-1961(R1＝H；R8＝H)；L.J.Beeley，C.J.M.Rockwell， Tetrahedron Lett.1990，31，417-420(R1＝COOEt；R8＝H)。

A13：参见G.Flouret，W.Brieher，T.Majewski，K.Mahan，J. Med.Chem.1991，43，2089-2094；G.Galiendo，P.Grieco，E. Perissuti，V.Santagada，Farmaco，1996，51，197-202；D.F. McComsey，M.J.Hawkins，P.Andrade-Gordon，M.F.Addo，B.E. Maryanoff，Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1423-1428；G.B. Jones，S.B.Heaton，B.J.Chapman，M.Guzel，四面体：不对称 性1997，8，3625-3636；M.Asami，H.Watanabe，K.Honda，S.Inoue， 四面体：不对称性1998，9，4165-4174；K.Gross，Y.M.Yun，P.Beak， J.Org.Chem.1997，62，7679-7689(R1＝H；R6＝H；R8＝H)；K.Gross， Y.M.Yun，P.Beak，J.Org.Chem.1997，62，7679-7689(R1＝H；R6＝H； R8＝6-Cl)；Ch.Noe，M.Knollmueller，C.Schoedl，M.L.Berger， Sci.Pharm.1996，64，577-590；E.Reiman，W.Erdle，H.Unger， Pharmazie，1994，54，418-421(R1＝H；R6＝CH2COOH；R8＝H)；V.Collot， M.Schmitt，A.K.Marwah，B.Norberg，J.-J.Bourgignon， Tetrahedron Lett.1997，38，8033-8036(R1＝H；R6＝Ph；R8＝H)；L.V. Dunkerton，H.Chen，B.P.McKillican，Tetrahedron Lett.1988， 29，2539-2542(R1＝C(CH3)2CH＝CH2；R6＝H；R8＝H)；E.J.Corey，J.Am. Chem.Soc.1970，92，2476-2488；Neunhoeffer，Lehmann，Chem.Ber. 1961，94，2960-2963(R1＝CH3；R6＝H；R8＝H)。

A14：种类A14的氨基酸可根据方案1制成。

方案1

i：NaH，BrCH(R1)COOMe，DMF；ii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；iii：多磷酸(PPA)； iv：NaH，ClCOOMe，THF；v：酶促拆分(如脂酶)；vi：NaOH，MeOH，H2O，加热； vii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A15：参见D.S.Perlow，J.M.Erb，N.P.Gould，R.D.Tung， R.M.Freidinger，J.Org.Chem.1992，57，4394-4400；D.Y. Jackson，C.Quan，D.R.Artis，T.Rawson，B.Blackburn，J.Med. Chem.1997，40，3359-3368(R1＝H；R2＝H)；H.H.Wasserman，K. Rodrigues，K.Kucharczyk，Tetrahedron Lett.1989，30， 6077-6080(R1＝H；R2＝COOH)。

A16：参见Beyerman，Boekee，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1959， 78，648-653；M.E.Freed，A.R.Day，J.Org.Chem.1960，25， 2105-2107；D.R.Adams，P.D.Bailey，I.D.Collier，J.D. Heferman，S.Slokes，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1996，349-350； J.E.Baldwin，R.M.Adlington，C.R.A.Godfrey，D.W.Collins， J.D.Vaughan，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1993，1434-1435；Y. Matsumura，Y.Takeshima，H.Ohita，Bull.Chem.Soc.Jpn.1994， 67，304-306(R1＝H；R6＝H)；C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm.1991， 324，670(R1＝COOMe；R6＝CH3)。

A17，A18：参见C.R.Davies，J.S.Davies，J.Chem.Soc. Perkin Trans 1，1976，2390-2394；K.Bevan，J.Chem.Soc.C，1971， 514-522；K.Umezawa，K.Nakazawa，Y.Ikeda，H.Naganawa，S. Kondo，J.Org.Chem.1999，64，3034-3038(R1＝R3＝H)；P.D.Williams， M.G.Bock，R.D.Tung，V.M.Garsky，D.S.Parlow，J.Med.Chem， 1992，35，3905-3918；K.Tamaki，K.Tanzawa，S.Kurihara，T. Oikawa，S.Monma，Chem.Pharm.Bull.1995，43，1883-1893(R1＝R5＝H； R3＝COOBn)；K.J.Hale，J.Cai，V.Delisser，S.Manaviazar，S. A.Peak，Tetrahedron 1996，52，1047-1068；M.H.Chen，O.P.Goel， J.-W.Hyun，J.Magano，J.R.Rubin，Bioorg.Med.Chem.Lett. 1999，9，1587-1592(R1＝R5＝H；R3＝COOtBu)；R.Baenteli，I.Brun，P. Ha1l，R.Metternich，Tetrahedron Lett.1999，40， 2109-2112(R1＝R5＝H；R3＝COR)；K.J.Hale，N.Jogiya，S.Manaviazar， Tetrahedron 1998，39，7163-7166(R1＝H；R3＝COOBn；R5＝OBn)；T. Kamenecka，S.J.Danishewsky，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998， 37，2995-2998(R1＝H；R3＝COO(CH2)2SiMe3；R5＝OSiMe2tBu。

A19：参见Beilstein，注册号648833(R1＝R4＝R8＝H)。这种化合物 可根据方案2制备。

方案2

i：NaH，CH2(COOMe)2，DMSO；ii：NaH，R1-X，DMSO；iii：NaOHaq.，MeOH，75°；iv：DBU.Mel，DMF； v：LDA，BocN＝NBoc；vi：TFA，CH2Cl2；vii：CbzCl，Na2CO3aq.，二噁烷；viii：酶促拆分(如脂酶) ；然后DBU，Mel，DMF；ix：NaH，R4-X，THF；x：Pd/C，H2，EtOH；xi：LiOHx1H2O，MeOH， H2O；xii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A20：参见D.Hagiwara，H.Miyake，N.Igari，M.Karino，Y. Maeda，J.Med.Chem.1994，37，2090-2099(R1＝H；R9＝OH)；Y.Arakawa， M.Yasuda，M.Ohnishi，S.Yoshifuji，Chem.Pharm.Bull.1997， 45，255-259(R1＝H；R9＝COOH)；P.J.Murray，I.D.Starkey， Tetrahedron Lett.1996，37，1875-1878(R1＝H；R9＝(CH2)2NHCOCH2Ph)； K.Clinch，A.Vasella，R.Schauer，Tetrahedron Lett.1987，28， 6425-6428(R1＝H；R9＝NHAc)。

A21：参见A.Golubev，N.Sewald，K.Burger，Tetrahedron Lett. 1995，36，2037-2040；F.Machetti，F.M.Cordero，F.DeSario， A.Guarna，A.Brandi，Tetrahedron Lett.1996，37，4205-4208； P.L.Ornstein，D.D.Schoepp，M.B.Arnold，J.D.Leander，D. Lodge，J.Med.Chem.1991，34，90-97；R1＝R6＝H)；P.D.Leeson， B.J.Williams，R.Baker，T.Ludduwahetty，K.W.Moore，M.Rowley， J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990，1578-1580；D.I.C.Range， N.F.Hayes，D.E.Bays，D.Belton，J.Brain，J.Med.Chem.1992， 35，490-501；H.Kessler，M.Kuehn，T.L_schner，Liebigs Ann. Chem.1986，1-20(R1＝R6＝H)；C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm. 1992，7，419-424(R1＝R6＝Bn)；C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm. 1992，411-418(R1＝COOMe；R6＝H)；C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm. 1992，419-424(R1＝COOMe；R6＝Bn)。

A22：参见P.D.Leeson，B.J.Williams，R.Baker，T. Ladduwahetty，K.W.Moore，M.Rowley，J.Chem.Soc.Chem.Comm. 1990，1578-1580(R1＝H；R10＝NHOBn)。

A23：参见Beyerman，Boekee，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1959， 78，648-653；D.R.Adams，P.D.Bailey，I.D.Collier，J.D. Heffernan，S.Stokes J.Chem.Soc.Chem.Commun.1996，349-350； J.E.Baldwin，R.M.Adlington，C.Godfrey，D.W.Collins，J. G.Vaughan，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1993，1434-1435(R1＝R6＝H)； C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm.1993，297-302(R1＝COOMe； R6＝H)。

A24：参见Plieninger，Leonh_user，Chem.Ber.1959，92， 1579-1584；D.W.Knight，N.Lewis，A.C.Share，D.Haigh，J. Chem.Soc.Perkin Trans.11998，22，3673-3684；J.Drummond， G.Johnson，D.G.Nicklel，D.F.Ortwine，R.F.Bruns，B.Welbaum， J.Med.Chem.1989，32，2116-2128；M.P.Moyer，P.L.Feldman， H.Rapoport，J.Org.Chem.1985，50，5223-5230(R1＝R6＝H)； McElvain，Laughton，J.Am.Chem.Soc.1951，73，448-451(R1＝H； R6＝Ph)；McElvain，Laughton，J.Am.Chem.Soc.1951，73， 448-451(R1＝Ph；R6＝H)；

A25：参见L.-Y.Hu，T.R.Ryder，S.S.Nikam，E.Millerman， B.G.Szoke，M.F.Rafferty，Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9， 1121-1126；W.C.Lumma，R.D.Hartman，W.S.Saari，E.L. Engelhardt，V.J.Lotti，C.A.Stone，J.Med.Chem.1981，24， 93-101；N.Hosten，M.J.O.Antenuis，Bull.Soc.Chim.Belg. 1988，97，48-50；C.F.Bigge，S.J.Hays，P.M.Novak，J.T. Drummond，G.Johnson，T.P.Bobovski，Tetrahedron Lett.1989， 30，5193-5191；B.Aebischer，P.Frey，H.-P.Haerter，P.L. Herrling，W.Müller，Helv.Chim.Acta 1989，72，1043-1051；W. J.Hoeckstra，B.E.Maryanoff，B.P.Damiano，P.Andrade-Gordon， J.H.Cohen，M.J.Constanzo，B.J.Haertlein，L.R.Hecker， B.L.Hulshizer，J.A.Kauffman，P.Keane，J.Med.Chem.1999， 42，5254-5265(R1＝H；R11＝H)；B.D.Dorsey，R.B.Levin，S.L. McDaniel，J.P.Vacca，J.P.Guare，J.Med.Chem.1994，37， 3443-3451；M.Cheng，B.De，S.Pikul，N.G.Almstaed，M.G. Natchus，M.V.Anastasio，S.J.McPhail，C.J.Snider，Y.O. Taiwo，L.Chen，C.M.Dunaway，J.Med.Chem.2000，43，369-380； R.Kuwano，Y.Ito，J.Org.Chem.1999，64，1232-1237(R1＝H； R11＝COOtBu)；J.Kitchin，R.C.Bethell，N.Cammack，S.Dolan， D.N.Evans，J.Med.Chem.1994，37，3707-3716(R1＝H；R11＝COOPh)； C.F.Bigge，S.J.Hays，P.M.Novak，J.T.Drummond，G.Johnson， T.P.Bobovski，J.Med.Chem.1990，33，2916-2924(R1＝H； R11＝COOtBu；(CH2)3COOEt；(CH2)3PO(Me)OH；CH2PO(OH)2；(CH2)2PO(OEt)2； (CH2)2PO(OH)2)。

种类A25的化合物也可根据方案3制备：

方案3

i：Lawesson  试剂，甲苯，80°；ii：DBU，Mel，DMF；iii：NaBH4 or NaCNBH3，MeOH；iv：Boc2O，THF； v：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；vi：Pd/C，H2，EtOH；vii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A26：参见Koegel，J.Biol.Chem.1953，201，547(R1＝R12＝H)。

A27：参见G.Makara，G.R.Marshall，Tetrahedron Lett.1997， 38，5069-5072；R.N.Patel，A.Banerjee，R.L.Hanson，D.B. Brzozowski，L.W.Parker，L.J.Szarka，四面体：不对称性1999， 10，31-36(R1＝H；R13＝OH，OtBu)；J.E.Johanson，B.D.Christie， H.Rapoport，J.Org.Chem.1981，46，4914-4920；N.Moss，J.-S. Duceppe，J.-M-Ferland，J.Gauthier，J.Med.Chem.1996，39， 2178-2187(R1＝H；R13＝CONHMe)；G.M.Makara，G.R.Marshall， Tetrahedron Lett.1997，38，5069-5072(R1＝H；R13＝SCH2(4-MeO)C6H4)。

A28：参见A.Golubev，N.Sewald，K.Burger，Tetrahedron Lett. 1995，36，2037-2040；P.L.Ornstein，D.D.Schoepp，M.B.Arnold， J.D.Leander，D.Lodge，J.Med.Chem.1991，34，90-97(R1＝R6＝H)； P.D.Leeson，B.J.Williams，R.Baker，T.Ladduwahetty，K.W. Moore，M.Rowley，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990，22， 1578-1580；C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm.1991，324， 670(R1＝H；R6＝Me)；C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm.1991，324， 670(R1＝COOMe；R6＝H，Me)。

A29：参见Kawase，Masami，Chem.Pharm.Bull.1997，45， 1248-1253；I.G.C.Coutts，J.A.Hadfield，P.R.Huddleston， J.Chem.Res.Miniprint，1987，9，2472-2500；I.G.C.Coutts， J.A.Hadfield，P.R.Huddleston，J.Chem.Res.Miniprint，1987， 9，2472-2500；V.J.Hrubi，W.L.Cody，A.M.Castrucci，M.E. Hadley，Collect.Czech.Chem.Commun.1988，53，2549-2573；R. T.S人，R.B.Rothenberger，C.S.Campbell，G.F.Smith，D.S. Gifford-Moore，P.D.Gesellchen，J.Med.Chem.1993，36，314-319； M.Kawase，Y.Okada，H.Miyamae，杂环(Heterocycles)，1998， 48，285-294(R1＝R8＝H)；Kawase，Masami，Chem.Pharm.Bull.1997， 45，1248-1253(R1＝H；R8＝6，7-(MeO2)；D.F.Ortwine，T.C.Malone， C.F.Bigge，J.T.Drummond，C.Humblet，J.Med.Chem.1992， 35，1345-1370(R1＝H；R8＝7-CH2PO(OEt)2)；E.J.Corey，D.Y.Gin， Tetrahedron Lett.1996，37，7163-7166(R1＝CH2SCOOtBu)；P. Dostert，M.Varasi，A.DellaTorre，C.Monti，V.Rizzo，Eur.J. Med.Chim.Ther.1992，27，57-59(R1＝Me；R8＝6，7-(OH)2)；Z. Czarnocki，D.Suh，D.B.McLean，P.G.Hultin，W.A.Szarek， Can.J.Chem.1992，70，1555-1561；B.Sch_nenberger，A.Brossi， Helv.Chim.Acta 1986，69，1486-1497(R1＝Me；R8＝6-OH；7-MeO)； Hahn，Stiel，Chem.Ber.1936，69，2627；M.Chrzanowska，B. Sch_nenberger，A. Brossi，J.L.Flippen-Anderson，Helv.Chim. Acta 1987，70，1721-1731；T.Hudlicky，J.Org.Chem.1981，46， 1738-1741(R1＝Bn；R8＝6，7-(OH)2)；A.I.Meyers，M.A.Gonzalez， V.Struzka，A.Akahane，J.Guiles，J.S.Warmus，Tetrahedron Lett.1991，32，5501-5504(R1＝CH2(3，4-亚甲基二氧基)C6H3；R8＝ 6，7-(OMe)2)。

A30和A31可根据方案4和5制备。

方案4

i：NaH，N-苯甲酰甘氨酸叔丁酯，DMF；ii：NaH，Pd(O)，甲苯；iii：TFA，CH2Cl2；iv：多磷酸 ；v：NaOHaq.，MeOH，75°：之后HClaq.；vi：DBU，Mel，DMF；vii：lithium hexamethyl- disilazide，THF，三甲基氯硅烷，-78°；之后R1-X；viii：酶促拆分(如脂酶)； 之后分离为甲基酯：DBU，Mel，DMF；ix：NaOHaq.，MeOH，加热；x：FmocOSu， Na2CO3aq.，二噁烷

方案5

i：Boc2O，Na2CO3aq.，二噁烷；ii：DBU，Mel，DMF；iii：lithium hexamethyldisilazide，THF， 三甲基氯硅烷，-78°；之后R2-X；iv：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；v：TFA，CH2Cl2；vi：FmocOSu， Na2CO3aq.，二噁烷

A32可根据以下而制备：P.W.Schiller，G.Weltrowska，T.M. -D.Nguyen，C.Lemieux，N.Nga，J.Med.Chem.1991，34，3125-3132； V.S.Goodfellow，M.V.Marathe，K.G.Kuhlman，T.D.Fitzpatrick， D.Cuadrato，J.Med.Chem.1996，39，1472-1484；G.Caliendo， F.Fiorino，P.Grieco，E.Perissutti，S.DeLuca，A.Guiliano， G.Santelli，D.Califano，B.Severino，V.Santagada，Farmacao， 1999，54，785-790；V.S.Goodfellow，M.V.Marathe，K.G.Kuhlman， T.D.Fitzpatrick，D.Cuadro，J.Med.Chem.1996，39， 1472-1484(R1＝R8＝H)；D.Tourwe，E.Mannekens，N.T.Trang，P. Verheyden，H.Jaspers，J.Med.Chem.1998，41，5167-5176；A. -K.Szardenings，M.Gordeev，D.V.Patel，Tetrahedron Lett.1996， 37，3635-3638；W.Wiczk，K.Stachowiak，P.Skurski，L. Lankiewicz，A.Michniewicz，A.Roy，J.Am.Chem.Soc.1996，118， 8300-8307；K.Verschuren，G.Toth，D.Tourwe，M.Lebl.，G.van Binst，V.Hrubi，Synthesis 1992，458-460(R1＝H；R8＝6-OH)；P.L. Ornstein，M.B.Arnold，N.K.Augenstein，J.W.Paschal，J.Org. Chem.1991，56，4388-4392(R1＝H；R8＝6-MeO)；D.Ma，Z.Ma，A.P. Kozikowski，S.Pshenichkin，J.T.Wroblenski，Bioorg.Med.Lett. 1998，8，2447-2450(R1＝H；R8＝6-COOH)；U.Sch_llkopf，R.Hinrichs， R.Lonsky，Angew.Chem.1987，99，137-138(R1＝Me；R8＝H)；B.O. Kammermeier，U.Lerch，C.Sommer，Synthesis 1992， 1157-1160(R1＝COOMe；R8＝H)；T.Gees，W.B.Schweizer，D.Seebach， Helv.Chim.Acta 1993，76，2640-2653(R1＝Me；R8＝6，7-(MeO2)。

A33：参见Hinton，Mann，J.Chem.Soc.1959，599-608。

A34：参见G.P.Zecchini，M.P.Paradisi，J.Heterocycl.Chem. 1979，16，1589-1597；S.Cerrini，J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1，1979，1013-1019；P.L.Ornstein，J.W.Paschal，P.D. Gesellchen，J.Org.Chem.1990，55，738-741；G.M.Ksander，A. M.Yan，C.G.Diefenbacher，J.L.Stanton，J.Med.Chem.1985， 28，1606-1611；J.A.Robl，D.S.Karanewsky，M.M.Asaad， Tetrahedron Lett.1995，36，1593-1596；S.Katayama，N.Ae，R. Nagata，四面体：不对称性1998，9，4295-4300(R1＝R8＝H)；K.Hino，Y. Nagai，H.Uno，Chem.Pharm.Bull.1988，36，2386-2400(R1＝Me； R8＝H)。

A35：参见Beilstein注册号：530775，883013(R1＝R8＝H)。

A36：参见R.W.Carling，P.D.Leeson，A.M.Moseley，R.Baker， A.C.Foster，J.Med.Chem.1992，35，1942-1953；S.Kano，T. Ebata，S.Shibuya，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1980， 2105-2111(R1＝R8＝H)；R.W.Carling，P.D.Leeson，A.M.Moseley， R.Baker，A.C.Foster，J.Med.Chem.1992，35，1942-1953(R1＝H； R8＝5-Cl；7-Cl)。

A37：参见Nagarajan，Indian J.Chem.1973，11， 112(R1＝CH2COOMe：R8＝H)。

A38：参见R.Pauly，N.A.Sasaki，P.Potire，Tetrahedron Lett. 1994，35，237-240；J.Podlech，D.Seebach，Liebigs Ann.Org. Bioorg.Chem.1995，7，1217-1228；K.C.Nicolaou，G.-Q.Shi， K.Namoto，F.Bernal，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1998， 1757-1758(R1＝H；R2＝H)。

A39：参见Beilstein，注册号782885。

A40：参见F.P.J.C.Rutjes，N.M.Terhuis，H.Hiemstra， N.W.Speckamp，Tetrahedron 1993，49，8605-8628(R1＝H；R3＝Bn)； 这类化合物可根据方案6制备。

方案6

i：BocNHNH2，NaCNBH3，MeOH，AcOH；ii：CbzCl，Et3N，CH2Cl2；iii：TFA，CH2Cl2；之后哌啶， DMAP，加热；iv：拆分(如脂酶)；v：DBU，Mel，DMF；vi：Lawesson  试剂，甲苯，75°； vii：DBu，Mel，DMF；viii：NaBH4 or NaCNBH3，MeOH；ix：通过还原性胺化、烷基化或 酰基化引入R3；x：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；xi：Pd/C，H2，EtOH：xii：FmocOSu，Na2CO3aq.， 二噁烷

A41：这种化合物可根据方案制备。

方案7

i：拆分(如脂酶)；然后分离为甲基酯：DBU，Mel，DMF； ii：NaH，R4-X，THF；iii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；iv：Pd/C，H2，EtOH； v：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A42至A46：这类化合物可根据方案8至12制备。涉及该结构单 元的重要中间体34和α-氨基酸合成包括：R.M.Williams，M.-N.Im， Tetrahedron Lett.1988，29，6079-6082；R.M.Williams，M.-N. Im，J.Am.Chem.Soc.1991，113，9276-9286；J.F.Dellaria，B. D.Santarsiero，Tetrahedron Lett.1988，29，6079-6082；J.F. Dellaria，B.D.Santarsiero，J.Org.Chem.1989，54，3916-3926； J.E.Baldwin，V.Lee，C.J.Schofield，Synlett 1992，249-251； J.E.Baldwin，V.Lee，C.J.Schofield，Heterocycles 1992，34， 903-906。

方案8

i：lithium hexamethyldisilazide，THF，三甲基氯硅烷，-78°；之后R5-X；ii：HBr；iii：DBU， Mel，DMF；iv：DIBAL-H，THF；v：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛4A；vi： lithium hexamethyldisilazide，THF，-78°，33；vii：Pd/C，H2，EtOH；之后DBU，Mel，DMF； 之后TFA，CH2Cl2；viii：HClaq.，THF；之后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷：ix：LiOHx1H2O， MeOH，H2O；x：FmocOSu，Na2CO3aq.二噁烷

方案9

i：lithium hexamethyldisilazide，THF，三甲基氯硅烷，-78°；之后R6-X；ii：HBr；iii：DBU， Mel，DMF；iv：DIBAL-H，THF；v：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛4A；vi：lithium hexamethyldisilazide，THF，-78°，39；vii：Pd/C，H2，EtOH；之后DBU，Mel，DMF；之后TFA， CH2Cl2；viii：HClaq.，THF；之后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷；viii：Boc2O，Et3N，CH2Cl2； ix：Bu4NFx10H2O，THF；ix：氯铬酸吡啶鎓；x：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；xi：TFA， CH2Cl2；xii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

方案10

i：HBr；ii：DBU，Mel，DMF；iii：DIBAL-H，THF；iv：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓， 分子筛4A；v：lithium hexamethyldisilazide，THF，-78°，43；vi：Pd/C，H2，EtOH；之后DBU， Mel，DMF；之后TFA，CH2Cl2；vii：HClaq.，THF；之后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷： viii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；ix：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

方案11

i：HBr；ii：DBU，Mel，DMF；iii：DIBAL-H，THF；iv：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛4A ；v：lithium hexamethyldisilazide，THF，-78°，47；vi：Pd/C，H2，EtOH；之后DBU，Mel， DMF；之后TFA，CH2Cl2；vii：HClaq.，THF；之后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷； viii Boc2O，Et3N，CH2Cl2；ix：Bu4NFx10H2O，THF；x：氯铬酸吡啶鎓； xi：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；xii：TFA，CH2Cl2；xiii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

方案12

i：HBr；ii：DBU，Mel，DMF；iii：DIBAL-H，THF；iv；EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓,分子筛4A ；v；lithium hexamethyldisilazide，THF，-78°，51；vi：Pd/C，H2，EtOH；之后DBU， Mel，DMF；之后TFA，CH2Cl2；vii：HClaq.，THF；之后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷：viii： Boc2O，Et3N，CH2Cl2；ix：Bu4NFx10H2O，THF；x：氯铬酸吡啶鎓；xi：LiOHx1H2O， MeOH，H2O；xii：TFA，CH2Cl2；xiii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A47：参见P.Barraclough，R.D.Farrant，D.Kettle，S.Smith， J.Chem.Res.Miniprint 1991，11，2876-2884(R1＝R11＝H，Bn， (CH2)2PO(OEt)2)。

A48：参见A.Nouvet，M.Binard，F.Lamaty，J.Martinez，R. Lazaro，Tetrahedron 1999，55，4685-4698(R1＝R12＝H)。

A49：参见M.Y.Kolleganov，I.G.Kolleganova，M.D. Mitrofanova，L.I.Martynenko，P.P.Nazarov，V.I.Spitsyn， Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci(Engl.Trans.)1983，32， 1293-1299；Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.1983，6，1293-1299； V.P.Vasilev，T.D.Orlova，S.F.Ledenkov，J.Gen.Chem. USSR(Engl.Trans.1989，59，1629-1634；Zh.Obshch.Khim.1989， 59，1828-1833(R1＝H；R12＝CH(COOH)CH2COOH)。种类A49的化合物也可 根据方案13制备。

方案13

i：NaH，CbzNH(CH2)2Br，THF；ii：Pd/C，H2，EtOH；iii：EDCI，CH2Cl2，二异丙基乙胺；iv：NaH， R12-X，THF；v：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；vi：TFA，CH2Cl2：vii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A50和A51：这些种类的化合物可根据方案14和15制备。

方案14

i：HBr；ii：DBU，Mel，DMF；iii：DIBAL-H，THF；iv：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛4A ；v：lithium hexamethyldisilazide，THF，-78°，59；vi：Pd/C，H2，EtOH；之后DBU， Mel，DMF；之后TFA，CH2Cl2；vii：HClaq.，THF；之后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷： viii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；ix：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

方案15

i：HBr；ii：DBU，Mel，DMF；iii：DIBAH，THF；iv：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛4A ；v：lithium hexamethyldisilazide，THF，-78°，63 vi：Pd/C，H2，EtOH；之后DBU， Mel，DMF；之后TFA，CH2Cl2；vii：HClaq.，THF；之后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷； viii：Boc2O，Et3N，CH2Cl2；ix：Bu4NFx10H2O，THF；x：氯铬酸吡啶鎓； xi：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；xii：TFA，CH2Cl2：xiii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A53：参见P.Barraclough，R.D.Farrant，D.Kettle，S.Smith， J.Chem.Res.Miniprint 1991，11，2876-2884(R1＝R11＝H；R1＝H；R11＝Bn， (CH2)3PO(OH)2)；(CH2)3PO(Et)2)；J.I.Levin，J.F.DiJoseph，L. M.Killar；A.Sung，T.Walter，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998， 8，2657-2662(R1＝H；R11＝4CF3OC6H4CO)。

A52和A54：这种化合物可根据方案16和17制备。

方案16

i：iBuMgCl，THF；ii：NaH，THF；iii：lithium hexamethyldisilazide，THF，三甲基氯硅烷，-78°： 之后R6-X；iv：NaOHaq.，MeOH，75°：之后HClaq.；v：DBU，Mel，DMF；vi：lithium hexamethyl- disilazide，THF，三甲基氯硅烷，-78°；之后R1-X；vii：拆分(如脂酶)；之后DBU， Mel，DMF；viii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；ix：TFA，CH2Cl2；x：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

方案17

i：NaN3，DMSO；ii：NaH，THF，CH2＝CHCOOBn；iii：Pd/C，H2，EtOH；iv：EDCI，CH2Cl2， 二异丙基乙胺：v：NaH，R12-X，THF；vi：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；vii：TFA， CH2Cl2；viii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A55和A56：这种化合物可根据方案18和19制备。

方案18

i：NaH，THF，CbzNH(CH2)3Br；ii：Pd/C，H2，EtOH；之后甲苯，加热；iii：拆分(如脂酶)；iv： DBU，Mel，DMF；v：NaH，R12-X，THF；vi：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；vii：TFA，CH2Cl2；viii： FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

方案19

i：HBr；ii：DBU，Mel，DMF；iii：DIBAL-H，THF；iv：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛4A ：v：lithium hexamethyldisilazide，THF，-78°，86；vi：Pd/C，H2，EtOH；之后DBU， Mel，DMF；之后TFA，CH2Cl2；vii：HClaq.，THF；之后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷； viii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；ix：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A57：这类化合物可根据方案20制备。

方案20

i：NaOMe，MeOH；ii：NaH，THF；iii：NaOHaq.，MeOH，75°；之后HClaq.；iv：DBU，Mel，DMF； v：lithium hexamethyfdisilazide，THF，三甲基氯硅烷，-78°；之后R1-X；vi：拆分(如脂酶)； 之后分离甲基酯：DBU，Mel，DMF；vii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；viii：TFA， CH2Cl2；ix：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A58：参见C.-H.Lee，H.Kohn，J.Org.Chem.1990，55， 6098-6104(R1＝R8＝H)。

A59：可根据方案21制备。

方案21

i：NaOMe，MeOH；ii：NaH，THF；iii：NaOHaq.，MeOH，75°；之后HClaq.；iv：DBU，Mel，DMF； v：lithium hexamethyldisilazide，THF，三甲基氯硅烷，-78°；then R1-X；vi：拆分(如脂酶) ；之后分离甲基酯：DBU，Mel，DMF；vii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；viii：TFA， CH2Cl2；ix：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A60：这类化合物可根据方案22制备。

方案22

i：NaH，DMSO：ii：NaOHaq.，MeOH，75°；之后HClaq.；iii：DBU，Mel，DMF；iv：NaOMe(2.2equiv.)， R1-X；v：Raney-Ni，H2，EtOH；vi：CbzCl，Et3N，CH2Cl2；vii：NaH，Br(CH2)2Br，THF；viii：拆分， (如脂酶)；之后DBU，Mel，DMF；ix：Pd/C，H2，EtOH；x：NaH，R14-X，THF；xi：LiOHx1H2O，MeOH， H2O；xii：TFA，CH2Cl2；xiii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A61：参见D.R.Armour，K.M.Morriss，M.S.Congreve，A. B.Hawcock，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7， 2037-2042(R1＝R12＝H)。

A62：这类化合物可根据方案23制备。

方案23

i：拆分(如脂酶)：之后DBU，Mel，DMF；ii：lithium hexamethyldisilazide，THF， 三甲基氯硅烷，-78°；之后R6-X；iii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O：iv：TFA，CH2Cl2；v：FmocOSu， Na2CO3aq.，二噁烷

A63：参见S.E.Gibson，N.Guillo，R.J.Middleton，A. Thuilliez，M.J.Tozer，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1997， 4，447-456；S.E.Gibson，N.Guillo，S.B.Kalindjan，M.J.Tozer， Bioorg.Med.Chem.Lett，.1997，7，1289-1292(R1＝H；R8＝H)； Beilstein注册号：459155(R1＝H；R8＝4，5-MeO2)。

A64：这类化合物可根据方案24制备。

方案24

i：NaH，DMSO；ii：Pd/C，H2，EtOH；iii：iBuOCOCl，二异丙基乙胺，CH2Cl2；之后 重氮甲烷；iv：HBr，CH2Cl2；v：NaH，THF；vi：NaOHaq.，MeOH，75°；之后HClaq.；vii：DBU，Mel， DMF；viii：二异丙基氨基铝，THF，三甲基氯硅烷，-78°；then R1-X；ix：拆分 (如脂酶)；之后分离甲基酯：DBU，Mel，DMF；x：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；xi：TFA， CH2Cl2；xii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A65和A67：这些种类的化合物可根据方案25和26制备。

方案25

i：NaH，DMSO，BrCH(R1)COOMe；ii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；iii：多磷酸；iv：NaH， ClCOOMe，THF；v：拆分(如脂酶)；之后分离为甲基酯：DBU，Mel，DMF；vi： LiOHx1H2O，MeOH，H2O；vii：TFA，CH2Cl2；viii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

方案26

i：NaH，THF，CH2l2；ii：NaH，DMSO；iii：Bu4NFx10H2O，THF；iv：甲磺酰氯，Et3N， CH2Cl2；之后NaH，THF；v：NaOHaq.，MeOH，75°；之后HClaq.；vi：DBU，Mel，DMF；vii：lithium hexamethyldisilazide，THF，三甲基氯硅烷，-78；之后R1-X；viii：Pd/C，H2，EtOH；ix：NaH， THF，R14-X；x：拆分(如脂酶)；之后分离甲基酯：DBU，Mel，DMF；xi： LiOHx1H2O，MeOH，H2O；xii：TFA，CH2Cl2；xiii：FmocOSu，Na2CO3aq.，二噁烷

A66：参见G.L.Grunewald，L.H.Dahanukar，J.Heterocycl. Chem.1994，31，1609-1618(R1＝H；R8＝H，8-NO2；C(1)＝O)。

A68：参见Griesbeck，H.Mauder，I.Müller，Chem.Ber.1992， 11，2467-2476；(R1＝R8＝H；C(1)＝O)。

A69：R.Kreher，W.Gerhardt，Liebigs Ann.Chem.1981， 240-247(R1＝R8＝H)。

如上所述，结构单元A70属于开链α-取代的α-氨基酸，A71和 A72属于相应的β-氨基酸类似物且A73-A104属于A70的环状类似物。

种类A70和A73-A104的结构单元已通过几种不同的一般方法合 成：通过烯酮与亚胺的[2+2]环加成(I.Ojima，H.J.C.Chen，X.Quin， 四面体通讯，1988，44，5307-5318)；通过非对称的醛醇缩合反应(Y. Ito，M.Sawamura，E.Shirakawa，K.Hayashikazi，T.Hayashi，四 面体通讯，1988，29，235-238；通过噁唑烷酮方法(J.S.Amato，L. M.Weinstock，S.Karady，US 4508921 A；M.Gander-Coquoz，D. Seebach，Helv.Chim.Acta 1988，71，224-236；A.K.Beck，D. Seebach，Chimia 1988，42，142-144；D.Seebach，J.D.Aebi，M. Gander-Coquoz，R.Naef，Helv.Chim.Acta 1987，70，1194-1216； D.Seebach，A.Fadel，Helv.Chim.Acta 1995，68，1243-1250；J. D.Aebi，D.Seebach，Helv.Chim.Acta 1985，68，1507-1518；A. Fadel，J.Salaun，四面体通讯，1987，28，2243-2246)；通过α，α -二取代的α-酮酯的Schmidt-重排(G.I.Georg，X.Guan，J.Kant， 四面体通讯，1988，29，403-406)；利用手性Ni(II)衍生的Schiff- 碱的非对称的合成(Y.N.Belokon，V.I.Bakhmutov，N.I. Chernoglazova，K.A.Kochetov，S.V.Vitt，N.S.Garbalinskaya， V.M.Belikov，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1988，305-312； M.Kolb，J.Barth，Liebigs Ann.Chem.1983，1668-1688)；通过 二-内酰亚胺醚合成(U.Sch_llkopf，R.Hinrichs，R.Lonsky，Angew. Chem.1987，99，137-138)；通过微生物拆解(K.Sakashita，I. Watanabe，JP 62/253397 A2)和通过乙内酰脲方法，联合用衍生自L- 苯基丙氨酸酰胺的手性助剂拆解外消旋氨基酸(D.Obrecht，C. Spiegler，P.Sch_nholzer，K.Müller，H.Heimgartner，F. Stierli，Helv.Chim.Acta 1992，75，1666-1696；D.Obrecht，U. Bohdal，J.Daly，C.Lehmann，P.Sch_nholzer，K.Müller，四 面体，1995，51，10883-10900；D.Obrecht，C.Lehmann，C.Ruffieux， P.Sch_nholzer，K.Müller，Helv.Chim.Acta 1995，78，1567-1587； D.Obrecht，U.Bohdal，C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux， P.Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580； D.Obrecht，H.Karajiannis，C.Lehmann，P.Sch_nholzer，C. Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，703-714；D.Obrecht，M. Altorfer，C.Lehmann，P.Sch_nholzer，K.Müller，J.Org.Chem. 1996，61，4080-4086；D.Obrecht，C.Abrecht，M.Altorfer，U. Bohdal，A.Grieder，P.Pfyffer，K.Müller，Helv.Chim.Acta 1996，79，1315-1337)。后一方法尤其可用于制备种类A70(参见方案 27)和A73-A104(参见方案28)的结构单元的纯形式的对映异构体。

方案27

i：KCN，(NH4)2CO3，EtOH/H2O；ii：Ba(OH)2，H2O；iii：aq.NaOH，PhCOCl，二噁烷；之后DCC， CH2Cl2；iv：NaH，DMF，R18-X or R19-X：v：L-苯丙氨酸环己基酰胺，N-甲基吡咯烷酮， 70°；vi：CH3SO3H，MeOH，80°；vii：6N HClaq.，二噁烷，100°；viii：Me3SiCl，DIEA，CH2Cl2；之后 FmocCl

描绘于方案27的方法包括，将合适的酮126用KCN，(NH4)2CO3在乙醇/水的混合物中处理(E.Ware，J.Chem.Res.1950，46，403； L.H.Goodson，I.L.Honigberg，J.J.Lehmann，W.H.Burton， J.Org.Chem.1960，25，1920；S.N.Rastogi，J.S.Bindra，N. Ahand，Ind.J.Chem.1971，1175)，得到相应的乙内酰脲127，然 后用Ba(OH)2在水中在120-140°下水解(R.Sarges，R.C.Schur，J. L.Belletire，M.J.Paterson，J Med.Chem.1988，31，230)，得 到高产率的128。Schotten-Baumann酰基化(HoubeN-Weyl，’Methoden der Organischen Chemie’，XI/2卷，Stickstoff-Verbindungen II und III’，Georg Tieme Verlag，Stuttgart，pp 339)，随后使用 N，N’-二环己基碳二亚胺环化得到二氢唑酮129(D.Obrecht，U. Bohdal，C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P. Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580； D.Obrecht，C.Spiegler，P.Sch_nholzer，K.Müller，H. Heimgartner，F.Stierli，Helv.Chim.Acta 1992，75，1666-1696)。 或者，二氢唑酮129也可由氨基酸130和131开始制备， Schotten-Baumann酰基化和用N，N’-二环己基碳二亚胺环化成二氢 唑酮132和133并烷基化得到129(D.Obrecht，U.Bohdal，C.Broger， D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P.Sch_nholzer，C.Spiegler， Helv.Chin.Acta 1995，78，563-580；D.Obrecht，C.Spiegler， P.Sch_nholzer，K.Müller，H.Heimgartner，F.Stierli，Helv. Chim.Acta 1992，75，1666-1696)(参见方案1)。将129用L-苯基 丙氨酸环己基酰胺处理(D.Obrecht，U.Bohdal，C.Broger，D.Bur， C.Lehmann，R.Ruffieux，P.Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim. Acta 1995，78，563-580)，得到非对映体肽134和135，然后可适宜 地通过快速色谱或结晶而分离。将134和135用甲烷磺酸在甲醇中在 80°下处理，得到酯136a和136b，然后转化成相应的Fmoc-保护的最 终结构单元137a和137b。

方案28

i：KCN，(NH4)2CO3，EtOH/H2O；ii：Ba(OH)2，H2O；iii：aq.NaOH，PhCOCl，二噁烷；之后DCC， CH2Cl2；iv：L-苯丙氨酸环已基酰胺，N-甲基吡咯烷酮，70°；v：CH3SO3H，MeOH， 80°；vi：6N HClaq.，二噁烷，100°；vii：Me3SiCl，DIEA，CH2Cl2；the FmocCl

根据描述于方案28的一般方法(D.Obrecht，U.Bohdal，C. Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P.Sch_nholzer，C. Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580；D.Obrecht，C. Spiegler，P.Sch_nholzer，K.Müller，H.Heimgartner，F. Stierli，Helv.Chim.Acta 1992，75，1666-1696)，A73-A104可由 相应的酮138开始制备，乙内酰脲形成(139)(E.Ware，J.Chem.Res. 1950，46，403；L.H.Goodson，I.L.Honigberg，J.J.Lehmann， W.H.Burton，J.Org.Chem.1960，25，1920；S.N.Rastogi，J. S.Bindra，N.Anand，Ind.J.Chem.1971，1175；D.Obrecht，U. Bohdal，C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P. Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580) 和皂化(Ba(OH)2)得到外消旋氨基酸140，然后通过 Schotten-Baumann-酰基化和用N，N’-二环己基碳二亚胺环化得到二 氢唑酮141。与L-苯基丙氨酸环己基酰胺反应(D.Obrecht，U.Bohdal， C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P.Sch_nholzer，C. Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580)得到非对映体肽 142和143，通过快速色谱或结晶而分离。将142和143用甲烷磺酸在 甲醇中在80°下处理得到酯144a和144b，然后转化成相应的合适地保 护的氨基酸前体145a和145b，备用于肽合成。

A71：这类氨基酸结构单元(参见结构式147)可适宜地由相应的二 取代琥珀酸酯146通过方案29所示的Curtius-重排而制备。

方案29

i：二苯基磷酰基叠氮化物，甲苯，80℃；之后苄醇

A71：参见D.Seebach，S.Abele.T.Sifferlen，M.Haenggi， S.Gruner，P.Seiler，Helv.Chim.Acta 1998，81，2218-2243(R18 和R19形成：-(CH2)2-；-(CH2)3-；-(CH2)4-；-(CH2)5-；R20＝H)；L.Ducrie， S.Reinelt，P.Seiler，F.Diederich，D.R.Bolin，R.M.Campbell， G.L.Olson，Helv.Chim.Acta 1999，82，2432-2447；C.N.C.Drey， R.J.Ridge，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1981，2468-2471； U.P.Dhokte，V.V.Khau，D.R.Hutchinson，M.J.Martinelli， Tetrahedron Lett.1998，39，8771-8774(R18＝R19＝Me；R20＝H)；D.L. Varie，D.A.Hay，S.L.Andis，T.H.Corbett，Bioorg.Med.Chem. Lett.1999，9，369-374(R18＝R19＝Et)；Testa，J.Org.Chem.1959， 24，1928-1936(R18＝Et；R19＝Ph)；M.Haddad，C.Wakselman，J. Fluorine Chem.1995，73，57-60(R18＝Me；R19＝CF3；R20＝H)；T.Shono， K.Tsubata，N.Okinaga，J.Org.Chem.1984，49， 1056-1059(R18＝R19＝R20＝Me)；K.Ikeda，Y.Terao，M.Sekiya，Chem. Pharm.Bull.1981，29，1747-1749(R18和R19形成：-(CH2)5-；R20＝Me)。

种类A72的氨基酸结构单元可适宜地根据方案30通过种类A70 的化合物的Arndt-Eistert C1-homologation而制备。

方案30

i：iBuOCOCl，二异丙基乙胺，CH2Cl2；之后重氮甲烷，hv or Cu(1)

A72：参见Y.V.zeifman，J.Gen.Chem.USSR(Engl. Trans.)1967，37，2355-2363(R18＝R19＝CF3)；W.R.Schoen，J.M. Pisano，K.Pendergast，M.J.Wyvratt，M.H.Fisher，J.Med.Chem. 1994，37，897-906；S.Thaisrivongs，D.T.Pals，D.W.DuCharme， S.Turner，G.L.DeGraaf，J.Med.Chem.1991，34，655-642；T. K.Hansen，H.Thoegersen，B.S.Hansen，Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997，7，2951-2954；R.J.DeVita，R.Bochis，A.J.Frontier， A.Kotliar，M.H.Fisher，J.Med.Chem.1998，41，1716-1728； D.Seebach，P.E.Ciceri，M.Overhand，B.Jaun，D.Rigo，Helv. Chim.Acta 1996，79，2043-2066；R.P.Nargund，K.H.Barakat， K.Cheng，W.Chan，B.R.Butler，A.A.Patchett，Bioorg.Med. Chem.Lett.1996，6，1265-1270(R18＝R19＝Me)；E.Altmann，K.Nebel， M.Mutter，Helv.Chim.Acta 1991，74，800-806(R18＝Me；R19＝COOMe)。

A73：这类化合物可根据以下而制备：C.Mapelli，G.Tarocy，F. Schwitzer，C.H.Stammer，J.Org.Chem.1989，54， 145-149(R21＝4-OHC6H4)；F.Elrod，E.M.Holt，C.Mapelli，C.H. Stammer，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1988，252-253(R21＝CH2COOMe)； R.E.Mitchell，M.C.Pirrung，G.M.McGeehan，Phytochemistry 1987，26，2695(R21＝CH2OH)，J.Bland，A.Batolussi，C.H.Stammer， J.Org.Chem.1988，53，992-995(R21＝CH2NH2)。A73其它的衍生物已 描述于T.Wakamiya，Y.Oda，H.Fujita，T.Shiba，四面体通讯， 1986，27，2143-2134；U.Sch_llkopf，B.Hupfeld，R.Gull，Angew. Chem.1986，98，755-756；J.E.Baldwin，R.M.Adlington，B.J. Rawlings，四面体通讯，1985，26，481-484；D.Kalvin，K. Ramalinggam，R.Woodard，Synth.Comm.1985，15，267-272和L. M.Izquierdo，I.Arenal，M.Bernabe，E.Alvarez，四面体通讯， 1985，41，215-220。

A74：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的环丁 酮开始制备。

A75和A76：这类化合物可使用以下方法制备：P.Hughes，J. Clardy，J.Org.Chem.1988，53，4793-4796；E.A.Bell，M.Y. Qureshi，R.J.Pryce，D.H.Janzen，P.Lemke，J.Clardy，J.Am. Chem.Soc.1980，102，1409；Y.Gaoni，Tetrahedron Lett.1988， 29，1591-1594；R.D.Allan，J.R.Haurahan，T.W.Hambley，G. A.R.Johnston，K.N.Mewett，A.D.Mitrovic，J.Med.Chem.1990， 33，2905-2915(R23＝COOH)；G.W.Fleet，J.A.Seijas，M.Vasquez Tato，Tetrahedron 1988，44，2077-2080(R23＝CH2OH)。

A77：这类化合物可根据J.H.Burckhalter，G.Schmied，J. Pharm.Sci.1966，55，443-445(R23＝芳基)制备。

A78：这类化合物可根据J.C.Watkins，P.Kroosgard-Larsen， T.Honoré，TIPS 1990，11，25-33；F.Trigalo，D.Brisson，R. Azerad，Tetrahedron Lett.1988，29，6109(R24＝COOH)制备。

A79：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的吡咯 烷-3-酮开始制备。

A80-A82：这类化合物可根据D.M.Walker，E.W.Logusch， Tetrahedron Lett.1989，30，1181-1184；Y.Morimoto，K.Achiwa， Chem.Pharm.Bull.1989，35，3845-3849；J.Yoshimura，S.Kondo， M.Ihara，H.Hashimoto，Carbohydrate Res.1982，99，129-142 制备。

A83：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的吡唑 啉-4-酮开始制备。

A84：这类化合物可根据R.M.Pinder，B.H.Butcher，D.H. Buxton，D.J.Howells，J.Med.Chem.1971，14，892-893；D. Obrecht，U.Bohdal，C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux， P.Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580 制备。

A85：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的茚满 -1，3-二酮开始制备。

A86：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的茚满 -2-酮开始制备。

A87：这类化合物和其类似物可根据C.Cativiela，M.D.Diaz de Villegas，A.Avenoza，J.M.Peregrina，Tetrahedron 1993，47， 10987-10996；C.Cativiela，P.Lopez，J.A.Mayoral，Tetrahedron Assymmetry 1990，1，379；C.Cativiela，J.A.Mayoral，A.Avenoza， M.Gonzalez，M.A.Rey，Synthesis 1990，1114制备。

A87和A88：这类化合物可根据L.Munday，J.Chem.Soc.1961， 4372；J.Ansell，D.Morgan，H.C.Price，Tetrahedron Lett.1978， 47，4615-4616制备。

A89：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的哌啶 -3-酮开始制备。

A90：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的四氢 噻喃-3-酮开始制备。

A91：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的四氢 吡喃-3-酮开始制备。

A92：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的哌啶 -2，5-二酮开始制备。

A93：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的环己 酮开始制备。

A94：这类化合物可根据J.Org.Chem.1990，55，4208制备。

A95：这类化合物可根据N.J.Lewis，R.L.Inloes，J.Hes，R. H.Matthews，G.Milo，J.Med.Chem.1978，21，1070-1073制备。

A96：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的四氢 吡喃-4-酮开始制备。

A97：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的哌啶 -2，4-二酮开始制备。

A98：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的1-四 氢萘酮开始制备(D.Obrecht，C.Spiegler，P.Sch_nholzer，K.M üller，H.Heimgartner，F.Stierli，Helv.Chim.Acta 1992，75， 1666-1696)。

A99：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的四氢 萘-1，4-二酮单-二乙基缩醛开始制备。

A100：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的四 氢喹啉-4-酮开始制备。

A101：这类化合物可根据描述于方案28的一般方法由相应的四 氢喹啉-2，4-二酮开始制备。

A102：这种化合物可根据以下而制备：K.Ishizumi，N.Ohashi， N.Tanno，J.Org.Chem.1987，52，4477-4485；D.Obrecht，U. Bohdal，C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P. Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580； D.Obrecht，C.Spiegler，P.Sch_nholzer，K.Müller，H. Heimgartner，F.Stierli，Helv.Chim.Acta 1992，75，1666-1696； D.R.Haines，R.W.Fuller，S.Ahmad，D.T.Vistica，V.E.Marquez， J.Med.Chem.1987，30，542-547；T.Decks，P.A.Crooks，R.D. Waigh，J.Pharm.Sci 1984，73，457-460；I.A.Blair，L.N.Mander， Austr.J.Chem.1979，32，1055-1065。

有关种类(b)-(p)的结构单元的概述是：S.Hanessian，G. McNaughton-Smith，H.-G.Lombart，W.D.Lubell，四面体，1997， 38，12789-12854；D.Obrecht，M.Altorfer，J.A.Robinson，″ 用于有效引导寻找的新型肽模拟结构单元和策略″，Adv.Med.Chem. 1999，Vol.4，1-68

种类(b1)的模板可根据方案31和32制备。

方案31

i：将150用脱水试剂如亚硫酰氯在甲醇中在升高的温度下，适 宜地在回流下处理。

ii：如在合适的溶剂如二氯甲烷中使用二碳酸二叔丁基酯 (di-tert.-butyl dicarbonate)和三乙基胺而引入Boc；任何其它 合适的N-保护基团(在反应方案31中没有显示)可按照类似方式引入。

iii：所形成的产物与邻苯二甲酰亚胺，重氮二羧酸二乙基酯和 三苯基膦在标准Mitsunobu条件(Mitsunobu，O.；wada，M.；Sano， T.J.J.Am.Chem.Soc.1972，94，672)下反应以适宜地得到151。

iv：将151用三氟乙酸在二氯甲烷中处理。

v：152在标准肽偶联条件下与Cbz-Asp(tBu)OH在DMF中使用试 剂如HBTU和1-羟基苯并三唑(HOBt)使用碱如二异丙基乙基胺偶联得 到153。

vi：适宜地通过使用H2和催化剂如在木炭上的钯，在溶剂如乙醇， DMF和乙酸乙酯中氢化而去除Cbz-基团。

vii：邻苯二甲酰亚胺基团适宜地通过用肼在合适的溶剂如乙醇 中在升高的温度，合适地在约80℃下处理并将所形成的产物用三氟 乙酸在CH2Cl2中断裂而从所得产物切离。

viii：所形成的氨基酸适宜地使用碱如碳酸钠或三乙基胺在合适 的溶剂或溶剂的混合物如二噁烷和水，或二氯甲烷中用试剂如9-芴 基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺保护得到154，如 Bislang，C.；Weber，C.；Robinson，J.A.Helv.Chim.Acta 1996， 79，1825-1842所述。

方案32

i：将150用脱水试剂如亚硫酰氯在合适的溶剂如甲醇中在升高 的温度，适宜地在回流下处理。

ii：所得氨基酸酯在用于引入Cbz-基团的标准条件下，如在合适 的溶剂如二氯甲烷中使用苄基氧基羰基氯和三乙基胺而被N-保护。

iii：Cbz-保护氨基酸甲基酯用三甲基甲硅烷基氯和碱如三乙基 胺在溶剂如四氢呋喃中处理，冷却适宜地至约-78℃，随后与强碱如 二异丙基氨基锂或锂六甲基二甲硅烷基叠氮化物和溴乙酸叔丁基酯反 应得到作为非对映体混合物的155，如Bislang，C.；Jiang，L.； Freund，E.；Emery，F.；Bauch，C.；Matile，H，；Pluschke，G.； Robinson，J.A.J.Am.Chem.Soc.1998，120，7439-7449；Emery， F.；Bislang，C.；Favre，M.；Jiang，L.；Robinson，J.A.J. Chem.Soc.Chem.Commun.1996，2155-2156所述。

iv：155与邻苯二甲酰亚胺，重氮二羧酸二乙基酯和三苯基膦在 标准Mitsunobu条件(Mitsunobu，O.；Wada，M.；Sano，T.J.J. Am.Chem.Soc.1972，94，672)下反应。

v：所得产物使用H2和合适的催化剂如在木炭上的钯在溶剂如乙 酸乙酯，DMF或乙醇中氢化；随后分离非对映体并得到156。

vi：156与Fmoc-Asp(烯丙基)OH在标准肽偶联条件下使用试剂如 HATU，HOAt和碱如二异丙基乙基胺在合适的溶剂如DMF中偶联。

vii：适宜地用DBU在DMF中环化得到157。

viii：邻苯二甲酰亚胺基团适宜地通过肼解，如用甲基肼在合适 的溶剂如DMF中处理而从所得产物切离。

ix：所形成的产物适宜地使用碱如碳酸钠或三乙基胺在合适的溶 剂或溶剂的混合物如二噁烷和水，或二氯甲烷中用试剂如9-芴基甲 氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺保护得到158。

x：使用如钯(0)作为催化剂进行烯丙基酯基团的标准去除，得到 159。

(b2)类型模板可根据方案33制备。

方案33

i：160(可得自维生素C，例如描述于Hubschwerlen，C.(合成， 1986，962))用邻苯二甲酰亚胺，重氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在标 准Mitsunobu条件(Mitsunobu，O.；Wada，M.；Sano，T.J.J.Am. Chem.Soc.1972，94，672)下处理。

ii：邻苯二甲酰亚胺基团适宜地通过肼解，如通过用甲基肼在合 适的溶剂如DMF中处理而从产物中切离。

iii：氨基基团通过用苯甲酰基化试剂如苯甲酸酐或苯甲酰氯和 碱如三乙基胺或

4-二甲基氨基吡啶在合适的溶剂如二氯甲烷或DMF中处理而被 保护。

iv：例如用K2S2O8和Na2HPO4在含水乙腈中在升高的温度，如在约 80℃下去除2，4-二甲氧基苄基基团。

v：在合适的溶剂如二氯甲烷中使用如二-叔丁基氧基羰基二碳酸 酯(di-tert.-butyloxycarbonyl dicarbonate)，三乙基胺和催化 量的4-二甲基氨基吡啶而引入叔丁氧基羰基基团。

vi：与含水碳酸钠在四氢呋喃中反应，随后酸化。

vii：适宜地用重氮甲烷在合适的溶剂如二乙基醚中酯化羧酸基 团，得到161。

viii适宜地通过用H2在催化剂如在木炭上的钯的存在下在溶剂 如DMF中氢化而去除Cbz-基团，得到161，如Pfeifer，M.；Robinson， J.A.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1998，1977所述。

ix：161在标准肽偶联条件下与Cbz-Asp(tBu)OH在DMF中使用试 剂如HBTU和1-羟基苯并三唑使用碱如二异丙基乙基胺偶联得到162， 如Pfeifer，M.；Robinson，J.A.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1998， 1977所述。

x：如通过使用H2和催化剂如在木炭上的钯在标准条件下氢化而 去除Cbz-基团，得到163，如Pfeifef，M.；Robinson，J.A.J.Chem. Soc.Chem.Commun.1998，1977所述。

xi：适宜地使用在二氯甲烷中的三氟乙酸或在二噁烷中的4N氢氯 酸而切离叔丁基酯和叔丁基氧基羰基基团。

xii：形成的中间体游离氨基酸适宜地在合适的溶剂或溶剂的混 合物如二噁烷和水，或二氯甲烷中使用碱如碳酸钠或三乙基胺而用试 剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺保护得到 164，如Pfeifer，M.；Robinson，J.A.J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1998，1977所述。

(c1)类型模板可根据方案34-37制备。

方案34

i：166可根据P.Waldmeier，“用于合成β-转角稳定化环肽库 的高度取代的咕吨衍生的模板的固体承载合成”(博士论文，苏黎世大 学，1996)而由165合成。为了切离邻苯二甲酰亚胺基团，166适宜地 进行肼解，如用肼水合物在合适的溶剂如乙醇中在升高的温度，如在 约80℃下处理。

ii：中间体氨基腈适宜地在碱性条件下，如使用含水氢氧化钠在 合适的溶剂如乙醇中在升高的温度，适宜地在回流下皂化，得到 167。

iii：所形成的中间体游离氨基酸适宜地通过在合适的溶剂或溶 剂的混合物如二噁烷和水，或二氯甲烷中使用碱如碳酸钠或三乙基胺 而用试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺保 护得到168，如P.Waldmeier，“用于合成β-转角稳定化环肽库的高 度取代的咕吨衍生的模板的固体承载合成”(博士论文，苏黎世大学， 1996)所述。

iv：167的区域选择性溴化优选使用溴在乙酸和二氯甲烷中进行。 按照类似的方式，R37＝NO2可通过用HNO3在乙酸中处理而引入和 R37＝CH2-NPht通过用羟基甲基邻苯二甲酰亚胺在H2SO4中处理而引入。

v：氨基基团适宜地用试剂如苄基氧基羰基氯或琥珀酰亚胺在合 适的溶剂如二噁烷中在碱如含水氢氧化钠的存在下进行Cbz-保护。

vi：羧酸基团优选使用DBU和甲基碘在DMF中被酯化，得到169。

vii：适宜地通过钯(0)-催化的Stille-(Stille，J.K.Angew. Chem.1986，68，504)和Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mijaura，N.； Suzuki，A.J.Org.Chem.1993，58，2201)而引入低级烷基，取代 的低级烷基和芳基取代基(R37)。已知用于芳基溴的任何其它官能化可 用于引入取代基R37。

viii：如通过使用H2和催化剂如在木炭上的钯在合适的溶剂如乙 醇，DMF和乙酸乙酯中氢化而去除Cbz-基团。

ix：适宜地在酸性条件下，如使用25％含水氢氯酸在合适的溶剂 如二噁烷中在升高的温度，优选在约100℃下水解酯基团。

x：形成的中间体游离氨基酸适宜地通过在合适的溶剂或溶剂的 混合物如二噁烷和水，或二氯甲烷中使用碱如碳酸钠或三乙基胺而用 试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺保护，得 到170。

方案35

i：171的双邻-溴化优选使用过量溴在乙酸和二氯甲烷中进行。 按照类似的方式，R37＝R38＝NO2可通过用HNO3在乙酸中处理而引入和 R37＝R38＝CH2-NPht通过用羟基甲基邻苯二甲酰亚胺在H2SO4中处理而引 入。

ii：氨基基团使用试剂如苄基氧基羰基氯或琥珀酰亚胺在合适的 溶剂如二噁烷中在碱如含水氢氧化钠的存在下被保护，适宜地Cbz- 保护。

iii：羧酸基团优选使用DBU和甲基碘在DMF中被酯化，得到172。

iv：如通过钯(0)-催化的Stille-(Stille，J.K.Angew.Chem. 1986，68，504)和Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mijaura，N.；Suzuki， A.J.Org.Chem.1993，58，2201)而引入低级烷基，取代的低级烷 基和芳基取代基(R37＝R38)。已知用于芳基溴的任何其它官能化可用于引 入取代基R37和R38。

v：如通过使用H2和催化剂如在木炭上的钯在合适的溶剂如乙醇， DMF或乙酸乙酯中氢化而去除173的Cbz-基团。

vi：适宜地在酸性条件下，如使用25％含水氢氯酸在合适的溶剂 如二噁烷中在升高的温度，适宜地在约100℃下水解酯基团。

vii：所形成的中间体游离氨基酸适宜地通过在合适的溶剂或溶 剂的混合物如二噁烷和水，或二氯甲烷中使用碱如碳酸钠或三乙基胺 而被试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺保 护得到174。

方案36

i：优选通过用过量三溴化硼在合适的溶剂如二氯甲烷中处理而 切离166的甲氧基基团。

ii：氰基基团在酸性条件下，优选使用25％含水氢氯酸在合适的 溶剂如二噁烷中在升高的温度，适宜地在约100℃下水解。

iii：所得酸用脱水剂如亚硫酰氯在合适的溶剂如二噁烷中处理 得到175。

iv：175用合适的三氟甲磺酸化试剂，优选三氟甲烷磺酸酐在碱 如2，6-二-叔丁基-吡啶的存在下在合适的溶剂如二氯甲烷中处理。

v：适宜地在合适的溶剂如甲醇中加热中间体。

vi：通过烷基化引入低级烷基或芳基-低级烷基(R35)，得到177。 已知用于苯酚基团的任何其它官能化可用于引入取代基R35。

vii：适宜地通过钯(0)-催化的Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mijaura， N.；Suzuki，A.J.Org.Chem.1993，58，2201)而引入低级烷基 或芳基(R36)，得到178。已知用于芳基溴的任何其它官能化可用于引 入取代基R36。

viii：酯基团在酸性条件下，适宜地与25％含水氢氯酸在合适的 溶剂如二噁烷中在升高的温度，如在约100℃下水解。

ix：适宜地通过肼解，如在合适的溶剂如乙醇中使用肼水合物而 切离邻苯二甲亚氨基基团。

x：所形成的中间体游离氨基酸适宜地通过在合适的溶剂或溶剂 如二噁烷和水的混合物，或二氯甲烷中使用碱如碳酸钠或三乙基胺而 被试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺保护 得到179。

方案37

i：175使用试剂如溴在乙酸和二氯甲烷的混合物中在约0℃至 约室温的温度下溴化。

ii：羟基基团使用合适的酰基化剂如苯甲酰氯或苯甲酸酐，碱如 吡啶或三乙基胺和合适的溶剂如二氯甲烷进行苯甲酰基化得到180。

iii：180在加热下用甲醇和催化量的酸性催化剂如樟脑磺酸处 理。

iv：通过在溶剂如四氢呋喃，二甲氧基乙烷或DMF中使用碱如氢 化钠或叔丁醇钾烷基化而引入低级烷基或芳基-低级烷基(R35)，得到 181。

v：低级烷基，取代的低级烷基和芳基取代基(R38)如通过钯(0)- 催化Stille-(Stille，J.K.Angew.Chem.1986，68，504)和Suzuki- 偶联(Oh-e，T.；Mijaura，N.；Suzuki，A.J.Org.Chem.1993， 58，2201)而被引入。已知用于芳基溴的任何其它官能化可用于引入取 代基R38。

vi：为了切离苄基氧基基团，中间体适宜地与吸附在氧化铝上的 氰化钠和甲醇一起加热。

vii：用合适的三氟甲磺酸化试剂，优选三氟甲烷磺酸酐，在碱 如2，6-二-叔丁基-吡啶的存在下在合适的溶剂如二氯甲烷中处理。

viii：如通过钯(0)-催化Stille-(Stille，J.K.Angew.Chem. 1986，68，504)和Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mijaura，N.；Suzuki， A.J.Org.Chem.1993，58，2201)而引入低级烷基和芳基取代基(R36)， 得到182。已知用于芳基溴的任何其它官能化可用于引入取代基R36。

ix：在标准条件下如使用溴在乙酸和二氯甲烷在约0℃至约室温 的温度下溴化。

x：低级烷基，取代的低级烷基和芳基取代基(R37)如通过钯(0)- 催化Stille-(Stille，J.K.Angew.Chem.1986，68，504)和Suzuki- 偶联(Oh-e，T.；Mijaura，N.；Suzuki，A.J.Org.Chem.1993， 58，2201)而被引入以得到184。已知用于芳基溴的任何其它官能化可 用于引入取代基R37。

xi：酯基团在酸性条件下，适宜地使用25％含水氢氯酸在合适的 溶剂如二噁烷中在升高的温度，如在约100℃下水解。

xii：邻苯二甲亚氨基基团如通过肼解，适宜地使用肼水合物在 合适的溶剂如乙醇中而切离。

xiii：所形成的中间体游离氨基酸适宜地通过在合适的溶剂或溶 剂的混合物如二噁烷和水，或二氯甲烷中使用碱如碳酸钠或三乙基胺 而被试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺保 护得到185。

(c2)类型模板可如方案38和39所示而制备。

方案38

i：根据Müller，K.；Obrecht，D.；Knierzinger，A.； Spiegler，C.；Bannwarth，W.；Trzeciak，A.；Englert，G.； Labhardt，A.；Sch_nholzer，P.药用化学展望，编者Testa，B.； Kyburz，E.；Fuhrer，W.；Giger，R.，Weinheim，New York，Basel， Cambridge：Verlag Helvetica Chimica Acta，1993，513-531； Bannwarth，W.；Gerber，F.；Grieder，A.；Knierzinger，A.； Müller，K.；Obrecht.D.；Trzeciak，A.Can.Pat.Appl. CA2101599(131页数)制备出3，7-二甲氧基吩噻嗪186并转化成187。 苄基基团适宜地通过如用H2和催化剂如在木炭上的钯在合适的溶剂如 乙醇，DMF或乙酸乙酯中氢化而从187中切离。

ii：通过使用合适的烷基化剂(R43-X′；X′＝OTf，Br，I)和强碱如 氨基钠在液氨或氢化钠在四氢呋喃，二噁烷或DMF中在相转移催化剂 如TDA-I的存在下烷基化而引入低级烷基(R43)。按照类似方式，可引 入取代的低级烷基(R43)；因此，例如R43＝CH2COOR55和CH2CH2COOR55可通 过分别用合适的2-卤代乙酸和3-卤代丙酸衍生物处理而被引入。已知 用于二芳基胺的任何其它官能化可用于引入取代基R43。

iii：甲氧基基团188适宜地通过用过量三溴化硼在合适的溶剂 如二氯甲烷中在约-20℃至约室温的温度下处理而切离。

iv：为了引入低级烷基，取代的低级烷基或芳基-低级烷基取代 基(R39和R40)，中间体双酚衍生物适宜地与具有结构式R39-和 R40-X′(X′＝OTf，Br，I)的试剂在强碱如氢化钠的存在下在四氢呋喃， 二噁烷或DMF中在相转移催化剂如TDA-I的存在下反应。已知用于酚 基团的任何其它官能化可用于引入取代基R39和R40。

v：188和189的氰基基团分别适宜地在酸性条件下，如使用25 ％含水氢氯酸在合适的溶剂如二噁烷中在升高的温度，如在约100℃ 下水解。

vi：中间体的邻苯二甲酰亚胺基团适宜地通过肼解，如在合适的 溶剂如乙醇中使用肼水合物而切离。

vii：游离氨基基团适宜地通过在合适的溶剂或溶剂的混合物如 二噁烷和水，或二氯甲烷中使用碱如碳酸钠或三乙基胺而被试剂如 9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺保护，分别得 到190和191。

方案39

i：188的氰基基团适宜地在酸性条件下，如使用25％含水氢氯 酸在合适的溶剂如二噁烷中在升高的温度，如在约100℃下水解。

ii：中间体的邻苯二甲酰亚胺基团适宜地通过肼解，如在合适的 溶剂如乙醇中使用肼水合物而脱离，得到192。

iii：192的双邻-溴化优选使用过量溴在乙酸和二氯甲烷中进行。 按照类似的方式，R41＝R42＝NO2可通过用HNO3在乙酸中处理而引入和 R41＝R42＝CH2-NPht通过用羟基甲基邻苯二甲酰亚胺在H2SO4中处理而引 入。已知通过亲电性芳族取代的任何其它官能化可用于引入取代基R41 和R42。

iv：氨基基团使用试剂如苄基氧基羰基氯或琥珀酰亚胺在合适的 溶剂如二噁烷中在碱如含水氢氧化钠的存在下被保护，适宜地Cbz- 保护。

v：羧酸基团优选使用DBU和甲基碘在DMF中被酯化，得到193。

vi：192的区域选择性溴化优选使用溴在乙酸和二氯甲烷中进行。 按照类似的方式，R41＝NO2可通过用HNO3在乙酸中处理而被引入和 R41＝CH2-NPt通过用羟基甲基邻苯二甲酰亚胺在H2SO4中处理而被引入。 已知通过亲电性芳族取代的任何其它官能化可用于引入取代基R41。

vii：氨基基团使用试剂如苄基氧基羰基氯或琥珀酰亚胺在合适 的溶剂如二噁烷中在碱如含水氢氧化钠的存在下被适宜地Cbz-保护。

viii：羧酸基团优选使用DBU和甲基碘在DMF中被酯化，得到 194。

ix：194(R41)和193(R41和R42)的低级烷基，取代的低级烷基和芳 基取代基适宜地通过钯(0)-催化Stille-(Stille，J.K.Angew.Chem. 1986，68，504)和Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mijaura，N.；Suzuki， A.J.Org.Chem.1993，58，2201)而被引入。已知用于芳基溴的任 何其它官能化可用于引入取代基R41和R42。

x：如通过使用H2和催化剂如在木炭上的钯在合适的溶剂如乙醇， DMF和乙酸乙酯中氢化而去除Cbz-基团。

xi：酯基团适宜地在酸性条件下，如使用25％含水氢氯酸在合适 的溶剂如二噁烷中在升高的温度，优选在约100℃下水解。

xii：所形成的中间体游离氨基酸通过在合适的溶剂或溶剂的混 合物如二噁烷和水，或二氯甲烷中使用碱如碳酸钠或三乙基胺而适宜 地被试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺保 护，得到195和196。

(c3)型模板可如方案40和41所示而制备。

方案40

i：根据Müller，K.；Obrecht，D.；Knierzinger，A.； Spiegler，C.；Bannwarth，W.；Trzeciak，A.；Englert，G.； Labhardt，A.；Sch_nholzer，P.药用化学展望，编者Testa，B.； Kyburz，E.；Fuhrer，W.；Giger，R.，Weinheim，New York，Basel， Cambridge：Verlag Helvetica Chimica Acta，1993，513-531； Bannwarth，W.；Gerber，F.；Grieder，A.；Knierzinger，A.； Müller，K.；Obrecht.D.；Trzeciak，A.Can.Pat.Appl. CA2101599(131页数)，197可由商业试卤灵制备和转化成198。为了 切离苄基基团，198适宜地如使用H2和催化剂如在木炭上的钯在合适 的溶剂如乙醇，DMF或乙酸乙酯中氢化。

ii：使用强碱如氨基钠在液氨或氢化钠在四氢呋喃，二噁烷或 DMF中在相转移催化剂如TDA-I的存在下通过用R43-X′(X′＝OTf，Br，I) 烷基化而引入低级烷基(R43)，得到199。按照类似方式，取代的低级 烷基(R43)可被引入；因此，例如，R43＝CH2COOR55和CH2CH2COOR55可分别 通过用合适的2-卤代乙酸和3-卤代丙酸衍生物处理而被引入。已知用 于二芳基氨基基团的任何其它官能化可用于引入取代基R43。

iii：199的甲氧基基团适宜地通过用过量三溴化硼在二氯甲烷中 在约-20°至约室温的温度下处理而切离。

iv：中间体双酚衍生物优选与R39和R40-X′(X′＝OTf，Br，I)在强碱 如氢化钠的存在下在四氢呋喃，二噁烷或DMF中在相转移催化剂如 TDA-I的存在下反应。用于酚基团的任何其它官能化可用于引入取代 基R39和R40。

v：199和200的氰基基团分别在酸性条件下，如使用25％含水氢 氯酸在合适的溶剂如二噁烷中在升高的温度，适宜地在约100℃下 水解。

vi：邻苯二甲酰亚胺基团适宜地通过肼解，如在合适的溶剂如乙 醇中使用肼水合物而切离。

vii：游离氨基基团适宜地通过在合适的溶剂或溶剂的混合物如 二噁烷和水，或二氯甲烷中使用碱如碳酸钠或三乙基胺而被试剂如 9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺保护，分别得 到201和202。

方案41

i：199的氰基基团适宜地在酸性条件下，如使用25％含水氢氯 酸在合适的溶剂如二噁烷中在升高的温度，如在约100℃下水解。

ii：中间体的邻苯二甲酰亚胺基团适宜地通过肼解，如在合适的 溶剂如乙醇使用肼水合物而切离，得到203。

iii：203的双邻-溴化优选使用过量溴在乙酸和二氯甲烷中进行。 按照类似的方式，R41＝R42＝NO2可通过用HNO3在乙酸中处理而引入和 R41＝R42＝CH2-NPht通过用羟基甲基邻苯二甲酰亚胺在H2SO4中处理而引 入。已知通过亲电性芳族取代的任何其它官能化可用于引入取代基R41 和R42。

iv：氨基基团使用试剂如苄基氧基羰基氯或琥珀酰亚胺在合适的 溶剂如二噁烷中在碱如含水氢氧化钠的存在下保护，适宜地Cbz-保 护。

v：羧酸基团优选使用DBU和甲基碘在DMF中酯化，得到204。

vi：203的区域选择性溴化优选使用溴在乙酸和二氯甲烷中进行。 按照类似的方式，R41＝NO2可通过用HNO3在乙酸中处理而被引入和 R41＝CH2-NPht通过用羟基甲基邻苯二甲酰亚胺在H2SO4中处理而被引入

vii：氨基基团适宜地使用试剂如苄基氧基羰基氯或琥珀酰亚胺 在合适的溶剂如二噁烷中在碱如含水氢氧化钠的存在下被Cbz-保护。

viii：羧酸基团优选使用DBU和甲基碘在DMF中酯化得到205。

ix：适宜地通过钯(0)-催化Stille-(Stille，J.K.Angew.Chem. 1986，68，504)和Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mijaura，N.；Suzuki， A.J.Org.Chem.1993，58，2201)而为205(R41)和为204(R41和R42) 引入低级烷基，取代的低级烷基和芳基取代基。已知用于芳基溴的任 何其它官能化可用于引入取代基R41和R42。

x：如通过使用H2和催化剂如在木炭上的钯在合适的溶剂如乙醇， DMF和乙酸乙酯中氢化而去除Cbz-基团。

xi：酯基团适宜地在酸性条件下，如使用25％含水氢氯酸在合适 的溶剂如二噁烷中在升高的温度，优选在约100℃下水解。

xii：所形成的中间体游离氨基酸适宜地通过在合适的溶剂或溶 剂的混合物如二噁烷和水，或二氯甲烷中使用碱如碳酸钠或三乙基胺 而被试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺保 护，得到206和207。

模板(d)可根据D.Obrecht，U.Bohdal，C.Lehmann，P. Sch_nholzer，K.Müller，四面体，1995，51，10883；D.Obrecht， C.Abrecht，M.Altorfer，U.Bohdal，A.Grieder，M.Kleber，P. Pfyffer，K.Müller，Helv.Chim.Acta 1996，79，1315-1337而 制备。

模板(e1)和(e2)：参见R.Mueller，L.Revesz，Tetrahedron Lett.1994，35，4091；H.-G.Lubell，W.D.Lubell，J.Org.Chem. 1996，61，9437；L.Colombo，M.DiGiacomo，G.Papeo，O.Carugo， C.Scolastico，L.Manzoni，Tetrahedron Lett.1994，35，4031。

模板(e3)：参见S.Hanessian，B.Ronan，A.Laoui，Bioorg.Med. Chem.Lett.1994，4，1397。

模板(e4)：参见S.Hanessian，G.McNaughton-Smith，Bioorg. Med.Chem.Lett.1996，6，1567。

模板(f)：参见T.P.Curran，P.M.McEnay，Tetrahedron Lett. 1995，36，191-194。

模板(g)：参见D.Gramberg，C.Weber，R.Beeli，J.Inglis， C.Bruns，J.A.Robinson，Helv.Chem.Acta 1995，78，1588-1606； K.H.Kim，J.P.Dumas，J.P.Germanas，J.Org.Chem.1996，61， 3138-3144。

模板(h)：参见S.de Lombart，L.Blanchafd，L.B.Stamford， D.M.Sperbeck，M.D.Grim，T.M.Jenson，H.R.Rodriguez， Tetrahedron Lett.1994，35，7513-7516。

模板(i1)：参见J.A.Robl，D.S.Karanewski，M.M.Asaad， Tetrahedron Lett.1995，5，773-758。

模板(i2)：参见T.P.Burkholder，T.-B.Le，E.L.Giroux， G.A.Flynn，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，579。

模板(i3)和(i4)：参见L.M.Simpkins，J.A.Robl，M.P. Cimarusti，D.E.Ryono，J.Stevenson，C.-Q.Sun，E.W.Petrillo， D.S.Karanewski，M.M.Asaad，J.E.Bird，T.R.Schaeffer，N. C.Trippodo，论文摘要，210thAm.Chem.Soc Meeting，Chicago，I11， MEDI 064(1995)。

模板(k)：参见D.BenIshai，A.R.McMurray，Tetrahedron 1993， 49，6399。

模板(1)：参见如von Roedern，H.Kessler，Angew.Chem.Int. Ed.Engl.1994，33，687-689。

模板(m)：参见R.Gonzalez-Muniz，M.J.Dominguez，M.T. Garcia-Lopez，Tetrahedron 1992，48，5191-5198。

模板(n)：参见F.Esser，A.Carpy，H.Briem，H.K_ppen，K. -H.Pook，Int.J.Pept.Res.1995，45，540-546。

模板(o)：参见N.De la Figuera，I.Alkorta，T.Garcia-Lopez， R.Herranz，R.Gonzalez-Muniz，Tetrahedron 1995，51，7841。

模板(p)：参见U.Slomcynska，D.K.Chalmers，F.Cornille， M.L.Smythe，D.D.Benson，K.D.Moeller，G.R.Marshall，J. Org.Chem.1996，61，1198-1204。

本发明β-发夹肽模拟物可用于广泛的应用中以抑制微生物生长 或杀死微生物。尤其是它们可用于选择性地抑制微生物如铜绿假单胞 菌(Pseudomonas aeruginosa)和不动杆菌属(Acinetobacter)的 生长或杀死它们。

它们可例如用作材料如食品，化妆品，药物和其它含营养物的 材料的消毒剂或防腐剂。本发明β-发夹肽模拟物也可用于治疗或预防 与植物和动物的微生物感染有关的疾病。

为了用作消毒剂或防腐剂，β-发夹肽模拟物可单个地，作为几 种β-发夹肽模拟物的混合物或与其它抗微生物剂结合而加入所需材 料中。β-发夹肽模拟物可自身给药或可作为与本领域熟知的载体，稀 释剂或赋形剂的合适配方而施用。

当用于治疗或预防感染或与这些感染有关的疾病，尤其是与呼 吸道疾病如囊性纤维化，肺气肿和哮喘有关的感染，与皮肤或软组织 疾病如外科伤口，创伤和烧伤有关的感染，与胃肠疾病如流行性腹泻， 坏死性小肠结肠炎和盲肠炎有关的感染，与眼疾病如角膜炎和眼内炎 有关的感染，与耳疾病如耳炎有关的感染，与CNS疾病如大脑脓肿和 脑膜炎有关的感染，与骨疾病如骨软骨炎和骨髓炎有关的感染，与心 血管疾病如endocartitis和心包炎有关的感染，与gastrourinal疾 病如附睾炎，前列腺炎和尿道炎有关的感染时，β-发夹肽模拟物可 单个地，作为几种β-发夹肽模拟物的混合物，与其它抗微生物或抗 生素剂，或抗癌剂，或抗病毒(如抗HIV)剂结合，或与其它药物活性 剂结合而给药。β-发夹肽模拟物可本身或作为药物组合物给药。

包含本发明β-发夹肽模拟物的药物组合物可利用常规混合，溶 解，造粒，包衣片剂制造，磨细，乳化，胶囊化，包埋或冻干工艺 而制造。药物组合物可按照常规方式使用-种或多种有助于将活性β- 发夹肽模拟物加工成可药用的制剂的生理可接受的载体，稀释剂，赋 形剂或助剂而配制。合适的配方取决于所选的给药方法。

对于局部给药，本发明β-发夹肽模拟物可被配制成溶液，凝胶， 软膏，霜剂，悬浮液，等，这是本领域熟知的。

全身性配方包括设计通过注射，如皮下，静脉内，肌内，鞘内 或腹膜内注射而给药的那些，以及设计用于透皮，透粘膜，口服或 肺部给药的那些。

对于注射，本发明的β-发夹肽模拟物可在水溶液，优选在生理 相容的缓冲剂如Hink’s溶液，Ringer’s溶液，或生理盐水缓冲剂 中配制。该溶液可包含配制剂如悬浮，稳定化和/或分散剂。或者，本 发明的β-发夹肽模拟物可以是粉末形式，在使用之前与合适的载体， 如，无菌无热原的水混合。

对于透粘膜给药，适合所要渗透的屏障的渗透剂用于配方，这 是本领域已知的。

对于口服给药，这些复合物可通过将本发明的活性β-发夹肽模 拟物与本领域熟知的药物可接受的载体相结合而容易配制。这些载体 使得本发明的β-发夹肽模拟物能够配制成片剂，药丸，糖衣丸，胶 囊，液体，凝胶，糖浆，淤浆，悬浮液等，用于所要治疗的病人的 口服摄入。对于口服配方如，例如，粉末，胶囊和片剂，合适的赋形 剂包括填料如糖，如乳糖，蔗糖，甘露糖醇和山梨醇；纤维素制品 如玉米淀粉，小麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲 基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，和/或聚乙烯 基吡咯烷酮(PVP)；成粒剂；和粘结剂。如果需要，可以加入崩解剂， 如交联聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。如 果需要，固体剂型可使用标准技术糖包衣或肠道包衣。

对于口服液体制剂如，例如，悬浮液，酏剂和溶液，合适的载 体，赋形剂或稀释剂包括水，二醇，油，醇，等。另外，可以加入增 香剂，防腐剂，着色剂和类似物。

对于口腔给药，组合物可以是按照常规配制的片剂，糖锭，等 形式。

为了通过吸入而给药，本发明的β-发夹肽模拟物适宜地以气溶 胶喷剂形式从增压包装或喷雾器中，利用合适的抛射剂，如二氯二氟 甲烷，三氯氟甲烷，二氧化碳或另一合适的气体而递送。在增压气溶 胶的情况下，剂量单位可通过提供阀而确定以递送计量的量。用于吸 入器或吹入器的如明胶的胶囊和药筒可配制成包含本发明β-发夹肽 模拟物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

这些化合物也可与合适的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯一起 配制成直肠或阴道组合物如栓剂。

除了先前描述的配方，本发明的β-发夹肽模拟物也可配制成储 存制剂。这些长效配方可通过植入(如皮下或肌内)或通过肌内注射而 给药。为了制造这些储存制剂，本发明的β-发夹肽模拟物可与合适的 聚合物或憎水材料(如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一 起配制，或配制成几乎不可溶盐。

另外，可以使用其它药物递送体系如本领域熟知的脂质体和乳 液。也可使用某些有机溶剂如二甲基亚砜。另外，本发明的β-发夹肽 模拟物可使用持续释放体系，如包含治疗剂的固体聚合物的半透基质 而递送。各种持续释放材料已被确立和为本领域熟练技术人员所熟知。 持续释放胶囊可根据其化学性质释放化合物达数周至100天以上。根 据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用其它技术用于蛋白质稳 定。

因为本发明的β-发夹肽模拟物可包含带电残基，它们可就此或 作为药物可接受盐包括在任何上述配方中。药物可接受盐往往比相应 的游离碱形式更可溶于含水和其它质子溶剂。

本发明的β-发夹肽模拟物，或其组合物一般以有效地实现预期 目的的量使用。可以理解，用量取决于特定应用。

例如，为了用作消毒剂或防腐剂，将抗微生物有效量的本发明 β-发夹肽模拟物，或其组合物施用或加入要被消毒或防腐的材料中。 抗微生物有效量是指本发明β-发夹肽模拟物或组合物抑制靶微生物 群体的生长，或对它们致死的量。尽管抗微生物有效量取决于特定应 用，对于用作消毒剂或防腐剂，本发明β-发夹肽模拟物，或其组合 物通常由相对低的量加入或施用到所要消毒或防腐的材料中。典型地， 本发明β-发夹肽模拟物包含低于消毒溶液或所要防腐的材料的约5 ％重量，优选低于1％重量和更优选低于0.1％重量。普通技术人员能 够使用，例如，在实施例中提供的体外分析确定本发明特定β-发夹肽 模拟物用于特定场合时的抗微生物有效量而无需进行过度实验。

为了用于治疗或预防微生物感染或与这种感染有关的疾病，本 发明的β-发夹肽模拟物或其组合物以治疗有效量给药或施用。治疗有 效量是指有效地改善微生物感染或与之有关的疾病的症状，或改善， 治疗或预防微生物感染或与其有关的疾病的量。治疗有效量的确定完 全在本领域熟练技术人员的能力之内，尤其是考虑到本文所提供的详 细描述。

如同消毒剂和防腐剂的情形一样，对于用于治疗或预防细菌感 染的局部给药，治疗有效的剂量可使用，例如，在实施例中提供的 体外分析来确定。可以在感染可见时，或甚至在不可见时进行治疗。 普通技术人员能够确定用于治疗局部感染的治疗有效量而无需过度实 验。

对于全身给药，治疗有效的剂量可起始由体外分析判断。例如， 剂量可在动物模型中配制以实现这样的循环β-发夹肽模拟物浓度范 围，该范围包括如在细胞培养物中测定的IC50(即对50％细胞培养物 致死的试验化合物的浓度)，如在细胞培养物中测定的MIC(即对100％ 细胞培养物致死的试验化合物的浓度)。这些信息可用于更精确地确定 可用于人的剂量。

起始剂量也可由体内数据，如动物模型，使用本领域熟知的技 术确定。本领域普通技术人员可容易基于动物数据而优化对人的给药。

用作抗微生物剂的剂量可各自调节以提供本发明β-发夹肽模拟 物足以保持治疗作用的血浆水平。治疗有效的血清水平可通过每天多 次给药而实现。

在局部给药或选择吸收的情况下，本发明β-发夹肽模拟物的有 效的局部浓度可能不与血浆浓度有关。本领域熟练技术人员能够优化 治疗有效的局部剂量而无需过度实验化。

β-发夹肽模拟物的给药量当然取决于所要治疗的主体，主体的 重量，疾病的严重性，给药的方式和处方医师的判断。

抗微生物治疗可在感染可检测时或甚至在它们不可检测时间歇 地重复。治疗可单独提供或与其它药物，例如抗生素或其它抗微生物 剂结合。

通常，本文所述的β-发夹肽模拟物的治疗有效的剂量提供治疗 益处而不造成明显毒性。

红细胞的溶血常用于评估相关化合物如protegrin或 tachyplesin的毒性。值以在浓度100μg/ml下观察到的红细胞的％- 溶胞给出。对于宽范围的病原体，阳离子肽如protegrin和 tachyplesin所测定的典型的值是30-40％，平均MIC-值是1-5μg/ml。 通常，本发明β-发夹肽模拟物在相当于以上对protegrin和 tachyplesin所述的活性水平下具有溶血值在范围0.5-10％，通常 1-5％。因此优选的化合物具有低MIC-值和在浓度100μg/ml下观察到 的红细胞的低％-溶血。

本发明β-发夹肽模拟物的毒性在此可通过标准药物步骤在细胞 培养物或实验动物中，如，通过确定LD50(群体的50％的致死剂量)或 LD100(群体的100％的致死剂量)而测定。毒性和治疗作用之间的剂量比 率是治疗指数。具有高治疗指数的化合物是优选的。由这些细胞培养 物分析和动物研究得到的数据可用于确定对人使用没有毒性的剂量范 围。本发明β-发夹肽模拟物的剂量优选在包括具有较小或没有毒性的 有效剂量的循环浓度范围内。剂量可取决于所用剂量形式和所用给药 途径在该范围内变化。确切的配方，给药途径和剂量可由各个医师根 据病人的状态而选择(参见，如Fingl等人，1975：治疗的药理基础， Ch.1，p.1)。

以下实施例更详细举例说明本发明而无意于以任何方式限定其 范围。以下简称在这些实施例中使用：

HBTU：1-苯并三唑-1-基-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(Knorr等人 Tetrahedron Lett.1989，30，1927-1930)；

HOBt：1-羟基苯并三唑；

DIEA：二异丙基乙基胺；

HOAT：7-氮杂-1-羟基苯并三唑；

HATU：O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸盐(Carpino等人Tetrahedron Lett.1994，35，2279-2281)。

实施例

1.肽合成

第一个保护的氨基酸残基与树脂的偶联

将0.5g 2-氯三苯甲基氯树脂(Barlos等人，四面体通讯，1989， 30，3943-3946)(0.83mMol/g，0.415mmol)填充到干燥烧瓶中。将 树脂悬浮在CH2Cl2(2.5ml)中和在室温下在恒定搅拌下溶胀30min。 树脂用0.415mMol(1eq)第一个被合适地保护的氨基酸残基(参见以 下)和284μl(4eq)二异丙基乙基胺(DIEA)在CH2Cl2(2.5ml)中处理， 将混合物在25℃下振荡4小时。树脂颜色变为紫色而溶液保持黄色。 将树脂振荡(CH2Cl2/MeOH/DIEA：17/2/1)，30ml，30min；随后按照 以下顺序用CH2Cl2(1x)，DMF(1x)，CH2Cl2(1x)，MeOH(1x)，CH2Cl2(1x)， MeOH(1x)，CH2Cl2(2x)，Et2O(2x)洗涤和在真空下干燥6小时。

加载量典型地是0.6-0.7mMol/g。

制备以下预加载的树脂：Fmoc-ProO-氯三苯甲基树脂。

完全保护的肽片段的合成

使用Syro-肽合成仪(Multisyntech)使用24-96个反应容器而进 行合成。在每个容器中放置60mg(树脂在加载之前的重量)以上树脂。 编程和进行以下反应循环： 步骤     试剂                         时间 1        CH2Cl2，洗涤和溶胀(手工)   3×1min. 2        DMF，洗涤和溶                1×5min 3        40％哌啶/DMF                 1×5min. 4        DMF，洗涤                    5×2min. 5        5当量Fmoc氨基酸/DMF          +5 eq.HBTU          +5 eq.HOBt          +5 eq.DIEA                   1×120min. 6        DMF，洗涤                    4×2min. 7        CH2Cl2，洗涤(在合成结束时) 3×2min.

重复步骤3-6以加入每种氨基酸。

完全保护的肽片段的切离

在合成完成之后，将树脂悬浮在1ml(0.39mMol)TFA在 CH2Cl2(v/v)的1％溶液中3分钟，过滤并将滤液用1毫升(1.17mMol， 3eq.)DIEA在CH2Cl2(v/v)中的20％溶液中和。该步骤重复两次以保 证切离的完成。滤液被蒸发至无水且产物被完全去保护[包含95％三 氟乙酸(TFA)，2.5％水和2.5％三异丙基硅烷(TIS)的切离混合物]， 通过反相-HPLC(柱C18)和ESI-MS分析以检测线性肽合成的效率。

线性肽的环化反应

100mg完全保护的线性肽溶解在DMF(9ml，conc.10mg/ml)中。 随后加入41.8mg(0.110mMol，3eq.)HATU，14.9mg(0.110mMol， 3eq)HOAt和1ml(0.584mMol)10％DIEA(在DMF(v/v)中)并将混合 物在20℃下涡旋16小时和随后在高真空下浓缩。残余物在CH2Cl2和H2O/CH3CN(90/10：v/v)之间分配。CH2Cl2相被蒸发得到完全保护的环 肽。

环肽的去保护和纯化：

将所得环肽溶解在1ml包含95％三氟乙酸(TFA)，2.5％水和2.5 ％三异丙基硅烷(TIS)的分解混合物中。将混合物在20℃下放置2.5 小时并随后在真空下浓缩。将残余物溶解在H2O/乙酸(75/25：v/v)的溶 液中并将混合物用二-异丙基醚萃取。

水相在真空下干燥并随后将产物通过制备型反相HPLC纯化。

在冻干之后，得到一种作为白色粉末的产物并通过ESI-MS进行 分析。包括HPLC停留时间和ESI-MS的分析数据在表1中给出。

分析性HPLC停留时间(RT，分钟)使用VYDAC218MS5215柱测定， 其中使用以下溶剂A(H2O+0.02％TFA)和B(CH3CN)和梯度：0min：92％ A，8％B；8min：62％A 38％B；9-12min：0％A，100％B。

实施例1-7(n＝12)示于表1。肽由被接枝到树脂上的氨基酸Pro 开始合成。起始树脂是如上所述制备的Fmoc-ProO-氯三苯甲基树脂。 线性肽在固体载体上根据上述步骤按照以下顺序合成：树脂 -Pro-DPro-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1，从树脂上切 离，环化，去保护和按照所述进行纯化。

HPLC-停留时间(分钟)使用上述的梯度测定：

实施例1(5.73；6.29)*；实施例2(5.13；5.51；5.75)*；实施 例3(4.83；5.37)*；实施例4(4.79；5.43)*；实施例5(5.27；5.85)*； 实施例6(5.31；6.03)；实施例7(4.59)。

*显示正确的MS和手性氨基酸分析的双峰。在60°，仅观察到一 个峰。

                                           表1：实施例(Ex)   Ex.   SEQ ID   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   P9   P10   P11   P12   模板   纯度％a)   [m/z]，z＝2   1   SEQ ID NO：1   Arg   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Leu   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   100   1000.3   2   SEQ ID NO：2   Arg   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Val   Arg  DProLPro   100   976.1   3   SEQ ID NO3   Arg   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Thr   Tyr   Arg  DProLPro   54   977.0   4   SEQ ID NO4   Arg   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Gln   Tyr   Arg  DProLPro   100   991.1   5   SEQ ID NO：5   Arg   Trp   Leu   Val   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   100   993.4   6   SEQ ID NO：6   Arg   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Val   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   100   993.5   7   SEQ ID NO：7   Arg   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Gln   Arg  DProLPro   100   991.2   8   SEQ ID NO：8   Arg   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Leu   Arg  DProLPro   24   983.1

a)化合物在制备型HPLC之后的％-纯度。

2.生物学方法

2.1.肽的制备。

冻干肽在微天平(Mettler MT5)上称重和溶解在包含0.01％乙酸 的无菌水中。

2.2.肽的抗微生物活性。

肽的选择性抗微生物活性通过标准NCCLS肉汤微稀释方法(参见 以下的参考文献1)测定，其中在无菌96-孔板(Nunclon聚苯乙烯微滴 定板)中在100μl的总体积中检查。微生物的接种物使用0.5 Mcfarland标准物制备并随后稀释到Mueller-Hinton(MH)肉汤，对于 细菌得到约106个菌落形成单位(CFU)/ml。将接种物的等分试样(50μl) 加入50μl包含连续两倍稀释的肽的MH肉汤中。为了筛选具有选择性 的肽，使用以下微生物：大肠杆菌(ATCC 25922)，铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)(ATCC 27853)，金黄色葡萄球菌(ATCC 29213和ATCC 25923)，和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)V02 16085和不动杆菌属 (不动杆菌属V04 19905/1，不动杆菌属V12 21143/1和不动杆菌属 V12 21193/1)的临床分离物。肽的抗微生物活性表示在37℃下18-20 小时培养微滴定板之后没有观察到可见生长时的最小抑制浓度(MIC)， 单位为μg/ml。

2.3.肽在0.9％盐水中的抗微生物活性

肽的盐敏感度通过如上所述的微滴定系列稀释分析测试。仅MH 肉汤被替代为包含0.9％NaCl的MH肉汤。

2.4.肽在人血清中的抗微生物活性

肽的血清结合通过如上所述的微滴定系列稀释分析测试。仅MH 肉汤被替代为包含90％人血清(BioWhittaker)的MH肉汤。

2.5.溶血

测试肽针对人血液红细胞(hRBC)的溶血活性。新鲜hRBC用磷酸 盐缓冲盐水(PBS)通过在2000×g下离心10min而洗涤三次。将浓度 100μg/ml的肽与20％v/v hRBC在37℃下培养1小时。最终红血球 浓度是约0.9×109/ml。0％和100％溶胞值分别通过在仅PBS和0.1 ％TritonX-100(在H2O中)的存在下培养hRBC而测定。将样品离心处 理并将上层清液在PBS缓冲剂中稀释20倍，然后测定样品在540nM 下的光密度(OD)。100％溶胞值(OD540H2O)得到约1.6-2.0的OD。％溶 血计算如下：(OD540肽/OD540H2O)×100％。

2.6.结果

上述实验的结果在下表2和表3中给出。

参考文献

1.临床实验室标准国家委员会.1993.有氧生长的细菌的稀释 抗微生物易感性试验方法，第三版，核准的标准M7-A3.临床实验室 标准国家委员会，Villanova，Pa。

2.Mossman T.J Immunol Meth 1983，65，55-63

3.Berridge MV，Tan AS.Archives of Biochemistry & Biophysics 1993，303，474-482

          表2.在Mueller-Hinton肉汤中的最小抑制浓度(MIC，μg/ml)和在肽浓度100μg/ml下的百分溶血作用   实施例   大肠   杆菌   ATCC   25922   大肠   杆菌   ATCC   43827   金黄色葡   萄球菌   ATCC   29213   金黄色葡   萄球菌   ATCC   25923   铜绿假   单胞菌   ATCC   27853   铜绿假单   胞菌   V0216085   不动杆菌属   V1221143/1   不动杆菌属   V1221193/1   在100μg/ml   的溶血   1   25   25   25   50   12.5   9.4   6.2   6.2   0.5   2   50   100   100   100   3.1   3.1   6.2   6.2   0.5   3   100   200   100   100   6.2   6.2   25   100   1.5   4   100   100   100   200   3.1   3.1   6.2   12.5   0.6   5   25   n.d.   100   100   6.2   n.d.   n.d.   n.d.   0.5   6   12.5   n.d.   100   100   6.2   n.d.   n.d.   n.d.   0.5   7   100   n.d.   200   25   9.4   n.d.   n.d.   n.d.   0.7   8   50   n.d.   100   100   6.2   n.d.   n.d.   n.d.   0.4

n.d.：没有测定

       表3：在包含0.9％NaCl的Mueller-Hinton肉汤中的最小抑制浓度(MIC，μg/ml)  实施例  大肠杆菌  ATCC 25922  大肠杆菌  ATCC 43827  铜绿假单胞菌  ATCC 278853  铜绿假单胞菌  V0216085  不动杆菌属  V12 21143/1  不动杆菌属V12  21193/1  1  100  200  50  50  6.2  6.2  2  100  100  9.4  6.2  12.5  25  3  200  200  200  9.4  25  100  4  100  200  6.2  3.1  12.5  25