在操作环境中用于轻度镇静、抗焦虑和镇痛的组合物和方法
阅读：297发布：2020-05-16
专利汇可以提供在操作环境中用于轻度镇静、抗焦虑和镇痛的组合物和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了经 口腔 透粘膜途径 给药 的用于操作 镇静 、抗焦虑和 镇痛 的小型片剂及其使用方法，所述片剂包含舒芬太尼和三唑仑的组合。，下面是在操作环境中用于轻度镇静、抗焦虑和镇痛的组合物和方法专利的具体信息内容。
1.用于在医学操作或者牙科操作之前对警觉、清醒的受试者口腔透粘膜给药的剂型，所述剂型为：
具有约5mg至约25mg的质量或者约5mcl至约25mcl的体积的单一生物粘附片剂，所述片剂包含舒芬太尼和三唑仑的组合，其中在所述给药后的特定时间，被给药舒芬太尼/三唑仑片剂的受试者的累积RASS镇静评分显著低于被给药安慰剂片剂的受试者的累积RASS镇静评分。
2.权利要求1的生物粘附片剂，其中所述片剂具有约2mg至约10mg的质量或者约2mcl至约10mcl的体积。
3.权利要求1或者2的生物粘附片剂，其中所述片剂具有约0.7mm至约1.0mm或者约
0.75mm至约0.95mm的厚度。
4.权利要求1至3中任一项的生物粘附片剂，其中所述片剂具有约2.5mm至约4.0mm或者约3.0mm至约3.5mm的直径。
5.权利要求1至4中任一项的生物粘附片剂，其中所述片剂包含约4mcg至约50mcg的舒芬太尼。
6.权利要求1至4中任一项的生物粘附片剂，其中所述片剂包含约10mcg至约20mcg的舒芬太尼。
7.权利要求1至6中任一项的生物粘附片剂，其中所述片剂包含约100mcg至约500mcg的三唑仑。
8.权利要求1至6中任一项的生物粘附片剂，其中所述片剂包含约150mcg至约300mcg的三唑仑。
9.权利要求1至8中任一项的生物粘附片剂，其中所述口腔透粘膜给药为舌下给药。
10.权利要求1至9中任一项的生物粘附片剂，其中所述片剂对猪粘膜基底显示出约
2
0.03至0.18N/cm 的粘附力。
11.权利要求1至10中任一项的生物粘附片剂，其中所述片剂不包含与载体粒子表面粘附的药物微粒的有序混合物，其中所述载体粒子基本上大于药物微粒。
12.单剂量施药器(SDA)，包含权利要求1至11中任一项的生物粘附片剂。
13.权利要求1至11中任一项的生物粘附片剂，用于在诊断性或者治疗性医学操作或者牙科操作的过程中使受试者操作镇静、抗焦虑和镇痛。
14.手持式分配装置，用于将权利要求1-11中任一项的片剂放置在受试者的舌下间隙。
15.权利要求1至11中任一项的片剂在制备用于在诊断性或者治疗性医学操作或者牙科操作的过程中使受试者操作镇静、抗焦虑和镇痛的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中在所述给药后的特定时间，被给药舒芬太尼/三唑仑片剂的受试者的累积RASS镇静评分显著低于被给药安慰剂片剂的受试者的累积RASS镇静评分。
17.权利要求15的用途，其中在所述给药之后的30分钟镇静明显起效。
18.权利要求15的用途，其中在所述给药后的特定时间，被给药舒芬太尼/三唑仑片剂的受试者的累积NRS焦虑评分明显比被给药安慰剂片剂的受试者的累积NRS焦虑评分低。
19.权利要求15的用途，其中在所述给药之后的15分钟抗焦虑明显起效。
20.权利要求15的用途，其中从所述给药后的2小时或者少于2小时开始，所有患者具有大于或者等于8的改良的Aldrete评分。
21.权利要求15的用途，其中在所述给药之后镇静的持续时间为4小时或者少于4小时。
22.包含权利要求1至11中任一项的生物粘附片剂的单剂量施药器(SDA)的用途，其中将所述SDA包装在包含除氧剂的初级包装内。
在操作环境中用于轻度镇静、抗焦虑和镇痛的组合物和方
法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2010年10月16日提交的美国申请12/580,930的优先权。
技术领域
[0003] 本发明提供在诊断性或者治疗性医学操作或者牙科操作的过程中或者在诱导全身麻醉之前，有效地使受试者镇静并为受试者提供抗焦虑和镇痛的组合物、方法和系统。所述组合物、方法和系统是基于镇痛药物诸如舒芬太尼(sufentanil)与通常用于治疗焦虑
症的药物例如苯并二氮杂 类药物诸如三唑仑(triazolam)的组合，其通过口腔透粘膜途
径以单一、小体积固体剂型(例如片剂)形式递送。
症的药物例如苯并二氮杂 类药物诸如三唑仑(triazolam)的组合，其通过口腔透粘膜途
径以单一、小体积固体剂型(例如片剂)形式递送。
背景技术
[0004] 目前，用于在诊断性或者治疗性医学操作或者牙科操作的过程中处置患者的标准方案通常是有缺陷的。患者在所述操作之前和在所述操作过程中通常是非常焦虑的且通常
根本不接受药物或者处置限于给药局部麻醉药。用于操作镇静(procedural sedation)、抗焦虑和镇痛所选择的处置在易于给药、起效、功效和安全性方面具有明确的限制。其它原因包括给药途径、制剂和剂量也加重了这些限制性。
根本不接受药物或者处置限于给药局部麻醉药。用于操作镇静(procedural sedation)、抗焦虑和镇痛所选择的处置在易于给药、起效、功效和安全性方面具有明确的限制。其它原因包括给药途径、制剂和剂量也加重了这些限制性。
[0005] 每类药物都具有益处和危险。一些药物为口服给药的，而许多药物为静脉内注射(IV)给药的。一些药物起效慢，而其它药物显示出药物相互作用，甚至有些其它药物还具有副作用。老年患者和儿童相对于成年患者通常需要较低的剂量，并且儿童在给药过程中会
经历明显的畏惧和不舒服。
经历明显的畏惧和不舒服。
[0006] 可重复的和有效的药物递送技术是活跃的研究领域。相对于常规剂型，口腔透粘膜药物递送系统提供了许多优势，包括更舒适和更方便的给药；更快速的起效；改善的功
效；减少的副作用和改善的患者接受性。这尤其与操作镇静、抗焦虑和镇痛有关。
效；减少的副作用和改善的患者接受性。这尤其与操作镇静、抗焦虑和镇痛有关。
[0007] 阿片样物质是强效的镇静剂和镇痛剂，用来治疗中度至重度急性和慢性疼痛。阿片样物质由于提供抗焦虑和镇痛而也可用于操作镇静。然而，如果使用不当，阿片样物质会具有呼吸抑制作用并会经受高滥用潜力。当阿片样物质通过静脉内或者透粘膜给药时，具
有相对快的起效。
有相对快的起效。
[0008] 苯并二氮杂 类是强效的抗焦虑剂和遗忘剂(amnestic agent)，然而，经口服途径给药时，它们会具有延迟的和不规则的起效以及延迟的术后恢复(Viitanen et
al.,1999)。苯并二氮杂 类或者大多数镇静剂没有直接的镇痛作用。因此，由静脉内插管
或者其它操作引起的处置不足性疼痛会导致焦虑和烦躁。使用抗焦虑药物的常见副作用包
括口干、疲劳、头晕和头痛。也会产生更严重的副作用诸如记忆丧失、身体动作不协调、意识模糊和心跳不规律。
al.,1999)。苯并二氮杂 类或者大多数镇静剂没有直接的镇痛作用。因此，由静脉内插管
或者其它操作引起的处置不足性疼痛会导致焦虑和烦躁。使用抗焦虑药物的常见副作用包
括口干、疲劳、头晕和头痛。也会产生更严重的副作用诸如记忆丧失、身体动作不协调、意识模糊和心跳不规律。
[0009] Greenblatt D.J,et al.,N Engl J Med.1991Jun 13;324(24):1691-8证明，根据其中26名健康的年轻受试者(平均年龄30岁)和21名健康的老年受试者(平均年龄69
岁)接受125mcg和250mcg三唑仑的研究，与接受相同剂量的年轻人相比，接受诸如三唑仑
的苯并二氮杂 类对健康老年人造成更大程度的镇静和更大的心理运动能力损伤。根据该
研究结果，作者建议用于老年人的三唑仑剂量应该平均减少百分之五十。
岁)接受125mcg和250mcg三唑仑的研究，与接受相同剂量的年轻人相比，接受诸如三唑仑
的苯并二氮杂 类对健康老年人造成更大程度的镇静和更大的心理运动能力损伤。根据该
研究结果，作者建议用于老年人的三唑仑剂量应该平均减少百分之五十。
[0010] 尝试了在许多临床环境中采用许多干预方案来进行操作镇静，所述干预方案通常包括经静脉内、口服片剂、口服液或者透粘膜给药来使用苯并二氮杂 类和/或者阿片样
物质。这些方法在起效时间、持续时间、使用的容易性、镇静水平、安全性和副作用方面取得了不同程度的成功。
物质。这些方法在起效时间、持续时间、使用的容易性、镇静水平、安全性和副作用方面取得了不同程度的成功。
[0011] 当静脉内途径不可用时，经常将口服或者鼻内给予诸如咪达唑仑的苯并二氮杂类或者鼻内给予诸如舒芬太尼的阿片样物质用于操作镇静(Karl et al.,Anesthes
iology;1992;76:209-215)。在采用单一药物用于操作镇静以及抗焦虑和镇痛方面存在
缺陷。苯并二氮杂 类或者大多数镇静剂没有直接的镇痛效果，并且单独采用阿片样物
质来提供操作镇静和镇痛能够导致呼吸抑制的发作以及术后恶心和呕吐(Friesen and
Lockhart,Anesthesiology，1992;76:46-51;Karl et al.,1992)。
iology;1992;76:209-215)。在采用单一药物用于操作镇静以及抗焦虑和镇痛方面存在
缺陷。苯并二氮杂 类或者大多数镇静剂没有直接的镇痛效果，并且单独采用阿片样物
质来提供操作镇静和镇痛能够导致呼吸抑制的发作以及术后恶心和呕吐(Friesen and
Lockhart,Anesthesiology，1992;76:46-51;Karl et al.,1992)。
发明内容
[0013] 本发明提供了用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的口腔透粘膜组合物和方法，其基于给药包含舒芬太尼和三唑仑的组合的单一固体片剂，其中在向警觉、清醒的受试者口腔透
粘膜给药后，所述受试者得到镇静且受试者的程序前焦虑水平得到降低。
粘膜给药后，所述受试者得到镇静且受试者的程序前焦虑水平得到降低。
[0015] 所述片剂具有约0.7mm至约1.0mm或者约0.75mm至约0.95mm的厚度且具有约2.5mm至约4.0mm或者约3.0mm至约3.5mm的直径。
[0016] 所述片剂包含约4mcg至约50mcg的舒芬太尼或者约10mcg至约20mcg的舒芬太尼与约100mcg至约500mcg的三唑仑或者约150mcg至约300mcg的三唑仑的组合。
[0017] 所述片剂包含基本均匀的组合物且可通过舌下或者含服途径给药。
[0018] 本发明还提供了包含所述生物粘附片剂的单剂量施药器(SDA)，以及在诊断性或者治疗性医学操作或者牙科操作的过程中通过给药所述生物粘附片剂使受试者操作镇静、
抗焦虑和镇痛的方法医学操作或者牙科操作。
抗焦虑和镇痛的方法医学操作或者牙科操作。
[0019] 所述方法包括在医学操作或者牙科操作之前向受试者给药本申请所述的舒芬太尼/三唑仑片剂，其中在给药后，相比于给药安慰剂片剂的受试者，给药舒芬太尼/三唑仑
片剂的受试者的累积RASS镇静评分和累积NRS焦虑评分显著较低。
附图说明
片剂的受试者的累积RASS镇静评分和累积NRS焦虑评分显著较低。
附图说明
[0020] 图1A和1B为示例性的单剂量施药器的示意图。
[0021] 图2A-C图解说明一种类型的单剂量施药器及其在对受试者递送剂型中的应用。
[0022] 图3A-F图解说明六个另外的单剂量施药器。
[0023] 图4A-C图解说明另外的单剂量施药器和多剂量施药器实施方案。
[0024] 图5A-B图解说明使用单剂量施药器的一个实施方案的两个阶段。
[0025] 图6A-D为单剂量施药器(SDA)的另外实例的示意图。
[0026] 图7A-B为SDA的另一可选择的实施方案的图解，该SDA具有销锁167、罩盖29和阀门33，在将片剂从所述SDA注入之前，必须除去所述销锁167，并且当将SDA伸入受试者
的口中时，所述罩盖29和阀门33用来保护片剂以免唾液侵入。
的口中时，所述罩盖29和阀门33用来保护片剂以免唾液侵入。
[0027] 图8为在4小时研究过程中，在舌下给药F0315(包含15mcg的舒芬太尼和200mcg的三唑仑以及赋形剂的片剂)或者安慰剂(只包含赋形剂的片剂)后，Richmond躁动镇静
总评分(Summed Richmond Agitation Sedation Scores,SRS)的最小二乘法(LS)平均值
对时间的图示(p<0.001)。RASS评分等级在例如Sessler,et al.,American Journal of
Respiratory and Critical Care Medicine Vol166.pp.1338-1344,(2002)的文献中描述。
总评分(Summed Richmond Agitation Sedation Scores,SRS)的最小二乘法(LS)平均值
对时间的图示(p<0.001)。RASS评分等级在例如Sessler,et al.,American Journal of
Respiratory and Critical Care Medicine Vol166.pp.1338-1344,(2002)的文献中描述。
[0028] 图9为在4小时研究过程中，在舌下给药F0315(包含15mcg的舒芬太尼和200mcg的三唑仑以及赋形剂的片剂)或者安慰剂(只包含赋形剂的片剂)后，操作焦虑总评分
(Summed Procedural Anxiety Score(SANX);NRS评分等级)的最小二乘法(LS)平均值对
时间(p=0.004)的图示。
(Summed Procedural Anxiety Score(SANX);NRS评分等级)的最小二乘法(LS)平均值对
时间(p=0.004)的图示。
[0029] 图10为在4小时研究过程中，在舌下给药F0315(包含15mcg的舒芬太尼和200mcg的三唑仑以及赋形剂的片剂)或者安慰剂(只包含赋形剂的片剂)后，疼痛总强度(Summed
Pain Intensity(SPI);NRS评分等级)的最小二乘法(LS)平均值对时间(p=0.09)的图示。
Pain Intensity(SPI);NRS评分等级)的最小二乘法(LS)平均值对时间(p=0.09)的图示。
具体实施方式
[0030] 本发明提供了用于口腔透粘膜递送的基于配制在单一剂型中的阿片样物质和苯并二氮杂 类的组合的组合物、方法、系统和试剂盒。所述剂型用于操作镇静、抗焦虑和镇痛。
[0031] 本发明提供了新的制剂，其中通过口腔粘膜递送在口腔透粘膜(例如舌下)剂型或者片剂中的大多数活性药物。该剂型包含产生治疗作用以及可预见且安全的药物动力学
分布的药物的组合，并且使用或者不使用装置递送所述剂型。
分布的药物的组合，并且使用或者不使用装置递送所述剂型。
[0032] 这在操作环境中，特别是在不能安全有效地给予标准麻醉的非医院环境中是重要的。这在住院环境和门诊环境中也是重要的，因为此时不易进行的静脉内方式(由于静脉
脆弱、肥胖、儿童患者等)需要在静脉内插管之前实施非侵入式途径或者需要用非侵入式
途径代替静脉内插管来减轻患者的焦虑和/或者疼痛。
脆弱、肥胖、儿童患者等)需要在静脉内插管之前实施非侵入式途径或者需要用非侵入式
途径代替静脉内插管来减轻患者的焦虑和/或者疼痛。
[0033] 在一个实施方案中，本发明提供了组合制剂，其由例如三唑仑或者咪达唑仑的苯并二氮杂 类和例如舒芬太尼或者芬太尼(fentanyl)的阿片样物质组成。
[0034] 下列公开描述了用于实施本发明的组合物、方法、系统和试剂盒。本发明不限于本申请所述的具体制剂和方法或者医疗条件，这是由于所述制剂和方法或者医疗条件当然会发生变化。还应当理解，本申请所用的术语学仅为了描述具体实施方案的目的，而不是要限制本发明的范围。
[0035] 必须注意到，在本申请和所附的权利要求中，单数形式包括其复数含义，除非上下文有明确的相反指示。因此，例如，当提到“药物制剂”时，其包括多个这样的制剂，并且当提到“药物递送装置”时，其包括多个系统，所述系统包含药物制剂和用于容纳、贮存和递送这样的制剂的装置。
[0036] 除非另有定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。但在本发明的实施或者试验中能够使用任何类似于或者
等同于本申请所述的方法、装置和材料的任何方法、装置和材料，现将描述优选的方法、装置和材料。
等同于本申请所述的方法、装置和材料的任何方法、装置和材料，现将描述优选的方法、装置和材料。
[0037] 定义
[0038] 在本申请中术语“活性剂”或者“活性的”可与术语“药物”互换使用，并且在本申请中其是指任何治疗活性剂。
[0039] 如本申请所用的，当药物制剂被描述为“粘附”于诸如粘膜的表面时，其是指该制剂与所述表面接触并在没有施加外力的情况下保留在所述表面上。粘着不暗指任何具体程度的粘附(sticking)或者粘结(bonding)，也不是指任何程度的持久性。
[0040] 本申请所用的术语“镇痛剂”是指用来减轻疼痛(实现镇痛)的众多药物中的任意一种。
[0041] 本申请所用的术语“AUC”是指在药物的血浆浓度对时间的图中“曲线下的面积”。通常给出零至无限长时间间隔内的AUC，然而，很明显对于患者不能将血浆药物浓度测定
“至无限”，因此使用数学方面从有限数目的浓度测量来估算AUC。
“至无限”，因此使用数学方面从有限数目的浓度测量来估算AUC。
[0042] 本申请所用的术语“AUC0-无限”是指AUC(从零至无限)并表示被身体吸收的药物总量，而不考虑吸收速率。将透粘膜剂型的AUC与静脉内给药的相同药物的AUC相比较，作
为测量生物利用度的基础。
为测量生物利用度的基础。
[0043] 本申请中术语“AUC0-最后”是指AUC(从零至最后一次测量)。
[0044] 本申请中术语“相对AUC0-最后”是指被测物质通过预期途径递送之后的AUC0-最后与相同药物在静脉内给药(舒芬太尼)或者口服给药(三唑仑)之后的AUC0-最后的比值。
[0045] 本申请就镇静所使用的术语“AUC总”是指Richmond躁动镇静评分(RASS)的结果对时间的图中的“曲线下的面积”，外推至无限，所述时间为从药物剂型给药后(时间0)至RASS分析的最后时间点之间的时间段。
[0047] 本申请所用的术语“生物粘附”是指剂型与生物表面例如粘膜的粘附过程。
[0048] 本申请所用的术语“生物利用度”或者“F”是指“百分比生物利用度”，表示与静脉内给药的相同药物相比，从被测物质吸收的药物的分数。由被测物质经预期途径递送后的AUC∞与相同药物在静脉内给药后的AUC∞的比值来计算生物利用度。由以下公式来计算：生物利用度(%)＝AUC∞(被测物质)/AUC∞(静脉内途径/物质)。
[0049] 本申请所用的术语“同类物(congener)”是指共同化学结构的多种变体或者构型中的一种。
[0050] “受控的药物递送”是指药物以受控的方式从给定的剂型中释放或者给药，以在体内实现期望的药物动力学分布。“受控的药物”、“药理学活性剂”、“治疗剂”等方面在本申请中可交换使用并且通常是指改变动物生理学的任何物质。包含本发明制剂的剂型可用于递送可通过口腔透粘膜递送来给药的任何药物，这是一种能够操纵制剂和/或者剂型以建立
期望的药物释放动力学的能力。
期望的药物释放动力学的能力。
[0051] 在本申请中术语“崩解”可与“溶蚀(erosion)”互换使用，其是指剂型分解的物理过程，并且涉及剂型独自的物理完整性。这能够以多种不同的方式发生。
[0052] 本申请所用的术语“制剂”或者“药物制剂”或者“剂型”是指含有用于递送至受试者的至少一种治疗剂或者药物的组合物。剂型包含给定的“制剂”或者“药物制剂”并可按锭剂、丸剂、片剂、胶囊、膜剂(membrane)、条剂(strip)、液体剂、贴剂、薄膜剂、凝胶剂、喷雾剂或者其它形式对患者给药。
[0053] 术语“药物(drug)”、“药品(medication)”、“药理活性剂”、“治疗剂”等在本申请中可互换使用，并且通常指改变动物生理学的任何物质。包含本发明制剂的剂型可用于递送可通过口腔透粘膜途径给药的任何药物。本申请就本发明制剂所用的术语“药物”是指
能够通过口腔透粘膜途径有效给药的任何“药物”、“活性剂”、“活性物”、“药品”或者“治疗活性剂”。应当理解，“药物”或者制剂可包括一种以上的治疗剂，其中示例性的治疗剂组合包括阿片样类似物与通常用于治疗焦虑的药物的组合，所述阿片样类似物诸如舒芬太尼、
芬太尼、阿芬太尼(alfentanil)、洛芬太尼(lofentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、曲芬太尼(trefentanil)或者米芬太尼(mirfentanil)。
能够通过口腔透粘膜途径有效给药的任何“药物”、“活性剂”、“活性物”、“药品”或者“治疗活性剂”。应当理解，“药物”或者制剂可包括一种以上的治疗剂，其中示例性的治疗剂组合包括阿片样类似物与通常用于治疗焦虑的药物的组合，所述阿片样类似物诸如舒芬太尼、
芬太尼、阿芬太尼(alfentanil)、洛芬太尼(lofentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、曲芬太尼(trefentanil)或者米芬太尼(mirfentanil)。
[0054] 本申请所用的术语“药物剂型”或者“剂型”可与术语“片剂”交互使用。
[0055] 本申请所用的措辞“粘膜粘附”是指与被粘液覆盖的粘膜诸如口腔中粘膜粘附。在本申请中术语“粘膜粘附”可与术语“生物粘附”互换使用。
[0056] 术语“粘膜”通常是指体内任何粘液包被的生物膜。因此，尤其包括口腔粘膜吸收，即面颊、舌下、齿龈和上颚吸收。
[0057] 本申请所用的术语“操作镇静、抗焦虑和镇痛”是指通过对受试者或者患者给予一种或者多种药物，在其诊断性或者治疗性操作期间或者诱导全身麻醉之前产生一种或者多种放松、欲睡的状态和疼痛减轻的状态。
[0058] 本申请所用的术语“操作镇静”是指在诊断性或者治疗性操作期间或者诱导全身麻醉之前产生清醒或者不清醒镇静的状态。镇静可以是清醒的或者不清醒的，其取决于所
递送的药物的剂量以及患者或者受试者的年龄和体重。清醒的镇静不会将呼吸、心脏或者
反射功能改变至需要外部支持这些生命功能的水平。不清醒的镇静是受控的麻醉状态，以
保护性神经反射包括自主呼吸能力和对命令的反应能力的部分或者完全丧失为特征。
递送的药物的剂量以及患者或者受试者的年龄和体重。清醒的镇静不会将呼吸、心脏或者
反射功能改变至需要外部支持这些生命功能的水平。不清醒的镇静是受控的麻醉状态，以
保护性神经反射包括自主呼吸能力和对命令的反应能力的部分或者完全丧失为特征。
[0059] 本申请所用的术语“镇静”采用许多测试来评估，一个实例为Richmond躁动镇静评分(RASS)。如果受试者的RASS分数在给定时间点小于0，那么该受试者被认为在那个时
刻是“镇静的”(Sessler,et al.,American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 166.pp.1338-1344,(2002)。
刻是“镇静的”(Sessler,et al.,American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 166.pp.1338-1344,(2002)。
[0060] 本申请所用的术语“轻度镇静”是指受试者的RASS分数给定时间点为-1或者-2。术语“轻度镇静”可与根据保健组织鉴定联合委员会(Joint Commission on the
Accreditation of Health Care Organizations,JCAHO)的术语“水平1最小镇静”交互使
用。
Accreditation of Health Care Organizations,JCAHO)的术语“水平1最小镇静”交互使
用。
[0061] 本申请所用的术语“抗焦虑”是指降低或者消除焦虑。焦虑为一种恐惧、害怕和担心的复合情绪，其通常伴有肺、心脏和其它身体感觉。其为可对应激物产生自限性生理学应答的常见病症，或者其可持续出现且使人衰弱的情绪。
[0062] 本申请所用的术语“镇痛”是指降低或者消除痛觉而不失去知觉。
[0063] 术语“受试者”包括任何受试者，通常为哺乳动物(例如人、犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、有蹄哺乳动物等)、成年人或者儿童，其中期望治疗病症。在本申请中，术语“受试者”和术语“患者”可以互换使用。
[0064] 术语“口腔透粘膜剂型”是指包含本申请所述的药物制剂的剂型。该剂型用来经由口腔粘膜向循环系统递送药物活性物质，并且其通常为“舌下剂型”或者“含服剂型”(例如通过舌下或者含服途径给药的片剂)，但在某些情况下，可以采用其它口腔透粘膜途径。该剂型使药物活性物质递送穿过口腔粘膜，并且能够通过控制制剂实现药物活性物质的定时释放。所述剂型包含药用赋形剂，并且包含该剂型的药物制剂既不会起泡，它们也不包含粘附于载体粒子表面上的药物微粒的基本上无水的有序混合物(其中所述载体粒子基本上
大于药物微粒)。所述制剂不为固体溶液且所述药剂和溶解剂以不产生分子混合物的方式
混合。
大于药物微粒)。所述制剂不为固体溶液且所述药剂和溶解剂以不产生分子混合物的方式
混合。
[0065] 本申请所用的术语“口腔透粘膜药物递送”是指这样的剂型，其中药物递送基本上经由口腔透粘膜途径发生，而不是经由吞咽然后通过胃肠道(GI)吸收的方式。所述制剂和药物剂型被设计为提供这样的药物溶出速率和剂型溶蚀速率，所述溶出速率和剂型溶蚀速
率实现经口腔粘膜(通常通过在舌下腔中放置所述剂型)的最大递送。
率实现经口腔粘膜(通常通过在舌下腔中放置所述剂型)的最大递送。
[0066] 本申请所用的术语“小体积药物剂型”或者“小体积剂型”是指具有约1至约8mg、约2至约10mg、约3至约15mg、约4至约20mg或者约5至约25mg的质量的小体积剂型。所述“剂型”通常为具有生物粘附特性的片剂，并且一经与水溶液接触即可以形成水凝胶。可TM
以将所述“小体积药物剂型”或者“小体积剂型”称为“NanoTab ”。
以将所述“小体积药物剂型”或者“小体积剂型”称为“NanoTab ”。
[0067] 本申请所用的“舌下”字面意思是“舌的下面”，并且指将物质按以下方式经口给药的方法，所述方式使得所述物质迅速地经舌下的血管吸收，而不是经消化道吸收。吸收通过高度血管化的舌下粘膜发生并使得物质更直接地进入血液循环，从而提供不受胃肠影响的直接的全身给药。
[0068] 术语“治疗有效量”是指有效促进期望的治疗效果(如减轻疼痛)的治疗剂的量或者治疗剂的递送速率(如随时间的量)。精确的期望治疗效果(如疼痛减轻的程度以及
被减轻的疼痛的来源等)会根据待治疗的病症、受试者的耐受性、待给药的药物和/或者药
物制剂(如治疗剂(药物)的效力、制剂中药物的浓度等)以及本领域普通技术人员理解
的多种其它因素而变化。
被减轻的疼痛的来源等)会根据待治疗的病症、受试者的耐受性、待给药的药物和/或者药
物制剂(如治疗剂(药物)的效力、制剂中药物的浓度等)以及本领域普通技术人员理解
的多种其它因素而变化。
[0069] 本申请所用的术语“Tmax”是指观察到的最大血浆浓度的时间点。
[0070] 本申请所用的术语“Cmax”是指药物给药之后观察到的最大血浆浓度。
[0071] 本申请所定义的术语“最终半衰期”或者“t1/2[h]”按ln(2)/λz来计算(定义为通过时间对浓度log值的曲线的线性回归来估算的一阶最终速率常数)并也在重复剂量研究中的最后给药之后测定。
[0072] 本申请所用的关于镇静的术语“T起效”是指观察到的“起效时间”，并对于不包括安慰剂对照组的研究，“T起效”表示RASS分数首次达到比基线小至少一个点的水平所需要的时间。可选择地，“T起效”定义为使用药物治疗的组的镇静评分首次与安慰剂治疗组的镇静评分在统计学上区分的首次时间(定义为p<0.05)。
[0073] 本申请就在操作环境中的镇静所使用的术语“快速起效”是指在给药包含阿片样物质/苯并二氮杂 类的组合的片剂后，镇静起效(T起效)出现在约10分钟至约60分钟、
约5分钟至约45分钟、约8分钟至约30分钟、约5分钟至约20分钟、约5分钟至约15分
钟或者约10至约12分钟内。
约5分钟至约45分钟、约8分钟至约30分钟、约5分钟至约20分钟、约5分钟至约15分
钟或者约10至约12分钟内。
[0074] 本申请就抗焦虑所使用的术语“T起效”涉及观察到的“起效时间”，其使用11-点数字评分(NRS)，其中0=不焦虑且10=最坏可能的焦虑，且对于不包括安慰剂对照组的研究，“T起效”表示焦虑评分首次由基线降低1个点所需要的时间。可选择地，将“T起效”定义为将药物处置组的焦虑评分与安慰剂处置组的焦虑评分在统计学上区分的首次时间(定义为
p<0.05)。
p<0.05)。
[0075] 本申请就在操作环境中的抗焦虑所使用的术语“快速起效”是指在给药包含阿片样物质/苯并二氮杂 类的组合的片剂后，焦虑减轻的起效出现在约5分钟至约45分钟、
约8分钟至约30分钟、约5分钟至约20分钟、约5分钟至约15分钟或者约10至约12分
钟。
约8分钟至约30分钟、约5分钟至约20分钟、约5分钟至约15分钟或者约10至约12分
钟。
[0076] 示例性实施方案的描述
[0077] 明确需要开发用于在门诊环境(该情况下气道复苏技能薄弱)中进行的小操作过程中减轻患者疼痛和焦虑的安全、非侵入性的快速起效的药物处置方法。本发明涉及用于
门诊环境中的操作镇静、抗焦虑和镇痛的组合物、方法、系统和试剂盒。
门诊环境中的操作镇静、抗焦虑和镇痛的组合物、方法、系统和试剂盒。
[0078] 本发明涉及包含有效用于例如在治疗操作之前或者在诱导全身麻醉之前在操作环境中诱导镇静、抗焦虑和镇痛的制剂的小型口腔透粘膜剂型(片剂)。该剂型包含通常用
来治疗焦虑的药物(例如诸如三唑仑的苯并二氮杂 类药物)与诸如舒芬太尼的阿片类镇
痛药物的组合，其以单一剂型经口腔透粘膜途径递送。
来治疗焦虑的药物(例如诸如三唑仑的苯并二氮杂 类药物)与诸如舒芬太尼的阿片类镇
痛药物的组合，其以单一剂型经口腔透粘膜途径递送。
[0079] 在一个示例性应用中，本发明在临床、医务室和医院环境中能够用于代替口服或者静脉内药物以实现操作镇静、抗焦虑和镇痛。这对于诸如儿童患者、肥胖患者、具有脆弱静脉的老年患者、经历了化疗的癌症患者等人群特别重要。
[0080] 苯并二氮杂 类
[0081] 苯并二氮杂 类为减轻焦虑的药物，其被推测作用于边缘系统(大脑深部参与初级情绪应答的区域)。示例性的苯并二氮杂 类药物包括但不限于三唑仑、咪达唑仑、替马
西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、地西泮和劳拉西泮，并且通常为口服的。
西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、地西泮和劳拉西泮，并且通常为口服的。
[0082] 口服的苯并二氮杂 类相当快地发挥作用(1-2小时之内)，具有有限的副作用，其包括激动、恶化的焦虑、意识紊乱、记忆受损、缺乏协调性、语言障碍及其它。
[0083] 某些患者，特别是具有酒精或者药物依赖性问题的患者会变得依赖于苯并二氮杂类的慢性使用，然而，用于例如操作镇静的非常短期的急性使用苯并二氮杂 类未显示
出会导致身体依赖性和成瘾性。操作前采用舌下途径来递送苯并二氮杂 类会产生有效的
镇静，这由以下引用的研究所证实。
出会导致身体依赖性和成瘾性。操作前采用舌下途径来递送苯并二氮杂 类会产生有效的
镇静，这由以下引用的研究所证实。
[0084] 三唑仑
[0085] 三唑仑或者8-氯-6-(邻氯苯基)-1-甲基-4H-s-三唑并[4,3-α][1,4]苯并二氮杂 的分子量为343并且以商品名 和 在市场上销售。
三唑仑为苯并二氮杂 衍生物，通常仅用作镇静剂来治疗失眠。口服给药的三唑仑的血浆
半衰期为1.5-5.5小时，在临床使用的苯并二氮杂 类中是最短的。与年轻的成人相比，对
于老年人来说，三唑仑的药物代谢动力学研究显示Cmax提高50％，但是Tmax(0.9小时)没有改变。在老年人体内三唑仑的清除率比年轻的成人低大约40％。三唑仑目前被批准用于
短期治疗失眠(通常7-10天)。三唑仑可作为口服片剂获得，其有两个剂量强度：0.125mg
和0.250mg。0.2mg舌下给药的三唑仑片剂由丹麦的Dumex Ltd.以 在市场
上销售，但是现在其已不再市售了。尽管口服的三唑仑经常用作失眠患者的睡眠助剂，但也有研究显示这种药物成功用于程序焦虑。将口服给药与舌下给药相比较，舌下途径给药的
三唑仑的药物代谢动力学显示出高出28%的生物利用度和高出20%的血浆峰值。通过给药
氟马西尼将三唑仑的作用逆转。三唑仑代谢的最初步骤为由细胞色素P450 3A(CYP 3A)催
化的羟基化。
三唑仑为苯并二氮杂 衍生物，通常仅用作镇静剂来治疗失眠。口服给药的三唑仑的血浆
半衰期为1.5-5.5小时，在临床使用的苯并二氮杂 类中是最短的。与年轻的成人相比，对
于老年人来说，三唑仑的药物代谢动力学研究显示Cmax提高50％，但是Tmax(0.9小时)没有改变。在老年人体内三唑仑的清除率比年轻的成人低大约40％。三唑仑目前被批准用于
短期治疗失眠(通常7-10天)。三唑仑可作为口服片剂获得，其有两个剂量强度：0.125mg
和0.250mg。0.2mg舌下给药的三唑仑片剂由丹麦的Dumex Ltd.以 在市场
上销售，但是现在其已不再市售了。尽管口服的三唑仑经常用作失眠患者的睡眠助剂，但也有研究显示这种药物成功用于程序焦虑。将口服给药与舌下给药相比较，舌下途径给药的
三唑仑的药物代谢动力学显示出高出28%的生物利用度和高出20%的血浆峰值。通过给药
氟马西尼将三唑仑的作用逆转。三唑仑代谢的最初步骤为由细胞色素P450 3A(CYP 3A)催
化的羟基化。
[0086] 三唑仑的舌下给药已被描述为在许多情况下有效用于术前镇静：(1)与口服三唑仑和安慰剂相比，在对牙科门诊患者实施口腔外科手术前60分钟，将250mcg三唑仑舌下给
药用于术前镇静，会导致在手术进行中的15分钟内的焦虑和疼痛明显减少。由于苯并二氮
杂 类已被证明不具有直接的镇痛作用，因此所观察到的疼痛减少可能是间接作用。将口
服给药与舌下给药相比较，舌下途径给药的三唑仑的药物代谢动力学显现出高出28%的生
物利用度和更高的血浆峰值。片剂的效量(size)为325mg对乙酰氨基酚并在90秒内溶
解。口服和舌下给药的舒芬太尼的Tmax为大约90分钟。(Berthold C W，et al.,Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod;1997;84(2):119-24)；(2)在年龄为6至9岁的
9名健康儿童中评价三唑仑的PK，他们在牙科治疗之前接受口服的三唑仑(0.025mg/kg，在
Kool-Aid中悬浮)。血浆浓度的峰值为8.5+/-3.0ng/mL(平均值+/-SD)。到达血浆浓度的峰
值的时间为74+/-25分钟。从镇静中恢复需要180至240分钟(Karl H.W，et al.,Journal
Clinical Psychopharmacology;1997;17(3):169-172)；(3)在双盲研究中，在计划于局部
麻醉下进行眼科手术的100名61-70岁的老年患者中，将200mcg舌下给药的三唑仑片剂
的临床效果与10mg地西泮片剂的临床效果进行了比较。三唑仑给药后至少45分钟开始
手术。作者总结出，舌下给予200mcg的三唑仑后60-90分钟镇静开始发展，200mcg舌下
给药的三唑仑产生了比10mg口服地西泮更深度的镇静。(Kontinen V，et al.,Canadian
Journal of Anesthesia,Vol 40,829-834,1993)；(4)评价了通过口服和舌下途径给药后
三唑仑的相对和绝对生物利用度。在舌下处置中，吸收入静脉内的部分比口服处置高20%(p＝0.0128)；处置之间的最大的不同是在最初的2小时内，如由0至2小时的曲线下面积所
示(p＜0.05)，其描述了在12名男性中，在给予市售的口服片剂(250mcg Halcion)和含有
静脉内比较器的舌下给药的原型圆片(prototype wafer)后，评价三唑仑的相对和绝对生
物利用度。在舌下处置中，吸收入静脉内的部分比口服处置高20%(p＝0.0128)；在最初的
2小时内，处置之间的差异最大，如0至2小时的曲线下面积所示(p＜0.05)。舌下给药的
三唑仑的Tmax为约1.19小时(71.4分钟)(Kroboth PD et al.,J Clin Psychopharmacol
;1995;15(4):259-62)；(5)八名健康的成年志愿者以随机的顺序在两个时刻通过舌下和口
服途径接受了500mcg的三唑仑市售片剂。舌下给药后的三唑仑显示出的生物利用度比相
同剂量的口服给药的生物利用度平均高出28%。对于舌下给药，曲线下的平均总面积明显大于口服给药的线下的平均总面积(28.9对22.6ng-hr/mL，p＜0.025)。舌下给药后的血浆
浓度峰值也高于口服给药后的血浆浓度峰值(4.7对3.9ng/mL，p＜0.1)。对于给药后三唑
仑的消除半衰期(4.1对3.7hr)和到达浓度峰值的时间(1.22对1.25hr)，舌下和口服给药
之间没有发现明显差异。(Scavone JM,et al.,J Clin Pharmacol;1986;26:208-10)；(6)
对在儿童中舌下给予三唑仑的药物动力学的研究，其中九名健康的儿童(64-98个月大)在
牙科治疗之前接受了250mcg或者375mcg的舌下给药的三唑仑，表明Cmax为4.9+/-2.0ng/
mL(平均值+/-SD)，在4.0-8.2ng/ml的范围内，Tmax为75+/-32分钟，在30-120分钟范围
内，且消除半衰期为91+/-32分钟，在51-140分钟范围内。舌下给予片剂的溶解平均为4
分钟(Tweedy et al.,J Clin Psychopharmacol.2001,21(3):268-72)；(7)牙科文献的综
述表明，用于产生镇静的口服和舌下给药的剂量范围为250-500mcg，并且当在操作之前的
30-45分钟给药该药物时是有效的。在一项10名健康的成年志愿者(18-40岁)接受舌下
给药的三唑仑(250mcg的Halcion)，随后在60分钟(500mcg)和90分钟(250mcg)后接受
另外的剂量的研究中，Cmax大于最后一次给药后90分钟的Cmax，因此没有测定。给药后片剂在2-3分钟内溶解。(Jackson D,et al.,JournalClinical Psychopharmacology;2006;26
(l):4-8)。
药用于术前镇静，会导致在手术进行中的15分钟内的焦虑和疼痛明显减少。由于苯并二氮
杂 类已被证明不具有直接的镇痛作用，因此所观察到的疼痛减少可能是间接作用。将口
服给药与舌下给药相比较，舌下途径给药的三唑仑的药物代谢动力学显现出高出28%的生
物利用度和更高的血浆峰值。片剂的效量(size)为325mg对乙酰氨基酚并在90秒内溶
解。口服和舌下给药的舒芬太尼的Tmax为大约90分钟。(Berthold C W，et al.,Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod;1997;84(2):119-24)；(2)在年龄为6至9岁的
9名健康儿童中评价三唑仑的PK，他们在牙科治疗之前接受口服的三唑仑(0.025mg/kg，在
Kool-Aid中悬浮)。血浆浓度的峰值为8.5+/-3.0ng/mL(平均值+/-SD)。到达血浆浓度的峰
值的时间为74+/-25分钟。从镇静中恢复需要180至240分钟(Karl H.W，et al.,Journal
Clinical Psychopharmacology;1997;17(3):169-172)；(3)在双盲研究中，在计划于局部
麻醉下进行眼科手术的100名61-70岁的老年患者中，将200mcg舌下给药的三唑仑片剂
的临床效果与10mg地西泮片剂的临床效果进行了比较。三唑仑给药后至少45分钟开始
手术。作者总结出，舌下给予200mcg的三唑仑后60-90分钟镇静开始发展，200mcg舌下
给药的三唑仑产生了比10mg口服地西泮更深度的镇静。(Kontinen V，et al.,Canadian
Journal of Anesthesia,Vol 40,829-834,1993)；(4)评价了通过口服和舌下途径给药后
三唑仑的相对和绝对生物利用度。在舌下处置中，吸收入静脉内的部分比口服处置高20%(p＝0.0128)；处置之间的最大的不同是在最初的2小时内，如由0至2小时的曲线下面积所
示(p＜0.05)，其描述了在12名男性中，在给予市售的口服片剂(250mcg Halcion)和含有
静脉内比较器的舌下给药的原型圆片(prototype wafer)后，评价三唑仑的相对和绝对生
物利用度。在舌下处置中，吸收入静脉内的部分比口服处置高20%(p＝0.0128)；在最初的
2小时内，处置之间的差异最大，如0至2小时的曲线下面积所示(p＜0.05)。舌下给药的
三唑仑的Tmax为约1.19小时(71.4分钟)(Kroboth PD et al.,J Clin Psychopharmacol
;1995;15(4):259-62)；(5)八名健康的成年志愿者以随机的顺序在两个时刻通过舌下和口
服途径接受了500mcg的三唑仑市售片剂。舌下给药后的三唑仑显示出的生物利用度比相
同剂量的口服给药的生物利用度平均高出28%。对于舌下给药，曲线下的平均总面积明显大于口服给药的线下的平均总面积(28.9对22.6ng-hr/mL，p＜0.025)。舌下给药后的血浆
浓度峰值也高于口服给药后的血浆浓度峰值(4.7对3.9ng/mL，p＜0.1)。对于给药后三唑
仑的消除半衰期(4.1对3.7hr)和到达浓度峰值的时间(1.22对1.25hr)，舌下和口服给药
之间没有发现明显差异。(Scavone JM,et al.,J Clin Pharmacol;1986;26:208-10)；(6)
对在儿童中舌下给予三唑仑的药物动力学的研究，其中九名健康的儿童(64-98个月大)在
牙科治疗之前接受了250mcg或者375mcg的舌下给药的三唑仑，表明Cmax为4.9+/-2.0ng/
mL(平均值+/-SD)，在4.0-8.2ng/ml的范围内，Tmax为75+/-32分钟，在30-120分钟范围
内，且消除半衰期为91+/-32分钟，在51-140分钟范围内。舌下给予片剂的溶解平均为4
分钟(Tweedy et al.,J Clin Psychopharmacol.2001,21(3):268-72)；(7)牙科文献的综
述表明，用于产生镇静的口服和舌下给药的剂量范围为250-500mcg，并且当在操作之前的
30-45分钟给药该药物时是有效的。在一项10名健康的成年志愿者(18-40岁)接受舌下
给药的三唑仑(250mcg的Halcion)，随后在60分钟(500mcg)和90分钟(250mcg)后接受
另外的剂量的研究中，Cmax大于最后一次给药后90分钟的Cmax，因此没有测定。给药后片剂在2-3分钟内溶解。(Jackson D,et al.,JournalClinical Psychopharmacology;2006;26
(l):4-8)。
[0087] 咪达唑仑
[0088] 在外科手术或者医学操作之前或者期间，将口服的咪达唑仑用作镇静剂。咪达唑仑起效非常快，因此用于麻醉，因为它产生镇静、失忆和减轻焦虑。它已经成为在诊断性或者治疗性操作之前和诱导麻醉之前，用于儿童清醒镇静的常用药物。
[0089] 咪达唑仑或者8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮杂 的分子量为326。咪达唑仑以商标名Dormicum、Flormidal、Versed、Hypnovel和
Dormonid在市场上销售，其为苯并二氮杂 衍生物。它具有强效的抗焦虑、失忆、催眠、抗惊厥、骨骼肌松弛和镇静的性质。它被认为是消除半衰期短的速效的苯并二氮杂 类。咪
达唑仑的口服生物利用度为约36%(具有较宽范围)，并且口服给药的咪达唑仑的血浆半衰
期为1.5至5小时。在大于60岁的成年人中，咪达唑仑的血浆半衰期可延长高达3倍。咪
达唑仑的药物动力学在7.5-15mg的口服剂量范围内是线性的。口服以后咪达唑仑被快速
和完全地吸收。当采用15mg的剂量时，在1小时内达到70-120ng/ml的最大血浆浓度。食
物会延长达到血浆浓度峰值的时间。
Dormonid在市场上销售，其为苯并二氮杂 衍生物。它具有强效的抗焦虑、失忆、催眠、抗惊厥、骨骼肌松弛和镇静的性质。它被认为是消除半衰期短的速效的苯并二氮杂 类。咪
达唑仑的口服生物利用度为约36%(具有较宽范围)，并且口服给药的咪达唑仑的血浆半衰
期为1.5至5小时。在大于60岁的成年人中，咪达唑仑的血浆半衰期可延长高达3倍。咪
达唑仑的药物动力学在7.5-15mg的口服剂量范围内是线性的。口服以后咪达唑仑被快速
和完全地吸收。当采用15mg的剂量时，在1小时内达到70-120ng/ml的最大血浆浓度。食
物会延长达到血浆浓度峰值的时间。
[0090] 直至最近也仅可使用该药物的静脉内形式，内科和牙科医生通常将静脉内给药形式的药物用于口服给药以避免在儿童中开始静脉内的另外的创伤。然而，即使加入了矫味
剂，该液体还是很苦。在1998年11月，美国食品和药物管理局批准了透明的、紫红色的、樱桃味的含有咪达唑仑的液体，该液体含有人工苦味改善剂(Versed Syrup)和每1ml含有
2mg的咪达唑仑。已报道的儿童接受率为90%。推荐的儿童剂量为0.25至0.5mg/kg的单
一剂量至20mg的最大剂量。咪达唑仑最严重的副作用是呼吸抑制或者呼吸停止，其能够通
过氟马西尼(Romazicon)来逆转。
剂，该液体还是很苦。在1998年11月，美国食品和药物管理局批准了透明的、紫红色的、樱桃味的含有咪达唑仑的液体，该液体含有人工苦味改善剂(Versed Syrup)和每1ml含有
2mg的咪达唑仑。已报道的儿童接受率为90%。推荐的儿童剂量为0.25至0.5mg/kg的单
一剂量至20mg的最大剂量。咪达唑仑最严重的副作用是呼吸抑制或者呼吸停止，其能够通
过氟马西尼(Romazicon)来逆转。
[0091] 作为术前用药，比较了舌下给药的咪达唑仑(Roche，Dormicum，7.5mg)与口服途径的镇静作用。每组50名患者，评测镇静的程度并且在舌下给药组中通过每5分钟检测在
舌下的片剂共检测20分钟来研究药物完全溶出的时间。给药后30和60分钟时，舌下给药
组中的镇静分数高于口服组中的镇静分数。在10分钟内，舌下给药组中，72%的药物完全溶出，并且在舌下给药组中64%的患者发现该片剂在口味方面是可接受的(Lim et al.,Can J Anaesth;1997;44(7):723-6)。
舌下的片剂共检测20分钟来研究药物完全溶出的时间。给药后30和60分钟时，舌下给药
组中的镇静分数高于口服组中的镇静分数。在10分钟内，舌下给药组中，72%的药物完全溶出，并且在舌下给药组中64%的患者发现该片剂在口味方面是可接受的(Lim et al.,Can J Anaesth;1997;44(7):723-6)。
[0092] 透粘膜给药的咪达唑仑已在多种情形下被描述为有效用于术前镇静：(1)将咪达唑仑透粘膜给药至被随机分成3个不同组的47名儿童。组N接受鼻内给药0.2mg/kg，组
R接受直肠给药0.5mg/kg，组S接受舌下给药0.2mg/kg。术前用药后30分钟，舌下给药组
中的咪达唑仑水平统计上显著高于鼻内给药组中的水平。(Geldner G，et al.,Paediatric Anaesthesia;1997(7):103-109)；(2)经证明，鼻内给药咪达唑仑可有效治疗急性癫痫发
作(Jeannet P et al.,Eur J ofPaediatric Neurology，1999,3:73-77)；(3)在预期的、
双盲、安慰剂对照试验中，计划进行日间手术的儿童接受混合有浓葡萄糖浆并以3种剂量
(0.25、0.5或者0.75mg/kg)之一在舌下放置的可注射的咪达唑仑，或者接受安慰剂，儿童
很容易接受所述混合物。给药后15分钟，接受安慰剂的儿童中没有人显示出令人满意的
镇静，而28%接受0.25mg/kg(P＝0.02)咪达唑仑的儿童、52%接受0.5mg/kg(P＜0.001)
咪达唑仑的儿童、64%的接受0.75mg/kg(P＜0.001)咪达唑仑的儿童显示出令人满意的镇
静(Khalil et al.,Paediatric Anaesthesia,1998;(8):461-465)；(4)60名儿童在诱导麻
醉之前约30分钟接受了0.5mg/kg的口服咪达唑仑或者安慰剂，作者总结出苯并二氮杂
类，特别是经由口服途径给药时，能够具有延迟和不规则的起效，从而导致延迟的术后恢复(Viitanen H,et al.,Can J Anesth.,1999,46(8):766-771)；(5)当针对60名经历2小时
或者更短门诊手术的儿科患者(年龄为1/2至6岁)将鼻内给药的咪达唑仑与作为术前用
药的舒芬太尼比较时，当给予咪达唑仑时，之前没有哭泣的儿童比给药舒芬太尼更有可能
哭泣(71%对20%，p＝0.0031)，并且对于31名给药咪达唑仑的患者，20名经历了鼻刺激
感。(Zedie N,et al.,Clin Pharmacol Ther;1996;59:341-8)；和(6)McCann和Kain的综
述文章(Anesthesia&Analgesia,93:98-105,2001)报道了尽管透粘膜给予诸如咪达唑仑
的苯并二氮杂 类起效快，但是鼻内途径有刺激性并导致哭泣，并且舌下途径会导致药物
吞咽或者吐出。
R接受直肠给药0.5mg/kg，组S接受舌下给药0.2mg/kg。术前用药后30分钟，舌下给药组
中的咪达唑仑水平统计上显著高于鼻内给药组中的水平。(Geldner G，et al.,Paediatric Anaesthesia;1997(7):103-109)；(2)经证明，鼻内给药咪达唑仑可有效治疗急性癫痫发
作(Jeannet P et al.,Eur J ofPaediatric Neurology，1999,3:73-77)；(3)在预期的、
双盲、安慰剂对照试验中，计划进行日间手术的儿童接受混合有浓葡萄糖浆并以3种剂量
(0.25、0.5或者0.75mg/kg)之一在舌下放置的可注射的咪达唑仑，或者接受安慰剂，儿童
很容易接受所述混合物。给药后15分钟，接受安慰剂的儿童中没有人显示出令人满意的
镇静，而28%接受0.25mg/kg(P＝0.02)咪达唑仑的儿童、52%接受0.5mg/kg(P＜0.001)
咪达唑仑的儿童、64%的接受0.75mg/kg(P＜0.001)咪达唑仑的儿童显示出令人满意的镇
静(Khalil et al.,Paediatric Anaesthesia,1998;(8):461-465)；(4)60名儿童在诱导麻
醉之前约30分钟接受了0.5mg/kg的口服咪达唑仑或者安慰剂，作者总结出苯并二氮杂
类，特别是经由口服途径给药时，能够具有延迟和不规则的起效，从而导致延迟的术后恢复(Viitanen H,et al.,Can J Anesth.,1999,46(8):766-771)；(5)当针对60名经历2小时
或者更短门诊手术的儿科患者(年龄为1/2至6岁)将鼻内给药的咪达唑仑与作为术前用
药的舒芬太尼比较时，当给予咪达唑仑时，之前没有哭泣的儿童比给药舒芬太尼更有可能
哭泣(71%对20%，p＝0.0031)，并且对于31名给药咪达唑仑的患者，20名经历了鼻刺激
感。(Zedie N,et al.,Clin Pharmacol Ther;1996;59:341-8)；和(6)McCann和Kain的综
述文章(Anesthesia&Analgesia,93:98-105,2001)报道了尽管透粘膜给予诸如咪达唑仑
的苯并二氮杂 类起效快，但是鼻内途径有刺激性并导致哭泣，并且舌下途径会导致药物
吞咽或者吐出。
[0093] 焦虑
[0094] 焦虑是一种经常伴随着肺、心脏和其它身体感觉的忧虑、恐惧和担忧的复杂情绪。
[0095] 焦虑可能与具体的条件或者情况有关，例如在医疗或者牙科诊断性或治疗性操作之前的强烈恐惧。当遭遇该情形，或者甚至预期不得不面对这种情形时，受试者的恐惧可能会太严重以至于他们可能经历身体性焦虑症状，并且甚至具有恐慌发作。
[0096] 受试者可能避免经历他们害怕的医疗或者牙科操作或者痛苦地忍受这种情形。由于儿童经常不知道他们对情形的恐惧是过度的或者不理智的，因此在儿科情形下这尤其存
在问题。
在问题。
[0097] 医生和护士经常需要对觉得痛苦或者害怕的儿童和成年人进行手术。儿童经常将针刺作为疼痛和害怕的来源。在努力将针刺疼痛最小化的同时，在许多儿童医院中，使用利多卡因和丙胺卡因的混合物(EMLA)已经成为标准惯例。遗憾的是，EMLA需要至少60分钟
才完全起作用，并且据报道其可能引起血管收缩，导致难以进行静脉套管插入。
才完全起作用，并且据报道其可能引起血管收缩，导致难以进行静脉套管插入。
[0098] 程序焦虑和成功镇静是反向相关的。已证明，低焦虑的儿童更可能被成功镇静(3.8倍)(Schreiber KM et al.,Am J Emerg Med.2006Jul;24(4):397-401)。
[0099] 计划进行各种诊室操作或者临床操作的患者经常忧虑和恐惧。高度的焦虑可以导致更困难和更疼痛的操作。某些示例性的操作包括乳腺粗针活检(breast core-needle
biopsy)、直肠超声引导的前列腺活检(rectal ultrasound-guided prostate biopsy)、牙科手术、整容手术诸如腹部吸脂、皮肤病手术、足科手术、断骨接合或者脊髓注射等。
biopsy)、直肠超声引导的前列腺活检(rectal ultrasound-guided prostate biopsy)、牙科手术、整容手术诸如腹部吸脂、皮肤病手术、足科手术、断骨接合或者脊髓注射等。
[0100] 用于治疗焦虑症的多类药物包括但不限于苯并二氮杂 类、β-阻断剂、各种抗焦虑药、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺去甲肾上腺
素再摄取抑制剂(SNRI)和三环类抗抑郁药。对于特定的焦虑病症，某些种类的药物比其它
药物更高效。
素再摄取抑制剂(SNRI)和三环类抗抑郁药。对于特定的焦虑病症，某些种类的药物比其它
药物更高效。
[0101] 对于急性焦虑发作，用苯并二氮杂 类短期治疗是标准的治疗方法。更多焦虑的慢性发作通常通过给药SSRI、SNRI或者丁螺环酮来治疗。在其它情况下，将三环类抗抑郁
药、β-阻断剂和不常见地将单胺氧化酶抑制剂单独开处方或者与其它药物组合来控制焦
虑。
药、β-阻断剂和不常见地将单胺氧化酶抑制剂单独开处方或者与其它药物组合来控制焦
虑。
[0102] 舒芬太尼和其它阿片样物质
[0103] 阿片样物质是强效的镇痛剂并用来治疗中度至重度的急性和慢性疼痛。阿片样物质的透粘膜给药已经用来治疗操作焦虑，特别是儿童中的操作焦虑，然而，单独采用阿片样物质用于镇静所需要的剂量比用于镇痛目的所需的剂量要高，并可能导致呼吸抑制及恶
心和呕吐的发生率提高，这增加了对安全的担忧并可能推迟从手术后恢复室中离开的时间
(Clin.Pharmacol and Therapeutics 59:341,1996)。
心和呕吐的发生率提高，这增加了对安全的担忧并可能推迟从手术后恢复室中离开的时间
(Clin.Pharmacol and Therapeutics 59:341,1996)。
[0104] 将 舒 芬 太 尼(N-[(4-(甲 氧 基 甲 基-1-(2-(噻 吩-2- 基)乙 基)- 哌啶-4-基)]-N-苯基丙酰胺)用作主要的麻醉剂，用于在心脏手术中产生平衡的全身麻醉，
在分娩过程中用于硬膜外给药，并已经实验性地以鼻内和液体口服制剂的形式进行给药。
用于静脉内递送的市售形式的舒芬太尼为SUFENTA 制剂。该液体制剂在水中含
有0.075mg/ml枸橼酸舒芬太尼(相当于0.05mg舒芬太尼碱)和9.0mg/ml氯化钠。它的
血浆消除半衰期为148分钟，且给药物量的80%在24小时内排泄掉。本申请所用的术语舒
芬太尼包括舒芬太尼碱、枸橼酸舒芬太尼或者其药物可接受的盐或者衍生物。
在分娩过程中用于硬膜外给药，并已经实验性地以鼻内和液体口服制剂的形式进行给药。
用于静脉内递送的市售形式的舒芬太尼为SUFENTA 制剂。该液体制剂在水中含
有0.075mg/ml枸橼酸舒芬太尼(相当于0.05mg舒芬太尼碱)和9.0mg/ml氯化钠。它的
血浆消除半衰期为148分钟，且给药物量的80%在24小时内排泄掉。本申请所用的术语舒
芬太尼包括舒芬太尼碱、枸橼酸舒芬太尼或者其药物可接受的盐或者衍生物。
[0105] 舒芬太尼的临床用途主要限于在手术室和重症监护病室中的静脉内给药。已经对鼻内给药的舒芬太尼液体在成年和儿科患者中用于操作镇静进行研究，5至20mcg或
者更高的剂量提供镇静作用(Vercauteren et al.,1988;Karlet al.,1992)。当不小
心吞咽了该药物时，会存在某些起效较慢和生物利用度降低的问题。例如，Helmers et
al.1989描述了一种双盲研究，该研究在16名患者中基于针对疼痛的从0到10的数字评
定量表(NRS)将用于术后镇痛的15mcg舒芬太尼(鼻内对静脉内)的效能进行对比。对
于鼻内给药的舒芬太尼液体来说，Tmax为10分钟，生物利用度为78%，并在40分钟时出现
镇静的峰值。Gardner-Nix 1,J Pain Symptom Management.2001Aug;22;(2):627-30描
述了以舌下给药的方式将液体舒芬太尼给药至成年人，其中给药之后存在镇痛效果，并
且在6分钟之内发生镇痛起效，疼痛减轻的持续时间为约30分钟。Vercauteren M et
al.,Anaesthesia;1988;43:270-273描述了在成年和儿科患者中操作镇静鼻内给药的舒芬
太尼液体进行操作镇静的效果，10mcg和20mcg或者更高的剂量提供了镇静效果(5mcg是不
够的)。在中间时间10分钟(范围为5-30分钟)时镇静起效，并且60分钟时在5/40患者
中镇静仍然明显。平均持续时间为40.8分钟(范围为10-55分钟)。
者更高的剂量提供镇静作用(Vercauteren et al.,1988;Karlet al.,1992)。当不小
心吞咽了该药物时，会存在某些起效较慢和生物利用度降低的问题。例如，Helmers et
al.1989描述了一种双盲研究，该研究在16名患者中基于针对疼痛的从0到10的数字评
定量表(NRS)将用于术后镇痛的15mcg舒芬太尼(鼻内对静脉内)的效能进行对比。对
于鼻内给药的舒芬太尼液体来说，Tmax为10分钟，生物利用度为78%，并在40分钟时出现
镇静的峰值。Gardner-Nix 1,J Pain Symptom Management.2001Aug;22;(2):627-30描
述了以舌下给药的方式将液体舒芬太尼给药至成年人，其中给药之后存在镇痛效果，并
且在6分钟之内发生镇痛起效，疼痛减轻的持续时间为约30分钟。Vercauteren M et
al.,Anaesthesia;1988;43:270-273描述了在成年和儿科患者中操作镇静鼻内给药的舒芬
太尼液体进行操作镇静的效果，10mcg和20mcg或者更高的剂量提供了镇静效果(5mcg是不
够的)。在中间时间10分钟(范围为5-30分钟)时镇静起效，并且60分钟时在5/40患者
中镇静仍然明显。平均持续时间为40.8分钟(范围为10-55分钟)。
[0106] 在本发明人该项工作之前，没有描述过舒芬太尼的固体剂型且没有公布关于任何形式的舌下给药的舒芬太尼的药物动力学数据。实施例1(见下文)以及美国专利公开文
本20070207207、20080166404、20080268023、20080147044和20090131479；美国专利申请
11/650,174以及PCT公开文本WO 2007/081949描述了经口腔透粘膜途径给予舒芬太尼的
人类临床研究的结果。
本20070207207、20080166404、20080268023、20080147044和20090131479；美国专利申请
11/650,174以及PCT公开文本WO 2007/081949描述了经口腔透粘膜途径给予舒芬太尼的
人类临床研究的结果。
[0107] 20世纪50年代末，在比利时首次合成了芬太尼(N-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-N-苯基-丙酰胺)，其镇痛效能是吗啡镇痛效能的约80倍。芬太尼及其同类物
为μ阿片样物质激动剂，其最初是作为麻醉剂开发的，并由于其镇痛的快速起效，经常用
于静脉内给药。芬太尼和其它阿片样物质激动剂具有潜在的有害副作用，包括呼吸抑制、恶心、呕吐和便秘。
为μ阿片样物质激动剂，其最初是作为麻醉剂开发的，并由于其镇痛的快速起效，经常用
于静脉内给药。芬太尼和其它阿片样物质激动剂具有潜在的有害副作用，包括呼吸抑制、恶心、呕吐和便秘。
[0108] 阿芬太尼、瑞芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼也是强效的芬太尼同类物，它们的代谢很快，并可适合用在与诸如三唑仑的抗焦虑药组合的透粘膜制剂中。
[0109] 在采用锭剂(例如 )经颊粘膜给予芬太尼之后，生物利用度为50%，但由于75%的芬太尼( 说明书)被吞咽造成的不规则胃肠道摄取导致200mcg剂量的
的Tmax为20-120分钟。关于Actiq的Tmax的更近的出版物显示这些初始时间倾向
于更快起效(Fentora的说明书显示Actiq的Tmax范围延长至高达240分钟)。Fentora(芬
太尼含服片剂；FBT)显示出65%的生物利用度，其中据报道，所述药物的50%被吞咽。与本
发明要求保护的剂型相反， 和Fentora的缺点在于患者吞咽大量的以锭剂形式给药
的芬太尼。由于经胃肠道途径的芬太尼具有31%的生物利用度，因此该被吞咽的药物有助
于Cmax血浆水平并导致使用这些产品观察到的不规则的Cmax和Tmax。
的Tmax为20-120分钟。关于Actiq的Tmax的更近的出版物显示这些初始时间倾向
于更快起效(Fentora的说明书显示Actiq的Tmax范围延长至高达240分钟)。Fentora(芬
太尼含服片剂；FBT)显示出65%的生物利用度，其中据报道，所述药物的50%被吞咽。与本
发明要求保护的剂型相反， 和Fentora的缺点在于患者吞咽大量的以锭剂形式给药
的芬太尼。由于经胃肠道途径的芬太尼具有31%的生物利用度，因此该被吞咽的药物有助
于Cmax血浆水平并导致使用这些产品观察到的不规则的Cmax和Tmax。
[0110] 对在经历中心静脉导管移除的儿科患者中用作操作镇静剂和镇痛剂的口腔透粘膜芬太尼锭剂棒(lozenge-on-a-stick) 进行研究(Wheeler et al.,2002)。起
效时间延迟且不规则(Tmax＝53±40分钟)，并且得出结论，这种芬太尼锭剂不足以在儿童
中用于操作镇静。
效时间延迟且不规则(Tmax＝53±40分钟)，并且得出结论，这种芬太尼锭剂不足以在儿童
中用于操作镇静。
[0111] 仍然存在对口腔透粘膜制剂的需求，所述制剂为也能够提供抗焦虑和镇痛的有效的镇静剂，不会由于大的唾液反应或者鼻液溢流(nasal run-off)而导致该药物的不小心
吞咽。
吞咽。
[0112] 阿片样物质和其它镇痛剂用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的用途
[0113] 虽然阿片样物质是强效的镇痛剂和镇静剂，但是已知它们产生瘙痒、呼吸抑制和/或者急性使用期间的恶心和呕吐，以及长期使用造成的身体依赖性、可能的成瘾行为和耐受性。苯并二氮杂 类是强效的抗焦虑药，然而它们没有镇痛的性能。
[0114] 当静脉内途径不可行时，经常将苯并二氮杂 类(诸如口服或者鼻内给药的咪达唑仑)，或者阿片样物质(诸如鼻内给药的舒芬太尼)用于操作镇静(Karl et
al.,Anesthesiology，76:209-15,1992)。采用单一药物用于操作镇静存在缺陷，其中预期的作用包括抗焦虑和镇痛。苯并二氮杂 类，特别是经口服途径给药时，可能具有延迟和不规则的起效，结果导致延迟的术后恢复(Viitanen et al.,Anesthesia&Analgesia,89:75-
9,1999;Viitanen et al,Canadian Journal of Anaesthesia,46:766-71,1999)。
al.,Anesthesiology，76:209-15,1992)。采用单一药物用于操作镇静存在缺陷，其中预期的作用包括抗焦虑和镇痛。苯并二氮杂 类，特别是经口服途径给药时，可能具有延迟和不规则的起效，结果导致延迟的术后恢复(Viitanen et al.,Anesthesia&Analgesia,89:75-
9,1999;Viitanen et al,Canadian Journal of Anaesthesia,46:766-71,1999)。
[0115] 伴有焦虑减轻(抗焦虑)和/或者疼痛减轻(镇痛)的镇静在许多环境中是有用的，特别是在可能疼痛的医学操作或者牙科诊断性或者治疗性操作之前的门诊环境中。然
而，目前在进行最小程度的处置(例如局部麻醉药)的情况下进行许多可能疼痛的医学操
作以及牙科操作，或者在某些情况下完全不进行处置。
而，目前在进行最小程度的处置(例如局部麻醉药)的情况下进行许多可能疼痛的医学操
作以及牙科操作，或者在某些情况下完全不进行处置。
[0116] 明确需要具有相对快速起效且产生轻度镇静以及减轻焦虑和疼痛的药物，且其可在操作环境中安全且方便地使用。
[0117] 用于口腔透粘膜给药的单一剂型(例如片剂)中的诸如舒芬太尼的阿片样物质与诸如三唑仑的苯并二氮杂 类的组合提供了进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的非侵入性途
径。
径。
[0118] 用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的组合物
[0119] 如本申请进一步描述的那样，苯并二氮杂 类或者大多数的镇静剂没有直接的镇痛作用，这可能导致由治疗不足性疼痛引起的焦虑和烦乱的增加。另外，多项研
究已经表明，当将大剂量的口服咪达唑仑用作术前用药时，会延迟术后出院。另一方
面，仅用阿片样物质处置来提供操作镇静可导致呼吸抑制的发作和术后的恶心和呕吐
(Friesen and Lockhart,Anesthesiology，76:46-51,1992;Karl et al.,Anesthesiology，
76:209-15,1992)。因此，在单一剂型(例如片剂)中采用诸如苯并二氮杂 类的镇静剂与
诸如阿片样物质的镇痛剂的组合用于操作镇静、抗焦虑和镇痛具有显著优势，会产生高生
物利用度以及一致的起效和失效。
究已经表明，当将大剂量的口服咪达唑仑用作术前用药时，会延迟术后出院。另一方
面，仅用阿片样物质处置来提供操作镇静可导致呼吸抑制的发作和术后的恶心和呕吐
(Friesen and Lockhart,Anesthesiology，76:46-51,1992;Karl et al.,Anesthesiology，
76:209-15,1992)。因此，在单一剂型(例如片剂)中采用诸如苯并二氮杂 类的镇静剂与
诸如阿片样物质的镇痛剂的组合用于操作镇静、抗焦虑和镇痛具有显著优势，会产生高生
物利用度以及一致的起效和失效。
[0120] 以单一口腔透粘膜剂型(例如片剂)的形式提供了本申请所述的新制剂，所述剂型由于尺寸小而相对不易察觉。口腔透粘膜给药芬太尼同类物(诸如舒芬太尼)与苯并二
氮杂 类(诸如三唑仑)的组合使得每种药物的剂量降低，同时有效产生镇静、抗焦虑和镇
痛。
氮杂 类(诸如三唑仑)的组合使得每种药物的剂量降低，同时有效产生镇静、抗焦虑和镇
痛。
[0121] 所要求保护的药物剂型的一个示例性用途是在医疗或者牙科操作之前或者医疗或者牙科操作过程中实现镇静、抗焦虑和镇痛。当所要求保护的组合物为用于操作镇静、
抗焦虑和镇痛的单独、单一的药物剂型时，药物剂型中的阿片样物质剂为舒芬太尼或者诸
如阿芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或者米芬太尼的舒芬太尼同类物，该阿片样物质剂是按与诸如三唑仑或者咪达唑仑的苯并二氮杂 类组合的形式提供
的。在优选的实施方案中，舒芬太尼为活性剂。可在所要求保护的剂型中按许多制剂和形
式中的任意一种来提供舒芬太尼，例如作为枸橼酸舒芬太尼或者舒芬太尼碱。
抗焦虑和镇痛的单独、单一的药物剂型时，药物剂型中的阿片样物质剂为舒芬太尼或者诸
如阿芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或者米芬太尼的舒芬太尼同类物，该阿片样物质剂是按与诸如三唑仑或者咪达唑仑的苯并二氮杂 类组合的形式提供
的。在优选的实施方案中，舒芬太尼为活性剂。可在所要求保护的剂型中按许多制剂和形
式中的任意一种来提供舒芬太尼，例如作为枸橼酸舒芬太尼或者舒芬太尼碱。
[0122] 一种优选的实施方案依赖于以舒芬太尼同类物作为活性剂。另一优选的实施方案依赖于舒芬太尼与通常用于镇痛的至少一种另外的药物的组合，例如舒芬太尼和阿芬太尼
的组合。由于各种不同的阿片样物质药物具有不同的药物动力学分布和与μ阿片样物质
受体剪接变体的不同相互作用，因此可以组合使用以提高治疗效果。
的组合。由于各种不同的阿片样物质药物具有不同的药物动力学分布和与μ阿片样物质
受体剪接变体的不同相互作用，因此可以组合使用以提高治疗效果。
[0123] 用于操作镇静、抗焦虑和镇痛中的优选剂型每个片剂含有约2mcg至约100mcg的用于口腔透粘膜递送的舒芬太尼，其与诸如三唑仑或者咪达唑仑的苯并二氮杂 类药物组
合。在一个示例性的实施方案中，每一剂型或者片剂含有约2mcg至约100mcg舒芬太尼，约
4mcg至约50mcg的舒芬太尼，约6mcg至约40mcg的舒芬太尼，约8mcg至约30mcg的舒芬太
尼，或者约10mcg至约20mcg的舒芬太尼，其与约50mcg至约1000mcg三唑仑，约75mcg至
约750mcg的三唑仑，约100mcg至约500mcg的三唑仑或者约125mcg至约400mcg、约150mcg
至约300mcg的三唑仑，或者约175mcg至约250mcg的三唑仑组合。
合。在一个示例性的实施方案中，每一剂型或者片剂含有约2mcg至约100mcg舒芬太尼，约
4mcg至约50mcg的舒芬太尼，约6mcg至约40mcg的舒芬太尼，约8mcg至约30mcg的舒芬太
尼，或者约10mcg至约20mcg的舒芬太尼，其与约50mcg至约1000mcg三唑仑，约75mcg至
约750mcg的三唑仑，约100mcg至约500mcg的三唑仑或者约125mcg至约400mcg、约150mcg
至约300mcg的三唑仑，或者约175mcg至约250mcg的三唑仑组合。
[0124] 在另一个示例性的实施方案中，每一剂型或者片剂含有约2mcg至约100mcg的舒芬太尼，约4mcg至约50mcg的舒芬太尼，约6mcg至约40mcg的舒芬太尼，约8mcg至约30mcg
的舒芬太尼，或者约10mcg至约20mcg的舒芬太尼，其与约0.2mg至约5mg的咪达唑仑，约
0.4mg至约8mg的咪达唑仑，约0.8mg至约6mg的咪达唑仑，约1mg至约5mg的咪达唑仑，或
者约1.5mg至约3mg的咪达唑仑组合。
的舒芬太尼，或者约10mcg至约20mcg的舒芬太尼，其与约0.2mg至约5mg的咪达唑仑，约
0.4mg至约8mg的咪达唑仑，约0.8mg至约6mg的咪达唑仑，约1mg至约5mg的咪达唑仑，或
者约1.5mg至约3mg的咪达唑仑组合。
[0125] 例如，用于给药至成人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的剂型或者片剂可包含约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95 或 者
100mcg的用于口腔透粘膜递送的舒芬太尼。
100mcg的用于口腔透粘膜递送的舒芬太尼。
[0126] 在本发明的一个示例性的实施方案中，用于操作镇静、抗焦虑和镇痛中的剂型或者片剂含有约10mcg至约1000mcg的芬太尼，约15mcg至约800mcg的芬太尼，约20mcg至约
600mcg的芬太尼，约40mcg至约400mcg的芬太尼，或者约30mcg至约300mcg的芬太尼，其
与约50mcg至约1000mcg的三唑仑，约75mcg至约750mcg的三唑仑，约100mcg至约500mcg
的三唑仑，约125mcg至约400mcg，或者约150至约300mcg的三唑仑组合。
600mcg的芬太尼，约40mcg至约400mcg的芬太尼，或者约30mcg至约300mcg的芬太尼，其
与约50mcg至约1000mcg的三唑仑，约75mcg至约750mcg的三唑仑，约100mcg至约500mcg
的三唑仑，约125mcg至约400mcg，或者约150至约300mcg的三唑仑组合。
[0127] 在另一个示例性的实施方案中，每一剂型或者片剂含有10mcg至约1000mcg的芬太尼，约15mcg至约800mcg的芬太尼，约20mcg至约600mcg的芬太尼，约40mcg至约400mcg
的芬太尼，或者约30mcg至约300mcg的芬太尼，其与约0.2mg至约5mg的咪达唑仑，约0.4mg
至约8mg的咪达唑仑，约0.8mg至约6mg的咪达唑仑，约1mg至约5mg的咪达唑仑，或者约
1.5mg至约3mg的咪达唑仑组合。
的芬太尼，或者约30mcg至约300mcg的芬太尼，其与约0.2mg至约5mg的咪达唑仑，约0.4mg
至约8mg的咪达唑仑，约0.8mg至约6mg的咪达唑仑，约1mg至约5mg的咪达唑仑，或者约
1.5mg至约3mg的咪达唑仑组合。
[0128] 例如，用于给药至年龄为18-60岁的成年人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛中的剂型可含有约10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、
800、900或者1000mcg的用于口腔透粘膜递送的芬太尼。
800、900或者1000mcg的用于口腔透粘膜递送的芬太尼。
[0129] 操作镇静用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的示例性剂型或者片剂每个剂型含有约1mcg至约50mcg的舒芬太尼，约2mcg
至约40mcg的舒芬太尼，约3mcg至约30mcg的舒芬太尼，约4mcg至约20mcg的舒芬太尼，
或者约5mcg至约10mcg的舒芬太尼。例如，用于给药至儿童或者60岁以上的成年人的本
发明制剂可包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、
24、25、26、27、28、29、30、35、40、45或者50mcg的用于口腔透粘膜递送的舒芬太尼。
至约40mcg的舒芬太尼，约3mcg至约30mcg的舒芬太尼，约4mcg至约20mcg的舒芬太尼，
或者约5mcg至约10mcg的舒芬太尼。例如，用于给药至儿童或者60岁以上的成年人的本
发明制剂可包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、
24、25、26、27、28、29、30、35、40、45或者50mcg的用于口腔透粘膜递送的舒芬太尼。
[0130] 用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的示例性剂型或者片剂每个剂型含有约5至约500mcg的芬太尼，约8mcg至约400mcg的
芬太尼，约10mcg至约300mcg的芬太尼，约20mcg至约200mcg的芬太尼，或者约15mcg至
约150mcg的芬太尼。
芬太尼，约10mcg至约300mcg的芬太尼，约20mcg至约200mcg的芬太尼，或者约15mcg至
约150mcg的芬太尼。
[0131] 在另一个示例性实施方案中，操作镇静用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的剂型或者片剂含有约1至约50mcg的舒芬太尼，
其与苯并二氮杂 类药物组合。在一个示例性实施方案中，用于给药至儿童(儿科患者)或
者60岁以上的成年人的给药的每个剂型含有约1至约50mcg/剂型的舒芬太尼，约2mcg至
约40mcg的舒芬太尼，约3mcg至约30mcg的舒芬太尼，约4mcg至约20mcg的舒芬太尼，或者
约5mcg至约10mcg的舒芬太尼，其与约50mcg至约500mcg的三唑仑，约60mcg至约400mcg
的三唑仑，约70mcg至约300mcg的三唑仑，约80mcg至约200mcg，或者约90至约150mcg的
三唑仑，例如约50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450或者500mcg的三唑仑组合。
其与苯并二氮杂 类药物组合。在一个示例性实施方案中，用于给药至儿童(儿科患者)或
者60岁以上的成年人的给药的每个剂型含有约1至约50mcg/剂型的舒芬太尼，约2mcg至
约40mcg的舒芬太尼，约3mcg至约30mcg的舒芬太尼，约4mcg至约20mcg的舒芬太尼，或者
约5mcg至约10mcg的舒芬太尼，其与约50mcg至约500mcg的三唑仑，约60mcg至约400mcg
的三唑仑，约70mcg至约300mcg的三唑仑，约80mcg至约200mcg，或者约90至约150mcg的
三唑仑，例如约50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450或者500mcg的三唑仑组合。
[0132] 在另一个示例性实施方案中，用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的剂型或者片剂每个剂型含有约1至约50mcg的舒芬太尼，
约2mcg至约40mcg的舒芬太尼，约3mcg至约30mcg的舒芬太尼，约4mcg至约20mcg的舒
芬太尼，或者约5mcg至约10mcg的舒芬太尼，其与约0.2mg至约5mg的咪达唑仑，约0.3mg
至约7mg的咪达唑仑，约0.4mg至约8mg的咪达唑仑，约0.5mg至约lmg的咪达唑仑，或者
约0.75mg至约0.9mg的咪达唑仑，例如约0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或者5mg的咪达唑仑组合。
约2mcg至约40mcg的舒芬太尼，约3mcg至约30mcg的舒芬太尼，约4mcg至约20mcg的舒
芬太尼，或者约5mcg至约10mcg的舒芬太尼，其与约0.2mg至约5mg的咪达唑仑，约0.3mg
至约7mg的咪达唑仑，约0.4mg至约8mg的咪达唑仑，约0.5mg至约lmg的咪达唑仑，或者
约0.75mg至约0.9mg的咪达唑仑，例如约0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或者5mg的咪达唑仑组合。
[0133] 在另一个示例性实施方案中，用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的剂型或者片剂含有5至约500mcg的芬太尼，其与苯并二
氮杂 类药物组合。在一个示例性实施方案中，每个剂型含有约5至约500mcg的芬太尼，
约8mcg至约400mcg的芬太尼，约10mcg至约300mcg的芬太尼，约20mcg至约200mcg的芬
太尼，或者约15mcg至约150mcg的芬太尼，其与约50mcg至约500mcg的三唑仑，约60mcg
至约400mcg的三唑仑，约70mcg至约300mcg的三唑仑，约80mcg至约200mcg或者约90
至约150mcg的三唑仑，例如约50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450或者
500mcg的三唑仑组合。
氮杂 类药物组合。在一个示例性实施方案中，每个剂型含有约5至约500mcg的芬太尼，
约8mcg至约400mcg的芬太尼，约10mcg至约300mcg的芬太尼，约20mcg至约200mcg的芬
太尼，或者约15mcg至约150mcg的芬太尼，其与约50mcg至约500mcg的三唑仑，约60mcg
至约400mcg的三唑仑，约70mcg至约300mcg的三唑仑，约80mcg至约200mcg或者约90
至约150mcg的三唑仑，例如约50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450或者
500mcg的三唑仑组合。
[0134] 在另一个示例性实施方案中，用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人的每个剂型含有约5至约500mcg的芬太尼，约8mcg至约400mcg的芬太尼，约10mcg至约
300mcg的芬太尼，约20mcg至约200mcg的芬太尼，或者约15mcg至约150mcg的芬太尼，其
与约0.2mg至约5mg的咪达唑仑，约0.3mg至约7mg的咪达唑仑，约0.4mg至约8mg的咪达
唑仑，约0.5mg至约lmg的咪达唑仑，或者约0.75mg至约0.90mg的咪达唑仑，例如约0.2、
0.4、0.6、0.8、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或者5mg的咪达唑仑组合。
300mcg的芬太尼，约20mcg至约200mcg的芬太尼，或者约15mcg至约150mcg的芬太尼，其
与约0.2mg至约5mg的咪达唑仑，约0.3mg至约7mg的咪达唑仑，约0.4mg至约8mg的咪达
唑仑，约0.5mg至约lmg的咪达唑仑，或者约0.75mg至约0.90mg的咪达唑仑，例如约0.2、
0.4、0.6、0.8、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或者5mg的咪达唑仑组合。
[0135] 本领域技术人员应当理解的是，根据体重，特别是向对阿片样物质耐受的成年人进行长期给药时，对于儿童和60岁以上的成年人，所述剂量取范围的较低端，并且对于
18-60岁的成年人，所述剂量取范围的较高端。
18-60岁的成年人，所述剂量取范围的较高端。
[0136] 舒芬太尼的同类物也能够用于本发明的组合物和方法中，其实例包括芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼。
[0137] 阿芬太尼是强效的芬太尼同类物，其代谢很快，并可用在用于进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的制剂中。在一个示例性实施方案中，用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的剂型包含约10mcg至约10mg的阿芬太尼，约50mcg至约5mg的阿芬太尼，约100mcg至约2mg的阿芬太
尼，或者约250mcg至约lmg的阿芬太尼。
尼，或者约250mcg至约lmg的阿芬太尼。
[0138] 洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼也是强效的芬太尼同类物，其代谢很快，并且适合与诸如三唑仑的抗焦虑药组合，用在用于操作镇静和镇痛的剂型中。
[0139] 更具体地，用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的剂型可包含约0.25mcg至99.9mg洛芬太尼，约0.25mcg至99.9mg卡芬太尼，约0.25mcg至99.9mg瑞芬太尼，约0.25mcg至99.9mg
曲芬太尼，约0.25mcg至99.9mg米芬太尼。
曲芬太尼，约0.25mcg至99.9mg米芬太尼。
[0140] 本领域技术人员可以理解，根据体重，特别是向对阿片样物质耐受的成年人进行长期给药时，对于儿童和60岁以上的成年人，所述剂量取范围的较低端，并且对于18-60岁的成年人，所述剂量取范围的较高端。
[0141] 用于向年龄为18-60岁的成年人给药进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的所述示例性剂型含有瑞芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼或者米芬太尼，其与约50至约1000mcg的三唑仑，例如约50、60、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250、300、
350、400、500、600、700、800、900或者1000mcg的三唑仑组合。在本发明的另一个示例性实施方案中，用于向年龄为18-60岁的成年人给药的每一个剂型含有瑞芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼或者米芬太尼，其与约0.2至约5mg的咪达唑仑，例如0.2、0.4、
0.6、0.8、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或者5mg的咪达唑仑组合。
350、400、500、600、700、800、900或者1000mcg的三唑仑组合。在本发明的另一个示例性实施方案中，用于向年龄为18-60岁的成年人给药的每一个剂型含有瑞芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼或者米芬太尼，其与约0.2至约5mg的咪达唑仑，例如0.2、0.4、
0.6、0.8、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或者5mg的咪达唑仑组合。
[0142] 在本发明的另一方面中，用于向儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人给药的剂型含有瑞芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼或者米芬太尼，其与约20至约1000mcg的三唑仑，例如约50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450或者
500mcg的三唑仑组合。
500mcg的三唑仑组合。
[0143] 在本发明的另一个示例性实施方案中，用于向儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人给药的剂型含有瑞芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼或者米芬太尼，其与约0.2至约5mg的咪达唑仑，例如0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或者
5mg的咪达唑仑组合。
5mg的咪达唑仑组合。
[0144] 药物剂型
[0145] 传统的较大口服剂型意在给药至口腔后吞咽，与其相比，本申请所述的小体积口腔透粘膜药物剂型产生较少的唾液反应。本申请所述的小体积口腔透粘膜药物剂型不会导
致经胃肠途径递送大量的药物。NanoTab已经设计为具有扁平表面的圆片形以提供增加的
用于粘附和药物洗脱的表面积。凭借它们的小尺寸且包含生物粘附赋形剂，NanoTab可在
给药后几秒内轻松地粘附于舌下粘膜且引起最小的唾液反应。它们被预期在给药后的约6
分钟至约12分钟内溶蚀。
致经胃肠途径递送大量的药物。NanoTab已经设计为具有扁平表面的圆片形以提供增加的
用于粘附和药物洗脱的表面积。凭借它们的小尺寸且包含生物粘附赋形剂，NanoTab可在
给药后几秒内轻松地粘附于舌下粘膜且引起最小的唾液反应。它们被预期在给药后的约6
分钟至约12分钟内溶蚀。
[0146] 要求保护的剂型含有阿片样物质(诸如舒芬太尼)与苯并二氮杂 类(诸如三唑仑)的混合物，并提供药物活性物质穿过口腔粘膜的高吸收率和减少的经胃肠道的吸收，
由此提供更一致和可重现的药物动力学分布及相应的药效学分布。
由此提供更一致和可重现的药物动力学分布及相应的药效学分布。
[0147] 所述剂型通常为“舌下剂型”，但是在某些情况下，可以采用诸如含服途径的其它口腔透粘膜途径。用于口腔透粘膜药物递送的优选位置是舌下区域，但在某些实施方案中，有利地是将所述剂型放置在口颊(inside the cheek)或者粘附在上腭(roof of the
mouth)或者牙龈上。
mouth)或者牙龈上。
[0148] 通常，在药物递送期间所述剂型适于粘附在口腔粘膜上(即生物粘附),并且直至大多数或者所有的药物已经从剂型递送至口腔粘膜。
[0149] 要求保护的剂型(本申请也称为片剂或者NanoTabs(TM))具有小于100mg的质量或者小于100mcl的体积。更具体地，所述剂型具有约1至约8mg、约2至约10mg、约3至
约15mg、约4至约20mg、约5至约25mg、小于100mg、小于90mg、小于80mg、小于70mg、小于
60mg、小于50mg、小于40mg、小于30mg、小于29mg、小于小于28mg、小于27mg、小于26mg、小于25mg、小于24mg、小于小于23mg、小于22mg、小于21mg、小于20mg、小于19mg、小于18mg、小于17mg、小于16mg、小于15mg、小于14mg、小于13mg、小于12mg、小于llmg、小于10mg、小于9mg、小于8mg、小于7mg、小于6mg或者小于5mg的质量，或者具有约1至约8mcl、约2
至约10mcl、约3至约15mcl、约4至约20mcl、约5至约25mcl、小于100mcl、小于90mcl、
小于80mcl、小于70mcl、小于60mcl、小于50mcl、小于40mcl、小于30mcl、小于29mcl、小于28mcl、小于27mcl、小于26mcl、小于25mcl、小于24mcl、小于23mcl、小于22mcl、小
于21mcl、小于20mcl、小于19mcl、小于18mcl、小于17mcl、小于16mcl、小于15mcl、小于
14mcl、小于13mcl、小于12mcl、小于11mcl、小于10mcl、小于9mcl、小于8mcl、小于7mcl、小于6mcl或者小于5mcl的体积。所述剂型通常具有生物粘附的特性并且一经与水性溶液接
触时即可形成水凝胶。
约15mg、约4至约20mg、约5至约25mg、小于100mg、小于90mg、小于80mg、小于70mg、小于
60mg、小于50mg、小于40mg、小于30mg、小于29mg、小于小于28mg、小于27mg、小于26mg、小于25mg、小于24mg、小于小于23mg、小于22mg、小于21mg、小于20mg、小于19mg、小于18mg、小于17mg、小于16mg、小于15mg、小于14mg、小于13mg、小于12mg、小于llmg、小于10mg、小于9mg、小于8mg、小于7mg、小于6mg或者小于5mg的质量，或者具有约1至约8mcl、约2
至约10mcl、约3至约15mcl、约4至约20mcl、约5至约25mcl、小于100mcl、小于90mcl、
小于80mcl、小于70mcl、小于60mcl、小于50mcl、小于40mcl、小于30mcl、小于29mcl、小于28mcl、小于27mcl、小于26mcl、小于25mcl、小于24mcl、小于23mcl、小于22mcl、小
于21mcl、小于20mcl、小于19mcl、小于18mcl、小于17mcl、小于16mcl、小于15mcl、小于
14mcl、小于13mcl、小于12mcl、小于11mcl、小于10mcl、小于9mcl、小于8mcl、小于7mcl、小于6mcl或者小于5mcl的体积。所述剂型通常具有生物粘附的特性并且一经与水性溶液接
触时即可形成水凝胶。
[0150] 要求保护的小体积药物递送剂型、片剂或者NanoTabs(TM)具有约0.25至约5.0mm；约0.5至约2.5mm；约0.6至约2.0mm；约0.7至约1.0mm；约0.75至约0.95mm，例
如约0.85mm的厚度，且具有约1.0至约10.0mm、约2.0至约5.0mm、约2.5至约4.0mm、约
3.0至约3.5mm，例如约3.0mm的直径。
如约0.85mm的厚度，且具有约1.0至约10.0mm、约2.0至约5.0mm、约2.5至约4.0mm、约
3.0至约3.5mm，例如约3.0mm的直径。
[0151] 用于口腔透粘膜递送阿片样物质(诸如舒芬太尼)和苯并二氮杂 类(诸如三唑仑)的组合的片剂通常具有约2分钟至约40分钟、约3分钟至约30分钟、约4分钟至约25
分钟、约5分钟至约20分钟、约5分钟至约15分钟、约30秒至约15分钟、约1分钟至约15
分钟或者约6分钟至约12分钟的溶蚀时间。
分钟、约5分钟至约20分钟、约5分钟至约15分钟、约30秒至约15分钟、约1分钟至约15
分钟或者约6分钟至约12分钟的溶蚀时间。
[0152] 一般地，在给药至受试者口腔粘膜的剂型中的舒芬太尼的总量的至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少
95%、至少98%或者至少99%经口腔透粘膜途径吸收。
95%、至少98%或者至少99%经口腔透粘膜途径吸收。
[0153] 所述剂型可置于药物递送分配器诸如单剂量施药器(SDA)中且初级包装可为箔袋。通过在氧气不可渗透的初级包装诸如箔袋中提供药物剂型来减少或者消除药物诸如舒
芬太尼的氧化降解，所述包装包含至少一种氧气清除物质，例如 囊。
芬太尼的氧化降解，所述包装包含至少一种氧气清除物质，例如 囊。
[0154] 口腔透粘膜药物递送是简单的、非侵入的，并能够由看护者或者患者实现，具有最小的不舒适感。用于口腔透粘膜递送的剂型可以是固体或者非固体。在一个优选的实施方案中，该剂型为固体，其在与唾液接触后转变成水凝胶。在另一个优选的实施方案中，该剂型为固体，其在与唾液接触后溶蚀而不形成水凝胶。
[0155] 通常采用诸如锭剂或者片剂的固体剂型实现阿片样物质(诸如舒芬太尼)与苯并二氮杂 类(诸如三唑仑)的组合的口腔透粘膜例如舌下递送，然而，也可以使用液体剂、
喷雾剂、凝胶剂、胶质剂、粉剂和薄膜剂等。
喷雾剂、凝胶剂、胶质剂、粉剂和薄膜剂等。
[0156] 要求保护的药物剂型是经设计的并且其适于经口腔粘膜向受试者递送大量药物组合。
[0157] 在美国专利公开20070207207和20080166404中描述了用于制备要求保护的剂型的制剂和制备它们的方法。示例性制剂是生物粘附的，且包含舒芬太尼和三唑仑。一般地，所述制剂为(a)药物活性量的药物的无序混合物，其中所述无序混合物不包含粘附于载体
粒子表面的药物微粒的有序混合物，其中载体粒子基本上大于药物微粒；(b)包含提供对
受试者的口腔粘膜进行粘附的生物粘附材料；且(c)不为固体溶液或者分子混合物。
粒子表面的药物微粒的有序混合物，其中载体粒子基本上大于药物微粒；(b)包含提供对
受试者的口腔粘膜进行粘附的生物粘附材料；且(c)不为固体溶液或者分子混合物。
[0158] 包含所述制剂的剂型的溶出与pH值无关，例如在约4至8的pH值范围内。
[0159] 在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985中能够找到用于口服剂型的许多合适的无毒的药用载体。
[0160] 所述剂型为基本均匀的组合物，其包含活性成分、提供与患者口腔粘膜组织粘附的一种或者多种生物粘附剂、在单一片剂中用于结合赋形剂的粘合剂、一种或者多种水凝
胶形成赋形剂、一种或者多种填充剂、一种或者多种润滑剂以及影响溶出时间和/或者药
物稳定性的其它赋形剂和因子。药物制剂和剂型(例如片剂)既不为泡腾的，也不包含粘
附于载体粒子表面的药物微粒的有序混合物，其中所述载体粒子基本上大于药物微粒。
胶形成赋形剂、一种或者多种填充剂、一种或者多种润滑剂以及影响溶出时间和/或者药
物稳定性的其它赋形剂和因子。药物制剂和剂型(例如片剂)既不为泡腾的，也不包含粘
附于载体粒子表面的药物微粒的有序混合物，其中所述载体粒子基本上大于药物微粒。
[0161] 可以理解，使用本领域的技术人员常规采用的操作，诸如直接压制、湿法制粒等将制剂转化成用于口腔透粘膜给药至受试者的剂型。为了获得高的剂量含量均匀性，将针对每种制剂的剂型的制备方法进行优化。
[0162] 在相关的方式中，在诊断性或者治疗性操作过程中或者在诱导全身麻醉之前，可以将阿片样物质(诸如芬太尼同类物)与苯并二氮杂 类的组合通过吸入或者升华
(sublimation)给药以达到镇静并对受试者提供镇痛。
(sublimation)给药以达到镇静并对受试者提供镇痛。
[0163] 单剂量施药器
[0164] 本发明进一步提供了分配装置和使用所述分配装置向受试者口腔透粘膜递送包含阿片样物质(诸如舒芬太尼)和苯并二氮杂 类(诸如三唑仑)的组合的片剂以用于操
作镇静、抗焦虑和镇痛的方法。
作镇静、抗焦虑和镇痛的方法。
[0165] 采用分配装置或者单剂量施药器(SDA)口腔透粘膜递送剂型来进行操作镇静、抗焦虑和镇痛不局限于任何具体类型的装置或者患者群。这样，本发明的SDA能够用于对儿
童、成年人和非人类哺乳动物受试者进行药物递送。
童、成年人和非人类哺乳动物受试者进行药物递送。
[0166] 在一个实施方案中，将SDA用于各种药物剂型的给药，所述药物剂型包括固体片剂、液体胶囊剂、凝胶胶囊剂、液体剂、凝胶剂、散剂、薄膜剂、条剂、带剂(ribbon)、喷剂(spray)、喷雾剂(mist)、贴剂或者任何其它合适的药物剂型。在通常的实施方案中，所述药物剂型为小体积的固体片剂，例如NanoTab。
[0167] 提供的SDA可为一把镊子、注射器、棒或者杆、吸管(straw)、垫片、胶囊、杯子、勺子、条、试管、施药器、滴管、贴片、胶粘垫(adhesive pad)、胶粘薄膜、喷雾器、雾化器或者任何其它适合将单个药物剂型施用到受试者口腔粘膜，例如舌下区域中的形式。本领域的技术人员可以理解，SDA的设计可以变化，只要其可以有效地将诸如片剂的药物剂型以在分配过程中维持药物剂型完整的方式放置在口腔粘膜例如舌下区域的期望位置即可。使用后，
将SDA丢弃，以便消除唾液或者其它污染物污染药物分配装置的危险。
将SDA丢弃，以便消除唾液或者其它污染物污染药物分配装置的危险。
[0168] SDA可在其内部含有剂型，可使药物剂型附着或者固定在其上，可使剂型溶解在其中，可使其具有抵抗潮气、湿气和光的封口。所述SDA可以由患者、看护者或者其它使用者手工操作将所述剂型放置在合适的位置用于口腔透粘膜药物递送。
[0169] 所述单剂量施药器用于将片剂或者其它剂型递送至手、口腔、舌下间隙、颊间隙或者适合具体药物递送需要的其它位置。
[0170] 在一个实施方案中，使用单剂量施药器或者药物分配装置将剂型递送至诸如舌下间隙的口腔粘膜。
[0171] 在分配之前，SDA内部的剂型保持干燥，在分配时将单个剂型从该装置中分配至诸如舌下间隙的口腔中，其中患者的唾液会润湿片剂并使片剂崩解/溶蚀及使药物溶出。使用后，将SDA丢弃。
[0172] 在本发明的一个方面中，将含有舒芬太尼/三唑仑的片剂放置在舌下腔中，优选在舌下的舌系带的任意一侧，以使该剂型一接触即粘附。
[0173] 一般地，对于舌下给药，通过以下方式给药含有舒芬太尼/三唑仑的片剂：用镊子将所述片剂放置在邻近舌系带的舌头下方，或者用注射器型SDA、棒或者杆、吸管、滴管或者适于施用小片剂或者NanoTab的任何其它形式将所述片剂放置在邻近舌系带的舌头下方。
[0174] 在操作镇静、抗焦虑和镇痛的情况下，所述分配装置通常为SDA。一般地，SDA包装为单独单元。然而，可提供多个SDA，其为通过背板连接的或存放在多剂量分配器或者多剂量贮存单元中的一系列单独的SDA，其可以被称为多剂量施药器(MDA)或者多剂量分配器(MDD)。
[0175] 可以将所述剂型提供在包装中，该包装由具有凹槽(“气泡”)的模制塑料或者层压材料组成，剂型放置在所述凹槽中，在本申请中称作“泡罩包装(blister pack)”。覆盖物(通常为层压材料或者箔材)被用来密封所述模制的部分。泡罩包装可以具有或者不具
有预成型或者模制的部分，并可用来包装任何类型的SDA。
有预成型或者模制的部分，并可用来包装任何类型的SDA。
[0176] 图1A-B、2A-C、图3A-F、图5A-B、图6A-D和图7A-B为用在药物剂型口腔透粘膜给药中的示例性SDA的示意图。
[0177] 图1A和1B显示用于递送药物剂型的SDA 123配药装置的一个实施方案。图1A所示的配药装置描绘了准备分配药物剂型67的SDA 123。在这种实施方案的一个方面中，
使用者捏挤SDA 123，这样就打开所述施药器并如图1B所示分配药物剂型67。
使用者捏挤SDA 123，这样就打开所述施药器并如图1B所示分配药物剂型67。
[0178] 图2A-C显示SDA 123的一个实施方案，所述SDA 123由管状施药器129(其具有封口塞127)、手柄131(例如人体工程学手柄)和单一剂型67组成。图2A显示在使用之前
呈密封构造的SDA 123。图2B显示封口塞127被移除的SDA 123，形成开口133，并准备使
用。图2C显示倾斜的SDA 123，用以将剂型67分配在诸如舌下间隙的口腔粘膜上。
呈密封构造的SDA 123。图2B显示封口塞127被移除的SDA 123，形成开口133，并准备使
用。图2C显示倾斜的SDA 123，用以将剂型67分配在诸如舌下间隙的口腔粘膜上。
[0179] 图3A-F显示SDA 123的若干可选的实施方案。在所有这些图中，将施药器封口127打开并将施药器倾斜以使药物剂型67落在受试者口中口腔粘膜附近，例如舌下区域，从而
放置了舌下剂型。图3A显示管状施药器129，其具有轴向位于管129下方的手柄131。图
3B显示具有箔封135的以热成型或者泡罩包装151形式形成的施药器，剥去所述箔封135，
从而在放置剂型67之前打开施药器包装141。图3C显示为管129的施药器，在放置剂型
67之前，将所述管折断以破坏密封。图3D显示泡罩包装管151型剂型包装141，其具有手
柄131，从而使得在将封口135向后剥开后，能够手持泡罩包装151并将其倾斜以将药物剂
型67放置在口腔粘膜上。图3E和3F显示具有分别为花朵或者动物形状的手柄131的泡
罩包装151型包装，用于为儿科使用而设计的SDA 123中。其它SDA形状包括卡通人物、动
物、超人或者用于儿科应用的其它合适的形状。
放置了舌下剂型。图3A显示管状施药器129，其具有轴向位于管129下方的手柄131。图
3B显示具有箔封135的以热成型或者泡罩包装151形式形成的施药器，剥去所述箔封135，
从而在放置剂型67之前打开施药器包装141。图3C显示为管129的施药器，在放置剂型
67之前，将所述管折断以破坏密封。图3D显示泡罩包装管151型剂型包装141，其具有手
柄131，从而使得在将封口135向后剥开后，能够手持泡罩包装151并将其倾斜以将药物剂
型67放置在口腔粘膜上。图3E和3F显示具有分别为花朵或者动物形状的手柄131的泡
罩包装151型包装，用于为儿科使用而设计的SDA 123中。其它SDA形状包括卡通人物、动
物、超人或者用于儿科应用的其它合适的形状。
[0180] 图4A显示扁平的刚性施药器123，其中通过例如快速溶解的可摄取的粘性材料将剂型67粘附在一端，从而使得当将具有剂型的施药器端放置在舌下时，粘合剂溶解，剂型
67被放置在口腔粘膜上(例如放置在舌下间隙中)，并能够将施药器移出。图4B显示由水
可渗透性材料制成的施药器123，浸满药物，形成材料和剂型基质(matrix)。当将该施药器
123浸满药物端放置在口中的口腔粘膜上时，唾液中的水分将药物溶出并将其透粘膜递送。
图4C显示溶解性薄膜剂型145和其内装有多个溶解性薄膜剂型143的剂型包装。将溶解
性薄膜剂型143从包装141中取出并放置在诸如舌下间隙中的口腔粘膜上，在那里，剂型溶
解并透粘膜递送药物。
67被放置在口腔粘膜上(例如放置在舌下间隙中)，并能够将施药器移出。图4B显示由水
可渗透性材料制成的施药器123，浸满药物，形成材料和剂型基质(matrix)。当将该施药器
123浸满药物端放置在口中的口腔粘膜上时，唾液中的水分将药物溶出并将其透粘膜递送。
图4C显示溶解性薄膜剂型145和其内装有多个溶解性薄膜剂型143的剂型包装。将溶解
性薄膜剂型143从包装141中取出并放置在诸如舌下间隙中的口腔粘膜上，在那里，剂型溶
解并透粘膜递送药物。
[0181] 图5A-B提供了SDA 123的一个实施方案的使用方法的两个阶段的图解。图5A显示使用之前施药器123的构造，其具有两个施药器片状物147、两条齿孔线149和含有剂型
67的泡罩包装151。为了将剂型67给药，在所述齿孔线149的位置将两个施药器的片状物
147向下弯折，形成手柄131(图5B)，将封口135向后剥开以露出泡罩包装151并使剂型67
落在诸如舌下间隙中的口腔粘膜上。
67的泡罩包装151。为了将剂型67给药，在所述齿孔线149的位置将两个施药器的片状物
147向下弯折，形成手柄131(图5B)，将封口135向后剥开以露出泡罩包装151并使剂型67
落在诸如舌下间隙中的口腔粘膜上。
[0182] 图6A-D为其它SDA实例的示意图，其包括镊子或者反剪型SDA(6A)，其中将药物剂型67夹在SDA 123两侧边153之间，使得当将弹簧锁19放开时，SDA不再夹住药物剂型
67，并且使用者能够将所述剂型放置在口腔粘膜上；具有圆形通道的注射器型SDA(6B)，其中当使用者推动155(滑块或者活塞159)时，药物剂型67被推出所述通道的末端；具有矩
形通道的推杆型SDA(6C)，其中当使用者推动155(滑块159)时，药物剂型67被推出所述通
道的末端；或者滑块型SDA(6D)，其中将药物剂型67放在凹槽161中，当使用者拉动157(滑
块159)时，很容易获得药物剂型67。
67，并且使用者能够将所述剂型放置在口腔粘膜上；具有圆形通道的注射器型SDA(6B)，其中当使用者推动155(滑块或者活塞159)时，药物剂型67被推出所述通道的末端；具有矩
形通道的推杆型SDA(6C)，其中当使用者推动155(滑块159)时，药物剂型67被推出所述通
道的末端；或者滑块型SDA(6D)，其中将药物剂型67放在凹槽161中，当使用者拉动157(滑
块159)时，很容易获得药物剂型67。
[0183] 图7A是用于向受试者递送口腔透粘膜剂型的SDA的实施方案的示意图。以儿童安全包装的方式提供所述SDA。所述SDA具有提供上锁特征的销锁167和推动钮163，在
能够将片剂从SDA中注入之前必须将销锁167除去，使用者推动推动钮163以将片剂射入
受试者口中，例如在舌下孔隙中邻近舌系带的口腔粘膜上。可将该SDA拆开，其具有底壳
(bottom clamshell)169和顶壳(top clamshell)171。所述SDA还具有罩盖29和阀门33，
当将该SDA伸入受试者口中时，罩盖29和阀门33用来保护片剂以免唾液进入。图7B是图
7A所示SDA的示意图的分解图，其中将底壳169和顶壳171分离以显示推动器165和剂型
67，以及剂型67、阀门33和罩盖29的相对位置。
能够将片剂从SDA中注入之前必须将销锁167除去，使用者推动推动钮163以将片剂射入
受试者口中，例如在舌下孔隙中邻近舌系带的口腔粘膜上。可将该SDA拆开，其具有底壳
(bottom clamshell)169和顶壳(top clamshell)171。所述SDA还具有罩盖29和阀门33，
当将该SDA伸入受试者口中时，罩盖29和阀门33用来保护片剂以免唾液进入。图7B是图
7A所示SDA的示意图的分解图，其中将底壳169和顶壳171分离以显示推动器165和剂型
67，以及剂型67、阀门33和罩盖29的相对位置。
[0184] 效用
[0185] 口腔透粘膜药物递送提供了给予单一药物剂型以实现轻度镇静、抗焦虑和镇痛的简单、非侵入的方式。对于某些药物，例如经胃肠道具有较差生物利用度的药物，以及在诸如麻醉之前患者不能吞咽口服药物的情况下，口腔透粘膜递送相对于其中将药物吞服的传
统口服给药方法提供了明显的优势。
统口服给药方法提供了明显的优势。
[0186] 本申请所述的口腔透粘膜剂型能够用于递送用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的阿片样物质(例如舒芬太尼)与苯并二氮杂 类(例如三唑仑)的组合。本申请所述的小体积
口腔透粘膜剂型(片剂)提供了钝化的Cmax(这避免了在采用静脉内给药途径时通常观察
到的高峰值血浆水平)、高的相对AUC、Tmax的低变化性、Cmax的低变化性和AUC的低变化性。
本申请所述的药物组合的镇静作用可能是所述组合中阿片样物质和苯并二氮杂 类组分
的累加或者协同药效作用的结果，和/或者可能是由于组合中的阿片样物质和苯并二氮杂
类组分的不同起效和失效时间。
口腔透粘膜剂型(片剂)提供了钝化的Cmax(这避免了在采用静脉内给药途径时通常观察
到的高峰值血浆水平)、高的相对AUC、Tmax的低变化性、Cmax的低变化性和AUC的低变化性。
本申请所述的药物组合的镇静作用可能是所述组合中阿片样物质和苯并二氮杂 类组分
的累加或者协同药效作用的结果，和/或者可能是由于组合中的阿片样物质和苯并二氮杂
类组分的不同起效和失效时间。
[0187] 尽管诸如三唑仑和咪达唑仑的苯并二氮杂 类已经被用于操作镇静，但是研究已经证明，当给予口服剂量超过250mcg的苯并二氮杂 类时，经常发生暂时性后遗性
遗忘(residual amnesia)。然而，尽管三唑仑是起效快的苯并二氮杂 类，但其仍会引
起残留损伤持续到第二天，其中诸如嗜睡的“宿醉”作用、心理运动和认知功能受损，这
些中的任何一种均能损害使用者安全驾驶的能力，诸如此类(Vermeeren A.,2004,CNS
Drugs.18(5):297-328)。已经证明，在健康的老年人中，与接受相同剂量的年轻人相
比，诸如三唑仑的苯并二氮杂 类引起更高程度的镇静和更大的心理运动能力的损伤
(Greenblatt et al.,1991)。因此，通过例如加入能够提高三唑仑的操作镇静、抗焦虑和镇痛效果的另一种药物(诸如舒芬太尼)以将三唑仑的剂量最小化是非常重要的。
遗忘(residual amnesia)。然而，尽管三唑仑是起效快的苯并二氮杂 类，但其仍会引
起残留损伤持续到第二天，其中诸如嗜睡的“宿醉”作用、心理运动和认知功能受损，这
些中的任何一种均能损害使用者安全驾驶的能力，诸如此类(Vermeeren A.,2004,CNS
Drugs.18(5):297-328)。已经证明，在健康的老年人中，与接受相同剂量的年轻人相
比，诸如三唑仑的苯并二氮杂 类引起更高程度的镇静和更大的心理运动能力的损伤
(Greenblatt et al.,1991)。因此，通过例如加入能够提高三唑仑的操作镇静、抗焦虑和镇痛效果的另一种药物(诸如舒芬太尼)以将三唑仑的剂量最小化是非常重要的。
[0188] 本申请所述的实施例2中的结果表明，在初期人类临床试验中，口腔透粘膜给药含有舒芬太尼与三唑仑的组合的单一片剂有效地使警觉、清醒的受试者镇静。通过RASS镇
静评分的总AUC测量的镇静量，对于舒芬太尼与三唑仑的组合，其镇静量高于单独使用相
等剂量的舒芬太尼的镇静量。因此，舒芬太尼与三唑仑的组合与单独使用舒芬太尼相比，能产生更高程度的镇静，然而镇痛的持续不会延长，对于两种处置均为大约4小时。
静评分的总AUC测量的镇静量，对于舒芬太尼与三唑仑的组合，其镇静量高于单独使用相
等剂量的舒芬太尼的镇静量。因此，舒芬太尼与三唑仑的组合与单独使用舒芬太尼相比，能产生更高程度的镇静，然而镇痛的持续不会延长，对于两种处置均为大约4小时。
[0189] 本申请所述的实施例3中的结果表明，在第2a期临床试验中，口腔透粘膜给药含有舒芬太尼与三唑仑的组合的单一片剂在腹部吸脂操作过程中有效地提供轻度镇静、抗焦
虑和镇痛。使用经批准的、客观的Richmond躁动镇静评分等级(RASS;+4(高躁动)至-5(不
可唤醒))进行评估，相比于安慰剂，初级终点(primary endpoint)为舒芬太尼/三唑仑组
合在操作过程中提供轻度镇静的效力。
虑和镇痛。使用经批准的、客观的Richmond躁动镇静评分等级(RASS;+4(高躁动)至-5(不
可唤醒))进行评估，相比于安慰剂，初级终点(primary endpoint)为舒芬太尼/三唑仑组
合在操作过程中提供轻度镇静的效力。
[0190] 关键的第二终点包括舒芬太尼/三唑仑组合在减轻焦虑中的效力(相比于安慰剂)和对镇痛的评估。
[0191] 要求保护的阿片样物质/苯并二氮杂 类组合物尤其能够用于儿科应用，这是由于该小型、相对平的口腔透粘膜片剂的舒适特性使幼童愿意接受这种治疗模式并且该剂型
会可靠地透粘膜递送药物。具体的实例包括但不限于与医疗或者牙科操作有关的或者在
急诊情况下的镇静、抗焦虑和镇痛，特别是当静脉内途径不能使用或者不方便时、当儿童为NPO(不允许口服摄入)时或者当需要药物快速起效时。
会可靠地透粘膜递送药物。具体的实例包括但不限于与医疗或者牙科操作有关的或者在
急诊情况下的镇静、抗焦虑和镇痛，特别是当静脉内途径不能使用或者不方便时、当儿童为NPO(不允许口服摄入)时或者当需要药物快速起效时。
[0192] 要求保护的含有阿片样物质(例如舒芬太尼)/苯并二氮杂 类(例如三唑仑)的片剂还能够用于兽医应用。具体实例包括但不限于处置静脉内给药不易使用或者不方便
的任何紧急状况、医疗或者牙科操作，例如操作镇静、焦虑/压力/疼痛减轻等。
的任何紧急状况、医疗或者牙科操作，例如操作镇静、焦虑/压力/疼痛减轻等。
[0193] 提供本申请所讨论的出版物仅仅是因为它们的公开先于本申请的提交日。不应将本申请中的任何内容解释为承认本发明由于之前的发明而没有资格早于这样的公开。
[0194] 提供以下实施例用来说明本发明，这些实施例并不旨在限制上文所述的或者下文权利要求所述的本发明的任何方面。
[0195] 实施例
[0196] 实施例1.舌下给药的舒芬太尼的I期临床研究
[0197] 之前在I期临床试验中对两种不同的舌下给药的舒芬太尼制剂预进行评价，包括较慢溶蚀形式(约15-25分钟的溶蚀时间)和较快溶蚀形式(约6-12分钟的溶蚀时间)。
采用μ-阿片样物质受体拮抗剂即纳曲酮(口服50mg，每天两次)对患者进行阻断。在美
国申请公开20080268023中详细描述的研究中，对舒芬太尼随时间的血浆浓度进行分析并
列表。对于每个剂量组，评价了舒芬太尼的最大血浆浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(Tmax)、曲线下的面积(AUCinf)、F以及最终t1/2(包括Cmax、Tmax和t1/2)。相关结果总结在以下的表1A和1B中。
采用μ-阿片样物质受体拮抗剂即纳曲酮(口服50mg，每天两次)对患者进行阻断。在美
国申请公开20080268023中详细描述的研究中，对舒芬太尼随时间的血浆浓度进行分析并
列表。对于每个剂量组，评价了舒芬太尼的最大血浆浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(Tmax)、曲线下的面积(AUCinf)、F以及最终t1/2(包括Cmax、Tmax和t1/2)。相关结果总结在以下的表1A和1B中。
[0198] 实施例1A:所有受试者均接受10分钟静脉内输注5mcg舒芬太尼。经过一天的清洗期之后，每一受试者随后接受了含有2.5mcg舒芬太尼的单次舌下给药剂型(包含较慢溶
蚀制剂)。在随后的两天研究中，剂量逐步增加，并且每一受试者接受含有5mcg和10mcg舒
芬太尼的剂型(包含较慢溶蚀制剂)。
蚀制剂)。在随后的两天研究中，剂量逐步增加，并且每一受试者接受含有5mcg和10mcg舒
芬太尼的剂型(包含较慢溶蚀制剂)。
[0199] 实施例1B:所有受试者均接受四次重复剂量的含有5mcg舒芬太尼的舌下给药剂型(包含较慢溶蚀制剂)，间隔10分钟。
[0200] 表1A提供了包括Cmax、Tmax、AUCinf、F和t1/2的药物动力学参数的汇总。多次舌下给药之后的Cmax为46.36pg/mL。平均AUCinf随着舒芬太尼的多次舌下给药而增加，并通常与单次舌下给药时的剂量成正比。
[0201] 表1A.舒芬太尼药物动力学参数汇总
[0202]
[0203] *用5mcg静脉内AUC计算的%F。
[0204] 实施例1C:向受试者给药，包括：10分钟静脉内输注5mcg舒芬太尼、单次舌下给药含有10mcg舒芬太尼的剂型(较快溶蚀制剂)和四次重复舌下剂量的含有10mcg舒芬太
尼的剂型(较快溶蚀制剂)，间隔为20分钟。
尼的剂型(较快溶蚀制剂)，间隔为20分钟。
[0205] 实施例1D:向受试者给药，包括20分钟静脉内输注50mcg舒芬太尼给药和单次舌下给药含有80mcg舒芬太尼的剂型(较快溶蚀制剂)。
[0206] 表1B提供了包括Cmax、Tmax、AUCinf、F和t1/2的药物动力学参数的汇总。
[0207] 表1B：舒芬太尼药物动力学参数汇总
[0208]
[0209] *采用5mcg静脉内AUC计算的%F。
[0210] 实施例2.操作镇静舌下给药舒芬太尼和三唑仑用于操作镇静和镇痛的I期临床研究
[0211] 在I期临床试验中评价了用3种不同强度的片剂经舌下途径给药的舒芬太尼和/或者三唑仑的药物动力学和药效学。实验设计为在第1至第1天中随机的2个群组、5臂
交叉(5-arm corssover)、非盲(open-label)，在第3至5天中双盲、单剂量、禁食设计。该研究涉及24名正常、健康、不吸烟的男性和女性受试者，分为如下2个群组：群组1：年龄为
18至60岁的12名男性和女性受试者，及群组2：年龄为61至80岁的12名男性和女性受
试者。
交叉(5-arm corssover)、非盲(open-label)，在第3至5天中双盲、单剂量、禁食设计。该研究涉及24名正常、健康、不吸烟的男性和女性受试者，分为如下2个群组：群组1：年龄为
18至60岁的12名男性和女性受试者，及群组2：年龄为61至80岁的12名男性和女性受
试者。
[0212] 该研究依赖于针对每名受试者的单一7天研究期，并且每个群组均接受了：第1天： (三唑仑)的125mcg口服片剂；第2天：静脉内给药5mcg舒芬太尼(慢输
注)。在第3至5天，在随机、盲法设计中，群组1也接受了含有10mcg舒芬太尼和200mcg
三唑仑的舌下片剂、含有15mcg舒芬太尼和200mcg三唑仑的舌下片剂或者仅含10mcg舒芬
太尼的舌下片剂。在第3至5天，在随机、盲法设计中，群组2也接受了含有10mcg舒芬太
尼和200mcg三唑仑的舌下片剂、含有10mcg舒芬太尼和100mcg三唑仑的舌下片剂或者仅
含10mcg舒芬太尼的舌下片剂。舒芬太尼和三唑仑的每一剂型/片剂的制剂百分比(%)组
成显示在表2中。
注)。在第3至5天，在随机、盲法设计中，群组1也接受了含有10mcg舒芬太尼和200mcg
三唑仑的舌下片剂、含有15mcg舒芬太尼和200mcg三唑仑的舌下片剂或者仅含10mcg舒芬
太尼的舌下片剂。在第3至5天，在随机、盲法设计中，群组2也接受了含有10mcg舒芬太
尼和200mcg三唑仑的舌下片剂、含有10mcg舒芬太尼和100mcg三唑仑的舌下片剂或者仅
含10mcg舒芬太尼的舌下片剂。舒芬太尼和三唑仑的每一剂型/片剂的制剂百分比(%)组
成显示在表2中。
[0213] 表2：舒芬太尼/三唑仑的每一片剂的百分比组成
[0214]
[0215] 对于每一强度的舒芬太尼和三唑仑片剂，每一片剂的质量(mg)组成显示在表3中。
[0216] 表3：每一强度的舒芬太尼/三唑仑片剂的每一片剂的质量(mg)组成
[0217]
[0218] 10mcg强度的舒芬太尼片剂的百分比(%)组成和质量(mg)组成显示在表4中。
[0219] 表4：10mcg舒芬太尼片剂的百分比组成和质量组成
[0220]
[0221] 在研究过程中抽取了一系列血液样品，以如下时间表为例：第1至5天：在给药之前抽取了一个样品并在给药之后约5、10、15、20、40、60、90、120、160、240、320、480和640分钟各抽取一个样品。
[0222] 计算了舒芬太尼和三唑仑的如下药物动力学(PK)参数，包括：AUC0-最后、Cmax、Tmax、t1/2和相对AUC0-最后。
[0223] 按照如下方法对舒芬太尼和三唑仑进行分析。通过固相萃取从0.2ml人血浆中萃取舒芬太尼、三唑仑以及内标芬太尼和三唑仑-D4，放入有机介质中并在200mcl重构溶液
中重构。将等分试样注入高效液相色谱法系统中并采用TSQ量子串联质谱仪检测并采用峰
比值法进行量化。在Biovail Contract Research进行舒芬太尼和三唑仑的分析。
中重构。将等分试样注入高效液相色谱法系统中并采用TSQ量子串联质谱仪检测并采用峰
比值法进行量化。在Biovail Contract Research进行舒芬太尼和三唑仑的分析。
[0224] 用镇静评分[用于RASS的+4至-5]来评价药效学(PD)参数。每次给药后在多个时间点测定并记录每一患者的RASS分数。RASS被用作针对镇静的基本上客观的评估，并
包括-5(不可唤醒的)至+4(斗志昂扬)的等级，及包括评估和指定患者镇静评分的步骤。
包括-5(不可唤醒的)至+4(斗志昂扬)的等级，及包括评估和指定患者镇静评分的步骤。
[0225] 在该研究过程中，针对任何受试者和研究药物的任何剂量未发生与恶心/呕吐或者呼吸抑制(respiratory sedation)有关的不良反应。
[0226] 在年龄小于61岁的受试者中RASS镇静起效(小时)的分析结果显示在表5中。
[0227] 表5.年龄小于61岁的受试者中RASS镇静起效(小时)的分析
[0228]
[0229] 在年龄小于61岁的受试者中RASS镇静的总AUC分析结果显示在表6中。
[0230] 表6.年龄小于61岁的受试者中RASS镇静的AUC总分析
[0231]
[0232] 在年龄小于61岁的受试者中RASS镇静的总持续时间的分析结果显示在表7中。
[0233] 表7.在年龄小于61岁的受试者中RASS镇静的总持续时间的AUC分析
[0234]
[0235] 在年龄至少61岁的受试者中RASS镇静起效(小时)的分析结果显示在表8中。
[0236] 表8.在年龄至少61岁的受试者中RASS镇静起效(小时)的分析
[0237]
[0238] 在年龄至少61岁的受试者中RASS镇静的总AUC分析结果显示在表9中。
[0239] 表9.在年龄至少61岁的受试者中RASS镇静评估的AUC总分析
[0240]
[0241] 在年龄至少61岁的受试者中RASS镇静的总持续时间的分析结果显示在表10中。
[0242] 表10.在年龄至少61岁的受试者中RASS镇静的总持续时间的AUC分析
[0243]
[0244] 在年龄小于61岁的受试者中舒芬太尼的药物动力学分析结果显示在表11中。
[0245] 表11.在年龄小于61岁的受试者中舒芬太尼的药物动力学参数汇总
[0246]
[0247] 所报道的数据为平均值+/-SD。
[0248] 通过将剂量标准化至5mcg静脉内给药的舒芬太尼对照品来获得相对AUC0-最后值。
[0249] 在年龄小于61岁的受试者中三唑仑的药物动力学分析结果显示在表12中。
[0250] 表12.在年龄小于61岁的受试者中三唑仑的药物动力学参数汇总
[0251]
[0252] 所报道的数据为平均值+/-SD。
[0253] 通过将剂量标准化至125mcg口服给药的三唑仑对照品来获得相对AUC0-最后值。
[0254] 在年龄至少61岁的受试者中舒芬太尼的药物动力学分析结果显示在表13中。
[0255] 表13.在年龄至少61岁的受试者中舒芬太尼的药物动力学参数汇总
[0256]
[0257] 所报道的数据为平均值+/-SD。
[0258] 通过将剂量标准化至5mcg的静脉内给药的舒芬太尼对照品来获得相对AUC0-最后值。
[0259] 在年龄至少61岁的受试者中三唑仑的药物动力学分析结果显示在表14中。
[0260] 表14.在年龄至少61岁的受试者中三唑仑的药物动力学参数汇总
[0261]
[0262] 所报道的数据为平均值+/-SD。
[0263] 通过将剂量标准化至125mcg的口服给药的三唑仑对照品来获得相对AUC0-最后值。
[0264] 实施例3.舌下舒芬太尼和三唑仑的2a期临床研究
[0265] 在局部麻醉条件下进行选择性低体积腹部吸脂操作的患者中进行随机的双盲、安TM
慰剂对照的2a期研究以评价舌下给药的舒芬太尼/三唑仑NanoTabs 的临床效能、安全性
和耐受性。
慰剂对照的2a期研究以评价舌下给药的舒芬太尼/三唑仑NanoTabs 的临床效能、安全性
和耐受性。
[0266] 该研究的目标是评价包含舒芬太尼和三唑仑的组合的单一片剂在操作过程中提供操作镇静保健组织鉴定联合委员会(JCAHO)水平1最小镇静以及抗焦虑和镇痛中的安全
性和效能。
性和效能。
[0267] 该研究在年龄为18至60岁的患者中进行，所述患者经历在具有高度医疗监督下的单一监测的临床研究中心进行的选择性腹部吸脂操作。满足所有选择标准和淘汰标准的
TM
患者被随机指定用含有15mcg舒芬太尼和200mcg三唑仑的单一片剂(NanoTab )或者安慰
剂进行舌下处置。
TM
患者被随机指定用含有15mcg舒芬太尼和200mcg三唑仑的单一片剂(NanoTab )或者安慰
剂进行舌下处置。
[0268] 通过有资质的医务人员使用镊子将含有15mcg舒芬太尼和200mcg三唑仑的单一TM
片剂或者安慰剂直接置于舌下的舌系带底部。向患者说明任NanoTab 在舌下溶解而不能
将其弄碎、咀嚼或者吞咽。给药后预期的溶蚀时间为5至10分钟。
片剂或者安慰剂直接置于舌下的舌系带底部。向患者说明任NanoTab 在舌下溶解而不能
将其弄碎、咀嚼或者吞咽。给药后预期的溶蚀时间为5至10分钟。
[0269] 含有15mcg舒芬太尼和200mcg三唑仑的片剂或者安慰剂具有约6mcl的体积，对于所有剂量强度片剂的大小是统一的，且具有如下尺寸：约3mm的直径和0.7mm的厚度。
[0270] 该研究的初级效能终点为镇静，其是通过10-点Richmond躁动镇静评分等级(RASS)评估的。第二终点包括：患者对程序焦虑的报告、患者对疼痛强度的报告、患者和医师对研究药物的效能和耐受性的整体评估以及达到改良的Aldrete评分8的时间(以备出
院测量；表15)。
院测量；表15)。
[0271] 随机选择41名患者且在该研究中招募40名患者(21名患者用舒芬太尼/三唑仑药物组合进行处置且19名患者用安慰剂处置)。
[0272] 表15.改良的Aldrete评分系统的组成
[0273]
[0274] 给药含有15mcg舒芬太尼和200mcg三唑仑的单一片剂或者安慰剂，且在15分钟后评估初级RASS评分，接着进行焦虑NRS评估。在开始操作后的第一小时内每10分钟收
集一次RASS、焦虑和疼痛强度评分，在随后的45分钟内每15分钟收集一次，然后在4小时
研究过程中的剩余1.5小时内每30分钟收集一次。在4小时研究结束时，患者和医师提供
对研究药物的有效性和耐受性的整体评估。
集一次RASS、焦虑和疼痛强度评分，在随后的45分钟内每15分钟收集一次，然后在4小时
研究过程中的剩余1.5小时内每30分钟收集一次。在4小时研究结束时，患者和医师提供
对研究药物的有效性和耐受性的整体评估。
[0275] 意向治疗(Intent-to-Treat,ITT)群体包括接受研究药物的随机患者。初级和次级效能终点的分析包括来自接受处理并完成4小时研究的所有患者的数据。
[0276] 在整个研究中进行安全性监测。安全性评估包括测量心率、血压和氧饱和度。从征得同意的时间直到完成研究的时间内未报道有不良反应。
[0277] 初级效能变量4小时研究期内的平均SRS-4或者总计(累积)RASS评分。使用范围为-5(不可唤醒的)至+4(斗志旺盛)的10-点评分等级测量RASS评分。4小时研究
TM
期内，使用含有15mcg舒芬太尼和200mcg三唑仑的单一片剂(NanoTab )处理的组的累积
RASS评分(基于末次观察值结转(Last Observation Carried Forward)或者LOCF方法)
相对于使用安慰剂处理的组而言显著较低(p<0.001)。一旦操作开始，安慰剂组对累积(总
计)RASS的正值取平均，这表明患者焦虑且不安，而使用舒芬太尼/三唑仑组合处理的患者
对累积RASS的负值取平均，其在整个操作过程中的轻度镇静范围(0至-2)内。参见图8。
使用舒芬太尼/三唑仑组合处理的组的镇静评分在30分钟(T起效；p=0.046)时与安慰剂处
理组的镇静评分在统计学上首次区分开。
TM
期内，使用含有15mcg舒芬太尼和200mcg三唑仑的单一片剂(NanoTab )处理的组的累积
RASS评分(基于末次观察值结转(Last Observation Carried Forward)或者LOCF方法)
相对于使用安慰剂处理的组而言显著较低(p<0.001)。一旦操作开始，安慰剂组对累积(总
计)RASS的正值取平均，这表明患者焦虑且不安，而使用舒芬太尼/三唑仑组合处理的患者
对累积RASS的负值取平均，其在整个操作过程中的轻度镇静范围(0至-2)内。参见图8。
使用舒芬太尼/三唑仑组合处理的组的镇静评分在30分钟(T起效；p=0.046)时与安慰剂处
理组的镇静评分在统计学上首次区分开。
[0278] 在评价程序焦虑的过程中，使用患者报道的、11-点数字评分等级(NRS)，其中0=不焦虑且10=最坏可能的焦虑。4小时研究期内，使用15mcg舒芬太尼/200mcg三唑仑片剂
处理的组的总计(累积)焦虑评分相比于使用安慰剂处理的组而言显著较低(p=0.004；图
9)，且早在给药后15分钟即观察到(p=0.034)与安慰剂的区分，这表明起效时间快。
处理的组的总计(累积)焦虑评分相比于使用安慰剂处理的组而言显著较低(p=0.004；图
9)，且早在给药后15分钟即观察到(p=0.034)与安慰剂的区分，这表明起效时间快。
[0279] 在评价疼痛强度的过程中，使用患者报道的、11-点数字评分等级(NRS)，其中0=不疼痛且10=最坏可能的疼痛。4小时研究期内，使用15mcg舒芬太尼/200mcg三唑仑片剂
处理的组的总计(累积)疼痛评分相比于使用安慰剂处理的组而言较低(在活性组和安慰
剂组中的中值分别为13与23)(p=0.09，基于非参数分析；图10)。
处理的组的总计(累积)疼痛评分相比于使用安慰剂处理的组而言较低(在活性组和安慰
剂组中的中值分别为13与23)(p=0.09，基于非参数分析；图10)。
[0280] 也以盲法方式对患者和医师对研究药物的效能和耐受性的整体评估进行评价。在该评价中使用5-点评分(1=差，2=一般，3=好，4=非常好，5=优秀)。在使用15mcg舒芬
太尼/200mcg三唑仑处理的组中，患者和医师对效能和耐受性的整体评价在统计学上明显
比使用安慰剂处理的组高。医师将使用舒芬太尼/三唑仑组合处理的患者中的62%的整体
效能和耐受性评价等级报道为非常好或者优秀，而安慰剂组为5%(p=<0.001)。使用舒芬太
尼/三唑仑组合处理的患者中的71%的整体效能和耐受性评价等级被报道为非常好或者优
秀，而安慰剂组为37%(p=0.028)。
太尼/200mcg三唑仑处理的组中，患者和医师对效能和耐受性的整体评价在统计学上明显
比使用安慰剂处理的组高。医师将使用舒芬太尼/三唑仑组合处理的患者中的62%的整体
效能和耐受性评价等级报道为非常好或者优秀，而安慰剂组为5%(p=<0.001)。使用舒芬太
尼/三唑仑组合处理的患者中的71%的整体效能和耐受性评价等级被报道为非常好或者优
秀，而安慰剂组为37%(p=0.028)。
[0281] 基于操作后总体改良的Aldrete评分≥8的评价准备从诊所出院的时间。在给药研究药物后的2小时开始也对改良的Aldrete评分(评估准备出院的10-点评分等级)每
30分钟评估一次。该改良的Aldrete评分卡由5项组成(在表15中显示)。每项具有0、1
或者2的评分并且该改良的Aldrete总分的范围为0至10。在首次评估开始的所有时间点，
所有患者准备由医师诊所出院回到居所，所述评估在给药后2小时且在开始操作后1.25小
时开始(基于改良的Aldrete评分≥8)。
30分钟评估一次。该改良的Aldrete评分卡由5项组成(在表15中显示)。每项具有0、1
或者2的评分并且该改良的Aldrete总分的范围为0至10。在首次评估开始的所有时间点，
所有患者准备由医师诊所出院回到居所，所述评估在给药后2小时且在开始操作后1.25小
时开始(基于改良的Aldrete评分≥8)。
[0282] ANOVA模型用于分析初级和次级效能测量。计算每个处理的最小二乘法平均值及其95%置信区间(CI)，并且使用舒芬太尼/三唑仑组合处理的患者与接受安慰剂处理的患
者的结果之间的差异的95%CI用于确定针对各组所得的结果是否在统计学上是显著的。
者的结果之间的差异的95%CI用于确定针对各组所得的结果是否在统计学上是显著的。
[0283] 尽管为了清楚和便于理解目的，已经通过示例说明和实施例详细地描述了前述内容，但对于本领域技术人员来说，显然可以进行某些变化和改进。本发明的各个方面已经通过一系列实验得以实现，其中的一些方面是通过随后的非限制性实施例描述的。因此，不应该将说明书和实施例理解成为限制了本发明的范围，通过示例性实施方案的附加描述阐述
了本发明的范围。
了本发明的范围。
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