【技术领域】

【0001】

本发明涉及经皮或经粘膜给药用组合物，其中包含有效量的由下 述式(1)表示的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷或其可药 用盐的消旋体或光学活性体(an optically active substance)和载 体，该组合物能够给药以不侵害皮肤和粘膜。

【0002】

【背景技术】

【0003】

作为本化合物的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷或其 可药用盐的消旋体或光学活性体具有优良的CAE/SAE (Catecholaminergic and Serotoninergic Activity Enhancer)效 果，也就是由于与邻苯二酚胺取代型释放促进作用不同的膜电位依赖 性胞吐作用(exocytosis)的增强所带来的邻苯二酚胺作用系统活性 的增强效果，因此，具有下述特征：不易诱发以往在使用单胺氧化酶 抑制剂、邻苯二酚胺摄入抑制剂、安非他明等精神兴奋剂等的邻苯二 酚胺取代型释放促进作用药时出现的过剩的邻苯二酚胺的释放和邻苯 二酚胺在神经末梢的胺枯竭。因此，已知本化合物很少发生行动量异 常增加(兴奋作用)、对中枢神经的神经毒性等副作用以及对患者的 应答性降低等，作为安全且有用的抗抑郁药、精神活性药 (psychoactive drug)、抗帕金森氏病药、抗阿尔茨海默氏病药等， 显示出优良的作用效果(专利文献1)。另外还确认，与S构型的(+) 体或消旋体相比，R构型的(-)体具有特别优良的药理活性(专利文 献2)，进而也有希望作为药物依赖症的治疗剂使用(专利文献3)， 并确认其具有保护细胞或者抑制细胞死亡的优良抗凋亡作用(专利文 献4)。

【0004】

【专利文献1】WO1999/07667小册子

【专利文献2】WO2000/26204小册子

【专利文献3】WO2006/057211小册子

【专利文献4】特开2003-89643号

【发明内容】

【发明所要解决的课题】

【0005】

一般来说，药剂作为口服剂给药的情况最多。然而，为了让药剂 发挥效果，其有效成分的生物利用率(bioavailability)成为问题。 通常，口服剂给药的目的是为了使其有效成分被作为消化器官的胃到 小肠乃至结肠的部位吸收。因此，在口服剂的情况下，在胃、小肠乃 至结肠等消化器官中被吸收的有效成分，在供给大循环之前，在首次 循环中通过肝脏，在被称为首次通过效果(first pass effect)的肝 脏中被代谢，结构使得其生物利用率降低。

【0006】

由于上述首次通过效果导致的有效量的减少，使得在口服剂的情 况下，往往必须给与本来必要量的数倍乃至十数倍量的药剂。然而， 药剂的大量给药，使本来不希望的作为副产物的代谢物增加，对于罕 见的肝代谢酶缺损等的患者，使有效成分在血中的浓度异常上升。而 且，这种副产物的增加和药剂的有效成分的血中浓度的异常上升，很 有可能导致出现不希望的副作用。

【0007】

另一方面，注射剂能够避免象口服剂那样在肝脏中的首次通过效 果，因此作为提高生物利用率的给药剂是优良的。然而，注射剂是最 容易使有效成分在血中的浓度剧烈变化的给药剂，此外，在给药时， 由于难以避免对身体的侵害，在不适当进行的情况下，容易导致感染 症和伤害等，使患者伴随苦痛和身体的负担。另外，抑郁症、精神病、 帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或者药物依赖症等的治疗，不仅在多数 情况下要花很长时间，而且，在将注射剂等侵害性的非口服剂给药的 情况下，由于通常需要由医师和护士等来给药，因此使得患者必须频 繁而定期地在给药时到医院去，从而使其生活活动的自由长期受到制 约，使患者在生活质量(QOL)(quality of life)方面引起很大的 问题。

【用于解决课题的手段】

【0008】

本发明人等进行了精心研究，结果发现，本化合物不侵害皮肤和 粘膜，具有意想不到的优良的粘膜和皮肤透过性，并且显示出向作为 本来的目标部位的脑具有高度的转移性。本发明人在该发现的基础上 进一步反复进行研究，解决了上述注射剂和口服剂等的缺点，至此完 成了本发明。

【0009】

即，本发明为经皮或经粘膜给药用组合物，其中包含有效量的由 下述式(1)表示的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷或其可 药用盐的消旋体或光学活性体和载体，该组合物能够给药以不侵害皮 肤和粘膜。

【0010】

【0011】

作为本化合物的上述1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷 中，存在R构型的光学活性体的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2 -丙氨基戊烷和S构型的光学活性体的(+)-1-(苯并呋喃-2-基) -2-丙氨基戊烷。本发明中，上述化合物可以是纯的光学活性体或者 消旋体或它们的混合体，特别优选是光学活性体(-)-1-(苯并呋 喃-2-基)-2-丙氨基戊烷。

【0012】

本化合物的制造方法是公知的，例如，国际公开WO1999/07667 小册子公开了其消旋体的制造方法；国际公开WO2000/26204小册子和 国际公开WO2001/07704小册子公开了用于获得光学活性体的方法。

【0013】

作为本化合物的可药用的盐，可举出例如，与盐酸、硫酸、氢溴 酸、硝酸、甲磺酸等无机酸形成的盐；或者，与葡糖酸、酒石酸、马 来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、苦杏仁酸等有机酸形成的 盐，特别优选为盐酸盐。

【0014】

本化合物可以按游离碱的形式使用，或者也可以按上述可药用的 盐的形式使用，通常情况下，与盐相比，游离碱对皮肤和粘膜的透过 性更为优良，优选在给药剂中保持游离碱的状态。

【0015】

为了使本化合物在给药剂中处于游离碱的状态，可以将游离碱直 接用于原药以使其含有并保持在给药剂中，也可以将盐用于原药，在 制剂化前后，与通常用作pH调节剂的碱性化合物，例如，二乙醇胺、 三乙醇胺、二异丙醇胺、甲基乙醇胺等有机碱类或氢氧化钾、氢氧化 钠、氢氧化钙、氢氧化镁、磷酸三钠、磷酸三钾等无机碱类混合搅拌， 进行中和，使其生成本化合物的游离碱，将其作为游离碱保持在给药 剂中。

【0016】

本发明的经皮或经粘膜给药用组合物是能够以皮肤或粘膜作为给 药部位的组合物，它不象那些用于静脉内、皮下、肌肉中或者腹腔内 的注射剂或者点滴剂那样，或者在按切开给药等方式进行给药时，会 对患者的身体造成伤害。即，为了使本化合物能够从消化器官以外的 部位进行吸收，可以使本化合物以透过作为给药部位的皮肤或者鼻腔、 口腔、食道、直肠、阴道、肺或者支气管等部位的粘膜等的方式来给 药。

【0017】

本发明的经皮或经粘膜给药用组合物包含液态、半固态和固态， 根据需要，也可以与通常使用的赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、 湿润剂、稀释剂、助溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、保存 剂、吸收促进剂、甜味剂、着色剂、以及根据需要使用的pH调节剂等 组合，作为以往这些剂型的制造法，可以使用公知的技术制成制剂。

【0018】

例如，在制成经皮给药用组合物的场合，只要是能够适用于皮肤 的形态，就没有特殊限定，可举出例如，凝胶剂、霜剂、软膏剂、洗 剂、泥敷剂(cataplasm)、硬膏剂、粘带剂以及贴附剂等。

作为本发明的载体、即用于将本发明的有效成分经皮或经粘膜向 体内给药的基剂，只要是通常在经皮或经粘膜给药用组合物中使用的 就可以是任何基剂，例如，作为油性载体，可举出白色凡士林、精制 羊毛脂、角鲨烷、硅油、液体石蜡、植物油、蜡类等；作为水性载体， 可举出水、乙二醇、聚乙二醇等。另外，作为粘带剂，为通常使用的 载体，可举出例如丙烯酸类粘合剂、橡胶类粘合剂、硅类粘合剂、乙 烯基酯类粘合剂等。进而，也可以根据需要配合表面活性剂、稳定剂、 保存剂等，可以采用通常采用的方法，制造软膏剂、霜剂、凝胶剂、 粘带剂。

【0019】

另外，在制成例如口腔内给药剂的情况下，只要是适用于口腔内 的形态，就没有特殊限定，可以加入赋形剂、粘结剂、崩解剂或者其 他适当的添加剂，制成舌下片、口腔内崩解片、口含片、粉剂、糖浆 剂、柠檬水剂、油脂性类型、乳剂性类型或者水溶性类型等的软膏剂、 冻胶剂、液剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、锭剂(lozenge)等。

【0020】

在制成口腔内崩解片的情况下，也可以制成美国专利第5120549 号记载的快速扩散矩阵系统(a rapidly diffusing maxtrix system)、 美国专利第5079018号记载的含有水溶性且能水合的凝胶或者气泡体 的多孔性骨架结构的快速扩散给药剂、或者英国专利第1548022号记 载的含有水溶性或者水扩散性载体的网状体的固体状的快速扩散给药 剂。

【0021】

另外，在制成栓剂的情况下，作为所使用的载体，只要是通常栓 剂中使用的，就可以是任何载体，可举出油性载体、水性载体等。作 为油性载体，可举出中链脂肪酸酯三甘油酯、甘油脂肪酸酯、可可脂、 月桂酸甘油脂(laurin fat)、牛脂或者硬脂(hard fat)等；作为 水性载体，可举出聚乙二醇、聚丙二醇、甘油等。

【0022】

各种给药形态中，在想要长期连续稳定给药的情况下，作为贴附 剂等经皮给药剂的形态，特别优选是以皮肤作为给药部位，这样，由 于缓释效果而使持续性提高，因此减少了血中浓度的急剧变化，从而 容易使有效量长期稳定而持续给药。

作为上述经皮吸收制剂的形态，优选使用例如通过将操作性和对 皮肤的密合性和粘接性均优良的制剂，在支持体的一面上形成粘合性 的药剂层而成的贴附剂等，但也可以是与皮肤接触面没有粘合性的贴 附剂。这种情况下，通过例如胶带等将该制剂固定，只要能维持与皮 肤接触即可。

【0023】

作为上述粘合剂，优选是在常温下具有粘合性，与皮肤接触时对 皮肤的刺激性少的(甲基)丙烯酸类粘合剂、橡胶类粘合剂、硅类粘 合剂等粘合剂。

【0024】

本发明的能够给药以不侵害皮肤和粘膜的经皮或经粘膜给药用组 合物，可以安全且方便地用作抗阿尔茨海默氏病药、抗帕金森氏病药、 抗抑郁药、精神活性药或者药物依赖症治疗药等对中枢神经系疾病的 预防剂或者治疗剂。

【0025】

适用于本发明的化合物的有效量，根据患者的症状、体重、年龄、 给药方法、给药剂型等而不同，通常成人每人每天0.1～500mg，一次 或分数次给药，或者可以数天内一次进行给药。

【发明的效果】

【0026】

使用本发明的经皮或经粘膜给药用组合物进行经皮或者经粘膜地 给药的有效成分不会在首次循环中通过肝脏，因此，没有因首次通过 效果导致的有效量减少的缺点，从而可以使足够的有效量稳定地到达 体内乃至脑内。因此，不会使作为本来不希望的副产物的代谢物增加， 对于肝代谢酶缺损等的患者，不会使药物的有效成分在血中的浓度异 常上升，不会受到进餐的影响，对经口给药困难的患者也可以给药。 另外，由于不会侵害患者的身体，因此，不会产生痛苦和伤害或者感 染的危险性，容易调节短期给药乃至长期连续给药等根据需要决定的 给药期间、次数或者给药量，进而，即便是患者本人，也能够安全地 给药，因此，也不需要去医院等。

【附图说明】

【0072】

图1为示出通过静脉内、皮下和经口单次给药时各个本化合物在 血浆中的浓度变化的图(○：静脉内、△：皮下、◆：经口)。

图2为示出当将制剂例15经皮给药时本化合物在血浆中的浓度变 化的图。

图3为示出当将制剂例15经皮给药时本化合物及其代谢物在血浆 中的浓度变化的图(●：本化合物、□：代谢物1、△：代谢物2、×： 代谢物3)。

图4为示出当经口给药(水溶液)时本化合物及其代谢物在血浆 中的浓度变化以及在脑匀浆中的浓度变化的图(●：本化合物、□： 代谢物1、△：代谢物2、×：代谢物3)。

图5为示出当口腔内给药(水溶液)时本化合物及其代谢物在血 浆中的浓度变化以及在脑匀浆中的浓度变化的图(●：本化合物、□： 代谢物1、△：代谢物2、×：代谢物3)。

图6为示出当口腔内给药(粉末)时本化合物及其代谢物在血浆 中的浓度变化以及在脑匀浆中的浓度变化的图(●：本化合物、□： 代谢物1、△：代谢物2、×：代谢物3)。

图7为示出当将制剂例24直肠给药时本化合物及其代谢物在血浆 中的浓度变化的图(●：本化合物、□：代谢物1、△：代谢物2、×： 代谢物3)。

图8为示出当将制剂例13经皮给药时本化合物在血浆中的浓度变 化的图。

图9为示出当将制剂例9经皮给药时本化合物在血浆中的浓度变 化的图。

图10为示出当将制剂例5经皮给药时本化合物在血浆中的浓度变 化的图。

图11为示出当将制剂例17经皮给药时本化合物在血浆中的浓度 变化的图。

【具体实施方式】

【0027】

以下举出实施例，更具体地说明本发明，但这些实施例对本发明 没有任何限定。

【实施例】

【0028】

制剂例1～6

将作为羧基乙烯基聚合物的Highvis Wako 105(商标)或者Highvis Wako 103(商标)和三乙醇胺溶解于水中，将(-)体的本化合物(盐 酸盐)溶解于乙醇中。将两溶液均匀混合，获得表1记载处方的凝胶 制剂(下文中，处方的各表中的数值表示重量％)。

【0029】

【表1】

  处方  制剂例1   制剂例2   制剂例3   制剂例4   制剂例5   制剂例6   Highvis Wako 105   1.50   1.50   1.50   1.50   0.60   0.60   Highvis Wako 103   -   -   -   -   0.90   0.90   三乙醇胺   2.00   2.00   2.00   2.00   2.00   2.00   乙醇   40.00   40.00   40.00   40.00   40.00   40.00   水   56.25   56.00   55.50   54.50   56.30   55.50   本化合物   0.25   0.50   1.00   2.00   0.20   1.00

【0030】

制剂例7～12

向白色凡士林中加入(-)体的本化合物(游离碱)，均匀混合， 获得表2记载处方的软膏剂。

【0031】

【表2】

  处方  制剂例7   制剂例8   制剂例9   制剂例10   制剂例11   制剂例12   白色凡士林   99.78   99.56   99.13   98.26   91.27   82.60   本化合物   0.22   0.44   0.87   1.74   8.73   17.40

【0032】

制剂例13

将(-)体的本化合物(盐酸盐)和对羟基苯甲酸甲酯以及对羟基 苯甲酸丙酯加温以使其溶解于水中，加入丙二醇，充分混合。将其加 入到用水将Highvis Wako 105(商标)和三乙醇胺溶解而成的溶液中。 另一方面，将白色凡士林、硬脂醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、硬脂酸 甘油酯用75℃的恒温槽溶解。将两溶液混合，一边缓慢冷却一边充分 搅拌混合，获得表3记载处方的软膏剂。

【0033】

【表3】

  处方   制剂例13   白色凡士林   12.50   硬脂醇   10.00   丙二醇   12.50   聚氧乙烯硬化蓖麻油60   2.00   硬脂酸甘油酯   0.50   对羟基苯甲酸甲酯   0.10   对羟基苯甲酸丙酯   0.10   Highvis Wako 105   1.00   三乙醇胺   1.50   水   58.80   本化合物   1.00

【0034】

制剂例14～16

将对羟基苯甲酸甲酯以及对羟基苯甲酸丙酯加温以使其溶解于水 中，向其中加入丙二醇，充分混合。另一方面，将(-)体的本化合物 (游离碱)、白色凡士林、硬脂醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、硬脂酸 甘油酯用75℃的恒温槽溶解。将两溶液混合，一边缓慢冷却一边充分 搅拌混合，获得表4记载处方的软膏剂。

【0035】

【表4】

  处方   制剂例14   制剂例15   制剂例16   白色凡士林   25.00   25.00   25.00   硬脂醇   20.00   20.00   20.00   丙二醇   12.00   12.00   12.00   聚氧乙烯硬化蓖麻油60   4.00   4.00   4.00   硬脂酸甘油酯   1.00   1.00   1.00   对羟基苯甲酸甲酯   0.10   0.10   0.10   对羟基苯甲酸丙酯   0.10   0.10   0.10   水   37.36   36.92   36.05   本化合物   0.44   0.88   1.75

【0036】

制剂例17

将甘油、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、(-)体的本化合物(游离碱)、 Highvis Wako 105(商标)混合均匀。向其中加入高岭土，混合均匀 后，在片材(无纺布)上展开，获得表5记载处方的贴附剂。

【0037】

制剂例18

称量甘油、丙二醇、(-)体的本化合物(游离碱)，加入Highvis Wako 105(商标)并混合均匀。向其中加入高岭土和聚丙烯酸部分中 和物Alonvis AH-105(商标)，混合均匀后，再加入水，混合均匀 后，在片材(无纺布)上展开，获得表5记载处方的贴附剂。

【0038】

【表5】

  处方   制剂例17   制剂例18   甘油   24.35   20.45   丙二醇   11.69   14.61   肉豆蔻酸异丙酯   3.90   -   Highvis Wako 105   3.90   3.90   Alonvis AH-105   -   9.74   高岭土   53.57   38.96   水   -   9.74   本化合物   2.60   2.60

【0039】

制剂例19

将羟丙基纤维素0.0719g溶解于水1.5mL中。向该溶液中加入(-) 体的本化合物(盐酸盐)0.25g、柠檬酸一水合物0.0095g、β-环糊 精0.1241g和海藻糖0.1905g，充分混合。向该溶液中加入由氯化钠 0.0095g溶解于水0.05mL中而成的溶液。进而，加入由D-甘露糖醇 1.4322g、乳糖1.6566g、海藻糖1.242g和轻质二氧化硅0.0095g混 合而成的混合物，混合，在约50℃下干燥。干燥后，将试样粉碎，混 合后，使其2次通过30号筛子，加入轻质二氧化硅0.0048g，充分混 合。使其3次通过30号筛子，获得口腔内给药用的粉末制剂。

【0040】

制剂例20～25

将各基剂在70℃的水浴中加温，使其溶解。向其中加入(-)体的 本化合物(盐酸盐)，混合均匀后，成型，获得表6记载处方的栓剂。

【0041】

【表6】

  处方   制剂例   20   制剂例   21   制剂例   22   制剂例   23   制剂例   24   制剂例   25   聚乙二醇400   27.75   29.78   29.10   46.25   49.63   48.50   聚乙二醇4000   37.00   39.70   38.80   -   -   -   聚乙二醇6000   27.75   29.78   29.10   46.25   49.63   48.50   本化合物   7.50   0.75   3.00   7.50   0.75   3.00

【0042】

制剂例26～28

将硬脂的Pharmasol B-115(商标)在37℃的水浴中加温，使其 溶解。向其中加入(-)体的本化合物(游离碱)，混合均匀后，在约 4℃下成型，获得表7记载处方的栓剂。

【0043】

【表7】

  处方   制剂例26   制剂例27   制剂例28   硬脂   93.47   99.35   97.40   本化合物   6.53   0.65   2.60

【0044】

制剂例29

将甘油、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯以及Highvis Wako 105(商标) 与消旋体的本化合物(盐酸盐)混合均匀。向其中加入高岭土，混合 均匀后，在片材(无纺布)上展开，获得表8记载处方的贴附剂。

【0045】

【表8】

  处方   制剂例29   甘油   24.25   丙二醇   11.64   肉豆蔻酸异丙酯   3.88   Highvis Wako 105   3.88   高岭土   53.35   本化合物   3.00

【0046】

制剂例30

称量甘油、丙二醇以及消旋体的本化合物(盐酸盐)，加入Highvis Wako 105(商标)，混合均匀。向其中加入高岭土和Alonvis AH-105 (商标)，混合均匀后，再加入水，混合均匀后，在片材(无纺布) 上展开，获得表9记载处方的贴附剂。

【0047】

【表9】

  处方   制剂例30   甘油   20.37   丙二醇   14.55   Highvis Wako 105   3.88   Alonvis AH-105   9.70   高岭土   38.80   水   9.70   本化合物   3.00

【0048】

制剂例31

将羟丙基纤维素0.0144g溶解于水0.5mL中。向该溶液中加入消 旋体的本化合物(盐酸盐)0.05g、柠檬酸一水合物0.0019g、β-环 糊精0.0248g和海藻糖0.0381g，充分混合。向该溶液中加入由氯化 钠0.0019g溶解于水0.05mL中而成的溶液。进而，加入由D-甘露糖 醇0.2864g、乳糖0.3313g、海藻糖0.2484g和轻质二氧化硅0.0019g 混合而成的混合物，混合，在约50℃下干燥。干燥后，将试样粉碎， 混合后，使其2次通过30号筛子，加入轻质二氧化硅0.001g，充分 混合，再使其3次通过30号筛子，获得口腔内给药用的粉末制剂。

【0049】

制剂例32～33

将各基剂在70℃的水浴中加温，使其溶解。向其中加入消旋体的 本化合物(盐酸盐)，混合均匀后，成型，获得表10记载处方的栓剂。

【0050】

【表10】

  处方   制剂例32   制剂例33   聚乙二醇400   27.75   29.78   聚乙二醇4000   37.00   39.70   聚乙二醇6000   27.75   29.78   本化合物   7.50   0.75

【0051】

制剂例34～35

将各基剂在70℃的水浴中加温，使其溶解。向其中加入消旋体的 本化合物(盐酸盐)，混合均匀后，成型，获得表11记载处方的栓剂。

【0052】

【表11】

  处方   制剂例34   制剂例35   聚乙二醇400   46.25   49.63   聚乙二醇6000   46.25   49.63   本化合物   7.50   0.75

【0053】

制剂例36～37

将硬脂在37℃的水浴中加温，使其溶解。向其中加入消旋体的本 化合物(盐酸盐)，混合均匀后，在约5℃下成型，获得表12记载处 方的栓剂。

【0054】

【表12】

  处方   制剂例36   制剂例37   Pharmasol B-115   92.5   99.25   本化合物   7.5   0.75

【0055】

试验例1

1)静脉内给药

向从前一天开始绝食的雄性SD大鼠的尾静脉给药0.5mg/kg的(-) 体的本化合物(盐酸盐)(0.5mg/mL的生理盐水溶液1mL/kg)，分别 在给药后5、10、20、30、45分钟、1、1.5、2、3、4、6小时从腹部 大动脉采全血。

【0056】

2)皮下给药

向从前一天开始绝食的雄性SD大鼠的颈背部皮下给药1mg/kg的 (-)体的本化合物(盐酸盐)(0.2mg/mL的水溶液5mL/kg)，分别在 给药后5、10、20、30分钟、1、1.5、2、3、4、6、8、10小时从腹 部大动脉采全血。

【0057】

3)经口给药

向从前一天开始绝食的雄性SD大鼠强制经口给药10mg/kg的(-) 体的本化合物(盐酸盐)(1mg/mL的水溶液10mL/kg)，分别在给药 后5、10、20、30分钟、1、1.5、2、3、4、6、8、10小时从腹部大 动脉采全血。

【0058】

4)血中浓度测定

将从大鼠采取的血液转移到含有EDTA·2Na的采血管中，倒转混 合，充分混合后，以3000rpm的转速离心分离10分钟，分离收集得到 的血浆。血浆在分析之前在-20℃下冻结保存。使用高效液相色谱仪 (HPLC)测定血浆中浓度。药物动态学的参数按照梯形法计算出 AUC0-t(血中浓度-时间曲线下面积，以下称为“AUC”)，由实测值 求出Cmax(最高血中浓度)和tmax(到达最高血中浓度的时间)。

结果示于表13和图1。对于经口给药，血中浓度低于给药量，生 物学利用率F(％)的结果也很低，约为静脉内给药的24分之1，约 为皮下给药的35分之1。

【0059】

【表13】

【0060】

试验例2

按照10mg/kg的用量称量制剂例15，将其在不透水的硬纸上薄薄 地展开。为了使该制剂贴合到经乙醚麻醉的雄性SD大鼠的剃了毛的腹 部，并使制剂固定，在制剂之上放置切短的棉纤维，再缠绕上粘合性 绷带。贴附后，再将大鼠放回笼中，直到试验结束时，一直这样贴附 制剂。采血操作是从颈静脉采集一部分血液，并在给药后1、2、4、6、 8、10、24小时，经时地从个体大鼠身上采血。

从大鼠身上采集的血液与试验例1同样地进行处理，采用高效液 相色谱法串联质谱分析法(LC/MS/MS)测定血浆中浓度。

结果示于表14和图2。对于经皮给药，本化合物显示出缓慢的血 中浓度的上升和消失，在试验例1的静脉内给药、皮下给药和经口给 药的情况下，确认血中浓度没有剧烈的变化，可以持续获得稳定的血 中浓度。另外，相对于静脉内给药的生物学的利用率F(％)，与经 口给药的场合相比，经皮给药的场合高至约为其8倍。给药后没有观 察到皮肤的异常。

【0061】

【表14】

  制剂   用量   (mg/kg)   Cmax   (ng/mL)   tmax   (h)   AUC   (ng·h/mL)   F   (％)   制剂例15   11.31   36.3   4.67   582.2   32.17

【0062】

试验例3

改变上述试验例2中在测定本化合物的同时测定的代谢物在血浆 中的浓度，将其作为试验例3，将这些血浆中浓度的变化结果与未变 化的药物一并示于图3。

在经皮给药情况下，血浆中代谢物的浓度非常低。

【0063】

试验例4

1)经口给药

按照10mg/kg的用量(1mg/mL的水溶液10mL/kg)，将(-)体的 本化合物(盐酸盐)向绝食的雄性SD大鼠强制经口给药，在给药后5、 15、30、60、120分钟，从腹部大动脉采全血。

【0064】

2)口腔内给药(水溶液、粉末制剂)

将绝食的雄性SD大鼠用乙醚麻醉，按照1mg/kg的用量(10mg/mL 的水溶液0.1mL/kg)将(-)体的本化合物(盐酸盐)滴入其口腔内。 在粉末制剂的情况下，将按照给药量为1mg/kg称量的制剂在麻醉下置 于其舌下。任一种情况下，大鼠均在麻醉下维持1分钟，然后将其放 回到笼中，在给药后5、15、30、60、120分钟，从腹部大动脉采全血。

【0065】

3)脑试样的采集、血浆中和脑匀浆中浓度测定

从大鼠身上采集的血液与试验例1同样地进行处理。在采血后， 用冷藏的生理盐水将各大鼠的全身血液灌流，摘出大脑。用手术刀将 大脑细分后，按每1g组织重量加入5mL生理盐水，进行匀浆处理。向 0.5mL的脑匀浆中加入0.5mL的乙腈，用试管混合器进行搅拌后，以 10000rpm的转速进行5分钟离心分离，获得上清液。

使用LC/MS/MS测定血浆中和脑匀浆中浓度。同时使用代谢物标准 品进行代谢物的定量。

在经口给药的情况下，本化合物和代谢物在血浆中的浓度的变化 以及平均脑匀浆中浓度的变化示于图4；在口腔内给药(水溶液)的 情况示于图5；口腔内给药(粉末制剂)的情况示于图6。可以看出， 在口腔内给药的情况下，尽管给药量为经口给药的10分之1，但血中 浓度为经口给药的同等程度以上，而且代谢物少。另外，从脑匀浆中 浓度的比较看出，在口腔内给药的情况下，向脑的转移性明显比经口 给药高。

【0066】

试验例5

按照给药量为1mg/kg的用量称量制剂例24，将其向乙醚麻醉的 雄性SD大鼠直肠给药。为了不使制剂移动，在制剂的前后将肠管结扎， 然后将剖开的腹部缝合，再将大鼠放回笼中。采血操作是从颈静脉采 集一部分血液，并在给药后10、30分钟、1、2、3、4、5、6、8小时， 经时地从个体大鼠身上采血。从大鼠身上采集的血液与试验例1同样 地进行处理，采用LC/MS/MS测定血浆中未变化的药物和代谢物的浓 度。

本化合物和代谢物在血浆中的浓度的变化示于图7。在直肠内给 药的情况下，与经口给药相比，也显示出血中浓度高，代谢物少。

【0067】

试验例6

按照10mg/kg的用量称量制剂例13，将其在不透水分的硬纸上薄 薄地展开。将前一天剃毛的雄性SD大鼠用乙醚麻醉，使药物贴合到大 鼠腹部。以下，除了采血时间点为给药后0.5、1、2、4、6、8、24 小时以外，与试验例2同样地测定血浆中的浓度。本化合物在血浆中 的浓度变化示于图8。

【0068】

试验例7

按照10mg/kg的用量称量制剂例9，将其在不透水分的硬纸上薄 薄地展开。将前一天剃毛的雄性SD大鼠用乙醚麻醉，使药物贴合到大 鼠腹部。以下，除了采血时间点为给药后1、2、4、6、8、10、24小 时以外，与试验例2同样地测定血浆中的浓度。本化合物在血浆中的 浓度变化示于图9。

【0069】

试验例8

按照1mg/kg的用量称量制剂例5，在不透水分的硬纸上薄薄地展 开。将前一天剃毛的雄性SD大鼠用乙醚麻醉，使药物贴合到大鼠腹部。 以下，除了采血时间点为给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8小 时以外，其余与试验例2同样地测定血浆中的未变化的药物。本化合 物在血浆中的浓度变化示于图10。

【0070】

试验例9

将前一天剃毛的雄性SD大鼠用乙醚麻醉，将制剂例17各按 10mg/kg的用量在片材上展开，使得到的片材贴合到大鼠腹部。以下， 除了采血时间点为给药后1、2、4、8、24小时以外，其余与试验例2 同样地测定血浆中的浓度。

本化合物在血浆中的浓度变化示于图11。

【产业上的可利用性】

【0071】

本发明的包含有效量1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷 或其可药用盐的消旋体或光学活性体和载体的经皮或经粘膜给药用组 合物，可以制成例如，凝胶剂、霜剂、软膏剂、洗剂、泥敷剂、硬膏 剂、粘带剂以及其他的贴附剂等，可以使足够的有效量透过皮肤或粘 膜稳定地到达体内乃至脑内，不存在由于在肝脏中首次通过效果所导 致的有效成分减少、引起患者痛苦、伤害或者感染等缺点，可以用作 优良的抗阿尔茨海默氏病药、抗帕金森氏病药、抗抑郁药、精神活性 药或者药物依赖症治疗药。