不断增加的微生物对已有抗生素的耐药性问题刺激了开发具有新 作用模式的新抗微生物剂的强烈兴趣(H.Breithaupt，Nat.Biotechnol. 1999，17，1165-1169)。一类新兴的抗生素是基于天然存在的阳离子 肽(T.Ganz，R.I.Lehrer，Mol.Medicine Today 1999，5，292-297； R.M.Epand，H.J.Vogel，Biochim.Biophys.Acta1999，1462，11-28)。 这些包括二硫桥接的β-发夹和β-折叠肽(如蛋白溶菌素(protegrin) [V.N..M.；O.V.Shamova，H.A.Korneva，R.I.Lehrer，FEBS Lett.1993， 327，231-236]，鲎素[T.Nakamura，H.Furunaka，T.Miyata， F.Tokunaga，T.Muta，S.Iwanaga，M.Niwa，T.Takao，Y.Shimonishi， Y.J.Biol.Chem.1988，263，16709-16713]，和防御素[R.I.Lehrer， A.K.Lichtenstein，T.Ganz，Annu.Rev.Immunol.1993，11，105-128]， 两性α-螺旋肽(例如，杀菌肽、皮抑菌肽、马加宁和蜂毒素[A.Tossi， L.Sandri，A.Giangaspero，Biopolymers 2000，55，4-30])，以 及其他线性和环状结构肽。尽管抗微生物阳离子肽的作用机理还没有 得到充分的了解，它们主要的相互作用位点是微生物细胞膜 (H.W.Huang，Biochemistry 2000，39，8347-8352)。暴露于这些试 剂时，细胞膜经历透化作用，接着是快速细胞死亡。然而，目前不能 排除更复杂的作用机理，例如，涉及受体介导的信号传导(M.Wu，E. Maier，R.Benz，R.E.Hancock，Biochemistry 1999，38，7235-7242)。
这些阳离子肽中许多的抗微生物活性通常与其优选的次级结构相 关，不管是在水溶液或是在膜样环境中观察到的(N.Sitaram， R.Nagaraj，Biochim.Biophys.Acta 1999，1462，29-54)。通过核 磁共振(NMR)光谱的结构研究已经表明阳离子肽如蛋白溶菌素1 (A.Aumelas，M.Mangoni，C.Roumestand，L.Chiche，E.Despaux， G.Grassy，B.Calas，A.Chavanieu，A.Eur.J.Biochem.1996，237， 575-583；R.L.Fahrner，T.Dieckmann，S.S.L.Harwig，R.I.Lehrer， D.Eisenberg，J.Feigon，J.Chem.Biol.1996，3，543-550)和鲎素 I(K.Kawano，T.Yoneya，T.Miyata，K.Yoshikawa，F.Tokunaga， Y.Terada，S.J.Iwanaga，S.J.Biol.Chem.1990，265，15365-15367) 由于两个二硫桥的限制作用而呈现出明确的β-发夹构象。在缺乏这些 二硫键中的一个或两个的蛋白溶菌素类似物中，β-发夹构象的稳定性 下降，并且抗微生物活性降低(J.Chen，T.J.Falla，H.J.Liu， M.A.Hurst，C.A.Fujii，D.A.Mosca，J.R.Embree D.J.Loury， P.A.Radel，C.C.Chang，L.Gu，J.C.Fiddes，Biopolymers 2000，55， 88-98；S.L.Harwig，A.Waring，H.J.Yang，Y.Cho，L.Tan，R.I.Lehrer， R.J.Eur.J.Biochem.1996，240，352-357；M.E.Mangoni，A.Aumelas， P.Charnet，C.Roumestand，L.Chiche，E.Despaux，G.Grassy，B.Calas， A.Chavanieu，FEBS Lett.1996，383，93-98；H.Tamamura，T.Murakami， S.Noriuchi，K.Sugihara，A.Otaka，W.Takada，T.Ibuka，M.Waki， N.Tamamoto，N.Fujii，Chem.Pharm.Bull.1995，43，853-858)。 对鲎素I的类似物(H.Tamamura，R.Ikoma，M.Niwa，S.Funakoshi， T.Murakami，N.Fujii，Chem.Pharm.Bull.1993，41，978-980)和兔 防御素NP-2的发夹-环模拟物(S.Thennarasu，R.Nagaraj， Biochem.Biophys.Res.Comm.1999，254，281-283)进行了相似的观 察。这些结果表明，β-发夹结构在这些蛋白溶菌素样肽的抗微生物活 性和稳定性中起着重要作用。在偏爱α-螺旋结构的阳离子肽的情况 下，螺旋的两性结构似乎在确定抗微生物活性中起着关键作用(A. Tossi，L.Sandri，A.Giangaspero，A.Biopolymers 2000，55，4-30)。 短杆菌肽S是具有明确β-发夹结构的主链-环肽(S.E.Hull， R.Karlsson，P.Main，M.M.woolfson，E.J.Dodson，Nature 1978， 275，206-275)，呈现出有效的对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的 抗微生物活性(L.H.Kondejewski，S.W.Farmer，D.S.Wishart，R. E.Hancock，R.S.Hodges，Int.J.PeptideProt.Res.1996，47， 460-466)。然而，短杆菌肽S的高溶血活性阻碍了它作为抗生素的广 泛使用。NMR的最新结构研究表明，高溶血活性明显与该环状β-发夹 样分子的高度两性性质有关，但可以通过调整构象和两亲性而使抗微 生物活性和溶血活性分离(L.H.Kondejewski，M.Jelokhani-Niaraki， S.W.Farmer，B.Lix，M.Kay，B.D.Sykes，R.E.Hancock，R.S.Hodges， J.Biol.Chem.1999，274，13181-13192；C.McInnesL.H.Kondejewski， R.S.Hodges，B.D.Sykes，J.Biol.Chem.2000，275，14287-14294)。
最近报道了一种来自灵长类白血球的新环状抗微生物肽RTD-1 (Y.-Q.Tang，J.Yuan，G.K.D.Tran，C.J.Miller， A.J.Oellette，M.E.Selsted，Science 1999，286，498-502)。这 个肽含有三个二硫桥，其用于将环肽主链限制成发夹几何。这三个二 硫键的断裂导致抗微生物活性的显著损失。还报道了含有环肽主链， 以及多个二硫桥以加强两性发夹结构的蛋白溶菌素(J.P.Tam，C.Wu， J.-L.Yang，Eur.J.Biochem.2000，267，3289-3300)和鲎素(J.-P.Tam， Y.-A.Lu，J.-L.Yang，Biochemistry 2000，39，7159-7169；N.Sitaram， R.Nagaraij，Biochem.Biophys.Res.Comm.2000，267，783-790)的 类似物。在这些情况下，所有胱氨酸限制的去除并不总是导致大的抗 微生物活性损失，但却调整了溶膜选择性(J.P.Tam，C.Wu，J.-L.Yang， Eur.J.Biochem.2000，267，3289-3300)。
设计新的选择性阳离子抗微生物肽的关键问题是生物利用率、稳 定性和降低的溶血活性。天然存在的蛋白溶菌素和鲎素对人红细胞产 生明显的溶血活性。这种情况对于蛋白溶菌素类似物如IB367也是如 此(J.Chen，T.J.Falla，H.J.Liu，M.A.Hurst，C.A.Fujii，D.A.Mosca， J.R.Embree，D.J.Loury，P.A.Radel，C.C.Chang，L.Gu，J.C.Fiddes， Biopolymers 2000，55，88-98；C.Chang，L.Gu，J.Chen，US-Pat： 5,916,872，1999)。该高溶血活性基本上排除了将其体内使用，并且 表示临床应用中的一个严重缺点。另外，类似物的抗生素活性通常随 着盐浓度的增加而明显下降，使得在体内条件下(约100-150mM NaCl) 抗微生物活性明显下降。
蛋白溶菌素1在低和高盐分析中呈现出对革兰氏阳性和革兰氏阴 性细菌以及真菌的功效和类似活性。该宽抗微生物活性与快速作用模 式，及其杀死耐受其它类别抗生素的细菌的能力相结合，使得它们成 为开发临床上有用的抗生素的有吸引力的目标。对抗革兰氏阳性细菌 的活性通常高于对抗革兰氏阴性细菌的活性。然而，蛋白溶菌素1还 呈现出对抗人红细胞的高溶血活性，并且因此对微生物细胞的低选择 性。定向CD实验(W.T.Heller，A.J.Waring，R.I.Lehrer，H.W.Huang， Biochemistry 1998，37，17331-17338)表明蛋白溶菌素1在与膜相 互作用时可以呈现出两种不同的状态，而且这些状态明显受到脂质组 成的影响。对环状蛋白溶菌素类似物的研究(J.-P.Tam，C.Wu， J.-L.Yang，Eur.J.Biochem.2000，267，3289-3300)已经显示， 由主链环化和多个二硫桥引起的构象刚性的增加可以产生溶膜选择 性，这使得抗微生物活性与溶血活性分开，至少在所研究系列的化合 物中是如此。
蛋白溶菌素1是具有酰胺化羧基末端和两个二硫桥的18残基线性 肽。鲎素I含有17个残基，也具有酰胺化羧基末端和含有两个二硫桥。 最近描述的主链-环状蛋白溶菌素和鲎素类似物通常含有18个残基和 最高三个二硫桥(J.P.Tam，C.Wu，J.-L.Yang，Eur.J.Biochem.2000， 267，3289-3300；J.P.Tam，Y.-A.Lu，J.-L.Yang，Biochemistry 2000， 39，7159-7169；N.Sitaram，R.Nagaraij，Biochem.Biophys.Res.Comm. 2000，267，783-790)。
目前正在研究的抗菌肽(Cathelicidin)(37-残基线性螺旋型阳离 子肽)和类似物被用作囊性纤维化(CF)肺疾病的吸入治疗剂 (L.Saiman，S.Tabibi，T.D.Starner，P.San Gabriel，P.L.Winokur， H.P.Jia，P.B.McGray，Jr.，B.F.Tack，Antimicrob.Agent and Chemother.2001，45，2838-2844；R.E.W.Hancock，R.Lehrer，Trends Biotechnol.1998，16，82-88)。超过80％的CF病人受到铜绿假单胞 菌的慢性感染(C.A.Demko，P.J.Biard，P.B.Davies，J.Clin. Epidemiol.1995，48，1041-1049；E.M.Kerem，R.Gold，H.Levinson， J.Pediatr.1990，116，714-719)。对抗假单胞菌的其它抗微生物肽 (Y.H.Yau，B.Ho，N.S.Tan，M.L.Ng，J.L.Ding，Antimicrob.Agent and Chemother.2001，45，2820-2825和其中引用的参考文件)，如 FALL-39，SMAP-29，和鳞翅目昆虫杀菌肽呈现出较少的所需特性，如 宽范围pH内的有效抗微生物活性、快速杀死率和低溶血活性。
在以下描述的化合物中，引入了新的策略来稳定呈现出选择性抗 微生物活性的主链-环状阳离子肽模拟物中的β-发夹构象。这包括将 阳离子和疏水性发夹序列移植到模板上，模板的功能是将肽环主链限 制成发夹几何。
文献中已经描述了结合模板的发夹模拟物肽(D，Obrecht，M. Altorfer，J.A.Robinson，Adv.Med.Chem.1999，4，1-68；J.A. Robinson，Syn.Lett.2000，4，429-441)，并且目前已经建立了使用 组合和平行合成方法产生β-发夹肽模拟物的能力(L.Jiang， K.Moehle，B.Dhanapal，D.Obrecht，J.A.Robinson，Helv.Chim.Acta. 2000，83，3097-3112)。国际专利申请WO02/070547A1和 WO2004/018503A1中已经描述了抗菌的模板固定的肽模拟物及其合成 方法，但这些分子没有呈现出高的血浆稳定性选择性和特别高的功效。

在此所述的方法能够合成和筛选大的发夹模拟物库，这随后明显 有助于结构-活性研究，并因此发现具有有效选择性抗微生物活性和对 人红细胞非常低的溶血活性的新分子。本方法能够合成对各种多药物 耐药性假单胞菌菌株具有新选择性的β-发夹肽模拟物。
本发明的β-发夹肽模拟物是具有以下通式的化合物

其中

是通式之一的基团




其中

是L-α-氨基酸的残基，并且B是通式-NR20CH(R71)-的残基或如 下定义的A1至A69基团之一的对映异构体；

是以下通式之一的基团





R1是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；
R2是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R3是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R4是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)p(CHR61)sCOOR57； -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R5是烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R6是H；烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R7是烷基；烯基；-(CH2)q(CHR61)sOR55；-(CH2)q(CHR61)sNR33R34； -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82； -(CH2)r(CHR61)sCOOR57；-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)r(CHR61)sSO2R62；或 -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；
R8是H；Cl；F；CF3；NO2；低级烷基；低级烯基；芳基；芳基-低 级烷基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)NR33R34； -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82； -(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或 -(CH2)o(CHR61)sCOR64；
R9是烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)。(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)。(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R10是烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R11是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34； -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82； -(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)。(CHR61)sSO2R62；或 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R12是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)r(CHR61)sCOOR57； -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)r(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；
R13是烷基；烯基；-(CH2)q(CHR61)sOR55；-(CH2)q(CHR61)sSR56； -(CH2)q(CHR61)sNR33R34；-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)q(CHR61)sCOOR57； -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)q(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；
R14是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34； -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82； -(CH2)q(CHR61)sCOOR57；-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)q(CHR61)sSOR62；或 -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；
R15是烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R16是烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R17是烷基；烯基；-(CH2)q(CHR61)sOR55；-(CH2)q(CHR61)sSR56； -(CH2)q(CHR61)sNR33R34；-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)q(CHR61)sCOOR57； -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)q(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；
R18是烷基；烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sSR56； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)p(CHR61)sCOOR57； -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R19是低级烷基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sSR56； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)p(CHR61)sCOOR57； -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；或
R18和R19在一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R20是H；烷基；烯基；或芳基-低级烷基；
R21是H；烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R22是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R23是烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR6)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R24是烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R25是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R26是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；或
R25和R26在一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)rO(CH2)r-； -(CH2)rS(CH2)r-；或-(CH2)rNR57(CH2)r-；
R27是H；烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R28是烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)s-OR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；
-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R29是烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R30是H；烷基；烯基；或芳基-低级烷基；
R31是H；烷基；烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sNR33R34； -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82； -(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R32是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；
R33是H；烷基，烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sNR34R63； -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82； -(CH2)o(CHR61)sCOR64；-(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59， -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R34是H；低级烷基；芳基，或芳基-低级烷基；
R33和R34在一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R35是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34； -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82； -(CH2)p(CHR61)sCOOR57；-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R36是H，烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sNR33R34； -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82； -(CH2)p(CHR61)sCOOR57，-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R37是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；低级烷基；-(CH2)p(CHR61)sOR55； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R38是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；烷基；烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R39是H；烷基；烯基；或芳基-低级烷基；
R40是H；烷基；烯基；或芳基-低级烷基；
R41是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；烷基；烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R42是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；烷基；烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55； -(CH2)p(CHR61)sNR33R34；-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R43是H，烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34； -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82； -(CH2)o(CHR61)sCOOR57，-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59； -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62；或 -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R44是烷基；烯基；-(CH2)r(CHR61)sOR55；-(CH2)r(CHR61)sSR56； -(CH2)r(CHR61)sNR33R34；-(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)r(CHR61)sCOOR57； -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)r(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；
R45是H；烷基；烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56； -(CH2)o(CHR61)sNR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2； -(CH2)s(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8；
R46是H；烷基；烯基；或-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8；
R47是H；烷基；烯基；或-(CH2)o(CHR61)sOR55；
R48是H；低级烷基；低级烯基；或芳基-低级烷基；
R49是H；烷基；烯基；-(CHR61)sCOOR57；(CHR61)sCONR58R59； (CHR61)sPO(OR60)2；-(CHR61)sSOR62；或-(CHR61)sC6H4R8；
R50是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；
R51是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2； -(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R52是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2； -(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R53是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sSR56； -(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75； -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57； -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2； -(CH2)p(CHR61)sSO2R62；或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R54是H；烷基；烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34； -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82； -(CH2)o(CHR61)COOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；或-(CH2)。(CHR61)sC6H4R8；
R55是H；低级烷基；低级烯基；芳基-低级烷基；-(CH2)m(CHR61)sOR57； -(CH2)m(CHR61)sNR34R63；-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82； -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82；-(CH2)o(CHR61)s-COR64； -(CH2)o(CHR61)COOR57；或-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
R56是H；低级烷基；低级烯基；芳基-低级烷基；-(CH2)m(CHR61)sOR57； -(CH2)m(CHR61)sNR34R63；-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82； -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82；-(CH2)o(CHR61)s-COR64；或 -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
R57是H；低级烷基；低级烯基；芳基低级烷基；或杂芳基低级烷基；
R58是H；低级烷基；低级烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基； 或杂芳基-低级烷基；
R59是H；低级烷基；低级烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基； 或杂芳基-低级烷基；或
R58和R59在一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R60是H；低级烷基；低级烯基；芳基；或芳基-低级烷基；
R61是H；烷基；烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基- 低级烷基；-(CH2)pOR55；-(CH2)pNR33R34；-(CH2)pOCONR75R82； -(CH2)pNR20CONR78R82；-(CH2)oCOOR37；或-(CH2)oPO(COR60)2；
R62是低级烷基；低级烯基；芳基，杂芳基；或芳基-低级烷基；
R63是H；低级烷基；低级烯基；芳基，杂芳基；芳基-低级烷基； 杂芳基-低级烷基；-COR64；-COOR57；-CONR58R59；-SO2R62；或-PO(OR60)2；
R34和R63在一起可以形成；-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R64是H；低级烷基；低级烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基； 杂芳基-低级烷基；-(CH2)p(CHR61)sOR65；-(CH2)p(CHR61)sSR66；或 -(CH2)p(CHR61)sNR34R63；-(CH2)p(CHR61)sOCONR75R82； -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR78R82；
R65是H；低级烷基；低级烯基；芳基，芳基-低级烷基；杂芳基- 低级烷基；-COR57；-COOR57；或-CONR58R59；
R66是H；低级烷基；低级烯基；芳基；芳基-低级烷基；杂芳基- 低级烷基；或-CONR58R59；
m是2-4；o是0-4；p是1-4；q是0-2；r是1或2；s是0或1；
R67是H；Cl；Br；F；NO2；-NR34COR57；低级烷基；或低级烯基；
R68是H；Cl；Br；F；NO2；-NR34COR57；低级烷基；或低级烯基；
R69是H；Cl；Br；F；NO2；-NR34COR57；低级烷基；或低级烯基；
和
R70是H；Cl；Br；F；NO2；-NR34COR57；低级烷基；或低级烯基；
前提条件是R67、R68、R69和R70中的至少两个为H；和
Z是12个α-氨基酸残基的链，所述氨基酸残基在所述链中的位 置从N-端氨基酸开始计数，由此这些氨基酸残基根据其在链中的位置 是Gly或Pro，或为通式-A-CO-，或为通式-B-CO-，或以下类型之一
C：-NR20CH(R72)CO-；
D：-NR20CH(R73)CO-；
E：-NR20CH(R74)CO-；
F：-NR20CH(R84)CO-；
H：-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-；
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；和
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；
R71是H；低级烷基；低级烯基；-(CX2)p(CHR61)sOR75；
-(CH2)p(CHR61)sSR75；-(CX2)p(CHR61)sNR33R34；
-(CX2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CX2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；
-(CX2)o(CHR61)sCOOR75；-(CX2)pCONR58R59；-(CX2)pPO(OR62)2；
-(CX2)pSO2R62；或-(CX2)o-C6R67R68R69R70R76；
R72是H；低级烷基；低级烯基；-(CX2)p(CHR86)sOR85；或 -(CX2)p(CHR86)sSR85；
R73是-(CX2)oR77；-(CX2)rO(CH2)oR77；-(CX2)rS(CH2)oR77；
或-(CX2)rNR20(CH2)oR77；
R74是-(CX2)pNR78R79；-(CX2)pNR77R80；-(CX2)pC(＝NR80)NR78R79；
-(CX2)pC(＝NOR50)NR78R79；-(CX2)pC(＝NNR78R79)NR78R79；
-(CX2)pNR80C(＝NR80)NR78R79；-(CX2)pN＝C(NR78R80)NR79R80；-(CX2)pC6H4NR78R79； -(CX2)pC6H4NR77R80；-(CX2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79； -(CX2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79；-(CX2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79； -(CX2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79；-(CX2)pC6H4N＝C(NR78R80)NR79R80； -(CX2)rO(CX2)mNR78R79；-(CX2)rO(CX2)mNR77R80； -(CX2)rO(CX2)pC(＝NR80)NR78R79；-(CX2)rO(CX2)pC(＝NOR50)NR78R79； -(CX2)rO(CX2)pC(＝NNR78R79)NR78R79；-(CX2)rO(CH2)mNR80C(＝NR80)NR78R79； -(CX2)rO(CX2)mN＝C(NR78R80)NR79R80；-(CX2)rO(CX2)pC6H4CNR78R79； -(CX2)rO(CX2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79；-(CX2)rO(CX2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79； -(CX2)rO(CX2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79； -(CX2)rO(CX2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79；-(CX2)rS(CX2)mNR78R79； -(CX2)rS(CX2)mNR77R80；-(CX2)rS(CX2)pC(＝NR80)NR78R79；-(CX2)rS(CX2)p C(＝NOR50)NR78SR79；-(CX2)rS(CX2)pC(＝NNR78R79)NR78R79； -(CX2)rS(CX2)mNR80C(＝NR80)NR78R79；-(CX2)rS(CX2)mN＝C(NR78R80)NR79R80； -(CX2)rS(CX2)pC6H4CNR78R79；-(CX2)rS(CX2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79； -(CX2)rS(CX2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79； -(CX2)rS(CX2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79； -(CX2)rS(CX2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79；-(CX2)pNR80COR64； -(CX2)pNR80COR77；-(CX2)pNR80CONR78R79；-(CX2)pC6H4NR80CONR78R79；或 -(CX2)pNR20CO-[(CX2)u-XX]t-CH3，其中XX是-O-；-NR20-，或-S-；u是 1-3，并且t是1-6。
R75是低级烷基；低级烯基；或芳基-低级烷基；
R33和R75在一起可以形成：-(CX2)2-6-；-(CX2)2O(CH2)2-； -(CX2)2S(CX2)2-；或-(CX2)2NR57(CX2)2-；
R75和R82在一起可以形成：-(CX2)2-6-；-(CX2)2O(CX2)2-； -(CX2)2S(CX2)2-；或-(CX2)2NR57(CX2)2-；
R76是H；低级烷基；低级烯基；芳基-低级烷基；-(CX2)oOR72； -(CX2)oSR72；-(CX2)oNR33R34；-(CX2)oOCONR33R75；-(CX2)oNR20CONR33R82； -(CX2)oCOOR75；-(CX2)oCONR58R59；-(CX2)oPO(OR60)2；-(CX2)pSO2R62； 或-(CX2)oCOR64；
R77是-C6R67R68R69R70R76；或具有以下通式之一的杂芳基基团


R78是H；低级烷基；芳基；或芳基-低级烷基；
R78和R82在一起可以形成：-(CX2)2-6-；-(CX2)2O(CX2)2-； -(CX2)2S(CX2)2-；或-(CX2)2NR57(CX2)2-；
R79是H；低级烷基；芳基；或芳基-低级烷基；或
R78和R79，在一起，可以是-(CX2)2-7-；-(CX2)2O(CX2)2-；或 -(CX2)2NR57(CX2)2-；
R80是H；或低级烷基；
R81是H；低级烷基；或芳基-低级烷基；
R82是H；低级烷基；芳基；杂芳基；或芳基-低级烷基；
R33和R82在一起可以形成：-(CX2)2-6-；-(CX2)2O(CX2)2-； -(CX2)2S(CX2)2-；或-(CX2)2NR57(CX2)2-；
R83是H；低级烷基；芳基；或-NR78R79；
R84是-(CX2)m(CHR61)sOH；-(CX2)pCONR78R79；-(CX2)pNR80CONR78R79； -(CX2)pC6H4CONR78R79；或-(CX2)pC6H4NR80CONR78R79；
R85是低级烷基；或低级烯基；
R86是H；烷基；烯基；或-(CX2)pOR85；-(CX2)pSR85
R87是H；烷基；烯基；杂芳基；芳基-低级烷基；-(CX2)pOR55； -(CX2)pOCONR75R82；-(CX2)pNR20CONR78R82；-(CX2)pCOOR57，或 -(CX2)pPO(OR60)2；
X是H，或任选地是卤素；
前提条件是在在优选实施方案中，所述12个α-氨基酸残基Z的 链中，位置1至12中的氨基酸残基是：
-P1：类型C或类型D或类型E或类型F，或残基是Pro；
-P2：类型D或类型E；
-P3：类型C，或类型D，或残基是Gly或Pro；
-P4：类型C，或类型E，或类型F；或残基是Gly或Pro；
-P5：类型E，或类型D，或类型C，或残基是Gly或Pro；
-P6：类型E，或类型F或类型C，或通式-A-CO-，或残基是 Gly或Pro；
-P7：类型C，或类型E或类型F或通式-B-CO-；
-P8：类型D，或类型C，或类型F，或残基是Pro；
-P9：类型C，或类型E或类型D或类型F；
-P10：类型E；
-P11：类型C或类型F；或残基是Pro或Gly；和
-P12：类型C或类型D或类型E或类型F，或残基是Pro；或
-P4和P9和/或P2和P11在一起可以形成类型H的基团；且 在P6、P10和P11也可能是D-异构体；
或，或者，但是在不太优选的实施方案中：
-P1：类型C或类型D或类型E或类型F，或残基是Pro；
-P2：类型C或类型F，或残基是Pro或Gly；
-P3：类型E；
-P4：类型C，或类型E，或类型D或类型F；
-P5：类型D，或类型C，或类型F，或残基是Pro；
-P6：类型C，或类型E或类型F，通式-B-CO-；
-P7：类型E，或类型F或类型C或通式-A-CO-，或残基是Gly 或Pro；
-P8：类型E，或类型D，或类型C，或残基是Gly或Pro；
-P9：类型C，或类型E或类型F；或残基是Gly或Pro；
-P10：类型C或类型D，或残基是Gly或Pro；
-P11：类型D或类型E；和
-P12：类型C或类型D或类型E或类型F，或残基是Pro；或
-P4和P9和/或P2和P11在一起可以形成类型H的基团；且 在P2、P3和P7也可能是D-异构体；
及其药物学上可接受的盐。
根据本发明，可以通过以下方法制得这些β-发夹肽模拟物，该方 法包括：
(a)将适当官能化的固体支持物与在所需终产物中处于位置5， 6或7的氨基酸的适当N-保护衍生物偶联，可存在于所述N-保护氨基 酸衍生物中的任何官能团同样得到适当保护；
(b)从如此得到的产物中去除N-保护基团；
(c)将如此得到的产物与在所需终产物中接近N-端氨基酸残基 的一个位置的氨基酸的适当N-保护衍生物偶联，可存在于所述N-保护 氨基酸衍生物中的任何官能团同样得到适当保护；
(d)从如此得到的产物中去除N-保护基团；
(e)重复步骤(c)和(d)直至N-端氨基酸残基已被引入；
(f)将如此得到的产物与具有以下通式的化合物偶联

其中

定义如上且X是N-保护基团，或，如果

是以上的基团(a1)或(a2)，作为可替换的方案，
(fa)将步骤(e)中得到的产物与具有以下通式的氨基酸的适 当N-保护衍生物偶联：HOOC-B-H III或HOOC-A-H IV
其中B和A定义如上，可以存在于所述N-保护氨基酸衍生物中 的任何官能团同样得到适当保护；
(fb)从如此得到的产物中去除N-保护基团；和
(fc)将如此得到的产物分别与具有以上通式IV和III的氨基 酸的适当N-保护衍生物偶联，可以存在于所述N-保护氨基酸衍生物中 的任何官能团同样得到适当保护；
(g)从步骤(f)或(fc)中得到的产物中去除N-保护基团；
(h)将如此得到的产物与在所需终产物中处于位置12的氨基酸 的适当N-保护衍生物偶联，可以存在于所述N-保护氨基酸衍生物中的 任何官能团同样得到适当保护；
(i)从如此得到的产物中去除N-保护基团；
(j)将如此得到的产物与在所需终产物中远离位置12的一个位 置的氨基酸的适当N-保护衍生物偶联，可以存在于所述N-保护氨基酸 衍生物中的任何官能团同样得到适当保护；
(k)从如此得到的产物中去除N-保护基团；
(l)重复步骤(j)和(k)直至所有的氨基酸残基已被引入；
(m)如果需要，选择性地去保护分子中存在的一个或几个受保 护的官能团和适当取代如此释放的反应性基团；
(o)将如此得到的产物与固体支持物分离；
(p)环化从固体支持物上分离的产物；
(q)如果需要，在β-链片段相对位置处的合适氨基酸残基的侧 链之间形成一个或两个链间键；
(r)去除氨基酸残基链的任何成员的官能团上存在的任何保护 基团和，如果需要，可以另外存在于分子中的任何保护基团；和
(s)如果需要，将如此得到的产物转化成药物学上可接受的盐 或将如此得到的药物学上可接受的或不可接受的盐转化成相应的通式 I的游离化合物或转化成不同的药物学上可接受的盐。
作为可替换的方案，本发明肽模拟物可如下制备：
(a’)将适当官能化的固体支持物与具有以下通式的化合物偶联

其中

定义如上且X是N-保护基团，或，如果

是以上的基团(a1)或(a2)，作为可以替换的方案
(a’a)将所述适当官能化固体支持物与具有以下通式的氨基酸的 适当N-保护衍生物偶联：HOOC-B-H III或HOOC-A-H IV
其中B和A定义如上，可以存在于所述N-保护氨基酸衍生物中的 任何官能团同样得到适当保护；
(a’b)从如此得到的产物中去除N-保护基团；和
(a’c)将如此得到的产物分别与具有以上通式IV和III的氨基酸 的适当N-保护衍生物偶联，可以存在于所述N-保护氨基酸衍生物中的 任何官能团同样得到适当保护；
(b’)从在步骤(a’)或(a’c)中得到的产物中去除N-保护基团；
(c’)将如此得到的产物与在所需终产物中处于位置12的氨基酸 的适当N-保护衍生物偶联，可以存在于所述N-保护氨基酸衍生物中的 任何官能团同样得到适当保护；
(d’)从如此得到的产物中去除N-保护基团；
(e’)将如此得到的产物与在所需终产物中远离位置12的一个 位置的氨基酸的适当N-保护衍生物偶联，可以存在于所述N-保护氨基 酸衍生物中的任何官能团同样得到适当保护；
(f’)从如此得到的产物中去除N-保护基团；
(g’)重复步骤(e’)和(f’)直至所有的氨基酸残基已被引入；
(h’)如果需要，选择性地去保护分子中存在的一个或几个受保 护的官能团和适当取代如此释放的反应性基团；
(i’)将如此得到的产物与固体支持物分离；
(j’)环化从固体载体上分离的产物；
(k’)如果需要，在β-链区域相对位置处的适当氨基酸残基的侧 链之间形成一个或两个链间键；
(1’)去除存在于氨基酸残基链的任何成员的官能团上的任何保 护基团和，如果需要，可以另外存在于分子中的任何保护基团；和
(m’)如果需要，将如此得到的产物转化成药物学上可接受的盐 或将如此得到的药物可接受的或不可接受的盐转化成相应的通式I的 游离化合物或转化成不同的药物学上可接受的盐。
本发明肽模拟物也可以是具有通式I的化合物的对映异构体。可 以通过改变以上方法制得这些对映异构体，其中使用所有手性原料的 对映异构体。
如本说明书中所用的术语“烷基”单独或组合时表示具有最高24， 优选最高12个碳原子的饱和直链或支链烃基，任选由卤素取代。相似 地，术语“烯基”表示具有最高24，优选最高12个碳原子和含有至 少一个或，取决于链长，最高四个烯烃双键的直链或支链烃基，任选 由卤素取代。术语“低级”表示具有最高6个碳原子的基团和化合物。 因此，例如，术语“低级烷基”表示具有最高6个碳原子的饱和直链 或支链烃基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲-丁基，异 丁基，叔丁基等。术语“芳基”表示包含一个或两个六元环的芳族碳 环烃基团，如苯基或萘基，其可以由最高三个取代基如Br，Cl，F， CF3，NO2，低级烷基或低级烯基取代。术语“杂芳基”表示包含一个或 两个五元和/或六元环的芳族杂环基团，其中至少一个环含有最高三个 选自O，S和N的杂原子且所述环任选被取代；这些任选取代的杂芳基 基团的代表性实例在以上定义R77时给出。
结构成分-A-CO-表示氨基酸结构单元，它结合结构成分-B-CO-形 成模板(a1)和(a2)。模板(a)至(p)构成具有N-末端和C-末端的结 构单元，此N-末端和C-末端在空间中取向使得这两个基团之间的距离 可以是4.0-5.5A。肽链Z通过相应的N-和C-末端连接到模板(a)至(p) 的C-末端和N-末端上，使得模板和链形成一种环状结构，如在通式I 中所述的。在模板的N-和C-末端之间的距离是4.0-5.5A的情况中， 模板将会诱导肽链Z中形成β-发夹构象所需的H-键网络。因此，模 板和肽链形成β-发夹模拟物。
β-发夹构象对于本发明β-发夹模拟物的抗细菌活性是高度相关 的。模板(a)至(p)的β-发夹稳定化构象性能不仅对于选择性抗细菌活 性而且对于如上定义的合成工艺起着关键作用，因为该模板在线性保 护的肽前体的开始处或中部附近的引入显著提高了环化反应产率。
结构单元A1-A69属于一类氨基酸，其中N-末端是环的仲胺形成 部分。在基因编码的氨基酸中，只有脯氨酸落入该种类中。结构单元 A1至A69的构型是(D)，且它们与(L)-构型的结构单元-B-CO-结合在 一起。模板(a1)的优选组合是-DAl-CO-LB-CO-至-DA69-CO-LB-CO-。因 此，例如，DPro-LPro构成模板(a1)的原型。不太优选但可能的是 -LAl-CO-DB-CO-与LA69-CO-DB-CO-成形模板(a2)的结合。因此，例如， LPro-DPro构成模板(a2)的原型。
可以理解，其中A具有(D)-构型的结构单元-A1-C0-至-A69-CO- 在N-端的α-位上携带基团R1。R1的优选值是H和低级烷基，最优选 的R1值是H和甲基。本领域熟练技术人员可以理解，A1-A69显示为(D)- 构型，对于R1是H和甲基，则对应于(R)-构型。取决于根据Cahn、Ingold 和Prelog-规则的R1其它值的优先性，该构型还必须表示为(S)。
除了R1，结构单元-A1-CO-至-A69-CO-可以携带其它的称作R2-R17 的取代基。该其它取代基可以是H，和如果它不是H，它优选为小至中 等大小的脂族或芳族基团。R2至R17的优选值实例是：
-R2：H；低级烷基；低级烯基；(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；(CH2)mNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；R57：H；或低级烷基)；(CH2)mOCONR33R75(其中R33： H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在一起形成： -(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低 级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或 R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64 (其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57 (其中R57：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低 级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低级烷基；或R58和R59在一起形 成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-； 其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级烯基)； 或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或 低级烷氧基)。
-R3：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75 (其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；低级 烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； (CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F； Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R4：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75 (其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R5：低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82：H； 或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； (CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：烷基；或烯基； 芳基；和芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基)；-(CH2)oCOOR57(其中 R57：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基； 或低级烯基；和R59：H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其 中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R6：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)。SR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75 (其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R7：低级烷基；低级烯基；-(CH2)qOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)qSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)qNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； (CH2)qN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)rCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)qCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；(CH2)rSO2R62(其 中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F； Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55： 低级烷基；或低级烯基)；(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯 基)；-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低 级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R9：低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R10：低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R11：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75 (其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R12：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75 (其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)rCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)rCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R13：低级烷基；低级烯基；-(CH2)qOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)qSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)qNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)qN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)rCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)qCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)rSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R14：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75 (其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R15：低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R53和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； (CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；特别优选的是NR20CO低级烷基(R20＝H；或低级烷基)； -(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCONR58R59 (其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低级烷基；或R58 和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级烯基；或低级烷氧基)。
-R16：低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R17：低级烷基；低级烯基；-(CH2)qOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)qSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)qNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)qNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)qN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)rCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)qCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)rSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
在结构单元A1至A69中，以下是优选的：R2是H的A5，A8，A22， A25，R2是H的A38，A42，A47，和A50。最优选的是结构单元类型为 A8’：

其中R20是H或低级烷基；和R64是烷基；烯基；芳基；芳基-低级 烷基；或杂芳基-低级烷基；尤其是其中R64是正己基(A8’-1)；正庚基 (A8’-2)；4-(苯基)苄基(A8’-3)；二苯基甲基(A8’-4)；3-氨基-丙基 (A8’-5)；5-氨基-戊基(A8’-6)；甲基(A8’-7)；乙基(A8’-8)；异丙基 (A8’-9)；异丁基(A8’-10)；正丙基(A8’-11)；环己基(A8’-12)；环己 基甲基(A8’-13)；正丁基(A8’-14)；苯基(A8’-15)；苄基(A8’-16)；(3- 吲哚基)甲基(A8’-17)；2-(3-吲哚基)乙基(A8’-18)；(4-苯基)苯基 (A8’-19)；和正壬基(A8’-20)的那些。
结构单元A70属于开链α-取代的α-氨基酸种类，结构单元A71 和A72属于相应的β-氨基酸类似物且结构单元A73-A104属于A70的 环状类似物。这些氨基酸衍生物已经表现出限制小肽在明确的回折或 U-形构象中(C.M.Venkatachalam，Biopolymers，1968，6，1425-1434； W.Kabsch，CSander，Biopolymers，1983，22，2577)。这些结构单 元或模板理想地适用于稳定肽环中的β-发夹构象(D.Obrecht，M. Altorfer，J.A.Robinson，“Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding”(用于有效引导寻 找的新型肽模拟结构单元和策略)，Adv.Med Chem.1999，Vol.4，1-68； P.Balaram，“Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering”(肽设计和蛋白质工程中的非标准氨基酸)， Curr.Opin.Struct.Biol.1992，2，845-851；M.Crisma，G.Valle， C.Toniolo，S.Prasad，R.B.Rao，P.Balaram，“包含α，α-二取代 的氨基酸的模型肽的晶体结构中的β-转角构象”，Biopolymers，1995， 35，1-9；V.J.Hruby，F.Al-Obeidi，W.Kazmierski，Biochem.J.1990， 268，249-262)。
已经发现，结构单元-A70-CO-至A104-CO-的两种对映异构体结合 L-构型的结构单元-B-CO-可以有效地稳定化和诱导β-发夹构象 (D.Obrecht，M.Altorfer，J.A.Robinson，“Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding” (用于有效引导寻找的新型肽模拟结构单元和策略)，Adv.Med Chem.1999，Vol.4，1-68；D.Obrecht，C.Spiegler，P. K.Müller，H.Heimgartner，F.Stierli，Helv.Chim.Acta 1992， 75，1666-1696；D.Obrecht，U.Bohdal，J.Daly，C.Lehmann， P.K.Müller，Tetrahedron，1995，51，10883-10900； D.Obrecht，C.Lehmann，C.Ruffieux，P.K.Müller， Helv.Chim.Acta 1995，78，1567-1587；D.Obrecht，U.Bohdal， C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P. C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580；D.Obrecht， H.Karajiannis，C.Lehmann，P.C.Spiegler， Helv.Chim.Acta 1995，78，703-714)。
因此，就本发明的目的而言，模板(a1)还可以由其中结构单元A70 至A104是(D)-或(L)-构型的-A70-CO-至A104-CO-组成，结合(L)-构 型的结构单元-B-CO-。
A70至A104中的R20的优选值是H或低级烷基，其中甲基是最优 选的。结构单元A70至A104中的R18，R19和R21-R29的优选值如下：
-R18：低级烷基。
-R19：低级烷基；低级烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)pSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)pNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)pSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)oC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R21：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75 (其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基；或低级烯基)；或(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R22：低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R23：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75 (其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；特别优选的是NR20CO低级烷基(R20＝H；或低级烷基)； -(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCONR58R59 (其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低级烷基；或R58 和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级烯基；或低级烷氧基)；
-R24：低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；特别优选的是NR20CO低级烷基(R20＝H；或低级烷基)； -(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCONR58R59 (其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低级烷基；或R58 和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级烯基；或低级烷氧基)。
-R25：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34： H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R26：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34： H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-或者，R25和R26在一起可以是-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基。
-R27：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75 (其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R28：低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R29：低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；特别优选的是NR20CO低级-烷基(R20＝H；或低级烷基)； -(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCONR58R59 (其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低级烷基；或R58 和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其 中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基； 或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基； 低级烯基；或低级烷氧基)。
对于模板(b)至(p)，如(b1)和(c1)，各种符号的优选值 如下：
-R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级 烯基)；-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或 低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R20：H；或低级烷基。
-R30：H，甲基。
-R31：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34： H；或低级烷基；R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)rC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。最优选的是 -CH2CONR58R59(R58：H；或低级烷基；R59：低级烷基或低级烯基)；
-R32：H，甲基。
-R33：低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)mNR34R63(其中R34：低级烷基；或低级烯基；R63：H； 或低级烷基；或R34和R63在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mOCONR75R82(其中R75：H；或低级烷基；或低级烯基；R82：H；或 低级烷基；或R75和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mNR20CONR78R82(其中R20：H；或低级烷基；R78：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R78和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)。
-R34：H；或低级烷基。
-R35：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34： H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)。
-R36：低级烷基；低级烯基；或芳基-低级烷基。
-R37：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34： H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R38：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34： H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R39：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)。
-R40：低级烷基；低级烯基；或芳基-低级烷基。
-R41：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34： H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R42：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34： H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R43：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75
(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)oSO2R62 (其中R62：低级烷基；或低级烯基)；或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H； F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或低级烷氧基)。
-R44：低级烷基；低级烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基；或 低级烯基)；-(CH2)pSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)pNR33R34 (其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基；或R33和R34 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pOCONR33R75(其 中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R78在 一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)pNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； 或-(CH2)oC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或 低级烷氧基)。
-R45：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)sOCONR33R75 (其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； 或-(CH2)sC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或 低级烷氧基)。
-R46：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)sOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)sSR56(其中R56：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)sNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34：H；或低级烷基； 或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-； 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)sOCONR33R75 (其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷基；或R33和R75 在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)；-(CH2)sNR20CONR33R82 (其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R82： H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)sN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59：H；或低 级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； 或-(CH2)sC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或 低级烷氧基)。
-R47：H；或OR55(其中R55：低级烷基；或低级烯基)。
-R48：H；或低级烷基。
-R49：H；低级烷基；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基；或低级 烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； 或-(CH2)sC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或 低级烷氧基)。
-R50：H；甲基。
-R51：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34： H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； (CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级烷 基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； 或-(CH2)rC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或 低级烷氧基)。
-R52：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34： H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； 或-(CH2)rC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或 低级烷氧基)。
-R53：H；低级烷基；低级烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基； 或低级烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基；或低级烯基；R34： H；或低级烷基；或R33和R34在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H；或低级烷基；或低级烯基；R75：低级 烷基；或R33和R75在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； -(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H；或低级烷基；R33：H；或低级烷基； 或低级烯基；R82：H；或低级烷基；或R33和R82在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H； 或低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；或低级烷基；R64： 低级烷基；或低级烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基；或低 级烯基)；-(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基；或低级烯基；和R59： H；或低级烷基；或R58和R59在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-；或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H；或低级烷基)； 或-(CH2)rC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级烯基；或 低级烷氧基)。
-R54：低级烷基；低级烯基；或芳基-低级烷基。
在结构单元A70至A104中，以下是优选的：R22是H的A74，A75， A76，R22是H的A77，A78和A79。
模板(a1)和(a2)内的结构单元-B-CO-表示L-氨基酸残基。B的优 选值是：-NR20CH(R71)-和R2是H的基团A5的对应异构体，A8，A22， A25，R2是H的A38，A42，A47，和A50。最优选的是
Ala                  L-丙氨酸
Arg                  L-精氨酸
Asn                  L-天冬酰胺
Cys                  L-半胱氨酸
Gln                  L-谷氨酰胺
Gly                  甘氨酸
His                  L-组氨酸
Ile                  L-异亮氨酸
Leu                  L-亮氨酸
Lys                  L-赖氨酸
Met                  L-蛋氨酸
Phe                  L-苯丙氨酸
Pro                  L-脯氨酸
Pro(5RPhe)           (2S，5R)-5-苯基吡咯-2-碳环酸类
Ser                         L-丝氨酸
Thr                         L-苏氨酸
Trp                         L-色氨酸
Tyr                         L-酪氨酸
Val                         L-缬氨酸
Cit                         L-瓜氨酸
Orn                         L-鸟氨酸
tBuA                        L-t-丁基丙氨酸
Sar                         肌氨酸
t-BuG                       L-叔-丁基甘氨酸
4AmPhe                      L-对-氨基苯丙氨酸
3AmPhe                      L-间-氨基苯丙氨酸
2AmPhe                      L-邻-氨基苯丙氨酸
Phe(mC(NH2)＝NH)            L-间-脒基苯丙氨酸
Phe(pC(NH2)＝NH)            L-对-脒基苯丙氨酸
Phe(mNHC(NH2)＝NH)          L-间-胍基苯丙氨酸
Phe(pNHC(NH2)＝NH)          L-对-胍基苯丙氨酸
Phg                         L-苯基甘氨酸
Cha                         L-环己基丙氨酸
C4al                        L-3-环丁基丙氨酸
C5al                        L-3-环戊基丙氨酸
Nle                         L-正亮氨酸
2-Nal                       L-2-萘基丙氨酸
1-Nal                       L-1-萘基丙氨酸
4Cl-Phe                     L-4-氯苯丙氨酸
3Cl-Phe                     L-3-氯苯丙氨酸
2Cl-Phe                     L-2-氯苯丙氨酸
3，4Cl2-Phe                 L-3，4-二氯苯丙氨酸
4F-Phe                      L-4-氟苯丙氨酸
3F-Phe                       L-3-氟苯丙氨酸
2F-Phe                       L-2-氟苯丙氨酸
Tic                          L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
Thi                          L-β-2-噻吩基丙氨酸
Tza                          L-2-噻唑基丙氨酸
Mso                          L-蛋氨酸亚砜
AcLys                        L-N-乙酰基赖氨酸
Dpr                          L-2，3-二氨基丙酸
A2Bu                         L-2，4-二氨基丁酸
Dbu                          (S)-2，3-二氨基丁酸
Abu                           γ-氨基丁酸(GABA)
Aha                           ε-氨基己酸
Aib                           α-氨基异丁酸
Y(Bzl)                        L-O-苄基酪氨酸
Bip                           L-联苯丙氨酸
S(Bzl)                        L-O-苄基丝氨酸
T(Bzl)                        L-O-苄基苏氨酸
hCha                          L-高-环己基丙氨酸
hCys                          L-高-半胱氨酸
hSer                          L-高-丝氨酸
hArg                          L-高-精氨酸
hPhe                          L-高-苯丙氨酸
Bpa                           L-4-苯甲酰基苯丙氨酸
Pip                           L-哌啶酸
OctG                          L-辛基甘氨酸
MePhe                         L-N-甲基苯丙氨酸
MeNle                         L-N-甲基正亮氨酸
MeAla                         L-N-甲基丙氨酸
MeIle                         L-N-甲基异亮氨酸
MeVal                   L-N-甲基缬氨酸
MeLeu                   L-N-甲基亮氨酸
此外，B的最优选值还包括(L)构型的类型A8”的基团：

其中R20是H或低级烷基且R64是烷基；烯基；-[(CH2)u-X]t-CH3(其 中X是-O-；-NR20-；或-S-；u＝1-3，和t＝1-6)，芳基；芳基-低级烷 基；或杂芳基-低级烷基；尤其那些基团，其中R64是正己基(A8”-21)； 正庚基(A8”-22)；4-(苯基)苄基(A8”-23)；二苯基甲基(A8”-24)； 3-氨基-丙基(A8”-25)；5-氨基-戊基(A8”-26；甲基(A8”-27)；乙 基(A8”-28)；异丙基(A8”-29)；异丁基(A8”-30)；正丙基(A8”-31)； 环己基(A8”-32)；环己基甲基(A8”-33)；正丁基(A8”-34)；苯基(A8” -35)；苄基(A8”-36)；(3-吲哚基)甲基(A8”-37)；2-(3-吲哚基)乙 基(A8”-38)；(4-苯基)苯基(A8”-39)；和正壬基(A8”-40)； CH3-OCH2CH2-OCH2-(A8”-41)和CH3-(OCH2CH2)2-OCH2-(A8”-42)。
通常根据属于以下组之一的氨基酸残基来限定在此描述的β-发 夹模拟物的肽链Z
-组C-NR20CH(R72)CO-；“疏水：小至中等大小”
-组D-NR20CH(R73)CO-；“疏水：大的芳香族或杂芳香族”
-组E-NR20CH(R74)CO-；“极性-阳离子”和“脲衍生的”
-组F-NR20CH(R84)CO-；“极性-不带电的或阴离子”
-组H-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-；
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；和
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；
“链间键”
另外，链Z中的氨基酸残基也可以是通式-A-CO-或通式-B-CO-， 其中A和B定义如上。最后，Gly也可以是链Z中的氨基酸残基，且 Pro也可以是链Z中的氨基酸残基，但其中可能存在链间键(H)的位置 除外。
组C包括根据对取代基R72的一般定义具有小至中等大小的疏水性 侧链基团的氨基酸残基。疏水性残基是指在生理pH下不带电并且被水 溶液排斥的氨基酸侧链。另外，这些侧链一般不含有氢键供体基团， 如(但不限于)伯和仲酰胺，伯和仲胺及其相应的质子化盐，硫醇， 醇，膦酸酯(phosphonates)，磷酸酯(phosphates)，脲类或硫脲 类。然而，它们可以包含氢键受体基团，如醚，硫醚，酯，叔酰胺， 烷基-或芳基膦酸酯和磷酸酯或叔胺。基因编码的小至中等大小的氨基 酸包括丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸和缬氨酸。
组D包括根据对取代基R73的一般定义具有芳族和杂芳族侧链基团 的氨基酸残基。芳族氨基酸残基是指具有包含至少一个环的侧链的疏 水性氨基酸，所述环具有共轭π-电子体系(芳族基团)。另外它们可 包含氢键供体基团如(但不限于)伯和仲酰胺，伯和仲胺及其相应的 质子化盐，硫醇，醇，膦酸酯，磷酸酯，脲类或硫脲类，和氢键受体 基团如(但不限于)醚，硫醚，酯，叔酰胺，烷基-或芳基膦酸酯-和 磷酸酯或叔胺。基因编码的芳族氨基酸包括苯丙氨酸和酪氨酸。
杂芳族氨基酸残基是指根据对取代基R77的一般定义具有包含至 少一个环的侧链的疏水性氨基酸，所述环具有其中引入至少一个杂原 子如(但不限于)O，S和N的共轭π-体系。另外，这类残基可以含有 氢键供体基团如(但不限于)伯和仲酰胺，伯和仲胺及其相应的质子 化盐，硫醇，醇，膦酸酯，磷酸酯，脲类或硫脲类，和氢键受体基团 如(但不限于)醚，硫醚，酯，叔酰胺，烷基-或芳基膦酸酯-和磷酸 酯或叔胺。基因编码的杂芳族氨基酸包括色氨酸和组氨酸。
组E包括根据对取代基R74的一般定义包含具有极性-阳离子，酰 氨基-和脲-衍生的残基的侧链的氨基酸。极性-阳离子是指在生理pH 下被质子化的碱性侧链。基因编码的极性-阳离子氨基酸包括精氨酸， 赖氨酸和组氨酸。瓜氨酸是脲衍生的氨基酸残基的一个实例。
组F包括根据对取代基R84的一般定义包含具有极性-非带电或阴 离子残基的侧链的氨基酸。极性-非带电或阴离子残基是指在生理pH 下不带电，并且各自阴离子的(羧酸包括在内)，但不被水溶液排斥 的亲水性侧链。这些侧链通常包含氢键给体基团如(但不限于)伯和 仲酰胺，羧酸和酯，伯和仲胺，硫醇，醇，膦酸酯，磷酸酯，脲类或 硫脲类。这些基团可与水分子形成氢键网络。此外，它们也可以含有 氢键受体基团如(但不限于)醚，硫醚，酯，叔酰胺，羧酸和羧化物， 烷基-或芳基膦酸酯-和磷酸酯或叔胺。基因编码的极性-不带电氨基酸 包括天冬酰胺，半胱氨酸，谷氨酰胺，丝氨酸和苏氨酸，但也可以是 天门冬氨酸和谷氨酸。
组H包含在可形成链间键的β-链区域的相对位置处的优选(L)- 氨基酸的侧链。最常见的键是由位于β-链的相对位置上的半胱氨酸和 高半胱氨酸所形成的二硫桥。已知各种方法用于形成二硫键，包括以 下描述的那些：J.P.Tam等，Synthesis，1979，955-957；Stewart等， Solid Phase Peptide Synthesis，第2版，Pierce Chemical Company， III.，1984；Ahmed等，J.Biol.Chem.1975，250，8477-8482；和 Pennington等，Peptides，p164-166，Giralt和Andreu编辑，ESCOM Leiden，荷兰，1990。最有利地，就本发明的范围而言，可以使用乙 酰氨基甲基(Acm)-保护基团(用于半胱氨酸)来制备二硫键。一种 确定的链间键是鸟氨酸和赖氨酸分别与位于相对的β-链位置的谷氨 酸和天门冬氨酸残基通过酰胺键形成的连接而构成。对于天门冬氨酸 和谷氨酸，用于鸟氨酸和赖氨酸的侧链氨基-基团的优选保护基团是烯 丙基氧基羰基(Alloc)和烯丙基酯。最后，链间键也可通过将位于相 对的β-链位上的赖氨酸和鸟氨酸的氨基基团用试剂如N，N-羰基咪唑 连接形成环脲而建立。
如前所述，链间键的位置是在一起的P4和P9位；和/或P2和P11。 这些链间键已知能够稳定化β-发夹构象和因此构成用于设计β-发夹 模拟物的重要的结构成分。
链Z中的最优选的氨基酸残基是衍生自天然α-氨基酸的那些。 以下列举适用于本发明目的的氨基酸本身或其残基，其中简称对应于 一般采用的惯例：
三字母代码                                单字母代码
Ala                  L-丙氨酸             A
Arg                  L-精氨酸             R
Asn                  L-天冬酰胺           N
Asp                  L-天门冬氨酸         D
Cys                  L-半胱氨酸           C
Glu                  L-谷氨酸             E
Gln                  L-谷氨酰胺           Q
Gly                  甘氨酸               G
His                  L-组氨酸             H
Ile                  L-异亮氨酸           I
Leu                  L-亮氨酸             L
Lys                  L-赖氨酸             K
Met                  L-蛋氨酸             M
Phe                  L-苯丙氨酸           F
Pro                  L-脯氨酸             P
DPro                 D-脯氨酸             DP
Ser                  L-丝氨酸             S
Thr                  L-苏氨酸             T
Trp                  L-色氨酸             W
Tyr                  L-酪氨酸             Y
Val                  L-缬氨酸             V
适用于本发明目的的其它α-氨基酸或其残基包括：
Cit                  L-瓜氨酸
Orn                  L-鸟氨酸
tBuA                 L-t-丁基丙氨酸
Sar                                    肌氨酸
Pen                                    L-青霉胺
t-BuG                                  L-叔丁基甘氨酸
4AmPhe                                 L-对-氨基苯丙氨酸
3AmPhe                                 L-间-氨基苯丙氨酸
2AmPhe                                 L-邻-氨基苯丙氨酸
Phe(mC(NH2)＝NH)                       L-间-脒基苯丙氨酸
Phe(pC(NH2)＝NH)                       L-对-脒基苯丙氨酸
Phe(mNHC(NH2)＝NH)                     L-间-胍基苯丙氨酸
Phe(pNHC(NH2)＝NH)                     L-对-胍基苯丙氨酸
Phg                                    L-苯基甘氨酸
Cha                                    L-环己基丙氨酸
C4al                                   L-3-环丁基丙氨酸
C5al                                   L-3-环戊基丙氨酸
Nle                                    L-正亮氨酸
2-Nal                                  L-2-萘基丙氨酸
1-Nal                                  L-1-萘基丙氨酸
4Cl-Phe                                L-4-氯苯丙氨酸
3Cl-Phe                                L-3-氯苯丙氨酸
2Cl-Phe                                L-2-氯苯丙氨酸
3，4Cl2-Phe                            L-3，4-二氯苯丙氨酸
4F-Phe                                 L-4-氟苯丙氨酸
3F-Phe                                 L-3-氟苯丙氨酸
2F-Phe                                 L-2-氟苯丙氨酸
Tic                                    1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
Thi                                    L-β-2-噻吩基丙氨酸
Tza                                    L-2-噻唑基丙氨酸
Mso                                    L-蛋氨酸亚砜
AcLys                                  N-乙酰基赖氨酸
Dpr                               2，3-二氨基丙酸
A2Bu                              2，4-二氨基丁酸
Dbu                               (S)-2，3-二氨基丁酸
Abu                               γ-氨基丁酸(GABA)
Aha                               ε-氨基己酸
Aib                               α-氨基异丁酸
Y(Bzl)                            L-O-苄基酪氨酸
Bip                               L-(4-苯基)苯丙氨酸
S(Bzl)                            L-O-苄基丝氨酸
T(Bzl)                            L-O-苄基苏氨酸
hCha                              L-高环己基丙氨酸
hCys                              L-高半胱氨酸
hSer                              L-高丝氨酸
hArg                              L-高精氨酸
hPhe                              L-高苯丙氨酸
Bpa                               L-4-苯甲酰基苯丙氨酸
4-AmPyrr1                         (2s，4S)-4-氨基-吡咯烷-L-羧酸
4-AmPyrr2                         (2S，4R)-4-氨基-吡咯烷-L-羧酸
4-PhePyrr1                        (2S，5R)-4-苯基-吡咯烷-L-羧酸
4-PhePyrr2                        (2S，5S)-4-苯基-吡咯烷-L-羧酸
5-PhePyrr1                        (2S，5R)-5-苯基-吡咯烷-L-羧酸
5-PhePyrr2                        (2S，5S)-5-苯基-吡咯烷-L-羧酸
Pro(4-OH)1                        (4S)-L-羟基脯氨酸
Pro(4-OH)2                        (4R)-L-羟基脯氨酸
Pip                               L-哌可酸
DPip                              D-哌可酸
OctG                              L-辛基甘氨酸
NGly                              N-甲基甘氨酸
MePhe                             L-N-甲基苯丙氨酸
MeNle                            L-N-甲基正亮氨酸
MeAla                            L-N-甲基丙氨酸
MeIle                            L-N-甲基异亮氨酸
MeVal                            L-N-甲基缬氨酸
MeLeu                            L-N-甲基亮氨酸
DimK                             L-(N’，N’二甲基)-赖氨酸
Lpzp                             L-Piperazinic acid
Dpzp                             D-Piperazinic acid
Isorn                            L-(N’，N’-二异丁基)-鸟氨酸
PipAla                           L-2-(4’-哌啶基)-丙氨酸
PirrAla                          L-2-(3’-吡咯烷基)-丙氨酸
Ampc                             4-氨基-哌啶-4-羧酸
NMeR                             L-N-甲基精氨酸
NMeK                             L-N-甲基赖氨酸
NMePhe                           L-N-甲基苯丙氨酸
IPegK                            L-2-氨基-6-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基]
                                 乙酰氨基}-己酸
SPegK                            L-2-氨基-6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氨
                                 基]-己酸
Dab                              L-2，4-二氨基-丁酸
IPegDab                          L-2-氨基-4{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧
                                 基]-乙酰氨基}-丁酸
SPegDab                          L-2-氨基-4[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氨基]-
                                 己酸
4-PyrAla                         L-2-(4’吡啶基)-丙氨酸
OrnPyr                           L-2-氨基-5-[(2’-羰基吡嗪)]氨基-戊酸
BnG                              N-苄基甘氨酸
AlloT                            别-苏氨酸
Aoc                              2-(S)-氨基辛酸
Cpa                        L-环-丙基丙氨酸
C组特别优选的残基是：
Ala                       L-丙氨酸
Ile                       L-异亮氨酸
Leu                       L-亮氨酸
Met                       L-蛋氨酸
Val                       L-缬氨酸
tBuA                      L-t-丁基丙氨酸
t-BuG                     L-叔丁基甘氨酸
Cha                       L-环己基丙氨酸
C4al                      L-3-环丁基丙氨酸
C5al                      L-3-环戊基丙氨酸
Nle                       L-正亮氨酸
hCha                      L-高环己基丙氨酸
OctG                      L-辛基甘氨酸
MePhe                     L-N-甲基苯丙氨酸
MeNle                     L-N-甲基正亮氨酸
MeAla                     L-N-甲基丙氨酸
MeIle                     L-N-甲基异亮氨酸
MeVal                     L-N-甲基缬氨酸
MeLeu                     L-N-甲基亮氨酸
Aoc                       2-(S)-氨基辛酸
Cpa                       L-环-丙基丙氨酸
D组特别优选的残基是：
His                       L-组氨酸
Phe                       L-苯丙氨酸
Trp                       L-色氨酸
Tyr                         L-酪氨酸
Phg                         L-苯基甘氨酸
2-Nal                       L-2-萘基丙氨酸
1-Nal                       L-1-萘基丙氨酸
4Cl-Phe                     L-4-氯苯丙氨酸
3Cl-Phe                     L-3-氯苯丙氨酸
2Cl-Phe                     L-2-氯苯丙氨酸
3，4Cl2-Phe                 L-3，4-二氯苯丙氨酸
4F-Phe                      L-4-氟苯丙氨酸
3F-Phe                      L-3-氟苯丙氨酸
2F-Phe                      L-2-氟苯丙氨酸
Thi                         L-β-2-噻吩基丙氨酸
Tza                         L-2-噻唑基丙氨酸
Y(Bzl)                      L-O-苄基酪氨酸
Bip                         L-联苯丙氨酸
S(Bzl)                      L-O-苄基丝氨酸
T(Bzl)                      L-O-苄基苏氨酸
hPhe                        L-高苯丙氨酸
Bpa                         L-4-苯甲酰基苯丙氨酸
PirrAla                     L-2-(3’-吡咯烷基)-丙氨酸
NMePhe                      L-N-甲基苯丙氨酸
4-PyrAla                    L-2-(4’吡啶基)-丙氨酸
组E特别优选的残基是：
Arg                        L-精氨酸
Lys                        L-赖氨酸
Orn                        L-鸟氨酸
Dpr                        L-2，3-二氨基丙酸
A2Bu                       L-2，4-二氨基丁酸
Dbu                             (S)-2，3-二氨基丁酸
Phe(pNH2)                        L-对-氨基苯丙氨酸
Phe(mNH2)                        L-间-氨基苯丙氨酸
Phe(oNH2)                        L-邻-氨基苯丙氨酸
hArg                             L-高精氨酸
Phe(mC(NH2)＝NH)                 L-间-脒基苯丙氨酸
Phe(pC(NH2)＝NH)                 L-对-脒基苯丙氨酸
Phe(mNHC(NH2)＝NH)               L-间-胍基苯丙氨酸
Phe(pNHC(NH2)＝NH)               L-对-胍基苯丙氨酸
DimK                             L-(N’，N’二甲基)-赖氨酸
Isorn                            L-(N’，N’-二异丁基)-鸟氨酸
NMeR                             L-N-甲基精氨酸
NMeK                             L-N-甲基赖氨酸
IPegK                            L-2-氨基-6-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙
                                 氧基]乙酰氨基}-己酸
SPegK                            L-2-氨基-6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰
                                 氨基]-己酸
Dab                              L-2，4-二氨基-丁酸
IPegDab                          L-2-氨基-4{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙
                                 氧基]-乙酰氨基}-丁酸
SPegDab                          L-2-氨基-4[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰
                                 氨基]-丁酸
OrnPyr                           L-2-氨基-5-[(2’-羰基吡嗪)]氨基-戊酸
PipAla                           L-2-(4’-吡啶基)-丙氨酸
组F特别优选的残基是
Asn                              L-天冬酰胺
Asp                              L-天门冬氨酸
Cys                              L-半胱氨酸
Gln                     L-谷氨酰胺
Glu                     L-谷氨酸
Ser                     L-丝氨酸
Thr                     L-苏氨酸
AlloThr                 别苏氨酸
Cit                     L-瓜氨酸
Pen                     L-青霉胺
AcLys                   L-Nε-乙酰基赖氨酸
hCys                    L-高半胱氨酸
hSer                    L-高丝氨酸
通常，本发明β-发夹模拟物内的肽链Z包括12个氨基酸残基。链 Z中的每个氨基酸残基的P1-P12位明确定义如下：P1表示以其N-末 端偶联到模板(b)-(p)或模板(a1)中的基团-B-CO-，或模板(a2)中的基 团-A-CO-的C-末端上的链Z中的第一个氨基酸；P12表示以其C-末端 偶联到模板(b)-(p)或模板(a1)中的基团-A-CO-或模板(a2)中的基 团-B-CO-的N-末端上的链Z中的最后氨基酸。位置P1至P12分别优 选含有属于以上组C、D、E、F、H之一的氨基酸残基，或通式-A-CO- 或通式-B-CO-的氨基酸残基，或是Gly，或Pro，如下：
链Z的位置1至12中的α-氨基酸残基优选：
-P1：类型C或类型D或类型E或类型F；
-P2：类型D；
-P3：类型C，或残基是Gly或Pro；
-P4：类型C，或类型E，或类型F，或残基是Gly或Pro；
-P5：类型E，或残基是Gly或Pro；
-P6：类型E，类型C或类型F，或通式-A-CO-，或残基是Gly 或Pro；
-P7：类型C，类型E，或类型F，或通式-B-CO-；
-P8：类型D，或类型F；
-P9：类型E，或类型F或类型C；
-P10：类型E；
-P11：类型F或类型C，或残基是Gly或Pro；和
-P12：类型C或类型D或类型E或类型F；或
-P4和P9和/或P2和P11在一起可以形成类型H的基团；和
在P6、P10和P11处，也可以是D-异构体；
或，可替换地，在上述的不太优选的实施方案中：
-P1：类型C或类型D或类型E或类型F；
-P2：类型F或类型C，或残基是Gly或Pro；
-P3：类型E；
-P4：类型E，或类型F，或类型C；
-P5：类型D，或类型F；
-P6：类型C，类型E或类型F，或通式-B-CO-；
-P7：类型C，类型F，或通式-A-CO-，或残基是Gly或Pro；
-P8：类型E，或残基是Gly或Pro；
-P9：类型C，或类型E或类型F，或残基是Gly或Pro；
-P10：类型C，或残基是Gly或Pro；
-P11：类型D；和
-P12：类型C或类型D或类型E或类型F；或
-P4和P9和/或P2和P11在一起可以形成类型H的基团；和
在P2、P3和P7处，也可以是D-异构体；
如果n是12，位置1至12中最优选的α-氨基酸残基是：
-P1：Ala、Cit、Thr、Thr、Asp、Glu；
-P2：Trp、Tyr；
-P3：Ile、Val、Nle、Chg、Cha；
-P4：Dab、Lys、Gln；
-P5：Lys、Dab、Orn；
-P6：Dab、DDab；Lys；
-P7：His、Lys、Gln、Dab；
-P8：Tyr、Trp、Ser；
-P9：Dab、Lys；
-P10：Dab、Lys；
-P11：Ala、Abu、Thr、Gly、Pro、Hse、Ile、Nva、DAla、DVal、 Aib、Nle、Chg、Cha、Gln、Asp、Glu、Cpa、t-BuG、Leu、Val、Asn；
-P12：Dab、Lys、Gln、Ser；
-在P6、P10和P11也可以是D-异构体。
本发明特别优选的β-发夹肽模拟物包括实施例1、2、6、16、19、 22、24、25、28、29、32、35、40、41、49、50中描述的那些。
可以有利地按照平行阵列合成(parallel array syntheses)来 进行本发明的方法，产生以上通式I的模板固定的β-发夹肽模拟物文 库。这些平行合成可以以高产率和限定纯度得到多个(通常24-192， 典型地96种)具有通式I的化合物阵列，尽量减少形成二聚体和聚合 物副产物。因此，对官能化固体载体(即，固体载体加上连接物分子)， 模板和环化反应位点的合适选择起着重要作用。
使用优选1-5％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；涂有聚乙二醇间隔物 的聚苯乙烯(TentagelR)；和聚丙烯酰胺树脂(另外参见Obrecht， D.；Villalgordo，J.-M，“Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries”，(小分子量化合物库的固体承载的组合和平行合成)， Tetrahedron Organic Chemistry Series，Vol.17，Pergamon，Elsevier Science，1998)方便地衍生官能化固体载体。
固体载体利用连接物而官能化，连接物即在一端含有固定基团用 于连接固体载体和在另一端含有可选择性可分裂的官能团用于随后化 学转化和裂解步骤的双官能间隔分子。对于本发明的目的，使用两种 类型的连接物：
设计1型连接物以在酸性条件下释放酰胺基团(Rink H， Tetrahedron Lett.1987，28，3783-3790)。这种类型的连接物形 成氨基酸羧基的酰胺；通过这样的连接物结构官能化的树脂实例包括 4-[(((2，4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨甲基)苯氧基乙酰氨)氨基甲基]PS 树脂，4-[(((2，4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨甲基)苯氧基乙酰氨)氨基甲 基]-4-甲基二苯甲胺PS-树脂(Rink酰胺MBHA PS树脂)和4-[(((2，4- 二甲氧基苯基)Fmoc-氨甲基)苯氧基乙酰氨)氨基甲基]二苯甲胺PS树 脂(Rink酰胺BHA PS树脂)。优选，支持物源自与二乙烯苯(最优 选1-5％)交联并通过4-[(((2，4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨甲基)苯氧基 乙酰氨)连接物官能化的聚苯乙烯。
设计2型连接物，以在酸性条件下最终释放羧基。这种类型的连 接物与氨基酸的羧基形成酸不稳定的酯，通常是酸不稳定的苯甲基、 二苯甲基和三苯甲基酯；这样的连接物结构的实例包括2-甲氧基-4- 羟甲基苯氧基(SasrinR连接物)、4-(2，4-二甲氧基苯基-羟甲基)- 苯氧基(Rink连接物)、4-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸(HMPB 连接物)、三苯甲基和2-氯三苯甲基。优选，支持物源自与二乙烯苯 (最优选1-5％)交联并通过2-氯三苯甲基连接物官能化的聚苯乙烯。
以平行阵列合成进行时，可以如下所述有利地进行本发明方法， 但本领域技术人员显然立即知道在需要合成具有以上通式I的单个化 合物时如何对这些方法进行必要调整。
反应容器的数目(通常24-192，典型地96)等于通过平行方法所 要合成的化合物的总数，向其中加载25-1000mg，优选100mg合适的 官能化固体载体，优选1-3％交联的聚苯乙烯或Tentagel树脂。
所要使用的溶剂必须能够溶胀树脂并且包括，但不限于，二氯甲 烷(DCM)，二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二噁烷， 甲苯，四氢呋喃(THF)，乙醇(EtOH)，三氟乙醇(TFE)，异丙基 醇等。包含极性溶剂作为至少一种组分的溶剂混合物(例如， 20％TFE/DCM，35％THF/NMP)对于确保树脂键接的肽链的高反应性和溶 剂化是有益的(Fields，G.B.，Fields，C.G.，J.Am.Chem.Soc.1991， 113，4202-4207)。
随着开发出在不影响保护侧链中的官能团的酸不稳定基团的温和 酸性条件下释放C-端羧酸基团的各种连接剂，已在被保护肽片段的合 成方面取得显著进展。2-甲氧基-4-羟基苄基醇衍生的连接剂(SasrinR 连接剂，Mergler等，Tetrahedron Lett.，1988，294005-4008)可 以用稀三氟乙酸(DCM中0.5-1％TFA)裂解和在肽合成过程中对Fmoc 去保护条件稳定，其中Boc/tBu-基附加保护基团与该保护方案相适 应。适用于本发明方法的其它连接剂包括超酸不稳定的4-(2，4-二甲 氧基苯基-羟基甲基)-苯氧基连接剂(Rink连接剂，Rink，H. Tetrahedron Lett.，1987，28，3787-3790)，其中肽的去除需要DCM 中的10％乙酸或DCM中的0.2％三氟乙酸；4-(4-羟基甲基-3-甲氧基苯 氧基)丁酸衍生的连接剂(HMPB-连接剂， & Riniker， Peptides，1991，1990131)，也可以用1％TFA/DCM裂解以得到包含 所有酸不稳定侧链保护基团的肽片段；和，特别是2-氯三苯甲基氯连 接物(Barlos等人，Tetrahedron Lett.，1989，30，3943-3946)， 它使得能够在30分钟内使用冰乙酸/三氟乙醇/DCM(1∶2∶7)的混合 物进行肽脱离。
适用于氨基酸和相应地适用于其残基的保护基团是，例如，
-对于氨基基团(如果存在，例如在赖氨酸的侧链中)
Cbz      苄基氧基羰基
Boc      叔丁基氧基羰基
Fmoc     9-芴基甲氧基羰基
Alloc    烯丙基氧基羰基
Teoc     三甲基甲硅烷基乙氧基羰基
Tcc      三氯乙氧基羰基
Nps      o-硝基苯基磺酰基；
Trt      三苯基甲基或三苯甲基
-对于羧基基团(如果存在，例如在天门冬氨酸和谷氨酸的侧链 中)，与醇组分反应而转化成酯
tBu      叔丁基
Bn      苄基
Me      甲基
Ph      苯基
Pac     苯甲酰甲基
        烯丙基
Tse     三甲基甲硅烷基乙基
Tce     三氯乙基；
-对于胍基基团(如果存在，例如在精氨酸的侧链中)
Pmc      2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基
Ts       对甲苯磺酰基(即，对-甲苯磺酰基)
Cbz      苄基氧基羰基
Pbf      五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
-对于羟基基团(如果存在，例如在苏氨酸和丝氨酸的侧链中)
tBu      叔丁基
Bn       苄基
Trt      三苯甲基
-和对于巯基基团(如果存在，例如在半胱氨酸的侧链中)
Acm      乙酰氨基甲基
tBu      叔丁基
Bn       苄基
Trt      三苯甲基
Mtr      4-甲氧基三苯甲基。
9-芴基甲氧基羰基-(Fmoc)-保护的氨基酸衍生物优选用作结构单 元，用于构建通式I的模板固定的β-发夹环模拟物。为了去保护，即， 分裂出Fmoc基团，可以使用DMF中的20％哌啶或DMF中的2％DBU/2％ 哌啶。
反应物即氨基酸衍生物的含量通常是1至20当量，基于起始称重 至反应管中的官能化固体载体的毫当量/克(meq/g)加载量(对于聚 苯乙烯树脂，通常为0.1-2.85meq/g)。如果需要，使用附加当量的 反应物，使反应在合理时间内完成。反应管以及夹具组和岐管被重新 插入储器组中并使该装置固定在一起。开始使气流流过岐管以提供受 控环境，例如，氮，氩，空气和类似环境。气体流动也可在流过岐管 之前被加热或冷却。反应孔的加热或冷却通过加热反应区或用异丙醇/ 干冰和类似物外部冷却以达到所需合成反应而实现。搅动通过振荡或 磁搅拌(在反应管内)而实现。优选的工作台(没有，然而但不限于) 是Labsource′s Combi-chem station和MultiSyn Tech’s-Syro合成 仪。
酰胺键形成需要活化用于酰基化步骤的α-羧基基团。通过常用的 碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC，Sheehan & Hess，J. Am.Chem.Soc.1955，77，1067-1068)或二异丙基碳二亚胺(DIC， Sarantakis等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1976，73，336-342) 进行该反应时，所得到的二环己基脲和二异丙基脲各自不溶于和可溶 于常用的溶剂。在碳二亚胺方法的变化中，包括作为偶联混合物的添 加剂的1-羟基苯并三唑(HOBt， & Geiger，Chem.Ber 1970， 103，788-798)。HOBt防止脱水，抑制活化氨基酸的外消旋化和用作 催化剂以促进缓慢的偶联反应。某些磷鎓试剂已被用作直接偶联试剂， 如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP， Castro等，Tetrahedron Lett.，1975，14，1219-1222；Synthesis， 1976，751-752)，或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷 酸盐(Py-BOP，Coste等人，Tetrahedron Lett.，1990，31，205-208)， 或2-(1H-苯并三唑-1-基-)1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)， 或六氟磷酸盐(HBTU，Knorr等人，Tetrahedron Lett.，1989，30， 1927-1930)；或1-苯并三唑-1-[双(二甲氨)亚甲基]-5-氯-六氟磷酸 -1，3-氧化物(HCTU)；这些磷鎓试剂也适用于与保护的氨基酸衍生物 原位形成HOBt酯。最近，二苯氧基磷酰基叠氮化物(DPPA)或0-(7- 氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)或 0-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)/7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt，Carpino等，Tetrahedron Lett.，1994，35，2279-2281)也被用作偶联剂。
由于近定量偶联反应是必需的事实，因此希望掌握反应完成的实 验证据。可以在每个偶联步骤之后容易和快速地进行茚三酮测试 (Kaiser等，Anal.Biochemistry，1970，34，595)，其中对结合 树脂的肽的等分试样的阳性比色应答定性地表示伯胺的存在。用碱释 放时，Fmoc化学能够通过分光光度检测Fmoc发色团(Meienhofer等， Int.J.Peptide Protein Res.1979，13，35-42)。
通过两种以下方法之一洗涤每个反应管内的结合树脂的中间体， 通过重复暴露于纯溶剂而洗掉过量的保留试剂、溶剂和副产物：
1)用溶剂填充反应孔(优选5ml)，将反应管以及夹具组和岐管 浸入并搅拌5至300分钟，优选15分钟，然后通过重力排干，随后通 过经岐管入口(同时关闭出口)施加气压以排出溶剂；
2)从夹具组中取出岐管，将溶剂的等分试样(优选5ml)通过反 应管的顶部分散并利用重力通过过滤器排放至接受容器如试验管或小 瓶中。
重复以上的洗涤步骤最高约50次(优选约10次)，其中通过如 TLC，GC，或检查洗涤物之类的方法来监控试剂、溶剂和副产物的去除 效率。
对于每个连续的转化过程，重复使结合树脂的化合物与试剂在反 应孔内反应，然后去除过量试剂、副产物和溶剂的上述程序，直至得 到最终的结合树脂的完全保护的线性肽。
在该完全保护的线性肽从固体载体上脱离之前，如果需要，可以 选择性地去保护一个或多个存在于分子中的受保护官能团和合适地取 代由此释放出的反应性基团。为此，最初必须通过保护基团来保护所 述官能团，可以选择性地去除所述保护基团而不会影响所存在的其余 保护基团。Alloc(烯丙基氧基羰基)是这样的氨基保护基团的一个实 例，其可以被选择性地去除，例如，通过CH2Cl2中的Pd°和苯基硅烷， 而不会影响存在于分子中的其余保护基团，如Fmoc。随后可以用适于 引入所需取代基的试剂处理由此释放的反应性基团。因此，例如，通 过对应于所要引入的酰基取代基的酰基化剂来酰基化氨基基团。对于 PEG化的氨基酸如IPegK或SPegK的形成，优选将5当量的HATU(N-[(二 甲氨基)-1H-1，2，3-三唑酮[4，5-b]吡啶-1-某基亚甲基]-N-甲基 methanaminium六氟磷酸盐N-氧化物)的干DMF溶液和10当量的DIPEA (二异丙基乙胺)的干DMF溶液以及5当量的2-[2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基]醋酸(IPeg)，以及分别地，2-(2-甲氧基乙氧基)醋酸(sPeg)， 施加于合适的氨基酸侧链释放的氨基基团3h。此后在过滤和洗涤树脂 之后，用新鲜的试剂溶液再重复该程序3h。
从固体支持物脱离该完全保护的线性肽之前，如果需要，还可以 在β-链片段的相对位置的合适氨基酸残基的侧链之间形成链间键。
以上讨论了链间键及其形成，以及关于类型H组进行的解释，其 可以是例如通过β-链相对位置的半胱氨酸和高半胱氨酸形成的二硫 桥；或通过各自连接鸟氨酸和赖氨酸残基的谷氨酸和天门冬氨酸，或 通过酰胺键形成连接位于相对β-链位置的2，4-二氨基丁酸残基的谷 氨酸残基形成的内酰胺桥。可以通过本领域公知的方法来实现这样的 链间键形成。
对于二硫桥的形成，优选将10当量碘溶液施加于DMF或 CH2Cl2/MeOH混合物中1.5h，碘溶液过滤后用新鲜的碘溶液再重复3h， 或在DMSO和醋酸溶液的混合物中，用5％NaHCO3缓冲至pH5-6，持续 4h，或在已经用氢氧化铵溶液调节至pH8后的水中，搅拌24h，或在 空气的存在下调节至pH8的醋酸铵缓冲液，或在NMP和三-正丁基磷化 氢(优选50当量)的溶液中。
通过将反应管，以及夹具组和岐管浸入含有分裂试剂的溶液(优 选3至5ml)的反应孔中来实现从固体载体中分离完全保护的线性肽。 气体流，温度控制，搅拌，和反应监控如上所述并根据需要实施以进 行分离反应。反应管，以及夹具组和岐管从储器组中拆开并升高到溶 液液位之上但低于反应孔的上唇，然后通过岐管入口(在关闭出口的 同时)施加气压以有效地将最终产物溶液排出到储器孔中。留在反应 管中的树脂随后如上用3至5ml合适的溶剂洗涤2至5次以萃取(洗 出)尽可能多的分离产物。将如此得到的产物溶液合并，注意避免交 叉混合。各个溶液/提取物随后根据需要进行处理以分离出最终化合 物。典型的处理包括，但不限于，蒸发，浓缩，液/液提取，酸化，碱 化，中和或在溶液中的其它的反应。
蒸发包含已从固体载体分离并用碱中和的完全保护的线性肽衍生 物的溶液。随后在溶液中使用溶剂如DCM，DMF，二噁烷，THF和类似 物来进行环化反应。较早提及的各种偶联试剂可用于环化反应。环化 反应持续时间是约6-48小时，优选约16小时。反应进程接着为 RP-HPLC(反相高效液体色谱)。然后，通过蒸发除去溶剂，将完全保 护的环肽衍生物溶解在与水不混溶的溶剂，如DCM中，并将溶液用水 或水混溶性溶剂的混合物萃取以除去所有过量的偶联试剂。
最后，用95％TFA，2.5％H2O，2.5％TIS或另一清除剂组合处理完 全保护的肽衍生物以进行保护基团的分裂。分裂反应时间通常是30 分钟至12小时，优选约2.5小时。将挥发物蒸干并将粗制肽溶解于水 中的20％AcOH并用异丙醚或其他合适的溶剂提取。收集含水层并蒸干， 可以获得作为终产物的通式I的完全保护的环状肽衍生物。根据其纯 度，该肽衍生物可以直接用于生物分析，或必须例如通过制备性HPLC 而进一步纯化。
或者，可以在玻璃容器中人工实现从固体支持物中分离完全保护 的肽、环化和完全的去保护。
如之前所述的，此后如果需要，可以随后将如此得到的通式I 的完全去保护产物转化成药物学上可接受的盐或将如此得到的药物学 上可接受或不可接受的盐转化成具有通式I的相应游离化合物或转化 成不同的药物学上可接受的盐。可以通过本领域公知的方法进行任何 这些操作。
本发明方法中使用的通式II的模板原料、用于其的预原料和这些 原料和预原料的制备描述于国际申请PCT/EP02/01711，以 WO02/070547A1来公开。
本发明的β-发夹肽模拟物可以用于各种应用中，用来抑制微生物 的生长或杀灭微生物。特别是它们可用来选择性抑制微生物，如铜绿 假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的生长或杀死这些微生物。
例如，它们可以用作杀菌剂或防腐剂，用于一些物质中，如食品、 化妆品、药物和其他含营养素物质。本发明的β-发夹肽模拟物也可以 用于治疗或预防与植物和动物的微生物感染有关的疾病。
对于用作杀菌剂或防腐剂，可以将β-发夹肽模拟物单独、作为几 个β-发夹肽模拟物的混合物或结合其他抗微生物剂加入所需的物质 中。可以按原样或作为含有本领域公知的载体、稀释剂或赋形剂的合 适制剂来给药β-发夹肽模拟物。
当用来治疗或预防感染或与这样的感染相关的疾病时，尤其是与 呼吸道疾病如囊性纤维化、肺气肿和哮喘相关的感染；与皮肤或软组 织疾病如外科伤口，创伤和烧伤相关的感染；与胃肠疾病如流行性腹 泻、坏死性小肠结肠炎和盲肠炎相关的感染；与眼疾病如角膜炎和眼 内炎相关的感染；与耳疾如耳炎相关的感染；与CNS疾病如大脑脓肿 和脑膜炎相关的感染；与骨病如骨软骨炎和骨髓炎相关的感染；与心 血管疾病如心内膜炎和心包炎相关的感染；与gastrourinal疾病如附 睾炎，前列腺炎和尿道炎相关的感染，可以单独，作为几种β-发夹肽 模拟物的混合物，结合其它抗微生物或抗生素剂，或抗癌剂，或抗病 毒(例如，抗HIV)剂，或结合其它药物活性剂来给药β-发夹肽模拟 物。β-发夹肽模拟物可以本身或作为药物组合物来给药。
可以通过常规混合，溶解，造粒，包衣片剂制备，磨细，乳化， 包囊化，包埋或冻干工艺来制备包含本发明β-发夹肽模拟物的药物组 合物。可以按照常规方式使用一种或多种有助于将活性β-发夹肽模拟 物加工成可药用制剂的生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助 剂来配制药物组合物。合适的配方取决于所选的给药方法。
对于局部给药，可以将本发明β-发夹肽模拟物配制成溶液、凝胶、 软膏、霜剂、悬浮液等，这是本领域公知的。
全身性配方包括设计用于通过注射，如皮下、静脉内、肌内、鞘 内或腹膜内注射而给药的那些，以及设计用于经皮、经粘膜、口服或 肺部给药的那些。
对于注射，将本发明的β-发夹肽模拟物配制于水溶液中，优选在 生理相容的缓冲剂，如Hink’s溶液，Ringer’s溶液，或生理盐水缓冲 剂中。该溶液可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者， 本发明的β-发夹肽模拟物可以是粉末形式，在使用之前与合适的载体 例如无菌无热原的水混合。
对于经粘膜给药，如本领域已知的，在制剂中使用适于穿透屏障 的渗透剂。
对于口服给药，可以通过将本发明的活性β-发夹肽模拟物与本领 域公知的药物学上可接受的载体结合来容易地配制混合物。这些载体 使得本发明的β-发夹肽模拟物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、 液体、凝胶、糖浆、淤浆、悬浮液等，用于待治疗患者的口服摄入。 对于口服制剂，例如，粉末、胶囊和片剂，合适的赋形剂包括填料， 如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇；纤维素制品，如玉米淀粉、 小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟 丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；成 粒剂；和结合剂。如果需要，可以加入崩解剂，如交联聚乙烯基吡咯 烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。如果需要，固体剂型可以 使用标准技术糖包衣或肠包衣。
对于口服液体制剂，例如，悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体、 赋形剂或稀释剂包括水、二元醇、油、醇等。此外，可以加入增香剂、 防腐剂，着色剂等。
对于口腔给药，组合物可以是按照常规配制的片剂、糖锭等形式。
为了通过吸入给药，本发明的β-发夹肽模拟物从增压包装或喷雾 器中，利用合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳 或另一种合适的气体方便地以气溶胶喷剂形式来传送。在增压气溶胶 的情况下，可以测定剂量单位，通过提供阀来传送计量的含量。用于 吸入器或吹入器的如明胶的胶囊和药筒可配制成包含本发明的β-发 夹肽模拟物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
化合物也可以与合适的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯一起配制 成直肠或阴道组合物，如栓剂。
除了之前描述的制剂，本发明的β-发夹肽模拟物也可配制成储 存制剂。这样的长效配方可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过 肌内注射来给药。为了制备这样的储存制剂，本发明的β-发夹肽模拟 物可以与合适的聚合物或疏水性物质(例如，作为在可接受油中的乳 液)或离子交换树脂一起配制，或配制成几乎不可溶的盐。
此外，可以使用其它药物传送系统，如本领域公知的脂质体和乳 液。也可以使用特定的有机溶剂，如二甲基亚砜。此外，可以使用持 续释放系统如含有治疗剂的固体聚合物的半透基质来传送本发明的β -发夹肽模拟物。各种持续释放材料已被确立并且是本领域熟练技术人 员公知的。持续释放胶囊可以根据其化学性质释放化合物达数周至 100天以上。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用其它用 于蛋白质稳定的技术。
因为本发明的β-发夹肽模拟物可以含有带电残基，它们可以照原 样或作为药物学上可接受的盐包括在上述的任何制剂中。药物学上可 接受的盐往往比相应的游离碱形式更可溶于含水和其它质子溶剂中。
本发明的β-发夹肽模拟物，或其组合物，通常以有效量来使用 以实现预定的目的。可以理解，用量取决于特定的应用。
例如，对于用作杀菌剂或防腐剂，将抗微生物有效量的本发明β -发夹肽模拟物或其组合物施用于或加入待杀菌或防腐的物质中。抗微 生物有效量是指本发明β-发夹肽模拟物或其组合物抑制目标微生物 群生长的含量，或是它们的致死量。尽管抗微生物有效量取决于特定 应用，对于用作杀菌剂或防腐剂，通常将本发明的β-发夹肽模拟物或 其组合物以相对低的量加入或施用于待杀菌或防腐的物质中。通常， 本发明的β-发夹肽模拟物含有低于杀菌溶液或待防腐物质的约5％重 量，优选低于1％重量和更优选低于0.1％重量。本领域普通技术人员能 够使用例如实施例中提供的体外分析来确定本发明特定的β-发夹肽 模拟物用于特定应用时的抗微生物有效量而无需进行过度实验。
为了用于治疗或预防微生物感染或与这种感染相关的疾病，以治 疗有效量给药或施用本发明的β-发夹肽模拟物或其组合物。治疗有效 量是指有效地改善微生物感染或与其相关疾病的症状，或改善、治疗 或预防微生物感染或与其相关疾病的含量。治疗有效量的确定完全在 本领域技术人员的能力范围之内，尤其是考虑到本文中所提供的详细 描述。
与杀菌剂和防腐剂的情况一样，对于用于治疗或预防细菌感染的 局部给药，可以使用例如实施例中提供的体外分析来确定治疗有效量。 可以在感染可见时，或甚至在不可见时进行治疗。本领域普通技术人 员能够确定用于治疗局部感染的治疗有效量而无需过度实验。
对于全身给药，最初从体外分析来估算治疗有效量。例如，可以 在动物模型中配制剂量以实现如下的循环β-发夹肽模拟物浓度范围， 该范围包括如在细胞培养物中测定的IC50(即，50％细胞培养物致死的 测试化合物浓度)，如在细胞培养物中测定的MIC(即，100％细胞培 养物致死的测试化合物浓度)。这些信息可以用于更精确地确定可用 于人的剂量。
还可以从体内数据，例如动物模型，使用本领域公知的技术来确 定起始剂量。本领域普通技术人员基于动物数据可以容易地最佳化对 人的给药。
可以单独调节用作抗微生物剂的剂量以提供本发明的β-发夹肽 模拟物足以保持治疗作用的血浆水平。可以通过每天多次给药来实现 治疗有效的血清水平。
在局部给药或选择吸收的情况下，本发明β-发夹肽模拟物的有 效局部浓度可能与血浆浓度不相关。本领域技术人员能够最佳化治疗 有效的局部剂量而无需过度实验。
β-发夹肽模拟物的给药量当然取决于待治疗的患者、患者的体 重、疾病的严重程度、给药方式和处方医师的判断。
抗微生物治疗可以在感染可检测时或甚至在它们不可检测时间歇 地重复。可以单独或结合其它药物如例如抗生素或其它抗微生物剂来 提供治疗。
通常，本文所述的β-发夹肽模拟物的治疗有效量将提供治疗益 处而不引起明显毒性。
红细胞的溶血通常用于评估相关化合物如蛋白溶菌素或 tachyplesin的毒性。以浓度100μg/ml下观察到的红细胞的％-裂解 给出值。对于宽范围的病原体，阳离子肽如蛋白溶菌素和tachyplesin 所测定的典型值是30-40％，平均MIC-值是1-5μg/ml。通常，本发明 β-发夹肽模拟物在相当于上述对蛋白溶菌素和tachyplesin的那些 活性水平下具有0.5-10％范围，通常为1-5％的范围的溶血值。因此， 优选的化合物具有低MIC-值和在浓度100μg/ml下观察到的红细胞的 低％-溶血。
可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药物步骤来确定本发明 β-发夹肽模拟物的毒性，例如，通过测定LD50(群体50％的致死剂量) 或LD100(群体的100％的致死剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比率 是治疗指数。优选呈现出高治疗指数的化合物。从这些细胞培养物分 析和动物研究获得的数据可以用于配制对人使用没有毒性的剂量范 围。本发明β-发夹肽模拟物的剂量优选在包括具有较小或没有毒性的 有效剂量的循环浓度范围内。剂量可以根据所用的剂型和所用的给药 途径在该范围内变化。确切的配方、给药途径和剂量可由各个医师根 据患者的状态来选择(参见，如Fingl等，1975：The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ch.1，p.1)。
以下实施例更详细地说明了本发明而无意于以任何方式限制其 范围。在这些实施例中使用以下缩写：
HBTU：1-苯并三唑-1-基-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(Knorr等， Tetrahedron Lett.1989，30，1927-1930)；
HCTU：1-苯并三唑1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-5氯-六氟磷酸酯 -1，3-氧化物
HOBt：1-羟基苯并三唑；
DIEA：二异丙基乙基胺；
HOAT：7-氮杂-1-羟基苯并三唑；
HATU：0-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六 氟磷酸盐(Carpino等，Tetrahedron Lett.1994，35，2279-2281)。
实施例
1.肽合成
第一个保护的氨基酸残基与树脂的偶联
将0.5g 2-氯三苯甲基氯树脂(Barlos等，Tetrahedron Lett.， 1989，30，3943-3946)(0.83mMol/g，0.415mmol)填入干燥烧瓶中。 将树脂悬浮于CH2Cl2(2.5ml)中并在室温下在恒定搅拌下溶胀30min。 用0.415mMol(leq)第一个合适地保护的氨基酸残基(参见下文)和 CH2Cl2(2.5ml)中的284μl(4eq)二异丙基乙基胺(DIEA)来处理 树脂，将混合物在25℃下振荡4小时。将树脂振荡(CH2Cl2/MeOH/DIEA： 17/2/1)，30ml，30min；随后按照以下的顺序用CH2Cl2(1x)，DMF (1x)，CH2Cl2(1x)，MeOH(1x)，CH2Cl2(1x)，MeOH(1x)，CH2Cl2 (2x)，Et2O(2x)洗涤和在真空下干燥6小时。
加载量通常为0.6-0.7mMol/g。
制备以下预加载的树脂：Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂。
完全保护的肽片段的合成
使用Syro-肽合成仪(Multisyntech)使用24至96个反应容器 来进行合成。在每个容器中放置60mg(树脂在加载之前的重量)的上 述树脂。编程并进行以下的反应循环：
步骤       试剂                          时间
1          CH2Cl2，洗涤和溶胀(手工)                3×1min.
2          DMF，洗涤和溶胀                         1×5min
3          40％哌啶/DMF                            2×5min.
4          DMF，洗涤                               5×2min.
5          5当量Fmoc氨基酸/DMF
           +5eq.HCTU
           +5eq.DIEA                               2×60min.
6          DMF，洗涤                               4×2min.
7          CH2Cl2，洗涤(在合成结束时)              3×2min.
重复步骤3-6以加入每种氨基酸。
已经终止完全保护的肽片段的合成后，然后接着是如下所述的分 裂、环化和建立程序，用于肽的制备。
分析方法：
方法1：使用Jupiter Proteo柱(90A，150×2.0mm，cod.00F4396-BO -Phenomenex)测定分析HPLC停留时间(RT，以分钟计)，使用以下 的溶剂A(H2O+0.1％TFA)和B(CH3CN+0.1％TFA)，并且梯度为：0min： 95％A，5％B；20min：40％A60％B；21-23min：0％A，100％B；23.1-30min： 95％A，5％B。
方法2：使用Aquity UPLC BEH C18柱(1.7μm，100×2.1mm，cod. 186002352-Waters)测定分析HPLC停留时间(RT，以分钟计)，使用 以下的溶剂A(H2O+0.1％TFA)和B(CH3CN+0.085％TFA)，并且梯度 为：0min：95％ A，5％B；0.2min：95％ A 5％B；4min：35％A，65％B； 4.2min：5％A，95％B；4.25min：95％A，5％B；4.9min：95％A，5％B。
程序：主链环化肽的分裂、环化和建立
肽的分裂、主链环化和纯化
线性肽装配后，将树脂悬浮于1ml(0.39mMol)CH2Cl2(v/v)中的 1％TFA中3分钟并过滤，并用1ml(1.17mMol，3eq.)CH2Cl2(v/v) 中的20％DIEA中和过滤物。将该程序重复两次来确保分裂的完成。用 2ml CH2Cl2洗涤树脂。将CH2Cl2层蒸干。
将完全保护的线性肽溶解于8ml干DMF中。然后将干DMF(1ml) 中的2eq.HATU和干DMF(1ml)中的4eq.DIPEA加入肽中，接着搅拌 16h。将挥发物蒸干。将粗制的环状肽溶解于7ml CH2Cl2中并用水中 (4.5ml)的10％乙腈提取三次。将CH2Cl2层蒸干。为了完全去保护肽， 加入3ml分裂混合物TFA:TIS:H2O(95:2.5:2.5)，将混合物搅 拌2.5h。将挥发物蒸干并将粗制肽溶解于水中(7ml)的20％AcOH中 并用二异丙醚(4ml)提取三次。收集含水层并蒸干，通过制备性反相 LC-MS纯化剩余物。
冻干后，获得白色粉末的产物并通过如上所述的HPLC-ESI-MS分 析方法来分析。制备性HPLC和ESI-MS后包括纯度的分析数据显示于 表1中。
实施例(Ex.)1-50，显示于表1中。开始用嫁接于树脂的氨基酸 L-Pro合成肽。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其如上所述 来制备。根据上述的程序以以下的次序在固体支持物上合成线性肽： 树脂-Pro-DPro-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。 Ex.1-50，从树脂分裂出来、环化、去保护并纯化，如所示的通过制备 性反相LC-MS。
冻干后，获得白色粉末的产物并通过如上所述的HPLC-ESI-MS方 法来分析。
使用如上所述的分析方法测定HPLC-停留时间(分钟)。使用方法 1分析实施例1至39，对于实施例40-50，使用方法2：
Ex.1(8.87)，Ex.2(9.26)，Ex.3(9.34)，Ex.4(9.45)，Ex. 5(9.48)，Ex.6(9.44)，Ex.7(10.11)，Ex.8(9.99)，Ex.9(10.22)， Ex.10(9.76)，Ex.11(10.56)，Ex.12(11.37)，Ex.13(9.13)，Ex. 14(9.34)，Ex.15(8.80)，Ex.16(9.23)；Ex.17(9.65)，Ex.18 (9.18)，Ex.19(8.37)，Ex.20(8.86)，Ex.21(8.78)，Ex.22(9.32)， Ex.23(9.58)，Ex.24(9.27)，Ex.25(9.31)，Ex.26(9.24)，Ex.27 (9.23)，Ex.28(9.34)，Ex.29(9.66)，Ex.30(9.88)，Ex.31(9.62)， Ex.32(8.86)，Ex.33(9.73)，Ex.34(10.46)，Ex.35(9.21)，Ex.36 (9.80)，Ex.37(9.73)，Ex.38(9.20)，Ex.39(9.53)，Ex.40(2.07)， Ex.41(1.77)，Ex.42(1.66)，Ex.43(1.67)，Ex.44(1.81)，Ex.45 (1.87)，Ex.46(1.81)，Ex.47(1.83)，Ex.48(1.79)，Ex.49(1.88)， Ex.50(2.17)。


2.生物学方法
2.1.肽样品的制备
冻干肽在微天平(Mettler MT5)上称重和溶解在无菌水中，使终 浓度为1mg/ml，除非另有说明。储备溶液保存在+4℃，避光。
2.2.肽的抗微生物活性
通过标准NCCLS肉汤微稀释方法(参见以下的参考文献1)(略 有改进)在96-孔平板(Nunclon聚苯乙烯)中测定肽的选择性抗微生 物活性。将微生物的接种物稀释于Mueller-Hinton(MH)肉汤+0.02％ BSA中，并与0.5Mcfarland标准相比较来获得约106个菌落形成单位 (CFU)/ml。将接种物的等分试样(50μl)加入50μl含有连续两倍 稀释的肽的MH肉汤+0.02％ BSA中。将以下的微生物用于测定肽的抗 生素活性：大肠杆菌(ATCC 25922)，铜绿假单胞菌(铜绿假单胞菌 ATCC 27853、P8191900、P1021903、P1021913、IMP 1 Livermore 3140)。 将肽的抗微生物活性表示为以μg/ml计的最小抑制浓度(MIC)，在 该浓度下在37℃培养18-20小时后没有观察到可见的生长。
2.3.细胞毒性测试
使用MTT还原测试来测定肽对HELA细胞(Acc57)和COS-7 (CRL-1651)的细胞毒性[参见以下的参考文献2和3]。简而言之， 方法如下：将HELA细胞和COS-7细胞以7.0×103和4.5×103个细胞/ 孔接种并在96-孔微量滴定平板中在37℃ 5％CO2中培养24小时。在这 点上，通过MTT还原来测定时间零点(Tz)(参见下文)。丢弃剩余 孔的上清液，并将新鲜培养基和连续稀释的12.5、25和50μM的肽分 配至孔中。每个肽浓度重复测定三次。将细胞的培养在37℃ 5％CO2下 持续48小时。然后用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)将孔洗涤一次，随后 将100μl MTT试剂(培养基RPMI1640和DMEM中各自0.5mg/ml)加 入孔中。将这在37℃培养2小时，随后吸出培养基并将100μl异丙 醇加入每个孔中。测量溶解产物在595nm处的吸光值(OD595肽)。从 重复三次的实验计算每个浓度的平均值。如下计算生长百分比：(OD595 肽-OD595Tz-OD595空孔)/(OD595Tz-OD595空孔)×100％并对每个肽浓度作 出曲线。
使用浓度(50、25、12.5和0μM)的EXCEL(Microsoft Office 2000) 趋势线函数、相应的生长百分比和值-50，(＝TREND(C50：CO，％50：％0， -50))测定每个肽的LC50值(致死浓度，定义为杀灭50％细胞的浓 度)。使用浓度(50、25、12.5和0μg/ml)的趋势线函数、相应的 百分比和值50(＝TREND(C50：C0，％50：％0，50))计算每个肽的GI50 (生长抑制)浓度。
2.4.溶血
测试肽对人血液红细胞(hRBC)的溶血活性。用磷酸盐缓冲盐水 (PBS)通过在2000×g下离心10min将新鲜hRBC洗涤三次。将浓度 为100μM的肽与20％v/v hRBC在37℃下培养1小时。红血球的终浓 度为约0.9×109细胞/ml。分别通过在PBS单独和H2O中的0.1％Triton X-100的存在下培养hRBC来分别测定0％和100％溶胞值。将样品离心， 并将上层清液在PBS缓冲剂中稀释20倍，测量样品在540nM处的光密 度(OD)。100％溶胞值(OD540H2O)获得大约1.3-1.8的OD540。如下计 算％溶血：(OD540肽/OD540H2O)×100％。
2.5.血浆稳定性
将405μl血浆/白蛋白溶液置于聚丙烯(PP)管中并用来自100mM 溶液B的45μl化合物掺加(spiked)，溶液B源自135μl PBS和 pH7.4的PBS中的15μl 1mM肽。将150μl等分试样转移至10kDa过 滤板(Millipore MAPPB 1010 Biomax膜)的单个孔中。对于“0分 钟对照”：将270μl PBS置于PP管中并加入30μl储液B并混合。 将150μl对照溶液置于第一板的一个孔中并作为“滤过的对照”。
此外，将150μl对照溶液直接置于储存孔中(储存滤过液)并作 为“非滤过的对照”。将包括蒸发盖的整个平板在37℃培养60min。 将血浆样品(大鼠血浆：Harlan Sera l ab UK，人血浆： Blutspendezentrum Zürich)在4300rpm(3500g)和15℃离心至少 2h，以便产生100μl滤过液。对于“血清白蛋白”-样品(新鲜制备 的人白蛋白：Sigma A-4327，大鼠白蛋白：Sigma A-6272，所有都为 PBS中的40mg/ml浓度)，离心大约1个小时就足够了。如下通过LC/MS 分析储存PP平板中的滤过液：柱子：Jupiter C18(Phenomenex)， 移动相：(A)水中0.1％蚁酸和(B)乙腈，梯度：2分钟内5％-100％ (B)，电喷射离子化，MRM检测(三重四极杆)。测定峰面积并计算 重复三次值的平均值。通过：100-(100×T60/T0)以对照1和2的百分 比(滤过的和非滤过的时间点0min)来表示结合。计算这些值的平均 数。
2.6 药物动力学研究(PK)
小鼠中单次静脉内、皮下和腹膜内给药后的药物动力学研究
对实施例1的化合物(“Ex.1)单次静脉内(i.v.)和皮下(s.c.) 给药后的药物动力学研究。在研究中使用CD-1小鼠(20-25g)。将生 理盐水用作载体。体积是2ml/kg i.v.，5ml/kg s.c.并注射肽Ex.1 来获得最终1mg/kg的静脉内剂量和5mg/kg的皮下剂量。在轻微异氟 烷麻醉下通过心脏穿刺以预定的时间间隔(对于i.v.研究为0、5、15、 30min和1、2、3、4和5小时，而对于s.c.研究为0、15、30min和 1、2、4、6、8和10小时)取出大约200-250μl血液并加入肝素化 管中。在离心后从沉淀的细胞中取出血浆并在HPLC-MS分析前冷冻于 -80℃。
血浆校准样品的制备
使用来自未处理动物的“空白”小鼠血浆。用50ng心得安(Internal Standard，IS)掺加各自0.2ml的血浆等分试样，(通过在 HLB 药筒(Waters)上固相提取来制备样品)并使用已知含量的Ex.1，以 便获得范围10-5000nM中的9个校准样品。用1ml甲醇，然后用1ml 水中的1％NH3来调节 HLB药筒。然后用水中的700μl 1％NH3稀 释样品并加载。用水中5/95的1ml甲醇/1％NH3来洗涤平板。使用1ml 甲醇中的0.1％TFA来进行洗脱。
将含有洗出液的平板引入浓缩系统中并使其干燥。将残余物溶解于 100μL蚁酸0.1％/乙腈，95/5(v/v)并在反相分析柱(Jupiter C18， 50×2.0mm，5μm，Phenomenex)上在HPLC/MS中分析，使用梯度洗脱 (移动相A：水中0.1％的蚁酸，B：乙腈；在2分钟内从5％B至100％B)。 血浆样品的制备
合并来自动物处理的样品，以便获得用于提取的合适体积。如果获 得的总体积少于0.2ml，加入合适含量的“空白”小鼠血浆以保持与 校准曲线的基质一致。然后用IS掺加样品并按照校准曲线的描述进行 处理。
药物动力学评价
使用软件Win Nonlin(Pharsight)对合并的数据(通常n＝2或3) 进行PK分析。通过线性梯形规则计算曲线下的面积AUC。通过线性回 归对清除相过程中的至少三个数据点计算消除半衰期。通过相关系数 (r2)评价为半衰期测定选择的时间间隔，这应当至少超过0.85并且 最好超过0.96。在i.v.给药的情况中，通过推断前两个时间点的曲线 来测定t零的起始浓度。最后，在s.c.对i.v.给药后，从标准化的 AUCinf_D_obs定量计算i.p.给药后的生物利用率。
2.7.体内败血症测试
使用称重为24±2g的6CD-1(Cr1.)组衍生的雄性小鼠。将小鼠 各自用没有5％粘液素的脑心浸液中的LD90-100的铜绿假单胞菌(ATCC 27853)(9×106 CFU/0.5ml/小鼠)静脉内(IV)接种。在细菌接种 后1小时将剂量为5、2.5、1、0.5、0.25和0.1mg/kg的化合物、载 体(0.9％NaCl，10ml/kg)皮下(SC)给药于测试动物。此外，在细菌 接种后1和6小时时，用剂量为5mg/kg的化合物将另外一组处理两次。 细菌接种后，每天记录一次死亡率，持续7天，并且在细菌接种后相 对于载体对照动物存活提高50％或更高(350％)表示显著的抗微生物效 果。使用Graph-Pad Prism(Graph Pad Software，USA)通过非线性 回归测定MED(ED50)。
2.8.结果
以上2.2、2.3和2.4中所述的实验结果示于以下的表2中。



以上2.5中所述的实验结果示于以下的表3中。
表3
  实施例 稳定性人血浆t1/2(min) 稳定性大鼠血浆t1/2(min) 1 300 300 2 300 300 6 300 300 16 300 300 22 300 300 24 300 300 25 300 300 28 300 300 29 300 300 32 300 300 35 300 300
以上2.6(PK)中描述的实验结果示于以下的表4中。
表4

静脉内给药1mg/kg体重的Ex.1后，接着为Ex.1静脉内动力学表 征。PK分析后，Ex.1显示出推断的2174ng/ml的C最初和5min时观察 到的1268ng/ml的Cmax。在15min和1小时时血浆水平各自快速降至 575和177ng/ml。从0.5至2h，随着0.53h的清除半衰期，3h时血浆 水平降至10.6ng/ml。AUCINF_obs达到679.5ng.h/ml。
皮下给药5mg/kg体重剂量水平的Ex.1后，Ex.1的血浆水平在 0.5-1h提高并显示出2333ng/ml的Cmax。从0.5至8h，随着0.95h的 清除半衰期，8h时血浆水平降至7.3ng/ml。AUCINF_obs达到 4016.5ng.h/ml。
与i.v.给药(100％吸收的，679ng.h/ml)Ex.1后的标准化AUC 值相比较，s.c.给药后的吸收达到118％(803ng.h/ml)。超过100％ 的值可以部分反应出由有限数量的点引起的或由非线性剂量引起的削 弱的可靠性。
以上2.7中所述的实验结果(败血症测试)示于以下的表5-7中。
小鼠中的败血症实验：LD90-100铜绿假单胞菌(ATCC 27853)(9 ×106 CFU/0.5ml/小鼠IV)，并且是在1h Ex.1s.c.后。
表5
  化合物/剂量 死亡 存活 负对照 5 1 庆大霉素，1mg/kg 0 6 以下剂量的实施例1的 化合物(mg/kg)       10(2×5) 0 6 5 0 6 2.5 0 6 1 1 5 0.5 2 4 0.25 5 1 0.1 5 1
小鼠中的败血症实验：LD90-100铜绿假单胞菌(ATCC 27853)(9 ×106 CFU/0.5ml/小鼠IV)，并且是在1和5h Ex.40s.c.后。
表6
  化合物/剂量 死亡 存活 负对照 6 0 庆大霉素，2×1mg/kg 1 5 以下剂量的实施例40的 化合物(mg/kg)        2×10 0 6 2×3 0 6 2×1 2 4 2×0.3 6 0 2×0.1 6 0
小鼠中的败血症实验：LD90-100铜绿假单胞菌(ATCC 27853)(9 ×106 CFU/0.5ml/小鼠IV)，并且是在1和5h Ex.50s.c.后。
表7
  化合物/剂量 死亡 存活 负对照 5 1 庆大霉素，2×1mg/kg 1 5 以下剂量的实施例50的 化合物(mg/kg)        2×10 0 6 2×3 3 3 2×1 5 1 2×0.3 6 0 2×0.1 6 0
参考文献
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