抗肿瘤效果增强剂
阅读：334发布：2020-05-11
专利汇可以提供抗肿瘤效果增强剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种 抗 肿瘤 效果 增强剂，其是以式（Ⅰ）所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，（通式（Ⅰ）中，X表示C1-5亚烷基，构成该亚烷基的亚甲基之一可以被 氧 原子 取代，R1表示氢原子或C1-6烷基，R2表示氢原子或卤原子、R3表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、卤化C1-6烷基或饱和杂环基）。，下面是抗肿瘤效果增强剂专利的具体信息内容。
1.一种抗肿瘤效果增强剂，其特征在于：
以式（Ⅰ）所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
通式（Ⅰ）中，X表示C1-5亚烷基，构成该亚烷基的亚甲基之一可以被氧原子取代，
1 2 3
R 表示氢原子或C1-6烷基，R 表示氢原子或卤原子，R 表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、卤化C1-6烷基或饱和杂环基。
2.如权利要求1中所述的抗肿瘤效果增强剂，其以尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，该抗肿瘤效果增强剂的特征在于：通式（Ⅰ）中，X表示亚乙基、或-O-C1-4亚烷基，
1 2
R 表示氢原子或C1-3烷基，R 表示氢原子或氟原子。
3.如权利要求1或2中所述的抗肿瘤效果增强剂，其以尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，该抗肿瘤效果增强剂的特征在于：通式（Ⅰ）中，X表示亚乙基、或-O-CH2CH2CH2-基，
1 2
R 表示氢原子、甲基或乙基，R 表示氢原子或氟原子，
3
R 表示异丁基、2-甲基丁基、烯丙基、环戊基、环丙基甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、四氢呋喃基或四氢吡咯基。
4.如权利要求1所述的抗肿瘤效果增强剂，其以尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，该抗肿瘤效果增强剂的特征在于，选自下述化合物：
·N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环 戊 氧 基 )苯 基)乙 基 )-3-((2,4-二 氧 代-3,4- 二 氢 嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·N-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·N-(1-(3-(环丙基 甲氧基)苯 基)乙基)-3-((2,4-二 氧代-3,4-二氢 嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·N-(3-(环戊氧基)苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-异丁氧基苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-3-((2,4- 二 氧 代 -3,4- 二 氢 嘧 啶 -1(2H)- 基 ) 甲 氧
基)-N-(1-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(烯 丙 氧 基 )苯 基)乙 基 )-3-((2,4-二 氧 代-3,4- 二 氢 嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧
啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺。
5.一种抗肿瘤药，其特征在于：
其由权利要求1～4中任一项所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、与抗肿瘤剂组合而成。
6.如权利要求5所述的抗肿瘤药，其特征在于：
抗肿瘤剂为代谢拮抗剂。
7.如权利要求5所述的抗肿瘤药，其特征在于：
抗肿瘤剂为5-氟尿嘧啶（5-FU）、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾（TS-1）、替加氟-尿嘧啶（UFT）、卡培他滨、5-氟-2’-脱氧尿苷（FdUrd）、培美曲塞中的任意1种。
8.一种尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其用于增强抗肿瘤效果，并由式（Ⅰ）所示，
通式（Ⅰ）中，X表示C1-5亚烷基，构成该亚烷基的亚甲基之一可以被氧原子取代，
1 2 3
R 表示氢原子或C1-6烷基，R 表示氢原子或卤原子、R 表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、卤化C1-6烷基或饱和杂环基。
9.如权利要求8所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：通式（Ⅰ）中，X表示亚乙基或-O-C1-4-亚烷基，
1 2
R 表示氢原子或C1-3烷基，R 表示氢原子或氟原子。
10.如权利要求8或9所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
通式（Ⅰ）中，X表示亚乙基或-O-CH2CH2CH2-基，
1 2
R 表示氢原子、甲基或乙基，R 表示氢原子或氟原子，
3
R 表示异丁基、2-甲基丁基、烯丙基、环戊基、环丙基甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、四氢呋喃基或四氢吡咯基。
11.如权利要求8所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下述化合物：
·N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环 戊 氧 基) 苯 基)乙 基 )-3-((2,4-二 氧 代-3,4-二 氢 嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·N-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·N-(1-(3-(环丙基 甲氧基)苯 基)乙基)-3-((2,4-二 氧代-3,4-二氢嘧
啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·N-(3-(环戊氧基)苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-异丁氧基苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-3-((2,4- 二 氧 代 -3,4- 二 氢 嘧 啶 -1(2H)- 基 ) 甲 氧
基)-N-(1-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(烯 丙 氧 基 )苯 基)乙 基 )-3-((2,4-二 氧 代-3,4- 二 氢 嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧
啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺。
12.如权利要求8～11中任一项所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、与抗肿瘤剂的组合，其特征在于：
用于治疗肿瘤。
13.如权利要求12所述的组合，其特征在于：
抗肿瘤剂为代谢拮抗剂。
14.如权利要求12所述的组合，其特征在于：
抗肿瘤剂为5-氟尿嘧啶（5-FU）、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾（TS-1）、替加氟-尿嘧啶（UFT）、卡培他滨、5-氟-2’-脱氧尿苷（FdUrd）、培美曲塞中的任意1种。
15.一种抗肿瘤效果增强方法，其特征在于：
投与有效量的式（Ⅰ）所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，
通式（Ⅰ）中，X表示C1-5亚烷基，构成该亚烷基的亚甲基之一可以被氧原子取代，R1表示氢原子或C1-6烷基，R2表示氢原子或卤原子，R3表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、卤化C1-6烷基或饱和杂环基。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于：
通式（Ⅰ）中，X表示亚乙基或-O-C1-4亚烷基，
R1表示氢原子或C1-3烷基，R2表示氢原子或氟原子。
17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于：
通式（Ⅰ）中，X表示亚乙基或-O-CH2CH2CH2-基，
R1表示氢原子、甲基或乙基，R2表示氢原子或氟原子，
R3表示异丁基、2-甲基丁基、烯丙基、环戊基、环丙基甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、四氢呋喃基或四氢吡咯基。
18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，式（Ⅰ）的化合物选自下述化合物：
·N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环 戊 氧 基) 苯 基)乙 基 )-3-((2,4-二 氧 代-3,4-二 氢 嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·N-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·N-(1-(3-(环丙基 甲氧基)苯 基)乙基)-3-((2,4-二 氧代-3,4-二氢 嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·N-(3-(环戊氧基)苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-异丁氧基苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-3-((2,4- 二 氧 代 -3,4- 二 氢 嘧 啶 -1(2H)- 基 ) 甲 氧
基)-N-(1-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(烯 丙 氧 基 )苯 基)乙 基 )-3-((2,4-二 氧 代-3,4- 二 氢 嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
·(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧
啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺。
19.一种肿瘤的治疗方法，其特征在于：
组合投与权利要求15～18中任一项所述的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、与抗肿瘤剂。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于：
抗肿瘤剂为代谢拮抗剂。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于：
抗肿瘤剂为5-氟尿嘧啶（5-FU）、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾（TS-1）、替加氟-尿嘧啶（UFT）、卡培他滨、5-氟-2’-脱氧尿苷（FdUrd）、培美曲塞中的任意1种。
抗肿瘤效果增强剂
技术领域
背景技术
[0002] 脱氧尿苷三磷酸酶（以下，也称为dUTPase（EC3.6.1.23）），是预防性的DNA修复酶。已知dUTPase是在天然型核酸三磷酸体中，只特异地识别脱氧尿苷三磷酸，并将其分解为脱氧尿苷一磷酸和焦磷酸的酶，在原核生物、真核生物两者中对于细胞的生存是必须的。
[0003] 在恶性肿瘤中，可以确认恶性度和dUTPase的表达量相关（非专利文献1、2），还报告了表达亢进的肿瘤显示对化学疗法的抗性（非专利文献3）。另外，还揭示有在培养癌细胞中，如果利用siRNA（small interfering Ribonucleic Acid，小干扰RNA），使dUTPase的表达量下降，就会增强胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸合成酶抑制剂（以下，称为TS抑制剂）的抗肿瘤效果（非专利文献4），暗示dUTPase抑制剂可以作为抗肿瘤效果增强剂的目标。
[0004] 现有技术文献
[0005] 非专利文献
[0006] 非专利文献1：J Clin Pathol.2009Apr；62（4）：364-9
[0007] 非专利文献2：Int J Cancer.1999Dec 22；84（6）：614-7
[0008] 非专利文献3：Cancer Res.2000Jul 1；60（13）：3493-503
[0009] 非专利文献4：Mol Pharmacol.2004Sep；66（3）：620-6
发明内容
[0010] 发明所要解决的课题
[0011] 但是，显示dUTPase抑制作用的低分子化合物实际上显示抗肿瘤效果增强作用这一点完全不为人知。
[0012] 本发明的课题在于提供抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增强剂、和使用其的抗肿瘤药。
[0013] 用于解决课题的方法
[0014] 因此，本发明的发明者们为了解决上述课题而反复深入研究的结果，发现下述式（Ⅰ）所示的尿嘧啶环N-1位上具有磺酰胺结构的尿嘧啶化合物或其盐具有强大的人dUTPase抑制作用，进一步研究发现对抗肿瘤剂（特别是代谢拮抗剂）具有优异的抗肿瘤效果增强作用，从而完成了本发明。
[0015] 即，本发明提供一种抗肿瘤效果增强剂，其以下述式（Ⅰ）所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[0016]
[0017] （通式（Ⅰ）中，X表示C1-5亚烷基，构成该亚烷基的亚甲基之一可以被氧原子取代，1 2 3
[0018] R 表示氢原子或C1-6烷基，R 表示氢原子或卤原子，R 表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、卤化C1-6烷基或饱和杂环基）。
[0019] 另外，本发明提供一种抗肿瘤药，其由上述式（Ⅰ）所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、与抗肿瘤剂组合而成。
[0020] 另外，本发明提供用于增强抗肿瘤效果的、上述式（Ⅰ）所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。
[0021] 另外，本发明提供用于治疗肿瘤的、上述式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐、与抗肿瘤剂的组合。
[0022] 另外，本发明提供一种抗肿瘤效果增强方法，其特征在于，投与有效量的上述式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0023] 另外，本发明提供一种肿瘤治疗方法，其特征在于，组合投与上述式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0024] 另外，本发明提供用于制造抗肿瘤效果增强剂的、上述式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐的使用。
[0025] 本发明还是提供用于制造抗肿瘤剂的、上述式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐、与抗肿瘤剂的组合的使用。
[0026] 发明的效果
[0028] 图1表示对TS-1的抗肿瘤效果增强作用的图。
[0029] 图2表示对TS-1的抗肿瘤效果增强作用的图。
[0030] 图3表示对5-FU的抗肿瘤效果增强作用的图。
[0031] 图4是表示对卡培他滨、FdUrd、培美曲塞和UFT的抗肿瘤效果增强作用的图。
[0032] 图5是表示移植了人胃癌细胞株SC-6的裸鼠的、将TS-1与本发明化合物并用时的体重变化和抗肿瘤效果的图。
[0033] 图6是表示移植了人大肠癌细胞株LS174T的裸鼠的、将TS-1与本发明化合物并用时的体重变化和抗肿瘤效果的图。
[0034] 图7是表示移植了人胰脏癌细胞株CFPAC-1的裸鼠的、将TS-1与本发明化合物并用时的体重变化和抗肿瘤效果的图。
[0035] 图8是表示移植了人乳癌细胞株MX-1的裸鼠的、并用TS-1和本发明化合物时的抗肿瘤效果的图。
[0036] 图9是表示移植了人乳癌细胞株MX-1的裸鼠的、并用TS-1和本发明化合物时的抗肿瘤效果的图。
[0037] 图10是表示移植了人乳癌细胞株MX-1的裸鼠的、并用卡培他滨和本发明化合物时的抗肿瘤效果的图。
具体实施方式
[0038] 在式（Ⅰ）中，作为X所示的“C1-5亚烷基”，可以列举直链状或支链状的碳原子数为1～5的亚烷基，具体而言，可以列举亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚丙基、亚丁基、二甲基三亚甲基、乙基三亚甲基等。另外，作为构成该亚烷基的亚甲基之一被氧原子取代的情况，可以列举-O-C1-4亚烷基。
[0039] 作为X，优选为亚乙基或-O-CH2CH2CH2-。
[0040] 在式（Ⅰ）中，作为R1所示的“C1-6烷基”，可以列举碳原子数为1～6的直链状或支链状的烃基，具体而言，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，优选C1～3烷基，更优选甲基、乙基。
[0041] 在式（Ⅰ）中，R2所示的“卤原子”为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选为氟原子。
[0042] 在式（Ⅰ）中，作为R3所示的“C1-6烷基”，可以列举与上述R1相同的C1-6烷基，优选为异丁基、2-甲基丁基。
[0043] 在式（Ⅰ）中，R3所示的“C2-6烯基”表示包含碳-碳双键的碳原子数为2～6的烃基，可以列举乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等，优选为烯丙基。
[0044] 在式（Ⅰ）中，作为R3所示的“C3-6环烷基”，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，优选为环戊基。
[0045] 在式（Ⅰ）中，作为R3所示的“(C3-6环烷基)C1-6烷基”表示具有上述环烷基的碳原子数为1～6的烷基，优选为环丙基甲基。
[0046] 在式（Ⅰ）中，R3所示的“卤化C1-6烷基”表示具有上述卤原子的碳原子数为1～6的烷基，优选为2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基。
[0047] 在式（Ⅰ）中，R3所示的“饱和杂环基”表示优选具有1个或2个优选为氧原子、氮原子、硫原子中的任意一种原子的单环性或双环性的饱和杂环基，例如，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡咯基等，优选为四氢呋喃基、四氢吡咯基。
[0048] 作为R3，优选为异丁基、2-甲基丁基、烯丙基、环戊基、环丙基甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、四氢呋喃基或四氢吡咯基。
[0049] 更优选在通式（Ⅰ）中，X表示亚乙基或-O-C1-4亚烷基；R1表示氢原子或C1-3烷2 3
基；R 表示氢原子或氟原子；R 表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、卤化C1-6烷基或饱和杂环基的情况。
基；R 表示氢原子或氟原子；R 表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、卤化C1-6烷基或饱和杂环基的情况。
[0050] 更加优选在通式（Ⅰ）中，X表示亚乙基或-O-C1-4亚烷基；R1还表示氢原子或C1-32 3
烷基；R 还表示氢原子或氟原子；R 还表示C1-6烷基、C2-6烯基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、卤化C1-6烷基、四氢呋喃基或四氢吡咯基的情况。
烷基；R 还表示氢原子或氟原子；R 还表示C1-6烷基、C2-6烯基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、卤化C1-6烷基、四氢呋喃基或四氢吡咯基的情况。
[0051] 还特别优选在通式（Ⅰ）中，X表示亚乙基或-O-CH2CH2CH2-；R1表示氢原子、甲基或2 3
乙基；R 表示氢原子或氟原子；R 表示异丁基、2-甲基丁基、烯丙基、环戊基、环丙基甲基、
2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、四氢呋喃基或四氢吡咯基的情况。
乙基；R 表示氢原子或氟原子；R 表示异丁基、2-甲基丁基、烯丙基、环戊基、环丙基甲基、
2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、四氢呋喃基或四氢吡咯基的情况。
[0052] 作为式（Ⅰ）所示的化合物的药学上可接受的盐，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱和甲胺、乙胺、葡甲胺、乙醇胺等有机碱或赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸的盐或铵盐。另外，在本发明的化合物中，可包含光学异构体，也可包含水合物。
[0053] 本发明的尿嘧啶化合物，可以按照下述反应工序式制造。
[0054] ［工序A］
[0055]
[0056] ［式中，R3的意义与上述相同。Lg表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲苯磺酰氧基等的脱离基。］
[0057] ［A-1］
[0058] （a）在本工序中，使可以容易获得的3-氰基苯酚（1）与通式（2）所示的烷基卤化物、甲磺酸烷基酯、对甲苯磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯等在碱存在下反应，由此能够制造上述通式（4）所示的化合物。
[0059] 作为使用的反应溶剂，只要不对反应造成影响，就没有特别限制，可以例示二乙醚、四氢呋喃（以下称为THF）、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺（以下称为DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（以下称为DMA）、二甲基亚砜（以下称为DMSO）等，优选为DMF。
[0060] 作为使用的碱，可以例示碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱或三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类，优选为碳酸钾。其当量数为0.8～10当量，优选为1.0～5.0当量。
[0062] （b）在本工序中，利用光延反应使可以容易获得的3-氰基苯酚（1）与通式（3）所示的醇缩合，由此也能够制造上述通式（4）所示的化合物。
[0063] 作为使用的反应溶剂，只要不对反应造成影响，就没有特别限制，可以例示二氯甲烷、1,2-二氯乙烷（以下称为DCE）、苯、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二乙醚、THF、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷、乙腈、DMF等，优选为THF。
[0064] 作为在光延反应中使用的试剂，只要是通常可以在光延反应中使用的试剂，就没有特别限制，可以为偶氮二甲酸二乙酯（以下称为DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（以下称为DIAD）那样的偶氮二甲酸二低级烷基酯或1,1’-（偶氮二羰基）二哌啶那样的偶氮二羰基等的偶氮化合物和三苯基膦那样的三芳基膦或三正丁基膦那样的三低级烷基膦等的组合。优选为DEAD、三苯基膦的组合。
[0065] 通式（3）、偶氮二甲酸二低级烷基酯、三芳基膦的当量数分别为0.8～5.0当量，优选分别为1.0～2.0当量。反应温度为-20℃～120℃，优选为0～60℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.2～6.0小时。
[0066] ［A-2］
[0067] 在本工序中，通过使通式（4）所示的氰基化合物与通常公知的还原剂反应，能够制造上述通式（5）所示的化合物。
[0068] 作为使用的反应溶剂，根据使用的还原反应的种类而不同，可以例示甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、二异丙醚、二乙醚、THF、二噁烷等，优选为THF。
[0069] 作为使用的还原剂，可以例示氢化铝锂（以下称为LAH）、氢化二乙氧基铝锂、氢化三乙氧基铝锂、氢化三叔丁氧基铝锂、氢化铝镁、氢化铝氯化镁、氢化铝钠、氢化三乙氧基铝钠、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠那样的金属氢化物，或使用钯/碳、氢氧化钯、铂那样的催化剂的催化加氢，优选为LAH。其当量数为0.5～5.0当量，优选为0.8～2.0当量。反应温度为0℃～100℃，优选为20～60℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.2～6.0小时。
[0070] ［工序B］
[0071]
[0072] ［式中，R1、R2、R3以及Lg的意义与上述相同。Rc表示C1-6烷基、Hal表示卤原子。］[0073] ［B-1］
[0074] 在本工序中，利用醇化合物（7）由通常公知的方法将可以容易获得的化合物（6）的羧基酯化后，以与［A-1］的工序同样的方法，能够制造通式（8）所示的化合物。
[0075] ［B-2］
[0076] 在本工序中，通过使通式（8）所示的化合物与通常公知的还原剂反应，能够制造上述通式（9）所示的化合物。
[0077] 作为使用的反应溶剂，只要不对反应造成影响，就没有特别限制，可以例示二乙醚、二异丙醚、THF、二噁烷等，优选为THF。
[0078] 作为使用的还原剂，可以例示LAH、氢化二乙氧基铝锂、氢化三乙氧基铝锂、氢化三叔丁氧基铝锂、氢化铝镁、氢化铝氯化镁、氢化铝钠、氢化三乙氧基铝钠、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠、氢化二异丁基铝（以下称为DIBAL）、氢化硼锂等，优选为氢化硼锂。其当量数为0.8～10当量，优选为1.0～5.0当量。反应温度为0℃～溶剂的沸点温度，优选为溶剂的沸点温度。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～12小时。
[0079] ［B-3］
[0081] 作为使用的反应溶剂，只要不对反应造成影响，就没有特别限制，可以例示二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DCE、氯苯、甲苯、二甲苯等，优选为二氯甲烷。
[0082] 作为使用的氧化剂，可以例示铬酸酐、吡啶以及乙酸酐的复合试剂、氯铬酸吡啶鎓盐、二铬酸吡啶鎓盐等的铬类氧化剂，Dess-Martin试剂等的高原子价碘氧化剂，将DMSO与乙酸酐、草酰氯、二环己基碳二亚胺（以下称为DCC）或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（以下称为EDC·HCl）组合使用的DMSO类氧化剂，氧化锰（Ⅳ）、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基，优选为氧化锰（Ⅳ）。其当量数为0.8～30当量，优选为1.0～20当量。反应温度为-20～150℃，优选为0～100℃溶剂的沸点温度。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～12小时。
[0083] 另外，在R2为氢原子时，能够以可以容易获得的3-羟基苯甲醛为起始原料，通过与［A-1］同样的方法制造通式（10）所示的醛化合物。而且也能够使用通式（4）所示的腈化合物通过通常公知的还原反应，例如通过DIBAL还原法，制造通式（10）所示的化合物。
[0084] ［B-4］
[0085] 在本工序中，通过使上述通式（10）所示的化合物或可以容易获得的醛与可以容易获得的2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺在酸性条件下反应，能够制造上述通式（11）所示的化合物。
[0086] 作为使用的反应溶剂，只要不对反应造成影响，就没有特别限制，可以例示二乙醚、二异丙醚、THF、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯等，优选为甲苯。
[0087] 作为使用的酸，可以例示盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或四异丙醇钛、四乙氧基钛等的路易斯酸，优选为四异丙醇钛。2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺和四异丙醇钛的当量数分别为0.8～10当量，优选为1.0～3.0当量。反应温度为20～150℃，优选为50～120℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.5～6.0小时。
[0088] ［B-5］
[0089] 在本工序中，通过使通式（11）所示的化合物与R1MgHal所示的格利雅试剂1
（Grignard reagent）（12）或RLi所示的有机锂试剂（13）反应，能够非对映异构选择性地制造通式（14）所示的化合物。
（Grignard reagent）（12）或RLi所示的有机锂试剂（13）反应，能够非对映异构选择性地制造通式（14）所示的化合物。
[0090] 作为使用的反应溶剂，只要不对反应造成影响，就没有特别限制，例示二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、环戊基甲醚、THF、二甲氧基乙烷、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯等。格利雅试剂或有机锂试剂的当量为0.8～20当量，优选为1.0～10当量。反应温度为-100℃～100℃，优选为-78℃～50℃。反应时间为0.1～24小时、优选为0.5～12小时。
[0091] ［B-6］
[0092] 在本工序中，通过利用酸对通式（14）所示的化合物进行处理，能够制造通式（15）所示的化合物。
[0093] 作为使用的溶剂，只要不对反应造成影响，就没有特别限制，可以例示甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等的醇类和二噁烷、乙酸乙酯等，优选为甲醇。
[0094] 作为使用的酸，可以例示盐酸、硫酸、磷酸等，优选为盐酸。其当量数为0.1～10当量，优选为1.0～2.0当量。反应温度为-20℃～100℃，优选为0～50℃。反应时间为0.01～24小时，优选为0.1～1.0小时。
[0095] 另外，在R1为氢原子且R2为氟原子时，通过由通常公知的方法将通式（9）所示的化合物叠氮化后，利用通常公知的还原剂（例如LAH）进行处理，也能够制造通式（15）所示的化合物。而且在利用体外消旋物得到通式（15）所示的化合物时，通过与工序B-5同样的方法将通式（10）所示的化合物转换为醇化合物，由通常公知的方法叠氮化后，由通常公知的方法还原，由此也能够制造通式（15）所示的化合物。
[0096] ［工序C］
[0097]
[0098] ［式中，R1、R2和R3的意义与上述相同。］
[0099] ［C-1］
[0100] 在本工序中，通过使可以容易获得的3-氯丙烷磺酰氯（16）与通式（5）或（15）所示的任意1种胺在碱存在下反应，能够制造通式（17）所示的化合物。
[0101] 作为使用的反应溶剂，只要不对反应造成影响，就没有特别限制，可以例示丙酮、THF、二乙醚、二异丙醚、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF、DMA、乙腈等，优选为二氯甲烷。
[0102] 作为使用的碱，可以例示碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类，优选为三乙胺。碱和胺的当量数分别为0.5～10当量，优选为0.7～5.0当量。反应温度为-20℃～100℃，优选为0～50℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.2～6.0小时。
[0103] ［C-2］
[0104] 在本工序中，由通常公知的方法使通式（17）所示的氯化合物与乙酰氧化试剂反应而乙酰氧化后，由通常公知的脱乙酰化方法，能够制造通式（18）所示的化合物。
[0105] ［C-3］
[0106] 在本工序中，由通常公知的方法使通式（18）所示的化合物甲氧基甲基化（MOM化），接着进行路易斯酸处理后，在碘存在下，使其与由文献（Nucleosides & Nucleotides.4，565-585（1985））记载的方法得到的2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶反应，能够制造通式（19）所示的化合物。
[0107] 作为在路易斯酸处理中使用的溶剂，只要不对反应造成影响，就没有特别限制，可以例示二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DCE、甲苯、二甲苯等，优选为二氯甲烷。作为路易斯酸，可以例示三氯化硼（以下称为BCl3）、三氟化硼、三溴化硼等，优选为BCl3。其当量数为0.01～10当量，优选为0.2～0.5当量。反应温度为-20～100℃，优选为0～50℃。反应时间为
0.1～24小时，优选为0.5～5.0小时。
0.1～24小时，优选为0.5～5.0小时。
[0108] 作为与2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶反应时的溶剂，只要不对反应造成影响，就没有特别限制，可以例示二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DCE、甲苯、二甲苯等，优选为DCE或甲苯。2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶的当量数为0.8～10当量，优选为0.9～5.0当量。碘的当量数为0.001～1.0当量，优选为0.05～0.5当量。反应温度为20～150℃，优选为50～100℃。反应时间为0.1～120小时，优选为0.5～100小时。
[0109] ［工序D］
[0110]
[0111] ［式中，R1、R2与R3的意义与上述相同。Bz表示苯甲酰基，Pg表示磺酰胺基上氮原子的保护基。］
[0112] ［D-1］
[0113] 在本工序中，由通常公知的方法，以例如甲氧基甲基、叔丁基羰基等的保护基保护通式（17）所示的化合物的磺酰胺基上氮原子后，由与［C-2］同样的方法，能够制造通式（20）所示的化合物。
[0114] ［D-2］
[0115] 在本工序中，与［工序A-1］（b）同样地，将按照文献（J.Med.Chem.，50,6032-6038（2007））记载的方法得到的3-苯甲酰基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（21）与通式（20）所示的醇化合物进行光延反应，由此能够制造通式（22）所示的化合物。
[0116] ［D-3］
[0117] 在本工序中，由通常公知的脱保护方法将通式（22）所示的化合物由脱苯甲酰基化、脱Pg化，由此能够制造通式（23）所示的化合物。
[0118] 式（Ⅰ）所示的尿嘧啶化合物具有强大的人dUTPase抑制作用，在与各种抗肿瘤剂（以下称为抗肿瘤剂A）并用时，具有增强该抗肿瘤剂A的抗肿瘤效果的作用。
[0119] 由本发明的抗肿瘤效果增强剂而使其作用增强的抗肿瘤剂A没有特别限定，例如，可以列举环磷酰胺、尼莫司汀等烷基化剂，顺铂、卡铂、奥沙利铂等的铂制剂；代谢拮抗剂；紫杉醇、多烯紫杉醇、伊立替康等的植物生物碱类抗肿瘤剂等。作为由本发明的抗肿瘤效果增强剂而使其作用增强的抗肿瘤剂A，优选代谢拮抗剂。
[0120] 其中，所谓代谢拮抗剂，是指化学结构与癌细胞分裂、增殖时，成为核酸的材料的物质相似的化合物，或将其作为有效成分的药剂，妨碍核酸的生物合成或核酸的生物合成路径、抑制增殖的抗癌剂。例如，可以列举5-氟尿嘧啶（5-FU）、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾（TS-1，通用名“替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾配合剂”（商品名：“TS-1”））、替加氟-尿嘧啶（UFT，通用名“替加氟-尿嘧啶配合剂”（商品名：“UFT”））、卡培他滨、去氧氟尿苷、5-氟-2’-脱氧尿苷（FdUrd）、吉西他滨、阿糖胞苷等的嘧啶类代谢拮抗剂，氟达拉滨、克拉屈滨、奈拉滨等的嘌呤类代谢拮抗剂，培美曲塞、甲氨喋呤等的叶酸代谢拮抗剂等。其中，优选脱氧胸核苷酸（TMP）合成路径抑制剂。所谓脱氧胸核苷酸合成路径抑制剂，指的是在代谢拮抗剂中，以脱氧胸核苷酸合成酶类抑制剂或二氢叶酸还原酶抑制剂等为代表的、直接或间接地抑制与TMP的生物合成相关的酶的化合物或以其为有效成分的药剂。所谓脱氧胸核苷酸合成酶抑制剂，指的是抑制脱氧胸核苷酸合成酶的化合物或以其为有效成分制成的药剂，例如，可以列举5-氟尿嘧啶（5-FU）、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾（TS-1）、替加氟-尿嘧啶（UFT）、卡培他滨、去氧氟尿苷、5-氟-2’-脱氧尿苷（FdUrd）、卡莫氟（Yamaful）等的氟化嘧啶类代谢拮抗剂，培美曲塞、甲氨喋呤、雷替曲塞等的叶酸代谢拮抗剂，和诺拉曲特2盐酸盐等。另外，所谓二氢叶酸还原酶抑制剂，指的是生物合成在嘌呤类和脱氧胸核苷酸等的从头合成（de novo synthesis）中必须的四氢叶酸的酶的抑制化合物、或以其为有效成分制成的药剂，例如，可以列举普拉曲沙和依达曲沙等的叶酸代谢拮抗剂，或乙胺嘧啶、溴莫普林、三甲曲沙、葡糖醛酸等。
[0121] 作为由本发明的抗肿瘤效果增强剂而使其作用增强的抗肿瘤剂A，更优选脱氧胸核苷酸合成酶抑制剂，特别优选5-氟尿嘧啶（5-FU）、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾（TS-1）、替加氟-尿嘧啶（UFT）、卡培他滨、5-氟-2’-脱氧尿苷（FdUrd）、培美曲塞。
[0122] 作为并用本发明化合物的抗肿瘤效果增强剂与其作用得以增强的抗肿瘤剂A能够治疗的恶性肿瘤，没有特别限制，例如，可以列举头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊-胆管癌、胰脏癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤、骨-软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑瘤等。
[0123] 若组合式（Ⅰ）的尿嘧啶化合物或其盐、与抗肿瘤剂A，就可以得到抗肿瘤效果得以增强的抗肿瘤药。作为这样的新的抗肿瘤药的形态，既可以是包含式（Ⅰ）的尿嘧啶化合物或其盐并包含抗肿瘤剂A的一剂型的制剂形态，也可以是包含式（Ⅰ）的尿嘧啶化合物或其盐的制剂与包含抗肿瘤剂A的制剂的各自独立的制剂形态。另外，包含式（Ⅰ）的尿嘧啶化合物的组合物的投与方法和包含抗肿瘤剂A的组合物的投与方法既可以相同，也可以不同（例如，口服投与和注射）。
[0124] 抗肿瘤剂A和本发明尿嘧啶化合物也可以制成试剂盒。在该试剂盒中，构成其的各组合物能够设为公知的各种制剂形态，一般而言，各个组合物能够根据其制剂形态被收纳在通常使用的各种容器中，制成包含人的哺乳动物的癌治疗用试剂盒。
[0125] 使本发明的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐包含于医药组合物中时，可以根据需要，与药学的载体配合，根据预防或治疗目的，采用各种投与形态，作为该形态，例如，可以列举口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等，但优选口服剂。这些投与形态分别能够由本领域技术人员所公知惯用的制剂方法制造。
[0126] 药学载体可以使用作为制剂原料惯用的各种有机或无机载体物质，作为固体制剂中的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂；液体制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、镇痛剂等而配合。另外，根据需要，也能够使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定剂等的制剂添加物。
[0127] 配制口服用固体制剂时，能够在本发明化合物中加入赋形剂，根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味-矫臭剂等后，由通常方法制造片剂、包覆片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
[0129] 作为粘合剂，可以列举水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、单糖浆、葡萄糖液、α-淀粉液、明胶液、D-甘露糖醇、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等。
[0130] 作为崩解剂，可以列举干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等。
[0131] 作为润滑剂，可以列举纯化滑石粉、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硼砂、聚乙二醇等。
[0133] 作为矫味-矫臭剂，可以列举白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。
[0134] 配制口服用液体制剂时，能够在本发明化合物中加入矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，由通常方法制造内服液剂、糖浆剂、酏剂（甘香酒剂）等。此时，作为矫味-矫臭剂可以列举上述列举的矫味-矫臭剂，作为缓冲剂，可以列举柠檬酸钠等，作为稳定剂，可以列举黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶等。根据需要，也可以对口服制剂实施肠溶性包衣，或以效果持续为目的，由公知的方法对口服制剂实施包衣。在这样的包衣剂中，可以列举羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、Tween80（注册商标）等。
[0135] 配制注射剂时，能够在本发明化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，由通常方法制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。作为此时的pH调节剂和缓冲剂，可以列举柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等。作为稳定剂，可以列举焦亚硫酸钠、EDTA（乙二胺四乙酸）、巯基乙酸、硫代乳酸等。作为局部麻醉剂，可以列举盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等渗剂，可以列举氯化钠、葡萄糖、D-甘露糖醇、甘油等。
[0136] 配制栓剂时，能够在本发明化合物中加入本领域所公知的制剂用载体，例如加入聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，根据需要，再加入Tween80（注册商标）那样的表面活性剂后，由通常方法制造。
[0137] 配制软膏剂时，根据需要，在本发明化合物中配合通常所使用的基剂、稳定剂、润湿剂、保存剂等，由通常方法混合、制剂化。作为基剂，可以列举液体石蜡、白凡士林、蜂蜡、辛基十二烷醇、石蜡等。作为保存剂，可以列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
[0138] 配制贴剂时，在通常的支持体上由通常方法涂布上述软膏、霜剂、凝胶、浆料等即可。作为支持体，较适合的是包含棉、人造短纤维、化学纤维的纺织布、无纺布或软质氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的膜或发泡体片。
[0139] 应该配合在上述各投与单位形态中的本发明尿嘧啶化合物的量，根据应该使用其的患者的症状或其剂形等而不固定，但一般对于每一投与单位形态，口服剂中为约0.05～1000mg左右，注射剂中为约0.01～500mg左右，栓剂中为约1～1000mg左右。
[0140] 另外，具有上述投与形态的药剂的每1日的投与量根据患者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能一概而定，但通常成人（体重50kg）每1日为约0.05～5000mg左右，优选为约0.1～1000mg，优选将其1日1次或分为2～3次左右进行投与。
[0141] 在包含式（Ⅰ）的尿嘧啶化合物或其盐的制剂和包含抗肿瘤剂A的制剂是各自独立的制剂时，各制剂能够同时投与，或在1个成分投与前或投与后的任意时间投与另一成分。优选同时投与，或在1个成分投与前后6小时以内投与。
[0142] 因为本发明尿嘧啶化合物可以显著增强抗肿瘤剂A的抗肿瘤效果，所以作为抗肿瘤剂A的投与量，既可以减少抗肿瘤剂A通常所使用的投与量来使用，也可以使用通常所使用的投与量。
[0143] 本发明的抗肿瘤效果增强剂或其盐与抗肿瘤剂A的投与或配合比例，只要是发挥抗肿瘤效果的增强效果的范围，就没有特别限制，只要相对1摩尔抗肿瘤剂A，将本发明化合物或其盐设为0.01～100摩尔左右，优选设为0.07～64摩尔左右即可。在这里，抗肿瘤剂A的投与或配合比例，以发挥抗肿瘤效果的有效成分的量为基准。例如，在为替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾（TS-1）、替加氟-尿嘧啶（UFT）等时，作为1日量，只要相对1摩尔替加氟，将本发明化合物或其盐设为0.01～100摩尔左右，优选设为0.15～64摩尔左右即可。在卡培他滨时，只要相对1摩尔卡培他滨，将本发明化合物或其盐设为0.01～100摩尔左右，优选设为0.07～8摩尔左右即可。
[0144] 实施例
[0145] 在以下表示参考例、实施例、试验例，更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例限定。
[0146] 参考例1
[0147] (3-(环丙基甲氧基)苯基)甲胺的合成
[0148]
[0149] 在N,N-二甲基甲酰胺（以下称为DMF，100mL）中溶解3-氰基酚（12.4g），加入碳酸钾（30.5g）、碘化钾（1.74g）、(氯甲基)环丙烷（10.2mL），在90℃搅拌4小时。在反应液中加水（130mL），以甲苯（130mL）进行萃取。以饱和食盐水（100mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。在四氢呋喃（以下称为THF，60mL）中溶解残渣，在0℃缓慢滴加氢化锂铝（以下称为LAH）的THF溶液（2.4M，68mL）后，在45℃搅拌反应液4小时。在0℃向反应液中缓慢添加水（10mL）、氢氧化钠水溶液（1.0M，10mL）、水（5.0mL）。过滤除去所产生的析出物，以10％甲醇/THF（400mL）进行清洗后，对合并的滤液进行减压浓缩。在残渣中添加水（50mL），以乙酸乙酯（50mL×3）进行萃取。以饱和食盐水（50mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩，作为粗产物得到标记化合物（18.1g）。
[0150] 参考例2
[0151] (R)-1-(3-(环戊氧基)苯基)乙胺盐酸盐的合成
[0152]
[0153] 在DMF（120mL）中溶解3-羟基苯甲醛（12.2g），加入溴代环戊烷（32.8mL）、碳酸钾（27.6g）、碘化钾（1.66g），在120℃搅拌3.5小时。将反应液放置冷却后，添加水（120mL），以甲苯（120mL）进行萃取。以水（120mL）、氢氧化钠水溶液（1.0M，120mL）、饱和食盐水（100mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。在甲苯（250mL）中溶解残渣，加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺（13.3g）、四异丙醇钛（44.4mL），在70℃搅拌6小时。将反应液放置冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液（130mL）。过滤除去所产生的析出物后，以乙酸乙酯（200mL×4）清洗，对合并的滤液进行减压浓缩。在残渣中加入饱和食盐水（200mL），以乙酸乙酯（200mL）进行萃取。以无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩。在THF（7.5mL）中溶解残渣（29.3g）之内的一部分（1.47g），在0℃滴加甲基溴化镁的二乙醚溶液（3.0M，3.33mL），在0℃搅拌4小时。在0℃用时5分钟在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（6.0mL），以乙酸乙酯（10mL）进行萃取。以饱和食盐水（6.0mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（40％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在甲醇（10mL）中溶解得到的化合物（1.09g），加入盐酸-二噁烷溶液（4.0M，1.1mL），在室温搅拌30分钟。将反应液减压浓缩后，通过由甲苯（5.0mL×3）进行共沸，得到标记化合物（845mg）。
[0154] 参考例3
[0155] (R)-1-(3-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙胺盐酸盐的合成
[0156]
[0157] 在THF（20mL）中溶解3-羟基苯甲醛（1.3g）、三苯基膦（3.6g）、(S)-(+)-四氢-3-呋喃醇（1.2mL），在0℃缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（以下称为DEAD）的甲苯溶液（2.2M，6.2mL），在室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯（20mL），以氢氧化钠水溶液（1.0M，5.0mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（50％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在甲苯（6.5mL）中溶解得到的化合物，加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺（330mg）、四异丙醇钛（1.1mL），在75℃搅拌6小时。将反应液放置冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液（10mL）。过滤除去所产生的析出物后，以乙酸乙酯（20mL×4）清洗，对合并的滤液进行减压浓缩。在残渣中加入饱和食盐水（30mL），以乙酸乙酯进行萃取，由无水硫酸镁进行干燥后，减压浓缩。在THF（7.5mL）中溶解残渣，在0℃滴加甲基溴化镁的二乙醚溶液（3.0M，1.7mL），在室温搅拌2小时。在0℃用时10分钟在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（10mL），以乙酸乙酯（15mL）进行萃取。以饱和食盐水（10mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（100％乙酸乙酯）纯化残渣。在甲醇（5.0mL）中溶解得到的化合物，加入盐酸-二噁烷溶液（4.0M，470μL），在室温搅拌30分钟。将反应液减压浓缩后，通过由甲苯（4.0mL×3）进行共沸，得到标记化合物（244mg）。
[0158] 参考例4
[0159] (3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)甲胺的合成
[0160]
[0161] 在DMF（200mL）中溶解4-氟-3-羟基苯甲酸（15.0g），加入(氯甲基)环丙烷（18.0mL）、碳酸钾（29.2g）、碘化钾（1.6g），在90℃搅拌6小时。将反应液放置冷却后，添加水（120mL），以甲苯（120mL）进行萃取。以饱和食盐水（100mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。在甲苯（65mL）中溶解残渣后，在0℃滴加氢化二异丁基铝（以下称为DIBAL）的己烷溶液（1.0M，130mL），在0℃搅拌反应液2小时。在反应液中缓慢加入水（10mL）、氢氧化钠水溶液（1.0M，10mL）。过滤除去所产生的析出物，以乙酸乙酯（100mL×5）清洗后，对合并的滤液进行减压浓缩。在残渣中添加水（100mL），以乙酸乙酯（150mL）进行萃取。以饱和食盐水（50mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（40％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在THF（75mL）中溶解得到的化合物，在室温滴加叠氮化磷酸二苯酯（12.9mL）、1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（以下称为DBU）（9.4mL），在室温搅拌1小时。在反应液中加入饱和食盐水（100mL），以乙酸乙酯（100mL×2）萃取水层。以饱和食盐水（100mL）清洗有机层后，由无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩。以硅胶柱色谱（20％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在THF（80mL）中溶解得到的化合物，在0℃缓慢滴加LAH的THF溶液（2.4M，40mL），在0℃搅拌1小时。在0℃在反应液中缓慢滴加水（5.0mL），氢氧化钠水溶液（1.0M，5.0mL）。过滤除去析出物，以10％甲醇/THF（200mL）清洗后，对合并的滤液进行减压浓缩。在残渣中加入饱和食盐水（100mL），以乙酸乙酯（150mL）进行萃取，由无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，作为粗产物得到标记化合物（10.5g）。
[0162] 参考例5
[0163] (R)-1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙胺盐酸盐的合成
[0164]
[0165] 在乙醇（200mL）中溶解4-氟-3-羟基苯甲酸（12.0g），加入硫酸（3.5mL），在105℃加热回流4小时。将反应液放置冷却后，减压浓缩。在残渣中添加水（100mL）、碳酸钠（18.0g），以乙酸乙酯（100mL×2）萃取水层。以饱和食盐水（100mL）清洗经混合的有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以甲苯（15mL×2）将残渣共沸后，溶解在DMF（100mL）中，加入(氯甲基)环丙烷（6.9mL），碳酸钾（19.8g）、碘化钾（1.2g），在90℃搅拌
3.5小时。将反应液放置冷却后，添加水（200mL），以甲苯（100mL×2）进行萃取。以饱和食盐水（100mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。在THF（75mL）中溶解残渣，在室温滴加氢硼化锂的THF溶液（2.0M，54mL），在80℃加热回流3.5小时。将反应液放置冷却后，在0℃滴加水（200mL），以乙酸乙酯（100mL×2）进行萃取。以饱和食盐水（100mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。在二氯甲烷（250mL）中溶解残渣，在室温加入二氧化锰（86g），在45℃加热回流6小时。将反应液放置冷却后，过滤除去不溶物，以氯仿（100mL×4）清洗后，浓缩合并的滤液。在甲苯（150mL）中溶解残渣，加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺（8.5g）、四异丙醇钛（28.4mL），在75℃搅拌6小时。将反应液放置冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液（150mL）。过滤除去所产生的析出物，以乙酸乙酯（200mL×6）清洗，对合并的滤液进行减压浓缩。在残渣中加入饱和食盐水（150mL），以乙酸乙酯（200mL）进行萃取。由无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩。在THF（85mL）中溶解残渣，在0℃滴加甲基溴化镁的二乙醚溶液（3.0M，42mL），在室温搅拌2小时。在0℃用时
10分钟在反应液加入饱和氯化铵水溶液（100mL），以乙酸乙酯（100mL×2）进行萃取。以饱和食盐水（100mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（50％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在甲醇（70mL）中溶解得到的化合物，加入盐酸-二噁烷溶液（4.0M，13mL），在室温搅拌30分钟。将反应液减压浓缩后，通过由甲苯（40mL×3）将残渣共沸，得到标记化合物（9.09g）。
3.5小时。将反应液放置冷却后，添加水（200mL），以甲苯（100mL×2）进行萃取。以饱和食盐水（100mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。在THF（75mL）中溶解残渣，在室温滴加氢硼化锂的THF溶液（2.0M，54mL），在80℃加热回流3.5小时。将反应液放置冷却后，在0℃滴加水（200mL），以乙酸乙酯（100mL×2）进行萃取。以饱和食盐水（100mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。在二氯甲烷（250mL）中溶解残渣，在室温加入二氧化锰（86g），在45℃加热回流6小时。将反应液放置冷却后，过滤除去不溶物，以氯仿（100mL×4）清洗后，浓缩合并的滤液。在甲苯（150mL）中溶解残渣，加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺（8.5g）、四异丙醇钛（28.4mL），在75℃搅拌6小时。将反应液放置冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液（150mL）。过滤除去所产生的析出物，以乙酸乙酯（200mL×6）清洗，对合并的滤液进行减压浓缩。在残渣中加入饱和食盐水（150mL），以乙酸乙酯（200mL）进行萃取。由无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩。在THF（85mL）中溶解残渣，在0℃滴加甲基溴化镁的二乙醚溶液（3.0M，42mL），在室温搅拌2小时。在0℃用时
10分钟在反应液加入饱和氯化铵水溶液（100mL），以乙酸乙酯（100mL×2）进行萃取。以饱和食盐水（100mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（50％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在甲醇（70mL）中溶解得到的化合物，加入盐酸-二噁烷溶液（4.0M，13mL），在室温搅拌30分钟。将反应液减压浓缩后，通过由甲苯（40mL×3）将残渣共沸，得到标记化合物（9.09g）。
[0166] 参考例6
[0167] 1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙胺的合成
[0168]
[0169] 在DMF（25mL）中溶解3-羟基苯甲醛（692mg），加入碳酸钾（1.56g）、碘化钾（95mg）、(氯甲基)环丙烷（578μL），在90℃搅拌4小时。在反应液中加入水（20mL），以甲苯（20mL）进行萃取。以饱和食盐水（20mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。在THF（2.5mL）中溶解残渣，在0℃滴加甲基溴化镁的THF溶液（1.0M，6.5mL），在室温搅拌2小时。在0℃在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（10mL），以乙酸乙酯（20mL×2）进行萃取。以饱和食盐水（20mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（40％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在THF（5.0mL）中溶解得到的化合物，在室温滴加叠氮化磷酸二苯酯（875μL）、DBU（592μL），搅拌1小时。在反应液中加入饱和食盐水（10mL），以乙酸乙酯（20mL×2）进行萃取。以饱和食盐水（10mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（20％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在甲醇（7.5mL）中溶解得到的化合物，加入10％钯-碳（180mg），在氢气氛下，在室温搅拌反应液2小时。使用硅藻土过滤除去不溶物，以甲醇（100mL）清洗后，对合并的滤液进行减压浓缩，作为粗产物得到标记化合物（740mg）。
[0170] 参考例7～19
[0171] 在以下表中表示的胺按照参考例1～3、5中的任意1种方法合成。
[0172] ［表1］
[0173]
[0174] ［表2］
[0175]
[0176] 参考例20
[0177] N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-3-(甲氧基甲氧基)丙烷-1-磺酰胺的合成
[0178]
[0179] 在二氯甲烷（50mL）中溶解由参考例1得到的(3-(环丙基甲氧基)苯基)甲胺（10.0g），在0℃加入三乙胺（11.9g）、3-氯丙烷磺酰氯（10.6g），在室温搅拌12小时。在反应液中添加水（100mL），以氯仿（50mL）进行萃取。以稀盐酸（1.0M，100mL）、饱和食盐水（100ml）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。在DMF（100mL）中溶解残渣，加入乙酸钠（10.2g）、碘化钠（18.6g），在80℃搅拌8小时。将反应液放置冷却后，加入水（100mL），以乙酸乙酯（80mL×2）进行萃取。以饱和食盐水（100mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（50％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在5～10％盐酸/甲醇溶液（100mL）中溶解得到的化合物，在80℃加热回流1小时。将反应液放置冷却后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（66％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在二氯甲烷（80mL）中溶解得到的化合物，加入N,N-二异丙基乙胺（14.1mL）、氯甲基甲醚（4.1mL），在室温搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（50mL），以氯仿（50mL）进行萃取。以饱和食盐水（30mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。通过以硅胶柱色谱（25％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣，得到标记化合物（11.5g）。
[0180] 参考例21～37
[0181] 在以下表中表示的化合物按照参考例20的方法合成。
[0182] ［表3］
[0183]
[0184] ［表4］
[0185]
[0186] 其中，表中的MOM表示甲氧基甲基
[0187] 参考例38
[0188] (R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-羟基-N-(甲氧基甲基)丙烷-1-磺酰胺的合成
[0189]
[0190] 在二氯甲烷（50mL）中溶解由参考例19得到的(R)-1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙烷-1-胺盐酸盐（5.4g），在0℃加入三乙胺（8.7mL）、3-氯丙烷苯磺酰氯（2.9mL），在室温搅拌2小时。在反应液中加入水（50mL），以氯仿（100mL）进行萃取。以饱和食盐水（50mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（40％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在二氯甲烷（50mL）中溶解得到的化合物，加入N,N-二异丙基乙胺（22.9mL）、氯甲基甲醚（6.6mL），在40℃搅拌12小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（50mL），以氯仿（50mL）进行萃取。以饱和氯化铵水溶液（50mL）、饱和食盐水（50mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（20％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在DMF（50mL）中溶解得到的化合物，加入乙酸钠（3.6g）、碘化钠（6.6g），在80℃搅拌8小时。将反应液放置冷却后，添加水（100mL），以乙酸乙酯（75mL×2）进行萃取。以饱和食盐水（50mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（50％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在甲胺的甲醇溶液（40％、100mL）中溶解得到的化合物，在室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩后，以硅胶柱色谱（66％乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标记化合物（4.5g）。
[0191] 参考例39
[0192] 3-(环丙基甲氧基)-N-(1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)环丙基)苯磺酰胺的合成[0193]
[0194] 在 水（850μL） 和 THF（3.4mL） 中 溶 解 由 文 献（J.Heterocyclic Chem.,25,1769-1772（1988））记载的方法得到的1-氨基环丙烷丙醇盐酸盐（258mg），加入氧化镁（343mg）、三乙胺（355μL）、由文献（J.Pesticide Chem.,13,107-115（1988））记载的方法得到的3-苯甲酰氧基苯磺酰氯（504mg），在室温搅拌1小时。过滤除去不溶物，以乙酸乙酯（50mL）清洗后，对合并的滤液进行减压浓缩。在水（15mL）中加入残渣，以乙酸乙酯（20mL）进行萃取。以饱和食盐水（10mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（75％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。将得到的化合物（530mg）之内的一部分（520mg）溶解在二氯乙烷（5.0mL）中，加入N,N-二异丙基乙胺（847μL）、氯甲基甲醚（264μL），在室温搅拌1.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（20mL），以乙酸乙酯（20mL）进行萃取。以饱和氯化铵水溶液（20mL）、饱和食盐水（20mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（20％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。得到的化合物（446mg）之内的一部分（440mg）溶解在甲胺的甲醇溶液（40％，5.0mL）中，在室温搅拌20分钟。将反应液减压浓缩后，在DMF（9.0mL）中溶解残渣，加入碳酸钾（290mg）、碘化钾（17mg）、(氯甲基)环丙烷（107μL），在90℃搅拌16小时。将反应液放置冷却后，添加水（30mL），以乙酸乙酯（30mL）进行萃取。以水（20mL）、饱和食盐水（20mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。通过以硅胶柱色谱（20％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣，作为淡黄色油状物质得到标记化合物（312mg）。
[0195] 实施例1
[0196] N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺的合成
[0197]
[0198] 在二氯甲烷（20mL）中溶解由参考例20得到的N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-3-(甲氧基甲氧基)丙烷-1-磺酰胺（6.8g），在0℃加入三氯化硼（以下称为BCl3）的二氯甲烷溶液（1.0M，6.7mL），在室温搅拌1.5小时。减压浓缩反应液，在1,2-二氯乙烷（以下称为DCE，25mL）中溶解残渣。
[0199] 在DCE（150mL）中溶解由文献（Nucleosides & Nucleosides,4,565-585（1985））记载的方法得到的2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶（7.1g），加入残渣的DCE（25mL）溶液和碘（180mg），在95℃加热回流3.5小时。将反应液放置冷却后，加入水（350mL）、饱和硫代硫酸钠水溶液（10mL），以10%甲醇/氯仿（100mL×3）进行萃取。以饱和食盐水（150mL）清洗经混合的有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（100％乙酸乙酯）纯化残渣，作为白色固体得到标记化合物（3.5g，收率42％）。1
[0200] H-NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.30－ 0.39（2H，m），0.57－0.68（2H，m），1.20 －1.31（1H，m），1.96－2.09（2H，m），3.0（2H，t，J＝7.2Hz），3.57－3.64（2H，m），3.81（2H，d，J＝6.9Hz），4.25（2H，d，J＝6.1Hz），4.89（1H，brs），5.09（2H，s），5.75（1H，dd，J＝7.9，1.8Hz），6.76－6.90（3H，m），7.20－7.29（2H，m），8.90（1H，brs）[0201] 实施例2～实施例18
[0202] 以下的化合物按照实施例1的方法分别从在参考例21～37中得到的化合物合成。在以下的表中表示结果。
[0203] 实施例2
[0204] (R)-N-(1-(3-(环戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
[0205] 实施例3
[0206] 3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
[0207] 实施例4
[0208] N-(3-(环 丙 基 甲 氧 基)-4-氟 苄 基)-3-((2,4-二 氧 代-3,4-二 氢 嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
[0209] 实施例5
[0210] (R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
[0211] 实施例6
[0212] N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
[0213] 实施例7
[0214] N-(3-(环戊氧基)苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
[0215] 实施例8
[0216] (R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
[0217] 实施例9
[0218] (R)-N-(1-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
[0219] 实施例10
[0220] (R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
[0221] 实施例11
[0222] (R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-异丁氧基苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
[0223] 实施例12
[0224] 3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
[0225] 实施例13
[0226] (R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
[0227] 实施例14
[0228] (R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
[0229] 实施例15
[0230] (R)-3-((2,4- 二 氧 代 -3,4- 二 氢 嘧 啶 -1(2H)- 基 ) 甲 氧基)-N-(1-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺
[0231] 实施例16
[0232] (R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
[0233] 实施例17
[0234] (R)-N-(1-(3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
[0235] 实施例18
[0236] (R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
[0237] ［表5］
[0238]
[0239] ［表6］
[0240]
[0241] ［表7］
[0242]
[0243] ［表8］
[0244]
[0245] ［表9］
[0246]
[0247] 实施例19
[0248] (R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺酰胺的合成
[0249]
[0250] 在THF（70mL）中溶解由参考例38得到的(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-羟基-N-(甲氧基甲基)丙烷-1-磺酰胺（4.5g），加入三苯基膦（4.48g）、以文献（J.Med.Chem.,50,6032-6038（2007））记载的方法得到的3-苯甲酰基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（3.6g），在室温搅拌5分钟。在反应液中缓慢滴加DEAD的甲苯溶液（2.2M，7.6mL），在室温搅拌4小时。将反应液减压浓缩后，以硅胶柱色谱（70％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣。在甲胺的甲醇溶液（40％，80mL）中溶解得到的化合物，在室温搅拌30分钟。将反应液减压浓缩后，以硅胶柱色谱（100％乙酸乙酯）纯化残渣。在二噁烷（25mL）中溶解得到的化合物，加入盐酸-二噁烷溶液（4.0M，25mL），在室温搅拌1小时。在反应液中，在0℃加入饱和碳酸氢钠水溶液（40mL）中和后，以乙酸乙酯（50mL×2）进行萃取。以饱和食盐水（50mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（100％乙酸乙酯）纯化残渣，得到标记化合物（2.0g，收率39％）。
[0251] 1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.35－0.38（2H，m），0.62－0.70（2H，m），0.90（3H，t，J＝7.3Hz），1.22－1.32（1H，m），1.75－2.01（4H，m），2.53－2.64（2H，m），3.57－3.79（2H，m），3.80（2H，d，J＝6.8Hz），4.26－4.32（1H，m），4.80（1H，brs），5.65（1H，d，J＝7.8Hz），6.82（2H，d，J＝7.0Hz），7.10（1H，d，J＝7.8Hz），7.22－7.29（2H，m），
9.11（1H，brs）
9.11（1H，brs）
[0252] 比较化合物1
[0253] 3-(环丙基甲氧基)-N-(1-(3-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙基)环丙基)苯磺酰胺的合成
[0254]
[0255] 在二氯甲烷（1.0mL）中溶解由参考例39得到的3-(环丙基甲氧基)-N-(1-(3(甲氧基甲氧基)丙基)环丙基)苯磺酰胺（308mg），在0℃缓慢加入BCl3的二氯甲烷溶液（1.0M，300μL），在室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，在DCE（8.0mL）中溶解残渣，加入以文献（Nucleosides & Nucleosides,4,565-585（1985））中记载的方法得到的2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶（319mg）、碘（8.0mg），在93℃加热回流1.5小时。将反应液放置冷却后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液（5.0mL），以乙酸乙酯（20mL）进行萃取。以饱和食盐水（10mL）清洗有机层，由无水硫酸钠进行干燥后，减压浓缩。以硅胶柱色谱（90％乙酸乙酯/己烷）纯化残渣，作为淡黄色胶状物质得到标记化合物（210mg，收率56％）。
[0256] 1H-NMR（DMSO-d6）δ（ppm）：0.30－0.37（4H，m），0.50－0.60（4H，m），1.18－24（3H，m），1.46－1.52（2H，m），3.21－3.27（2H，m），3.85（2H，d，J＝6.9Hz），4.97（2H，s），5.59（1H，d，J＝7.9Hz），7.12－7.16（1H，m），7.24－7.32（2H，m），7.40－7.46（1H，m），7.61（1H，d，J＝7.9Hz），8.04（1H，brs），11.30（1H，brs）
[0257] 试验例1（人dUTPase抑制作用）
[0258] 通过由下述方法测定从［5-3H］脱氧尿苷三磷酸（以下称为［5-3H］dUTP）生成的3 3
［5-H］脱氧尿苷单磷酸（以下称为［5-H］dUMP），求出本发明化合物对人dUTPase的抑制活性。
［5-H］脱氧尿苷单磷酸（以下称为［5-H］dUMP），求出本发明化合物对人dUTPase的抑制活性。
[0259] 即，0.02mL的1μM dUTP（包含588Bq/mL的［5-3H］dUMP）、0.05mL的0.2M三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液（Tris buffer）（pH7.4）、0.05mL的16mM氯化镁、0.02mL的20mM的2-巯基乙醇、0.02mL的1％来自胎牛血清的白蛋白水溶液、各种浓度的被检化合物溶液或作为对照的0.02mL纯水和0.02mL使用大肠菌表达且经纯化的人dUTPase溶液，使以上溶液的合计0.2mL在37℃反应15分钟。反应后，立即在100℃加热1分钟，然后使反应停止，以
15000rpm离心2分钟。离心分离后，使用AtlantisdC18柱（Waters公司生产，4.6×250mm）由高效液相色谱（岛津制作所生产，Prominence）分析得到的上清液的一部分（150μL）。通过以流速0.8mL/min，由流动相A（10mM磷酸二氢钾（pH6.7）、10mM四丁基铵、0.25%甲醇）和流动相B（50mM磷酸二氢钾（pH6.7）、5.6mM四丁基铵，30％甲醇）的4∶6混合液变成流动相B的30分钟浓度梯度进行洗脱。在洗脱液中以1∶2的比例混合闪光剂（PerkinElmer公司生产，Ultima-FloAP），由Radiomatic流动闪烁分析仪（Radiomatic Flow Scintillation
3
Analyzer）（PerkinElmer公司生产，525TR）测定所生成的［5-H］dUMP（RT10.2分钟）的放射性。
15000rpm离心2分钟。离心分离后，使用AtlantisdC18柱（Waters公司生产，4.6×250mm）由高效液相色谱（岛津制作所生产，Prominence）分析得到的上清液的一部分（150μL）。通过以流速0.8mL/min，由流动相A（10mM磷酸二氢钾（pH6.7）、10mM四丁基铵、0.25%甲醇）和流动相B（50mM磷酸二氢钾（pH6.7）、5.6mM四丁基铵，30％甲醇）的4∶6混合液变成流动相B的30分钟浓度梯度进行洗脱。在洗脱液中以1∶2的比例混合闪光剂（PerkinElmer公司生产，Ultima-FloAP），由Radiomatic流动闪烁分析仪（Radiomatic Flow Scintillation
3
Analyzer）（PerkinElmer公司生产，525TR）测定所生成的［5-H］dUMP（RT10.2分钟）的放射性。
[0260] 由下式求出被检化合物的抑制活性，将抑制50％由人dUTPase生成的［5-3H］dUMP量的被检液浓度作为IC50（μM）表示在表10中。
[0261]
[0262]
[0263] 在以下的表中表示人dUTPase抑制活性数据。
[0264] ［表10］
[0265]化合物序号 IC50(μM) 化合物序号 IC50(μM)
化合物1 0.33 化合物11 0.31
化合物2 0.06 化合物12 0.72
化合物3 0.46 化合物13 0.14
化合物4 0.64 化合物14 0.21
化合物5 0.09 化合物15 0.23
化合物6 0.49 化合物16 0.11
化合物7 0.27 化合物17 0.74
化合物8 0.03 化合物18 0.05
化合物9 0.04 化合物19 0.61
化合物10 0.23 比较化合物1 0.13
化合物1 0.33 化合物11 0.31
化合物2 0.06 化合物12 0.72
化合物3 0.46 化合物13 0.14
化合物4 0.64 化合物14 0.21
化合物5 0.09 化合物15 0.23
化合物6 0.49 化合物16 0.11
化合物7 0.27 化合物17 0.74
化合物8 0.03 化合物18 0.05
化合物9 0.04 化合物19 0.61
化合物10 0.23 比较化合物1 0.13
[0266] 试验例2（对TS-1的抗肿瘤效果增强作用）
[0267] 在出生后5～6周龄的雄性BALB/cA Jcl-nu小鼠的右侧胸部移植人乳癌株MX-1。在移植肿瘤后，测定肿瘤的长径（mm）和短径（mm），算出肿瘤体积（tumor volume：TV）后，使用MiSTAT的分组程序，以各组的平均TV均等的方式将小鼠分配在各组中，将实施该分组（n=5）日设为day0。
[0268] 替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾（TS-1，大鹏药品工业（株）生产）单独组的被检液，以如下方式配制：TS-1的投与量作为替加氟（FT）量设为8.3mg/kg/day，最终浓度分别为0.5％羟丙基甲基纤维素、2.5％二甲基乙酰胺、2.5％Tween80和10％Cremophor（聚氧乙烯醚氢化蓖麻油）。
[0269] TS-1和本发明化合物的并用组的被检液以如下方式与TS-1单独组的被检液同样配制，对于本发明化合物6、4、7、8，被检药为200mg/kg/day+TS-1（8.3mg/kg/day），对于本发明化合物19、9、2和1，被检药为100mg/kg/day+TS-1（8.3mg/kg/day），对于比较化合物1，被检药为200mg/kg/day+TS-1（8.3mg/kg/day）。
[0270] 投与从day1开始，连续14日分别对被检动物口服投与10mL/kg投与量的被检液。
[0271] 测定day15的TV，算出相对day0的相对肿瘤体积（relative tumor volume：RTV），由下式算出T/C（％），评价抗肿瘤效果。在图1中表示结果。图中，*记号表示对TS-1单独组可以观察到统计学上的显著差异。
[0272] TV（mm3）=（长径×短径2）/2
[0273] T/C（％）=（被检液投与组的平均RTV值）/（对照组的平均RTV值）×100[0274] 试验例3（对TS-1的抗肿瘤效果增强作用）
[0275] 在出生后5～6周龄的雄性BALB/cA Jcl-nu小鼠的右侧胸部移植人乳癌株MX-1，与试验例2同样地使用。
[0276] TS-1单独组的被检液是将TS-1的投与量作为FT量设为10mg/kg/day的方式而配制。TS-1和本发明化合物的并用组的被检液，以本发明化合物（5、14、3、15、16和17）为300mg/kg/day+TS-1（10mg/kg/day）的方式分别配制，与试验例2同样评价。在图2中表示结果。图中，*记号表示对TS-1单独组可以观察到统计学上的显著差异。
[0277] 试验例4（对5-FU的抗肿瘤效果增强作用）
[0278] 在出生后5～6周龄的雄性BALB/cA Jcl-nu小鼠的右侧胸部移植人卵巢癌株OVCAR-3，与试验例2同样地使用。
[0279] 5-FU单独组的被检液是以5-FU的投与量为15mg/kg/day的方式溶解在调整为pH9.0的7％Meylon（注射碳酸氢钠）中而配制，本发明的被检液是以本发明化合物为300mg/kg/day的方式悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素中而配制。
[0280] 5-FU单独组从day1开始，使用alzet osmotic mini-pump model 2002（flow late0.5μl/h）从皮下持续投与14日。5-FU和本发明化合物的并用组从day1日开始，连续14日使用alzet osmotic mini-pump model 2002（flow late 0.5μl/h）从皮下持续投与
5-FU，并对被检动物连日口服投与10mL/kg本发明化合物的被检液。与试验例2同样评价。
在图3中表示结果。图中，*记号表示对5-FU单独组可以观察到统计学上的显著差异。
5-FU，并对被检动物连日口服投与10mL/kg本发明化合物的被检液。与试验例2同样评价。
在图3中表示结果。图中，*记号表示对5-FU单独组可以观察到统计学上的显著差异。
[0281] 试验例5（对卡培他滨的抗肿瘤效果增强作用）
[0282] 在出生后5～6周龄的雄性BALB/cA Jcl-nu小鼠的右侧胸部移植人乳癌株MX-1，与试验例2同样地使用。
[0283] 卡培他滨单独组的被检液是以卡培他滨的投与量为270mg/kg/day的方式悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素中而配制。卡培他滨和本发明化合物的混合被检液是以本发明化合物为300mg/kg/day+卡培他滨（270mg/kg/day）的方式悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素中而配制，与试验例2同样地评价。在图4中表示结果。图中，*记号表示对卡培他滨单独组可以观察到统计学上的显著差异。
[0284] 试验例6（对FdUrd的抗肿瘤效果增强作用）
[0285] 在出生后5～6周龄的雄性BALB/cA Jcl-nu小鼠的右侧胸部移植人乳癌株MX-1，与试验例2同样地使用。
[0286] 5-氟-2’-脱氧尿苷（FdUrd）单独组的被检液是以FdUrd的投与量为250mg/kg/day的方式使用生理食盐水进行溶解而配制，本发明化合物的被检液是以本发明化合物为300mg/kg/day的方式悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素中而配制。
[0287] FdUrd单独组从day1开始，从尾静脉投与3日。FdUrd和本发明化合物的并用组从day1日开始，连续3日从尾静脉投与FdUrd，并对被检动物从day1日开始连续3日口服投与10mL/kg本发明化合物的被检液，与试验例2同样地在day15进行评价。在图4中表示结果。图中，*记号表示对FdUrd单独组可以观察到统计学上的显著差异。
[0288] 试验例7（对培美曲塞的抗肿瘤效果增强作用）
[0289] 在出生后5～6周龄的雄性BALB/cA Jcl-nu小鼠的右侧胸部移植人乳癌株MX-1，与试验例2同样地使用。
[0290] 培美曲塞单独组的被检液是以培美曲塞的投与量为25mg/kg/day的方式使用生理食盐水进行溶解而配制，本发明化合物的被检液是以本发明化合物为300mg/kg/day的方式悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素中而配制。
[0291] 培美曲塞单独组在day1和day8从尾静脉投与。培美曲塞和本发明化合物的并用组在day1和day8从尾静脉投与培美曲塞，并且从day1开始，连续14日对被检动物口服投与10mL/kg本发明化合物的被检液，与试验例2同样地评价。在图4中表示结果。图中，*记号表示对培美曲塞单独组可以观察到统计学上的显著差异。
[0292] 试验例8（对UFT的抗肿瘤效果增强作用）
[0293] 在出生后5～6周龄的雄性F344N Jcl-rnu大鼠的右侧胸部移植人乳癌株MX-1，与试验例2同样地使用。
[0294] 替加氟-尿嘧啶（UFT，大鹏药品工业（株）生产）单独组的被检液是将UFT的投与量作为FT量设为30mg/kg/day的方式，悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素中而配制，UFT和本发明化合物的混合被检液是以本发明化合物为300mg/kg/day+UFT（30mg/kg/day）的方式悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素中而配制。
[0295] UFT单独组从day1开始，连续21日口服投与。UFT和本发明化合物的并用组也从day1开始，连续21日口服投与，与试验例2同样地在day22进行评价。在图4中表示结果。图中，*记号表示对UFT单独组可以观察到统计学上的显著差异。
[0296] 试验例9（毒性和抗肿瘤效果的平衡研究）
[0297] 出于评价并用本发明化合物时的安全性的目的，评价以高用量并用本发明化合物时的毒性和抗肿瘤效果。
[0298] 在出生后5～6周龄的雄性BALB/cA Jcl-nu小鼠的右侧胸部移植人胃癌株SC-6、人大肠癌株LS174T和人胰脏癌株CFPAC-1。在移植肿瘤后，测定肿瘤的长径（mm）和短径（mm），算出肿瘤体积（tumor volume：TV）后，使用MiSTAT的分组程序，以各组的平均TV均等的方式将小鼠分配在各组中，将实施该分组（n=5）日设为day0。
[0299] TS-1单独组的被检液是将TS-1的投与量作为FT量设为10mg/kg/day的方式，使用0.5％羟丙基甲基纤维素而配制。
[0300] TS-1和本发明化合物的并用组的被检液是以发明化合物（600mg/kg/day）+TS-1（10mg/kg/day）的方式，与TS-1单独组的被检液同样配制。
[0301] 投与从day1开始，连续14日分别对被检动物口服投与10mL/kg投与量的被检液。
[0302] 作为毒性指标，测定经时的体重变化。由下式算出day15相对day0的平均体重变化率［body weight change.BWC（％）］。
[0303] BWC（％）=［（Day 15时的BW）-（Day 0时的BW）］/（Day 0时的BW）×100[0304] 作为抗肿瘤效果的指标，测定TV，算出相对于day0的相对肿瘤体积（relative tumor volume：RTV），评价抗肿瘤效果。在图5～7中表示结果。图中，*记号表示对TS-1单独组可以观察到统计学上的显著差异。
[0305] TV（mm3）=（长径×短径2）/2
[0306] T/C（％）=（被检液投与组的平均RTV值）/（对照组的平均RTV值）×100[0307] 从图1～图4可知，式（Ⅰ）的尿嘧啶化合物或其盐具有显著增强抗肿瘤剂、尤其是显著增强代谢拮抗剂的抗肿瘤效果的效果。另一方面，如表10所示，比较化合物1尽管也具有强大的dUTPase抑制作用，但没有观察到抗肿瘤效果的增强作用。还从图5～图7可知，式（Ⅰ）的尿嘧啶化合物或其盐在与抗肿瘤剂并用时，相比于抗肿瘤剂单独投与，在体重减少中无差别，因此不增强毒性而使抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增强。
[0308] 试验例10（抗肿瘤效果增强所必须的并用摩尔比的研究1）
[0309] 利用小鼠评价将本发明化合物与TS-1并用时，可以得到抗肿瘤效果增强作用的并用比。
[0310] 在出生后5～6周龄的雄性BALB/cA Jcl-nu小鼠的右侧胸部移植人乳癌株MX-1。在移植肿瘤后，测定肿瘤的长径（mm）和短径（mm），算出肿瘤体积（tumor volume：TV）后，使用MiSTAT的分组程序，以各组的平均TV均等的方式将小鼠分配在各组中，将实施该分组（n=7）日设为day0。
[0311] TS-1单独组的被检液将TS-1的投与量作为FT量设为8.3mg/kg/day，化合物2单独组的被检液设为1200mg/kg/day，并使用0.5％羟丙基甲基纤维素而配制。
[0312] TS-1和本发明化合物的并用组的被检液，以为发明化合物（1200、600、300、150mg/kg/day）+TS-1（8.3mg/kg/day）的方式，与TS-1单独组的被检液同样配制。
[0313] 投与从day1开始，连续14日分别对被检动物口服投与10mL/kg投与量的被检液，与试验例2同样地评价。在图8中表示结果。图中，*记号表示对TS-1单独组可以观察到统计学上的显著差异。
[0314] 试验例11（抗肿瘤效果增强所必须的并用摩尔比的研究2）
[0315] 利用大鼠评价将本发明化合物与TS-1并用时，可以得到抗肿瘤效果增强作用的并用比。
[0316] 在出生后5～6周龄的雄性F344N Jcl-rnu大鼠的右侧胸部移植人乳癌株MX-1。在移植肿瘤后，测定肿瘤的长径（mm）和短径（mm），算出肿瘤体积（tumor volume：TV）后，使用MiSTAT的分组程序，以各组的平均TV均等的方式将鼠分配在各组中，将实施该分组（n=5或6）日设为day0。
[0317] TS-1单独组的被检液是将TS-1的投与量作为FT量设为18mg/kg/day，使用0.5％羟丙基甲基纤维素而配制。
[0318] TS-1和本发明化合物的并用组的被检液是以本发明化合物（100、50、25、12.5、6.25mg/kg/day）+TS-1（18mg/kg/day）的方式，与TS-1单独组的被检液同样地配制。
[0319] 投与从day1开始，连续28日，分别对被检动物口服投与10mL/kg投与量的被检液，测定day29的TV，与试验例2同样地评价。在图9中表示结果。
[0320] 图中，*记号表示对TS-1单独组可以观察到统计学上的显著差异。
[0321] 试验例12（抗肿瘤效果增强所必须的并用摩尔比的研究3）
[0322] 利用小鼠评价将本发明化合物和卡培他滨并用时，可以得到抗肿瘤效果增强作用的并用比。
[0323] 在出生后5～6周龄的雄性BALB/cA Jcl-nu小鼠的右侧胸部移植人乳癌株MX-1。在移植肿瘤后，测定肿瘤的长径（mm）和短径（mm），算出肿瘤体积（tumor volume：TV）后，使用MiSTAT的分组程序，以各组的平均TV均等的方式将小鼠分配在各组中，将实施该分组（n=5）日设为day0。
[0324] 卡培他滨单独组的被检液是设为160、359、809mg/kg/day，使用0.5％羟丙基甲基纤维素配制的。
[0325] 卡培他滨和本发明化合物的并用组的被检液是将发明化合物（75、300、600、1200、1600mg/kg/day）+卡培他滨（160、350、809mg/kg/day）按照图的组合方式，与卡培他滨单独组的被检液同样配制的。
[0326] 投与从day1日开始，连续14日分别对被检动物口服投与10mL/kg投与量的被检液，与试验例2同样地评价。在图10中表示结果。图中，*记号表示对对应的卡培他滨单独组可以观察到统计学上的显著差异。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种具有抗肿瘤增效减毒效果的药用溶液及包含其的药用组合物 | 2020-05-12 | 384 |
| IL-12/CD107a融合蛋白增强CTL抗肿瘤效果的治疗剂及其制法和用途 | 2020-05-12 | 84 |
| 抗肿瘤效果增强剂 | 2020-05-11 | 475 |
| 一种乳浆草总黄酮提取物及其制备方法和抗肿瘤活性应用 | 2020-05-14 | 33 |
| 抗肿瘤效果增强剂 | 2020-05-11 | 915 |
| 对于KRAS基因突变型的结肠直肠癌患者的抗肿瘤剂和治疗效果预测方法 | 2020-05-13 | 809 |
| 间苯二酚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | 2020-05-13 | 176 |
| 具有延长的半衰期和增强的抗肿瘤效果的双特异性抗体 | 2020-05-12 | 424 |
| 抗肿瘤剂、抗肿瘤效果增强剂及抗肿瘤用试剂盒 | 2020-05-11 | 470 |
| 抗肿瘤药 | 2020-05-14 | 343 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈