硝酸甘油是强大的血管舒张剂，它通过松弛心脏血管平滑肌，增加 心肌的血流和供氧并降低心脏为使血液通过全身循环而必需产生的泵送 压力来预防胸痛(心绞痛)。这种心脏负荷的降低减轻了心绞痛的疼痛。 除了在手术过程中产生控制性降压之外，硝酸甘油还在手术期高血压， 或由气管内插管、麻醉、皮肤切开、胸骨切开术、心脏搭桥和术后恢复 导致的高血压方面具有控制血压的用途。
现有的硝酸甘油给药方法包括：硝酸甘油泵式喷雾器、硝酸甘油舌 下含片、硝酸甘油缓释片、硝酸甘油透皮贴剂、2％硝酸甘油油膏以及硝 酸甘油静脉滴注。但是，所述的各种方法都存在其固有的缺陷。
由于口服给药方便，因此可能是最为普遍的给予硝酸甘油的方法。 这对于大多数的患者而言，一般是无危险、无痛且易于实现的。然而， 硝酸甘油的口服给药受到一些缺点的困扰。与口服给予压制的硝酸甘油 缓释片相关的具体问题包括易碎性、含量均一性(例如重量和剂量差异)、 硝酸甘油向其它片剂的迁移(migration)、储存容器和容器的成分以及 所引起的效能损失。
以丸剂形式口服给药的另一个问题在于，服用之后药物进入血流的 吸收速率在患者之间存在差异。药物的吸收取决于药物从胃向小肠和大 肠的移动，所述器官的分泌作用，以及在胃和肠中产生的pH值。焦虑和 紧张能够显著地减缓移动并减少分泌，阻止或降低药物的最终效果，并 延迟药物的起效。最为重要的一点是，在口服给药的时间和药物治疗效 果出现的时间之间通常会有很长的一段迟滞。
以丸剂形式口服给药的另一个缺点是，许多药物几乎立刻经历代谢 作用或失活作用。胃及小肠和大肠的静脉直通肝脏。因此，进入血流的 药物在分布到全身血液循环之前必须首先通过肝脏。对大部分药物而言， 百分之六十以上(对某些药物而言，基本上百分之百)在所述“首次通 过”肝脏时从患者的血流中消除。结果，对于许多药物而言，尤其是对 于用来在病危护理情况下快速起效的作用于心血管的药物而言，以丸剂 形式口服给药是不切实际的。
为了避免口服给药的某些缺点，往往使用注射。静脉注射硝酸甘油 使得药物快速进入患者的血流。此外，这种类型的递送避免了大量的药 物被患者的肝脏消除。因此，与口服给药暴露于肝脏之前分布到患者机 体各部分的总药量相比，静脉注射通常需要的总药量更少。但是，大多 数患者并不喜欢注射，尤其是儿童和老年人。在某些患者中，这种反感 如此明显，以至于注射的使用成为严重的顾虑。由于强烈的生理紧张能 够加剧患者的衰弱状态，因此有些时候，当患者病重或患有衰弱性疾病 或损伤时，采用注射是不合适的。
另一种给予诸如硝酸甘油等治疗剂的方法包括透皮贴剂。在这种给 药方法中，通过由皮层吸收进入血流给予一剂硝酸甘油。但是，透皮贴 剂法给药硝酸甘油的严重缺点是，当连续使用贴剂时，药物的耐受性会 在24小时内发展，继之降低药物的效力。由FDA批准的修订标签推荐采 用如下给药方案，即每日交替贴药12至14小时，而有10至12小时的 时间不贴药，这相当耗时且容易忘记。而且，所述贴剂不能用在身体上 有毛发、伤口、擦伤、胼胝或结疤的部位，并会在使用贴剂的地方产生 皮肤刺激。
一些研究人员已经建议可以经颊囊的颊粘膜或通过舌下给药给予药 物。参见美国专利No.4,671,953，该专利的全部内容通过援引的方式 纳入。这种经口、咽以及食管的粘膜组织给予治疗药物的方法具有明显 的有效性。通过这种途径给予药物可使药物不受胃和肠消化液的作用。 此外，大部分药物在首次通过机体时避开了肝脏，因此避免了药物额外 的代谢作用和/或失活作用。
一般而言，通过任何上述方法给予的药物都具有令人不快的味道。 因此，为了能够通过口腔粘膜组织在口腔或舌下给药，还需要将药物掺 入某种类型的味道舒适的物质(mass)中，例如“糖果”基质中。
为有效应用所述药物，糖果产品可以含有各处均匀分布的药物，从 而确保药物的水平一致。或者，对于某些应用而言，可能希望浓度在已 知和可控的范围内变化，从而改变给药的速率。在试图以统一的方式或 其它可仔细控制的方式混合固体药物时遇到了一些困难。许多药物在一 种或多种硬糖基料成分中是不溶性的或者仅部分可溶。因此，在得到的 产品中，经常发现药物缺乏均匀或可控的分布。而且，舌下含片还存在 硝酸甘油片剂间迁移的相关问题，这类似于能够在片剂之间产生高水平 的重量和剂量改变的缓释片法。
此外，许多现有的含药糖锭在置于口中时易于碎裂。因此，药物无 法均一释放进入粘膜组织。更确切地，碎裂的糖锭大部分被咀嚼并吞咽， 所述药物按上述通过胃和肠进入血流。所以，应当认识到，对于在通过 口腔粘膜组织给予药物中使用而言，糖锭具有非常确定的局限性。因此， 糖锭并未用于给予强效、速效药物，例如作用于中枢神经系统、心血管 系统或肾血管系统的药物。
尽管通过口腔粘膜组织给予某些药物已经展现出希望，但是对于生 产所需形式的药物并给予该药物而言，开发完全可接受的方法却还难以 实现。
如果有合适的方法和组合物能在每个患者中提供精确的剂量达到确 定的效果，那么将会是口服给予强效、速效药物领域的重大进步。若能 提供方法和组合物，以将药物(包括不溶性药物)均匀掺入可溶性基质 中而毋须将混合物加热至发生降解，则将会是该领域的又一进步。
因此，需要一种优于现有制品的改良载体，以给予诸如硝酸甘油等 治疗剂。

本发明提供生理上可接受的可食用或可消化薄膜，所述薄膜尤其适 合在患者的口中快速溶解。在本发明的一个实施方案中，所述薄膜包含 硝酸甘油。在另一个实施方案中，所述薄膜包含硝酸甘油和至少一种其 它药学活性剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述可食用或可消化薄膜包含治疗 剂或两种或更多种治疗剂的组合，其中所述治疗剂包括但不限于具有如 下用途的药剂：抗微生物剂、非甾体抗炎药、抗炎药、镇咳药、解充血 药、抗组胺药、祛痰剂、止泻药、H2-拮抗剂、质子泵抑制剂、全身非选 择性中枢神经系统抑制剂、全身非选择性中枢神经系统兴奋剂、选择性 改变中枢神经系统机能的药物、抗帕金森病药、麻醉性镇痛药、解热镇 痛药、精神药理学药物、抗高血压和心血管治疗剂、皮肤病药、糖皮质 激素类和甾体化合物、抗疟剂和抗寄生虫剂、抗真菌剂、抗牙周炎剂、 催吐剂、痛风的治疗剂、青光眼的治疗剂、注意力不集中的过度反应症 的治疗剂、接触化学武器的预治疗和治疗剂、急性射线照射的治疗剂、 麻醉性镇痛剂、止血剂、Sjrgren’s综合征的治疗剂、戒烟剂。
本发明还涉及生产柔软、自身不粘附、尤其适合口服递送硝酸甘油 的薄膜的方法。所述方法包括将至少一种成膜剂与水溶液混合，以形成 水化聚合物凝胶；将该水化聚合物凝胶浇铸到基片上；并使浇铸的凝胶 凝固以形成薄膜。在另一个实施方案中，在形成所述水化聚合物凝胶之 前，将硝酸甘油或其它治疗剂或药剂加入混合物的一种或多种成分中。

应当理解的是，本发明并不局限于本说明书所述的具体方法、规程、 试剂等，因为这些都是可以变化的。还应当理解的是，本说明书所使用 的术语只是为了描述具体的实施方案，而不拟限制本发明的范围。必需 注意的是，本说明书以及在所附的实施方案中所使用的单数形式的“一” “一种”和“该”包括复数指代，除非上下文另外清楚地指明。
除非另有定义，否则本说明书所使用的所有技术和科学术语的含义 与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同。对优选的方法、 系统成分和材料进行了描述，尽管在本发明的实施或测试中，可以使用 与本说明书所述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料。此处引用 的所有参考资料均通过援引的方式在此完整地纳入。
本说明书所提及的全部出版物和专利在此均通过援引的方式纳入， 以叙述和公开，例如，在上述公开物中所描述的可结合本发明使用的系 统成分和方法。提供本说明书所讨论的公开物仅仅因为其公开早于本申 请提交日。本说明书的任何内容均不能解释为，承认发明人的权利不早 于所述公开物的公开日，发明人可能因在先发明或其他原因而拥有该权 利。
本发明涉及口服可溶解、可食用或可消化薄膜的组合物和该薄膜的 制造方法，所述薄膜可用作通过包括但不限于：口、咽和食道的口腔粘 膜组织非侵入性给药硝酸甘油的载体。本发明还涉及口服可溶解、可食 用或可消化薄膜的组合物和该薄膜的制造方法，所述薄膜可用作通过包 括但不限于：口、咽和食道的口腔粘膜组织非侵入性给药各种治疗剂(可 在薄膜中包括或不包括硝酸甘油)的载体。
本发明的一个实施方案是生理可接受的薄膜，所述薄膜尤其适合在 患者的口中溶解以递送能够在治疗或预防疾病或病症中用作有效工具的 硝酸甘油药剂，所述疾病或病症包括但不限于心绞痛、室性心律失常、 室上性心律失常以及其它心血管病症和疾病，或任何其它可以用硝酸甘 油治疗的疾病或病症。所述薄膜可以包括任何可食用或可消化的聚合物 或成膜剂和硝酸甘油。
在本发明的另一个实施方案中，所述可食用或可消化薄膜包括一种 治疗剂或两种或更多种治疗剂的组合，其中所述治疗剂包括但不限于具 有如下用途的药剂：抗微生物剂、非甾体抗炎药、抗炎药、镇咳药、解 充血药、抗组胺药、祛痰剂、止泻药、H2-拮抗剂、质子泵抑制剂、全身 非选择性中枢神经系统抑制剂、全身非选择性中枢神经系统兴奋剂、选 择性改变中枢神经系统机能的药物、抗帕金森病药、麻醉性镇痛药、解 热镇痛药、精神药理学药物、抗高血压和心血管治疗剂、皮肤病药、糖 皮质激素类和甾体化合物、抗疟剂和抗寄生虫剂、抗真菌剂、抗牙周炎 剂、催吐剂、痛风的治疗剂、青光眼的治疗剂、注意力不集中的过度反 应症的治疗剂、接触化学武器的预治疗和治疗剂、急性射线照射的治疗 剂、麻醉性镇痛剂、止血剂、Sjrgren’s综合征的治疗剂和戒烟剂。所 述薄膜还可以包含或不包含硝酸甘油。
授予Ozaki等人(Hayashibara)的美国专利No.5,518,902公开了高 含量的支链淀粉(pullulan)产品，例如可食用薄膜、洁牙剂和药物(第 3栏，第44-56行及实施例B-8)，所述专利的全部内容在此通过援引 的方式纳入。所述产品除支链淀粉外还可以包括各种组分，例如其它多 糖、多元醇、防腐剂和调味剂(第4栏，第58行至第5栏，第11行)。
授予Ozaki等人(Hayashibara)的美国专利No.5,411,945公开了支 链淀粉结合剂及由其生产的产品，包括可食用薄膜(实施例B-2)，所 述专利的全部内容在此通过援引的方式纳入。所述产品除支链淀粉外还 可以包括各种组分，例如其它多糖、抗菌剂、调味剂和药学活性物质(第 4栏，第5-15行)。
授予Kubodera的美国专利No.4,851,394公开了葡甘露聚糖/多元 醇的可食用薄膜，所述薄膜可以包括支链淀粉(第3栏，第59行至第4 栏，第21行)，所述专利的全部内容在此通过援引的方式纳入。所述薄 膜与现有的基于支链淀粉的薄膜(据说缺乏防水性能(第1栏，第40- 44行))大不相同。
Hijiya等人的美国专利No.3,784,390公开了支链淀粉薄膜及其在 食品及药物的包衣和包装材料以及其它氧敏感材料中的应用，所述专利 的全部内容在此通过援引的方式纳入。该专利的所有实施例均教导在热 水中混合支链淀粉。
Nakamura等人的美国专利No.4,623,394公开了可逐步分解的模制 品，所述制品可以是用支链淀粉制造的薄膜，所述专利的全部内容在此 通过援引的方式纳入。该制品含有一种特别的异甘露聚糖，该异甘露聚 糖可以是豆角胶。
Hijiya等人的美国专利No.4,562,020公开了一种自支撑葡聚糖(可 为支链淀粉)薄膜的生产方法，所述专利的全部内容在此通过援引的方 式纳入。
授予Naga等人的美国专利No.5,569,482公开了由各种来源的大豆 蛋白质制造可食用的蛋白质薄膜的方法，所述专利的全部内容在此通过 援引的方式纳入。
授予Stanley等人的美国专利No.5,288,497公开了生产和给予能够 通过口、咽和食道的粘膜组织吸收的亲脂性和非亲脂性药物的方法，所 述专利的全部内容在此通过援引的方式纳入。
授予Fuisz Technologies，Ltd的美国专利No.6,020,002公开了基 于剪切成形的基质的组合物，所述组合物可以制成片剂(第4栏至第7 栏，第47行)，所述专利的全部内容在此通过援引的方式纳入。所述基 质采用该说明书所公开的快速剪切(flash-shear)法成形。该专利未提 及采用所公开的基质生产薄膜，且所公开的基质需要加热。
授予Fuisz等人的美国专利No.6,337,082公开了能够用于递送治疗 剂和制造食品的基质，所述专利的全部内容在此通过援引的方式纳入。
WO 03/011259公开了用来释放到口腔中的可食用麦芽糖糊精薄膜， 所述专利的全部内容在此通过援引的方式纳入。
WO 03/043659公开了含有水胶体成膜剂的可食用薄膜，当置于口中 时所述薄膜迅速分解以释放出活性剂，所述专利的全部内容在此通过援 引的方式纳入。
WO 02/43657公开了不含支链淀粉的可食用薄膜组合物及其制造方 法，所述专利的全部内容在此通过援引的方式纳入。
WO 02/02645公开了采用可溶于冷水的β-葡聚糖生产凝胶的方法， 所述凝胶可用于包括形成可食用薄膜在内的多种用途，所述专利的全部 内容在此通过援引的方式纳入。
WO 99/17753公开了迅速溶解的薄膜，该薄膜用来递送拟在消化道 中吸收的药物，所述专利的全部内容在此通过援引的方式纳入。
WO 98/26780公开了用来在口腔中应用并释放活性物质的扁平型、 箔片型、纸型或薄片型外包装(presentation)，所述专利的全部内容 在此通过援引的方式纳入。WO 98/26780中所公开的具体活性成分是丁 丙诺啡。
WO 98/20862公开了用于口腔的、可包含美容或药用活性物质的薄 膜，所述专利的全部内容在此通过援引的方式纳入。
系列号为No.2003/0107149的美国申请公开了制造拟用于口服药物 递送的薄膜的方法，所述专利的全部内容在此通过援引的方式纳入。该 申请未提及递送硝酸甘油。
WO 98/26763公开了用来将活性物质释放到口腔中的扁平样、箔片 样、纸样或薄片样外包装，所述专利的全部内容在此通过援引的方式纳 入。具体公开的活性物质是阿扑吗啡。
系列号为No.2003/00080008的美国专利申请公开了具有高浓度抗 微生物剂和香精油的可消化薄膜，所述专利的全部内容在此通过援引的 方式纳入。
系列号为No.2003/0035841的美国专利申请公开了用于口腔的可食 用薄膜，除支链淀粉外，所述薄膜含有至少三种类型的成膜剂，包括麦 芽糖糊精、水胶体和充填剂，所述专利的全部内容在此通过援引的方式 纳入。
尽管在现有技术中已存在速溶的口腔可消化薄膜，但是这类薄膜及 其制备方法仍然存在改善的余地，尤其是用来递送硝酸甘油的这类薄膜。
本说明书所指的硝酸甘油也被称为三硝酸-1，2，3-丙三醇酯、甘油三 硝酸酯、三硝酸甘油酯、硝基甘油、三硝酸甘油、硝化甘油、三硝基甘 油、炸胶、爆炸油和S.N.G.，并以多种商用商标名为人们所知，包括但 不限于Adesitrin，Angibid，Angiolingual，Anginine，Angorin， Aquo-Trinitrosan，Cardamist，Coro-Nitro，Corditrine，Deponit， Diafusor，Gilucor “nitro”，GTN，Klavikordal，Lenitral， Lentonitrina，Millithrol，Minitran，Myoglycerin，Niong， Nitradisc，Nitran，Nitriderm，Nitro-Bid，Nitrobon，Nitrocap， Nitrocap TD，Nitrocine，Nitrocontin，Nitroderm TTS，Nitrodisc， Nitro-Dur，Nitrofortin，Nitro-Gesanit，Nitroglin，Nitroglyn， Nitroguard，Nitrol，Nitrolan，Nitrolande，Nitrolar，Nitro-lent， Nitrolin，Nitrolingual，Nitro Mack，Nitromel，Nitromin，Nitron， Nitronal，Nitronet，Nitrong，Nitro-Pflaster-ratiopharm， NitroPRN，Nitroquick，Nitrorectal，Nitroretard，Nitrosigma， Nitrospan，Nitrostat，Nitrotab，Nitro-Time，Nitrozell retard， Notrong，Nysconitrine，organic nitrate，organic nitrite， Percutol，Perlinganit，Perglottal，Reminitrol，Suscard，Sustac， Sustonit，Transderm-Nitro，Transiderm-Nitro，Tridil，Trinalgon， Trinitrosan和Vasoglyn。
可以从多家公司购得特别针对药用的硝酸甘油，包括但不限于3M Pharmaceuticals，Abbott Labs，Aventis Pharmaceuticals，Baxter Healthcare，Cellegy Pharmaceuticals，Inc.，DuPont-Merck Pharmaceutical Co.，F.Hoffman La-Roche，Ltd.，Forest Laboratories，Inc.，GlaxoSmithKline，Hoechst Marion Roussel， Kenwood Laboratories，Key Pharmaceuticals，Medley Pharmaceuticals，Merck & Co，Inc.，Novartis Pharma AG， Parke-Davis，Pfizer，G.Pohl-Boskamp GmbH & Co.，Rhone-Poulene Rorer Pharmaceutical，Inc.，Schwartz Pharma AG，Solvay Pharma， Vortech Pharmaceuticals和Warner Lambert Company。
纯硝酸甘油是烈性炸药，必须极其小心地处理。稳定形式的硝酸甘 油晶体在55.4°F(13℃)的温区内熔化，且在融化时极度不稳定；如果 置于高温或受到撞击，液态硝酸甘油会爆炸。因此，当硝酸甘油的爆炸 性受到控制(通常通过将化合物分散到惰性物质中)后，才是最有益的。 在制成本发明的可食用薄膜之前，市售的硝酸甘油可以稀释到浓度为约 90％重量、约80％重量、约70％重量、约60％重量、约50％重量、约 40％重量、约30％重量、约20％重量、约10％重量、约9％重量、约8 ％重量、约7％重量、约6％重量、约5％重量、约4％重量、约3％重 量、约2％重量、约1％重量或低于约1％重量。在一个实施方案中，在 用于本发明方法制造可食用薄膜之前，硝酸甘油可以稀释到浓度低于2 ％重量。此外，在本发明中，当处理硝酸甘油时，推荐穿戴某些保护性 的衣物，例如长袍、呼吸器、手套和护目镜，以避免其毒性作用。由于 皮肤和粘膜易于吸收硝酸甘油，因此必须避免直接的皮肤接触。硝酸甘 油通过皮肤迅速吸收使得其成为治疗心绞痛的有益药物，但是这对于未 出现过心肌缺氧的健康个体来说可能是有害的。
硝酸甘油可以水性形式制备并在美国专利No.4,879,308中有所叙 述，所述专利的全部公开内容在此通过援引的方式纳入，而且硝酸甘油 还可以非极性液体形式制备，如美国专利No.5,869,082中所述，所述专 利的全部公开内容在此通过援引的方式纳入。
薄膜的组成
本发明的一个实施方案是包括生理可接受量的硝酸甘油的速溶薄 膜。此处所使用的措辞“生理可接受”量的硝酸甘油，旨在包括给予患 者的量或剂量是足以耐受的，并且对治疗有效而不引起不良的副作用， 而且是生理可接受的且与口服薄膜是相容的。根据本发明，能够用于速 溶薄膜中的硝酸甘油的量，取决于提供有效量的硝酸甘油所需的剂量。 与此处对硝酸甘油的叙述一样，任何其它拟调配在本发明的薄膜中的治 疗剂的生理可接受量，可以类似的方式确定。
提供有效量的硝酸甘油或任何其它治疗剂所需的剂量，易于由本领 域的普通技术人员采用所熟知的技术来确定，且通常是能促使症状或疾 病改善的量。具体的剂量可以根据疾病的情况、患者的年龄、体重、一 般健康状况、性别、饮食、剂量间隔、排泄速率以及与其它药物的联用 而调整。此处所使用的硝酸甘油的治疗有效量，为约0.001mg至约1000 mg，或者约0.01mg至约100mg，或者约0.05mg至约50mg，或者约 0.1mg至约40mg的量。
薄膜的制备
在一个实施方案中，本发明包含硝酸甘油的薄膜或本发明包含任何 其它治疗剂的薄膜，包括至少一种成膜剂，且可以进一步包括水、其它 成膜剂、甘油三酯、防腐剂、聚环氧乙烷化合物、丙二醇、增效剂、唾 液刺激剂、增塑剂、冷却剂、表面活性剂、硝酸甘油稳定剂、膜稳定剂、 乳化剂、增稠剂、粘合剂、缓冲剂、释放剂、渗透促进剂、甜味剂、其 它天然和人工调味剂、着色剂、包衣衣料、其它药学活性剂、抗菌剂、 抗病毒剂、其它治疗剂等等。
根据本发明用于薄膜的所述成膜剂可以是任何合适的成膜剂，包括 但不限于：支链淀粉、水胶体、β-葡聚糖、麦芽糖糊精、包括羟丙基甲 基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、 羟甲基纤维素、羟乙基纤维素在内的纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯 醇、藻酸钠、聚乙二醇、乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、醋酸邻苯二 甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、诸如豆角胶、角叉菜胶、 黄单胞菌胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢树胶、阿拉伯胶、梧桐胶、轧的 树胶、罗望子胶的天然树胶、聚丙烯酸、异丁烯酸甲酯共聚物、羧乙烯 聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、 甲壳质、壳聚糖、果聚糖、爱生兰、胶原、明胶、玉米蛋白、粘胶质、 大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其混合物。用于薄膜的成 膜剂还可以包括：生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合物，所述物质 包括但不限于：聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚二噁烷(polydioxanoe)、 聚草酸酯、聚α酯、聚酐、聚醋酸酯、聚已酸内酯、聚原酸酯、聚氨基 酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚氰基丙烯酸烷基酯、 L-和D-乳酸的立体聚合物(stereopolymer)、双(对-羧苯氧基)丙 酸和癸二酸共聚物、癸二酸共聚物、己内酯共聚物、聚乳酸/聚乙醇酸/ 聚乙二醇共聚物、聚氨酯和聚乳酸共聚物、聚氨酯和聚乳酸共聚物、α 氨基酸共聚物、α氨基酸和己酸共聚物、α-苄基谷氨酸和聚乙二醇共聚 物、琥珀酸酯和聚乙二醇共聚物、聚膦腈、多羟基链烷酸酯及其任何组 合。
在本发明的一个实施方案中，至少一种成膜剂是支链淀粉，含量为 薄膜的约0.01至约99wt％，约30至约80wt％，或约45至约70wt ％，或约60至约65wt％。
在本发明的一个实施方案中，至少一种成膜剂是其成膜性能已为本 领域所知晓的水胶体材料。所述水胶体材料可以较宽的浓度范围存在， 包括但不限于约50至约90wt％，或约50至约80wt％。
在本发明的一个实施方案中，至少一种成膜剂是麦芽糖糊精。所述 麦芽糖糊精可以较宽的浓度范围存在，包括但不限于约5至约60wt％， 优选在约20至约40wt％之间，并且可以与水胶体材料一起存在，含量 为薄膜的约10至约50wt％，或约30至约40wt％。
在本发明的一个实施方案中，至少一种成膜剂是纯化的β-葡聚糖溶 液。所述β-葡聚糖溶液可以在较宽的浓度范围内使用，包括但不限于： 薄膜的约10wt％。
包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜，也可以包括 甘油三酯。甘油三酯的实例包括但不限于：植物油，例如玉米油、葵花 子油、花生油、橄榄油、芸苔油、大豆油及其混合物。在一个实施方案 中，所述甘油三酯是橄榄油。所述甘油三酯添加到薄膜中的量为薄膜的 约0.1wt％至约12wt％，或约0.5至约9wt％。
包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜，还可以包括 防腐剂。所述防腐剂的添加量可为薄膜的约0.001wt％至约5wt％，或 约0.01至约1wt％。在一个实施方案中，防腐剂包括苯甲酸钠和山梨 酸钾。
包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜，还可以包括 聚环氧乙烷化合物。所述聚环氧乙烷化合物的分子量可以在非常宽的范 围内，包括但不限于：从约50,000至约6,000,000。在一个实施方案中， 所述聚环氧乙烷化合物为从Union Carbide Corporation购得的N-10。 所述聚环氧乙烷化合物的添加量可为薄膜的约0.1wt％至约5wt％，或 约0.2至约4.0wt％。
包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜，还可以包括 丙二醇。所述丙二醇可以较宽范围内的量添加，包括但不限于：从薄膜 的约1wt％至约20wt％，或约5至约15wt％。
包含硝酸甘油的薄膜还可以包括硝酸甘油增效剂。这类硝酸甘油增 效剂包括但不限于：美国专利No.6,559,180所公开的薄荷醇，所述专利 的全部内容在此通过援引的方式纳入。根据薄膜中的治疗剂，可以添加 调配在本发明薄膜中的任何其它治疗剂的增效剂。
包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜，还可以包括 唾液刺激剂。有益的唾液刺激剂包括但不限于：美国专利No.4,820,506 中所公开的唾液刺激剂，所述专利的全部内容在此通过援引的方式纳入。 唾液刺激剂包括食用酸，例如，柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏 血酸、己二酸、富马酸以及酒石酸。适宜的食用酸包括但不限于柠檬酸、 苹果酸和抗坏血酸。薄膜中唾液刺激剂的量可以在较宽的范围内使用， 包括但不限于：从约0.01至约12wt％，或从约1至约10wt％，或从 约2.5至约6wt％。
可以向包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜中加入 包括但不限于三醋精的增塑剂，添加量的范围较宽，包括但不限于：从 约0至约20wt％，或从约1至约2wt％。其它合适的增塑剂包括但不 限于多元醇，例如山梨醇、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、氢化淀粉水解 产物、玉米糖浆、以及一醋精、二醋精、麦芽糖醇和甘露醇。
可以向包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜中加入 包括但不限于单薄荷琥珀酸酯的冷却剂，添加量的范围较宽，包括但不 限于：从约0.001至约2.0wt％，或从约0.2至约0.4wt％。包括单薄 荷琥珀酸酯的冷却剂从Mane，Inc.购得。其它合适的冷却剂包括但不限 于：WS3、WS23、Ultracool II等等。
可以向包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜中加入 包括但不限于脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯以及聚氧乙烯山梨醇酯 的表面活性剂，例如Atmos 300和Polysorbate 80。所述表面活性剂 可以在较宽的范围内添加，包括但不限于：薄膜的约0.5至约15wt％， 或约1至约5wt％。其它合适的表面活性剂包括但不限于：普卢兰尼克 酸(pluronic acid)、月桂硫酸钠等等。
所述包含硝酸甘油的薄膜还可以在薄膜中包括硝酸甘油稳定剂。薄 膜中稳定剂的存在减少了薄膜中硝酸甘油的损失，并可以延长保存期限。 合适的硝酸甘油稳定剂为本领域所知晓，且所述稳定剂包括但不限于美 国专利No.6,500,456中所述的单硬脂酸甘油酯，所述专利的全部内容在 此通过援引的方式纳入。根据薄膜中的治疗剂，可以加入调配在本发明 薄膜中的任何其它治疗剂的稳定剂。
可以向包含硝酸甘油的薄膜中加入的薄膜稳定剂包括但不限于黄单 胞菌胶、豆角胶和角叉菜胶，添加量的范围较宽，包括但不限于：从约 0至约10wt％，或从约0.1至约2wt％。其它合适的稳定剂包括但不 限于瓜尔胶等等。
可以向包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜中加入 的乳化剂包括但不限于：卵磷脂、膨润土、硅酸镁铝(veegum)、硬脂 酸酯、三乙醇胺硬脂酸酯、硬脂酸酯的酯衍生物、棕榈酸酯、棕榈酸酯 的酯衍生物、油酸酯、油酸酯的酯衍生物、甘油酯、甘油酯的酯衍生物、 蔗糖聚酯、聚甘油酯、动物蜡、植物蜡、合成蜡、石油、季胺类化合物、 金合欢、明胶等等，添加量的范围较宽，包括但不限于：从薄膜的约0 至约5wt％，或从约0.01至约0.7wt％。
可以向包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜中加入 的增稠剂包括但不限于纤维素醚类，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素等 等，添加量的范围较宽，包括但不限于：从薄膜的约0至约20wt％， 或从约0.01至约5wt％。
可以向包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜中加入 的粘合剂包括但不限于淀粉，添加量的范围较宽，包括但不限于：从薄 膜的约0至约10wt％，或从约0.01至约2wt％。
包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜中可以包括合 适的甜味剂，所述甜味剂包括天然和人工甜味剂在内的本领域所熟知的 甜味剂。合适的甜味剂包括但不限于：
A.水溶性甜味剂，例如单糖、双糖和多糖，比如木糖、核糖、葡萄糖(右 旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(食糖)、麦芽糖、 转化糖(由蔗糖产生的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉 米糖浆固体、双氢查耳酮、莫尼糖蛋白、斯替维苷和甘草甜素；
B.水溶性人工甜味剂，例如可溶性糖精盐即糖精的钠盐或钙盐、环己氨 基磺酸盐、3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钠 盐、铵盐或钙盐、3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化 物的钾盐(乙酰舒泛-K)、游离酸形式的糖精等等；
C.基于二肽的甜味剂，例如L-天冬氨酸衍生的甜味剂，比如L-天冬氨酰 -L-苯丙氨酸甲酯(阿司帕坦)以及在美国专利No.3,492,131中所述的 物质，所述专利在此通过援引的方式纳入，L-α-天冬氨酰-N-(2，2，4，4- 四甲基-3-硫化三亚甲基(thietanyl))-D-丙氨酰胺水合物，L-天冬氨酰 -L-苯基甘油和L-天冬氨酰-L-2，5-二氢苯基-甘氨酸的甲酯，L-天冬氨 酰-2，5-二氢-L-苯丙氨酸，L-天冬氨酰-L-(1-亚环己基 (cyclohexyen))-丙氨酸等等；
D.天然存在的水溶性甜味剂衍生的水溶性甜味剂，例如普通食糖(蔗糖) 的氯化衍生物，例如已知的产品名为三氯蔗糖的氯化衍生物，以及
E.基于蛋白质的甜味剂，例如奇异果素(thaumatoccous danielli)(竹 芋蛋白I和II)。
一般而言，使用有效量的辅助甜味剂来提供具体组合物所需的甜度， 且所述量可以依所选的甜味剂而改变。当使用易于提取的甜味剂时，所 述量通常为组合物的0.01重量％至约10重量％。上面A类中所述的水 溶性甜味剂通常的使用量为约0.01％至约10wt％，且优选约2至约5wt ％。由于已知甜味剂的增甜特性，因此A类中的某些甜味剂(例如甘草 甜素)可以采用以下B-E类建议使用的量。相反，在B-E类中所述的甜 味剂一般以约0.01至约10wt％，或约2至约8wt％，或约3至约6wt ％的量使用。所述量可以用来获得所需的甜度，而该甜度与从所使用的 任何可选的调味油获得的味道水准(flavor level)无关。
可以对用在薄膜中的硝酸甘油或包含任何其它治疗剂的薄膜进行包 衣，以掩盖硝酸甘油或其它治疗剂的味道，或防止硝酸甘油或其它治疗 剂麻痹或影响舌头或口腔中的其它表层。能够使用的包衣为本领域技术 人员所知。所述包衣包括但不限于诸如EudragitE的聚合物、诸如乙 基纤维素的纤维素制品等等。其它掩盖硝酸甘油或其它治疗剂味道的途 径还包括通过使用离子交换树脂，例如从Rohm和Haas购得的Amberlite RP-69，以及从Dow Chemical Co购得的Dow XYS-40010.00。
其它天然和人工调味剂可以选自合成调味油和调味芳香剂，和/或源 于植物、叶、花、果实等的油、含油树脂和提取物，及其组合。典型的 调味油包括但不限于：薄荷油、肉桂油、胡椒薄荷油、丁香油、桂花油、 麝香草油、香柏叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油以及苦杏仁油。人工、天然 或合成的果实调味剂也是有益的，例如香草、巧克力、咖啡、可可和柠 檬油，包括柠檬、柑橘、葡萄、莱檬和葡萄柚，以及包括苹果、梨、桃、 草莓、木莓、樱桃、梅子、菠萝、杏等等在内的果实精华。所述调味剂 可以单独或混合使用。通常使用的调味剂包括诸如胡椒薄荷的薄荷、人 工香草、肉桂衍生物以及各种果实调味剂，所述调味剂可以单独或混合 使用。还可以使用醛类和酯类的调味剂，包括醋酸肉桂酯、肉桂醛、柠 檬醛、乙缩醛、乙酸二氢葛缕酯、丁子香基甲酸酯、对甲基苯甲醚等等。 一般而言，可以使用任何调味剂或食品添加剂，例如在Chemicals Used in Food Processing，National Academy of Sciences出版(1274)，第 63-258页中所述的调味剂。更多的醛类调味剂实例包括但不限于：乙醛 (苹果)，苯甲醛(樱桃，杏仁)，肉桂醛(肉桂)，柠檬醛、即α-柠檬醛(柠 檬，莱檬)，橙花醛、即β-柠檬醛(柠檬，莱檬)，正癸醛(柑橘，柠檬)， 乙基香草醛(香草，奶油)，洋茉莉醛、即天芥菜精(香草，奶油)，香草 醛(香草，奶油)，α-戊基肉桂醛(辛辣果香味)，丁醛(黄油，奶酪)，戊 醛(黄油，奶酪)，香茅醛(多种类型的调节剂)，正癸醛(柑橘类水果)， C-8的醛(柑橘类水果)，C-9的醛(柑橘类水果)，C-12的醛(柑橘类水果)， 2-乙基丁醛(浆果类水果)，己烯醛、即反式-2(浆果类水果)，甲苯基醛(樱 桃，杏仁)，藜芦醛(香草)，2，6-二甲基-5-庚烯醛、即甜瓜醛(甜瓜)， 2，6-二甲基辛醛(未成熟水果)，和2-烯醛(柑橘，桔)，樱桃，葡萄，及 其混合物等等。
用在包含硝酸甘油的薄膜或包含任何其它治疗剂的薄膜中的调味剂 的量，通常只是对例如香料类型、个人口味和所需浓度等因素的偏好问 题。因此，为了获得最终产品所需的效果，所述量是可以改变的。这种 改变处于本领域技术人员的能力范围之内，而不需要更多的实验。一般 而言，可以使用约0.1至约30wt％，2至约25wt％，8至约10wt％ 的量。
本发明中包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜还可 以包括着色剂或染色剂。所述着色剂可以能够有效产生所需颜色的量使 用。本发明中有益的着色剂包括诸如二氧化钛的色素，可以至多约5wt ％的量掺入，且优选低于约1wt％。着色剂还可以包括天然食用色素和 适于食用、药用和美容用的染料。所述着色剂被称为FD&C染料和色淀。 上述应用领域中可接受的原料优选是水溶性的，且包括FD&C Blue No.2， 即5，5-靛蓝二磺酸的二钠盐。类似地，被称为Green No.3的染料包括 三苯甲烷染料，即4-[4-N-乙基-对-硫代苄基氨基)二苯基-亚甲基] -[1-N-乙基-N-对锍苄基)-2，5-环-己二烯亚胺]的单钠盐。FD&C和D&C 染料及其相应的化学结构的完整叙述可以在Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，第5卷，第857-884页找到，其原文在此通 过援引的方式纳入。
为了制备所需的包括可溶性基质(用以形成一种剂型)的硝酸甘油 或还包含任何其它治疗剂的薄膜，结合一些常规类型的组分可能是必须 的。所述组分包括但不限于，用来制备常规糖膏剂的各类组分、硝酸甘 油以及其它所需的化学活性成分，例如缓冲剂、渗透促进剂、其它药学 活性剂等等。
所包括的组分类型通常可以归为以下类别，包括但不限于：
1)调味剂，
2)甜味剂，
3)增味剂，
4)释放剂，
5)缓冲剂，
6)一种或多种治疗剂，
7)可溶性基质原料，以及
8)渗透促进剂
所述组分可以是能释放的或者能够缓慢释放的液体。
如上所述，所述组分可以分别以能够促进混合的形式提供，例如干 燥的粉末。这样有利于成分的结合，甚至在成分不溶或在化学上不相容 时。所有或某些初始成分或非活性成分可以是GRAS表中的成分(“通常 认为是安全的”)。
在某些药物中，可能还需要加入润滑剂以从模具中取出剂型。这类 制剂还可以产生某种程度的防水性。如上所述，可以通过所述组合物的 压缩程度，化学控制或者物理控制剂型在患者口中的溶出速率。所述润 滑剂或释放剂可以包括但不限于，诸如compritol 888(甘油二十二烷 酸酯)、硬脂酸钙以及硬脂酸钠等物质。所述试剂可以按照需要促进溶 出或者可以抑制溶出。
在生产过程中粉末混合物经漏斗进入斜槽的实施方案中，润滑剂也 是有益的。润滑剂和表面活性剂可以促进产物流动并可以避免制剂中形 成静电荷，而静电荷的形成可以引起所述成分因静电力而分离。
所述组合物中还可能需要包括缓冲剂。缓冲剂可以使包含硝酸甘油 的薄膜或包含任何其它治疗剂的薄膜能够在口中处于有利的pH环境中， 以使其通过口、咽和食道的粘膜组织。掺入组合物中的缓冲剂可以用于 影响口腔唾液环境中pH的改变，从而有利于更易于通过粘膜组织的非电 离形式的硝酸甘油或者其它活性成分或药物的存在。
此外，合适的pH调节可以有助于产生更可口包含硝酸甘油或其它药 物的产品，所述硝酸甘油或其它药物具有较强的酸性(且因此有酸味) 或较强的碱性(且因此有苦味)。因此，将诸如柠檬酸/柠檬酸钠的缓冲 体系加入可溶性基质中可能是需要的。也可以使用磷酸盐缓冲体系。
能够改善药物对粘膜的渗透性的合适的渗透促进剂也可以包括在可 溶性组合物之中。当使用非亲脂性药物时，渗透促进剂可能尤其重要， 而对亲脂性药物而言也可能是有用的。可以用在本发明范围内的典型的 渗透促进剂的实例包括但不限于胆汁酸盐，例如胆酸钠，甘氨胆酸钠、 甘氨脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸盐、脱氧胆酸钠、石胆酸钠、鹅胆酸盐、 鹅脱氧胆酸盐、熊胆酸盐、熊脱氧胆酸盐、氢化脱氧胆酸 (hydrodeoxycholate)、去氢胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸盐、牛磺鹅胆酸 盐和牛磺鹅脱氧胆酸盐，以及十二烷基硫酸钠(“SDS”)，二甲亚砜 (“DMSO”)，月桂硫酸钠，饱和及不饱和脂肪酸的盐及其它衍生物，表 面活性剂，胆汁酸盐类似物，胆汁酸盐衍生物。此外，还可以使用如美 国专利No.4,746,508中所述的合成渗透促进剂，所述专利的全部内容在 此通过援引的方式纳入。
本领域技术人员应当理解的是，如果本发明的薄膜需要，也可以使 用本领域已知种类的填充剂和膨胀剂，包括但不限于乳糖或明胶。
加入上述可溶性基质的物质可以是合适量的硝酸甘油。如以下更详 细讨论的，硝酸甘油或包含任何其它治疗剂的薄膜易于掺入基质组合物 中，从而产生本发明可食用或可消化的包含硝酸甘油的薄膜，或包含其 它治疗剂的薄膜。
可混合各种所需的组分以生产本发明的组合物。在混合各种组分时， 使用几何稀释(geometric dilution)的方法可能是有用的，但不是必 须的。使用该方法，将两种重量最小(以最终产品的比例计)的成分首 先充分混合在一起。
当两种组分之间达到完全混合时，加入重量与前述组分相当的次少 组分并与现有混合物充分混合。重复该步骤，直至所有的组分都加入混 合物且与所有其它组分混合充分。
几何稀释使所有组分得以完全和充分混合。采用上述方法，使得混 合不充分以及组分在整个混合物中分布不均匀的可能性较小。由于产物 的不溶性，其它现有方法可能导致混合不完全。
一旦实现完全混合，所述混合物就可以制成固体可溶性基质组合物。 在一个实施方案中，所述混合物可以在较高压力下压制，以产生粘合的 配料。大约2000牛顿至大约5000牛顿的压力是合适的，但也可以使用 任何足以将所述组分压制成粘合的整块物质的压力。
在本发明范围内的其它实施方案中，所需的成分可以通过脱水、冷 冻干燥(冻干法)、浇注至模具中、喷涂至合适的支持物上、汽相沉积、 离心或本领域已知的其它技术制成剂型。
当生产包含硝酸甘油或任何其它治疗剂的可食用薄膜时，可能不需 要像过去在制备含药的糖膏剂中所使用的方法一样将混合物加热至熔融 体。因此，在充分混合的同时，可以避免薄膜中的硝酸甘油或任何其它 治疗剂的热分解，并且产生均一的产物。
除了硝酸甘油之外，对于本领域技术人员显而易见的是，其它药学 活性剂也可以加入本发明包含硝酸甘油的可食用薄膜中。或者，所述药 学活性剂可以在没有硝酸甘油的情况下配制在可食用薄膜中。此处所使 用的措辞“药学活性剂”旨在包括除食品外的试剂，所述试剂在施用该 试剂的机体内和/或机体上促进结构和/或功能改变。所述试剂并不具体 限定；但是，它们应当是生理上可接受的并与所述薄膜具有相容性。合 适的药学活性剂包括但不限于：
A.抗微生物剂，例如二氯苯氧氯酚、氯化十六烷吡啶、溴化度灭芬、季 铵盐、锌化合物、血根碱、氟化物、阿来西定、octonidine、EDTA等等，
B.非甾体抗炎药，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、双 氟尼酸、非诺洛芬钙、萘普生、甲苯酰吡酸钠、吲哚美辛等等，
C.镇咳药，例如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷醇、氢溴酸右美沙芬、 盐酸氯苯达诺等等，
D.解充血剂，例如盐酸伪麻黄碱、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、硫酸伪麻 黄碱等等，
E.抗组胺药，例如马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、马来酸氯苯吡醇 胺、富马酸氯苯苄咯、马来酸右氯苯那敏、盐酸苯海拉明、盐酸二苯拉 林、马来酸阿扎他定、枸橼酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、盐酸异丙嗪、 马来酸吡拉明、枸橼酸苄吡二胺、盐酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、 溴苯那敏、右溴苯那敏等等，
F.祛痰剂，例如愈创木酚甘油醚、吐根、碘化钾、水合萜品等等，
G.止泻药，例如洛哌丁胺等等，
H.H2-拮抗剂，例如法莫替丁、雷尼替丁等等，
I.质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、兰索拉唑等等，
J.全身非选择性中枢神经系统抑制剂，例如脂肪醇类、巴比妥类等等，
K.全身非选择性中枢神经系统兴奋剂，例如咖啡因、烟碱、士的宁、印 防己毒素、戊四氮等等，
L.选择性改变中枢神经系统机能的药物，例如苯基海因 (phenyhydantoin)、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、 苯琥胺、三甲双酮、地西泮、苯并二氮卓类、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙 酰唑胺、舒噻嗪、溴化物等等，
M.抗帕金森病药，例如左旋多巴、金刚烷胺等等，
N.麻醉性镇痛药，例如阿芬太尼、苄吗啡、丁丙诺啡、氯尼他秦、可待 因、地素吗啡、右吗拉胺、二甲噻丁、依他佐辛、依索庚嗪、芬太尼、 氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、酚哌丙酮、左啡诺、洛芬太 尼、哌替啶、盐酸美沙酮、美托酮、吗啡、纳布啡、烯丙吗啡、纳洛酮、 纳曲酮、去甲左啡诺、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、苯吗庚酮、 普罗米卓、舒芬太尼、替利定等等，
O.解热镇痛药，例如柳酸酯(salycilate)、保泰松、吲哚美辛、非那 西丁、芳基氨磺酰衍生物(arylsulfanyl)和杂芳基氨磺酰 (heterosulfanyl)衍生物(参见美国专利申请系列号No.2003/0078236， 在此通过援引的方式纳入)等等，
P.精神药理学药物，例如氯丙嗪、甲氧异丁嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利 舍平、丙米嗪、反苯环丙胺、苯乙肼、锂等等，
Q.抗高血压和心血管治疗剂，例如ACE抑制剂、钾通道阻滞剂、外周血 管扩张剂、β-肾上腺素能阻断剂、α/β-肾上腺素能阻断剂、利尿剂、 洋地黄和包括二硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯在内的硝酸异山梨酯，
R.皮肤病药，例如阿昔曲丁、苯甲孕酮(algesteone acetophenide)、 水杨酸铵、蒽啉、硫唑嘌呤、6-氮尿苷、壬二酸、过氧苯甲酰、佛手内 酯、二氯羟喹、柯桠素、环磷酰胺、环孢霉素、cyctol、环丙孕酮、二 氯乙酸、多西环素、依曲替酯、异维A酸、3-O-双醋月桂酰、甲氨蝶呤 (Methotrxate)、米诺环素、莫维A胺、吡罗克酮、巯氧吡啶、连苯三 酚、间苯二酚、维A酸、水杨酸、二硫化硒、他扎罗汀、四羟醌、噻克 索酮等等，
S.糖皮质激素类和甾体化合物，例如21-乙酸孕烯醇酮、阿氯米松、阿 尔孕酮、倍他米松、倍氯米松、布地奈德、氯倍他索、皮质酮、可的伐 唑、地夫可特、地塞米松、去羟米松、醋丁二氟龙、甘草次酸、氟扎可 特、氟地塞米松、氟考丁酯、氟羟可舒松、氟甲酰龙、哈西奈德、醋酸 卤泼尼松、氢化可的松、马泼尼酮、甲泼尼龙、甲基帕拉米松、泼尼松 龙、去氢皮质素(predinisone)、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、21-二 乙氨基醋酸酯、替可的松、氟羟泼尼松龙等等，
T.抗疟剂和抗寄生虫剂，例如醋氨苯砜、比比林、chirate、氯胍、氯喹、 金鸡纳树皮、龙胆苦苷、氯氟菲醇、羟氯喹、盐酸甲氟喹、米帕林、3- 甲醋氨苯胂、扑疟喹啉、伯氨喹、乙胺嘧啶、quiacrine、奎宁、喹西特、 喹啉和砷酸钠等等，
U.抗真菌剂，例如吖啶琐辛、阿莫罗芬、两性霉素B、偶氮丝氨酸、联 苯苄唑、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、布康唑、丙酸钙、克念菌 素、氯登妥因、氯苯甘醚、环吡酮、氯羟喹、制皮菌素、盐酸地马唑、 益康唑、恩康唑、依沙酰胺、芬替康唑、非律平、氟康唑、氟胞嘧啶、 制霉菌色素、灰黄霉素、曲古霉素、胺氯苯噻唑、海克替啶、依曲康唑、 异康唑、伊曲康唑、酮康唑、氯氟卡班、鲁斯霉素、美帕曲星、咪康唑、 萘替芬、那他霉素、十一烯酸新霉素、硝呋太尔、制霉菌素、寡霉素、 奥莫康唑、奥昔康唑、培西洛星、碘化钾、表霉素、水杨苯胺、癣可宁、 硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑、杀结核菌素、托西拉酯、苄硫噻 二嗪乙酸、绿毛菌素、丙酸锌等等，
V.抗牙周炎剂，例如盐酸西维美林、氯己定、多西环素、氟化物、米诺 环素、毛果芸香碱、四环素、二氯苯氧氯酚等等，
W.催吐剂，例如阿朴可待因、阿扑吗啡、吐根酚碱、吐根、氯化钠、醋 酸锌等等，
X.痛风的治疗剂，例如别嘌呤醇、卡布洛芬、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡 酮等等，
Y.青光眼的治疗剂，例如乙酰唑胺、苯呋洛尔、倍他洛尔、布拉洛尔 (burpranolol)、卡替洛尔、达哌唑、二氯磺胺、地匹福林、肾上腺素、 左布诺洛尔、醋甲唑胺、美替洛尔、毛果芸香碱、吲哚洛尔、噻吗洛尔 等等，
Z.注意力不集中的过度反应症的治疗剂，例如哌醋甲酯(利他林)、右旋 苯丙胺、匹莫林、athomexetine等等，
AA.对接触化学武器(例如神经毒剂)的预治疗和治疗剂，例如阿托品、 解磷定(2-PAM)、氯解磷定、地西泮、吡啶斯的明等等，
BB.急性射线照射的治疗剂，例如碘化钾、普鲁士蓝等等，
CC.止血剂，例如肾上腺酮、肾上腺色素、藻胶、海藻酸、氨基色素、巴 曲酶、卡络柳钠、脑磷脂、可他宁、柔花酸、酚磺乙胺、因子viii、因 子ix、因子xiii、1，2-萘胺-4-磺酸、奥沙香豆素、氧化纤维素、止血 火棉胶、硫马林、凝血酶、促凝血酶原激酶、托洛氯铵、氨甲环酸、加 压素、维生素K2等等，
DD.Sjrgren’s综合征或口干综合征的治疗剂，例如毛果芸香碱 (Salagon)和盐酸西维美林(Evoxac)，以及；
EE.戒烟剂，例如烟碱、盐酸丁氨苯丙酮、洛贝林、可乐定、nortyptaline 等等。
制备本发明的可食用或可消化薄膜中的硝酸甘油或其它治疗剂，使 各部分薄膜具有特定剂量。如果硝酸甘油以已知或既定的浓度均匀分布 在整个薄膜上，那么可以用薄膜的厚度、宽度和长度来计算薄膜中所含 的剂量。或者，当所述薄膜的厚度、宽度和长度都统一的时候，可以调 整加入薄膜成分中的硝酸甘油或其它治疗剂的量，以提供所需的剂量。
从以下具体的实施例中，将会清楚地看到本发明的其它目的、特征 和优点。尽管所述实施例说明了本发明的具体实施方案，但是其仅以说 明为目的。因此，本发明还包括落在本发明的主旨和范围内的各种变化 和更改，本领域技术人员易于从具体叙述中知晓所述变化和更改。
实施例
通过以下实施例，将对本发明进行更详细的说明，但是应当理解的 是本发明不可视为仅限于此。
实施例1：
使用以下方法来制备硝酸甘油薄膜，以及包含其它治疗剂且含有或 不含有硝酸甘油的薄膜：
1.除了Polysorbate 80和Atmos 300之外，将成膜成分(例如黄单胞菌 胶、豆角胶、角叉菜胶和支链淀粉)混合并在热的纯水中水化，从而形 成凝胶并在大约4℃冰箱中贮存过夜以形成制品A。
2.向纯水中加入着色剂、葡糖酸铜和甜味剂，并使之溶解在纯水中以形 成制品B。
3.将制品B加入制品A中，并充分混合以形成制品C。
4.混合调味剂以形成制品D。
5.将Polysorbate 80和Atmos 300加入制品D中，并充分混合以形成制 品E。
6.将制品E加入制品C中，并充分混合以形成制品F。
将硝酸甘油或其它治疗剂以所需的量加入任何上述制品中，以使成 品薄膜具有所需的剂量。将制品F浇注在模具上并在室温下铸造成形为 具有所需厚度的薄膜。所述薄膜在热空气中干燥并切割成所需的尺寸， 包装并贮存。
实施例2：
采用以下方法制备包含硝酸甘油的可食用薄膜，以及包含其它治疗 剂且含有或不含有硝酸甘油的薄膜，所述方法包括下列步骤：
1.将葡糖酸铜、乙酰舒泛K、阿司帕坦、甘油、山梨醇和染料在纯水中 溶解，以形成含水混合物；
2.将粉末状的支链淀粉、黄单胞菌胶、豆角胶和角叉菜胶混合，以形成 粉末混合物；
3.将步骤B的粉末混合物加入步骤A的含水混合物中，以形成水化聚合 物凝胶；
4.在室温下低速(约50-100RPM)搅拌步骤C的水化聚合物过夜；
5.将步骤D的均一混合物浇铸到合适的支持物上；以及
6.干燥所浇铸的混合物，以形成薄膜。
可以将硝酸甘油或其它治疗剂以所需的量加入步骤A至D的任一混 合物中，以使成品薄膜具有所需的剂量。所述成品薄膜被切割成所需的 尺寸并贮存。
因此可以看到，本发明在构建合适的可食用含药薄膜方面具备极大 的灵活性。在任何可食用薄膜中所含的药物量可以在很宽的范围内变化。
实施例3：
包含硝酸甘油的可食用薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜可以按 如下制备：
1.向水中加入苯甲酸钠和甜味剂。
2.混合豆角胶、黄单胞菌胶和角叉菜胶。
3.将胶混合物加入步骤1的混合物中并混合直至溶解。
4.以能够提供成品薄膜中所需剂量的量，将硝酸甘油或其它治疗剂与水 或丙二醇混合。
5.将其余所需的成分加入步骤4的混合物中，或单独混合其余所需的成 分。
6.将步骤4和步骤5的混合物加入步骤3的混合物中。浇铸并干燥以产 生薄膜，并切割成能够满足所需的硝酸甘油剂量或者其它治疗剂的所需 剂量的尺寸。
实施例4：
包含硝酸甘油的可食用薄膜，或包含任何其它治疗剂的薄膜可以按 如下制备：
1.向加热至50℃的水中加入苯甲酸钠。混合使其溶解。
2.分别将Peg 1450、二氧化钛和硝酸甘油或其它治疗剂加入步骤1的混 合物中，每次加入后均进行混合。所加入的硝酸甘油或其它治疗剂的量 应能够使成品薄膜具有所需的剂量。
3.混合豆角胶、黄单胞菌胶和角叉菜胶。
4.将胶加入步骤2的混合物中并混合直至溶解。
5.将其余成分加到一起，并根据需要进行加热。
6.将步骤4和步骤5的混合物加到一起。浇铸并干燥以产生薄膜并切割 成能够获得所需剂量的尺寸。
制备本发明的可食用薄膜中的硝酸甘油或其它治疗剂，以使各部分 薄膜具有特定剂量。如果硝酸甘油或其它治疗剂以已知或既定的浓度均 匀分布在整个薄膜上，那么可以用薄膜的厚度、宽度和长度来计算薄膜 中所含的剂量。或者，当所述薄膜的厚度、宽度和长度都统一的时候， 可以调整加入薄膜成分中的硝酸甘油或其它治疗剂的量，以提供所需的 剂量。
实施例5：
包含硝酸甘油或任何其它治疗剂的可食用薄膜，可以按如下制备：
1.向去离子水中加入水胶体淀粉溶液，并以高剪切混合直至形成澄清的 水溶液。
2.将去离子水加热至40℃，加入蛋白质溶液(例如明胶)并缓慢搅拌直 至蛋白质溶解；将温度降至30℃。
3.向步骤1和步骤2的混合物中加入Sorbo Sorbitol溶液和 Polysorbate 80，并混合直至溶解。
4.以能够提供成品薄膜中所需剂量的量，将硝酸甘油或其它治疗剂与水 或丙二醇混合。
5.将其余所需的成分加入步骤4的混合物中，或单独混合其余所需的成 分。
6.将步骤4和步骤5的混合物加入步骤3的混合物中。采用罗拉刮刀涂 布头(knife-over-roll coating head)浇铸到涂布有聚乙烯的不均匀 释放纸上，在烘道中干燥以产生薄膜，并切割成能够获得所需剂量的尺 寸。
实施例6：
包含硝酸甘油或任何其它治疗剂的可食用薄膜，可以按如下制备： 1.将麦芽糊精、海藻酸钠和10微晶纤维素与加热至沸腾的水混合，同时 搅拌。
2.将混合物冷却至35℃至约40℃之间，向混合物中加入调味剂/乳化剂 的混合物、甜味剂、软化剂和着色剂。
3.以能够提供成品薄膜中所需剂量的量，将硝酸甘油或其它治疗剂与水 或丙二醇混合。
4.将其余所需的成分加入步骤3的混合物中，或单独混合其余所需的成 分。
5.将步骤3和步骤4中的混合物加入步骤2的混合物中。
6.利用刮刀(draw down blade)涂附到玻璃板上，使溶液在40℃烘箱 中干燥约15分钟以产生薄膜，并切割成能够获得所需剂量的尺寸。
实施例7：
包含硝酸甘油或任何其它治疗剂的可食用薄膜，可以按如下制备：
1.在热水中混合纯化的β-葡聚糖以形成β-葡聚糖溶液。
2.以能够提供成品薄膜中所需剂量的量，将硝酸甘油或其它治疗剂与水 或丙二醇混合。
3.将其余所需的成分加入步骤2的混合物中，或单独混合其余所需的成 分。
4.将液体混合物浇注至150℃的热容器(bomb)上15分钟，以使水分从 溶液中蒸发。
5.将薄膜从热表面上撕下，在70℃烘箱中进一步干燥，并切割成能够获 得硝酸甘油或其它治疗剂的所需剂量的尺寸。
相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C.§119，本申请要求2003年7月1日提交的系列号 为60/484,009的美国临时专利申请和2003年8月21日提交的系列号为 60/497,426的美国临时专利申请的权益，所述专利的内容在此通过援引 的方式纳入。