发明背景

本发明涉及二氢吡咯衍生物，所述二氢吡咯衍生物是驱动蛋白抑 制剂，特别是有丝分裂驱动蛋白KSP抑制剂，并且可用于治疗细胞 增殖性疾病例如癌症、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫病症和炎症。

用于治疗癌症的治疗剂有紫杉烷类和长春花生物碱类。紫杉烷类 和长春花生物碱类作用于在多种细胞结构中存在的微管。微管是有丝 分裂纺锤体的主要结构元件。有丝分裂纺锤体负责让基因组复制拷贝 分配到细胞分裂所产生的两个子细胞中的每一个中。据推测，药物破 坏有丝分裂纺锤体导致癌细胞分裂被抑制，并且诱导癌细胞死亡。然 而，微管形成其它类型细胞结构，包括神经处理过程中的细胞内传送 路径。由于这些活性剂不特异性地针对目标有丝分裂纺锤体，它们具 有限制其应用的副作用。

用于治疗癌症的活性剂特异性的改善得到了很大关注，这是因为 如果可以降低与施用这些活性剂有关的副作用，则可以实现治疗效 益。传统上，癌症治疗方面的显著改善与鉴定出通过新的作用机制起 作用的治疗剂有关。这类治疗剂的实例包括紫杉烷类，以及拓扑异构 酶I抑制剂。从这两方面来看，有丝分裂驱动蛋白是新抗癌剂的有吸 引力的靶目标。

有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂纺锤体装配和功能所必需的酶，但 通常不是其它微管结构的部分，例如在神经处理中。微管驱动蛋白在 有丝分裂的所有时期都起必不可少的作用。这些酶是“分子发动机”， 其通过将ATP水解成机械力来转化能量，所生成的机械力驱动细胞 沿着为微管运动。足以进行这项作业的催化域是约340个氨基酸的紧 凑结构。在有丝分裂期间，驱动蛋白微管组织成是有丝分裂纺锤体的 双极结构。驱动蛋白介导染色体沿着纺锤体微管移动，以及与有丝分 裂具体时期有关的有丝分裂纺锤体中的结构改变。在实验中打乱有丝 分裂驱动蛋白功能引起有丝分裂纺锤体变形或功能障碍，通常导致细 胞周期停滞和细胞死亡。

已经鉴定出的有丝分裂驱动蛋白有KSP。KSP属于正末端定向微 管发动机的进化保守的驱动蛋白亚族，其装配成由反平行同质二聚体 组成的双极同质四聚体。在有丝分裂期间，KSP与有丝分裂纺锤体的 微管结合。将抗KSP的抗体微注射到人细胞内阻止了前中期期间纺 锤体极分离，生成单极纺锤体，并引起有丝分裂停滞和诱导程序化细 胞死亡。在其它非人生物体中，KSP和相关驱动蛋白捆住反平行的微 管，并让它们彼此相对滑动，由此迫使两个纺锤体极分开。KSP也可 以介导后期B纺锤体延伸，并将微管在纺锤体极集中。

人KSP(还称为HsEg5)已经描述过[Blangy，等人，Cell，83：1159-69 (1995)；Whitehead，等人，Arthritis Rheum.，39：1635-42(1996)；Galgio 等人，J.Cell Biol.，135：339-414(1996)；Blangy，等人，J Biol.Chem.， 272：19418-24(1997)；Blangy，等人，Cell Motil Cytoskeleton，40：174-82 (1998)；Whitehead和Rattner，J.Cell Sci.，111：2551-61(1998)；Kaiser， 等人，JBC 274：18925-31(1999)；GenBank登记号：X85137，NM004523 和U37426]，并且KSP基因片段(TRIP5)已经描述过[Lee，等人，Mol Endocrinol.，9：243-54(1995)；GenBank登记号L40372]。非洲爪蟾KSP 同系物(Eg5)以及果蝇K-LP61 F/KRP 130已报道过。

最近有人描述了作为KSP抑制剂的一些喹唑啉酮化合物(PCT Publ.WO01/30768，May 3，2001)。

有丝分裂驱动蛋白是发现和开发新的有丝分裂化疗剂的有吸引力 的目标。因此，本发明的目的是提供可用于抑制KSP—有丝分裂驱动 蛋白的化合物、方法和组合物。

                       发明概述

本发明涉及可用于治疗细胞增殖性疾病，治疗与KSP驱动蛋白活 性有关的病症，抑制KSP驱动蛋白的二氢吡咯衍生物。本发明化合 物可用式I表示：

                       发明详述

本发明化合物可用于抑制有丝分裂驱动蛋白，并且由式I化合物 或其可药用盐或立体异构体表示：

其中

a是0或1；

b是0或1；

m是0、1或2；

n是0或1；

r是0或1；

s是0或1；

u是2、3、4或5；

虚线代表任选存在的双键，条件是在环中存在一个并且只有一个双 键；

R1选自：

1)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C1-C10烷基，

2)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)芳基，

3)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C2-C10烯基，

4)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C2-C10炔基，

5)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C3-C8环烷基，

6)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)杂环基，

7)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)NRcRc′，

8)(C1-C6-亚烷基)nSO2NRcRc′，

9)(C1-C6-亚烷基)nSO2C1-C10烷基，

10)(C1-C6-亚烷基)nSO2C2-C10烯基，

11)(C1-C6-亚烷基)nSO2C2-C10炔基，

12)(C1-C6-亚烷基)nSO2-芳基，

13)(C1-C6-亚烷基)nSO2-杂环基，

14)(C1-C6-亚烷基)nSO2-C3-C8环烷基，

15)(C1-C6-亚烷基)nP(＝O)RdRd′，

16)芳基；

17)杂环基；和

18)C1-C10烷基；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基、杂芳基和杂环基可 任选被一个或多个选自R10的取代基取代；

R2和R6独立地选自：

1)芳基，

2)C1-C6芳烷基，

3)C3-C8环烷基，和

4)杂环基，

所述芳基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的 取代基取代；

R3、R4、R5、R7、R8和R9独立地选自：

1)H，

2)C1-C10烷基，

3)芳基，

4)C2-C10烯基，

5)C2-C10炔基，

6)C1-C6全氟烷基，

7)C1-C6芳烷基，

8)C3-C8环烷基，和

9)杂环基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一 个或多个选自R10的取代基取代；或者

连接在同一碳原子上的R4和R5或者R8和R9一起形成-(CH2)u-，其中 一个碳原子可任选被选自O、S(O)m、-N(Ra)C(O)-、-N(Rb)-和-N(CORa)-的部分代替；

R10独立地选自：

1)(C＝O)aObC1-C10烷基，

2)(C＝O)aOb芳基，

3)C2-C10烯基，

4)C2-C10炔基，

5)(C＝O)aOb杂环基，

6)CO2H，

7)卤素，

8)CN，

9)OH，

10)ObC1-C6全氟烷基，

11)Oa(C＝O)bNR12R13，

12)S(O)mRa，

13)S(O)2NR12R13，

14)氧代基，

15)CHO，

16)(N＝O)R12R13，或

17)(C＝O)aObC3-C8环烷基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个 选自R11的取代基取代；

R11选自：

1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，

2)Or(C1-C3)全氟烷基，

3)(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa，

4)氧代基，

5)OH，

6)卤素，

7)CN，

8)(C＝O)rOs(C2-C10)烯基，

9)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，

10)(C＝O)rOs(C3-C6)环烷基，

11)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基，

12)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基，

13)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2，

14)C(O)Ra，

15)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，

16)C(O)H，

17)(C0-C6)亚烷基-CO2H，

18)C(O)N(Rb)2，

19)S(O)mRa，和

20)S(O)2N(Rb)2

所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基可任选被最 高达3个选自下列的取代基取代：Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、 CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；

R12和R13独立地选自：

1)H，

2)(C＝O)ObC1-C10烷基，

3)(C＝O)ObC3-C8环烷基，

4)(C＝O)Ob芳基，

5)(C＝O)Ob杂环基，

6)C1-C10烷基，

7)芳基，

8)C2-C10烯基，

9)C2-C10炔基，

10)杂环基，

11)C3-C8环烷基，

12)SO2Ra，和

13)(C＝O)NRb2，

所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基可任选被一个或多个 选自R11的取代基取代，或者

R12和R13可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有3-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被一个或多个选自R11的取代基取代；

R14独立地选自：

1)(C＝O)aObC1-C10烷基，

2)(C＝O)aOb芳基，

3)C2-C10烯基，

4)C2-C10炔基，

5)(C＝O)aOb杂环基，

6)CO2H，

7)卤素，

8)CN，

9)OH，

10)ObC1-C6全氟烷基，

11)Oa(C＝O)bNR12R13，

12)S(O)mRa，

13)S(O)2NR12R13，

14)氧代基，

15)CHO，

16)(N＝O)R12R13和

17)(C＝O)aObC3-C8环烷基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个 选自R11的取代基取代；

Ra是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基，所述基团可任选被 1-3个选自R14的取代基取代；

Rb是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6 烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra，所述基团可任选被1-3个选自R14 的取代基取代；

Rc和Rc′独立地选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基和(C3-C6)环烷 基，所述基团可任选被1、2或3个选自R10的取代基取代，或者

Rc和Rc′可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有3-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代；

Rd和Rd′独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和NRb2，或者 Rd和Rd′可以与它们所连接的磷一起形成单环杂环，所述杂环在环中 具有5-7个环单元，并且除了所述磷以外，还可以任选含有一个或 两个选自NRe、O和S的另外的杂原子，所述单环杂环可任选被1、2 或3个选自R11的取代基取代；

Re选自：H和(C1-C6)烷基；且

X选自O、NRe和S。

在第二个实施方案中，本发明化合物由式I化合物或其可药用盐 或立体异构体表示：

其中

a是0或1；

b是0或1；

m是0、1或2；

n是0或1；

r是0或1；

s是0或1；

u是2、3、4或5；

虚线代表任选存在的双键，条件是在环中存在一个并且只有一个双 键；

R1选自：

1)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C1-C10烷基，

2)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)芳基，

3)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C2-C10烯基，

4)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C2-C10炔基，

5)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C3-C8环烷基，

6)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)杂环基，

7)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)NRcRc′，

8)(C1-C6-亚烷基)nSO2NRcRc′，

9)(C1-C6-亚烷基)nSO2C1-C10烷基，

10)(C1-C6-亚烷基)nSO2C2-C10烯基，

11)(C1-C6-亚烷基)nSO2C2-C10炔基，

12)(C1-C6-亚烷基)nSO2-芳基，

13)(C1-C6-亚烷基)nSO2-杂环基，

14)(C1-C6-亚烷基)nSO2-C3-C8环烷基，

15)(C1-C6-亚烷基)nP(＝O)RdRd′，

16)芳基；

17)杂环基；和

18)C1-C10烷基；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基、杂芳基和杂环基可 任选被一个或多个选自R10的取代基取代；

R2和R6独立地选自：

1)芳基，

2)C1-C6芳烷基，

3)C3-C8环烷基，和

4)杂环基，

所述芳基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的 取代基取代；

R3、R4、R5、R7、R8和R9独立地选自：

1)H，

2)C1-C10烷基，

3)芳基，

4)C2-C10烯基，

5)C2-C10炔基，

6)C1-C6全氟烷基，

7)C1-C6芳烷基，

8)C3-C8环烷基，和

9)杂环基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一 个或多个选自R10的取代基取代；或者

连接在同一碳原子上的R4和R5或者R8和R9一起形成-(CH2)u-，其中 一个碳原子可任选被选自O、S(O)m、-N(Ra)C(O)-、-N(Rb)-和-N(CORa)-的部分代替；

R10独立地选自：

1)(C＝O)aObC1-C10烷基，

2)(C＝O)aOb芳基，

3)C2-C10烯基，

4)C2-C10炔基，

5)(C＝O)aOb杂环基，

6)CO2H，

7)卤素，

8)CNO，

9)OH，

10)ObC1-C6全氟烷基，

11)Oa(C＝O)bNR12R13，

12)S(O)mRa，

13)S(O)2NR12R13，

14)氧代基，

15)CHO，

16)(N＝O)R12R13，和

17)(C＝O)aObC3-C8环烷基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个 选自R11的取代基取代；

R11选自：

1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，

2)Or(C1-C3)全氟烷基，

3)(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa，

4)氧代基，

5)OH，

6)卤素，

7)CN，

8)(C＝O)rOs(C2-C10)烯基，

9)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，

10)(C＝O)rOs(C3-C6)环烷基，

11)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基，

12)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基，

13)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2，

14)C(O)Ra，

15)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，

16)C(O)H，

17)(C0-C6)亚烷基-CO2H，

18)C(O)N(Rb)2，

19)S(O)mRa，和

20)S(O)2N(Rb)2

所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基可任选被最 高达3个选自下列的取代基取代：Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、 CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；

R12和R13独立地选自：

1)H，

2)(C＝O)ObC1-C10烷基，

3)(C＝O)ObC3-C8环烷基，

4)(C＝O)Ob芳基，

5)(C＝O)Ob杂环基，

6)C1-C10烷基，

7)芳基，

8)C2-C10烯基，

9)C2-C10炔基，

10)杂环基，

11)C3-C8环烷基，

12)SO2Ra，和

13)(C＝O)NRb2，

所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基可任选被一个或多个 选自R11的取代基取代，或者

R12和R13可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被一个或多个选自R11的取代基取代；

Ra是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；

Rb是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6 烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra；

Rc和Rc′独立地选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基和(C3-C6)环烷 基，所述基团可任选被1、2或3个选自R10的取代基取代，或者 Rc和Rc′可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代；

Rd和Rd′独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和NRb2，或者 Rd和Rd′可以与它们所连接的磷一起形成单环杂环，所述杂环在环中 具有5-7个环单元，并且除了所述磷以外，还可以任选含有一个或 两个选自NRe、O和S的另外的杂原子，所述单环杂环可任选被1、2 或3个选自R11的取代基取代；

Re选自：H和(C1-C6)烷基；且 X选自O、NRe和S。

在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物由式I化合物或其 可药用盐或立体异构体表示：

其中

a是0或1；

b是0或1；

m是0、1或2；

n是0或1；

r是0或1；

s是0或1；

u是2、3、4或5；

虚线代表任选存在的双键，条件是在环中存在一个并且只有一个双 键；

R1选自：

1)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C1-C10烷基，

2)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)芳基，

3)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C2-C10烯基，

4)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C2-C10炔基，

5)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C3-C8环烷基，

6)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)杂环基，

7)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)NRcRc′，

8)(C1-C6-亚烷基)nSO2NRcRc′，

9)(C1-C6-亚烷基)nSO2C1-C10烷基，

10)(C1-C6-亚烷基)nSO2C2-C10烯基，

11)(C1-C6-亚烷基)nSO2C2-C10炔基，

12)(C1-C6-亚烷基)nSO2-芳基，

13)(C1-C6-亚烷基)nSO2-杂环基，

14)(C1-C6-亚烷基)nSO2-C3-C8环烷基，

15)(C1-C6-亚烷基)nP(＝O)RdRd′，

16)芳基；

17)杂环基；和

18)C1-C10烷基；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基、杂芳基和杂环基可 任选被一个或多个选自R10的取代基取代；

R2和R6独立地选自：

1)芳基，

2)C1-C6芳烷基，

3)C3-C8环烷基，和

4)杂环基，

所述芳基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的 取代基取代；

R3、R4、R5、R7、R8和R9独立地选自：

1)H，

2)C1-C10烷基，

3)芳基，

4)C2-C10烯基，

5)C2-C10炔基，

6)C1-C6全氟烷基，

7)C1-C6芳烷基，

8)C3-C8环烷基，和

9)杂环基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一 个或多个选自R10的取代基取代；或者

连接在同一碳原子上的R4和R5或者R8和R9一起形成-(CH2)u-，其中 一个碳原子可任选被选自O、S(O)m、-N(Ra)C(O)-、-N(Rb)-和-N(CORa)-的部分代替；

R10独立地选自：

1)(C＝O)aObC1-C10烷基，

2)(C＝O)aOb芳基，

3)C2-C10烯基，

4)C2-C10炔基，

5)(C＝O)aOb杂环基，

6)CO2H，

7)卤素，

8)CN，

9)OH，

10)ObC1-C6全氟烷基，

11)Oa(C＝O)bNR12R13，

12)S(O)mRa，

13)S(O)2NR12R13，

14)氧代基，

15)CHO，

16)(N＝O)R12R13，和

17)(C＝O)aObC3-C8环烷基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个 选自R11的取代基取代；

R11选自：

1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，

2)Or(C1-C3)全氟烷基，

3)(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa，

4)氧代基，

5)OH，

6)卤素，

7)CN，

8)(C＝O)rOs(C2-C10)烯基，

9)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，

10)(C＝O)rOs(C3-C6)环烷基，

11)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基，

12)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基，

13)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2，

14)C(O)Ra，

15)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，

16)C(O)H，

17)(C0-C6)亚烷基-CO2H，

18)C(O)N(Rb)2，

19)S(O)mRa，和

20)S(O)2N(Rb)2

所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基可任选被最 高达3个选自下列的取代基取代：Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、

CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；

R12和R13独立地选自：

1)H，

2)(C＝O)ObC1-C10烷基，

3)(C＝O)ObC3-C8环烷基，

4)(C＝O)Ob芳基，

5)(C＝O)Ob杂环基，

6)C1-C10烷基，

7)芳基，

8)C2-C10烯基，

9)C2-C10炔基，

10)杂环基，

11)C3-C8环烷基，

12)SO2Ra，和

13)(C＝O)NRb2，

所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基可任选被一个或多个 选自R11的取代基取代，或者

R12和R13可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被一个或多个选自R11的取代基取代；

Ra是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；

Rb是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6 烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra；

Rc和Rc′独立地选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基和(C3-C6)环烷 基，或者

Rc和Rc′可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代；

Rd和Rd′独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和NRb2，或者 Rd和Rd′可以与它们所连接的磷一起形成单环杂环，所述杂环在环中 具有5-7个环单元，并且除了所述磷以外，还可以任选含有一个或 两个选自NRe、O和S的另外的杂原子，所述单环杂环可任选被1、2 或3个选自R11的取代基取代；

Re选自：H和(C1-C6)烷基；且

X选自O、NRe和S。

本发明的另一个实施方案由式II化合物或其可药用盐或立体异构 体表示：

其中

a是0或1；

b是0或1；

m是0、1或2；

n是0或1；

r是0或1；

s是0或1；

虚线代表任选存在的双键，条件是在环中存在一个并且只有一个双 键；

R1选自：

1)(C1-C6-亚烷基)n(C＝O)C1-C10烷基，

2)(C1-C6-亚烷基)n(C＝O)芳基，

3)(C1-C6-亚烷基)n(C＝O)C2-C10烯基，

4)(C1-C6-亚烷基)n(C＝O)C2-C10炔基，

5)(C1-C6-亚烷基)n(C＝O)C3-C8环烷基，

6)(C1-C6-亚烷基)n(C＝O)杂环基，

7)(C1-C6-亚烷基)n(C＝O)NRcRc′，

8)(C1-C6-亚烷基)nSO2NRcRc＇，

9)(C1-C6-亚烷基)nSO2C1-C10烷基，

10)(C1-C6-亚烷基)nSO2-芳基，

11)(C1-C6-亚烷基)nSO2-杂环基，

12)(C1-C6-亚烷基)nSO2-C3-C8环烷基，

13)(C1-C6-亚烷基)nP(＝O)RdRd′，

14)芳基；

15)杂环基；和

16)C1-C10烷基；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基、杂芳基和杂环基可 任选被一个或多个选自R10的取代基取代；

R2和R6独立地选自：

1)芳基，

2)C1-C6芳烷基，

3)C3-C8环烷基，和

4)杂环基，

所述芳基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的 取代基取代；

R3、R4和R8独立地选自：

1)H，

2)C1-C10烷基，

3)芳基，

4)C2-C10烯基，

5)C2-C10炔基，

6)C1-C6全氟烷基，

7)C1-C6芳烷基，

8)C3-C8环烷基，和

9)杂环基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一 个或多个选自R10的取代基取代；

R10独立地选自：

1)(C＝O)aObC1-C10烷基，

2)(C＝O)aOb芳基，

3)C2-C10烯基，

4)C2-C10炔基，

5)(C＝O)aOb杂环基，

6)CO2H，

7)卤素，

8)CN，

9)OH，

10)ObC1-C6全氟烷基，

11)Oa(C＝O)bNR12R13，

12)S(O)mRa，

13)S(O)2NR12R13，

14)氧代基，

15)CHO，

16)(N＝O)R12R13，和

17)(C＝O)aObC3-C8环烷基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基可任选被1、2或3 个选自R11的取代基取代；

R11选自：

1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，

2)Or(C1-C3)全氟烷基，

3)氧代基，

4)OH，

5)卤素，

6)CN，

7)(C2-C10)烯基，

8)(C2-C10)炔基，

9)(C＝O)rOs(C3-C6)环烷基，

10)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基，

11)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基，

12)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2，

13)C(O)Ra，

14)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，

15)C(O)H，

16)(C0-C6)亚烷基-CO2H，

17)C(O)N(Rb)2，

18)S(O)mRa，和

19)S(O)2N(Rb)2

所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基可任选被最 高达3个选自下列的取代基取代：Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、 CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；

R12和R13独立地选自：

1)H，

2)(C＝O)ObC1-C10烷基，

3)(C＝O)ObC3-C8环烷基，

4)(C＝O)Ob芳基，

5)(C＝O)Ob杂环基，

6)C1-C10烷基，

7)芳基，

8)C2-C10烯基，

9)C2-C10炔基，

10)杂环基，

11)C3-C8环烷基，

12)SO2Ra，和

13)(C＝O)NRb2，

所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基可任选被1、2或3 个选自R11的取代基取代，或者

R12和R13可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代；

Ra是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；

Rb是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6 烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra；

Rc和Rc′独立地选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基和(C3-C6)环烷 基，或者

Rc和Rc′可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代；

Rd和Rd′独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和NRb2，或者 Rd和Rd′可以与它们所连接的磷一起形成单环杂环，所述杂环在环中 具有5-7个环单元，并且除了所述磷以外，还可以任选含有一个或 两个选自NRe、O和S的另外的杂原子，所述单环杂环可任选被1、2 或3个选自R11的取代基取代；且

Re选自：H和(C1-C6)烷基。

本发明的另一个实施方案由式III化合物或其可药用盐或立体异 构体表示：

其中

a是0或1；

b是0或1；

m是0、1或2；

r是0或1；

s是0或1；

虚线代表任选存在的双键，条件是在环中存在一个并且只有一个双 键；

R1选自：

1)(C＝O)C1-C10烷基，

2)(C＝O)芳基，

3)(C＝O)C2-C10烯基，

4)(C＝O)C2-C10炔基，

5)(C＝O)C3-C8环烷基，

6)(C＝O)杂环基，

7)(C＝O)NRcRc＇，

8)SO2NRcRc＇，

9)SO2C1-C10烷基，

10)SO2-芳基，

11)SO2-杂环基，

12)SO2-C3-C8环烷基，

13)P(＝O)RdRd′，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基可任选被一 个或多个选自R10的取代基取代；

R2选自：

1)芳基，

2)C1-C6芳烷基，

3)C3-C8环烷基，和

4)杂环基，

所述芳基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的 取代基取代；

R3、R4和R8独立地选自：

1)H，

2)C1-C10烷基，

3)芳基，

4)C2-C10烯基，

5)C2-C10炔基，

6)C1-C6全氟烷基，

7)C1-C6芳烷基，

8)C3-C8环烷基，和

9)杂环基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一 个或多个选自R10的取代基取代；

R10独立地选自：

1)(C＝O)aObC1-C10烷基，

2)(C＝O)aOb芳基，

3)C2-C10烯基，  

4)C2-C10炔基，

5)(C＝O)aOb杂环基，

6)CO2H，

7)卤素，

8)CN，

9)OH，

10)ObC1-C6全氟烷基，

11)Oa(C＝O)bNR12R13，

12)S(O)mRa，

13)S(O)2NR12R13，

14)氧代基，

15)CHO，

16)(N＝O)R12R13，和

17)(C＝O)aObC3-C8环烷基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基可任选被1、2或3 个选自R11的取代基取代；

R10′是卤素，

R11选自：

1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，

2)Or(C1-C3)全氟烷基，

3)氧代基，

4)OH，

5)卤素，

6)CN，

7)(C2-C10)烯基，

8)(C2-C10)炔基，

9)(C＝O)rOs(C3-C6)环烷基，

10)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基，

11)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基，

12)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2，

13)C(O)Ra，

14)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，

15)C(O)H，

16)(C0-C6)亚烷基-CO2H，

17)C(O)N(Rb)2，

18)S(O)mRa，和

19)S(O)2N(Rb)2；

所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基可任选被最高达3个 选自下列的取代基取代：Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、 O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；

R12和R13独立地选自：

1)H，

2)(C＝O)ObC1-C10烷基，

3)(C＝O)ObC3-C8环烷基，

4)(C＝O)Ob芳基，

5)(C＝O)Ob杂环基，

6)C1-C10烷基，

7)芳基，

8)C2-C10烯基，

9)C2-C10炔基，

10)杂环基，

11)C3-C8环烷基，

12)SO2Ra，和

13)(C＝O)NRb2，

所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基可任选被1、2或3 个选自R11的取代基取代，或者

R12和R13可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代；

Ra是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；

Rb是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6 烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra；

Rc和Rc′独立地选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基和(C3-C6)环烷 基，或者

Rc和Rc′可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代；

Rd和Rd′独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和NRb2，或者 Rd和Rd′可以与它们所连接的磷一起形成单环杂环，所述杂环在环中 具有5-7个环单元，并且除了所述磷以外，还可以任选含有一个或 两个选自NRe、O和S的另外的杂原子，所述单环杂环可任选被1、2 或3个选自R11的取代基取代；且

Re选自：H和(C1-C6)烷基。

本发明的另一个实施方案由式IV化合物或其可药用盐或立体异 构体表示：

其中

a是0或1；

b是0或1；

m是0、1或2；

r是0或1；

s是0或1；

R1选自：

1)(C＝O)C1-C10烷基，

2)(C＝O)芳基，

3)(C＝O)C3-C8环烷基，

4)(C＝O)杂环基，

5)(C＝O)NRcRc′，

6)(C＝S)NRcRc＇，

7)SO2NRcRc′，

8)SO2C1-C10烷基，

9)SO2-芳基，和

10)SO2-杂环基，

所述烷基、芳基、环烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的取 代基取代；

R2选自：

1)芳基，

2)C1-C6芳烷基，

3)C3-C8环烷基，和

4)杂环基，

所述芳基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的 取代基取代；

R3、R4和R8独立地选自：

1)H，

2)C1-C10烷基，和

3)C1-C6全氟烷基，

所述烷基可任选被一个或多个选自R10的取代基取代；

R6选自：

1)芳基，

2)C1-C6芳烷基，

3)C3-C8环烷基，和

4)杂环基，

所述芳基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的 取代基取代；

R10独立地选自：

1)(C＝O)aObC1-C10烷基，

2)(C＝O)aOb芳基，

3)C2-C10烯基，

4)C2-C10炔基，

5)(C＝O)aOb杂环基，

6)CO2H，

7)卤素，

8)CN，

9)OH，

10)ObC1-C6全氟烷基，

11)Oa(C＝O)bNR12R13，

12)S(O)mRa，

13)S(O)xNR12R13，

14)氧代基，

15)CHO，

16)(N＝O)R12R13，和

17)(C＝O)aObC3-C8环烷基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基可任选被1、2或3 个选自R11的取代基取代；

R11选自：

1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，

2)Or(C1-C3)全氟烷基，

3)氧代基，

4)OH，

5)卤素，

6)CN，

7)(C2-C10)烯基，

8)(C2-C10)炔基，

9)(C＝O)rOs(C3-C6)环烷基，

10)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基，

11)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基，

12)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2，

13)C(O)Ra，

14)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，

15)C(O)H，

16)(C0-C6)亚烷基-CO2H，

17)C(O)N(Rb)2，

18)S(O)mRa，和

19)S(O)2N(Rb)2；

所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基可任选被最高达3个 选自下列的取代基取代：Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、 O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；

R12和R13独立地选自：

1)H，

2)(C＝O)ObC1-C10烷基，

3)(C＝O)ObC3-C8环烷基，

4)(C＝O)Ob芳基，

5)(C＝O)Ob杂环基，

6)C1-C10烷基，

7)芳基，

8)C2-C10烯基，

9)C2-C10炔基，

10)杂环基，

11)C3-C8环烷基，

12)SO2Ra，和

13)(C＝O)NRb2，

所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基可任选被1、2或3 个选自R11的取代基取代，或者

R12和R13可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代；

Ra独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；

Rb独立地选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、 (C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra；且

Rc和Rc′独立地选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基和(C3-C6)环烷 基，或者

Rc和Rc′可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代。

另一个实施方案是上述式IV化合物或其可药用盐或立体异构体，

其中：

R1选自：

1)(C＝O)nRcRc′，

2)SO2NRcRc′，和

3)SO2C1-C10烷基，

所述烷基可任选被1、2或3个选自R10的取代基取代；

R2选自：

1)芳基，和

2)杂芳基，

所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个选自R10的取代基取代；

R3、R4和R8独立地选自：

1)H，和

2)C1-C10烷基，

所述烷基可任选被一个或多个选自R10的取代基取代；

R6选自：

1)芳基，和

2)杂环基，

所述烷基、芳基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的取代基取代；

且

R10、R11、R12、R13、Ra、Rb、Rc和Rc′如紧接的上文所述。

在上述式IV化合物的另一个实施方案中，R2和R6独立地选自苯 基或吡啶基，所述基团可任选被一个或两个选自R10的取代基取代。

另一个实施方案是紧接的上文所述的式IV化合物或其可药用盐 或立体异构体，其中R2是苯基，所述苯基可任选被一个或两个选自R10 的取代基取代。

本发明的另一个实施方案由式V化合物或其可药用盐或立体异构 体表示：

其中

a是0或1；

b是0或1；

m是0、1或2；

r是0或1；

s是0或1；

R1选自：

1)(C＝O)C1-C10烷基，

2)(C＝O)芳基，

3)(C＝O)C3-C8环烷基，

4)(C＝O)杂环基，

5)(C＝O)NRcRc′，

6)(C＝S)NRcRc′，

7)SO2NRcRc′，

8)SO2C1-C10烷基，

9)SO2-芳基，和

10)SO2-杂环基，

所述烷基、芳基、环烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的取 代基取代；

R2选自：

1)芳基，

2)C1-C6芳烷基，

3)C3-C8环烷基，和

4)杂环基，

所述芳基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的 取代基取代；

R3、R4和R8独立地选自：

1)H，

2)C1-C10烷基，和

3)C1-C6全氟烷基，

所述烷基可任选被一个或多个选自R10的取代基取代；

R10独立地选自：

1)(C＝O)aObC1-C10烷基，

2)(C＝O)aOb芳基，

3)C2-C10烯基，

4)C2-C10炔基，

5)(C＝O)aOb杂环基，

6)CO2H，

7)卤素，

8)CN，

9)OH，

10)ObC1-C6全氟烷基，

11)Oa(C＝O)bNR12R13，

12)S(O)mRa，

13)S(O)2NR12R13，

14)氧代基，

15)CHO，

16)(N＝O)R12R13，和

17)(C＝O)aObC3-C8环烷基，

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基可任选被1、2或3 个选自R11的取代基取代；

R10′是卤素，

R11选自：

1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，

2)Or(C1-C3)全氟烷基，

3)氧代基，

4)OH，

5)卤素，

6)CN，

7)(C2-C10)烯基，

8)(C2-C10)炔基，

9)(C＝O)rOs(C3-C6)环烷基，

10)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基，

11)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基，

12)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2，

13)C(O)Ra，

14)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，

15)C(O)H，

16)(C0-C6)亚烷基-CO2H，和

17)C(O)N(Rb)2，

18)S(O)mRa，和

19)S(O)2N(Rb)2；

所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基可任选被最 高达3个选自下列的取代基取代：Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、 CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；

R12和R13独立地选自：

1)H，

2)(C＝O)ObC1-C10烷基，

3)(C＝O)ObC3-C8环烷基，

4)(C＝O)Ob芳基，

5)(C＝O)Ob杂环基，

6)C1-C10烷基，

7)芳基，

8)C2-C10烯基，

9)C2-C10炔基，

10)杂环基，

11)C3-C8环烷基，

12)SO2Ra，和

13)(C＝O)NRb2，

所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基可任选被1、2或3 个选自R11的取代基取代，或者 R12和R13可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代；

Ra独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基和杂环基；

Rb独立地选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、 (C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra；且

Rc和Rc′独立地选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基和(C3-C6)环烷 基，或者

Rc和Rc′可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选 含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂 环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代。

本发明化合物的具体实例包括：

4-(2-氯-5-氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(+)-4-(2，5-二氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(-)-4-(2，5-二氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(5-氯-2-氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2-氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2-氟-5-甲基苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(5-溴-2-氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-{[4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}吗啉；

4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}吗啉；

N，N-二甲基-2，4-二苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N，N-二甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲 酰胺；

2-(3-氟苯基)-4-(2，5-二氟苯基)-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(2-氟苯基)-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

2-(3-溴苯基)-4-(2，5-二氟苯基)-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

2-(3-氨基苯基)-4-(2，5-二氟苯基)-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-甲基苯基)-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

4-(2，5-二氟苯基)-1-(甲基磺酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-1-(乙基磺酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-(丙基磺酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-1-(异丙基磺酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(5-氯-2-氟苯基)-1-(甲基磺酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(5-氯-2-氟苯基)-1-(异丙基磺酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(2-氟-5-甲基苯基)-1-(异丙基磺酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

2-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]磺酰基}乙胺；

2-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]磺酰基}-N，N-二甲 基乙胺；

1-乙酰基-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(2-氯-5-氟苯基)-1-新戊酰基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(2-氯-5-氟苯基)-1-异丁酰基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-甲基-1-氧代丙- 2-醇；

1-[4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-甲基-1-氧代丙- 2-醇；

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-甲基-1-氧代丙- 2-胺；

4-(2-氟-5-异氰基苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-(三氟乙酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-1-(三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2-甲基 丙基胺；

(1R)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2-甲基 丙基胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-L-脯氨酰基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-D-脯氨酰基-2，5-二氢-1H-吡咯；

(4R)-4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-1，3-噻 唑烷；

(3S)-3-氨基-4-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-4-氧代 丁酸甲酯；

(4S)-4-氨基-5-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-5-氧代 戊酰胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3-(甲硫 基)丙基胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3-(甲基 磺酰基)丙基胺；

(2S)-2-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}哌啶；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}戊基 胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代-1-(噻 吩-2-基甲基)乙基胺；

4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-1，1-二氧化 四氢-2H-噻喃-4-基胺；

(2S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-甲基-1-氧代 丙-2-胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丙基 胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代-1-苯基 乙胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代-1-苯基 乙胺；

(4S)-4-氨基-5-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-5-氧代 戊酰胺；

3-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧代丙-1-胺；

(1S，2S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2-甲 基丁基胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丁基 胺；

(1S)-1-环丙基-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧 代乙胺；

1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环丙胺；

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-氧代丙-2-胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-甲基-2-氧代 乙基胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代-1-(吡 啶-2-基甲基)乙基胺；

(1S)-1-环己基-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧 代乙胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-(4-碘苄基)- 2-氧代乙基胺；

(1S)-1-苄基-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代 乙基胺；

4-{(2S)-2-氨基-3-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3- 氧代丙基}苯酚；

(3S)-3-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-1，2，3，4- 四氢异喹啉；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3-苯基 丙基胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3-甲基 丁基胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代-1-(吡 啶-3-基甲基)乙基胺；

1-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基羰基]-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯；

(3S)-3-氨基-4-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-4-氧代 丁酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-1-[(2S)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基羰基]-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-1-[(2-甲基氮杂环丁烷-2-基)羰基]-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2，2-二 甲基丙基胺；

(4S)-4-氨基-5-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-5-氧代 戊酸甲酯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-{[(2S，3S)-2-苯基吡咯烷-3-基]羰基}-2，5-二氢 -1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-[(5-苯基吡咯烷-3-基)羰基]-2，5-二氢-1H-吡 咯；

(2S)-2-氨基-3-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧代 丙-1-醇；

(2R，3S)-3-氨基-4-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-4- 氧代丁-2-醇；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-(甲氧基甲 基)-2-氧代乙基胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-(吡咯烷-3-基羰基)-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-[(3-苯基吡咯烷-3-基)乙酰基]-2，5-二氢-1H- 吡咯；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3，3-二 氟丙基胺；

(1S)-3-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧代-1-苯基 丙-1-胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-[(4S)-4-苯基-L-脯氨酰基]-2，5-二氢-1H-吡 咯；

1-{2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}环 己胺；

2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙胺；

4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}哌啶-4-胺；

(1S，3R)-3-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环戊 胺；

(1R，4S)-4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环戊 -2-烯-1-胺；

(1S，4R)-4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环戊 -2-烯-1-胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丁-3-炔 基胺；

(1R)-3-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧代-1-苯 基丙-1-胺；

3-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2-苯基哌 啶；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丁-3-烯 基胺；

(2S)-3-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-(甲基氨基)- 3-氧代丙-1-醇；

(3R，5S)-5-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}吡咯 烷-3-醇；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代-1-(1，3- 噻唑-4-基甲基)乙基胺；

(1R)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丁-3-烯 基胺；

(2S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N，3-二甲基-1- 氧代丁-2-胺；

(2S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N，4-二甲基-1- 氧代戊-2-胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-[(1-甲基- 1H-咪唑-4-基)甲基]-2-氧代乙基胺；

4-(2，5-二氟苯基)-1-(N～6～-甲酰基-L-赖氨酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯；

(2S，3S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N，3-二甲 基-1-氧代戊-2-胺；

(1S)-1-(环己基甲基)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-(1H-吲哚-3- 基甲基)-2-氧代乙基胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-(异氰基甲 基)-2-氧代乙基胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3，3-二 甲基丁基胺；

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2，3-二甲基-1-氧代 丁-2-胺；

1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环己胺；

1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环戊胺；

(1S)-3-(苄氧基)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰 基}丙基胺；

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2，3-二甲基-1-氧代 丁-2-胺；

1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环戊-3-烯-1- 胺；

(1S)-1-环戊基-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧 代乙胺；

4-(2，5-二氟苯基)-1-(2-甲基脯氨酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

1-[4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-甲基-1-氧代丙- 2-胺；

(1S)-1-{[4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2-甲基 丙基胺；

(1S)-2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-环丙基-2- 氧代乙胺；

(1S，2S)-1-{[4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2- 甲基丁基胺；

(1S)-1-{[4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}戊基 胺；

(1S)-1-{[4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3，3-二 甲基丁基胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基丙基胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2- 甲基丙基胺；

(1S)-1-环己基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丁- 3-烯基胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丁- 3-炔基胺；

(1S)-1-苄基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2- 氧代乙基胺；

(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙胺；

1-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-甲基-1-氧代 丙-2-胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基丙基胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}戊 基胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3- 甲基丁基胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 3，3-二甲基丁基胺；

1-环丙基-3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧 代丙-1-胺；

(1S)-2-[(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-环丙 基-2-氧代乙胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2-甲基丙基胺；

(1S，2S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰 基}-2-甲基丁基胺；

4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-(2-甲基丙氨酰基)-2，5-二氢-1H-吡 咯；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-(2-甲基丙氨酰基)-2，5-二氢- 1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-L-缬氨酰基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-L-缬氨酰基-2，5-二氢-1H-吡咯；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-L-缬氨酰基-2，5-二氢-1H-吡 咯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-(2-甲基丙氨酰基)-2，5-二氢-1H-吡 咯；

3-[1-[(2S)-2-氨基-2-环丙基乙酰基]-4-(5-氯-2-氟苯基)-2，5-二氢-1H-吡 咯-2-基]苯酚；

4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-L-异亮氨酰基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-L-正亮氨酰基-2，5-二氢-1H-吡咯；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-(3-甲基-L-缬氨酰基)-2，5-二氢 -1H-吡咯；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-哌啶-4-基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 甲酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-哌啶-4-基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-甲酰胺；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-吡咯烷-3-基-2，5-二氢-1H-吡咯 -1-甲酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-苯基-2，5- 二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-苯基-2，5- 二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-N-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]-2- 苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-N-甲基-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-四氢呋喃-3-基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-甲酰胺；

(2S)-N-(1-烯丙基哌啶-4-基)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-[{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}(甲基) 氨基]哌啶-1-甲酸烯丙酯；

4-{[{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}(甲基) 氨基]甲基}哌啶-1-甲酸烯丙酯；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-N-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-甲酰胺；

N-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)甲基]-2-苯基-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-异丁基-N-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-(2-吡啶-2-基乙基)-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯 -1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-(2-苯基乙基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-N-丙基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-哌啶-4-基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-哌啶-4-基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-甲酰胺；

1-乙酰基-4-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

(2S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-甲基 -1-氧代丁-2-胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N，N，2-三甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-N，N，2-三甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-N-乙基-2-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲 酰胺；

(2S)-1-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3，3-二甲 基-1-氧代丁-2-醇；

(2S)-1-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-甲基-1- 氧代丁-2-醇；

(2S，3S)-1-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-甲 基-1-氧代戊-2-醇；

1-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-氧代己-2- 醇；

(2S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-氧代-3-苯基 丙-2-醇；

(2S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-4-甲基-1-氧代 戊-2-醇；

(1S)-1-环己基-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧 代乙醇；

(2S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3，3-二甲基-1- 氧代丁-2-醇；

N-1-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N-2，N-2-二甲基甘氨酰胺；

N-1-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N-2-甲基甘氨酰胺；

N-1-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}甘氨酰胺；

N-1-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-2-甲基丙氨酰胺；

N-1-{(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}甘氨酰胺；

N-1-{(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N-2，N-2-二甲基甘氨酰胺；

N-1-{(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N-2，N-2-二甲基甘氨酰胺，N-氧化物；

N-1-{(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-2-甲基丙氨酰胺；

N-1{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺N-氧化物；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺；

2-氮杂环丁烷-1-基-N-{(1 S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}乙酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-吗啉-4-基乙酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-哌嗪-1-基乙酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；

2-氮杂环丁烷-1-基-N-{(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}乙酰胺；

N-{(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺；

N-{(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-哌啶-1-基乙酰胺；

N-{(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-吗啉-4-基乙酰胺；

N-1-{(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N-2-(2-羟基乙基)甘氨酰胺；

N-{(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；

N-1{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N-2-异丙基甘氨酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}乙酰胺；

N-1-{(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N-2-乙基甘氨酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-羟基乙酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-甲酰胺；

N-(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-N′-哌啶-4-基脲；

4-氨基-N-{(1S)-1-环丙基-2-{(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-甲酰胺；

N-(2-氨基乙基)-N′-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5- 二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}脲；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-N′-(3-吗啉-4-基丙基)脲；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-N′-[2-(二甲基氨基)乙基]脲；

2-氮杂环丁烷-1-基-N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}乙磺酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-(异丙基氨基)乙磺酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-吡咯烷-1-基乙磺酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-吗啉-4-基乙磺酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-哌嗪-1-基乙磺酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙磺酰胺；

N-(叔丁基)-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙 酰胺；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-异丙基乙酰 胺；

(2S)-1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代乙基)-4-(2，5-二氟苯基-2-苯基-2，5-二 氢-1H-吡咯；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯；

4-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酰基}吗 啉；

1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酰基}哌 嗪；

1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酰基}-4-甲 基哌嗪；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-异丙基丁酰 胺；

4-{2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丁酰基}吗 啉；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-乙基乙酰 胺；

N-环丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酰 胺；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-乙基丙酰 胺；

N-环丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酰 胺；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-甲基丙酰 胺；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-异丙基丙酰 胺；

N-(叔丁基)-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙 酰胺；

4-{2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酰基}吗 啉；

(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- N-乙基-2，2-二甲基-4-氧代丁酰胺；

(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- 2，2-二甲基-4-氧代-N-哌啶-4-基丁酰胺；

(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- 2，2-二甲基-4-氧代丁酸；

(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- N，N，2，2-四甲基-4-氧代丁酰胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基-3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基胺；

(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- N-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代丁酰胺；

(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- N，2，2-三甲基-4-氧代丁酰胺；

(3R)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- N，N，2，2-四甲基-4-氧代丁酰胺；

(3R)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- 2，2-二甲基-4-氧代丁酸；

(1R)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基-3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基胺；

2-({(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N-乙基乙酰胺；

2-({(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N-甲基乙酰胺；

2-({(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N，N-二甲基乙酰胺；

2-({(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N-甲基-N-乙基乙酰胺；

2-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N-甲基乙酰胺；

2-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N-乙基乙酰胺；

2-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N，N-二甲基乙酰胺；

2-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N-异丙基乙酰胺；

2-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺；

2-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N，N-二乙基乙酰胺；

(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代-N-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)乙胺；

(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-N-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代乙胺；

1-[({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)乙酰基]哌啶-4-醇；

(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-氧代乙胺；

(1S)-N-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代乙基)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟 苯基)-2苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙胺；

(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-N-[2-(]，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2-氧代乙胺；

(1S)-N-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二 氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙胺；

(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-N-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代乙胺；

(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代-N-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)乙胺；

2-({(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N-异丙基乙酰胺；

(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯；

(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基氨基甲酸1-甲基哌啶-4-基酯；

(2S)-4-环丙基-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-环戊基-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-甲基哌嗪-1-甲酸(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5- 二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基酯；

2-吗啉-4-基乙基氨基甲酸1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基酯；

N-[({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氧基)-羰基]甘氨酸；

1-甲基哌啶-4-基氨基甲酸(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯 基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基酯；

(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2- 苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基甲基酯；

4-二甲基氨基)哌啶-1-甲酸(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯 基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基酯；

(2S)-4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯；

(2S)-4-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 甲酰胺；

(2S)-4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲 酰胺；

(2S)-4-(4-氯-5-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 甲酰胺；

(2S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

(2S)-4-(2-氯嘧啶-4-基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

(2S)-N，N-二甲基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

(2S)-N，N-二甲基-2-苯基-4-(1，3-噻唑-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

(2S)-N，N-二甲基-2-苯基-4-(1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

(2S)-N，N-二甲基-2-苯基-4-(1，2-噻唑-5-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 甲酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-甲酰胺；

N-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-N- 甲基-β-丙氨酸；

N-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-N- 甲基-β-丙氨酸甲酯；

4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酰基}吗 啉-4-鎓；

3-{(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2- 基]苯酚；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-磺酰 胺；

3-[4-(2，5-二氟苯基)-1-(甲基磺酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基]苯酚；

3-[4-(2，5-二氟苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基]苯酚；

3-[4-(2，5-二氟苯基)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基]苯 酚；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-[(甲基磺酰基)乙酰基]-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-[(苯基磺酰基)乙酰基]-2，5-二氢-1H-吡 咯；

3-[(2S)-1-[(2S)-2-环丙基-2-羟基乙酰基]-4-(2，5-二氟苯基)-2，5-二氢-1H- 吡咯-2-基]苯酚；

3-{(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酰基]-2，5-二氢- 1H-吡咯-2-基}苯酚；

(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙醇；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-四氢呋喃-3-基-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-(哌啶-1-基羰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基]苯 酚；

4-(2，5-二氟苯基)-N-[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-2-(3-羟基苯基)-N-甲基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-[{[4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}(甲 基)氨基]哌啶鎓三氟乙酸盐；

4-甲基哌嗪-1-甲酸2-[{[4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]羰基}(甲基)氨基]乙基酯；

3-{4-(2，5-二氟苯基)-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基} 苯酚；

吗啉-4-甲酸2-[{[4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]羰基}(甲基)氨基]乙基酯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲 基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-(异噁唑-5-基甲基)-N-甲基-2，5-二氢 -1H-吡咯-1-甲酰胺；

二甲基氨基甲酸2-[{[4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-基]羰基}(甲基)氨基]乙基酯；

哌啶-1-甲酸2-[{[4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]羰基}(甲基)氨基]乙基酯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4- 三唑-3-基)甲基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-{[5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲 基}-N-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-(1，3-噻唑-4-基甲基)-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基) 甲基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-(异噁唑-3-基甲基)-N-甲基-2，5-二氢 -1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙 基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2- 基)甲基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-(1-异噁唑-3-基乙基)-N-甲基-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲 基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-(1，4-二氧杂环己烷-2-基甲基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲 基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基) 甲基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2，5- 二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

2-[{[4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}(甲 基)氨基]乙磺酸；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基丙基氨基甲酸2-羟基乙基酯；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基丙基氨基甲酸3-羟基丙基酯；

{(1S)-1-异丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}氨基甲酸2-羟基乙基酯；

{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}氨基甲酸2-羟基乙基酯；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基丙基氨基甲酸4-羟基丁基酯；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯；

1-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]戊-3-酮；

4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丁-2-酮；

4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-甲基丁-2- 酮；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N，N-二甲基乙 磺酰胺；

3-{(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2，5-二氢-1H-吡咯-2- 基}苯酚；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-[2-(乙基磺酰基)丙基]-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯；

3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-甲基丙酰 胺；

3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N，N-二甲基丙 酰胺；

3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N，N，2-三甲基 丙酰胺；

4-{3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酰基}吗 啉；

1-{3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酰基}-4- (甲基磺酰基)哌嗪；

1-{3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酰基}哌 啶-4-醇；

3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酸甲酯；

2-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氧基)-N-乙基乙酰胺；

4-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙氧基}乙酰基)吗啉；

2-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙氧基}-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；

1-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙氧基}乙酰基)-4-甲基哌嗪；

1-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙氧基}乙酰基)哌嗪；

2-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙氧基}-N-哌啶-4-基乙酰胺；

1-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙氧基}乙酰基)哌啶-4-胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-3-吗啉-4-基-3-氧代丙-1-胺；

N3-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N1，N1-二甲基-β-丙氨酰胺；

((1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基丙基)(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)胺；

或其可药用盐或立体异构体。

本发明化合物的特别实例是：

(-)-4-(2，5-二氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(5-氯-2-氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-1-(异丙基磺酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-甲基-1-氧代丙- 2-醇；

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-甲基-1-氧代丙- 2-胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基丙基胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-哌啶-4-基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 甲酰胺；

或其可药用盐或立体异构体。

在另一个实施方案中，本发明化合物的特别实例是：

(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-哌啶-4-基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 甲酰胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基丙基胺；

2-({(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N-乙基乙酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 甲酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酰胺；和

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-L-缬氨酰基-2，5-二氢-1H-吡咯

或其可药用盐或立体异构体。

本发明化合物的其它实例是下列化合物的TFA盐：

2-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]磺酰基}-N，N-二甲 基乙胺；

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-甲基-1-氧代丙- 2-胺；

4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-1-(三氟乙酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2-甲基 丙基胺；

(1R)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2-甲基 丙基胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-L-脯氨酰基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-D-脯氨酰基-2，5-二氢-1H-吡咯；

(4R)-4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-1，3-噻 唑烷；

(3S)-3-氨基-4-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-4-氧代 丁酸甲酯；

(4S)-4-氨基-5-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-5-氧代 戊酰胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3-(甲硫 基)丙基胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3-(甲基 磺酰基)丙基胺；

(2S)-2-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}哌啶；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}戊基 胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代-1-(噻 吩-2-基甲基)乙基胺；

4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-1，1-二氧化 四氢-2H-噻喃-4-基胺；

(2S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-甲基-1-氧 代丙-2-胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丙基 胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代-1-苯基 乙胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代-1-苯基 乙胺；

(4S)-4-氨基-5-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-5-氧代 戊酰胺；

3-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧代丙-1-胺； (1S，2S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2-甲 基丁基胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丁基 胺；

(1S)-1-环丙基-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧 代乙胺；

1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环丙胺；

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-氧代丙-2-胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-甲基-2-氧代 乙基胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代-1-(吡 啶-2-基甲基)乙基胺；

(1S)-1-环己基-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧 代乙胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-(4-碘苄基)- 2-氧代乙基胺；

(1S)-1-苄基-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代 乙基胺；

4-{(2S)-2-氨基-3-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3- 氧代丙基}苯酚；

(3S)-3-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-1，2，3，4- 四氢异喹啉；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3-苯基 丙基胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3-甲基 丁基胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代-1-(吡 啶-3-基甲基)乙基胺；

1-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基羰基]-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯；

(3S)-3-氨基-4-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-4-氧代 丁酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-1-[(2-甲基氮杂环丁烷-2-基)羰基]-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2，2-二 甲基丙基胺；

(4S)-4-氨基-5-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-5-氧代 戊酸甲酯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-{[(2S，3S)-2-苯基吡咯烷-3-基]羰基}-2，5-二氢 -1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-[(5-苯基吡咯烷-3-基)羰基]-2，5-二氢-1H-吡 咯；

(2S)-2-氨基-3-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧代 丙-1-醇；

(2R，3S)-3-氨基-4-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-4- 氧代丁-2-醇；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-(甲氧基甲 基)-2-氧代乙基胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-(吡咯烷-3-基羰基)-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-[(3-苯基吡咯烷-3-基)乙酰基]-2，5-二氢-1H- 吡咯；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3，3-二 氟丙基胺；

(1S)-3-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧代-1-苯基 丙-1-胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-[(4S)-4-苯基-L-脯氨酰基]-2，5-二氢-1H-吡 咯；

1-{2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}环 己胺；

2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙胺；

4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}哌啶-4-胺；

(1S，3R)-3-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环戊 胺；

(1R，4S)-4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环戊- 2-烯-1-胺；

(1S，4R)-4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环戊 -2-烯-1-胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丁-3-炔 基胺；

(1R)-3-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧代-1-苯 基丙-1-胺；

3-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2-苯基哌 啶；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丁-3-烯 基胺；

(2S)-3-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-(甲基氨基)- 3-氧代丙-1-醇；

(3R，5S)-5-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}吡咯 烷-3-醇；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代-1-(1，3- 噻唑-4-基甲基)乙基胺；

(1R)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丁-3-烯 基胺；

(2S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N，3-二甲基-1- 氧代丁-2-胺；

(2S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N，4-二甲基-1- 氧代戊-2-胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-[(1-甲基- 1H-咪唑-4-基)甲基]-2-氧代乙基胺；

4-(2，5-二氟苯基)-1-(N～6～-甲酰基-1-赖氨酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯；

(2S，3S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N，3-二甲 基-1-氧代戊-2-胺；

(1S)-1-(环己基甲基)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-(1H-吲哚-3- 基甲基)-2-氧代乙基胺；

(1S)-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-(异氰基甲 基)-2-氧代乙基胺；

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-3，3-二 甲基丁基胺；

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2，3-二甲基-1-氧代 丁-2-胺；

1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环己胺；

1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环戊胺；

(1S)-3-(苄氧基)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰 基}丙基胺；

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2，3-二甲基-1-氧代 丁-2-胺；

1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}环戊-3-烯-1- 胺；

(1S)-1-环戊基-2-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧 代乙胺；

4-(2，5-二氟苯基)-1-(2-甲基脯氨酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯；

(1S)-2-[4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1-环丙基-2- 氧代乙胺；

(1S，2S)-1-{[4-(5-氯-2-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2- 甲基丁基胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丁- 3-烯基胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}丁- 3-炔基胺；

(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙胺；

1-环丙基-3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧 代丙-1-胺；

(1S，2S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰 基}-2-甲基丁基胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-L-缬氨酰基-2，5-二氢-1H-吡咯；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-(2-甲基丙氨酰基)-2，5-二氢-1H-吡 咯；

3-[1-[(2S)-2-氨基-2-环丙基乙酰基]-4-(5-氯-2-氟苯基)-2，5-二氢-1H-吡 咯-2-基]苯酚；

4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-L-异亮氨酰基-2，5-二氢-1H-吡咯；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-哌啶-4-基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-甲酰胺；

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酰胺；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-吡咯烷-3-基-2，5-二氢-1H-吡咯 -1-甲酰胺；

(2S)-N-(1-烯丙基哌啶-4-基)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-N-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-苯基-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-(2-吡啶-2-基乙基)-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-甲酰胺；

4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-哌啶-4-基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-哌啶-4-基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-甲酰胺；

(2S)-1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-甲基 -1-氧代丁-2-胺；

N-1-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N-2，N-2-二甲基甘氨酰胺；

N-1-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N-2-甲基甘氨酰胺；

N-1-{[1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}甘氨酰胺；

N-1-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-2-甲基丙氨酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺；

2-氮杂环丁烷-1-基-N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}乙酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-吗啉-4-基乙酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-哌嗪-1-基乙酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；

N-1-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N-2-异丙基甘氨酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-甲酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-(二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N′-哌啶-4-基脲；

4-氨基-N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-甲酰胺；

N-(2-氨基乙基)-N′-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5- 二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}脲；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-N′-(3-吗啉-4-基丙基)脲；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-N′-[2-(二甲基氨基)乙基]脲；

2-氮杂环丁烷-1-基-N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}乙磺酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-(异丙基氨基)乙磺酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-吡咯烷-1-基乙磺酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-吗啉-4-基乙磺酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-哌嗪-1-基乙磺酰胺；

N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙磺酰胺；

N-(叔丁基)-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙 酰胺；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-异丙基乙酰 胺；

(2S)-1-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代乙基)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二 氢-1H-吡咯；

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯；

4-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酰基}吗 啉；

1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酰基}哌 嗪；

1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酰基}-4-甲 基哌嗪；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-异丙基丁酰 胺；

4-{2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丁酰基}吗 啉；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-乙基乙酰 胺；

N-环丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酰 胺；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-乙基丙酰 胺；

N-环丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酰 胺；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-甲基丙酰 胺；

2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-异丙基丙酰 胺；

N-(叔丁基)-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙 酰胺；

4-{2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酰基}吗 啉；

(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- N-乙基-2，2-二甲基-4-氧代丁酰胺；

(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- 2，2-二甲基-4-氧代-N-哌啶-4-基丁酰胺；

(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- 2，2-二甲基-4-氧代丁酸；

(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- N，N，2，2-四甲基-4-氧代丁酰胺；

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基-3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基胺；

(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- N-异丙基-2，2-二甲基-4-氧代丁酰胺；

(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- N，2，2-三甲基-4-氧代丁酰胺；

(3R)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- N，N，2，2-四甲基-4-氧代丁酰胺；

(3R)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]- 2，2-二甲基-4-氧代丁酸；

(1R)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基-3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基胺；

4-甲基哌嗪-1-甲酸(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5- 二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基酯；

1-甲基哌啶-4-基氨基甲酸(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯 基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基酯；

(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2- 苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基甲基酯；

4-二甲基氨基)哌啶-1-甲酸(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯 基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基酯；

(2S)-N，N-二甲基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺；

4-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酰基}吗 啉-4-鎓；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-哌啶-4-基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-甲酰胺；

4-甲基哌嗪-1-甲酸2-[{[4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]羰基}(甲基)氨基]乙基酯；

3-{4-(2，5-二氟苯基)-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-2，5-二氢-1H-吡咯-2-基} 苯酚；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲 基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟-苯基)-2，5-二氢-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-1-哌 嗪基)-2-氧代乙基]-H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4- 三唑-3-基)甲基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-{[5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲 基}-N-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-(1，3-噻唑-4-基甲基)-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙 基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；

4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丁-2-酮；

4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3-甲基丁-2- 酮；

3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-甲基丙酰 胺；

3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N，N-二甲基丙 酰胺；

3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N，N，2-三甲基 丙酰胺；

4-{3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酰基}吗 啉；

1-{3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酰基}-4- (甲基磺酰基)哌嗪；

1-{3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酰基}哌 啶-4-醇；和

3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酸甲酯。

本发明的化合物可以具有不对称的中心、手性轴、和手性平面(如 在：E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds， John Wiley & Sons，New York，1994，第1119-1190页中所述的那样)， 并且可以以外消旋体、外消旋混合物的形式存在，并且可以以各非对 映异构体的形式存在，以及包括旋光异构体在内的所有可能的异构体 及其混合物，其也在本发明的范围内。此外，本文所公开的化合物可 以以互变异构体的形式存在，即使仅描述出一种互变异构结构，这两 种互变异构体也都被包含在本发明的范围内。

在任何组分中当任何变量(例如R10、R11、R12等等)出现一次以上 时，其在每次出现时的定义都彼此独立。取代基和变量的组合也仅在 该类组合能产生稳定的化合物时才被允许。从取代基画到环系上的线 表明所指的取代基可以连接到任何一个可取代的环碳原子上。如果该 环系是多环的，则其指的是该键仅可以被连接到最接近环的任何适宜 碳原子上。

应当清楚的是，本领域技术人员可以对本发明化合物上的取代基 和取代模式进行选择从而提供化学稳定并易于通过现有技术中公知的 技术以及下面所述的这些方法从易于获得的原料来进行合成的化合 物。如果一个取代基本身被一个以上的基团所取代，应当清楚的是只 要可以获得稳定的结构，这些多个基团可以位于相同的碳或不同的碳 上。短语“任选地被一个或多个取代基所取代”应被看成与短语“任 选地被至少一个取代基所取代”相同，并且在该类情况中优选的实施 方案将具有0至3个取代基。

本文所用的“烷基”指的是包括具有指定数目碳原子的支链和直 链饱和脂族烃基。例如，在“C1-C10烷基”中，C1-C10被定义为包括 在直链或支链排列中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的 基团。例如，“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。 术语“环烷基”是指具有指定数目碳原子的单环饱和脂族烃基。例如， “环烷基”包括环丙基、甲基环丙基、2，2-二甲基环丁基、2-乙基环 戊基、环己基等。在本发明的一个实施方案中，术语“环烷基”包括 紧接的上文所述的基团，并且还包括单环不饱和脂族烃基。例如，在 该实施方案中定义的“环烷基”包括环丙基、甲基环丙基、2，2-二甲 基环丁基、2-乙基环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基等。

术语“亚烷基”是指具有指定数目碳原子的烃二基。例如，“亚 烷基”包括-CH2-、-CH2-CH2-等。

当在用语“C1-C6芳烷基”和“C1-C6杂芳烷基”中使用时，术语 “C1-C6”是指该基团的烷基部分，并且没有描述在该基团的芳基和杂 芳基部分中的原子数目。

“烷氧基”代表通过一个氧桥被连接的具有指定数目碳原子的环 状或非环状烷基。因此，“烷氧基”包括上述烷基和环烷基的定义。

如果没有指定碳原子数目，术语“烯基”指的是包含2至10个 碳原子和至少1个碳碳双键的直链、支链或环状非芳族烃基。优选存 在1个碳碳双键，并且可以存在最高达4个非芳族的碳碳双键。因此， “C2-C6烯基”指的是具有2至6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、 丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环 状部分可以包含双键并且如果指出是被取代的烯基时可以被取代。

术语“炔基”指的是包含2至10个碳原子和至少1个碳碳三键 的直链、支链或环状烃基。可以存在最高达3个碳碳三键。因此，“C2-C6 炔基”指的是具有2至6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、 丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可以包含三 键并且如果指出是被取代的炔基时可以被取代。

在某些情况中，可以用包括0在内的碳范围对取代基进行定义， 如(C0-C6)亚烷基-芳基。如果芳基是苯基，则该定义包括苯基本身以及 -CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。

本文所用“芳基”指的是在每个环中具有最高达7个原子的任何 稳定的单环或二环碳环，其中至少一个环是芳环。这样的芳基的实例 包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基和联苯基。在该芳基取 代基是二环并且一个环不是芳环的情况中，应当清楚的是连接是通过 芳环进行的。

本文所用术语杂芳基代表在每个环中具有最高达7个原子的稳定 的单环或二环，其中至少一个环是芳族的并且包含1至4个选自O、 N和S的杂原子。该定义范围内的杂芳基非限制性地包括：吖啶基、 咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、 噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异 噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢 喹啉。如下面关于杂环的定义所述，应当理解“杂芳基”还包括任何 含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基是二环，且一个环是 非芳族环或不包含杂原子的情况中，应当清楚的是其是分别通过芳环 或通过包含杂原子的环进行连接的。

本文所用术语“杂环”或“杂环基”是指包含1-4个选自O、N和S的杂原子的3-10元芳族或非芳族杂环，并包括二环基团。因此， “杂环基”包括上述杂芳基及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的其 它实例包括但不限于下列基团：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋 喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁 唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲 哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻 唑基、异噁唑基、萘并吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑 啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶 基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉 基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶 基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、1，4-二氧杂环己烷基、六 氢氮杂_基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫 代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二 氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑 基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢 吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢 四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二 氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧 化物。

在一个实施方案中，本文所用术语“杂环”或“杂环基”是指包 含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳族或非芳族杂环， 并包括二环基团。因此，在该实施方案中，“杂环基”包括上述杂芳 基及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于下列 基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三 唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、 咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异 吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘并吡啶基、噁二唑基、 噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑 基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹 唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉 基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、 氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂_基、哌嗪基、哌啶 基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、 二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、 二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二 唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧 啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢 噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基 苯、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可经由碳 原子或杂原子进行连接。

在另一个实施方案中，杂环选自2-氮杂_酮、苯并咪唑基、2-二 氮杂_酮、咪唑基、2-咪唑烷二酮、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、哌 啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷 酮、喹啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基和噻吩基。

正如本领域技术人员所意识到的那样，本文所用的“卤代”或“卤 素”指的是包括氯、氟、溴和碘。

除非另有说明，否则烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基 和杂环基取代基可以是取代或未取代的。例如，(C1-C6)烷基可以被1、 2或3个选自下列的取代基取代OH、烷氧基、卤素、烷氧基、二烷 基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等。在这种情况下，如果一个取 代基是氧代基，另一个取代基是OH，则下列基团包括在该定义内： -(C＝O)CH2CH(OH)CH3、-(C＝O)OH、-CH2(OH)CH2CH(O)等。

在定义中，当在同一碳原子上的R4与R5以及R8与R9一起形成 -(CH2)u-时，所形成的基团由以下基团表示：

此外，这样的环状基团可任选包含杂原子。这样的包含杂原子的 环状基团的实例包括但不限于：

在一些情况下，R12和R13以及Rc和Rc′是这样定义的：它们可以 与其所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有 5-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选含有一个或两个选 自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环可任选被一个或 多个选自R11的取代基取代。可由此形成的杂环的实例包括但不限于 下列基团，注意下列基团可任选被一个或多个(优选1、2或3个) 选自R11的取代基取代：

在一些情况下，Rd和Rd′是这样定义的：它们可以与其所连接的 磷一起形成单环杂环，所述杂环在环中具有5-7个环单元，并且除 了所述磷以外，还可以任选含有一个或两个选自NRe、O和S的另外 的杂原子，所述单环杂环可任选被一个或多个选自R11的取代基取代。 可由此形成的杂环的实例包括但不限于下列基团，注意下列基团可任 选被一个或多个(优选1、2或3个)选自R11的取代基取代：

在一个实施方案中，R1选自(C＝O)nRcRc′和-SO2C1-C6烷基，所述 基团可任选被1-3个选自R10的取代基取代。在该实施方案的另一个 方面，R1是氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰 基。

在另一个实施方案中，R1选自(C＝O)nRcRc′和(C＝O)C1-C6烷基， 所述基团可任选被1-3个选自R10的取代基取代。在该实施方案的另 一个方面，R1选自：

a)1-环丙基-2-氧代乙胺或1-叔丁基-2-氧代乙胺，其中所述胺中的氮可 任选被R12和R13取代，

b)N，N-二甲基甲酰胺和

c)N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰胺。

在一个实施方案中，R2选自芳基，所述芳基可任选被1-3个选 自R10的取代基取代。在该实施方案的另一个方面，R2是苯基，所述 苯基可任选被1-3个选自卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，R2选自芳基，所述芳基可任选被1-3个 选自R10的取代基取代。在该实施方案的另一个方面，R2是苯基和3- 羟基苯基，所述基团可任选被1-3个选自卤素的取代基取代。

在一个实施方案中，R4、R5、R7、R8和R9是H。

在另一个实施方案中，R3选自H和C1-C6烷基，所述基团可任 选被1-2个选自R10的取代基取代。在该实施方案的另一个方面，R3 选自H和甲基。

在另一个实施方案中，R6选自芳基，所述芳基可任选被1-3个 选自R10的取代基取代。更优选地，R6是苯基，所述苯基可任选被1 -3个选自卤素的取代基取代。

包括在本发明范围内的是游离形式的式I化合物及其可药用盐和 立体异构体。在本文中举例说明的某些具体化合物是胺化合物的质子 化盐。术语“游离形式”是非盐形式。在本发明范围内的可药用盐不 仅包括例举的本文所述具体化合物的盐，还包括游离形式的式I化合 物的所有常见可药用盐。所述化合物的具体盐的游离形式可使用本领 域已知的技术分离。例如，游离形式可通过用合适的稀的碱水溶液例 如稀的氢氧化钠水溶液、碳酸钾水溶液、氨水和碳酸氢钠水溶液处理 来再生。游离形式可在某些物理性质方面与其各自的盐形式稍微不 同，例如在极性溶剂中的溶解度不同，但是对于本发明目的，酸和碱 盐在药理上与其各自的游离形式相同。

本发明化合物的可药用盐可以用常规化学方法由包含碱性或酸性 部分的本发明的化合物来合成。一般而言，碱性化合物的盐是通过离 子交换色谱或通过将游离碱与化学计量的或过量的所需的成盐的无机 酸或有机酸在适宜的溶剂或溶剂的各种组合中进行反应来进行制备 的。类似地，酸性化合物的盐是通过与适宜的无机或有机碱进行反应 来形成的。

因此，本发明化合物的可药用盐包括通过将碱性的本发明化合物 与无机或有机酸反应而形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常 规无毒盐包括得自无机酸和有机酸的那些，所述无机酸是例如盐酸、 氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，所述有机酸是例如乙酸、 丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、 抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、 水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲 磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等。

当本发明化合物是酸性的时，合适的“可药用盐”是指由可药用 无毒碱，包括无机碱和有机碱制得的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、 铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价 锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐是特别 优选的。得自可药用无毒有机碱的盐包括下列碱的盐：伯胺、仲胺和 叔胺，取代的胺，包括天然取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例 如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2- 二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、 N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异 丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁 卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本 发明化合物是酸性的时，术语“游离形式”是指其非盐形式的化合物， 这样酸性官能团仍然是质子化的。

上述可药用盐和其它常见的可药用盐的制备由Berg等人，更详细 描述在“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19中。

还应当注意，本发明化合物有可能是内盐或两性离子，因为在生 理条件下，化合物中的去质子化酸性部分例如羧基可以是阴离子，并 且该电荷可由质子化或烷基化的碱性部分例如季氮原子的阳离子电荷 在内部平衡。具有内部平衡电荷，并因此不与分子间抗衡离子缔合的 分离的化合物也可以视为“游离形式”的化合物。

本发明化合物可通过采用如下列反应方案所示的反应以及文献中 已知的或实验部分中例举的其它标准操作来制得。因此，下面所示的 反应方案不受所列的化合物或出于举例说明目的而采用的任何具体取 代基的限制。在反应方案中显示的取代基编号方式不是必须与权利要 求中使用的取代基编号方式相关，并且，当在上文式I的定义下允许 多个取代基时，为了清楚起见经常显示一个连接在化合物上的取代 基。

                     反应方案

如反应方案A所示，关键的二氢吡咯中间体A-4可由易于获得的 适当取代的苯胺和N-保护的二氢吡咯获得。然后将环氮脱保护，用适 当取代的亲电子试剂例如所示的二烷基氨基甲酰氯进行官能化，生成 本发明化合物A-6。反应方案A-1显示了合成A-4中间体的另一途径。

如反应方案B所示，使用具有在适当位点的羟基的一种苯基吡咯 对映体使得能够制备对映体纯的中间体B-5，然后可按照类似于反应 方案A所示的方法将该中间体脱保护和官能化。

反应方案C显示了将适当取代的氨基酸连接在中间体A-5上。基 团RSC代表取代基侧链，优选氨基酸侧链。

如反应方案D和F所示，将氨基羰基部分连接在二氢吡咯环的氮 上可通过两步合成来完成，由此将多种不同的取代的胺引入到本发明 化合物内。

反应方案E显示了在二氢吡咯环的2-位包含苯基和烷基的本发明 化合物的合成。

如反应方案G所示，也可以制备适当取代的羟基烷基酰胺。

如反应方案H所示，可将其它R6取代基引入到本发明化合物内。 因此，可使用合适的格氏试剂来代替在反应方案B中使用的苯基硼 酸。

如反应方案I所示，还可以采用Suzuki偶联来引入R6杂芳基取 代基。

反应方案A

反应方案A(续)

反应方案B

反应方案C

反应方案D

反应方案E

反应方案E(续)

反应方案F

反应方案G

反应方案H

反应方案I

用途

本发明化合物可具有很多应用。本领域技术人员应当理解，有丝 分裂可通过多种途径改变；也就是说，可通过提高或降低有丝分裂途 径中组分的活性来影响有丝分裂。或者说，有丝分裂可通过抑制或激 活一些组分将平衡打破来影响(例如中断)。类似方法可用于改变减数 分裂。

在优选的实施方案中，本发明化合物可用于调节有丝分裂纺锤体 形成，由此引起有丝分裂中延长的细胞周期停滞。此处的“调节”是 指改变有丝分裂纺锤体形成，包括增强或减弱有丝分裂形成。此处的 “有丝分裂纺锤体形成”是指微管通过有丝分裂驱动蛋白而组成形成 双极结构。本文中的“有丝分裂纺锤体功能障碍”是指有丝分裂停滞 和单极纺锤体形成。

本发明化合物可用于结合和/或调节有丝分裂驱动蛋白活性。在优 选的实施方案中，有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂驱动蛋白bimC亚族 的成员(如U.S.专利6,284,480，第5栏所述)。在进一步优选的实施方 案中，有丝分裂驱动蛋白是人KSP，然而本发明化合物也可用于调节 其它生物体的有丝分裂驱动蛋白的活性。在此上下文中，调节是指提 高或降低纺锤体极分离，引起畸形，即有丝分裂纺锤体极张开，或引 起有丝分裂纺锤体的形态混乱。对于这些目的，还包括在KSP定义 内的是KSP的变体和/或片段。参见PCT Publ.WO01/31335：“筛选 细胞增殖调节剂的方法和诊断细胞增殖病症的方法”，1999年10月27 日提交，将其引入本文以供参考。此外，本发明化合物也可以抑制其 它有丝分裂驱动蛋白。

本发明化合物可用于治疗细胞增殖疾病。可通过本发明提供的方 法和组合物治疗的病症包括但不限于癌症(下文进一步讨论)、自身免 疫性疾病、关节炎、移植物排斥、炎性肠病，包括但不限于手术、血 管成形术在内的医疗干预之后的增殖等。应当理解，在某些情况下， 细胞可能没有处于高或低增殖状态(异常状态)，并且仍然需要治疗。 例如，在伤口愈合期间，细胞可以是“正常”增殖的，但是可能希望 提高增殖。类似地，如上所述，在农业领域，细胞可能处于“正常” 状态，但是可能希望增殖调节来提高农作物产量，这是通过直接促进 农作物生长或通过抑制不利地影响农作物的植物或生物体的生长来实 现的。因此，在一个实施方案中，本发明包括应用于患有或迫近患有 这些病症或疾病的细胞或个体。

本发明提供的化合物、组合物和方法可特别用于治疗癌症，包括 实体瘤如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、子宫颈癌、睾丸癌等。更特别地， 可用本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于：心脏： 肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌 瘤、纤维瘤、脂瘤和畸胎瘤；肺：支气管源性癌(鳞状细胞、未分化小 细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管肺泡)癌、支气管腺瘤、 肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；肠胃：食管(鳞状细胞癌、腺癌、 平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管状腺癌、 胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、 类癌瘤、Karposi′s肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神经纤维瘤、纤 维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生 殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[成肾细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀 胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾 丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞 癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂瘤)；肝：肝脏肿瘤(肝细胞癌)、 胆管癌、成肝细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性 肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、Ewing′s 肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊 索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软 骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头颅(骨瘤、血管 瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、大脑胶 质瘤病)、脑(星型细胞瘤、成髓细胞瘤、胶原瘤、室管膜瘤、生殖细 胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突胶原瘤、施万鞘瘤、成 视网膜细胞瘤、先天性瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶原瘤、肉瘤)； 妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、肿瘤前子宫颈发育不良)、 卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类型癌]、粒层-膜细 胞瘤、塞-莱细胞瘤、物性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、女阴(鳞状细胞癌、 上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(明细胞癌、鳞状细胞癌、 葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、法洛皮欧管(癌)；血液：血(骨髓白 血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、 骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合症)、霍奇金病、 非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞 状细胞癌、Karposi′s肉瘤、moles dysplastic nevi、脂瘤、血管瘤、皮 肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此， 本文提供的术语“癌细胞”包括被任一种上述病症影响的细胞。

本发明化合物还可以用作抗真菌剂，这是通过如U.S.专利 6,284,480所述通过调节bimC驱动蛋白亚组的真菌成员的活性来实现 的。

本发明化合物可单独或优选与可药用载体、赋形剂或稀释剂联合 在药物组合物中依据标准药物实践对哺乳动物，优选人给药。本发明 化合物可口服给药或胃肠外给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、 直肠和局部给药途径。

本文所用术语“组合物”包括含有特定量具体组分的产品，以及 直接或间接由特定量具体组分的组合得到的任何产品。

含有活性组分的药物组合物可以呈适于口服使用的形式，例如片 剂、药片、锭剂、水或油悬浮液、分散粉剂或粒剂、乳液、硬或软胶 囊或糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可依据本领域用于制备药 物组合物的任何已知方法制得，并且这样的组合物可包含一种或多种 选自下列的物质：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药物美 观和适口的制剂。片剂含有活性组分以及与其混合的适于制备片剂的 无毒可药用赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂例如碳酸钙、 碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂例如微晶纤维素、 羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶、聚乙烯 吡咯烷酮或阿拉伯树胶，和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。 片剂可以是未包衣的或者可通过已知技术将其包衣以遮蔽药物的味道 或延迟在胃肠道中的崩解和吸收，和由此在延长的时间内提供持续作 用。例如，可使用水溶性味道遮蔽材料例如羟丙基甲基纤维素或羟丙 基纤维素或时间延迟材料例如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。

口服用制剂还可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性组分与惰性固 体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或软明胶胶囊，其中活 性组分与水溶性载体例如聚乙二醇或油性介质例如花生油、液体石蜡 或橄榄油混合。

水悬浮液含有活性物质以及与其混合的适于制备水悬浮液的赋形 剂。这样的赋形剂是悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、甲基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和 阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂例如卵磷脂，或烯化氧 与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂 族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂 肪和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或 环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙 烯山梨糖醇酐单油酸酯。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂例如 对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种 或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或天冬甜素。

油悬浮液可通过将活性组分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、 芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中来配制。油悬浮液可含有 增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如上述甜味剂和 矫味剂来提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如 丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚来保存。

适于通过加入水来制备水悬浮液的分散粉剂或粒剂提供了与分散 剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性组分。合适的分 散剂或润湿剂和悬浮剂的实例是上述那些。还可以存在另外的赋形剂 例如甜味剂、矫味剂和着色剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例 如抗坏血酸来保存。

本发明药物组合物还可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物 油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些油的混合物。 合适的乳化剂是天然磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸与己糖 醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙 烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可以包含 甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖 配制。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂以及 抗氧化剂。

本发明药物组合物可以呈无菌注射水溶液的形式。可使用的可接 受的载体和溶剂有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。

无菌注射制剂还可以是无菌可注射的水包油微溶液，其中活性组 分溶解在油相中。例如，可首先将活性组分溶解在大豆油与卵磷脂的 混合物中。然后可将油溶液引入到水与甘油的混合物中，并加工以形 成微乳液。

注射溶液或微溶液可通过局部快速浓注引入到患者血流内。或者， 以能保持恒定的本发明化合物的循环浓度的方式施用溶液或微乳液可 是有利的。为了保持这样的恒定浓度，可使用连续静脉内递送装置。 这类装置的一个实例是Deltec CADD-PLUSTM型5400静脉内泵。

药物组合物可以呈用于肌内和皮下给药的无菌可注射水或油悬浮 液的形式。可根据已知方法，使用合适的上述分散剂或润湿剂和悬浮 剂来配制该悬浮液。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受稀释 剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。 此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。对于该目的，可使用任何 温和的固定油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油 酸可用于制备注射剂。

式I化合物还可以以用于将药物直肠给药的栓剂形式施用。这些 组合物可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制得。这样的赋 形剂在常温下是固体，但是在直肠温度是液体，因此在直肠中熔化而 释放药物。这样的材料包括可可油、含甘油的明胶、氢化植物油、不 同分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。

对于局部使用，可采用含有式I化合物的霜剂、膏剂、凝胶剂、 溶液或悬浮液等(对于这种应用，局部应用应当包括漱口水和漱口剂)。

本发明化合物可以通过使用合适的鼻内载体和递送装置以鼻内形 式给药，或者可使用本领域技术人员众所周知的经皮贴剂形式在皮肤 上给药。为了以经皮递送系统给药，在整个给药方案期间，剂量当然 应当是连续的而不是间歇的。本发明化合物还可以作为采用基质的栓 剂给药，所述基质是例如可可油、含甘油的明胶、氢化植物油、不同 分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。

当把本发明化合物对人个体给药时，日剂量通常由处方医师决定， 并且剂量一般随个体患者的年龄、体重、性别和反应以及患者症状的 严重程度而变。

在一个示例性应用中，将适当量的化合物对进行癌症治疗的哺乳 动物给药。给药剂量为约0.1mg/kg体重-约60mg/kg体重每天，优 选为0.5mg/kg体重-约40mg/kg体重每天。

本发明化合物还可以与已知的治疗剂和抗癌剂联合使用。例如， 本发明化合物可以与已知的抗癌剂联合使用。本发明化合物与其它抗 癌剂或化疗剂的组合在本发明范围内。这样的活性剂的实例可参见 Cancer Principles and Practice of Oncology，V.T.Devita和S.Hellman (编者)，第6版(February 15，2001)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。本领域技术人员能够认识到，根据药物的特定特征以及 所涉及的癌症，活性剂的组合将是有用的。这样的抗癌剂包括但不限 于下列：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节 剂、细胞毒害剂/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基-蛋白转移酶 抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖 和存活信号传导抑制剂以及干扰细胞周期关卡的活性剂。当与放疗联 合给药时，本发明化合物可以是特别有用的。

在一个实施方案中，本发明化合物还可以与已知的抗癌剂，包括 下列抗癌剂联合使用：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视 黄醇受体调节剂、细胞毒害剂、抗增殖剂、异戊烯基-蛋白转移酶抑制 剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂 和其它血管生成抑制剂。

“雌激素受体调节剂”是指无论采用什么机理，能干扰或抑制雌 激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他 莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、 氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙 氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基 二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。

“雄激素受体调节剂”是指无论采用什么机理，能干扰或抑制雄 激素与受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和 其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙 酸阿比特龙。

“类视黄醇受体调节剂”是指无论采用什么机理，能干扰或抑制 类视黄醇与受体结合的化合物。这样的类视黄醇受体调节剂的实例包 括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基 鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯 基视黄酰胺。

“细胞毒害剂/细胞生长抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能 或者而引起细胞死亡或抑制细胞增殖或者抑制或干扰细胞有丝分裂的 化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、插入剂、缺氧可激活化合物、 微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、涉及有丝分裂进 程的激酶的抑制剂、抗代谢药；生物反应调节剂；激素/抗激素治疗剂、 造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白体 抑制剂和遍在蛋白连接酶抑制剂。

细胞毒害剂的实例包括但不限于sertenef、恶液质素、异环磷酰 胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛 醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、heptaplatin、 雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌 嘧替派、洛铂、沙铂、profiromycin、顺铂、伊罗夫文、dexifosfamide、 顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反 式，反式，反式)-二-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂 (II)]四氯化物、二吖丙啶基精胺、三氧化砷、1-(11-十二烷基氨基-10- 羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、zorubicin、伊达比星、柔红霉素、 比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗 瘤酮、3′-去氨基-3′-吗啉代-13-去氧代-10-羟基去甲柔红霉素、 annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去 氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)。

缺氧可激活化合物的一个实例是替拉扎明。

蛋白体抑制剂的一个实例包括但不限于乳胞素和MLN-341 (Velcade)。

微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′- 二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、羟 乙磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、 长春氟宁、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺 酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-1-缬氨酰基-1-缬氨酰基-N-甲基-1-缬 氨酰-1-脯氨酰基-1-脯氨酸叔丁基酰胺、TDX258、大环内酯类抗肿瘤 剂(参见例如U.S.专利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。在一个 实施方案中，大环内酯类抗肿瘤剂不包括在微管抑制剂/微管稳定剂 中。

拓扑异构酶抑制剂的某些实例是托泊替康、hycaptamine、伊立替 康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧 基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙 基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]-中 氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨 基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、 磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-去氧-依托泊 苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并 [4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基 氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]- 5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二噁唑-6-酮、2，3-(亚 甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶、6，9-二[(2-氨基乙基) 氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2- 羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨 基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲 基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基- 7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。

有丝分裂驱动蛋白，特别是人有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂的 实例描述在PCT出版物WO 01/30768和WO 01/98278和未决U.S. 60/338,779(2001年12月6日提交)、60/338,344(2001年12月6日提 交)、60/338,383(2001年12月6日提交)、60/338,380(2001年12月6 日提交)、60/338,379(2001年12月6日提交)和60/344,453(2001年11 月7日提交)中。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括但 不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑 制剂和Rab6-KIFL抑制剂。

“涉及有丝分裂进程的激酶的抑制剂”包括但不限于aurora激酶 抑制剂、Polo-样激酶(PLK)抑制剂(特别是PLK-1抑制剂)、bub-1抑 制剂和bub-Rl抑制剂。

“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸例如G3139、 ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，和抗代谢药物例如依 诺他滨、carmofur、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟 达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine sodium hydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、 诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2′-去氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基- 2′-去氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基) 脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-1-甘 油基-B-1-甘露-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他 滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)- 乙基]-2，5-噻吩酰基-1-谷氨酸、氨喋呤、5-氟尿嘧啶、11-乙酰基-8-(氨 基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-1 4-氧杂-1，11-二氮杂四环 (7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、 右雷佐生、蛋氨酸酶(methioninase)、2′-氰基-2′-去氧-N4-棕榈酰基-1- B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲和曲妥单 抗。

单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括具有连接在癌细胞特异性或靶 细胞特异性单克隆抗体上的细胞毒害剂或放射性同位素的治疗剂。其 实例包括Bexxar。

“HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA 还原酶的抑制剂。可以用现有技术中众所周知的测定来容易地确定对 HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物。例如，可以参见在US 4,231,938第6列和WO 84/02131第30-33页中所描述或列举的测定。 当在本文中使用时，术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”和“HMG-CoA 还原酶的抑制剂”具有相同的意义。

可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例非限制性地包括洛伐 他汀(MEVACOR_；见US 4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐 他汀(ZOCOR_；见US 4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀 (PRAVACHOL_；见US 4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447 和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL_；见US 5,354,772、4,911,165、 4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他 汀(LIPITOR_；见US 5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952) 和西立伐他汀(也被称为rivastatin和BAYCHOL_；见US 5,177,080)。 在M.Yalpani，“降低胆固醇的药物”，Chemistry & Industry，第85- 89页(1996年2月5日)和US 4,782,084以及4,885,314中对可用于本 发明方法的这些和另外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式进行了描 述。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA 还原酶抑制活性的化合物的所有可药用的内酯和打开的-酸形式(即其 中内酯环被打开从而形成游离酸)以及盐和酯形式，因此，在本发明的 范围内也包括使用该类盐、酯、打开的酸和内酯形式。内酯部分以及 其相应的打开的酸形式的例证如下面的结构I和II所示。

      内酯                      打开的酸

       I                           II

在可以存在打开的酸形式的HMG-CoA还原酶抑制剂的情况中， 可以优选地由该打开的酸形成盐和酯，并且所有该类形式都被包括在 本文所用术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”的含义中。在一个实施方 案中，该HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐它汀和辛伐他汀，并且在 另一个实施方案中，是辛伐他汀。在本文中，涉及HMG-CoA还原酶 抑制剂时的术语“可药用的盐”指的是本发明所用化合物无毒的盐， 其通常可以通过将游离酸与适宜的有机碱或无机碱进行反应来进行制 备，特别是这些由阳离子如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四甲基铵 所形成的盐以及由胺如氨、乙二胺、N-甲葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、 鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡 因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙 胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷所形成的这些盐。HMG-CoA还原 酶抑制剂的盐形式的另外的实例非限制性地包括乙酸盐、苯磺酸盐、 苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙 二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、 二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富 马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸 盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟 萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、 苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、 萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamaote)、棕榈酸盐、 泛酸盐(panthothenate)、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸 盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸 盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。

所述HMG-CoA还原酶抑制剂的酯衍生物可以作为前药，所述前 药当被吸收到温血动物的血流中时可以以释放出药物形式的方式被裂 解并使药物疗效得到了改善。

“异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂”是指抑制任一种异戊烯基-蛋白 转移酶或其任何组合的化合物，所述异戊烯基-蛋白转移酶包括法尼基 -蛋白转移酶(FPTase)、I型 牛儿基 牛儿基-蛋白转移酶(GGPTase- I)和II型 牛儿基 牛儿基-蛋白转移酶(GGPTase-II，也称为Rab GGPTase)。异戊烯基-蛋白转移酶抑制化合物的实例包括(±)-6-[氨基(4- 氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉 酮、(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1- 甲基-2(1H)-喹啉酮、(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲 基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5(S)-正丁基-1-(2，3-二甲基苯 基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1- (4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)甲基]-2-哌嗪酮、5(S)-正 丁基-1-(2-甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(3- 氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(2，2-二 苯基乙基)-3-[N-(1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基乙基)氨基甲酰基]哌 啶、4-{5-[4-羟基甲基-4-(4-氯吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪 唑-1-基甲基}苄腈、4-{5-[4-羟基甲基-4-(3-氯苄基)-哌啶-1-基甲基]-2- 甲基咪唑-1-基甲基}苄腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄基]-3H-咪 唑-4-基甲基}苄腈、4-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基甲基)- 3H-咪唑-4-基甲基]苄腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基甲基)- 3H-咪唑-4-基甲基]苄腈、4-[3-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-4-基甲基)- 3H-咪唑-4-基甲基]苄腈、18，19-二氢-19-氧代-5H，17H-6，10：12，16-二亚 甲基-1H-咪唑并[4，3-c][1，11，4]二氧杂氮杂环十九碳炔-9-甲腈、(±)- 19，20-二氢-19-氧代-5H-18，21-桥亚乙基-12，14-桥亚乙基-6，10-亚甲基- 22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1，6，9，12]氧杂三氮杂环十八碳炔-9-甲腈、 19，20-二氢-19-氧代-5H，17H-18，21-桥亚乙基-6，10：12，16-二亚甲基-22H- 咪唑并[3，4-h][1，8，11，14]氧杂三氮杂环二十碳炔-9-甲腈和(±)-19，20-二 氢-3-甲基-19-氧代-5H-18，21-桥亚乙基-12，14-桥亚乙基-6，10-亚甲基- 22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1，6，9，12]氧杂三氮杂环十八碳炔-9-甲腈。

异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂的其它实例可参见以下出版物和专 利：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、U.S.专利 5,420,245、U.S.专利5,523,430、U.S.专利5,532,359、U.S.专利5,510,510、 U.S.专利5,589,485、U.S.专利5,602,098、欧洲专利出版0618221、欧 洲专利出版0675112、欧洲专利出版0604181、欧洲专利出版0696593、 WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、U.S.专利5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、 WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、 WO 96/05169、WO 96/00736、U.S.专利5,571,792、WO 96/17861、 WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、 WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、 WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和U.S. 专利5,532,359。异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用的实 例参见European J.of Cancer，Vol.35，No.9，pp.1394-1401(1999)。

“血管生成抑制剂”是指无论采用什么机理，能抑制新血管形成 的化合物。血管生成抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂， 例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制 剂，上皮衍生、成纤维细胞衍生或血小板衍生生长因子的抑制剂，MMP (基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白介素-12、 多硫酸戊聚糖，环加氧酶抑制剂，包括非甾类抗炎剂(NSAID)例如阿 司匹林和布洛芬，以及选择性环加氧酶-2抑制剂例如塞来考昔和罗非 考昔(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；

JNCI，Vol.69，p.475(1982)；

Arch.Opthalmol.，Vol.108，p.573(1990)；

Anat.Rec.，Vol.238，p.68(1994)；

FEBS Letters，Vol.372，p.83(1995)；

Clin，Orthop.Vol.313，p.76(1995)；

J.Mol.Endocrinol.，Vol.16，p.107(1996)；

Jpn.J.Pharmacol.，Vol.75，p.105(1997)；

Cancer Res.，Vol.57，p.1625(1997)；

Cell，Vol.93，p.705(1998)；

Intl.J.Mol.Med.，Vol.2，p.715(1998)；

J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))，甾类抗炎剂(例如皮质甾类、 盐皮质类固醇、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)、 羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲 霉醇(fumagillol)、沙利度胺、血管生长抑素、肌原蛋白-1、血管紧张 素II拮抗剂(参见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105：141-145 (1985))和VEGF的抗体(参见Nature Biotechnology，Vol.17，pp.963- 968(October 1999)；

Kim等人，Nature，362，841-844(1993)；

WO 00/44777；和WO 00/61186)。

调节或抑制血管生成并且可以与本发明化合物联合使用的其它治 疗剂包括调节或抑制凝血或血纤维蛋白溶解系统的活性剂(参见review in Clin.Cherrz.La.Med.38：679-692(2000))。调节或抑制凝血或血纤 维蛋白溶解途径的活性剂的实例包括但不限于肝素(参见Thromb. Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素、GPIIb/IIIa拮抗剂(例如 替罗非班)、华法林、凝血酶抑制剂和羧肽酶U抑制剂(还称为活性凝 血酶活化血纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见Thrombosis Res.101： 329-354(2001))。TAFIa抑制剂已经描述在U.S.系列号60/310,927(于 2001年8月8日提交)和60/349,925(于2002年1月18日提交)中。

“干扰细胞周期关卡的活性剂”是指抑制转换细胞周期关卡信号 的蛋白激酶，由此增强癌细胞对DNA破坏剂的敏感性的化合物。这 样的活性剂包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制剂，以及cdk 和cdc激酶抑制剂，其具体实例为7-羟基星孢素、flavopiridol、CYC202 (Cyclacel)和BMS-387032。

“细胞增殖和存活信号传导抑制剂”是指抑制细胞表面受体信号 传导级联下游的化合物。这样的活性剂包括丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 (包括但不限于Akt的抑制剂例如在WO 02/083064、WO 02/083139、 WO 02/083140和WO 02/083138中描述的那些)、Raf激酶抑制剂(例 如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR 抑制剂(例如Wyeth CCI-779)和PI3K抑制剂(例如LY294002)。

与NSAID的组合涉及使用作为有效COX-2抑制剂的NSAID。对 于本说明书的目的，如果其抑制COX-2的IC50为1μM或更低(通过 细胞或微粒体测定的)，则NSAID是有效的。

本发明还包括与作为选择性COX-2抑制剂的NSAID的组合。对 于本说明书的目的，作为选择性COX-2抑制剂的NSAID定义为具有 如下特异性的NSAID：其对COX-2的抑制作用比对COX-1的抑制 作用强至少100倍，这是通过关于COX-2的IC50与COX-2的IC50的 比例来衡量的(通过细胞或微粒体测定评估的)。这样的化合物包括但 不限于在以下专利中公开的那些：1995年12月12日公布的U.S.专利 5,474,995，1999年1月19日公布的U.S.专利5,861,419，1999年12 月14日公布的U.S.专利6,001,843，2000年2月1日公布的U.S.专利 6,020,343，1995年4月25日公布的U.S.专利5,409,944，1995年7月 25日公布的U.S.专利5,436,265，1996年7月16日公布的U.S.专利 5,536,752，1996年8月27日公布的U.S.专利5,550,142，1997年2月 18日公布的U.S.专利5,604,260，1997年12月16日公布的U.S. 5,698,584，1998年1月20日公布的U.S.专利5,710,140，1994年7月 21日公布的WO 94/15932，1994年6月6日公布的U.S.专利5,344,991， 1992年7月28日公布的U.S.专利5,134,142，1995年1月10日公布 的U.S.专利5,380,738，1995年2月20日公布的U.S.专利5,393,790， 1995年11月14日公布的U.S.专利5,466,823，1997年5月27日公布 的U.S.专利5,633,272，和在1999年8月3日公布的U.S.专利5,932,598， 所有这些专利均引入本文以供参考。

可特别用于本发明治疗方法的COX-2抑制剂是：

3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和

5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；

或其可药用盐。

用于制备上述COX-2抑制剂的一般和具体合成方法可参见以下专 利：1995年12月12日公布的U.S.专利5,474,995，1999年1月19日 公布的U.S.专利5,861,419，和1999年12月14日公布的U.S.专利 6,001,843，所有这些专利均引入本文以供参考。

已描述为具体的COX-2抑制剂并因此可用于本发明的化合物包括 但不限于以下化合物：

或其可药用盐。

描述为具体的COX-2抑制剂并因此可用于本发明的化合物及其合 成方法可参见以下专利、未决申请和出版物，其均引入本文以供参考： 1991年7月21日公布的WO 94/15932，1994年6月6日公布的U.S. 专利5,344,991，1992年7月28日公布的U.S.专利5,134,142，1995 年1月10日公布的U.S.专利5,380,738，1995年2月20日公布的U.S. 专利5,393,790，1995年11月14日公布的U.S.专利5,466,823，1997 年5月27日公布的U.S.专利5,633,272，和1999年8月3日公布的U.S. 专利5,932,598。

是具体的COX-2抑制剂并因此可用于本发明的化合物及其合成方 法可参见以下专利、未决申请和出版物，其均引入本文以供参考：1995 年12月12日公布的U.S.专利5,474,995，1999年1月19日公布的U.S. 专利5,861,419，1999年12月14日公布的U.S.专利6,001,843，2000 年2月1日公布的U.S.专利6,020,343，1995年4月25日公布的U.S. 专利5,409,944，1995年7月25日公布的U.S.专利5,436,265，1996 年7月16日公布的U.S.专利5,536,752，1996年8月27日公布的U.S. 专利5,550,142，1997年2月18日公布的U.S.专利5,604,260，1997 年12月16日公布的U.S.专利5,698,584，1998年1月20日公布的U.S. 专利5,710,140。

血管生成抑制剂的其它实施例包括但不限于内皮生长抑素、 ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环 氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、 acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]- 1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、 NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2- 吡咯基羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯) 和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚啉(SU5416)。

如上所用的“整联蛋白阻断剂”是指可以选择性拮抗、抑制或抵 消生理学配体与αvβ3整联蛋白的结合的化合物，可以选择性拮抗、 抑制或抵消生理学配体与αvβ5整联蛋白的结合的化合物，可以拮抗、 抑制或抵消生理学配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白的结合的 化物，以及可以拮抗、抑制、或抵消在毛细管内皮细胞上表达的特定 的整联蛋白的活性的化合物。该术语还涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、 α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还涉及αv β3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4 整联蛋白的任何组合的拮抗剂。

酪氨酸激酶抑制剂的某些具体实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基 异噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]二氢吲哚-2-酮、 17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7- 甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲 氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲 基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-kl]吡咯并 [3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1-酮、SH268、金雀异黄素、STI571、 CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸 盐、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟基苯基)氨 基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基 甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。

本发明方法还包括与其它抗癌化合物的组合。例如，本发明化合 物与PPAR-γ(即PPAR-γ)激动剂和PPAR-δ(即PPAR-δ)激动剂的组 合也可用于治疗一些癌症。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖 剂激活的受体γ和δ。PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其参与血管生成已 经在文献中报道过(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909- 913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthaltnol Vis.Sci. 2000；41：2309-2317)。最近，已表明PPAR-γ激动剂在体外抑制对于 VEGF的血管生成反应；曲格列酮和马来酸罗格列酮抑制小鼠中视网 膜新血管生成(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动 剂和PPAR-γ/α激动剂包括但不限于噻唑烷二酮(例如DRF2725、CS- 011、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝 丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、 GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、 GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2- 苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(在USSN 09/782,856中公开的)和 2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯并二氢吡喃-2- 甲酸(公开在USSN 60/235,708和60/244,697)。

本发明的另一实施方案是联合使用本发明化合物与基因疗法来治 疗癌症。关于基因治疗癌症的策略的综述参见Hall等人(Am J Hum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等人(Cancer Medicine，5th Ed，pp 876-889，BC Decker，Hamilton 2000)。基因治疗可用于递送任何肿瘤 抑制基因。这样的基因的实例包括但不限于p53，其可经由重组病毒 介导的基因传递来递送(参见例如U.S.专利6,069,134)，uPA/uPAR拮 抗剂(“Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice，”Gene Therapy，August 1998；5(8)：1105-13) 和干扰素-γ(J Immunol 2000；164：217-222)。

本发明化合物还可以与固有多药耐药性(MDR)的抑制剂，尤其是 与高水平的转运蛋白表达有关的MDR的抑制剂联合给药。这样的 NMR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂例如LY335979、XR9576、 OC144-093、R101922、VX853和PSC833(valspodar)。

本发明化合物可以与抗呕吐剂联合使用来治疗可由于单独使用或 与放疗联合使用本发明化合物而导致的恶心或呕吐，包括急性、延迟 的、晚期和预计的呕吐。为了预防或治疗呕吐，本发明化合物可以与 其它以下药物联合使用：其它抗呕吐剂，尤其是神经激肽-1受体拮抗 剂，5HT3受体拮抗剂例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和 zatisetron，GABAB受体激动剂例如巴氯芬，皮质甾类例如Decadron (地塞米松)、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecorten， 或其它例如在U.S.专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、 3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中的那些，抗多巴胺能 剂例如吩噻嗪类(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利哒嗪和美索达嗪)、 甲氧氯普胺或屈大麻酚。为了治疗或预防由于施用本发明化合物而导 致的呕吐，与选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质 甾类的抗呕吐剂的联合治疗是优选的。

用于与本发明化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂充分描述 在例如以下文献中：U.S.专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、 5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、 5,719,147；欧洲专利出版EP 0360390、0394989、0428434、0429366、 0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、 0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、 0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、 0558156、0577394、0585913、0590152、0599538、0610793、0634402、 0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、 0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893；PCT 国际专利出版WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、 92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、 92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、 93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、 93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、 93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、 94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、 94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、 94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、 94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、 95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、 95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、 95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、 95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、 96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、 96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、 96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、 97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；和 英国专利出版2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、 2292144、2293168、2293169和2302689。这些化合物的制备充分描 述在上述专利和出版物中，它们均引入本文以供参考。

在一个实施方案中，用于与本发明化合物联合使用的神经激肽-1 受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4- 氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉或其可药用盐，其 描述在U.S.专利5,719,147中。

本发明化合物还可以与用于治疗贫血的治疗剂一起施用。这样的 贫血治疗剂是例如连续eythropoiesis受体激活剂(例如epoetin alfa)。

本发明化合物还可以与用于治疗中性白细胞减少症的治疗剂一起 施用。这样的中性白细胞减少症治疗剂是例如调节嗜中性白细胞产生 和功能的造血生长因子例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF 的实例包括非格司亭。

本发明化合物还可以与免疫增强药物例如左旋咪唑、异丙肌苷和 日达仙联合给药。

本发明的范围包括本发明化合物与选自下列的第二种化合物的联 合应用：

1)雌激素受体调节剂，

2)雄激素受体调节剂，

3)类视黄醇受体调节剂，

4)细胞毒害剂/细胞生长抑制剂，

5)抗增殖剂，

6)异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂，

7)HMG-CoA还原酶抑制剂，

8)HIV蛋白酶抑制剂，

9)逆转录酶抑制剂，

10)血管生成抑制剂，

11)PPAR-γ激动剂，

12)PPAR-δ激动剂，

13)固有多药耐药性的抑制剂，

14)抗呕吐剂，

15)用于治疗贫血的治疗剂，

16)用于治疗中性白细胞减少症的治疗剂，

17)免疫增强药物，

18)细胞增殖和存活信号传导抑制剂，和

19)干扰细胞周期关卡的活性剂。

在涉及本发明化合物时使用的术语“给药”以及其变型(例如“施 用”化合物)指的是将该化合物或化合物的前药引入到需要进行治疗的 动物的系统中。当本发明的化合物或其前药以与一种或多种其它活性 物质(例如细胞毒害剂)的组合的形式被提供时，“给药”及其变型各自 应被理解为包括该化合物或其前药以及其它物质的同时和相继引入。

本文所用术语“组合物”包括以指定量包含指定成分的产品以及 可以直接或间接由特定量特定成分的组合所产生的任何产品。

本文所用术语“治疗有效量”指的是可以在组织、系统、动物或 人中引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学 反应的活性化合物或药学物质的量。

术语“治疗癌症”或“癌症治疗”是指对患有癌症的哺乳动物给 药，并且是指通过杀死癌细胞来减轻癌症的作用，以及导致癌症生长 和/或转移被抑制的作用。

在一个实施方案中，用作第二种化合物的血管生成抑制剂选自酪 氨酸激酶抑制剂，上皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因 子抑制剂、血小板衍生生长因子抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑 制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白介素-12、多硫酸戊聚糖、环加 氧酶抑制剂、羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰 基-羰基)-烟曲霉醇(fumagillol)、沙利度胺、血管生长抑素、肌原蛋白 -1或VEGF的抗体。在一个实施方案中，雌激素受体调节剂是他莫昔 芬或雷洛昔芬。

本发明范围包括治疗癌症的方法，所述方法包括联合施用治疗有 效量的式I化合物与放疗和/或选自下列的化合物：

1)雌激素受体调节剂，

2)雄激素受体调节剂，

3)类视黄醇受体调节剂，

4)细胞毒害剂/细胞生长抑制剂，

5)抗增殖剂，

6)异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂，

7)HMG-CoA还原酶抑制剂，

8)HIV蛋白酶抑制剂，

9)逆转录酶抑制剂，

10)血管生成抑制剂，

11)PPAR-γ激动剂，

12)PPAR-δ激动剂，

13)固有多药耐药性的抑制剂，

14)抗呕吐剂，

15)用于治疗贫血的治疗剂，

16)用于治疗中性白细胞减少症的治疗剂，

17)免疫增强药物，

18)细胞增殖和存活信号传导抑制剂，和

19)干扰细胞周期关卡的活性剂。

本发明的另一个实施方案是治疗癌症的方法，所述方法包括联合 施用治疗有效量的式I化合物与紫杉醇或曲妥单抗。

本发明还包括治疗或预防癌症的方法，所述方法包括联合施用治 疗有效量的式I化合物与COX-2抑制剂。

本发明还包括可用于治疗或预防癌症的药物组合物，所述组合物 包含治疗有效量的式I化合物和选自下列的化合物：

1)雌激素受体调节剂，

2)雄激素受体调节剂，

3)类视黄醇受体调节剂，

4)细胞毒害剂/细胞生长抑制剂，

5)抗增殖剂，

6)异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂，

7)HMG-CoA还原酶抑制剂，

8)HIV蛋白酶抑制剂，

9)逆转录酶抑制剂，

10)血管生成抑制剂，和

11)PPAR-γ激动剂，

12)PPAR-δ激动剂，

13)细胞增殖和存活信号传导抑制剂，和

14)干扰细胞周期关卡的活性剂。

本发明还涉及在用于筛选与KSP结合的其它化合物的方法中使用 本发明化合物。为了在用于筛选与KSP驱动蛋白结合的方法中采用 本发明化合物，将KSP与载体结合，将本发明化合物(其是有丝分裂 剂)加到测定中。或者，将本发明化合物与载体结合，并加入KSP。 在可寻找的新结合剂当中，化合物的类别包括特异性抗体、在化学库 筛选中鉴定的非天然结合剂、肽类似物等。用于筛选对人细胞有低毒 性的候选物质的测定方法是特别有用的。对于此目可采用多种测定， 包括标记的体外蛋白-蛋白结合测定、电泳迁移率变动分析、关于蛋白 结合的免疫测定、功能测定(磷酸化测定等)等。

有丝分裂剂与KSP的结合的测定可以通过多种方式进行。在优选 的实施方案中，将有丝分裂剂(本发明化合物)标记，例如用荧光或放 射性部分标记，并直接测定结合。例如可这样进行：将全部或一部分 KSP连接在固体载体上，加入标记的有丝分裂剂(例如其中至少一个 原子已经被可检测的同位素替代的本发明化合物)，洗去过量试剂，测 定标记物的量是否是存在于固体载体上的标记物的量。可使用本领域 已知的各种阻断剂和洗涤步骤。

在本文中，“标记的”是指将化合物用能提供可检测信号的标记 物直接或间接标记，所述标记物是例如放射性同位素、荧光标记物、 酶、抗体、颗粒例如磁性颗粒、化学发光标记或特异性结合分子等。 特异性结合分子包括成对物质例如生物素与链抗生物素蛋白、地高辛 与抗地高辛等。对于特异性结合成员，通常依据如上所述的已知方法 用提供检测的分子将互补成员标记。标记物可直接或间接提供可检测 的信号。

在某些实施方案中，只有一个组分被标记。例如，可使用125I或 荧光团将驱动蛋白在酪氨酸位置上标记。或者，可使用不同标记物将 一种以上的组分标记；例如使用125I来标记蛋白，使用荧光团来标记 有丝分裂剂。

本发明化合物还可以用作竞争剂来筛选另外的候选药物。本文所 用的“候选生物活性剂”或“候选药物”或等同物是指欲测定其生物 活性的任何分子例如蛋白、寡肽、小有机分子、多糖、多核苷酸等。 它们可能够直接或间接改变细胞增殖表型或表达细胞增殖序列，包括 核酸序列和蛋白序列。在其它情况下，筛选细胞增殖蛋白结合和/或活 性的改变。该挑选的筛选可在存在或不存在微管的情况下进行。当筛 选蛋白结合或活性时，优选的实施方案将已知与特定蛋白例如聚合物 结构如微管和能源例如ATP结合的分子排除在外。在本文中，优选 的测定方案包括以其内源天然状态不与细胞增殖蛋白结合的候选物质 —在本文中称为“外源性”物质。在另一优选的实施方案中，外源性 物质还不包括KSP的抗体。

候选物质可包括多种化学类别，它们通常有机分子，优选是分子 量大于100且小于约2,500道尔顿的小有机分子。候选物质包含与蛋 白发生结构相互作用，特别是氢键和亲脂性结合所必需的官能团，通 常包括至少一个胺、羰基、羟基、醚或羧基，优选至少两个化学官能 团。候选物质通常包含被一个或多个上述官能团取代的环碳或杂环结 构和/或芳环或多芳环结构。也可以在生物分子当中找到候选物质，包 括肽类、糖类、脂肪酸类、甾类化合物、嘌呤类化合物、嘧啶类化合 物、其衍生物、结构；类似物或组合。肽是特别优选的。

候选物质可得自多种来源，包括合成或天然化合物的库。例如， 可采用多种方法来随机和定向合成多种有机化合物和生物分子，包括 表达随机的寡核苷酸。或者，细菌、真菌、植物和动物提取物形式的 天然化合物的库是可以采用或易于产生的。此外，可通过常规化学、 物理和生物化学手段来容易地修饰天然或合成产生的库和化合物。可 对已知的药物活性剂进行定向或随机化学修饰，例如酰化、烷基化、 酯化、酰胺化来产生结构类似物。

竞争筛选测定可通过将KSP和候选药物在第一个样本中合并来进 行。第二个样本包括有丝分裂剂、KSP和候选药物。这可通过在存在 或不存在微管的情况下来进行。测定候选药物与两个样本的结合，两 个样本之间的结合改变或差异表明了存在能够与KSP结合并潜在调 节其活性的物质。也就是说，如果在第二个样本中候选药物的结合相 对于第一个样本有不同，则候选药物能够与KSP结合。

在优选的实施方案中，通过使用竞争结合分析来测定候选物质的 结合。在该实施方案中，竞争剂是已知能结合KSP的结合部分例如 抗体、肽、结合伴侣、配体等。在一些情况下，在候选物质与结合部 分之间存在竞争性结合，结果是结合部分置换候选物质。

在一个实施方案中，将候选物质标记。首先将候选物质或竞争剂 或二者加到KSP中，保持足以进行结合(如果存在的话)的时间。在能 促进实现最佳活性的温度下，一般在约4℃-约40℃进行培养。

选择培养时间来实现最佳活性，但是也可以进行最优化来实现快 速高产量筛选。0.1-1小时通常是足够的。通常除去或洗去过量试剂。 然后加入第二个组分，之后测定存在还是不存在标记的组分来确定是 否发生结合。

在优选的实施方案中，首先加入竞争剂，然后加入候选物质。竞 争剂被置换意味着候选物质与KSP结合，并因此能够结合以及潜在 调节KSP的活性。在该实施方案中，可将任一组分标记。因此，例 如，如果将竞争剂标记，则在洗涤溶液中存在标记物意味着被候选物 质置换。或者，如果将候选物质标记，则在载体上存在标记物意味着 发生了置换。

在另一个实施方案中，首先加入候选物质，培养和洗涤，然后加 入竞争剂。不存在与竞争剂的结合可意味着候选物质以较高亲和力与 KSP结合。因此，如果将候选物质标记，则在载体上存在标记物再加 上没有竞争剂结合可意味着候选物质能够与KSP结合。

鉴定KSP的结合位点可能是有价值的。这可通过多种方式来进 行。在一个实施方案中，一旦已经鉴定了KSP与有丝分裂剂结合， 则将KSP破碎或改性，并重复测定来确定结合所必需的成分。

通过筛选能够调节KSP活性的候选物质来测试调节，包括以下步 骤：如上所述将候选物质与KSP合并，测定KSP生物活性的改变。 因此，在该实施方案中，候选物质应当既结合KSP(虽然这可以不是 必需的)又改变如本文所定义的其生物或生化活性。方法包括如上所述 用于测定细胞周期分配、细胞存活力、或如果存在的话有丝分裂纺锤 体形态、活性、分布或量的改变的体外筛选方法和体内筛选。

或者，可使用不同筛选来鉴定能够与天然KSP结合，但是不能与 变性KSP结合的候选药物。

在这些测定中可使用阳性对照和阴性对照。优选地，所有对照和 测试样本都以一式三份进行，以获得统计学显著的结果。将所有样本 培养足够时间以让物质与蛋白结合。培养后，洗涤所有样本以使其包 含非特异性结合的物质，并测定结合的、通常标记的物质的量。例如， 当采用放射性标记物时，可在闪烁计数器中计数样本以测定结合的化 合物的量。

在这些筛选测定中可使用多种其它试剂。包括可用于促进实现最 佳蛋白-蛋白结合和/或降低非特异性或背景相互作用的试剂例如盐、 中性蛋白如白蛋白、洗涤剂等。还可以使用可提高测定效率的试剂例 如蛋白酶抑制剂、核酸酶抑制剂、抗微生物剂等。可将组分的混合物 以提供必需结合的任何顺序加入。

通过本文所包含的教导，本发明的这些和其它方面都将是显而易 见的。

                         测定

通过下述分析测试在实施例中描述的本发明化合物，结果发现它 们具有驱动蛋白抑制活性。其它测定是本领域已知的，并且可以由本 领域技术人员容易地进行(参见例如PCT出版WO 01/30768，2001年5 月3日，p.18-22)。

I.驱动蛋白ATPase体外测定

人多组氨酸标记的KSP马达区的克隆和表达(KSP(367H))

通过PCR，使用pBluescript全长人KSP构建物(Blangy等人，Cell， vol.83，ppl 159-1169，1995)作为模板来克隆用于表达人KSP马达区构 建物的质粒。使用N-末端引物5′- GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG (SEQ.ID.NO.：1)和C-末端引物5′- GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGATTCAC TTCAGGCTTATTCAATAT(SEQ.ID.NO.：2)来扩增马达区和颈连 接区。将PCR产物用AseI和XhoI消化，连接到pRSETa的NdeI/XhoI 消化产物(Invitrogen)内，并转化到大肠杆菌(E.coli)BL21(DE3)内。

将细胞在37℃生长至OD600为0.5。将培养物冷却至室温后，用100 μM IPTG诱导KSP的表达，并继续培养过夜。通过离心将细胞沉淀， 用冰冷的PBS洗涤一次。将细胞沉淀快速冷冻，在-80℃贮藏。

蛋白纯度

将细胞沉淀在冰上融化，重悬在裂解缓冲液(50mM K-HEPES，pH 8.0，250mM KCl，0.1％Tween，10mM咪唑，0.5mM Mg-ATP，1mM PMSF，2mM benzimidine，1×完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche))中。 将细胞悬浮液与1mg/ml溶菌酶和5mMβ-巯基乙醇在冰上培养10分 钟，然后超声处理(3×30秒)。所有随后的操作都是在4℃进行。将溶 胞产物以40,000×g离心40分钟。将上清液在缓冲液A(50mM K- HEPES，pH 6.8，1mM MgCl2，1mM EGTA，10μM Mg-ATP，1mM DTT) 中稀释，并负载到SP琼脂糖柱(Pharmacia，5ml筒)上，用0-750mM KCl在缓冲液A中的混合物进行梯度洗脱。收集含有KSP的级分， 与Ni-NTA树脂(Qiagen)一起培养1小时。将树脂用缓冲液B(裂解缓 冲液减PMSF和蛋白酶抑制剂混合物)洗涤3次，然后进行3次15分 钟培养，用缓冲液B洗涤。最后，将树脂培养并用缓冲液C(除了pH 6.0 以外与缓冲液B相同)洗涤，该操作进行3次，每次15分钟，倒入柱 内。用洗脱缓冲液(除了150mM KCl和250mM咪唑以外与缓冲液B 相同)将KSP洗脱下来。合并含有KSP的级分，在蔗糖中稀释至10％， 在-80℃贮藏。

从由牛脑分离的微管蛋白制备微管。将纯化的微管蛋白(＞97％不 含MAP)以1mg/ml在37℃于10μM紫杉醇、1mM DTT、1mM GTP 存在下在BRB80缓冲液(80mM K-PIPES，1mM EGTA，1mM MgCl2， pH 6.8)中聚合。通过离心和除去上清液将所得微管与未聚合的微管蛋 白分离开。将含有微管的沉淀重悬在10μM紫杉醇，1mM DTT，50 μg/ml氨苄青霉素和5μg/ml氯霉素在BRB80内的混合物中。

将驱动蛋白马达区与微管、1mM ATP(1∶1 MgCl2∶Na-ATP)和化 合物在含有80mM K-HEPES(pH 7.0)、1mM EGTA、1mM DTT、 1mM MgCl2和50mMKCl的缓冲液中于23℃培养。通过用80mM HEPES和50mM EDTA的终缓冲液组合物进行2-10倍稀释来终止 反应(或者以1∶1的体积比例将反应混合物加到停止缓冲液(1.8M KCl和50mM EDTA)中)。通过加入1.5倍体积的淬灭C(例如将120μl淬 火C加到40μl反应混合物+40μl停止缓冲液的混合物中)，经由喹哪 啶红/钼酸铵分析来测定由ATP水解反应所生成的游离磷酸盐。淬灭 A含有0.1mg/ml喹哪啶红和0.14％聚乙烯醇；淬灭B含有在1.15M 硫酸中的12.3mM钼酸铵四水合物。淬灭C是2∶1比例的淬灭A∶淬 灭B。将该反应在23℃培养培养5-10分钟，然后在540nm测定磷- 钼酸盐络合物的吸收度。

在上述测定中，测试实施例中的化合物1-6、2-6至2-14、3-2、4- 2至4-7、5-4、6-1至6-7、7-2、8-2、9-1、10-1至10-3、11-1、12-1、 13-1、14-1至14-2、15-1至15-86、16-1至16-16、17-5至17-13、18- 4、18a-6、18b-8、18-5至18-16、19-2至19-15、20-10至20-11、21- 4至21-7、22-1至22-8、24-1至24-9、25-2至25-16、26-2至26-7、 27-2至27-7、28-2至28-18、29-5至29-14、30-2至30-21、31-2至31-3、 32-3至32-3、33-1至33-6、334-2至34-11、35-2至35-11、36-2至36-6、 37-1至37-8、38-1、39-2至39-8、40-2至40-8和41-2至41-4，结果 发现其IC50＜50μM。

II.细胞增殖测定

将细胞铺在96-孔组织培养平板中，细胞的密度使得能够在24、48 和72小时的时间内进行对数生长，让其粘着过夜。在接下来的一天， 向所有平板中以10.5log滴定加入化合物。每一滴定系列以一式三份 进行，在整个测定期间保持0.1％的恒定DMSO浓度。还包括单独的 0.1％DMSO对照。每一化合物稀释系列在不含血清的培养基中进行。 测定中血清的终浓度是5％，在200μL体积的培养基中。加入药物后， 在第24、48或72小时将20微升Alamar蓝染色试剂加到在滴定板上 的每个样本和对照孔中，在37℃培养。6-12小时后，在CytoFluor II 平板读数计上使用530-560纳米的激发波长和590纳米的发射波长分 析Alamar蓝荧光。

通过以化合物浓度作为x-轴，每一滴定点的细胞生长的平均抑制 百分比作为y-轴绘制曲线来推导出细胞毒性EC50。对于测定，将已经 用单独的载体处理的对照孔中的细胞生长定义为100％，将用化合物 处理的细胞的生长与该值进行比较。采用对数4-参数曲线拟合，使用 内部所有软件来计算以百分比表示的细胞毒性值和拐切点。

细胞毒性百分比定义为：

％细胞毒性：(荧光对照)-(荧光样本)×100×(荧光对照)-1 拐切点作为细胞毒性EC50报道。

III.通过FACS评估有丝分裂停滞和细胞程序死亡

通过测定处理的细胞群体中的DNA含量，使用FACS分析来评 估化合物阻抑细胞有丝分裂和诱导细胞程序死亡的能力。将细胞以每 6cm2组织培养皿1.4×106个细胞的密度接种以粘着过夜。然后将细 胞用载体(0.1％DMSO)或滴定系列的化合物处理8-16小时。处理后， 在指定时间通过胰蛋白酶处理来收获细胞，并通过离心将细胞沉淀。 将细胞沉淀在PBS中洗涤，在70％乙醇中固定，在4℃贮藏过夜或更 长时间。

对于FACS分析，将至少500,000个固定的细胞沉淀，通过吸移 除去70％乙醇。然后将细胞在4℃与RNase A(50Kunitz单位/ml)和 碘化丙啶(50μg/ml)培养，使用Becton Dickinson FACSCaliber分析。 使用Modfit细胞周期分析模型软件(Verity Inc.)来分析数据(得自 10,000个细胞)。

通过以化合物浓度作为x-轴，每一滴定点处于细胞周期G2/M期 的细胞百分比(通过碘化丙啶荧光测定的)作为y-轴绘制曲线来推导出 有丝分裂停滞的EC50。采用对数4-参数曲线拟合，使用SigmaPlot程 序来进行数据分析来计算拐切点。拐切点作为有丝分裂停滞的EC50报 道。使用类似方法来确定化合物对于有丝分裂的EC50。将在每一滴定 点的细胞程序死亡的细胞的百分比(通过碘化丙啶荧光测定的)作为y- 轴绘制曲线，如上所述进行类似分析。

VI.测定单极纺锤体免疫荧光显微镜法

用于DNA、微管蛋白和pericentrin的免疫荧光染色的方法基本 上如Kapoor等人(2000)J.Cell Biol.150：975-988所述。对于细胞培 养研究，将细胞铺在组织培养处理的玻璃室载玻片上，让其粘着过夜。 然后将细胞与化合物一起培养4-16小时。培养完成后，吸移出培养 基和药物，从载玻片上取出室和垫圈。然后依据参照方案将细胞透化、 固定、洗涤和阻断非特异性抗体结合。在阻断之前，用二甲苯将石蜡 植入的肿瘤切片脱石蜡，通过系列乙醇处理来再水合。将载玻片在第 一抗体(小鼠单克隆抗-α-微管蛋白抗体，得自Sigma的克隆DM1A， 1∶500稀释；兔多克隆抗-pericentrin抗体，得自Covance，1∶2000稀释) 中于4℃培养过夜。洗涤后，将载玻片与稀释至15μg/ml的缀合的第 二抗体(对于微管蛋白，FITC-缀合的驴抗-小鼠IgG；对于pericentrin， 德克萨斯红-缀合的驴抗-大鼠IgG)于室温培养1小时。然后就载玻片 洗涤，用Hoechst 33342复染色以显现DNA。使用Metamorph去卷 曲和成像软件，利用在Nikon落射荧光显微镜上的100×油浸物镜来 观察免疫染色样本的图像。

                      实施例

通过实施例来帮助进一步理解本发明。所采用的具体材料、物种 和条件都是为了举例说明本发明，而不是限制本发明的合理范围。

                          反应方案1

步骤1：四氟硼酸2-氯-5-氟苯重氮盐(1-1)

在0℃，将四氟硼酸亚硝盐(802mg，6.87mmol)加到2-氯-5-氟苯 胺(1.00g，6.87mmol)在乙腈(50mL)内的溶液中。将所得混合物搅拌1 小时，然后用乙醚(150mL)稀释。将沉淀过滤，风干，获得了四氟硼 酸2-氯-5-氟苯重氮盐(1-1)，为灰白色固体。

                                              1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.66(ddd，1H，J＝6.7，2.1，1.0Hz)，8.16(m，2H).

步骤2：3-(2-氯-5-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1-2)

在23℃，将乙酸钯(II)(24mg，0.11mmol，0.020当量)加到2，5-二 氢-1H-吡咯-l-甲酸叔丁酯(900mg，5.32mmol)和四氟硼酸2-氯-5-氟苯 重氮盐(1-1，1.30g，5.32mmol)在水与四氯化碳(1∶1，50mL)内的剧烈搅 拌着的脱氧气的混合物中，将所得混合物搅拌20小时。将该反应混 合物在饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)与乙酸乙酯(2×150mL)之间分 配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物溶解在甲苯 (100mL)中，将所得溶液真空浓缩以促进共沸除去残余水分。然后在 0℃将2，6-二甲基吡啶(1.24mL，10.6mmol，2.00当量)和三氟乙酸酐 (0.558mL，2.66mmol，0.500当量)一次加到残余物在甲苯(100mL)内 的溶液中。将所得混合物在0℃搅拌8小时，然后温热至23℃，再搅 拌8小时。将该反应混合物加热回流1小时，然后冷却至23℃。将残 余物在乙酸乙酯(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配。 将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(首先是 己烷，梯度变至60％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了3-(2-氯-5氟 苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1-2)，为橙色油状物LRMS m/z (M+H-CH3)283.0实测值，283.1计算值。

步骤3：4-(2-氯-5-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1- 4)

在23℃，将三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(20mg，022mmol，0.020当 量)加到3-(2-氯-5-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1-2，330mg， 1.11mmol，1当量)、四氟硼酸苯重氮盐(1-3，通过所述制备1-1的方法 由苯胺制备的，213mg，1.11mmol，1.00当量)和乙酸钠三水合物(459 mg，3.32mmol，3.00当量)在乙腈(20mL)内的脱氧气的混合物中。将 该反应混合物搅拌16小时，然后在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)与乙 酸乙酯(2×70mL)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。 通过快速柱色谱纯化残余物(首先是己烷，梯度变至40％己烷在EtOAc中的混合物)，获得了4-(2-氯-5-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲 酸叔丁酯(1-4)，为深橙色油状物。LRMS m/z(M+H-CH3)359.0实测 值，359.1计算值。

步骤4：4-(2-氯-5-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(1-5)

在23℃，将三氟乙酸(10mL)加到4-(2-氯-5-氟苯基)-2-苯基-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1-4，320mg，0.856mmol，1当量)在二氯甲 烷(40mL)内的溶液中，将所得混合物搅拌3030分钟，然后浓缩，获 得了4-(2-氯-5-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(1-5)为TFA盐(棕色 油状物)。LRMS m/z(M+H)274.1实测值，274.1计算值。

步骤5：4-(2-氯-5-氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲 酰胺(1-6)

在23℃，将三乙胺(0.600mL，4.28mmol，5.00当量)和二甲基氨基 甲酰氯(0.080mL，0.86mmol，1.00当量)加到4-(2-氯-5-氟苯基)-2-苯基 -2，5-二氢-1H-吡咯(1-5，TFA盐，0.856mmol，1当量)在二氯甲烷(50mL) 内的溶液中，将所得混合物搅拌2小时，然后浓缩。将残余物在饱和 碳酸氢钠水溶液(75mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。将有机层用硫 酸钠干燥，并浓缩。将残余物悬浮在乙醚(2mL)中，将沉淀过滤，获 得了4-(2-氯-5-氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-l-甲酰胺 (1-6)，为灰白色固体。

                                      1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m， 5H)，7.26(m，1H)，7.03(dd，1H，J＝9.0，2.9Hz)，6.97(m，1H)，6.24(m，1H)，6.15 (m，1H)，4.86(ddd，1H，J＝13.9，5.6，2.2Hz)，4.49(dt，1H，J＝13.9，2.0Hz)，2.86(s， 6H).LRMS m/z(M+H)345.0实测值，345.1计算值.

                             反应方案2

步骤1：四氟硼酸2，5-二氟苯重氮盐(2-1)

在0℃，将四氟硼酸亚硝盐(905mg，7.75mmol，1.00当量)加到2，5- 二氟苯胺(0.780mL，7.75mmol，1当量)在乙腈(50mL)内的溶液中。将 所得混合物搅拌1小时，然后用乙醚(150mL)稀释。将沉淀过滤，风 干，获得了四氟硼酸2，5-氟苯重氮盐(2-1)，为棕褐色固体。

                                         1H NMR(300MHz， CD3OD)δ8.54(m，1H)，8.24(m，1H)，7.95(m，1H).

步骤2：3-(2，5-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2-2)

在23℃，将乙酸钯(II)(67mg，0.30mmol，0.020当量)加到2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.59mL，15.0mmol，1当量)和四氟硼酸2，5- 二氟苯重氮盐(2-1，3.42g，15.0mmol，1.00当量)在水与四氯化碳(1∶1， 150mL)内的剧烈搅拌着的脱氧气的混合物中，将所得混合物搅拌20 小时。将该反应混合物浓缩，将残余物在乙酸乙酯(300mL)与饱和碳 酸氢钠水溶液(75mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后用硫酸 钠干燥并浓缩。将残余物溶解在甲苯(200mL)中，将所得溶液真空浓 缩以促进共沸除去残余水分。在-10℃，将2，6-二甲基吡啶(3.50mL，30.0 mmol，2.00当量)和三氟乙酸酐(1.48mL，10.5mmol，0.700当量)依次 加到该残余物在甲苯(100mL)内的溶液中。用16小时让所得混合物 温热至10℃，然后加热回流1小时。让该反应混合物冷却至23℃， 然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯(300mL)与饱和碳酸氢钠水溶液 (150mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色 谱纯化残余物(首先是己烷，梯度变至20％EtOAc在己烷中的混合 物)，获得了3-(2，5-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2-2)， 为红色油状物。

1H NMR(500MHz，CDCl3)主要旋转异构体：δ7.03-6.84(m，3H)，6.70(br s，1H)， 5.01(br s，1H)，4.42(m，1H)，4.13(m，1H)，3.60(m，1H)，1.50(s，9H).

步骤3：4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2-3)

在23℃，将三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(59mg，064mmol，0.020当 量)加到3-(2，5-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2-2，900mg， 3.20mmol，1当量)、四氟硼酸苯重氮盐(1-3，通过上述制备1-1的方法 制得的，614mg，3.20mmol，1.00当量)和乙酸钠三水合物(1.32g，9.60 mmol，3.00当量)在乙腈(70mL)内的脱氧气的混合物中。将该反应混 合物搅拌16小时，然后在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯(2×70mL) 之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱 纯化残余物(首先是己烷，梯度变至40％己烷在EtOAc中的混合物)， 获得了4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2- 3)，为橙色油状物。LRMS m/z(M+H-CH3)343.0实测值，343.1计算 值。

步骤4：4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(2-4)

在23℃，将三氟乙酸(20mL)加到4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2-3，700mg，1.96mmol，1当量)在二氯甲烷 (50mL)内的溶液中，将所得混合物搅拌30分钟，然后浓缩，获得了 4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(2-4)，为TFA盐(棕色油状 物)。LRMS m/z(M+H)258.1实测值，258.1计算值。

步骤5：4-(2，5-二氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲 酰胺(2-5)

在23℃，将三乙胺(1.37mL，9.79mmol，5.00当量)和二甲基氨基 甲酰氯(0.180mL，1.96mmol，1.00当量)加到4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯(2-4，1.96mmol)在二氯甲烷(50mL)内的溶液中，将 所得混合物搅拌2小时，然后浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(75 mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。 将残余物通过反相LC纯化(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)， 获得了4-(2，5-二氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺(2-5)为灰白色固体。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.29(m，4H)，7.25(m，1H)，7.05(m，1H)，7.00 (m，1H)，6.96(m，1H)，6.40(br s，1H)，6.13(m，1H)，4.88(ddd，1H，J＝13.7，5.6，2.0 Hz)，4.52(d，1H，J＝13.7Hz)，2.88(s，6H).LRMS m/z(M+H)329.1实测值，329.1 计算值.

步骤6：4-(2，5-二氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲 酰胺的对映体(2-6和2-7)

通过手性正相HPLC(Chiralcel OD柱：含有0.1％二乙胺的40％ 乙醇在己烷中的混合物)拆分外消旋4-(2，5-二氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯 基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺(2-5)的对映体，以洗脱顺序获得了2-6(-) 和2-7(+)。

在步骤1中使用适当取代的苯胺代替2，5-二氟苯胺，并对上述操 作进行稍微改动，制得了下列化合物。

                         反应方案3

步骤1：3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯 (3-1)

将2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3.38g，20.0mmol，10.0当量)、 2-溴-1-氟-4-(三氟甲基)苯(486mg，2.00mmol，1当量)、N，N-二异丙基 乙基胺(1.39mL，8.00mmol，4.00当量)、三邻甲苯基膦(67mg，0.22 mmol，0.11当量)、乙酸钯(II)(22mg，0.10mmol，0.050当量)和碳酸银 (386mg，1.40mmol，0.700当量)在DMF(8.0mL)中的脱氧气的溶液在 氮气氛下于100℃加热20小时。将该反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶 液(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫 酸镁干燥，并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(20％ CH2Cl2在己烷 中的混合物，梯度变至50％CH2Cl2在己烷中的混合物)，获得了3-[2- 氟-5-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3-1)，为无色树 胶状物。

                                                              1H NMR(500MHz， CDCl3)主要旋转异构体：δ7.51(m，2H)，7.15(t，1H，J＝9.1Hz)，6.74(br s，1H)，5.03 (br s，1H)，4.48(m，1H)，4.17(m，1H)，3.61(m，1H)，1.50(s，9H).

步骤2：3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N，N-二甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H- 吡咯-1-甲酰胺(3-2)

按照反应方案1的方法，由3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H- 吡咯-1-甲酸叔丁酯(3-1)制得了3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N，N-二甲基- 5-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺(3-2)。

                        1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.33(m，3H)，7.26 (m，1H)，7.21(dd，1H，J＝10.7，8.8Hz)，6.46(br s，1H)，6.15(m，1H)，4.93(ddd，1H， J＝13.7，5.6，2.0Hz)，4.58(d，1H，J＝13.7Hz)，2.89(s，6H).LRMS m/z(M+H) 379.0实测值，379.1计算值.

                         反应方案4

步骤1：4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁 酯(4-1)

向装配有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中加入3-(2，5-二氟苯基)-2，3-二 氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2-2，0.088g，0.31mmol)、3-氟-1-碘苯(0.070 g，0.31mmol)、三苯基胂(0.038g，0.13mmol)、三丁基胺(0.15mL，0.62 mmol)和无水DMF(2.0mL)。将所得溶液用氮气氛吹扫和填充。一次 性加入乙酸钯(0.014g，0.06mmol)，将该反应谨慎地返回氮气氛下。 将该反应在氮气氛下于65℃搅拌24小时。然后将该反应用EtOAc(10mL)稀释，倒入在分液漏斗内的5％碳酸氢钠水溶液中。将有机层 用盐水洗涤，分离并用硫酸镁干燥。然后将有机层过滤并浓缩，获得 了粗产物。通过快速柱色谱纯化(SiO2，0-20％EtOAc/己烷梯度)，获 得了4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(4- 1)。LRMS m/z(M+H)361.0实测值，361.1计算值(M-15)。按照反应 方案1中描述的方法进行进一步的转化。

步骤2：2-(3-氟苯基)-4-(2，5-二氟苯基)-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-甲酰胺(4-2)

使用反应方案1的步骤4和5中描述的方法，但是用中间体4-1 代替中间体1-4，获得了本标题化合物。

                                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(m，1H)，7.14-6.90(m，6H)，6.37(m，1H)，6.14(m， 1H)，4.86(ddd，J＝13.7，5.5，1.2Hz，1H)，4.51(d，J＝13.7Hz，1H)，2.91(s，6H). LRMS m/z(M+H)347.0实测值，347.1计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                       反应方案5

步骤1：(2S，4S)-4-羟基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-2)

向装配有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中加入(2S，4S)-4-{[叔丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-1，按照Maeda，等人 Synlett 2001，1808-1810的方法由(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈制得的，7.8g， 20.7mmol)和无水乙腈(20.0mL)。在搅拌以及氮气氛下，将所得溶液 用三乙胺三氢氟酸盐(10.1mL，62.0mmol)处理。将该反应在40℃搅拌 12小时。然后将该反应用EtOAc(100mL)稀释，倒入5％碳酸氢钠水 溶液中。气体释放停止后，将有机层用5％碳酸氢钠水溶液洗涤3次。 将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了粗产物。从EtOAc/己 烷中重结晶，获得了(2S，4S)-4-羟基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-2)， 为白色固体结晶。

                                         1H NMR(300MHz，CDCl3)旋转异构体δ 7.38-7.18(m，5H)，4.90(m，1H)，4.42(m，1H)，3.88(m，1H)，3.56(dd，J＝11.5，4.0 Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.03(m，1H)，1.50和1.20(br s，9H)；MS 208.0实测值，208.1 (M-C(CH3)3)计算值.

步骤2：(2S)-4-氧代-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-3)

向装配有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中加入冷却至-78℃的150mL 无水二氯甲烷。依次加入草酰氯(3.8mL，44mmol)和DMSO(4.8mL， 61mmol)，将该反应搅拌10分钟。滴加在10mL无水二氯甲烷中的 (2S，4S)-4-羟基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-2，2.28g，8.73mmol)， 在-78℃搅拌1小时。加入三乙胺(12mL，87mmol)，将该反应用1小 时温热至0℃。完成后，将该反应用5％碳酸氢钠、盐水洗涤，用MgSO4干燥。将有机层浓缩，获得了(2S)-4-氧代-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (5-3)粗产物。从EtOAc/己烷中重结晶。

                                                         1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.35(m，3H)，7.17(m，2H)，5.38(m，1H)，4.08(d，J＝19.5Hz，1H)，3.90 (d，J＝19.3Hz，1H)，3.13(dd，J＝18.8，9.8Hz，1H)，2.58(dd，J＝18.6，2.4Hz，1H)， 1.40(br s，9H)；MS 206.0实测值，206.1(M-C(CH3)3)计算值.

步骤3：(2S)-2-苯基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 甲酸叔丁酯(5-4)

向装配有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中加入酮(2S)-4-氧代-2-苯基吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-3，0.16g，0.62mmol)和无水THE(2mL)。将所 得溶液冷却至-78℃，向其中滴加六甲基二硅烷基氨基锂(LHMDS，0.68 mL，1M在THE中的溶液，0.68mmoL)。将该反应在-78℃搅拌1小时， 一次性加入纯净的N-(5-氯吡啶-2-基)-1，1，1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酰基] 甲磺酰胺(0.27g，068mmol)。让该反应温热至0℃，搅拌总共4小时。 将该反应用Et2O(10mL)稀释，依次用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗 涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制的残余物通过快 速柱色谱纯化(0-20％EtOAc/己烷梯度，15分钟)，获得了(2S)-2-苯基- 4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(5-4)。

                                                                    1H NMR(300MHz，CDCl3)主要旋转异构体：δ7.30(m，5H)，5.72(m，1H)，5.48(m，1H)， 4.42(m，2H)，1.18(s，9H)；MS 379.0实测值379.1(M-CH3)计算值.

步骤4：(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 甲酰胺(2-6)

向装配有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中加入(2S)-2-苯基-4-{[(三氟甲 基)磺酰基]氧基}-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(5-4，0.250g，0.636 mmol)、2，5-二氟苯基硼酸(0.251g，1.59mmol)、Na2CO3(0.202g，1.91 mmol)和LiCl(0.081g，1.91mmol)。将这些固体溶解在20mL 4∶1 DME/H2O中，用氮气脱气。加入Pd(PPh3)4(0.037g，0.032mmol)， 将该反应在氮气氛下密封，在90℃加热2小时。完成后，将该反应在 5碳酸氢钠水溶液与EtOAc(3×50mL)之间分配，将合并的有机层用 MgSO4干燥。过滤后，将有机层浓缩，通过快速柱色谱纯化(SiO2，0-20％ EtOAc/己烷梯度)，获得了(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-甲酸叔丁酯(5-5)。按照反应方案1中描述的方法进一步转化， 获得了化合物2-6。

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                           反应方案6

4-(2，5-二氟苯基)-1-(甲基磺酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(6-1)

在23℃，将甲磺酰氯(40μL，0.51mmol，1.00当量)加到4-(2，5-二 氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(2-4，130mg 0.505mmol，1当量)和 三乙胺(350μL，2.52mmol，5.00当量)在二氯甲烷(30mL)内的溶液中， 将所得反应混合物搅拌16小时。将该反应混合物在饱和碳酸氢钠水 溶液(50mL)与乙酸乙酯(3×50mL)之间分配。将合并的有机层用硫酸 钠干燥，并浓缩。通过反相LC纯化残余物(H2O/CH3CN梯度，含有 w/0.1％TFA)，获得了4-(2，5-二氟苯基)-1-(甲基磺酰基)-2-苯基-2，5-二 氢-1H-吡咯(6-1)，为棕褐色固体。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.30(m，5H)，7.09(td，1H，J＝9.8，4.6 Hz)，7.01(m，2H)，6.36(br s，1H)，5.76(m，1H)，4.84(br d，1H，J＝13.2Hz)，4.64 (ddd，1H，J＝13.2，5.6，2.0Hz)，2.55(s，3H).LRMS m/z(M+H)336.0实测值，336.1 计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                         反应方案7

2-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]磺酰基}乙胺(7-2)

将肼水合物(20μL，0.35mmol，4.0当量)和2-(2-{[4-(2，5-二氟苯 基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]磺酰基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)- 二酮(7-1，通过反应方案6的方法由相应的磺酰氯制得的，43mg，0.087 mmol，1当量)在乙醇(5mL)中的溶液加热回流5小时。将该反应混合 物在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)与乙酸乙酯(3×50mL)之间分配。将 合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过反相LC纯化残余物 (H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)，获得了2-{[4-(2，5-二氟苯基)- 2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]磺酰基}乙胺(7-2)，为TFA盐(白色固 体)。

                                                            1H NMR(300MHz， CD3OD)δ7.42(m，5H)，7.30-7.05(br m，3H)，6.42(br s，1H)，5.93(m，1H)，4.83(m， 2H)，3.35-3.02(br m，4H).LRMS m/z(M+H)365.0实测值，365.1计算值.

                         反应方案8

步骤1：4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-(乙烯基磺酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯 (8-1)

在23℃，将三乙胺(122μL，0.874mmol，5.00当量)和2-氯乙磺酰 氯(29mg，0.175mmol，1.00当量)依次加到4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯(2-4，45mg，0.175mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL) 内的溶液中，将所得混合物搅拌1小时。将该反应混合物在饱和碳酸 氢钠水溶液(50mL)与乙酸乙酯(2×50mL)之间分配。将合并的有机层 用硫酸钠干燥，并浓缩，获得了4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-(乙烯基磺 酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯(8-1)，为棕色油状物。LRMS m/z(M+H)348.0 实测值，348.1计算值。

步骤2：2-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]磺酰基}- N，N-二甲基乙胺(8-2)

在23℃，将二甲基胺盐酸盐(7.0mg，0.086mmol，1.0当量)加到4- (2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-(乙烯基磺酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯(8-1，30mg， 0.086mmol，1当量)和N，N-二异丙基乙基胺(75μL，0.43mmol，5.0当 量)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中，将所得混合物搅拌16小时。再加 入二甲基胺盐酸盐(21mg，0.26mmol，3.0当量)，将该反应混合物搅拌 3小时，然后在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)与乙酸乙酯(3×50mL)之间 分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过反相LC纯化残 余物(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)，获得了2-{[4-(2，5-二氟苯 基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]磺酰基}-N，N-二甲基乙胺(8-2)，为 TFA盐(白色固体)。

1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.43(m，5H)，7.30-7.10(br m，3H)，6.42(br s，1H)， 5.86(m，1H)，4.94-4.74(br m，2H)，3.46-3.14(br m，4H)，2.78(s，6H).LRMS m/z (M+H)393.0实测值，393.1计算值.

                         反应方案9

1-乙酰基-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(9-1)

在23℃，将乙酸酐(44μL，0.47mmol，2.0当量)和三乙胺(163μL， 1.17mmol，5.00当量)依次加到4-(2-氯-5-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯(2-4，60mg，0.233mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中， 将所得混合物搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，并通过反相LC纯 化残余物(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)，获得了1-乙酰基-4- (2，5-二-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(9-1)，为无色油状物。

                                                                     1H NMR (500MHz，CDCl3)主要旋转异构体：δ7.40-7.24(m，5H)，7.11-6.94(m，3H)，6.38(br s， 1H)，5.69(br s，1H)，4.91(d，1H，J＝15.9Hz)，4.79(dd，1H，J＝15.9，4.4Hz)，1.89 (s，3H).LRMS m/z(M+H)300.0实测值，300.1计算值.

                         反应方案10

4-(2-氯-5-氟苯基)-1-新戊酰基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(10-1)

在23℃，将三乙胺(149μL，1.07mmol，10.00当量)和新戊酰氯(26 μl，0.214mmol，2.00当量)依次加到4-(2-氯-5-氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢 -1H-吡咯(1-5，0.107mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中，将 所得混合物搅拌20分钟。将该反应混合物浓缩，并通过反相LC纯化 残余物(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)，获得了4-(2-氯-5-氟苯 基)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(10-1)，为棕褐色固 体。

       1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(dd，1H，J＝8.8，5.2Hz)，7.33(m，4H)， 7.26(m，1H)，7.05(dd，1H，J＝9.2，3.1Hz)，6.99(m，1H)，6.20(m，1H)，5.98(m， 1H)，5.00(m，2H)，1.28(s，9H).LRMS m/z(M+H)358.0实测值，358.1计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                    反应方案11

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-甲基-1-氧代丙- 2-醇(11-1)

在23℃，将N，N-二异丙基乙基胺(200μL，1.2mmol，5.0当量)和2- 氯-l，1-二甲基-2-氧代乙酸乙酯(50μL，0.35mmol，1.5当量)依次加到4- (2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(2-4，60mg，0.23mmol，1当量) 在二氯甲烷(12mL)内的溶液中，将所得混合物搅拌35分钟。将该反 应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)与二氯甲烷(2×35mL)之间分 配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。将氢氧化钾(65mg，1.2 mmol，5.0当量)加到残余物在甲醇与水的4∶1混合物(20mL)中，将所 得混合物在23℃搅拌20小时。将该反应混合物在半饱和的氯化钠水 溶液(55mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配，将有机层用硫酸钠干燥， 并浓缩。通过反相LC纯化残余物(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％ TFA)，获得了1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2- 甲基-1-氧代丙-2-醇(11-1)，为灰白色固体。

                                                  1H NMR(500MHz，CD3OD)δ 7.30(m，4H)，7.22(m，2H)，7.14(m，1H)，7.08(m，1H)，6.40(m，1H)，5.91(m，1H)， 5.27(d，1H，J＝14.9Hz)，5.19(br d，1H，J＝14.9Hz)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H). LRMS m/z(M+H)344.1实测值，344.1计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                         反应方案12

1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-甲基-1-氧代丙- 2-胺(12-1)

将N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基丙氨酸(65mg，0.32mmol，1.5当量)、 4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(2-4，55mg，0.21mmol，1当 量)、三乙胺(75μL，0.54mmol，2.5当量)和PYBOP(145mg，0.279 mmol，1.30当量)在DMF(15mL)中的溶液于23℃搅拌20小时。再加 入三乙胺(75μL，0.54mmol，2.5当量)和PYBOP(145mg，0.279mmol， 1.30当量)，将所得混合物搅拌5小时。将该反应混合物在水(50mL) 与二氯甲烷(2×50mL)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并 浓缩。将残余物在TFA与二氯甲烷的1∶1混合物(10mL)中搅拌1.5 小时，然后浓缩。通过反相LC纯化残余物(H2O/CH3CN梯度，含有 w/0.1％TFA)，获得了1-[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-甲基-1-氧代丙-2-胺(12-1)，为TFA盐(浅黄色油状物)。

                                        1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28-6.98 (m，8H)，6.33(br s，1H)，5.90(m，1H)，4.89(m，4H)，1.66(s，3H)，1.61(s，3H). LRMS m/z(M+H)343.1实测值，343.15计算值.

                           反应方案13

4-(2-氟-5-异氰基苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺 (13-1)

将4-(5-溴-2-氟苯基)-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰 胺(2-11，50mg，0.13mmol，1当量)、氰化锌(10mg，0.85mmol，0.66当 量)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(12mg，0.013mmol，0.10当量)和1，1′-双(二 苯基膦基)-二茂铁(17mg，0.031mmol，0.24当量)在DMF(3mL)中的 脱氧气的溶液于110℃搅拌3小时。将该反应混合物在盐水(50mL)与 乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过 快速柱色谱纯化残余物(首先是CH2Cl2，梯度变至10％EtOAc在 CH2Cl2中的混合物)，获得了4-(2-氟-5-异氰基苯基)-N，N-二甲基-2-苯 基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺(13-1)，为浅黄色固体。

                                                                  1H NMR (500MHz，CDCl3)δ7.62(dd，1H，j＝6.8，2.0Hz)，7.59(m，1H)，7.33(m，4H)，7.26 (m，1H)，7.22(dd，1H，J＝10.7，8.8Hz)，6.49(br s，1H)，6.16(m，1H)，4.89(ddd，1H， J＝13.7，5.6，2.0Hz)，4.55(d，1H，J＝13.7Hz)，2.89(s，6H).LRMS m/z(M+H) 336.05实测值，336.14计算值.

                         反应方案14

4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1-(三氟乙酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯(14-1)

在23℃，将N，N-二异丙基乙基胺(190μL，1.1mmol，5.0当量)和 二甲基次膦酰氯(36mg，0.32mmol，1.5当量)依次加到4-(2，5-二氟苯 基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯的TFA盐(2-4，55mg，0.21mmol，1当量) 在二氯甲烷(10mL)内的溶液中，将所得混合物搅拌20小时。将该反 应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)与二氯甲烷(2×35mL)。将合 并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过反相LC纯化残余物 (H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)，获得了4-(2，5-二氟苯基)-2-苯 基-1-(三氟乙酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯(14-1)，为灰白色固体。

                                                            1H NMR(500 MHz，CD3OD)主要旋转异构体：δ7.33(m，4H)，7.28(m，2H)，7.20(m，1H)，7.12(m， 1H)，6.45(m，1H)，5.96(m，1H)，5.14(br d，1H，J＝14.9Hz)，5.05(br d，1H，J＝14.9 Hz).LRMS m/z(M+H)354.0实测值，354.1计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                              反应方案15

(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2-甲基 丙基胺(15-1)

在23℃，将N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(101mg，0.464mmol，2.00 当量)、PYBOP(243mg，0.467mmol，2.00当量)和三乙胺(0.163mL， 1.17mmol，5.00当量)加到4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯 (2-4，0.233mmol，1当量)在DMF(10mL)内的溶液中，将所得混合物 搅拌20小时。将该反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和盐水的3∶1混 合物(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥， 并浓缩。将残余物溶解在三氟乙酸与二氯甲烷的1∶1混合物(10mL)中， 让所得溶液静置45分钟，然后浓缩。通过反相LC纯化残余物 (H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)，获得了(1S)-1-{[4-(2，5-二氟苯 基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2-甲基丙基胺(15-1)，为非对 映体的1∶1混合物(棕褐色树胶状物)(作为TFA盐分离出来)。LRMS m/z(M+H)357.2实测值，357.2计算值

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。除非另有说明， 表中的化合物是作为TFA盐分离出来的。

                         反应方案16

(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}- 2，2-二甲基丙基胺(16-1)

将(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯 (5-5，400mg，1.12mmol，1当量)在二氯甲烷与三氟乙酸的4∶1混合物(20 mL)中的溶液搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物通过与甲苯共沸(2×10 mL)来干燥，然后溶解在DMF(5mL)中。加入三乙胺(0.780mL，5.60 mmol，5.00当量)、N-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-1-缬氨酸(388mg，1.68 mmol，1.50当量)和PYBOP(874mg，1.68mmol，1.50当量)，将所得 混合物在23℃搅拌24小时。将该反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液 与乙酸乙酯(2×50mL)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并 浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(首先是己烷，梯度变至40％乙酸乙 酯在己烷中的混合物)，获得了所需偶联的N-Boc-保护的中间体，将 其溶解在二氯甲烷与三氟乙酸的2∶1混合物中。将所得溶液静置30分 钟，然后浓缩。通过反相LC纯化残余物(H2O/CH3CN梯度，含有 w/0.1％TFA)。将所需级分在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯(2×50mL) 之间分配，然后将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩，获得了(1S)- 1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2，2-二 甲基丙基胺(16-1)，为白色固体。

              1H NMR(500MHz，CDCl3)主要旋转异构体：δ7.40(t，2H，J＝7.6Hz)， 7.31(m，1H)，7.26(d，2H，J＝7.8Hz)，7.11-6.93(m，3H)，6.38(s，1H)，5.81(m，1H)， 4.88(m，2H)，3.03(s，1H)，1.00(s，9H).LRMS m/z(M+H)371.0实测值，371.2 计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。除非另有说明， 在下表中列出的化合物是作为游离碱分离出来的。

                        反应方案17

步骤1：3-(5-氯-2-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(17-1)

在23℃，将乙酸钯(II)(106mg，0.473mmol，0.020当量)加到2，5- 二氢-1H-吡咯-l-甲酸叔丁酯(4.00g，23.6mmol，1当量)和四氟硼酸5-氯 -2-氟苯重氮盐(10.4g，42.5mmol，1.80当量)在水和四氯化碳(1∶1，150 mL)内的剧烈搅拌着的脱氧气的混合物中，将所得混合物搅拌20小 时。将该反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)与二氯甲烷 (2×200mL)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。将残 余物溶解在甲苯(200mL)中，将所得溶液真空浓缩以促进共沸除去残 余水分。然后在-20℃将2，6-二甲基吡啶(5.51mL，47.3mmol，2.00当量) 和三氟乙酸酐(1.67mL，11.8mmol，0.500当量)依次加到残余物在甲苯 (150mL)内的溶液中。将所得混合物在-20℃保持5小时，然后让其缓 慢地温热至23℃。在23℃保持16小时后，将该反应混合物加热回流 30分钟。让该反应混合物冷却至23℃，然后在乙酸乙酯(100mL)与饱 和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并浓 缩。通过快速柱色谱纯化残余物(首先是己烷，梯度变至30％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了3-(5-氯-2-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲 酸叔丁酯(17-1)，为橙色油状物。LRMS m/z(M+H-CH3)283.0实测值， 283.1计算值。

步骤2：2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-(5-氯-2-氟苯 基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(17-2)

将3-(5-氯-2-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(17-1，1.100g， 3.69mmol，1当量)、叔丁基(3-碘苯氧基)二甲基甲硅烷(1.85g，5.54 mmol，1.50当量)、三丁基胺(1.76mL，7.39mmol，2.00当量)、三苯基 胂(0.453g，1.48mmol，0.400当量)和乙酸钯(0.166g，0.739mmol，0.200 当量)在DMF(10mL)中的脱氧气的混合物于65℃加热20小时。将该 反应混合物在水(100mL)与乙酸乙酯(2×85mL)之间分配。将合并的有 机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(100％首先 是己烷，梯度变至50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了2-(3-{[叔 丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-(5-氯-2-氟苯基)-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-甲酸叔丁酯(17-2)，为橙色油状物。

                                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)主要旋 转异构体：δ7.11-6.53(m，7H)，6.11(s，1H)，5.32(m，1H)，4.53(m，2H)，1.09(s，9H)， 0.79(s，9H)，0.00(s，6H).LRMS m/z(M+H)504.1实测值，504.2计算值.

步骤3：2-[2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-(5-氯-2-氟苯 基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯 (17-3)

将2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-(5-氯-2-氟苯基)- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(17-2，276mg，0.683mmol，1当量)、 三乙胺(277mg，2.73mmol，4当量)、PYBOP(711mg，1.37mmol，2当 量)和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙酸(278mg，1.37mmol，2当量) 在DMF(10mL)中的溶液于60℃温热18小时。将该溶液浓缩，把残 余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗 涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物。用10％乙酸 乙酯/己烷-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了2-[2-(3-{[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}苯基)-4-(5-氯-2-氟苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1，1-二 甲基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(17-3)，为浅黄色树胶状物。LRMS m/z (M+H)588.9实测值，589.0计算值。

步骤4：4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-(2-甲基丙氨酰基)-2，5-二 氢-1H-吡咯(17-4)

将2-[2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-(5-氯-2-氟苯 基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯 (17-3，247mg，0.419mmol，1当量)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液于环境条件下搅拌1小时。将该反应在23℃浓缩，把残 余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用盐水洗 涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得了黄色树胶状物。将该树胶状物在甲 醇(5mL)中的溶液用碳酸钾(290mg，2.10mmol，5.00当量)和水(1mL) 处理。将该反应混合物于环境条件下搅拌2小时，然后浓缩。将该水 溶液用1N HCl溶液酸化至pH 8，将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有 机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得了4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3- 羟基苯基)-1-(2-甲基丙氨酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯(17-4)，为乳色固体。

                                                               1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.30(dd，1H，J＝6.6，2.7Hz)，7.30(m，1H)，7.18(t，1H，J＝7.8Hz)， 7.05(t，1H，J＝9.2Hz)，6.83(br d，1H，J＝7.6Hz)，6.78(br s，1H)，6.70(dd，1H，J＝ 8.1，1.8Hz)，6.38(s，1H)，5.92(br s，1H)，5.30(m，1H)，5.08(m，1H)，1.46(s，6H). LRMS m/z(M+H)375.0实测值，375.0计算值.

步骤5：(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-(2-甲基丙氨酰基)-2，5- 二氢-1H-吡咯(17-5)

通过手性正相HPLC(Chiralcel OD柱：首先是含有0.1％二乙胺 的10％乙醇在己烷中的混合物，梯度变至30％乙醇在己烷中的混合物) 来拆分外消旋的4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-1-(2-甲基丙氨酰 基)-2，5-二氢-1H-吡咯(17-4)，获得了(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基 苯基)-1-(2-甲基丙氨酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯(17-5)，其首先被洗脱下 来，为负(-)对映体。

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。除非另有说明， 在下表中列出的化合物是作为游离碱分离出来的。

                       反应方案18

步骤1：1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰 基}-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(18-2)

在氮气氛下，向装配有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中加入5-5(0.63g， 1.75mmol)和无水CH2Cl2(10mL)。将所得溶液用三氟乙酸(5mL)处 理，在25℃搅拌1.5小时。完成后，将该反应浓缩，置于CH2Cl2(50mL) 中，用5％碳酸氢钠(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并减 压浓缩。将所得游离胺溶解在无水THF(10mL)中，用羰基二咪唑(0.31 g，1.93mmol)处理。将所得溶液回流4小时直至完成。将该反应浓缩， 置于EtOAc(50mL)中，用H2O和盐水洗涤。将合并的有机层干燥 (MgSO4)，并浓缩。将该酰基咪唑粗产物溶解在无水CH3CN中，用 MeI(2.2mL，36mmol)处理。将所得溶液在25℃搅拌过夜。完成后， 将该反应浓缩，获得了18-2，为橙色固体。LRMS m/z(M+H)365.9 实测值，366.1计算值。

步骤2：4-({[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰 基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将18-2粗产物(115mg，0.24mmol)悬浮在无水CH2Cl2(3mL)中， 依次用4-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶(235mg，1.17mmol)和Et3N(0.1 mL，0.7mmol)处理。将该悬浮液搅拌6稀释，观察到完全溶解。完成 后，将该反应用CH2Cl2(20mL)进一步稀释，用1N HCl洗涤以除去 所有未结合的胺和Et3N。将有机层干燥(Mg2SO4)，过滤并减压浓缩， 获得了18-3粗产物，为黄色油状物：LRMS m/z(M-((CH3)3+H)427.9 实测值，428.1计算值。

步骤3：(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-哌啶-4-基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-甲酰胺(18-4)

在氮气氛下，将18-3粗产物(100mg，0.2mmol)溶解在无水DMF(3 mL)中，冷却至0℃。加入纯净的NaH(28mg，1.17mmol)，将该反应 在0℃搅拌30分钟。停止释放H2后，加入MeI(0.15mL，2.4mmol)， 将该反应在25℃搅拌12小时。完成后，将该反应用EtOAc(10mL) 稀释，将有机层依次用5％NH4Cl(1×10mL)、H2O(3×5mL)和盐水 (1×10mL)洗涤。将有机层干燥(Mg2SO4)，过滤并减压浓缩。将粗制 的油状物溶解在无水CH2Cl2(10mL)中。将所得溶液用三氟乙酸(5mL) 处理，在25℃搅拌1小时。完成后，将该反应浓缩，直接通过反相柱 色谱纯化，获得了18-4：

                                             1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33(m， 4H)，7.25(m，2H)，7.17(m，1H)，7.08(m，1H)，6.41(s，1H)，6.00(t，J＝2.7Hz，1H)， 5.07(ddd，J＝14.0，5.6，1.7Hz，1H)，4.55(d，J＝14.0Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.40 (m，2H)，3.03(dt，J＝12.5，3.9Hz，1H)，2.88(s，3H)，2.81(dt，J＝13.1，2.9Hz，1H)， 1.90(m，4H)；LRMS m/z(M+H)398.0实测值，398.2计算值.

                        反应方案18a

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-甲酰胺(18a-6)

向装配有搅拌棒的、火焰干燥的、N2吹扫的烧瓶中加入在无水THF (1mL)中的18a-5(按照反应方案18所示相同方法，但是使用N-甲基- N-(1-烯丙氧基羰基-4-哌啶基甲基)-胺制得的)(22mg，.044mmol)。加 入纯净的Pd(PPh3)4(1mg，.001mmol)，然后加入NaBH4(3mg，.088 mmol)，将该反应在25℃搅拌过夜。完成后，加入哌啶(10μL)，将该 反应用EtOAc(10mL)稀释，用5％碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(10 mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤和减压浓缩后，通过反相柱色谱纯 化粗产物，获得了纯的18a-6，为TFA盐：LRMS/z(M+H)412.0实 测值，412.2计算值。

                    反应方案18b

(2S)-4-(5-氯-2-氟苯基)-N-甲基-2-苯基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酰胺(18b-8)

向装配有搅拌棒的、火焰干燥的、N2吹扫的烧瓶中加入在CH2Cl2(3mL)中的18b-7(按照反应方案18所示相同方法，但是使用N-甲基- N-(3-吡咯基)-胺)(14mg，0.026mmol)。冷却至0℃，然后加入BBr3(0.10 mL，0.10mmol)。将该反应在0℃搅拌1.5小时。完成后，加入哌啶(10 μL)，将该反应用CH2Cl2(10mL)稀释，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤。 将有机层干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过反相色谱纯化，获得 了18b-8，为白色固体(作为TFA盐分离的)：

                                                            1H NMR(300MHz， CDCl3)δ11.86(s，1H)，8.06(s，1H)，7.30(m，7H)，7.08(m，1H)，6.37(s，1H)，5.88 (s，1H)，4.94(dd，J＝5.4，13.9Hz，1H)，4.48(d，J＝14.1，1H)，3.79(m，1H)，3.49(m， 1H)，3.36(s，2H)，3.00(s，3H)，2.23(m，1H)，1.77(m，1H).LRMS m/z(M+H) 400.0实测值，400.1计算值

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。除非另有说明， 在下表中列出的化合物是作为游离碱分离出来的。

                       反应方案19

步骤1：4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸4-硝基苯酯 (19-1)

向装配有搅拌棒的、火焰干燥的于氮气氛下的烧瓶中加入2-3(0.71 g，1.98mmol)和无水CH2Cl2(50mL)。将所得溶液用三氟乙酸(10mL) 处理，在25℃搅拌1小时。完成后，将该反应浓缩，置于CH2Cl2(50mL) 中，用5％碳酸氢钠(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并减 压浓缩。将所得游离胺溶解在无水CH2Cl2(50mL)中，用氯甲酸对硝 基苯酯(0.44g，2.17mmol)处理。将所得溶液在25℃搅拌4小时直至 完成。将该反应浓缩，获得了19-1，为黄色油状物：

                                                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.22(d，J＝9.4Hz，1H)，(d，J＝9.1Hz，1H)，7.38(m，5H)，7.02(m，5H)，6.43(m， 1H)，5.85(m，1H)，4.90(m，2H)；LRMS m/z(M+H)422.9实测值，423.1计算值.

步骤2：4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-N-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺(19-2)

在微波反应管内，将19-1(20mg，0.05mmol)溶解在无水DMF(1.0 mL)中。将所得溶液用4-氨基甲基-N，N′-二甲基-哌啶(13mg，0.09mmol) 处理。将该溶液在微波照射下于250℃搅拌6分钟。直接通过反相柱 色谱纯化该深棕色反应混合物，获得了4-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-N-[(1- 甲基哌啶-3-基)甲基]-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺19-2(四种非 对映体的混合物)(作为TFA盐分离的)：LRMS m/z(M+H)426.2实测 值，426.2计算值。

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。除非另有说明， 在下表中列出的化合物是作为游离碱分离出来的。

                      反应方案20

                   反应方案20(续)

步骤1：2，2，2-三氯-N-(1-甲基-1-苯基丙-2-烯基)-N-(2-甲基丙-2-烯基) 乙酰胺(20-2)

向装配有搅拌棒的、火焰干燥的于氮气氛下的烧瓶中加入Z-3-苯 基-丁烯-1-醇(3.1g，21.0mmol)和无水Et2O(100mL)。将所得溶液用 NaH(0.05g，2.1mmol)处理，在0℃搅拌30分钟。将三氯乙腈(4.12mL， 41.1mmol)加到该冷却的溶液中，再搅拌2小时。将该反应混合物减 压浓缩，然后向残余物中加入含有0.1当量甲醇的戊烷(100mL)，剧 烈搅拌1小时。将所得溶液浓缩，用戊烷(3×20mL)洗涤。将滤液减 压浓缩，获得了2，2，2-三氯乙亚胺酸2-(E)-3-苯基丁-2-烯基酯。向该 粗制的残余物中加入二甲苯(80mL)，将该溶液在150℃加热3小时。 将该温热的溶液减压浓缩，通过快速柱色谱纯化(SiO2，0-20％EtOAc/ 己烷梯度)，获得了2，2，2-三氯-N-(1-甲基-1-苯基丙-2-烯基)-N-(2-甲基 丙-2-烯基)乙酰胺，20-2。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(m，5H)，6.98(s，1H)，6.29(dd，J＝17.4，10.6Hz， 1H)，5.30(d，J＝10.6Hz，1H)，5.26(d，J＝17.4Hz，1H)1.89(s，3H)；LRMS m/z (M+H)294.2实测值，294.6计算值.

步骤2：烯丙基(1-甲基-1-苯基丙-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯(20-3)

将三氯乙酰胺(20-2)(0.98g，3.9mmol)在6M NaOH/EtOH的1∶1 溶液(100mL)中搅拌72小时。将该溶液减压浓缩，通过快速柱色谱 纯化(SiO2，0-20％EtOAc/己烷梯度)。将该纯化的胺与BOC2O(3.81g， 17.4mmol)和Et3N(1.76g，17.4mmol)在CH2Cl2(100mL)中合并。然 后将该溶液在35℃加热24小时。在5％碳酸氢钠水溶液(150mL)与 EtOAc(3×75mL)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤， 并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(SiO2，0-20％EtOAc/己烷 梯度)，获得了1-甲基-1-苯基丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯。在氮气氛下 于0℃将BOC-保护的胺溶解在无水DMF(100mL)中。加入NaH(0.19 g，7.9mmol)，将该溶液在0℃搅拌30分钟。加入纯净的烯丙基溴 (1.37mL，15.8mmol)，将该反应在25℃搅拌24小时。将该反应混合 物在5％碳酸氢钠水溶液(150mL)与Et2O(3×75mL)之间分配。然后 将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将该残余物通过 快速柱色谱纯化(SiO2，0-20％EtOAc/己烷梯度)，获得了烯丙基(1-甲 基-1-苯基丙-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯，20-3。

                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(m，5H)，6.34(dd，J＝10.6， 17.4Hz，1H)，6.00(ddt，J＝5.8，11.3，21.7Hz，1H)，5.18(m，2H)，5.09(d，J＝20.7Hz， 1H)，5.01(d，J＝16.8Hz，1H)，4.07(d，J＝5.5Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.19(s，9H)； LRMS m/z(M+H-C(CH3)3)232.1实测值，232.2计算值.

步骤3：2-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(20-4)

将20-3(0.78g，2.7mmol)和三环己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)- 4，5-二氢咪唑-2-亚基][亚苄基]二氯化钌(IV)(0.04g，0.05mmol)在 CH2Cl2(500mL)中的溶液于氮气氛下在0℃搅拌1小时。将该反应混 合物减压浓缩，通过快速柱色谱纯化(SiO2，0-30％EtOAc/己烷梯度)， 获得了2-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯，20-4。

                                                          1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.25(m，5H)，5.79(m，1H)，5.58(m，1H)，4.32(m，1H)，4.43(m， 1H)，1.8(s，3H)，1.5(s，9H)；LRMS m/z(M+H)260.1实测值，260.2计算值.

步骤4：4-羟基-2-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20-5)

在0℃，将20-4(0.50g，1.9mmol)在无水THE(80mL)中的溶液用 BH3:THF(1.93mL，1.9mmol)处理，然后在25℃搅拌1小时。加入 水(0.35mL，19.2mmol)，然后加入3N NaOH(0.23mL，5.8mmol)。将 所得溶液冷却至0℃，然后加入30％H2O2(0.22mL，1.9mmol)。将该 反应在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)与EtOAc(2×100mL)之间分配。 将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速色谱纯 化残余物(SiO2，0-100％EtOAc/己烷梯度)，获得了4-羟基-2-甲基-2-苯 基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，20-5：LRMS m/z(M+H)278.2实测值，278.1 计算值。

步骤5：2-甲基-4-氧代-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20-6)

向装配有搅拌棒的、火焰干燥的于氮气氛下的烧瓶中加入无水 CH2Cl2(5mL)。将该烧瓶浸没在-78℃的冷却浴中。加入纯净的草酰 氯(0.24mL，2.7mmol)，然后滴加DMSO(0.29mL，4.1mmol)。将该 反应在-78℃搅拌10分钟，然后加入在最少必需量CH2Cl2中的醇20- 5(0.19g，0.7mmol)。将所得溶液在-78℃在搅拌1小时，然后滴加纯 净的Et3N(0.76mL，5.4mmol)。用2小时将该反应温热至0℃。完成 后，将该反应溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤 并浓缩。将该残余物作为粗产物进行三氟甲磺酸乙烯酯形成：LRMS m/z(M-C(CH3)3+H)220.1实测值，220.2计算值。

步骤6：2-甲基-2-苯基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，5-二氢-1H-吡咯 -1-甲酸叔丁酯(20-7)

在-78℃，向酮20-6(70mg，25μmoL)在无水THF(2mL)内的溶 液中加入LiHMDS(254mL，25μmoL)，将所得黄色溶液搅拌1小时。 加入纯净的Comins试剂(110mg，28μmoL)，用1小时让该反应温热 至0℃。将该反应混合物倒入含有5％NH4Cl的分液漏斗中，然后用 CH2Cl2(2×10mL)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩， 获得了三氟甲磺酸酯粗产物20-7，将其直接进行Suzuki偶联：LRMS m/z(M-CH3+H)393.0实测值，393.2计算值。

步骤7：4-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔 丁酯(20-9)

将在脱气的4∶1 DME/H2O(2mL)中的中间体粗产物20-7(100mg， 25μmoL)用2，5-二氟苯基硼酸(20-8，100mg，61μmoL)碳酸钠(78mg， 74μmoL)、LiCl(31mg，74μmoL)和Pd(PPh3)4(13mg，12μmoL)处 理。将该反应保持在氮气氛下，并在90℃加热1小时。完成后，将该 反应用CH2Cl2(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10 mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)过滤并减压浓缩。通过快速色谱纯 化残余物(SiO2，0-30％EtOAc/己烷梯度)，获得了纯的20-9，为澄清 的油状物：LRMS m/z(M+H)408.0实测值，408.2计算值。

步骤9：1-乙酰基-4-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯 (20-10)

向装配有搅拌棒的、火焰干燥的于氮气氛下的烧瓶中加入20-9(14 mg，38μmol)和无水CH2Cl2(1mL)。将所得溶液用三氟乙酸(0.2mL) 处理，在25℃搅拌1小时。完成后，将该反应浓缩，用甲苯(5mL)稀 释，再次浓缩。然后在25℃将该TFA盐悬浮在CH2Cl2中，依次用Et3N(50μL，380μmol)和乙酸酐(25μL，20μmol)处理。1小时后，反应进 行完全。将该反应浓缩，快速色谱纯化(SiO2，0-50％EtOAc/己烷梯 度)，获得了20-10，为澄清的油状物：

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(m，5H)，7.03(m，3H)，6.22(m，1H)，4.82(m， 2H)，2.15和2.05(s，3H，旋转异构体)，1.98和1.74(s，3H，旋转异构体)；LRMS m/z (M+H)314.0实测值，314.2计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物，并且是作为TFA 盐分离出来的。

                       反应方案21

步骤1：(2S，4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基-2-苯基吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯

在-78℃，将仲丁基锂在环己烷中的溶液(1.4M，2.65mL，3.71mmol， 1.40当量)加到四甲基乙二胺(0.880mL，5.83mmol，2.20当量)和 (2S，4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯(5-1，1.00g，2.65mmol，1当量)在THF(150mL)内的溶液中。将所 得浅黄色混合物搅拌1小时，然后加入三氟甲磺酸甲酯(1.20mL，10.6 mmol，4.00当量)。将该混合物温热至0℃，搅拌30分钟，然后在饱 和氯化钠溶液(100mL)与乙酸乙酯(2×75mL)之间分配。将合并的有 机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(己烷，梯度 至50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了(2S，4S)-4-{[叔丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(21-1)，为无色 油状物。

                                                             1H NMR(500MHz， CDCl3)δ7.38-7.18(m，5H)，4.39(m，1H)，3.92(dd，1H，J＝10.8，5.1Hz)，3.65(br d， 1H，J＝10.8Hz)，2.28(dd，1H，J＝13.0，4.5Hz)，2.13(br d，1H，J＝12.8Hz)，1.92 (s，3H)，1.12(s，9H)，0.91(s，9H)，0.03(s，3H)，0.02(s，3H).LRMS m/z(M+H-Boc) 292.2实测值，292.2计算值.

步骤2：(2S，4S)-4-羟基-2-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将(2S，4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基-2-苯基吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯(21-1，250mg，0.638mmol，1当量)和三乙胺三氢氟酸 盐(0.310mL，1.91mmol，1当量)在乙腈(10mL)中的溶液于23℃搅拌16 小时。将该反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)与乙酸乙酯(2 ×50mL)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快 速柱色谱纯化残余物(首先是己烷，梯度至50％乙酸乙酯在己烷中的混 合物)，获得了(2S，4S)-4-羟基-2-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(21- 2)，为无色油状物。LRMS m/z(M+H-Boc)278.2实测值，278.2计算 值。

步骤3：(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N，N，2-三甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯 -1-甲酰胺(21-4)

将(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸 叔丁酯(21-3，通过反应方案20的方法由(2S，4S)-4-羟基-2-甲基-2-苯基 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(21-2)制得的，24mg，0.065mmol，1当量)在三氟 乙酸与二氯甲烷的1∶1混合物(10mL)中的溶液搅拌30分钟，然后浓 缩。将残余物通过与甲苯共沸(2×10mL)来干燥，然后溶解在二氯甲 烷(10mL)中。加入三乙胺(0.090mL，0.65mmol，10当量)和二甲基氨 基甲酰氯(0.030mL，0.33mmol，5.0当量)，将所得混合物在40℃搅拌6 小时，然后在23℃搅拌2天。将该反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液 (30mL)与乙酸乙酯(2×25mL)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干 燥，并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(首先是己烷，梯度变至40％ 乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-N，N，2-三 甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺(21-4)，为灰白色固体。

                               1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40(br d，2H，J＝7.7 Hz)，7.32(br t，2H，J＝7.8Hz)，7.22(t，1H，J＝7.5Hz)，7.08-6.91(m，3H)，6.24(m， 1H)，4.82(dd，1H，J＝13.9，1.5Hz)，4.77(dd，1H，J＝13.9，1.5Hz)，2.77(s，6H)， 2.02(s，3H).LRMS m/z(M+H)343.0实测值，343.2计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                            反应方案22

(2S)-1-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3，3-二甲 基-1-氧代丁-2-醇(22-1)

将(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯 (5-5，113mg，0.316mmol，1当量)在二氯甲烷与三氟乙酸的1∶1混合物 (20mL)中的溶液搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物通过与甲苯共沸 (1×10mL)来干燥，然后溶解在DMF(4mL)中。加入三乙胺(0.176mL， 1.27mmol，4.00当量)、(2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸(84mg，0.632mmol， 2.00当量)和PYBOP(329mg，0.632mmol，2.00当量)，将所得混合物 在23℃搅拌24小时。再加入三乙胺(0.176mL，1.27mmol，4.00当量)、 (2S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸(84mg，0.632mmol，2.00当量)和PYBOP (329mg，0.632mmol，2.00当量)，将所得混合物在23℃搅拌20小时。 将该反应混合物在水(70mL)与乙酸乙酯(2×55mL)之间分配。将合并 的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过反相LC纯化残余物(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)，获得了(2S)-1-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-醇(22-1)，为白色固体。

                     1H NMR(500MHz，CDCl3)旋转异构体：δ7.43-7.02(m，8H)， 6.42(m，1H)，5.93(m，1H)，5.01-4.82(m，2H)，4.16(主要旋转异构体，s，1H)，3.85 (次要旋转异构体，s，1H)，1.00(次要，s，9H)，0.92(主要，s，9H).LRMS m/z(M+H) 372.0实测值，372.2计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                     反应方案23

步骤1：(2S，4S)-4-羟基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-2)

向装配有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中加入(2S，4S)-4-{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-1，按照Maeda，等 人.Synlett 2001，1808-1810的方法由(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈制得的， 7.8g，20.7mmol)和无水乙腈(20.0mL)。将所得溶液用三乙胺三氢氟 酸盐(10.1mL，62.0mmol)处理，同时在氮气氛下搅拌。将该反应在40 ℃搅拌12小时。然后将该反应用EtOAc(100mL)稀释，倒入5％碳 酸氢钠水溶液内。气体释放停止后，将有机层用5％碳酸氢钠水溶液 洗涤3次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了粗产物。从 EtOAc/己烷中重结晶，获得了(2S，4S)-4-羟基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯(5-2)，为白色固体结晶。

                                         1H NMR(300MHz，CDCl3)旋转异构体δ 7.38-7.18(m，5H)，4.90(m，1H)，4.42(m，1H)，3.88(m，1H)，3.56(dd，J＝11.5，4.0 Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.03(m，1H)，1.50 and 1.20(br s，9H)；MS 208.0实测值，208.1 (M-C(CH3)3)计算值.

步骤2：(2S)-4-氧代-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-3)

向装配有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中加入冷却至-78℃的150mL 无水二氯甲烷。依次加入草酰氯(3.8mL，44mmol)和DMSO(4.8mL，61 mmol)。滴加在10mL无水二氯甲烷中的(2S，4S)-4-羟基-2-苯基吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯(5-2，2.28g，8.73mmol)，在-78℃搅拌1小时。加入 三乙胺(12mL，87mmol)，用1小时将该反应温热至0℃。完成后，将 该反应用5％碳酸氢钠、盐水洗涤，用MgSO4干燥。将有机层浓缩， 获得了(2S)-4-氧代-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-3)。从EtOAc/己烷 中重结晶。

                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.35(m，3H)，7.17(m，2H)，5.38(m，1H)，4.08(d，J＝19.5Hz，1H)，3.90(d，J＝19.3 Hz，1H)，3.13(dd，J＝18.8，9.8Hz，1H)，2.58(dd，J＝18.6，2.4Hz，1H)，1.40(br s， 9H)；MS 206.0实测值，206.1(M-C(CH3)3)计算值.

步骤3：(2S)-2-苯基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 甲酸叔丁酯(5-4)

向装配有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中加入酮(2S)-4-氧代-2-苯基吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-3，2.00g，7.65mmol)和无水THF(100mL)。将 所得溶液冷却至-78℃，滴加六甲基二硅烷基氨基钠(NaHMDS，8.42mL， 1M在THF中的溶液，8.42mmoL)。将该反应在-78℃搅拌1小时，经 由套管加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(3.01g， 8.42mmol)在THF(30mL)中的溶液。将该反应混合物温热至00℃， 搅拌30分钟。然后将该反应混合物在盐水(200mL)与乙酸乙酯和己烷 的1∶1混合物(200mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩， 获得了(2S)-2-苯基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲 酸叔丁酯(5-4)粗产物，为橙色油状物。

     1H NMR(300MHz，CDCl3)major rotamer：δ7.30(m，5H)，5.72(m，1H)， 5.48(m，1H)，4.42(m，2H)，1.18(s，9H)；MS 379.0实测值379.1(M-CH3)计算值.

步骤4：(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁 酯(5-5)

将(2S)-2-苯基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲 酸叔丁酯粗产物(5-4，7.65mmol)、2，5-二氟苯基硼酸(1.81g，11.5 mmol)、碳酸钠水溶液(2M，11.5mL，23.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.442g， 0.383mmol)在二氧杂环己烷(100mL)中的脱氧气的混合物于90℃加 热45分钟。将该反应混合物冷却，然后在盐水(200mL)与乙酸乙酯 和己烷的1∶1混合物(200mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并 浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(SiO2，0-50％EtOAc/己烷梯度)， 获得了(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯 (5-5)，为白色固体.LRMS m/z(M+H-CH3)358.0实测值，358.2计算 值。

步骤5：(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙胺(16-7)

将(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯 (5-5，1.00g，2.80mmol，1当量)在二氯甲烷与三氟乙酸的4∶1混合物(20 mL)中的溶液搅拌30分钟，然后浓缩.将残余物通过与苯共沸(1×50 mL)来干燥，然后溶解在DMF(30mL)中。加入(2S)-[(叔丁氧基羰基) 氨基](环丙基)乙酸(0.903g，4.20mmol，1.50当量)、1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，0.805g，4.20mmol，1.50当量)、1-羟 基-7-氮杂苯并三唑(0.571，4.20mmol，1.50当量)和三乙胺(1.95mL， 14.0mmol，5.00当量)，将所得混合物在23℃搅拌5天。将该反应混 合物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯(2×100mL)之间分配。将合并 的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷与三氟乙 酸的4∶1混合物中。让所得溶液静置25分钟，然后浓缩。通过反相LC 纯化残余物(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)。将所需级分在饱 和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯(2×50mL)之间分配，将合并的有机层 依次用碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干 燥并浓缩，获得了(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5- 二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙胺(16-7)，为白色固体。

            1H NMR(500MHz，CD3OD)主要旋转异构体：δ7.41(t，2H，J＝7.6Hz)， 7.33(m，3H)，7.26(m，1H)，7.18(m，1H)，7.09(m，1H)，6.46(s，1H)，5.91(m，1H)， 5.02(d，2H，J＝13.9Hz)，4.96(ddd，1H，J＝13.9，4.4，1.7Hz)，3.08(d，1H，J＝7.6 Hz)，1.04(m，1H)，0.52(m，3H)，0.37(m，1H).LRMS m/z(M+H)355.0实测值，355.2 计算值.

                            反应方案24

N-1-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-基]-2-氧代乙基}-N-2，N-2-二甲基甘氨酰胺(24-1)

将(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-基]-2-氧代乙胺(16-7，30mg，0.085mmol，1当量)、(N，N-二甲基 甘氨酸(17mg，0.17mmol，2.0当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳 二亚胺盐酸盐(EDC，32mg，0.17mmol，2.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并 三唑(23mg，0.17mmol，2.0当量)和三乙胺(35μL，0.25mmol，3.0当量) 在DMF(1mL)中的溶液于23℃搅拌20小时。将该反应混合物在饱 和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯(2×20mL)之间分配。将合并的有机层 用硫酸钠干燥，并浓缩。通过反相LC纯化残余物(H2O/CH3CN梯度，含 有w/0.1％TFA)，获得了N-1-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯 基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}-N-2，N-2-二甲基甘氨 酰胺(24-1)，为无色树胶状物(TFA盐)。

                                                               1H NMR(500MHz，CD3OD)主要旋转异构体：δ7.33(m，4H)，7.26(m，2H)，7.26(m， 1H)，7.19(m，1H)，7.10(m，1H)，6.46(s，1H)，5.91(m，1H)，5.23(d，2H，J＝13.9 Hz)，5.02(ddd，1H，J＝13.9，4.4，1.7Hz)，4.19(d，1H，J＝9.0Hz)，4.01(d，1H，J＝ 15.6Hz)，3.94(d，1H，J＝15.4Hz)，2.92(s，6H)，1.14(m，1H)，0.62(m，3H)，0.40(m， 1H).LRMS m/z(M+H)440.5实测值，440.2计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。对于很多下面 的实施例，使用Boc-保护的氨基酸。在这些情况下，偶联产物需要脱 保护步骤(TFA/二氯甲烷)以获得结构式所示的终产物。除非另有说 明，化合物是作为游离碱分离出来的。此外，下面的胺N-氧化物是通 过在异丙醇中于23℃用过氧化氢处理相应的胺来制得的。

                          反应方案25

步骤1：2-溴-N-(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}乙酰胺(25-1)

在23℃，将溴乙酰基溴(49μL，0.56mmol，1.1当量)加到(1S)-1-环 丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代 乙胺(16-7，181mg，0.511mmol，1当量)和N，N-二异丙基乙基胺(107μL， 0.613mmol，1.20当量)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中，将所得混合物 搅拌30分钟。将该反应混合物在水(70mL)和二氯甲烷(2×60mL)之间 分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩，获得了2-溴-N-{(1S)- 1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧 代乙基}乙酰胺(25-1)，为粉红色泡沫状物。LRMS m/z(M+H)477.3 实测值，477.1计算值。

步骤2：N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺(25-2)

将2-溴-N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}乙酰胺(25-1，40mg，0.084mmol，1当 量)、N，N-二异丙基乙基胺(19μL，0.11mmol，1.30当量)和吡咯烷(8μL， 0.093mmol，1.1当量)在二氧杂环己烷与异丙醇的1∶1混合物(4mL)中 的溶液于23℃搅拌20小时。将该反应混合物在水(50mL)与乙酸乙酯 (50mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过反相LC纯 化残余物(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)，获得了N-{(1S)-1-环 丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代 乙基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺(25-2)，为无色油状物(TFA盐)。LRMS m/z (M+H)466.2实测值，466.2计算值

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。除非另有说明， 在下表中列出的化合物是作为游离碱分离出来的。

                       反应方案26

步骤1：(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基氨基甲酸4-硝基苯酯(26-1)

在0℃，将氯甲酸4-硝基苯酯(171mg，0.85mmol，1.5当量)加到 (1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙胺(16-7，200mg，0.564mmol，1当量)和N，N-二异丙基乙 基胺(172μL，0.988mmol，1.75当量)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中，将 所得混合物搅拌15分钟，然后温热至23℃，再搅拌30分钟。再加入 氯甲酸4-硝基苯酯(1.0当量)和N，N-二异丙基乙基胺(1.0当量)，将该 混合物搅拌2.5小时，然后在水(55mL)与二氯甲烷(2×45mL)之间分 配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过反相LC纯化残余 物(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)，获得了(1S)-1-环丙基-2- [(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基氨基 甲酸4-硝基苯酯(26-1)，为浅黄色油状物。LRMS m/z(M+H)520.4实 测值，520.2计算值。

步骤2：N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-甲酰胺(26-2)

将(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-基]-2-氧代乙基氨基甲酸4-硝基苯酯(26-1，40mg，0.077mmol，1 当量)、N，N-二异丙基乙基胺(27μL，0.15mmol，2.0当量)和哌嗪-1-甲 酸叔丁酯(22mg，0.11mmol，1.5当量)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液 于70℃加热3小时。将该反应混合物在半饱和氯化钠水溶液(75mL) 与乙酸乙酯(55mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。将残 余物在TFA与二氯甲烷的1∶1混合物(3mL)中的溶液搅拌1小时，然 后浓缩。通过反相LC纯化残余物(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％ TFA)，获得了N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5- 二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-甲酰胺(26-2)，为无色油状物 (TFA盐)。LRMS m/z(M+H)467.4实测值，467.2计算值。

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。所有化合物都 是作为TFA盐分离出来的。

                       反应方案27

步骤1：2-氯-N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}乙磺酰胺(27-1)

在0℃，将2-氯乙磺酰氯(81μL，0.78mmol，1.1当量)加到(1S)-1- 环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧 代乙胺(16-7，250mg，0.705mmol，1当量)和N，N-二异丙基乙基胺(160 μL，0.917mmol，1.30当量)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中，将所得混 合物搅拌15分钟，然后温热至23℃并再搅拌15分钟。再加入2-氯乙 磺酰氯(1.2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(1.3当量)，将该混合物搅拌 30分钟，然后在水(75mL)与二氯甲烷(2×60mL)之间分配。将合并的 有机层用硫酸钠干燥，并浓缩，获得了2-氯-N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)- 4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}乙磺酰胺 (27-1)，为无色油状物。LRMS m/z(M+H-Cl)445.4实测值445.1计算 值。

步骤2：2-氮杂环丁烷-1-基-N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯 基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}乙磺酰胺(27-2)

将2-氯-N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}乙磺酰胺(27-1，55mg，0.11mmol，1当 量)、N，N-二异丙基乙基胺(80μL，0.46mmol，4.0当量)和氮杂环丁烷 (15μL，0.23mmol，2.0当量)在二氧杂环己烷(2mL)中的溶液于60℃加 热20小时。将该反应混合物在水(40mL)与乙酸乙酯(40mL)之间分 配。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过反相LC纯化残余物 (H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)，获得了2-氮杂环丁烷-1-基-N- {(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}乙磺酰胺(27-2)，为浅黄色油状物(TFA盐)。LRMS m/z (M+H)502.4实测值，502.2计算值。

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。所有化合物都 是作为TFA盐分离出来的。

                        反应方案28

步骤1：[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酸 (28-1)

将(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯 (5-5，50mg，0.14mmol，1当量)在二氯甲烷与三氟乙酸的1∶1混合物(10  mL)中的溶液搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠水溶 液(60mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并 浓缩。将残余物、溴乙酸乙酯(16μL，0.14mmol，1.0当量)和N，N-二 异丙基乙基胺(29μL，0.17mmol，1.2当量)在DMF(5mL)中的溶液于 70℃加热3小时。将该反应混合物在水(125mL)与乙酸乙酯(2×100mL) 之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物与氢氧 化钠(1N，280μL，0.28mmol，2.0当量)在叔丁醇(10mL)中的溶液于45 ℃加热20小时。然后将该反应混合物在水与乙醚之间分配。用盐酸 将水层酸化至pH 4，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机 层用硫酸钠干燥，并浓缩。获得了[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5- 二氢-1H-吡咯-1-基]乙酸(28-1)，为无色油状物。LRMS m/z(M+H)316.3 实测值，316.1计算值。

步骤2：N-(叔丁基)-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-基]乙酰胺(28-2)

将[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酸(28-1， 16mg，0.051mmol，1当量)、叔丁基胺(6μL，0.06mmol，1.2当量)、1- (3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，12mg，0.061mmol， 1.2当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(8mg，0.06mmol，1.2当量)和三乙 胺(18μL，0.13mmol，2.5当量)在DMF(2mL)中的溶液于23℃搅拌20 小时。将该反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)与乙酸乙酯(50 mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过反相LC纯化 残余物(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)获得了N-(叔丁基)-2- [(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]乙酰胺(28-2)， 为无色油状物(TFA盐)。LRMS m/z(M+H)371.4实测值，371.2计算 值。

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。所有化合物都 是作为TFA盐分离出来的。

                      反应方案29

步骤1：2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(29-1)

在-78℃，将DMSO(22.0mL，303mmol，4.00当量)加到草酰氯(13.7 mL，151mmol，2.00当量)在二氯甲烷(40mL)内的预冷却的溶液中， 将所得混合物搅拌15分钟，然后加入3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯(10.0 g，75.7mmol，1当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。将该反应混合物 搅拌1小时，然后加入三乙胺(52.7mL，378mmol，5.00当量)。将该 混合物温热至0℃，并保持30分钟，然后浓缩至体积约为50mL。将 残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)与乙酸乙酯(200mL)之间分 配。将有机层用硫酸钠干燥，不使用加热，用旋转蒸发仪浓缩(产物是 挥发性的)，获得了2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(29-1)，为无色油状物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.66(s，1H)，3.76(s，3H)，1.36(s，6H).

步骤2：3-氨基-3-氰基-2，2-二甲基丙酸甲酯(29-2)

将2，2-二甲基-3-氧代丙酸酯(29-1，6.50g，49.9mmol，1当量)、亚 硫酸氢钠(10.4g，99.9mmol，2.00当量)和浓氢氧化铵(15M，33.3mL， 499mmol，10.0当量)在水(200mL)中的溶液于23℃搅拌20分钟，然 后加入氰化钾(6.51g，99.9mmol，2.00当量)。将所得混合物在23℃搅 拌20小时，然后用乙醚(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗 涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩，获得了3-氨基-3-氰基-2，2-二甲基丙酸 甲酯(29-2)，为无色油状物。

                                                            1H NMR(300MHz， CDCl3)δ3.93(br m，1H)，3.93(s，3H)，1.76(br s，2H)，1.36(s，3H)，1.35(s，3H).

步骤3：N-(叔丁氧基羰基)-3，3-二甲基天冬氨酸(29-3)

将3-氨基-3-氰基-2，2-二甲基丙酸甲酯(29-2，6.5g，41.6mmol，1当 量)在3N盐酸(100mL)中的溶液加热回流6小时，然后浓缩。在23℃， 将二碳酸二叔丁酯(13.6g，62.4mmol，1.50当量)加到残余物在1N NaOH水溶液(125mL，125mmol，3.00当量)与二氧杂环己烷(125mL) 的混合物内的溶液中。将所得混合物搅拌5小时，然后用乙醚萃取 (2×100mL，弃去)。使用盐酸将水层酸化至pH 3，然后用乙醚(3×150mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。获得了N-(叔丁氧基 羰基)-3，3-二甲基天冬氨酸(29-3)，为无色油状物。

                                              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.43(d， 1H，J＝9.8Hz)，4.57(d，1H，J＝10.1Hz)，1.76(br s，2H)，1.46(s，9H)，1.42(s，3H)， 1.26(s，3H).

步骤4：(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(29-4)

将(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯 (5-5，1.00g，2.80mmol，1当量)在二氯甲烷与三氟乙酸的4∶1混合物(20 mL)中的溶液搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物通过与苯一起共沸 (1×50mL)来干燥，然后溶解在DMF(30mL)中。加入N-(叔丁氧基羰 基)-3，3-二甲基天冬氨酸(29-3，1.08g，4.20mmol，1.50当量)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，0.805g，4.20mmol，1.50当 量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.571g，4.20mmol，1.50当量)和三乙胺 (2.73mL，19.6mmol，7.00当量)，将所得混合物在23℃搅拌20小时。 将该反应混合物在酸化至pH 2的水与乙酸乙酯(2×100mL)之间分配， 将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化残 余物(首先是己烷，梯度变至100％EtOAc)，然后通过反相LC纯化 (H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)，获得了(3S)-3-[(叔丁氧基羰基) 氨基]-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2，2-二 甲基-4-氧代丁酸(29-4)，为白色泡沫状物。

                                               1H NMR(500MHz，CDCl3)主要旋转 异构体：δ7.28(m，5H)，7.05(m，3H)，6.40(s，1H)，5.89(br s，1H)，5.74(d，1H，J＝ 10.2Hz)，5.17(d，1H，J＝14.2Hz)，4.93(ddd，1H，J＝13.9，4.4，1.7Hz)，4.62(d，1H， J＝10.2Hz)，1.45(s，9H)，1.30(s，3H)，1.05(s，3H).LRMS m/z(M+H)501.5实测值， 501.2计算值.

步骤5：(3S)-3-氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-基]-N-乙基-2，2-二甲基-4-氧代丁酰胺(29-5)

将(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(29-4，50mg，0.10mmol， 1.0当量)、乙基胺盐酸盐(81mg，1.0mmol，10当量)、1-(3-二甲基氨基 丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，29mg，0.15mmol，1.5当量)、1-羟 基-7-氮杂苯并三唑(20mg，0.15mmol，1.5当量)和三乙胺(209μL，1.5 mmol，15当量)在DMF(4mL)中的溶液于23℃搅拌20小时。将该反 应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)与乙酸乙酯(2×50mL)之间分 配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱纯化残 余物(首先是己烷，梯度变至100％EtOAc)。将产物的溶液在TFA与 二氯甲烷的1∶1混合物(2mL)中搅拌1小时，然后浓缩，获得了(3S)-3- 氨基-4-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-乙基- 2，2-二甲基-4-氧代丁酰胺(29-5)，为白色泡沫状物(TFA盐).LRMS m/z (M+H)428.5实测值，428.2计算值。

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。所有化合物都 是作为TFA盐分离出来的。

                          反应方案30

步骤1：({(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基}氨基)乙酸乙酯(30-1)

将(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰 基}-2，2-二甲基丙基胺(16-1，325mg，0.877mmol，1当量)、溴乙酸乙酯 (0.195mL，1.76mmol，2.00当量)和N，N-二异丙基乙基胺(0.613mL， 3.51mmol，4.00当量)在n-BuOH(4.0mL)中的溶液于微波照射下在 150℃加热15分钟。将该反应混合物浓缩，将残余物在乙酸乙酯(100mL) 与饱和硫酸氢钾水溶液和盐水的1∶1混合物(100mL)之间分配。然后 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤， 用硫酸钠干燥并浓缩，获得了({(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯 基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}氨基)乙酸乙酯(30-1)， 为灰白色固体。LRMS m/z(M+H)457.5实测值，457.2计算值。

步骤2：2-({(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基}氨基)-N-乙基乙酰胺(30-2)

将({(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-基]-2-氧代乙基}氨基)乙酸乙酯(30-1，50mg，0.11mmol)在乙胺的 THF溶液(2M，2mL)中的溶液在市售管中于100℃加热16小时。将 该反应混合物浓缩，通过快速柱色谱(EtOAc)纯化残余物，获得了2- ({(1S)-1-叔丁基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基}氨基)-N-乙基乙酰胺(30-2)，为白色固体。

                                                     1H NMR(500MHz，CDCl3) 表明了1∶1的旋转异构体混合物；一种旋转异构体：δ7.43-7.22(m，5H)，7.11-6.96(m， 3H)，6.89(br m，1H)，6.38(br s，1H)，5.94(m，1H)，4.92(ddd，1H，J＝14.9，4.4，1.7 Hz)，4.87(br d，1H，J＝15.3Hz)，3.42(d，1H，J＝16.8Hz)，3.35(m，2H)，3.03(s， 1H)，2.88(d，1H，J＝16.8Hz)，2.34(br s，1H)，1.18(t，3H，J＝7.3Hz)，1.06(s，9H). LRMS m/z(M+H)456.5实测值，456.2计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                       反应方案31

步骤1：(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基氨基甲酸4-硝基苯酯(31-1)

在0℃，将氯甲酸4-硝基苯酯(188mg，0.931mmol，1.10当量)在 二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯 基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙胺(16-7，300mg，0.847 mmol，1当量)和三乙胺(0.354mL，2.54mmol，3.00当量)在二氯甲烷(10 mL)内的溶液中。将该反应混合物温热至23℃，并搅拌20小时。然 后将该反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)与乙酸乙酯(75mL) 之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩，获得了 (1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]-2-氧代乙基氨基甲酸4-硝基苯酯(31-1)，为浅黄色固体。LRMS m/z (M+H)520.5实测值，520.2计算值。

步骤2：(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯(31-2)

将(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-基]-2-氧代乙基氨基甲酸酯(31-1，50mg，0.096mmol)在2-(二甲基 氨基)乙醇(1mL)中的溶液于100℃加热1小时。将该反应混合物冷却， 然后在乙酸乙酯(40mL)与盐水(3×40mL)之间分配。将有机层用硫酸 钠干燥并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(首先用EtOAc，梯度至 10％饱和NH3/乙醇在EtOAc中的混合物)，获得了(1S)-1-环丙基-2- [(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基氨基 甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯(31-2)，为浅黄色固体。

                                              1H NMR(500MHz，CDCl3)表明 2∶1旋转异构体混合物；主要旋转异构体：δ7.42-7.24(m，5H)，7.11-6.95(m，3H)， 6.41(br s，1H)，5.93(m，1H)，5.58(d，1H，J＝7.6Hz)，5.04(br d，1H，J＝13.9Hz)， 4.91(ddd，1H，J＝14.7，4.4，1.7Hz)，4.30(t，1H，J＝7.8Hz)，4.15(m，2H)，2.54(m， 2H)，2.27(s，6H)，1.14(m，1H)，0.57-0.33(m，4H).LRMS m/z(M+H)470.5实测值， 470.2计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                        反应方案32

在-10℃，将(2S)-2-苯基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-甲酸叔丁酯(5-4，100mg，0.254mmol，1当量)加到含有碘化铜(5 mg，0.025mmol，0.2当量)的无水THE(5ml)中。滴加环丙基溴化镁 (0.508mL，0.508mmol，2当量)，将所得溶液搅拌在-10℃搅拌15分钟。 将该反应混合物在氯化铵水溶液(15mL)与乙酸乙酯(3×10mL)之间分 配。然后将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了(2S)-4- 环丙基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(32-1)，按照上述实验 方法将其转化成(2S)-4-环丙基-N，N-二甲基-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯- 1-甲酰胺(32-2)。

                                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(m，5H)，5.82(m， 1H)，5.35(m，1H)，4.43(dd，J＝14.5，5.5Hz，1H)，4.00(d，J＝14.5Hz，1H)，2.82(s， 6H)，1.40(m，1H)，0.76(m，2H)，0.54(m，2H).LRMS m/z(M+H)257.2实测值，257.3 计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                         反应方案33

在0℃，向1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙醇(22-9)在二氯甲烷内的溶液中加入DMAP(1.0 mg.0.006mmol，0.1当量)、三乙胺(16gel，0.113mmol，2当量)和氯甲 酸对硝基苯酯(23mg，0.113mmol，2当量)。将所得混合物温热至23 ℃，搅拌2小时。加入N-甲基哌嗪(23mg，0.225mmol，4.0当量)，将 所得溶液在23℃搅拌1小时。反应完成后，将该反应混合物浓缩，通 过反相液相色谱纯化，获得了4-甲基哌嗪-1-甲酸(1S)-1-环丙基-2- [(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基酯 (33-1)，为TFA盐。

                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ7.35(m，5H)，7.05(m，3H)，6.40(s，1H)，5.98(s，1H)，5.17(d，J＝13.4Hz，1H)， 4.85(m，1H，)，4.62(m，1H)，4.28(m，2H)，3.50(m，4H)，3.04(m，1H)，2.83(s，3H)， 2.82(m，1H)，1.21(m，1H)，0.60(m，4H)

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。除非另有说明， 在下表中列出的化合物是作为三氟乙酸盐分离出来的。

                        反应方案34

将(2S)-2-苯基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲 酸叔丁酯(5-4，1.6g，4.05mmol)溶解在无水二氧杂环己烷(5mL)中， 并加到频哪醇乙硼烷(1.13g，4.46mmol)、乙酸钾(1.19g，12.2mmol)、 双(二苯基膦基)-二茂铁(0.11g，0.2mmol)和Pd(Cl)2(dppf)(0.15g，0.2 mmol)在二氧杂环己烷(50mL)内的脱气和氮气吹扫的溶液中。将所得 混合物在氮气氛下于80℃加热12小时。将该反应混合物在水(100mL) 与乙酸乙酯(3×100mL)之间分配。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶 液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，获得了(2S)-2-苯基-4-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯 (34-1)，其以粗产物形式用于随后的Suzuki偶联。

将粗产物34-1(0.364g，0.98mmol)溶解在无水DMF(10mL)中， 脱气，填充氮气氛。向该溶液中加入2，4-二氯-5-氟嘧啶(0.25g，1.47 mmol)、碳酸钾(0.40g，2.94mmol)和PdCl2(dppf)(36mg，0.05mmol)， 将该混合物在80℃搅拌2.5小时。将该反应混合物在水(3×100mL)与 乙酸乙酯(100mL)之间分配。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤， 用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。使用反相HPLC纯化该油状粗产物 (CH3CN/H2O/TFA 0-90％梯度)，获得了(2S)-4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2- 苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(34-2)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(m，5H)，6.96(m， 1H)，5.82 and 5.66(m，1H)，4.82(m，2H)，1.50和1.22(s，9H).LRMS：m/z(M- CH3)361.3实测值，361.3计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。除非另有说明， 在下表中列出的化合物是作为游离碱分离出来的。

                          反应方案35

将2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(35-1[在制备化合物17-6中的中间体]，1.48g， 3.82mmol)溶解在无水CH2Cl2(25mL)中，用TFA(5mL)处理1小时。 将该反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)与乙酸乙酯(3×20mL) 之间分配。然后将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠 干燥，过滤，并浓缩。然后将该胺粗产物溶解在CH2Cl2中，依次用 Et3N(1.6mL，11.5mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.37mL，4.01mmol)处 理，将所得溶液在25℃搅拌3.5小时。通过质谱法确定反应完成后， 将该反应浓缩，再溶于CH2Cl2(30mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐络 合物(0.6mL，3.82mmol)，将该反应在25℃再搅拌12小时。完成后， 将该反应在NH4Cl(10mL)与CH2Cl2(3×10mL)之间分配。将合并的 有机层浓缩。将所需化合物从CH2Cl2中重结晶，获得了4-(2，5-二氟 苯基)-2-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺35-1a， 为白色固体。

               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(t，J＝7.8Hz，2H)，7.00(m，3H)， 6.90(s，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，4.90(dd，J＝ 13.4，3.7Hz，1H)，4.50(d，J＝13.4Hz，1H)，2.91(s，6H).LRMS：m/z(M-CH3)345.3 实测值，345.4计算值.

将外消旋35-1a进行手性柱色谱分离(ChiralPak AD柱，4.6 mm×265mm，10微米，85％己烷/10％MeOH/5％EtOH，60mL/分钟) 以拆分对映体，获得了(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N，N-二甲 基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺35-2。

                      反应方案35A

将2-2(0.5g，1.78mmol)加到微波容器中，与叔丁基二甲基甲硅烷 基-3-碘苯酚(1.78g，5.33mmol，3.0当量)、三丁基胺(1.0g，5.33mmol， 3.0当量)、三苯基胂(0.22g，0.71mmol，0.4当量)和乙酸钯(II)(0.08g， 0.35mmol，0.2当量)合并。将该容器密封，抽空，填充氮气。加入无 水1，4-二氧杂环己烷(1.5mL)，将该异相混合物再次脱气和填充氮气。 将该容器放置在Personal Chemistry微波炉中，在150℃加热15分钟。 完成后，将该反应用EtOAc(50mL)稀释，依次用饱和NH4Cl水溶液 (50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的有机萃取液用MgSO4 干燥，浓缩，通过快速柱色谱纯化(SiO2，100g，0-15％EtOAc/己烷梯 度)，获得了2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-苯基-2，5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯35-1，为澄清的油状物：

                                         1H NMR(300MHz，CDCl3)主要旋转 异构体δ7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95(m，3H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.73(m， 2H)，6.31(s，1H)，5.50(s，1H)，4.66(d，2H)，1.27(s，9H)，0.97(s，9H)，0.18(s，6H). LRMS：m/z(M+H+)488.5实测值，488.7计算值.

将2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-苯基-2，5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯35-1(1.48g，3.82mmol)如反应方案35所述进 行反应，获得了外消旋的35-1a，进行手性柱色谱分离(ChiralPak AD 柱，4.6mm×265mm，10微米，85％己烷/10％MeOH/5％EtOH，60mL/ 分钟)以拆分对映体，获得了(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-N，N- 二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺35-2。

通过对上述方法或更上面列出的方法做稍微改动，制得了下列化 合物。除非另有说明，在下表中列出的化合物是作为游离碱分离出来 的。

                         反应方案36

步骤1：(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基] 羰基}-2，2-二甲基丙基氨基甲酸4-硝基苯酯(36-1)

在23℃，将氯甲酸4-硝基苯酯(300mg，1.49mmol，1.2当量)在THF (10mL)中的溶液滴加到(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢 -1H-吡咯-1-基]-羰基}-2，2-二甲基丙基胺(16-1，460mg，1.24mmol，1.0 当量)和三乙胺(151mg，1.49mmol，1.2当量)在THF(10mL)内的搅拌 着的溶液中。1小时后，将该反应过滤，把滤液浓缩至浅黄色树胶状 物，通过快速硅胶色谱纯化。用二氯甲烷至3％乙酸乙酯/二氯甲烷洗 脱，获得了(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1- 基]羰基}-2，2-二甲基丙基氨基甲酸4-硝基苯酯(36-1)，为无色泡沫状 物。LRMS m/z(M+H)536.5实测值，535.2计算值。

步骤2：(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基] 羰基}-2，2-二甲基丙基氨基甲酸2-羟基乙基酯(36-2)

将(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰 基}-2，2-二甲基丙基氨基甲酸4-硝基苯酯(36-1，500mg，0.93mmol，1.0 当量)和乙二醇(3mL，过量)的混合物在100℃加热1小时。将该反应 混合物冷却，在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫 酸钠干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化该残余物。用20％乙酸乙酯 /二氯甲烷至50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，获得了(1S)-1-{[(2S)-4-(2，5- 二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]羰基}-2，2-二甲基丙基氨基甲 酸2-羟基乙基酯(36-2)，为无色泡沫状物。

                                                                  1H NMR (500MHz，CDCl3)主要旋转异构体：δ7.38-7.21(m，5H)，7.11-6.94(m，3H)，6.40(s， 1H)，5.92(m，1H)，5.51(m，1H)，5.07(d，1H，J＝13Hz)，4.91(m，1H)，4.37(d，1H， J＝10Hz)，4.20(m，2H)，3.81(t，2H，J＝4.5Hz)，3.64(t，1H，J＝4Hz)，)0.91(s， 9H).LRMS m/z(M+H)459.3实测值，459.2计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                         反应方案37

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯(37-1)

将(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯 (5-5，100mg，0.280mmol，1当量)在二氯甲烷与三氟乙酸的4∶1混合物 (20mL)中的溶液搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠 水溶液与乙酸乙酯(2×50mL)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干 燥，并浓缩。将残余物与甲基乙烯基砜(0.025mL，0.28mmol，1.0当量) 在二氧杂环己烷与乙醇的1∶1混合物(5mL)中的溶液于23℃搅拌16小 时。再加入甲基乙烯基砜(0.025mL，0.28mmol，1.0当量)，继续搅拌 4小时。将该反应混合物浓缩，通过快速柱色谱纯化残余物(首先是己 烷，梯度至50％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了(2S)-4-(2，5-二氟 苯基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(37-1)，为白色 固体。

                         1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，5H)，7.09-6.89 (m，3H)，6.28(br s，1H)，4.69(td，1H，J＝4.9，1.8Hz)，4.34(dd，1H，J＝12.5，4.9 Hz)，3.84(ddd，1H，J＝13.0，4.8，1.7Hz)，3.36-3.02(m，4H)，2.79(s，3H).LRMS m/z (M+H)364.3实测值，364.1计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。化合物37-4和 37-5是在通过反相LC纯化(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)纯 化之后作为TFA盐分离到的。

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。

                     反应方案38

(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-[2-(乙基磺酰基)丙基]-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯(38-1)

在-78℃，将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THE中的溶液(1.0M， 0.74mL，0.74mmol，4.0当量)加到(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-1-[2-(乙基磺 酰基)乙基]-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(70mg，0.185mmol，1当量)在 THF(5mL)内的溶液中，然后搅拌1小时。加入碘甲烷(0.035mL，0.56 mmol，3.0当量)，将所得混合物温热至0℃，搅拌30分钟。然后将该 混合物在饱和硫酸氢钾溶液与乙酸乙酯(2×40mL)之间分配。将合并 的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(首先用 CH2Cl2，梯度变至4％EtOAc在CH2Cl2中的混合物)，获得了(2S)-4- (2，5-二氟苯基)-1-[2-(乙基磺酰基)丙基]-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯(38- 1)，为单独的非对映体(无色油状物)。

                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38- 7.28(m，5H)，7.08-6.92(m，3H)，6.29(br s，1H)，4.66(br s)，4.37(dd，1H，J＝12.5， 4.9Hz)，3.84(br d，1H，J＝13.0Hz)，3.36(dd，1H，J＝13.7，7.1Hz)，2.99(m，1H)， 2.84(m，2H)，2.77(dd，1H，J＝13.9，7.3Hz)，1.31(d，3H，J＝7.1Hz)，1.19(t，3H，J ＝7.6Hz).LRMS m/z(M+H)392.4实测值，392.1计算值.

                             反应方案39

步骤1：3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酸 (39-1)

将3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酸甲 酯(37-8，200mg，0.582mmol，1当量)和氢氧化钠(1N，1.16mL，1.16 mmol，2.00当量)在t-BuOH(5mL)中的溶液于50℃加热2小时。将该 反应混合物浓缩，把残余物在用1N盐酸(1.2mL)酸化的盐水与乙酸 乙酯(2×40mL)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩，获 得了3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酸(39- 1)，为白色泡沫状物。LRMS m/z(M+H)330.1实测值，330.3计算值。

步骤2：3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-甲 基丙酰胺(39-2)

将3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]丙酸 (39-1，50mg，0.15mmol，1当量)、甲基胺(2M，1.0mL，2.0mmol，13当 量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，90mg，0.47 mmol，3.0当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(62mg，0.47mmol，3.0当量) 和三乙胺(0.32mL，2.3mmol，15当量)在DMF(3mL)中的溶液在市售 管中于60℃加热20小时。将该反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(50 mL)与乙酸乙酯(2×50mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。 将残余物通过反相LC纯化(H2O/CH3CN梯度，含有w/0.1％TFA)， 获得了3-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-甲 基丙酰胺(39-2)，为无色油状物(TFA盐)。

                                                                  1H NMR (300MHz，CD3OD)δ7.58-7.52(m，5H)，7.44-7.18(m，3H)，6.60(br s，1H)，5.72(br s，1H)，4.86(br m，1H)，4.64(br m)，3.70(br m，2H)，2.72(m，2H)，2.68(s，3H). LRMS m/z(M+H)343.3实测值，343.2计算值.

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。所有化合物都 是作为TFA盐分离出来的。

                       反应方案40

步骤1：({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基}氧基)乙酸乙酯(40-1)

将(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-基]-2-氧代乙醇(22-9，150mg，0.422mmol，1当量)在DMF(1mL) 中的溶液冷却至0℃，用NaH(12mg，0.506mmo，1.2eq)在DMF(0.5 ml)中的溶液处理，然后搅拌10分钟。将溴乙酸乙酯(0.078mL，0.46 mmol，1.1eq)加到该栗色反应混合物中，将所得混合物在0℃搅拌5 分钟，然后温热至23℃，搅拌30分钟。将该黄色反应混合物在水(65mL) 与EtOAc(2×60mL)之间分配，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓 缩。通过反相液相色谱纯化该残余物(含有0.1％TFA的乙腈/H2O)， 获得了({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基}氧基)乙酸乙酯(40-1)，为浅黄色油状物。

                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)主要旋 转异构体：δ7.22-7.39(m，5H)，6.93-7.12(m，3H)，6.42(br s)，5.87(d，1H，J＝2.4Hz)， 4.93(br s，2H)，4.29(m，2H)，3.92(d，1H，J＝7.6Hz)，3.66(d，1H，J＝8.8z)，3.41 (d，1H，J＝8.8Hz)，1.18(t，3H，J＝7.3Hz)，0.61(m，4H).LRMS m/z(M+H)442.4 实测值，442.5计算值.

步骤2：2-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基}氧基)-N-乙基乙酰胺(40-2)

将({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-基]-2-氧代乙基}氧基)乙酸乙酯(40-1，16mg，0.036mmol)和乙胺 (10当量)在甲醇(1mL)中的溶液在市售管内与75℃加热20小时。将 该反应混合物浓缩，然后通过反相液相色谱纯化(含有0.1％TFA的乙 腈/H2O)，获得了2-({(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基- 2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}氧基)-N-乙基乙酰胺(40-2)，为浅 黄色油状物。LRMS m/z(M+H)441.5实测值，441.5计算值。

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。所有化合物都 是作为TFA盐分离出来的。

                       反应方案41

步骤1：N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基}-β-丙氨酸甲酯(41-1)

将{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡 咯-1-基]-2-氧代乙基}胺(16-7，100mg，0.282mmol，1当量)和丙烯酸甲 酯(0.076mL，0.85mmol，3.0当量)在乙醇与二氧杂环己烷的1∶1混合物 (10mL)中的溶液于85℃搅拌20小时。将该反应混合物浓缩，通过快 速柱色谱纯化残余物(100％EtOAc)，获得了N-{(1S)-1-环丙基-2- [(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}-β- 丙氨酸甲酯(41-1)，为无色油状物，其随着时间的延长会固化为白色 固体。LRMS m/z(M+H)441.4实测值，441.2计算值。

步骤2：N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基}-3-吗啉-4-基-3-氧代丙-1-胺(41-2)

将N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)-4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H- 吡咯-1-基]-2-氧代乙基}-β-丙氨酸甲酯(40-1，84mg，0.19mmol，1当量) 和氢氧化钠(1N，0.57mL，0.57mmol，3.00当量)在t-BuOH(4mL)中的 溶液于24℃搅拌4小时。将该反应混合物浓缩，将残余物在用1N盐 酸调节至pH 4的盐水与乙酸乙酯(2×40mL)之间分配。将合并的有机 层用硫酸钠干燥，并浓缩。将该残余物、吗啉(0.083mL，0.95mmol，5.0 当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，73mg，0.38 mmol，2.0当量)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(52mg，0.38mmol，2.0当量) 在DMF(2mL)中的溶液于50℃加热20小时。将该反应混合物在饱和 碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯(2×30mL)之间分配。将合并的有机层用硫 酸钠干燥，并浓缩。通过反相LC纯化残余物(H2O/CH3CN梯度，含 有w/0.1％TFA)，将所需级分在饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯之间分 配。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得了N-{(1S)-1-环丙基-2-[(2S)- 4-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基}-3-吗啉- 4-基-3-氧代丙-1-胺(41-2)，为白色泡沫状物。LRMS m/z(M+H)496.5 实测值，496.2计算值。

通过对上述方法做稍微改动，制得了下列化合物。