金属蛋白酶(MMP)是一个总类的在大多数的哺乳动物天然中存在的蛋白 酶。  这个总类由至少26种含锌酶组成，它们由许多细胞类型产生，并且具有 共同的结构和功能特征。基于结构和功能方面的理由，已将蛋白酶分为不同的 大类和小类(Hopper，NM，1994年，FEBS)，例如胶原酶(MMP-1，MMP-13)、明 胶酶(MMP-2，MMP-9)、金属弹性蛋白酶(MMP-12)、MT-MMP (MMP-14，MMP-15)和脱落酶(sheddases)，例如TNT-转化酶(TACE，ACE)。
金属蛋白酶被认为在数不胜数的涉及重塑的生理疾病过程中扮演着重要 角色，比如在胚胎发育、骨形成和月经期间的子宫重塑中。MMP的一个主要 生物学功能是借助其对组织或者基质各种组分的水解能力来催化结缔组织或 细胞外基质的分解。除了它们在结缔组织降解中的作用，MMP素来关乎其它 MMP的酶原(原型)的激活作用，由此诱发MMP活化。它们还涉及许多病理学 状况都牵扯到的TNT-α的生物合成。
MMP-12又名巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶，在活化巨噬细胞中 表达，已经证明可从吸烟者的肺泡巨噬细胞以及在粥样硬化病变的泡沫细胞中 分泌。MMP-12敲除小鼠研究显示，形成了显著的肺气肿，证明了其在COPD 中的作用。MMP-9(明胶酶B，92kDa的IV型胶原酶)是MMP家族中作为酶原 释放且随后经由体内蛋白酶级联反应而活化的一个成员。在哮喘、间质性肺纤 维化(IPF)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)以及慢性阻塞性肺病(COPD)等疾病中 MMP-9的浓度升高。因为其蛋白水解能力，MMP-9在重症哮喘和COPD之类 的慢性炎性疾病患者的气道和肺部的组织重塑过程中都牵扯到。MMP-9还因 为其对细胞外基质组分的消化以及其它蛋白酶和细胞活素活性的调节能力而 可能具有生理学意义。MMP-9在中性粒细胞、巨噬细胞、破骨细胞中分泌， 这些细胞容易由细胞活素和生长因子诱发，MMP-9在各种生理和病理过程中 发挥作用。
MMP的过度表达或者过度活化，或者MMP与基质金属蛋白酶(TIMP)的 天然(即内源性的)组织抑制剂之间的失衡，已经被认为是以结缔组织或细胞外 基质的分解为特征的疾病的致病原因。本发明的化合物对之有益的炎性病症和 自身免疫性疾病的例子包体呼吸道疾病，比如哮喘(包括过敏原性哮喘反应)、 囊性纤维化、支气管炎(包括慢性支气管炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼 吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺部炎症、鼻炎和上呼吸道炎症性障碍(URID)、 肺呼吸器诱导的肺损坏、硅肺、肺结节病、特发性肺纤维化、支气管肺发育不 良，关节炎，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、感染性关节炎、干癣关节炎、 外伤性关节炎、风疹性关节炎、莱特尔综合征、痛风性关节炎和假关节故障痛 风急性滑膜炎、脊椎炎和非关节性炎症，例如，锥间盘突出/椎间盘破裂/椎间 盘脱出综合症、粘液囊炎、腱炎、腱鞘炎性纤维肌痛综合症，以及其它与韧带 扭伤和局部肌与骨骼劳损相关的炎性病症，胃肠道炎性疾病，例如，溃疡性结 肠炎、憩室炎、克罗恩病、炎性肠疾病、过敏性肠综合征和胃炎、多发性硬化、 系统性红斑狼疮硬皮病、自身免疫外分泌病(exocrinopathy)、自身免疫脑脊髓 炎、糖尿病、肿瘤血管发生和转移，癌症，包括乳癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、 肾癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、口腔癌、喉癌和前列腺癌、黑 素瘤、急性和慢性白血病、牙周病、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森 病、癫痫症、肌肉退化、腹股沟疝视网膜变性、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、 眼睛发炎、骨脱附病、骨质疏松症、骨硬化病、移植-寄主反应、同种异体移 植物排斥、败血症、内毒素血症、中毒性休克综合征、结核病、通常性间质肺 炎和隐原性组织化肺炎(cryptogenic organizing pneumonia)、细菌性脑膜炎、全 身恶病质、感染或恶性续发恶病质、获得性免疫缺损综合症(爱滋病)续发恶病 质、疟疾、麻疯病、利什曼病、莱姆氏病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾纤 维化、肝纤维化、胰腺炎、肝炎、子宫内膜异位，疼痛，例如与炎症和/或外伤、 皮肤炎性疾病相关联的，例如，皮炎、皮炎、皮肤溃疡、干癣、湿疹、系统心 瓣炎、血管性痴呆、血栓、动脉粥样硬化、再狭窄、再灌注损伤、血小板钙化、 心肌炎、动脉瘤、中风、肺动脉高血压症、左心室重塑和心力衰竭。重点关心 的疾病包括慢性阻塞性肺病和呼吸道炎性疾病以及关节和血管疾病。本领域技 术人员理解，这里所指的治疗延伸至预防以及已建立的状况的治疗。
抑制一种或多种MMP的活性可能有益于以下疾病或状况，例如。各种炎 性和变应性疾病，比如，关节发炎、胃肠道发炎、皮肤发炎、胶原重塑，等等。
已经对例如对几个MMP亚型具有选择性的抑制剂的鉴别进行了研究。选 择性改善后的MMP抑制剂将避免因对治疗中的疾病的致病原因所未涉及的 MMP的抑制而产生的潜在副作用。此外，使用选择性较强的MMP抑制剂治 疗疾病时需要较小的给药量，否则需要的量就多，在给药之后在体内的多个 MMP之间瓜分。再次，化合物的给药量降低将改善治疗活性所需要的抑制剂 剂量与观察到毒性的抑制剂剂量之间的安全范围。
MMP抑制剂的设计和治疗应用显示，一个分子要成为有效的MMP类酶 的抑制剂所需要的是一个能够鳌合于活性部位Zn2+离子的官能团，例如羧酸、 异羟肟酸、巯基(sulphydryl)(Whittaker等，Chem.Rev.，1999，99，2735-76)。
WO04/110974揭示了作为基质金属蛋白酶抑制剂的化合物及其具有生理 学功能的衍生物。WO04/113279揭示了基质金属蛋白酶的抑制剂。美国专利 US6350885揭示了作为基质金属蛋白酶抑制剂的三环的芳香杂环化合物及其 衍生物。WO98/09940揭示了联苯丁酸及其衍生物用作基质金属蛋白酶抑制剂。 J.Med.Chem，1968年，卷11(6)第1139-1144页揭示了4-(对联苯基)-3-羟丁酸和 相关化合物的合成及其抗炎活性。WO96/15096揭示了取代的4-二芳基丁酸或 5-二芳基戊酸及其衍生物用作基质金属蛋白酶抑制剂。
发明概述
本发明揭示一类新颖化合物，它们是双重的MMP-9/12抑制剂并且具有所 希望的活性谱。  本发明的化合物具有有益的药效、选择性和/或药代动力学性 质。
在一个方面中，提供基质金属蛋白酶抑制剂，它们可以用作治疗各种炎症性 和变应性疾病的既安全又有效的治疗或预防药物。还提供用于合成此类化合物 的方法。
在另一方面，提供含有此类化合物和可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药 物组合物，其可以用于治疗炎症性和自身免疫性疾病。
还提供这些化合物的外消旋物、对映异构体、非对映异构体、旋转异构体、 N-氧化物、多晶型物、药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物、具有同 类活性的药物前体和代谢物、以及结合有药学上可接受的载体并可任选地包含 赋形剂的包含该化合物、其代谢物、外消旋物、对映异构体、非对映异构体、 构象异构体、N-氧化物、多晶型物、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组 合物。
其它方面将在以下的描述中陈述，部分地通过阅读以下描述即可清楚，或 者可以通过实践本发明来掌握。
依照一个方面，提供具有通式I结构的化合物：

通式I
式中：
n是从1至5的整数；
R1可以是任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳 基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烯氧基或炔氧基；
R2可以是烯基、炔基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、NR4R5、-NHC(＝Y)R4、 -NHC(＝Y)NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4、C(＝Y)NR4R5、C(＝O)OR6[其中 Y可以是氧或硫]、OR5、-OC(＝O)NR4R5、O-酰基、S(O)mR4、-SO2N(R4)2、氰 基、脒基或胍基[其中R4可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、 杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基或环烷基烷基，m是0-2的整数； R5可以是氢或R4；Rx可以是R4或-SO2N(R4)2，R6是氢、烷基、环烷基、芳 烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基或环烷基烷基]；
R3可以是氢、氟、烷基、环烷基烷基或芳烷基；
A可以是OH、OR4、-OC(＝O)NR4R5、O-酰基、NH2、NR4R5、-NHC(＝Y)R4、 -NHC(＝Y)NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4。
在一个实施方式中，本发明涉及通式Ia的化合物，

通式Ia
式中：
A1可以是OH、-OC(＝O)NR4R5、NH2、NR4R5、-NHC(＝Y)R4、 -NHC(＝Y)NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4；
n、R1、R2、R3和R4可以是如以上所定义。
在另一实施方式中，本发明涉及通式Ib的化合物，

通式Ib
式中：
R1a可以是芳基或杂芳基；
n、R2、R3和A可以是如以上所定义。
在另一实施方式中，本发明涉及通式Ic的化合物，

通式Ic
式中：
R2a可以是NR4R5、-NHC(＝Y)R4、-NHC(＝Y)NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、 -NHSO2R4、脒基或胍基[其中Y可以是氧或硫，R4可以是烷基、烯基、炔基、 环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基或环烷基 烷基，m是0-2的整数；R5是氢或R4；R4和R5一起可任选地形成含一个或多 个杂原子如O、N或S的杂环，Rx是R4或-SO2N(R4)2]；
n、R1、R3和A可以如以上所定义。
在又一个实施方式中，本发明包括以下化合物，例如：
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(4-氧代(oxo)-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸 (化合物1)，
5-(4′-叔丁基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物2)，
5-(4′-丁基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3- 羟基戊酸(化合物3)，
5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟 基戊酸(化合物4)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-三氟甲氧基 联苯-4-基)戊酸(化合物5)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙氧基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物6)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲酰基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物7)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(2′，4′，6′-三甲氧 基联苯-4-基)戊酸(化合物8)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-丙氧基联苯 -4-基)戊酸(化合物9)，
5-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物10)，
2-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-5-联苯-4-基-3-羟基戊酸(化合物11)，
5-联苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸 (化合物12)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲酰 基联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物1 3)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲酰 基联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物14)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-(2′，4′，6′-三甲氧基联苯-4-基)戊酸(化合物15)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-(2′，4′，6′-三甲氧基联苯-4-基)戊酸(化合物16)，
(2R，3S+2S，3R)-5-(4′-乙酰基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物17)，
(2R，3R+2S，3S)-5-(4′-乙酰基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物18)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-(4′-丙氧基联苯-4-基)戊酸(化合物19)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-(4′-丙氧基联苯-4-基)戊酸(化合物20)，
(2R，3S+2S，3R)-5-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物21)，
(2R，3R+2S，3S)-5-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物22)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯 -4-基)戊酸(化合物23)，
5-(2′，3′-二甲基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物24)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[3′-(三氟甲基) 联苯-4-基]戊酸(化合物25)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙基联苯-4-基)-3- 羟基戊酸(化合物26)，
5-(3′，5′-二氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物27)，
5-(4′-氯-3′-(三氟甲基)联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物28)，
5-(2′，5′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物29)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(2′-(三氟甲氧基) 联苯-4-基)戊酸(化合物30)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(甲硫基)联 苯-4-基]戊酸(化合物31)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟-3′-甲基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物32)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(3′-异丙基联苯 -4-基)戊酸(化合物33)，
5-(3′，4′-二甲基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物34)，
5-(2′，6′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物35)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟 基戊酸(化合物36)，
5-(3′，5′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物37)，
5-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物38)，
5-(3′，4′-二甲氧基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物39)，
5-(3′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟 基戊酸(化合物40)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(3′-甲基联苯-4- 基)戊酸(化合物41)，
5-(2′，3′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物42)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(2′-氟-3′-甲氧基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物43)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物44)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-{2-[(苯基乙酰基)氨基]乙基}戊酸(化合物45)，
2-(3-联苯-4-基-1-羟基丙基)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己酸 (化合物46)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)乙基]戊酸(化合物47)，
5-联苯-4-基-2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-3-羟基戊酸 (化合物48)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-1′-(2′H)-基)乙基]戊 酸(化合物49)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-羟基联苯-4- 基)戊酸(化合物50)，
3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯-4-基)2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶 -1(2H)-基)乙基]-戊酸(化合物51)，
5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基) 乙基]-戊酸(化合物52)，
5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基) 乙基]-戊酸(化合物53)，
5-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物54)，
4′-[4-羧基-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-羟基己基]联苯-4-羧 酸(化合物55)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(甲氧基羰基) 联苯-4-基]戊酸(化合物56)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(三氟甲基) 联苯-4-基]戊酸(化合物57)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡 啶-3-基)苯基]戊酸(化合物58)，
3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲基)联苯 -4-基]戊酸(化合物59)，
5-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物60)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟联苯-4-基)-3-羟 基戊酸(化合物61)，
5-[4′-(苄氧基)-3′-氟联苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基) 乙基]-3-羟基戊酸(化合物62)，
5-[4′-(苄氧基)联苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物63)，
3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物64)，
5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊 酸(化合物65)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4- 基)戊酸(化合物66)，
3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)- 基)乙基]戊酸(化合物67)，
3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4-基)-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚 -2-基)乙基]戊酸(化合物68)，
5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]戊酸(化合物69)，
3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲氧基)联 苯-4-基]戊酸(化合物70)，
5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊 酸(化合物71)，
3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物72)，
5-(4′-氰基联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物73)，
5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]戊酸(化合物74)，
3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢 -2H-异吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物75)，
5-(4′-乙基联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物76)，
3-羟基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[4′-(三 氟甲基)联苯-4-基]戊酸(化合物77)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物78)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物79)，
(2R，3R+2S，3S)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物80)，
(2R，3S+2S，3R)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物81)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟联 苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物82)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟联 苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物83)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代-4-苯基-4a，8a-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基]戊 酸(化合物84)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)乙基]戊 酸(化合物85)，
5-联苯-4-基-2-{2-[(3aR，7aS)-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢-2H-异吲哚-2-基] 乙基}-3-羟基戊酸(化合物86)，
5-联苯-4-基-2-(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-羟基戊酸(化合物87)，
5-联苯-4-基-2-(2-{[(3-氟苯基)乙酰基]氨基}乙基)-3-羟基戊酸(化合物88)，
5-联苯-4-基-2-{2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙基}-3-羟基戊酸(化合物89)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]戊酸(化合物90)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]戊酸(化 合物91)，
5-联苯-4-基-2-[2-({[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物 92)，
5-联苯-4-基-2-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合 物93)，
5-联苯-4-基-2-[2-(7，9-二氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]-3-羟基戊酸(化 合物94)，
2-(3-联苯-4-基-1-羟丙基)戊-4-炔酸(化合物95)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙基]戊酸(化合 物96)，
2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6- 甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物97)，
5-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物98)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-甲基磺酰基) 联苯-4-基)戊酸(化合物99)，
5-[4′(氨基羰基)联苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物100)，
5-[4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物101)，
5-联苯-4-基-2-[2-(5，6-二氯-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3- 羟基戊酸(化合物102)，
5-联苯-4-基-2-[2-(2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)乙基]-3-羟基戊酸 (化合物103)，
5-联苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物104)，
2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′，4′-二氟联 苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物105)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-5-(4′-氟代联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物106)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]戊酸(化合物107)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物108)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]戊酸(化合物109)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲氧基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物110)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物111)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物112)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4-基)戊酸(化合物113)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4-基)戊酸(化合物114)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯-4-基)戊酸(化合物115)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物116)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物117)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯-4-基)戊酸(化合物118)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4-嘧啶-5-基苯 基)戊酸(化合物119)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(7-甲基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊 酸(化合物120)，
5-联苯-4-基-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3- 羟基戊酸(化合物121)，
(2R，3S)-5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物122)，
(2R，3R)-5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物123)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基]戊酸(化 合物124)，
(2R，3S)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物125)，
(2S，3R)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物126)，
(2R，3R)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物127)，
(2S，3S)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物128)，
(2R，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6- 甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物129)，
(2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6- 甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物130)，
(2R，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6- 甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物131)，
(2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6-甲 氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物132)，
(2R，3S)-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三 嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物133)，
(2S，3R)-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三 嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物134)，
(2R，3R)-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三 嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物135)和
(2S，3S)-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三 嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物136)。
在另一实施方式中，本发明包括分离各个对映异构体或非对映异构体对或 单个的非对映异构体。  本领域技术人员可任选地选择一种或多种获得手性纯 化合物的方式。本发明包括对一组代表性的化合物的分离，通过制备性薄层色 谱法和/或通过HPLC或者是分离成非对映异构体对，或者是单个的非对映异 构体，在必要时利用非手性或手性柱。
在又一个实施方式中，本发明涉及与一种或多种其它治疗药物结合用来治 疗各种炎症性和变应性疾病的通式I化合物的治疗有效剂量。此类治疗药物的 例子包括，但不限于，
1)抗炎剂，试验性的或商业性的，(i)比如非类固醇类抗炎剂吡罗昔康、双 氯芬酸、丙酸、灭酸酯类、吡唑啉酮、水杨酸盐、PDE-4/p38 MAP激酶/组织 蛋白酶抑制剂，(ii)白细胞三烯LTC 4/LTD 4/LTE 4/LTB 4-抑制剂、5-脂肪氧化 酶抑制剂和PAF-受体拮抗剂，(iii)Cox-2抑制剂，(iv)MMP抑制剂，和(v)白细胞 介素-I抑制剂；
2)抗高血压药，(i)ACE抑制剂，例如，依那普利、赖诺普利、缬沙坦、替 米沙坦和喹那普利，(ii)血管紧张素II受体拮抗剂和激动剂，例如，氯沙坦、 坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和依普罗沙坦，(iii)β-阻滞剂，和(iv)钙通道阻滞 剂；
3)免疫抑制剂，例如环孢霉素、硫唑嘌呤和甲氨喋呤，和抗-炎症性皮质甾 类。
以下定义适用于本发明的术语。
如无相反说明，术语“烷基”是指一个具有1至20个碳原子的有支链或 无支链的饱和烃基的单价基团。  该术语可由以下基团例示：甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、 正己基、正癸基、十四烷基，等等。  烷基可以进一步用选自下组的一个或多 个取代基取代：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧 基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫代羰基、羧基、 羧烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳氧基、硝基、氨 基磺酰基、COOH、氨基羰基氨基、-NHC(＝O)Rf、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、 -NHC(＝O)NRfRq、-C(＝O)杂芳基、C(＝O)杂环基、-O-C(＝O)NRfRq{其中Rf和 Rq独立地选自烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、 杂环基烷基、杂芳基烷基}、硝基或-SO2R6(其中R6是烷基、烯基、炔基、环 烷基、芳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基)。  除非定 义有限定，否则烷基取代基可进一步用选自下组的1-3个取代基取代：烷基、 羧基、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、-OC(＝O)NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq 定义同上)、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氰基和-SO2R6(其中R6定义同上)；或 者烷基也可以被1-5个独立地选自下组的原子或基团打断：氧、硫或-NRa-{其 中Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、酰基、芳烷基、 -C(＝O)ORf(其中Rf定义同上)、SO2R6(其中R6定义同上)或-C(＝O)NRfrq(其中 Rf和Rq定义同上)}。  除非定义有其它限定，否则所有取代基可进一步由1-3 个选自下组的取代基取代：烷基、羧基、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、 -O-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定义同上)、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氰基、 和-SO2R6(其中R6定义同上)；或者如上定义的烷基既带有定义如上的取代基又 被1-5个定义如上的原子或基团打断。
若无相反说明，术语“烯基”是指一个具有2至20个碳原子的有支链或 无支链的不饱和烃的单价基团，可以是顺式、反式、或孪位几何形状的。如 果烯基连接于一个杂原子，则双键不能对杂原子而言是α位的。烯基基团可进 一步用一个或多个选自下组的取代基取代：烷基、炔基、烷氧基、环烷基、环 烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、-NHC(＝O)Rf、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、 -NHC(＝O)NRfRq、-O-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定义同上)、烷氧基羰基氨基、 叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫代羰基、羧基、芳硫基、巯基、烷硫基、 芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、氨基磺 酰基、氨基羰基氨基、烷氧基氨基、硝基或SO2R6(其中R6定义同上)。除非定 义有其它限制，否则烯基取代基可任选地进一步用1-3个选自下组的取代基取 代：烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3、氰基、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、 -O-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定义同上)和-SO2R6(其中R6定义同上)。
若无相反说明，术语“炔基”是指一种具有2至20个碳原子的不饱和烃 的单价基团。如果炔基连接于一个杂原子，则三键不能是对该杂原子而言处于 α位。炔基基团可进一步用选自下组的一个或多个取代基取代：烷基、烯基、 烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、 氰基、卤素、羟基、氧代、硫代羰基、羧基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳基、 芳烷基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、硝基、杂环基、杂芳基、杂环 基烷基、杂芳基烷基、-NHC(＝O)Rf、-NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq、-C(＝O)NRfRq、 -O-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定义同上)或-SO2R6(其中R6定义同上)。  除非定 义有其它限定，否则炔基取代基可任选地进一步用1-3个选自下组的取代基取 代：烷基、羧基、羧烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、 -NHC(＝O)NRfRq、-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定义同上)、氰基或-SO2R6(其中 R6定义同上)。
除非另作说明，术语“芳烷基”指通过通过烷基部分连接的烷基-芳基(其 中烷基定义同上)，且该烷基部分包含1-6个碳原子，芳基定义如下。芳烷基的 例子包括苄基、乙苯基等等。
除非另有规定，术语“芳基”指碳环芳基，例如，苯基、联苯基或萘基环 等等，可任选地用1至3个的选自下组的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、 碘)、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、酰基、芳氧基、CF3、氰基、 硝基、COORe(其中Re是氢、烷基、烯基、环烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂 芳基烷基)、NHC(＝O)Rf、  NRfRq、-C(＝O)NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq、 -O-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定义同上)、-SO2R6(其中R6定义同上)、羧基、 杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基或氨基羰基氨基。芳基可任选地与 环烷基稠合，其中该环烷基可任选地包含选自O、N或者S的杂原子。
术语“芳氧基”表示基团O-芳基，其中芳基定义同上。
除非另有规定，术语“杂芳基”指含有5或6个环原子的芳环结构、 或具有8至10个环原子的双环芳基，其带有一个或多个独立地选自N、O 或S的杂原子，可任选地用1至4个选自下组的取代基取代：卤素(例如F、 Cl、Br、I)、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、酰基、羧基、芳基、烷氧 基、芳烷基、氰基、硝基、杂环基、杂芳基、-NRfRq、CH＝NOH、 -(CH2)wC(＝O)Rg{其中w是0-4的整数，Rg是氢、羟基、ORf、NRfRq、-NHORz 或者NHOH}、-C(＝O)NRfRq和-NHC(＝O)NRfRq、-SO2R6、-O-C(＝O)NRfRq、 -O-C(＝O)Rf、-O-C(＝O)ORf(其中R6、Rf和Rq定义同上，Rz是烷基、环烷基、 芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基)。除非定义有其它限定， 否则取代基连接于一个环原子，就是说，环中的碳或者杂原子。杂芳基的 例子包括唑基、咪唑基、吡咯基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、 噻唑基、二唑基、苯并咪唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、噻吩基、异唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯 并噻唑基或者苯并唑基等等。
除非另有规定，术语“杂环基”指具有5至10个原子的非芳族单环或双环的 环烷基，其中在环上的1至4个碳原子被选自O、S、或N的杂原子置换，且可 任选地是苯并稠合的或者与5-6元杂芳基稠合的和/或可任选地取代的，其中的 取代基选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、酰 基、芳基、烷氧基、烷芳基、氰基、硝基、氧代、羧基、杂环基、杂芳基、-O-C(＝O)Rf、 -O-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRfRq、SO2R6、-O-C(＝O)NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq、 -NRfRq(其中R6、Rf和Rq定义同上)或者胍。杂环基可任选地包括具有一个或 多个双键的环。除非定义有其它限定，否则取代基连接于环原子，就是说，环 中的碳或者杂原子。同样，除非定义有其它限定，杂环基环可任选地包含一个或 多个烯键。杂环基的例子包括唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶 基、二氢异唑基、二氢苯并呋喃基、氮杂双环己基、二氢吲哚基、吡啶基、 异吲哚1，3-二酮、哌啶基或者哌嗪基。
除非另有规定，术语“环烷基”是指3至20个碳原子、具有单个或多个 稠合环的环状烷基，其可任选地包含一个或多个烯键，除非定义有其它限定。 此类环烷基基团可包括，例如，单环结构，包括环丙基、环丁基、环辛基、环 戊烯基等等，或者多环结构，包括金刚烷基和二环[2.2.1]庚烷，或者其上稠合 有芳基的环烷基，例如，茚满等等。  还可以包括螺及稠环结构。环烷基可进 一步用选自下组的一个或多个取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷 基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、 羟基、氧代、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳烷 基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、-NRfRq、-NHC(＝O)NRfRq、 -NHC(＝O)Rf、-C(＝O)NRfRq、-O-C(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定义同上)、硝基、 杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基或-SO2R6(其中R6定义同上)。除非 定义有其它限定，否则环烷基取代基可任选地进一步用1-3个选自下组的取代 基取代：烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、-NRfRq、-C(＝O)NRfRq、 -NHC(＝O)NRfRq、-OC(＝O)NRfRq(其中Rf和Rq定义同上)、氰基或-SO2R6(其 中R6定义同上)。“环烷基烷基”指通过烷基部分连接的烷基-环烷基基团，其 中的烷基和环烷基定义同上。
术语“环烷基烷基”指通过烷基部分连接的环烷基基团，其中的烷基具有 1至6个碳原子，环烷基定义同上。
“杂芳基烷基”指通过烷基部分连接的烷基-杂芳基基团，其中的烷基和 杂芳基定义同上。
“杂环基烷基”指通过烷基部分连接的烷基-杂环基基团，其中的烷基和 杂环基定义同上。
除非另有规定，“胺”是指-NH2。除非另有规定，“取代的氨基”是指 基团-N(Rk)2，其中每一个Rk独立地选自下组基团：氢、烷基、烯基、炔基、 芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基、酰基、 S(O)mR6(其中m和R6定义同上)、-C(＝Rv)NRxRy(其中Rv是O或S，Rx和Ry 定义同上)、或NHC(＝Rv)NRyRx(其中Rv、Ry和Rx定义同上)，条件是两个Rk 不都是氢(都是氢的情况定义为“氨基”)。除非定义有其它限定，所有氨基取 代基可任选地进一步用1-3个选自下组的取代基取代：烷基、芳烷基、环烷基、 芳基、杂芳基、杂环基、羧基、-COOR7(其中R7定义同上)、羟基、烷氧基、 卤素、CF3、氰基、C(＝Rv)NRxRy(其中Rv定义同上)、-O(C＝O)NRxRy、 -OC(＝Rv)NRxRy(其中Rx、Ry和Rv定义同上)、-S(O)mR6(其中R6和m定义同上)。
“酰基”是指-C(＝O)R″，其中R″选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、 杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或者杂环基烷基。
术语“硫代酰基”是指-C(＝S)R4，其中R4定义同上。“硫代羰基”是指 -C(＝S)H。“取代的硫代羰基”是指-C(＝S)R″，其中R″选自烷基、环烷基、芳 基、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或者杂环基烷基、胺或者取代的胺。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或者碘。
术语“离去基团”是指在合成条件下表现出或能够表现出不稳定性以及在 规定的条件下容易从合成产物分离的基团。离去基团的例子包括，但不限于， 卤素(例如F、Cl、Br、I)、三氟甲磺酸(triflate)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、烷氧 基、硫代烷氧基或羟基等等。
术语“保护基团”是指防止在分子的化学改性过程中希望不受到影响的 分子部位发生化学反应的部分。除非另有规定，保护基团可使用在诸如羟基、 氨基或者羧基之类的基团上。有关保护基团的例子可参见T.W.Greene和P.G. M.Wuts的“Protective Groups Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成 中的保护基团)”，第二版，John Wiley and Sons出版，出版地纽约，该文通过 引用结合于此。所采用的羧基保护基团、氨基保护基团或羟基保护基团的类型 不是至关重要的，只要该衍生部分在随后的反应条件之下是稳定的，并且能够 在不破坏分子的其余部分的情况下除去即可。
本发明的化合物可能包含一个或多个不对称碳原子，因而可以外消旋混合 物、对映体和非对映体的形式存在。这些化合物还会以构象异构体/旋转异构体 的形式存在。这些化合物的所有这些异构体形式皆归入本发明。每一个立体异 构(stereogenic)碳可以是R或S构型。虽然本申请中例举的具体化合物可能是 以一个具体的立体化学构型描述的，但是，无论是在给定的手性中心具有相反 立体化学结构者，还是它们的混合物，都预想作为本发明的一部分。
构成本发明一部分的“药学上可接受的盐”这一术语包括羧酸部分的盐， 可以通过使化合物与适当的碱反应形成相应的碱加成盐来制备。此类碱的例子 是碱金属氢氧化物，包括：氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化 物，例如氢氧化镁和氢氧化钙。此外，还包括赖氨酸、精氨酸、胍、乙醇胺、 胆碱等有机碱的盐；无机碱的盐，例如，铵盐或者取代的铵盐。适当时，本发 明的化合物还可形成酸加成盐，方法是用药学上可接受的有机和无机酸处理所 述化合物，例如，用氢卤酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸；用其它的无机酸及其相 对应的盐如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；以及用烷基和一芳基磺酸盐，例如乙 烷磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其它有机酸及其相对应的盐，例如乙 盐酸、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐等等。
发明详述
本发明的化合物可以用有机合成中众所周知的技术以及本发明领域的普 通技术人员所熟悉的技术来制备。另外，在这里所描述的方法可以制备本发明 的化合物，然而，这些方法或许并非是合成所描述化合物的唯一方法。而且， 为了得到所期望的化合物，在这里所描述的各种合成步骤可以其它顺序执行。
方案I

可以例如遵循方案I所描述的合成路线制备通式VIII的化合物。如此，通 式II(其中hal是Cl、Br或I)的化合物可以与通式III[其中P是烷基(例如，叔 丁基、乙基或者甲基)或者芳烷基(例如，苄基)]的化合物反应生成通式IV的化 合物，通式IV的化合物在与通式V(其中hal定义同上，A″是芳烷基、杂环基 烷基、杂芳基烷基或者环烷基烷基)的化合物反应，可以形成通式VI的化合物。 通式VI的化合物在还原后可以形成通式VII的化合物，其脱保护即可产生通 式VIII的化合物。
通式II的化合物与通式III的化合物反应生成通式IV的化合物，可以在 碱存在下在有机溶剂中进行，其中的碱包括例如氢化钠、丁基锂、或二异丙基 氨基化锂或它们的组合，有机溶剂包括例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二烷 或者二乙醚。
通式IV的化合物与通式V的化合物生成通式VI的化合物的反应可以在 碱存在下、可任选地在催化剂存在下在适当的有机溶剂中进行，其中的碱包括 例如叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、二异丙基氨基化锂、丁基锂或六甲 基二硅烷基氨基化锂/钠/钾(hexamethyldisilazide)，其中的催化剂包括例如碘化 四丁铵或溴化四丁铵，其中的有机溶剂包括例如叔丁醇、乙醇、四氢呋喃、二 甲基甲酰胺、二乙醚或者二烷。
通式VI的化合物在还原剂存在下在有机溶剂中进行还原反应形成通式 VII的化合物，其中的还原剂包括例如硼氢化钠或硼氢化锂，其中的有机溶剂 包括例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和/或四氢呋喃。
当P是叔丁基时，通式VII的化合物水解产生通式VIII的化合物可以用 酸在有机溶剂或溶剂体系中进行，其中酸例如三氟乙酸或者盐酸，溶剂体系包 括例如在水中的二氯甲烷、二氯乙烷、THF或二烷。
方案II

通式XXI的化合物可以通过例如在方案II中描述的合成路线来制备。如 此，通式IX(其中hal定义同上)的化合物与通式III(其中P定义同上)的化合物 反应可以生成通式X的化合物，其可与通式XI(其中hal和n定义同上，P1是 甲硅烷基保护基团，例如，叔丁基二甲基硅烷、叔丁基二苯基硅烷或者三异丙 基硅烷)的化合物反应生成通式XII的化合物，通式XII的化合物可经还原生成 通式XIII的化合物。通式XIII的化合物与通式XIV[其中P2是芳烷基(例如， 苄基、4-甲氧苄基或2，4，6-三甲氧基苄基)或者杂环基(例如，四氢吡喃基)]的化 合物反应形成通式XV的化合物，通式XV的化合物可经选择性脱保护生成通 式XVI的化合物，通式XVI的化合物随后可转化为通式XVII(其中LG是离 去基团，例如甲磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基(triflyl)、或者如上定义的 卤素(hal))的化合物，转化的方法是通过与通式L-hal(其中L是甲磺酰基、对甲 苯磺酰基，hal定义同上)的化合物反应、通过与三氟甲磺酸酐反应、或通过与 三苯基膦和卤源如四溴化碳或者碘反应。通式XVII的化合物可以与通式 M-A′(其中A′是芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，M是金属，例如，钾、锂或 钠)的化合物反应，或者通过在碱存在下与A′反应产生通式XVIII的化合物。通 式XVIII的化合物可以与通式XIX(其中n是1至5的整数，R7是氢、卤素(F、 Cl、Br、I)、羟基、-COOH、-COOR4(其中R4定义同上)、烷基、烯基、炔基、 环烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂环氧基、杂芳氧基、环烷氧基、 酰基、硫代酰基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-OCF3、-CF3、-SCF3、-NR4R5、 -C(＝Y)NR4R5、-NHC(＝Y)R4、-NHC(＝Y)NR5Rx、-NHC(＝O)OR4、-NHSO2R4、 (SO)mR4(其中R4、R5、Rx、Y和m定义同上)、芳基、杂环基、杂芳基、杂环 基烷基或杂芳基烷，它们是可任选地进一步取代的)的化合物反应生成通式XX 的化合物，通式XX的化合物可以脱保护生成通式XXI的化合物。
通式IX的化合物与通式III的化合物生成通式X的化合物的反应可以以 通式II的化合物和通式III的化合物生成通式IV的化合物的反应类似的方式进 行。
通式X的化合物与通式XI的化合物生成通式XII的化合物的反应可以以 通式IV的化合物和通式V的化合物生成通式VI的化合物的反应类似的方式 进行。
通式XII的化合物还原成通式XIII的化合物的反应可以以通式VI的化合 物还原成通式VII的化合物的反应类似的方式进行。
通式XIII的化合物与通式XIV的化合物生成通式XV的化合物的反应可 以在路易斯酸存在下在有机溶剂中进行，其中路易斯酸例如三氟化硼、三氟甲 基磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸吡啶或高氯酸三苯甲基酯，有机溶剂例如四 氢呋喃、二甲基甲酰胺、(二)乙醚或二烷。
通式XV的化合物生成通式XVI的化合物的选择性脱保护反应可以用脱 保护剂在有机溶剂中进行，其中脱保护剂例如氟化四丁铵或氟化钾，有机溶剂 例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、(二)乙醚或二烷。
通式XVI的化合物可以与通式L-hal的化合物、三氟甲基磺酸酐反应，或 者与三苯基膦及卤源如四溴化碳或碘反应，生成通式XVII的化合物，反应可 任选地在碱如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺存在下，在有机溶 剂如二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃中进行。
通式XVII的化合物与通式M-A′的化合物产生通式XVIII的化合物的反应 可以在有机溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、二烷、二 甲基乙酰胺中进行。或者，通式XVII的化合物与通式A′的化合物产生通式 XVIII的化合物的反应可以在碱如氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠/甲醇钠存在下， 在有机溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、二烷、二甲基 乙酰胺中进行。
通式XVIII的化合物与通式XIX的化合物的反应可以在金属催化剂如四 (三苯基膦)钯(0)、四(三环己基膦)钯(0)、四(三-叔丁基膦)钯(0)或乙酸钯和三苯 基膦的存在下、在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下、在有机溶剂如甲苯、二甲基亚 砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二烷或乙醚中进行。
通式XX的化合物脱保护生成通式XXI的化合物的反应可以以类似于通 式VII的化合物生成通式VIII的化合物的方式进行。
方案III

通式XXV和XXXI的化合物可以例如通过例如在方案III中描述的合成 路线制备。如此，通式IV(其中P定义同上)的化合物可以与通式XXII(其中R4 定义同上)的化合物反应生成通式XXIII的化合物，
路线a：通式XXIII的化合物经还原可生成通式XXIV的化合物，其可以 进一步脱保护产生通式XXV的化合物，或者
路线b：通式XXIII的化合物与通式XXVI(其中Rt是烷基、芳基、环烷 基、芳烷基、杂环基烷基或杂芳基烷基)的化合物反应，产生通式XXVII的化 合物，该化合物可以经脱保护产生通式XXVIII的化合物，其可以用通式RD(其 中RD是R4COhal、halCOOR4、R4SO2hal或(R4)N＝C(＝Y)，其中Y是O或S) 的化合物进行N-衍生作用，产生通式XXIX(其中RF是R4CO-、R4SO2-、R4OCO- 或(R4)NH-C(＝Y)-)的化合物，该化合物可以经脱保护产生通式XXX的化合物， 通式XXX的化合物可以经进一步脱保护产生通式XXXI的化合物。
通式IV的化合物与通式XXII的化合物生成通式XXIII的化合物的反应可 以在碱如叔丁醇钾、氢化钠、乙醇钠/甲醇钠、二异丙基氨基化锂和/或丁基锂 存在下，在有机溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚或二烷中进行。
通式XXIII的化合物还原成通式XXIV的化合物的反应可以以类似于通式 VI的化合物还原成通式VII的化合物的反应的方式进行。
通式XXIV的化合物脱保护(路线a)生成通式XXV的化合物的反应可以以 类似于通式VII的化合物生成通式VIII的化合物的方式进行。
通式XXIV的化合物与通式XXVI的化合物生成通式XXVII的化合物的 反应(路线b)可以利用偶联剂如EDCI或DCC在碱如二甲基氨基吡啶、N-甲基 吗啉或二异丙基乙基胺存在下在有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯 化碳中进行。
通式XXVII的化合物脱保护生成通式XXVIII的化合物的反应可以在脱保 护剂如钯/碳存在下在氢气存在下进行，或者在钯/碳存在下用氢气源如甲酸铵、 环己烯或蚁酸来进行。
通式XXVIII的化合物用通式RD(其中RD是R4COhal或halCOOR4)的化 合物进行N-衍生作用生成通式XXIX(其中RF是R4CO-、R4OCO-)的化合物的 反应可以在碱如吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基二异丙基胺、三乙胺或碳酸钾存在 下进行。
通式XXVIII的化合物用通式RD(其中RD是R4SO2hal)的化合物进行N- 衍生作用产生通式XXIX(其中RF是R4SO2-)的化合物的反应可以在碱如三乙 胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉或吡啶存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、 二氯乙烷、四氯化碳或氯仿中进行。
通式XXVIII的化合物用通式RD(其中RD是(R4)N＝C(＝Y))的化合物进行 N-衍生作用产生通式XXIX(其中RF是R4NH-C(＝Y)-)的化合物的反应可任选地 在碱如三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉或吡啶存在下，在有机溶剂如 二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或氯仿中进行。
通式XXIX的化合物脱除酰基之类的仲(secondary)羟基保护基团生成通式 XXX的化合物的反应可以在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾存在下，在 有机溶剂如甲醇、四氢呋喃、水或它们的混合物中进行。
通式XXX的化合物脱保护生成通式XXXI的化合物的反应可以用酸如三 氟乙酸或盐酸在有机溶剂或溶剂体系中进行，其中的溶剂或溶剂体系包括例如 在水中的二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、THF或二烷。
方案IV

通式XXXIV的化合物可以例如通过遵循例如方案IV描述的合成路线来 制备。如此，通式XXXII的化合物可以还原成通式XXXIII的化合物，该化合 物可以通过离子氢化将C＝O还原为CH2，随后水解产生通式XXXIV的化合物。
通式XXXII的化合物可以在还原剂如硼氢化钠或硼氢化锂存在下在有机 溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和/或四氢呋喃中还原成通式XXXIII的化合 物。
通式XXXIII的化合物转化成通式XXXIV的化合物的反应可以在离子氢 化条件下进行，其中C＝O被还原为CH2，随后将酯(当P是叔-丁基时)就地水 解。可以进行的离子氢化情况包括通式XXXIII的化合物与硼氢化钠或三乙基 硅烷和酸在有机溶剂中所进行的反应，其中的酸包括例如三氟乙酸，其中的有 机溶剂包括例如二氯甲烷、二氯乙烷或THF，对酸敏感的叔丁基可以就地除去 以产生通式XXXIV的化合物。
以下说明性的化合物根据上面描述的方案I、II、III或IV制备：
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合 物1)，
5-(4′-叔丁基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物2)，
5-(4′-叔丁基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物3)，
5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟 基戊酸(化合物4)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-三氟甲氧基 联苯-4-基)戊酸(化合物5)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙氧基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物6)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲酰基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物7)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(2′，4′，6′-三甲氧 基联苯-4-基)戊酸(化合物8)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-丙氧基联苯 -4-基)戊酸(化合物9)，
5-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物10)，
2-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-5-联苯-4-基-3-羟基戊酸(化合物11)，
5-联苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸 (化合物12)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯 -4-基)戊酸(化合物23)，
5-(2′，3′-二甲基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物24)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[3′-(三氟甲基) 联苯-4-基]戊酸(化合物25)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙基联苯-4-基)-3- 羟基戊酸(化合物26)，
5-(3′，5′-二甲基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物27)，
5-(4′-氯-3′-(三氟甲基)联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物28)，
5-(2′，5′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物29)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(2′-(三氟甲氧基) 联苯-4-基)戊酸(化合物30)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(甲硫基)联 苯-4-基)戊酸(化合物31)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟-3′-甲基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物32)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(3′-异丙基联苯 -4-基)戊酸(化合物33)，
5-(3′，4′-二甲基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物34)，
5-(2′，6′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物35)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟 基戊酸(化合物36)，
5-(3′，5′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物37)，
5-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物38)，
5-(3′，4′-二甲氧基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物39)，
5-(3′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟 基戊酸(化合物40)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(3′-甲基联苯-4- 基-4-基)戊酸(化合物41)，
5-(2′，3′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物42)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(2′-氟-3′-甲氧基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物43)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物44)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-{2-[(苯基乙酰基)氨基]乙基}戊酸(化合物45)，
2-(3-联苯-4-基-1-羟基丙基)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己酸 (化合物46)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)乙基]戊酸(化合物47)，
5-联苯-4-基-2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-3-羟基戊酸 (化合物48)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-1′-(2′H)-基)乙基]戊 酸(化合物49)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-羟基联苯-4- 基)戊酸(化合物50)，
3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯-4-基)2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶 -1(2H)-基)乙基]-戊酸(化合物51)，
5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基) 乙基]-戊酸(化合物52)，
5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基) 乙基]-戊酸(化合物53)，
5-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物54)，
4′-[4-羧基-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-羟基己基]联苯-4-羧 酸(化合物55)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(甲氧基羰基) 联苯-4-基)戊酸(化合物56)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(三氟甲基) 联苯-4-基]戊酸(化合物57)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡 啶-3-基)苯基]戊酸(化合物58)，
3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲基)联苯 -4-基]戊酸(化合物59)，
5-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物60)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟联苯-4-基)-3-羟 基戊酸(化合物61)，
5-[4′-(苄氧基)-3′-氟联苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基) 乙基]-3-羟基戊酸(化合物62)，
5-[4′-(苄氧基)联苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物63)，
3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物64)，
5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊 酸(化合物65)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4- 基)戊酸(化合物66)，
3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)- 基)乙基]戊酸(化合物67)，
3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4-基)-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚 -2-基)乙基]戊酸(化合物68)，
5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]戊酸(化合物69)，
3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲氧基)联 苯-4-基]戊酸(化合物70)，
5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊 酸(化合物71)，
3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物72)，
5-(4′-氰基联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物73)，
5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]戊酸(化合物74)，
3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢 -2H-异吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物75)，
5-(4′-乙基联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物76)，
3-羟基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[4′-(三 氟甲基)联苯-4-基]戊酸(化合物77)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代-4-苯基-4a，8a-二氢酞嗪-2(1H)-基)乙基]戊 酸(化合物84)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)乙基]戊 酸(化合物85)，
5-联苯-4-基-2-{2-[(3aR，7aS)-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢-2H-异吲哚-2-基] 乙基}-3-羟基戊酸(化合物86)，
5-联苯-4-基-2-(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-羟基戊酸(化合物87)，
5-联苯-4-基-2-(2-{[(3-氟苯基)乙酰基]氨基}乙基)-3-羟基戊酸(化合物88)，
5-联苯-4-基-2-{2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙基}-3-羟基戊酸(化合物89)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]戊酸(化合物90)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]戊酸(化 合物91)，
5-联苯-4-基-2-[2-({[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物 92)，
5-联苯-4-基-2-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合 物93)，
5-联苯-4-基-2-[2-(7，9-二氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]-3-羟基戊酸(化 合物94)，
2-(3-联苯-4-基-1-羟基丙基)戊-4-炔酸(化合物95)；
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙基]戊酸(化合 物96)，
2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6- 甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物97)，
5-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物98)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(甲基磺酰基) 联苯-4-基]戊酸(化合物99)，
5-[4′-(氨基羰基)联苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物100)，
5-[4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物101)，
5-联苯-4-基-2-[2-(5，6-二氯-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3- 羟基戊酸(化合物102)，
5-联苯-4-基-2-[2-(2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)乙基]-3-羟基戊酸 (化合物103)，
5-联苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物104)，
2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′，4′-二氟联 苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物105)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4-嘧啶-5-基苯 基)戊酸(化合物119)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(7-甲基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊 酸(化合物120)，
5-联苯-4-基-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3- 羟基戊酸(化合物121)和
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基]戊酸(化 合物124)。
在上述方案中，提到了具体的碱、酸、溶剂、缩合剂、还原剂、脱保护剂、 水解剂、金属催化剂等等，但是，应该理解还可使用为本领域技术人员所熟知 的其它酸、碱、溶剂、缩合剂、还原剂、脱保护剂、水解剂、金属催化剂等。 同样，反应温度和持续时间可以根据反应过程中出现的需要加以调节。
上述方案I至IV所制备的化合物可包含一个或多个不对称碳原子，通过 制备性薄层色谱和/或HPLC分离成非对映异构体对或者单个的非对映异构 体，根据需要利用非手性或者手性柱。
以下说明性的化合物分离成非对映异构体对或者单个的非对映异构体：
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲酰 基联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物13)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲酰 基联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物14)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-(2′，4′，6′-三甲氧基联苯-4-基)戊酸(化合物15)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-(2′，4′，6′-三甲氧基联苯-4-基)戊酸(化合物16)，
(2R，3S+2S，3R)-5-(4′-乙酰基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物17)，
(2R，3R+2S，3S)-5-(4′-乙酰基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物18)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-(4′-丙氧基联苯-4-基)戊酸(化合物19)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-(4′-丙氧基联苯-4-基)戊酸(化合物20)，
(2R，3S+2S，3R)-5-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物21)，
(2R，3R+2S，3S)-5-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物22)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物78)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物79)，
(2R，3R+2S，3S)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物80)，
(2R，3S+2S，3R)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物81)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟联 苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物82)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟联 苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物83)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物106)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]戊酸(化合物107)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物108)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]戊酸(化合物109)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲氧基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物110)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物111)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物112)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4-基)戊酸(化合物113)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4-基)戊酸(化合物114)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯-4-基)戊酸(化合物115)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物116)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物117)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯-4-基)戊酸(化合物118)，
(2R，3S+2S，3R)-5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物 122)，
(2R，3R+2S，3S)-5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物 123)，
(2R，3S)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物125)，
(2S，3R)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物126)，
(2R，3R)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物127)，
(2S，3S)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物128)，
(2R，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6- 甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物129)，
(2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6- 甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物130)，
(2R，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6- 甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物131)，
(2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6-甲 氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物132)，
(2R，3S)-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三 嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物133)，
(2S，3R)-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三 嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物134)，
(2R，3R)-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三 嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物135)和
(2S，3S)-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三 嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物136)。
所陈述的例子举例说明用于代表性化合物制备的一般合成步骤。提供这些 例子意在说明本发明的特定方面，并非对本发明的范围加以限制。
试验
一般步骤
3-(2-溴乙基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮的合成
向化合物1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(500毫克)(可商购)在二甲基甲酰胺 (13ml)中的溶液中添加无水碳酸钾(2.8克)，并搅拌20分钟。向其中添加二溴 乙烷(2克)，首先在室温下将该反应混合物搅拌几分钟，然后在60℃搅拌2小 时。将如此获得的固体过滤，滤液减压浓缩。将如此获得的残余物用水稀释并 用乙酸乙酯进行萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。 将溶剂减压蒸发，如此获得的残余物用柱层析法提纯，使用20％的乙酸乙酯的 己烷溶液作为洗脱液，以获得标题化合物(590毫克)。
4-(溴甲基)联苯的合成
在室温下，向搅拌中的联苯-4-基-甲醇(5.00克)在二氯甲烷(100ml)中的溶 液中添加四溴化碳(8.99克)和三苯基膦(7.11克)，在相同温度下搅拌该反应混 合物大约2小时。将溶剂减压蒸发，如此获得的残余物通过柱层析法纯化，使 用5％的二乙醚的己烷溶液作为洗脱液，得到标题化合物(6.37克)。
方案I，步骤：
实施例1：5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸 (化合物1)的合成
步骤1：5-联苯-4-基-3-氧代戊酸叔丁酯的合成
在0℃，在氮保护气氛下，将乙酰乙酸叔丁酯(7.2克)在四氢呋喃(80ml)中 的溶液添加到搅拌过的氢化钠(1.33克)在四氢呋喃(60ml)中的溶液中。将该反 应混合物搅拌10分钟，然后在10分钟内滴加正丁基锂(23ml，2.5M的己烷溶 液)。将所得反应混合物搅拌10分钟。在10分钟内添加4-(溴甲基)联苯(12.5 克)在四氢呋喃(60ml)中的溶液，所得溶液在0℃搅拌大约2小时。  向所得混 合物中添加盐酸(6M，15ml)，随后用二乙醚萃取该混合物。将有机层合并，用 水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，如此获得的残余物用硅 胶柱层析法纯化，使用8％的乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，得到标题化合物(7.5 克)。
步骤2：5-联苯-4-基-3-氧代-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸叔 丁酯的合成
在0℃，向上述步骤1所获得的化合物(300毫克)在无水四氢呋喃(4ml)和 叔丁醇(4ml)中配成的溶液中添加叔丁醇钾(104毫克)，搅拌20分钟。向所得反 应混合物中添加3-(2-溴甲基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(235毫克)和碘化四丁基 铵(349毫克)，该混合物进一步在0℃搅拌30分钟，随后在室温下搅拌30分钟， 最后在80℃搅拌大约5-6小时。  将溶剂减压蒸发，如此获得的残余物用水稀 释，并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过 滤。将溶剂减压蒸发，如此获得的残余物用柱层析法提纯，使用20％的乙酸乙 酯的己烷溶液作为洗脱液，以获得标题化合物(240毫克)。
步骤3：5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸叔 丁酯的合成
在-10℃，向上述步骤2中获得的化合物(240毫克)在甲醇(4-5ml)中配成的 溶液中添加硼氢化钠(44毫克)。该反应混合物在-10℃至-2℃搅拌2小时。将溶 剂减压蒸发，如此获得的残余物用饱和氯化铵提取，并用乙酸乙酯萃取。有机 层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。如此获得的残余物通过 柱层析法提纯，利用30％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到标题化合物 (100毫克)。
步骤4：5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸 的合成
在0℃，向上述步骤3所获得的化合物(100毫克)在二氯甲烷(2ml)中配成 的溶液中添加三氟乙酸(8ml)，搅拌该反应混合物大约2-3小时，然后在室温下 搅拌3小时。将溶剂和过量试剂减压蒸发，如此获得的残余物通过制备性薄层 色谱法(洗脱液-乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(40毫克)。
质谱(m/z)：444.1(M++1)。
以下说明性的同系物相似地制备：
5-联苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸 (化合物12)，
2-(3-联苯-4-基-1-羟丙基)-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己酸(化 合物46)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)乙基]戊酸(化合物47)，
5-联苯-4-基-2-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-3-羟基戊酸 (化合物48)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-1′-(2′H)-基)乙基]戊 酸(化合物49)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代-4-苯基-4a，8a-二氢酞嗪-2(1H)-基)-乙基] 戊酸(化合物84)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-4-基)乙基]戊 酸(化合物85)，
5-联苯-4-基-2-{2-[(3aR，7aS)-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢-2H-异吲哚-2-基] 乙基}-3-羟基戊酸(化合物86)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]戊酸(化合物90)，
5-联苯-4-基-2-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合 物93)，
5-联苯-4-基-2-[2-(7，9-二氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]-3-羟基戊酸(化 合物94)，
2-(3-联苯-4-基-1-羟基丙基)戊-4-炔酸(化合物95)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(2-氧代-1，3-苯并唑-3(2H)-基)乙基]戊酸(化合 物96)，
5-联苯-4-基-2-[2-(5，6-二氯-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3- 羟基戊酸(化合物102)，
5-联苯-4-基-2-[2-(2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)乙基]-3-羟基戊酸 (化合物103)，
5-联苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物104)，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(7-甲基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊 酸(化合物120)和
5-联苯-4-基-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3- 羟基戊酸(化合物121)。
方案II，步骤：
实施例2：5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物4)的合成
步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-氧代-戊酸叔丁酯的合成
在0℃，在氮保护气氛下，乙酰乙酸叔丁酯(23.8ml)在15分钟内逐滴添加 至搅拌的氢化钠(8.9毫克)在四氢呋喃中配成的悬浮液中。在搅拌20分钟之后， 添加正丁基锂在己烷(111毫升)中的溶液，然后再继续搅拌十分钟。所得溶液 以逐滴的方式用4-溴苄基溴(14.19克)的四氢呋喃(100ml)溶液处理，然后升至 室温。反应化合物在室温下搅拌40分钟，然后用HCl(6M，5ml)猝灭。所得混合 物用二乙醚萃取。合并有机相，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂减 压蒸发。如此获得的残余物用闪式色谱法提纯，利用5％乙酸乙酯的己烷溶液 作为洗脱液，得到标题化合物(37克)。
步骤2：2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-(4-溴苯基)-3-氧 代戊酸1，1-二甲基乙基酯的合成
在0℃，在氮保护气氛下，将上述步骤1所获得的化合物(9.7克)在二甲基 甲酰胺(25ml)中配成的溶液在20分钟内滴加至搅拌的氢化钠(1.42克)在二甲基 甲酰胺(25ml)中配成的悬浮液中，搅拌该反应混合物20分钟。在0℃，在20 分钟内，向其中滴加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(8.50克)，然后该反应混 合物加热至70℃，维持大约3-4小时。在冷却至室温后，该反应化合物用水猝 灭(quenched)。残余物在饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷之间分配(partitioned)。 合并有机相，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。  如此获得的 残余物通过柱层析提纯，利用8％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到标题 化合物(9.5克)。
步骤3：2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-羟基-5-(溴苯基) 戊酸1，1-二甲基乙基酯的合成
在0℃，在氮保护气氛下，将硼氢化钠(0.46克)分批添加至搅拌的上述步 骤2所获得的化合物(4.2克)在甲醇(50ml)中配成的溶液中，搅拌该反应混合物 大约2小时。该混合物用饱和氯化铵水溶液(100ml)猝灭，并用二乙醚萃取。合 并有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。如此获得的残余 物通过柱层析提纯，利用25％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到标题化合 物(3.7克)。
步骤4：2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-(4-溴苯 基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙基酯的合成
在0℃，在氮保护气氛下，向搅拌的上述步骤3所获得的化合物(4.0克) 和2，2，2-三氯乙亚氨酸4-甲氧基苄基酯(3.26克)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中添 加三氟化硼醚合物(5.0ml)。使反应混合物回暖至室温，在室温下再继续搅拌2 小时。将溶剂减压蒸发，如此获得的残余物用柱层析法提纯，使用20％的乙酸 乙酯的己烷溶液作为洗脱液，以获得标题化合物(3.8克)。
步骤5：2-(2-羟乙基)-5-(4-溴苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基(oxy))戊酸 1，1-二甲基乙基酯的合成
在0℃，在氮保护气氛下，在15分钟内将氟化四正丁基铵(0.45ml)的溶液 滴加到搅拌的上述步骤4所获得化合物(200毫克)在四氢呋喃(5ml)中配成的溶 液中。使反应混合物回暖至室温，在室温下再继续搅拌2小时。将易挥发性物 质减压蒸发，如此获得的残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将各相分离，水层 用乙酸乙酯洗涤。合并有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压 浓缩得到标题化合物(120毫克)。
步骤6：5-(4-溴苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-2-{2-[(甲基磺酰基)氧基] 乙基}戊酸1，1-二甲基乙基酯的合成
在室温下，在氮保护气氛下，向搅拌的上述步骤5所获得的化合物(2.99 克)和三乙胺(2.6ml)在二氯甲烷(50ml)中配成的溶液中一次性添加甲磺酰氯 (0.63ml)，并在室温下搅拌1小时。该粗制混合物在饱和棕檬酸水溶液和二氯 甲烷之间分配。将各相分离，有机层减压浓缩得到标题化合物(3.2克)。
步骤7：2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4-溴苯 基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙基酯的合成
在室温下，在氮保护气氛下，向搅拌的上述步骤6所获得的化合物(3.5克) 在二甲基甲酰胺(25ml)中配成的溶液中一次性添加邻苯二甲酰亚胺钾(1.25克)。 所得溶液在80℃加热大约2小时，然后冷却至室温。将易挥发性物质减压蒸发， 如此获得的残余物在二氯甲烷和水之间分配。将各层分离，有机相减压蒸发至 干燥。如此获得的残余物通过柱层析提纯，利用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为 洗脱液，得到标题化合物(2.45克)。
步骤8：5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-[(4-甲氧苄基)氧基]戊酸叔丁酯的合成
向上述步骤7所获得的化合物(200毫克)、(4-氯苯基)硼酸(90毫克)和碳酸 钾(133毫克)在二甲基甲酰胺(3ml)中配成的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(18.5 毫克)，并在大约100℃搅拌该反应混合物6小时。所得反应混合物用水稀释并 用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压 浓缩。如此获得的残余物通过柱层析提纯，利用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为 洗脱液，得到标题化合物(116毫克)。
步骤9：5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3- 羟基戊酸的合成
向上述步骤8所获得的化合物(120毫克)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加 三氟乙酸(2ml)，在室温下搅拌该反应混合物2小时。将溶剂减压蒸发，如此获 得的残余物通过制备性薄层色谱法(洗脱液：60％的乙酸乙酯的己烷溶液)提纯， 得到标题化合物(68毫克)。
质谱(m/z)：478.0(M++1)。
以下说明性的化合物类似地制备：
5-(4′-叔丁基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物2)，
5-(4′-叔丁基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物3)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯 -4-基)戊酸(化合物5)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙氧基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物6)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲酰基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物7)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(2′，4′，6′-三甲氧 基联苯-4-基)戊酸(化合物8)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-丙氧基联苯 -4-基)戊酸(化合物9)，
5-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物10)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯 -4-基)戊酸(化合物23)，
5-(2′，3′-二甲基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物24)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(3′-(三氟甲基) 联苯-4-基)戊酸(化合物25)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-乙基联苯-4-基)-3- 羟基戊酸(化合物26)，
5-(3′，5′-二氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物27)，
5-(4′-氯-3′-(三氟甲基)联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物28)，
5-(2′，5′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物29)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(2′-(三氟甲氧基) 联苯-4-基)戊酸(化合物30)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(甲硫基)联 苯-4-基)戊酸(化合物31)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟-3′-甲基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物32)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(3′-异丙基联苯 -4-基)戊酸(化合物33)，
5-(3′，4′-二甲基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物34)，
5-(2′，6′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物35)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟 基戊酸(化合物36)，
5-(3′，5′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物37)，
5-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物38)，
5-(3′，4′-二甲氧基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物39)，
5-(3′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟 基戊酸(化合物40)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(3′-甲基联苯-4- 基)戊酸(化合物41)，
5-(2′，3′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物42)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(2′-氟-3′-甲氧基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物43)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物44)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-羟基联苯-4- 基)戊酸(化合物50)，
3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯-4-基)-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶 -1(2H)-基)乙基]戊酸(化合物51)，
5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基) 乙基]戊酸(化合物52)，
5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基) 乙基]戊酸(化合物53)，
5-[4-(5-氯-2-噻吩基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物54)，
4′-[4-羧基-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-羟基己基]联苯-4-羧 酸(化合物55)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-(甲氧基羰基) 联苯-4-基)戊酸(化合物56)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(三氟甲基) 联苯-4-基]戊酸(化合物57)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡 啶-3-基)苯基]戊酸(化合物58)，
3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲基)联苯 -4-基]戊酸(化合物59)，
5-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物60)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟联苯-4-基)-3-羟 基戊酸(化合物61)，
5-[4′-(苄氧基)-3′-氟联苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基) 乙基]-3-羟基戊酸(化合物62)，
5-[4′-(苄氧基)联苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物63)，
3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物64)，
5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊 酸(化合物65)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4- 基)戊酸(化合物66)，
3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)- 基)乙基]戊酸(化合物67)，
3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4-基)-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚 -2-基)乙基]戊酸(化合物68)，
5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]戊酸(化合物69)，
3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲氧基)联 苯-4-基]戊酸(化合物70)，
5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]戊 酸(化合物71)，
3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4-基)-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物72)，
5-(4′-氰基联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物73)，
5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]戊酸(化合物74)，
3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢 -2H-异吲哚-2-基)乙基]戊酸(化合物75)，
5-(4′-乙基联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基] 戊酸(化合物76)，
3-羟基-2-[2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-[4′-(三 氟甲基)联苯-4-基]戊酸(化合物77)，
2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6- 甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物97)，
5-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物98)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(甲基磺酰基) 联苯-4-基]戊酸(化合物99)，
5-[4′-(氨基羰基)联苯-4-基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物100)，
5-[4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物101)，
2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′，4′-二氟联 苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物105)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲氧基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物110)和
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4-嘧啶-5-基苯 基)戊酸(化合物119)。
方案III，路线a步骤：
实施例3：2-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-5-联苯-4-基-3-羟基戊酸(化合物11) 的合成
步骤1：合成2-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-5-联苯-4-基-3-氧代戊酸叔丁酯
在0℃，在惰性气氛下，向化合物5-联苯-4-基-3-氧代物酸叔丁酯(237毫 克)在四氢呋喃(4ml)和叔丁醇(4ml)中的溶液中添加叔丁醇钾(98毫克)，并搅拌 20分钟。然后，在0℃，向其中添加碘化正四丁基铵(27毫克)和氮杂环丙烷-1- 羧酸苄基酯(130毫克)，并搅拌该反应混合物5分钟。所得反应混合物回暖至 室温，然后进一步在70℃加热2小时。将溶剂减压蒸发，如此获得的残余物置 于水中，并用乙酸乙酯进行萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸 钠干燥并减压浓缩。如此获得的残余物通过柱层析提纯，利用20％乙酸乙酯的 己烷溶液作为洗脱液，得到标题化合物(60毫克)。
步骤2：合成2-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-5-联苯-4-基-3-羟基戊酸叔丁酯
在-10℃至-2℃，向上述步骤1所获得的化合物(100毫克)在甲醇(2ml)中的 溶液中添加硼氢化钠(9毫克)，在同一温度下搅拌该混合物40分钟。将溶剂减 压蒸发，如此获得的残余物用饱和氯化铵溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。  合 并有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。如此获得的残余 物通过柱层析法提纯，利用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到标题化 合物(80毫克)。
步骤3：合成2-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-5-联苯-4-基-3-羟基戊酸
在0℃，向上述步骤2所获得的化合物(40毫克)在无水二氯甲烷(10ml)中 的溶液中添加三氟乙酸(0.5ml)和茴香醚(0.05ml)，并搅拌4小时。将溶剂和过 量试剂减压蒸发，如此获得的残余物通过柱层析法提纯，利用60％乙酸乙酯的 己烷溶液作为洗脱液，得到标题化合物(25毫克)。
质谱(m/z)：448.1(M++1)。
方案III，路线b步骤：
实施例4：合成5-联苯-4-基-2-(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-羟基戊酸(化 合物87)
步骤1：合成苯甲酸4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-(2-联苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基 羰基)丁基酯
在0℃，向2-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-5-联苯-4-基-3-羟基戊酸叔丁 基酯(200毫克)在二氯甲烷(5ml)中配成的溶液中添加苯甲酸(48.5毫克)、4-二甲 基氨基吡啶(24.3毫克)和三乙胺(0.08ml)，该反应混合物搅拌15分钟。添加1- 乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(152毫克)，反应混合物搅拌过夜。反应 混合物置于蒸馏水中并用二氯甲烷(20ml)萃取。有机层用稀碳酸氢钠溶液、盐 水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸发。如此获得的残余物通过柱层 析法提纯，利用10％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到标题化合物(180 毫克)。
步骤2：合成苯甲酸4-氨基-1-(2-联苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基羰基)丁基酯
向上述步骤1所获得的化合物(170毫克)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中添 加10％钯炭(100毫克)，反应混合物在氢气氛(40psi)下摇动4小时，随后通过 硅藻土(celite)过滤。滤液然后减压浓缩，得到标题化合物(100毫克)。
步骤3：合成苯甲酸1-(2-联苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基羰基)-4-{[(4-氟苯基)磺酰 基]氨基}丁基酯
在0℃，向上述步骤2所获得的化合物(150毫克)在二氯甲烷(5ml)中配成 的溶液中添加4-氟苯磺酰氯(62毫克)和三乙胺，该反应混合物搅拌3小时。将 该反应混合物用蒸馏水稀释，并用二氯甲烷(15ml)萃取。有机层用水、冷的稀 盐酸和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。如此获得的残余物通 过柱层析法提纯，利用10％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到标题化合 物(100毫克)。
步骤4：合成5-联苯-4-基-2-(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-羟基戊酸叔丁 基酯
向上述步骤3所获得的化合物(100毫克)在四氢呋喃∶甲醇∶水(3∶1∶1，5ml) 中配成的溶液中添加氢氧化锂水溶液的(18毫克氢氧化锂，1ml水)。所得反应 混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，如此获得的残余物用水稀释，用稀盐酸 溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和盐水溶液洗涤，用无水硫 酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(94毫克)。
步骤5：合成5-联苯-4-基-2-(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-羟基戊酸
向上述步骤4所获得的化合物(100毫克)在二氯甲烷(5ml)中配成的溶液中 添加三氟乙酸(0.5毫升)，反应混合物搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩。残 余物用氮气冲洗，在高真空下干燥，利用12％甲醇的二氯甲烷溶液通过制备性 薄层色谱法提纯，得到标题化合物(30毫克)。
质谱(m/z)：494.1(M++23)
实施例5：5-联苯-4-基-2-(2-{[(3-氟苯基)乙酰基]氨基}乙基)-3-羟基戊酸(化合物 88)的合成
步骤1：合成苯甲酸1-(2-联苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基羰基)4-[(4-氟苯甲酰基) 氨基]丁基酯
在0℃，向在实施例3步骤2中获得的苯甲酸4-氨基-1-(2-联苯-4-基乙 基)-2-(叔丁氧基羰基)丁基酯(150毫克)在无水二甲基甲酰胺(2ml)中配成的溶液 中添加4-氟苯甲酸(45毫克)、N-甲基吗啉(0.05ml)、羟基苯并三唑(51.5毫克)， 添加1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(92毫克)，该反应混合物搅拌过 夜。反应混合物置于蒸馏水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和盐水溶液 洗涤，用无水硫酸钠干燥，随后减压蒸发。如此获得的残余物通过柱层析法提 纯，利用10％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到标题化合物(120毫克)。
步骤2：合成5-联苯-4-基-2-{2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙基}-3-羟基戊酸叔丁基酯
向上述步骤1所获得的化合物(120毫克)在四氢呋喃∶甲醇∶水(3∶1∶1，5ml) 中配成的溶液中添加氢氧化锂(22毫克)的水溶液，该反应混合物搅拌过夜。将 反应混合物浓缩，如此获得的残余物置于蒸馏水中，用稀盐酸溶液酸化，然后 用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶 剂减压蒸发，得到标题化合物(100毫克)。
步骤3：合成5-联苯-4-基-2-{2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙基}-3-羟基戊酸
向上述步骤2所获得的化合物(100毫克)在二氯甲烷(5ml)中配成的溶液中 添加三氟乙酸(0.5毫升)，反应混合物搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩。残 余物用氮气冲洗，在高真空下干燥，利用12％甲醇的二氯甲烷溶液通过制备性 薄层色谱法提纯，得到标题化合物(30毫克)。
质谱(m/z)：458.1(M++23)。
以下说明性同系物类似地制备，
5-联苯-4-基-3-羟基-2-{2-[(苯基乙酰基)氨基]乙基}戊酸(化合物45)和
5-联苯-4-基-2-{2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙基}-3-羟基戊酸(化合物89)，
实施例6：合成5-联苯-4-基-2-[2-({[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-羟基戊 酸(化合物92)
步骤1：合成苯甲酸1-(2-联苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基羰基)4-({[(4-氟苯基)氨基] 羰基}氨基)丁基酯
在0℃，在氩气氛下，向在实施例3步骤2中获得的苯甲酸4-氨基-1-(2- 联苯-4-基乙基)-2-(叔丁氧基羰基)丁基酯(100毫克)在无水二氯甲烷中配成的溶 液中添加4-氟苯基异氰酸酯(29毫克)，该反应混合物搅拌1小时。反应混合物 在高真空下干燥，得到标题化合物(130毫克)。
步骤2：合成5-联苯-4-基-2-[2-({[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-羟基戊酸
向上述步骤1所获得的化合物(130毫克)在四氢呋喃∶甲醇∶水(3∶1∶1，5ml) 中配成的溶液中添加氢氧化锂水溶液(22毫克，1ml)，该反应混合物在40℃搅 拌过夜。将反应混合物浓缩，如此获得的残余物置于蒸馏水中，用稀盐酸溶液 酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠 干燥。将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(40毫克)。
质谱(m/z)：473(M++23)；451.1(M+1)
方案IV，步骤
实施例7：合成5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基] 戊酸(化合物91)
步骤1：合成5-联苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3- 氧代戊酸叔丁基酯
标题化合物遵循在实施例1的步骤2中描述的步骤制备，使用2-(2-溴乙 基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替3-(2-溴乙基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮。
步骤2：合成5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-羟基-3-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基) 乙基]戊酸叔丁基酯
在-20℃，向上述步骤1所制备的化合物(165毫克)在无水甲醇和THF(1∶1， 8ml)中配成的溶液中添加硼氢化钠(38毫克)，该反应混合物在室温搅拌3小时， 然后在45℃搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液骤冷猝灭。 将溶剂在真空中蒸发，残余物置于水中，并用乙酸乙酯萃取。合并后有机萃 取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，获得粗制标题 化合物(165毫克)。
步骤3：合成5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基] 戊酸
在室温下，向上述步骤2所获得的化合物(160毫克)在三氟乙酸(2ml)中配 成的溶液中添加硼氢化钠(36毫克)，搅拌1小时。将易挥发性物质减压蒸发， 残余物通过制备性TLC提纯，利用10％甲醇-DCM作为流动相(100毫克)。
质谱(m/z)：430.0(M+1)。
以下说明性同系物类似地制备：
5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基]戊酸(化 合物124)。
实施例8：(2R，3S)及(2S，3R)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二-2H- 异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物80)与(2R，3R)及(2S，3S)-5-(4′-氯联苯-4- 基)-2-[2-(1，3-二氢代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物81)的 分离
化合物4(30毫克)负载至制备性薄层色谱，使用30％丙酮的二氯甲烷溶液 作为流动相运行TLC板。将所期望的非对映异构体带单独切割。含各个化合 物对的各个谱带的硅胶负载于短柱上，通过用5％甲醇的DCM溶液洗脱进行 色谱纯化得到相对应的标题化合物。化合物80∶6毫克。化合物81∶16毫克。
以下诸对说明性非对映异构体类似地分离：
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲酰 基联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物13)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-甲酰 基联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物14)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-(2′，4′，6′-三甲氧基联苯-4-基)戊酸(化合物15)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-(2′，4′，6′-三甲氧基联苯-4-基)戊酸(化合物16)，
(2R，3S+2S，3R)-5-(4′-乙酰基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物17)，
(2R，3R+2S，3S)-5-(4′-乙酰基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物18)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-(4′-丙氧基联苯-4-基)戊酸(化合物19)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-(4′-丙氧基联苯-4-基)戊酸(化合物20)，
(2R，3S+2S，3R)-5-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物21)，
(2R，3R+2S，3S)-5-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲 哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸(化合物22)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物78)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物79)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟联 苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物82)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4′-氟联 苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物83)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物106)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]戊酸(化合物107)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-5-(4′-氟联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物108)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]戊酸(化合物109)，
2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(3′-氟-4′-甲氧基联苯-4- 基)-3-羟基戊酸(化合物110)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物111)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基 -5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物112)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4-基)戊酸(化合物113)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-(4′-甲基联苯-4-基)戊酸(化合物114)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯-4-基)戊酸(化合物115)，
(2R，3R+2S，3S)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物116)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-5-(4′-氯联苯-4-基)-3-羟基戊酸(化合物117)，
(2R，3S+2S，3R)-2-[2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基-5-(4′-甲氧基联苯-4-基)戊酸(化合物118)，
(2R，3R+2S，3S)-5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物 122)和
(2R，3S+2S，3R)-5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]戊酸(化合物 123)。
进行手性HPLC分析/分离用的是Waters HPLC LC Module I Plus系统，外 加UV 486检测器，用Chiralcel OJ-H(250*4.6)柱；流动相：60∶40的0.1％三氟 乙酸-己烷∶乙醇；流速0.7毫升/分钟，运行时间60分钟。
使用手性HPLC条件分离了以下说明性的单个非对映异构体(single diastereomers)：
(2R，3S)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物125)，
(2S，3R)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物126)，
(2R，3R)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物127)，
(2S，3S)-5-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙 基]-3-羟基戊酸(化合物128)，
(2R，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6- 甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物129)，
(2S，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6- 甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物130)，
(2R，3R)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6- 甲氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物131)，
(2S，3S)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4-(6-甲 氧基吡啶-3-基)苯基]戊酸(化合物132)，
(2R，3S)-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三 嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物133)，
(2S，3R)-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三 嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物134)，
(2R，3R)-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三 嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物135)和
(2S，3S)-3-羟基-5-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-[2-(4-氧代-1，2，3-苯并三 嗪-3(4H)-基)乙基]戊酸(化合物136)。
基质金属蛋白酶(MMP)的试验
用100％DMSO制备NCE/标准品(10mM的原液)，然后用50％DMSO-50％ TCNB(50mM Tris，10mM CaCl2，150mM NaCl，0.05％Brij-35，pH7.5)稀释。 在96孔板的孔中加入1微升该化合物和88微升TCNB以达到所需的NCE终 浓度(最终的DMSO浓度应不超过0.5％)。在各孔中加入1微升活化的重组 MMP(20-100ng/100微升反应混合物)，但“阴性孔”除外。(MMP-1、9和14 酶需要提前激活。为此，将加入的酶与终浓度为1mM的任一APMA在37℃ 孵育1小时)。室温下孵育进行4-5分钟。加入10微升100μM的底物(ES001： 每份用TCNB新鲜稀释；原液：2mM)启动反应，在320nm的激发波长和随 后405nm的发射波长下监测荧光(florescence)的增强，共进行25-30轮。计算 阳性(positive)、阴性(negative)和NCE/标准品孔的荧光增强(RFU)。计算与对照 相比的抑制百分比，并用Graph-prism软件确定IC50值。
MM9活性提供的IC50值约为10mM至约2nM，或者约为1mM至约2 nM，或者约为650nM至约2nM，或者约为300nM至约2nM，或者约为100 nM至约2nM，或者约为50nM至约2nM，或者约为30nM至约2nM，或者 约为20nM至约2nM，或者约为15nM至约2nM，而作为比较的马立马司他 (marimasat)的相应值约为1.5nM。
MM12活性提供的IC50值约为10mM至约0.4nM，或者约为1mM至约 0.4nM，或者约为300nM至约0.4nM，或者约为100nM至约0.4nM，或者 约为50nM至约0.4nM，或者约为30nM至约0.4nM，或者约为20nM至约 0.4nM，或者约为15nM至约0.4nM，或者约为7nM至约0.4nM，而作为比 较的马立马司他的相应值约为0.9nM。