作为MetAP-2抑制剂的新杂环化合物
阅读：242发布：2023-02-27
专利汇可以提供作为MetAP-2抑制剂的新杂环化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式I化合物，其中D、X、Y、Z、R和R1具有 权利要求 1中所示的含义，其作为甲硫 氨 酸氨基肽酶的 抑制剂 ，并可以用于 肿瘤 的 治疗 。，下面是作为MetAP-2抑制剂的新杂环化合物专利的具体信息内容。
1.化合物及其可药用的盐，所述化合物选自
2.药物，其包含至少一种权利要求1的化合物和/或其可药用的盐，并任选包含赋形剂和/或辅助剂。
3.权利要求1的化合物以及其可药用的盐在制备治疗肿瘤转移、系膜细胞的增殖性疾病、血管瘤、增殖性视网膜病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化的新生血管形成、银屑病、眼睛的新生血管形成、骨质疏松症、糖尿病和肥胖、淋巴样白血病和淋巴瘤的药物中的用途。
4.权利要求1的化合物以及其可药用的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
5.权利要求4所述的用途，其中肿瘤疾病选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、喉、皮肤的肿瘤；单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
6.权利要求4所述的用途，其中肿瘤疾病选自头和颈、肺、淋巴系统的肿瘤。
7.权利要求1的化合物和/或其生理可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中将治疗有效量的所述化合物与选自以下组的化合物联合施用：1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视色素受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂。
8.选自以下的化合物和其可药用的盐：
9.药物，其包含至少一种权利要求8的化合物和/或其可药用的盐，并任选包含赋形剂和/或辅助剂。
作为MetAP-2抑制剂的新杂环化合物
[0001] 本发明涉及式I化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
[0002]
[0003] 其中
[0005] Z 表示咪唑并嘧啶基、咪唑并三嗪基、三唑并嘧啶基、三唑并三嗪基、三唑并哒嗪基、四唑并嘧啶基、四唑并三嗪基、四唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基或吡咯并嘧啶基，它们各自2
是未被取代的或被R 单取代，
是未被取代的或被R 单取代，
[0006] 其中Z与基团D的氮键合，1
[0007] R 表示H、Hal、＝O、OH、NH2、A或COA，2
[0008] R 表示H、A、Hal、NH2、SCH3、OH或＝O，6
[0009] R 表示H或具有1-6个C原子的烷基，
[0010] X 表示O(CH2)r、NH、NA、OC(＝O)、NHSO2或不存在，
[0011] Y 表示CH＝CH、(CH2)n或不存在，1
[0012] R 表示H、Ar、Het或Carb，
[0013] Ar 表示苯基、萘基或联苯基，它们各自是未被取代的或被下列基团单-、二-、6 6 6 6 6
三-、四-或五取代：Hal、A、OR、(CH2)mN(R)2、NO2、[C(R)2]rCN、(CH2)mCOOR、CON(R)2、
6 6 6 6
NRCOA、NRSO2A、COR、SO2N(R)2、S(O)qA、SO2OH、CH ＝ CH-CONH(CH2)pOH、NHCONH-Het、
1 1 2 6
NHCONHA、(CH2)mAr、O(CH2)mAr、O(CH2)mHet、O(CH2)mCOOR、
三-、四-或五取代：Hal、A、OR、(CH2)mN(R)2、NO2、[C(R)2]rCN、(CH2)mCOOR、CON(R)2、
6 6 6 6
NRCOA、NRSO2A、COR、SO2N(R)2、S(O)qA、SO2OH、CH ＝ CH-CONH(CH2)pOH、NHCONH-Het、
1 1 2 6
NHCONHA、(CH2)mAr、O(CH2)mAr、O(CH2)mHet、O(CH2)mCOOR、
[0014]
[0015] (CH2)mHet、CH2NH[(CH2)2O]q[(CH2)2O]q(CH2)pNH2、CH2N(COA)CH2CH(OH)CH2OH、CH2NH(CH2)qHet、CH2N(COA)(CH2)qHet、CH2N(CHO)(CH2)qHet、COHet、NHCOCH[(CH2)mCOOA]NHCOO(CH2)mAr1、NHCOCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、NHCOCH[(CH2)mCOOH]NHCOOH、NHCOCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、NHCOCH[(CH2)mHet2]NH2、NHCOCH[(CH2)mCONH2]NH2、CH＝CH-COOR6和/或CH＝CH-CON(R6)2，
[0016] Het 表示具有1至4个N和/或O和/或S原子的单环、二环或三环饱和、不饱和6
或芳香族的杂环，其是未被取代的或被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、(CH2)mOR、(CH2)
6 6 2 6
mN(R)2、NO2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)
1 1
mNH(CH2)rCOOA、COO(CH2)mAr、(CH2)rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]
2 2
NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NH2、COCH[(CH2)mNHCOOA]NHCOO(CH2)
1 1
mAr、COCH[(CH2)mNH2]NHCOO(CH2)mAr、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]
6 6 6 6 6 6
NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R)2和/或CO(CH2)mCON(R)2NRCOA、NRSO2A、COR、SO2NR、
6 6 6 2 2
S(O)qA、NHCONH-(CH2)m-Cyc-OR、CONH(CH2)pOR、O(CH2)pOR、CHO、(CH2)mHet、COHet、(CH2)
2 1 6 1 1
rNH(CH2)mHet、(CH2)mNH(CH2)mAr、NH(CH2)pN(R)2、(CH2)mAr、O(CH2)mAr 和/或＝O(羰基氧)，
或芳香族的杂环，其是未被取代的或被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、(CH2)mOR、(CH2)
6 6 2 6
mN(R)2、NO2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)
1 1
mNH(CH2)rCOOA、COO(CH2)mAr、(CH2)rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]
2 2
NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NH2、COCH[(CH2)mNHCOOA]NHCOO(CH2)
1 1
mAr、COCH[(CH2)mNH2]NHCOO(CH2)mAr、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]
6 6 6 6 6 6
NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R)2和/或CO(CH2)mCON(R)2NRCOA、NRSO2A、COR、SO2NR、
6 6 6 2 2
S(O)qA、NHCONH-(CH2)m-Cyc-OR、CONH(CH2)pOR、O(CH2)pOR、CHO、(CH2)mHet、COHet、(CH2)
2 1 6 1 1
rNH(CH2)mHet、(CH2)mNH(CH2)mAr、NH(CH2)pN(R)2、(CH2)mAr、O(CH2)mAr 和/或＝O(羰基氧)，
[0017] 并且其中一个N还可以被氧化，
[0018] Cyc 表示含有3-7个C原子的亚环烷基，
[0019] Ar1 表示苯基，其是未被取代的或被Hal、A、OR6、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、SO2NH22
和/或CONH(CH2)pHet 单-、二-、三-、四-或五取代，
和/或CONH(CH2)pHet 单-、二-、三-、四-或五取代，
[0020] Carb1表示
[0021]
[0022] R5 表示OR6、COOR6、CON(R6)2或Het1，
[0023] R7 表示(CH2)rCON(R6)2、(CH2)rCON[(CH2CH2)OH]2或(CH2)rCONH(CH2CH2)OH，[0024] Het1 表示咪唑基、吡唑基或4-氯-2-甲基吡唑基，
[0025] Het2 表示具有1至2个N和/或O和/或S原子的单环芳香族或饱和的杂环，6 6
其是未被取代的或被Hal、A、OR、NHCOA、N(R)2和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，[0026] A 表示含有1-10个C原子的无支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、Br和/或OH替换，或
其是未被取代的或被Hal、A、OR、NHCOA、N(R)2和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，[0026] A 表示含有1-10个C原子的无支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F、Cl、Br和/或OH替换，或
[0027] 含有3-7个C原子的环烷基，
[0028] Hal 表示F、Cl、Br或I，
[0029] m 表示0、1、2、3、4、5或6，
[0030] n 表示1或2，
[0031] p 表示1、2、3或4，
[0032] q 表示0、1、2、3或4，
[0033] r 表示0、1或2。
[0034] 本发明的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是可以用于制备药物的新化合物。
[0035] 已发现式I化合物及其盐具有非常有价值药理特性，同时它们可以被很好地耐受。
[0036] 具体地讲，它们显示对于金属蛋白酶优选甲硫氨酸氨基肽酶(MetAP)、特别是亚型MetAP-2的调节、调控和/或抑制作用。
[0037] 它们不仅可以被用作抗癌药物，而且可以被用作确实影响脂肪代谢的药物，还可以被用作抗炎药物。
[0038] 其它用于抗击癌症的嘌呤衍生物公开在WO 2007/017069中。
[0041] WO 2008/011114描述作为血管发生抑制剂和MetAP-2抑制剂的化合物，其可用于治疗淋巴样白血病和淋巴瘤。
[0042] 本发明的化合物的抗癌作用尤其在于它们的抗血管发生的作用。已证明血管发生的抑制对多于70种疾病有用，例如卵巢癌(F.Spinella等人J.Cardiovasc.
Pharmacol.2004，44，S140)、乳腺癌(A.Morabito等人Crit.Rev.Oncol./Hematol.2004，
49，91)、前列腺癌(B.Nicholson等人CancerMetastas.Rev.2001，20，297)、糖尿病性失明、银屑病和黄斑变性(E.Ng等人Can.J.Ophthalmol.2005，23，3706)。
Pharmacol.2004，44，S140)、乳腺癌(A.Morabito等人Crit.Rev.Oncol./Hematol.2004，
49，91)、前列腺癌(B.Nicholson等人CancerMetastas.Rev.2001，20，297)、糖尿病性失明、银屑病和黄斑变性(E.Ng等人Can.J.Ophthalmol.2005，23，3706)。
[0043] 蛋白酶调节许多不同的细胞过程，特别是肽和蛋白质的调控，特别是蛋白质转化、蛋白质成熟和信号肽加工、异常蛋白质的断裂和调节蛋白的失活/激活。具体地讲，新生多肽的氨基末端修饰代表最常见的调控。氨基蛋白酶是金属蛋白酶，其可以使氨基酸从肽或蛋白质的未保护的N末端断裂，该过程可以以共翻译方式或翻译后方式进行。
[0044] 甲硫氨酸氨基肽酶(MetAP)切断新生肽的末端甲硫氨酸，特别是当次末端的氨基酸是小的且不带电荷时(例如Gly、Ala、Ser、Thr、Val、Pro或Cys)。
[0045] 在许多疾病过程中，血管发生是引起疾病的主要原因或对于疾病的进展具有恶化作用。在癌症事件中，例如，血管发生导致肿瘤大小的增长并能够进入其它器官。其中血管发生起重要作用的其它疾病是银屑病、关节病、动脉硬化和眼部疾病如糖尿病视网膜病、年龄诱发的黄斑变性、虹膜发红或新生血管性青光眼，还有炎症。因此，基于本发明的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所述的方法可以用于这些疾病的治疗。
[0046] 因此，本发明的化合物或其可药用盐被施用用于治疗癌症，包括实体癌例如癌(肺、胰腺、甲状腺、膀胱或结肠的)、骨髓性疾病(例如骨髓性白血病)或腺瘤(例如绒毛状结肠腺瘤)。
[0047] 此外，肿瘤包括单核细胞性白血病、脑癌、泌尿生殖器癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)、胰腺癌和/或乳腺癌。
[0048] 因此，本发明涉及作为治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明化合物，和本发明化合物在制备治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，和治疗所述疾病的方法，该方法包括向需要这种施用的患者施用一种或多种本发明化合物。
[0049] 可以证实本发明化合物具有抗癌作用。将本发明化合物施用至患有疾病的患者例如来抑制肿瘤生长、减轻与淋巴增殖性疾病相关的炎症、抑制移植排异反应或组织修复引起的神经学损伤等等。本发明化合物适合于预防或治疗目的。如本文所使用，术语“治疗”用于意指疾病的预防和预先存在的疾病的治疗。例如对于抑制肿瘤生长而言，增殖/生存力的预防是通过在明显的疾病出现以前施用本发明化合物来完成的。或者，所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状来治疗正进行的疾病。
[0051] 特定细胞对使用本发明化合物的治疗的敏感性可以通过体外试验测定。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明化合物培养，持续足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞生存力或迁移的一段时间，通常约1小时到1周。就体外试验而言，可以使用来自活检样品的培养细胞来进行试验。然后测定治疗后剩余的细胞数目。
[0052] 剂量根据所用具体化合物、具体疾病、患者状态等的不同而改变。典型地，治疗剂量足以在靶组织中显著减少不期望的细胞群体，而患者的生存力得以维持。治疗一般持续至已经出现显著减少，例如在细胞负荷中至少约50％减少，并且可以持续至在体内基本上不再检测到不期望的细胞。
[0053] 已发现本发明化合物引起MetAP-2的特异性抑制。本发明化合物优选显示如在本文所述试验可检测到的有益的生物学活性。在这些试验中，本发明化合物显示并引起抑制作用，该作用通常被记录为合适范围的IC50值，该合适的范围优选为微摩尔范围，并更优选为纳摩尔范围。
[0056] 本发明还涉及旋光活性形式(立体异构体)、盐、对映体、外消旋物、非对映体以及这些化合物的水合物和溶剂化物。术语化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子加合到化合物上，因它们的相互吸引力而形成的加合物。溶剂化物例如是单-或二-水合物或醇化物。
[0057] 术语可药用的衍生物是指例如本发明化合物的盐，还有所谓的前体药物化合物。
[0058] 术语前体药物衍生物是指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰的式I化合物，其在生物体内快速裂解成有效的本发明化合物。
[0059] 这些还包括本发明的化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
[0060] 表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药物活性成分的量。
[0062] 此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善治疗、治愈、预防或消除，或者还有疾病、病症或障碍的进展的减少。
[0063] 表述“治疗有效量”还包括就增强正常生理功能而言有效的量。
[0064] 本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映体的混合物
的应用。
的应用。
[0065] 这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
[0066] 本发明涉及式I化合物及其盐和制备式I化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
[0067] 使式II化合物
[0068]
[0070] 与式III化合物反应，
[0071] Z-Cl III
[0072] 其中Z具有权利要求1中所示的含义，
[0074] 在上下文中，基团R、X、Y、Z、R3和R4具有式I中所示的含义，除非清楚地指出其它的含义。
[0075] A表示烷基，其是无支链(直链)或支链的，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，还优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、
1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选例如三氟甲基。
1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选例如三氟甲基。
[0076] A极特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
[0077] 环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
[0078] R1优选表示H、A或COA，极特别优选H、甲基或乙酰基。
[0079] R2优选表示H或NH2，
[0080] R6优选表示H、甲基、乙基、丙基或丁基。
[0081] Ar表示例如苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-甲基磺酰基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-甲基氨基苯基、邻-、间-或对-二甲基氨基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基、邻-、间-或对-甲基氨基磺酰基苯基、邻-、间-或对-氨基羰基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-甲酰基苯基、邻-、间-或对-氰基苯基，
[0082] 还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，
6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、对-碘苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基；还优选萘基、或联苯基。
6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、对-碘苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基；还优选萘基、或联苯基。
[0083] Ar还优选表示苯基、萘基或联苯基，它们各自是未被取代的或被下列基团单-、6 6 6 6 6 6 6
二-、三-、四-或五取代：Hal、A、OR、N(R)2、NO2、CN、COOR、CON(R)2、NRCOA、NRSO2A、COR、
6 1
SO2N(R)2、S(O)qA、SO2OH、CH＝CH-CONH(CH2)pOH、NHCONH-Het、NHCONHA、(CH2)mAr、O(CH2)
1 2 6
mAr、O(CH2)mHet、O(CH2)mCOOR、
二-、三-、四-或五取代：Hal、A、OR、N(R)2、NO2、CN、COOR、CON(R)2、NRCOA、NRSO2A、COR、
6 1
SO2N(R)2、S(O)qA、SO2OH、CH＝CH-CONH(CH2)pOH、NHCONH-Het、NHCONHA、(CH2)mAr、O(CH2)
1 2 6
mAr、O(CH2)mHet、O(CH2)mCOOR、
[0084]
[0085] (CH2)mHet、CH2NH[(CH2)2O]q[(CH2)2O]q(CH2)pNH2、CH2N(COA)CH2CH(OH)CH2OH、CH2NH(CH2)qHet、CH2N(COA)(CH2)qHet、CH2N(CHO)(CH2)qHet、COHet、NHCOCH[(CH2)mCOOA]1
NHCOO(CH2)mAr，NHCOCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、NHCOCH[(CH2)mCOOH]NHCOOH、NHCOCH[(CH2)
2 2 6
mHet]NHCOOA、NHCOCH[(CH2)mHet]NH2、NHCOCH[(CH2)mCONH2]NH2、CH＝CH-COOR 和/或CH＝
6
CH-CON(R)2。
NHCOO(CH2)mAr，NHCOCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、NHCOCH[(CH2)mCOOH]NHCOOH、NHCOCH[(CH2)
2 2 6
mHet]NHCOOA、NHCOCH[(CH2)mHet]NH2、NHCOCH[(CH2)mCONH2]NH2、CH＝CH-COOR 和/或CH＝
6
CH-CON(R)2。
[0086] Ar极特别优选表示苯基、萘基或联苯基，它们各自是未被取代的或被Hal、A、OR6、6 6 6
N(R)2、[C(R)2]rCN、(CH2)mCOOR 和/或CH2NH(CH2)qHet单-、二-、三-、四-或五取代。
N(R)2、[C(R)2]rCN、(CH2)mCOOR 和/或CH2NH(CH2)qHet单-、二-、三-、四-或五取代。
[0087] Ar1优选表示苯基，其是未被取代的或被Hal和/或SO2NH2单-、二-或三取代。
[0088] X优选表示O(CH2)r、NH、NA、OC(＝O)、NHSO2或不存在。
[0089] Y优选表示(CH2)n或其不存在。
[0090] R优选表示H、Ar或Het。
[0091] 不考虑进一步取代，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5- 唑基、3-、4-或5-异唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3- 二唑-4-或-5-基、1，2，4- 二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、
1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、
3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、
5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基、
3-、4-、5-、6-或7-苯并异 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3- 二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、
3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4- 嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二 烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，
3-苯并 二唑基-5-基。
1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、
3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、
5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基、
3-、4-、5-、6-或7-苯并异 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3- 二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、
3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4- 嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二 烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，
3-苯并 二唑基-5-基。
[0092] 杂环基团还可以是部分或完全氢化的。
[0093] 因此未取代的Het还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二 氢-2-、-3-、-4-或 5-呋 喃 基、四 氢-2-或-3-呋 喃 基、1，3- 二 氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑
基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、
2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二 烷基、1，
3-二 烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧
啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、
1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，
4-二氢-2H-苯并-1，4- 嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，
3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
-6-或-7-基，此外优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、
2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二 烷基、1，
3-二 烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧
啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、
1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，
4-二氢-2H-苯并-1，4- 嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，
3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
-6-或-7-基，此外优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
[0094] Het还优选表示具有1至4个N和/或O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其是未被取代的或被Hal、A、(CH2)mOR6、(CH2)mN(R6)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR6、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet2、CO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr1、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet2]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R6)2、CO(CH2)mCON(R6)2、COR6、COHet2、O(CH2)mAr1和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，[0095] Het特别优选表示哒嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、哌嗪基、吗啉基、喹啉基、异喹啉基、异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、嘌呤基、萘啶基、嘧啶基、吲唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、 唑基、异 唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1，3-苯并间二氧杂
6 6
环戊烯基或苯并 唑基，它们各自是未被取代的或被Hal、A、(CH2)mOR、(CH2)mN(R)2、(CH2)
6 2 6
mCN、(CH2)mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、
1 2
(CH2)rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)
6 6 6 2 1
mN(R)2、CO(CH2)mCON(R)2、COR、COHet、O(CH2)mAr 和/或＝O单-、二-或三取代。
6 6
环戊烯基或苯并 唑基，它们各自是未被取代的或被Hal、A、(CH2)mOR、(CH2)mN(R)2、(CH2)
6 2 6
mCN、(CH2)mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、
1 2
(CH2)rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)
6 6 6 2 1
mN(R)2、CO(CH2)mCON(R)2、COR、COHet、O(CH2)mAr 和/或＝O单-、二-或三取代。
[0096] Het还优选表示喹啉基、异喹啉基、吡唑基或异吲哚基，它们各自被Hal、A、(CH2)6 6 6 2 6
mOR、(CH2)mN(R)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)mN(R)2、
1
CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]
2
NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]
6 6 6 2 1
NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)mCON(R)2、COR、COHet、O(CH2)mAr 和/或＝O单-、二-或三取代。
mOR、(CH2)mN(R)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)mN(R)2、
1
CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]
2
NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]
6 6 6 2 1
NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)mCON(R)2、COR、COHet、O(CH2)mAr 和/或＝O单-、二-或三取代。
[0097] Cyc优选表示亚环丁基、亚环戊基或亚环己基。
[0098] Het2优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、 唑基、异 唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基或四氢呋喃基，它们各自是未被取代的或被A、OR6、NHCOA和/或＝O(羰基氧)单-或二取代。
[0099] Het2特别优选表示咪唑基、吲哚基、异 唑基、哒嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、苯并呋喃基、异吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘧啶基、吲唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基。
[0100] Hal优选表示F、Cl或Br，而且还表示I，特别优选F或Cl。
[0101] 本发明优选涉及如以下的亚式Ia-Ik所表示的式I化合物
[0102]
[0103]
[0104] 优选表示吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、吗啉基或N，极特别优选吡咯烷基。
[0105] Z优选表示
[0106]
[0107] 和吡咯并嘧啶基，
[0108] 其中所述基团可以被R2取代。
[0109] Z特别优选表示咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基，
[0110] 其中Z与基团D的氮键合。
[0111] 在本发明通篇中，所有出现一次以上的基团可以是相同或不同的，即是彼此独立的。
[0112] 式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此能以多种立体异构体形式出现。式I涵盖所有这些形式。
[0113] 因此，本发明特别涉及其中所述基团中的至少一个具有上述优选含义之一的式I化合物。化合物的一些优选的集合可以由以下的亚式Iaa-Inn表示，它们符合式I并且其中未详细指定的基团具有对式I所给出的含义，但其中
[0114] 在Iaa中， 表示吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基、吗啉基或N；
[0115] 在Ibb中，Z表示咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基，
[0116] 其中Z与基团D的氮键合；
[0117] 在Icc中，R表示H、Ar或Het；
[0118] 在Idd中，Ar表示苯基、萘基或联苯基，它们各自是未被取代的或被Hal、A、OR6、6 6 6
N(R)2、[C(R)2]rCN、(CH2)mCOOR 和/或CH2NH(CH2)qHet单-、二-、三-、四-或五取代；
N(R)2、[C(R)2]rCN、(CH2)mCOOR 和/或CH2NH(CH2)qHet单-、二-、三-、四-或五取代；
[0119] 在Iee中，Het表示具有1至4个N和/或O和/或S原子的单-或二环饱和、6 6
不饱和或芳香族的杂环，其是未被取代的或被Hal、A、(CH2)mOR、(CH2)mN(R)2、(CH2)mCN、
6 2 6
(CH2)mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)
1 2
rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、
6
COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R)2、
6 6 2 1
CO(CH2)mCON(R)2、COR、COHet、O(CH2)mAr 和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代；
不饱和或芳香族的杂环，其是未被取代的或被Hal、A、(CH2)mOR、(CH2)mN(R)2、(CH2)mCN、
6 2 6
(CH2)mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)
1 2
rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、
6
COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R)2、
6 6 2 1
CO(CH2)mCON(R)2、COR、COHet、O(CH2)mAr 和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代；
[0120] 在Iff中，Ar1表示苯基，其是未被取代的或被Hal和/或SO2NH2单-、二-或三取代；
[0121] 在Igg中，Het表示哒嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、哌嗪基、吗啉基、喹啉基、异喹啉基、异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、嘌呤基、萘啶基、嘧啶基、吲唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、 唑基、异 唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1，3-苯并间二氧杂6 6
环戊烯基或苯并 唑基，它们各自是未被取代的或被Hal、A、(CH2)mOR、(CH2)mN(R)2、(CH2)
6 2 6
mCN、(CH2)mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、
1 2
(CH2)rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)
6 6 6 2 1
mN(R)2、CO(CH2)mCON(R)2、COR、COHet、O(CH2)mAr 和/或＝O单-、二-或三取代；
环戊烯基或苯并 唑基，它们各自是未被取代的或被Hal、A、(CH2)mOR、(CH2)mN(R)2、(CH2)
6 2 6
mCN、(CH2)mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、
1 2
(CH2)rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)
6 6 6 2 1
mN(R)2、CO(CH2)mCON(R)2、COR、COHet、O(CH2)mAr 和/或＝O单-、二-或三取代；
[0122] 在Ihh中，Het表示喹啉基、异喹啉基、吡唑基或异吲哚基，它们各自被Hal、A、6 6 6 2
(CH2)mOR、(CH2)mN(R)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)
6 1
mN(R)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)
2
mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)
6 6 6 2 1
mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)mCON(R)2、COR、COHet、O(CH2)mAr 和/或＝O单-、二-或三取代；
(CH2)mOR、(CH2)mN(R)2、(CH2)mCN、(CH2)mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)
6 1
mN(R)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)
2
mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)
6 6 6 2 1
mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)mCON(R)2、COR、COHet、O(CH2)mAr 和/或＝O单-、二-或三取代；
[0123] 在Iii中，A表示具有1-6个C原子的无支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；
[0124] 在Ijj中，R1表示H、A或COA；
[0125] 在Ikk中，R2表示H或NH2；
[0126] 在Ill中，Y表示(CH2)n或不存在；
[0127] 在Imm中，X表示O(CH2)r、NH、NA、OC(＝O)、NHSO2或不存在；
[0128] 在Inn中，
[0129] 表示吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基、吗啉基或N，
[0130] Z 表示咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基，
[0131] 其中Z与基团D的氮键合，
[0132] Y 表示(CH2)n或不存在，
[0133] X 表示O(CH2)r、NH、NA、OC(＝O)、NHSO2或不存在，
[0134] R1 表示H、A或COA，
[0135] R2 表示H或NH2，
[0136] R 表示H、Ar或Het，
[0137] Ar 表示苯基、萘基或联苯基，它们各自是未被取代的或被Hal、A、OR6、N(R6)2、6 6
[C(R)2]rCN、(CH2)mCOOR 和/或CH2NH(CH2)qHet单-、二-、三-、四-或五取代，
[C(R)2]rCN、(CH2)mCOOR 和/或CH2NH(CH2)qHet单-、二-、三-、四-或五取代，
[0138] Het 表示具有1至4个N和/或O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和6 6
或芳香族的杂环，其是未被取代的或被Hal、A、(CH2)mOR、(CH2)mN(R)2、(CH2)mCN、(CH2)
6 2 6
mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)
1 2
rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、
6
COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R)2、
6 6 2 1
CO(CH2)mCON(R)2、COR、COHet、O(CH2)mAr 和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，
或芳香族的杂环，其是未被取代的或被Hal、A、(CH2)mOR、(CH2)mN(R)2、(CH2)mCN、(CH2)
6 2 6
mCOOR、CONH(CH2)mCOOH、CONH(CH2)mHet、CO(CH2)mN(R)2、CO(CH2)mNH(CH2)rCOOA、(CH2)
1 2
rCONH(CH2)mAr、COCH[(CH2)mCONH2]NH2、COCH[(CH2)mCONH2]NHCOOA、COCH[(CH2)mHet]NHCOOA、
6
COCH(NHCOA)CH2CONH2、(CH2)mNHCOOA、COCH[(CH2)mCN]NHCOOA、COO(CH2)mCN、COO(CH2)mN(R)2、
6 6 2 1
CO(CH2)mCON(R)2、COR、COHet、O(CH2)mAr 和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，
[0139] Het2 表示咪唑基、吲哚基、异 唑基、哒嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、苯并呋喃基、异吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘧啶基、吲唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，6
[0140] R 表示H或具有1-6个C原子的烷基，1
[0141] Ar 表示苯基，其是未被取代的或被Hal和/或SO2NH2单-、二-或三取代，
[0142] Hal 表示F、Cl、Br或I，
[0143] m 表示0、1、2、3、4、5或6，
[0144] n 表示1或2，
[0145] q 表示0、1、2、3或4，
[0146] r 表示0、1或2；
[0147] 及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
[0148] 此外，式I化合物以及用于制备它们的原料是通过文献(例如标准教科 书 如 Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[ 有 机 化 学 方 法 ]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的本身已知的方法制备的，准确地说是在已知的且适合于所述反应的反应条件下制备的。在此也能使用本文未更详细提及的本身已知的变体。
[0149] 可以优选通过使式II化合物与式III化合物反应得到式I化合物。
[0150] 式II和III的起始化合物一般是已知的。然而，如果它们是新的，则可以通过本身公知的方法制备它们。
[0151] 反应在惰性溶剂下进行，并通常在酸结合剂存在下进行，该酸结合剂优选有机碱，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。
[0153] 根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-15°至150°，通常为40°至130°，特别优选是60°至110℃。
[0154] 适合的惰性溶剂例如是：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二 烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。
[0155] 特别优选乙二醇醚类如乙二醇单甲醚、THF、二氯甲烷和/或DMF。
[0156] 药用的盐和其它形式
[0157] 所述的本发明化合物能以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还涵盖可药用盐形式的这些化合物的用途，所述可药用盐能通过本领域已知的操作由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适合的盐之一能通过使该化合物与适合的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱例如是碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，酸加成盐可通过用可药用的有机和无机酸处理这些化合物来形成，所述酸例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用的酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不表示仅限于此。
[0158] 此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不表示仅限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不表示仅限于此。
[0159] 能用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可采用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明化合物。
[0160] 优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不表示仅限于此。
[0161] 碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需的酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。能通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
[0162] 如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
[0163] 酸性的本发明化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所需的碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。能通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
[0164] 如果本发明化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还涵盖多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不表示仅限于此。
[0165] 就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用(的)盐”是指包括其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也能首次为该活性成分提供之前其不具有的所需的药动学性质，甚至能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
[0166] 本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并任选地包含赋形剂和/或辅助剂。
[0167] 药物制剂能以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位能包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂能以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含如上所述的日剂量或部分剂量或其相应比例的活性成分的那些。此外，这类药物制剂能用药学领域广泛已知的方法来制备。
[0168] 药物制剂能适用于经由任何所需的适合的方法进行施用，例如口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂能用药学领域中已知的所有方法，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂合并来制备。
[0169] 适于口服施用的药物制剂能以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；位于水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
[0170] 因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，可将活性成分组分与无毒的可药用的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。散剂是通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备的。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
[0171] 胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高胶囊被服用后药物的利用度。
[0172] 此外，如果需要或必要，也可向混合物中掺入适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与以下物质混合来制备的，所述物质为：粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶出阻滞剂如石蜡，吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液将其润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，可使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后将被润滑的混合物压成片剂。也可将本发明化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
[0173] 口服液体如溶液剂、糖浆剂和酏剂可被制备为剂量单位形式以便给定的量中包含预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶解于具有适合矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性溶媒制备的。混悬剂能通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备。也可加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
[0174] 如果需要，可将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也能以延长或延缓释放的形式来制备制剂，如通过将颗粒材料用聚合物、蜡等进行包衣或者包埋来制备制剂。
[0175] 式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物也能以脂质体递送系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
[0176] 式I化合物以及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物也能用单克隆抗体作为个体载体来递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
[0177] 适于透皮施用的药物制剂能以与受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂(plaster)的形式施用。因此，例如，能通过如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的一般术语中所述的离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送。
[0178] 适于局部施用的药用化合物可被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
[0179] 对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选以局部用软膏剂或乳膏剂的形式应用。在配制软膏剂的情况中，可将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
[0180] 适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适合的载体、特别是水性溶剂中。
[0181] 适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
[0182] 适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
[0183] 其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其以吸入的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以用液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂形式施用的适合的制剂包括活性成分在水或油中的溶液。
[0184] 适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾能通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
[0185] 适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式施用。
[0186] 适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与被治疗的受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可在单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，且可以以冷冻干燥(冻干)状态贮存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可从无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0187] 不言而喻的是，除了上面具体提及的组分外，制剂还可以包含本领域中对特定类型的制剂常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
[0188] 式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病情况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明的化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠癌或乳腺癌的有效量一般为0.1至100mg/kg受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体
重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以以每天单次剂量或者通常以每天一系列的部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而总日剂量是相同的。其盐的有效量能以本发明的化合物本身的有效量的比例来确定。可以认为相似的剂量适用于治疗上述其它病症。
重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以以每天单次剂量或者通常以每天一系列的部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而总日剂量是相同的。其盐的有效量能以本发明的化合物本身的有效量的比例来确定。可以认为相似的剂量适用于治疗上述其它病症。
[0189] 本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并包含至少一种其它药物活性成分。
[0190] 本发明还涉及套盒(药盒)，其包括独立包装的：
[0191] (a)有效量的式I化合物和/或其可药用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
[0192] 和
[0193] (b)有效量的其它药物活性成分。
[0194] 该套盒包含适合的容器，如盒、单个的瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如各独立的安瓿，安瓿各自含有有效量的式I化合物和/或其可药用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或冷冻干燥形式的其它药物活性成分。
[0195] 用途
[0196] 本发明化合物适合作为用于哺乳动物特别是人的药用活性成分用于疾病的治疗和控制。这些疾病包括肿瘤细胞的增殖、促进实体肿瘤生长的病理的新生血管形成(或血管发生)、眼部的新生血管形成(糖尿病视网膜病、年龄诱发的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)和系膜细胞的增殖性疾病。
[0197] 本发明包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物用于制备治疗或预防肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移的药物中的用途。
[0198] 肿瘤疾病优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
[0199] 同样还包括本发明权利要求1的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗骨质疏松症、糖尿病和肥胖的药物中的用途。
[0200] 同样还包括本发明权利要求1的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗或预防与血管发生相关的疾病的药物中的用途。
[0201] 与血管发生相关的疾病是眼部疾病，例如视网膜血管形成、糖尿病视网膜病、年龄诱发的黄斑变性等。
[0202] 血管发生性(angiogenic)疾病优选选自糖尿病视网膜病、关节炎、癌症、银屑病、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、血管瘤、心肌的血管发生、动脉粥样硬化斑新生血管形成、血管发生性眼部疾病、脉络膜新生血管形成、晶状体后纤维组织增生症、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、新生血管性(neuroscular)青光眼、奥-韦氏(Oster Webber)综合征。
[0203] 系膜细胞的增殖性疾病优选选自肾小球性肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化症、血栓形成性微血管综合征、移植排斥、肾小球病。
[0204] 式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防同样落入本发明的范围内的炎症性疾病的药物中的用途。该类炎症性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型过敏性反应等。
[0205] 炎症性疾病优选选自炎性肠疾病、关节炎、动脉粥样硬化(atherosclersosis)、哮喘、变态反应、炎性肾疾病、多发性硬化症、慢性阻塞性肺疾病、炎性皮肤疾病、牙周(pardontal)疾病、银屑病、T-细胞促进的免疫疾病。
[0206] 炎性肠疾病优选选自溃疡性结肠炎、克罗恩(Crohn)病、非特异性结肠炎。
[0207] T-细胞促进的免疫疾病优选选自变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、全身性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病。
[0208] 关节炎疾病优选选自类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰(Caplan)综合征、费尔蒂(Felty)综合征、Sjogren综合征、强直性脊椎炎、Still氏病、软骨钙质沉着病、代谢性关节炎、风湿热、Reiter病、Wissler综合征。
[0209] 炎性肾疾病优选选自肾小球性肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮肾炎、Goodpasture综合征、Wegener肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性(idiopatic)肾小球病。
[0210] 炎性皮肤疾病优选选自银屑病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮。
[0211] 同样也包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗或预防哺乳动物的疾病或病症的药物中的用途。其中对于该方法，将治疗有效量的本发明化合物施用至需要该种治疗的患病哺乳动物。治疗量根据特定的疾病而改变，且无需付出过度劳动即可由本领域技术人员所确定。
[0212] 本发明也包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗或预防视网膜血管形成的药物中的用途。
[0213] 同样也包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗和/或对抗哺乳动物的肿瘤引起的疾病的药物中的用途，其中对于该方法，将治疗有效量的本发明化合物施用至需要该种治疗的患病哺乳动物。治疗量根据特定的疾病而改变，且无需付出过度劳动即可由本领域技术人员所确定。
[0214] 所公开的式I化合物都能与其它治疗剂联合施用，其它治疗剂包括抗癌药。如本文中使用，术语“抗癌药”涉及施用至癌症患者用于治疗癌症的任何物质。
[0215] 式I化合物还可以与根据它们对于正被治疗的病症的特别适合性而选取的其它已知治疗剂一起施用。
[0216] 本发明化合物也适合与已知的抗癌药联合使用。这些已知的抗癌药包括如下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管发生抑制剂。本发明的化合物特别适合于与放疗同时施用。
[0217] “雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素与受体结合(不论机理如何)的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基
二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙和SH646。
二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙和SH646。
[0218] “雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素与受体结合(不论机理如何)的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
[0219] “类视色素受体调节剂”是指干扰或抑制类视色素与受体结合(不论机理如何)的化合物。这种类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-维甲酸、9-顺式-维甲酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553，反式-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
[0220] “细胞毒性剂”是指主要通过直接对细胞功能起作用或抑制或干扰细胞有丝分裂而导致细胞死亡的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
[0221] 细胞毒性剂的实例包括但不限于替拉扎明、sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索那敏、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、依铂、雌氮芥、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)双-mu-(己-1，6-二胺)mu-[二胺铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、antineoplastone、
3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙定基-4-甲基磺酰基柔红霉素(参见
WO 00/50032)。
3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙定基-4-甲基磺酰基柔红霉素(参见
WO 00/50032)。
[0222] 微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-双脱氢-4′-脱氧-8′-norvincaleukoblastine、多西紫杉醇、根霉素、多拉司他汀、羟乙基磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
[0223] 拓扑异构酶抑制剂例如是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，
12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、
7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，
5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶 6，
9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)
乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹
啉-7-酮和地美司钠。
12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、
7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，
5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶 6，
9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)
乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹
啉-7-酮和地美司钠。
[0224] “抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001和抗代谢药例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、内扎拉滨、2′-脱氧-2′-次甲基胞嘧啶核苷，2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四-2，
4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括“血管发生抑制剂”中所列那些之外的生长因子的单克隆抗体，例如曲妥珠单抗，和可以通过重组病毒-介导的基因转移递送的肿瘤抑制基因，例如p53(例如，参见美国专利US 6,069,134)。
4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括“血管发生抑制剂”中所列那些之外的生长因子的单克隆抗体，例如曲妥珠单抗，和可以通过重组病毒-介导的基因转移递送的肿瘤抑制基因，例如p53(例如，参见美国专利US 6,069,134)。
[0225] 药理学抑制剂在体外对肿瘤细胞的增殖/生存力的作用的证实
[0226] 1.0 背景
[0227] 在目前实验描述中，描述了活性成分对于肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞生存力的抑制。
[0228] 将细胞以合适的细胞密度播种在微孔板(96-孔板)中，并且将测试物质以浓度系列的形式加入。在包含血清的培养基中培养4天后，通过AlamarBlue测试系统测定肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞生存力。
[0229] 2.0 实验操作
[0230] 2.1 细胞培养
[0231] 例如商业上可得的结肠癌细胞系、卵巢细胞系、前列腺细胞系或乳腺细胞系等等。
[0232] 将细胞在培养基中培养。以数天的间隔，在胰蛋白酶溶液的帮助下将细胞从培养皿中分离出来，并以适合的稀释度播种在新鲜的培养基中。细胞在37℃和10％ CO2下培养。
[0233] 2.2.细胞的播种
[0234] 使用多通道移液管将在体积为180μl的培养基中的每培养物/孔的确定数目的细胞(例如2000个细胞)播种在微孔板中(96孔细胞培养板)。随后将细胞在CO2保温箱内(37℃和10％ CO2)培养。
[0235] 2.3.测试物质的加入
[0236] 将测试物质溶解在如DMSO中，随后以相应的浓度(如果需要的话，以稀释系列)施用到细胞培养基。根据活性成分的效力和需要的浓度跨度，可以采用稀释步骤。将测试物质以相应的浓度加入到细胞培养基中。测试物质加入到细胞中可以与细胞的播种在同一天进行。对于此，在各情况下将20μl来自预稀释板的物质溶液加至培养物/孔中。将细胞在37℃和10％CO2下再培养4天。
[0237] 2.4.显色反应的测定
[0238] 在各情况下，将20μl的Alamar Blue试剂加入到每个孔中，并将微孔板培养如在CO2保温箱(在37℃和10％ CO2)中再培养7小时。用带有荧光滤波器的读数器在540nm波长处测定所述板。在测定前可以立即轻轻地振摇板。
[0239] 3.评价
[0240] 将培养基对照(没有使用细胞和测试物质)的吸收度值从所有其它吸收度值中扣除。将对照(不含测试物质的细胞)设定为100％，并相对于此设定所有其它吸收度值(例如对照的％)
[0241] 计算：
[0242] 100＊(含有细胞和测试物质的值-培养基对照的值)
[0243] (含有细胞的值-培养基对照的值)
[0244] 在统计学程序例如RS1帮助下测定IC50值(50％抑制)。
[0245] 本发明的化合物的IC50数据如表格1中所示
[0246]
[0247] 在BrdU增殖试验(细胞测定法)中测定甲硫氨酸氨基肽酶2抑制剂的增殖抑制。
[0248] 增殖的抑制通过将溴脱氧尿苷(BrdU)掺入人类脐静脉内皮细胞(HUVECs，PromoCell，C-12200)来测定。将HUVEC在含有增补混合物(PromoCell，C-39225)的基础培养基(PromoCell，C-22200)中在37℃和5％CO2下培养。通过胰蛋白酶/EDTA将细胞分离后，测定活细胞的数量，并将细胞以每孔1000个细胞的密度以总体积175μl播种(孔预先用增补培养基在37℃涂覆1-2小时，或用1.5％明胶在37℃涂覆0.5-2小时)。培养24
小时后，以不同浓度(例如以10-倍稀释阶梯，最终浓度30μM至0.03nM)和25μl体积加入测试物质。DMSO浓度保持恒定在0.3％。总计培养48或72小时后，加入20μl的溴脱
氧尿苷(Roche，# 11647229001，1∶1000稀释在培养基中，最后浓度为10μM)，并继续培养20至24小时。用测试物质总计温育72或96小时后，除去培养基，并进行免疫组织化学测定来检测BrdU掺入(BrdU ELISA，Roche，# 11647229001)。就此而言，将细胞用定色剂在室温下处理30分钟，随后在室温下与过氧化物酶标记的抗BrdU抗体(1∶100稀释在抗体稀释缓冲液中)培养60分钟。用1-倍-浓度的DPBS缓冲液(Gibco，#14200)洗涤三次
后，在TMB底物溶液中开始酶促反应。15分钟后通过加入25μl的1M硫酸溶液停止颜色发展。5分钟内通过在波长450nM处测量来测定光密度。使用的对照是包含DMSO处理的细胞的孔(100％对照)或空白孔(空白值)。使用抑制剂夫马洁林(fumagillin)检验和确认
该试验对甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂的灵敏度。
小时后，以不同浓度(例如以10-倍稀释阶梯，最终浓度30μM至0.03nM)和25μl体积加入测试物质。DMSO浓度保持恒定在0.3％。总计培养48或72小时后，加入20μl的溴脱
氧尿苷(Roche，# 11647229001，1∶1000稀释在培养基中，最后浓度为10μM)，并继续培养20至24小时。用测试物质总计温育72或96小时后，除去培养基，并进行免疫组织化学测定来检测BrdU掺入(BrdU ELISA，Roche，# 11647229001)。就此而言，将细胞用定色剂在室温下处理30分钟，随后在室温下与过氧化物酶标记的抗BrdU抗体(1∶100稀释在抗体稀释缓冲液中)培养60分钟。用1-倍-浓度的DPBS缓冲液(Gibco，#14200)洗涤三次
后，在TMB底物溶液中开始酶促反应。15分钟后通过加入25μl的1M硫酸溶液停止颜色发展。5分钟内通过在波长450nM处测量来测定光密度。使用的对照是包含DMSO处理的细胞的孔(100％对照)或空白孔(空白值)。使用抑制剂夫马洁林(fumagillin)检验和确认
该试验对甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂的灵敏度。
[0249] MetAP-2活性测量
[0250] MetAP-2活性通过偶联的酶反应测定。将三肽Met-Arg-Ser(MAS)作为底物。释放出来的甲硫氨酸首先被L-氨基氧化酶(AAO)转化成Metox和H2O2。在第二步骤中，在H2O2帮助下过氧化物酶(POD)催化无色二茴香胺氧化成二茴香胺ox，二茴香胺ox的增加能够在450nm处用光度计检测。
[0251] MetAP-2活性可以以动力学方式连续地记录。反应流程显示每mol甲硫氨酸形成1mol二茴香胺ox。因此，MetAP-2酶活性可以直接以每时间单位的A吸收进行计算。在二茴香胺ox消光系数的帮助下，能够定量MetAP-2活性(Met/时间单位的mol)。
[0252] 将每时间单位消光的变化用图描绘，并在反应的视觉直线区计算斜率。
[0253] 化合物的活性总结在表1中。
[0254] 溶解度测量
[0255] 通过摇瓶溶解度测量法测定。
[0256] 洗脱液制备：
[0257]
[0258] 样品溶剂：
[0259] 缓冲液：3.954g磷酸二氢钠一水合物+6.024g氯化钠+950ml的超纯水，用0.1M NaOH或0.1M HCl调节pH。
[0260] 样品制备：
[0261] 将样品在37℃和450rpm下振摇24h。
[0262] 约7h后，检查样品的pH并且如需要进行调节。
[0263] 还检查样品是否仍呈现过量。
[0264] 在24小时振摇时间即将结束前，再检查样品的pH和沉淀。
[0265] 超纯水设备：MilliQ gradient，millipore，仪器：F3PN37462D
[0266] 振荡器：TiMix control，Bühler
[0267] 温育柜(Incubation hood)：TH 15 Bühler
[0268] pH计：766 Calimatic Knick 仪器：pH 1
[0271] 通常通过HPLC-MS鉴定物质。所用的柱子和梯度如此处所示。报告的保留时间与MS峰(spur)相关(UV或ELSD峰的保留时间可能在第三位小数有所不同)。
[0272] HPLC：柱：Chromolite Performance RP18-e 50-4.6mm
[0273] 梯度：含有0.04/0.05％甲酸的ACN/H2O
[0274] 方法：极性Chromolith/Chromolith(扩展的)
[0275] 流速：2.4ml/min
[0276] [M+H]
[0277] $Agilent设备
[0278] Chromolite Performance RP18-e 50-4.6mm
[0279] 梯度：含有0.04/0.05％甲酸的ACN/H2O
[0280] 方法：极性
[0281] 流速：2.4ml/min
[0282] 在DMSO-d6和DMSO-d6+TFA-d1中记录NMR波谱。所示的数据是与DMSO-d6谱相关的。
[0283] 在上下文中，所有温度是指℃。在下述的实施例中，″常规后处理″意指：如需要的话加入水，如果需要和话，调整pH到2至10的值，根据最终产物的组成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，并将产物通过硅胶色谱法和/或结晶纯化。
[0284] M.p.：熔点
[0285] 质谱(MS)：EI(电子碰撞离子化)M+
[0286] FAB(快原子轰击)(M+H)+
[0287] ESI(电喷雾离子化)(M+H)+
[0288] APCI-MS(大气压化学离子化-质谱)(M+H)+。
[0289] 本发明一些化合物制备的合成流程：
[0290]
[0291]
[0292] 实施例1
[0293] 类似于下面的流程那样制备7-[(R)-2-(萘-1-基氧基甲基)吡咯烷-1-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(″A1″)
[0294]
[0295] 将250ml的浓硫酸冷却至0℃，并以使温度不超过10℃的速度加入90g外消旋的苹果酸。随后以类似的方式引入54g 3-氨基-[1，2，4]三唑。在RT下反应12h后，将混悬物在100℃下加热1小时，得到澄清的溶液。
[0296] 对于后处理，将反应溶液冷却至RT，并将批料(batch)倾入300ml的冰水中。通过使用浓NaOH溶液将pH调至6。将在处理中沉淀的晶体抽滤，用水洗涤并在100℃、真空中干燥至恒重。得到产物[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-酚，熔点为290℃；HPLC：0.475min；MS：[273.1]
[0297] (Yasuo Makisumi，Hideo Kano Bull Soc.Chem.Japan 1959，8，907；m.p.286-287℃)。
[0298] 将从第一个合成步骤中得到的5.4g[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-酚在剧烈搅拌下引入到20ml的三氯氧磷中。完成后，将混合物升温并再回流1.5h。
[0299] 对于后处理，将冷却的批料在搅拌下分批倾入100ml的冰水中并随后使用浓NaOH溶液调节至pH 12。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。得到7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，其不需要进一步纯化即用于随后的反应；m.p.190°[lit.186-187℃]；
[0300] HPLC：0.920min；MS： [157.0].
[0301] 将400mg(R)-2-(萘-1-基氧基甲基)吡咯烷、500mg上述制备的7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和650mg N-乙基二异丙基胺在40ml的1-丁醇中在130℃、微波下加热3h。随后真空除去丁醇，将残留物溶取在乙酸乙酯中，并与水混合，用1N NaOH溶液调节至pH 12，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶色谱分离，得到640mg″A1″；m.p.74-75°；
[0302] HPLC：2.386min；MS： [346.1]；
[0303] 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ[ppm]8.43(s，1H)，8.31(d，1H，J＝5.7Hz)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.71(d，1H，J＝8.1Hz)，7.49(ddd，1H，J＝1.3Hz，J＝6.9Hz，J＝8.1Hz)，7.44(d，1H，J＝8.2Hz)，7.40(ddd，1H，J＝1.3Hz，J＝6.9Hz，J＝8.1Hz)，7.35(t，1H，J＝
7.9Hz)，6.9(d，1H，J＝7.7Hz)，6.43(d，1H，J＝5.7Hz)，5.74(br.m，1H)，4.39(dd，1H，J＝
5.2Hz，J＝9.7Hz)，4.20(dd，1H，J＝6.5Hz，J＝9.7Hz)，4.00(br.m，1H)，3.80(br.m，1H)，
2.33-2.22(m，3H)，2.10(m，1H).
7.9Hz)，6.9(d，1H，J＝7.7Hz)，6.43(d，1H，J＝5.7Hz)，5.74(br.m，1H)，4.39(dd，1H，J＝
5.2Hz，J＝9.7Hz)，4.20(dd，1H，J＝6.5Hz，J＝9.7Hz)，4.00(br.m，1H)，3.80(br.m，1H)，
2.33-2.22(m，3H)，2.10(m，1H).
[0304] 实施例2
[0305] 类似于下面的流程那样制备7-吡唑-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(″A2″)
[0306]
[0307] 将300mg 7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和700mg吡唑一起加热至120℃，形成熔化物。冷却后，将批料部分地溶解在甲醇中，30min后将不溶残留物分离出来，并在空气中干燥。
[0308] HPLC：1.384min；MS： [187.1]；m.p.191-193°；
[0309] 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ[ppm]9.43(d，1H，2.8Hz)，8.95(d，1H，J ＝ 5.0Hz)，8.85(s，1H)，8.16(d，1H，J＝1.5Hz)，7.81(d，1H，J＝5.0Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6J，＝
2.8Hz).
2.8Hz).
[0310] 实施例3
[0311] 类似于下面的流程那样制备5-[(R)-2-(萘-1-基氧基甲基吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-a]嘧啶(″A3″)
[0312]
[0313] a)
[0314] 在0℃下，将9g的苹果酸和5.6g的2-氨基咪唑加入到25ml的发烟硫酸中。将该溶液在RT下搅拌12h并回流1小时。对于后处理，将批料加入到100g的冰中并使用浓
NaOH溶液调节至pH＝6。
NaOH溶液调节至pH＝6。
[0315] b)-c)相类似于实施例1
[0316] 实施例4
[0317] 类似于下面的流程那样制备5-[(R)-2-(萘-1-基氧基甲基)吡咯烷-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶(″A4″)
[0318]
[0319] a)
[0320] 将327mg的2，4-二氯嘧啶溶解在20ml的异丙醇中，并加入0.8ml的N-乙基二异丙基胺和500mg的(R)-2-(萘-1-基氧基甲基)吡咯烷。将混合物在80℃下加热6h。冷却后，将该批料倾入40ml的水和40ml的乙酸乙酯中。分离各相后，将有机相干燥，蒸发并通过硅胶色谱分离，得到480mg的2-氯-4-[(R)-2-(萘-1-基氧基甲基)吡咯烷1-基]
嘧啶，为无色油状物；
嘧啶，为无色油状物；
[0321] HPLC：2.831；MS [340.1].
[0322] b)
[0323] 将480mg的2-氯-4-[(R)-2-(萘-1-基氧基甲基)吡咯烷1-基]嘧啶与5g水合肼80℃下加热6h，得到420mg的{4-[(R)-2-(萘-1-基氧基甲基)吡咯烷1-基]嘧
啶-2-基}肼；HPLC：1.751；MS[336.1].
啶-2-基}肼；HPLC：1.751；MS[336.1].
[0324] c)
[0325] 将210mg的{4-[(R)-2-(萘-1-基氧基甲基)吡咯烷1-基]嘧啶-2-基}肼在10ml的原甲酸三乙酯中在120℃下加热3h。将沉淀的5-[(R)-2-(萘-1-基氧基甲基)吡
咯烷-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶晶体抽滤并在空气中干燥；HPLC：1.846min；
MS[346.2]；
咯烷-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶晶体抽滤并在空气中干燥；HPLC：1.846min；
MS[346.2]；
[0326] 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ[ppm]8.71(s，1H)，8.55(d，1H，J＝7.6Hz)，8.14(br.s，1H)，7.86(dd，1H，J＝1.3Hz，J＝7.6Hz)，7.53(dd，1H，J＝1.3Hz，J＝6.7Hz)，7.49(dd，
1H，J＝1.5Hz，J＝8.9Hz)，7.47(d，1H，J＝8.3Hz)，7.39(t，1H，J＝7.9Hz)，7.08(br.s，
1H)，4.75(b r.s，1H)，4.46(br.s，1H)，4.27(br.s，1H)，3.76(br.m，1H)，3.60(b r.s，1H)，
2.27(br.m，1H)，2.21(br.m，2H)，2.08(br.m，1H).
1H，J＝1.5Hz，J＝8.9Hz)，7.47(d，1H，J＝8.3Hz)，7.39(t，1H，J＝7.9Hz)，7.08(br.s，
1H)，4.75(b r.s，1H)，4.46(br.s，1H)，4.27(br.s，1H)，3.76(br.m，1H)，3.60(b r.s，1H)，
2.27(br.m，1H)，2.21(br.m，2H)，2.08(br.m，1H).
[0327] 实施例5
[0328] 类似于下面的流程那样制备5-((R)-1-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉(″A5″)
[0329]
[0330] a)
[0331] 将1g的商业上可以购得的(D)-脯氨醇、1.5g的7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和2.6g的N-乙基二异丙基胺在60ml的1-丁醇中在130℃、微波下加热3h。随后真空除去丁醇，将残留物溶取在乙酸乙酯中，并与水混合，用1N NaOH溶液调节至pH 12，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶色谱分离，得到1.7g的((R)-1-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基吡咯烷-2-基)甲醇，为米色晶体；
[0332] HPLC：1.086min；MS：[220.1].
[0333] b)
[0334] 将1.5g的((R)-1-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基吡咯烷-2-基)甲醇在搅拌下溶解在15ml的二氯甲烷中，并加入1.9ml的三乙胺。将该溶液冷却至0℃，并滴加
0.8ml甲磺酰氯的5ml二氯甲烷溶液。当加入结束，将混合物在RT下反应12h。对于后处理，将溶液倾入等体积的水中，将有机相用乙酸乙酯萃取完全，将合并的有机相用硫酸钠干燥，抽滤，蒸发并通过硅胶色谱分离，得到1.1g的甲磺酸((R)-1-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基吡咯烷-2-基)甲酯，为无色油状物；
0.8ml甲磺酰氯的5ml二氯甲烷溶液。当加入结束，将混合物在RT下反应12h。对于后处理，将溶液倾入等体积的水中，将有机相用乙酸乙酯萃取完全，将合并的有机相用硫酸钠干燥，抽滤，蒸发并通过硅胶色谱分离，得到1.1g的甲磺酸((R)-1-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基吡咯烷-2-基)甲酯，为无色油状物；
[0335] HPLC：1.424min；MS[298.1].
[0336] c)
[0337] 将250mg的甲磺酸((R)-1-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基吡咯烷-2-基)甲酯、120mg的5-羟基喹啉和1g的碳酸铯混悬在20ml的DMF中并在80℃下搅拌12h。随
后真空除去溶剂，将残留物在乙酸乙酯和水中分配，将有机相干燥并通过硅胶色谱纯化，得到90mg的5-[(R)-1-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基吡咯烷-2-基甲氧基喹啉，为米色结晶；HPLC：1.312min；MS[347.1]；m.p.93-95°；
后真空除去溶剂，将残留物在乙酸乙酯和水中分配，将有机相干燥并通过硅胶色谱纯化，得到90mg的5-[(R)-1-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基吡咯烷-2-基甲氧基喹啉，为米色结晶；HPLC：1.312min；MS[347.1]；m.p.93-95°；
[0338] 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ[ppm]8.67(d，1H，J＝5.2Hz)，8.42(s，1H)，8.31(d，1H，J＝5.6Hz)，7.91(d，1H，J＝9.0Hz)，7.71(m，2H)，7.47(ddd，1H，J＝1.0Hz，J＝6.8Hz，J＝7.8Hz)，7.02(d，1H，J＝5.2Hz)，6.43(d，1H，J＝5.6Hz)，5.76(br.m，1H)，4.50(dd，1H，J＝5.2Hz，J＝9.9Hz)，4.32(dd，1H，J＝6.3Hz，J＝9.9Hz)，3.98(m，1H)，3.78(m，1H)，2.26(m，3H，2.11(m，1H).
[0339] 实施例6
[0340] 类似于下面的流程那样制备7-[2-(萘-1-基氧基甲基)咪唑-1-基]三唑并[1，5-a]嘧啶(″A6″)
[0341]
[0342] a)
[0343] 将5g的咪唑-2-甲醛与7g的2，3-二氢呋喃和0.8g的对甲苯磺酸在100ml的THF中加热回流12h。冷却后，真空除去溶剂，并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相干燥，滤过，蒸发并在硅胶上纯化，得到4.4g的黄色油状物，其在HPLC中作为水合物被检测；HPLC：0.476；MS：[185.1].
[0344] b)
[0345] 在氮气下，将4.4g的[1-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲醛溶解在100ml的甲醇中，分次加入1.9g的硼氢化钠。12h后，反应完全，并在真空下除去溶剂。将残留物在水和乙酸乙酯中分配，将有机相干燥，抽滤并蒸发。产物直接进行下一步反应。
[0346] c)
[0347] 在氮气下，将2.8g的[1-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲醇溶解在100ml的二氯甲烷中，在0℃下，滴加2.4ml的亚硫酰氯。当加入结束时，将混合物升温至RT，反应
12h。将沉淀的2-氯甲基)-1-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑盐酸盐沉淀物抽滤，在空气中
干燥(1.6g)，其不需要进一步纯化直接用于随后的反应；HPLC：0.559；MS：[187.1].[0348] d)
12h。将沉淀的2-氯甲基)-1-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑盐酸盐沉淀物抽滤，在空气中
干燥(1.6g)，其不需要进一步纯化直接用于随后的反应；HPLC：0.559；MS：[187.1].[0348] d)
[0349] 将600mg的2-氯甲基)-1-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑盐酸盐和390mg的1-萘酚与1.2g碳酸钾在50ml的DMF中、在80℃下搅拌12h。将该批料在等份的乙酸乙酯和水
中分配，将有机相干燥，过滤，蒸发至干，并将得到的500mg的棕色油状物直接进行下一步反应；HPLC：1.672；MS：[295.1].
中分配，将有机相干燥，过滤，蒸发至干，并将得到的500mg的棕色油状物直接进行下一步反应；HPLC：1.672；MS：[295.1].
[0350] e)
[0351] 将500mg的2-(萘基-1-基氧基甲基)-1-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑和1.3ml的三氟乙酸在10ml1，2-二氯乙烷中、在80℃下加热1h。真空除去挥发组分，得到380mg的
2-(萘-1-基氧基甲基)-1H-咪唑，其不需要进一步纯化直接用于随后的反应。
2-(萘-1-基氧基甲基)-1H-咪唑，其不需要进一步纯化直接用于随后的反应。
[0352] f)类似于实施例1的最后步骤，得到″A6″。
[0353] 相类似于实施例1-6得到下述化合物
[0354]
[0355]
[0356]
[0357]
[0358]
[0359]
[0360]
[0361]
[0362]
[0363]
[0364]
[0365]
[0366]
[0367]
[0368]
[0369]
[0370]
[0371]
[0372]
[0373]
[0374]
[0375]
[0376]
[0377]
[0378]
[0379]
[0380]
[0381]
[0382]
[0383] 表1
[0384] MetAP-2抑制
[0385] 本发明化合物的IC50
[0386]化合物编号 IC50酶 化合物编号 IC50酶
″A1″ A ″A16″ A
″A2″ C ″A17″ A
″A3″ ″A18″ A
″A4″ C ″A19″ A
″A5″ A ″A20″ A
″A6″ ″A21″ A
″A7″ C ″A22″ A
″A8″ A ″A23″ A
″A9″ A ″A24″ A
″A10″ A ″A25″ B
″A11″ A ″A26″ A
″A1″ A ″A16″ A
″A2″ C ″A17″ A
″A3″ ″A18″ A
″A4″ C ″A19″ A
″A5″ A ″A20″ A
″A6″ ″A21″ A
″A7″ C ″A22″ A
″A8″ A ″A23″ A
″A9″ A ″A24″ A
″A10″ A ″A25″ B
″A11″ A ″A26″ A
[0387]″A12″ A ″A27″ A
″A13″ A ″A28″ B
″A14″ C ″A29″ A
″A15″ A ″A30″
″A31″ A ″A46″ A
″A32″ A ″A47″ C
″A33″ A ″A48″ B
″A34″ A ″A49″ B
″A35″ A ″A50″ A
″A36″ A ″A51″ A
″A37″ A ″A52″ A
″A38″ A ″A53″ A
″A39″ A ″A54″ A
″A40″ A ″A55″ A
″A41″ A ″A56″ B
″A42″ A ″A57″ C
″A43″ A ″A58″ C
″A44″ A ″A59″ A
″A45″ A ″A60″ C
″A13″ A ″A28″ B
″A14″ C ″A29″ A
″A15″ A ″A30″
″A31″ A ″A46″ A
″A32″ A ″A47″ C
″A33″ A ″A48″ B
″A34″ A ″A49″ B
″A35″ A ″A50″ A
″A36″ A ″A51″ A
″A37″ A ″A52″ A
″A38″ A ″A53″ A
″A39″ A ″A54″ A
″A40″ A ″A55″ A
″A41″ A ″A56″ B
″A42″ A ″A57″ C
″A43″ A ″A58″ C
″A44″ A ″A59″ A
″A45″ A ″A60″ C
[0388]″A61″ A ″A71″ A
″A62″ A ″A72″ A
″A63″ A ″A73″ A
″A64″ A ″A74″ A
″A65″ C ″A75″ A
″A66″ A ″A76″ A
″A67″ A ″A77″ B
″A68″ A ″A78″ B
″A69″ A ″A79″ A
″A62″ A ″A72″ A
″A63″ A ″A73″ A
″A64″ A ″A74″ A
″A65″ C ″A75″ A
″A66″ A ″A76″ A
″A67″ A ″A77″ B
″A68″ A ″A78″ B
″A69″ A ″A79″ A
[0389]″A70″ A ″A80″ B
[0390]″A81″ A
″A82″ A
″A83″ A
″A84″ B
″A82″ A
″A83″ A
″A84″ B
[0391] IC50：10nM-1μM＝A
[0392] 1μM-10μM＝B
[0393] ＞10μM＝C
[0394] 下列实施例涉及药剂：
[0395] 实施例A：注射小瓶
[0396] 使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
[0397] 实施例B：栓剂
[0398] 将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中，使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性成分。
[0399] 实施例C：溶液剂
[0400] 在940ml双蒸水中制备1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵的溶液。将pH调节至6.8，将溶液补足至1L，通过照射灭菌。该溶液能以滴眼剂的形式使用。
[0401] 实施例D：软膏剂
[0402] 将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
[0403] 实施例E：片剂
[0404] 按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。
[0405] 实施例F：糖衣剂(Dragees)
[0406] 按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑
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