用于预防早产的孕酮
阅读：1016发布：2020-12-02
专利汇可以提供用于预防早产的孕酮专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了用于 治疗 或 预防 孕妇的自发早产并改善新生儿罹病率和死亡率的方法。该方法包括对有需要的孕妇给予有效量的足够通过使该孕妇的子 宫颈 变短或消失最小化来延长妊娠的孕 酮 。在具有短子宫颈症状的孕妇中使用孕酮进行治疗和预防在临床上已显示增强新生儿的健康。，下面是用于预防早产的孕酮专利的具体信息内容。
1.包括孕酮并用于在具有短子宫颈或消失的子宫颈的孕妇中治 疗或预防提前分娩的发作和随后发生的早产的药物，其中孕酮以足够 使子宫颈变短或消失最小化的量存在。
2权利要求1的药物，其为阴道凝胶剂、阴道栓剂、阴道霜剂或 阴道固体剂型的形式。
3.权利要求1的药物，其被配制用于通过肌内、经口、经直肠、 皮下、阴道、皮内、局部、鼻内、腹膜内、关节内、心室内、鞘内、 阴道内或静脉内途径给药。
4.前述权利要求中任一项的药物，其中孕酮包括天然孕酮或孕酮 的代谢物。
5.前述权利要求中任一项的药物，其中孕酮包括选自以下的合成 孕酮：17-α-羟基孕酮己酸盐，醋酸甲羟孕酮，炔诺酮，醋炔诺酮， 庚酸炔诺酮，去氧孕烯，左炔诺孕酮，利奈孕酮，双醋炔诺酮，炔诺 孕酮，诺孕酯，异炔诺酮，孕二烯酮，屈螺酮，曲美孕酮，左去氧孕 烯，孕二烯酮，奈斯托酮，依托孕烯，和得自19-降睾酮的衍生物。
6.前述权利要求中任一项的药物，其用于每日给药。
7.前述权利要求中任一项的药物，用于从妊娠约第18周到第22 周开始给药直到妊娠约第37周为止。
8.权利要求6的药物，用于给药持续约14-19周。
9.权利要求6的药物，用于从妊娠约第16周开始给药直到妊娠 约第37周为止。
10.权利要求6的药物，用于给药持续约21周。
11.权利要求6的药物，用于从妊娠试验呈阳性时开始给药直到 妊娠约第37周为止。
12.权利要求6的药物，用于从妊娠约第2周到第4周开始给药。
13.权利要求6的药物，用于给药持续约33-35周。
14.权利要求6的药物，用于根据在治疗开始时的孕龄和分娩日 进行给药。
15.前述权利要求中任一项的药物，其被配制用于递送约45毫克 到约800毫克剂量的孕酮。
16.前述权利要求中任一项的药物，其为以下形式或被包含在以 下形式中：包括孕酮、水溶性的和水可溶胀的交联聚羧酸聚合物和至 少一种助剂的药物递送系统。
17.前述权利要求中任一项的药物，其中孕妇子宫颈长度大于约 1.0厘米。
18.前述权利要求中任一项的药物，其中孕妇子宫颈长度为约 1.0厘米到约8.0厘米。
19.前述权利要求中任一项的药物，其中孕妇子宫颈长度小于或 等于约3.0厘米。
20.前述权利要求中任一项的药物，其中孕酮包括天然孕酮和 17-α-羟基孕酮。
21前述权利要求中任一项的药物，其被配制用于递送约90毫克 剂量的孕酮并且其中孕酮是天然孕酮。
22.前述权利要求中任一项的药物，其用于改善被预期由或随后 由具有短子宫颈或消失的子宫颈的孕妇所生的早产新生儿的新生儿罹 病率和死亡率。
23.前述权利要求中任一项的药物，其用于与一种或多种用于治 疗或预防早产的化合物联合给予。
24.权利要求1-22中任一项的药物，其用于与治疗或预防早产的 临床操作联合给予。
25.孕酮在制备用于在具有短子宫颈或消失的子宫颈的孕妇中治 疗或预防提前分娩的发作和随后发生的早产的药物中的应用，其中孕 酮以足够使子宫颈变短或子宫颈消失最小化的量使用。
26.被构建为用于插入阴道内的药物递送装置，其包括权利要求 1-22中任一项的药物。
27.权利要求26的递送装置，其中该装置是子宫颈环或包括子宫 颈环。
28.治疗或预防具有短子宫颈或消失的子宫颈的孕妇的提前分娩 的发作和随后发生的早产的方法，该方法包括对该孕妇给用足够使子 宫颈变短或消失最小化的量的孕酮。
29.改善早产新生儿的新生儿罹病率和死亡率的方法，该方法包 括对具有短子宫颈或消失的子宫颈的孕妇给予足够使子宫颈变短或消 失最小化或足够延长妊娠的量的孕酮。
技术领域
本发明涉及一种用于治疗或预防孕妇的自发早产并同时改善初生 儿健康的方法。更特别地，本发明涉及一种通过对孕妇给予一定量的 孕酮来治疗或预防导致早产的早产分娩的发作，所述一定量的孕酮足 够通过延迟子宫颈变短或消失而延长妊娠期。另外，本发明涉及一种 通过对具有子宫颈变短症状的孕妇给予一定量的孕酮以延迟分娩并降 低新生儿死亡率和/或罹病率来治疗或预防早产分娩的发作并同时降 低新生儿死亡率和/或罹病率的方法。
背景技术
通常已知，经历自发早产(PTB)的孕妇在其达到妊娠约37周之前 出现早产分娩(在本文中也可互换地被称为“提前分娩”)，其开始 具有规则的宫缩，引起子宫颈开放或变薄(被称为扩张和宫颈管消失) 和变软。如果孕妇在37周前生产，其典型地和传统地被称作早产并且 婴儿被称为早产儿。
由于早产对孕妇、其家庭以及社会造成巨大影响，因此早产仍然 是产科学中最严重的问题之一。根据美国医学研究所(the Institute of Medicine)最近公布的研究显示，自从1981年以来，早产的发生率 增长33％，并且仅在美国每年有大约500,000名孕妇提前分娩，给美 国的保健系统每年带来260亿美元的早产费用。最近有报道说，在发 达国家，孕妇的15％发生早产，并且在美国，在2006年早产占全部分 娩的12.7％和在2004年早产占全部分娩的12.4％。例如，参见Use of progesterone to reduce preterm birth，American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion No.291，Vol. 102，No.5，November 2003，第1115-1116页；Hamilton，B.E.， Annal Summary of Vital Statistics：2005，Pediatrics，Vol.119， No.2，February 2007，第345-360页。
相信早于妊娠32周的早产带来极高的罹病率和死亡率的风险。另 外，发生在妊娠32周到36周之间的早产特别令人不安，因为生下许 多处于危险之中的婴儿。提前分娩占婴儿死亡率的60-70％，并且是在 围产期和存活婴儿整个生命期间两方面的保健开支的主要原因。现代 产科和新生儿护理的新发展已导致婴儿存活得以改善，然而，存活至 童年中期的极低体重(＜1000克)新生儿或极早早产(＜28周)新生儿 中有55％表现出临床显著的认知、教育和行为损伤的迹象。
早产中约20％-30％是医师根据母亲或胎儿适应症作出分娩决定的 结果。其余的提前分娩是自发的，通常在提前分娩开始或胎膜早破之 后发生。已被确认的早产分娩的若干危险因素包括：多胎妊娠、母亲 应激、系统和子宫内感染、种族和社会经济状况。早产预测研究 (Preterm Prediction Study)发现，先前的自发早产史强烈地预示着 以后的在23-27周发生提前分娩的风险增加11倍。然而，遗憾的是， 仅使用早产史风险因子的风险评估方法具有不可接受的低灵敏度和差 预测值。使用技术、特别是子宫颈超声波检查技术对基于早产史的风 险评估进行补充，增加了改善的灵敏度和特异性。子宫颈变短的超声 鉴定与提前分娩风险的对数增加有关。参见lams等人的The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery，N. Engl.J.Med.1996；334：567-572。
在存活的早产儿中，许多终身受到诸如以下的折磨：脑性麻痹、 智力发育迟缓、慢性肺病、听力和视力缺陷和无学习能力。小孩越如 期出生，则他或她就越可能存活并且他或她就不太可能具有相关的健 康问题。在第34-37周出生的早产儿一般相对健康。然而，如果孕妇 在第34周之前分娩，不利的健康影响和/或医疗并发症的风险增加。
一般已知，女性子宫颈长度很好地预示了孕妇是否将经历早产分 娩和早产。在第一次产前诊访时，医师例行公事地检查妇女子宫颈的 长度，从而使其可监控子宫颈长度随着妊娠进展的变化。如果妇女子 宫颈在妊娠中期变短，其意味着子宫颈开始消失(变薄)，并且其良好 地预示该妇女至少处在较高的提前分娩的风险之下。
子宫颈变短以及在某种程度上诸如以下的特征：先前早产史、年 龄、种族、体重指数(BMI)和子宫颈手术，是常规已知的与早产有关的 风险因素。数据支持在子宫颈长度和提前分娩之间存在相反关系。在 一项由2915名妇女参加的考察在短子宫颈长度和提前分娩之间的关 系的前瞻性研究中，研究人员发现，在妊娠第24周到28周之间，子 宫颈长度即使有很小的变短也与增加的早产风险有关(RR 2.03；95％CI， 1.28-3.22)。参见lams等人的The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery，N.Engl.J.Med.1996；334： 567-572。在24周，当与子宫颈长度大于标准的第75百分位的妇女相 比时，子宫颈长度在第25百分位(＜3.0cm)的妇女具有3.79的提前 分娩的相对风险(95％CI，2.32-6.19)；在第10百分位(＜2.6cm)的 妇女具有6.19的相对风险(95％CI，3.84-9.97)；在第5百分位(＜2.2 cm)的妇女具有9.49的相对风险(95％CI，5.95-15.15)；和在第1百 分位(＜1.3cm)的妇女具有13.99的相对风险(95％CI，7.89-24.78)。 出处同上。其它研究已确定，监控子宫颈长度可帮助鉴定处于增加的 反复早产风险之下的妇女。参见Spong，C，Prediction and prevention of recurrent preterm birth，American College of Obstetricians and Gynecologists，Vol.110，No.2，Part1，August 2007，第407-408页。
在美国目前没有被批准用于预防早产的治疗。参见美国医学研究 所关于早产的报道(Institute of Medicine Report on Preterm Birth，2006)。关于妊娠早期短子宫颈的预防性治疗的现有医疗实践 包括机械治疗/手术治疗。例如，子宫颈环扎术是一种其中将子宫颈缝 合或缝死的手术过程，从而物理性预防子宫颈过早变短或变薄。然后， 一般在大约第37周除去缝合线，从而使子宫颈在分娩期间正常扩张。 遗憾地是，与子宫颈环扎术有关的典型的副作用包括早期收缩风险、 宫颈难产风险(在分娩期间子宫颈不能正常扩张)、子宫颈感染风险和 其它的通常与手术有关的风险。另外，对环扎术在治疗短子宫颈的有 效性方面存有争议。若干个新近的研究建议这一手术治疗并不比安慰 剂好。尽管已知子宫颈长度、特别是子宫颈变短与早产有关，但是目 前没有已知是有效的非手术干预措施。参见Spong，C，第407-408页。 也就是说，目前对于被称为“短子宫颈”的提前分娩和早产的风险因 素没有被接受的医疗法。
在某些被认为处于高风险下的妇女中，已提倡给药孕酮用于预防 早产，尽管主要焦点集中于先前具有早产史的患者。在处在特别高的 提前分娩风险下的妇女中，特别是在经历子宫颈变短的妇女中，阴道 给药孕酮以预防早产的效力尚未成形并且在很大程度上是未知的。例 如，O′Brien等人已经确定，采用阴道孕酮凝胶剂进行的预防性治疗 在根据自发早产史被选择的高风险妇女中不能有效地降低反复早产的 频率。然而，正如美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists)的产科实践委员会(Committee on Obstetric Practice)在其出版物Use of Proges terone to Reduce Preterm Birth，American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion No.291，Vol.102，No.5， November 2003，第1115-1116页中所提供，理想的孕酮制剂是未知 的。
目前，使用孕酮来治疗所有的处于早产风险下的妇女得不到绝对 支持。若干作者已经表达了对在更大人群中进行经过充分设计的随机 试验的需要，以鉴定理想的孕酮制剂和剂量，并用于显示在37周之前 的早产下降以及围产期的罹病率和死亡率降低。例如，参见Dodd等人 的Prenatal administrationof孕酮for preventing preterm birth， Cochrane Database Syst Rev 2006。
尽管关于孕酮与分娩有关的使用、特别是与妊娠期有关的使用存 有许多争论，但是，基于对预防早产的治疗，如果有的话也只有很少 的针对新生儿人群的传统技术分析效果。由妇女参予的随机试验的综 合分析(Meta-analysis)揭示了在不到37周和34周之间早产风险降 低。Dodd，J.M.等人，Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth(Review)，The Cochrane collaboration， John Wiley Sons，Ltd，2006，第1-36页。然而，重要的是，在被 给予孕酮的妇女和被给予安慰剂的妇女之间的围产期死亡的发生方面 没有统计显著差异。Dodd，J.M.等人，第4-5页。事实上，在安慰剂 组和孕酮组之间关于新生儿预后据报道没有差异。Dodd，J.M.等人， 第页4-5；Mackenzie，R.等人，Progesterone for the prevention of preterm birth among women at increased risk：A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials，Journal of Obstetrics and Gynecology，194，2006，第1234-42页。
一个研究提供了关于妊娠延长和子女罹病率的信息。Lam F.等人， Evaluation of the pregnancy prolongation index(PPI)as a measure of success of obstetric interventions in the prevention of ptrterm birth and associated morbidities，Journal of Obstetrics and Gynecology，192，2005，2047-54。然而，该研究未提供在治疗 组和对照组之间的比较实验数据。另外，该研究未涉及孕酮用于治疗 或预防早产的应用。最后，该研究局限于简单地考察了新生儿健康作 为分娩时孕龄的函数而非由于治疗剂/预防剂所致。
因此，需要一种治疗或预防孕妇的早产分娩的发作和由此发生的 早产的方法，特别是对于具有短子宫颈的妇女而言，而没有与目前已 知方法有关的典型的不利的健康影响。另外，不仅重视分娩的母亲的 健康，还需强烈地重视并干预改善新生儿预后。也就是说，早产与高 的围产期罹病率和死亡率有关；并且提前分娩的抑制常规性地与改善 的婴儿预后无关。常规技术现状未显示对新生儿有任何直接的健康益 处。因此，在本领域中需要治疗法和/或预防法以改善早产分娩儿、特 别是新生儿的健康。
由于早产对孕妇、其家庭以及社会造成巨大影响，因此早产仍然 是产科学中最严重的问题之一。根据美国医学研究所(the Institute of Medicine)最近公布的研究显示，自从1981年以来，早产的发生率 增长33％，并且仅在美国每年有大约500,000名孕妇提前分娩，给美 国的保健系统每年带来260亿美元的早产费用。最近有报道说，在发 达国家，孕妇的15％发生早产，并且在美国，在2006年早产占全部分 娩的12.7％和在2004年早产占全部分娩的12.4％。例如，参见Use of progesterone to reduce preterm birth，American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion No.291，Vol. 102，No.5，November 2003，第1115-1116页；Hamilton，B.E.， Annal Summary of Vital Statistics：2005，Pediatrics，Vol.119， No.2，February 2007，第345-360页。
相信早于妊娠32周的早产带来极高的罹病率和死亡率的风险。另 外，发生在妊娠32周到36周之间的早产特别令人不安，因为生下许 多处于危险之中的婴儿。提前分娩占婴儿死亡率的60-70％，并且是在 围产期和存活婴儿整个生命期间两方面的保健开支的主要原因。现代 产科和新生儿护理的新发展已导致婴儿存活得以改善，然而，存活至 童年中期的极低体重(＜1000克)新生儿或极早早产(＜28周)新生儿 中有55％表现出临床显著的认知、教育和行为损伤的迹象。
早产中约20％-30％是医师根据母亲或胎儿适应症作出分娩决定的 结果。其余的提前分娩是自发的，通常在提前分娩开始或胎膜早破之 后发生。已被确认的早产分娩的若干危险因素包括：多胎妊娠、母亲 应激、系统和子宫内感染、种族和社会经济状况。早产预测研究 (Preterm Prediction Study)发现，先前的自发早产史强烈地预示着 以后的在23-27周发生提前分娩的风险增加11倍。然而，遗憾的是， 仅使用早产史风险因子的风险评估方法具有不可接受的低灵敏度和差 预测值。使用技术、特别是子宫颈超声波检查技术对基于早产史的风 险评估进行补充，增加了改善的灵敏度和特异性。子宫颈变短的超声 鉴定与提前分娩风险的对数增加有关。参见lams等人的The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery，N. Engl.J.Med.1996；334：567-572。
在存活的早产儿中，许多终身受到诸如以下的折磨：脑性麻痹、 智力发育迟缓、慢性肺病、听力和视力缺陷和无学习能力。小孩越如 期出生，则他或她就越可能存活并且他或她就不太可能具有相关的健 康问题。在第34-37周出生的早产儿一般相对健康。然而，如果孕妇 在第34周之前分娩，不利的健康影响和/或医疗并发症的风险增加。
一般已知，女性子宫颈长度很好地预示了孕妇是否将经历早产分 娩和早产。在第一次产前诊访时，医师例行公事地检查妇女子宫颈的 长度，从而使其可监控子宫颈长度随着妊娠进展的变化。如果妇女子 宫颈在妊娠中期变短，其意味着子宫颈开始消失(变薄)，并且其良好 地预示该妇女至少处在较高的提前分娩的风险之下。
子宫颈变短以及在某种程度上诸如以下的特征：先前早产史、年 龄、种族、体重指数(BMI)和子宫颈手术，是常规已知的与早产有关的 风险因素。数据支持在子宫颈长度和提前分娩之间存在相反关系。在 一项由2915名妇女参加的考察在短子宫颈长度和提前分娩之间的关 系的前瞻性研究中，研究人员发现，在妊娠第24周到28周之间，子 宫颈长度即使有很小的变短也与增加的早产风险有关(RR 2.03；95％CI， 1.28-3.22)。参见lams等人的The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery，N.Engl.J.Med.1996；334： 567-572。在24周，当与子宫颈长度大于标准的第75百分位的妇女相 比时，子宫颈长度在第25百分位(＜3.0cm)的妇女具有3.79的提前 分娩的相对风险(95％CI，2.32-6.19)；在第10百分位(＜2.6cm)的 妇女具有6.19的相对风险(95％CI，3.84-9.97)；在第5百分位(＜2.2 cm)的妇女具有9.49的相对风险(95％CI，5.95-15.15)；和在第1百 分位(＜1.3cm)的妇女具有13.99的相对风险(95％CI，7.89-24.78)。 出处同上。其它研究已确定，监控子宫颈长度可帮助鉴定处于增加的 反复早产风险之下的妇女。参见Spong，C，Prediction and prevention of recurrent preterm birth，American College of Obstetricians and Gynecologists，Vol.110，No.2，Part1，August 2007，第407-408页。
在美国目前没有被批准用于预防早产的治疗。参见美国医学研究 所关于早产的报道(Institute of Medicine Report on Preterm Birth，2006)。关于妊娠早期短子宫颈的预防性治疗的现有医疗实践 包括机械治疗/手术治疗。例如，子宫颈环扎术是一种其中将子宫颈缝 合或缝死的手术过程，从而物理性预防子宫颈过早变短或变薄。然后， 一般在大约第37周除去缝合线，从而使子宫颈在分娩期间正常扩张。 遗憾地是，与子宫颈环扎术有关的典型的副作用包括早期收缩风险、 宫颈难产风险(在分娩期间子宫颈不能正常扩张)、子宫颈感染风险和 其它的通常与手术有关的风险。另外，对环扎术在治疗短子宫颈的有 效性方面存有争议。若干个新近的研究建议这一手术治疗并不比安慰 剂好。尽管已知子宫颈长度、特别是子宫颈变短与早产有关，但是目 前没有已知是有效的非手术干预措施。参见Spong，C，第407-408页。 也就是说，目前对于被称为“短子宫颈”的提前分娩和早产的风险因 素没有被接受的医疗法。
在某些被认为处于高风险下的妇女中，已提倡给药孕酮用于预防 早产，尽管主要焦点集中于先前具有早产史的患者。在处在特别高的 提前分娩风险下的妇女中，特别是在经历子宫颈变短的妇女中，阴道 给药孕酮以预防早产的效力尚未成形并且在很大程度上是未知的。例 如，O′Brien等人已经确定，采用阴道孕酮凝胶剂进行的预防性治疗 在根据自发早产史被选择的高风险妇女中不能有效地降低反复早产的 频率。然而，正如美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists)的产科实践委员会(Committee on Obstetric Practice)在其出版物Use of Proges terone to Reduce Preterm Birth，American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion No.291，Vol.102，No.5， November 2003，第1115-1116页中所提供，理想的孕酮制剂是未知 的。
目前，使用孕酮来治疗所有的处于早产风险下的妇女得不到绝对 支持。若干作者已经表达了对在更大人群中进行经过充分设计的随机 试验的需要，以鉴定理想的孕酮制剂和剂量，并用于显示在37周之前 的早产下降以及围产期的罹病率和死亡率降低。例如，参见Dodd等人 的Prenatal administrationof孕酮for preventing preterm birth， Cochrane Database Syst Rev 2006。
尽管关于孕酮与分娩有关的使用、特别是与妊娠期有关的使用存 有许多争论，但是，基于对预防早产的治疗，如果有的话也只有很少 的针对新生儿人群的传统技术分析效果。由妇女参予的随机试验的综 合分析(Meta-analysis)揭示了在不到37周和34周之间早产风险降 低。Dodd，J.M.等人，Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth(Review)，The Cochrane collaboration， John Wiley Sons，Ltd，2006，第1-36页。然而，重要的是，在被 给予孕酮的妇女和被给予安慰剂的妇女之间的围产期死亡的发生方面 没有统计显著差异。Dodd，J.M.等人，第4-5页。事实上，在安慰剂 组和孕酮组之间关于新生儿预后据报道没有差异。Dodd，J.M.等人， 第页4-5；Mackenzie，R.等人，Progesterone for the prevention of preterm birth among women at increased risk：A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials，Journal of Obstetrics and Gynecology，194，2006，第1234-42页。
一个研究提供了关于妊娠延长和子女罹病率的信息。Lam F.等人， Evaluation of the pregnancy prolongation index(PPI)as a measure of success of obstetric interventions in the prevention of ptrterm birth and associated morbidities，Journal of Obstetrics and Gynecology，192，2005，2047-54。然而，该研究未提供在治疗 组和对照组之间的比较实验数据。另外，该研究未涉及孕酮用于治疗 或预防早产的应用。最后，该研究局限于简单地考察了新生儿健康作 为分娩时孕龄的函数而非由于治疗剂/预防剂所致。
因此，需要一种治疗或预防孕妇的早产分娩的发作和由此发生的 早产的方法，特别是对于具有短子宫颈的妇女而言，而没有与目前已 知方法有关的典型的不利的健康影响。另外，不仅重视分娩的母亲的 健康，还需强烈地重视并干预改善新生儿预后。也就是说，早产与高 的围产期罹病率和死亡率有关；并且提前分娩的抑制常规性地与改善 的婴儿预后无关。常规技术现状未显示对新生儿有任何直接的健康益 处。因此，在本领域中需要治疗法和/或预防法以改善早产分娩儿、特 别是新生儿的健康。
发明内容
本发明涉及一种用于治疗或预防孕妇的早产分娩的发作和随后发 生的早产的方法。在优选方案中，该方法包括对有需要的孕妇给予有 效量的孕酮，该有效量的孕酮足够通过延迟子宫颈变短或子宫颈消失 来延长妊娠。优选地，孕酮作为阴道凝胶剂、阴道栓剂、阴道霜剂或 阴道固体剂型(诸如片剂)或通过被插入阴道内的递送装置的机构诸如 子宫颈环或本领域本领域通常已知的其它装置被给药。
本发明提供了一种在妊娠中期(mid-pregnancy)具有短子宫颈长 度的妇女的分娩中改善新生儿健康即罹病率和/或死亡率的方法。所述 改善新生儿罹病率和死亡率的方法包括对有需要的具有短子宫颈或消 失的子宫颈的孕妇给予足够延长妊娠的有效量的孕酮。在一些实施方 案中，由接受孕酮治疗和/或预防的妇女所生的新生儿的特征是，与由 在妊娠期间未被提供有效量的孕酮的母亲所生的婴儿相比，前者的新 生儿罹病率和死亡率降低、新生儿重症监护室(NICU)天数减少，NICU 入院可能性降低，或其组合。在优选方案中，约45毫克到800毫克的 孕酮作为阴道凝胶剂被给药，孕酮是天然孕酮或合成孕酮或其衍生物。 在另外的实施方案中，在妊娠约第18周到第22周开始每天给予孕酮 直到妊娠约第37周为止，优选持续约14-19周。
在本发明的其它实施方案中，孕酮被给予至其子宫颈长度大于约 1.0厘米、更优选大于1.5厘米的孕妇，其中孕酮被给予至其子宫颈 长度为约1.0厘米到8.0厘米的孕妇。在实施方案变体中，被给予了 孕酮的妇女的子宫颈长度小于或等于约3.0厘米，优选小于2.8厘米， 更优选小于2.5厘米。
在本发明的实施方案中，被给予的孕酮可以是孕酮分子(来自任何 来源，包括天然或合成来源)或孕酮代谢物(来自任何来源，包括天然 或合成来源)，或任何其它的孕激素。孕酮自身是优选的，尽管可使用 其它的孕激素。当使用合成的孕激素时，合成孕酮优选选自孕酮衍生 物或睾酮衍生物或其它具有孕酮活性的分子的衍生物。这些孕激素包 括但不限于17-α-羟基孕酮己酸盐，醋酸甲羟孕酮，炔诺酮，醋炔诺 酮，庚酸炔诺酮，去氧孕烯，左炔诺孕酮，利奈孕酮，双醋炔诺酮， 炔诺孕酮，诺孕酯，异炔诺酮，孕二烯酮，屈螺酮，曲美孕酮，左去 氧孕烯，孕二烯酮，奈斯托酮，依托孕烯，和得自19-降睾酮的衍生 物。在优选方案中，孕酮包括天然的孕激素、孕酮或17-α-羟基孕酮 中的任一种。一些孕激素可经阴道递送，一些通过肌内注射被递送， 一些通过口服给药递送，并且一些通过直肠给药被递送，尽管如本领 域已知的那样可使用其它的给药途径。在优选方案中，孕酮借助于药 物递送系统被给予，该药物递送系统包括孕酮、水溶性的和水可溶胀 的交联聚羧酸聚合物和至少一种助剂。
在优选方案中，孕酮通过阴道途径进行每天给药。然而，该给药 频率可以少至每周给药一次或者多至每天给药四次，根据孕激素和孕 激素制剂的特征的不同而异。优选地，在妊娠约第18周到第22周开 始给予孕酮直到妊娠约第37周为止，或者持续大约14-19周，根据在 治疗开始时的孕龄和分娩日的不同而异。在另一个实施方案中，在妊 娠约第16周开始给予孕酮直到妊娠约第37周为止，或者持续大约21 周。在其它的实施方案中，在大约妊娠试验呈阳性时开始给予孕酮直 到妊娠约第37周为止，或者在妊娠约第2周到第4周开始给予孕酮， 持续约33-35周。
被给予的孕酮的量优选为约45毫克到800毫克，更优选为约90 毫克到250毫克，基于经阴道给药的天然孕酮的孕激素效果的不同而 异，但是在不同程度上可根据孕激素的效力和给药途径的不同而异。 孕酮优选早在妊娠开始时被给予至其子宫颈长度大于约1.0厘米的孕 妇。孕酮更优选早在妊娠开始时被给予至其子宫颈长度为至少约1.0 厘米和最多约8.0厘米的孕妇，孕酮甚至更优选被给予至其子宫颈长 度小于或等于2.5厘米或3.0厘米的孕妇。
本发明的另一个实施方案提供了通过对孕妇给予一定量的孕酮来 治疗或预防早产分娩的发作和早产的改进方法，该一定量的孕酮足够 使其子宫颈的变短或消失最小化或延迟，以及可能使子宫颈的变软和 扩张最小化或延迟。
附图说明
从以下的说明并结合附图，本发明的其它特征和优点将显而易见， 所述附图以举例方式而非限制性方式说明本发明的可能的实施方案。
图1是一个表格，其包括根据本发明的一个实施方案比较安慰剂 组和治疗组之间的孕酮治疗早产的效力的研究中的参与者的基线数 据；
图2是一个说明了根据本发明的一个实施方案参与者的试验模式 的表格；
图3是关于根据本发明的一个实施方案具有小于2.8厘米的短子 宫颈的参与者的数据表格；
图4是包括根据本发明的一个实施方案在安慰剂组和治疗组中的 参与者在28周的子宫颈长度数据的表格；
图5a和图5b描述了根据本发明的一个实施方案在安慰剂组和孕 酮治疗组中参与者的分娩时间曲线；
图6是根据本发明的一个实施方案具有小于或等于3.2厘米的基 线子宫颈长度的参与者的分娩时间曲线；
图7是根据本发明的一个实施方案具有大于3.2厘米的基线子宫 颈长度的参与者的分娩时间曲线；
图8是根据本发明的一个实施方案具有小于或等于3.0厘米的基 线子宫颈长度的参与者的分娩时间曲线；
图8是存活曲线，其评价了根据本发明的一个实施方案具有小于 或等于3.0厘米的子宫颈长度的参与者的一直到37周的提前分娩；
图10是根据本发明的一个实施方案具有小于2.8厘米的子宫颈长 度的参与者的分娩时间曲线；
图11是一个表格，其总结了根据本发明的一个实施方案登记的具 有小于2.8厘米的子宫颈长度的研究参与者的早产预后；
图12是一个表格，其总结了根据本发明的一个实施方案具有小于 2.8厘米的基线子宫颈长度的研究参与者的新生儿预后；
图13a-e代表一个曲线，其描述了根据本发明的一个实施方案具 有≤3.0厘米的基线子宫颈长度的安慰剂患者和治疗患者中的婴儿预 后；和
图14a-e代表一个曲线，其描述了根据本发明的一个实施方案具 有≤2.8厘米的基线子宫颈长度的安慰剂患者和治疗患者中的婴儿预 后。
优选方案详述
在产科领域，对具有短子宫颈或消失的子宫颈的孕妇给予孕酮， 目的是影响子宫颈扩张和宫颈管消失以便治疗或预防早产分娩的发作 和早产这一方法一般是未知的。特别地，就本发明人所知，没有文献 或其它出版物教导或暗示了孕酮可被给予至具有短子宫颈的孕妇以通 过使子宫颈的变短或消失最小化以及可能通过使子宫颈的变软和扩张 最小化而延长妊娠。
本发明涉及通过对具有短子宫颈或消失的子宫颈的孕妇给予有效 量的孕酮或其衍生物来改善新生儿健康。在优选方案中，孕酮的使用 降低了由具有子宫颈长度变短症状的孕妇所生的新生儿的罹病率和/ 或死亡率。在一些实施方案变体中，其母亲用孕酮进行治疗的新生儿 表现出以下特征的至少之一：1)新生儿重症监护室(“NICU”)天数减 少，和2)NICU入院百分数降低(即NICU入院婴儿的百分数降低)。 由妊娠期间被给予孕酮的妇女所生的新生儿还表现出，与其母亲在妊 娠期间未被给予孕酮的新生儿相比，前者的新生儿疾病和病症诸如呼 吸窘迫综合征(RDS)、心室内出血、坏死性小肠结肠炎、脓毒病和死亡 的发生率降低。这一证据证明发病率降低并表明通过用孕酮来治疗和/ 或预防具有短子宫颈症状的孕妇而使更少的婴儿罹病。根据本发明， 表现短子宫颈症状的母亲的治疗和预防增加了在妊娠37周或之前所 生的新生儿的临床健康并降低在妊娠37周或之前的分娩率。
本发明的实施方案暗示了在短子宫颈患者中使用孕酮导致低于或 等于妊娠32周的早产(PTB)的显著减少和/或所选择的婴儿预后的显 著改善。另外，本发明的实施方案暗示了具有短子宫颈长度的妇女， 子宫颈长度优选小于3.0厘米、更优选小于2.8厘米，受益于作为PTB 干预策略的孕酮治疗。
本文使用的术语“早产”一般是指导致在37周前分娩的人类妊娠。 因此，“早产”涵盖了在低于妊娠35周或低于或等于妊娠32周发生 的分娩。另外，早产分娩的另一个定义包括在妊娠37周前通过指诊被 检测到的与持续性子宫收缩有关的子宫颈的扩张和/或宫颈管消失。在 本文所讨论的一些实施方案中，早产分娩被定义为伴随被记录的 (documented)子宫颈变化发生每小时6次以上的子宫收缩，子宫颈扩 张大于2厘米，子宫颈消失大于80％，或者子宫颈消失的被记录变化 大于50％。
本文使用的短子宫颈是指子宫颈长度从大于1.0厘米到3.5厘米， 优选从大于1.0厘米到3.0厘米，更优选从大于1.0厘米到2.5厘米， 甚至更优选从大于1.0厘米到2.0厘米。小于1.0厘米的子宫颈通常 被称为“极短子宫颈”并且在临床上与“短子宫颈”是有区别的。如 何鉴定和临床诊断具有短子宫颈的孕妇可由本领域技术人员所理解并 且可包括诸如例如声像图检查和临床检查的方法。
本文使用的“新生儿”涵盖了约6个月或更小的孩子，优选约3 个月或更小的孩子，更优选约2个月或更小的孩子，甚至优选约1个 月或更小的孩子。在某些实施方案中，新生儿用来涵盖围产期，优选 分娩后时段。
本文使用的新生儿预后(在本文中可交换地被称为“新生儿健康”) 通过死亡率和罹病率的发生、普遍性和临床状态进行测量。例如，健 康可直接与婴儿重量相关。健康还可与以下各项逆相关：出生时的特 殊护理入院(即NICU)的发生率，出生时新生儿医院停留时间，RSD的 发生率，心室内出血的发生率，坏死性小肠结肠炎的发生率，脓毒病 的发生率和新生儿死亡的发生率。罹病率的其它测量方法可被本领域 技术人员所使用。
术语“药学有效量”(或在本文中可交换地被称为“有效量”) 具有本领域通常的含义，即，能够诱导帮助应对、预防或治疗的体内 应答和/或临床应答的药物的量。该术语可涵盖治疗有效量或预防有效 量或二者。本文使用的术语“适当的”是指适用于哺乳动物用途优选 人用途并用于本文所公开的药学目的。
术语“治疗”或“处理”是指哺乳动物的疾病或病症的任何治疗， 包括：预防或防止疾病或病症，即引起临床症状不发展；抑制疾病或 病症，即阻止或遏制临床症状发展；和/或减轻疾病或病症，即，引起 临床症状消退。在一些实施方案中，术语“治疗”或“处理”包括所 给出的疾病的症状的改进、所给出的疾病的痊愈或治愈、以及预防所 给出的疾病的发展。
术语“预防”作为“治疗”的一员意在用来涵盖本文所定义的“预 防”和“遏制”。本领域技术人员可理解，在人用医药中并不总能将 “预防”和“遏制”二者区分开，因为最终诱导的一个或多个事件可 能是不得而知的、潜在的或者直到在该一个或多个事件发生以后很久 才被患者所确定。
不束缚于任何理论，相信在所有的早产中，具有短子宫颈的妇女 占约20-30％。本发明令人惊讶地和意外地发现，罹患短子宫颈的妇女 人群，在对早产事件易感、具有预先倾向性或与早产事件有关的妇女 中，在妊娠期间对孕酮的治疗、预防和/或其它治疗有应答，从而预防 或减少早产的发生。有趣地是，在本领域中关于使用孕酮来减少早产 的发生存有许多争论。本申请的图5a和图5b暗示了在接受孕酮的孕 妇治疗人群和接受安慰剂的对照人群之间在妊娠期方面没有差异，其 中在两组中的妇女都具有大于3.2厘米的平均基线子宫颈长度。图6 和图7表明短子宫颈患者的应答人群(参见图6)被隐藏在结果的总人 群中(参见图5a和图5b)并且较长子宫颈人群患者(参见图7)与全部 人群(参见图5a和图5b)类似地不显示孕酮效果。也就是说，不在 妊娠期早期分娩的概率在两组之间一般是相似的，实际上，在统计学 上，结果就这样被掩盖，现有技术的教导与本发明所获得的结果相悖。
然而，对该短子宫颈人群(例如子宫颈长度小于或等于3.0厘米) 的考察显示(如图8所示)，接受孕酮的妇女比接受安慰剂的妇女在 妊娠期间更迟分娩的概率增加。在图9中，由被给予孕酮的妇女所生 的婴儿比由接受安慰剂的妇女所生的婴儿具有更大的由早产减少所致 的存活机会。参见图10、11和12。类似的结果在子宫颈长度小于2.8 厘米的妇女中已被发现。
根据本发明被给予的孕酮可以是孕酮分子(得自任何来源，包括天 然或合成来源)或孕酮代谢物(得自任何来源，包括天然或合成来源)， 诸如例如17-α-羟基孕酮，或者其可以是任何其它的孕激素。还可使 用这些的任何组合。在某些实施方案中，术语“天然孕酮”包括孕酮 和/或天然的孕酮代谢物。孕酮自身是优选的，尽管还可使用其它的孕 激素。当使用合成的孕激素时，优选地，合成孕酮选自孕酮的衍生物 或睾酮的衍生物或其它具有孕酮活性的分子和/或化合物的衍生物。术 语“衍生物”是指可由一个或多个化学反应从母体化合物制备或由一 个或多个化学反应得到母体化合物的化合物。本文使用的术语“孕激 素”涵盖了天然孕酮、合成孕酮、孕酮和/或其它孕酮化合物的天然或 合成的衍生物或其组合。
因此，孕激素包括但不限于：17-α-羟基孕酮己酸盐，醋酸甲羟 孕酮，炔诺酮，醋炔诺酮，庚酸炔诺酮，去氧孕烯，左炔诺孕酮，利 奈孕酮，双醋炔诺酮，炔诺孕酮，诺孕酯，异炔诺酮，孕二烯酮，屈 螺酮，曲美孕酮，左去氧孕烯，孕二烯酮，奈斯托酮，依托孕烯，和 得自19-降睾酮的衍生物。在优选方案中，孕酮包括天然孕激素、孕 酮或17-α-羟基孕酮中的任一种。一些孕激素可经阴道进行递送，一 些通过肌内注射进行递送，一些通过口服给药进行递送，以及一些通 过直肠给药进行递送，尽管可使用如本领域已知的其它给药途径。在 优选方案中，孕酮借助于药物递送系统被给予，该药物递送系统包括 孕酮、水溶性的、水可溶胀的交联聚羧酸聚合物和至少一种助剂。
在优选方案中，孕酮通过阴道途径进行每天给药。然而，该给药 频率可少至每周给药一次或者多至每天给药四次，根据孕激素和孕激 素制剂的特征(包括浓度和给药途径在内)的不同而异。优选地，在 妊娠约第18周到第22周开始给予孕酮直到妊娠约第37周为止，或者 持续大约14-19周，根据在治疗开始时的孕龄和分娩日的不同而异。 在另一个实施方案中，在妊娠约第16周开始给予孕酮直到妊娠约第 37周为止，或持续大约21周。在其它的实施方案中，在大约妊娠试 验呈阳性时开始给予孕酮直到妊娠约第37周为止，或者在妊娠约第2 周到第4周开始，持续大约33-35周。
孕酮优选早在妊娠开始时被给予至其子宫颈长度大于约1.0厘米 或更优选大于1.5的孕妇。孕酮更优选早在妊娠开始时被给予至其子 宫颈长度为至少约1.0厘米和最多约8.0厘米的孕妇，在更优选的实 施方案中，孕酮甚至更优选被给予至其子宫颈长度小于或等于3.0厘 米或小于或等于2.5厘米的孕妇。
被给予的孕酮的量优选为约45毫克到800毫克，更优选为约90 毫克到250毫克，基于经阴道给药的天然孕酮的孕激素效果的不同而 异，但是在不同程度上可根据孕激素的效力、递送系统和给药途径的 不同而异。孕酮的浓度为约0.01％到约50％，优选约1％到40％，更优选 约2.5％到约30％，更优选约5％到约20％，更优选约6％到约15％。在最 优选的方案中，孕酮的浓度为约7％到约9％。
对于一些实施方案，孕酮的量和浓度需要足以停留在受试者中以 提供预防或治疗，诸如停留约1小时以上，优选大于约2小时，更优 选大于6小时，更优选大于约12小时，还更优选大于约24小时，和 最优选大于约36小时。
对于一些实施方案，给药方法可包括非肠道给药、注射给药、经 口给药、局部给药、静脉内给药、腹膜内给药、皮下给药、透皮给药、 皮内给药、皮下给药、关节内给药、心室内给药、鞘内给药、阴道内 给药或肌内给药。适于其它给药方式的另外的制剂包括栓剂并且有时 通过经颊、舌下、腹膜内、叶鞘内、肛门或颅内途径。在优选方案中， 给药方法是阴道给药。
在某些实施方案中，孕酮在溶液中诸如在油或本领域技术人员可 理解的其它适当的载体中被提供。其它递送方式，诸如油基胶囊和栓 剂，在某些实施方案中也是可用的。对于栓剂，可使用任何传统的粘 合剂和/或载体，例如一种或多种聚亚烷基二醇或甘油三酯；这些栓剂 可由包含优选约0.5％到10％、更优选约1到2％的活性成分的混合物制 成。口服制剂可包括通常使用的赋形剂，诸如例如药学可接受的甘露 醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁、等等，或其 任何组合。
本发明的实施方案根据有效用来预防和/或治疗早产即延迟分娩 和延长妊娠优选超过或等于37周的需要每天多次给予孕酮，在这些实 施方案的某些变体中，孕酮每天的给药频率为1-4次。本领域技术人 员可理解，每天的给药频率根据被递送的孕酮的浓度和量的不同而改 变。例如，90毫克的8％孕酮递送系统优选每天给予一次。在其它实施 方案中，200毫克的孕酮每天给予2-4次。
本发明的一些实施方案递送与组合物在一起的或在组合物中的孕 酮，所述组合物具有药学可接受的生物粘附性载体，该载体包括交联 的羧酸聚合物。这些实施方案的某些变体包括水可溶胀的聚羧酸聚合 物，其当给药时提供局部的靶向组织水平和效力而无有害的血液治疗 剂水平。
在本发明的优选方案中，本发明的组合物可用于阴道给药。例如， 由于阴道给药途径与肌内给药相比可能具有更大的患者满意度，以及 通过向靶组织的增强的药物递送而具有改善的效力，因此可选择阴道 给药途径。本发明的生物粘附性制剂已被发现提供了可用于局部药物 水平的孕酮的局部阴道给药并同时避免了引起不受欢迎的副作用的水 平。阴道给药还避免了首过代谢问题，例如，提供了首先经过子宫的 效应，并直接递送至子宫，允许降低系统药物浓度。
在优选方案中，孕酮在用于阴道应用的包含聚卡波非 (polycarbophil)基凝胶的孕酮生物粘附性制剂中被给予，其包含 8％(wt/wt)的孕酮。在最优选方案中，孕酮作为8％的孕酮凝胶剂和安 慰剂被递送，通常作为或被获得，其由Columbia Laboratories，Inc.，NJ.制造。在一些实施方案中，孕酮在预装填的、 单次使用的、一次性的塑料施药器中被递送，所述施药器递送包含90 毫克孕酮的1.125克剂量的克凝胶。本发明的实施方案根据从美国专 利申请08/122,371获得的美国专利5,543,150递送孕酮，其全文并入 本文。
本发明公开的方法可与其它的用于预防和/或治疗早产和/或孕妇 短子宫颈的方法诸如手术环扎术、给予增补性/补充性组合物诸如例如 抗生素、吲哚美辛和聚合物组合物联合使用。因此，本发明适用于联 合治疗。
实施例
本发明进一步通过以下实施例进行说明，所述实施例仅用于示例 性目的，不被认为限制了本发明的范围或其可实践的方式。虽然研究 结果表明，孕酮可被有效地给予至基线子宫颈长度为约1.0厘米到8.0 厘米的孕妇以治疗或预防妊娠期间的子宫颈长度变短，并因此治疗或 预防早产分娩的发作和早产，以下实施例在特定的小组中显示了延长 的效力。
实施例1a.孕酮对早产影响的随机、双盲、安慰剂对照试验
根据目前的技术现状，进行研究旨在考查孕酮在先前具有早产史 的妇女中对早产分娩和早产的影响。研究的基线数据如图1所示。该 研究的参与者包括611名可评价的孕妇，其中308名被选择进入治疗 组，302名被选择进入安慰剂组。两组的选择、分类和细分在图2的 流程图中概述。该研究是在处于高的自发早产风险下的妊娠受试者中 进行的预期的、随机的、安慰剂对照的、双盲的、多中心试验。研究 参与者从160/7和226/7妊娠周中被筛选出。将受试者从180/7 到226/7妊娠周被随机化分组给予药物或安慰剂。
在180/7到226/7妊娠周之间满足研究标准的受试者由调查员 进行登记并以1∶1比率接受同样包装、按序编号的孕酮或安慰剂阴道 凝胶剂。使用用于可变区组大小的SAS(SAS Institute Inc.，Cary，NC， USA)规程产生随机图表，其被试验点和所包含的标准(先前的早产或短 子宫颈)分层。Quintiles，Inc.(Kansas City，MO，USA)产生随机序 列，其被秘密地提供给包装公司。通过由Aptuit，Inc.(Mount Laurel， NJ，USA)进行的同样的包装和标记法隐蔽处理分配。在研患者、产科 护理员、研究调查员、研究协调员和研究监视员对于所有在研患者的 暴露状态(孕酮或安慰剂)是不知晓的。
当随机化分组后，受试者开始使用被分派的研究药物进行处理并 每天给药直到37周孕龄、发生胎膜早破或分娩为止。以1∶1的比率使 受试者随机接受8％(阴道给予90mg的天然孕酮凝胶剂) 或安慰剂阴道凝胶剂。所有妇女每天进行其被分配的研究药物 (酮)或安慰剂的自我给药。
实施例1b.关于孕酮对早产影响的随机、双盲、安慰剂对照试验 的随访
在本实施例中存在的数据提供了对实施例1a中存在的数据的进 一步分析。该试验的目的是确定阴道孕酮的预防性给药是否降低具有 自发早产史的妇女的早产风险。
该试验是对只具有自发早产史的659名孕妇进行登记和随机化分 组的随机的、双盲的、安慰剂对照的多国试验。
在180/7到226/7妊娠周之间，对患者随机化分派给每天一次 的使用8％孕酮阴道凝胶剂或安慰剂的处理直到分娩、37周孕龄或发生 胎膜早破(PROM)为止。主要预后是在≤32妊娠周的早产。统计分析基 于意向性治疗(intent-to-treat)原则。
如果孕妇的年龄在18到45岁之间并且预计孕龄为160/7到22 6/7妊娠周并且通过合格早产的病案被证实在之前的最后一次经产中 在200/7到350/7妊娠周之间具有自发单胎早产史，则该孕妇符合 进行试验的条件。还要求患者懂英文或常用的地方语言，提供了自愿 签字的知情同意表格，表达了对研究目的有所了解并同意遵守研究协 议。
如果登记患者对孕酮或处理药物中存在的任何成分具有不良反应 史；在登记前的4周内已接受孕酮治疗；或目前正进行癫痫、精神疾 病或慢性高血压的治疗，则该患者从试验中被排除。如果患者罹患急 性或慢性充血性心力衰竭、肾衰竭或非受控糖尿病；活动性肝病；CD4 计数＜350个细胞/mm3并需要多种抗病毒药的HIV感染；需要阴道预防 措施的前置胎盘或低置胎盘；有乳房或生殖道恶性病史或有此怀疑； 有血栓栓塞性疾病史或有此怀疑；或具有米勒管发育异常，则该患者 从试验中被排除。在进行本研究筛选之前的一个月内，目前正在参加 或参加过另一个研究的患者不被包括在本试验中。如果患者的本次妊 娠并发有重大胎儿畸形或已知的染色体疾病或者是多胎妊娠，则该患 者不能参予本次试验。在本次妊娠中进行原地子宫颈环扎或打算进行 宫颈环扎术的登记患者、以及具有胎膜早破、阴道出血、羊膜炎或早 产分娩迹象的登记患者都不能参予本次研究。最后，不能或不愿遵守 研究规程的患者或具有未发生早产分娩的合格提前分娩的患者不被包 括在本次试验中。
根据由Quintiles，Inc(Kansas City，MO，USA)提供的1∶1的随 机方案对在研药物进行包装和标记。使用用于可变区组大小的 SAS(SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA)规程产生被试验点分层的 随机图表。53个中心的32个中心完成至少1个占登记患者的92％的随 机化区组。在研药物(8％孕酮凝胶剂)和安慰剂 由Columbia Laboratories，Inc.(Livingston，NJ，USA) 提供。患者被指导每天在大约相同的时间，优选在上午，自我给予整 个的阴道凝胶剂施药器。患者在随机化分组时和在之后的每次的2周 研究随访时接受被分配的处理药物的2周量供给。在所有的研究中心， 所有药物供给将在每次随访时被带来，并且从回收的空包装和未用包 装确定在研药物的依从性。依从性百分数作为总处理持续时间的依从 性：(使用的总施药器数/总给药天数)×100进行评价。总给药天数 被定义为是从登记时起到过早发生的胎膜早破日、未伴有胎膜早破日 或370/7妊娠周之间的间隔。
在所有的中心，在每次的2周研究随访时，如果患者有任何抱怨 或问题的话，询问有害事件的发生。当处理开始时，万一受试者不能 进行下一次定期计划好的约定时，受试者接受额外1周的药物供给。 在研药物制剂是用于阴道施用的包含聚卡波非基凝胶的孕酮生物粘附 性制剂，其包含8％(wt/wt)的孕酮。预填充的、单次使用的、一次性 的塑料施药器递送1.125克剂量的包含90毫克孕酮的凝胶剂。安慰剂 是即不含孕酮的生物粘附性递送系统。
具有自发早产史记载的受试者在160/7到226/7妊娠周之间由 调查员或研究协调员进行筛选。孕龄基于患者的末次经期并与超声寿 命测定法关联。每名患者在随机化分组时接受至少一次超声检查以确 定孕龄和排除重大胎儿畸形，以及经历经阴道扫描以确定子宫颈的长 度。在180/7到226/7妊娠周之间满足研究标准的受试者由调查员 登记以接受双盲的研究药物处理。在随机化分组后，由患者开始进行 每日处理并持续直到370/7周孕龄、发生胎膜早破或提前分娩为止。 每名患者以2周为间隔进行评价。在妊娠28周，所有受试者经历另一 次经阴道超声以确定子宫颈长度。
基线特征在两个处理组中是类似的。孕酮在≤32周时不降低早产 发生率。在分娩时的平均孕龄、婴儿罹病率或死亡率、或其它的母亲 或新生儿预后测量中没有差异。处理时出现的有害事件在两组中是类 似的。
基于这些结果，使用阴道孕酮凝胶剂进行的预防性治疗在根据自 发早产史被选择的高风险孕妇中不能有效地降低反复早产的频率。需 要研究其它的风险评估方法。
在全部53个试验点(包括这些试验点的咨询办公室在内)确定预 筛的患者的准确数不认为是可行的。通过询问试验点获得了1500名通 过预筛的受试者的估计数。总共711名妇女被确定经过正式筛选(获取 知情同意书但是未进行随机化分组)，随后有42名妇女被排除。在获 取同意书后被排除的最常见的理由是计划环扎、并发症和无法记录先 前在合格孕龄时发生自发早产。总共669名患者被认为适于登记进行 研究，659名被随机化分成被指示仅用于母亲家族史的两个处理组。 九名患者被登记进入仅用于短子宫颈的计划协助调查和一名合格的但 在随机化分组之前失访的患者从此分析中被排除。将获取至少一个剂 量的研究药物并提供了给药日的患者归入意向性治疗(ITT)人群。未提 供给药日的患者被认为是失访人群。
具有先前早产史的患者的ITT人群在孕酮组中包括309名患者和 在安慰剂组中包括302名患者。随机化分组提供了在年龄、种族和体 重指数(BMI)方面是最佳匹配的处理组。经产状况、在先早产次数和自 然流产也是类似的。在随机化分组时关于孕酮组和安慰剂组的平均孕 龄(±SD)分别是19.9(±2.1)和20.1(±3.3)周。关于先前妊娠史，孕 酮患者的76.4％和安慰剂患者的74.5％具有一次先前自发早产史，并且 在各组中，受试者的23.6％和25.5％分别具有两次或更多次的先前早产 史。
在≤妊娠320/7周的早产(主要预后)率无显著差异：在孕酮组 中为10.0％(n＝31)，在安慰剂组中为11.3％(n＝34)。在根据国家 /地区进行的主要预后分析中，未观察到在国家或地区之间存在显著差 异。对于孕酮组和安慰剂组二者而言，分娩时的平均孕龄都是36.6 周。使用研究药物的依从率也是相似的：在孕酮组中有96.2％的妇女， 和在安慰剂组中有96.4％的妇女。
在孕酮组和安慰剂组之间的其它研究结果也无差异。早产率：在 ＜370/7周分别为41.7％(n＝129)对40.7％(n＝123)；在≤350/7周分 别为22.7％(n＝70)对26.5％(n＝80)，在≤280/7周分别为3.2％(n＝10) 对3.0％(n＝9)。关于分娩时间的存活曲线如图5a所示。在两组之间， 早产分娩入院(孕酮为25.6％对安慰剂为24.8％)，给予抑制分娩药物和 给予分娩前皮质类固醇治疗是类似的。在因早产分娩入院进行治疗的 患者中，从入院到分娩的天数为：孕酮为30天，安慰剂为19.6天(95％ CI，-23-2.3)。另外，在孕酮组和安慰剂组之间，在胎膜早破率(12.0％ 对12.6％)或死产/子宫内胎儿死亡(1.6％对1.3％)率分别都没有差异。
在孕酮组和安慰剂组中，新生儿的平均出生体重类似(分别为 2680±710克对2661±738克)，头围也类似(分别为32.3±3.34厘米 对32.5±3.75厘米)。在治疗组和安慰剂组之间，关于1分钟(各组 的中位分数＝8)和5分钟(各组的中位分数＝9)APGAR评分无差异， 或者关于新生儿重症监护室的入院率(17.5％对21.5％)无差异。对于 孕酮组和安慰剂，新生儿呼吸窘迫综合征(11.0％对11.9％)、3级或4 级心室内出血(0.3％对0.3％)和坏死性小肠结肠炎(1.0％对1.7％)的发 生率也是类似的。在两名新生儿中观察到在第二个三个月或第三个三 个月中有潜在先天性异常：每组中各有一例，为髋关节半脱位和肺狭 窄。不包括与前三个月的器官形成有关的发育性异常诸如尿道下裂、 多指趾和法洛氏四联症。仍然收集6、12和24个月的婴儿随访数据并 且在报道这些结果时尚未获得所述数据。
实施例2.在中期三个月子宫颈变短的妇女中考察阴道给药孕酮 对预防提前早产的效力的随机试验。
该研究进一步包括在登记时无早产史但具有短子宫颈的妇女。尽 管只具有短子宫颈的人群包括9名患者，但是结果暗示了孕酮的可能 的影响：给予安慰剂时在≤32周的分娩率为40％(2/5)，给予孕酮时在 ≤32周的分娩率为0(0/4)。因为一些具有先前早产史的参与者也具有 短子宫颈，因此，早产研究人群基于子宫颈长度被分为四分位数。最 低的四分位数(≤3.2cm)与只具有短子宫颈的患者被合并并按序进行 细分，对在登记时子宫颈长度≤3.0cm和＜2.8cm的妇女的主要预后 和次要预后进行分析。不能获得足够数目的具有甚至更短子宫颈长度 的患者用于进一步分析。为了研究的目的，短子宫颈的标准被设为小 于2.8厘米。总共46名参与者属于该类，并且他们的人口统计因素和 特征如图3所示。
一般地，在46名被随机分组的孕妇中确定了子宫颈长度＜2.8厘 米：在接受孕酮的313名中有19名，和在接受安慰剂的307名中有 27名。两组的基线特征是类似的。给予孕酮时的≤32周的早产率显著 低于给予安慰剂时的≤32周的早产率(0％对29.6％，P＝0.014)。给予 孕酮，具有更少的NICU入院(15.8％对51.9％，P＝0.016)和更短的NICU 停留时间(1.1天对16.5天，P＝0.013)。还具有新生儿呼吸窘迫综合 征发生率降低的倾向(5.3％对29.6％，P＝0.060)。确定了阴道给药孕酮 凝胶剂在具有中期三个月子宫颈变短的孕妇中降低提前早产率并改善 新生儿预后。
该研究包括在先前的最后一次经产的单胎妊娠中具有自发早产记 录史(＜35周)而与子宫颈长度无关的妇女，和没有早产史但在此次妊 娠中期三个月发生子宫颈变短(≤2.5厘米)的妇女被邀请登记用于18 0/7-226/7妊娠周的研究。募集在2004年4月开始并且最后一名患 者于2007年1月8日被提交。
如果孕妇在筛选前罹患病况或妊娠合并症，其增加了母亲或胎儿 的有害预后风险，显著增加了医学上预示的(非自发性)早产的风险、 或者可能导致缺乏研究的依从性或提前中止研究，这些孕妇从本次研 究中被排除。因此，如果存在以下状况，则妇女被排除：年龄小于18 岁或大于45岁；多胎妊娠；对孕酮或处理药物中存在的任何成分具有 不良反应史；在登记前4周内用孕酮进行治疗；或目前进行癫痫、精 神疾病或慢性高血压的治疗。如果患者具有急性或慢性充血性心力衰 竭、肾衰竭或非受控糖尿病；活动性肝病；CD4计数＜350个细胞/mm3 并需要多种抗病毒药的HIV感染；前置胎盘或低置胎盘并给予阴道预 防措施；有乳房或生殖道恶性病史；有血栓栓塞性疾病史；或具有米 勒管发育异常，则该患者从试验中被排除。在随机化分组之前的一个 月内正在参加或参加过另一个研究的患者不被包括在本试验中。
如果本次妊娠并发有重大胎儿畸形或已知的染色体病症，则该患 者也被禁止参加本次试验。在本次妊娠中进行原地子宫颈环扎或打算 进行子宫颈环扎术的患者、以及具有胎膜早破、阴道出血、羊膜炎或 早产分娩迹象的登记患者都不能参予本次研究。
在先前的妊娠中具有自发早产史而与子宫颈长度无关的妇女或者 没有早产史但是在本次妊娠中期三个月发生子宫颈缩短的妇女在16 0/7和226/7妊娠周之间由调查员或研究协调员进行筛选。通过对患 者在登记之前的病案的估价来证实自发早产的先前史。孕龄基于患者 的末次经期并与超声寿命测定法关联。每名患者在随机化分组之前接 受至少一次超声检查以确定孕龄和排除重大胎儿畸形并且经历经阴道 扫描已确定子宫颈的长度。在180/7到226/7妊娠周之间满足研究 标准的受试者由调查员进行登记并以1∶1比率接受同样包装、按序编 号的孕酮或安慰剂阴道凝胶剂。使用用于可变区组大小的SAS(SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA)规程产生随机图表，其被试验点和 所包含的标准(先前的早产或短子宫颈)所分层。Quintiles， Inc.(Kansas City，MO，USA)产生随机序列，其被秘密地提供给包装 公司。通过由Aptuit，Inc.(Mount Laurel，NJ，USA)进行的同样的 包装和标记法隐蔽治疗分配。在研患者、产科护理员、研究调查员、 研究协调员和研究监视员对于所有在研患者的暴露状态(孕酮或安慰 剂)是不知晓的。
在随机化分组后，由患者开始进行每日处理并继续直到370/7 周孕龄、发生胎膜早破或分娩为止。每名患者以2周为间隔进行评价。 在妊娠28周，所有受试者经历另一次经阴道超声以确定子宫颈长度。
在开始研究之前，取得每名参与者的子宫颈长度的基线测量值并 概括在图1中。在研究期间，通过超声测量基线子宫颈长度和在给药 6-10周后第28周的子宫颈长度。对于治疗组和安慰剂组，平均子宫 颈长度是相同的，都是3.7厘米，并且子宫颈长度的范围对于所有参 与者而言为1.1厘米到7.9厘米。在妊娠第28周，再次测量每名参与 者的子宫颈并将数据与基线数据进行比较，并且获得了意想不到的和 令人惊讶的发现。如图4所示，对于安慰剂组中的参与者，在28周后 的子宫颈长度平均缩短0.61厘米，而对于治疗组(即给予孕酮治疗方 案)中的参与者，在相同时段内子宫颈长度的平均缩短仅为0.44厘米。 因为全检验的p值为0.038，结果显示，使用孕酮治疗方案的妇女比 使用安慰剂的妇女在子宫颈长度变短或消失的量的方面发生统计显著 性降低。
研究结果使用如图5b-10所示的Kaplan-Meier曲线描述，考察了 研究中的早产终点。图5b是关于所有随机化患者的分娩时间的曲线。 尽管图5b所示的关于各组的曲线似乎大体上重叠，但是当所述结果被 分解用于根据患者的基线子宫颈长度进一步进行分析时，在治疗组和 安慰剂组之间的预后差异是显而易见的。对于基线子宫颈长度小于或 等于3.2厘米的患者(图6)，基线子宫颈长度小于或等于3.0厘米的 患者(图8和图9)，和基线子宫颈长度小于2.8厘米的患者(图10)而 言，在治疗组中的参与者比安慰剂组中的患者清楚地表现出在更长的 妊娠期内的未分娩概率。如图7所示，在基线子宫颈长度大于3.2厘 米的患者中，在治疗组和安慰剂组之间未反映出预后有统计显著差异。
参见图10，其显示了基线子宫颈长度小于2.8厘米但保持未分娩 的患者的概率，子宫颈长度小于2.8厘米的参与者组经历了早产发生 率的显著减少。如图10所示，在46名受试者(19名用孕酮例如 商标的孕酮处理，27名用安慰剂处理)中，在治疗组中的 早产发生率是0％，相对于在安慰剂组中的早产发生率为 29.6％(P＝0.014)。为了本研究的目的，早产参数设定为低于或等于32 周。图11包括更详细的关于孕酮组和安慰剂组在不同的妊娠时间点即 低于或等于37周、35周、32周和28周的分娩中止。在每个时间点， 治疗组的预后相对于安慰剂组有显著改善。具体地说，关于低于或等 于37周和低于35周，治疗使提前分娩数减少一半，关于低于或等于 32周和低于或等于28周，在治疗组中无提前分娩发生，在安慰剂组 中分别发生8例和3例提前分娩。
研究结果还显示：由孕酮组中的参与者所生的新生儿的预后有所 改善，这如图12所示。当孕酮被给予至子宫颈长度小于2.8厘米的孕 妇时，孕酮治疗降低了NICU入院数(15.8％对51.9％，P＝0.016)和降 低了NICU停留时间(1.1天对16.5天，P＝0.013)。使用孕酮治疗还有 总的新生儿入院天数降低(5.8天对18.2天，P＝0.055)和新生儿呼 吸窘迫综合征发生率降低(5.3％对29.6％，P＝0.060)。
在子宫颈长度小于2.8厘米的登记妇女的小组中，在安慰剂组中 发生2例胎儿/婴儿死亡([1]分娩，存活到11个月，SIDS；[2]妊娠 35周，吸入性肺炎)，在阴道孕酮组中无死亡病例。
基于该研究的结果，很明显，对孕妇给予孕酮特别是在短子宫颈 孕妇中有效地降低其子宫颈变短或消失的量。
实施例3.具有＜2.8厘米的基线子宫颈长度的人群
在下表1中提供了具有小于或等于2.8厘米的基线子宫颈长度的 参与者的小组的数据。结果显示，27名接受安慰剂治疗方案的参与者 中有8名早于32周分娩，而19名接受孕酮安慰剂治疗方案的参与者 中无人早于32周分娩。正如双侧p值为0.014和95％CI为-0.469， -0.124所示的，结果显示，在具有小于2.8厘米的基线子宫颈长度的 孕妇人群中，通过给予孕酮比通过给予安慰剂在降低早于32周的分娩 方面具有统计显著影响。还参见图12和图14a-e，其提供了在使用安 慰剂处理的患者相对于使用孕酮处理的患者之间关于婴 儿预后的比较。
表1
出生＞32周 出生≤32周 合计 安慰剂组 数目 19 8 27 治疗组 数目 19 0 19 合计 38 8 46 Fisher精确检验p-值 0.014 95％CI -0.469，-0.124
实施例4.具有≤3.0厘米的基线子宫颈长度的人群
在下表2中提供了具有小于或等于3.0厘米的基线子宫颈长度的 参与者的小组的数据。结果显示，58名接受安慰剂治疗方案的参与者 中有11名在32周或早于32周分娩，而58名接受孕酮安慰剂治疗方 案的参与者中只有5名在32周或早于32周分娩。根据95％CI和双侧 p值，这些结果显示，在具有≤3.0厘米的基线子宫颈长度的孕妇人群 中，通过给予孕酮比给予安慰剂在降低早于32周的分娩方面具有影响 的趋势。还参见图13a-e，其提供了在使用安慰剂处理的患者相对于 使用孕酮处理的患者之间关于婴儿预后的比较。
表2
出生＞32周 出生≤32周 合计 安慰剂组 数目 47 11 58 治疗组 数目 54 4 58 合计 101 15 116 双侧Pr≤P 0.094 95％CI -0.214，-0.001
本文使用的术语“约”应作广义理解并且是指相应的数值和数值 范围。另外，本文的所有数值范围应被理解为包括该范围内的各整体。
尽管本文公开了本发明的示例性的实施方案，但是可理解的是， 可由本领域普通技术人员了设计各种变体和其它实施方案。本文所述 实施方案的特征可被组合、分开、互换和/或重新布置以获得其它的实 施方案。因此，可理解，权利要求书意在覆盖处在本发明的精神和范 围内的所有的这些变体和实施方案。
在先申请的交叉参考
本申请要求2007年2月6日提交的美国临时申请60/888,480和 2007年9月19日提交的美国临时申请60/973,667的优先权，该两篇 文献全文并入本文作为参考。
本发明提供了一种在妊娠中期(mid-pregnancy)具有短子宫颈长 度的妇女的分娩中改善新生儿健康即罹病率和/或死亡率的方法。所述 改善新生儿罹病率和死亡率的方法包括对有需要的具有短子宫颈或消 失的子宫颈的孕妇给予足够延长妊娠的有效量的孕酮。在一些实施方 案中，由接受孕酮治疗和/或预防的妇女所生的新生儿的特征是，与由 在妊娠期间未被提供有效量的孕酮的母亲所生的婴儿相比，前者的新 生儿罹病率和死亡率降低、新生儿重症监护室(NICU)天数减少，NICU 入院可能性降低，或其组合。在优选方案中，约45毫克到800毫克的 孕酮作为阴道凝胶剂被给药，孕酮是天然孕酮或合成孕酮或其衍生物。 在另外的实施方案中，在妊娠约第18周到第22周开始每天给予孕酮 直到妊娠约第37周为止，优选持续约14-19周。
在本发明的其它实施方案中，孕酮被给予至其子宫颈长度大于约 1.0厘米、更优选大于1.5厘米的孕妇，其中孕酮被给予至其子宫颈 长度为约1.0厘米到8.0厘米的孕妇。在实施方案变体中，被给予了 孕酮的妇女的子宫颈长度小于或等于约3.0厘米，优选小于2.8厘米， 更优选小于2.5厘米。
在本发明的实施方案中，被给予的孕酮可以是孕酮分子(来自任何 来源，包括天然或合成来源)或孕酮代谢物(来自任何来源，包括天然 或合成来源)，或任何其它的孕激素。孕酮自身是优选的，尽管可使用 其它的孕激素。当使用合成的孕激素时，合成孕酮优选选自孕酮衍生 物或睾酮衍生物或其它具有孕酮活性的分子的衍生物。这些孕激素包 括但不限于17-α-羟基孕酮己酸盐，醋酸甲羟孕酮，炔诺酮，醋炔诺 酮，庚酸炔诺酮，去氧孕烯，左炔诺孕酮，利奈孕酮，双醋炔诺酮， 炔诺孕酮，诺孕酯，异炔诺酮，孕二烯酮，屈螺酮，曲美孕酮，左去 氧孕烯，孕二烯酮，奈斯托酮，依托孕烯，和得自19-降睾酮的衍生 物。在优选方案中，孕酮包括天然的孕激素、孕酮或17-α-羟基孕酮 中的任一种。一些孕激素可经阴道递送，一些通过肌内注射被递送， 一些通过口服给药递送，并且一些通过直肠给药被递送，尽管如本领 域已知的那样可使用其它的给药途径。在优选方案中，孕酮借助于药 物递送系统被给予，该药物递送系统包括孕酮、水溶性的和水可溶胀 的交联聚羧酸聚合物和至少一种助剂。
在优选方案中，孕酮通过阴道途径进行每天给药。然而，该给药 频率可以少至每周给药一次或者多至每天给药四次，根据孕激素和孕 激素制剂的特征的不同而异。优选地，在妊娠约第18周到第22周开 始给予孕酮直到妊娠约第37周为止，或者持续大约14-19周，根据在 治疗开始时的孕龄和分娩日的不同而异。在另一个实施方案中，在妊 娠约第16周开始给予孕酮直到妊娠约第37周为止，或者持续大约21 周。在其它的实施方案中，在大约妊娠试验呈阳性时开始给予孕酮直 到妊娠约第37周为止，或者在妊娠约第2周到第4周开始给予孕酮， 持续约33-35周。
被给予的孕酮的量优选为约45毫克到800毫克，更优选为约90 毫克到250毫克，基于经阴道给药的天然孕酮的孕激素效果的不同而 异，但是在不同程度上可根据孕激素的效力和给药途径的不同而异。 孕酮优选早在妊娠开始时被给予至其子宫颈长度大于约1.0厘米的孕 妇。孕酮更优选早在妊娠开始时被给予至其子宫颈长度为至少约1.0 厘米和最多约8.0厘米的孕妇，孕酮甚至更优选被给予至其子宫颈长 度小于或等于2.5厘米或3.0厘米的孕妇。
本发明的另一个实施方案提供了通过对孕妇给予一定量的孕酮来 治疗或预防早产分娩的发作和早产的改进方法，该一定量的孕酮足够 使其子宫颈的变短或消失最小化或延迟，以及可能使子宫颈的变软和 扩张最小化或延迟。
附图说明
从以下的说明并结合附图，本发明的其它特征和优点将显而易见， 所述附图以举例方式而非限制性方式说明本发明的可能的实施方案。
图1是一个表格，其包括根据本发明的一个实施方案比较安慰剂 组和治疗组之间的孕酮治疗早产的效力的研究中的参与者的基线数 据；
图2是一个说明了根据本发明的一个实施方案参与者的试验模式 的表格；
图3是关于根据本发明的一个实施方案具有小于2.8厘米的短子 宫颈的参与者的数据表格；
图4是包括根据本发明的一个实施方案在安慰剂组和治疗组中的 参与者在28周的子宫颈长度数据的表格；
图5a和图5b描述了根据本发明的一个实施方案在安慰剂组和孕 酮治疗组中参与者的分娩时间曲线；
图6是根据本发明的一个实施方案具有小于或等于3.2厘米的基 线子宫颈长度的参与者的分娩时间曲线；
图7是根据本发明的一个实施方案具有大于3.2厘米的基线子宫 颈长度的参与者的分娩时间曲线；
图8是根据本发明的一个实施方案具有小于或等于3.0厘米的基 线子宫颈长度的参与者的分娩时间曲线；
图8是存活曲线，其评价了根据本发明的一个实施方案具有小于 或等于3.0厘米的子宫颈长度的参与者的一直到37周的提前分娩；
图10是根据本发明的一个实施方案具有小于2.8厘米的子宫颈长 度的参与者的分娩时间曲线；
图11是一个表格，其总结了根据本发明的一个实施方案登记的具 有小于2.8厘米的子宫颈长度的研究参与者的早产预后；
图12是一个表格，其总结了根据本发明的一个实施方案具有小于 2.8厘米的基线子宫颈长度的研究参与者的新生儿预后；
图13a-e代表一个曲线，其描述了根据本发明的一个实施方案具 有≤3.0厘米的基线子宫颈长度的安慰剂患者和治疗患者中的婴儿预 后；和
图14a-e代表一个曲线，其描述了根据本发明的一个实施方案具 有≤2.8厘米的基线子宫颈长度的安慰剂患者和治疗患者中的婴儿预 后。
优选方案详述
在产科领域，对具有短子宫颈或消失的子宫颈的孕妇给予孕酮， 目的是影响子宫颈扩张和宫颈管消失以便治疗或预防早产分娩的发作 和早产这一方法一般是未知的。特别地，就本发明人所知，没有文献 或其它出版物教导或暗示了孕酮可被给予至具有短子宫颈的孕妇以通 过使子宫颈的变短或消失最小化以及可能通过使子宫颈的变软和扩张 最小化而延长妊娠。
本发明涉及通过对具有短子宫颈或消失的子宫颈的孕妇给予有效 量的孕酮或其衍生物来改善新生儿健康。在优选方案中，孕酮的使用 降低了由具有子宫颈长度变短症状的孕妇所生的新生儿的罹病率和/ 或死亡率。在一些实施方案变体中，其母亲用孕酮进行治疗的新生儿 表现出以下特征的至少之一：1)新生儿重症监护室(“NICU”)天数减 少，和2)NICU入院百分数降低(即NICU入院婴儿的百分数降低)。 由妊娠期间被给予孕酮的妇女所生的新生儿还表现出，与其母亲在妊 娠期间未被给予孕酮的新生儿相比，前者的新生儿疾病和病症诸如呼 吸窘迫综合征(RDS)、心室内出血、坏死性小肠结肠炎、脓毒病和死亡 的发生率降低。这一证据证明发病率降低并表明通过用孕酮来治疗和/ 或预防具有短子宫颈症状的孕妇而使更少的婴儿罹病。根据本发明， 表现短子宫颈症状的母亲的治疗和预防增加了在妊娠37周或之前所 生的新生儿的临床健康并降低在妊娠37周或之前的分娩率。
本发明的实施方案暗示了在短子宫颈患者中使用孕酮导致低于或 等于妊娠32周的早产(PTB)的显著减少和/或所选择的婴儿预后的显 著改善。另外，本发明的实施方案暗示了具有短子宫颈长度的妇女， 子宫颈长度优选小于3.0厘米、更优选小于2.8厘米，受益于作为PTB 干预策略的孕酮治疗。
本文使用的术语“早产”一般是指导致在37周前分娩的人类妊娠。 因此，“早产”涵盖了在低于妊娠35周或低于或等于妊娠32周发生 的分娩。另外，早产分娩的另一个定义包括在妊娠37周前通过指诊被 检测到的与持续性子宫收缩有关的子宫颈的扩张和/或宫颈管消失。在 本文所讨论的一些实施方案中，早产分娩被定义为伴随被记录的 (documented)子宫颈变化发生每小时6次以上的子宫收缩，子宫颈扩 张大于2厘米，子宫颈消失大于80％，或者子宫颈消失的被记录变化 大于50％。
本文使用的短子宫颈是指子宫颈长度从大于1.0厘米到3.5厘米， 优选从大于1.0厘米到3.0厘米，更优选从大于1.0厘米到2.5厘米， 甚至更优选从大于1.0厘米到2.0厘米。小于1.0厘米的子宫颈通常 被称为“极短子宫颈”并且在临床上与“短子宫颈”是有区别的。如 何鉴定和临床诊断具有短子宫颈的孕妇可由本领域技术人员所理解并 且可包括诸如例如声像图检查和临床检查的方法。
本文使用的“新生儿”涵盖了约6个月或更小的孩子，优选约3 个月或更小的孩子，更优选约2个月或更小的孩子，甚至优选约1个 月或更小的孩子。在某些实施方案中，新生儿用来涵盖围产期，优选 分娩后时段。
本文使用的新生儿预后(在本文中可交换地被称为“新生儿健康”) 通过死亡率和罹病率的发生、普遍性和临床状态进行测量。例如，健 康可直接与婴儿重量相关。健康还可与以下各项逆相关：出生时的特 殊护理入院(即NICU)的发生率，出生时新生儿医院停留时间，RSD的 发生率，心室内出血的发生率，坏死性小肠结肠炎的发生率，脓毒病 的发生率和新生儿死亡的发生率。罹病率的其它测量方法可被本领域 技术人员所使用。
术语“药学有效量”(或在本文中可交换地被称为“有效量”) 具有本领域通常的含义，即，能够诱导帮助应对、预防或治疗的体内 应答和/或临床应答的药物的量。该术语可涵盖治疗有效量或预防有效 量或二者。本文使用的术语“适当的”是指适用于哺乳动物用途优选 人用途并用于本文所公开的药学目的。
术语“治疗”或“处理”是指哺乳动物的疾病或病症的任何治疗， 包括：预防或防止疾病或病症，即引起临床症状不发展；抑制疾病或 病症，即阻止或遏制临床症状发展；和/或减轻疾病或病症，即，引起 临床症状消退。在一些实施方案中，术语“治疗”或“处理”包括所 给出的疾病的症状的改进、所给出的疾病的痊愈或治愈、以及预防所 给出的疾病的发展。
术语“预防”作为“治疗”的一员意在用来涵盖本文所定义的“预 防”和“遏制”。本领域技术人员可理解，在人用医药中并不总能将 “预防”和“遏制”二者区分开，因为最终诱导的一个或多个事件可 能是不得而知的、潜在的或者直到在该一个或多个事件发生以后很久 才被患者所确定。
不束缚于任何理论，相信在所有的早产中，具有短子宫颈的妇女 占约20-30％。本发明令人惊讶地和意外地发现，罹患短子宫颈的妇女 人群，在对早产事件易感、具有预先倾向性或与早产事件有关的妇女 中，在妊娠期间对孕酮的治疗、预防和/或其它治疗有应答，从而预防 或减少早产的发生。有趣地是，在本领域中关于使用孕酮来减少早产 的发生存有许多争论。本申请的图5a和图5b暗示了在接受孕酮的孕 妇治疗人群和接受安慰剂的对照人群之间在妊娠期方面没有差异，其 中在两组中的妇女都具有大于3.2厘米的平均基线子宫颈长度。图6 和图7表明短子宫颈患者的应答人群(参见图6)被隐藏在结果的总人 群中(参见图5a和图5b)并且较长子宫颈人群患者(参见图7)与全部 人群(参见图5a和图5b)类似地不显示孕酮效果。也就是说，不在 妊娠期早期分娩的概率在两组之间一般是相似的，实际上，在统计学 上，结果就这样被掩盖，现有技术的教导与本发明所获得的结果相悖。
然而，对该短子宫颈人群(例如子宫颈长度小于或等于3.0厘米) 的考察显示(如图8所示)，接受孕酮的妇女比接受安慰剂的妇女在 妊娠期间更迟分娩的概率增加。在图9中，由被给予孕酮的妇女所生 的婴儿比由接受安慰剂的妇女所生的婴儿具有更大的由早产减少所致 的存活机会。参见图10、11和12。类似的结果在子宫颈长度小于2.8 厘米的妇女中已被发现。
根据本发明被给予的孕酮可以是孕酮分子(得自任何来源，包括天 然或合成来源)或孕酮代谢物(得自任何来源，包括天然或合成来源)， 诸如例如17-α-羟基孕酮，或者其可以是任何其它的孕激素。还可使 用这些的任何组合。在某些实施方案中，术语“天然孕酮”包括孕酮 和/或天然的孕酮代谢物。孕酮自身是优选的，尽管还可使用其它的孕 激素。当使用合成的孕激素时，优选地，合成孕酮选自孕酮的衍生物 或睾酮的衍生物或其它具有孕酮活性的分子和/或化合物的衍生物。术 语“衍生物”是指可由一个或多个化学反应从母体化合物制备或由一 个或多个化学反应得到母体化合物的化合物。本文使用的术语“孕激 素”涵盖了天然孕酮、合成孕酮、孕酮和/或其它孕酮化合物的天然或 合成的衍生物或其组合。
因此，孕激素包括但不限于：17-α-羟基孕酮己酸盐，醋酸甲羟 孕酮，炔诺酮，醋炔诺酮，庚酸炔诺酮，去氧孕烯，左炔诺孕酮，利 奈孕酮，双醋炔诺酮，炔诺孕酮，诺孕酯，异炔诺酮，孕二烯酮，屈 螺酮，曲美孕酮，左去氧孕烯，孕二烯酮，奈斯托酮，依托孕烯，和 得自19-降睾酮的衍生物。在优选方案中，孕酮包括天然孕激素、孕 酮或17-α-羟基孕酮中的任一种。一些孕激素可经阴道进行递送，一 些通过肌内注射进行递送，一些通过口服给药进行递送，以及一些通 过直肠给药进行递送，尽管可使用如本领域已知的其它给药途径。在 优选方案中，孕酮借助于药物递送系统被给予，该药物递送系统包括 孕酮、水溶性的、水可溶胀的交联聚羧酸聚合物和至少一种助剂。
在优选方案中，孕酮通过阴道途径进行每天给药。然而，该给药 频率可少至每周给药一次或者多至每天给药四次，根据孕激素和孕激 素制剂的特征(包括浓度和给药途径在内)的不同而异。优选地，在 妊娠约第18周到第22周开始给予孕酮直到妊娠约第37周为止，或者 持续大约14-19周，根据在治疗开始时的孕龄和分娩日的不同而异。 在另一个实施方案中，在妊娠约第16周开始给予孕酮直到妊娠约第 37周为止，或持续大约21周。在其它的实施方案中，在大约妊娠试 验呈阳性时开始给予孕酮直到妊娠约第37周为止，或者在妊娠约第2 周到第4周开始，持续大约33-35周。
孕酮优选早在妊娠开始时被给予至其子宫颈长度大于约1.0厘米 或更优选大于1.5的孕妇。孕酮更优选早在妊娠开始时被给予至其子 宫颈长度为至少约1.0厘米和最多约8.0厘米的孕妇，在更优选的实 施方案中，孕酮甚至更优选被给予至其子宫颈长度小于或等于3.0厘 米或小于或等于2.5厘米的孕妇。
被给予的孕酮的量优选为约45毫克到800毫克，更优选为约90 毫克到250毫克，基于经阴道给药的天然孕酮的孕激素效果的不同而 异，但是在不同程度上可根据孕激素的效力、递送系统和给药途径的 不同而异。孕酮的浓度为约0.01％到约50％，优选约1％到40％，更优选 约2.5％到约30％，更优选约5％到约20％，更优选约6％到约15％。在最 优选的方案中，孕酮的浓度为约7％到约9％。
对于一些实施方案，孕酮的量和浓度需要足以停留在受试者中以 提供预防或治疗，诸如停留约1小时以上，优选大于约2小时，更优 选大于6小时，更优选大于约12小时，还更优选大于约24小时，和 最优选大于约36小时。
对于一些实施方案，给药方法可包括非肠道给药、注射给药、经 口给药、局部给药、静脉内给药、腹膜内给药、皮下给药、透皮给药、 皮内给药、皮下给药、关节内给药、心室内给药、鞘内给药、阴道内 给药或肌内给药。适于其它给药方式的另外的制剂包括栓剂并且有时 通过经颊、舌下、腹膜内、叶鞘内、肛门或颅内途径。在优选方案中， 给药方法是阴道给药。
在某些实施方案中，孕酮在溶液中诸如在油或本领域技术人员可 理解的其它适当的载体中被提供。其它递送方式，诸如油基胶囊和栓 剂，在某些实施方案中也是可用的。对于栓剂，可使用任何传统的粘 合剂和/或载体，例如一种或多种聚亚烷基二醇或甘油三酯；这些栓剂 可由包含优选约0.5％到10％、更优选约1到2％的活性成分的混合物制 成。口服制剂可包括通常使用的赋形剂，诸如例如药学可接受的甘露 醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁、等等，或其 任何组合。
本发明的实施方案根据有效用来预防和/或治疗早产即延迟分娩 和延长妊娠优选超过或等于37周的需要每天多次给予孕酮，在这些实 施方案的某些变体中，孕酮每天的给药频率为1-4次。本领域技术人 员可理解，每天的给药频率根据被递送的孕酮的浓度和量的不同而改 变。例如，90毫克的8％孕酮递送系统优选每天给予一次。在其它实施 方案中，200毫克的孕酮每天给予2-4次。
本发明的一些实施方案递送与组合物在一起的或在组合物中的孕 酮，所述组合物具有药学可接受的生物粘附性载体，该载体包括交联 的羧酸聚合物。这些实施方案的某些变体包括水可溶胀的聚羧酸聚合 物，其当给药时提供局部的靶向组织水平和效力而无有害的血液治疗 剂水平。
在本发明的优选方案中，本发明的组合物可用于阴道给药。例如， 由于阴道给药途径与肌内给药相比可能具有更大的患者满意度，以及 通过向靶组织的增强的药物递送而具有改善的效力，因此可选择阴道 给药途径。本发明的生物粘附性制剂已被发现提供了可用于局部药物 水平的孕酮的局部阴道给药并同时避免了引起不受欢迎的副作用的水 平。阴道给药还避免了首过代谢问题，例如，提供了首先经过子宫的 效应，并直接递送至子宫，允许降低系统药物浓度。
在优选方案中，孕酮在用于阴道应用的包含聚卡波非 (polycarbophil)基凝胶的孕酮生物粘附性制剂中被给予，其包含 8％(wt/wt)的孕酮。在最优选方案中，孕酮作为8％的孕酮凝胶剂和安 慰剂被递送，通常作为或被获得，其由Columbia Laboratories，Inc.，NJ.制造。在一些实施方案中，孕酮在预装填的、 单次使用的、一次性的塑料施药器中被递送，所述施药器递送包含90 毫克孕酮的1.125克剂量的克凝胶。本发明的实施方案根据从美国专 利申请08/122,371获得的美国专利5,543,150递送孕酮，其全文并入 本文。
本发明公开的方法可与其它的用于预防和/或治疗早产和/或孕妇 短子宫颈的方法诸如手术环扎术、给予增补性/补充性组合物诸如例如 抗生素、吲哚美辛和聚合物组合物联合使用。因此，本发明适用于联 合治疗。
实施例
本发明进一步通过以下实施例进行说明，所述实施例仅用于示例 性目的，不被认为限制了本发明的范围或其可实践的方式。虽然研究 结果表明，孕酮可被有效地给予至基线子宫颈长度为约1.0厘米到8.0 厘米的孕妇以治疗或预防妊娠期间的子宫颈长度变短，并因此治疗或 预防早产分娩的发作和早产，以下实施例在特定的小组中显示了延长 的效力。
实施例1a.孕酮对早产影响的随机、双盲、安慰剂对照试验
根据目前的技术现状，进行研究旨在考查孕酮在先前具有早产史 的妇女中对早产分娩和早产的影响。研究的基线数据如图1所示。该 研究的参与者包括611名可评价的孕妇，其中308名被选择进入治疗 组，302名被选择进入安慰剂组。两组的选择、分类和细分在图2的 流程图中概述。该研究是在处于高的自发早产风险下的妊娠受试者中 进行的预期的、随机的、安慰剂对照的、双盲的、多中心试验。研究 参与者从160/7和226/7妊娠周中被筛选出。将受试者从180/7 到226/7妊娠周被随机化分组给予药物或安慰剂。
在180/7到226/7妊娠周之间满足研究标准的受试者由调查员 进行登记并以1∶1比率接受同样包装、按序编号的孕酮或安慰剂阴道 凝胶剂。使用用于可变区组大小的SAS(SAS Institute Inc.，Cary，NC， USA)规程产生随机图表，其被试验点和所包含的标准(先前的早产或短 子宫颈)分层。Quintiles，Inc.(Kansas City，MO，USA)产生随机序 列，其被秘密地提供给包装公司。通过由Aptuit，Inc.(Mount Laurel， NJ，USA)进行的同样的包装和标记法隐蔽处理分配。在研患者、产科 护理员、研究调查员、研究协调员和研究监视员对于所有在研患者的 暴露状态(孕酮或安慰剂)是不知晓的。
当随机化分组后，受试者开始使用被分派的研究药物进行处理并 每天给药直到37周孕龄、发生胎膜早破或分娩为止。以1∶1的比率使 受试者随机接受8％(阴道给予90mg的天然孕酮凝胶剂) 或安慰剂阴道凝胶剂。所有妇女每天进行其被分配的研究药物 (酮)或安慰剂的自我给药。
实施例1b.关于孕酮对早产影响的随机、双盲、安慰剂对照试验 的随访
在本实施例中存在的数据提供了对实施例1a中存在的数据的进 一步分析。该试验的目的是确定阴道孕酮的预防性给药是否降低具有 自发早产史的妇女的早产风险。
该试验是对只具有自发早产史的659名孕妇进行登记和随机化分 组的随机的、双盲的、安慰剂对照的多国试验。
在180/7到226/7妊娠周之间，对患者随机化分派给每天一次 的使用8％孕酮阴道凝胶剂或安慰剂的处理直到分娩、37周孕龄或发生 胎膜早破(PROM)为止。主要预后是在≤32妊娠周的早产。统计分析基 于意向性治疗(intent-to-treat)原则。
如果孕妇的年龄在18到45岁之间并且预计孕龄为160/7到22 6/7妊娠周并且通过合格早产的病案被证实在之前的最后一次经产中 在200/7到350/7妊娠周之间具有自发单胎早产史，则该孕妇符合 进行试验的条件。还要求患者懂英文或常用的地方语言，提供了自愿 签字的知情同意表格，表达了对研究目的有所了解并同意遵守研究协 议。
如果登记患者对孕酮或处理药物中存在的任何成分具有不良反应 史；在登记前的4周内已接受孕酮治疗；或目前正进行癫痫、精神疾 病或慢性高血压的治疗，则该患者从试验中被排除。如果患者罹患急 性或慢性充血性心力衰竭、肾衰竭或非受控糖尿病；活动性肝病；CD4 计数＜350个细胞/mm3并需要多种抗病毒药的HIV感染；需要阴道预防 措施的前置胎盘或低置胎盘；有乳房或生殖道恶性病史或有此怀疑； 有血栓栓塞性疾病史或有此怀疑；或具有米勒管发育异常，则该患者 从试验中被排除。在进行本研究筛选之前的一个月内，目前正在参加 或参加过另一个研究的患者不被包括在本试验中。如果患者的本次妊 娠并发有重大胎儿畸形或已知的染色体疾病或者是多胎妊娠，则该患 者不能参予本次试验。在本次妊娠中进行原地子宫颈环扎或打算进行 宫颈环扎术的登记患者、以及具有胎膜早破、阴道出血、羊膜炎或早 产分娩迹象的登记患者都不能参予本次研究。最后，不能或不愿遵守 研究规程的患者或具有未发生早产分娩的合格提前分娩的患者不被包 括在本次试验中。
根据由Quintiles，Inc(Kansas City，MO，USA)提供的1∶1的随 机方案对在研药物进行包装和标记。使用用于可变区组大小的 SAS(SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA)规程产生被试验点分层的 随机图表。53个中心的32个中心完成至少1个占登记患者的92％的随 机化区组。在研药物(8％孕酮凝胶剂)和安慰剂 由Columbia Laboratories，Inc.(Livingston，NJ，USA) 提供。患者被指导每天在大约相同的时间，优选在上午，自我给予整 个的阴道凝胶剂施药器。患者在随机化分组时和在之后的每次的2周 研究随访时接受被分配的处理药物的2周量供给。在所有的研究中心， 所有药物供给将在每次随访时被带来，并且从回收的空包装和未用包 装确定在研药物的依从性。依从性百分数作为总处理持续时间的依从 性：(使用的总施药器数/总给药天数)×100进行评价。总给药天数 被定义为是从登记时起到过早发生的胎膜早破日、未伴有胎膜早破日 或370/7妊娠周之间的间隔。
在所有的中心，在每次的2周研究随访时，如果患者有任何抱怨 或问题的话，询问有害事件的发生。当处理开始时，万一受试者不能 进行下一次定期计划好的约定时，受试者接受额外1周的药物供给。 在研药物制剂是用于阴道施用的包含聚卡波非基凝胶的孕酮生物粘附 性制剂，其包含8％(wt/wt)的孕酮。预填充的、单次使用的、一次性 的塑料施药器递送1.125克剂量的包含90毫克孕酮的凝胶剂。安慰剂 是即不含孕酮的生物粘附性递送系统。
具有自发早产史记载的受试者在160/7到226/7妊娠周之间由 调查员或研究协调员进行筛选。孕龄基于患者的末次经期并与超声寿 命测定法关联。每名患者在随机化分组时接受至少一次超声检查以确 定孕龄和排除重大胎儿畸形，以及经历经阴道扫描以确定子宫颈的长 度。在180/7到226/7妊娠周之间满足研究标准的受试者由调查员 登记以接受双盲的研究药物处理。在随机化分组后，由患者开始进行 每日处理并持续直到370/7周孕龄、发生胎膜早破或提前分娩为止。 每名患者以2周为间隔进行评价。在妊娠28周，所有受试者经历另一 次经阴道超声以确定子宫颈长度。
基线特征在两个处理组中是类似的。孕酮在≤32周时不降低早产 发生率。在分娩时的平均孕龄、婴儿罹病率或死亡率、或其它的母亲 或新生儿预后测量中没有差异。处理时出现的有害事件在两组中是类 似的。
基于这些结果，使用阴道孕酮凝胶剂进行的预防性治疗在根据自 发早产史被选择的高风险孕妇中不能有效地降低反复早产的频率。需 要研究其它的风险评估方法。
在全部53个试验点(包括这些试验点的咨询办公室在内)确定预 筛的患者的准确数不认为是可行的。通过询问试验点获得了1500名通 过预筛的受试者的估计数。总共711名妇女被确定经过正式筛选(获取 知情同意书但是未进行随机化分组)，随后有42名妇女被排除。在获 取同意书后被排除的最常见的理由是计划环扎、并发症和无法记录先 前在合格孕龄时发生自发早产。总共669名患者被认为适于登记进行 研究，659名被随机化分成被指示仅用于母亲家族史的两个处理组。 九名患者被登记进入仅用于短子宫颈的计划协助调查和一名合格的但 在随机化分组之前失访的患者从此分析中被排除。将获取至少一个剂 量的研究药物并提供了给药日的患者归入意向性治疗(ITT)人群。未提 供给药日的患者被认为是失访人群。
具有先前早产史的患者的ITT人群在孕酮组中包括309名患者和 在安慰剂组中包括302名患者。随机化分组提供了在年龄、种族和体 重指数(BMI)方面是最佳匹配的处理组。经产状况、在先早产次数和自 然流产也是类似的。在随机化分组时关于孕酮组和安慰剂组的平均孕 龄(±SD)分别是19.9(±2.1)和20.1(±3.3)周。关于先前妊娠史，孕 酮患者的76.4％和安慰剂患者的74.5％具有一次先前自发早产史，并且 在各组中，受试者的23.6％和25.5％分别具有两次或更多次的先前早产 史。
在≤妊娠320/7周的早产(主要预后)率无显著差异：在孕酮组 中为10.0％(n＝31)，在安慰剂组中为11.3％(n＝34)。在根据国家 /地区进行的主要预后分析中，未观察到在国家或地区之间存在显著差 异。对于孕酮组和安慰剂组二者而言，分娩时的平均孕龄都是36.6 周。使用研究药物的依从率也是相似的：在孕酮组中有96.2％的妇女， 和在安慰剂组中有96.4％的妇女。
在孕酮组和安慰剂组之间的其它研究结果也无差异。早产率：在 ＜370/7周分别为41.7％(n＝129)对40.7％(n＝123)；在≤350/7周分 别为22.7％(n＝70)对26.5％(n＝80)，在≤280/7周分别为3.2％(n＝10) 对3.0％(n＝9)。关于分娩时间的存活曲线如图5a所示。在两组之间， 早产分娩入院(孕酮为25.6％对安慰剂为24.8％)，给予抑制分娩药物和 给予分娩前皮质类固醇治疗是类似的。在因早产分娩入院进行治疗的 患者中，从入院到分娩的天数为：孕酮为30天，安慰剂为19.6天(95％ CI，-23-2.3)。另外，在孕酮组和安慰剂组之间，在胎膜早破率(12.0％ 对12.6％)或死产/子宫内胎儿死亡(1.6％对1.3％)率分别都没有差异。
在孕酮组和安慰剂组中，新生儿的平均出生体重类似(分别为 2680±710克对2661±738克)，头围也类似(分别为32.3±3.34厘米 对32.5±3.75厘米)。在治疗组和安慰剂组之间，关于1分钟(各组 的中位分数＝8)和5分钟(各组的中位分数＝9)APGAR评分无差异， 或者关于新生儿重症监护室的入院率(17.5％对21.5％)无差异。对于 孕酮组和安慰剂，新生儿呼吸窘迫综合征(11.0％对11.9％)、3级或4 级心室内出血(0.3％对0.3％)和坏死性小肠结肠炎(1.0％对1.7％)的发 生率也是类似的。在两名新生儿中观察到在第二个三个月或第三个三 个月中有潜在先天性异常：每组中各有一例，为髋关节半脱位和肺狭 窄。不包括与前三个月的器官形成有关的发育性异常诸如尿道下裂、 多指趾和法洛氏四联症。仍然收集6、12和24个月的婴儿随访数据并 且在报道这些结果时尚未获得所述数据。
实施例2.在中期三个月子宫颈变短的妇女中考察阴道给药孕酮 对预防提前早产的效力的随机试验。
该研究进一步包括在登记时无早产史但具有短子宫颈的妇女。尽 管只具有短子宫颈的人群包括9名患者，但是结果暗示了孕酮的可能 的影响：给予安慰剂时在≤32周的分娩率为40％(2/5)，给予孕酮时在 ≤32周的分娩率为0(0/4)。因为一些具有先前早产史的参与者也具有 短子宫颈，因此，早产研究人群基于子宫颈长度被分为四分位数。最 低的四分位数(≤3.2cm)与只具有短子宫颈的患者被合并并按序进行 细分，对在登记时子宫颈长度≤3.0cm和＜2.8cm的妇女的主要预后 和次要预后进行分析。不能获得足够数目的具有甚至更短子宫颈长度 的患者用于进一步分析。为了研究的目的，短子宫颈的标准被设为小 于2.8厘米。总共46名参与者属于该类，并且他们的人口统计因素和 特征如图3所示。
一般地，在46名被随机分组的孕妇中确定了子宫颈长度＜2.8厘 米：在接受孕酮的313名中有19名，和在接受安慰剂的307名中有 27名。两组的基线特征是类似的。给予孕酮时的≤32周的早产率显著 低于给予安慰剂时的≤32周的早产率(0％对29.6％，P＝0.014)。给予 孕酮，具有更少的NICU入院(15.8％对51.9％，P＝0.016)和更短的NICU 停留时间(1.1天对16.5天，P＝0.013)。还具有新生儿呼吸窘迫综合 征发生率降低的倾向(5.3％对29.6％，P＝0.060)。确定了阴道给药孕酮 凝胶剂在具有中期三个月子宫颈变短的孕妇中降低提前早产率并改善 新生儿预后。
该研究包括在先前的最后一次经产的单胎妊娠中具有自发早产记 录史(＜35周)而与子宫颈长度无关的妇女，和没有早产史但在此次妊 娠中期三个月发生子宫颈变短(≤2.5厘米)的妇女被邀请登记用于18 0/7-226/7妊娠周的研究。募集在2004年4月开始并且最后一名患 者于2007年1月8日被提交。
如果孕妇在筛选前罹患病况或妊娠合并症，其增加了母亲或胎儿 的有害预后风险，显著增加了医学上预示的(非自发性)早产的风险、 或者可能导致缺乏研究的依从性或提前中止研究，这些孕妇从本次研 究中被排除。因此，如果存在以下状况，则妇女被排除：年龄小于18 岁或大于45岁；多胎妊娠；对孕酮或处理药物中存在的任何成分具有 不良反应史；在登记前4周内用孕酮进行治疗；或目前进行癫痫、精 神疾病或慢性高血压的治疗。如果患者具有急性或慢性充血性心力衰 竭、肾衰竭或非受控糖尿病；活动性肝病；CD4计数＜350个细胞/mm3 并需要多种抗病毒药的HIV感染；前置胎盘或低置胎盘并给予阴道预 防措施；有乳房或生殖道恶性病史；有血栓栓塞性疾病史；或具有米 勒管发育异常，则该患者从试验中被排除。在随机化分组之前的一个 月内正在参加或参加过另一个研究的患者不被包括在本试验中。
如果本次妊娠并发有重大胎儿畸形或已知的染色体病症，则该患 者也被禁止参加本次试验。在本次妊娠中进行原地子宫颈环扎或打算 进行子宫颈环扎术的患者、以及具有胎膜早破、阴道出血、羊膜炎或 早产分娩迹象的登记患者都不能参予本次研究。
在先前的妊娠中具有自发早产史而与子宫颈长度无关的妇女或者 没有早产史但是在本次妊娠中期三个月发生子宫颈缩短的妇女在16 0/7和226/7妊娠周之间由调查员或研究协调员进行筛选。通过对患 者在登记之前的病案的估价来证实自发早产的先前史。孕龄基于患者 的末次经期并与超声寿命测定法关联。每名患者在随机化分组之前接 受至少一次超声检查以确定孕龄和排除重大胎儿畸形并且经历经阴道 扫描已确定子宫颈的长度。在180/7到226/7妊娠周之间满足研究 标准的受试者由调查员进行登记并以1∶1比率接受同样包装、按序编 号的孕酮或安慰剂阴道凝胶剂。使用用于可变区组大小的SAS(SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA)规程产生随机图表，其被试验点和 所包含的标准(先前的早产或短子宫颈)所分层。Quintiles， Inc.(Kansas City，MO，USA)产生随机序列，其被秘密地提供给包装 公司。通过由Aptuit，Inc.(Mount Laurel，NJ，USA)进行的同样的 包装和标记法隐蔽治疗分配。在研患者、产科护理员、研究调查员、 研究协调员和研究监视员对于所有在研患者的暴露状态(孕酮或安慰 剂)是不知晓的。
在随机化分组后，由患者开始进行每日处理并继续直到370/7 周孕龄、发生胎膜早破或分娩为止。每名患者以2周为间隔进行评价。 在妊娠28周，所有受试者经历另一次经阴道超声以确定子宫颈长度。
在开始研究之前，取得每名参与者的子宫颈长度的基线测量值并 概括在图1中。在研究期间，通过超声测量基线子宫颈长度和在给药 6-10周后第28周的子宫颈长度。对于治疗组和安慰剂组，平均子宫 颈长度是相同的，都是3.7厘米，并且子宫颈长度的范围对于所有参 与者而言为1.1厘米到7.9厘米。在妊娠第28周，再次测量每名参与 者的子宫颈并将数据与基线数据进行比较，并且获得了意想不到的和 令人惊讶的发现。如图4所示，对于安慰剂组中的参与者，在28周后 的子宫颈长度平均缩短0.61厘米，而对于治疗组(即给予孕酮治疗方 案)中的参与者，在相同时段内子宫颈长度的平均缩短仅为0.44厘米。 因为全检验的p值为0.038，结果显示，使用孕酮治疗方案的妇女比 使用安慰剂的妇女在子宫颈长度变短或消失的量的方面发生统计显著 性降低。
研究结果使用如图5b-10所示的Kaplan-Meier曲线描述，考察了 研究中的早产终点。图5b是关于所有随机化患者的分娩时间的曲线。 尽管图5b所示的关于各组的曲线似乎大体上重叠，但是当所述结果被 分解用于根据患者的基线子宫颈长度进一步进行分析时，在治疗组和 安慰剂组之间的预后差异是显而易见的。对于基线子宫颈长度小于或 等于3.2厘米的患者(图6)，基线子宫颈长度小于或等于3.0厘米的 患者(图8和图9)，和基线子宫颈长度小于2.8厘米的患者(图10)而 言，在治疗组中的参与者比安慰剂组中的患者清楚地表现出在更长的 妊娠期内的未分娩概率。如图7所示，在基线子宫颈长度大于3.2厘 米的患者中，在治疗组和安慰剂组之间未反映出预后有统计显著差异。
参见图10，其显示了基线子宫颈长度小于2.8厘米但保持未分娩 的患者的概率，子宫颈长度小于2.8厘米的参与者组经历了早产发生 率的显著减少。如图10所示，在46名受试者(19名用孕酮例如 商标的孕酮处理，27名用安慰剂处理)中，在治疗组中的 早产发生率是0％，相对于在安慰剂组中的早产发生率为 29.6％(P＝0.014)。为了本研究的目的，早产参数设定为低于或等于32 周。图11包括更详细的关于孕酮组和安慰剂组在不同的妊娠时间点即 低于或等于37周、35周、32周和28周的分娩中止。在每个时间点， 治疗组的预后相对于安慰剂组有显著改善。具体地说，关于低于或等 于37周和低于35周，治疗使提前分娩数减少一半，关于低于或等于 32周和低于或等于28周，在治疗组中无提前分娩发生，在安慰剂组 中分别发生8例和3例提前分娩。
研究结果还显示：由孕酮组中的参与者所生的新生儿的预后有所 改善，这如图12所示。当孕酮被给予至子宫颈长度小于2.8厘米的孕 妇时，孕酮治疗降低了NICU入院数(15.8％对51.9％，P＝0.016)和降 低了NICU停留时间(1.1天对16.5天，P＝0.013)。使用孕酮治疗还有 总的新生儿入院天数降低(5.8天对18.2天，P＝0.055)和新生儿呼 吸窘迫综合征发生率降低(5.3％对29.6％，P＝0.060)。
在子宫颈长度小于2.8厘米的登记妇女的小组中，在安慰剂组中 发生2例胎儿/婴儿死亡([1]分娩，存活到11个月，SIDS；[2]妊娠 35周，吸入性肺炎)，在阴道孕酮组中无死亡病例。
基于该研究的结果，很明显，对孕妇给予孕酮特别是在短子宫颈 孕妇中有效地降低其子宫颈变短或消失的量。
实施例3.具有＜2.8厘米的基线子宫颈长度的人群
在下表1中提供了具有小于或等于2.8厘米的基线子宫颈长度的 参与者的小组的数据。结果显示，27名接受安慰剂治疗方案的参与者 中有8名早于32周分娩，而19名接受孕酮安慰剂治疗方案的参与者 中无人早于32周分娩。正如双侧p值为0.014和95％CI为-0.469， -0.124所示的，结果显示，在具有小于2.8厘米的基线子宫颈长度的 孕妇人群中，通过给予孕酮比通过给予安慰剂在降低早于32周的分娩 方面具有统计显著影响。还参见图12和图14a-e，其提供了在使用安 慰剂处理的患者相对于使用孕酮处理的患者之间关于婴 儿预后的比较。
表1
出生＞32周 出生≤32周 合计 安慰剂组 数目 19 8 27 治疗组 数目 19 0 19 合计 38 8 46 Fisher精确检验p-值 0.014 95％CI -0.469，-0.124
实施例4.具有≤3.0厘米的基线子宫颈长度的人群
在下表2中提供了具有小于或等于3.0厘米的基线子宫颈长度的 参与者的小组的数据。结果显示，58名接受安慰剂治疗方案的参与者 中有11名在32周或早于32周分娩，而58名接受孕酮安慰剂治疗方 案的参与者中只有5名在32周或早于32周分娩。根据95％CI和双侧 p值，这些结果显示，在具有≤3.0厘米的基线子宫颈长度的孕妇人群 中，通过给予孕酮比给予安慰剂在降低早于32周的分娩方面具有影响 的趋势。还参见图13a-e，其提供了在使用安慰剂处理的患者相对于 使用孕酮处理的患者之间关于婴儿预后的比较。
表2
出生＞32周 出生≤32周 合计 安慰剂组 数目 47 11 58 治疗组 数目 54 4 58 合计 101 15 116 双侧Pr≤P 0.094 95％CI -0.214，-0.001
本文使用的术语“约”应作广义理解并且是指相应的数值和数值 范围。另外，本文的所有数值范围应被理解为包括该范围内的各整体。
尽管本文公开了本发明的示例性的实施方案，但是可理解的是， 可由本领域普通技术人员了设计各种变体和其它实施方案。本文所述 实施方案的特征可被组合、分开、互换和/或重新布置以获得其它的实 施方案。因此，可理解，权利要求书意在覆盖处在本发明的精神和范 围内的所有的这些变体和实施方案。
在先申请的交叉参考
本申请要求2007年2月6日提交的美国临时申请60/888,480和 2007年9月19日提交的美国临时申请60/973,667的优先权，该两篇 文献全文并入本文作为参考。
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈