螺-噁唑酮
阅读：932发布：2020-05-19
专利汇可以提供螺-噁唑酮专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供充当Vla受体调节剂，并且特别是充当Vla受体拮抗剂的螺?唑 酮 ，其制备，含有其的药物组合物及其作为药物的用途。本发明的化合物可以用作在血管升压素的不适当分泌、焦虑、 抑郁症 、 强迫症 、 自闭症 谱系障碍 、 精神分裂症 、攻击行为和 相移 睡眠障碍 ，特别是时差综合症的病症中外周和中枢地起作用的 治疗 剂。，下面是螺-噁唑酮专利的具体信息内容。
1.式I的化合物，
其中
X1是C-R1或N；
X2是C-R1或N；
X3是C-R1或N；
X4是C-R1或N；
其中，X1、X2、X3和X4中仅一个是N或X1、X2、X3和X4都是C-R1；
Y是O或S(O)m；
m是0、1或2；
R1各自分别选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6-烷基-和C1-6-烷氧基-；
R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基-；
3
R选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基-；
或R2和R3在一起是＝O；
R4选自由以下各项组成的组：
i)芳基-C1-6-烷基-，其中芳基部分可以任选地被卤素取代，
ii)C1-6-烷氧基-CH2-，
iii)C1-6-烷基-，
iv)C2-6-烯基-CH2-，
v)C2-6-炔基-CH2-，
vi)卤素-C1-6-烷基-，
vii)卤素-C2-6-烯基-CH2-，和
viii)氢；
R5选自由以下各项组成的组：
i)芳基-，
ii)芳基-C1-6-烷基-，其中
芳基部分可以任选地被C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基或卤素取代，且C1-6-烷基部分可以任选地被C1-6-烷基-COO-、卤素或羟基取代，
iii)C3-10-环烷基-C1-6-烷基-，
iv)卤素-C1-6-烷基-，
v)杂芳基-C1-6-烷基-，其中杂芳基部分可以任选地被卤素取代，
vi)杂环烷基-C1-6-烷基-，
vii)C1-6-烷基-，
viii)C2-6-烯基-CH2-，其任选地被卤素、(C1-6-烷基)3SiO-、C1-6-烷基-COO-或C1-6-烷基-OOC-取代，
ix)C1-6-烷氧基-CH2-，和
x)C2-6-炔基-CH2-；
或R4和R5在一起选自由以下各项组成的组：
i)C3-10-环烷基，其任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基-OOC-、C1-6-烷基-COO-、卤素、卤素-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基或氧代基取代；
ii)杂环烷基，其任选地被苄基、C1-6-烷基、C1-6-烷基-OOC-、卤素-C1-6-烷基或氧代基取代；
iii)C3-10-环烯基，其任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷基-OOC-、卤素-C1-6-烷基、(C1-6-烷基)
3SiO-C1-6-烷基-或羟基-C1-6-烷基取代，和
iv)茚满基，当Y是SO2时；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中
X1是C-R1或N；
X2是C-R1或N；
X3是C-R1或N；
X4是C-R1或N；
其中，X1、X2、X3和X4中仅一个是N或X1、X2、X3和X4都是C-R1；
Y是O；
R1各自分别选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6-烷基-和C1-6-烷氧基-；
R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基-；
R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基-；
或R2和R3在一起是＝O；
R4选自由以下各项组成的组：
i)芳基-C1-6-烷基-，其中芳基部分可以任选地被卤素取代，
ii)C1-6-烷基-，
iii)C2-6-烯基-CH2-，
iv)C2-6-炔基-CH2-，
v)卤素-C2-6-烯基-CH2-，和
vi)氢；
R5选自由以下各项组成的组：
i)芳基-，
ii)芳基-C1-6-烷基-，其中
芳基部分可以任选地被C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基或卤素取代，并且
C1-6-烷基部分可以任选地被C1-6-烷基-COO-、卤素或羟基取代，
iii)C3-10-环烷基-C1-6-烷基-，
iv)杂芳基-C1-6-烷基-，其中杂芳基部分可以任选地被卤素取代，
v)杂环烷基-C1-6-烷基-，
vi)C1-6-烷基-，
vii)C2-6-烯基-CH2-，其任选地被卤素、(C1-6-烷基)3SiO-、C1-6-烷基-COO-或C1-6-烷基-OOC-取代，
viii)C1-6-烷氧基-CH2-，和
ix)C2-6-炔基-CH2-；
4 5
或R和R在一起选自由以下各项组成的组：
i)C3-10-环烷基，其任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基-OOC-、C1-6-烷基-COO-、卤素、卤素-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基或氧代基取代；
ii)杂环烷基，其任选地被苄基、C1-6-烷基、C1-6-烷基-OOC-、卤素-C1-6-烷基或氧代基取代；和
iii)C3-10-环烯基，其任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷基-OOC-、卤素-C1-6-烷基、(C1-6-烷基)
3SiO-C1-6-烷基-或羟基-C1-6-烷基取代。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自是C-R1，并且
1
各个R分别选自由以下各项组成的组：氢、卤素和C1-6-烷氧基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I的化合物，其中R1是氢。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物，其中Y是O。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物，其中Y是SO2。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式I的化合物，其中R2是氢。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式I的化合物，其中R3是氢。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的式I的化合物，其中R2和R3是＝O。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式I的化合物，其中R4是氢或C1-6-烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式I的化合物，其中R5是苄基或C3-10-环烷基-C1-6-烷基。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的式I的化合物，其中R4和R5在一起是
i)C3-10-环烷基，其任选地被卤素取代；
ii)杂环烷基，其任选地被C1-6-烷基取代；
iii)C3-10-环烯基，其任选地被卤素-C1-6-烷基取代，和
iv)茚满基，当Y是SO2时。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
(-)-(5S)-5-苄基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
(-)-5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
(-)-5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
(-)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，
3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
(-)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，
3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
(-)-5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
(-)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
(-)-5-苄基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
(-)-5-丁基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，(-)-5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
(-)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
(-)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
(-)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
(-)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
(+)-(5R)-5-苄基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
(+)-5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
(+)-5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
(+)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，
3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
(+)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，
3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
(+)-5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
(+)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
(+)-5-苄基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
(+)-5-丁基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，(+)-5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
(+)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
(+)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
(+)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
(+)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
(4-氯苯基)[4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4，5-二氢-1，3-唑-5-基]甲基乙酸酯，
1′-[5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮对映异构体A，
1′-[5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮对映异构体B，
1’-(4-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-
3-酮，
1’-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-4-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
1’-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-5-溴-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
1’-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
1’-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
1’-(5-丁基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
1’-(8，8-二氟-4-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，
4’-哌啶]-3-酮，
1’-[4-氧代-8-戊基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，
4’-哌啶]-3-酮非对映异构体a，
1’-[4-氧代-8-戊基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，
4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b，
1’-[5-(4-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-
1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，
1’-[5-(4-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-
1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，
1’-[5-(环戊基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，
1’-[5-(环戊基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，
1’-[5，5-二(4-氯苄基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，
4’-哌啶]-3-酮，
1’-[5-苄基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，
1’-[5-苄基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，
1’-[5-丁基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，
1’-[5-丁基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，
1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体a，对映异构体A，
1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体a，对映异构体B，
1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b，对映异构体A，
1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b，对映异构体B，
1’-{5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，7-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，
2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮，
2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，
2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-
2-烯-4-酮，
2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3a’，4’，6’，6a’-四氢-1’H，4H-螺[1，
3- 唑-5，2’-并环戊二烯]-4，5’(3’H)-二酮，
2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3a’，4’-二氢-1’H，4H-螺[1，3- 唑-
5，2’-并环戊二烯]-4，5’(3’H)-二酮，
2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-7-(三氟甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-
2-烯-4-酮8，8-二氧化物，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3，4a，5，7，7a-六氢-4′H-螺[环戊二烯并[b][1，4]二 烯-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮非对映异构体b，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，3a，4，5，6，7，8，8a-八氢-1H，4′H-螺[薁-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3a，4，6，6a-四氢-1H，3H，4′H-螺[环戊二烯并[c]呋喃-5，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]-1，
3- 唑-4(5H)-酮，
2′-(2，2-二氧化-1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-
2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮，
2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，5-二(2-(三氟甲基)烯丙基) 唑-4(5H)-酮，
2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，2，3，5-四氢-4’H-螺[2-苯并氮杂-4，5’-[1，3] 唑]-4’-酮，
2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3a，4，6，6a-四氢-4’H-螺[环戊二烯并[d][1，3，2]二氧杂硫杂环戊烯-5，5’-[1，3] 唑]-4’-酮2-氧化物，
2-甲基-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，2，3，5-四氢-4’H-螺[2-苯并氮杂 -4，5’-[1，3] 唑]-4’-酮，
4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-
2-烯-7，8-二基二乙酸酯非对映异构体a，
4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-
2-烯-7，8-二基二乙酸酯非对映异构体b，
5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体A，
5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体B，
5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体A，
5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体B，
5-(2-溴丙-2-烯-1-基)-5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-
1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
5-(2-甲基丙基)-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-(4-氯苄基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-(丁-2-炔-1-基)-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-(环己基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-
4(5H)-酮，
5-(环戊基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮对映异构体A，
5-(环戊基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮对映异构体B，
5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-
4(5H)-酮，
5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体A，
5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体B，
5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体A，
5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体B，
5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-(丙-2-烯-1-基)-5-(丙-2-炔-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5，5-二(2-甲基丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
5，5-二(4-氯苄基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5，5-二(丁-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮，
5，5-二(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-[(4-氯苯基)(氟)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-
1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-
1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-
1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-[2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]-5-(丙-2-烯-1-基)-
2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-[羟基(苯基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
5-{[4-(二氟甲基)苯基](二氟)甲基}-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5’，5’-二氟-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3’，3a’，4’，5’，6’，6a’-六氢-1’H，4H-螺[1，3- 唑-5，2’-并环戊二烯]-4-酮，
5-烯丙基-5-(2-氟烯丙基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮，
5-烯丙基-5-(2-甲基烯丙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
5-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-苄基-2-(1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-苄基-2-(1’H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-苄基-2-(2，2-二氧化-1’H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-苄基-2-(3，3-二甲基-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-苄基-2-(3-甲基-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-苄基-2-(4-氟-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-苄基-2-(6-氟-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-苄基-2-(7-氟-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-苄基-5-乙基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-丁基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，
3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，
3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，
3- 唑-4(5H)-酮，
5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-
4(5H)-酮非对映异构体a，
5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-
4(5H)-酮非对映异构体b，
5-甲基-5-(五氟苄基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
5-苯基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
5-丙基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮，
7-(羟基甲基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮，
7，8-二甲氧基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体a，
7，8-二甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮，
7-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-
2，7-二烯-4-酮，
8-(2，2-二氟乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，
8，8-二氟-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，
8-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，
8-戊基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-
2-烯-4-酮非对映异构体a，
8-戊基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-
2-烯-4-酮非对映异构体b，
2-((4-氧代-5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4，5-二氢唑-5-基)甲基)丙烯酸乙酯，
2-{[4-氧代-5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4，
5-二氢-1，3- 唑-5-基]甲基}丙-2-烯酸乙酯，
4’-氧代-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4’H-螺[二环[3.1.0]己烷-3，5’-[1，3] 唑]-6-甲酸乙酯非对映异构体a，
4’-氧代-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4’H-螺[二环[3.1.0]己烷-3，5’-[1，3] 唑]-6-甲酸乙酯非对映异构体b，
4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-
2，7-二烯-7-甲酸乙酯，
4’-氧代-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，5-二氢-4’H-螺[2-苯并氮杂 -4，5’-[1，3] 唑]-2(3H)-甲酸叔丁酯，和
4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯，
或其药用盐。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质在血管升压素的不适当分泌、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击行为和相移睡眠障碍，特别是时差综合症的病症中外周和中枢地起作用。
螺-噁唑酮
[0001] 本发明提供充当Vla受体调节剂，并且特别是充当Vla受体拮抗剂的螺-噁唑酮(螺- 唑酮)，其制备，含有其的药物组合物及其作为药物的用途。本发明的化合物可以用作在血管升压素的不适当分泌(inappropriate secretion of vasopressin)、焦虑
(anxiety)、抑郁症(depressive disorders)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、自闭症谱系障碍(autistic spectrum disorders)、精神分裂症(schizophrenia)、攻击行为(aggressive behavior)和相移睡眠障碍(phase shift sleep disorders)，特别是时差综合症(ietlag)的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。
(anxiety)、抑郁症(depressive disorders)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、自闭症谱系障碍(autistic spectrum disorders)、精神分裂症(schizophrenia)、攻击行为(aggressive behavior)和相移睡眠障碍(phase shift sleep disorders)，特别是时差综合症(ietlag)的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。
技术领域
[0002] 本发明提供式I的化合物，或其药用盐
[0003]
[0005] 本发明的化合物是Vla受体拮抗剂，其可用于治疗自闭症谱系障碍。
背景技术
[0006] 已知有三种血管升压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。Vla受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，Vlb或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等)1。因此，在V2受体处具有活性的化合 物可以导致对血液体内稳态的副作用。
[0007] 催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann)2。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。
[0008] 在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等)3。已知的是，应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等)4并且这二者具有非常高的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等)5。Vla受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，Vla敲除小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky等)6。利用在
7
隔膜中的反义寡核苷酸注射下调Vla受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等)。血管升压素或Vla受体也涉及其他神经心理疾病：遗传研究将人Vla受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等)8，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson等)9，并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等)10和患有强迫症的患者(Altemus等)11中升高。
7
隔膜中的反义寡核苷酸注射下调Vla受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等)。血管升压素或Vla受体也涉及其他神经心理疾病：遗传研究将人Vla受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等)8，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson等)9，并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等)10和患有强迫症的患者(Altemus等)11中升高。
[0009] 自闭症谱系障碍(ASD)是一种在临床上异源的病症，其表征为社交和语言的缺陷。ASD包括多种异常，包括真的不能组织情感关系，互相社交、语言和非语言沟通中的行为反常，与刻板的运动和重复性玩耍相关联的对周围环境的有限兴趣(Bourreau等，2009)12。至
13
今的研究显示可能涉及遗传诱因，但是也需要考虑环境因素(Bourgeron，2009) 。目前没有有效的针对ASD的生物学/药物疗法。
13
今的研究显示可能涉及遗传诱因，但是也需要考虑环境因素(Bourgeron，2009) 。目前没有有效的针对ASD的生物学/药物疗法。
[0010] 交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)是调节生理节奏的身体的内在时钟并且已知富于血管升压素神经元中(Kalsbeek等，2010)14，以24h生理节奏产生并释放血管升15
压素(Schwartz等，1983) 。血管升压素对生理节奏的主要调节作用未能被现有技术证明。
Brattleboro大鼠，一种由于点突变而天生缺乏血管升压素的大鼠种系，在其生理节奏方面没有明显的缺陷(Groblewski等，1981)16。在仓鼠SCN中直接注射血管升压素对生理节奏相移没有影响(Albers等，1984)17。相反地，证明血管升压素受体以更微妙的方式调节生理节
18
奏时钟。Yamaguchi等(2013) 证明Vla敲除的和 Vla/Vlb双敲除的小鼠在生理节奏相位提前或相位延迟后(模仿人的时差综合症的实验)显示对新的明/暗周期的更快的再适应
(reentrainment)。在通过迷你泵直接在SCN上长期施用Vla和Vlb小分子拮抗剂的混合物后获得相同的结果。
压素(Schwartz等，1983) 。血管升压素对生理节奏的主要调节作用未能被现有技术证明。
Brattleboro大鼠，一种由于点突变而天生缺乏血管升压素的大鼠种系，在其生理节奏方面没有明显的缺陷(Groblewski等，1981)16。在仓鼠SCN中直接注射血管升压素对生理节奏相移没有影响(Albers等，1984)17。相反地，证明血管升压素受体以更微妙的方式调节生理节
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奏时钟。Yamaguchi等(2013) 证明Vla敲除的和 Vla/Vlb双敲除的小鼠在生理节奏相位提前或相位延迟后(模仿人的时差综合症的实验)显示对新的明/暗周期的更快的再适应
(reentrainment)。在通过迷你泵直接在SCN上长期施用Vla和Vlb小分子拮抗剂的混合物后获得相同的结果。
[0011] 发明详述
[0012] 本发明的目的是式I化合物和它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制造，以及上述化合物在与Vla受体的调节，并且特别是与Vla受体拮抗相关的疾病和病症的治疗性和/或预防性治疗中的用途。本发明的另外的目标是提供Vla受体的选择性抑制剂，因为预期对于Vla受体的选择性提供了低的导致如上面讨论的不希望的与脱靶相关的副作用的可能性。
[0014] 术语″C1-6-烷基″，单独或与其他基团组合，代表可以是直链烃基或具有单个或多个分支的支链烃基，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基(i-丙基)，正丁基，异丁基(i-丁基)，2-丁基(sec-丁基)，叔丁基(tert-丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”具有1至4个碳原子(“C1-4-烷基”)。具体的基团是甲基。
[0015] 术语“芳基-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所限定的C1-6-烷基，其被一个如本文所限定的芳基取代。
[0016] 术语“羟基-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所限定的C1-6-烷基，其被一个如本文所限定的羟基取代。
[0017] 术语“卤素-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所限定的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别地1-5个卤素，更特别地1-3个卤素(“卤素-C1-3-烷基”)，具体地1个卤素或3个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷基”是“氟-C1-6-烷基”。实例有CH2F、CHF2和CF3。
[0018] 术语“C3-10-环烷基-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所限定的C1-6-烷基，其被一个如本文所限定的C3-10-环烷基取代。
[0019] 术语“杂芳基-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所限定的C1-6-烷基，其被一个如本文所限定的杂芳基-C1-6-烷基取代。
[0020] 术语“杂环基-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所限定的C1-6-烷基，其被一个如本文所限定的杂环基-C1-6-烷基取代。
[0021] 术语“C2-6-烯基”表示具有2至6个碳原子，特别是2至4个碳原子并具有至少一个双键的一价直链或支链烃基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、正丁烯基和叔丁烯基等。特别的“C2-6-烯基”有丙-2-烯基和2-甲基丙-2-烯基。
[0022] 术语“卤素-C2-6-烯基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所限定的C2-6-烯基，其被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素(“卤素-C2-6-烯基”)，具体地1个卤素或3个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C2-6-烯基”是“氟-C2-6-烯基”。实例有2-(三氟甲基)丙-2-烯基。
[0023] 术语“C2-6-炔基”表示具有2至6个碳原子，特别是2至4个碳原子并包含一个、两个或三个三键的一价直链或支链饱和烃基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基等。特别的“C2-6-炔基”是丙-2-炔基和丁-2-炔基。
[0024] 术语“羟基”，单独或与其他基团组合，是指-OH。
[0025] 术语″卤素″，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。
[0027] 术语“茚满基”，单独或与其他基团组合，是指基团
[0028] 术语“苄基”，单独或与其他基团组合，是指苯基-CH2-。
[0029] 术语“C1-6-烷基-COO-”，单独或与其他基团组合，是指C1-6-烷基-(C＝O)-O-。
[0030] 术语“C1-6-烷基-OOC-”，单独或与其他基团组合，是指C1-6-烷基-O-(C＝O)-。
[0031] 术语“(C1-6-烷基)3SiO-“，单独或与其他基团组合，是指独立地被3个如本文所限定的C1-6-烷基取代并且经由-O-相连的Si。一个实例是[叔丁基 (二甲基)Si]-O-。
[0032] 术语″C1-6-烷氧基″，单独或与其他基团组合，代表-O-C1-6-烷基，其可以是直链或支链的，具有单个或多个分支，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基，异丙氧基(i-丙氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”具有1至4个碳原子(“C1-4-烷氧基”)。一个具体基团是OMe。
[0033] 术语“芳基″，单独或与其他基团组合，是指包含6至14个，优选6至10个碳原子并具有一个芳环或多个稠合环(其中所有环都是芳族的)的芳族碳环基团。“芳基”的实例包括联苯、萘基、苯基(Ph)等。特别的“芳基”是苯基。
[0034] 术语“C3-10-环烷基”，单独或与其他基团组合，表示具有3至10个环碳原子的一价饱和单环或二环烃基，特别是具有3至7个环碳原子的一价饱和单环烃基(“C3-7-环烷基”)。二环C3-10-环烷基可以包含2个稠合在一起的环，其中至少一个所述环是饱和的而另一个可以是不饱和的，特别地可以是苯基。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基。二环环烷基的实例有茚满基、二环[3.1.0]己基、1，2，3，
3a，4，5，6，6a-八氢并环戊二烯基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-1H-茚基、1，2，3，3a，4，5，6，7，
8，8a-十氢薁基等。
3a，4，5，6，6a-八氢并环戊二烯基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-1H-茚基、1，2，3，3a，4，5，6，7，
8，8a-十氢薁基等。
[0035] 术语“C3-10-环烯基”，单独或与其他基团组合，表示具有3至10个环碳原子，特别是5个环碳原子的单环部分饱和烃基，其中至少一个环是部分饱和的而另一个可以是饱和的。
特别的C3-10-环烯基是具有一个双键的环，例如环戊烯基。二环C3-10-环烯基有1，2，3，3a，4，
5-六氢并环戊二烯基等。
特别的C3-10-环烯基是具有一个双键的环，例如环戊烯基。二环C3-10-环烯基有1，2，3，3a，4，
5-六氢并环戊二烯基等。
[0036] 术语″杂环烷基″或“杂环基”，单独或与其他基团组合，是指3至10元，特别是5至7元饱和单环的或二环的环，所述环含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子。二环杂环烷基可以包含2个稠合在一起的环，其中至少一个所述环是饱和的并且包含一个杂原子作为环原子(即，氮、氧或硫)。杂环烷基部分的实例有氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂 基、3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-环戊二烯并[b][1，4]二 英基、
4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3，2]二氧杂硫 杂环戊烯基、3，3a，4，5，6，6a-六氢-
1H-环戊二烯并[c]呋喃基等。特别的杂环烷基是四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯烷基、哌啶基、2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂 基、3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-环戊二烯并[b][1，4]二 烯基、4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3，2]二氧杂硫杂环戊烯基和3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃基。
4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3，2]二氧杂硫 杂环戊烯基、3，3a，4，5，6，6a-六氢-
1H-环戊二烯并[c]呋喃基等。特别的杂环烷基是四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯烷基、哌啶基、2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂 基、3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-环戊二烯并[b][1，4]二 烯基、4，5，6，6a-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3，2]二氧杂硫杂环戊烯基和3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃基。
[0037] 术语“氧代基”，当指示杂环烷基上的取代基时，表示氧原子连接到杂环烷基环。因此，“氧代基”可以代替一个碳原子上的两个氢原子，或者其可以简单地连接至硫，使得所述硫以氧化形式(即带有一个或两个氧)存在，如基团-SO2。
[0038] 术语″杂芳基″，单独或与其他基团组合，是指这样的芳族碳环基团，其具有单个4至8元环或包含6至14个、更优选6至10个环原子的多个稠合环，并且包含1、2或3个独立地选自N、O和S特别是N和O的杂原子，在所述基团中所有杂环都是芳族的。″杂芳基″的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基等。特别的″杂芳基″是吡啶基和噻吩基。
[0039] 术语″药用盐″是指适合于与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例是，但是不限于乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、硫磺酸、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。特别是盐酸、三氟乙酸和富马酸。
[0040] 术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
[0041] 术语″药物组合物″涵盖包含预定量或比例的规定成分的产品，以及直接或间接由规定量的规定成分组合导致的任何产品。特别地，它涵盖包含一种或多种活性成分和任选载体(包括惰性成分)的产品，以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、复合或聚集、或者由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用导致的任何产品。
[0042] 术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示对于体外获得生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以用对数转换为pIC50值(-log IC50)，其中较高值指示指数规律的更大效能。IC50值不是一个绝对值，而是依赖于采用的实验条件例如浓度。IC50值可以利用Cheng-Prusoff方程(Biochem. Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和性。它利用竞争结合测定来测量并且等于其中如果没有竞争性配体(例如放射配体)存在下特定抑制剂占据50％的受体
时的浓度。Ki值可以用对数转化为pKi值(-log Ki)，其中较高的值指示指数规律的更大效能。
时的浓度。Ki值可以用对数转化为pKi值(-log Ki)，其中较高的值指示指数规律的更大效能。
[0043] 术语“拮抗剂”是指例如Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis of Therapeutics，第7版”，第35页，Macmillan Publ.Company，加拿大，1985中定义的减少或防止另一种化合物的作用的化合物。特别是，拮抗剂是指削弱激动剂的效果的化合物。“竞争拮抗剂”结合至与激动剂相同的受体的位点但是不激活受体，因此阻挡激动剂的作用。“非竞争性拮抗剂”结合至受体上的变构(非激动)位点以防止受体的激活。“可逆拮抗剂”非共价地结合至受体，因此可以被“洗去”。“不可逆拮抗剂”共价地结合至受体并且不可以通过竞争配体或者洗涤置换。
[0044] “治疗有效量”是指，当对受试者给药以用于治疗疾病状态时，足以实现对于该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据以下各项变化：化合物，被治疗的疾病状态，严重度或被治疗的疾病，受治者的年龄和相对健康，给药的途径和形式，参与医学或兽医学实践者的判断，以及其他因素。
[0045] 当提及变量时，术语“如本文所定义”和“如本文所述”通过引用并入该变量的宽泛定义以及如果有的话，优选的，更优选的和最优选的定义。
[0046] 当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当条件下添加或混合两种以上的试剂以产生指定和/或期望的产物。应当理解，产生指定和/或期望产物的反应可能不一定直接由最初添加的两种试剂的组合导致，即可能存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致形成指定和/或期望的产物。
[0047] 术语“芳族的”表示如文献，尤其是在IUPAC19中定义的芳香性的常规概念。
[0049] 术语“自闭症谱系”和“自闭症谱系障碍”概括了被归类为全身性发育迟缓的病症，其包括但不限于自闭症(autism)、阿斯珀格综合征(Asperger syndrome)、待分类的全身性发育迟缓(PDD-NOS)、儿童期分裂症(childhood disintegrative disorder)、雷特综合征(Rett syndrome)和脆性X综合征(Fragile X)，特别是自闭症。这些病症典型地表征为社交缺陷、沟通困难、刻板或重复性行为和兴趣以及认知延迟。
[0050] 术语“相移睡眠障碍”概括了被归类为生理节奏(即生物例如人所产生的大致24小时的周期)紊乱的病症。相移睡眠障碍包括，但不限于短暂障碍如时差综合症或由工作、社会责任或疾病所致的改变的睡眠时间安排以及慢性障碍如延迟的睡眠相位综合征(delayed sleep-phase syndrome，DSPS)、延迟的睡眠相位类型(delayed sleep-phase type，DSPT)、提前的睡眠相位综合征(advanced sleep-phase syndrome，ASPS)和不规律的睡-醒周期。
[0051] 具体地，本发明提供通式I的化合物
[0052] 其中
[0053] 其中
[0054] X1是C-R1或N；
[0055] X2是C-R1或N；
[0056] X3是C-R1或N；
[0057] X4是C-R1或N；
[0058] 其中，X1、X2、X3和X4中仅一个是N或X1、X2、X3和X4都是C-R1；
[0059] Y是O或S(O)m；
[0060] m是0、1或2；
[0061] R1各自分别选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6-烷基- 和C1-6-烷氧基-；
[0062] R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基-；
[0063] R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基-；
[0064] 或R2和R3在一起是＝O；
[0065] R4选自由以下各项组成的组：
[0066] i)芳基-C1-6-烷基-，其中芳基部分可以任选地被卤素取代，
[0067] ii)C1-6-烷氧基-CH2-，
[0068] iii)C1-6-烷基-，
[0069] iv)C2-6-烯基-CH2-，
[0070] v)C2-6-炔基-CH2-，
[0071] vi)卤素-C1-6-烷基-，
[0072] vii)卤素-C2-6-烯基-CH2-，和
[0073] viii)氢；
[0074] R5选自由以下各项组成的组：
[0075] i)芳基-，
[0076] ii)芳基-C1-6-烷基-，其中
[0077] 芳基部分可以任选地被C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基或卤素取代，并且C1-6-烷基部分可以任选地被C1-6-烷基-COO-、卤素或羟基取代，
[0078] iii)C3-10-环烷基-C1-6-烷基-，
[0079] iv)卤素-C1-6-烷基-，
[0080] v)杂芳基-C1-6-烷基-，其中杂芳基部分可以任选地被卤素取代，
[0081] vi)杂环烷基-C1-6-烷基-，
[0082] vii)C1-6-烷基-，
[0083] viii)C2-6-烯基-CH2-，其任选地被卤素、(C1-6-烷基)3SiO-、C1-6-烷基-COO-或C1-6-烷基-OOC-取代，
[0084] ix)C1-6-烷氧基-CH2-，和
[0085] x)C2-6-炔基-CH2-；
[0086] 或R4和R5在一起选自由以下各项组成的组：
[0087] i)C3-10-环烷基，其任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基-OOC-、C1-6-烷基-COO-、卤素、卤素-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基或氧代基取代；
[0088] ii)杂环烷基，其任选地被苄基、C1-6-烷基、C1-6-烷基-OOC-、卤素-C1-6-烷基或氧代基取代；
[0089] iii)C3-10-环烯基，其任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷基-OOC-、卤素-C1-6-烷基、(C1-6-烷基)3SiO-C1-6-烷基-或羟基-C1-6-烷基取代，和
[0090] iv)茚满基，当Y是SO2时；
[0091] 或其药用盐。
[0092] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中
[0093] X1是C-R1或N；
[0094] X2是C-R1或N；
[0095] X3是C-R1或N；
[0096] X4是C-R1或N；
[0097] 其中，X1、X2、X3和X4中仅一个是N或X1、X2、X3和X4都是C-R1；
[0098] Y是O；
[0099] R1各自分别选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6-烷基-和C1-6-烷氧基-；
[0100] R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基-；
[0101] R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基-；
[0102] 或R2和R3在一起是＝O；
[0103] R4选自由以下各项组成的组：
[0104] i)芳基-C1-6-烷基-，其中芳基部分可以任选地被卤素取代，
[0105] ii)C1-6-烷基-，
[0106] iii)C2-6-烯基-CH2-，
[0107] iv)C2-6-炔基-CH2-，
[0108] v)卤素-C2-6-烯基-CH2-，和
[0109] vi)氢；
[0110] R5选自由以下各项组成的组：
[0111] i)芳基-，
[0112] ii)芳基-C1-6-烷基-，其中
[0113] 芳基部分可以任选地被C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基或卤素取代，并且C1-6-烷基部分可以任选地被C1-6-烷基-COO-、卤素或羟基取代，
[0114] iii)C3-10-环烷基-C1-6-烷基-，
[0115] iv)杂芳基-C1-6-烷基-，其中杂芳基部分可以任选地被卤素取代，
[0116] v)杂环烷基-C1-6-烷基-，
[0117] vi)C1-6-烷基-，
[0118] vii)C2-6-烯基-CH2-，其任选地被卤素、(C1-6-烷基)3SiO-、C1-6-烷基-COO-或C1-6-烷基-OOC-取代，
[0119] viii)C1-6-烷氧基-CH2-，和
[0120] ix)C2-6-炔基-CH2-；
[0121] 或R4和R5在一起选自由以下各项组成的组：
[0122] i)C3-10-环烷基，其任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基-OOC-、C1-6-烷基-COO-、卤素、卤素-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基或氧代基取代；
[0123] ii)杂环烷基，其任选地被苄基、C1-6-烷基、C1-6-烷基-OOC-、卤素-C1-6-烷基或氧代基取代；和
[0124] iii)C3-10-环烯基，其任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷基-OOC-、卤素-C1-6-烷基、(C1-6-烷基)3SiO-C1-6-烷基-或羟基-C1-6-烷基取代。
[0125] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4各2 3 4 5
自是C-H，Y是O，R和R各自分别是H、甲基或在一起是＝O，R是氢或甲基并且R是丁基、苄基或环戊基-CH2-。
自是C-H，Y是O，R和R各自分别是H、甲基或在一起是＝O，R是氢或甲基并且R是丁基、苄基或环戊基-CH2-。
[0126] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自是C-H，Y是O，R2和R3各自分别是H、甲基或在一起是＝O并且R4和R5在一起是C3-10-环烷基，所述C3-10-环烷基任选地被以下取代基取代：卤素、任选地被C1-6-烷基取代的杂环烷基、或任选地被卤素-C1-6-烷基取代的C3-10-环烯基。
[0127] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自是C-H，Y是SO2，R2和R3各自分别是H、甲基或在一起是＝O并且R4和R5在一起是茚满基。
[0128] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自是C-H，Y是O，R2和R3是＝O，R4是氢或甲基并且R5是丁基、苄基、4-氯苯基)(羟基)甲基或环戊基-CH2。
[0129] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1、 X2、X3和X4各自是C-R1，并且各个R1分别选自由以下各项组成的组：氢、卤素和C1-6-烷氧基。
[0130] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自是CH。
[0131] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R1是氢。
[0132] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y是O。
[0133] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y是SO2并且R4和R5在一起是茚满基。
[0134] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中Y是SO2。
[0135] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R2是氢。
[0136] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是氢。
[0137] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R2和R3都是＝O。
[0138] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R4是氢或C1-6-烷基。
[0139] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R4是氢或甲基。
[0140] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R4是氢。
[0141] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R4是甲基。
[0142] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R5是苄基或C3-10-环烷基-C1-6-烷基-。
[0143] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R5是苄基或环戊基-CH2-。
[0144] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R4和R5在一起是[0145] i)C3-10-环烷基，其任选地被卤素取代；
[0146] ii)杂环烷基，其任选地被C1-6-烷基取代；
[0147] iii)C3-10-环烯基，其任选地被卤素-C1-6-烷基取代，和
[0148] iv)茚满基，当Y是SO2时；
[0149] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R4和R5在一起是环戊烯基，所述环戊烯基任选地被以下取代基取代：卤素-C1-6-烷基、任选地被卤素取代的环己基、或任选地被C1-6-烷基取代的2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂 基。
[0150] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R4和R5在一起是环戊烯基，所述环戊烯基任选地被以下取代基取代：CF3、任选地被氟取代的环己基、或任选地被甲基取代的2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂 基。
[0151] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[0152] (-)-(5S)-5-苄基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0153] (-)-5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0154] (-)-5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0155] (-)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
[0156] (-)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
[0157] (-)-5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0158] (-)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0159] (-)-5-苄基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
[0160] (-)-5-丁基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0161] (-)-5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
[0162] (-)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
[0163] (-)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
[0164] (-)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
[0165] (-)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
[0166] (+)-(5R)-5-苄基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0167] (+)-5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0168] (+)-5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0169] (+)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
[0170] (+)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
[0171] (+)-5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0172] (+)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0173] (+)-5-苄基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0174] (+)-5-丁基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0175] (+)-5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0176] (+)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
[0177] (+)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
[0178] (+)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
[0179] (+)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
[0180] (4-氯苯基)[4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4，5-二氢-1，3- 唑-5-基]甲基乙酸酯，
[0181] 1′-[5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮对映异构体A，
[0182] 1′-[5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮对映异构体B，
[0183] 1’-(4-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
[0184] 1’-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-4-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
[0185] 1’-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-5-溴-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
[0186] 1’-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
[0187] 1’-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
[0188] 1’-(5-丁基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
[0189] 1’-(8，8-二氟-4-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
[0190] 1’-[4-氧代-8-戊基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体a，
[0191] 1’-[4-氧代-8-戊基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b，
[0192] 1’-[5-(4-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，
[0193] 1’-[5-(4-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，
[0194] 1’-[5-(环戊基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，
[0195] 1’-[5-(环戊基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，
[0196] 1’-[5，5-二(4-氯苄基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
[0197] 1’-[5-苄基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，
[0198] 1’-[5-苄基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，
[0199] 1’-[5-丁基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，
[0200] 1’-[5-丁基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，
[0201] 1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体a，对映异构体A，
[0202] 1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体a，对映异构体B，
[0203] 1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b，对映异构体A，
[0204] 1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b，对映异构体B，
[0205] 1’-{5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
[0206] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，7-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，
[0207] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮，
[0208] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，
[0209] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，
[0210] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3a’，4’，6’，6a’-四氢-1’H，4H-螺[1，3- 唑-5，2’-并环戊二烯]-4，5’(3’H)-二酮，
[0211] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3a’，4’-二氢-l’H，4H-螺[1，3-唑-5，2’-并环戊二烯]-4，5’(3’H)-二酮，
[0212] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-7-(三氟甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮，
[0213] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0214] 2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮8，8-二氧化物，
[0215] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3，4a，5，7，7a-六氢-4′H-螺[环戊二烯并[b][1，4]二 烯-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮非对映异构体b，
[0216] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，3a，4，5，6，7，8，8a-八氢-1H，4′H-螺[薁-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0217] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3a，4，6，6a-四氢-1H，3H，4′H-螺[环戊二烯并[c]呋喃-5，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0218] 2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0219] 2′-(2，2-二氧化-1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0220] 2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮，
[0221] 2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，5-二(2-(三氟甲基)烯丙基) 唑-4(5H)-酮，
[0222] 2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，2，3，5-四氢-4’H-螺[2-苯并氮杂 -4，5’-[1，3] 唑]-4’-酮，
[0223] 2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3a，4，6，6a-四氢-4’H-螺[环戊二烯并[d][1，3，2]二氧杂硫杂环戊烯-5，5’-[1，3] 唑]-4’-酮2-氧化物，
[0224] 2-甲基-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，2，3，5-四氢-4’H-螺[2-苯并氮杂 -4，5’-[1，3] 唑]-4’-酮，
[0225] 4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-7，8-二基二乙酸酯非对映异构体a，
[0226] 4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-7，8-二基二乙酸酯非对映异构体b，
[0227] 5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体A，
[0228] 5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体B，
[0229] 5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体A，
[0230] 5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体B，
[0231] 5-(2-溴丙-2-烯-1-基)-5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0232] 5-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
[0233] 5-(2-甲基丙基)-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0234] 5-(4-氯苄基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0235] 5-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
[0236] 5-(丁-2-炔-1-基)-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0237] 5-(环己基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
[0238] 5-(环戊基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮对映异构体A，
[0239] 5-(环戊基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮对映异构体B，
[0240] 5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
[0241] 5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体A，
[0242] 5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体B，
[0243] 5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体A，
[0244] 5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体B，
[0245] 5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0246] 5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0247] 5-(丙-2-烯-1-基)-5-(丙-2-炔-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0248] 5，5-二(2-甲基丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0249] 5，5-二(4-氯苄基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0250] 5，5-二(丁-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮，[0251] 5，5-二(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
[0252] 5-[(4-氯苯基)(氟)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0253] 5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0254] 5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0255] 5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0256] 5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0257] 5-[2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]-5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0258] 5-[羟基(苯基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0259] 5-{[4-(二氟甲基)苯基](二氟)甲基}-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0260] 5’，5’-二氟-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3’，3a’，4’，5’，6’，6a’-六氢-1’H，4H-螺[1，3- 唑-5，2’-并环戊二烯]-4-酮，
[0261] 5-烯丙基-5-(2-氟烯丙基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮，
[0262] 5-烯丙基-5-(2-甲基烯丙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0263] 5-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，[0264] 5-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，[0265] 5-苄基-2-(1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0266] 5-苄基-2-(1’H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0267] 5-苄基-2-(2，2-二氧化-1’H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0268] 5-苄基-2-(3，3-二甲基-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0269] 5-苄基-2-(3-甲基-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0270] 5-苄基-2-(4-氟-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0271] 5-苄基-2-(6-氟-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0272] 5-苄基-2-(7-氟-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0273] 5-苄基-5-乙基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0274] 5-丁基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，[0275] 5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0276] 5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
[0277] 5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
[0278] 5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0279] 5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体a，
[0280] 5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’- 基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体b，
[0281] 5-甲基-5-(五氟苄基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
[0282] 5-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0283] 5-苯基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，[0284] 5-丙基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，[0285] 7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮，
[0286] 7-(羟基甲基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮，
[0287] 7，8-二甲氧基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体a，
[0288] 7，8-二甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮，
[0289] 7-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮，
[0290] 8-(2，2-二氟乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，
[0291] 8，8-二氟-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，
[0292] 8-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，
[0293] 8-戊基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮非对映异构体a，
[0294] 8-戊基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮非对映异构体b，
[0295] 2-((4-氧代-5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4，5-二氢 唑-5-基)甲基)丙烯酸乙酯，
[0296] 2-{[4-氧代-5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’- 基)-4，5-二氢-1，3- 唑-5-基]甲基}丙-2-烯酸乙酯，
[0297] 4’-氧代-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4’H-螺[二环[3.1.0]己烷-3，5’-[1，3] 唑]-6-甲酸乙酯非对映异构体a，
[0298] 4’-氧代-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4’H-螺[二环[3.1.0]己烷-3，5’-[1，3] 唑]-6-甲酸乙酯非对映异构体b，
[0299] 4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-7-甲酸乙酯，
[0300] 4’-氧代-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，5-二氢-4’H-螺[2-苯并氮杂 -4，5’-[1，3] 唑]-2(3H)-甲酸叔丁酯，和
[0301] 4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯，
[0302] 或其药用盐。
[0303] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
[0304] (+)-(5R)-5-苄基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0305] (+)-5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0306] (+)-5-苄基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0307] (+)-5-丁基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0308] 1′-[5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮对映异构体B，
[0309] 1’-[5-(环戊基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，
[0310] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-7-(三氟甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮，
[0311] 2′-(2，2-二氧化-1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮，
[0312] 2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，2，3，5-四氢-4’H-螺[2-苯并氮杂 -4，5’-[1，3] 唑]-4’-酮，
[0313] 2-甲基-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，2，3，5-四氢-4’H-螺[2-苯并氮杂 -4，5’-[1，3] 唑]-4’-酮，
[0314] 5-(环戊基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮对映异构体A，
[0315] 5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮，
[0316] 5-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，[0317] 5-苄基-2-(1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0318] 5-苄基-2-(3，3-二甲基-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0319] 5-苄基-2-(3-甲基-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，
[0320] 5-丁基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，和[0321] 8，8-二氟-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-l-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮。
[0322] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其由如本文所限定的方法制备。
[0323] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
[0324] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗与Vla受体拮抗相关的疾病和病症。
[0325] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质在血管升压素的不适当分泌、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击行为和相移睡眠障碍，特别是时差综合症的病症中外周和中枢地起作用。
[0326] 本发明的一个特定实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式I的化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
[0327] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于在血管升压素的不适当分泌、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击行为和相移睡眠障碍，特别是时差综合症的病症中外周和中枢地起作用。
[0328] 本发明的一个特定实施方案涉及使用如本文所述的化合物的方法，所述化合物在血管升压素的不适当分泌、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击行为和相移睡眠障碍，特别是时差综合症的病症中外周和中枢地起作用，所述方法包括将所述式I的化合物施用于人或动物。
[0329] 此外，本发明包括式I化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体，非对映体混合物，外消旋混合物，所有它们的相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
[0330] 式I化合物可以含有一个或多个不对称中心并且可以因此作为外消旋物，外消旋混合物，单个对映体，非对映异构体混合物和单独的非对映异构体出现。另外的不对称中心可以依据分子上的不同取代基的性质而存在。每一个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且意在所有的以混合物和作为纯的或部分纯化化合物的可能光学异构体和非对映异构体都包括在本发明中。本发明意在涵盖这些化合物的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过本文中公开的方
法的恰当变形而实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，其用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学确定。如果期望，可以将化合物的外消旋混合物分离以便分离单个对映异构体。所述分离可以通过本领域熟知的方法实施，如化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联而形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法如分级结晶或色谱法来分离单个非对映异构体。
法的恰当变形而实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，其用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学确定。如果期望，可以将化合物的外消旋混合物分离以便分离单个对映异构体。所述分离可以通过本领域熟知的方法实施，如化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联而形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法如分级结晶或色谱法来分离单个非对映异构体。
[0331] 式1的化合物可以根据以下方法制备。
[0332] 式(I)的化合物可以根据以下方法制备。所述方法利用以下通用方案A 至N和通用程序I至XI来更详细地描述。
[0333]
[0334] 方案1：通用方案A
[0335] 式(I)的化合物可以通过式(II)的仲胺和式(III)的2-氨基- 唑-4-酮的热缩合制备。式(II)的仲胺是可商购的或可以通过本领域中已知的或下文中在通用方案M和N中所述的方法制备。式(III)的2-氨基- 唑-4-酮可以通过本领域中已知的或下文中在通用方
案H中所述的方法制备。式(I)的化合物可以备选地通过式(II)的仲胺和式(IV)的2-硫代-唑烷-4-酮的热缩合制备。式(IV)的2-硫代- 唑烷-4-酮是可商购的或如下文中在通用
方案I中所述的制备。下文中通过通用程序VI进一步说明通用方案A。
案H中所述的方法制备。式(I)的化合物可以备选地通过式(II)的仲胺和式(IV)的2-硫代-唑烷-4-酮的热缩合制备。式(IV)的2-硫代- 唑烷-4-酮是可商购的或如下文中在通用
方案I中所述的制备。下文中通过通用程序VI进一步说明通用方案A。
[0336]
[0337] 方案2：通用方案B
[0338] 式(I)的化合物可以通过式(VI)的仲氰胺和式(V)的α-羟基酯中间体在溶剂如甲苯中在90℃使用催化量的碱如氢化钠的热缩合制备。式(VI)的氰胺可以通过本领域中已知的方法获得并且自本领域中已知的起始物料获得，例如，通过用溴化氰在溶剂如乙醇或乙腈中使用有机碱如三乙胺或无机碱如碳酸氢钠处理式(II)的化合物。式(I)的化合物可以备选地通过以下方式以一锅法制备：用碱如氢化钠和溴化氰在0-5℃逐步处理式(V)的α-羟基酯，随后用式(II)的仲胺在0℃至回流处理所述中间体。式(V)的中间体的合成在下文中的通用方案中概述。下文中通过通用程序VII和VIII来进一步说明通用方案B。
[0339]
[0340] 方案3：通用方案C
[0341] 式(VIII)的化合物可以通过以下方式制备：式(II)的仲胺和氯乙酰异氰酸酯(VII)在二氯甲烷中反应并且随后用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯在四氢呋喃中在室温处理脲中间体。
[0342]
[0343] 方案4：通用方案D
[0344] 式(I)的化合物可以备选地根据本领域中已知的方法制备自式(I-a)的化合物，例如通过用有机碱如二异丙基氨基化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂和可商购的或容易根据本领域中已知的方法和起始物料制备的亲电子反应物R4-LG(其中LG是离去基团如卤
化物或磺酸根)连续处理式(I-a)的化合物。式(I-a)和(I-b)的化合物根据本领域中已知的方法获得，例如通过用有机碱如二异丙基氨基化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂和可商
5
购 的或容易根据本领域中已知的方法和起始物料制备的亲电子反应物R -LG(其中LG是离去基团如卤化物或磺酸根)连续处理式(VIII)的化合物。下文中通过通用程序IX进一步说明通用方案D。
化物或磺酸根)连续处理式(I-a)的化合物。式(I-a)和(I-b)的化合物根据本领域中已知的方法获得，例如通过用有机碱如二异丙基氨基化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂和可商
5
购 的或容易根据本领域中已知的方法和起始物料制备的亲电子反应物R -LG(其中LG是离去基团如卤化物或磺酸根)连续处理式(VIII)的化合物。下文中通过通用程序IX进一步说明通用方案D。
[0345]
[0346] 方案5：通用方案E
[0347] 式(I-d)的化合物可以通过以下方式获得：用有机碱如二异丙基氨基化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂处理式(I-c)的化合物并且缩合可商购的或容易根据本领域中已知的方法和起始物料制备的醛。式(I-e)的化合物通 过用氟化试剂如二乙基氨基三氟化硫或[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫在二氯甲烷中处理式(I-d)的化合物制备。式(I-f)的化合物通过用活化的酸衍生物如酸酐或酰基氯在溶剂如二氯甲烷中使用标准碱如三乙胺
和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶处理式(I-d)的化合物制备。式(I-g)的化合物通过以下方式制备：用氢化钠在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中处理式(I-d)的化合物，随后利用可商购的或容易根据本领域中已知的方法和起始物料制备的亲电子反应物R’-LG(其中LG是离去基团如卤化物或磺酸根)进行烷基化。式(I-h)的化合物如下文所述制备：利用草酰氯和二甲亚砜在二氯甲烷中在-55℃至-78℃对式(I-d)的化合物进行的Swern氧化提供氧代-中间体。通过本领域中已知的方法还原烷基化氧代-中间体，例如通过用胺在溶剂如二氯甲烷和催化剂如乙酸中进行处理并且用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠还原亚铵中间体，提供式(I-h)的化合物。下文中通过通用程序X进一步说明通用方案E。
和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶处理式(I-d)的化合物制备。式(I-g)的化合物通过以下方式制备：用氢化钠在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中处理式(I-d)的化合物，随后利用可商购的或容易根据本领域中已知的方法和起始物料制备的亲电子反应物R’-LG(其中LG是离去基团如卤化物或磺酸根)进行烷基化。式(I-h)的化合物如下文所述制备：利用草酰氯和二甲亚砜在二氯甲烷中在-55℃至-78℃对式(I-d)的化合物进行的Swern氧化提供氧代-中间体。通过本领域中已知的方法还原烷基化氧代-中间体，例如通过用胺在溶剂如二氯甲烷和催化剂如乙酸中进行处理并且用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠还原亚铵中间体，提供式(I-h)的化合物。下文中通过通用程序X进一步说明通用方案E。
[0348]
[0349] 方案6：通用方案F
[0350] 式(I-j)的化合物可以通过以下方式制备：利用Grubbs II催化剂在溶剂如二氯甲烷中在室温至回流对式(I-i)的化合物进行闭环复分解。R”’和R””都是H的式(I-i)的化合物可以通过本领域中已知的方法被进一步转化为式(I-k)的化合物，例如利用四氧化锇(VIII)和N-甲基吗啉-N-氧化物在丙酮/水混合物中在室温进行顺式-二羟基化。下文中通过通用程序XI进一步说明通用方案F。
[0351]
[0352] 方案7：通用方案G
[0353] 式(I-m)的化合物可以通过以下方式制备：利用一氧化碳在溶剂如甲苯中在75℃在催化剂如八羰基二钴存在下环化式(I-l)的化合物。式(I-m)的化合物可以通过本领域中已知的方法被进一步转化为式(I-n)的化合物，例如通过钯催化的氢解还原。
[0354]
[0355] 方案8：通用方案H
[0356] 式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体可以通过以下方式制备：利用盐酸胍(IX)在醇如叔丁醇中使用碱如叔丁醇钾和干燥剂如分子筛4A对式(V)的α-羟基酯进行环化。下文中通过通用程序V进一步说明通用方案H。
[0357]
[0358] 方案9：通用方案I
[0359] 式(IV)的2-硫代- 唑烷-4-酮中间体可以通过以下方式制备：用硫氰酸 钾(XI)在含水酸性条件下处理可商购的或容易根据本领域中已知的方法和起始物料制备的式(X)的氰醇中间体。
[0360]
[0361] 方案10：通用方案J
[0362] 式(V)的α-羟基酯中间体可以通过以下方式制备：在标准条件如搅拌下在醇如甲醇或乙醇和浓盐酸的混合物中处理可商购的或根据本领域中已知的方法和起始物料制备的式(X)、(XIII)的氰醇中间体或两者的混合物。备选地，式(V)的中间体可以通过以下方式获得：在Pinner条件下处理式(X)、(XIII)的化合物或两者的混合物，随后用水处理亚氨酸酯中间体。式(X)和(XIII)的氰醇可以通过本领域中已知的方法和起始物料制备，例如通过用氰化三甲基硅烷在二氯甲烷中在室温使用催化剂如三氟甲磺酸铜(II)处理式(XII)的
酮。备选地，式(X)的中间体可以通过以下方式制备：用丙酮氰醇在溶剂如四氢呋喃中在室温使用催化剂如三异丙醇镧(III)或用氰化氢(其可以原位制备自氰化物盐如氰化钾或氰
化钠和酸如盐酸)处理式(XII)的酮。式(XIV)的α-羟基酸中间体可以通过在酸如浓盐酸中处理式(X)、(XIII)的氰醇或两者的混合物来制备。式(V)的α-羟基酯中间体可以通过在醇如甲醇或乙醇和催化量的酸如浓硫酸中对式(XIV)的α-羟基酸中间体进行酯化处理来制
备。下文中通过通用程序I至IV进一步说明通用方案J。
酮。备选地，式(X)的中间体可以通过以下方式制备：用丙酮氰醇在溶剂如四氢呋喃中在室温使用催化剂如三异丙醇镧(III)或用氰化氢(其可以原位制备自氰化物盐如氰化钾或氰
化钠和酸如盐酸)处理式(XII)的酮。式(XIV)的α-羟基酸中间体可以通过在酸如浓盐酸中处理式(X)、(XIII)的氰醇或两者的混合物来制备。式(V)的α-羟基酯中间体可以通过在醇如甲醇或乙醇和催化量的酸如浓硫酸中对式(XIV)的α-羟基酸中间体进行酯化处理来制
备。下文中通过通用程序I至IV进一步说明通用方案J。
[0363]
[0364] 方案11：通用方案K
[0365] 式(V-a)的α-羟基酯中间体可以通过以下方式获得：在氢解条件下，例如使用氢气，在氢氧化钯存在下，在溶剂如乙酸乙酯中，处理式(XVII)的环氧化物中间体。式(XVII)的环氧化物中间体可以通过以下方式获得：在溶剂如四氢呋喃中在-78℃至室温，用碱如二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠处理氯乙酸乙酯(XVI)，随后添加1-(吡啶-3-基)乙酮(XV)。
[0366]
[0367] 方案12：通用方案L
[0368] 式(V-b)的α-羟基酯中间体可以通过以下方式制备：利用烯丙基三甲基硅烷(XIX)在二氯甲烷中在回流下使用醚合三氟化硼络合物对2-氧代乙酸乙酯(XVIII)进行Sakurai反应。
[0369]
[0370] 方案13：通用方案M
[0371] 式(II)的胺中间体可以如下所述制备：将可商购的或通过本领域中已知的方法制备的式(XX)的芳族卤化物与式(XXI)的硼酸酯在钯催化剂(例如由乙酸钯和三苯基膦原位形成的)和无机碱如碳酸钾存在下交叉偶联，提供式(XXII)的四氢吡啶衍生物。可以用碘和氧化银(I)在1，4-二 烷/水混合物中或用碘和碘化钾在水/乙腈混合物中将式(XXII)的
化合物环化以提供式(XXIII)的螺碘代-哌啶。式(XXIV)的化合物可以在氢解条件下获得，例如使用氢气在碳载钯和有机碱如三乙胺存在下，或使用三正丁基氢化锡和自由基引发剂(radical starter)如偶氮二异丁腈。在酸性条件下，例如在1，4-二 烷中的氯化氢或在二氯甲烷中的三氟乙酸，对式(XXIV)的化合物进行N-BOC-去保护，提供式(II)的胺中间体。
化合物环化以提供式(XXIII)的螺碘代-哌啶。式(XXIV)的化合物可以在氢解条件下获得，例如使用氢气在碳载钯和有机碱如三乙胺存在下，或使用三正丁基氢化锡和自由基引发剂(radical starter)如偶氮二异丁腈。在酸性条件下，例如在1，4-二 烷中的氯化氢或在二氯甲烷中的三氟乙酸，对式(XXIV)的化合物进行N-BOC-去保护，提供式(II)的胺中间体。
[0372]
[0373] 方案14：通用方案N
[0374] 式(II)、(II-a)和(II-b)的胺中间体可以如下所述制备：经由O-去质子化和利用烷基锂试剂的溴-锂交换对式(XXVIII)的o-卤代-羧酸衍生物进行双锂化，随后添加至N-苄基哌啶酮(XXV)，产生式(XXXI)的螺内酯衍生物。式(XXXI)的化合物可以直接用硼烷还原，或使用逐步的程序通过用二异丙基氢化铝、乙酸酐在吡啶和4-N，N-二甲基氨基吡啶存在下，以及用三乙基硅烷在三氟化硼存在下进行连续处理而被还原，从而产生式(XXXII)的化合物。经由O-去质子化和利用镁或Grignard或烷基锂试剂的溴-金属交换对可商购的或通过本领域中已知的方法制备的式(XXIX)的化合物进行双金属化，并且随后添加至N-苄基哌啶酮(XXV)，产生式(XXX)的二醇衍生物。利用甲磺酰氯使用碱如三乙胺环化式(XXX)的二醇衍生物，产生式(XXXII)的螺环衍生物。用异丙基氯化镁处理可商购的或通过本领域中已知的方法制备的式(XXVI)的化合物，导致形成Grignard试剂，所述Grignard试剂被加至1-苄基-4-哌啶酮(XXV)的羰基部分从而形成式(XXVII)的化合物。用一氧化碳在钯催化剂(例如由乙酸钯和三苯基膦原位形成的)和胺碱存在下处理式(XXVII)的化合物，提供式(XXXI)的螺内酯化合物。式(II)、(II-a)和(II-b)的胺衍生物分别通过对式(XXXI)、(XXXII)和(XXXII-a)的化合物进行钯催化的氢解N-去苄基化来获得。
[0375] 与酸(形成)的相应药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂如二 烷或THF中并加入适当量的相应酸而获得。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。式I化合物用碱转化成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物而实现。用来形成这样的盐的一种可能的方法是例如通过将l/n当量的碱性盐例如M(OH)n加入到所述化合物在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并通过蒸发或冻干除去所述溶剂，其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数量。
[0376] 只要它们的制备在实施例中没有描述，则式I化合物以及所有的中间产物可以根据类似方法或根据本文内提出的方法进行制备。原料可商购获得、在本领域已知或者可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
[0377] 应理解，本发明中的通式I化合物可以在官能团处衍生化以提供能够 在体内转化回母体化合物的衍生物。
[0378] 药理学试验
[0379] 人Vla受体通过RT-PCR克隆自总人肝RNA。编码序列在测序以确认扩增序列的同一性后亚克隆入表达载体中。为了证实来自本发明的化合物对人Vla受体的亲和性，进行了结合研究。细胞膜利用以下方案制备自用所述表达载体瞬时转染并且在20升发酵罐中生长的HEK293细胞。
[0380] 将50g细胞再悬浮在30ml新鲜制备的冰冷溶胞缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，10mM MgCl2，调节至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全混合物(Roche诊断))中。用Polytron均化1min并在冰上以80％强度声波处理2x 2分钟(Vibracell声处理器)。将该制剂在4℃以
500g离心20min，抛弃团状沉淀并将上清液在4℃以43’000g离心(19’000rpm)1小时。将团状沉淀再悬浮在12.5ml溶胞缓冲液+12.5ml蔗糖20％中并利用Polytron均化1-2min。蛋白质浓度通过Bradford方法确定并且将等分试样储存在-80℃直到使用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠子(Amersham)与膜的一个等分试样在结合缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，
5mM KCl，2mM CaCl2，10mM MgCl2)中混合，并混合15分钟。然后将50μl的珠子/膜混合物加入到96孔板的每个孔中，接着加入50μl的4nM 3H-血管升压素(American Radiolabeled
Chemicals)。对于总结合测量，将100μl结合缓冲液加入到各个孔中，对于非特异性结合，加入100μl的8.4mM冷血管升压素，以及对于化合物测试，加入100μl的每个化合物在2％DMSO中的系列稀释液。将该板在室温培育1h，以1000g离心1min并在Packard Top-Count上计数。
将非特异性结合计数从每个孔减去并将数据归一化为设置在100％的最大特异性结合。为了计算IC 50，利用非线性回归模型(XLfit)拟合该曲线并利用Cheng-Prussoff方程计算
Ki。
500g离心20min，抛弃团状沉淀并将上清液在4℃以43’000g离心(19’000rpm)1小时。将团状沉淀再悬浮在12.5ml溶胞缓冲液+12.5ml蔗糖20％中并利用Polytron均化1-2min。蛋白质浓度通过Bradford方法确定并且将等分试样储存在-80℃直到使用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠子(Amersham)与膜的一个等分试样在结合缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，
5mM KCl，2mM CaCl2，10mM MgCl2)中混合，并混合15分钟。然后将50μl的珠子/膜混合物加入到96孔板的每个孔中，接着加入50μl的4nM 3H-血管升压素(American Radiolabeled
Chemicals)。对于总结合测量，将100μl结合缓冲液加入到各个孔中，对于非特异性结合，加入100μl的8.4mM冷血管升压素，以及对于化合物测试，加入100μl的每个化合物在2％DMSO中的系列稀释液。将该板在室温培育1h，以1000g离心1min并在Packard Top-Count上计数。
将非特异性结合计数从每个孔减去并将数据归一化为设置在100％的最大特异性结合。为了计算IC 50，利用非线性回归模型(XLfit)拟合该曲线并利用Cheng-Prussoff方程计算
Ki。
[0381] 以下代表性数据显示根据本发明的化合物对于人Vla受体的拮抗活性：
[0382]
[0383]
[0384]
[0385]
[0386]
[0387]
[0388]
[0389]
[0390]
[0391]
[0392]
[0393]
[0394]
[0395]
[0396]
[0397]
[0398]
[0399]
[0400]
[0401]
[0402]
[0403]
[0404]
[0405]
[0406]
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412] 表1：选择的实施例的pKi值
[0413] 药物组合物
[0414] 式I化合物和药用盐可以被用作治疗活性物质，例如药物制剂的形式。所述药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口服给药。然而，给药也可以经直肠实现，例如以栓剂的形式实现，或者肠胃外实现，例如以注射液的形式实现。
[0415] 式I化合物及其药用盐可以与用于生产药物制剂的药学惰性、无机或有机载体一起加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作，例如，用于片剂、包衣片剂、糖衣片和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的合适载体是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依赖于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆的合适载体是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体是，例如，天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0416] 此外，药物制剂可以包含药用辅助物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的治疗上有价值的物质。
[0417] 通过本发明也提供了含有式I化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物，以及用于它们的制备的方法，其包括使一种或多种式I化合物和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他治疗有价值物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑制剂给药形式。
[0418] 剂量可以在宽范围内变化，并且当然在每种特定情形下必须调整以适合个体需要。在口服的情况下，用于成人的剂量可以从每天通式I化合物或其药用盐的对应量约
0.01mg变化至约1000mg。日剂量可以作为单一剂量或以分开的剂量给药并且，此外，当发现是需要时也可以超过上限。
0.01mg变化至约1000mg。日剂量可以作为单一剂量或以分开的剂量给药并且，此外，当发现是需要时也可以超过上限。
[0419] 以下实施例在不对其限定的情况下示例本发明，而仅充当其代表。药物制剂便利地含有约1-500mg，特别是1-100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实例是：
[0420] 实例A
[0421] 以常规方式制造以下组成的片剂：
[0422]
[0423] 表2：可能的片剂组成
[0424] 制造程序
[0425] 1.将成分1、2、3和4混合并用纯水制粒。
[0426] 2.在50℃干燥颗粒。
[0428] 4.加入成分5并混合3分钟；在合适的压机上压制。
[0429] 实例B-1
[0430] 制造以下组成的胶囊：
[0431]
[0432] 表3：可能的胶囊成分组成
[0433] 制造程序
[0434] 1.在合适的混合机中，将成分1，2和3混合30分钟。
[0435] 2.加入成分4和5并混合3分钟。
[0436] 3.装入合适的胶囊。
[0437] 首先将式I化合物、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合机中；向其中加入滑石并充分混合。用机器将混合物装入合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。
[0438] 实例B-2
[0439] 制造以下组成的软明胶胶囊：
[0441] 表4：可能的软明胶胶囊成分组成
[0442]
[0443]
[0444] 表5：可能的软明胶胶囊组成
[0445] 制造程序
[0446] 将式I化合物溶解在其他成分的温热熔融体中并将该混合物装入恰当尺寸的软明胶胶囊中。填充后的软明胶胶囊根据常规程序处理。
[0447] 实例C
[0448] 制造以下组成的栓剂：
[0450] 表6：可能的栓剂组成
[0451] 制造程序
[0452] 将栓剂团块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，向其中加入细粉状的式I化合物并搅拌直至它完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模具中，留置冷却；然后从模具中取出栓剂并单个地包装在蜡纸或金属箔中。
[0453] 实例D
[0454] 制造以下组成的注射液：
[0455]
[0456]
[0457] 表7：可能的注射液组成
[0458] 制造程序
[0459] 将式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，利用恰当过量装入小瓶中并灭菌。
[0460] 实例E
[0461] 制造以下组成的小药囊：
[0462]成分 mg/小药囊
式I化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总计 2500
式I化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总计 2500
[0463] 表8：可能的小药囊组成
[0464] 制造程序
[0466] 下表列出本文件中所用的简写。
[0467]
[0468]
[0469] 表9：简写列表
[0470] 实验部分
[0471] 提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅为本发明的代表。
[0472] 式(VI)的中间体
[0473] 1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲腈
[0474]
[0475] 在0-5℃，在约30分钟内，向3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶](5.0g，26mmol)和三乙胺(5.9g，8.1ml，58mmol)在乙醇(50ml)中的溶液逐滴加入在乙腈中的5M溴化氰溶液(5.6ml，28mmol)。继续搅拌30分钟。将固体通过过滤除去。将滤液在叔丁基甲基醚(200ml)和2M碳酸钠水溶液(200ml)/水(100ml)混合物之间分配。进行层分离。将水层用100ml一份 的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用100ml一份的饱和氯化铵溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。利用正庚烷/乙酸乙酯的急骤色谱法提供标题化合物(4.1g，72％)，为白色固体。MS m/e：214(M+)。
[0476] 式(XII)的中间体
[0477] (3a，6a)-5，5-二氟六氢并环戊二烯-2(1H)-酮
[0478]
[0479] a)(3a″R，6a″S)-3a″，4″，6″，6a″-四氢-1″H-二螺[芴-9，5′-[1，3]二 烷-2′，2″-并环戊二烯]-5″(3″H)-酮
[0480] 将(3a，6a)-四氢并环戊二烯-2，5(1H，3H)-二酮(8.3g，60mmol)，(9H-芴-9，9-二基)二甲醇(14.0g，60mmol)和对甲苯磺酸(0.060g，0.32mmol)在甲苯(75ml)中的混合物利用水分离器回流2小时。将溶剂蒸发。将剩余物在二氯甲烷(300ml)和5％碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配。进行层分离。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/二氯甲烷作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供单保护的中间体(10.5g，51％)。
[0481] b)(3a″R，6a″S)-5″，5″-二氟-3″，3a″，4″，5″，6″，6a″-六氢-1″H-二螺[芴-9，5′-[1，3]二 烷-2′，2″-并环戊二烯]
[0482] 在0-5℃，向以上制备的单保护的中间体(1.5g，4.3mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液加入二乙基氨基三氟化硫(1.4g，1.1ml，8.7mmol)。将混合物在0-5℃搅拌2h并在室温搅拌过夜。将另一部分的二乙基氨基三氟化硫(1.4g，1.1ml，8.7mmol)加入至反应并继续搅拌6h。将反应混合物在二氯甲烷和5％碳酸氢钠水溶液之间分配。进行层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供中间体二氟化缩醛(0.63g，40％)，为灰白色固体。
[0483] c)(3a，6a)-5，5-二氟六氢并环戊二烯-2(1H)-酮
[0484] 向以上制备的二氟化缩醛(0.50g，1.4mmol)在甲醇(5ml)、1，4-二 烷(5ml)和水(2.5mL)中的悬浮液加入对甲苯磺酸(0.026g，0.14mmol)。将混 合物在70℃加热并搅拌10h。将反应混合物在二乙醚和水之间分配。进行层分离。将水层用二乙醚萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用二氯甲烷作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.19g，89％)，为无色液体。MS m/e：160([M]+)
[0485] 式(X)的氰醇中间体和式(XIII)的三甲基甲硅烷基氰醇中间体
[0486] 通用程序I：铜催化的
[0487] 将式(XII)的酮中间体、氰化三甲基硅烷(2.6当量)和三氟甲磺酸铜(II)(0.01当量)在二氯甲烷(0.5-1.0M)中的溶液在室温搅拌15-24h。将反应混合物浓缩至干燥从而提供式(XIII)的三甲基甲硅烷基氰醇中间体。将粗的式(XIII)的化合物在有机溶剂如二氯甲烷和水之间分配。进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥从而提供式(XIII)的中间体。在后处理期间，所得的三甲基甲硅烷基氰醇的三甲基甲硅烷基可以被部分或完全切去从而提供式(X)的氰醇中间体。
[0488] 通用程序II：镧催化的
[0489] 将式(XII)的酮中间体、2-羟基-2-甲基丙腈(1.5当量)和异丙醇镧(III)(0.1当量)在四氢呋喃中的溶液(0.5-1.0M)在室温搅拌15-24h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和饱和氯化铵水溶液之间分配。进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化提供式(X)的氰醇中间体。
[0490] 氰醇1
[0491] 1-羟基环己烷甲腈
[0492]
[0493] 根据通用程序II由环己酮和2-羟基-2-甲基丙腈以81％收率获得标题化合物，为灰白色蜡状固体。MS m/e：124([M-H]+)
[0494] 氰醇2
[0495] 4-羟基四氢-2H-噻喃-4-甲腈
[0496]
[0497] 根据通用程序II由四氢-4H-噻喃-4-酮和2-羟基-2-甲基丙腈以78％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：143(M+)
[0498] 氰醇3
[0499] 3-羟基四氢-2H-吡喃-3-甲腈
[0500]
[0501] 根据通用程序II由二氢-吡喃-3-酮和2-羟基-2-甲基丙腈以55％收率获得标题化合物，为浅黄色油状物。
[0502] 氰醇4
[0503] 4，4-二氟-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环己烷甲腈
[0504]
[0505] 根据通用程序I由4，4-二氟环己-4-酮和氰化三甲基硅烷以定量收率获得标题化合物，为浅黄色油状物。
[0506] 氰醇5
[0507] 4-氰基-4-羟基-1，3，4，5-四氢-2H-2-苯并氮杂 -2-甲酸叔丁酯
[0508]
[0509] 根据通用程序II由4-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁酯和2-羟基-2-甲基丙腈以47％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：289.5([M+H]+)
[0510] 氰醇6
[0511] (3a，7a)-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]八氢-1H-茚-2-甲腈
[0512]
[0513] 根据通用程序I由六氢-1H-茚-2(3H)-酮和氰化三甲基硅烷以定量收率获得标题化合物，为黄色油状物。
[0514] 氰醇7
[0515] 2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]十氢薁-2-甲腈
[0516]
[0517] 根据通用程序I由八氢薁-2(1H)-酮和氰化三甲基硅烷以81％收率获得标题化合物，为黄色油状物。
[0518] 氰醇8
[0519] (2s，3a，6a)-5，5-二氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]八氢并环戊二烯-2-甲腈
[0520]
[0521] 根据通用程序I由5，5-二氟六氢并环戊二烯-2(1H)-酮和氰化三甲基硅烷以59％+
收率获得标题化合物，为无色油状物。MS m/e：259([M])
收率获得标题化合物，为无色油状物。MS m/e：259([M])
[0522] 氰醇9
[0523] (3a，5，6a)-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-甲腈
[0524]
[0525] 根据通用程序I由(3aR，6aS)-四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5(3H)-酮和氰化三甲基硅烷以66％收率获得标题化合物，为浅褐色油状物。
[0526] 氰醇10
[0527] 2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈
[0528]
[0529] 根据通用程序I由2-茚酮和氰化三甲基硅烷以定量收率获得标题化合物，为浅褐色油状物。MS m/e：231(M+)
[0530] 式(V)的α-羟基中间体
[0532] 将式(X)的氰醇中间体或式(XIII)的三甲基甲硅烷基氰醇中间体在醇如甲醇或乙醇(0.3M)和浓盐酸(20当量)中的溶液回流6-24h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化提供式(V)的α-羟基酯中间体。
[0533] 通用程序IV：Pinner型氰醇水解
[0534] 将式(X)的氰醇中间体或式(XIII)的三甲基甲硅烷基氰醇中间体和醇如甲醇或乙醇(1当量)在4M盐酸(在1，4-二 烷中)(4-10当量)中的溶液在冰箱中存储过夜或备选地
在-10至-5℃搅拌过夜。将水加入至反应混合物并继续搅拌1-4h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化提供式(V)的α-羟基中间体。
在-10至-5℃搅拌过夜。将水加入至反应混合物并继续搅拌1-4h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化提供式(V)的α-羟基中间体。
[0535] α-羟基酯1
[0536] 2-羟基戊-4-烯酸乙酯
[0537]
[0538] 在室温向2-氧代乙酸乙酯(50.0g，245mmol)和烯丙基三甲基硅烷(50.4g，441mmol)在二氯甲烷(700ml)中的溶液加入三氟化硼二乙醚合物(52.1g，46.5ml，
367mmol)。在回流继续搅拌3h。将反应混合物倒入500ml饱和碳酸氢钠水溶液中。进行层分离。将水层用两份500ml的二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗的标题化合物(35.8g，定量)，为无色油状物，其在不进行进一步纯化的情况下被用于接下来的步骤。
367mmol)。在回流继续搅拌3h。将反应混合物倒入500ml饱和碳酸氢钠水溶液中。进行层分离。将水层用两份500ml的二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗的标题化合物(35.8g，定量)，为无色油状物，其在不进行进一步纯化的情况下被用于接下来的步骤。
[0539] α-羟基酯2
[0540] 2-羟基-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯
[0541]
[0542] 向(RS)-2-羟基-2-甲基-3-苯基丙酸(2.9g，16mmol)在乙醇(81ml)中的溶液加入催化量的硫酸。将反应混合物在室温搅拌3天。将溶剂在真空中浓缩。将剩余物在乙酸乙酯(50ml)和1M碳酸钠水溶液(50ml)之间分配。进行层分离。将水层用两份50ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供标题化合物(3.0g，
88％)，为无色油状物。MS m/e：223([M+H]+)。
88％)，为无色油状物。MS m/e：223([M+H]+)。
[0543] α-羟基酯3
[0544] 2-苄基-2-羟基丁酸乙酯
[0545]
[0546] 将(RS)-2-苄基-2-羟基丁腈(1.3g，7.4mmol)在6M盐酸水溶液(37ml，223mmol)中的混合物在回流加热15h。将反应混合物用两份75ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。利用正庚烷/乙酸乙酯的急骤色谱法提供(RS)-2-苄基-2-羟基丁酸(0.45g，31％)。向2-苄基-2-羟基丁酸在乙醇(4.6ml)中的溶液加入催化量的硫酸。将反应混合物在回流加热20h。将溶剂蒸发。将剩余物在乙酸乙酯(75ml)和盐水(25ml)之间分配。进行层分离。将水层用一份75ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供标题化合物(0.42g，82％)，为无+色油状物。MS m/e：209([M+H])。
[0547] α-羟基酯4
[0548] 2-羟基-3-(吡啶-3-基)丁酸乙酯
[0549]
[0550] a)3-甲基-3-(吡啶-3-基)氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯
[0551] 在-78℃，向2-氯乙酸乙酯(1.2g，1.1ml，10mmol)和1-(吡啶-3-基)乙酮(1.2g，1.1ml，10mmol)在四氢呋喃(16ml)中的溶液加入在四氢呋喃中的1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠溶液(9.5ml，9.5mmol)。30分钟后将冷却浴除去，并使反应混合物温热至室温。将反应混合物用水猝灭并在减压下浓缩。将剩余物在水(10ml)和二乙醚(20ml)之间分配。进行层分离。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供粗的环氧化物中间体，其在不进行进一步纯化的情况下被用于接下来的步骤。
[0552] b)2-羟基-3-(吡啶-3-基)丁酸乙酯
[0553] 向3-甲基-3-(吡啶-3-基)氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯(2.1g，10mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液加入氢氧化钯(II)(0.28g，2.0mmol)。将烧瓶充以氢(1bar)并在室温搅拌
48h。将催化剂通过过滤除去。将滤液在真空中浓缩从而提供标题化合物(2.6g，定量)，为浅黄色油状物。
48h。将催化剂通过过滤除去。将滤液在真空中浓缩从而提供标题化合物(2.6g，定量)，为浅黄色油状物。
[0554] α-羟基酯5
[0555] 1-羟基环戊烷甲酸乙酯
[0556]
[0557] 向1-羟基环戊烷甲酸(0.98g，7.5mmol)在乙醇(3.8ml)中的溶液加入催化量的硫酸。将反应混合物在室温搅拌3天。将溶剂在真空中浓缩。将剩余物在乙酸乙酯(75-ml)和盐水(25-ml)之间分配。进行层分离。将水层用一份75ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而提供标题化合物(1.13g，95％)，为浅褐色油状物。MS m/e：159([M+H]+)
[0558] α-羟基酯6
[0559] 1-羟基环己烷甲酸甲酯
[0560]
[0561] 根据通用程序IV由1-羟基环己烷甲腈以64％收率获得标题化合物，为浅黄色液体。MS m/e：159([M+H]+)
[0562] α-羟基酯7
[0563] 顺/反-1-羟基-4-戊基环己烷甲酸甲酯
[0564]
[0565] 根据通用程序IV由1-羟基-4-戊基环己烷甲腈以77％收率获得标题化合物，为黄色蜡状固体，为顺/反甲酯和酸的混合物。MS m/e：229([M+H]+)
[0566] α-羟基酯8
[0567] 4，4-二氟-1-羟基环己烷甲酸甲酯
[0568]
[0569] 根据通用程序III由4，4-二氟-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环己烷甲腈以45％收率获得标题化合物，为黄色油状物，纯度为83％。MS m/e：194(M+)
[0570] α-羟基酯9
[0571] 4-羟基四氢-2H-噻喃-4-甲酸乙酯
[0572]
[0573] 根据通用程序IV由4-羟基四氢-2H-噻喃-4-甲腈以39％收率获得标题化合物，为+
无色液体。MS m/e：191([M+H])
无色液体。MS m/e：191([M+H])
[0574] α-羟基酯10
[0575] 3-羟基四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯
[0576]
[0577] 根据通用程序IV由3-羟基四氢-2H-吡喃-3-甲腈以8％收率获得标题化合物，为无色液体，纯度为82％。MS m/e：174(M+)。
[0578] α-羟基酯11
[0579] 4-羟基-1，3，4，5-四氢-2H-2-苯并氮杂 -2，4-二甲酸2-叔丁酯4-甲酯
[0580]
[0581] 在室温向4-氰基-4-羟基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁酯(0.078g，0.27mmol)在甲醇(1.1ml)中的溶液加入浓盐酸(0.45ml，5.4mmol)。将反应混合物搅拌5分钟然后在80℃加热15h。将反应混合物在真空中浓缩。通过蒸发一份50ml的甲苯除去剩余的水。在室温向粗中间体混合物在甲醇(5ml)中的溶液加入催化量的硫酸。将反应混合物在回流加热3h。将反应混合物在真空中浓缩。在室温向粗α羟基酯在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(0.089g，0.41mmol)和三乙胺(0.082g，0.11ml，0.81mmol)。将反应混合物搅拌2h然后在乙酸乙酯(30ml)和饱和氯化铵溶液(30ml)之间分配。进行层分
离。将水层用两份30ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.06g，69％)，为褐色粘性油状物。MS m/e：322([M+H]+)。
离。将水层用两份30ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.06g，69％)，为褐色粘性油状物。MS m/e：322([M+H]+)。
[0582] α-羟基酯12
[0583] (3a，7a)-2-羟基八氢-1H-茚-2-甲酸甲酯
[0584]
[0585] 根据通用程序IV由2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈以65％收率获得标题化合物，为浅黄色油状物。
[0586] α-羟基酯13
[0587] 2-羟基十氢薁-2-甲酸甲酯
[0588]
[0589] 根据通用程序IV由(3a，7a)-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]八氢-1H-茚-2-甲腈以17％收率获得标题化合物，为浅黄色油状物。
[0590] α-羟基酯14
[0591] (2，3a，6a)-5，5-二氟-2-羟基八氢并环戊二烯-2-甲酸甲酯
[0592]
[0593] 根据通用程序IV由(2，3a，6a)-5，5-二氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]八氢并环戊二烯-2-甲腈以定量收率获得标题化合物，为无色油状物。MS m/e：220([M]+)
[0594] α-羟基酯15
[0595] (3a，6a)-5-羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-甲酸甲酯
[0596]
[0597] 根据通用程序IV由(3a，5，6a)-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-甲腈以87％收率获得标题化合物，为黄色油状物。
[0598] α-羟基酯16
[0599] 2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯
[0600] a)2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸酯
[0601]
[0602] 将2-(三甲基甲硅烷基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲腈(21g，91mmol)和浓盐酸(76ml，908mmol)的浆液在室温搅拌1h并在100℃搅拌4h。将反应混合物用一份50ml的水稀释。将加热浴除去并继续搅拌15h。将沉淀通过过滤收集并用两份50ml的1M盐酸水溶液洗涤。将湿的沉淀在乙酸乙酯(150ml)和1M氢氧化钠水溶液(150ml)之间分配。进行层分离。将有机层用两份200ml的0.5M氢氧化钠水溶液萃取。将合并的水层用一份 150ml的乙酸乙酯萃取。将合并的水层通过加入浓盐酸(35ml)酸化。将水层用两份150ml的乙酸乙酯萃取。将合并的来自酸性萃取的乙酸乙酯层用一份50ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物在二乙醚(100ml)中在室温研磨3h。将沉淀通过过滤收集，用二乙醚洗涤并在真空中干燥从而提供标题化合物，为灰白色固体。自热的乙酸乙酯(90ml)结晶，提供标题化合物(7.0g，43％)，为白色固体。MS m/e：177([M-H]-)。
[0603] b)2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯
[0604]
[0605] 在室温向2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸(4.0g，22mmol)在乙醇(75ml)中的溶液加入催化量(3滴)的硫酸。将反应混合物搅拌48h。将溶剂在真空中蒸发。将剩余物在乙酸乙酯(150ml)和1M碳酸钠(50ml)之间分配。进行层分离。将有机层用一份50ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供标题化合物(4.5g，97％)，为白色固体。
[0606] 式(IV)的中间体
[0607] 5-甲基-2-硫代-1，3- 唑烷-4-酮
[0608]
[0609] 在约35分钟内向硫氰酸钾(6.49g，66.8mmol，当量：1.00)和2-羟基丙腈(5.0g，5.1ml，67mmol，当量：1.00)在水(30ml)中的溶液逐滴加入浓盐酸(28ml，334mmol，当量：5)。
继续搅拌24h。将反应混合物在乙酸乙酯(100ml)和碎冰/水(100ml)之间分配。进行层分离。
将水层用三份100ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份50ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物在温热的甲苯(50-ml)中研磨。将沉淀通过用
Decalite过滤除去。将滤液在真空中浓缩。将剩余物在温热的正庚烷(50ml)中研磨。将沉淀通过过滤收集，用正庚烷洗涤并在真空中干燥从而提供标题化合物(5.6g，64％)，为浅黄色固体。MS m/e：131 (M+)。
继续搅拌24h。将反应混合物在乙酸乙酯(100ml)和碎冰/水(100ml)之间分配。进行层分离。
将水层用三份100ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份50ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物在温热的甲苯(50-ml)中研磨。将沉淀通过用
Decalite过滤除去。将滤液在真空中浓缩。将剩余物在温热的正庚烷(50ml)中研磨。将沉淀通过过滤收集，用正庚烷洗涤并在真空中干燥从而提供标题化合物(5.6g，64％)，为浅黄色固体。MS m/e：131 (M+)。
[0610] 式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体
[0611] 通用程序V：
[0612] 将分子筛4A、盐酸胍(1.6-7当量)和叔丁醇钾在叔丁醇中的混合物在室温搅拌2-24h。加入式(V)的α-羟基酯中间体，随后搅拌2-24h。将反应混合物用溶剂混合物如乙酸乙酯/2-丙醇(4∶1)或乙酸异丙酯/2-丙醇(4∶1)稀释。将固体通过过滤除去。将滤液用水洗涤。
进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂混合物萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。自溶剂如乙酸乙酯或乙酸异丙酯研磨提供式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体。
进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂混合物萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。自溶剂如乙酸乙酯或乙酸异丙酯研磨提供式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体。
[0613] 2-氨基- 唑-4-酮1
[0614] 2-氨基-5-(丙-2-烯-1-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0615]
[0616] 根据通用程序V由2-羟基己酸乙酯以定量收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：157([M+H]+)
[0617] 2-氨基- 唑-4-酮2
[0618] 2-氨基-5-(丙-2-烯-1-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0619]
[0620] 根据通用程序V由2-羟基戊-4-烯酸乙酯以58％收率获得标题化合物，为白色固体。
[0621] 2-氨基- 唑-4-酮3
[0622] 2-氨基-5-(环戊基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0623]
[0624] 根据通用程序V由3-环戊基-2-羟基丙酸甲酯以91％收率获得标题化合物，为白色胶状物。MS m/e：183([M+H]+)
[0625] 2-氨基- 唑-4-酮4
[0626] 2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0627]
[0628] 根据通用程序V由2-羟基-3-苯基丙酸甲酯以74％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：191([M+H]+)
[0629] 2-氨基- 唑-4-酮5
[0630] 2-氨基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
[0631]
[0632] 根据通用程序V由1-羟基环己烷甲酸甲酯以70％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：169([M+H]+)
[0633] 2-氨基- 唑-4-酮6
[0634] 顺/反-2-氨基-8-戊基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
[0635]
[0636] 根据通用程序V由顺/反-1-羟基-4-戊基环己烷甲酸甲酯以47％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：239([M+H]+)
[0637] 2-氨基- 唑-4-酮7
[0638] 2-氨基-8，8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
[0639]
[0640] 根据通用程序V由4，4-二氟-1-羟基环己烷甲酸甲酯以66％收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：205([M+H]+)
[0641] 2-氨基- 唑-4-酮8
[0642] 2-氨基-4-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯
[0643]
[0644] 根据通用程序V由4-羟基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯以83％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：270([M+H]+)
[0645] 2-氨基- 唑-4-酮9
[0646] (2r，3a，7a)-2’-氨基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[0647]
[0648] 根据通用程序V由(3a，7a)-2-羟基八氢-1H-茚-2-甲酸甲酯以82％收率获得标题化合物，为浅褐色固体。MS m/e：209([M+H]+)
[0649] 2-氨基- 唑-4-酮10
[0650] 2’-氨基-3，3a，4，5，6，7，8，8a-八氢-1H，4’H-螺[薁-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮[0651]
[0652] 根据通用程序V由2-羟基十氢薁-2-甲酸甲酯以50％收率获得标题化合物，为褐色固体。MS m/e：209([M+H]+)
[0653] 2-氨基- 唑-4-酮11
[0654] (3a’，5，6a’)-2-氨基-5’，5’-二氟-3’，3a’，4’，5’，6’，6a’-六氢-1’H，4H-螺[1，3-唑-5，2’-并环戊二烯]-4-酮
[0655]
[0656] 根据通用程序V由(2s，3a，6a)-5，5-二氟-2-羟基八氢并环戊二烯-2-甲酸甲酯以65％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：231([M+H]+)
[0657] 2-氨基- 唑-4-酮12
[0658] 2’-氨基-3a，4，6，6a-四氢-1H，3H，4’H-螺[环戊二烯并[c]呋喃-5，5’-[1，3]唑]-4’-酮
[0659]
[0660] 根据通用程序V由(3a，6a)-5-羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-甲酸甲酯以定量收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：196([M+H]+)
[0661] 2-氨基- 唑-4-酮13
[0662] 2’-氨基-1，3-二氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[0663]
[0664] 根据通用程序V由2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸乙酯以75％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：203([M+H]+)
[0665] 式(VIII)的中间体
[0666] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0667]
[0668] 将3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶](7.9g，42mmol)和2-氯乙酰基异氰酸酯(5.0g，42mmol)在二氯甲烷(250ml)中的混合物搅拌1h。将反应混合物倒入250ml水中并用两份
200ml的二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物溶解在四氢呋喃(500ml)中从而提供无色溶液。加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(13ml，
83mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物倒入400ml 1M盐酸水溶液中并用一份500ml的乙酸乙酯和两份300ml的二氯甲烷萃取。将合并 的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将浅黄色固体粗产物通过与乙酸乙酯一起自二氯甲烷中沉淀而被纯化，产生标题化合物(5.7g，50％收率)，为白色固体。MS m/e：273([M+H]+)
200ml的二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物溶解在四氢呋喃(500ml)中从而提供无色溶液。加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(13ml，
83mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物倒入400ml 1M盐酸水溶液中并用一份500ml的乙酸乙酯和两份300ml的二氯甲烷萃取。将合并 的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将浅黄色固体粗产物通过与乙酸乙酯一起自二氯甲烷中沉淀而被纯化，产生标题化合物(5.7g，50％收率)，为白色固体。MS m/e：273([M+H]+)
[0669] 式(I-c)的中间体
[0670] 5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮[0671]
[0672] 将5-甲基-2-硫代 唑烷-4-酮(0.71g，5.4mmol，当量：1.0)、3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶](1.0g，5.4mmol，当量：1.0)和三乙胺(0.75ml，5.4mmol，当量：1.0)在乙醇(27ml)中的溶液在回流加热20h。将加热浴除去并继续搅拌90分钟。将沉淀通过过滤收集，用冷的乙醇洗涤并在真空中干燥从而提供标题化合物(1.1g，71％)，为白色固体。MS m/e：
287([M+H]+)
实施例
287([M+H]+)
实施例
[0673] 通用程序VI：氨解
[0674] 将作为游离碱的式(II)的螺哌啶和式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体在溶剂如乙醇、正丁醇、叔丁醇、1，4-二 烷或四氢呋喃中的混合物(0.1-0.3M)在90℃加热至回流达(6-72h)。备选地，将作为盐酸盐的式(II)的螺哌啶(1-1.5当量)、有机碱如Huenig碱或三乙胺(1-1.5当量)和式(III)的2-氨基- 唑-4-酮中间体在溶剂如乙醇、正丁醇、叔丁醇、1，
4-二 烷或四氢呋喃中的混合物(0.1-0.3M)在90℃加热至回流达(6-72h)。可以备选地将
混合物在微波照射下在130-160℃加热10-30分钟。冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。
通过急骤色谱法或自合适溶 剂结晶的纯化提供式(I)的化合物。
4-二 烷或四氢呋喃中的混合物(0.1-0.3M)在90℃加热至回流达(6-72h)。可以备选地将
混合物在微波照射下在130-160℃加热10-30分钟。冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。
通过急骤色谱法或自合适溶 剂结晶的纯化提供式(I)的化合物。
[0675] 通用程序VII：与胺的一锅法反应
[0676] 在0-5℃，向式(V)的α-羟基酯中间体在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中的溶液(0.2M)加入氢化钠(1.0当量，50％，在油中)。搅拌20-30分钟，随后加入在乙腈中的5.0M溴化氰溶液(1.0当量)。将反应混合物搅拌30-60分钟。加入式(II)的胺中间体，并在室温继续搅拌30分钟并在回流搅拌6-24h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和饱和氯化铵水溶液之间分配。进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化提供式(I)的化合物。
[0677] 通用程序VIII：与哌啶-1-甲腈的一锅法反应
[0678] 将在甲苯中的式(V)的α-羟基酯中间体(0.1-0.3M)和氢化钠(1.0当量，50％，在油中)的混合物在0-5℃搅拌5-30分钟。加入式(VI)的氰胺中间体，并在90℃继续搅拌6-24h。冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和饱和氯化铵水溶液之间分配。进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化提供式(I)的化合物。
[0679] 通用程序IX： 唑酮利用烷基卤化物的烷基化
[0680] 在0-5℃向式(VIII)或(I-a)的化合物在四氢呋喃中的溶液(0.1M)加入在四氢呋喃中的1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(1.1当量)。将反应混合物搅拌30-60分钟。
加入烷基卤化物(1.2-2.0当量)，并继续搅拌2-24h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和1M盐酸水溶液之间分配。进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化分别提供式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物。
加入烷基卤化物(1.2-2.0当量)，并继续搅拌2-24h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和1M盐酸水溶液之间分配。进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化分别提供式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物。
[0681] 通用程序X： 唑酮与醛或酮的缩合
[0682] 在-78℃，向式(VIII)或(I-c)的化合物在四氢呋喃中的溶液(0.1M)加入在四氢呋喃中的1.0M二异丙基氨基化锂溶液(1.2当量)。将反应混合物搅拌30-60分钟。加入醛或酮(1.2)，并继续搅拌2-24h。将反应混合物在有 机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。进行层分离。将水层用一份或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化提供式(I-d)的化合物。
[0683] 通用程序XI：闭环复分解
[0684] 在室温向式(I-l)的中间体在二氯甲烷或甲苯中的溶液(0.005-0.01M)加入Grubbs第2代催化剂(0.1至1.0当量)。在40-110℃继续搅拌1-24h。将反应混合物浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化提供式(I-m)的化合物。
[0685] 实施例1
[0686] 5-丙基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮[0687] 根据通用程序VIII由1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲腈和2-羟基戊酸乙酯以54％收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：315([M+H]+)
[0688] 实施例2
[0689] 5-丁基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮[0690] 根据通用程序VI由2-氨基-5-丁基 唑-4(5H)-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]以60％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：329([M+H]+)
[0691] 实施例3
[0692] (-)-5-丁基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0693] 和
[0694] 实施例4
[0695] (+)-5-丁基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0696] (-)-5-丁基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和(+)-5-丁基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮通过在Chiralcel OD柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离由5-丁基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮获得。
[0697] 以43％收率获得(-)-5-丁基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’- 基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，为白色固体。MS m/e：329([M+H]+)，[α]D＝-31.03(c＝0.680，CHCl3，
20℃)。
20℃)。
[0698] 以33％收率获得(+)-5-丁基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，为白色固体。MS m/e：329([M+H]+)，[α]D＝+20.49(c＝0.576，CHCl3，20℃)。
[0699] 实施例5
[0700] 1’-[5-丁基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A
[0701] 和
[0702] 实施例6
[0703] 1’-[5-丁基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B
[0704] 根据通用程序VI，由2-氨基-5-(丙-2-烯-1-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，在通过在Chiralcel OD(OD-H)柱上利用正庚烷/乙醇(7∶3)作为洗脱剂的手性HPLC的分离后，获得标题化合物。在分离期间利用来自IBZ Messtechnik的手性检测器在426nm确定旋光性(rotational sense)。以洗脱的次序列出化合物：
[0705] 以7％收率获得1’-[5-丁基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，为白色固体。MS m/e：343([M+H]+)。旋光性：(-)[0706] 以7％收率获得1’-[5-丁基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，为白色固体。MS m/e：343([M+H]+)。旋光性：(+)[0707] 实施例7
[0708] 5-(2-甲基丙基)-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0709] 根据通用程序VIII由1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲腈和2-羟基-4-甲基戊酸异丙酯以10％收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：329([M+H]+)
[0710] 实施例8
[0711] 5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0712] 根据通用程序VI由2-氨基-5-(丙-2-烯-1-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和3H-螺[异苯+
并呋喃-1，4′-哌啶]以55％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：313([M+H])
并呋喃-1，4′-哌啶]以55％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：313([M+H])
[0713] 实施例9
[0714] 5-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮
[0715] 根据通用程序IX由2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和3-溴-2-甲基丙-1-烯以7％收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：326([M++])
[0716] 实施例10
[0717] 2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1’-基)-5-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0718] 根据通用程序IX由2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和2-(溴甲基)-3，3，3-三氟丙-1-烯以44％收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：381([M+H]+)
[0719] 实施例11
[0720] 5-(丁-2-炔-1-基)-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0721] 根据通用程序IX由2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和1-溴丁-2-炔以38％收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：325([M+H]+)[0722] 实施例12
[0723] 5-苯基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮[0724] 根据通用程序VIII由1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲腈和2-羟基-2-苯基乙酸甲酯以33％收率获得标题化合物，为白色固体。
[0725] 实施例13
[0726] 5-(环戊基甲基)-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮对映异构体A
[0727] 和
[0728] 实施例14
[0729] 5-(环戊基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮对映异构体B
[0730] 根据通用程序VI，由2-氨基-5-(环戊基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]，在通过在Chiralpak AD柱上利用正庚烷/乙醇(3∶1)作为洗脱剂的手性HPLC的分离后，获得5-(环戊基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-
1，3- 唑-4(5H)-酮对映异构体A和5-(环戊基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮对映异构体B。在分离期间利用来自IBZ Messtechnik的手性检测器在426nm确定旋光性。以洗脱次序列出化合物：
1，3- 唑-4(5H)-酮对映异构体A和5-(环戊基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮对映异构体B。在分离期间利用来自IBZ Messtechnik的手性检测器在426nm确定旋光性。以洗脱次序列出化合物：
[0731] 获得5-(环戊基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮对映异构体A(0.005g，2％)，为浅黄色固体。MS m/e：355([M+H]+)。旋光性：(+)[0732] 获得5-(环戊基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑4(5H)-酮对映异构体B(0.009g，4％)，为浅黄色固体。MS m/e：355([M+H]+)。旋光性：(-)[0733] 实施例15
[0734] 1’-[5-(环戊基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A
[0735] 和
[0736] 实施例16
[0737] 1’-[5-(环戊基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B
[0738] 根据通用程序VI，由2-氨基-5-(环戊基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，通过在Chiralpak AD柱上利用正庚烷/乙醇(3∶2)作为洗脱剂的手性HPLC分离，获得标题化合物。在分离期间利用来自IBZ Messtechnik的手性检测器在
426nm确定旋光性。以洗脱次序列出化合物：
426nm确定旋光性。以洗脱次序列出化合物：
[0739] 以3％收率获得1’-[5-(环戊基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2- 基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，为浅黄色固体。MS m/e：369([M+H]+)。旋光性：(+)
[0740] 以6％收率获得1’-[5-(环戊基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，为白色固体。MS m/e：369([M+H]+)。旋光性：(-)
[0741] 实施例17
[0742] 5-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮[0743] 根据通用程序VI由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]以10％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：363([M+H]+)
[0744] 实施例18
[0745] (+)-(5R)-5-苄基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0746] 和
[0747] 实施例19
[0748] (-)-(5S)-5-苄基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0749] 标题化合物通过在Chiralpak AD柱上利用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离获得自5-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮。
另一批对映异构体过量为95％的(-)-(5S)-5-苄基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮根据通用程序VII制备自(S)-2-羟基-3-苯基丙酸苄酯、溴化氰和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]。
另一批对映异构体过量为95％的(-)-(5S)-5-苄基-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮根据通用程序VII制备自(S)-2-羟基-3-苯基丙酸苄酯、溴化氰和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]。
[0750] (+)-(5R)-5-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮：(MS m/e：363([M+H]+)，[α]D＝+46.68(c＝0.512，CHCl3，20℃)
[0751] (-)-(5S)-5-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮：(MS m/e：363([M+H]+)，[α]D＝-48.02(c＝1.004，CHCl3，20℃)
[0752] 来自程序VII的(-)-(5S)-5-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(95％ee)：(MS m/e：363([M+H]+)，[α]D＝-33.20(c＝1.000，CHCl3，20℃)
[0753] 实施例20
[0754] 1′-[5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮对映异构体A
[0755] 和
[0756] 实施例21
[0757] 1′-[5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮对映异构体B
[0758] 根据通用程序VI，由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，在通过在Reprosil Chiral-NR柱上利用正庚烷/乙醇(3∶2)作为洗脱剂的手性HPLC分离的分离后获得标题化合物。在分离期间利用来自IBZ Messtechnik的手性检测器在426nm确定旋光性。以洗脱次序列出化合物：
[0759] 以18％收率获得1′-[5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮对映异构体A，为白色固体。MS m/e：377([M+H]+)。旋光性：(-)[0760] 以14％收率获得1′-[5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮对映异构体B，为无色油状物。MS m/e：377([M+H]+)。旋光性：(+)[0761] 实施例22
[0762] 5-苄基-2-(3-甲基-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0763] 根据通用程序VI由3-甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-酮和2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮以37％收率获得标题化合物，为白色半固体。MS m/e：377([M+H]+)
[0764] 实施例23
[0765] 5-苄基-2-(7-氟-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0766] 根据通用程序VI由7-氟-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]和2-氨基-5-苄基-1，3-唑-4(5H)-酮以40％收率获得标题化合物，为白色半固体。MS m/e：381([M+H]+)
[0767] 实施例24
[0768] 5-苄基-2-(4-氟-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0769] 根据通用程序VI由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和4-氟-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]以19％收率获得标题化合物，为浅黄色半固体。MS m/e：381([M+H]+)
[0770] 实施例25
[0771] 5-苄基-2-(6-氟-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0772] 根据通用程序VI由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和6-氟-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]以45％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：381([M+H]+)
[0773] 实施例26
[0774] 5-苄基-2-(3，3-二甲基-1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮
[0775] 根据通用程序VI由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和3，3-二甲基-3H-螺[异+
苯并呋喃-1，4′-哌啶]以39％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：391([M+H])[0776] 实施例27
苯并呋喃-1，4′-哌啶]以39％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：391([M+H])[0776] 实施例27
[0777] 1’-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[0778] 根据通用程序VI由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和5-氟-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮以49％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：395([M+H]+)[0779] 实施例28
[0780] 5-苄基-2-(1’H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0781] 根据通用程序VI由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]以18％收率获得标题化合物，为无色油状物。MS m/e：364([M+H]+)
[0782] 实施例29
[0783] 5-苄基-2-(1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0784] 根据通用程序VI由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]以8％收率获得标题化合物，为白色半固体。MS m/e：364([M+H]+)
[0785] 实施例30
[0786] 1’-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-4-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[0787] 根据通用程序VI由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和4-氟-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮以4％收率获得标题化合物，为黄色油状物。MS m/e：395([M+H]+)[0788] 实施例31
[0789] 1’-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-5-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[0790] 根据通用程序VI由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和5-甲氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮以6％收率获得标题化合物，为黄色油状物。MS m/e：407([M+H]+)[0791] 实施例32
[0792] 1’-(5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-5-溴-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[0793] 根据通用程序VI由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和5-溴-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮以21％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：457([M+H]+)[0794] 实施例33
[0795] 5-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮[0796] 根据通用程序VI由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和3H-螺[苯并[c]噻吩-1，4′-哌啶]盐酸盐使用碳酸氢钠以38％收率获得标题化合物，为黄色胶状物。MS m/e：379([M+H]+)
[0797] 实施例34
[0798] 5-苄基-2-(2，2-二氧化-1’H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0799] 根据通用程序VI由2-氨基-5-苄基-1，3- 唑-4(5H)-酮和螺[1H-2-苯并噻吩-3，4′-哌啶]2，2-二氧化物盐酸盐使用碳酸氢钠以33％收率获得标题化合物，为白色胶状物。
MS m/e：411([M+H]+)
MS m/e：411([M+H]+)
[0800] 实施例35
[0801] 5-(4-氯苄基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0802] 根据通用程序IX由2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和1-(溴甲基)-4-氯苯以12％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：397([M+H]+)
[0803] 实施例36
[0804] 5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体A
[0805] 和
[0806] 实施例37
[0807] 5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体B
[0808] 和
[0809] 实施例38
[0810] 5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体A
[0811] 和
[0812] 实施例39
[0813] 5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体B
[0814] 根据通用程序X，由2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和苯甲醛，在Reprosil手性NR柱上利用正庚烷/乙醇(4∶1)作为洗脱剂的手性HPLC分离后，获得标题化合物。在分离期间利用来自IBZ Messtechnik的手性检测器在426nm确定旋光性。以洗脱的次序列出化合 物：
[0815] 以4％收率获得5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮3-酮非对映异构体a，对映异构体A，为白色蜡状固体。MS m/e：
379([M+H]+)。旋光性：(-)
379([M+H]+)。旋光性：(-)
[0816] 以4％收率获得5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体B，为白色蜡状固体。MS m/e：379([M+H]+)。旋光性：(+)
[0817] 以3％收率获得5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体A，为白色蜡状固体。MS m/e：379([M+H]+)。旋光性：(-)
[0818] 以4％收率获得5-(羟基(苯基)甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体B，为白色蜡状固体。MS m/e：379([M+H]+)。旋光性：(+)
[0819] 实施例40
[0820] 5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0821] 根据通用程序X由2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和4-氯苯甲醛以40％收率获得标题化合物，为黄色固体。MS m/e：413([M+H]+)
[0822] 实施例41
[0823] (4-氯苯基)[4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4，5-二氢-1，3- 唑-5-基]甲基乙酸酯
[0824] 向5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(0.030g，0.073mmol)和三乙胺(0.011ml，0.076mmol)在二氯甲烷
(0.30ml)中的悬浮液加入乙酸酐(0.0080ml，0.080mmol)。继续搅拌4h。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。进行层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.006g，18％)，为白色固体。MS m/e：455([M+H]+)
(0.30ml)中的悬浮液加入乙酸酐(0.0080ml，0.080mmol)。继续搅拌4h。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。进行层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.006g，18％)，为白色固体。MS m/e：455([M+H]+)
[0825] 实施例42
[0826] (-)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a
[0827] 和
[0828] 实施例43
[0829] (+)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a
[0830] 和
[0831] 实施例44
[0832] (-)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b
[0833] 和
[0834] 实施例45
[0835] (+)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶1-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b
[0836] 由5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，通过在Reprosil Chiral-NR柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离，获得四种立体异构体。
[0837] 以20％收率获得(-)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体A，为浅黄色固体。MS m/+
e：363([M+H])，[α]D＝-71.81(c＝0.996，CHCl3，20℃)
e：363([M+H])，[α]D＝-71.81(c＝0.996，CHCl3，20℃)
[0838] 以21％收率获得(+)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体B，为浅黄色固体。MS m/e：363([M+H]+)，[α]D＝66.45(c＝1.002，CHCl3，20℃)
[0839] 以11％收率获得(-)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体A，为浅黄色固体。MS m/e：363([M+H]+)，[α]D＝-2.80(c＝0.786，CHCl3，20℃)
[0840] 以13％收率获得(+)-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体B，为浅黄色固体。MS m/e：363([M+H]+)，[α]D＝+4.828(c＝0.746，CHCl3， 20℃)
[0841] 实施例46
[0842] 5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体A
[0843] 实施例47
[0844] 5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体B
[0845] 实施例48
[0846] 5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体A
[0847] 实施例49
[0848] 5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体B
[0849] 在0-5℃向5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(30mg，0.073mmol)在二氯甲烷(0.60ml)中的悬浮液加入二乙基氨基三氟化硫(0.010ml，0.073mmol)。继续搅拌30分钟。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。进行层分离。将水层用两份10ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在Reprosil Chiral-NR柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离，获得标题化合物：
[0850] 以7％收率获得5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体A，为浅黄色固体。MS m/e：416([M+H]+)
[0851] 以10％收率获得5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，对映异构体B，为浅黄色固体。MS m/e：416([M+H]+)
[0852] 以7％收率获得5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体A，为浅黄色固体。MS m/e：416([M+H]+)
[0853] 以20％收率获得5-((4-氯苯基)氟甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，对映异构体B，为浅黄色固体。MS m/e：416([M+H]+)
[0854] 实施例50
[0855] 1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体a，对映异构体A
[0856] 和
[0857] 实施例51
[0858] 1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体a，对映异构体B
[0859] 和
[0860] 实施例52
[0861] 1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b，对映异构体A
[0862] 和
[0863] 实施例53
[0864] 1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b，对映异构体B
[0865] 根据通用程序X，由1′-(4-氧代-4，5-二氢 唑-2-基)-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮和4-氯苯甲醛，在通过在Reprosil手性NR柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC的分离后，获得标题化合物。以洗脱的次序列出化合物：
[0866] 以9％收率获得1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体a，对映异构体A，为黄色固体。MS m/e：428([M+H]+)
[0867] 以9％收率获得1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体a，对映异构体B，为黄色固体。MS m/e：428([M+H]+)
[0868] 以7％收率获得1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b，对映异构体 A，为黄色固体。
MS m/e：428([M+H]+)
MS m/e：428([M+H]+)
[0869] 以9％收率获得1’-{-5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b，对映异构体B，为黄色固体。MS m/e：428([M+H]+)
[0870] 实施例54
[0871] 5-烯丙基-5-(2-氟烯丙基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮
[0872] 根据通用程序IX由5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和3-氯-2-氟丙-1-烯以1％收率获得标题化合物，为黄色油状物。MS m/e：371([M+H]+)
[0873] 实施例55
[0874] 5，5-二(丁-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮[0875] 根据通用程序IX由2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和1-溴丁-2-炔以11％收率获得标题化合物，为褐色固体。MS m/e：377([M+H]+)[0876] 实施例56
[0877] 5，5-二(2-乙基丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0878] 根据通用程序IX由2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和3-溴-2-甲基丙-1-烯以53％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：381([M++H])
[0879] 实施例57
[0880] 5-(丙-2-烯-1-基)-5-(丙-2-炔-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0881] 根据通用程序IX由5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮并且利用3-溴丙-1-炔以69％收率获得标题化合物，为浅黄色泡沫状物。MS m/e：351([M+H]+)
[0882] 实施例58
[0883] 5，5-二(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’- 基)-1，3-唑-4(5H)-酮
[0884] 根据通用程序IX由5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和烯丙基溴以定量收率获得标题化合物，为橙色油状物。MS m/e：353([M+H]+)
[0885] 实施例59
[0886] 5-烯丙基-5-(2-甲基烯丙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0887] 根据通用程序IX由5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和3-溴-2-甲基丙-1-烯以76％收率获得标题化合物，为无色油状物。MS m/e：367([M+H]+)
[0888] 实施例60
[0889] 5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0890] 根据通用程序IX由5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮并且利用2-(溴甲基)-3，3，3-三氟丙-1-烯以98％收率获得标题化合物，为橙色油状物。MS m/e：421([M+H]+)
[0891] 实施例61
[0892] 2-{[4-氧代-5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4，5-二氢-1，3- 唑-5-基]甲基}丙-2-烯酸乙酯
[0893] 根据通用程序IX由5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和2-(溴甲基)丙烯酸乙酯以60％收率获得标题化合物，为浅黄色油状物。MS m/e：426([M+H]+)
[0894] 实施例62
[0895] 2-((4-氧代-5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4，5-二氢 唑-5-基)甲基)丙烯酸乙酯
[0896] 根据通用程序IX由5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)唑-4(5H)-酮和2-(溴甲基)丙烯酸乙酯以54％收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：423([M+H]+)
[0897] 实施例63
[0898] 5-(2-溴丙-2-烯-1-基)-5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’- 哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0899] 根据通用程序IX由5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和2，3-二溴丙-1-烯以92％收率获得标题化合物，为橙色油状物。MS m/e：433([M+H]+)
[0900] 实施例64
[0901] 2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，5-二(2-(三氟甲基)烯丙基) 唑-4(5H)-酮
[0902] 根据通用程序IX由2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和2-(溴甲基)-3，3，3-三氟丙-1-烯以9％收率获得标题化合物，为黄色油状物。MS m/e：489([M+H]+)
[0903] 实施例65
[0904] 5-[2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]-5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0905] 根据通用程序IX由5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和(2-(溴甲基)烯丙基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷以77％收率获得标题化合物，为无色油状物。MS m/e：497([M+H]+)
[0906] 实施例66
[0907] 5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0908] 根据通用程序IX由5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮和1-碘丁烷以60％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：343([M+H]+)[0909] 实施例67
[0910] (+)-5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0911] 和
[0912] 实施例68
[0913] (-)-5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0914] 由5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑 -4(5H)-酮，通过在Chiralpak AD柱上利用正庚烷/异丙醇(85∶15)作为洗脱剂的手性HPLC分离，获得(+)-5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和(-)-5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮。
[0915] 获得(+)-5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-+唑-4(5H)-酮(0.047g，20％)，为灰白色固体。(MS m/e：343([M+H] )外消旋物，[α]D＝+
11.38(c＝0.536，CHCl3，20℃)
11.38(c＝0.536，CHCl3，20℃)
[0916] 获得(-)-5-丁基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮(0.051g，21％)，为灰白色固体。(MS m/e：343([M+H]+)外消旋物，[α]D＝-11.11(c＝0.504，CHCl3，20℃)
[0917] 实施例69
[0918] 1’-(5-丁基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[0919] 根据通用程序IX由5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮和1-碘丁烷以12％收率获得标题化合物，为橙色油状物。MS m/e：357([M+H]+)
[0920] 实施例70
[0921] (+)-5-苄基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0922] 和
[0923] 实施例71
[0924] (-)-5-苄基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0925] 根据通用程序VII，由(RS)-2-羟基-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]，在通过在Reprosil手性NR柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离的分离后，获得标题化合物。
[0926] 获得(+)-5-苄基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮(0.27g，18％)，为灰白色固体，ee纯度为99.4％。MS m/e：377(外消旋物)([M+H]+)。[α]D＝+9.279(c＝1.002，CHCl3，20℃)
[0927] 获得(-)-5-苄基-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’- 基)-1，3-唑-4(5H)-酮(0.26g，18％)，为灰白色固体，ee纯度为96.8％。MS m/e：377(外消旋物)([M+H]+)。[α]D＝-8.719(c＝0.998，CHCl3，20℃)
[0928] 实施例72
[0929] 1’-[5-苄基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A
[0930] 和
[0931] 实施例73
[0932] 1’-[5-苄基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B
[0933] 根据通用程序IX，由1′-(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢 唑-2-基)-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮和1-(溴甲基)苯，在通过在Reprosil手性NR柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC的分离后，获得标题化合物。以洗脱的次序列出化合物：
[0934] 以6％收率获得1’-[5-苄基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，为无色油状物。MS m/e：391([M+H]+)
[0935] 以10％收率获得1’-[5-苄基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，为浅黄色固体。MS m/e：391([M+H]+)
[0936] 实施例74
[0937] 5-苄基-5-乙基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0938] 根据通用程序VII由(RS)-2-苄基-2-羟基丁酸乙酯和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]以34％收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：391([M+H]+)
[0939] 实施例75
[0940] 5-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮
[0941] 根据通用程序IX由5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮和1-(溴甲基)-4-氯苯以60％收率获得标题化合物，为 白色固体。MS m/e：411([M+H]+)
[0942] 实施例76
[0943] 5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮
[0944] 根据通用程序IX由5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮和(碘甲基)环戊烷以47％收率获得标题化合物，为黄色固体。MS m/e：369([M+H]+)
[0945] 实施例77
[0946] (+)-5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0947] 和
[0948] 实施例78
[0949] (-)-5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0950] 由5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，通过在Reprosil手性NR柱上利用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离，获得(+)-5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-
1，3- 唑-4(5H)-酮和(-)-5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮。
1，3- 唑-4(5H)-酮和(-)-5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮。
[0951] 获得(+)-5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(0.053g，21％)，为白色固体。(MS m/e：369([M+H]+)外消旋物，[α]D＝+14.35(c＝0.745，CHCl3，20℃)
[0952] 获得(-)-5-(环戊基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(0.039g，15％)，为白色固体。(MS m/e：369([M+H]+)外消旋物，[α]D＝-13.84(c＝0.831，CHCl3，20℃)
[0953] 实施例79
[0954] 5-(环己基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮
[0955] 根据通用程序IX由5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮和(溴甲基)环己烷以20％收率获得标题化合物，为无 色油状物。MS m/e：383([M+H]+)
[0956] 实施例80
[0957] 1’-[5-(4-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A
[0958] 和
[0959] 实施例81
[0960] 1’-[5-(4-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B
[0961] 根据通用程序IX，由1′-(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢 唑-2-基)-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮和1-(溴甲基)-4-氯苯，在通过在Reprosil手性NR柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC的分离后，获得标题化合物。以洗脱的次序列出化合物：
[0962] 以14％收率获得1’-[5-(4-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体A，为黄色油状物。MS m/e：425([M+H]+)[0963] 以12％收率获得1’-[5-(4-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-
3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，为黄色油状物。MS m/e：425([M+H]+)[0964] 实施例82
3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮对映异构体B，为黄色油状物。MS m/e：425([M+H]+)[0964] 实施例82
[0965] 5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0966] 根据通用程序IX由(RS)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和2-氯-5-(氯甲基)-吡啶以17％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：412([M+H]+)
[0967] 实施例83
[0968] (-)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0969] 和
[0970] 实施例84
[0971] (+)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌 啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0972] 由5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，通过在Chiralpak AD柱上利用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离，获得(-)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-
1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和(+)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮。
1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和(+)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮。
[0973] 获得(-)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(0.023g，6％)，为白色固体。[α]D＝-110.2(c＝0.999，CHCl3，20℃)
[0974] 获得(+)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(0.026g，7％)，为白色固体。[α]D＝+80.12(c＝1.000，CHCl3，20℃)
[0975] 实施例85
[0976] 5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0977] 根据通用程序IX由(RS)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和2-氯-5-(氯甲基)-噻吩以44％收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：417([M+H]+)
[0978] 实施例86
[0979] (+)-5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0980] 和
[0981] 实施例87
[0982] (-)-5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0983] 由5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，通过在Chiralpak AD柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离，获得(+)-5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，
4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和(-)-5-[(5- 氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮。
4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和(-)-5-[(5- 氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮。
[0984] 获得(+)-5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-+哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(0.059g，16％)，为灰白色固体。MS m/e：417([M+H] )(外消旋物)。[α]D＝+22.19(c＝0.586，CHCl3，20℃)
[0985] 获得(-)-5-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(0.060g，17％)，为灰白色固体。MS m/e：417([M+H]+)(外消旋物)。[α]D＝-23.44(c＝0.742，CHCl3，20℃)
[0986] 实施例88
[0987] 5-甲基-5-(五氟苄基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮
[0988] 根据通用程序IX由(RS)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和2，3，4，5，6-五氟苄基溴以36％收率获得标题化合物，为白色泡沫状物。MS m/e：467([M+H]+)
[0989] 实施例89
[0990] 5-{14-(二氟甲基)苯基](二氟)甲基}-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0991] 根据通用程序IX由5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮和1-(溴二氟甲基)-4-(二氟甲基)苯以28％收率获得标题化合物，为黄色油状物。MS m/e：463([M+H]+)
[0992] 实施例90
[0993] 5-[羟基(苯基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0994] 根据通用程序X由5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮和苯甲醛以85％收率获得标题化合物，为无色油状物。MS m/e：393([M+H]+)[0995] 实施例91
[0996] 5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[0997] 根据通用程序X由5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’- 基)-1，3-唑-4(5H)-酮和4-氯苯甲醛以39％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：427([M+H+])
[0998] 实施例92
[0999] 5-[(4-氯苯基)(氟)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[1000] 在0-5℃向5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(0.050g，0.12mmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的悬浮液加入二乙基氨基三氟化硫(0.016ml，0.12mmol)。继续搅拌30分钟。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。进行层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.010g，18％)，为白色泡沫状物。MS m/e：429([M+H]+)
[1001] 实施例93
[1002] 1’-{5-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[1003] 根据通用程序X由1′-(5-甲基-4-氧代-4，5-二氢 唑-2-基)-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮和4-氯苯甲醛以51％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：441([M+H]+)
[1004] 实施例94
[1005] 5，5-二(4-氯苄基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[1006] 根据通用程序IX由2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和1-(溴甲基)-4-氯苯以10％收率获得标题化合物，为黄色油状物。MS m/e：521([M+H]+)
[1007] 实施例95
[1008] 1’-[5，5-二(4-氯苄基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3- 唑-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[1009] 根据通用程序IX由1′-(4-氧代-4，5-二氢 唑-2-基)-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮和1-(溴甲基)-4-氯苯以6％收率获得标题化合物，为白色固 体。MS m/e：535([M+H]+)
[1010] 实施例96
[1011] (+)-5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[1012] 和
[1013] 实施例97
[1014] (-)-5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[1015] a)5-(羟基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮
[1016] 在0-5℃向5-甲基-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑-4(5H)-酮(0.96g，3.4mmol)在四氢呋喃(34ml)中的混合物加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂
(3.7ml，3.7mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。一次性加入多聚甲醛(0.40g，13mmol)。30分钟后将冰浴移去并在室温继续搅拌15h。用2M盐酸水溶液(5ml)猝灭，随后搅拌15分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)之间分配。进行层分离。将水层用两份50ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物
+
(0.83g，78％)，为灰白色固体。MS m/e：317([M+H])
(3.7ml，3.7mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。一次性加入多聚甲醛(0.40g，13mmol)。30分钟后将冰浴移去并在室温继续搅拌15h。用2M盐酸水溶液(5ml)猝灭，随后搅拌15分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)之间分配。进行层分离。将水层用两份50ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物
+
(0.83g，78％)，为灰白色固体。MS m/e：317([M+H])
[1017] b)5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[1018] 在室温向5-(羟基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(0.20g，0.63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6.3ml)中的溶液加入氢化钠(0.032g，0.67mmol)。将反应混合物搅拌15分钟。在0-5℃加入碘乙烷(0.12g，0.061ml，0.76mmol)。10分钟后将冰浴移去并继续搅拌15h。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和0.5M盐酸水溶液(30ml)之间分配。进行层分离。将水层用一份50ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份30ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。利用正庚烷/异丙醇的急骤色谱法提供5-(乙氧基甲基)-5-甲基 -2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-
1，3- 唑-4(5H)-酮。
1，3- 唑-4(5H)-酮。
[1019] 由5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮，通过在Reprosil手性NR柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC
分离，获得(+)-5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-
1，3- 唑-4(5H)-酮和(-)-5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮。
分离，获得(+)-5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-
1，3- 唑-4(5H)-酮和(-)-5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮。
[1020] 获得(+)-5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(0.031g，14％)，为白色固体。MS m/e：345([M+H]+)(外消旋物)。[α]D＝+9.277(c＝0.981，CHCl3，20℃)
[1021] 获得(-)-5-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(0.037g，17％)，为白色固体。MS m/e：345([M+H]+)(外消旋物)。[α]D＝-9.909(c＝0.999，CHCl3，20℃)
[1022] 实施例98
[1023] 5-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[1024] a)b)5-甲基-4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4，5-二氢-1，3- 唑-5-甲醛
[1025] 在-78℃向草酰氯(0.24g，0.17ml，1.9mmol)在无水二氯甲烷(11ml)中的溶液缓慢加入二甲亚砜(0.30g，0.27ml，3.8mmol)。将冷却浴除去并将反应混合物在-50℃搅拌5分钟以完成S-氯二甲基氯化锍的形成。在-65℃加入5-(羟基甲基)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮(0.50g，1.6mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，之后加入三乙胺(0.80g，1.1ml，7.9mmol)。将反应混合物搅拌15分钟。将冷却浴除去并将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物在二氯甲烷(50ml)和1M盐酸水溶液(50ml)之间分配。进行层分离。将水层用两份50ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用一份30ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而提供标题化合物
(0.48g，97％)，为浅褐色固体，其在不进行进一步纯化的情况下被用于接下来的步骤。
(0.48g，97％)，为浅褐色固体，其在不进行进一步纯化的情况下被用于接下来的步骤。
[1026] b)5-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌 啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[1027] 在室温向5-甲基-4-氧代-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4，5-二氢唑-5-甲醛(0.17g，0.53mmol)和吡咯烷(0.047ml，0.58mmol)在二氯甲烷(3.5ml)中的混合物加入乙酸(0.030ml，0.52mmol)。将混合物搅拌1h。在0-5℃一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.18g，0.84mmol)。5分钟后将冷却浴除去，并继续搅拌15h。将反应混合物在二氯甲烷(40ml)和0.5M氢氧化钠水溶液(30ml)之间分配。进行层分离。将水层用一份50ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。利用正庚烷/异丙醇的急骤色谱法提供标题化合物(0.071g，37％)，为灰白色固体。MS m/e：370([M+H]+)
[1028] 实施例99
[1029] 5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a
[1030] 和
[1031] 实施例100
[1032] 5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b
[1033] 由5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和3-(溴甲基)四氢呋喃，根据通用程序IX和在Reprosil Chiral-NR上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离，获得标题化合物。
[1034] 获得5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a(0.014g，2％)，为灰白色固体。MS m/e：371.5([M+H]+)
[1035] 获得5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b(0.012g，2％)，为灰白色固体。MS m/e：371.5([M++H])
[1036] 实施例101
[1037] 5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮
[1038] 根据通用程序IX，由5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’- 基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和(RS)-2-(溴甲基)-四氢呋喃以10％收率获得标题化合物，为灰白色。MS m/e：371.5([M+H]+)
[1039] 实施例102
[1040] (+)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a
[1041] 和
[1042] 实施例103
[1043] (-)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a
[1044] 和
[1045] 实施例104
[1046] (+)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b
[1047] 和
[1048] 实施例105
[1049] (-)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b
[1050] 由5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和3-(溴甲基)四氢-2H-吡喃，根据通用程序IX和在Reprosil Chiral-NR上利用正庚烷/乙醇作为洗脱剂的手性HPLC分离，获得标题化合物。
[1051] 获得(+)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a(0.127g，16％)，为灰白色固体，ee纯度为86％。[α]D＝+4.187(c＝1.003，CHCl3，20℃)
[1052] 获得(-)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a(0.131g，16％)，为灰白色固体，ee纯度为95％。MS m/e：385([M+H]+)。[α]D＝-4.093(c＝1.002，CHCl3，20℃)
[1053] 获得(+)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b(0.0.35g，4％)，为灰白色固体。[α]D＝+16.82(c＝0.648，CHCl3，20℃)
[1054] 获得(-)-5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b(0.040g，5％)，为灰白色固体。MS m/e：385([M+H]+)。[α]D＝-12.01(c＝0.616，CHCl3，20℃)
[1055] 实施例106
[1056] 5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体a
[1057] 和
[1058] 实施例107
[1059] 5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3-唑-4(5H)-酮非对映异构体b
[1060] 根据通用程序IX，由5-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和(RS)-(1-溴乙基)苯获得标题化合物。
[1061] 获得5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a(0.087g，16％)，为白色固体。
[1062] 获得5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b(0.110g，20％)，为白色固体。
[1063] 实施例108
[1064] (+)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a
[1065] 和
[1066] 实施例109
[1067] (-)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a
[1068] 由5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a，通过在Chiralpak AD柱上利用正庚烷/异丙醇作为洗脱
剂的手性HPLC分离，获得标题化合物。
剂的手性HPLC分离，获得标题化合物。
[1069] 获得(+)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a(0.024g，4％)，为白色固体。MS m/e：391([M+H]+)。[α]D＝+99.74(c＝0.384，CHCl3，20℃)
[1070] 获得(-)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌 啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体a(0.033g，6％)，为白色固体。[α]D＝-87.77(c＝0.376，CHCl3，20℃)
[1071] 实施例110
[1072] (-)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b
[1073] 和
[1074] 实施例111
[1075] (+)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b
[1076] 由5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b，通过在Reprosil手性NR柱上利用正庚烷/乙醇作为洗脱
剂的手性HPLC分离，获得标题化合物。
剂的手性HPLC分离，获得标题化合物。
[1077] 获得(-)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b(0.053g，10％)，为白色固体。MS m/e：391([M+H]+)。[α]D＝-36.63(c＝0.409，CHCl3，20℃)
[1078] 获得(+)-5-甲基-5-(1-苯基乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮非对映异构体b(0.046g，8％)，为白色固体。[α]D＝+43.03(c＝0.421，CHCl3，20℃)
[1079] 实施例112
[1080] 2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮
[1081] 根据通用程序VII由1-羟基环戊烷甲酸乙酯和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]以42％收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：327([M+H]+)
[1082] 实施例113
[1083] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮
[1084] 根据通用程序XI由5，5-二(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和Grubbs第二代催化剂以91％收率获得标题化合物，为灰色固体。MS m/e：325([M+H]+)
[1085] 实施例114
[1086] 7-甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮
[1087] 根据通用程序XI由5-烯丙基-5-(2-甲基烯丙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和Grubbs第二代催化剂以62％收率获得标题化合物，为褐色固体。MS m/e：339([M+H]+)
[1088] 实施例115
[1089] 7，8-二甲基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮
[1090] 根据通用程序XI由5，5-二(2-甲基丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和Grubbs第二代催化剂以72％收率获得标题化合物，为白色泡沫状物。MS m/e：353([M+H]+)
[1091] 实施例116
[1092] 4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-7-甲酸乙酯
[1093] 根据通用程序XI由2-{[4-氧代-5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4，5-二氢-1，3- 唑-5-基]甲基}丙-2-烯酸乙酯和Grubbs第二代催化剂以28％收率获得标题化合物，为褐色固体。MS m/e：397([M+H]+)
[1094] 实施例117
[1095] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-7-(三氟甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮
[1096] 根据通用程序XI由5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-5-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]-1，3- 唑-4(5H)-酮和Grubbs第二代催化剂以
+
4％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：393([M+H])
+
4％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：393([M+H])
[1097] 实施例118
[1098] 7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮
[1099] 根据通用程序XI由5-[2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]-5-(丙-2-烯-1-基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，3- 唑-4(5H)-酮和Grubbs第二代催化剂以28％收率获得标题化合 物，为褐色固体。MS m/e：469([M+H]+)
[1100] 实施例119
[1101] 7-(羟基甲基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮
[1102] 向7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮(0.062g，0.13mmol)在四氢呋喃(0.70ml)中的溶液加入在四氢呋喃中的1M四丁基氟化铵溶液(0.17ml，0.17mmol)。继续搅拌4h。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(2ml)中并用三份2ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的急骤色谱法+
的纯化提供标题化合物(0.046g，98％)，为浅褐色油状物。MS m/e：355([M+H])
的纯化提供标题化合物(0.046g，98％)，为浅褐色油状物。MS m/e：355([M+H])
[1103] 实施例120
[1104] 4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-7，8-二基二乙酸酯非对映异构体a
[1105] 和
[1106] 实施例121
[1107] 4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-7，8-二基二乙酸酯非对映异构体b
[1108] a)7，8-二羟基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体a
[1109] 和7，8-二羟基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体b
[1110] 将2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮(0.25g，0.77mmol，当量：1.00)、在叔丁醇中的2.5％四氧化锇(0.078g，0.0077mmol，当量：0.01)和N-甲基吗啉-N-氧化物(0.27g，2.3mmol，当量：3.00)在丙酮(4.8ml)和水(1.2ml)中的混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液猝灭并搅拌30分钟。通过利用二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物。以洗脱次序列出化合物：
[1111] 以55％收率获得7，8-二羟基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体a，为褐色固体。MS m/e：360([M+H]+)
[1112] 以40％收率获得7，8-二羟基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体b，为褐色固体。MS m/e：360([M+H]+)
[1113] b)4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-7，8-二基二乙酸酯非对映异构体a
[1114] 在室温向7，8-二羟基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体a(0.045g，0.13mmol)、三乙胺(0.049ml，
0.35mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(0.0015g，0.013mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液加入乙酸酐(0.024ml，0.25mmol)。继续搅拌5h。将溶剂蒸发。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.040g，72％)，为无色油状物。MS m/e：
443([M+H]+)
0.35mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(0.0015g，0.013mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液加入乙酸酐(0.024ml，0.25mmol)。继续搅拌5h。将溶剂蒸发。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.040g，72％)，为无色油状物。MS m/e：
443([M+H]+)
[1115] c)4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-7，8-二基二乙酸酯非对映异构体b
[1116] 在室温向7，8-二羟基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体b(0.050g，0.14mmol)、三乙胺(0.054ml，
0.39mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(0.0017g，0.014mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液加入乙酸酐(0.026ml，0.28mmol)。继续搅拌5h。将溶剂蒸发。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.029g，48％)，为无色油状物。MS m/e：
443([M+H]+)
0.39mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(0.0017g，0.014mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液加入乙酸酐(0.026ml，0.28mmol)。继续搅拌5h。将溶剂蒸发。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.029g，48％)，为无色油状物。MS m/e：
443([M+H]+)
[1117] 实施例122
[1118] 7，8-二甲氧基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体a
[1119]
[1120] 向氢化钠(0.012g，0.29mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中的悬浮液加入7，8-二羟基-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体a(0.050g，0.14mmol)。将反应混合物搅拌20分钟。在0-5℃加入碘甲烷(0.059g，0.42mmol)并继续搅拌10分钟。将反应混合物用水(2ml)猝灭并用三份5ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.010g，18％)，为浅褐色固体。MS m/e：487([M+H]+)
[1121] 实施例123
[1122] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
[1123] 根据通用程序VIII由1-羟基环戊烷甲酸乙酯和1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-甲腈以42％收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：341([M+H]+)
[1124] 实施例124
[1125] 1’-(4-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[1126] 根据通用程序VI，由2-氨基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮盐酸盐使用三乙胺以41％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：341([M+H]+)
[1127] 实施例125
[1128] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，7-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
[1129] 根据通用程序VII由3-羟基四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯和3H-螺[异苯 并呋喃-1，+
4′-哌啶]以22％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：343([M+H])
4′-哌啶]以22％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：343([M+H])
[1130] 实施例126
[1131] 1’-[4-氧代-8-戊基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体a
[1132] 和
[1133] 实施例127
[1134] 1’-[4-氧代-8-戊基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b
[1135] 由2-氨基-8-戊基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮盐酸盐，根据通用程序VI，在通过在Gemini NX柱上使用乙腈/水/甲酸作为洗脱剂的RP色谱法的分离后，获得标题化合物。
[1136] 获得1’-[4-氧代-8-戊基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体a(0.014g，16％)，为白色固体。MS m/e：425([M+H]+)[1137] 获得1’-[4-氧代-8-戊基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基]-3H-螺[2-苯并
呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b(0.006g，7％)，为白色固体。MS m/e：425([M+H]+)[1138] 实施例128
呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮非对映异构体b(0.006g，7％)，为白色固体。MS m/e：425([M+H]+)[1138] 实施例128
[1139] 8-戊基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮非对映异构体a
[1140] 和
[1141] 实施例129
[1142] 8-戊基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮非对映异构体b
[1143] 由2-氨基-8-戊基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]，根据通用程序VI，通过使用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂的急骤色谱法，获得标题化合物。
[1144] 获得8-戊基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮非对映异构体a(0.030g，25％)，为白色固体。MS m/e： 411([M+H]+)[1145] 获得8-戊基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮非对映异构体b(0.013g，11％)，为白色固体。MS m/e：411([M+H]+)[1146] 实施例130
[1147] 8，8-二氟-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4-5]癸-2-烯-4-酮
[1148] 根据通用程序VI由2-氨基-8，8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]以59％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：377([M+H]+)
[1149] 实施例131
[1150] 1’-(8，8-二氟-4-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
[1151] 根据通用程序VI，由2-氨基-8，8-二氟-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮盐酸盐使用三乙胺以54％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：390([M+H]+)
[1152] 实施例132
[1153] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
[1154] 根据通用程序VII由4-羟基四氢-2H-噻喃-4-甲酸乙酯和3H-螺[异苯并呋喃-1，+
4′-哌啶]以5％收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：359([M+H])
4′-哌啶]以5％收率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：359([M+H])
[1155] 实施例133
[1156] 2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮8，8-二氧化物
[1157] 在室温，用1h，向2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(0.038g，0.11mmol)在甲醇/水(20∶1，1.0ml)中的溶液加入两等份过一硫酸钾(0.13g，0.21mmol)。将反应混合物在乙酸乙酯(30ml)和1M碳酸钠水溶液(10ml)之间分配。进行层分离。将水层用两份30ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在 真空中浓缩。在3-氨基丙基-官能化的硅胶柱上利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法提供标题化合物(0.014g，34％)，为白色固体。MS m/e：391([M+H+])
[1158] 实施例134
[1159] 4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯
[1160] 根据通用程序VI由2-氨基-4-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]以46％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：442([M+H]+)
[1161] 实施例135
[1162] 8-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
[1163] a)2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
[1164] 在0-5℃向4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯(0.35g，0.79mmol)在二氯甲烷(7.9ml)中的溶液加入2，2，2-三氟乙酸(1.2ml，16mmol)。15分钟后将冰浴移走并继续搅拌20h。将反应混合物在二氯甲烷(50ml)和1M氢氧化钠水溶液(30ml)之间分配。进行层分离。将水层用两份50ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而提供标题化合物(0.27g，定量)，其在不进行进一步纯化的情况下被用于接下来的步骤。MS m/e：342([M+H]+)
[1165] b)8-苄基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
[1166] 将2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(0.073g，0.21mmol)、乙酸(0.012ml，0.21mmol)和苯甲醛(0.024ml，0.24mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的混合物在室温搅拌45分钟。在0-5℃以小份添加三乙氧基硼氢化钠(0.073g，0.34mmol)并搅拌15分钟，随后在室温搅拌15h。将反应混合物在乙酸乙酯(30ml)和1M氢氧化钠水溶液(20ml)之间分配。进行层分离。将水层用一份30ml的乙酸乙 酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在3-氨基丙基-官能化的硅胶柱上利用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂的急骤色谱法提供标题化合物(0.053g，57％)，为白色固体。MS m/e：432([M+H]+)
[1167] 实施例136
[1168] 8-(2，2-二氟乙基)-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
[1169] 将2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(0.050g，0.15mmol)、三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(0.021ml，0.16mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.028ml，0.16mmol)在乙腈(0.73ml)中的溶液在回流加热2h。将反应混合物在二氯甲烷(30ml)和1M氢氧化钠水溶液(20ml)之间分配。进行层分离。将水层用两份30ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在3-氨基丙基-官能化的硅胶柱上利用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂的急骤色谱法提供标题化合物(0.039g，
66％)，为白色固体。MS m/e：406([M+H]+)
66％)，为白色固体。MS m/e：406([M+H]+)
[1170] 实施例137
[1171] 4’-氧代-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，5-二氢-4’H-螺[2-苯并氮杂 -4，5’-[1，3] 唑]-2(3H)-甲酸叔丁酯
[1172] 根据通用程序VII由4-羟基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂 -2，4(3H)-二甲酸2-叔丁酯4-甲酯和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]以23％收率获得标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e：504([M+H]+)
MS m/e：504([M+H]+)
[1173] 实施例138
[1174] 2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，2，3，5-四氢-4’H-螺[2-苯并氮杂 -4，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[1175] 将4′-氧代-2′-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，5-二氢-4′H-螺[苯并[c]氮杂 -4，5′- 唑]-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.020g，0.040mmol)和2，2，2-三氟乙酸(0.061ml，0.79mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液在室温搅拌4h。将反应混合物在二氯甲烷(30ml)和2M碳酸钠水溶液(20ml)之间分配。进行层分离。将水层用两份30ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而提供粗的标题化合物
(0.016g，定量)，为深褐色无定形固体，其在不进行进一步纯化的情况下被用于下个步骤。 MS m/e：404([M+H]+)
(0.016g，定量)，为深褐色无定形固体，其在不进行进一步纯化的情况下被用于下个步骤。 MS m/e：404([M+H]+)
[1176] 实施例139
[1177] 2-甲基-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1，2，3，5-四氢-4’H-螺[2-苯并氮杂 -4，5’-[1，3] 唑]-4’-酮
[1178] 在室温向2′-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，2，3，5-四氢-4′H-螺[苯并[c]氮杂 -4，5′- 唑]-4′-酮(0.014g，0.035mmol)、乙酸钠(0.0030g，0.035mmol)和乙酸(0.0020ml，0.035mmol)在二氯甲烷(0.60ml)中的混合物加入在水中的36％甲醛(0.0040ml，0.049mmol)。将混合物搅拌30min。在0-5℃一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.012g，0.056mmol)。在所述加入后将冷却浴除去并继续搅拌45分钟。将反应混合物在二氯甲烷(30ml)和1M氢氧化钠水溶液(20ml)之间分配。进行层分离。将水层用两份30ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。利用正庚烷/异丙醇作为洗脱剂的急骤色谱法提供标题化合物(0.0070g，48％)，为灰白色固体。MS m/e：418([M+H]+)
[1179] 实施例140
[1180] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，3a，4，5，6，7，8，8a-八氢-1H，4′H-螺[薁-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1181] 根据通用程序VI由2’-氨基-3，3a，4，5，6，7，8，8a-八氢-1H，4’H-螺[薁-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]以10％收率获得标题化合物，为浅褐色固体。MS m/e：395([M+H]+)
[1182] 实施例141
[1183] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1184] 根据通用程序VI由(2r，3a，7a)-2’-氨基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-4’H-螺[茚-2，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]以38％收率获得标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：382([M+H]+)
[1185] 实施例142
[1186] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3a’，4’-二氢-1’H，4H-螺[1，3-唑-5，2’-并环戊二烯]-4，5’(3’H)-二酮
[1187] 将5-烯丙基-5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 唑 -4(5H)-酮(0.18g，0.51mmol，当量：1.00)和八羰基二钴(0.018g，0.051mmol，当量：0.1)在甲苯(7.0ml)中的混合物在75℃在一氧化碳气氛(1bar)下搅拌15h。将反应混合物通过烧结的玻璃过滤。将滤液在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.070g，36％)，为浅褐色固体。MS m/e：379([M+H]+)
[1188] 实施例143
[1189] 2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3a’，4’，6’，6a’-四氢-1’H，4H-螺[1，3- 唑-5，2’-并环戊二烯]-4，5’(3’H)-二酮
[1190] 向2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3a’，4’-二氢-1’H，4H-螺[1，3- 唑-5，2’-并环戊二烯]-4，5’(3’H)-二酮(0.020g，0.053mmol)在乙醇(1ml)中的溶液加入在活性炭上的10％钯(0.0056g，0.0053mmol)。将烧瓶充以氢(1bar)并搅拌8h。将催化剂通过用硅藻土垫过滤除去。将滤液在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化以51％收率提供标题化合物(0.010g，51％)，为灰白色固体。MS m/e：381([M+H]+)
[1191] 实施例144
[1192] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3a，4，6，6a-四氢-1H，3H，4′H-螺[环戊二烯并[c]呋喃-5，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1193] 根据通用程序VI由2’-氨基-3a，4，6，6a-四氢-1H，3H，4’H-螺[环戊二烯并[c]呋喃-5，5’-[1，3] 唑]-4’-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]以12％收率获得标题化合物，为浅褐色固体。MS m/e：369([M+H]+)
[1194] 实施例145
[1195] 2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3，4a，5，7，7a-六氢-4′H-螺[环戊二烯并[b][1，4]二 烯-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮非对映异构体b
[1196] a)7-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体b
[1197] 将7，8-二羟基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体b(0.20g，0.56mmol，当量：1.00)和二丁基氧化锡(0.14g，0.56mmol，当量：1.00)在甲苯(19ml)中的混合物在回流加热6h，使用Dean-Stark分离器(Dean-Stark trap)除去水。将反应混合物浓缩至一半的体积。加入四丁基碘化铵
(0.21g，0.56mmol，当量：1.00) 和2-氯乙醇(0.45g，5.6mmol，当量：10)并将混合物在回流加热16h。将溶剂蒸发。通过利用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题+
化合物(0.22g，68％)，为褐色油状物，纯度为约70％。MS m/e：403([M+H])
(0.21g，0.56mmol，当量：1.00) 和2-氯乙醇(0.45g，5.6mmol，当量：10)并将混合物在回流加热16h。将溶剂蒸发。通过利用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题+
化合物(0.22g，68％)，为褐色油状物，纯度为约70％。MS m/e：403([M+H])
[1198] b)2-{[8-羟基-4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-7-基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯非对映异构体b
[1199] 在室温向7-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体b(0.10g，0.25mmol)、对甲苯磺酰氯(0.057g，0.30mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(0.0030g，0.025mmol)在二氯甲烷
(3.3ml)中的溶液加入吡啶(0.098g，0.10ml，1.2mmol)。继续搅拌15h。将反应混合物在1M盐酸水溶液(2ml)和二氯甲烷(5ml)之间分配。进行层分离。将水层用两份5ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.036g，26％)，为无色油状物。MS m/e：558([M+H]+)
(3.3ml)中的溶液加入吡啶(0.098g，0.10ml，1.2mmol)。继续搅拌15h。将反应混合物在1M盐酸水溶液(2ml)和二氯甲烷(5ml)之间分配。进行层分离。将水层用两份5ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供标题化合物(0.036g，26％)，为无色油状物。MS m/e：558([M+H]+)
[1200] c)2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3，4a，5，7，7a-六氢-4′H-螺[环戊二烯并[b][1，4]二 烯-6，5′-[1，3] 唑]-4′-酮非对映异构体b
[1201] 在室温向2-{[8-羟基-4-氧代-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-7-基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯非对映异构体b(0.034g，
0.060mmol)在四氢呋喃(2.8ml)中的溶液加入氢化钠(0.0050g，0.12mmol)。将反应混合物加热至60℃达10分钟。将反应混合物在饱和氯化铵水溶液(1ml)和乙酸乙酯(5ml)之间分
配。进行层分离。将水层用两份5ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供无色的标题化合物(0.008g，36％)。MS m/e：385([M+H]+)
0.060mmol)在四氢呋喃(2.8ml)中的溶液加入氢化钠(0.0050g，0.12mmol)。将反应混合物加热至60℃达10分钟。将反应混合物在饱和氯化铵水溶液(1ml)和乙酸乙酯(5ml)之间分
配。进行层分离。将水层用两份5ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过利用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化提供无色的标题化合物(0.008g，36％)。MS m/e：385([M+H]+)
[1202] 实施例146
[1203] 5’，5’-二氟-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3’，3a’，4’，5’，6’，6a’-六氢-1’H，4H-螺[1，3- 唑-5，2’-并环戊二烯]-4-酮
[1204] 根据通用程序VI由(3a’，5s，6a’)-2-氨基-5’，5’-二氟-3’，3a’，4’，5’，6’，6a’-六氢-1’H，4H-螺[1，3- 唑-5，2’-并环戊二烯]-4-酮和3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌 啶]以14％收率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：403([M+H]+)
[1205] 实施例147
[1206] 2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3a，4，6，6a-四氢-4’H-螺[环戊二烯并[d][1，3，2]二氧杂硫杂环戊烯-5，5’-[1，3] 唑]-4’-酮2-氧化物
[1207] 在0-5℃向7，8-二羟基-2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮非对映异构体b(0.030g，0.084mmol)在二氯甲烷(0.32ml)中的溶液加入吗啉代三氟化硫(0.036ml，0.29mmol)。5h后将冷却浴除去并在室温继续搅拌
12h。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。进行层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在Gemini NX，C18柱上利用水/甲醇作为洗脱剂的反相HPLC的纯化提供标题化合物(0.015g，46％)，为灰白色固体。MS m/e：463([M+H]+)
12h。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。进行层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在Gemini NX，C18柱上利用水/甲醇作为洗脱剂的反相HPLC的纯化提供标题化合物(0.015g，46％)，为灰白色固体。MS m/e：463([M+H]+)
[1208] 实施例148
[1209] 4’-氧代-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4’H-螺[二环[3.1.0]己烷-3，5’-[1，3] 唑]-6-甲酸乙酯非对映异构体a
[1210] 和
[1211] 实施例149
[1212] 4’-氧代-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4’H-螺[二环[3.1.0]己烷-3，5’-[1，3] 唑]-6-甲酸乙酯非对映异构体b
[1213] 在0-5℃向2-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-2，7-二烯-4-酮(0.10g，0.31mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液加入乙酸铑(II)二聚体(0.014g，0.031mmol)和2-重氮乙酸乙酯(0.65ml，0.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。进一步加入乙酸铑(II)二聚体(0.020g，0.046mmol)和2-重氮乙酸乙酯(0.65ml，0.93mmol)。继续搅拌4h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用两份的水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过在Gemini NX 3u 50x4.6mm柱上的反相HPLC的纯化提供标题化合物。以洗脱次序列出化合物：
[1214] 以2％收率获得4’-氧代-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4’H-螺[二环[3.1.0]己烷-3，5’-[1，3] 唑]-6-甲酸乙酯非对映异构体a，为黄色油状物。MS m/e：411([M+H]+)
[1215] 以1％收率获得4’-氧代-2’-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-4’H-螺[二环[3.1.0]己烷-3，5’-[1，3] 唑]-6-甲酸乙酯非对映异构体b，为黄色油状物。MS m/e：411([M+H]+)
[1216] 实施例150
[1217] 2′-(2，2-二氧化-1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3] 唑]-4′-酮
[1218] 根据通用程序VI，由2′-氨基-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′- 唑]-4′-酮和螺[1H-2-苯并噻吩-3，4′-哌啶]2，2-二氧化物盐酸盐使用Huenig碱以61％收率获得标题化合物，为浅灰色固体。MS m/e：423([M+H]+)
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