黑皮质素肽(黑皮质素类)是动物和人体中的天然肽激素，它们与MC 受体结合并刺激MC受体。黑皮质素肽的实施例包括α-MSH(黑素细胞刺激 激素)、β-MSH、γ-MSH、ACTH(促肾上腺皮质激素)以及它们的肽片段。已 知MSH主要能够调节外周色素沉着，而ACTH已知可诱导类固醇生成。黑 皮质素肽也可调节许多其它的生理效应。据报道，它们可影响动机、学 习、记忆、行为、炎症、体温、疼觉、血压、心率、血管紧张度、尿钠排 泄、脑血流量、神经生长与修复、胎盘发育、醛甾酮合成与释放、甲状腺 素释放、精子发生、卵巢重量、催乳激素和FSH分泌、妇女子宫出血、皮 脂和信息素分泌、性活动、阴茎勃起、血糖含量、子宫内胎儿生长、食物 促动行为以及其它与分娩有关的事件。
MC-4和MC-3受体均位于下丘脑，据信这里是涉及调节摄食行为的脑 部位。在对啮齿动物进行脑内室和外周注射后，对于MC-3/MC-4受体具有 选择性的化合物显示出可改变食物摄取。具体地讲，激动剂显示可减少食 物摄取，而拮抗剂显示可增加食物摄取。MC-4和MC-3受体的作用已被定 义为控制哺乳动物的体重调节。据信，MC-3受体影响摄食效率以及养料供 给在脂肪中的分配，而MC-4受体调节食物摄取和可能的能量消耗。因 此，这些受体亚型似乎可以通过独特的和补充的途径减少体重。因此，与 仅对MC-3或MC-4受体有选择性的那些化合物相比，同时刺激MC-3和MC- 4受体的化合物可能具有较大的重量减轻效果。
体重疾病(如肥胖、厌食和恶病质)被广泛认为是严重的公共健康问 题，并需要能治疗这些疾病的化合物和药物组合物。
本申请人发现了一类化合物，它们对MC-4和/或MC-3受体亚型具有 出意料的高度亲合力，并且典型地对这些MC受体比其它黑皮质素受体亚 型，尤其是MC-1亚型具有选择性。
发明概述
本发明涉及包含有烷基取代的杂环的化合物。该化合物包括所有的对 映和非对映形式及其可药用的盐，该化合物具有下式：

其中L代表连接单元，每个连接单元独立地选自：
a)-(R2)p(CH＝CH)q-；
b)-(R2)y(X)zC(Y)w(X)z(R2)y-；
c)-(R2)y(X)zS(Y)k(X)z(R2)y-；
d)-(R2)y(Z)mNR4(Z)m(R2)y-；
e)-(R2)y(O)zP(T)k(O)z(R2)y-；
其中T是＝O、-OR4，以及它们的混合物；其中X是-O-、-S-、 -NR4-；Y是＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它们的混合物；Z是＝N-、-NR4-， 以及它们的混合物；系数k为0至2，系数m为0或1；系数p为0 至12；系数q为0至3；系数w为0至2；系数y为0或1；系数z 为0或1；
每个R2独立地为取代或未取代的亚甲基单元，由下式表示：

其中R3a和R3b各自独立地选自：
i)氢；
ii)C1-C12烃基，所述烃基选自：
a)C1-C12直链或支链、取代或未取代的烷基；
b)C3-C12取代或未取代的环烷基；
c)C2-C12直链或支链、取代或未取代的链烯基；
d)C3-C12取代或未取代的环烯基；
e)C6-C12取代或未取代的芳基；
f)C1-C12取代或未取代的杂环基；
g)C3-C12取代或未取代的杂芳基；
h)以及它们的混合物；
iii)-[C(R11)2]nCOR4；
iv)-[C(R11)2]nCOOR4；
v)-[C(R11)2]nCOCH＝CH2；
vi)-[C(R11)2]nC(＝NR4)N(R4)2；
vii)-[C(R11)2]nCON(R4)2；
viii)-[C(R11)2]nCONR4N(R4)2
ix)-[C(R11)2]nCN；
x)-[C(R11)2]nCNO；
xi)-[C(R11)2]nCF3、-[C(R11)2]nCCl3、-[C(R11)2]nCBr3；
xii)-[C(R11)2]nN(R4)2；
xiii)-[C(R11)2]nNR4COR4；
xiv)-[C(R11)2]nNR4CN；
xv)-[C(R11)2]nNR4C(＝NR4)N(R4)2；
xvi)-[C(R11)2]nNHN(R4)2；
xvii)-[C(R11)2]nNHOR4；
xviii)-[C(R11)2]nNCS；
xix)-[C(R11)2]nNO2；
xx)-[C(R11)2]nOR4；
xxi)-[C(R11)2]nOCN；
xxii)-[C(R11)2]nOCF3、-[C(R11)2]nOCCl3、-[C(R11)2]nOCBr3；
xxiii)F、Cl、Br、I，以及它们的混合物；
xxiv)-[C(R11)2]nSO3M；
xxv)-[C(R11)2]nOSO3M；
xxvi)-[C(R11)2]nSCN；
xxvii)-[C(R11)2]nSO2N(R4)C2；
xxviii)-[C(R11)2]nSO2R4；
xxix)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；
xxx)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；
xxxi)具有式-[C(R9)2]nC(R9)3的卤代烷基；
xxxii)来自同一个碳原子上的R3a和R3b单元可合在一起形成包含3 至8个原子碳环或杂环；
xxxiii)来自第一个R2单元的R3a或R3b单元可与来自第二个R2单元的 R3a或R3b单元合在一起形成包含3至8个原子碳环或杂环；
xxxiv)以及它们的混合物；
其中R4单元与下文所定义的相同，并且任何两个R4单元可合在一起形成取 代或未取代的包含3至8个碳原子的碳环；R9为R4、氟、氯、溴、碘，以 及它们的混合物；每个R11为氢或R10；系数n的值为0至10。
R4单元是烃基单元，每个烃基单元独立地选自：
i)氢；
ii)C1-C12烃基，所述烃基选自：
a)C1-C12直链或支链、取代或未取代的烷基；
b)C3-C12取代或未取代的环烷基；
c)C2-C12直链或支链、取代或未取代的链烯基；
d)C3-C12取代或未取代的环烯基；
e)C6-C12取代或未取代的芳基；
f)C1-C12取代或未取代的杂环基；
g)C3-C12取代或未取代的杂芳基；
h)以及它们的混合物；
iii)任何两个R4单元可合在一起形成取代或未取代的包含3至8 个碳原子的碳环；
R是取代或未取代的烃基单元，选自：
a)非芳族碳环；
b)芳族碳环；
c)非芳族杂环；
d)芳族杂环；
W为具有下式的侧链单元：

其中系数r为0或1，并且系数x为0至10；
Q为：
a)氢；
b)-N(R4)2；
c)-OR4；
d)包含取代或未取代的单元的单元，所述单元选自：
i)非芳族碳环；
ii)芳族碳环；
iii)非芳族杂环；
iv)芳族杂环；
其中环数为1至3；
R5a和R5b各自独立地选自
i)氢；
ii)C1-C12烃基，所述烃基选自：
a)C1-C12直链或支链、取代或未取代的烷基；
b)C3-C12取代或未取代的环烷基；
c)C2-C12直链或支链、取代或未取代的链烯基；
d)C3-C12取代或未取代的环烯基；
e)C6-C12取代或未取代的芳基；
f)C1-C12取代或未取代的杂环基；
g)C3-C12取代或未取代的杂芳基；
h)以及它们的混合物；
iii)-[C(R11)2]nCOR4；
iv)-[C(R11)2]nCOOR4；
v)-[C(R11)2]nCOCH＝CH2；
vi)-[C(R11)2]nC(＝NR4)N(R4)2；
vii)-[C(R11)2]nCON(R4)2；
viii)-[C(R11)2]nCONR4N(R4)2
ix)-[C(R11)2]nCN；
x)-[C(R11)2]nCNO；
xi)-[C(R11)2]nCF3、-[C(R11)2]nCCl3、-[C(R11)2]nCBr3；
xii)-[C(R11)2]nN(R4)2；
xiii)-[C(R11)2]nNR4COR4；
xiv)-[C(R11)2]nNR4CN；
xv)-[C(R11)2]nNR4C(＝NR4)N(R4)2；
xvi)-[C(R11)2]nNHN(R4)2；
xvii)-[C(R11)2]nNHOR4；
xviii)-[C(R11)2]nNCS；
xix)-[C(R11)2]nNO2；
xx)-[C(R11)2]nOR4；
xxi)-[C(R11)2]nOCN；
xxii)-[C(R11)2]nOCF3、-[C(R11)2]nOCCl3、-[C(R11)2]nOCBr3；
xxiii)F、Cl、Br、I，以及它们的混合物；
xxiv)-[C(R11)2]nSO3M；
xxv)-[C(R11)2]nOSO3M；
xxvi)-[C(R11)2]nSCN；
xxvii)-[C(R11)2]nSO2N(R4)2；
xxviii)-[C(R11)2]nSO2R4；
xxix)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；
xxx)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；
xxxi)具有式-[C(R9)2]nC(R9)3的卤代烷基；
xxxii)R5a和R5b可合在一起形成包含3至10个原子的碳环或杂 环；
xxxiv)以及它们的混合物；
R4单元与上文所定义的相同，并且任何两个R4单元可合在一起形成取代或 未取代的包含3至8个碳原子的碳环；
R1是取代或未取代的C1-C12直链或支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C12直链或支 链链烯基，或-[C(R9)2]nC(R9)3；R9是氢、氟、氯、溴、碘，以及它们的混 合物；如上文定义，系数n的值为0至10；
A、A1和A2为环组分，每个环组分独立地选自-C(＝NR6)-、-C(＝O)-、 -C(＝S)-、-C(R6)2-、-C(R6)2C(R6)2-、-CR6＝、-N＝、-NR6-，或者两个A单元 可与一个相邻的原子或A单元合在一起形成键，所述键具有式 -N＝N-、-N-NR6-、-CR6＝N-、-C＝N-，以及它们的混合物；系数j为0或 1；
R6是氢、R4或侧链单元W1，所述侧链单元W1具有下式：

其中系数r等于0或1；
R7a和R7b各自独立地选自
i)氢；
ii)C1-C12烃基，所述烃基选自：
a)C1-C12直链或支链、取代或未取代的烷基；
b)C3-C12取代或未取代的环烷基；
c)C2-C12直链或支链、取代或未取代的链烯基；
d)C3-C12取代或未取代的环烯基；
e)C6-C12取代或未取代的芳基；
f)C1-C12取代或未取代的杂环基；
g)C3-C12取代或未取代的杂芳基；
h)以及它们的混合物；
iii)-[C(R11)2]nCOR4；
iv)-[C(R11)2]nCOOR4；
v)-[C(R11)2]nCOCH＝CH2；
vi)-[C(R11)2]nC(＝NR4)N(R4)2；
vii)-[C(R11)2]nCON(R4)2；
viii)-[C(R11)2]nCONR4N(R4)2
ix)-[C(R11)2]nCN；
x)-[C(R11)2]nCNO；
xi)-[C(R11)2]nCF3、-[C(R11)2]nCCl3、-[C(R11)2]nCBr3；
xii)-[C(R11)2]nN(R4)2；
xiii)-[C(R11)2]nNR4COR4；
xiv)-[C(R11)2]nNR4CN；
xv)-[C(R11)2]nNR4C(＝NR4)N(R4)2；
xvi)-[C(R11)2]nNHN(R4)2；
xvii)-[C(R11)2]nNHOR4；
xviii)-[C(R11)2]nNCS；
xix)-[C(R11)2]nNO2；
xx)-[C(R11)2]nOR4；
xxi)-[C(R11)2]nOCN；
xxii)-[C(R11)2]nOCF3、-[C(R11)2]nOCCl3、-[C(R11)2]nOCBr3；
xxiii)F、Cl、Br、I，以及它们的混合物；
xxiv)-[C(R11)2]nSO3M；
xxv)-[C(R11)2]nOSO3M；
xxvi)-[C(R11)2]nSCN；
xxvii)-[C(R11)2]nSO2N(R4)2；
xxviii)-[C(R11)2]nSO2R4；
xxix)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；
xxx)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；
xxxi)具有式-[C(R9)2]nC(R9)3的卤代烷基；
xxxii)以及它们的混合物；
R8选自：
i)氢；
ii)C3-C8非芳族碳环；
iii)C6-C14芳族碳环；
iv)C1-C7非芳族杂环；
v)C3-C13芳族杂环；
vi)-C(Y)R4；
vii)-C(Y)2R4；
viii)-C(Y)N(R4)2；
ix)-C(Y)NR4N(R4)2；
x)-CN；
xi)-CNO；
xii)-[C(R9)2]C(R9)2；
xiii)-N(R4)2；
xiv)-NR4CN；
xv)-NR4C(Y)R4；
xvi)-NR4C(Y)N(R4)2；
xvii)-NHN(R4)2；
xviii)-NHOR4；
xix)-NCS；
xx)-NO2；
xxi)-OR4；
xxii)-OCN；
xxiii)-OCF3、-OCCl3、-OCBr3；
xxiv)-F、-Cl、-Br、-I，以及它们的混合物；
xxv)-SCN；
xxvi)-SO3M；
xxvii)-OSO3M；
xxviii)-SO2N(R4)2；
xxix)-SO2R4；
xxx)-P(O)M2；
xxxi)-PO2；
xxxii)-P(O)(OM)2；
xxxiii)以及它们的混合物
其中R4单元与上文所定义的相同，并且任何两个R4单元可合在一起形成取 代或未取代的包含3至8个碳原子的碳环。
对于本领域普通技术人员来说，通过阅读下列详述和所附的权利要求 书，本发明的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。除非另外指 明，本文中所述的所有百分数、比率和比例均按重量计。除非另有说明， 所有温度的单位都是摄氏度(℃)。所有引用的文献的相关部分均引入本文 以供参考。
发明详述
本发明涉及黑皮质素(MC)受体配体。黑皮质素(MC)类肽调节很多生理 效应。合成肽和肽模拟物具有不同程度的选择性和结合性，它们可以调节 天然MC配体的相互作用。本发明涉及对MC4受体具有选择性的配体，或 同时对MC4和MC3受体具有选择性的配体，同时能最小化在MC1、MC2和 MC5受体上的相互作用。
为了本发明之目的，本文所用术语“烃基”是指包括碳原子和氢原子 的任何有机单元或部分。被包括在术语烃基中的是本发明如下所述的杂 环。各种未取代的非杂环烃基单元的实施例包括戊基、3-乙基辛基、1，3- 二甲基苯基、环己基、顺式-3-己基、7，7-二甲基双环[2.2.1]-庚烷-1- 基和萘-2-基。
被包括在“烃基”定义中的是芳香的(芳基)和非芳香的碳环，其非限 制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己烯基、环庚烷 基、双环-[0.1.1]-丁烷基、双环-[0.1.2]-戊基、双环-[0.1.3]-己烷基 (侧柏烷基)、双环-[0.2.2]-己烷基、双环-[0.1.4]-庚烷基(蒈烷基)、双 环-[2.2.1]-庚烷基(降冰片基)、双环-[0.2.4]-辛烷基(石竹烯基)、螺戊 烷基、二环戊烷螺基、十氢萘基、苯基、苄基、萘基、茚基、2H-茚基、 奥基、菲基、蒽基、芴基、苊烯基、1，2，3，4-四氢萘基等。
术语“杂环”包括芳香的(杂芳基)和非芳香的杂环，其非限制性实施 例包括：吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3- 三唑基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃 基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 哌嗪基、顺式(s)-三嗪基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪 基、吗吗啉基、氮杂卓基、氧杂蒎烷基、4H-1，2-二氮杂卓基、茚基2H-茚 基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯并 噁唑基、2H-1-苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯并 噁嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基 等，其中每个基团都可以是取代的或未取代的。
被术语“亚烷基芳基”定义的单元的实施例是具有下式的苄基单元：

而被术语“亚烷基杂芳基”定义的单元的实施例是具有下式的2-吡啶甲基 单元：

术语“亚芳基”和“杂亚芳基”是指可用作连接基团一部分的芳基和 杂芳基单元，例如，具有下式的单元：

其分别代表亚芳基和杂亚芳基。
术语“取代的”贯穿于整个说明书。在本文中术语“取代的”是指包 括部分或单元，其能置换烃基部分的一个氢原子、两个氢原子或三个氢原 子。取代的也可包括置换两相邻碳原子上的氢原子以形成新的部分或单 元。例如，需要单个氢原子置换的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原 子的置换包括羰基、肟基等。从相邻碳原子的两个氢原子置换包括环氧基 等。三个氢原子置换包括氰基等。环氧单元是需要相邻碳上氢原子置换的 取代单元的实施例。术语“取代的”贯穿于本说明书全文，表示烃基部分 尤其是可具有一个或多个被取代基置换氢原子的芳族环、烷基链。当部分 被描述为“取代的”时，任何数目的氢原子可被置换。例如，4-羟基苯基 是“取代的芳族碳环”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C8烷基单 元”，3-胍丙基是“取代的C3烷基单元”，和2-羧基吡啶基是“取代的杂 芳基单元”。
下列是单元的非限制性实施例，下文中还表示为R10，当烃基单元被描 述为“取代的”时，其可充当氢原子的替换基团。R10的非限制性实施例包 括：
i)-[C(R4)2]p(CH＝CH)qR4；其中p为0至12；q为0至12；
ii)-[C(R11)2]nC(X)R4；
iii)-[C(R11)2]nC(X)2R4；
iv)-[C(R11)2]nC(X)CH＝CH2；
v)-[C(R11)2]nC(X)N(R4)2；
vi)-[C(R11)2]nC(X)NR4N(R4)2；
vii)-[C(R11)2]nCN；
viii)-[C(R11)2]nCNO；
ix)-CF3、-CCl3、-CBr3；
x)-[C(R11)2]nN(R4)2；
xi)-[C(R11)2]nNR4CN；
xii)-[C(R11)2]nNR4C(X)R4；
xiii)-[C(R11)2]nNR4C(X)N(R4)2；
xiv)-[C(R11)2]nNHN(R4)2；
xv)-[C(R11)2]nNHOR4；
xvi)-[C(R11)2]nNCS；
xvii)-[C(R11)2]nNO2；
xviii)-[C(R11)2]nOR4；
xix)-[C(R11)2]nOCN；
xx)-[C(R11)2]nOCF3、-OCCl3、-OCBr3；
xxi)-F、-Cl、-Br、-I以及它们的混合物；
xxii)-[C(R11)2]nSCN；
xxiii)-[C(R11)2]nSO3M；
xxiv)-[C(R11)2]nOSO3M；
xxv)-[C(R11)2]nSO2N(R4)2；
xxvi)-[C(R11)2]nSO2R4；
xxvii)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；
xxviii)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；
xxix)以及它们的混合物；
其中R4和R11在下文中定义；M是氢或成盐阳离子；X在下文中定义。适合 的成盐阳离子包括钠、锂、钾、钙、镁、铵等。亚烷基芳基单元的非限制 性实施例包括苄基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基。对于本发明，在具 有R10部分的化学式上，例如式：

术语“取代的”可同样代表一个或多个氢原子的取代。
本发明的化合物包括该化合物所有对映体和非对映体形式及其可药用 的盐，所述化合物具有的核心骨架由下式表示：

其中L代表连接单元，每个连接单元独立地选自：
a)-(R2)p(CH＝CH)q-；
b)-(R2)y(X)zC(Y)w(X)z(R2)y-；
c)-(R2)y(X)zS(Y)k(X)z(R2)y-；
d)-(R2)y(Z)mNR4(Z)m(R2)y-；
e)-(R2)y(O)zP(T)k(O)z(R2)y-；
其中T是＝O、-OR4，以及它们的混合物；其中X是-O-、-S-、-NR4-；Y是 ＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它们的混合物；Z是＝N-、-NR4-，以及它们的混 合物；系数k为0至2，系数m为0或1；系数p为0至12；系数q 为0至3；系数w为0至2；系数y为0或1；系数z为0或1；
每个R2独立地为取代或未取代的亚甲基单元，由下式表示：

其中R3a和R3b各自独立地选自：
i)氢；
ii)C1-C12烃基，所述烃基选自：
a)C1-C12直链或支链、取代或未取代的烷基；
b)C3-C12取代或未取代的环烷基；
c)C2-C12直链或支链、取代或未取代的链烯基；
d)C3-C12取代或未取代的环烯基；
e)C6-C12取代或未取代的芳基；
f)C1-C12取代或未取代的杂环基；
g)C3-C12取代或未取代的杂芳基；
h)以及它们的混合物；
iii)-[C(R11)2]nCOR4；
iv)-[C(R11)2]nCOOR4；
v)-[C(R11)2]nCOCH＝CH2；
vi)-[C(R11)2]nC(＝NR4)N(R4)2；
vii)-[C(R11)2]nCON(R4)2；
viii)-[C(R11)2]nCONR4N(R4)2
ix)-[C(R11)2]nCN；
x)-[C(R11)2]nCNO；
xi)-[C(R11)2]nCF3、-[C(R11)2]nCCl3、-[C(R11)2]nCBr3；
xii)-[C(R11)2]nN(R4)2；
xiii)-[C(R11)2]nNR4COR4；
xiv)-[C(R11)2]nNR4CN；
xv)-[C(R11)2]nNR4C(＝NR4)N(R4)2；
xvi)-[C(R11)2]nNHN(R4)2；
xvii)-[C(R11)2]nNHOR4；
xviii)-[C(R11)2]nNCS；
xix)-[C(R11)2]nNO2；
xx)-[C(R11)2]nOR4；
xxi)-[C(R11)2]nOCN；
xxii)-[C(R11)2]nOCF3、-[C(R11)2]nOCCl3、-[C(R11)2]nOCBr3；
xxiii)F、Cl、Br、I，以及它们的混合物；
xxiv)-[C(R11)2]nSO3M；
xxv)-[C(R11)2]nOSO3M；
xxvi)-[C(R11)2]nSCN；
xxvii)-[C(R11)2]nSO2N(R4)2；
xxviii)-[C(R11)2]nSO2R4；
xxix)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；
xxx)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；
xxxi)具有式-[C(R9)2]nC(R9)3的卤代烷基；
xxxii)来自同一个碳原子上的R3a和R3b单元可合在一起形成包含 3至8个原子碳环或杂环；
xxxiii)来自第一个R2单元的R3a或R3b单元可与来自第二个R2单元 的R3a或R3b单元合在一起形成包含3至8个原子碳环或杂 环；
xxxiv)以及它们的混合物；
R9是R4、氟、氯、溴、碘，以及它们的混合物；每个R11均为氢或R10；系 数n的值为0至10。
R4单元是烃基单元，每个烃基单元独立地选自：
i)氢；
ii)C1-C12烃基，所述烃基选自：
a)C1-C12直链或支链、取代或未取代的烷基；
b)C3-C12取代或未取代的环烷基；
c)C2-C12直链或支链、取代或未取代的链烯基；
d)C3-C12取代或未取代的环烯基；
e)C6-C12取代或未取代的芳基；
f)C1-C12取代或未取代的杂环基；
g)C3-C12取代或未取代的杂芳基；
h)以及它们的混合物。
在本发明说明书的任何部分，只要两个或多个R4单元包含如上所述的 部分，则任何两个R4单元可合在一起形成取代或未取代的包含3至8个 碳原子的碳环，例如，具有下式的单元：
vi)-[C(R11)2]nC(＝NR4)N(R4)2；
可代表具有下式的单元：

或具有下式的单元：

连接单元的一个方面涉及肽和拟肽连接基团，每个连接基团可独立地 选自由下式所代表的单元：
               -(R2)y(X)zC(Y)w(X)z(R2)y-
其中X是-NR4-；Y是＝O、＝NR4，以及它们的混合物，其具体的实施方案包 括选自-CH2NR4CH2-、-NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(＝NR4)NR4-的L 单元。
该方面的非限制性实施例包括具有下式的尿素单元：
                        -NHC(O)NH-
具有下式的酰胺单元：
                         -NHC(O)-
或下式：
                        -NHC(O)R2-
其中R2是C1-C4亚烷基；
具有下式的胺单元：
                         -NHR2-
其中R2是C1-C4亚烷基；
和具有下式的胍单元：
                     -NHC(＝NR4)NH-
其中R4选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异戊基、苄基，以及它们的混 合物。
本发明连接基团的第二个方面涉及具有下式的连接单元：
a)-(R2)p(CH＝CH)q-；
其中系数q为0，并且系数p为2或更大，从而提供具有下式的连接单 元：
                    -[C(R3a)(R3b)]2-
其第一个迭代涉及当系数p等于2时所形成的连接基团，其非限制性实 施例具有下式：

该方面连接单元的另一个然迭代涉及包含一个或多个形成氢键R3a和 R3b单元的L单元，其非限制性实施例包括具有下式的含有氮原子的单元：

该方面连接基团的另一个然迭代涉及包含羰基单元的R3a和R3b单元， 其非限制性实施例包括具有下式的单元：

L的另一个方面涉及具有下式的磺酰胺连接单元：
                       -NHSO2-
所述单元可提供如下文所定义的W单元的一个方面。
本发明若干类黑皮质素受体配体的骨架包含连接单元L，其选自：
i)-C(O)-；
ii)-CH2-；
iii)-NH-；
iv)-HNC(O)-；
v)-C(O)NH-；和
vi)-O-。
例如，包含如下文进一步描述的类别II化合物第一个方面的黑皮质素受 体配体具有下式：

并使用连接单元-C(O)-、-CH2-和-HNC(O)-。配制人员可选择本文所述 的任何连接单元，以连接或键合包含本发明化合物的功能单元。
W为具有下式的侧链单元：

其中系数r为0或1，并且系数x为0至10；
Q为：
a)氢；
b)-N(R4)2；
c)-OR4；
d)包含取代或未取代的单元的单元，所述单元选自：
i)非芳族碳环；
ii)芳族碳环；
iii)非芳族杂环；
iv)芳族杂环；
其中环数为1至3；
R5a和R5b各自独立地选自
i)氢；
ii)C1-C12烃基，所述烃基选自：
a)C1-C12直链或支链、取代或未取代的烷基；
b)C3-C12取代或未取代的环烷基；
c)C2-C12直链或支链、取代或未取代的链烯基；
d)C3-C12取代或未取代的环烯基；
e)C6-C12取代或未取代的芳基；
f)C1-C12取代或未取代的杂环基；
g)C3-C12取代或未取代的杂芳基；
h)以及它们的混合物；
iii)-[C(R11)2]nCOR4；
iv)-[C(R11)2]nCOOR4；
v)-[C(R11)2]nCOCH＝CH2；
vi)-[C(R11)2]nC(＝NR4)N(R4)2；
vii)-[C(R11)2]nCON(R4)2；
viii)-[C(R11)2]nCONR4N(R4)2
ix)-[C(R11)2]nCN；
x)-[C(R11)2]nCNO；
xi)-[C(R11)2]nCF3、-[C(R11)2]nCCl3、-[C(R11)2]nCBr3；
xii)-[C(R11)2]nN(R4)2；
xiii)-[C(R11)2]nNR4COR4；
xiv)-[C(R11)2]nNR4CN；
xv)-[C(R11)2]nNR4C(＝NR4)N(R4)2；
xvi)-[C(R11)2]nNHN(R4)2；
xvii)-[C(R11)2]nNHOR4；
xviii)-[C(R11)2]nNCS；
xix)-[C(R11)2]nNO2；
xx)-[C(R11)2]nOR4；
xxi)-[C(R11)2]nOCN；
xxii)-[C(R11)2]nOCF3、-[C(R11)2]nOCCl3、-[C(R11)2]nOCBr3；
xxiii)F、Cl、Br、I，以及它们的混合物；
xxiv)-[C(R11)2]nSO3M；
xxv)-[C(R11)2]nOSO3M；
xxvi)-[C(R11)2]nSCN；
xxvii)-[C(R11)2]nSO2N(R4)2；
xxviii)-[C(R11)2]nSO2R4；
xxix)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；
xxx)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；
xxxi)具有式-[C(R9)2]nC(R9)3的卤代烷基；
xxxii)R5a和R5b可合在一起形成包含3至10个原子的碳环或杂 环；
xxxiv)以及它们的混合物；
R9是R4、氟、氯、溴、碘，以及它们的混合物；每个R11均为氢或R10；系 数n的值为0至10。
W的第一个方面包含具有下式的单元：

其中Q是氢。该方面的第一个迭代使用酰胺和胺连接单元作为L单元：
i)-NHC(O)-；
ii)-NHC(O)CH2-；和
iii)-NHCH2-；
当L单元与等于氢或C1-C4直链或支链烃基的R5a和R5b单元合在一起时，可 提供包含了烷基和链烯基酰胺和胺的W单元。这些包含了W单元第一方面 第一个迭代的烷基和链烯基酰胺和胺的非限制性实施例包括：
i)-NHC(O)CH3；
ii)-NHC(O)CH2CH3；
iii)-NHC(O)(CH2)2CH3；
iv)-NHC(O)CH(CH3)2；
v)-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3；
vi)-NHC(O)CH2CH(CH3)2；
vii)-NHC(O)(CH2)3CH3；
viii)-NHC(O)CH2CH＝CHCH3；和
xix)-NHC(O)CH2CH2CH＝CH2。
该方面的第二个迭代涉及R5a和R5b单元，所述单元还包括来自于上文 所定义的R5a和R5b单元的单元：
iii)-COR4；
xii)-N(R4)2；和
xx)-OR4；
其中R4是氢和C1-C4烷基。W单元第一方面的这个迭代的非限制性实施例包 括：
i)-NHC(O)CH(NH2)CH3；
ii)-NHC(O)CH(NHCH3)CH3；
iii)-NHC(O)CH[N(CH3)2]CH3；
iv)-NHC(O)CH2CH(NH2)CH3；
v)-NHC(O)CH2CH(NHCH3)CH3；
vi)-NHC(O)CH(OH)CH3；
vii)-NHC(O)CH(OCH3)CH3；
viii)-NHC(O)CH2CH(OH)CH3；
xix)-NHC(O)CH2CH(OCH3)CH3；和
x)-NHC(O)CH2CH(OH)CH(OH)CH3。
W的第二个方面包含具有下式的单元：

其中Q为-N(R4)2，且系数x是1或2。该方面的第一个迭代使用酰胺和 胺连接单元作为L单元：
i)-NHC(O)-；
ii)-NHC(O)CH2-；和
iii)-NHCH2-；
当L单元与等于氢或C1-C4直链或支链烃基的R5a和R5b单元合在一起时，可 提供包含了烷基和链烯基酰胺和胺的W单元。这些包含了W单元第二方面 第一个迭代的烷基和链烯基酰胺和胺的非限制性实施例包括：
i)-NHC(O)CH2NH2；
ii)-NHC(O)CH2NHCH3；
iii)-NHC(O)CH2N(CH3)2；
iv)-NHC(O)CH(CH3)NH2；
v)-NHC(O)C(CH3)2NH2；
vi)-NHC(O)CH(CH3)NHCH3；
vii)-NHC(O)CH(CH3)N(CH3)2；和
viii)-NHC(O)C(CH3)2N(CH3)2。
该方面的第二个迭代涉及R5a和R5b单元，所述单元还包括来自于上文 所定义的R5a和R5b单元的单元：
iii)-COR4；
xii)-N(R4)2；和
xx)-OR4；
其中R4是氢和C1-C4烷基。W单元第二方面的这个迭代的非限制性实施例包 括：
i)-NHC(O)CH2CH(NH2)2；(x＝2)
ii)-NHC(O)CH(CH3)CH(NH2)2；(x＝2)
iii)-NHC(O)CH(CH2CH2OH)CH2NH2；(x＝2)
iv)-NHC(O)CH2CH(CH3)NH2；(x＝2)
v)-NHC(O)C(CH3)(CH2CH3)NH2；(x＝1)和
vi)-NHC(O)C(CH2CH3)2NH2；(x＝1)。
依照本发明，W单元的第三个方面涉及具有下式的单元：

其中Q为-N(R4)2，R4为-[C(R9)2]nC(R9)3；系数n为0至10；并且系数x 为1或2。该方面的第一个迭代使用酰胺和胺连接单元作为L单元：
i)-NHC(O)-；
ii)-NHC(O)CH2-；和
iii)-NHCH2-；
W单元第三方面的这个迭代的非限制性实施例包括：
i)-NHC(O)CFH2；
ii)-NHC(O)CF2H；
iii)-NHC(O)CF3；
iv)-NHC(O)CH2CF2H；
v)-NHC(O)CH2CF3；和
vi)-NHC(O)CClH2。
该方面的第二迭代使用胺连接单元作为L单元：
i)-NH-；
W单元第三方面的这个迭代的非限制性实施例包括：
i)-NHCFH2；
ii)-NHCF2H；和
iii)-NHCF3。
依照本发明，W单元的第四个方面涉及具有下式的单元：

其中L可包括连接单元-(X)zC(Y)w(X)z-的任何迭代，其中每个X均为 -NH-；Y是＝O或＝NH；每个系数z均独立地为0或1；系数w为1或 2；R5a和R5b各自独立地为：
i)氢；
ii)-COR4；
iii)-COOR4；
iv)-N(R4)2；
v)-CON(R4)2；或
vi)-NHCOR4；
并且Q单元为包含4至9个碳原子的杂环。
依照W单元第三方面，Q单元的第一个迭代涉及具有下式的取代和未 取代的喹啉-2-基、喹啉-3-基和喹啉-4-基单元：

依照W单元第三方面，Q单元的第二个迭代涉及具有下式的取代和未 取代的异喹啉-1-基、异喹啉-3-基和异喹啉-4-基单元：

依照W单元第三方面，Q单元的第三个迭代涉及具有下式的取代和未 取代的[5，6]稠环体系，特别是1H-二氢吲哚-3-基：

依照W单元第三方面，Q单元的第四个迭代涉及取代和未取代的、饱 和和未饱和的5元含氮环，该环选自：
i)具有下式的咪唑烷：

ii)具有下式的吡咯啉：

iii)具有下式的咪唑：

iv)具有下式的咪唑啉：

v)具有下式的吡唑啉：
和
vi)具有下式的1H-[1，2，4]三唑：

其中所有上述Q单元可任选地通过氮原子键合或取代在氮原子上。
Q单元第四方面的第五个迭代涉及包含多于一种类型杂原子的杂环或 饱和杂环，其非限制性实施例包括吗啉、哌嗪、吡咯烷、二氧六环、咪唑 啉、吡唑烷、哌啶，等等。
依照本发明，W单元的第五个方面涉及具有下式的单元：

其中L包含具有下式的连接单元：
a)-[C(R3)2]p(CH＝CH)q-；或
b)-(X)zC(Y)w(X)z-；
其中每个X均为-NH-；Y是＝O或＝NH；系数p为0至12；系数q为0 或1；每个系数z独立地为0或1；系数w为1或2；R5a和R5b各自独 立地为：
i)氢；
ii)-COR4；
iii)-COOR4；
iv)-N(R4)2；
v)-CON(R4)2；或
vi)-NHCOR4；
并且Q单元为包含4至12个碳原子的取代或未取代的碳环或取代或未取 代的芳基单元。
该方面的第一个迭代涉及具有下式的W单元：

其中R10包含一个或多个取代氢的单元，所述取代单元选自氟、氯、溴、 碘、羟基、甲基、三氟甲基和甲氧基。包含W单元第五方面第一个迭代的 W单元的非限制性实施例包括3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺、3-(4-氟苯基)丙 烯酰胺、3-(4-氯苯基)丙烯酰胺，等等。该方面还包括未取代的实施例3- 苯基丙烯酰胺。
该方面的第二个迭代涉及具有下式的W单元：

其中R10包含一个或多个取代氢的单元，所述取代单元选自氟、氯、溴、 碘、羟基、甲基、三氟甲基和甲氧基。包含W单元第五方面第一个迭代的 W单元的非限制性实施例包括3-(4-羟基苯基)丙酰胺、3-(4-氟苯基)丙酰 胺、3-(4-氯苯基)丙酰胺，等等。该方面还包括未取代的实施例3-苯基丙 酰胺。
依照本发明，W单元的第六个方面涉及具有下式的单元：

其中L可包括连接单元-(X)zC(Y)w(X)z-的任何迭代，其中每个X均为 -NH-；Y是＝O或＝NH；每个系数z均独立地为0或1；系数w为1或 2；R5a和R5b各自独立地为：
i)氢；或
ii)C1-C10取代或未取代的、直链、支链或环状烃基；
并且如Q单元第四方面中所述，Q单元为包含4至9个碳原子的杂环。
W单元的第八个方面包含具有下式的单元：

其中R5a和R5b可合在一起形成环，该环选自环丙基、环丁基、环戊基和环 己基。
该方面的第一个迭代涉及其中Q为-NH2的单元，其非限制性实施例 包括具有下式的W单元：

其将在下文中被进一步举例说明。
W单元的第九个方面包含磺酰胺连接单元，所述W单元具有下式：

R是取代或未取代的烃基单元，选自：
a)非芳族碳环；
b)芳族碳环；
c)非芳族杂环；
d)芳族杂环；
其中在包含R单元的环上取代氢的所述单元选自：
i)C1-C20直链或支链的、取代或未取代的烃基；
ii)卤素；
iii)-N(R4)2；
iv)-COR4；
v)-COOR4；
vi)氰基；
vii)硝基；
viii)羟基；
ix)C1-C4烷氧基；
x)具有式-[C(R9)2]nC(R9)3的卤代烷基；
xi)它们的混合物；
其中R4、R9和系数n在上文中定义。
R单元的第一个方面涉及取代和未取代的芳基单元，所述单元包括苯 基、苄基、亚萘-2-基和亚萘-2-基甲基。
该方面的第一个迭代包括选自下列的R单元：苯基、3-氟苯基、4-氟 苯基、3，5-二氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基和4-乙酰氧基 苯基。
该方面的第二个迭代包括选自下列的R单元：亚萘-1-基、2-亚萘-2- 基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基和1-羟基萘-2-基甲基。
R单元的第二个迭代涉及取代和未取代的杂芳基单元，其中R单元包 括取代或未取代的喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
该方面的第一个迭代包括的R单元是1，2，3，4-四氢异喹啉基和 1，2，3，4-四氢喹啉基。
这个方面的第二个迭代包括的R单元是6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉 基和6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉基。
R的另一个方面涉及包含C1-C4烷基单元的苯环，其非限制性实施例包 括4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基，以及含有混合烷基的苯环，特别是2- 甲基-4-异丙基苯环。
R的另一个方面还涉及取代或未取代的杂芳基环，其选自噻吩基、呋 喃基、噁唑基、噻唑基、吡咯基和吡啶基。
R1是取代或未取代的单元，选自：
i)C1-C12的直链或支链的烷基；
ii)C3-C8环烷基；
iii)C2-C12直链或支链的链烯基；和
iv)-[C(R9)2]nC(R9)3。
其中R9是氢、氟、氯、溴、碘，以及它们的混合物；并且可取代氢的单元 定义于上文；系数n的值为0至10。
R1的第一个方面涉及未取代的低级烷基(C1-C4)R1单元，例如甲基、乙 基、异丙基、正丙基、正丁基、2-丁基(1-甲基丙基)、烯丙基，等等。
R1的第二个方面涉及未取代的C5-C8直链烷基单元：正戊基、正己基、 正庚基和正辛基。
R1的第三个方面涉及未取代的环烷基，例如环丙基、2-甲基环丙基、 环丙基甲基、环丁基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、环丁基甲基、2-环 丁基乙基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基，等等。
R1的第四个方面涉及取代的单元，其为卤代烷基单元，例如，第一个 迭代涉及R1单元，其选自-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3和-CCl3。
R1的第五个方面涉及取代的低级烷基单元。该方面的第一个迭代涉及 R1单元，其可用烷氧基单元替代，例如选自下列的R1单元：甲氧基甲基、 甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧 基甲基、丙氧基乙基和丙氧基丙基。
黑皮质素受体配体的环骨架
本发明的骨架可用下式表示：

每个骨架均包含含硝基的环，所述环还包括A、A1和A2环组分，每个环组 分独立地选自-C(＝NR6)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R6)2-、-C(R6)2C(R6)2-、 -CR6＝、-N＝、-NR6-，或者两个A单元可与一个相邻的原子或另一个A单元 合在一起形成键，所述键具有式-N＝N-、-N-NR6-、-CR6＝N-、-C＝N-，以及 它们的混合物；系数j等于0或1。
例如，A包含-C(＝O)-，A1单元包含-C(R6)2-，且A2单元包含-NR6-， 从而提供了具有下式的酮-哌嗪骨架：

其中R6在下文中定义。
R6是氢、R4或具有下式的侧链单元W1：

其中系数r等于0或1；
R7a和R7b各自独立地选自
i)氢；
ii)C1-C12烃基，所述烃基选自：
a)C1-C12直链或支链、取代或未取代的烷基；
b)C3-C12取代或未取代的环烷基；
c)C2-C12直链或支链、取代或未取代的链烯基；
d)C3-C12取代或未取代的环烯基；
e)C6-C12取代或未取代的芳基；
f)C1-C12取代或未取代的杂环基；
g)C3-C12取代或未取代的杂芳基；
h)以及它们的混合物；
iii)-[C(R11)2]nCOR4；
iv)-[C(R11)2]nCOOR4；
v)-[C(R11)2]nCOCH＝CH2；
vi)-[C(R11)2]nC(＝NR4)N(R4)2；
vii)-[C(R11)2]nCON(R4)2；
viii)-[C(R11)2]nCONR4N(R4)2
ix)-[C(R11)2]nCN；
x)-[C(R11)2]nCNO；
xi)-[C(R11)2]nCF3、-[C(R11)2]nCCl3、-[C(R11)2]nCBr3；
xii)-[C(R11)2]nN(R4)2；
xiii)-[C(R11)2]nNR4COR4；
xiv)-[C(R11)2]nNR4CN；
xv)-[C(R11)2]nNR4C(＝NR4)N(R4)2；
xvi)-[C(R11)2]nNHN(R4)2；
xvii)-[C(R11)2]nNHOR4；
xviii)-[C(R11)2]nNCS；
xix)-[C(R11)2]nNO2；
xx)-[C(R11)2]nOR4；
xxi)-[C(R11)2]nOCN；
xxii)-[C(R11)2]nOCF3、-[C(R11)2]nOCCl3、-[C(R11)2]nOCBr3；
xxiii)F、Cl、Br、I，以及它们的混合物；
xxiv)-[C(R11)2]nSO3M；
xxv)-[C(R11)2]nOSO3M；
xxvi)-[C(R11)2]nSCN；
xxvii)-[C(R11)2]nSO2N(R4)2；
xxviii)-[C(R11)2]nSO2R4；
xxix)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；
xxx)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；
xxxi)具有式-[C(R9)2]nC(R9)3的卤代烷基；
xxxii)以及它们的混合物；
R4与上文所定义的相同；R9为R4、氟、氯、溴、碘，以及它们的混合物； 每个R11为氢或R10；系数n的值为0至10。
R8选自：
i)氢；
ii)C3-C8非芳族碳环；
iii)C6-C14芳族碳环；
iv)C1-C7非芳族杂环；
v)C3-C13芳族杂环；
vi)-C(Y)R4；
vii)-C(Y)2R4；
viii)-C(Y)N(R4)2；
ix)-C(Y)NR4N(R4)2；
x)-CN；
xi)-CNO；
xii)-[C(R9)2]C(R9)2；
xiii)-N(R4)2；
xiv)-NR4CN；
xv)-NR4C(Y)R4；
xvi)-NR4C(Y)N(R4)2；
xvii)-NHN(R4)2；
xviii)-NHOR4；
xix)-NCS；
xx)-NO2；
xxi)-OR4；
xxii)-OCN；
xxiii)-OCF3、-OCCl3、-OCBr3；
xxiv)-F、-Cl、-Br、-I，以及它们的混合物；
xxv)-SCN；
xxvi)-SO3M；
xxvii)-OSO3M；
xxviii)-SO2N(R4)2；
xxix)-SO2R4；
xxx)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；
xxxi)-[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；
xxxii)以及它们的混合物；
其中R4、M、Y和系数x与上文所定义的相同。
W1的第一个方面涉及具有下式的单元：

其中R8为选自下列基团的单元：
a)C6-C14芳族碳环：(上面第(iii)组)；或
b)C3-C13芳族杂环：(上面第(v)组)；
并且R7a选自：
a)氢；
b)-COR4；
c)-COOR4；
d)-CON(R4)2；和
e)-N(R4)2；
其中对于R8的这个方面，每个R4独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异 丙基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基，以及它们的混合物。系数x等于1 或2。
适用于该W1方面的R8单元包括选自下列的单元：(2-氟苯基)甲基、 (3-氟苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(2，3-二氟苯基)甲基、(2，4-二氟苯 基)甲基、(3，4-二氟苯基)甲基、(3，5-二氟苯基)甲基、(2-氯苯基)甲 基、(3-氯苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(2，3-二氯苯基)甲基、(2，4-二 氯苯基)甲基、(3，4-二氯苯基)甲基、(3，5-二氯苯基)甲基和萘-2-基甲 基。
本发明该方面的迭代涉及具有下式的单元：

并且包含其中R7a是酰胺的骨架，例如，具有下式的化合物：
或
并涉及其中R7a和R7b各自为氢的骨架，例如：
或
W1单元的第二个方面包含R7a单元，其为具有下式的短链烷基或链烯 基(低级烃基)酯：
                       -C(O)OR4；
其非限制性实施例为-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH2CH2CH3、 -C(O)OCH2CH2CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OCH2CH(CH3)2、 -C(O)OCH2CH＝CHCH3、-C(O)OCH2CH2CH(CH3)2、-C(O)OCH2C(CH3)3，等等；和具 有下式的短链取代或未取代的酰胺：
                   -C(O)NHR4或-NHC(O)R4
其非限制性实施例是-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、 -C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NH2、 -C(O)NHCH2CH＝CHCH3、-C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2C(CH3)3、 -C(O)NHCH2CH2SCH3、-C(O)NHCH2CH2OH、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、 -NHC(O)-CH2CH2CH3，等等。
W1单元的第三个方面包含具有下式的胍和胍类似物单元：

并且R7a为选自下列基团的单元：
a)-C(Y)N(R12)2；
b)-C(Y)NR12N(R13)2；
c)-NR12C(Y)N(R13)2；和
d)-NHN(R12)2；
其中Y是＝O、＝S、＝NR14，以及它们的混合物，R12、R13和R14各自独立地为 氢、甲基、氰基、羟基、硝基，以及它们的混合物；系数x为0至5； 和
R8选自苄基、(2-氯苯基)甲基、(3-氯苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、 (3，4-二氯苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-氟苯基)甲 基和萘-2-基甲基。
该方面的另一个迭代涉及W1单元，其中R7a选自：
i)氢；
ii)-CO2H；
iii)-CO2CH3；
iv)-CONH2；
v)-CONHCH3；
vi)-CON(CH3)2；
vii)-CONH(CH2CH2F)；
viii)-CONCH(CH3)2；
ix)-CONH(C3H5)；
x)-CONHCH2(C3H5)；
并且R8选自苄基、(2-氯苯基)甲基、(3-氯苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、 (3，4-二氯苯基)甲基、(2-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-氟苯基)甲 基和萘-2-基甲基。
W1的另一个方面涉及A、A1或A2单元，其包含-NR6-单元，并且R6具有 式-CH2R8，其中R8选自苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二 氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基和萘-2-基。
W1中的R7a单元具有下式：
                    -NR12C(NR14)N(R13)2；
该W1的非限制性实施例选自：

本发明的第四个方面同样涉及W1单元，为具有下式的5元环状W1单 元：
                      -(CH2)x-R8
其中系数x是0、1、2或3，并且R8选自：
i)具有下式的三唑基：

ii)具有下式的四唑基：

iii)具有下式的噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻 唑基：

iv)具有下式的1，3，4-噻二唑基、2-甲基-1，3，4-噻二唑基：

v)具有下式的1，2，5-噻二唑基、3-甲基-1，2，5-噻二唑基：

vi)具有下式的噁唑基、2-甲基噁唑基、4-甲基噁唑基、5-甲基噁 唑基：

vii)具有下式的咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基：

viii)具有下式的5-甲基-1，2，4-噁二唑基、2-甲基-1，3，4-噁二唑 基、5-氨基-1，2，4-噁二唑基：

ix)具有下式的1，2-二氢[1，2，4]三唑-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-二 氢[1，2，4]三唑-3-酮-5-基：

x)具有下式的噁唑-2-酮-3-基、4，4-二甲基噁唑-2-酮-3-基、咪 唑啉-2-酮-1-基、1-甲基咪唑啉-2-酮-1-基：

xi)具有下式的2-甲基-1，3，4-噁二唑基、2-氨基-1，3，4-噁二唑 基、2-(N，N-二甲基氨基)-1，3，4-噁二唑基：

此第一类受体配体的W1的第四个方面涉及R5单元，该单元包含取代和 未取代的、饱和和未饱和的六元环，该环具有至少一个氮原子。其非限制 性实施例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、哌啶 基、六氢嘧啶基、哌嗪基、吗啉基，等等。
此第一类受体配体的W1的第五个方面涉及R5单元，该单元包含
取代和未取代的稠环杂环，例如具有下式的喹啉-2-基、喹啉-3-基和 喹啉-4-基单元：

具有下式的取代和未取代的异喹啉-1-基、异喹啉-3-基和异喹啉-4-基单 元：

以及未取代的[5，6]稠环体系，特别是具有下式的1H-二氢吲哚-3-基：

本发明的类似物(化合物)被排列成若干类别，以辅助配制人员使用合 理的合成策略来制备本文未清楚示例的类似物。类别排列并非暗示本发明 所述的任何物质的组合物的功效的提高或降低。按照选择的环A单元，将 本发明的黑皮质素受体配体加以分类。然而，适用于一个环骨架的制备策 略和合成路线可适用或适合于其它环系或环取代基。
本发明类别的非限制性实施例包括包含2-氧代-3-烃基哌嗪的类别I 类似物，其第一个方面具有下式：

类别II类似物包含2-氧代-3-烃基哌嗪，其具有下式：

类别III涉及3-烃基哌嗪，其具有下式：

类别IV包含2-烃基吡咯烷，其具有下式：

依照本发明，骨架的其它非限制性实施例包括：
具有下式的2-烃基-4-β-氨基烃基哌嗪：

具有下式的2-烃基-4，4-二取代哌啶：

具有下式的2-烃基-4，4-二取代哌啶：
和
具有下式的2-氧代-3-烃基-[1，4]二氮杂草：

依照本发明，类别I黑皮质素受体配体包含2-氧代-3-烃基哌嗪，其 具有如下式所示的通用骨架：

类别I的第一个方面包含其中W是-NH2的类似物，所述类似物具有如下式 所示的骨架：

其中如上文所述，R是取代或未取代的芳基单元，并且在下文表I中提供 了R1、R7a和R8的非限制性实施例。
                    表1   编号   R1   R7a   R8   1   甲基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   2   乙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   3   丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   4   异丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   5   丁基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   6   环丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   7   环丙基甲基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   8   烯丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   9   丁-2-烯基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   10   炔丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   11   甲基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   12   乙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   13   丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   14   异丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   15   丁基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   16   环丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   17   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   18   烯丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   19   丁-2-烯基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   20   炔丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   21   甲基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   22   乙基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   23   丙基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   24   异丙基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   25   丁基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   26   环丙基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   27   环丙基甲基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   28   烯丙基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   29   丁-2-烯基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   30   炔丙基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   31   甲基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   32   乙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   33   丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   34   异丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   35   丁基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   36   环丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   37   环丙基甲基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   38   烯丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   39   丁-2-烯基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   40   炔丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   41   甲基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   42   乙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   43   丙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   44   异丙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   45   丁基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   46   环丙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   47   环丙基甲基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   48   烯丙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   49   丁-2-烯基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   50   炔丙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   51   甲基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   52   乙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   53   丙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   54   异丙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   55   丁基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   56   环丙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   57   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   58   烯丙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   59   丁-2-烯基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   6O   炔丙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   61   甲基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   62   乙基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   63   丙基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   64   异丙基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   65   丁基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   66   环丙基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   67   环丙基甲基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   68   烯丙基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   69   丁-2-烯基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   70   炔丙基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   71   甲基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   72   乙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   73   丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   74   异丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   75   丁基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   76   环丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   77   环丙基甲基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   78   烯丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   79   丁-2-烯基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   80   炔丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基
类别I第一个方面的化合物，可适宜地通过下文方案I中概述的步骤 制备。
                        方案I

试剂和条件：(a)EDCI，HOBt，NMM；室温，3小时。

试剂和条件：(b)TFA；室温，3小时。

试剂和条件：(c)2-硝基苯基磺酰氯，Et3N；室温，10小时。

试剂和条件：(d)1，2-二溴乙烷，K2CO3，DMF；65℃，12小时。

试剂和条件：(e)4-巯基苯酚，K2CO3，DMF；室温，18小时。

试剂和条件：(f)PyBOP，TEA，CH2Cl2；室温，20小时。

试剂和条件：(g)LiOH，THF/MeOH/H2O；室温，3小时。

试剂和条件：(h)NH2CH3，EDCI，HOBt，NMM，DMF；室温，18小时。

试剂和条件：(i)TFA，CH2Cl2；室温，45分钟。
实施例1
2-{3-烯丙基-4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}- N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺(9)
制备(S，S)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-戊-4-烯酰基氨基)-3-萘-2-基丙酸 甲酯(1)：向2-(S)-叔丁氧羰基氨基-戊-4-烯酸(3.8g，18.0mmol)和2- (S)-氨基-3-萘-2-基丙酸甲酯(4.1g，18.0mmol)的DMF(40mL)溶液中依次 加入1-羟基苯并三唑(3.1g，23.4mmol)、N-甲基吗啉(9.1g，90.0mmol)和 1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(4.5g，23.4mmol)，并将该反应混 合物搅拌3小时。用NH4Cl终止该反应，并用乙酸乙酯萃取。将该萃取物 用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，并将残余物通过硅胶纯化(己烷/乙酸乙 酯，1∶1)，以得到6.4g(84％收率)所需产物。
制备(S，S)-2-(2-氨基-戊-4-烯酰基氨基)-3-萘-2-基丙酸甲酯(2)： 向(S，S)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-戊-4-烯酰基氨基)-3-萘-2-基丙酸甲酯， 1，(6.2g，14.64mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将 该反应混合物搅拌3小时，并真空下除去溶剂和过量的三氟乙酸。将该残 余物在高真空下干燥若干小时，且获得6.35g所需产物的粗三氟乙酸 盐，其无需进一步纯化即可使用。
制备(S，S)-3-萘-2-基-2-[2-(2-硝基苯磺酰氨基)-戊-4-烯酰基氨基] 丙酸甲酯(3)：向(S，S)-2-(2-氨基-戊-4-烯酰基氨基)-3-萘-2-基丙酸甲 酯盐，2，(4.2g)的CHCl3(50mL)溶液中加入三乙胺(3.8g，38mmol)和2- 硝基苯基磺酰氯(2.5g，11.5mmol)。将该反应搅拌10小时，然后用10％ 的HCl水溶液终止该反应。将溶剂轻轻倒出，并用乙酸乙酯萃取水相，合 并有机层，干燥并真空浓缩，以得到粗的残余物，其可通过二氧化硅纯化 (己烷/EtOAc，3∶2)，以得到3.84g所需产物。
制备(S，S)-2-[3-烯丙基-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]-3- 萘-2-基丙酸甲酯(4)：向(S，S)-3-萘-2-基-2-[2-(2-硝基苯磺酰氨基)- 戊-4-烯酰基氨基]-丙酸甲酯，3，(3.6g，7.0mmol)和1，2-二溴乙烷 (13.2g，70.0mmol)的DMF(40mL)溶液中加入碳酸钾(9.6g，70.0mmol)。将 该反应悬浮液在65℃搅拌12h，用10％的HCl水溶液终止该反应，并用 EtOAc萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物通过硅胶纯化 (己烷/EtOAc，1∶2)，以得到3.7g(97％收率)所需产物。
制备(S，S)-2-(3-烯丙基-2-氧代哌嗪-1-基)-3-萘-2-基丙酸甲酯(5)： 向(S，S)-2-[3-烯丙基-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]-3-萘-2- 基丙酸甲酯，4，(4.8g，8.9mmol)和4-巯基苯酚(4.5g，35.7mmol)的 DMF(35mL)溶液中加入碳酸钾(7.4g，53.4mmol)。将该反应混合物搅拌18 小时，然后用饱和NaHCO3溶液终止该反应，并用EtOAc(200mL)萃取。将该 萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到金黄色的油，该油通过硅胶纯化 (己烷/EtOAc，1∶1至EtOAc/MeOH，10∶1)以得到2.45g(79％收率)所需 产物。
制备(S)-2-{3-(S)-烯丙基-4-[2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基) 丙酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲酯(6)：向(S，S)-2-(3-烯 丙基-2-氧代哌嗪-1-基)-3-萘-2-基丙酸甲酯，5，(500mg，1.42mmol)的 CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酸 (473mg，1.67mmol)、苯并三唑-1-基氧代三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯 (PyBOP)(960mg，1.85mmol)和三乙胺(169mg，1.67mmol)。将该反应混合 物搅拌20h，用10％的NaHCO3溶液终止该反应，并用EtOAc萃取。将该 萃取物用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。将该残余物通过硅胶纯化(己烷/乙酸 乙酯，4∶1至3∶2)以得到0.745g(85％收率)所需产物。
制备(S)-2-{3-(S)-烯丙基-4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(R)-(4-氟苯基) 丙酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸(7)：向(S)-2-{3-(S)-烯丙 基-4-[2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}- 3-萘-2-基丙酸甲酯，6，(200mg，0.324mmol)的 THF(1mL)/CH3OH(0.5mL)/H2O(0.5mL)混合溶液中加入LiOH(43mg， 1.78mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，用1N HCl酸化至pH3，并用 EtOAc萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥、过滤、浓缩，并在高真空下干 燥，以定量的收率得到所需产物，其无需进一步纯化即可使用。
制备(2-(R)-{2-(S)-烯丙基-4-[1-(S)-(甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙 基)]-3-氧代哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基)-氨基甲酸-叔丁酯 (8)：向(S)-2-{3-(S)-烯丙基-4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(R)-(4-氟苯基) 丙酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸，7，(195mg)的DMF(3mL)溶液 中依次加入甲胺(2M，0.175mL，0.35mmol)、1-羟基苯并三唑(57mg， 0.42mmol)、N-甲基吗啉(162mg，1.6mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳 化二亚胺(80mg，0.42mmol)，并将反应混合物搅拌18小时。然后用NH4Cl水溶液终止该反应，并用乙酸乙酯萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥，过滤 并真空浓缩，并将所得残余物通过硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯，1∶1)，以得 到0.183g(88％收率)所需产物。
制备2-(S)-{3-(S)-烯丙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2- 氧代哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺(9)：向(2-(R)-(2-(S)-烯丙 基-4-[1-(S)-(甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)]-3-氧代哌嗪-1-基]-1-(4- 氟苄基)-2-氧代乙基)-氨基甲酸-叔丁酯，8，(32mg，0.052mmol)的 CH2Cl2(1mL)溶液中加入三氟乙酸.将该反应混合物搅拌45分钟，真空浓 缩，并将所得残余物通过反相HPLC纯化，以得到27mg所需产物的三氟 乙酸盐。
在上述用于制备类别I第一个方面所包括的类似物的实施例中，可将 2-(S)-叔丁氧羰基氨基-戊-4-烯酸用于制备化合物1。包括于类别I第一 个方面(其中R1包含如上文定义的其它单元)的其它类似物，可通过取代 适宜的原料代替2-(S)-叔丁氧羰基氨基-戊-4-烯酸来制备，例如2-(S)- 叔丁氧羰基氨基丙酸、2-(S)-叔丁氧羰基氨基丁酸、2-(S)-叔丁氧羰基氨 基戊酸、2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸、2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3- 环丙基丙酸，等等。配制人员还可选择制备包含相反立体化学的环，例 如，通过使用2-(R)-叔丁氧羰基氨基-戊-4-烯酸而衍生出的那些，或作为 进一步迭代，配制人员可希望提供外消旋混合物，例如，衍生自2-(R，S)- 叔丁氧羰基氨基-戊-4-烯酸的类似物。
如上文所述，且如表I和方案I中所举例说明的，配制人员可选择替 换亚萘-2-基甲基(R8单元)。适宜基团的非限制性实施例包括苄基、3-甲氧 基苄基、4-甲氧基苄基、3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基、2-氟苄基、3- 氟苄基、4-氟苄基、2，4-二氟苄基、3，5-二氟苄基、3，4-二氟苄基、2-三 氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄 基、4-苯基苄基、异喹啉-6-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基，等等。
此外，R7a单元可包括，例如，-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)N(CH3)2、 -C(O)N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH2CH2F)、-C(O)NHCH2(C3H5)，等等。
此外，R单元可被改性以表现配制人员的选择，例如，2-(R)-叔丁氧 羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酸可被2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氯苯基)丙 酸替代，以用4-氯苯基R单元置换4-氟苯基R单元。其它适宜置换的非 限制性实施例包括2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟苯基)丙酸、2-(R)-叔 丁氧羰基氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸、2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲 基苯基)丙酸、2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸、2-(R)-叔丁 氧羰基氨基-3-(4-三氟甲基苯基)丙酸，等等。
通过置换上文方案I中所描述的一种或多种试剂或原料，可实现这些 改变和迭代。
下列是包含类别I类似物第一个方面的化合物的非限制性实施例。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-丙基哌嗪-1-基}-3- (3，4-二氯苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD.旋转异构体)δ 8.02-8.22(m，0.4H)，6.95-7.50(m，7H)，5.52(dd，J＝11.5，5.2 Hz，0.75H)，5.41(dd，J＝10.8，6.3Hz，0.25H)，4.02-4.76(m， 1.3H)，4.28-4.46(m，0.7H)，3.40-3.74(m，2H)，2.663.30(m， 9H)，1.12-1.44(m，2H)，0.86-1.08m，0.6H)，0.75-0.85(m， 4.4H)；MS(ESMS)m/z 537.2，539.2，541.2(M+H)+，Cl2同位素模式。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1- 基}-N-(2-氟乙基)-3-萘-2-基丙酰胺：MS(ESMS)m/z 563.5(M+H)+。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1- 基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.90～7.90 (m，11H)，5.30～5.60(m，1H)，2.60～4.00(m，13H)，0.80～1.60(m， 2H)、-0.49～0.2(m，5H)；MS(ES-MS)m/z 531(M+1)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-乙基-2-氧代哌嗪-1-基}-N- 甲基-3-萘-2-基丙酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.00～8.00(m， 11H)，4.57(m，1H)，4.10～4.30(m，2H)，2.60～3.75(m，12H)，1.85 (bs，2H)，1.25～1.50(m，2H)，0.40-0.60(m，3H)；MS(ES-MS)m/z 592(M+1)。
3-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-丙基哌嗪-1-基}-N- 甲基-4-萘-2-基丁酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)6.80～7.80(m， 11H)，2.40～3.60(m，16H)，0.92(m，2H)，0.32(m，5H)；13C NMR (CDCl3，75mHz)172.01，168.22，167.37，134.53，133.59，132.64， 131.56，131.47，129.46，128.50，127.94，127.54，127.16，126.15， 116.18，115.89，56.38，51.07，41.18，39.00，38.46，37.87， 37.27，34.33，31.22，26.58，18.80，13.55；MS(ES-MS)m/z 533 (M+1)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-乙基-2-氧代哌嗪-1-基}-N- 甲基-3-萘-2-基丙酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.00～8.00(m，11H)， 4.57(m，1H)，4.10～4.30(m，2H)，2.60～3.75(m，12H)，1.85(bs， 2H)，1.25～1.50(m，2H)，0.40-0.60(m，3H)；MS(ES-MS)m/z 592 (M+1)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-丙基哌嗪-1-基}-N- 甲基-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.85-7.54，(m， 4H)；7.54-7.37，(m，3H)；7.28-7.17，(m，2H)；7.07-6.96，(m， 2H)；4.67-4.55，(m，1H)；3.65-2.93，(m，10H)；2.86-2.69，(m， 4H)；1.89-1.84，(m，2H)，1.04-0.78，(m，2H)；0.63-0.26，(m， 4H)。13C NMR(CD3OD，300MHz)δ171.02，170.91，168.77，167.03， 167.00，164.32，161.06，134.27，133.73，132，.80，131.52， 131.41，131.06，129.93，128.12，127.60，127.49，127.32，127.02， 126.24，125.71，115.76，115.48，56.28，56.15，50.71，46.25， 46.17，41.49，41.32，36.60，34.41，34.23，26.26，26.14，25.26， 18.41，18.38，12.58。MS(ESI)m/e 519[M+1]。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-丙基哌嗪-1-基}-N- (2-氟乙基)-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.84-7.68， m，4H；7.50-7.31，m，5H；7.15-7.08，m，2H；4.77-4.57，m，2H； 4.42-4.34，m，1H；4.27-4.17，m，1H；4.11-4.05，m，.5H；3.82- 2.79，m，11H；2.59-2.52，m，0.5H；1.77-1.30，m，2.5H；1.21- 1.13，m，2H；0.85-0.83，t，(J＝7.13Hz)，3H；13C NMR(CD3OD，300MHz) δ170.76，169.75，169.54，134.16，133.80，132.78， 132.65，132.32，131.76，131.59，130.02，127.99，127.49，126.06， 125.65，115.84，115.71，115.55，82.86，82.73，69.53，69.25， 52.75，50.88，50.43，49.44，40.36，39.69，39.44，36.63，34.12， 33..87，31.89，31.02，19.19，19.02，12.95，12.85。MS(ESI)m/e 536 [M+1]。
2-{4-[2-氨基-3R-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3S-丙基哌嗪-1-基}- N-甲基-3S-噻唑-4-基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.94(d，H， J＝1.52Hz)7.49-7.41(m，3H)7.28-7.08(m，2H)7.01(t，1H， J＝8.71Hz)5.52(q，1H，J＝6.95Hz)4.76(t，1H，J＝6.69Hz)4.68 (t，1H，J＝7.60Hz)3.76-3.64(m，2H)3.62-3.46(m，2H)3.17-3.01 (m，4H)2.74(s，3H)1.54-29(m，2H)1.08-0.91(m，2H)0.85(t， 3H，J＝7.58Hz)MS(ESI)m/z 475(M+H+，100)。
2-{4-[2-氨基-3R-(4-氟苯基)丙酰基]-3S-环丙基甲基-2-氧代哌嗪- 1-基}-N-异丙基-3S-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80- 7.68(m，3H)7.59-7.55(m，1H)7.49-7.41(m，2H)7.19-7.07(m， 2H)6.96(t，3H，J＝8.38Hz)6.42(d，1H，J＝7.57Hz)5.51-5.42 (m，1H)3.69-2.78(m，11H)1.18(d，2H，J＝6.566Hz)1.09-1.00 (m，6H)0.3-0.1(m，5H)MS(ESI)m/z 559(M+H+，100)。
2-{4-[2-氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌嗪- 1-基}-3-(S)-(3，4-二氯苯基)-N-异丙基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，300MHz) δ7.50-6.97(m，7H)5.49-5.38(m，1H)4.63-4.60(m，1H)4.21- 4.37(m，1H)4.08-3.85(m，1H)3.74-3.61(m，2H)3.44-2.89(m， 6H)1.48-1.09(m，10H)0.93-0.77(m，3H)MS(ESI)m/z 565(M+H+， 100)。
2-{4-[2-氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌嗪- 1-基}-3-(S)-(2-氯苯基)-N-异丙基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 7.42-6.93(m，8H)5.59-5.43(m，1H)4.73-4.61(m，1H)4.06-3.88 (m，2H)3.72-3.53(M，4H)3.42-3.21(m，2H)3.14-2.91(m，2H) 1.48-0.74(m，13H)MS(ESI)m/z 531(M+H+，100)。
2-{4-[2-氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌嗪- 1-基}-3-(S)-(3-氰基苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 7.67-6.54(m，3H)7.52-7.43(m，1H)7.38-7.18(m，2H)7.16-6.94 (m，2H)5.58-5.38(m，1H)4.75-4.60(m，1H)4.38-4.27(m，1H) 3.76-3.63(m，2H)3.62-3.43(m，2H)3.20-3.01(m，2H)2.98-2.86 (m，2H)2，74(s，3H)1.45-1.14(m，4H)0.93-0.74(m，3H)MS(ESI) m/z 494(M+H+，100)。
2-{4-[2-氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌嗪- 1-基}-3-(S)-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ7.32(q，2H，J＝1.97Hz)7.12(t，2H，J＝8.74)6.87-6.71 (m，3H)5.51(q，1H，J＝5.50Hz)4.70-4.58(m，1H)3.85-3.76(m， 6H)3.68-3.45(m，1H)3.28-2.79(m，8H)2.74(s，3H)1.39-1.06 (m，4H)0.86-0.72(m，3H)MS(ESI)m/z 529(M+H+，100)。
2-{4-[2-氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌嗪- 1-基}-N-异丙基-3-(S)-p-甲苯基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.28-6.82(m，8H)6.42(d，1H，J＝7.68Hz)5.88(d，1H，J＝6.72) 5.39-5.09(m，2H)4.78-4.51(m，2H)4.09-3.73(m，4H)3.55-2.60 (m，6H)2.52-2.15(m，6H)1.43-0.59(m，7H)MS(ESI)m/z 511(M+H+，100)。
2-{4-[2-氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌嗪- 1-基}-3-(S)-(4-氯苯基)-N-乙基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 7.39-6.97(m，8H)5.53-5.35(m，2H)5.02-4.58(m，4H)3.71- 2.87(m，10H)1.50-0.55(m，10H)MS(ESI)m/z 517(M+H+，100)。
N-烯丙基-2-{4-[2-氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)- 丙基哌嗪-1-基}-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 7.92-6.92(m，11H)5.98-5.52(m，5H)5.31-5.05(m，3H)4.68-4.42 (m，2H)3.92-2.70(m，6H)1.20-0.21(m，7H)MS(ESI)m/z 545(M+H+，100)。
N-烯丙基-2-{4-[2-氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)- 丙基哌嗪-1-基}-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 7.98-6.92(m，11H)5.75-5.40(m，3H)5.05-4.00(m，2H)3.82-2.78 (m，11H)1.38-0.28(m，7H)MS(ESI)m/z 601(M+H+，100)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-丙基哌嗪-1-基}-3- (4-氯苯基)-N-(2-氟乙基)丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，具有旋转 异构体)δ7.35-6.85(m，8H)，5.52(m，1H)，4.69-4.35(m，4H)， 3.62-2.88(m，10H)，1.36-1.17(m，2H)，0.84(m，5H)；13C NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ172.1，171.9，170.2，168.4，168.1， 164.9，163.3，136.9，136.8，134.1，132.9，132.8，132.3，132.3， 132.0，131.9，131.3，131.3，129.8，129.8，117.4，117.3，117.1， 116.9，83.8，83.7，82.7，82.5，59.3，57.8，57.5，57.4，52.5， 52.3，42.9，42.8，42.7，41.3，41.2，39.3，38.3，37.8，36.8， 35.8，35.5，35.1，20.0，19.9，14.4，14.3；MS m/z(ESI)：535(M+ H，100)，537(M+2+H，37)。
2-{4-[2-氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌嗪- 1-基}-3-(S)-(4-氰基苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(CD3OD OD，300MHz) δ7.71-7.62(m，2H)7.50-7.42(m，2H)7.38-7.30(m，2H)7.18-7.10 (m，2H)5.57-5.41(m，1H)4.71(t，1H，J＝6.60Hz)3.74-3.64(m， 1H)3.62-3.46(m，4H)3.18-3.07(m，4H)2.74(s，3H)1.42-1.28 (m，2H)1.26-1.13(m，2H)0.81(s，3H)MS(ESI)m/z 493(M+H+， 100)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-丙基哌嗪-1-基}-N- (2-氟乙基)-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.42-8.63 (m，0.6H)，7.62-7.91(m，4H)，7.35-7.60(m，3H)，7.13-7.35(m， 2H)，6.93-7.13(m，2H)，5.55-5.80(m，1H)，4.16-4.71(m，4H)， 2.68-3.74(m，10H)，0.75-1.11(m，2H)，0.18-0.74(m，5H)；13C NMR (75MHz，CD3OD，旋转异构体)δ172.58，172.48，170.40，168.60， 168.33，165.89，162.64，135.76，135.29，134.38，133.08，132.97， 132.59，132.48，131.50，131.47，131.02，129.72，129.16，129.06， 128.90，128.67，128.54，127.80，127.29，117.33，117.05，84.62， 84.50，82.40，82.28，59.46，57.95，57.74，52.65，52.31，43.21， 42.97，41.67，41.39，39.46，38.55，38.15，36.79，36.68，36.18， 35.83，19.97，14.11；MS(ESMS)m/z 551.5(M+H)+。
下列是类别I该方面进一步迭代的非限制性实施例，其中R7a是氢：
4-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-1-(2-萘-2-基乙基)-3-丙基哌嗪- 2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体)δ7.73-7.89(m，3H)， 7.62(s，1H)，7.15-7.55(m，7H)，4.68-4.87(m，1.3H)，4.32-4.57 (m，0.7H)，3.92-4.10(m，1H)，3.52-3.74(m，1H)，3.28-3.51(m， 1H)，2.74-3.26(m，7H)，1.38-1.72(m，2H)，0.92-1.37(m，2H)， 0.74-0.91(m，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD，旋转异构体)δ169.61， 168.62，168.23，167.87，137.74，137.68，135.38，134.32，134.20， 133.94，132.80，132.43，130.76，130.54，129.65，129.57，129.15， 128.89，128.84，128.76，127.68，127.62，127.05，59.59，57.16， 52.04，51.69，49.54，49.31，47.88，47.12，41.66，39.03，38.30， 36.21，35.63，34.60，34.39，20.65，20.60，14.63；MS(ESMS)m/z 478.3，480.3(M+H)+，Cl同位素模式。
类别I的第二个方面包含其中W是-NH2的类似物，所述类似物具有如 下式所示的骨架：

其中如上文所述，R是取代或未取代的芳基单元，并且在下文表II中描述 了R1、R4和R8的非限制性实施例。
                   表II   编号   R1   R4   R8   81   甲基   -H   亚萘-2-基甲基   82   乙基   -H   亚萘-2-基甲基   83   丙基   -H   亚萘-2-基甲基   84   异丙基   -H   亚萘-2-基甲基   85   丁基   -H   亚萘-2-基甲基   86   环丙基   -H   亚萘-2-基甲基   87   环丙基甲基   -H   亚萘-2-基甲基   88   烯丙基   -H   亚萘-2-基甲基   89   丁-2-烯基   -H   亚萘-2-基甲基   90   炔丙基   -H   亚萘-2-基甲基   91   甲基   -H   (4-氯苯基)甲基   92   乙基   -H   (4-氯苯基)甲基   93   丙基   -H   (4-氯苯基)甲基   94   异丙基   -H   (4-氯苯基)甲基   95   丁基   -H   (4-氯苯基)甲基   96   环丙基   -H   (4-氯苯基)甲基   97   环丙基甲基   -H   (4-氯苯基)甲基   98   烯丙基   -H   (4-氯苯基)甲基   99   丁-2-烯基   -H   (4-氯苯基)甲基   100   炔丙基   -H   (4-氯苯基)甲基   101   甲基   -CH3   亚萘-2-基甲基   102   乙基   -CH3   亚萘-2-基甲基   103   丙基   -CH3   亚萘-2-基甲基   104   异丙基   -CH3   亚萘-2-基甲基   105   丁基   -CH3   亚萘-2-基甲基   106   环丙基   -CH3   亚萘-2-基甲基   107   环丙基甲基   -CH3   亚萘-2-基甲基   108   烯丙基   -CH3   亚萘-2-基甲基   109   丁-2-烯基   -CH3   亚萘-2-基甲基   110   炔丙基   -CH3   亚萘-2-基甲基   111   甲基   -CH3   (4-氯苯基)甲基   112   乙基   -CH3   (4-氯苯基)甲基   113   丙基   -CH3   (4-氯苯基)甲基   114   异丙基   -CH3   (4-氯苯基)甲基   115   丁基   -CH3   (4-氯苯基)甲基   116   环丙基   -CH3   (4-氯苯基)甲基   117   环丙基甲基   -CH3   (4-氯苯基)甲基   118   烯丙基   -CH3   (4-氯苯基)甲基   119   丁-2-烯基   -CH3   (4-氯苯基)甲基   120   炔丙基   -CH3   (4-氯苯基)甲基
包含类别I第二个方面的化合物可通过下文方案II中概述的步骤制 备，该步骤需要对中间体如中间体6去保护，以形成包含这个方面的酯类 似物，并将相应酯类似物水解为游离的酸类似物。
                         方案II

试剂和条件：(a)TFA，CH2Cl2；室温，45分钟。

试剂和条件：(b)LiOH，THF/MeOH/H2O；室温，3小时。
实施例2
2-{3-烯丙基-4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}- 3-萘-2-基丙酸甲酯(10)
制备2-(S)-{3-(S)-烯丙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2- 氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲酯(10)：向(S)-2-{3-(S)-烯丙基-4- [2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘- 2-基丙酸甲酯，6，(200mg，0.324mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入三氟乙 酸。将该反应混合物搅拌45分钟，真空浓缩，并将所得残余物通过反相 HPLC纯化，以得到所需产物的三氟乙酸盐。
实施例3
2-{3-烯丙基-4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}- 3-萘-2-基丙酸(11)
制备2-(S)-{3-(S)-烯丙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2- 氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸(11)：向2-{3-烯丙基-4-[2-氨基-3-(4- 氟苯基)丙酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲酯，10，(168mg， 0.324mmol)的THF(1mL)/CH3OH(0.5mL)/H2O(0.5mL)混合溶液中加入 LiOH(43mg，1.78mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，用1N HCl酸化至 pH3，并用EtOAc萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥、过滤、浓缩，并在高 真空下干燥，以定量收率得到所需产物。
下列是包含于本发明类别I的其它黑皮质素受体配体的非限制性实施 例。
2-(S)-{3-(S)-烯丙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{3-(S)-甲基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{3-(S)乙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{3-(S)乙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{3-(S)-丙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{3-(S)-丙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{3-(S)-异丙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{3-(S)-环丙基甲基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2- 氧代哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{3-(S)-异丁基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{3-(S)-炔丙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{3-(S)-苄基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{3-(S)-烯丙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-(S)-异丙基-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-环丙基甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{4-[2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-(S)-异丙基-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-环丙基甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-(S)-丙基-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙酰胺；
2-(S)-{4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-(S)-烯丙基-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-甲基-3-苯基丙酰胺；
2-(S)-{4-[2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-(S)-甲基-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{4-[2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-(S)-丙基-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-(2-氟乙基)-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{4-[2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-(S)-丙基-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-(2-羟基乙基)-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{4-[2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-(S)-丙基-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-(2-二甲氨基乙基)-3-萘-2-基丙酰胺；
2-(S)-{4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-(S)-丙基-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-甲基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；
2-(S)-{3-(S)-烯丙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；和
2-(S)-{3-(S)-烯丙基-4-[2-(R)-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺。
依照本发明，类别II黑皮质素受体配体包含2-氧代-3-烃基哌嗪，其 具有如下式所示的通用骨架：

其中系数x可为0或1。
类别II的第一个方面包含具有如下式所示骨架的类似物：

其中如上文定义，R是取代或未取代的芳基单元，并且在下文表III中提 供了R1、R5a、R5b、R7a和R8的非限制性实施例。
                                     表III   编号   R1   R5a   R5b   R7a   R8   121   甲基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   122   乙基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   123   丙基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   124   异丙基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   125   丁基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   126   叔丁基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   127   环丙基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   128   环丙基甲基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   129   烯丙基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   130   丁-2-烯基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   131   甲基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   132   乙基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   133   丙基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   134   异丙基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   135   丁基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   136   叔丁基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   137   环丙基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   138   环丙基甲基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   139   烯丙基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   140   丁-2-烯基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   141   甲基   -H   -H   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   142   乙基   -H   -H   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   143   丙基   -H   -H   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   144   异丙基   -H   -H   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   145   丁基   -H   -H   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   146   叔丁基   -H   -H   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   147   环丙基   -H   -H   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   148   环丙基甲基   -H   -H   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   149   烯丙基   -H   -H   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   150   丁-2-烯基   -H   -H   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   151   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   152   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   153   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   154   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   155   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   156   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   157   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   158   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   159   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   160   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   161   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   162   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   163   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   164   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   165   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   166   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   167   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   168   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   169   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   170   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   171   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   172   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   173   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   174   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   175   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   176   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   177   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   178   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   179   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   180   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   181   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   182   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   183   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   184   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   185   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   186   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   187   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   188   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   189   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   190   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   191   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   192   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   193   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   194   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   195   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   196   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   197   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   198   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   199   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   200   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   201   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   202   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   203   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   204   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   205   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   206   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   207   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   208   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   209   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   210   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   211   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   212   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   213   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   214   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   215   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   216   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   217   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   218   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   219   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   220   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   221   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   222   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   223   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   224   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   225   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   226   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   227   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   228   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   229   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   230   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   231   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   232   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   233   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   234   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   235   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   236   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   237   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   238   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   239   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   240   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   241   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   242   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   243   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   244   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   245   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   246   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   247   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   248   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   249   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   250   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   251   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   252   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   253   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   254   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   255   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   256   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   257   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   258   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   259   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   260   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   261   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   262   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   263   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   264   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   265   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   266   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   267   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   268   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   269   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   270   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (4-氯苯基)甲基   271   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   亚萘-2-基甲基   272   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   亚萘-2-基甲基   273   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   亚萘-2-基甲基   274   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   亚萘-2-基甲基   275   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   亚萘-2-基甲基   276   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   亚萘-2-基甲基   277   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   亚萘-2-基甲基   278   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   亚萘-2-基甲基   279   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   亚萘-2-基甲基   280   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   亚萘-2-基甲基   281   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   282   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   283   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   284   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   285   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   286   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   287   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   288   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   289   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   290   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   291   甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   292   乙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   293   丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   294   异丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   295   丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   296   叔丁基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   297   环丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   298   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   299   烯丙基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   300   丁-2-烯基   -CH3   -CH3   -C(O)NHCH(CH3)2   (4-氯苯基)甲基
包含类别II类似物第一个方面的化合物，可通过下文方案III中概 述的步骤制备。
                        方案III

试剂和条件：(a)EDCI，HOBt，NMM；室温，4小时。

试剂和条件：(b)1，2-二溴乙烷，K2CO3，DMF；65℃，15小时。

试剂和条件：(c)4-巯基苯酚，K2CO3，DMF；室温，15小时。

试剂和条件：(d)PyBOP，TEA，CH2Cl2；室温，10小时。

试剂和条件：(e)LiOH，THF/MeOH/H2O；室温，4小时。

试剂和条件：(f)NH2CH3，EDCI，HOBt，NMM；室温，3小时。

试剂和条件：(g)TFA/苯甲醚/CH2Cl2；室温，3分钟。

试剂和条件：(h)EDCI，HOBt，NMM；室温，3小时。

试剂和条件：(i)TFA/苯甲醚/CH2Cl2；室温，1小时。
实施例4
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙 基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺(20)
3-环丙基-2-(2-硝基苯磺酰氨基)丙酸可如下制备：0℃下，向2-氨 基-3-环丙基丙酸(1.0g，7.74mmol)和三乙胺(2.3g，10.4mmol)的 THF/H2O(10mL/20mL)溶液中分批加入2-硝基苯磺酰氯(2.3g，10.4mmol)。 将该反应混合物在室温下搅拌15小时，并真空除去THF。然后，用浓HCl酸化剩余的水层，并用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用Na2SO4干燥，并真空浓缩，以适于直接使用的纯度得到2.5g N-保护的氨基酸。 该步骤适用于用作R1单元源的其它氨基酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.10-8.19(m，1H)，7.76-7.90(m，3H)，4.10-4.18(m，1H)，1.71- 1.84(m，1H)，1.56-1.67(m，1H)，0.73-0.88(m，1H)，0.28-0.50 (m，2H)，0.00-0.20(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ173.56， 148.10，134.10，133.86，132.52，130.42，124.80，57.10，37.83， 7.23，4.04，3.48；MS(ESMS)m/z 315.0(M+H)+。
制备2-[3-环丙基-2-(2-硝基苯磺酰氨基)丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙 酸甲酯(12)：向环丙基-2-(2-硝基苯磺酰氨基)丙酸(7.74mmol)的 DMF(10mL)溶液中依次加入2-(S)-氨基-3-萘-2-基丙酸甲酯(3.1g， 11.7mmol)、N-甲基吗啉(4.67g，46.27mmol)、1-羟基苯并三唑 (17.76mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(1.93g， 10.07mmol)。将所得混合物搅拌4小时，用NH4Cl水溶液终止该反应，并 用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将该 残余物通过硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯，1∶1)，以得到3.46g(85％收率) 所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(dd，J＝7.7，1.4Hz， 1H)，7.42-7.68(m，9H)，7.24(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.94 (d，J＝8.1Hz，1H)，6.20(d，J＝6.9Hz，1H)，4.84-4.96(m， 1H)，3.98-4.07(m，1H)，3.71(s，3H)，3.29(dd，J＝14.0，5.6 Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.0，7.4Hz，1H)，1.62-1.72(m，1H)， 1.23-1.42(m，1H)，0.02-0.40(m，3H)、-0.14--0.02(，2H)；13C NMR (75MHz，CDCl3)δ171.74，170.45，147.91，134.02，133.73， 133.61，133.18，132.70，131.07，128.55，128.32，127.89，127.41， 126.54，126.12，125.76，58.59，53.56，52.74，38.34，37.55， 6.86，4.38；MS(ESMS)m/z 526.1(M+H)+。
制备2-[3-环丙基甲基-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]-3-萘 -2-基丙酸甲酯(13)：向2-[3-环丙基-2-(2-硝基苯磺酰基氨基)丙酰基氨 基]-3-萘-2-基丙酸甲酯，12，(3.46g，6.59mmol)和1，2-二溴乙烷 (12.38g，65.9mmol)的DMF(40mL)溶液中加入碳酸钾(9.10g，65.8mmol)。 将该反应混合物在65℃下搅拌15小时，冷却并用NH4Cl水溶液终止该反 应。然后用EtOAc萃取该混合物若干次，并将合并的萃取物用Na2SO4干燥 并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶纯化(己烷/EtOAc，1∶2)，以得到 3.57g(98％收率)所需产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01-8.08 (m，1H)，7.58-7.84(m，7H)，7.43-7.52(m，2H)，7.35(dd，J＝8.4 Hz，1H)，5.38(dd，J＝11.7，4.8Hz，1H)，4.33-4.44(m，1H)， 3.76-3.88(m，1H)，3.69(s，3H)，3.21-3.66(m，4H)，2.99-3.14 (m，1H)，1.40-1.53(m，1H)，1.02-1.16(m，1H)、-0.14--0.02(m， 3H)、-0.34--0.20(m，2H)；MS(ESMS)m/z 552.2(M+H)+。
制备2-(3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-3-萘-2-基丙酸甲酯(14)： 向2-[3-环丙基甲基-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]-3-萘-2-基 丙酸甲酯，13，(3.56g，6.46mmol)和4-巯基苯酚(4.07g，32.3mmol)的 CH3CN(50mL)溶液中加入碳酸钾(8.91g，64.6mmol)。将该反应混合物搅拌 15小时，用10％的NaHCO3溶液终止该反应，并用EtOAc萃取若干次。将 合并的萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到金黄色的油，该油通过硅 胶纯化(己烷/EtOAc，1∶1至EtOAc/MeOH，10∶1)，以得到2.10g(89％ 收率)所需产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.76-7.86(m，3H)，7.71 (s，1H)，7.37-7.52(m，3H)，5.27(dd，J＝11.7，4.8Hz，1H)， 3.79(s，3H)，3.25-3.60(m，4H)，2.88-3.06(m，2H)，2.62-2.75 (m，1H)，1.56-1.68(m，1H)，1.16-1.29(m，1H)，0.01-0.25(m， 3H)、-0.19--0.08(m，2H)；13C NMR(75MHz，MeOD)δ171.55， 171.01m 134.88，133.78，132.74，128.15，127.52，127.45，127.11， 126.11，125.64，59.42，58.92，51.78，46.77，41.23，36.59， 33.97，6.63，3.72，3.46；MS(ESMS)m/z 367.2(M+H)+。
制备2-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基- 2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲酯(15)：向2-(3-环丙基甲基-2-氧 代哌嗪-1-基)-3-萘-2-基丙酸甲酯，14，(528mg，1.44mmol)的 CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酸 (489mg，1.67mmol)、苯并三唑-1-基氧代三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯 (951mg，1.83mmol)和三乙胺(174mg，1.72mmol)。将该反应混合物搅拌 10小时，用10％的NaHCO3水溶液终止该反应，并用EtOAc萃取若干次。 将合并的萃取物用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗的残余物，该 残余物通过硅胶纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，1∶1)，以得到651mg(71％ 收率)所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.66-7.85 (m，3H)，7.55(s，1H)，7.39-7.53(m，2H)，7.28-7.38(m，1H)， 7.04-7.18(m，2H)，6.86-7.01(m，2H)，5.63(dd，J＝11.4，5.4 Hz，0.5H)，5.47(dd，J＝11.4，5.4Hz，0.5H)，5.28-5.38(m， 0.5H)，4.82-4.98(m，1H)，4.56-4.80(m，1H)，4.30-4.43(m， 0.5H)，3.75-3.91(m，4H)，3.50-3.62(m，1H)，2.92-3.36(m，4H)， 2.64-2.88(m，2H)，1.38(s，5H)，1.35(s，4H)，0.91-1.18(m， 2H)、-0.64-0.17(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，旋转异构体)δ 170.69，170.54，169.37，168.55，167.10，155.09，154.84，134.05， 133.71，133.53，133.49，132.60，132.41，131.79，131.28，131.17， 130.89，130.79，128.74，128.66，127.94，127.86，127.73，127.63， 127.50，127.03，126.63，126.57，126.14，115.94，115.66，115.56， 115.28，80.34，79.87，58.82，57.26，56.42，52.76，51.66，51.32， 44.08，42.79，41.36，39.92，38.75，37.43，36.72，36.58，34.92， 34.54，28.44，7.12，4.74，4.69，4.34，4.31；MS(ESMS)m/z 632.2 (M+H)+。
制备2-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基- 2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸(16)：向2-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3- (4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲 酯，15，(531mg，0.842mmol)的THF(5mL)/CH3OH(1mL)/H2O(2mL)混合溶液 中加入LiOH(100mg，4.17mmol)。将该反应混合物搅拌4小时，用1N HCl酸化至pH 3，并用EtOAc萃取若干次。将合并的萃取物用Na2SO4干 燥、过滤、真空浓缩和高真空干燥，以定量收率得到游离酸，其无需进一 步纯化即可直接使用。1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体)δ7.72- 7.87(m，3H)，7.68(s，1H)，7.37-7.53(m，3H)，7.12-7.28(m， 2H)，6.99-7.06(m，2H)，5.54-5.66(m，1H)，4.52-4.80(m，1.5H)， 3.82-4.38(m，1.5H)，3.18-3.64(m，4H)，2.70-3.02(m，3H)，0.80- 1.43(m，11H)、-0.78-0.10(m，5H)；13C NMR(75MHz，CD3OD，旋转异 构体)δ171.68，171.58，170.23，169.29，167.86，163.70，156.08， 134.69，134.57，133.71，133.14，132.70，131.26，131.15，130.73， 130.64，128.19，128.12，127.55，127.38，127.29，127.07，126.12， 125.64，79.61，79.34，58.68，57.04，56.18，52.13，51.65，43.21， 42.29，41.29，38.61，37.32，37.21，36.27，34.23，33.93，27.50， 27.41，6.45，3.92，3.66，3.33；MS(ESMS)m/z 618.2(M+H)+。
制备[2-[2-环丙基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)-3-氧代 哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(17)：向2-{4- [2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1- 基}-3-萘-2-基丙酸，16，(114mg，0.18mmol))的DMF(2mL)溶液中依次加 入甲胺(2M，0.11mL，0.22mmol)、1-羟基苯并三唑(53mg，0.39mmol)、N- 甲基吗啉(63mg，0.62mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺 (41mg，0.21mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，用NH4Cl水溶液终止该 反应，并用乙酸乙酯萃取若干次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥、过滤并 真空浓缩，以得到粗的残余物，该残余物通过硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯， 1∶4)，以得到108mg(93％收率)所需产物。1H NMR(300MHz，CD3OD，旋 转异构体)δ7.73-7.86(m，3H)，7.70(s，1H)，7.38-7.52(m，3H)， 7.14-7.30(m，2H)，6.91-7.04(m，2H)，5.54-5.72(m，1H)，4.50- 4.78(m，2H)，4.28-4.40(m，0.3H)，4.03-4.15(m，0.7H)，3.72- 3.81(m，0.3H)，3.58-3.68(m，0.3H)，3.42-3.53(m，2H)，3.12- 3.32(m，2H)，2.70-3.00(m，6H)，1.41(s，5H)，1.34(s，4H)， 0.66-1.30(m，2H)、-0.60--0.12(m，4.3H)、-0.80--0.68(m， 0.7H)；MS(ESMS)m/z 631.3(M+H)+。
制备2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪 -1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺(18)：将[2-[2-环丙基甲基-4-(1-甲基 氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基] 氨基甲酸叔丁酯，17，(105mg，0.16mmol)溶于TFA/苯甲醚 /CH2Cl2(45∶5∶50，2mL)的混合溶液中。将该反应混合物搅拌3分钟，真空 浓缩，并将该残余物通过反相HPLC纯化，以得到所需化合物的TFA盐。 MS(ESMS)m/z 531.2(M+H)+。
制备{1-[2-[2-环丙基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)-3- 氧代哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基氨甲酰基]-1-甲基乙基}氨基 甲酸叔丁酯(19)：向2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基 -2-氧代哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺，18，(44mg，0.068mmol) 的DMF(1mL)溶液中依次加入2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸(44mg， 0.079mmol)、1-羟基苯并三唑(20mg，0.148mmol)、N-甲基吗啉(41mg， 0.41mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(16mg，0.083mmol)。 将该反应混合物搅拌3小时，用NH4Cl水溶液终止该反应，并用乙酸乙酯 萃取若干次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗 的残余物，该残余物通过硅胶纯化(CH2Cl2/CH3OH，13∶1)，以得到45mg (93％收率)所需产物。MS(ESMS)m/z 716.3(M+H)+。
制备2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3- 环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺(20)：将{1- [2-[2-环丙基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)-3-氧代哌嗪-1- 基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基氨甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯， 19，(45mg，0.063mmol)溶于TFA/苯甲醚/CH2ClA2(45∶5∶50，1mL)的混合溶 液中。将该反应混合物搅拌1小时，真空浓缩，并将该残余物通过反相 HPLC纯化，以得到所需化合物的TFA盐。1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转 异构体)δ7.65-7.84(m，4H)，7.36-7.52(m，3H)，7.15-7.31(m， 2H)，6.90-7.02(m，2H)，5.73(dd，J＝11.7，5.4Hz，0.66H)，5.60 (dd，J＝11.4，5.4Hz，0.33H)，5.01-5.14(m，0.66H)，4.65-4.75 (m，0.33H)，4.24-4.36(m，0.33H)，4.01-4.14(m，0.66H)，3.82- 3.98(m，0.66H)，3.14-3.68(m，5H)，2.73-3.10(m，6H)，1.25-1.60 (m，7H)，0.78-0.95(m，1H)、-0.56--0.15(m，4H)、-0.76--0.62 (m，1H)；13C NMR(75MHz，CD3OD，旋转异构体)δ171.66，171.04， 170.86，170.34，169.54，169.29，167.78，163.81，160.57，134.36， 133.70，132.74，132.21，131.22，131.11，130.89，130.78，128.16， 127.69，127.51，127.31，127.10，126.17，125.70，115.47，115.14， 114.85，58.73，56.98，56.84，56.42，56.32，51.61，50.96，48.75， 42.12，41.62，37.86，37.47，37.25，36.46，36.36，34.57，34.35， 25.32，23.05，22.91，22.73，6.56，3.96，3.73，3.40；MS(ESMS) m/z 616.2(M+H)+。
上述实施例(其中3-环丙基-2-(S)-(2-硝基苯磺酰基氨基)丙酸用于化 合物12的制备)提供了包括于类别II第一个方面的该类似物的一个迭 代。包括于类别II第一个方面(其中R1包含其它单元)的其它实施例， 可通过取代适宜的原料代替3-环丙基-2-(S)-(2-硝基苯磺酰基氨基)丙酸 来适宜地制备，例如，环丙基-2-(S)-(硝基苯磺酰基氨基)乙酸、2-(S)- (2-硝基苯磺酰基氨基)丁酸，等等。配制人员还可选择制备包含相反立体 化学的环，例如，通过使用3-环丙基-2-(R)-(2-硝基苯磺酰基氨基)丙酸 而衍生出的那些，或作为进一步迭代，配制人员可希望提供外消旋混合 物，例如，衍生自3-环丙基-2-(R，S)-(2-硝基苯磺酰基氨基)丙酸的类似 物。
本发明该方面的其它迭代，例如，其中R7a是可变的，可以如中间体 16的化合物为起点，通过下文方案IV中概述的步骤制备。
                        方案IV

试剂和条件：(a)NH(CH3)2，EDCI，HOBt，NMM；室温，4小时。
下列是化合物的非限制性实施例，其包含依照本发明类别II的第一 个方面。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙 基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-N-(2-氟乙基)-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(300 MHz，CD3OD，旋转异构体)δ8.40-8.61(m，0.6H)，7.53-7.92(m， 4H)，7.38-7.57(m，3H)，7.15-7.36(m，2H)，6.90-7.10(m，2H)， 5.60-5.87(m，1H)，5.46-5.58(m，0.4H)，5.01-5.15(m，0.6H)， 4.21-4.78(m，3H)，3.88-4.15(m，1H)，3.16-3.76(m，7H)，2.80- 3.13(m，2H)，1.35-1.59(m，6H)，0.76-1.27(m，2H)、-0.76--0.09 (m，5H)；13C NMR(75MHz，CD3OD，旋转异构体)δ173.62，172.82， 172.60，172.41，171.92，171.13，170.90，169.45，165.45，165.38， 162.81，162.21，162.15，135.84，135.26，134.33，134.22，134.18， 133.86，133.84，132.76，132.65，132.39，132.29，129.74，129.26， 129.12，129.06，128.86，128.69，128.61，127.73，127.26，117.04， 116.68，116.40，84.51，82.29，60.39，58.50，58.05，57.85， 53.24，52.55，43.70，43.32，41.66，41.38，39.50，38.92，38.84， 38.08，37.90，36.24，36.11，24.45，24.27，24.19，8.20，8.10， 5.49，5.29，4.90；MS(ESMS)m/z 648.9(M+H)+。
3-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 -3-丙基哌嗪-1-基}-N-甲基-4-萘-2-基丁酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz) 6.80～7.80(m，11H)，5.06(m，2H)，4.58(m，1H)，2.50～3.50(m， 13H)，1.54(m，6H)，0.91(m，2H)。13C NMR(CDCl3，75mHz)171.90， 171.79，169.93，168.70，134.59，133.58，132.62，131.43，131.22， 128.45，127.90，127.56，127.26，126.61，126.08，115.80，115.51， 57.61，56.03，50.70，40.98，38.69，38.01，37.62，34.05，26.54， 24.42，24.18，23.21，18.73，13.50；MS(ES-MS)m/z 618(M+1)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 -3-丙基哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，300MHz) 7.81-7.70，m，4H；7.48-7.39，m，3H；7.25，m，2H；6.98，m，2H； 5.67-5.56，m，1H；5.06，m，0.75H，4.57，m，0.75H；4.23-3.96，m， 1H；3.82-3.63，m，1.25H；3.44-3.16，m，4H；3.00-2.76，m，6.5H； 1.54，s，3H；1.47，s，3H；1.35-0.92，m，2.25H；0.41-0.27，m， 5H。13C NMR(CD3OD，300mHz)171.68，171.05，170.13，169.33， 160.58，134.28，133.75，132.82，132.43，131.20，131.10，128.12， 127.57，127.33，127.05，126.20，125.69，115.16，114.88，58.43， 56.93，56.11，56.01，50.90，41.72，41.43，36.57，34.49，34.14， 25.28，23.04，22.89，22.70，18.59，18.36，12.63.MS(ESI)m/e 604 [M+1]。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 -3-丙基哌嗪-1-基}-3-(4-氯苯基)-N-(2-氟乙基)丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ7.28(m，6H)，7.03(m，2H)，5.53 (m，1H)，5.08(t，1H，J＝7.8Hz)，4.66(t，1H，J＝6.6Hz)， 4.53(m，1H)，4.37(m，1H)，3.98(m，1H)，3.65-3.00(m，9H)， 1.55(s，3H)，1.45(s，3H)，1.29(m，2H)，0.80(m，5H)；13C NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ173.5，172.5，172.0，171.1，165.4， 163.0，162.5，162.2，137.1，134.3，134.1，133.9，132.8，132.7， 132.2，130.1，117.0，116.7，116.5，84.5，82.3，60.2，58.5， 58.1，57.8，57.7，53.1，52.6，43.4，43.1，41.6，41.3，39.7， 38.8，38.1，36.9，36.0，35.5，35.4，24.6，24.3，20.5，20.2， 14.6；MS m/z(ESI)：620(M+H，100)，622(M+2+H，37)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-3- (S)-环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)7.63-7.53(m，3H)7.43(s，1H)7.33-7.23 (m，3H)，7.20-7.13(m，2H)，7.00-6.87(m，2H)6.84-6.76(m，1H) 6.68(t，1H，J＝8.29Hz)5.78(d，1H，J＝7.25Hz)5.68(d，1H， J＝7.70Hz)5.24-5.04(m，2H)4.92-4.76(m，2H)4.69(t，1H， J＝5.90Hz)4.22-4.10(m，1H)3.95-3.78(m，2H)3.64(t，2H， J＝6.75Hz)3.54-3.46(m，2H)2.70(d，2H，J＝6.98Hz)1.52(s，6H) 1.04-0.92(m，3H)0.91(d，4H，J＝2.654Hz)MS(ESI)m/z 625 (M+H+，100)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 -3-丙基哌嗪-1-基}-3-(4-异丙氧基苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR (300MHz，CD3OD)δ0.76(m，3H)，1.29(m，6H，CH(CH3)2)，1.46， 1.562(两个单峰，6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，2.73，2.80(两 个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，3.06(m，5H)，3.33(m， 4H)，3.63(m，1H)，5.10(m，2H)，5.48(m，1H)，6.83(m， 2H)，7.02(m，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，1H)；19F NMR (282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ45.26；13C NMR(75MHz，CD3OD具 有旋转异构体)δ132.8，132.7，132.4，131.4，119.0，117.3， 116.7，116.5，111.8，71.3，61.3，60.0，57.9，57.6，43.3，43.0， 38.5，38.0，35.8，35.1，31.5，39.9，26.7，25.3，22.8，20.2， 14.6；MS m/e 612(M+1)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 -3-丙基哌嗪-1-基}-3-(4-苄氧基苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ0.78(m，3H)，1.24(m，2H)，1.462，1.56(两个单 峰，6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，2.73，2.81(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，3.00(m，5H)，3.17(m，3H)，3.62(m，1H)， 3.963(m，1H)，4.65(m，1H)，5.06(m，3H)，5.47(m，1H)，6.93 (m，2H)，7.03(m，2H)，7.162(m，2H)，7.03(m，3H)，7.40(m，4H)； 19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ45.31；13C NMR(75MHz， CD3OD具有旋转异构体)δ132.8，131.4，129.9，129.3，128.9， 116.7，116.5，116.3，71.4，61.3，58.0，57.6，52.1，43.4，43.0， 38.5，35.8，35.2，31.5，26.7，25.3，20.2，14.6；MS m/e 660 (M+1)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代 -3-丙基哌嗪-1-基}-4-(4-氯苯基)-N-甲基丁酰胺TFA：1H NMR(CD3OD，具 有旋转异构体)δ7.14(m，6H)，6.88(m，2H)，5.00(m，1H)，4.00 (m，1H)，3.46(m，1H)，3.25(m，2H)，2.93(m，4H)，2.58，2.53 (两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.42(m，2H)，1.94(m， 2H)，1.56(m，2H)，1.42，1.39，1.32，1.28(四个单峰，6H， NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，1.05(m，2H)，0.76(m，3H)；13C NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ173.2，173.0，172.0，171.4，165.4， 162.2，141.1，134.2，133.5，132.8，132.7，131.5，130.0，116.8， 116.5，113.3，58.5，57.5，57.3，53.2，52.5，43.9，42.3，38.2， 36.8，35.8，33.0，31.3，26.7，24.6，24.3，20.7，14.5；MS m/z (ESI)：602(M+H，100)，604(M+2+H，37)。
依照本发明，类别II黑皮质素受体配体的第二个方面包含2-氧代-3- 烃基哌嗪，其具有如下式所示的通用骨架：

其中如上文定义，R是取代或未取代的芳基，并且在下文表IV中提供了 R1、R7a、R8和Q的非限制性实施例。THQ-3-基代表1，2，3，4-四氢异喹啉- 3-基。
                                           表IV   编号   R1   Q   R7a   R8   300   甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   301   乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   302   丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   303   异丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   304   环丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   305   环丙基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   306   烯丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   307   甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   308   乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   309   丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   310   异丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   311   环丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   312   环丙基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   313   烯丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   314   甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   315   乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   316   丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   317   异丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   318   环丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   319   环丙基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   320   烯丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   321   甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   322   乙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   323   丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   324   异丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   325   环丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   326   环丙基甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   327   烯丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   328   甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   329   乙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   330   丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   331   异丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   332   环丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   333   环丙基甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   334   烯丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   335   甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   336   乙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   337   丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   338   异丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   339   环丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   340   环丙基甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   341   烯丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   342   甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   343   乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   344   丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   345   异丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   346   环丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   347   环丙基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   348   烯丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   349   甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   350   乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   351   丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   352   异丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   353   环丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   354   环丙基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   355   烯丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   356   甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   357   乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   358   丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   359   异丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   360   环丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   361   环丙基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   362   烯丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   363   甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   364   乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   365   丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   366   异丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   367   环丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   368   环丙基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   369   烯丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   370   甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   371   乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   372   丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   373   异丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   374   环丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   375   环丙基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   376   烯丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   377   甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   378   乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   379   丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   380   异丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   381   环丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   382   环丙基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   383   烯丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   384   甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   385   乙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   386   丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   387   异丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   388   环丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   389   环丙基甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   390   烯丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   391   甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   392   乙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   393   丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   394   异丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   395   环丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   396   环丙基甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   397   烯丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   398   甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   399   乙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   400   丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   401   异丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   402   环丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   403   环丙基甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   404   烯丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   405   甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   406   乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   407   丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   410   异丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   411   环丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   412   环丙基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   413   烯丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   414   甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   415   乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   416   丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   417   异丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   418   环丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   419   环丙基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   420   烯丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   421   甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   422   乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   423   丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   424   异丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   425   环丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   426   环丙基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   427   烯丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基
包含类别II第二个方面的化合物，可依照下文方案V由包含类别I 的最终类似物(例如用作原料的化合物如18)适宜地制备。
                        方案V

试剂和条件：(a)EDCI，HOBt，NMM；室温，3小时。

试剂和条件：(b)TFA/苯甲醚/CH2Cl2；室温，1小时。
实施例5
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-环丙基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基- 2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺(23)
制备3-[2-[2-环丙基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-亚萘-2-基乙基)哌 嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 甲酸叔丁酯(22)：向2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基 -2-氧代哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺，18，(44mg，0.068mmol) 的DMF(1mL)溶液中依次加入3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯 (21mg，0.079mmol)、1-羟基苯并三唑(20mg，0.148mmol)、N-甲基吗啉 (41mg，0.41mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(16mg， 0.083mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，用NH4Cl水溶液终止该反应， 并用乙酸乙酯萃取若干次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥、过滤并真空浓 缩，以得到残余物，该残余物通过硅胶纯化(CH2Cl2/CH3OH，13∶1)，以得到 所需产物。
制备1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-环丙基甲基-4-(1-甲基氨甲 酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺(23)： 将3-[2-[2-环丙基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-亚萘-2-基乙基)哌嗪-1- 基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔 丁酯，22，(50mg，0.064mmol)溶于TFA/苯甲醚/CH2Cl2(45∶5∶50，1mL)的 混合溶液中。将该反应混合物搅拌1小时，真空浓缩，并将该残余物通过 反相HPLC纯化，以得到所需化合物的TFA盐。
吡咯烷-2-甲酸(1R-(4-氟苄基)-2-{4-[1-甲基氨甲酰基-2S-(4-三氟 甲基苯基)乙基]-3-氧代-2S-丙基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)酰胺：1H NMR (CD3OD，300MHz)δ7.60(d，2H，J＝7.95Hz)7.46(d，2H，J＝7.87Hz) 7.34-7.18(m，2H)7.08-6.94(m，2H)5.58(q，1H，J＝5.61Hz)5.13 (t，1H，J＝7.76Hz)4.69(t，1H，J＝6.58Hz)4.23(t，1H，J＝6.69 Hz)4.10-3.88(m，2H)3.71-3.44(m，2H)3.23-2.83(m，4H)2.74 (s，3H)2.41-2.25(m，2H)2.09-1.68(m，6H)1.29-1.08(m，2H) 0.84-0.63(m，3H)MS(ESI)m/z 634(M+H+，100)。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[1-烯丙基氨甲酰基-2S-(4-氯苯基)乙基]-3-氧 代-2S-丙基哌嗪-1-基}-1R-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR (CD3OD，300MHz)δ7.40-6.92(m，8H)，5.92-5.73(m，1H)，5.56-5.38 (m，2H)，5.25-4.50(m，3H)，4.28-2.84(m，1H)，2.45-2.25(m， 2H)，2.12-1.69(m，4H)，1.51-0.72(m，7H)，MS(ESI)m/z 626 (M+H+，100)。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2S-(4-氯苯基)-1-苯基氨甲酰基乙基]-3-氧代 -2S-丙基哌嗪-1-基)-1R-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(CD3OD， 300MHz)δ8.13-6.82(m，13H)5.12-4.62(m，2H)4.50-2.68(m， 12H)2.30-1.48(m，4H)1.35-0.58(m，8H)MS(ESI)m/z 684(M+H+， 100)。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2S-(4-氯苯基)-1-乙基氨甲酰基乙基]-3-氧代 -2S-丙基哌嗪-1-基}-1S-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(CD3OD， 300MHz)δ7.42-6.93(m，8H)5.62-5.31(m，1H)5.13(t，1H， J＝7.77Hz)4.80-3.88(m，2H)3.71-2.76(m，10H)2.51-1.55(m，8H) 1.40-0.65(m，8H)MS(ESI)m/z 614(M+H+，100)。
吡咯烷-2-甲酸[2-[4-(1-烯丙基氨甲酰基-2S-萘-2-基乙基)-3-氧代- 2S-丙基哌嗪-1-基]-1R-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(CD3OD， 300MHz)δ5.99-5.50(m，3H)5.28-4.50(m，3H)4.28-2.72(m，13 H)2.41-1.62(m，4H)1.20(t，2H，J＝7.102Hz)1.06-0.82(m，2H) 0.70-0.21(m，3H)(ESI)m/z 642(M+H+，100)。
吡咯烷-2-甲酸{1R-(4-氟苄基)-2-[4S-(2-萘-2-基-1-苯基氨甲酰基 乙基)-3-氧代-2S-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺：1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ7.92-6.88(M，16H)5.90-5.65(m，2H)5.28-4.51(m，5H) 4.28-2.78(m，7H)2.42-2.20(m，2H)2.08-1.70(m，4H)1.48-0.23 (m，5H)(ESI)m/z 678(M+H+，100)。
吡咯烷-2-甲酸(1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(4-异丙氧基苯基)-1-甲基氨甲酰 基乙基]-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)酰胺：1H NMR(300MHz， CD3OD)δ0.789(m，3H)，1.768(m，6H，CH(CH3)2)，1.789(m，1H)， 1.974(m，2H)，2.333(m，2H)，2.743，2.805(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，3.001(m，3H)，3.173(m，3H)，3.340(m， 2H)，3.659(m，1H)，4.024(m，1H)，4.232(m，1H)，4.560(m， 1H)，4.679(m，1H)，5.135(t，1H)，5.473(m，1H)，6.826(m，2H)， 7.039(m，2H)，7.136(m，2H)，7.316(m，1H)；19F NMR(282MHz，CD3OD 具有旋转异构体)δ45.392；13C NMR(75MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ 165.4，163.6，163.1，162.2，158.7，133.9，133.6，132.8，132.7， 132.5，132.4，131.5，131.4，129.8，120.5，117.3，117.1，116.7， 116.4，71.3，61.3，57.9，57.6，52.1，43.3，43.0，38.5，36.9， 35.8，35.3，35.2，31.5，26.7，25.3，22.8，20.4，20.2，14.6；MS m/e 724(M+1)。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(4-苄氧基苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-3- 氧代-2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR (300MHz，CD3OD)δ0.791(m，3H)，1.276(m，2H)，1.802(m，1H)， 1.963(m，2H)，2.369(m，1H)，2.741，2.803(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，3.029(m，3H)，3.147(m，3H)，3.454(m， 1H)，3.653(m，1H)，4.228(m，1H)，5.060(m，3H)，5.463(m， 1H)，6.949(m，2H)，7.045(m，2H)，7.179(m，3H)，7.329(m， 3H)，7.429(m，3H)；19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ 45.451；13C NMR(75MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ165.5，162.2， 159.7，139.1，133.9，133.6，132.8，132.7，132.5，132.4，131.6， 131.5，130.4，129.9，129.3，128.9，117.0，116.8，116.5，116.4， 71.4，61.4，60.1，58.5，58.1，57.6，52.7，52.1，43.4，43.0， 38.5，35.8，35.1，31.5，26.7，25.3，20.4，20.2，14.6；MS m/e 673 (M+1)。
吡咯烷-2-甲酸[2-[4-(1-乙基氨甲酰基-2S-萘-2-基乙基)-3-氧代- 2S-丙基哌嗪-1-基]-1R-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(CD3OD， 300MHz)δ7.79-6.89(m，11H)5.69-5.45(m，1H)5.09(t，1H， J＝7.87Hz)4.57(t，1H，J＝6.67Hz)4.28-2.70(m，13H)2.08-1.62 (m，4H)1.20-0.16(m，10H)(ESI)m/z 630(M+H+，100)。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-(2-氟乙基氨甲酰基)乙基]- 3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐： 1H NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ7.17(m，6H)，6.92(m，2H)，5.38 (m，1H)，5.01(t，1H，J＝7.9Hz)，4.57(t，1H，J＝6.7Hz)， 4.44(m，1H)，4.26(m，1H)，4.10(m，1H)，3.88(m，1H)，3.43- 2.75(m，11H)，2.22(m，1H)，1.89-1.61(m，3H)，1.15(m，2H)， 0.69(m，5H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ172.3，172.1， 171.9，171.7，171.0，169.7，169.5，165.5，162.9，162.2，137.2， 134.2，133.9，133.6，132.8，132.7，132.5，132.3，132.2，130.0， 117.1，116.8，116.5，84.6，82.4，61.3，60.2，58.1，57.9，57.7， 52.7，52.1，47.8，43.5，43.0，41.6，41.3，39.7，39.3，38.5， 37.0，35.9，35.3，31.6，25.3，20.4，20.2，14.6；MS m/z(ESI)：632 (M+H，100)，634(M+2+H，37)。
吡咯烷-2-甲酸[2-(4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-3- 氧代-2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR (300MHz，MeOD，旋转异构体)δ7.40-4.49(m，2H)，7.17-7.35(m， 3H)，6.92-7.10(m，2H)，5.39-5.55(m，1H)，5.08-5.20(m，1H)， 4.65-4.74(m，1H)，4.15-4.30(m，1H)，3.99-4.12(m，1H)，3.42- 3.69(m，1H)，2.89-3.40(m，7H)，2.81(s，0.6H)，2.74(s， 2.4H)，2.26-2.42(m，1H)，1.69-2.10(m，3H)，1.15-1.62(m，2H)， 0.69-1.13(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.00，171.88， 171.82，171.68，170.92，169.80，169.52，169.40，165.47，162.78， 162.30，162.23，139.44，133.85，133.81，133.66，132.82，132.71， 132.62，132.49，132.38，132.24，132.00，117.03，116.79，116.51， 61.32，60.05，57.59，57.55，52.11，52.68，52.11，47.76，43.34， 42.98，42.90，39.53，39.34，38.54，37.08，35.96，35.11，34.85， 31.59，26.82，25.29，20.45，20.25，14.66；(ESMS)m/z 634.2， 636.2，638.2(M+H)+，Cl2同位素模式。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-3- 氧代-2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(300 MHz，MeOD，旋转异构体)7.40-4.49(m，2H)，7.17-7.35(m，3H)， 6.92-7.10(m，2H)，5.39-5.55(m，1H)，5.08-5.20(m，1H)，4.65- 4.74(m，1H)，4.15-4.30(m，1H)，3.99-4.12(m，1H)，3.42-3.69 (m，1H)，2.89-3.40(m，7H)，2.81(s，0.6H)，2.74(s，2.4H)， 2.26-2.42(m，1H)，1.69-2.10(m，3H)，1.15-1.62(m，2H)，0.69- 1.13(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)171.00，171.88，171.82， 171.68，170.92，169.80，169.52，169.40，165.47，162.78，162.30， 162.23，139.44，133.85，133.81，133.66，132.82，132.71，132.62， 132.49，132.38，132.24，132.00，117.03，116.79，116.51，61.32， 60.05，57.59，57.55，52.11，52.68，52.11，47.76，43.34，42.98， 42.90，39.53，39.34，38.54，37.08，35.96，35.11，34.85，31.59， 26.82，25.29，20.45，20.25，14.66；(ESMS)m/z 634.2，636.2， 638.2(M+H)+，Cl2同位素模式。
下列是包含于类别II第二个方面的化合物的非限制性实施例。
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘- 2-基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘- 2-基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-烯丙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘 -2-基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-异丙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘 -2-基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-4-氯苯 基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-4-氯苯 基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-烯丙基-4-(1-甲基氨甲酰基-4-氯 苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-异丙基-4-(1-甲基氨甲酰基-4-氯 苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-3，4-二 氯苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-3，4-二 氯苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-烯丙基-4-(1-甲基氨甲酰基-3，4- 二氯苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-[2-异丙基-4-(1-甲基氨甲酰基-3，4- 二氯苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
吡咯烷-2-甲酸[2-[2-甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪 -1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
吡咯烷-2-甲酸[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪 -1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
吡咯烷-2-甲酸[2-[2-烯丙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌 嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
吡咯烷-2-甲酸[2-[2-异丙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌 嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
吡咯烷-2-甲酸[2-[2-甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-4-氯苯基乙基)哌嗪- 1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
吡咯烷-2-甲酸[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-4-氯苯基乙基)哌嗪- 1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
吡咯烷-2-甲酸[2-[2-烯丙基-4-(1-甲基氨甲酰基-4-氯苯基乙基)哌 嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
吡咯烷-2-甲酸[2-[2-异丙基-4-(1-甲基氨甲酰基-4-氯苯基乙基)哌 嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
吡咯烷-2-甲酸[2-[2-甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-3，4-二氯苯基乙基) 哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
吡咯烷-2-甲酸[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-3，4-二氯苯基乙基) 哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；
吡咯烷-2-甲酸[2-[2-烯丙基-4-(1-甲基氨甲酰基-3，4-二氯苯基乙基) 哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺；和
吡咯烷-2-甲酸[2-[2-异丙基-4-(1-甲基氨甲酰基-3，4-二氯苯基乙基) 哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺。
下列是化合物的实施例，其中R7a是氢：
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-[4-(2-萘-2-基乙基)- 3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD， 旋转异构体)δ7.74-7.88(m，3H)，7.68(s，1H)，7.18-7.54(m， 11H)，5.04-5.28(m，1H)，4.78-4.88(m，1H)，4.31-4.47(m，2H)， 3.88-4.25(m，3H)，3.31-3.66(m，2H)，2.70-3.30(m，8H)，0.92- 1.86(m，4H)，0.76-0.88(m，3H)；13C NMR(75MHz，MeOD，旋转异构 体)δ171.62，171.43，170.49，169.64，169.30，168.78，137.81， 137.65，136.72，136.15，135.42，135.35，134.70，134.51，134.22， 132.70，132.42，132.05，131.91，130.35，130.10，129.77，129.64， 129.54，129.16，129.10，129.04，128.86，128.78，128.09，127.62， 127.56，127.01，59.98，56.94，56.66，56.54，51.82，51.65， 49.74，49.41，48.28，47.22，45.78，41.56，39.92，38.68，37.21， 36.17，35.42，34.66，34.43，31.38，31.29，20.74，20.50，14.56； MS(ESMS)m/z 637.3，639.3(M+H)+，Cl同位素模式。
2-氨基-N-{1-(4-氯苄基)-2-[4-(2-萘-2-基乙基)-3-氧代-2-丙基哌 嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异 构体)δ7.74-7.88(m，3H)，7.67(s，1H)，7.36-7.54(m，3H)， 7.14-7.35(m，4H)，5.07-5.18(m，0.7H)，4.93-5.03(m，0.3H)， 4.73-4.84(m，1H)，4.30-4.41(m，0.3H)，3.86-4.09(m，2H)，3.38- 3.64(m，2H)，2.68-3.26(m，6H)，0.91-1.82(m，10H)，0.74-0.88 (m，3H)；13C NMR(75MHz，MeOD，旋转异构体)δ173.35，172.93， 171.80，171.61，170.49，168.78，137.78，137.65，136.84，136.36， 135.41，135.35，134.61，134.43，134.22，132.58，132.29，130.30， 130.03，129.64，129.53，129.10，128.86，128.75，127.62，127.55， 127.00，59.97，58.48，56.90，52.24，49.69，49.24，48.24，47.22， 41.58，39.36，38.25，37.19，36.08，35.45，34.64，34.43，24.57， 24.42，24.25，20.71，20.52，14.56；MS(ESMS)m/z 563.3，565.3 (M+H)+，Cl同位素模式。
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3，4-二氯苯基) 乙基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(2-氯苯基)乙 基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3-氯苯基)乙 基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(4-氯苯基)乙 基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(2-氯苯基)乙 基)-3-氧代-2-环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3-氯苯基)乙 基)-3-氧代-2-环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(4-氯苯基)乙 基)-3-氧代-2-环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3，4-二氯苯基) 乙基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(2-氯苯基)乙 基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(3-氯苯基)乙 基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(4-氯苯基)乙 基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(2-氯苯基)乙 基)-3-氧代-2-环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(3-氯苯基)乙 基)-3-氧代-2-环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(4-氯苯基)乙 基)-3-氧代-2-环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)乙基)-3-氧 代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(2-氯苯基)乙基)-3-氧代-2- 丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3-氯苯基)乙基)-3-氧代-2- 丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(4-氯苯基)乙基)-3-氧代-2- 丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(2-氯苯基)乙基)-3-氧代-2- 环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3-氯苯基)乙基)-3-氧代-2- 环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(4-氯苯基)乙基)-3-氧代-2- 环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)乙基)-3-氧 代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(2-氯苯基)乙基)-3-氧代-2- 丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(3-氯苯基)乙基)-3-氧代-2- 丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(4-氯苯基)乙基)-3-氧代-2- 丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(2-氯苯基)乙基)-3-氧代-2- 环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(3-氯苯基)乙基)-3-氧代-2- 环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；和
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(4-氯苯基)乙基)-3-氧代-2- 环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺。
下列是类似物的非限制性实施例，其中R7a和R7b各自为氢，并且R8单 元选自苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟苯 基、3-氟苯基、4-氟苯基和萘-2-基。
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3，4-二氯苄基) 乙基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(2-氯苄基)乙 基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3-氯苄基)乙 基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(4-氯苄基)乙 基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(2-氯苄基)乙 基)-3-氧代-2-环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3-氯苄基)乙 基)-3-氧代-2-环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(4-氯苄基)乙 基)-3-氧代-2-环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3，4-二氯苄基) 乙基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(2-氯苄基)乙 基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(3-氯苄基)乙 基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(4-氯苄基)乙 基)-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(2-氯苄基)乙 基)-3-氧代-2-环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(3-氯苄基)乙 基)-3-氧代-2-环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(4-氯苄基)乙 基)-3-氧代-2-环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3，4-二氯苄基)乙基)-3-氧 代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(2-氯苄基)乙基)-3-氧代-2- 丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3-氯苄基)乙基)-3-氧代-2- 丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(4-氯苄基)乙基)-3-氧代-2- 丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(2-氯苄基)乙基)-3-氧代-2- 环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3-氯苄基)乙基)-3-氧代-2- 环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(4-氯苄基)乙基)-3-氧代-2- 环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-{4-[2-(3，4-二氯苄基)乙基)-3-氧 代-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(2-氯苄基)乙基)-3-氧代-2- 丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(3-氯苄基)乙基)-3-氧代-2- 丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(4-氯苄基)乙基)-3-氧代-2- 丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(2-氯苄基)乙基)-3-氧代-2- 环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(3-氯苄基)乙基)-3-氧代-2- 环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺；和
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(4-氯苄基)乙基)-3-氧代-2- 环丙基甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺。
该方面进一步的迭代包含具有下式的化合物：

其中如上文定义，R是取代或未取代的芳基，并且在上文表IV中提供了 R1、R7a和R8的非限制性实施例，所述化合物包含Q单元，该Q单元选自 -OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3和N(CH3)2。
类别II第二方面的这个迭代的非限制性实施例包括：
[2-{4-[2S-(4-氯苯基)-1-异丙基氨甲酰基乙基]-3-氧代-2S-丙基哌 嗪-1-基}-1R-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸甲酯：1H NMR(MeOH，300 MHz)δ7.49-7.38(m，2H)，7.33-7.24(m，2H)，7.23-7.14(m，2H)， 7.06-6.92(m，2H)，5.44-5.29(m，1H)，4.95-4.74(m，1H)，4.73 (t，1H，J＝6.62Hz)，4.07-3.90(m，1H)，3.62(s，3H)，3.37-2.87 (m，8H)，1.29-1.04(m，8H)，0.89-0.67(m，3H)；MS(ESI)m/z 623 (M+H+，100)。
[2-{4-[2S-(4-氯苯基)-1-异丙基氨甲酰基乙基]-3-氧代-2S-丙基哌 嗪-1-基}-1R-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸甲酯：1H NMR(MeOH，300 MHz)δ7.19-7.03(m，6H)，6.94-6.80(m，2H)，5.26(q，2H，J＝5.90 Hz)，4.68(t，1H，J＝7.31Hz)，4.58(t，1H，J＝6.65Hz)，3.94-3.78 (m，4H)，3.48(s，3H)，3.24-2.74(m，4H)，1.93(s，6H)，1.14- 1.03(m，2H)，1.01(q，2H，J＝3.357Hz)，0.63(s，3H)；MS(ESI) m/z 589(M+H+，100)。
类别II的第三个方面包含具有如下式所示骨架的类似物：

其中如上文所述，R是取代或未取代的芳基单元，并且在下文表V中定义 了R1、R5b、R7a、R8和Q的非限制性实施例。
                                       表V   编号   R1   R5b   Q   R7a   R8   428   甲基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   429   乙基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   430   丙基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   431   异丙基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   432   环丙基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   433   环丙基甲基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   434   烯丙基   -H   -H   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   435   甲基   -H   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   436   乙基   -H   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   437   丙基   -H   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   438   异丙基   -H   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   439   环丙基   -H   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   440   环丙基甲基   -H   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   441   烯丙基   -H   -CH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   442   甲基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   443   乙基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   444   丙基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   445   异丙基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   446   环丙基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   447   环丙基甲基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   448   烯丙基   -H   -H   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   449   甲基   -H   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   450   乙基   -H   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   451   丙基   -H   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   452   异丙基   -H   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   453   环丙基   -H   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   454   环丙基甲基   -H   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   455   烯丙基   -H   -CH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   456   甲基   -H   -H   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   457   乙基   -H   -H   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   458   丙基   -H   -H   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   459   异丙基   -H   -H   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   460   环丙基   -H   -H   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   461   环丙基甲基   -H   -H   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   462   烯丙基   -H   -H   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   463   甲基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   464   乙基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   465   丙基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   466   异丙基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   467   环丙基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   468   环丙基甲基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   469   烯丙基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   470   甲基   -H   -H   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   471   乙基   -H   -H   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   472   丙基   -H   -H   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   473   异丙基   -H   -H   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   474   环丙基   -H   -H   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   475   环丙基甲基   -H   -H   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   476   烯丙基   -H   -H   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   477   甲基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   478   乙基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   479   丙基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   480   异丙基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   481   环丙基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   482   环丙基甲基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   483   烯丙基   -H   -CH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   484   甲基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   485   乙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   486   丙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   487   异丙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   488   环丙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   489   环丙基甲基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   490   烯丙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   491   甲基   -H   -H   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   492   乙基   -H   -H   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   493   丙基   -H   -H   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   494   异丙基   -H   -H   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   495   环丙基   -H   -H   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   496   环丙基甲基   -H   -H   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   497   烯丙基   -H   -H   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   498   甲基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   499   乙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   500   丙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   501   异丙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   502   环丙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   503   环丙基甲基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   504   烯丙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   505   甲基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   506   乙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   507   丙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   508   异丙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   509   环丙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   510   环丙基甲基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   511   烯丙基   -H   -CH3   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基
包含类别II第三个方面的化合物，可依照下文方案VI由包含类别I 的最终类似物(例如用作原料的化合物如18，其相应于表I中的类似物 9)适宜地制备。
                        方案VI

试剂和条件：(a)TEA，CH2Cl2；0℃，3小时。
实施例6
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪 -1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺(24)
制备2-{4-[2-乙酰氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺(24)：0℃下，向2-{4-[2-氨基- 3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2- 基丙酰胺，18，(100mg，0.155mmol)和三乙胺(20mg，0.2mmole)的 CH2Cl2(5mL)溶液中滴加乙酰氯(13.4mg，0.17mmole)。将该反应升至室温 并搅拌1小时。将该反应用CH2Cl2(10mL)稀释，并依次用水和盐水萃取， 干燥并真空浓缩，以得到残余物，该残余物通过硅胶纯化，以得到所需产 物。13C NMR(CDCl3，75MHz)，170.12，169.90，169.82，169.49， 169.35，167.70，134.07，133.67，132.57，131.64，128.65，127.83， 127.80，127.70，127.51，127.23，127.15，126.64，126.15，115.87， 115.79，115.60，115.51，58.65，57.40，56.61，56.43，50.61， 50.09，42.76，41.96，41.55，39.84，38.39，37.77，36.89，34.65， 34.09，26.59，23.26，23.07，7.20，7.12，4.83，4.69，4.45；MS， (ES-MS)m/z 573(M+1)。
类别II该方面的其它非限制性实施例包括：
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-丙基哌嗪-1- 基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺：1H-NMR(CDCl3，300MHz)7.82～7.90(m， 3H)，7.2～7.55(m，6H)，7.00～7.14(m，2H)，5.12～5.18(m，1H)， 2.80～3.45(m，8H)，2.60～2.70(m，3H)，2.10～2.15(m，5H)， 1.75～1.90(m，3H)，1.59～1.70(m，2H)，1.0～1.30(m，2H)，0.80～0.90 (m，3H)；MS(ES-MS)m/z 547(M+1)。
2-{4-[3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氨基乙酰氨基)丙酰基]-3-乙基-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz) 7.00～8.00(m，11H)，5.01(m，1H)，4.64(t，1H，J＝6.6Hz)，2.60- 3.80(m，17H)，1.20～1.40(m，2H)，0.31(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES- MS)m/z 592(M+1)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌 嗪-1-基}-N-环丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.84-7.71(m，3H)，7.56(s，1H)，7.51-7.39(m，3H)，7.15-7.04 (m，2H)，6.99-6.88(m，2H)6.50(t，1H，J＝11.67Hz)6.29(d，1H， J＝2.37Hz)5.32(q，1H，J＝6.70Hz)5.04-4.87(m，1H)4.73(t， 1H，J＝6.65Hz)3.53-3.14(m，4H)2.97-2.63(m，4H)1.99(s，1H) 1.95(s，3H)1.14(p，3H，J＝18.236Hz)0.88-0.58(m，4H)0.49 (q，4H，J＝10.755Hz)。
2-{3-环丙基甲基-4-[3-(R)-(4-氟苯基)-2-(S)-(2-甲氨基乙酰氨基) 丙酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR (CDCl3，300MHz)δ7.97(d，1H，J＝7.40)7.78-7.61(m，3H)7.53 (s，1H)7.46-7.33(m，3H)7.06(q，2H，J＝5.33Hz)6.97(q，2H， J＝3.14Hz)6.91-6.79(m，1H)6.33-6.18(m，1H)5.42(q，1H， J＝6.86Hz)5.29(q，1H，J＝6.88Hz)5.03(d，1H，J＝7.75Hz)4.92 (d，1H，J＝7.49Hz)4.73(t，1H，5.32)3.37-2.94(m，2H)2.60- 2.70(m，2H)2.63(d，3H，J＝6.07Hz)1.32-1.21(m，1H)1.08(d， 2H，J＝6.59Hz)1.00(q，4H，J＝6.570Hz)0.21-0.18(m，4H)MS (ESI)m/z 629(M+H+，100)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌 嗪-1-基}-N-丁基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.61-7.46(m，3H)7.38-7.32(m，1H)7.28-7.17(m，2H)7.09-7.04 (m，1H)6.89-6.79(m，2H)6.72-6.64(m，2H)5.13-5.02(m，1H) 4.79-4.63(m，1H)4.53(t，1H，J＝6.64Hz)3.47-3.31(m，2H) 3.25-2.84(m，4H)2.69-2.46(m，4H)1.67(s，3H)1.26-1.12(m， 2H)1.07-0.89(m，4H)0.67-0.58(m，3H)0.53-0.40(m，2H)0.31- 0.23(m，3H)MS(ESI)m/z 602(M+H+，100)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌 嗪-1-基}-N-苄基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.78-7.61(m，3H)7.53-7.46(m，1H)7.42-7.32(m，2H)7.16-7.08 (m，3H)7.03-6.98(m，3H)6.33-6.25(m，1H)6.00(d，1H，J＝8.24) 5.32-5.21(m，2H)4.70(t，1H，J＝6.70Hz)4.42-4.08(m，2H) 3.61-3.05(m，6H)2.82(d，2H，J＝7.21Hz)1.79(s，3H)1.21-1.08 (m，2H)0.73-0.58(m，2H)0.49-0.38(m，3H)MS(ESI)m/z 636 (M+H+，100)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-3-(S)-环丙基甲基-2- 氧代哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.69-7.58(m，3H)7.46(s，1H)7.38-7.29(m，2H)7.01- 6.89(m，3H)6.84-6.75(m，2H)6.13(d，1H，J＝8.85Hz)5.70(d， 1H，J＝7.29Hz)4.98-4.82(m，2H)4.74(t，1H，J＝5.82Hz)3.99- 3.83(m，2H)3.78-3.59(m，2H)3.33-3.09(m，4H)2.95-2.72(m， 2H)1.75(s，3H)1.48(s，6H)1.06-0.92(m，5H)MS(ESI)m/z 600 (M+H+，100)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氯苯基)丙酰基]-3-(S)-环丙基甲基-2- 氧代哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.68-7.52(m，3H)7.43(s，1H)7.36-7.24(m，3H)6.92 (d，2H，J＝19.21Hz)6.83(d，2H，J＝14.83Hz)6.07(d，1H，J＝7.72 Hz)5.72(d，1H，J＝6.89Hz)5.17-5.09(m，2H)4.69(t，1H， J＝5.92Hz)3.94-3.70(m，1H)3.33-3.01(m，4H)2.92-2.58(m，4H) 1.75(s，2H)1.71(s，3H)1.43(s，6H)1.08-0.83(m，5H)MS(ESI) m/z 617(M+H+，100)。
制备2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氯苯基)丙酰基]-3-(S)-异丁基- 2-氧代哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.83-7.71(m，3H)7.58(s，1H)7.53-7.41(m，3H)7.33- 7.19(m，2H)7.10-6.98(m，2H)6.05(d，1H，J＝8.20Hz)5.94(d， 1H，J＝7.75Hz)5.37-5.19(m，1H)4.12-3.98(m，2H)3.62-3.49 (m，1H)3.38-3.04(m，4H)2.91(d，2H，J＝7.22Hz)2.84-2.74(m， 2H)1.94(s，1H)1.89(s，2H)1.18-1.04(m，6H)MS(ESI)m/z 618 (M+H+，100)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氯苯基)丙酰基]-3-(S)-异丙基-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz) δ7.82-7.71(m，3H)7.58(s，1H)7.49-7.41(m，2H)7.28-7.18 (m，3H)7.14-7.06(m，2H)6.07-5.94(m，2H)5.14-4.99(m，1H) 5.09-4.99(m，1H)4.68(d，1H，J＝7.050Hz)4.08-3.96(m，H) 3.78-3.57(m，2H)3.49-3.21(m，4H)3.09-2.84(m，2H)2.76-2.68 (m，1H)1.86(s，3H)1.64(s，6H)1.09(t，6H，J＝6.577Hz)MS (ESI)m/z 605(M+H+，100)。
2-氨基-N-[2-[2-(S)-环丙基甲基-4-(1-异丙基氨甲酰基-2-(S)-萘- 2-基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1R-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]-2-乙基丁酰 胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81-7.67(m，3H)7.58(s，1H) 7.49-7.38(m，2H)7.22-7.12(m，1H)7.08-7.00(m，1H)6.99-6.87 (m，3H)6.32(t，1H，J＝9.62Hz)5.5(q，1H，J＝6.23Hz)5.38(q， 1H，J＝6.89Hz)4.81(t，1H，J＝5.31Hz)4.11-3.89(m，1H)3.61- 3.04(m，4H)3.00-2.91(m，2H)2.89-2.78(m，2H)2.03-1.74(m， 6H)1.42-1.30(m，1H)1.22-0.98(m，6H)0.95-0.75(m，6H)0.10- 0.03(m，5H)MS(ESI)m/z 671(M+H+，100)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌 嗪-1-基}-3-(S)-(1H-吲哚-2-基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz) δ8.21(s，1H)，7.56(d，1H，J＝7.72Hz)，7.49-6.86(m，8H)，6.47 (d，1H，J＝8.02Hz)，5.37-5.24(m，1H)，5.02-4.91(m，1H)，4.79 (t，1H，J＝6.53Hz)，3.32-3.08(m，4H)，2.93(d，2H，J＝7.31Hz)， 2.84(d，2H，J＝4.76Hz)，2.76(d，3H，J＝4.61Hz)，1.95(s，3H)， 1.39-1.22(m，2H)，0.94-0.80(m，2H)，0.78-0.68(m，3H)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌 嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.84-7.68(m，3H)，7.56(s，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.16-6.88 (m，5H)，6.37-6.20(m，1H)，6.01-5.80(m，1H)，5.34-5.23(m， 1H)，5.03-4.72(m，2H)，4.16-3.94(m，1H)，3.50-3.07(m，4H)， 2.91(d，2H，J＝7.50Hz)，2.85(d，2H，J＝6.95Hz)，1.92(s，3H)， 1.18-1.02(m，10H)，0.54-0.45(m，3H)；MS(ESI)m/z 589(M+H+， 100)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-3-(S)-异丁基-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.83-7.70(m，3H)7.56(s，1H)7.52-7.40(m，2H)7.14-7.02(m， 3H)6.98-6.86(m，2H)6.05(d，1H，J＝8.30Hz)5.94(d，1H， J＝7.57Hz)5.35-5.20(m，2H)5.00-4.82(m，1H)4.10-3.85(m，1H) 3.58-3.05(m，4H)2.94-2.83(m，2H)2.79-2.68(m，2H)1.88(s， 3H)1.61(s，6H)1.17-0.59(m，9H)MS(ESI)m/z 603(M+H+，100)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-3-(S)-异丙基-2-氧代 哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.82-7.70(m，3H)7.58(s，1H)7.49-7.41(m，2H)7.17-7.08(m， 2H)7.02-6.88(m，3H)6.29(d，1H，J＝7.65Hz)6.03(t，1H， J＝9.05Hz)5.34-5.19(m，1H)5.09-4.98(m，1H)4.67(d，1H， J＝6.97Hz)4.24-3.93(m，2H)3.78-3.53(m，2H)3.41-3.13(m，2H) 3.09-2.69(m，2H)2.02-1.83(m，4H)1.66(s，6H)1.12-1.02(m， 6H)MS(ESI)m/z 589(M+H+，100)。
环丙基甲酸[2-[2-(S)-环丙基甲基-4-(S)-(1-异丙基-氨甲酰基-2-萘 -2-基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1-(R)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.812-7.68(m，3H)7.58(s，1H)7.52-7.39 (m，3H)7.34-7.28(m，2H)7.14-7.01(m，2H)6.97-6.87(m，2H) 6.18(d，1H，J＝8.36Hz)5.86(d，1H，J＝7.37)5.12-4.95(m，1H) 4.87(t，1H，J＝5.87)4.10-3.92(m，1H)3.84-3.70(m，1H)3.42- 2.97(m，4H)3.05-2.94(m，2H)2.90-2.79(m，2H)1.73(s，8H) 1.24-1.02(m，5H)0.92-0.81(m，1H)0.78-0.66(m，2H)MS(ESI) m/z 627(M+H+，100)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3--(R)-(4-氯苯基)丙酰基]-3-(S)-环己基甲基- 2-氧代哌嗪-1-基}-N-异丙基-3S-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz) δ7.82-7.70(m，3H)7.58(s，1H)7.54-7.39(m，2H)7.36-7.19 (m，3H)7.12-7.05(m，2H)6.06(d，1H，J＝8.17Hz)5.97(d，1H， J＝7.55Hz)5.36-5.17(m，2H)5.00-4.84(m，1H)4.10-3.92(m，1H) 3.39-3.02(m，4H)2.91(d，2H，J＝7.13Hz)2.88-2.75(m，2H)1.87 (s，3H)1.73-1.40(m，11H)1.18-0.87(m，11H)MS(ESI)m/z 660 (M+H+，100)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-3-(S)-丁基-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.75-6.70(m，11H)6.14(d，1H，J＝7.56Hz)5.94(d，1H，J＝8.13 Hz)5.29-5.10(m，1H)4.95-4.60(m，2H)4.09-3.82(m，1H)3.60- 3.04(m，4H)2.91-2.58(m，4H)1.89-1.41(m，5H)1.22-0.46(m， 13H)MS(ESI)m/z 603(M+H+，100)。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-(S)-丙基哌 嗪-1-基}-N-甲基-3-(S)--萘-1-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.04-6.70(m，11H)6.65(d，1H，J＝11.0Hz)6.34(d，1H，J＝8.21 Hz)5.46-5.32(m，1H)5.01-4.88(m，1H)4.62(t，1H，J＝6.86Hz) 3.70-3.42(m，4H)3.32-3.12(m，4H)2.92(d，3H，J＝7.74Hz) 2.86-2.72(m，3H)2.66(d，2H，J＝4.60Hz)1.28-0.78(m，4H)。
2-{3-(S)-环丙基甲基-4-[3-(R)-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基乙酰氨基) 丙酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR (CDCl3，300MHz)δ7.80-7.68(m，3H)7.58(s，1H)7.48-7.41(m， 2H)7.17-7.05(m，3H)6.98-6.88(m，2H)5.89(t，2H，J＝9.03Hz) 5.44(q，1H，J＝12.67Hz)5.32-5.23(m，1H)5.11-5.01(m，2H) 4.86(t，1H，J＝5.82Hz)4.12-3.98(m，2H)3.87-3.72(m，2H)3.37 (d，3H，J＝7.07Hz)3.08-2.98(m，2H)2.91-2.82(m，2H)2.04(s， 6H)1.41-1.29(m，2H)1.17(d，4H，J＝6.083Hz)1.09(t，1H，J＝ 5.435Hz)MS(ESI)m/z 630(M+H+，100)。
2-{3-(S)-环丙基甲基-4-[2-(2，2-二氟乙酰氨基)-3-(R)-(4-氟苯基) 丙酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR (CDCl3，300MHz)δ7.81-7.68(m，3H)7.58(s，1H)7.49-7.41(m，2H) 7.14-7.02(m，3H)6.98-6.89(m，2H)5.98(d，1H，J＝1.22Hz)5.81 (d，H，J＝1.09Hz)5.63(d，1H，J＝1.06Hz)5.38(q，1H，J＝6.63Hz) 5.28(q，1H，J＝7.00Hz)5.12-4.93(m，1H)4.84(t，1H，J＝5.96Hz) 3.54-3.15(m，4H)3.07-2.98(m，2H)2.97-2.84(m，2H)1.16(d， 2H，J＝6.552Hz)1.08(t，6H，J＝5.804Hz)0.18-0.12(m，5H)MS (ESI)m/z 636(M+H+，100)。
2-{4-[2-(2-氰基乙酰氨基)-3-(R)-(4-氟苯基)丙酰基]-3-(S)-环丙 基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR (CDCl3，300MHz)δ7.76-7.58(m，3H)7.53(s，1H)7.44-7.30(m， 3H)7.28-7.18(m，2H)7.03(q，2H，J＝5.31Hz)6.95-6.78(m，1H) 6.28(d，1H，J＝7.72Hz)6.18(d，1H，J＝7.56Hz)5.45(q，1H， J＝6.84Hz)5.12-4.98(m，1H)4.72(t，1H，J＝5.55Hz)3.94-3.77 (m，2H)3.48-2.65(m，6H)1.49(s，6H)1.38(s，6H)1.05(t，1H， J＝6.552Hz)0.97(q，4H，J＝3.723Hz)MS(ESI)m/z 643(M+H+， 100)。
2-{3-环丙基甲基-4-[3-(R)-(4-氟苯基)-2S-(2-甲氨基乙酰氨基)丙 酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-(S)-萘-2-基丙酰胺：1H NMR (CDCl3，300MHz)δ7.97(d，1H，J＝7.40)7.78-7.61(m，3H)7.53 (s，1H)7.46-7.33(m，3H)7.06(q，2H，J＝5.33Hz)6.97(q，2H， J＝3.14Hz)6.91-6.79(m，1H)6.33-6.18(m，1H)5.42(q，1H， J＝6.86Hz)5.29(q，1H，J＝6.88Hz)5.03(d，1H，J＝7.75Hz)4.92 (d，1H，J＝7.49Hz)4.73(t，1H，5.32)3.37-2.94(m，2H)2.60- 2.70(m，2H)2.63(d，3H，J＝6.07Hz)1.32-1.21(m，1H)1.08(d， 2H，J＝6.59Hz)1.00(q，4H，J＝6.570Hz)0.21-0.18(m，4H)MS (ESI)m/z 629(M+H+，100)。
类别II的第四个方面包含具有如下式所示骨架的类似物：

其中如上文所述，R是取代或未取代的芳基单元，并且在下文表VI中定义 提供了R1、R4、R5b、R8和Q的非限制性实施例。
                                  表VI   编号   R1   R7a   R5a   R5b   Q   R8   511   甲基   -CO2H   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   512   乙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   513   丙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   514   异丙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   515   环丙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   516   环丙基甲基   -CO2H   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   517   烯丙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   518   甲基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   519   乙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   520   丙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   521   异丙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   522   环丙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   523   环丙基甲基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   524   烯丙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   525   甲基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   526   乙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   527   丙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   528   异丙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   529   环丙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   530   环丙基甲基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   531   烯丙基   -CO2H   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   532   甲基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   533   乙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   534   丙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   535   异丙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   536   环丙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   537   环丙基甲基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   538   烯丙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   539   甲基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   540   乙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   541   丙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   542   异丙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   543   环丙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   544   环丙基甲基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   545   烯丙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   546   甲基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   547   乙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   548   丙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   549   异丙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   550   环丙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   551   环丙基甲基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   552   烯丙基   -CO2CH3   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   553   甲基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   554   乙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   555   丙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   556   异丙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   557   环丙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   558   环丙基甲基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   559   烯丙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   560   甲基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   561   乙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   562   丙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   563   异丙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   564   环丙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   565   环丙基甲基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   566   烯丙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   567   甲基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   568   乙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   569   丙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   570   异丙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   571   环丙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   572   环丙基甲基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   573   烯丙基   -CO2H   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   574   甲基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   575   乙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   576   丙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   577   异丙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   578   环丙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   579   环丙基甲基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   580   烯丙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   581   甲基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   582   乙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   583   丙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   584   异丙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   585   环丙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   586   环丙基甲基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   587   甲基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   588   乙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   589   丙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   590   异丙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   591   环丙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   592   环丙基甲基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   593   烯丙基   -CO2CH3   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基
包含类别II第四个方面的化合物，可以如下文方案VII中所概述的 中间体化合物如15作为起始，来适宜地制备。
                       方案VII

试剂和条件：(a)TFA/苯甲醚/CH2Cl2；室温，3分钟。

试剂和条件：(b)EDCI，HOBt，NMM；室温，3小时。

试剂和条件：(c)TFA/苯甲醚/CH2Cl2；室温，3分钟。
实施例7
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙 基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲酯(27)
制备2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪 -1-基}-3-萘-2-基丙酸甲酯(25)：将2-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟 苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲酯， 15，(531mg，0.842mmol)溶于TFA/苯甲醚/CH2Cl2(45∶5∶50，10mL)的混合 溶液中。将该反应混合物搅拌3分钟，真空浓缩，并将该残余物通过反相 HPLC纯化，以得到所需化合物的TFA盐。
制备2-{4-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基) 丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲酯(26)：向 2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}- 3-萘-2-基丙酸甲酯，25，(37mg，0.068mmol)的DMF(1mL)溶液中依次加入 2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸(202mg，0.079mmol)、1-羟基苯并三唑 (20mg，0.148mmol)、N-甲基吗啉(41mg，0.41mmol)和1-(3-二甲氨丙基)- 3-乙基碳化二亚胺(16mg，0.083mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，用 NH4Cl水溶液终止该反应，并用乙酸乙酯萃取若干次。将合并的萃取物用 Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以得到残余物，该残余物通过硅胶纯化 (CH2Cl2/CH3OH，13∶1)，以得到所需产物。
制备2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3- 环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲酯(27)：将2-{4-[2- (2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰基-氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙 基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲酯，26，(45mg，0.063mmol) 溶于TFA/苯甲醚/CH2Cl2(45∶5∶50，2mL)的混合溶液中。将该反应混合物搅 拌3分钟，真空浓缩，并将该残余物通过反相HPLC纯化，以得到所需化 合物的TFA盐。
类别II第四个方面的进一步迭代涉及作为羧基的R7a单元，其可由如 方案VIII中所概述的相应的酯来制备。
                      方案VIII

试剂和条件：(a)LiOH，THF/MeOH/H2O；室温，4小时。
实施例8
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙 基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸(28)
制备2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]- 3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸(28)：向2-{4-[2-(2- 氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌 嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲酯，27，(518mg，0.842mmol)的 THF(5mL)/CH3OH(1mL)/H2O(2mL)混合溶液中加入LiOH(100mg， 4.17mmol)。将该反应混合物搅拌4小时，用1N HCl酸化至pH3，并用 EtOAc萃取若干次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥、过滤、真空浓缩和高 真空干燥，以定量收率得到游离酸。
类别II黑皮质素受体配体的第四个方面涉及其中R5a和R5b可合在一 起形成具有3至10个原子碳环或杂环的化合物，所述化合物具有如下式 所示的通用骨架：

其中如上文所述，R是取代或未取代的芳基单元，并且在下文表VII中定 义了R1、R5a/R5b环、R7a、R8和Q的非限制性实施例。1，2，3，4-THN-2-基代 表1，2，3，4-四氢亚萘-2-基。
                                     表VII   编号   R1   R5a/R5b环   Q   R7a   R8   594   -CH3   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   595   -CH3   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   596   -CH3   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   597   -CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   598   -CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   599   -CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   600   -CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   601   -CO2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   602   -CO2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   603   -CO2CH3   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   604   -CO2CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   605   -CO2CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   606   -CO2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   607   -CO2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   608   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   609   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   610   -CH2CH＝CH2   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   611   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   612   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   613   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   614   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   615   -CH2CH2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   616   -CH2CH2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   617   -CH2CH2CH3   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   618   -CH2CH2CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   619   -CH2CH2CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   620   -CH2CH2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   621   -CH2CH2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   622   -CH2(C3H5)   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   623   -CH2(C3H5)   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   624   -CH2(C3H5)   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   625   -CH2(C3H5)   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   626   -CH2(C3H5)   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   627   -CH2(C3H5)   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   628   -CH2(C3H5)   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   629   -CH3   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   630   -CH3   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   631   -CH3   环戊基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   632   -CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   633   -CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   634   -CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   635   -CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   636   -CO2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   637   -CO2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   638   -CO2CH3   环戊基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   639   -CO2CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   640   -CO2CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   641   -CO2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   642   -CO2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   643   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   644   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   645   -CH2CH＝CH2   环戊基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   646   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   647   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   648   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   649   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   650   -CH2CH2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   651   -CH2CH2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   652   -CH2CH2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   653   -CH2CH2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   654   -CH3   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   655   -CH3   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   656   -CH3   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   657   -CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   658   -CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   659   -CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   660   -CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   661   -CO2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   662   -CO2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   663   -CO2CH3   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   664   -CO2CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   665   -CO2CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   666   -CO2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   667   -CO2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   668   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   669   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   670   -CH2CH＝CH2   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   671   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   672   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   673   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   674   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   675   -CH2CH2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   676   -CH2CH2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   677   -CH2CH2CH3   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   678   -CH2CH2CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   679   -CH2CH2CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   680   -CH2CH2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   681   -CH2CH2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   682   -CH2(C3H5)   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   683   -CH2(C3H5)   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   684   -CH2(C3H5)   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   685   -CH2(C3H5)   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   686   -CH2(C3H5)   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   687   -CH2(C3H5)   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   688   -CH2(C3H5)   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   689   -CH3   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   690   -CH3   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   691   -CH3   环戊基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   692   -CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   693   -CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   694   -CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   695   -CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   696   -CO2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   697   -CO2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   698   -CO2CH3   环戊基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   699   -CO2CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   700   -CO2CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   701   -CO2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   702   -CO2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   703   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   704   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   705   -CH2CH＝CH2   环戊基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   706   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   707   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   708   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   709   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   710   -CH2CH2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   711   -CH2CH2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   712   -CH2CH2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   713   -CH2CH2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基
包含类别II黑皮质素受体配体第五个方面的化合物，可以如下文方 案IX中所概述的中间体化合物18作为起始，来适宜地制备。
                       方案IX

试剂和条件：(a)EDCI，HOBt，NMM；室温，3小时。

试剂和条件：(b)TFA/苯甲醚/CH2Cl2；室温，1小时。
实施例9
1-氨基环丙基甲酸[2-[2-环丙基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基 乙基)哌嗪-1-基]-1-(4氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺(30)
制备{1-[2-[2-环丙基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪 -1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基氨甲酰基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯 (29)：向2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪 -1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺，18，(62mg，0.12mmol)的DMF(2mL)溶 液中依次加入叔丁氧羰基氨基环丙基甲酸(28.5mg，0.14mmol)、1-羟基苯 并三唑(36mg，0.266mmol)、N-甲基吗啉(74mg，0.74mmol)和1-(3-二甲氨 丙基)-3-乙基碳化二亚胺(29mg，0.15mmol)。将该反应混合物搅拌3小 时，用NH4Cl水溶液终止该反应，并用乙酸乙酯萃取若干次。将合并的萃 取物用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以得到残余物，该残余物通过硅胶 纯化(CH2Cl2/CH3OH，13∶1)，以得到所需产物。
制备1-氨基环丙基甲酸[2-[2-环丙基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘- 2-基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺(30)：将{1-[2- [2-环丙基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟 苄基)-2-氧代乙基氨甲酰基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯，29，(63mg， 0..09mmol)溶于TFA/苯甲醚/CH2Cl2(45∶5∶50，2mL)的混合溶液中。将该反 应混合物搅拌1小时，真空浓缩，并将该残余物通过反相HPLC纯化，以 得到所需化合物的TFA盐。
N-[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-3-氧代-2-丙基哌嗪- 1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]异烟酰胺HCl：1H NMR(CD3OD，具有旋 转异构体)δ9.01(br s，2H)，8.32(d，2H，J＝5.7Hz)，7.39-7.31 (m，6H)，7.04(m，2H)，5.44(m，1H)，5.31(m，1H)，4.75(m， 1H)，4.05(m，1H)，3.77-3.51(m，2H)，3.30-3.00(m，5H)，2.83， 2.74(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，1.44-0.83(m，7H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ172.0，171.9，171.4，171.3，170.7， 169.0，165.0，164.4，162.8，150.6，145.0，137.1，137.0，133.9， 133.7，133.5，133.3，132.6，132.5，132.1，132.0，131.7，129.8， 126.5，126.0，116.8，116.7，116.5，116.4，73.7，72.6，62.3， 59.8，58.0，57.4，53.4，52.8，49.7，48.1，43.9，43.3，42.7， 42.6，39.5，38.8，38.1，36.7，35.5，35.3，34.7，26.6，20.2， 20.0，19.7，14.3，9.4；MS m/z(ESI)：608(M+H，60)，610(M+2 +H，20)，630(M+Na+H，100)。
1-氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-3-氧 代-2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ7.26(m，6H)，7.03(m，2H)，5.48 (m，1H)，5.06(m，1H)，4.67(m，1H)，3.99(m，1H)，3.61(m， 1H)，3.26-2.93(m，6H)，2.80，2.74(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转 异构体)，1.62(m，1H)，1.39-1.20(m，5H)，0.79(m，5H)；13C NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ171.9，171.7，171.5，170.7，170.5， 169.0，164.2，162.6，162.5，136.8，133.8，133.6，132.3，131.9， 131.8，129.6，116.6，116.5，116.3，116.2，59.6，57.5，57.4， 57.2，52.6，52.1，42.9，42.5，39.3，38.3，37.6，36.5，36.3， 35.5，35.0，34.8，26.4，20.1，19.8，14.2，13.5，13.3，13.2；MS m/z(ESI)：586(M+H，80)，588(M+2+H，28)，338(100)。
1-甲氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-3- 氧代-2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ7.16(m，6H)，6.90(m，2H)，5.36 (m，1H)，4.98(m，1H)，4.55(m，1H)，3.88(m，1H)，3.48(m， 1H)，3.15-2.83(m，6H)，2.68，2.62(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转 异构体)，2.58，2.55(两个单峰，3H，CH3NHC(CH2-CH2)C(O)，旋转异构 体)，1.52(m，1H)，1.36(m，3H)，1.11(m，2H)，0.68(m，5H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ171.9，171.8，171.6，171.4，170.5， 169.5，164.2，162.6，162.4，162.1，136.8，133.8，133.7，132.4， 132.3，131.9，131.8，129.6，116.6，116.4，116.3，116.1，59.7， 57.4，57.2，52.6，52.0，43.6，43.0，42.5，39.2，38.3，37.6， 36.5，35.5，35.0，34.8，32.8，32.7，26.4，20.1，19.8，14.2， 13.4，13.2；MS m/z(ESI)：600(M+H，80)，602(M+2+H，37)。
1-氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]- 3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐： 1H NMR(CD3OD，300MHz，具有旋转异构体)δ7.28(m，1H)，7.11(m， 4H)，6.87(m，2H)，5.43(m，1H)，4.92(m，1H)，4.53(m，1H)， 3.88(m，1H)，3.38(m，1H)，3.26-3.06(m，3H)，2.83(m，3H)， 2.63，2.58(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，1.45(m，1H)， 1.23-1.17(m，5H)，0.65(m，5H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ 171.7，171.5，171.3，171.2，170.7，170.4，168.9，164.2，162.7， 162.6，162.5，136.4，136.3，134.8，134.7，133.9，133.7，133.6， 133.5，132.3，131.9，130.3，128.4，119.0，116.5，116.4，116.3， 116.2，134.1，1332.7，132.6，132.3，130.7，128.8，117.0，116.8， 116.5，59.6，57.1，56.0，52.6，52.1，43.3，42.9，42.3，38.9， 38.2，37.6，36.6，36.3，35.4，32.7，32.3，26.5，20.1，19.9， 14.2，13.6，13.4，13.3；MS m/z(ESI)：620(M+H，60)，602(M+2 +H，40)。
1-甲氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙 基]-3-氧代-2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸 盐：1H NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ7.22(m，1H)，7.04(m，4H)， 6.81(m，2H)，5.35(m，1H)，4.88(m，1H)，4.46(m，1H)，3.76 (m，1H)，3.29-3.00(m，4H)，2.77(m，3H)，2.73，2.57(两个单峰， 3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.51，2.46(两个单峰，3H，CH3NHC(CH2-CH2)C(O)，旋转异构体)，1.41(m，1H)，1.25(m，3H)，1.08(m，2H)， 0.59(m，5H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ172.0，171.0， 170.0，165.5，162.2，136.7，135.2，135.1，134.1，132.8，132.7， 130.7，128.8，116.8，116.5，60.1，57.5，56.5，52.9，52.4， 44.143.8，42.7，38.1，37.0，35.9，33.3，32.7，26.9，20.5，20.3， 14.6，13.8；MS m/z(ESI)：634(M+H，100)，606(M+2+H，70)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-乙基-2-氧代哌嗪-1-基}-N- 甲基-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)7.00～8.00(m，11H)， 4.57(m，1H)，4.10～4.30(m，2H)，2.60～3.75(m，12H)，1.85(bs， 2H)，1.25～1.50(m，2H)，0.40～0.60(m，3H)；MS(ES-MS)m/z 592 (M+1)。
下列是依照本发明黑皮质素受体配体类别II的类似物的非限制性实 施例。
N-(2-氟乙基)-2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-甲氨基丙酰基]-2-氧代-3-丙 基哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(300MHz，MeOD，旋转异构体) δ8.38-8.86(m，0.3H)，7.77-7.89(m，3H)，7.62-7.72(m，1H)， 7.38-7.58(m，3H)，7.15-7.30(m，2H)，6.94-7.11(m，2H)，5.52- 5.65(m，1H)，4.20-4.68(m，4H)，3.16-3.68(m，8H)，2.56-3.04 (m，5H)，0.72-1.14(m，2H)，0.18-0.66(m，5H)；13C NMR(75MHz， MeOD，旋转异构体)δ172.23，169.85，167.14，162.39，135.65， 135.03，134.10，132.90，132.79，130.66，129.45，128.91，128.83， 128.63，128.32，127.57，127.04，117.10，116.81，84.29，82.07， 59.79，58.32，57.87，43.58，42.84，41.42，41.14，39.31，37.13， 36.63，35.69，35.47，32.34，19.78，13.86；MS(ESMS)m/z 565.4 (M+H)+。
N-(2-氟乙基)-2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-异丙基氨基丙酰基]-2-氧代- 3-丙基哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异 构体)δ8.36-8.46(m，0.6H)，7.70-7.92(m，3H)，7.34-7.65(m， 4H)，7.16-7.33(m，2H)，6.94-7.10(m，2H)，5.57(dd，J＝12.3， 5.1Hz，1H)，4.71(dd，J＝10.8，5.1Hz，1H)，4.46-4.60(m， 2H)，4.32-4.44(m，1H)，3.36-3.37(m，5H)，3.09-3.32(m，4H)， 2.90-3.04(m，1H)，2.50-2.64(m，1H)，1.23-1.36(m，6H)，0.60- 1.14(m，2H)，0.14-0.58(m，5H)；13C NMR(75MHz，CD3OD，旋转异构 体)δ172.49，170.00，167.27，165.92，162.65，135.88，135.28， 134.36，133.28，133.18，132.65，132.54，130.90，129.71，129.18， 129.04，128.88，128.54，127.85，127.32，117.81，117.30，117.01， 84.56，82.34，58.54，58.36，56.22，51.53，43.77，43.26，41.67， 41.40，38.02，35.96，35.77，20.62，20.02，19.24，14.10；MS(ESMS) m/z 593.3(M+H)+。
2-{4-[2-乙氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2-氧代-3-丙基哌嗪-1-基}- N-(2-氟乙基)-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体) δ8.60-8.70(m，0.15H)，8.37-8.48(m，0.75H)，7.75-7.89(m， 3H)，7.61-7.74(m，1H)，7.36-7.59(m，3H)，7.14-7.30(m，2H)， 6.94-7.11(m，2H)，5.60(dd，J＝11.8，5.0Hz，1H)，4.17-4.72 (m，4H)，3.12-3.70(m，7H)，2.74-3.08(m，3H)，2.50-2.64(m， 1H)，1.30(t，J＝7.4Hz，3H)，0.12-1.16(m，7H)；13C NMR(75 MHz，CD3OD，旋转异构体)δ172.48，170.06，168.18，167.47， 165.91，163.15，162.65，135.85，135.28，134.37，133.16，133.06， 132.56，132.46，131.03，130.99，129.69，129.16，129.06，128.87， 128.56，127.82，127.30，117.83，117.55，117.34，117.05，84.55， 82.34，59.48，59.35，58.64，58.32，58.20，57.36，43.57，43.34， 43.21，41.67，41.39，39.72，37.81，37.63，37.01，35.97，35.74， 20.00，14.10，12.07；MS(ESMS)m/z 579.3(M+H)+。
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲基-2-氧代哌嗪-1- 基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-甲基-2-氧代哌嗪-1- 基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基-2-氧代哌嗪-1- 基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-乙基-2-氧代哌嗪-1- 基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基-2-氧代哌嗪-1- 基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基-2-氧代哌嗪 -1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-(1-甲基乙基)-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-(1-甲基乙基)-2-氧代哌 嗪-1-基}-N-环丙基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-{4-[2-乙酰氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-丙基-2-氧代哌嗪-1- 基}-N-环丙基-3-萘-2-基丙酰胺；
依照本发明，类别III黑皮质素受体配体包含2-烃基哌嗪，其具有如 下式所示的通用骨架：

其第一个方面包含具有下式的化合物：

其中如上文所述，R是取代的苯基单元，并且在下文表VIII和其后的实施 例中定义了R1、R7a和R8的非限制性实施例。
                          表VIII   编号   R1   R7a   R8   714   甲基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   715   乙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   716   丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   717   异丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   718   环丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   719   环丙基甲基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   720   烯丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   721   甲基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   722   乙基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   723   丙基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   724   异丙基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   725   环丙基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   726   环丙基甲基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   727   烯丙基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   728   甲基   -C(O)NH2   (2-氯苯基)甲基   729   乙基   -C(O)NH2   (2-氯苯基)甲基   730   丙基   -C(O)NH2   (2-氯苯基)甲基   731   异丙基   -C(O)NH2   (2-氯苯基)甲基   732   环丙基   -C(O)NH2   (2-氯苯基)甲基   733   环丙基甲基   -C(O)NH2   (2-氯苯基)甲基   734   烯丙基   -C(O)NH2   (2-氯苯基)甲基   735   甲基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   736   乙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   737   丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   738   异丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   739   环丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   740   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   741   烯丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   742   甲基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   743   乙基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   744   丙基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   745   异丙基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   746   环丙基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   747   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   748   烯丙基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   749   甲基   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   750   乙基   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   751   丙基   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   752   异丙基   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   753   环丙基   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   754   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   755   烯丙基   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   756   甲基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   757   乙基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   758   丙基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   759   异丙基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   760   环丙基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   761   环丙基甲基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   762   烯丙基   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   763   甲基   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   764   乙基   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   765   丙基   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   766   异丙基   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   767   环丙基   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   768   环丙基甲基   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   769   烯丙基   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   770   甲基   -C(O)N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   771   乙基   -C(O)N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   772   丙基   -C(O)N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   773   异丙基   -C(O)N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   774   环丙基   -C(O)N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   775   环丙基甲基   -C(O)N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   776   烯丙基   -C(O)N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   777   甲基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   778   乙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   779   丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   780   异丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   781   环丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   782   环丙基甲基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   783   烯丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   亚萘-2-基甲基   784   甲基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   785   乙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   786   丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   787   异丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   788   环丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   789   环丙基甲基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   790   烯丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (3，4-二氯苯基)甲基   791   甲基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (2-氯苯基)甲基   792   乙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (2-氯苯基)甲基   793   丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (2-氯苯基)甲基   794   异丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (2-氯苯基)甲基   795   环丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (2-氯苯基)甲基   796   环丙基甲基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (2-氯苯基)甲基   797   烯丙基   -C(O)NH(CH2CH2F)   (2-氯苯基)甲基   798   甲基   -C(O)NHCH3   (3-氯苯基)甲基   799   乙基   -C(O)NHCH3   (3-氯苯基)甲基   800   丙基   -C(O)NHCH3   (3-氯苯基)甲基   801   甲基   -C(O)N(CH3)2   (3-氯苯基)甲基   802   乙基   -C(O)N(CH3)2   (3-氯苯基)甲基   803   丙基   -C(O)N(CH3)2   (3-氯苯基)甲基   804   甲基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   805   乙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   806   丙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   807   甲基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   808   乙基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   809   丙基   -C(O)N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   810   甲基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   811   乙基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   812   丙基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   813   甲基   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   814   乙基   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   815   丙基   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基
类别II第一个方面的化合物，可适宜地通过下文方案X中概述的步 骤制备。
                      方案X

试剂和条件：(a)EDCI，HOBt，NMM，DMF；0℃，18小时。

试剂和条件：(b)1，2-二溴乙烷，K2CO3，DMF；60℃，17小时。

试剂和条件：(c)BH3：THF，CH2Cl2；-20℃，15小时。

试剂和条件：(d)4-巯基苯酚，K2CO3，DMF；室温，6小时。

试剂和条件：(e)HATU，NMM，DMF；0℃，18小时。

试剂和条件：(f)LiOH，THF/H2O；室温，18小时。

试剂和条件：(g)TOTT，NH4Cl，DIEA，DMF；室温，1小时。

试剂和条件：(h)HCl，二氧六环；室温，1小时。
实施例10
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-3-萘-2-基 丙酰胺HCl(38)：
制备3-萘-2-基-2-[2-(2-硝基苯磺酰基氨基)丁酰胺基]丙酸甲酯 (31)：将2-氨基-3-萘甲川-2-基丙酸甲酯盐酸盐(1401g，53.2mmol)、2- (2-硝基苯磺酰基氨基)丁酸(19.7g，68.4mmol)、1-(3-二甲氨丙基)-3-乙 基碳化二亚胺(13.4g，106.4mmol)和1-羟基苯并三唑(12.3g，63.9mmol) 溶于无水DMF(75mL)中。将该反应混合物冷却至0℃，然后加入N-甲基吗 啉(17.5mL，160.0mmol)。将该反应混合物放于冰箱中过夜。加入 EtOAc(100mL)和水(800mL)，并轻轻倒出有机层。用EtOAc(3×200mL)萃 取水层，合并有机层，用水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，以 得到26.6g(定量收率)所需产物。1H NMR(CDCl3，δ)：7.90(d，J＝ 10.2Hz，1H)，7.76-7.65(m，4H)，7.55-7.38(m，5H)，7.12- 7.08(m，1H)，6.67(d，J＝11.7Hz，1H)，6.05(d，J＝11.7Hz， 1H)，4.72(四重峰，J＝7.3Hz，1H)，3.88-3.79(m，1H)，3.60 (s，3H)，3.20(双四峰，J＝14.6，7.3Hz，1H)，1.75-1.45 (m，2H)，.070(t，J＝11.7Hz，3H)；13C NMR，δ175.0，171.0， 148.0，134.0，133.8，133.6，133.2，132.9，130.9，130.3，128.7， 128.4，128.0，127.6，126.7，126.3，125.8，59.3，53.8，52.9， 38.4，36.9，31.9，26.8，9.8。
制备2-[3-乙基-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]-3-萘-2-基 丙酸甲酯(32)：向3-萘-2-基-2-[2-(2-硝基苯磺酰基氨基)丁酰胺]丙酸 甲酯，31，(26.6g，53.2mmol)的无水DMF(100mL)溶液中加入1，2-二溴乙 烷(100.0g，532.0mmol)和碳酸钾(66.1g，479.0mmol)。将该反应混合物 在60℃加热过夜。将该反应混合物在冰浴中冷却，并用1M KHSO4将pH 值调节至-3。用EtOAc(3×300mL)萃取该反应混合物。合并有机层，并用 水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，并将所得残余物通过二氧化硅 纯化(己烷∶EtOAc 1∶1；含有5％MeOH的EtOAc)，以得到27.4g(98％收 率)所需产物。1H NMR(CDCl3，δ)：8.02-7.90(m，1H)，7.84-7.70 (m，3H)，7.64-7.58(m，3H)，7.55-7.50(m，1H)，7.50-7.40 (m，2H)，7.30(d，J＝6.0Hz，1H)，5.35(dd，J-12.0，4.8Hz， 1H)，4.25(t，J＝7.2Hz，1H，3.78-3.68(m，1H)，3.65(s， 3H)，3.52(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，3.30-3.10(m，4H)，1.58 -1.50(m，1H)，1.42-1.38(m，1H)，0.56(t，J＝7.2Hz，3H)； 13C NMR，δ170.5，167.8，148.0，134.2，134.0，133.6，133.1， 132.6，132.3，130.9，128.5，127.9，127.7，127.5，126.9，126.5， 126.0，124.6。
制备2-[3-乙基-4-(2-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-3-萘-2-基丙酸甲酯 (33)：-20℃下，向2-[3-乙基-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]- 3-萘-2-基丙酸甲酯，32，(5.3g，10.mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入 1.0M硼烷-四氢呋喃复合物(32.0mL)。将该反应混合物在此温度下搅拌过 夜。在-20℃向该反应混合物中加入甲醇(3mL)，并将该溶液搅拌20分 钟。再加入甲醇(6mL)，并将该反应混合物升至室温。真空除去溶剂，并 将该产物通过二氧化硅纯化(EtOAc/己烷：1∶1)，以得到4.1g(68％收率) 所需产物。1H NMR(CDCl3，δ)：8.04-7.98m，(1H)，7.80-7.72(m， 3H)，7.61-7.52(m，4H)，7.45-7.38(m，2H)，7.28(d，J＝9.6 Hz，1H)，3.78(t，J＝6.0Hz，1H)，3.64(d，J＝11.0Hz，1H)， 3.50(s，3H)，3.48(t，J＝7.2Hz，1H)，3.24-3.10(m，2H)， 3.10-2.95(m，1H)，2.90(t，J＝11.0Hz，1H)，2.66(d，J＝2.4 Hz)，2.38-2.20(m，1H)，1.61-1.48(m，1H)，1.48-1.32(m， 1H)，0.58(t，J＝9.6Hz，3H)；13C NMR，δ171.7，148.0，135.9， 134.2，133.7，132.4，132.0，130.9，128.0，127.7，127.6，126.2， 125.6，124.4，69.0，56.4，53.8，51.3，47.0，41.9，35.2，22.2， 10.7。
制备2-(3-乙基哌嗪-1-基)-3-萘-2-基丙酸甲酯(34)：向2-[3-乙基 -4-(2-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-3-萘-2-基丙酸甲酯，33，(4.1g， 8.0mmol)的无水DMF(40mL)溶液中加入碳酸钾(6.7g，48.2mmol)和4-巯基 苯酚(3.0g，24.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌6小时，在冰浴中 冷却，并用1M HCl将pH值调节至～3。用Et2O(4×100mL)萃取该反应混 合物，合并有机层，并用1M HCl(100mL)萃取。然后弃去有机层。合并水 层，并在冰浴中冷却，并用K2CO3将pH值调节至～10。用EtOAc(4×125mL) 萃取水层，并用Na2SO4干燥。真空浓缩合并的有机层，以得到2.1g(80％ 收率)所需产物。1H NMR(CDCl3，δ)：7.84-7.75(m，3H)，7.70(s， 1H)，7.50-7.38(m，2H)，7.35(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)， 3.60(s，3H)，3.55-3.50(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，3.18- 3.08(m，1H)，3.05-2.75(m，5H)，2.70-2.55(m，1H)，2.50 (dd，J＝10.4，4.1Hz，1H)，2.04(t，J＝10.4Hz，1H)，1.52- 1.32(M，2H)，1.00(t，J＝8.3Hz，3H)；13C NMR，δ171.8， 135.9，133.7，132.4，128.1，128.0，127.9，127.8，126.1，125.6， 120.8，70.0，57.3，54.3，52.9，51.3，46.4，35.7，27.5，10.6。
制备2-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1- 基}-3-萘-2-基丙酸甲酯(35)：将2-(3-乙基哌嗪-1-基)-3-萘-2-基丙酸 甲酯，34，(2.1g，6.4mmol)、N-Boc-D-4-氟苯基丙胺酸(1.9g，6.8mmol) 和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸酯(HATU)(4.9g， 12.9mmol)溶于无水DMF(20mL)中。将该反应混合物冷却至0℃，然后加入 N-甲基吗啉(0.75mL，6.8mmol)。将该反应混合物放于冰箱中过夜。加入 EtOAc(75mL)和水(300mL)，并分出有机层。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。 用水(100mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将所得残余 物通过二氧化硅纯化(EtOAc/己烷，1∶2)，以得到3.5g(91％收率)所需 产物。1H NMR(CDCl3，δ)：7.82-7.75(m，3H)，7.62(s，1H)，7.52 -7.40(M，2H)，7.34(m，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.02-6.92 (m2H)，5.75-5.62(M，1H)，5.18(d，J＝7.7Hz，0.5H)，4.90(四 重峰，J＝7.7Hz，1H)，4750-4.62(m，0.5H)，4.50-4.25(m， 1H)，3.64(d，J＝9.7Hz，3H)，3.58-3.38(m，1.5H)，3.30-2.90 (m，6H)，2.90-2.70(m，1H)，2.62-2.25(d，J＝11.6Hz，1H)， 2.15-2.00(m，1H)，1.78-1.50(m，1.5H)，1.42(s，9H)，1.35- 1.20(m，1H)，0.6(t，J＝9.7Hz，2H)；13C NMR，δ174.2，171.6， 171.0，170.2，164.0，160.2，156，135.7，133.7，132.4，131.4， 131.3，128.1，127.8，127.6，127.5，126.2，125.7，115.7，115.5， 115.4，115.3，79.9，68.9，68.7，55.9，54.1，53.7，51.4，51.2， 51.0，47.5，46.6，40.1，39.1，38.1，35.4，28.5，22.9，21.9， 10.6，10.0。
制备2-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1- 基}-3-萘-2-基丙酸(36)：将LiOH(0.61g，25.5mmol)加入到2-{4-[2-叔 丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸 甲酯，35，(3.5g，5.9mmol)的THF/H2O(2∶1，36mL)冷溶液中。将该反应 混合物搅拌过夜。将该反应混合物在冰浴中冷却，并用1M HCl将pH值调 节至3。用EtOAc(3×100mL)萃取水层，并用Na2SO4干燥。合并有机层， 并真空浓缩，以得到3.4g(98％收率)所需产物。
制备[2-[4-(1-氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)-2-乙基哌嗪-1-基]-1-(4- 氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(37)：向2-{4-[2-叔丁氧羰基氨基 -3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸，36，(0.3g， 0.5mmol)和2-(1-氧代吡啶-2-基)-1，1，3，3-四甲基异硫脲四氟硼酸盐 (TOTT)(0.24g，0.8mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入氯化铵(0.06g， 1.0mmol)和DIEA(0.2mL，1.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小 时，然后加入饱和氯化铵溶液(30mL)。将该反应混合物用EtOAc(3×30mL) 萃取，然后依次用2M HCl(2×10mL)、水(2×10mL)、饱和碳酸氢钠溶 液(2×10mL)、水(2×10mL)洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。将该 溶液真空浓缩，以得到0.26g(87％收率)所需产物。1H NMR(CDCl3， δ)：7.75-7.55(m，4H)，7.38-7.20(m，3H)，7.10-7.00(m， 2H)，6.90-6.80(m，2H)，6.40-6.00(m，1H)，5.55-5.25(m， 1H)，4.45-4.18(m，1H)，3.60-2.00(m，10H)，1.80-1.32(m， 2H)，1.32-1.18(m，11H)，0.70-0.55(m，3H)；13C NMR，δ 175.0，172.0，171.0，170.0，164.0，160.0，155.2，137.3，133.8， 132.6，132.4，131.5，131.4，131.3，131.2，131.1，128.4，128.0， 127.8，126.4，125.8，116.0，115.8，115.7，115.6，115.4，80.4， 80.0，70.6，70.3，60.7，55.5，51.8，51.4，51.1，50.8，50.4， 41.9，40.2，39.2，38.0，37.9，32.6，28.6，23.3，22.4，21.4， 14.5，10.9，10.3。
制备2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-3-萘- 2-基丙酰胺HCl(38)：将[2-[4-(1-氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)-2-乙基哌 嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，37，(0.26g， 0.5mmol)溶于含有4M HCl的二氧六环(7mL)中。将该反应混合物搅拌60 分钟，然后加入1，2-二氯乙烷(7mL)。将该溶液真空浓缩，以得到0.24g (定量收率)所需产物。
可由如方案XI中所概述的中间体36来获得R7a的其他迭代。
                      方案XI

试剂和条件：(a)CH3NH2，PyBOP，TEA，CH2Cl2；室温，18小时。

试剂和条件：(b)HCl，CH2Cl2；室温，1小时。
实施例11
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-N-甲基-3- 萘-2-基丙酰胺盐酸盐(41)
制备[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-1- (4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(40)：向2-{4-[2-叔丁氧羰基 氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸，36， (1.7g，3.0mmol)和苯并三唑-1-基氧代三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯 (PyBOP)(2.0g，3.8mmol)的无水二氯甲烷(10mL)冷溶液中加入含有2M甲 胺的THF(1.5mL，3.0mmol)和三乙胺(1.0mL，7.4mmol)溶液。将该反应混 合物放于冰箱中过夜。加入EtOAc(50mL)和水(200mL)，并分出有机层。用 EtOAc(3×100mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干 燥，并真空浓缩。将粗产物通过二氧化硅纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，以得 到1.3g(73％收率)所需产物。1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)：7.75- 7.65(m，3H)，7.55(s，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.29-7.2(m， 1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.90-6.82(m，2H)，6.51-6.30(m， 1H)，5.31(d，J＝10.4Hz，1H)，4.85-4.15(m，2.5H)，3.55- 3.12(m，3H)，3.00-2.05(m，10H)，1.85-1.45(m，10H)，0.7 (m，3H)；13C NMR，(CDCl3，300MHz)δ174.0，172.0，171.0，170.0， 163.9，160.6，155.2，137.4，133.8，132.4，131.5，131.4，131.3， 131.2，128.4，128.0，127.8，126.4，125.8，116.0，115.7，115.4， 80.0，70.9，70.7，60.7，55.4，52.1，51.2，51.0，50.5，49.8， 41.9，40.2，39.4，38.0，32.4，28.6，26.3，23.3，22.3，21.4， 14.5，10.8，10.3
制备2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-N-甲基 -3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐(41)：将[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘 -2-基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯， 40，溶于含有4M HCl的二氧六环(20mL)中。将该反应混合物搅拌1小 时，然后加入1，2-二氯乙烷(20mL)。真空除去溶剂，以得到1.1g(99％ 收率)所需产物。
方案XII图示说明了以4-氯苯基置换作为R单元的4-氟苯基。
                        方案XII

试剂和条件：(a)HATU，NMM，DMF；0℃，18小时。

试剂和条件：(b)LiOH，THF/H2O；室温，18小时。

试剂和条件：(c)CH2NH2，PyBOP，TEA，THF；0℃，18小时。

试剂和条件：(d)4N HCl，二氧六环；室温，1小时。
实施例12
2-{4-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-N-甲基-3- 萘-2-基丙酰胺HCl(45)
制备2-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1- 基}-3-萘-2-基丙酸甲酯(42)：将2-(3-乙基哌嗪-1-基)-3-萘-2-基丙酸 甲酯，34，(0.52g，1.6mmol)、Boc-D-4-氯苯基丙胺酸(0.5g，1.7mmol) 和O-(7-氮杂苯并三唑氮-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸酯(1.2g， 3.2mmol)溶于无水DMF(20mL)中。将该反应混合物冷却至0℃，然后加入 N-甲基吗啉(0.35mL，3.2mmol)。将该反应混合物放于冰箱中过夜。加入 EtOAc(75mL)和水(100mL)，并分出有机层。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。 合并所有有机层，并用水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将该有机层真 空浓缩，以得到1.0g(定量收率)所需产物。1H NMR(CDCl3，δ)：7.70- 7.65(m，3H)，7.52(s，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.22-7.13 (m，4H)，7.07-7.02(m，2H)，5.59(dd，J＝13.5，8.7Hz，1H)， 4.74(q，J＝7.5Hz，1H)，2.28-4.21(m，1H)，3.53(d，J＝12.3 Hz，3H)，3.42-3.08(m，2H)，3.04-2.81m，4H)，2.80(s，1H)， 2.75(s，3H)，2.64-2.60(m，1H)，2.46(t，J＝10.5Hz，1H)， 2.20-2.05(m，1H)，1.55-1.40(m，1H)，1.18(s，9H)，0.54- 0.47(m，2H)；13C NMR，δ171.6，170.5，170.0，162.9，155.0， 150.7，135.8，135.2，133.6，132.8，132.4，131.1，131.2，128.9， 128.7，128.6，128.0，127.7，127.6，126.2，125.6，124.5，120.4， 79.7，68.9，60.5，55.8，53.7，51.4，51.0，47.4，47.0，41.5， 40.0，39.0，38.7，38.0，36.6，35.3，35.0，31.6，28.4，22.8， 21.8，21.1，14.3，10.5，10.0。
制备2-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基}-3-乙基哌嗪-1- 基}-3-萘-2-基丙酸(43)：将LiOH(0.2g，7.9mmol)加入到2-{4-[2-叔丁 氧羰基氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲 酯，42，(1.0g，1.6mmol)的THF/H2O(2/1，30mL)冷溶液中。将该反应混 合物搅拌过夜。将该反应混合物在冰浴中冷却，并用1M HCl将pH值调节 至3。用EtOAc(3×75mL)萃取水层，并用Na2SO4。将该有机层真空浓 缩，以得到1.0g(定量收率)所需产物。
制备{1-(4-氯苄基)-2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基) 哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(44)：向2-{4-[2-叔丁氧羰基 氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸，43， (1.0g，1.6mmol)和PyBOP(1.1g，2.0mmol)的无水二氯甲烷(10mL)冷溶液 中加入含有2M甲胺的THF(0.9mL，1.6mmol)和三乙胺(0.6mL，3.9mmol) 溶液。将该反应混合物放于冰箱中过夜。加入EtOAc(50mL)和水(100mL)， 轻轻倒出有机层，并用EtOAc(3×75mL)萃取水层。合并所有有机层，并 用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，然后通过二氧化硅纯化 (EtOAc/己烷，1∶1)，以得到1.0g(定量收率)所需产物。1H NMR (CDCl3，300MHz)：δ7.72-7.50(m，4H)，7.29-7.14(m，4H)， 7.10-7.04(m，2H)，7.00-6.97(m，3H)，5.60-5.51(m，1H)， 4.73-4.66(m，1H)，4.30-4.11(m，1H)，3.45-3.26(m，2H)， 3.15-3.05(m，1H)，2.86-2.79(m，3H)，2.75-2.59(m，5H)， 2.56-2.47(m，1H)，2.43-2.29(m，1H)，2.05-2.01(m，1H)， 1.61(s，9H)，0.64-0.54(m，2)；13C NMR，(CDCl3，75MHz)：δ 171.9，170.3，170.0，155.0，137.4，137.2，135.3，135.1，133.6， 132.8，132.2，131.2，131.1，131.0，128.7，128.6，128.4，127.9， 127.8，127.6，127.5，126.4，126.0，125.4，124.7，118.6，110.4， 79.6，69.9，55.4，50.9，50.2，46.4，39.8，37.9，32.0，32.6，28.4， 26.5，26.1，23.0，22.0，10.6，10.0。
制备2-{4-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基)-N-甲基 -3-萘-2-基丙酰胺HCl(45)：将{1-(4-氯苄基)-2-[2-乙基-4-(1-甲基 carbamo yl-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯， 44，(1.0g，1.6mmol)溶于含有4M HCl的二氧六环(20mL)中。将该反应混 合物搅拌60分钟，然后加入1，2-二氯乙烷(20mL)。真空除去溶剂，以得 到1g(定量收率)所需产物。
下列是类似物的非限制性实施例，其包含依照本发明类别III的第一 个方面。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-N-甲基-3- 萘-2-基丙酰胺：1H NMR(300MHz，ppm，CD3OD)，旋转异构体：δ7.78- 7.76，m，3H；7.65，s，1H；7.43-7.31，m，5H；7.11-7.15，m，2H； 4.72-4.67，m，0.5H，4.54-4.49，m，1H；4.34-4.29，m，0.5H；3.64- 3.54，m，1H；3.42-3.31，m，3H；3.26-2.98，m，7H；2.88-2.81，m， 1H；2.71-2.58，m，5H；1.58-1.23，m，2H；1.08，m，2H；0.78-0.72， m，3H。Carbon 13NMR(300MHz，ppm，CD3OD)，旋转异构体：δ171.10， 170.57，166.91，164.36，161.12，135.57，135.05，133.79，132.66， 131.78，131.66，131.54，131.44，130.00，127.82，127.74，127.42， 127.29，125.95，125.89，125.48，125.37，116.01，115.80，115.51， 54.31，52.91，52.08，50.90，50.60，49.84，40.98，37.92，37.11， 36.31，34.33，34.29，31.86，30.99，24.70，19.17，18.99，12.80， 12.86.MS(ESI)m/e 505[M+1]。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-3-(4-氯苯 基)-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ具有旋转异 构体7.34-7.08(m，8H)，4.72-4.37(m，2H)，3.68-3.41(m，2H)， 3.23-2.84(m，8H)，2.67，2.62(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构 体)，2.40-1.68(m，1H)，1.49(m，2H)，1.17(m，2H)，0.90(m， 3H)；13C NMR(CD3OD，75MHz具有旋转异构体)δ173.0，172.0， 169.0，166.0，162.8，162.7，162.3，138.3，137.6，134.1，133.8， 133.4，133.3，133.2，133.1，132.3，131.6，129.9，129.8，117.6， 117.4，117.3，117.1，112.3，71.1，70.9，55.8，54.3，53.6，52.5， 52.2，51.2，50.3，38.7，37.9，34.9，33.5，32.6，26.3，20.8， 20.6，14.6，14.5；MS m/z(ESI)：489(M+H，100)，491(M+2+ H，37)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯 基)-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，300MHz具有旋转异构体) δ7.21-6.94(m，8H)，4.53-4.13(m，2H)，3.39-3.26(m，1H)，3.04- 2.57(m，7H)，2.51，2.49(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)， 2.36(m，2H)，1.98-1.47(m，1H)，1.31-1.11(m，2H)，0.95(m， 2H)，0.67(t，3H，J＝7.1Hz)；13C NMR(CD3OD，5MHz具有旋转异构 体)δ173.2，173.0，168.3，166.0，162.7，137.8，137.6，135.6， 133.4，133.3，133.2，133.1，131.6，130.9，129.7，129.6，128.3， 117.6，117.4，117.3，117.1，114.1，69.4，69.2，56.2，54.6， 53.6，52.5，52.1，51.9，43.2，39.9，38.8，38.0，33.5，32.5， 26.2，20.8，20.6，14.7；MS m/z(ESI)：489(M+H，100)，491(M+ 2+H，37)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-3-(3-氯苯 基)-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，300MHz具有旋转异构体) δ7.22-6.96(m，8H)，4.93-4.21(m，2H)，3.50-3.13(m，2H)，2.97- 2.79(m，6H)，2.57，2.53(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)， 2.45(m，2H)，2.12-1.55(m，1H)，1.37(m，2H)，1.03(m，2H)，0.79 (t，3H，J＝7.1Hz)；13C NMR(CD3OD，75MHz具有旋转异构体)δ 172.7，172.4，168.5，166.0，162.7，142.5，142.0，135.5，135.4， 133.4，133.3，133.1，133.0，131.6，131.2，130.8，129.1，128.1， 127.9，117.6，117.4，117.3，117.1，71.0，70.8，56.0，54.6， 53.7，52.5，52.2，51.7，42.9，39.7，38.7，37.9，35.4，35.2， 33.5，32.6，26.2，20.8，20.6，14.7，14.6；MS m/z(ESI)：489(M+ H，100)，491(M+2+H，37)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-3-(2，4-二 氯苯基)-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，300MHz具有旋转异 构体)δ7.44(m，1H)，7.33-7.14(m，4H)，7.12(m，2H)，4.69-4.25 (m，2H)，3.56-3.40(m，1H)，3.29-2.78(m，7H)，2.70，2.67(两个 单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.55-2.38(m，2H)，2.12-1.60 (m，1H)，1.42-1.25(m，2H)，1.10(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.3 Hz)；13C NMR(CD3OD，75MHz具有旋转异构体)δ173.0，172.9， 168.5，166.0，162.7，136.9，136.6，136.4，134.5，134.4，133.4， 133.3，133.2，133.1，131.6，130.5，128.5，117.6，117.4，117.3， 117.2，69.2，68.9，56.2，54.7，53.8，52.5，52.1，51.9，43.1， 39.8，38.8，38.0，33.5，32.9，32.8，32.6，26.2，20.8，20.6， 14.7，14.6；MS m/z(ESI)：523(M+H，100)，525(M+2+H，70)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-3-(4-氯苯 基)-N-(2-氟乙基)丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，300MHz具有旋转 异构体)δ7.40-7.17(m，8H)，4.76-4.29(m，4H)，3.69-3.37(m， 4H)，3.25-2.88(m，4H)，2.75-2.34(m，2H)，1.92(m，2H)，1.63- 1.18(m，3H)，1.24(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.2Hz)；13C NMR (CD3OD，75MHz具有旋转异构体)δ172.6，172.0，168.5，166.0， 162.7，162.4，138.6，138.2，133.9，133.7，133.3，133.1，132.3， 131.6，129.8，117.6，117.4，117.1，84.5，82.3，71.0，70.9， 55.9，54.6，53.6，52.5，51.6，47.8，42.8，41.3，41.0，39.6， 38.6，37.9，35.1，34.7，33.6，32.7，27.8，27.7，20.8，20.7， 14.7，14.6；MS m/z(ESI)：521(M+H，60)，523(M+2+H，20)， 258(100)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-3-(2-氟苯 基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.865(t，3H， J＝6.9Hz)，1.128(m，2H)，1.411(m，2H)，2.681，2.719(两个单 峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.856(m，3H)，3.072(m，5H)， 3.338(m，3H)，3.529(d，1H，J＝12.9)，4.465(d，1H，J＝12.9)，4.515 (m，2H)，4.705(t，1H，J＝7.2)，7.103(m，4H)，7.300(m，4H)；19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ42.462，46.229，46.726；13C NMR(75MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ165.9，164.8，162.7，161.4， 133.3，133.1，133.0，129.8，125.5，117.5，117.3，117.2，117.0， 116.5，116.2，69.9，69.6，56.2，54.6，53.7，52.4，52.1，52.0， 43.3，40.0，38.7，33.4，32.5，29.2，29.0，26.3，26.2，20.7， 20.6，14.7，14.6；MS m/e 473(M+1)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-3-(3-氟苯 基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.921(t，3H)，1.200 (m，2H)，1.511(m，2H)，2.643，2.687(两个单峰，3H，CH3NHC(O)， 旋转异构体)，2.948(m，3H)，3.056(m，5H)，3.334(m，3H)，3.650(d， 1H)，4.349(d，1H)，4.518(m，2H)，4.732(t，1H)，6.993(m，3H)， 7.140(m，1H)，7.325(m，4H)；19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构 体)δ42.462，46.229，46.726；13C NMR(75MHz，CD3OD具有旋转异构体) δ166.2，165.9，162.7，142.9，133.3，133.2，133.1，133.0， 131.6，131.4，131.3，126.5，117.6，117.4，117.3，117.1，117.0， 114.7，114.6，114.4，114.3，71.1，70.9，56.0，54.5，53.6，52.5， 52.1，51.8，43.1，39.8，37.9，35.5，33.5，32.6，26.2，20.8， 20.6，14.6，14.5；MS m/e 473(M+1)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-3-(4-氟苯 基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.91(t，3H，J＝6.9)， 1.16(m，2H)，1.48(m，2H)，2.63，2.67(两个单峰，3H，CH3NHC(O)， 旋转异构体)，2.88(m，3H)，3.08(m，5H)，3.36(m，3H)，3.60(d， 1H)，4.31(d，1H，J＝12.9)，4.54(m，2H)，4.711(t，1H)，7.01(m， 2H)，7.15(m，4H)，7.32(m，2H)；19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转 异构体)δ46.718，47.167，47.378；13C NMR(75MHz，CD3OD具有旋转异 构体)δ166.2，165.9，162.7，142.9，133.3，133.2，133.1，133.0， 131.6，131.4，131.3，126.5，117.6，117.5，117.4，117.2，117.1， 114.7，114.6，114.4，114.3，71.1，70.9，56.1，54.5，53.6，52.5， 52.2，51.8，50.3，43.0，39.9，37.9，35.5，33.5，32.7，26.2， 20.8，20.6，14.7，14.6；MS m/e 473(M+1)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-3-(3，4-二 氟苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.918(t，3H， J＝7.2)，1.154(m，2H)，1.439(m，2H)，2.66，2.70(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.871(m，3H)，3.160(m，5H)，3.34(m，3H)， 3.590(d，1H，J＝13.2)，4.30(d，1H，J＝13.8)，4.52(m，2H)，4.713 (t，1H)，7.00(m，1H)，7.155(m，4H)，7.32(m，2H)；13C NMR (75MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ165.9，162.7，150.1，137.9， 137.6，133.3，133.2，133.1，133.0，131.6，127.1，119.5，119.3， 118.4，118.2，117.6，117.3，117.2，117.1，71.1，70.9，56.1， 54.6，53.7，52.5，52.2，51.8，50.2，43.2，38.8，37.9，34.9， 33.6，32.7，26.2，20.8，20.6，14.7，14.6；MS m/e 491(M+1)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-3-(3，4-二 氯苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体)δ7.37- 7.46(m，2H)，7.28-7.37(m，2H)，7.07-7.18(m，3H)，4.73(t，J＝ 7.4Hz，1H)，4.50-4.61(m，1.5H)，4.26-4.38(m，0.5H)，3.58-3.68 (m，0.5H)，3.38-3.47(m，0.5H)，3.14-3.28(m，1H)，2.78-3.14 (m，6H)，2.71(s，1.33H)，2.66(s，1.66H)，2.50-2.65(m，2H)， 1.26-1.72(m，2H)，1.01-1.26(m，2H)，0.85-0.94(m，3H)；13C NMR (75MHz，CD3OD，旋转异构体)δ170.79，170.35，167.04，166.95， 164.40，161.14，161.04，131.89，131.28，131.72，131.59，131.49， 131.32，130.28，130.19，130.14，129.14，116.02，115.81，115.72， 115.53，69.30，69.02，54.46，53.04，52.25，50.89，50.57，50.01， 41.14，38.07，37.20，36.39，33.13，33.06，31.94，31.08，24.73， 19.25，19.06，13.11，13.04；MS(ESMS)m/z 523.4，525.4，527.6 (M+H)+，Cl2同位素模式。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-3-(3，4-二 氯苯基)-N-(2-氟乙基)丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体)δ 7.38-7.47(m，2H)，7.28-7.38(m，2H)，7.06-7.19(m，3H)，4.73 (t，J＝7.5Hz，1H)，4.19-4.62(m，4H)，3.36-3.70(m，3H)，2.75- 3.24(m，7H)，2.56-2.71(m，2H)，1.28-1.76(m，2H)，1.03-1.26 (m，2H)，0.91(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD，旋转异 构体)δ170.49，169.86，167.06，166.98，164.38，161.13，160.82， 160.32，139.16，138.68，131.92，131.78，131.67，131.60，131.48， 131.34，130.38，130.23，130.04，129.17，116.02，115.82，115.74， 115.53，82.90，80.67，69.14，68.95，54.35，53.06，52.18，50.91， 50.69，49.98，41.09，39.76，39.48，37.98，37.08，36.38，33.10， 32.89，32.00，31.14，19.27，19.09，13.11，13.03；MS(ESMS)m/z 555.4，557.4，559.6(M+H)+，Cl2同位素模式。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-3-(3，4-二 氯苯基)-N-异丙基丙酰胺：1H NMR(300MHz，MeOD，旋转异构体)δ 7.29-7.48(m，4H)，7.08-7.20(m，3H)，4.67-4.76(m，0.6H)，4.49- 4.59(m，1H)，4.26-4.37(m，0.4H)，3.83-3.98(m，1H)，3.56-3.67 (m，0.6H)，3.40-3.49(m，0.4H)，2.64-3.28(m，8H)，2.48-2.60 (m，1.5H)，2.25-2.38(m，0.5H)，1.29-1.77(m，2.5H)，1.07-1.24 (m，4.5H)，0.87-1.02(m 6H)；MS(ESMS)m/z 551.4，553.2，555.6 (M+H)+，Cl2同位素模式。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基哌嗪-1-基}-N-异 丙基-3-萘-2-基丙酰胺：MS(ESMS)e/z 545.5(M+H)+
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙基甲基哌嗪-1-基}-N-甲 基-3-萘-2-基丙酰胺：MS(ESMS)e/z 517.5(M+H)+
2-{4-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氯苯 基)-N-甲基丙酰胺。
类别III的第二个方面包含具有下式的化合物：

其中如上文所述，R是取代的苯基单元，并且在下文表IX和其后的实施例 中定义了R1、R5a、R5b、R7a和R8的非限制性实施例。
                                    表IX   编号   R1   R5a   R5b   R7a   R8   816   甲基   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   817   乙基   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   818   丙基   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   819   异丙基   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   820   环丙基   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   821   环丙基甲基   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   822   烯丙基   -H   -H   -NH2   亚萘-2-基甲基   823   甲基   -H   -H   -NH2   (2-氯苯基)甲基   824   乙基   -H   -H   -NH2   (2-氯苯基)甲基   825   丙基   -H   -H   -NH2   (2-氯苯基)甲基   826   异丙基   -H   -H   -NH2   (2-氯苯基)甲基   827   环丙基   -H   -H   -NH2   (2-氯苯基)甲基   828   环丙基甲基   -H   -H   -NH2   (2-氯苯基)甲基   829   烯丙基   -H   -H   -NH2   (2-氯苯基)甲基   830   甲基   -H   -H   -NH2   (3-氯苯基)甲基   831   乙基   -H   -H   -NH2   (3-氯苯基)甲基   832   丙基   -H   -H   -NH2   (3-氯苯基)甲基   833   异丙基   -H   -H   -NH2   (3-氯苯基)甲基   834   环丙基   -H   -H   -NH2   (3-氯苯基)甲基   835   环丙基甲基   -H   -H   -NH2   (3-氯苯基)甲基   836   烯丙基   -H   -H   -NH2   (3-氯苯基)甲基   837   甲基   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   838   乙基   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   839   丙基   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   840   异丙基   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   841   环丙基   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   842   环丙基甲基   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   843   烯丙基   -H   -H   -NH2   (4-氯苯基)甲基   844   甲基   -H   -H   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   845   乙基   -H   -H   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   846   丙基   -H   -H   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   847   异丙基   -H   -H   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   848   环丙基   -H   -H   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   849   环丙基甲基   -H   -H   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   850   烯丙基   -H   -H   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   851   甲基   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   852   乙基   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   853   丙基   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   854   异丙基   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   855   环丙基   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   856   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   857   烯丙基   -CH3   -CH3   -NH2   亚萘-2-基甲基   858   甲基   -CH3   -CH3   -NH2   (2-氯苯基)甲基   859   乙基   -CH3   -CH3   -NH2   (2-氯苯基)甲基   860   丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (2-氯苯基)甲基   861   异丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (2-氯苯基)甲基   862   环丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (2-氯苯基)甲基   863   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -NH2   (2-氯苯基)甲基   864   烯丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (2-氯苯基)甲基   865   甲基   -CH3   -CH3   -NH2   (3-氯苯基)甲基   866   乙基   -CH3   -CH3   -NH2   (3-氯苯基)甲基   867   丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (3-氯苯基)甲基   868   异丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (3-氯苯基)甲基   869   环丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (3-氯苯基)甲基   870   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -NH2   (3-氯苯基)甲基   871   烯丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (3-氯苯基)甲基   872   甲基   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   873   乙基   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   874   丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   875   异丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   876   环丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   877   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   878   烯丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (4-氯苯基)甲基   879   甲基   -CH3   -CH3   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   880   乙基   -CH3   -CH3   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   881   丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   882   异丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   883   环丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   884   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   885   烯丙基   -CH3   -CH3   -NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   886   甲基   -CH3   -CH3   -NHCH3   亚萘-2-基甲基   887   乙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   亚萘-2-基甲基   888   丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   亚萘-2-基甲基   889   异丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   亚萘-2-基甲基   890   环丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   亚萘-2-基甲基   891   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -NHCH3   亚萘-2-基甲基   892   烯丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   亚萘-2-基甲基   893   甲基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2-氯苯基)甲基   894   乙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2-氯苯基)甲基   895   丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2-氯苯基)甲基   896   异丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2-氯苯基)甲基   897   环丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2-氯苯基)甲基   898   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2-氯苯基)甲基   899   烯丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2-氯苯基)甲基   900   甲基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (3-氯苯基)甲基   901   乙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (3-氯苯基)甲基   902   丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (3-氯苯基)甲基   903   异丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (3-氯苯基)甲基   904   环丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (3-氯苯基)甲基   905   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (3-氯苯基)甲基   906   烯丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (3-氯苯基)甲基   907   甲基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (4-氯苯基)甲基   908   乙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (4-氯苯基)甲基   909   丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (4-氯苯基)甲基   910   异丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (4-氯苯基)甲基   911   环丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (4-氯苯基)甲基   912   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (4-氯苯基)甲基   913   烯丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (4-氯苯基)甲基   914   甲基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   915   乙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   916   丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   917   异丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   918   环丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   919   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   920   烯丙基   -CH3   -CH3   -NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   921   甲基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   922   乙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   923   丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   924   异丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   925   环丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   926   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   927   烯丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   928   甲基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   929   乙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   930   丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   931   异丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   932   环丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   933   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   934   烯丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2-氯苯基)甲基   935   甲基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (3-氯苯基)甲基   936   乙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (3-氯苯基)甲基   937   丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (3-氯苯基)甲基   938   异丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (3-氯苯基)甲基   939   环丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (3-氯苯基)甲基   940   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (3-氯苯基)甲基   941   烯丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (3-氯苯基)甲基   942   甲基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   943   乙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   944   丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   945   异丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   946   环丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   947   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   948   烯丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (4-氯苯基)甲基   949   甲基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2，4-二氯苯基)甲基   950   乙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2，4-二氯苯基)甲基   951   丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2，4-二氯苯基)甲基   952   异丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2，4-二氯苯基)甲基   953   环丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2，4-二氯苯基)甲基   954   环丙基甲基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2，4-二氯苯基)甲基   955   烯丙基   -CH3   -CH3   -N(CH3)2   (2，4-二氯苯基)甲基
类别II第二个方面的化合物，可通过下文方案XIII中所概述的步 骤，以类似物如化合物41作为起始，来适宜地制备。
                       方案XIII

试剂和条件：(a)N-Boc-AIB，EDCI，HOBt，NMM；DMF；0℃，18小时。

试剂和条件：(b)HCl，二氧六环；室温，1小时。
实施例13
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基 哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺(47)
制备{1-[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1- 基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基氨甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯 (46)：将2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-N-甲基 -3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，41，(0.3g，0.6mmol)、叔丁氧羰基-α-氨基异 丁酸(AIB)(0.12g，0.6mmol)、1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺 (0.22g，1.1mmol)和1-羟基苯并三唑(0.1g，0.7mmol)溶于无水 DMF(2.5mL)中。将该反应混合物冷却至0℃，然后加入N-甲基吗啉 (0.2mL，1.7mmol)。将该反应混合物放于冰箱中过夜。加入EtOAc(25mL) 和水(75mL)，并分出有机层。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。合并所有有机 层，并用水(2×50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，并将产物 通过二氧化硅纯化(EtOAc/己烷，2/1)，以得到0.7g所需化合物。1H NMR (CDCl3，δ)：7.80-7.58(m，4H)，7.42-7.22(m，3H)，7.20-7.00 (m，2H)，6.98-6.50(m，2H)，5.40-4.98(m，1.5H)，4.70-3.90 (m，1H)，3.75-3.02(m，3.5H)，3.00-2.56(m，7H)，2.42-2.35 (m，1H)，2.18-1.95(m，2.5H)，1.50-1.12(m，18H)，.095- 0.75(m，3H)；13C NMR，δ174.4，172.1，171.9，170.3，169.6， 163.7，162.0，154.6，137.3，133.7，132.3，131.4，130.8，128.1， 127.8，127.6，126.2，125.6，115.7，115.4，115.2，80.0，70.2， 56.7，55.3，50.9，50.0，49.9，41.8，39.5，38.5，37.9，32.7， 32.4，28.5，28.3，26.1，25.5，25.3，23.1，22.1，10.6，10.1。
制备2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3- 乙基哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺(47)：将1-[2-[2-乙基-4-(1- 甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基氨 甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯，46，(0.4g，0.6mmol)溶于含有 4M氯化氢的二氧六环(12mL)中，并在室温下搅拌1小时。加入1，2-二氯 乙烷(12mL)。真空浓缩有机层，得到粗产物的HCl盐，然后通过制备性 HPLC将其纯化，得到产物的TFA盐(0.28g，0.35mmol，62％收率)。通过 用NaHCO3处理，使少量的产物转变为游离碱，以获得核磁共振光谱。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.25-8.15(m，1H)，7.82-7.75(m，4H)， 7.45-7.15(m，6H)，7.00-6.95(m，2H)，5.12-4.98(m，1H)， 4.52(s，0.5H)，4.32(d，J＝8.3Hz，0.5H)，3.65-3.28(m，3H)， 3.08-2.50(m，10H)，2.35-2.20(m，1H)，1.88-1.58(m，5H)， 1.32(d，J＝3.34Hz，3H)，1.15(d，J＝18.4Hz，4H)，0.8m，3H)； 13C NMR，(CDCl3，300MHz)δ177.0，172.3170.7，170.0，165.0， 161.5，137.6，133.9，132.5，131.5，131.4，128.4，128.3，128.0， 127.8，127.7，126.4，125.8，115.9，115.7，115.5，70.8，55.5， 51.3，50.9，49.9，39.8，38.1，32.6，29.3，26.3，23.3，22.5， 10.9，10.4；HRFAB(正电子)C33H42FN5O3(M+H)+m/e计算值576.3349，检 测值576.3339。
下列是形成包含类别III第二方面其它化合物的步骤的非限制性实施 例。
制备2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3- 乙基哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酰胺：将2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰 基]-3-乙基哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酰胺HCl(0.22g，0.4mmol)、叔丁氧 羰基-α-氨基异丁酸(AIB)(0.09g，0.5mmol)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙 基碳化二亚胺(0.17g，0.9mmol)和1-羟基苯并三唑(0.07g，0.5mmol)溶于 无水DMF(2.5mL)中。将该反应混合物冷却至0℃，然后加入N-甲基吗啉 (0.14mL，1.3mmol)。将该反应混合物放于冰箱中过夜。加入EtOAc(25mL) 和水(100mL)，并分出有机层。用EtOAc(3×30mL)萃取水层，合并有机 层，用水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，以得到0.22g (77％收率)所需产物，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.80-7.64(m，4H)，7.45-7.30(m，3H)，7.20-7.10 (2H)，6.95-6.85(m，2H)，6.65-6.32(m，1H)，5.50-5.02(m， 2H)，4.78-4.00(m，1H)，3.70-3.10(m，3H)，3.02-2.64(m， 6H)，2.50-2.35(m，1H)，2.15-1.76(m，1H)，1.55-1.21(m， 18H)，0.75-0.65(m，3H)；13C NMR，(CDCl3，300MHz)δ174.5， 174.4，174.0，170.0，169.8，163.7，160.4，155.0，137.0，133.6， 132.3，131.4，131.3，131.2，131.0，130.8，128.1，127.8，127.6， 126.6，126.2，125.6，125.3，118.4，115.8，115.7，115.6，115.5， 115.2，110.8，80.0，70.2，69.9，56.9，56.7，55.4，51.5，51.2， 51.0，50.1，49.9，41.8，39.6，37.8，32.6，28.5，28.3，26.7， 26.0，25.6，23.1，22.2，10.7，10.1。
将上面获得的粗产物(0.22g，0.33mmol)溶于含有4M氯化氢的二氧 六环(10mL)中，并在室温下搅拌1小时。加入1，2-二氯乙烷(10mL)。将 该溶液真空浓缩，以得到残余物，其可通过制备性HPLC(w/用于盐交换的 TFA)纯化，以得到0.17g(64％收率)所需产物。通过用NaHCO3处理，使 少量的产物转变为游离碱，以获得核磁共振光谱。1H NMR(CDCl3， δ)：8.18-8.02(m，1H)，7.78-7.58(m，4H)，7.40-7.25(2H)， 7.12-7.04(m，2H)，6.98-6.80(2H)，6.46(s，0.5H)，6.15(s， 0.5H)，5.66-5.45(m，1H)，5.10-4.82(m，1H)，4.49(br s， 0.5H)，4.28(d，J＝13.0Hz，0.5H)，3.60-3.12(m，3H)，3.00- 2.58(m，5H)，2.51-2.39(m，1H)，2.28-2.00(1H)，1.80 0 1.43 (m，m，5H)，1.32-1.00(m，7H)，0.75-0.63(m，3H)。HRFAB(正电 子)C32H40FN5O3(M+H)+m/e计算值562.3193，检测值562.3216。
制备2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3- 乙基哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氯苯基)-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：将氨基- 3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氯苯基)-N-甲基丙酰 胺三氟乙酸盐(0.3g，0.43mmol)、叔丁氧基羰基-α-氨基异丁酸 (AIB)(88mg，0.43mmol)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺 (124mg，0.65mmol)和1-羟基苯并三唑(117mg，0.86mmol)溶于无水 DMF(2.5mL)中。将该反应混合物冷却至0℃，然后加入N-甲基吗啉 (0.25mL，2.3mmol)。将该反应混合物放于冰箱中过夜。加入EtOAc(25mL) 和水(100mL)，并分出有机层。用EtOAc(3×30mL)萃取水层，合并有机 层，用水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，以得到0.3g所 需产物，其无需进一步纯化即可使用。
将上面获得的粗产物溶于TFA/DCM/H2O(1/2/0.1，10mL)中，并在室温 下搅拌1小时。加入1，2-二氯乙烷(10mL)。将该溶液真空浓缩，以得到 残余物，其可通过制备性HPLC(w/用于盐交换的TFA)纯化，以得到 0.167g(59％收率)所需产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.45-7.41 (m，2H0，7.32-7.27(m，2H)，7.17-7.00(m，3H)，5.16(t，J＝ 8.1Hz，1H)，4.43(br s，0.5H)，4.28(d，J＝13.5Hz，0.5H)， 3.95(d，J＝14.1Hz，0.5H)，3.63(m，0.5H)，3.42-3.21(m， 8H)，3.22-2.81(m，6H)，2.84-2.66(m，3H)，2.52-2.43(m， 2H)，2.20-2.13(m，1H)，1.82-1.66(m，2H)，1.60-1.42(m， 6H)，0.80 0 0.72(m，3H)。HRFAB(正电子)C29H38Cl2FN5O3(M+H)+m/e计 算值594.241399，检测值594.240266。
制备2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3- 甲基哌嗪-1-基}-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：将2-{4-[2-氨 基-3-(4-氟苯基)丙酰基}-3-甲基哌嗪-1-基}-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙酰 胺(505mg，0.71mmol)、叔丁氧基羰基-α-氨基异丁酸(AIB)(144mg， 0.71mmol)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(200mg，1.07mmol) 和1-羟基苯并三唑(193mg，1.42mmol)溶于无水DMF(2.0mL)中。将该反应 混合物冷却至0℃，然后加入N-甲基吗啉(0.3mL，2.7mmol)。将该反应混 合物放于冰箱中过夜。加入EtOAc(25mL)和水(100mL)，并分出有机层。用 EtOAc(3×30mL)萃取水层，合并有机层，用水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到0.31g所需产物，其无需进一步纯化即可使 用。
将上面获得的粗产物溶于TFA/DCM/H2O(1/2/0.1，8mL)中，并在室温 下搅拌1小时。加入1，2-二氯乙烷(8mL)，并真空浓缩溶剂，以得到残余 物，其可通过制备性HPLC纯化(w/用于盐交换的TFA)，以得到0.250g (59％收率)所需产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32-7.30(m， 4H)，7.21-7.18(m，2H)，7.12-7.06(m，2H)，5.10(t，J＝7.8 Hz，1H)，4.77(br s，0.5H)，4.40(d，J＝12.6Hz，0.5H)，4.10- 3.95(m，1H)，3.61-3.42(m，2H)，3.35-3.32(m，2H)，3.26- 3.25(m，1.5H)，3.15-2.90(m，4.5H)，2.78-2.56(m，6H)，2.00 -1.95(m，0.5H)，1.59(s，4H)，1.50(br s，3.5H)，1.41(br s， 1.5H)，1.27-1.23(m，1.5H)；13C NMRδ174.0，173.0，172.0， 165.5，162.2，162.0，137.2，134.1，132.9，132.3，130.0，117.0， 116.7，71.1，58.5，56.5，52.3，50.9，50.2，50.0，46.5，41.6， 38.8，38.0，35.1，26.3，24.6，24.2，17.0，15.9。HRFAB(正电子) C28H37ClFN5O3(M+H)+m/e计算值546.264721，检测值546.262559。
下列是包含类别III第二个方面的化合物的非限制性实施例。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲基 哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氯苯基)-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，300MHzδ)：7.47-7.42(m，2H)，7.30(br s，2H)，7.18- 7.06(m，3H)，5.11-5.04(m，1H)，4.34-4.30(m，0.5H)，3.98- 3.93(m，1H)，3.36-3.34(m，6H)，3.11-2.90(m，5.5H)，2.69- 2.30(m，4H)，1.98-1.84(0.5H)，1.60(s，3H)，1.51-1.48(m， 3H)，1.36-1.22(m，3H)，1.11-1.09(m，1.5H)。HRFAB(正电子) C28H36Cl2FN5O3(M+H)+m/e计算值580.225749，检测值580.225133。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(3-氯苯基)-N-甲基丙酰胺HCl：1H NMR(CD3OD，300MHz 具有旋转异构体)δ7.23(m，5H)，7.12(m，1H)，6.99(m，2H)，5.08 (m，1H)，4.54-4.29(m，1H)，4.00-3.79(m，1H)，3.62-3.41(m， 6H)，3.02(m，4H)，2.54，2.50(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构 体)，2.32(m，1H)，1.93(m，1H)，1.62(m，1H)，1.54，1.51，1.42 (三个单峰，6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，1.11(m，1H)，0.86 (m，3H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ173.2，172.8，172.1， 171.7，167.6，164.4，162.8，138.1，135.7，133.8，132.6，132.5， 131.5，130.8，129.2，129.0，116.8，116.7，116.5，116.4，74.2， 70.7，70.3，70.2，69.4，69.2，68.3，67.5，67.1，64.7，64.5， 62.8，62.3，62.1，58.5，58.3，54.6，53.8，53.0，52.2，52.0， 50.7，50.4，40.0，38.8，37.7，36.5，34.4，32.8，32.2，26.3， 24.4，24.3，24.1，20.4，20.2，18.5，15.6，14.6，14.1；MS m/z (ESI)：574(M+H，100)，608(M+2+H，30)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙酰胺HCl：1H NMR(CD3OD，300MHz 具有旋转异构体)δ7.46-7.31(m，6H)，7.15(m，2H)，5.27(m， 1H)，4.70-4.45(m，1H)，4.14(m，1H)，3.87-3.51(m，6H)，3.21 (m，4H)，2.73，2.70(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.42 (m，1H)，2.07(m，1H)，1.73，1.60(两个单峰，6H，NH2C(CH3)2C(O)， 旋转异构体)，1.25(m，2H)，1.05(m，3H)；13C NMR(CD3OD，75MHz具 有旋转异构体)δ173.5，172.0，168.8，165.5，162.2，135.8， 135.2，134.9，134.1，132.8，132.7，132.6，130.3，116.8，116.5， 74.0，72.9，71.0，62.6，58.6，53.3，52.3，40.5，39.1，37.9， 34.5，33.1，32.5，26.5，24.6，24.3，20.7，20.4，14.4；MS m/z (ESI)：574(M+H，100)，576(M+2+H，37)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(2-氯苯基)-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD， 300MHz具有旋转异构体)δ7.83(m，1H)，7.47(m，5H)，7.25(m， 2H)，5.35(m，1H)，4.84-4.52(m，1H)，4.19-3.90(m，1H)，3.76- 3.62(m，1H)，3.48-2.92(m，9H)，2.86，2.82(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.50-2.05(m，1H)，1.87(m，1H)，1.77， 1.70，1.64(三个单峰，6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，1.26(m， 2H)，1.07(m，3H)；13C NMR(CD3OD，75MHz具有旋转异构体)δ 173.0，172.9，172.0，171.8，171.5，171.4，165.4，162.2，137.3， 136.8，135.6，134.3，134.1，133.5，133.4，132.9，132.8，132.7， 131.0，130.0，129.8，128.4，128.3，117.0，116.7，116.4，69.3， 58.5，55.9，54.9，53.7，52.4，51.0，50.4，42.5，39.3，39.2， 38.1，33.4，33.2，33.0，32.5，26.3，24.6，24.5，24.3，20.7， 20.6，14.6；MS m/z(ESI)：574(M+H，100)，576(M+2+H，30)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，300MHz具有旋转异构体)δ7.44(m，1H)，7.28(m，4H)， 7.05(m，2H)，5.14(m，1H)，4.51-4.30(m，1H)，3.98-3.66(m， 1H)，3.48-3.36(m，1H)，3.23-2.82(m，8H)，2.69(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.55(m，1H)，2.19-1.78(m，1H)，1.64 (m，1H)，1.57(三个单峰，6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，1.07 (m，2H)，0.86(m，3H)；13C NMR(CD3OD，75MHz具有旋转异构体)δ 173.3，173.2，172.8，172.5，172.0，165.4，162.2，136.7，136.3， 134.7，134.6，134.5，134.3，134.1，132.9，132.8，132.7，130.5， 130.4，69.1，69.0，58.5，56.1，55.0，53.9，52.4，51.3，42.8， 39.4，38.2，33.1，32.9，32.7，32.6，26.3，24.6，24.5，24.3， 20.6，14.6；MS m/z(ESI)：608(M+H，100)，610(M+2+H，30)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-4-(4-氯苯基)-N-甲基丁酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，具 有旋转异构体)δ7.13(m，6H)，6.87(m，2H)，4.96(m，1H)，4.43- 4.10(m，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.53-3.10(m，4H)，3.01-2.81 (m，4H)，2.63(bs，3H)，2.50(m，2H)，2.08(m，2H)，1.79-1.70 (m，2H)，1.43，1.31(两个单峰，6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)， 0.96-0.74(m，5H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ173.5， 172.0，169.0，165.4，162.2，140.4，134.0，133.7，132.8，132.7， 131.5，130.1，116.8，116.5，69.7，69.3，58.5，54.5，52.9，52.3， 50.9，40.4，37.9，32.4，30.5，30.2，27.8，26.7，24.6，24.3， 20.4，14.4；MS m/z(ESI)：588(M+H，100)，590(M+2+H，37)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲基 哌嗪-1-基}-3-(2-氟苯基)-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，具 有旋转异构体)δ7.29-7.09(m，8H)，5.11(m，1H)，4.70-4.30(m， 1H)，4.00(m，1H)，3.50(m，1H)，3.17-3.00(m，7H)，2.67(bs， 5H)，2.38-1.90(m，1H)，1.60，1.52，1.49(三个单峰，6H， NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，1.33(m，1H)，1.06(m，1H)；13C NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ173.0，172.1，171.6，165.5，164.7， 162.2，161.5，134.1，133.2，132.9，130.3，125.6，117.0，116.7， 116.4，69.8，58.5，56.8，56.4，52.3，51.3，46.9，42.2，38.9， 38.6，38.1，29.4，29.1，26.3，24.6，24.3，17.0，16.0；MS m/z (ESI)：530(M+H，100)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(2-氟苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.861(m，3H)，1.027(m，2H)，1.445，1.508，1.627(三个单峰， 6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，2.545(t，1H)，2.655，2.696(两个 单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，3.082(m，5H)，3.440(t，1H)， 3.674(m，1H)，3.959(d，1H，J＝13.8)，4.282(d，1H，J＝13.5)， 4.905(m，1H)，5.131(m，1H)，7.069(m，4H)，7.271(m，4H)19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ43.059，44.958，45.830；13C NMR(75MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ165.4，164.8，162.7，162.2， 161.5，134.3，164.0，133.2，132.8，132.7，130.3，129.9，126.6， 125.5，117.0，116.7，116.4，91.8，69.9，58.8，56.1，55.1 54.0， 52.3，51.3，43.1，39.6，38.2，33.1，32.6，29.3，26.2，24.7， 24.5，24.3，20.6，14.6；MS m/e 558(M+1)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.113(m，3H)，1.380(m，2H)，1.720，1.743，1.816(三个单峰， 6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，2.680(t，1H)，2.854，2.900(两个 单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，3.281(m，5H)，3.352(m，3H)， 3.492(t，1H)，3.845(t，1H)，4.333(d，1H)，4.600(d，1H)， 4.863(m，1H)，5.389(m，1H)，7.266(m，5H)，7.519(m，3H)19F NMR (282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ44.806，47.319，47.342；13C NMR (75MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ132.9，132.8，132.6，131.4， 131.3，126.6，117.5，117.2，117.0，116.7，116.6，116.4，114.7， 114.5，114.4，114.3，71.1，71.0，56.2，55.0，53.9，52.3，43.1， 39.6，39.4，38.1，35.6，35.2，33.1，32.3，26.2，24.6，24.5， 24.3，14.6；MS m/e 560(M+1)；MS m/e 560(M+1)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.895(m，3H)，1.183(m，2H)，1.454，1.513，1.585(三个单峰， 6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，2.630，2.669(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，3.0461(m，6H)，3.195(m，2H)，3.480(m， 1H)，4.607(m，1H)，5.164(m，1H)，7.041(m，4H)，7.220(m，2H)， 7.313(m，2H)；19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ43.995， 44.249，46.696，47.232；13C NMR(75MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ 165.4，162.2，135.4，134.7，134.2，132.8，132.7，132.5，132.4， 117.1，116.7，116.5，116.4，116.2，113.6，71.3，58.5，54.9， 53.7，52.4，42.3，38.1，34.9，34.6，33.1，32.6，26.3，24.6， 24.5，24.3，20.7，20.6，14.5；MS m/e 560(M+1)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氟苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD) δ0.887(m，3H)，1.108(m，2H)，1.350，1.515，1.583(三个单峰， 6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，2.293(t，1H)，2.649，2.691(两个 单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，3.051(m，5H)，3.166(m， 3H)，3.325(m，2H)，3.715(m，1H)，4.029(d，1H)，4.327(d， 1H)，5.161(m，1H)，7.035(m，3H)，7.170(m，2H)，7.298(m，2H)； 19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ44.732；13C NMR(75MHz， CD3OD具有旋转异构体)δ162.5，162.0，134.3，132.8，132.7， 127.2，119.6，119.4，118.5，118.3，117.0，116.6，116.4，71.1， 58.5，56.0，55.0，53.9，52.3，51.1，42.8，39.3，38.1，35.0， 33.2，32.7，26.2，24.6，24.5，24.2，20.6，14.6；MS m/e 578 (M+1)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(2，5-二氟苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD) δ0.852(m，3H)，1.055(m，2H)，1.397(m，1H)，1.765(m，1H)， 1.988(m，1H)，2.360(m，1H)，2.510(m，1H)，2.632，2.700(两个 单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.869(m，3H)，3.071(m，4H)， 4.249(m，1H)，4.502(m，1H)，5.167(m，1H)，7.043(m，5H)， 7.293(m，2H)；19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ37.110， 41.494，45.143，45.873；13C NMR(75MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ 132.8，132.7，119.1，117.0，116.7，116.4，69.6，61.4，56.2， 55.0，54.1，52.1，51.5，43.3，39.7，38.6，33.2，32.6，31.6， 29.1，26.3，25.3，20.6，14.6；MS m/e 676(M+1)。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙 基甲基哌嗪-1-基}-N-异丙基-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD) δ7.73-7.91(m，3H)，7.69(s，1H)，7.42-7.55(m，2H)，7.21-7.42 (m，3H)，6.94-7.18(m，2H)，5.09-5.31(m，1H)，4.57-4.78(m， 1H)，4.32-4.49(m，0.5H)，4.04-4.21(m，0.5H)，3.76-4.20(m， 1H)，3.52-3.76(m，1H)，3.15-3.42(m，5H)，2.88-3.10(m，3H)， 2.50-2.83(m，1H)，2.14-2.30(m，0.5H)，1.62-1.85(m，1H)，1.53- 1.62(m，3H)，1.42-1.53(m，3H)，1.18-1.41(m，1H)，0.98-1.14 (m，3H)，0.58-0.84(m，3.5H)，0.25-0.58(m，2.5H)、-0.18-0.09 (m，2H)；13C NMR(75MHz，MeOD)δ173.08，172.77，172.25， 171.52，170.25，169.51，165.42，162.76，162.20，136.31，135.36， 134.31，134.17，132.81，132.71，129.60，129.02，128.89， 127.59，127.15，117.03，116.73，116.68，116.39，71.13，58.50， 56.27，54.60，54.03，52.59，52.38，51.53，50.17，42.81，42.39， 39.32，38.97，37.99，36.12，35.82，35.16，24.63，24.30，23.00， 22.61，22.51，9.27，9.10，5.63，4.79；MS(ESMS)e/z 630.8 (M+H)+。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-环丙 基甲基哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3) δ7.73-7.92(m，3H)，7.69(s，1H)，7.40-7.58(m，2H)，7.18-7.40 (m，3H)，6.95-7.16(m，2H)，5.08-5.30(m，1H)，4.62-4.77(m， 0.5H)，4.32-4.46(m，0.5H)，4.04-4.18(m，0.5H)，3.81-3.94(m， 0.5H)，3.64-3.75(m，0.5H)，3.48-3.61(m，0.5H)，2.85-3.40(m， 8H)，2.68-2.79(m，0.5H)，2.43-2.68(m，3H)，1.99-2.11(m， 0.5H)，1.12-1.78(m，8H)，0.48-0.62(m，0.5H)，0.21-0.48(m， 2.5H)、-0.21-0.00(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.11， 172.78，172.19，172.02，171.51，136.58，136.07，135.36，134.31， 132.79，129.44，129.04，128.91，127.60，127.07，117.06，116.77， 116.67，116.39，71.24，58.50，56.40，54.56，54.18，52.55， 52.37，51.55，50.17，49.74，42.41，39.38，39.01，36.03，35.84， 35.66，35.08，26.33，24.63，24.54，24.30，24.24，9.23，9.07， 5.62，5.55，4.70；MS(ESMS)e/z 602.6(M+H)+。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氯苯基)-N-(2-氟乙基)丙酰胺：1H NMR(300MHz， CD3OD，旋转异构体)δ7.39-7.48(m，2H)，7.25-7.34(m，2H)，7.12- 7.21(m，1H)，6.95-7.12(m，2H)，5.08-5.22(m，1H)，4.20-4.58 (m，3H)，3.93-4.02(m，0.66H)，3.68-3.78(m，0.33H)，3.38-3.60 (m，3H)，2.71-3.20(m，8H)，2.49-2.63(m，1H)，1.84-1.94(m， 0.33H)，1.62-1.72(m，0.66H)，1.40-1.59(m，7H)，0.94-1.36(m， 2H)，0.83-0.93(m，3H)；MS(ESMS)m/z 640.6，642.6，644.5 (M+H)+，Cl2同位素模式。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氯苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(300MHz， CD3OD，旋转异构体)δ7.38-7.4(m，2H)，7.23-7.45(m，2H)，3.97- 7.18(m，3H)，5.05-5.20(m，1H)，4.44-4.55(m，0.66H)，4.27(d， J＝13.2Hz，0.33H)，3.94(d，J＝13.2Hz，0.66H)，3.59-3.70(m， 0.33H)，2.74-3.28(m，8H)，2.71(s，1.25H)，2.67(s，1.75H)， 2.36-2.49(m，1H)，2.06-2.20(m，0.33H)，1.25-1.73(m，8.66H)， 0.94-1.22(m，2H)，0.86(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESMS)m/z 608.4，610.6，612.3(M+H)+，Cl2同位素模式。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氯苯基)-N-异丙基丙酰胺：1H NMR(300MHz， CD3OD，旋转异构体)δ7.38-7.49(m，2H)，7.24-7.36(m，2H)，6.98- 7.21(m，3H)，5.10-5.24(m，1H)，4.47-4.58(m，0.66H)，4.24-4.35 (m，0.33H)，3.84-4.15(m，1.66H)，3.68-3.78(m，0.33H)，2.75- 3.32(m，7H)，2.43-2.57(m，1.60H)，2.20-2.33(m，0.4H)，1.85- 1.95(m，0.40H)，1.64-1.77(m，0.60H)，1.41-1.61(m，7H)，0.83- 1.30(m，12H)；MS(ESMS)m/z 636.4，638.7，640.8M+H)+，Cl2同位素 模式。
2-{4-2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-3-(4-氯苯基)-N-(2-氟乙基)丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，300MHz具有旋转异构体)δ7.49-7.36(m，6H)，7.24(m， 2H)，5.33(m，1H)，4.76-4.38(m，3H)，4.22-3.93(m，1H)，3.72- 3.53(m，3H)，3.36-3.08(m，6H)，2.90(m，2H)，2.58-2.13(m， 1H)，1.92(m，1H)，1.74，1.69，1.66，1.61(四个单峰，6H， NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，1.27(m，3H)，1.07(m，3H)；13C NMR (CD3OD，75MHz具有旋转异构体)δ173.0，172.9，172.0，171.5， 165.5，162.2，138.4，137.8，134.3，134.0，132.8，132.7，132.4， 129.9，117.0，116.7，116.4，84.4，82.2，71.0，58.5，55.8，55.0， 53.9，52.4，51.0，42.5，41.3，41.0，39.3，39.1，38.1，35.1， 34.7，33.2，32.7，24.6，24.5，24.3，20.7，20.6，14.6；MS m/z (ESI)：606(M+H，100)，608(M+2+H，37)；C35H44ClF8N5O7  0.5TFA： 计算值C，48.52；H，5.03；N，7.86.检测值：C，48.43；H，4.82；N， 7.84。
类别III的第三个方面包含具有下式的化合物：

其中如上文所述，R是取代的苯基单元，并且在下文表XII和其后的实施 例中定义了R1、R7a、R8和Q的非限制性实施例。
                                       表XII   编号   R1   R7a   Q   R8   956   甲基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   亚萘-2-基甲基   957   乙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   亚萘-2-基甲基   958   丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   亚萘-2-基甲基   959   异丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   亚萘-2-基甲基   960   环丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   亚萘-2-基甲基   961   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   亚萘-2-基甲基   962   烯丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   亚萘-2-基甲基   963   甲基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2-氯苯基)甲基   964   乙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2-氯苯基)甲基   965   丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2-氯苯基)甲基   966   异丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2-氯苯基)甲基   967   环丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2-氯苯基)甲基   968   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2-氯苯基)甲基   969   烯丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2-氯苯基)甲基   970   甲基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (3-氯苯基)甲基   971   乙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (3-氯苯基)甲基   972   丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (3-氯苯基)甲基   973   异丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (3-氯苯基)甲基   974   环丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (3-氯苯基)甲基   975   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (3-氯苯基)甲基   976   烯丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (3-氯苯基)甲基   977   甲基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (4-氯苯基)甲基   978   乙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (4-氯苯基)甲基   979   丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (4-氯苯基)甲基   980   异丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (4-氯苯基)甲基   981   环丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (4-氯苯基)甲基   982   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (4-氯苯基)甲基   983   烯丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (4-氯苯基)甲基   984   甲基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   985   乙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   986   丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   987   异丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   988   环丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   989   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   990   烯丙基   -C(O)NHCH3   吡咯烷-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   991   甲基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   亚萘-2-基甲基   992   乙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   亚萘-2-基甲基   993   丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   亚萘-2-基甲基   994   异丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   亚萘-2-基甲基   995   环丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   亚萘-2-基甲基   996   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   亚萘-2-基甲基   997   烯丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   亚萘-2-基甲基   998   甲基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2-氯苯基)甲基   999   乙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2-氯苯基)甲基   1000   丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2-氯苯基)甲基   1001   异丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2-氯苯基)甲基   1002   环丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2-氯苯基)甲基   1003   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2-氯苯基)甲基   1004   烯丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2-氯苯基)甲基   1005   甲基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (3-氯苯基)甲基   1006   乙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (3-氯苯基)甲基   1007   丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (3-氯苯基)甲基   1008   异丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (3-氯苯基)甲基   1009   环丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (3-氯苯基)甲基   1010   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (3-氯苯基)甲基   1011   烯丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (3-氯苯基)甲基   1012   甲基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (4-氯苯基)甲基   1013   乙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (4-氯苯基)甲基   1014   丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (4-氯苯基)甲基   1015   异丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (4-氯苯基)甲基   1016   环丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (4-氯苯基)甲基   1017   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (4-氯苯基)甲基   1018   烯丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (4-氯苯基)甲基   1019   甲基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1020   乙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1021   丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1022   异丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1023   环丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1024   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1025   烯丙基   -C(O)NHCH3   1-氨基环丙-1-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1026   甲基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   亚萘-2-基甲基   1027   乙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   亚萘-2-基甲基   1028   丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   亚萘-2-基甲基   1029   异丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   亚萘-2-基甲基   1030   环丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   亚萘-2-基甲基   1031   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   亚萘-2-基甲基   1032   烯丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   亚萘-2-基甲基   1033   甲基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2-氯苯基)甲基   1034   乙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2-氯苯基)甲基   1035   丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2-氯苯基)甲基   1036   异丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2-氯苯基)甲基   1037   环丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2-氯苯基)甲基   1038   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2-氯苯基)甲基   1039   烯丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2-氯苯基)甲基   1040   甲基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (3-氯苯基)甲基   1041   乙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (3-氯苯基)甲基   1042   丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (3-氯苯基)甲基   1043   异丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (3-氯苯基)甲基   1044   环丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (3-氯苯基)甲基   1045   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (3-氯苯基)甲基   1046   烯丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (3-氯苯基)甲基   1047   甲基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (4-氯苯基)甲基   1048   乙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (4-氯苯基)甲基   1049   丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (4-氯苯基)甲基   1050   异丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (4-氯苯基)甲基   1051   环丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (4-氯苯基)甲基   1052   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (4-氯苯基)甲基   1053   烯丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (4-氯苯基)甲基   1054   甲基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1055   乙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1056   丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1057   异丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1058   环丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1059   环丙基甲基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基   1060   烯丙基   -C(O)NHCH3   吖丁啶-2-基   (2，4-二氯苯基)甲基
类别III第三方面的化合物，可通过下文概述的步骤，使用得自该类 别第一个方面的最终类似物作为起点，例如下文方案XIV中所描述的化合 物45，来适宜地制备。
                        方案XIV

试剂和条件：(a)N-Boc-脯氨酸，EDCI，HOBt，NMM，DMF；0℃，18小时。

试剂和条件：(b)4N HCl，二氧六环；室温，1小时。
实施例14
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘- 2-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐(49)
制备2-[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1- 基]-(4-氯苄基)-2-氧代乙基氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48)：将2- {4-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基 丙酰胺HCl，45，(0.5g，0.7mmol)、Boc-L-脯氨酸(0.17g，0.78mmol)、 1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.19g，1.4mmol)和1-羟基苯并三 唑(0.16g，0.86mmol)溶于无水DMF(2.5mL)中。将该反应混合物冷却至 0℃，然后加入N-甲基吗啉(0.6mL，5.3mmol)。将该反应混合物放于冰箱 中过夜。加入EtOAc(25mL)和水(75mL)，并分出有机层。用EtOAc(3× 30mL)萃取水层。将所有的有机层合并，并用水(2×50mL)洗涤，然后用 Na2SO4干燥。真空除去溶剂，以得到0.5g所需产物。
制备吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氯苄基)-2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基- 2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐(49)：将2- [2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-(4-氯苄 基)-2-氧代乙基氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，48，(0.5g)溶于含有 4M氯化氢的二氧六环(10mL)中，并在室温下搅拌1小时。加入1，2-二氯 乙烷(10mL)。合并有机层，并真空浓缩，然后将粗产物通过制备性HPLC 纯化，以得到所需产物。通过用NaHCO3处理，使少量的产物转变为游离 碱，以获得核磁共振光谱。1H NMR(CDCl3，300MHzδ)：8.22-8.17 (m，1H)，7.82-7.47(m，4H)，7.47-7.35(m，3H)，7.29-7.12 (m，3H)，6.61-6.45(m，1H)，5.13(四重峰，J＝8.1Hz，0.5H)， 5.02(四重峰，J＝6.9Hz，0.5H)，4.45(br s，0.5H)，4.34-4.30 (m，0.5H)，3.75-3.70(m，1H)，3.66-3.63(m，2H)，3.50(br s， 1H)，3.40-3.15(m，3H)，3.02-2.83(m，5H)，2.81-2.75(m， 4H)，2.50-2.11(m，4H)，1.83-1.75(m，2H)，1.70-1.44 (4H)，0.79-0.73(m，2H)；13C NMR，δ1174.7，172.1，170.4， 137.7，135.2，133.7，132.2，131.3，131.1，129.0，128.7，128.2， 127.9，127.7，126.2，125.6，70.8，60.7，55.2，52.1，51.3，50.9， 50.3，50.0，49.5，49.2，47.5，41.9，39.9，38.7，38.7，32.4， 31.8，31.1，30.9，26.2，23.3，22.4，14.5，10.8，10.0；HRFAB(正电 子)C34H42ClN5O3(M+H)+m/e计算值604.305443，检测值604.308207。
下列是制备包含类别III第三方面其它类似物的步骤的非限制性实施 例。
制备吡咯烷-2-甲酸[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基) 哌嗪-1-基]-1-(1-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：将2-{4-[2-氨基-3-(4-氟 苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺HCl，41， (0.3g，0.6mmol)、Boc-L-脯氨酸(0.13g，0.6mmol)、1-(3-二甲氨丙基)- 3-乙基碳化二亚胺(0.13g，1.1mmol)和1-羟基苯并三唑(0.16g，0.86mmol) 溶于无水DMF(2.5mL)中。将该反应混合物冷却至0℃，然后加入N-甲基吗 啉(0.2mL，1.7mmol)。将该反应混合物放于冰箱中过夜。加入EtOAc(25mL) 和水(75mL)，并分出有机层。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。将所有的 有机层合并，并用水(2×50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空除去溶 剂，以得到0.39g所需产物。
将上面获得的粗产物溶于含有4M氯化氢的二氧六环(10mL)中，并在 室温下搅拌1小时。加入1，2-二氯乙烷(10mL)。真空浓缩有机层，得到 粗产物的HCl盐，然后通过制备性HPLC将其纯化，得到产物的TFA盐 (0.2g，0.23mmol，42％收率)。通过用NaHCO3处理，使少量的产物转变为 游离碱，以获得核磁共振光谱。1H NMR(CDCl3，300MHzδ)：7.75-7.55 (m，4H)，7.40-7.22(m，3H)，7.12-7.02(m，2H)，6.92-6.80 (m，2H)，6.50-6.28(m，1H)，5.10-4.90(m，1H)，4.58-4.20 (m，1H)，3.79-3.20(m，4H)，3.10-2.60(m，9H)，2.50-2.30 (m，1H)，2.22-1.50(m，11H)，0.80-0.68(m，3)。HRFAB(正电子) C34H42FN5O3(M+H)+m/e计算值588.3350。
制备5-氧代吡咯烷-2-甲酸[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2- 基乙基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：将2- {4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基 丙酰胺盐酸盐(0.78g，0.83mmol)、L-焦谷氨酸(0.11g，0.83mmol)、1- (3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.19g，1.0mmol)和1-羟基-苯并三唑 (0.22g，1.66mmol)溶于无水DMF(4mL)中。将该反应混合物冷却至0℃， 然后加入N-甲基吗啉(0.6mL，5.46mmol)。将该反应混合物搅拌3至4 小时。加入EtOAc(30mL)和水(100mL)，并分出有机层。用EtOAc(3× 30mL)萃取水层。合并有机层，用水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然 后真空浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备性HPLC纯化，以得到 0.14g所需产物。1H NMR(CDCl3，300MHzδ)：7.83-7.78(m，3H)， 7.69(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.35-7.28(m，3H)，7.10- 7.00(m，2H)，5.20-5.11(m，1H)，4.69(br s，0.5H)，4.50(d，J ＝13.9Hz，0.5H)，4.19-4.17(m，1.5H)，3.96-3.85(m，1H)， 3.74(t，J＝8.4Hz，0.5H)，3.58-3.54(m，0.5H)，3.44-3.26 (m，8H)，3.11-2.91(m，3H)，2.85-2.74(m，0.5H)，2.57-2.51 (m，3H)，2.36-2.22(m，3H)，2.12-2.09(m，0.5H)，3.96-1.85 -1.76(m，1.5H)，1.73-1.61(m，1H)，0.87-0.76(m，3H)；13C NMR，(CDCl3，75MHz)δ1182.0，176.0，175.0，173.0，172.0， 168.0，166.0，163.0，135.4，134.5，134.3，134.1，134.0，133.0， 132.9，132.8，129.9，129.7，129.6，129.1，129.0，128.6，127.8， 127.5，127.3，117.1，116.8，116.5，71.4，71.0，58.1，56.2， 53.6，53.4，51.9，51.5，51.0，40.6，39.8，38.3，37.6，35.45， 30.9，27.2，26.5，24.1，23.4，11.0；HRFAB(正电子)C34H40FN5O4(M+H)+ m/e计算值602.314258。
制备吖丁啶-2-甲酸[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基) 哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：将2-{4-[2-氨基-3-(4-氟 苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺，41， (0.78g，0.83mmol)、Boc-L-吖丁啶-2-甲酸(0.17g，0.83mmol)、1-(3-二 甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.19g，1.0mmol)和1-羟基苯并三唑 (0.22g，1.66mmol)溶于无水DMF(2mL)中。将该反应混合物冷却至0℃， 然后加入N-甲基吗啉(0.6mL，5.46mmol)。将该反应混合物搅拌4小时。 加入EtOAc(30mL)和水(100mL)，并分出有机层。用EtOAc(3×30mL)萃取水 层。合并所有有机层，并用水(2×50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将该溶 液真空浓缩，以得到所需产物，其无需进一步纯化即可使用。
将2-[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基-(4- 氟苄基)-2-氧代乙基氨甲酰基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁酯溶于 DCM/TFA/H2O(2/1/0.1)(10mL)中，并在室温下搅拌1小时。加入1，2-二 氯乙烷(10mL)。合并有机层，并用水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然 后真空浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过制备性HPLC纯化，以得到 32mg所需产物。(HCS3621-118)。1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)：7.90- 7.84(m，3H)，7.75(s，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.43-7.34 (m，3H)，7.18-7.08(m，2H)，5.30-5.25(m，1H)，5.06-5.00 (m，1.5H)，4.59(bs s，0.5H)，4.43(d，J＝14.2Hz，0.5H)，4.21 -4.11(m，1.5H)，4.00-3.91(m，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.55 (t，J＝7.5Hz，0.5H)，3.40-3.38(m，3H)，3.32-3.20(m， 4H)，3.17-2.75(m，6H)，2.73-2.67(m，1.5H)，2.51-2.24 (m，1.5H)，2.02-1.54(m，2.5H)，0.88-0.77(m，3H)；13C NMR， (CDCl3，75MHz)δ172.0，169.0，165.4，162.3，136.8，136.1， 135.4，134.2，133.9，133.0，132.8，132.7，129.5，129.4，129.0， 128.9，127.6，127.1，127.0，117.1，116.8，116.5，71.3，60.2， 57.1，54.2，52.4，52.0，51.9，50.5，50.0，49.9，49.7，49.1， 45.5，42.2，39.7，38.5，35.9，35.7，26.3，25.3，24.0，23.4， 11.1；HRFAB(正电子)C33H40FN5O3(M+H)+m/e计算值574.319344，检测 值574.320780。
制备吖丁啶-3-甲酸[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基) 哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：将2-{4-[2-氨 基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺， 41，(0.78g，0.83mmol)、Boc-吖丁啶-3-甲酸(0.17g，0.83mmol)、1-(3- 二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.19g，1.0mmol)和1-羟基苯并三唑 (0.22g，1.66mmol)溶于无水DMF(2mL)中。将该反应混合物冷却至0℃， 然后加入N-甲基吗啉(0.6mL，5.46mmol)。将该反应混合物搅拌3至4 小时。加入EtOAc(30mL)和水(100mL)，并分出有机层。用EtOAc(3×30mL) 萃取水层。合并所有有机层，并用水(2×50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。 将该溶液真空浓缩，以得到所需产物，其无需进一步纯化即可使用。
将3-[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-1- (4-氟苄基)-2-氧代乙基氨甲酰基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁酯溶于 DCM/TFA/H2O(2/1/0.1)(10mL)中，并在室温下搅拌1小时。加入1，2-二 氯乙烷(10mL)，真空除去溶剂，以得到残余物，将该残余物通过制备性 HPLC纯化，以得到300mg所需产物。1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)：7.71 -7.64(m，3H)，7.55-7.54(m，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.26- 7.13(m，3H)，6.97-6.87(m，3)，5.00(t，J＝7.7Hz，1H)，4.46 (br s，0.5H)，4.32(d，J＝13.8Hz，0.5H)，4.08-3.86(m，6H)， 3.68-3.63(m，0.5H)，3.60-3.49(m，1.5H)，3.47-3.41(m， 0.5H)，3.25-3.00(m，2H)，3.14-3.03(m，3H)，2.98-2.65 (m，5.5H)，2.54-2.35(m，3H)，1.77-1.56(m，1.5H)，1.55- 1.36(m，0.5)，0.69-0.58(m，3H)；13C NMR，(CDCl3，75MHz)δ 175.0，173.0，172.0，166.0，163.0，135.4，134.1，133.0，132.9， 132.8，132.7，129.7，129.5，129.4，129.0，128.9，128.8，128.7， 127.7，127.6，127.3，127.1，117.1，116.8，116.5，71.3，71.2， 56.8，53.9，53.4，52.2，52.0，51.9，50.7，50.3，50.1，50.0， 49.1，41.6，39.7，38.4，37.0，35.7，26.4，24.0，23.4，11.1； HRFAB(正电子)C33H40FN5O3(M+H)+m/e计算值574.317945，检测值 574.319344。
下列是包含类别III第三个方面的其它类似物的非限制性实施例。
N-[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-甲基哌嗪-1-基}- 1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]异烟酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CDCl3，300 MHz，δ)：8.85(s，2H)，8.20-7.00(m，10H)，5.40-5.30(m， 1H)，4.50-4.05(m，2H)，3.70-2.88m，8H)，2.80-2.65(m， 4H)，1.90-1.05(m，6H)；13C NMR(CDCl3，300MHz)δ175.0， 167.0，149.1，148.0，146.0，138.0，134.0，133.0，132.4，130.1， 124.8，116.9，71.6，55.7，52.8，51.2，50.3，50.0，49.7，46.4， 41.0，39.0，38.3，34.9，26.4，17.1，15.9。HRFAB(正电子) C30H33ClFN5O3(M+H)+m/e计算值566.233421，检测值566.231196。
N-[2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-乙基哌嗪-1- 基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]异烟酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD， 300MHz)：δ8.80(s，1H)，7.97(s，1H)，7.39-7.30(m，5H)，7.10 -7.02(m，4H)，5.40(br s，1H)，4.60(br s，1H)，4.45-4.38 (m，0.5H)，4.18-4.10(m，0.5H)，3.70(br，s，0.5H)，3.60- 3.52(m，1H)，3.42-2.85(m，9H)，2.78-2.60(m，3H)，2.40- 2.30(1H)，1.98-1.78(m，2H)，1.62-1.52(m，1H)，0.78-0.74 (m，3H)；13C NMR(CD3OD，75MHz)δ175.0，174.0，172.0，166.5， 165.5，162.2，148.2，148.0，140.2，139.1，134.1，133.7，133.0， 132.9，132.7，132.3，132.0，131.8，130.8，125.2，117.1，116.8， 116.6，91.0，70.7，57.1，53.8，53.4，53.0，52.6，52.2，50.8， 50.3，50.0，49.7，41.8，39.5，38.8，38.3，34.4，26.4，24.0， 23.4，11.1。HRFAB(正电子)C31H34Cl2FN5O3(M+H)+m/e计算值 614.210099，检测值614.210894。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2- 甲基哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，300MHz)：δ7.65-7.60(m，2H)，7.49(s，2H)，7.36- 7.25(m，3H)，5.33-5.30(m，1.5H)，4.92(br s，0.5H)，4.56- 4.42(m，1.5H)，4.21-4.18(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，3.59- 3.48(m，5H)，3.45-3.17(m，7H)，2.85-2.82(m，4H)，2.56(br s，1.5H)，2.25-2.02(m，3.5H)，1.52-1.50(m，1.5H)，1.32- 1.26(m，1H)；13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ174.0，170.0，165.5， 162.2，140.3，139.8，133.9，133.5，132.9，131.8，130.7，117.0， 116.7，116.5，113.3，70.9，70.8，61.4，56.6，56.4，52.0，51.2， 50.3，50.0，49.7，49.4，47.7，46.8，42.0，39.2，38.5，34.9， 34.7，31.6，26.3，25.3，17.1，16.0。HRFAB(正电子)C29H36Cl2FN5O3(M+H)+m/e计算值592.225749，检测值592.224706。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-甲基 哌嗪-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，δ)：7.32-7.30(m，4H)，7.21-7.18(m，2H)，7.10-7.03 (m，2H)，5.18-5.10(m，1H)，4.79(br s，0.5H)，4.42(d，J＝ 13.5Hz，0.5H)，4.25(t，J＝7.5Hz，1H)，4.10-4.00(m，1.5H)， 3.60-3.57(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.42-3.27(m，6H)， 3.20-2.89(m，4.5H)，2.82-2.75(m，0.5H)，2.63(d，J＝9.0 Hz，4H)，2.46-2.30(m，1H)，2.08-1.75(m，4H)，1.38(d，J＝ 5.7Hz，1.5H)，1.12(d，J＝5.7Hz，1.5H)；13C NMRδ174.0， 170.0，165.5，162.5，162.2，137.4，134.3，133.9，132.9，132.5， 130.0，119.9，117.0，116.8，116.5，116.0，71.0，61.4，56.3， 52.0，50.9，50.3，50.0，49.7，47.7，46.5，41.5，39.1，38.4， 38.0，35.1，31.6，26.3，25.3，17.0，16.0。HRFAB(正电子) C29H37ClFN5O3(M+H)+m/e计算值558.264721，检测值558.263046。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2- 乙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，δ)：7.45-7.41(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.17-7.01 (m，3H)，5.22-5.15(m，1H)，4.49(br s，0.5H)，4.35-4.21 (m，1.5)，4.02(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.67(br s，0.5)，3.46- 3.25(m，5H)，3.20-2.84(m，6H)，2.80-2.52(m，5H)，2.38- 2.26(m，1H)，2.05-1.54(m，6H0，0.82-0.73(m，3H)；13C NMR δ173.0，172.0，171.0，170.0，169.0，165.4，162.2，140.8， 140.1，133.9，133.4，132.9，131.8，131.7，130.7，117.0，116.7， 116.4，70.8，61.4，57.3，54.4，52.6，52.1，52.0，50.3，50.0， 49.7，49.4，49.1，47.7，42.5，39.6，39.1，38.5，34.7，34.5， 31.6，26.3，25.2，24.0，23.4，11.1。HRFAB(正电子)C30H38Cl2FN5O3(M+H)+m/e计算值606.241399，检测值606.240332。
1-氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]- 2-乙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，δ)：7.55-6.90(m，7H)，5.18-4.22(m，3.5H)，4.02- 3.90(m，0.5H)，3.70-2.15(m，17H)，1.88-1.12(m，6H)，0.80 -0.6(m，2H)。HRFAB(正电子)C29H36Cl2FN5O3(M+H)+m/e计算值 592.225749，检测值592.224973。
N-[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-(2-氟乙基氨甲酰基)乙基]-2-丙基哌嗪- 1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]异烟酰胺HCl：1H NMR(CD3OD，具有旋 转异构体)δ9.11(br s，2H)，8.42(br s，2H)，7.46-7.32(m， 6H)，7.11(m，2H)，5.41(m，1H)，4.72-4.11(m，4H)，3.94-3.17 (m，12H)，2.40-0.98(m，7H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ 171.9，167.9，165.5，162.3，145.4，135.0，133.8，132.9，132.6， 130.4，130.0，126.9，116.9，116.7，84.2，82.0，71.1，54.4， 53.3，52.9，51.4，50.7，41.5，41.2，40.4，38.1，34.4，33.2， 32.6，20.4，14.4；MS m/z(ESI)：626(M+H，100)，628(M+2+ H，37)。
N-[2-{4-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-丙基哌嗪-1- 基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]异烟酰胺HCl：1H NMR(CD3OD，具有旋转 异构体)δ8.85(d，2H，J＝5.0Hz)，8.20(d，2H，J＝5.5Hz)， 7.31(s，1H)，7.19-7.11(m，4H)，6.86(m，2H)，5.15(m，1H)， 4.45-4.14(m，1H)，3.78(m，1H)，3.16(m，1H)，3.34(m，4H)， 3.07-2.99(m，5H)，2.43，2.38(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构 体)，2.10-0.70(m，7H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ171.9， 168.0，165.5，165.4，162.3，151.1，145.0，136.6，136.0，134.6， 134.1，133.8，132.9，130.9，129.1，127.0，117.2，116.9，116.7， 69.2，68.7，54.5，53.9，53.0，51.7，51.2，40.3，39.2，38.1， 37.2，33.1，32.5，32.2，26.6，20.7，20.4，14.4；MS m/z(ESI)：628 (M+H，100)，630(M+2+H，70)。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[3-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基丙基]-2-丙基 哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ7.11(m，6H)，6.85(m，2H)，4.97(m， 1H)，4.43-4.07(m，2H)，3.87-3.68(m，1H)，3.49-3.08(m，4H)， 3.00-2.80(m，4H)，2.61(bs，3H)，2.47(m，2H)，2.17-2.03(m， 4H)，1.82-1.44(m，6H)，1.00-0.72(m，5H)；13C NMR(CD3OD，具有旋 转异构体)δ172.0，170.0，168.8，165.5，140.3，133.8，132.8， 131.5，130.1，116.8，116.5，70.0，61.4，54.4，51.9，51.1，47.7， 40.3，38.2，32.4，31.5，30.4，26.7，25.3，20.4，14.4；MS m/z (ESI)：600(M+H，100)，602(M+2+H，37)。
2-{4-[2-氨基磺酰胺基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-N- 甲基-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)6.80-8.00(m， 11H)，4.62(m，1H)，4.41(m，1H)，3.91(m，1H)，2.90-3.50(m， 10H)，2.46(d，J＝2.7Hz，3H)，1.58(m，2H)，0.80-1.50(m，5H)； 13C NMR(CDCl3，75MHz)，171.58，166.73，138.61，132.85，131.34， 131.29，131.18，128.98，128.49，127.93，127.83，126.82，126.56， 116.09，115.80，68.56，53.79，52.28，47.97，47.54，38.92， 38.40，34.09，30.50，26.40，19.10，13.54；MS(ES-MS)m/z 584 (M+1)。
吡咯烷-2-甲酸(1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨甲酰基 乙基]-2-丙基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.84(t，3H)，1.055(m，2H)，1.39(m，2H)，1.83(m，5H)，2.36(m， 2H)，2.67，2.70(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，3.02(m， 8H)，3.95(m，1H，J＝12.3)，4.22(m，1H)，4.49(m，1H)，5.17(m， 1H)，7.07(m，4H)，7.27(m，4H)；19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异 构体)δ42.67，42.69，44.86，45.59；13C NMR(75MHz，CD3OD具有旋转 异构体)δ133.2，132.8，129.9，125.5，117.0，116.7，116.4， 69.8，61.4，56.1，55.0，54.1，52.0，51.4，50.2，47.7，43.1， 39.7，38.6，32.6，31.6，29.3，29.0，26.2，25.3，20.6，14.6；MS m/e 572(M+1)。
吡咯烷-2-甲酸(1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(4-氟苯基)-1-甲基氨甲酰基 乙基]-2-丙基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.90(t，3H)，1.12(m，2H)，1.53(m，2H)，1.78(m，2H)，1.98(m， 5H)，2.36(m，1H)，2.60，2.64(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构 体)，2.85(m，1H)，3.05(m，8H)，3.33(m，8H)，3.55(m，1H)，4.24 (m，1H)，4.74(m，1H)，5.19(m，1H)，7.05(m，4H)，7.22(m，2H)， 7.31(m，2H)；19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ44.92， 45.29，45.38，46.17；13C NMR(75MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ 165.5，162.9，162.2，134.9，133.9，132.8，132.6，132.5，117.1， 116.7，116.6，116.5，116.3，71.3，61.4，55.5，54.7，52.0，50.3， 41.8，38.4，34.8，34.6，33.2，32.5，31.6，26.4，25.3，20.7， 20.5，14.5；MS m/e 570(M+1)。
吡咯烷-2-甲酸(1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(3，4-二氟苯基)-1-甲基氨甲 酰基乙基]-2-丙基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)酰胺：1H NMR(300MHz， CD3OD)δ0.929(m，3H)，1.179(m，2H)，1.53(m，2H)，1.776(m， 2H)，1.97(m，5H)，2.34(m，2H)，2.63，2.67(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.79(m，1H)，3.04(m，8H)，3.33(m，8H)， 3.689(m，1H)，4.69(m，1H)，5.19(m，1H)，7.04(m，1H)，7.18(m， 3H)，7.31(m，3H)；19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ 19.44，19.98，22.28，22.61，45.27，46.08；13C NMR(75MHz，CD3OD具 有旋转异构体)δ171.6，171.3，169.4，169.2，164.4，162.8， 162.3，162.1，133.7，132.7，132.6，132.5，132.5，127.0，119.4， 119.3，119.3，118.4，118.2，118.1，116.7，116.6，116.4，116.3， 70.7，70.6，61.1，54.6，51.8，50.5，49.9，49.6，49.4，38.2， 34.5，32.4，31.3，26.1，25.0，25.0，20.3，14.3；MS m/e 589 (M+1)。
N-[2-{4-[2-(3，4-二氟苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-丙基哌嗪-1- 基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]异烟酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 0.90(t，3H)，1.140(m，2H)，1.52(m，2H)，1.79(m，1H)，1.96 (m，1H)，2.61，2.67(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，3.03 (m，3H)，3.22(m，5H)，3.33(m，3H)，3.78(m，1H)，4.77(m， 1H)，5.33(m，1H)，7.12(m，5H)，7.35(m，2H)，8.16(d，2H， J＝5.7，2-pyr-H)，8.93(d，2H，J＝4.2，3-pyr-H)；19F NMR(282MHz， CD3OD具有旋转异构体)δ22.322，22.354，22.787，45.402，46.214； 13C NMR(75MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ165.5，150.1，149.9， 145.6，145.4，134.2，132.9，132.8，132.7，127.2，124.2，119.7， 119.4，119.3，118.7，118.3，118.2，117.1，116.8，116.5，114.6， 71.4，71.1，56.1，54.4，53.8，52.7，52.6，51.1，50.8，42.7， 39.5，38.4，34.6，33.3，32.7，26.3，20.7，20.6，14.6；MS m/e 596 (M+1)。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(2，5-二氟苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2- 丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(300MHz， CD3OD)δ0.847(m，3H)，1.264(m，2H)，1.427(m，5H)，1.450(m， 5H)，1.853(m，3H)，2.037(m，1H)，2.696，2.732(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.944(m，3H)，3.466(m，3H)，3.750(m， 1H)，4.210(m，2H)，5.280(m，1H)，7.049(m，5H)，7.294(m， 2H)；19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ37.012，41.402， 44.910，45.792；13C NMR(75MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ132.8， 117.0，116.7，116.4，69.6，58.5，55.2，52.3，50.2，38.2，32.6， 26.2，24.7，24.3，20.6，14.6；MS m/e 688(M+1)。
4-氨基环己烷甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氟苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]- 2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(300MHz， CD3OD)δ0.890(m，3H)，1.094(m，2H)，1.470(m，2H)，1.680(m， 4H)，1.813(m，4H)，2.489(m，2H)，2.659，2.776(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.894(m，2H)，3.012(m，3H)，3.989(m， 1H)，4.295(m，1H)，4.531(m，1H)，5.112(m，1H)，7.024(m， 3H)，7.159(m，2H)，7.294(m，3H)；19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转 异构体)δ18.657，19.025，21.450，21.721，44.742，45.624；13C NMR (75MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ132.7，127.1，119.6，119.3， 118.3，116.9，116.6，116.3，71.2，56.0，55.0，54.1，51.6，51.1， 42.8，40.8，39.9，385，35.0，33.2，32.7，28.6，26.3，26.0， 20.6，14.6；HRMS C33H44F3N5O3(M+1)m/e计算值：616.347451，检测 值：616.349725。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2- 丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(300MHz， MeOD，旋转异构体)δ7.39-7.48(m，2H)，7.24-7.36(m，2H)，6.99- 7.20(m，3H)，5.08-5.26(m，1H)，4.48-4.60(m，0.66H)，4.18-4.38 (m，1.33H)，3.95-4.07(m，0.66H)，3.64-3.74(m，0.33H)，3.21- 3.32(m，1H)，2.76-3.19(m，6H)，2.71(s，1.4H)，2.66(s， 1.6H)，1.59-2.10(m，3.7H)，1.35-1.54(m，1H)，0.99-1.28(m， 2H)，0.83-0.93(m，3H)；13C NMR(75MHz，MeOD，旋转异构体)δ 171.93，171.62，170.64，169.72，169.44，165.46，163.16，162.68， 162.21，161.71，133.96，133.61，133.45，132.90，132.73，132.24， 131.93，131.80，130.74，117.04，116.76，116.47，70.70，70.63， 61.35，55.66，54.86，53.98，52.06，51.98，50.57，49.99，49.35， 47.73，41.99，39.65，38.80，38.47，34.60，34.47，33.18，32.55， 31.64，26.38，25.28，20.67，20.57，14.55；MS(ESMS)m/z 620.4， 622.4，624.6(M+H)+，Cl2同位素模式。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-异丙基氨甲酰基乙基]- 2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(300MHz， MeOD，旋转异构体)δ7.39-7.50(m，2H)，7.24-7.36(m，2H)m，7.00- 7.21(m，3H)，5.11-5.28(m，1H)，4.48-4.59(m，0.6H)，4.17-4.36 (m，1.4H)，3.84-4.05(m，1.6H)，3.70-3.81(m，0.4H)，2.76-3.26 (m，8H)，2.46-2.63(m，1.4H)，2.22-2.41(m，1.6H)，1.62-2.28 (m，4H)，1.42-1.57(m，1H)，0.83-1.37(m，12H)；MS(ESMS)m/z 648.5，650.6，652.1(M+H)+，Cl2同位素模式。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(3-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-丙基 哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺二盐酸盐：1H NMR(CD3OD， 具有旋转异构体)δ7.10-6.80(m，8H)，4.98(m，1H)，4.42-3.97 (m，3H)，3.73-3.30(m，7H)，2.88(m，4H)，2.40，2.36(两个单峰， 3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.19(m，1H)，1.80-1.45(m，6H)， 0.98-0.68(m，5H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ171.8， 169.5，167.5，165.4，162.2，138.3，135.9，133.9，132.9，132.8， 131.8，131.0，129.5，129.2，117.1，116.8，116.5，114.1，74.5， 71.1，70.6，69.5，62.6，61.4，54.7，54.0，53.5，51.8，51.2， 47.8，40.2，38.2，34.7，32.5，31.6，26.6，25.3，20.7，20.4， 14.4；MS m/z(ESI)：586(M+H，100)，588(M+2+H，37)。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-丙基 哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺二盐酸盐：1H NMR(CD3OD， 具有旋转异构体)δ7.18(m，6H)，6.92(m，2H)，5.04(m，1H)， 4.48-3.82(m，3H)，3.56-3.16(m，8H)，3.01(m，4H)，2.46，2.42 (两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.23(m，1H)，1.89-1.61 (m，4H)，1.30-1.00(m，3H)，0.77(m，3H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转 异构体)δ171.8，170.0，168.0，165.5，162.2，135.0，134.9， 134.0，132.9，132.8，132.7，130.3，117.1，116.8，116.5，97.8， 97.5，74.5，71.1，70.6，69.5，62.6，61.4，54.7，52.1，51.9， 51.1，50.6，47.8，40.3，38.3，34.4，32.5，31.6，26.6，25.4， 20.7，20.4，14.4；MS m/z(ESI)：586(M+H，100)，588(M+2+ H，30)。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(2-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-丙基 哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ7.29(m，1H)，7.05(m，5H)，7.85(m， 2H)，4.95(m，1H)，4.33-4.19(m，1H)，4.00(m，1H)，3.83-3.50 (m，1H)，3.32-3.14(m，1H)，3.06-2.65(m，10H)，2.48(m，1H)， 2.44，2.41(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.11(m，1H)， 1.79-1.44(m，4H)，1.21(m，1H)，0.90(m，2H)，0.65(m，3H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ173.0，172.5，172.4，172.0，168.6， 168.5，165.4，162.3，137.5，137.0，135.6，134.0，133.5，133.4， 133.0，132.8，132.7，131.0，129.9，129.8，128.4，128.3，117.0， 116.7，116.4，69.4，69.3，61.4，56.0，54.8，53.8，52.1，51.1， 47.7，42.8，39.7，38.5，33.5，33.3，33.1，32.5，31.6，26.3， 25.3，20.6，14.6，；MS m/z(ESI)：586(M+H，100)，588(M+2+ H，30)。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2- 丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐。1H NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ7.45(m，1H)，7.28(m，4H)，7.06(dd， 2H，J＝17.6，8.8Hz)，5.16(m，1H)，4.14-4.23(m，2H)，4.04- 3.69(m，1H)，3.54-3.36(m，1H)，3.28-2.69(m，9H)，2.69，2.65 (两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.35(m，2H)，1.98(m， 4H)，1.63-1.41(m，2H)，1.07(m，2H)，0.86(m，3H)；13C NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ172.5，172.0，171.9，169.1，169.0， 165.5，162.3，136.7，136.4，136.1，134.8，134.6，134.5，134.0， 133.9，133.0，132.9，132.7，130.5，130.4，128.6，128.5，117.0， 116.7，116.4，69.2，69.0，61.4，56.1，54.9，54.0，52.1，51.2， 47.7，42.8，39.7，39.3，38.6，33.2，32.9，32.7，32.6，31.6， 26.3，25.3，20.6，14.6；MS m/z(ESI)：620(M+H，100)，622(M+ 2+H，70)。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-(2-氟乙基氨甲酰基)乙基]- 2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ7.12-7.03(m，6H)，6.88(m，2H)，5.00 (m，1H)，4.41-4.01(m，4H)，3.90-3.60(m，1H)，3.34-2.57(m， 12H)，2.47-2.13(m，2H)，1.84-1.53(m，4H)，1.32(m，1H)，1.00 (m，3H)，0.71(m，3H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ172.0， 171.7，171.5，169.0，165.5，162.2，138.5，137.9，134.0，133.8， 132.8，132.7，132.4，129.9，129.8，117.0，116.7，116.4，84.5， 82.3，71.1，61.4，55.9，54.9，54.0，52.1，51.0，47.7，42.7， 41.3，41.0，39.6，39.2，38.5，35.1，34.7，33.3，32.7，31.6， 25.3，20.7，20.6，14.6；MS m/z(ESI)：618(M+H，100)，620(M+ 2+H，37)。
吡咯烷-2-甲酸(1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨甲酰基 乙基]-2-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)酰胺三氟乙酸盐。1H NMR(CD3OD， 具有旋转异构体)δ7.27-7.03(m，8H)，5.13(m，1H)，4.69-4.30 (m，1H)，4.24(m，1H)，3.99(m，1H)，3.49(m，2H)，3.16-3.00 (m，8H)，2.65(m，5H)，2.38(m，1H)，2.00(m，4H)，1.30(m， 1H)，1.05(m，1H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ171.9， 171.5，169.6，165.5，164.7，162.3，161.5，133.9，133.3，132.9， 130.2，125.7，117.0，116.7，116.4，113.2，69.9，61.4，56.7， 56.4，52.0，51.3，47.8，46.9，42.2，39.2，38.5，31.6，29.3， 29.2，26.3，25.3，17.1，16.0；MS m/z(ESI)：542(M+H，100)。
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-[2-甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘- 2-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺：1H NMR(300MHz，MeOD，旋转 异构体)δ7.60-7.89(m，3H)，7.69(s，1H)，7.42-7.53(m，2H)， 7.25-7.38(m，3H)，7.01-7.16(m，2H)，5.06-5.22(m，1H)，4.76- 4.90(m，0.4H)，4.40-4.55(m，0.6H)，4.04-4.33(m，2H)，3.61- 3.89(m，1H)，2.66-3.33(m，7H)，2.51-2.63(m，3H)，2.28-2.46 (m，1H)，1.70-2.02(m，3H)，1.32-1.49(m，1.4H)，1.09-1.25(m， 1.6H)；13C NMR(75MHz，MeOD，旋转异构体)δ172.40，171.96， 170.75，170.50，169.73，165.49，162.79，162.25，135.37，134.37， 133.90，133.86，132.90，129.63，129.50，129.05，128.94，128.73， 127.66，127.26，117.01，116.78，116.53，71.30，61.35，56.20， 52.01，50.26，50.51，50.14，47.75，46.33，41.18，39.13，38.36， 37，69，35.82，31.60，26.38，25.31，17.03，15.93；MS(ESMS)m/z 574.4(M+H)+。
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-[4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙 基)-2-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺：1H NMR(CDCl3，300MHz) 7.42～7.89(m，6H)，7.19～7.34(m，3H)，6.96～7.10(m，2H)， 4.00～4.90(m，6H)，3.30～3.90(m，8H)，2.80～3.20(m，3H)， 2.50～2.75(m，3H)，2.36(m，1H)，1.60～2.10(m，5H)，1.25(m， 2H)，0.95(m，3H)；MS(ES-MS)m/z 602(M+1)。
类别III黑皮质素受体配体的第四个方面涉及其中R5a和R5b可合在一 起形成具有3至10个原子碳环或杂环的化合物，所述化合物具有如下式 所示的通用骨架：

其中如上文所述，R是取代或未取代的芳基单元，并且在下文表XIII中定 义了R1、R5a/R5b环、R7a、R8和Q的非限制性实施例。
                                        表XIII   编号   R1   R5a/R5b环   Q   R7a   R8   1061   -CH3   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1062   -CH3   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1063   -CH3   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1064   -CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1065   -CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1066   -CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1067   -CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1068   -CO2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1069   -CO2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1070   -CO2CH3   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1071   -CO2CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1072   -CO2CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1073   -CO2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1074   -CO2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1075   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1076   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1077   -CH2CH＝CH2   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1078   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1079   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1080   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1081   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1082   -CH2CH2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1083   -CH2CH2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1084   -CH2CH2CH3   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1085   -CH2CH2CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1086   -CH2CH2CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1087   -CH2CH2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1088   -CH2CH2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1089   -CH2(C3H5)   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1090   -CH2(C3H5)   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1091   -CH2(C3H5)   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1092   -CH2(C3H5)   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1093   -CH2(C3H5)   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1094   -CH2(C3H5)   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1095   -CH2(C3H5)   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1096   -CH3   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1097   -CH3   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1098   -CH3   环戊基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1099   -CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1100   -CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1101   -CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1102   -CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1103   -CO2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1104   -CO2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1105   -CO2CH3   环戊基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1106   -CO2CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1107   -CO2CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1108   -CO2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1109   -CO2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1110   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1111   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1112   -CH2CH＝CH2   环戊基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1113   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1114   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1115   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1116   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1117   -CH2CH2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1118   -CH2CH2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1119   -CH2CH2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1120   -CH2CH2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   亚萘-2-基甲基   1121   -CH3   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1122   -CH3   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1123   -CH3   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1124   -CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1125   -CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1126   -CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1127   -CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1128   -CO2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1129   -CO2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1130   -CO2CH3   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1131   -CO2CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1132   -CO2CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1133   -CO2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1134   -CO2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1135   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1136   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1137   -CH2CH＝CH2   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1138   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1139   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1140   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1141   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1142   -CH2CH2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1143   -CH2CH2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1144   -CH2CH2CH3   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1145   -CH2CH2CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1146   -CH2CH2CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1147   -CH2CH2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1148   -CH2CH2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1149   -CH2(C2H5)   环丙基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1150   -CH2(C3H5)   环丁基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1151   -CH2(C3H5)   环戊基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1152   -CH2(C3H5)   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1153   -CH2(C3H5)   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1154   -CH2(C3H5)   环丙基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1155   -CH2(C3H5)   环丁基   -NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1156   -CH3   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1157   -CH3   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1158   -CH3   环戊基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1159   -CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1160   -CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1161   -CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1162   -CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1163   -CO2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1164   -CO2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1165   -CO2CH3   环戊基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1166   -CO2CH3   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1167   -CO2CH3   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1168   -CO2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1169   -CO2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1170   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1171   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1172   -CH2CH＝CH2   环戊基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1173   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-2-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1174   -CH2CH＝CH2   吖丁啶-3-基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1175   -CH2CH＝CH2   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1176   -CH2CH＝CH2   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1177   -CH2CH2CH3   环丙基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1178   -CH2CH2CH3   环丁基   -NH2   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1179   -CH2CH2CH3   环丙基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基   1180   -CH2CH2CH3   环丁基   -NHCH3   -C(O)N(CH3)2   (3，4-二氯苯基)甲基
类别III第四方面的化合物，可通过下文概述的步骤，使用得自该类 别第一个方面的最终类似物作为起点，例如下文方案XVII中所描述的化 合物41，来适宜地制备。
                         方案XV

试剂和条件：(a)EDCI.HOBt，NMM，DMF；0℃，18小时。
实施例15
1-氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]- 2-乙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺(50)
制备1-氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙 基]-2-乙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺(50)：将氨基- 3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氯苯基)-N-甲基丙酰 胺，41，(0.3g，0.43mmol)、1-氨基环丙基甲酸(87mg，0.43mmol)、1- (3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(124mg，0.65mmol)和1-羟基苯并三唑 (117mg，0.86mmol)溶于无水DMF(2.5mL)中。将该反应混合物冷却至 0℃，然后加入N-甲基吗啉(0.25mL，2.3mmol)。将该反应混合物放于冰箱 中过夜。加入EtOAc(25mL)和水(75mL)，并分出有机层。用EtOAc(3×30mL) 萃取水层。合并所有有机层，并用水(2×50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。 真空除去溶剂，并将该产物溶于三氟乙酸、二氯甲烷和水(1∶2∶0.1)的混 合溶剂中，然后在室温下搅拌1小时。加入1，2-二氯乙烷(10mL)，并真 空除去溶剂，然后将所得残余物通过制备性HPLC纯化，以得到232mg (71％收率)所需化合物。1H NMR(CD3OD，330MHz)：δ7.55-6.90(m， 7H)，5.18-4.22(m，3.5H)，4.02-3.90(m，0.5H)，3.70-2.15 (m，17H)，1.88-1.12(m，6H)，0.80-0.6(m，2H)。HRFAB(正电子) C29H36Cl2FN5O3(M+H)+m/e计算值592.225749，检测值592.224973。
下列是包含类别III第四个方面的化合物的非限制性实施例。
1-氨基环丙基甲酸{2-{4-{2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]- 2-甲基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，300MHz))δ7.46-7.40-(m，2H)，7.26-7.05(m， 5H)，5.11-5.07(m，1H)，4.31(dJ＝12.8Hz，0.5H)，4.01- 3.92(m，1H)，3.44-3.38(m，0.5H)，3.35-3.33(m，4H)，3.11- 2.95(m，8H)，2.68-2.66(m，5H)，2.33-2.29(m，1H)，1.80- 1.32(m，6H)。
HRFAB(正电子)C28H34Cl2FN5O3(M+H)+m/e计算值578.210099，检测 值578.207967。
1-氨基环丙基甲酸{2-{4-{2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-甲 基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，300MHz))δ7.33-7.23(m，4H)，7.21-7.18(m，2H)， 7.10-7.05(m，2H)，5.08(t，J＝7.8Hz，1H)，4.77(br s， 0.5H)，4.40(d，J＝12.6Hz，0.5H)，4.05-4.00(m，1H)，3.68- 3.60(m，0.5H)，3.50-3.40(m，0.5H)，3.34-3.24(m，3H)，3.20 -2.80(m，8H)，2.66-2.60(m，4H)，1.98-1.90(m，0.5H)，1.69 -1.60(m，1H)，1.55-1.40(m，5H)，1.13-1.00(m，1.5H)；13C NMR(CD3OD，75MHz))δ174.0，173.0，172.0，171.0，165.5， 162.5，162.2，162.0，137.4，134.0，132.8，132.4，130.0，116.8， 71.1，56.3，52.3，50.9，50.3，50.0，49.7，46.4，41.4，38.7， 38.0，36.7，35.0，26.4，17.0，15.9，13.9。HRFAB(正电子) C28H35ClFN5O3(M+H)+m/e计算值544.249071，检测值544.248512。
1-氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-(2-氟乙基氨甲酰基)乙 基]-2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，300MHz))δ7.50-7.38(m，6H)，7.25(m，2H)，5.33 (m，1H)，4.76-4.49(m，3H)，4.23-3.90(m，1H)，3.73-3.54(m， 2H)，3.40-3.01(m，8H)，2.83(m，1H)，2.52-2.04(m，1H)，1.90- 1.06(m，11H)；13C NMR(CD3OD，75MHz))δ172.2，171.8，171.5， 170.9，165.5，162.2，138.5，137.8，134.2，134.0，133.8，132.7， 132.6，132.4，129.9，117.1，116.7，116.5，84.5，82.2，71.0， 55.9，54.9，53.7，52.3，51.0，42.5，41.3，41.0，39.2，38.0， 36.7，35.1，34.7，33.2，32.7，20.8，20.6，14.6，13.9，13.8；MS m/z(ESI)：604(M+H，100)，606(M+2+H，37)。
1-甲氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-(2-氟乙基氨甲酰基)乙 基]-2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，300MHz，具有旋转异构体)δ7.50-7.40(m，6H)，7.27 (dd，2H，J＝18.9，10.1Hz)，5.36(m，1H)，4.76-4.49(m，3H)， 4.22-3.94(m，1H)，3.70-3.57(m，2H)，3.35-3.04(m，8H)，2.90 (s，3H)，2.83(m，1H)，2.48-2.07(m，1H)，1.94-1.05(m，11H)；13C NMR(CD3OD，75MHz，具有旋转异构体)δ172.4，172.0，171.6， 169.6，165.5，162.4，138.6，138.0，134.3，132.8，132.4，129.9， 117.0，116.7，116.4，113.7，84.5，82.3，71.1，55.9，55.0，53.8， 52.3，51.1，44.0，42.6，41.3，41.0，39.3，39.1，38.0，35.1， 34.7，33.3，32.7，20.6，14.6，13.8；MS m/z(ESI)：618(M+H， 100)，620(M+2+H，37)。
1-氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-丙 基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐。1H NMR (CD3OD，300MHz，具有旋转异构体)δ7.39-7.09(m，8H)，5.22(m， 1H)，4.66-4.38(m，1H)，4.14-3.75(m，1H)，3.56-2.89(m，10H)， 2.75，2.72(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.37-0.95(m， 11H)；13C NMR(CD3OD，75MHz，具有旋转异构体)δ172.5，172.2， 171.8，170.9，170.5，165.3，162.2，138.6，137.8，134.1，132.7， 132.3，129.9，129.8，117.1，116.7，116.5，71.2，55.9，54.9， 53.7，52.3，50.9，42.4，39.2，38.0，36.7，35.1，34.8，33.1， 32.6，26.3，20.7，20.6，14.6，13.9，13.8；MS m/z(ESI)：572(M+ H，100)，574(M+2+H，37)。
1-甲氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2- 丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐。1H NMR (CD3OD，300MHz，具有旋转异构体)δ7.46-7.16(m，8H)，5.30(m， 1H)，4.77-4.47(m，1H)，4.24-3.87(m，1H)，3.74(m，1H)，3.43- 3.04(m，8H)，2.86，2.85(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)， 2.81，2.77(两个单峰，3H，CH3NHC(CH2-CH2)C(O)，旋转异构体)，2.58- 2.00(Im，1H)，1.83-1.02(m，11H)；13C NMR(CD3OD，75MHz，具有旋 转异构体)δ172.1，171.7，171.2，169.8，165.5，162.2，138.4， 137.5，134.2，133.8，132.8，132.7，132.4，130.0，129.8，117.1， 116.8，116.5，71.1，55.8，54.9，53.6，52.3，50.7，44.1，42.2， 39.1，37.9，35.0，34.8，33.3.33.2，32.6，26.3，20.7，20.6， 14.5，13.8，13.6；MS m/z(ESI)：586(M+H，100)，588(M+2+ H，37)。
1-氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]- 2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐。1H NMR (CD3OD，300MHz，具有旋转异构体)δ7.45(m，1H)，7.26(m，4H)， 7.06(m，2H)，5.12(m，1H)，4.57-4.35(m，1H)，4.05-3.63(m， 2H)，3.41-2.87(m，6H)，2.68，2.64(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转 异构体)，2.28-1.74(m，1H)，1.65-0.77(m，11H)；13C NMR(CD3OD，75 MHz，具有旋转异构体)δ172.2，171.9，171.0，170.6，165.4， 162.5，162.2，136.5，136.3，135.4，135.0，134.5，134.1，132.9， 132.8，132.6，130.6，130.5，128.7，128.5，119.9，117.1，116.8， 116.5，69.0，68.9，55.9，54.7，52.3，50.8，42.2，39.2，38.0， 36.7，33.0，32.7，32.5，26.4，20.7，20.6，14.6，14.0，13.8；MS m/z(ESI)：606(M+H，100)，608(M+2+H，70)。
1-甲氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙 基]-2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺三氟乙酸盐。1H NMR(CD3OD，300MHz，具有旋转异构体)δ7.55(m，1H)，7.39(m， 4H)，7.19(m，3H)，5.25(m，1H)，4.59-4.36(m，1H)，4.06-3.75 (m，1H)，3.57-2.98(m，9H)，2.98，2.85，2.77(三个单峰，6H， CH3NHC(O)和CH3NHC(CH2-CH2)C(O)，旋转异构体)，2.65(m，1H)，2.24- 0.94(m，11H)；13C NMR(CD3OD，75MHz，具有旋转异构体)δ172.8， 172.6，172.0，171.6，169.6，136.8，136.3，134.5，134.1， 132.8130.4，128.5，117.3，116.7，116.4，69.2，69.1，63.6，56.3， 55.0，52.4，52.2，51.6，44.1，43.2，39.7，39.2，38.0，36.0， 33.2，33.0，32.8，32.6，26.3，20.6，14.7，13.8，13.6；MS m/z (ESI)：620(M+H，100)，622(M+2+H，70).
1-氨基环丙基甲酸(1-(4-氟苄基)-2-{4-[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨甲 酰基乙基]-2-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)酰胺三氟乙酸盐。1H NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ7.27-7.03(m，8H)，5.07(t，1H，J＝7.7 Hz)，4.68-4.33(m，1H)，3.99(m，1H)，3.52(m，1H)，3.19-2.97 (m，7H)，2.74-2.63(m，5H)，2.37-1.82(m，1H)，1.66(m，1H)， 1.49-1.29(m，4H)，1.01(m，1H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ 172.2，171.8，170.9，165.5，164.7，162.2，161.4，134.1，133.3， 132.8，130.3，125.7，117.0，116.8，116.4，65.8，56.6，56.4， 52.3，51.2，46.8，42.0，38.8，38.5，38.0，36.7，29.3，26.3， 17.0，15.9，13.9；MS m/z(ESI)：528(M+H，100)。
1-氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氟苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]- 2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(300MHz， CD3OD)δ0.880(m，3H)，1.177(m，2H)，1.393(m，2H)，1.444(m， 2H)，1.493(m，2H)，1.651(m，1H)，2.631，2.669(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，3.182(m，3H)，3.206(m，3H)，3.753(m， 1H)，4.692(m，1H)，5.129(m，1H)，7.040(m，3H)，7.145(m，2H)， 7.288(m，2H)，19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ19.561， 20.168，22.322，22.663，45.202，46.12；13C NMR(75MHz，CD3OD具有 旋转异构体)δ163.3，162.8，162.2，137.8，137.1，134.2，134.1， 132.9，132.7，132.6，127.2，119.6，119.4，118.5，118.4，118.3， 118.2，117.1，116.7，116.4，71.114，71.0，56.1，54.9，52.3， 51.2，50.3，50.1，42.9，38.0，36.7，34.9，33.1，32.7，26.3， 20.7，20.6，14.6，13.9，13.8；MS m/e 674(M+1)。
1-甲氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氟苯基)-1-甲基氨甲酰基乙 基]-2-丙基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR (300MHz，CD3OD)δ0.902(m，3H)，1.091(m，2H)，1.481(m， 4H)，1.655(m，2H)，1.753(m，1H)，2.273(m，1H)，2.653，2.713(两个 单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.707(m，5H)，3.046(m，4H)， 3.166(m，1H)，4.580(m，1H)，5.160(m，1H)，7.045(m，3H)，7.142 (m，2H)，7.278(m，2H)，19F NMR(282MHz，CD3OD具有旋转异构体)δ 18.901，19.388，21.878，22.176，45.099，45.884；13C NMR(75MHz， CD3OD具有旋转异构体)δ134.3，132.8，132.7，127.1，119.6， 119.4，118.2，117.0，116.7，116.4，71.1，56.1，55.0，53.8， 52.3，51.3，50.2，44.0，43.0，39.2，38.0，35.0，34.6，33.2， 32.7，26.2，20.6，14.6，13.7；MS m/e 588(M+1)。
类别III的第五个方面包含具有下式的化合物：

其中如上文所述，R是取代的苯基单元，并且在下文表XIV和其后的实施 例中定义了R1、R7a、R8和Q的非限制性实施例。
                                表XIV   编号   R1   Q   R7a   R8   1181   -CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1182   -CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (2-氯苯基)甲基   1183   -CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (3-氯苯基)甲基   1184   -CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1185   -CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1186   -CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1187   -CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1188   -CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   1189   -CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (3-氯苯基)甲基   1190   -CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1191   -CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1192   -CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1193   -CO2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1194   -CO2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (2-氯苯基)甲基   1195   -CO2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (3-氯苯基)甲基   1196   -CO2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1197   -CO2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1198   -CO2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1199   -CO2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1200   -CO2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   1201   -CO2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (3-氯苯基)甲基   1202   -CO2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1203   -CO2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1204   -CO2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1205   -CH2CH2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1206   -CH2CH2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (2-氯苯基)甲基   1207   -CH2CH2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (3-氯苯基)甲基   1208   -CH2CH2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1209   -CH2CH2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1210   -CH2CH2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1211   -CH2CH2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1212   -CH2CH2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   1213   -CH2CH2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (3-氯苯基)甲基   1214   -CH2CH2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1215   -CH2CH2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1216   -CH2CH2CH3   -CH2OCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1217   -CH3   -OCH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1218   -CH3   -OCH3   -C(O)NH2   (2-氯苯基)甲基   1219   -CH3   -OCH3   -C(O)NH2   (3-氯苯基)甲基   1220   -CH3   -OCH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1221   -CH3   -OCH3   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1222   -CH3   -OCH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1223   -CH3   -OCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1224   -CH3   -OCH3   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   1225   -CH3   -OCH3   -C(O)NHCH3   (3-氯苯基)甲基   1226   -CH3   -OCH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1227   -CH3   -OCH3   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1228   -CH3   -OCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1229   -CO2CH3   -OCH3   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1230   -CO2CH3   -OCH3   -C(O)NH2   (2-氯苯基)甲基   1231   -CO2CH3   -OCH3   -C(O)NH2   (3-氯苯基)甲基   1232   -CO2CH3   -OCH3   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1233   -CO2CH3   -OCH3   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1234   -CO2CH3   -OCH3   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1235   -CO2CH3   -OCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1236   -CO2CH3   -OCH3   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   1237   -CO2CH3   -OCH3   -C(O)NHCH3   (3-氯苯基)甲基   1238   -CO2CH3   -OCH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1239   -CO2CH3   -OCH3   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1240   -CO2CH3   -OCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1241   -CH3   -CH(CH3)NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1242   -CH3   -CH(CH3)NHCH3   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   1243   -CH3   -CH(CH3)NHCH3   -C(O)NHCH3   (3-氯苯基)甲基   1244   -CH3   -CH(CH3)NHCH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1245   -CH3   -CH(CH3)NHCH3   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1246   -CH3   -CH(CH3)NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1247   -CO2CH3   -CH(CH3)NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1248   -CO2CH3   -CH(CH3)NHCH3   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   1249   -CO2CH3   -CH(CH3)NHCH3   -C(O)NHCH3   (3-氯苯基)甲基   1250   -CO2CH3   -CH(CH3)NHCH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1251   -CO2CH3   -CH(CH3)NHCH3   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1252   -CO2CH3   -CH(CH3)NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1253   -CH3   -C(CH3)2NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1254   -CH3   -C(CH3)2NHCH3   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   1255   -CH3   -C(CH3)2NHCH3   -C(O)NHCH3   (3-氯苯基)甲基   1256   -CH3   -C(CH3)2NHCH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1257   -CH3   -C(CH3)2NHCH3   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1258   -CH3   -C(CH3)2NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1259   -CO2CH3   -C(CH3)2NHCH3   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1260   -CO2CH3   -C(CH3)2NHCH3   -C(O)NHCH3   (2-氯苯基)甲基   1261   -CO2CH3   -C(CH3)2NHCH3   -C(O)NHCH3   (3-氯苯基)甲基   1262   -CO2CH3   -C(CH3)2NHCH3   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1263   -CO2CH3   -C(CH3)2NHCH3   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1264   -CO2CH3   -C(CH3)2NHCH3   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基
下列是包含类别III第五个方面的化合物的非限制性实施例。
制备2-{3-乙基-4-[3-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基乙酰氨基)丙酰基]-哌 嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺：将2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰 基]-3-乙基哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺HCl(0.3g，0.6mmol)、 甲氧基乙酸(0.05mL，0.6mmol)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺 (0.22g，1.1mmol)和1-羟基苯并三唑(0.1g，0.7mmol)溶于无水 DMF(2.5mL)中。将该反应混合物冷却至0℃，然后加入N-甲基吗啉 (0.2mL，1.7mmol)。将该反应混合物放于冰箱中过夜。加入EtOAc(25mL) 和水(75mL)，分出有机层，并用EtOAc(3×30mL)萃取水层。合并该有机萃 取物，用水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，然后将所得粗产物 通过制备性HPLC纯化，以得到0.18g(44％收率)所需产物的三氟乙酸 盐。1H NMR(CD3OD，δ)：7.88-7.68(m，4H)，7.49-7.00(m，7H)， 5.25-5.12(m，1H)，4.98-4.92(m，4H)，4.70(br s，0.5H)， 4.52(d，J＝13.0Hz，0.5H)，4.18(d，J＝10.4Hz，0.5H)，3.96 (dd，J＝13.0，6.5Hz，0.5H)，3.86(s，2H)，3.75(t，J＝3.9 Hz，0.5H)，3.61(d，J＝13.0Hz，0.5H)，3.52-3.18(m，7H)， 3.18-2.92(m，3H)，2.85-2.78(m，0.5H)，2.60-2.45(m， 2H)，2.12-2.05(m，0.5H)，1.98-1.70(m，2H)，0.85-0.78 (m，3H)；13C NMR，δ173.0，172.0，170.0，168.0，166.0，163.0， 162.0，135.5，134.4，134.1，133.0，132.8，132.7，129.9，129.7， 129.6，129.1，129.0，128.6，127.8，127.5，127.3，117.0，116.8， 116.5，72.7，71.4，71.0，60.0，56.0，53.4，51.5，51.4，51.1， 51.0，40.5，39.9，38.4，35.4，35.3，26.5，24.1，23.4，11.0， 10.8。HRFAB(正电子)C32H39FN4O4(M+H)+m/e计算值563.3034，检测值 563.3051。
制备[2-[2-乙基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-1- (4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐：向2-{4-[2-氨基-3- (4-氟苯基)丙酰基]-3-乙基哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺HCl， 41，(0.3g，0.6mmol)的无水DCM(5mL)冷溶液中加入氯甲酸甲酯(0.1mL， 1.3mmol)和DIEA(0.2mL，1.1mmol)。将该反应混合物在此温度下搅拌2 小时。加入EtOAc(15mL)和水(15mL)，并分出有机层。用EtOAc(3× 20mL)萃取水层。将所有的有机层合并，并用水(2×20mL)洗涤，然后用 Na2SO4干燥。真空除去溶剂，并将该产物通过制备性HPLC纯化，以得到 TFA盐(0.14g，0.21mmol，35％收率)。通过用NaHCO3处理，使少量的产物 转变为游离碱，以获得核磁共振光谱。1H NMR(CDCl3，δ)：7.83-7.75 (m，3H)，7.67(s，1H)，7.46-7.28(m，3H)，7.17-7.13(m， 2H)，7.00-6.94(m，2H)，6.60-6.40(m，0.5H)，5.66-5.63 (m，0.5H)，4.95-4.78(m，1H)，4.30(br s，0.5H)，4.32-4.28 (m，0.5H)，3.68(s，2H)，3.61(s，1H)，3.50-3.28(m，3H)，3.00 -2.76(m，8H)，2.55-2.40(m，2H)，2.19(td，J＝10.4，2.6 Hz，1H)，1.90-1.75(m，1H)，1.65-1.22(m，2H)，0.83(四重 峰，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR；δ171.9，170.3，169.8，163.8， 160.5，156.4，137.3，133.7，132.3，132.1，132.0，131.4，131.3， 131.2，128.3，127.9，127.8，127.7，126.3，125.7，115.9，115.7， 115.4，70.7，70.5，55.4，52.5，51.9，51.7，51.6，51.1，51.0， 50.2，49.7，41.8，40.0，39.2，37.9，32.3，26.2，26.0，23.3， 22.2，10.8，10.4。HRFAB(正电子)C31H37FN4O4(M+H)+m/e计算值 549.2877，检测值549.2868。
3-(3，4-二氯苯基)-2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-2-甲氨基丙酰基 氨基)丙酰基}-3-甲基哌嗪-1-基}-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，δ)：7.20-7.16(m，2H)，7.04(br s，2H)，6.91-(m， 3H)，4.85(br s，1H)，4.04(dJ＝13.2Hz，0.5H)，3.76-3.55 (m，1H)，3.12-3.07(m，7H)，2.81-2.58(m，6H)，2.44-2.30 (m，6H)，1.58-1.55(m，0.5H)，1.33-1.22(m，6H)，1.08-0.95 (m，2H)，0.85-0.83(m，1H)。HRFAB(正电子)C29H38Cl2FN5O3(M+H)+ m/e计算值594.241399，检测值594.238873。
3-(3，4-二氯苯基)-2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-(2-甲氨基丙酰基氨基)丙 酰基]-3-甲基哌嗪-1-基}-N-甲基丙酰胺：1H NMR(CD3OD)：δ7.59- 7.54 9m，2H)，7.44(bs，2H)，7.30-7.19(m，3H)，5.28-5.19 (m，1H)，4.44(d，J＝12.4Hz，0.5H)，4.14-3.95(m，2H)，3.61 -3.60(m，0.5H)，3.48-3.46(m，3H)，3.32-2.92(m，7H)，2.82 -2.78(m，4H)，2.72-2.67(m，5H)，1.97-1.87(m，0.5H)，1.64 (d，J＝7.0Hz，3H)，1.47-1.34(m，1.5H)，1.24-1.22(m， 1H))；13C NMR(CD3OD)：δ173.0，172.0，170.0，165.5，162.3，140.3， 139.8，133.9，133.5，132.9，131.8，130.8，116.8，70.8，58.6， 56.4，51.8，51.2，50.3，50.0，49.6，46.8，42.0，39.2，38.5， 34.6，32.2，26.3，17.2，16.7，16.0。HRFAB(正电子)C28H36Cl2FN5O3(M+H)+m/e计算值580.225749，检测值580.223868。
3-(3，4-二氯苯基)-2-{4-[2-(2-二甲氨基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)丙 酰基]-3-甲基哌嗪-1-基}-N-甲基丙酰胺。1H NMR(CD3OD)：δ7.68-7.60 (m，2H)，7.55-7.45(m，2H)，7.38-7.18(m，3H)，5.39-5.30 (m，1H)，4.98-4.91(m，0.5H)，4.58-4.49(m，0.5H)，4.20- 4.10(m，3H)，3.72-3.48(m，5H)，3.32-3.08(m，10H)，2.92- 2.85(m，5H)，2.58-2.48(m，0.5H)，2.05-1.92(m，0.5H)，1.54 -1.48(m，1.5H)，1.30-1.20(m，1.5H)；13C NMRδ174.0，172.0， 165.5，162.7，140.3，139.9，133.8，133.5，132.8，131.8，130.7， 117.1，116.8，116.5，70.9，70.7，59.4，56.6，56.4，52.0，51.2， 50.2，50.0，49.6，49.4，49.1，46.844.8，42.0，39.3，38.5，34.9， 34.7，26.3，17.1，16.0。HRFAB(正电子)C28H36Cl2FN5O3(M+H)+m/e计算 值580.225749，检测值580.223768。
2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-甲氨基丙酰基]-2-氧代-3-丙基哌嗪-1-基}- 3-萘-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺：1H NMR(300MHz，MeOD，旋转异 构体)δ8.78-8.84(m，0.4H)，7.78-7.91(m，3H)，7.72(s，0.2H)， 7.65(s，0.8H)，7.38-7.59(m，3H)，7.13-7.30(m，2H)，6.94-7.11 (m，2H)，5.58-5.72(m，1H)，4.52-4.66(m，1.6H)，3.82-4.36(m， 2H)，3.40-3.66(m，2H)，3.14-3.32(m，3.4H)，2.78-3.03(m， 1.4H)，2.65-2.74(m，0.6H)，2.61(s，0.6H)，2.58(s，2.4H)， 0.64-1.16(m，2H)，0.18-0.58(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 172.83，170.14，168.35，167.42，165.92，162.82，162.66，162.35， 135.67，135.28，134.39，133.1，133.05，132.58，132.46，130.91， 130.39，129.76，129.16，129.09，128.90，128.49，128.07，127.86， 127.35，117.83，117.54，117.36，117.08，60.63，60.70，59.42， 58.46，58.14，57.32，43.90，43.13，42.85，42.36，41.90，41.44， 40.98，40.96，39.63，37.38，36.84，35.92，35.75，32.58，20.03， 19.88，14.09；MS(ESMS)m/z 601.3(M+H)+。
[2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-丙基哌嗪-1- 基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸甲酯：1H NMR(300MHz，MeOD， 旋转异构体)δ7.40-7.50(m，2H)，7.23-7.34(m，2H)，7.12-7.21 (m，1H)，6.99-7.21(m，2H)，4.78-4.88(m，1H)，4.57-4.68(m， 0.6H)，4.28-4.37(m，0.4H)，4.00-4.10(m，0.4H)，3.64(s，3H)， 3.44-3.54(m，0.4H)，2.62-3.32(m，12H)，2.12-2.28(m，0.4H)， 1.26-1.77(m，2.5H)，0.94-1.26(m，1.5H)，0.88(dd，J＝13.2， 6.6Hz，3H)；MS(ESMS)m/z 581.4，583.2，585.6(M+H)+，Cl2同位素 模式。
[2-{4-[2-(2-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-丙基哌嗪-1-基}-1- (4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，具有 旋转异构体)δ7.20(m，1H)，7.07(m，5H)，6.85(m，2H)，4.62 (m，1H)，4.47-4.16(m，1H)，3.89-3.49(m，1H)，3.42(s，3H)， 3.25-2.64(m，9H)，2.45，2.40(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构 体)，2.10-1.60(m，1H)，1.42-1.23(m，2H)，0.90-0.66(m，5H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ172.7，172.5，172.0，170.3，165.4， 162.2，159.3，137.0，135.6，134.2，133.5，132.8，132.7，131.1， 130.9，130.4，129.9，128.6，128.4，117.0，116.4，69.7，69.3， 55.6，54.0，53.7，53.4，53.1，51.5，41.4，40.2，38.8，33.2， 32.5，26.4，20.6，20.5，14.6；MS m/z(ESI)：547(M+H，100)，549 (M+2+H，35)。
[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-丙基哌嗪-1-基}-1- (4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。1H NMR(CD3OD，具有 旋转异构体)δ7.45(m，4H)，7.20(m，2H)，7.05(m，2H)，4.84 (m，1H)，4.72-4.03(m，1H)，4.16-3.76(m，1H)，3.70(s，3H)， 3.43(m，1H)，3.24-2.97(m，8H)，2.66，2.61(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.50-1.89(m，1H)，1.75-0.99(m，4H)， 0.90(m，3H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ172.6，172.3， 170.9，169.3，164.4，162.8，161.6，161.4，159.1，158.7，137.3， 135.9，134.4，134.1，134.0，132.7，132.5，132.2，132.1，130.0， 129.7，118.4，116.7，116.5，116.4，116.3，71.3，70.8，55.0， 53.9，53.4，53.2，53.1，52.9，51.2，49.9，40.7，39.8，38.4， 38.0，34.3，33.0，32.3，26.2，26.1，20.4，20.2，14.3，14.2；MS m/z(ESI)：547(M+H，100)，549(M+2+H，35)。
[2-{4-[2-(3-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-丙基哌嗪-1-基}-1- (4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD，具有 旋转异构体)δ7.27(m，5H)，7.18(m，1H)，7.05(m，2H)，4.84 (m，1H)，4.68-4.39(m，1H)，4.13-3.70(m，1H)，3.63(s，3H)， 3.38-2.89(m，9H)，2.66，2.61(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构 体)，2.37-1.81(m，1H)，1.69(m，1H)，1.47(m，1H)，1.11(m， 2H)，0.90(m，3H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ173.0， 172.8，172.0，170.4，165.4，162.2，159.3，141.7，140.3，135.8， 135.6，134.3，132.9，132.8，132.7，131.5，131.3，130.9，129.3， 128.7，128.2，117.0，116.7，116.4，71.5，71.0，55.5，54.2， 53.8，53.3，53.1，51.3，41.3，40.1，38.7，34.9，33.2，32.5， 26.4，20.6，20.5，14.5；MS m/z(ESI)：547(M+H，100)，549(M+ 2+H，35)。
3-(4-氯苯基)-2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基氨基) 丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD， 具有旋转异构体)δ7.18-7.09(m，6H)，6.94(m，2H)，4.97(m， 1H)，4.59-4.29(m，1H)，3.99-3.66(m，1H)，3.53-3.28(m，1H)， 3.15-2.75(m，8H)，2.54，2.49(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构 体)，2.30-1.72(m，1H)，1.55-1.42(m，2H)，1.22，1.16(两个单 峰，6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，1.01(m，2H)，0.80(t，3H，J ＝7.2Hz)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ179.3，178.9，171.9， 171.8，171.3，169.8，164.4，162.8，161.4，161.2，137.6，136.3， 134.3，133.8，133.7，132.8，132.7，132.6，132.2，132.1，129.9， 129.7，118.4，116.7，116.6，116.4，116.3，73.8，71.3，70.9， 55.2，54.2，53.9，51.2，51.0，50.8，50.0，40.9，40.2，38.6， 38.3，34.6，34.4，33.2，32.4，28.0，27.9，27.8，26.2，26.1， 20.3，20.2，14.4，14.3；MS m/z(ESI)：575(M+H，100)，577(M+ 2+H，30)。
3-(3-氯苯基)-2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基氨基) 丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(CD3OD， 具有旋转异构体)δ7.17(m，5H)，7.07-6.89(m，3H)，4.98(m， 1H)，4.59-4.30(m，1H)，4.00-3.66(m，1H)，3.54-3.27(m，1H)， 3.13-2.75(m，8H)，2.54，2.49(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构 体)，2.31-1.71(m，1H)，1.61-1.39(m，2H)，1.22，1.16(两个单 峰，6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，1.02(m，2H)，0.80(m 3H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ179.5，179.1，172.2，172.0，171.5， 170.0，165.5，162.2，161.6，161.1，141.5，140.1，135.8，135.6， 133.9，132.9，132.8，131.5，131.3，129.3，129.2，128.7，117.1， 116.7，116.4，74.0，71.5，71.0，55.5，54.5，54.2，51.5，51.2， 51.1，41.2，40.5，38.8，38.5，35.0，34.9，33.4，32.6，28.2， 28.1，26.4，20.5，20.4，14.5；MS m/z(ESI)：575(M+H，100)，577 (M+2+H，30)。
3-(2，4-二氯苯基)-2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基- 氨基)丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ7.46(d，1H，J＝8.8Hz)，7.24(m， 4H)，7.04(dd，2H，J＝18.2，8.9Hz)，5.05(m，1H)，4.59-4.30 (m，1H)，3.93-3.66(m，1H)，3.54-3.35(m，1H)，3.18-2.94(m， 6H)，2.77(m，2H)，2.67，2.62(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构 体)，2.15-1.69(m，1H)，1.58-1.41(m，2H)，1.31，1.28，1.25(三 个单峰，6H，NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)，1.10(m，2H)，0.86(m， 3H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ179.0，178.8，172.2， 172.0，171.5，165.5，162.2，136.5，136.4，135.5，135.0，134.6， 134.0，133.0，130.6，130.5，128.7，128.5，117.0，116.7，116.4， 74.1，69.4，69.0，56.0，54.7，54.2，51.4，51.0，50.9，42.0， 40.5，39.1，39.0，33.5，32.8，32.7，32.6，28.3，28.1，26.4， 20.6，20.4，14.6；MS m/z(ESI)：609(M+H，100)，611(M+2+ H，70)。
{1-(4-氟苄基)-2-[4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)-2-丙基哌嗪 -1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.00～7.90(m，11H)，4.84(m，1H)，3.80～4.20(m，1H)，3.99～3.90 (m，14H)，2.66(m，3H)，1.50～1.80(m，2H)，1.00～1.40(m，2H)， 0.93(m，3H)；MS(ES-MS)m/z 563(M+1)。
2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)丙酰基]-3-丙基 哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 6.93～7.90(m，11H)，5.00～5.18(m，1H)，3.20～3.70(m，4H)， 2.70～3.01(m，9H)，1.00～1.70(m，10H)，0.88(m，3H)；MS(ES-MS) m/z 591(M+1)。
2-{4-[3-(4-氯苯基)-2-甲氨基丙酰基]-3-丙基哌嗪-1-基}-N-甲基- 3-萘-2-基丙酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.000～7.83(m，11H)， 3.20～3.70(m，4H)，2.40～3.10(m，10H)，2.05～2.35(m，5H)， 1.00～1.83(m，4H)，0.91(m，3H)；MS(ES-MS)m/z 535(M+1)。
[2-{4-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-丙基哌嗪-1- 基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐：1H NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ7.47(d，1H，J＝8.7Hz)，7.26(m， 4H)，7.04(dd，2H，J＝16.4，8.1Hz)，4.81(m，1H)，4.61-4.33 (m，1H)，4.04-3.56(m，1H)，3.62(s，3H)，3.38(m，1H)，3.20- 2.77(m，8H)，2.68，2.64(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)， 2.19-1.72(m，1H)，1.57-1.39(m，2H)，1.03(m，2H)，0.86(m， 3H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ173.3，173.0，171.0， 165.4，162.2，159.3，158.9，136.4，135.2，134.6，134.3，133.0， 132.8，132.7，130.6，130.5，128.7，128.5，116.9，116.7，116.4， 69.4，69.1，55.8，54.2，53.9，53.4，53.1，51.2，50.6，41.8， 40.2，39.1，38.8，33.2，32.7，32.5，26.4，20.5，14.6；MS m/z (ESI)：581(M+H，100)，583(M+2+H，70)
2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-(2-甲氨基乙酰氨基)丙酰基-3-甲基哌嗪-1- 基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体)δ 7.75-7.89(m，3H)，7.69(s，1H)，7.22-7.54(m，5H)，6.99-7.15 (m，2H)，5.03-5.22(m，1H)，4.34-4.49(m，0.6H)，3.42-4.12(m， 6H)，2.48-3.30(m，9H)，1.85-2.00(m，1H)，1.02-1.43(m，3H)；MS (ESMS)m/z 548.4(M+H)+。
包含类别III的化合物还可以是如上文所述的和如描述依照本发明类 别II类似物中实施例所提供的化合物，其中R7a是氢。
依照本发明，类别IV黑皮质素受体配体包含2-烃基吡咯烷，其具有 如下式所示的通用骨架：

其第一个方面包含具有下式的吡咯烷类似物：

其中R、R1和R8在上文中定义。包含类别IV第一个方面的化合物，可通过 下文方案XVI中概述的步骤制备。如下文所述，原料51可得自N-Boc-3- (R)-羟基吡咯烷。
制备N-Boc-3-R-羟基吡咯烷：在0℃和搅拌下，在溶有3-R-羟基吡 咯烷(5.0g，57.4mol)和三乙胺(16mL，114.8mmol)的二氯甲烷(58mL)溶 液中，加入二叔丁基二碳酸酯(14.0g，63.1mmol)。所得溶液升至室温， 搅拌4小时。溶液用二氯甲烷(50mL)稀释，用1N HCl清洗两次，用 NaHCO3水溶液溶液清洗两次。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得 到所需的白色固体产物(9.9g，92％)，其纯度无需进一步纯化即可使用。
制备N-Boc-2-S-烯丙基-4-R-羟基吡咯烷：将N-Boc-3-R-羟基吡咯 烷(3.0g，16.0mmol)和TMEDA(6.4mL，40.1mmol)的溶液溶于THF(50mL)中 并冷却至-78℃。搅拌下，向该反应混合物中加入1.3M仲丁基锂(50mL) 的环己烷溶液。将所得橙色混合物升温至-40℃，并搅拌2.75小时。将 该混合物再次冷却至-78℃，并加入烯丙基溴(3.1mL，35.3mmol)。将该混 合物缓慢升至室温，搅拌4.5小时。用NH4Cl水溶液终止反应，并用乙酸 乙酯(150mL)萃取。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。含油残 余物用硅胶(CH2Cl2/丙酮，3∶1)纯化，得到所需的澄清油产物(2.0g， 56％)。
制备N-Boc-2-(S)-烯丙基-4-(R)-(苄氧基)吡咯烷：在0℃和搅拌 下，将氢化钠(408mg，11.5mmol)分批加入到N-Boc-2-S-烯丙基-4-R-羟 基吡咯烷(2.0g，8.8mmol)的DMF溶液中，将该反应混合物搅拌20分钟。 然后加入苄溴(2.3g，13.2mmol)的DMF(5mL)溶液，并将所得溶液在室温下 搅拌5小时。用NH4Cl水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取两次。合并有 机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色油。将油状残余物通过用 硅胶纯化(己烷/EtOAc，6∶1)，以得到所需产物，为澄清的油。
                         方案XVI

试剂和条件：(a)TFA，CH2Cl2；室温，1小时。

试剂和条件：(b)EDCI，HOBt，NMM，DMF；0℃，2.5小时。

试剂和条件：(c)TFA，CH2Cl2；室温，1小时。

试剂和条件：(d)EDCI，HOBt，NMM，DMF；0℃，2.5小时。

试剂和条件：(e)TFA，CH2Cl2；室温，1小时。
实施例16
1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-(2-烯丙基-4-苄氧基吡咯烷-1-基)- 1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺(56)
制备2-烯丙基-4-苄氧基吡咯烷(52)：将2-烯丙基-4-苄氧基吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯，51，(0.76g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(33mL)中，并加入 三氟乙酸(25mL)。将该反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。加入 MeOH(40mL)，并真空除去溶剂，以接近定量收率得到所需产物，为粘稠的 油，其无需进一步纯化即可使用。
制备[2-(2-烯丙基-4-苄氧基吡咯烷-1-基)-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙 基]氨基甲酸叔丁酯(53)：0℃下，向2-烯丙基-4-苄氧基吡咯烷，52， (0.52g.2.4mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Boc-D-(4-氟苯基)丙胺酸 (0.74g，2.6mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.73g，4.8mmol)、N-甲基吗 啉(1.5g，14.4mmol)和EDC(0.55g，2.9mmol)。将该反应混合物在0℃搅 拌1小时，然后升至室温，且再搅拌1.5小时。用饱和NH4Cl溶液终止该 反应，并将该混合物用EtOAc(70mL)萃取3次。合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并真空除去溶剂。将粗产物通过二氧化硅纯化 (88/12己烷/乙酸乙酯)，以得到0.67g(58％收率)所需化合物，为白色 固体。1H NMR(300MHz，MeOD，旋转异构体)δ7.20-7.50(m，6.6H)， 6.52-7.10(m，2.4H)，5.58-5.85(m，1H)，4.85-5.20(m，2H)，4.30- 4.61(m，3H)，3.11-4.25(m，5H)，2.85-3.05(m，2H)，2.47-2.80 (m，1H)，1.83-2.27(m，2H)，1.33-1.48(m，9H)；MS(ESMS)m/z 483.1(M+H)+。
制备1-(2-烯丙基-4-苄氧基吡咯烷-1-基)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-丙- 1-酮(54)：将[2-(2-烯丙基-4-苄氧基吡咯烷-1-基)-1-(4-氟苄基)-2-氧 代乙基]氨基甲酸叔丁酯，53，(0.67g，1.4mmol)溶于二氯甲烷(21mL) 中，并加入三氟乙酸(9mL)。将该反应混合物搅拌1小时，然后真空浓 缩。加入MeOH(40mL)，并真空除去溶剂，以接近定量收率得到所需产物， 为粘稠的油，其无需进一步纯化即可使用。
制备3-[2-(2-烯丙基-4-苄氧基吡咯烷-1-基)-1-(4-氟苄基)-2-氧代 乙基氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(55)：0℃下，向1- (2-烯丙基-4-苄氧基吡咯烷-1-基)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-丙-1-酮，54， (1.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-Boc-四氢异喹啉-3-甲酸(0.47g， 1.5mmol)、1-羟基苯并三唑(0.43g，2.8mmol)、N-甲基吗啉(0.84g， 8.3mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.32g，1.7mmol)。将 该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后升至室温，且再搅拌1.5小时。 用饱和NH4Cl溶液终止该反应，然后用EtOAc(70mL)萃取3次。合并有机 层，用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并真空除去溶剂。将粗产物通 过二氧化硅纯化，以得到0.69g(77％收率)所需产物，为白色固体。1H NMR(300MHz，MeOD，旋转异构体)δ6.90-7.41(m，13H)，5.55-5.81 (m，1H)，4.32-5.12(m，8H)，3.94-4.18(m，2H)，2.75-3.89(m， 6H)，2.39-2.64(m，1H)，1.78-2.29(m，2H)，1.20-1.64(m，10H)； MS(ESMS)m/z 642.2(M+H)+。
制备1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸[2-(2-烯丙基-4-苄氧基吡咯烷-1- 基)-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺(56)：将3-[2-(2-烯丙基-4-苄氧基 吡咯烷-1-基)-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基氨甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-甲酸叔丁酯，55，(200mg)溶于CH2Cl2(3mL)中，并加入三氟乙酸 (1mL)。将该反应混合物搅拌5小时并浓缩。将该残余物通过反相HPLC纯 化，以得到50mg所需产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.80～7.50(m， 13H)，5.75(m，1H)，5.06(m，2H)，4.30～4.70(m，6H)，4.06(m， 2H)，3.75(m，1H)，2.90～3.30(m，6H)，2.69(m，1H)，2.23(m， 1H)，1.80～2.00(m，2H)；MS(ES-MS)m/z 542(M+1)。
依照本发明，类别V黑皮质素受体配体包含2-氧代-3-烃基哌嗪，其 具有如下式所示的通用骨架：

其中R1包含取代的烷基单元。类别V的第一个方面包含具有下式的2-氧代 -3-烃基哌嗪：

其中如上文所述，R是取代或未取代的芳基单元，并且在下文表XV中提供 了R1、R7a和R8的非限制性实施例。
                           表XV   编号   R1   R7a   R8   1265   甲氧基甲基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1266   甲氧基乙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1267   甲氧基丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1268   乙氧基甲基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1269   乙氧基乙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1270   乙氧基丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1271   丙氧基甲基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1272   丙氧基乙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1273   丙氧基丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1274   异丙氧基甲基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1275   异丙氧基乙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1276   异丙氧基丙基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1277   甲氧基甲基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1278   甲氧基乙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1279   甲氧基丙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1280   乙氧基甲基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1281   乙氧基乙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1282   乙氧基丙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1283   丙氧基甲基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1284   丙氧基乙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1285   丙氧基丙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1286   异丙氧基甲基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1287   异丙氧基乙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1288   异丙氧基丙基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   129   甲氧基甲基   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1290   甲氧基乙基   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1291   甲氧基丙基   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1292   乙氧基甲基   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1293   乙氧基乙基   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1294   乙氧基丙基   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1295   丙氧基甲基   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1296   丙氧基乙基   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1297   丙氧基丙基   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1298   异丙氧基甲基   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1299   异丙氧基乙基   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1300   异丙氧基丙基   -C(O)NHCH3   (2，4-二氯苯基)甲基   1301   甲氧基甲基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1302   甲氧基乙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1303   甲氧基丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1304   乙氧基甲基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1305   乙氧基乙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1306   乙氧基丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1307   丙氧基甲基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1308   丙氧基乙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1309   丙氧基丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1310   异丙氧基甲基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1311   异丙氧基乙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1312   异丙氧基丙基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1313   甲氧基甲基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1314   甲氧基乙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1315   甲氧基丙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1316   乙氧基甲基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1317   乙氧基乙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1318   乙氧基丙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1319   丙氧基甲基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1320   丙氧基乙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1321   丙氧基丙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1322   异丙氧基甲基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1323   异丙氧基乙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1324   异丙氧基丙基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1325   甲氧基甲基   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1326   甲氧基乙基   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1327   甲氧基丙基   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1328   乙氧基甲基   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1329   乙氧基乙基   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1330   乙氧基丙基   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1331   丙氧基甲基   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1332   丙氧基乙基   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1333   丙氧基丙基   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1334   异丙氧基甲基   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1335   异丙氧基乙基   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基   1336   异丙氧基丙基   -C(O)NH2   (2，4-二氯苯基)甲基
类别V第一个方面的化合物，可适宜地通过下文方案XVII中概述的 步骤制备。
                     方案XVII
试剂和条件：(a)EDCI，HOBt，NMM，DMF；0℃，18小时。
试剂和条件：(b)4N HCl，二氧六环；室温，1小时。
试剂和条件：(c)o-NBS，THF；0℃至室温，15小时。
试剂和条件：(d)1，2-二溴乙烷，DMF；60℃，18小时。
试剂和条件：(e)BH3/THF，THF；0℃，18小时。
试剂和条件：(f)4-巯基苯酚，K2CO3，DMF；室温，5小时。
试剂和条件：(g)HATU，NMM，DMF；室温，30小时。
试剂和条件：(h)LiOH THF/H2O；室温，18小时。
试剂和条件：(i)CH3NH2，PyBOP，TEA，CH2Cl2；0℃，18小时。
试剂和条件：(j)TFA/苯甲醚/CH2Cl2；室温，1小时。
实施例17
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-N-甲 基-3-萘-2-基丙酰胺(66)
制备2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丙酰基氨基)-3-萘-2-基丙酸甲 酯(57)：将亚萘-2-基乙酸甲酯HCl(3.3g，12.5mmol)、3-甲氧基-2-N- Boc-氨基丙酸(2.7g，12.5mmol)、1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺 (3.4g，25.0mmol)和1-羟基苯并三唑(2.8g，15.0mmol)溶于无水 DMF(10mL)中。将该反应混合物冷却至0℃，然后加入N-甲基吗啉 (4.1mL，37.5mmol)。将该反应混合物放于冰箱中过夜。加入EtOAc(75mL) 和水(500mL)，并分出有机层。用EtOAc(2×75mL)萃取水层。合并有机 层，并用水(100mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将该溶液真空浓缩，以得到 5.2g(97％收率)所需产物。1H NMR(3000MHz，CDCl3，δ)：7.84-7.72 (m，3H)，7.60(s，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.28-7.20(m，1H)，5.40 (br s，1H)，4.94(四重峰，9.0Hz，1H)，4.24(br s，1H)，3.80(m， 1H)，3.72(s，3H)，3.42(m，1H)，3.30(m，1H)，3.24(s，3H)， 1.41(s，9H)；13C NMR，δ171.8，170.4，155.3，133.7，133.6， 132.7，128.4，127.9，127.7，126.4，126.0，80.3，72.2，59.1， 54.0，53.6，52.6，38.1，28.5。
制备2-(2-氨基-3-甲氧基-丙酰基氨基)-3-萘-2-基丙酸甲酯HCl (58)：将2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酰基氨基)-3-萘-2-基丙酸甲 酯，57，(5.2g，12.1mmol)溶于含有4M氯化氢的二氧六环(40mL)中，并 在室温下搅拌1小时。加入1，2-二氯乙烷(40mL)。将该溶液真空浓缩， 以得到4.43g(定量收率)所需产物。
制备2-[3-甲氧基-2-(2-硝基苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]-3-萘-2-基 丙酸甲酯(59)：将2-(2-氨基-3-甲氧基-丙酰基氨基)-3-萘-2-基丙酸甲 酯，58，(4.43g，12.1mmol)和2-硝基苯磺酰氯(2.8g，12.7mmol)溶于任 一种THF(20mL)中。将该混合物冷却到0℃，并将三乙胺(5mL)加入到该反 应混合物中，然后将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(100mL)， 并用1M KHSO4将反应混合物的pH值调节至3。用EtOAc(3×100mL)萃取 该溶液，并合并有机层，且用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，以得到6.4g (定量收率)所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：8.02(m，1H)，7.8 (m，4H)，7.60(m，3H)，7.48(m，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)， 7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(d，J＝6.25Hz，1H)，4.57(四重 峰，J＝6.25Hz，1H)，4.02(四重峰，J＝6.25Hz，1H)，3.70(s， 3H)，3.47(m，2H)，3.44(m，2H)，3.49(s，3H)；13C NMR，δ171.5， 168.7，147.9，134.2，133.6，133.5，133.2，132.7，131.0，128.4， 128.3，127.9，127.5，126.5，126.1，125.9，72.3，59.1，56.6， 53.8，52.7，38.0。
制备2-[3-甲氧基甲基-4(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]-3-萘- 2-基丙酸甲酯(60)：将1，2-二溴乙烷(11mL，125mmol)和K2CO3(15.5g， 112.3mmol)加入到2-[3-甲氧基-2-(2-硝基苯磺酰基氨基)丙酰基氨基]-3- 萘-2-基丙酸甲酯，59，(6.4g，12.4mmol)的无水DMF(30mL)溶液中。将该 反应混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并用1M KHSO4将pH值调节至3。用EtOAc(3×100mL)萃取该溶液，然后合并有机 层，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，以得到5.6g(85％收率)所需产 物。1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：7.89(m，1H)，7.70(m，3H)，7.57 (m，3H)，7.47(m，1H)，7.41(m，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)， 5.39(m，1H)，4.37(s，3H)，3.62(m，4H)，3.46(m，2H)，3.35 (m，1H)，3.20(m，2H)，3.13(s，3H)；13C NMR，δ170.4，165.7， 156.5，147.9，134.2，134.1，133.6，133.4，132.6，132.4，130.8， 128.4，127.8，127.7，127.2，126.4，126.0，124.6，74.1，65.0， 58.9，58.1，52.7，44.3，41.8，34.3。
制备2-[3-甲氧基甲基-4-(2-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-3-萘-2-基丙 酸甲酯(61)：在-20℃下，向2-[3-甲氧基甲基-4(2-硝基苯磺酰基)-2- 氧代哌嗪-1-基]-3-萘-2-基丙酸甲酯，60，(5.6g，10.4mmol)的无水 THF(10mL)溶液中加入1.0M硼烷-四氢呋喃复合物(31.2mL)中。将该反应 混合物在此温度下搅拌过夜。在-20℃向该反应混合物中加入甲醇 (3mL)，并搅拌20分钟。再加入甲醇(6mL)，并将该反应混合物升至室 温。真空除去溶剂，并将该产物通过二氧化硅纯化(EtOAc/己烷，1∶1)， 以得到3.5g(64％收率)所需产物。1H NMR(CDCl3，δ)：8.05(m，1H)， 7.75(m，3H)，7.62(m，4H)，7.50(m，2H)，7.30(dd，J＝8.4，2.1 Hz，1H)，3.94(t，J＝6.3Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.58(t，J＝ 6.8Hz，1H)，3.30-2.95(m，7H)，2.82(s，3H)，2.79(m，2H)，2.40 (dt，J＝12.7，4.3Hz，1H)；13C NMR，δ171.8，148.0，136.0， 134.1，133.7，132.4，132.0，131.5，128.1，127.9，127.7，126.3， 125.8，124.5，69.5，68.7，58.7，53.8，52.8，51.6，46.6，42.8， 35.4。
制备2-(3-甲氧基甲基哌嗪-1yl)-3-萘2-基丙酸甲酯(62)：向2-[3- 甲氧基甲基-4-(2-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-3-萘-2-基丙酸甲酯，61， (3.5g，6.67mmol)的无水DMF(40mL)溶液中加入碳酸钾(5.5g，40.0mmol) 和4-巯基苯酚(2.5g，20.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌6小 时，然后在冰浴中冷却，并用1M HCl将pH值调节至3。用Et2O(4×100mL) 萃取该反应混合物。合并所有有机层，并用1M HCl(100mL)萃取。合并 所有水层，并在冰浴中冷却，并用K2CO3将pH值调节至10。用EtOAc(4× 125mL)萃取水层，并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，以得到2.2g(97％收 率)所需产物。1H NMR(CDCl3，δ)：7.85-7.78(m，3H)，7.65(s， 1H)，7.54-7.40(m，2H)，7.35(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，3.59 (s，3H)，3.56(dd，J＝6.0，2.5Hz，1H)，3.40-3.10(m，5H)， 3.38(s，3H)，3.05-2.78(m，5H)，2.59(dt，J＝7.2，2.5Hz， 1H)，2.20(t，J＝10.8Hz，1H)；13C NMR，δ171.8，135.9，133.7， 132.5，128.2，127.9，127.8，126.2，125.7，74.8，69.9，59.4， 55.2，52.3，51.4，50.8，45.6，35.8。
制备2-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基 哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸甲酯(63)：将2-(3-甲氧基甲基哌嗪-1-基)- 3-萘2-基丙酸甲酯，62，(2.2g，6.4mmol)、N-Boc-(4-氟)苯基丙胺酸 (1.9g，6.8mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸 酯(4.9g，12.9mmol)溶于无水DMF(20mL)中。将该反应混合物冷却至 0℃，然后加入N-甲基吗啉(0.75mL，6.8mmol)。将该反应混合物放于冰箱 中过夜。加入EtOAc(75mL)和水(300mL)，并分出有机层。用EtOAc(3× 150mL)萃取水层。合并所有有机层，并用水(100mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将该溶液真空浓缩，并将该残余物通过二氧化硅纯化(EtOAc/己 烷，1∶1)，以得到3.6g(92％收率)所需产物。1H NMR(CDCl3，δ)：7.72 -7.58(m，3H)，7.44(s，1H)，7.40-7.22(m，2H)，7.15(d，J＝ 8.2Hz，1H)，7.10-6.98(m，2H)，6.82(t，J＝8.2Hz，2H)，5.88 -5.64(m，1H)，4.82-4.50(m，1.5H)，4.18(d，J＝12.3Hz， 0.5H)，3.58-3.44(m，3H)，3.42-3.30(m，1.5H)，3.08-3.72 (m，10H)，2.68-2.45(m，2H)，2.40-2.18(m，1H)，1.70(d，J＝ 12.3Hz，0.5H)，1.35-1.25(m，1H)，1.30(s，9H)；13C NMR，δ 171.8，171.4，170.4，163.9，160.2，153.0，152.8，136.0，133.6， 132.6，132.3，131.4，127.9，127.7，127.5，126.2，125.6，115.5， 115.2，115.1，115.0，79.5，79.2，69.6，68.9，68.3，68.1，60.3， 58.6，58.3，53.7，52.0，51.2，48.8，46.5，45.6，42.3，40.0， 38.7，35.3，28.4。
制备2-{4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基 哌嗪-1-基}-3-萘-2-基丙酸(64)：将LiOH(0.71g，29.7mmol)加入到2- {4-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}- 3-萘-2-基丙酸甲酯，63，(3.6g，5.9mmol)的THF/H2O(2/1，60mL)冷溶液 中。将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物在冰浴中冷却，并用1M HCl将pH值调节至3。用EtOAc(3×100mL)萃取水层，并用Na2SO4干燥。 将该溶液真空浓缩，以得到3.7g 100％收率)所需产物。
制备{1-(4-氟苄基)-2-[2-甲氧基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2- 基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(65)：向2-{4-[2-叔丁 氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3-萘-2-基 丙酸，64，(2.7g，4.3mmol)和PyBOP(2.9g，5.6mmol)的无水二氯甲烷 (15mL)冷溶液中加入含有2M甲胺的THF(4.4mL，8.8mmol)和三乙胺 (1.5mL，10.7mmol)的溶液中。将该反应混合物放于冰箱中过夜。加入 EtOAc(50mL)和水(200mL)，并分出有机层。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。 合并所有有机层，并用盐水(100mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将该溶液真 空浓缩，以得到2.6g(100％收率)所需产物。1H NMR(CDCl3，δ)：7.62 -7.50(m，3H)，7.45(s，1H)，7.35-7.12(m，3H)，7.05-6.92 (m，2H)，6.82-6.70(m，2H)，5.45(dd，J＝20.5，8.2Hz， 0.5H)，4.75-4.45(m，1H)，4.05(d，J＝12.3Hz，0.5H)，3.5- 3.20(m，1H)，3.20-3.08(m，1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.92 (s，8H)，2.84-2.64(m，2H)，2.55(br  s，2H)，2.40-1.85(m， 1H)，1.6(s，7H)，1.22(d，J＝6.6Hz，7H)；13C NMR，δ171.6， 171.4，171.2，170.2，163.5，160.3，154.9，137.3，137.2，132.6， 132.3，132.1，131.2，127.6，127.5，126.0，125.4，115.4，115.1， 114.9，79.5，79.3，70.2，69.6，69.3，58.9，58.8，53.3，51.2， 49.8，49.6，48.7，48.3，46.3，42.9，39.8，38.9，38.6，33.6， 28.3，26.5，26.4，25.8，25.7。
制备2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}- N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺HCl(66)：将{1-(4-氟苄基)2-[2-甲氧基甲基- 4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔 丁酯，65溶于含有4M HCl的二氧六环(60mL)中。将该反应混合物搅拌 90分钟，然后加入1，2-二氯乙烷。将该溶液真空浓缩，以得到3.6g (98％收率)所需产物。
下列是类似物的非限制性实施例，其包含本发明类别V的第一个方 面。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3- (4-氯苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ7.33- 7.09(m，8H)，4.77-4.20(m，2H)，3.58-3.38(m，3H)，3.30(s， 3H)，3.25-2.70(m，9H)，2.67，2.64(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转 异构体)，2.20-1.65(m，1H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ 173.0，172.5，170.3，169.0，165.9，162.6，162.2，161.7，138.8， 138.0，134.0，133.7，133.3，133.2，132.3，131.8，131.5，129.9， 129.8，117.5，117.3，117.2，117.1，71.9，71.0，59.9，59.7， 55.3，52.6，52.4，43.6，40.1，38.6，37.9，35.3，26.3；MS m/z (ESI)：491(M+H，100)，493(M+2+H，37)。
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3- (2-氯苯基)-N-甲基丙酰胺；
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3- (3-氯苯基)-N-甲基丙酰胺；
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3- (2，4-二氯苯基)-N-甲基丙酰胺；
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3-N- 甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-{4-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3- (2-氯苯基)-N-甲基丙酰胺；
2-{4-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3- (3-氯苯基)-N-甲基丙酰胺；
2-{4-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3- (4-氯苯基)-N-甲基丙酰胺；
2-{4-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3- (2，4-二氯苯基)-N-甲基丙酰胺；
2-{4-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3-N- 甲基-3-萘-2-基丙酰胺；
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3- (2-氟苯基)-N-甲基丙酰胺；
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3- (3-氟苯基)-N-甲基丙酰胺；
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3- (2-氟苯基)-N-甲基丙酰胺；
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3- (2，4-二氟苯基)-N-甲基丙酰胺；和
2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-3-N- 甲基-3-萘-2-基丙酰胺。
类别V的第二方面涉及具有下式的化合物：
其第一个迭代涉及具有下式的W单元：-NHC(O)Q，其中如上文所述，R是 取代或未取代的芳基单元，并且在下文表XVI中提供了R1、R7a、R8和Q的 非限制性实施例。
                                    表XVI   R1   Q   R7a   R8   300   甲氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   301   乙氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   302   丙氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   303   甲氧基乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1337   乙氧基乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1338   甲氧基丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1339   乙氧基丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1340   甲氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1341   乙氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1342   丙氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1343   甲氧基乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1344   乙氧基乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1345   甲氧基丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1346   乙氧基丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1347   甲氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1348   乙氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1349   丙氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1350   甲氧基乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1351   乙氧基乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1352   甲氧基丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1353   乙氧基丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1354   甲氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1555   乙氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1356   丙氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1357   甲氧基乙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1358   乙氧基乙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1359   甲氧基丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1360   乙氧基丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1361   甲氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1362   乙氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1363   丙氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1364   甲氧基乙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1365   乙氧基乙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1366   甲氧基丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1367   乙氧基丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1368   甲氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1369   乙氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1370   丙氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1371   甲氧基乙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1372   乙氧基乙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1373   甲氧基丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1374   乙氧基丙基   THQ-3-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1375   甲氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1376   乙氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1377   丙氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1378   甲氧基乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1379   乙氧基乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1380   甲氧基丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1381   乙氧基丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   亚萘-2-基甲基   1382   甲氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1383   乙氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1384   丙氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1385   甲氧基乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1386   乙氧基乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1387   甲氧基丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1388   乙氧基丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (3，4-二氯苯基)甲基   1389   甲氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1390   乙氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1391   丙氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1392   甲氧基乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1393   乙氧基乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1394   甲氧基丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1395   乙氧基丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NH2   (4-氯苯基)甲基   1396   甲氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1397   乙氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1398   丙氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1399   甲氧基乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1400   乙氧基乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1401   甲氧基丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1402   乙氧基丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1403   甲氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1404   乙氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1405   丙氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1406   甲氧基乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1407   乙氧基乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1408   甲氧基丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1409   乙氧基丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1410   甲氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1411   乙氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1412   丙氧基甲基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1413   甲氧基乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1414   乙氧基乙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1415   甲氧基丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1416   乙氧基丙基   2-氨基吡咯烷-5-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1417   甲氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1418   乙氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1419   丙氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1420   甲氧基乙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1421   乙氧基乙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1422   甲氧基丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1423   乙氧基丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1424   甲氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1425   乙氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1426   丙氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1427   甲氧基乙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1428   乙氧基乙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1429   甲氧基丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1430   乙氧基丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1431   甲氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1432   乙氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1433   丙氧基甲基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1434   甲氧基乙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1435   乙氧基乙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1436   甲氧基丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1437   乙氧基丙基   THQ-3-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1438   甲氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1439   乙氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   144O   丙氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1441   甲氧基乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1442   乙氧基乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1443   甲氧基丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1444   乙氧基丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   亚萘-2-基甲基   1445   甲氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1446   乙氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1447   丙氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1448   甲氧基乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1449   乙氧基乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1450   甲氧基丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1451   乙氧基丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (3，4-二氯苯基)甲基   1452   甲氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1453   乙氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1454   丙氧基甲基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1455   甲氧基乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1456   乙氧基乙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1457   甲氧基丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基   1458   乙氧基丙基   吡咯烷-2-基   -C(O)NHCH3   (4-氯苯基)甲基
类别V第二个方面的化合物，可通过下文方案XVIII中所概述的步 骤，以包含该类别第一个方面的化合物如化合物66作为起始，来适宜地 制备。
                      方案XVIII
试剂和条件：(a)WDCI，HOBt，NMM，DMF；0℃，18小时。
试剂和条件：(b)4N HCl，二氧六环；室温，1小时。
实施例18
吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-[2-甲氧基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基 -2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺(68)
制备2-{1-(4-氟苄基)-2-[2-甲氧基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘- 2-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(67)： 将2-{4-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-N-甲基 -3-萘-2-基丙酰胺HCl，66，(0.36g，0.55mmol)、BOC-L-脯氨酸 (0.13g，0.6mmol)、1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.2g， 1.1mmol)和1-羟基苯并三唑(0.1g，0.7mmol)溶于无水DMF(1.5mL)中。将 该反应混合物冷却至0℃，然后加入N-甲基吗啉(0.5mL，4.1mmol)。将该 反应混合物放于冰箱中过夜。加入EtOAc(25mL)和水(75mL)，并分出有机 层。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。将所有的有机层合并，并用水(2× 50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，以得到0.39g所需产 物。
制备吡咯烷-2-甲酸{1-(4-氟苄基)-2-[2-甲氧基-甲基-4-(1-甲基氨 甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酰胺(68)：将粗的2- {1-(4-氟苄基)-2-[2-甲氧基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙基)哌 嗪-1-基]-2-氧代乙基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，67，溶于含有 4M氯化氢的二氧六环(10mL)中，并在室温下搅拌1小时。加入1，2-二氯 乙烷(10mL)。真空除去溶剂，得到粗产物的盐酸盐，然后将其通过制备性 HPLC纯化，以得到0.22g(54％收率)所需产物，为三氟乙酸盐。通过用 NaHCO3处理，使少量的产物转变为游离碱，以获得核磁共振光谱。1H NMR (CDCl3，δ)：7.80-7.60(m，4H)，7.45-7.25(m，3H)，7.18-7.00 (m，2H)，7.00-6.85(m，2H)，6.32-6.28(m，0.5H)，5.08-4.92 (m，1H)，4.78-4.69(，0.5H)，4.10(d，J＝13.0Hz，0.5H)，3.70- 3.58(m，1H)，3.58-3.15(m，8H)，2.98-2.46(m，11H)，2.28- 2.15(m，0.5H)，2.15-1.50(m，8H)。HRFAB(正电子)C34H42FN5O4(M+H)+m/e计算值604.3299，检测值604.3292。
下列是依照类别V各方面的其它化合物的非限制性实施例。
1-氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]- 2-甲氧基甲基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR (CD3OD，δ)：7.47-7.41(m，2H)，7.28-7.25(m，2H)，7.16-7.12 (m，1H)，7.08-7.02(m，2H)，5.11(t，J＝15.0Hz，1H)，4.63 (br s，0.5H)，4.25(d，J＝13.5Hz，0.5H)，3.95(d，J＝12.9 Hz，0.5H0，3.74-3.66(m，0.5H)，3.58(t，J＝6.3Hz，0.5H)， 3.47-3.40(m，0.5H)，3.38-3.30(m，1H)，3.32(s，3H)，3.26- 3.17(m，4H)，3.02-2.89(m，6.5H)，2.80-2.68(m，4H)，2.53- 2.46(m，1H)，2.12(t，J＝11.1Hz，0.5H)，1.70-1.51(m，2H)， 1.46-1.31(m，3H)。HRFAB(正电子)C29H36Cl2FN5O4(M+H)+m/e计算值 608.220664，检测值608.218817。
吡咯烷-2-甲酸[2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2- 甲氧基甲基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR (CD3OD，δ)：7.46-7.42(m，2H)，7.32-7.26(m，2H)，7.17-7.14 (m，1H)，7.09-7.04(m，2H)，5.17(t，J＝8.1Hz，1H)，4.65(br s，0.5H)，4.27-4.23(m，2H)，4.0(m，0.5H)，3.80(bs，0.5H)， 3.57(t，J＝9.3Hz，0.5H)，3.45-3.20(m，10H)，3.09-2.89 (m，6H)，2.78-2.68(m，3H)，2.52-2.28(m，2H)，2.20-1.72 (m，4H)；HRFAB(正电子)C30H38Cl2FN5O4(M+H)+m/e计算值622.236314， 检测值622.234445。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧 基甲基哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺：1H NMR(CDCl3，δ)：8.08 (t，J＝6.7Hz，1H)，7.74-7.64(m，3H)，7.40-7.25(m，3H)， 7.10-7.04(m，2H)，6.95-6.88(m，2H)，4.98(四重峰，J＝6.7 Hz，1H)，4.84(四重峰，J＝6.7Hz，1H)，4.68-4.58(m，1H)， 4.18-4.12(m，1H)，3.65-3.55(m，1H)，3.46-3.30(m，4H)， 3.28-3.20(m，3H)，2.95-2.70(m，5H)，2.78-2.60(m，5H)， 2.58-2.45(m，2H)，2.20-2.02(m，2H)，1.65(dd，J＝10.6， 3.99Hz，1H)，1.25-1.22(m，4H)；HRFAB(正电子)C33H42FN5O4(M+H)+ m/e计算值592.3299，检测值592.3354。
{1-(4-氟苄基)-2-[2-甲氧基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙 基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸甲酯：1H NMR(CDCl3，δ)：7.75- 7.6(m，3H)，7.58(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.42-7.38(m， 1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.90-6.82(m，2H)，5.55(t，J＝8.2 Hz，0.5H)，4.82-4.68(m，1H)，4.62-4.55(m，0.5H)，4.15(d， J＝13.0Hz，0.5H)，3.58(s，2H)，3.52(m，2H)，3.43-3.28(m， 3H)，3.28-3.20(m，3H)，3.15(2H)，2.98-2.72(m，4H)，2.72- 2.58(m，4H)，2.58-2.42(m，1H)，2.32-2.20(m，0.5H)，2.12- 2.00(m，0.5H)，1.60(dd，J＝13.0，2.6Hz，0.5H)；HRFAB(正电子) C31H37FN4O5(M+H)+m/e计算值565.2826，检测值565.2806；元素分 析：C31H37FN4O5.(1.23TFA)(MW.704.57)：计算值：C 57.01％，H 5.47％， N 7.95％，检测值：C 57.03％，H 5.33％，N 7.97％。
2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)丙酰基]-3-甲氧 基甲基哌嗪-1-基}-N-甲基-3-萘-2-基丙酰胺。1H NMR(CDCl3，δ)：8.08 -7.95(m，3H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.70-7.60(m，2H)， 7.52(d，J＝9.4Hz，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.21(t，J＝4.7 Hz，2H)，5.28-5.18(m，1H)，5.15-4.98(m，2H)，5.02(s， 3H)，4.55(d，J＝9.4Hz，0.5H)，4.28(d，J＝9.4Hz，0.5H)， 4.15-4.05(m，1H)，3.92-3.05(m，12.5H)，2.85-2.62(m， 3H)，2.20(d，J＝7.0Hz，0.5H)，2.02-1.95(m，1H)，1.52- 1.40(m，5H)；HRFAB(正电子)C33H41FN4O5(M+H)+m/e计算值593.3139， 检测值593.3157；元素分析：C33H41FN4O5.(1.28TFA)(MW.738.51)：计算 值：C 57.83％，H 5.77％，N 7.59％，检测值：C 57.83％，H 5.70％，N7.77％。
{1-(4-氟苄基)-2-[2-甲氧基甲基-4-(1-甲基氨甲酰基-2-萘-2-基乙 基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，δ)：7.72- 7.64(m，3H)，7.5(s，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.30-7.26(m， 1H)，7.06-7.02(m，2H)，6.90-6.72(dt，J＝9.8，2.6Hz， 2H)，6.33(s，0.5H)，5.50-5.45(m，1H)，5.25(s，3H)，4.82- 4.60(m，1.5H)，4.20-3.98(m，2H)，3.58-3.49(m，1H)，3.48- 3.35(m，6H)，3.30-3.18(m，4H)，2.96-2.84(m，3H)，2.75- 2.62(m，3.5H)，2.58-2.44(m，1H)，2.28-2.20(m，0.5H)，2.12 -1.98(m，0.5H)，1.59(d，J＝9.8Hz，0.5H)；HRFAB(正电子) C32H39FN4O5(M+H)+m/e计算值579.2982，检测值579.2980；元素分 析：C32H39FN4O5.(0.95TFA)(MW.686.61)：计算值C.59.29％，H 5.86％，N8.16％，检测值：C 59.29％，H 5.98％，N 8.14％。
2-{4-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基]-3-甲氧 基甲基哌嗪-1-基}-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，具有旋 转异构体)δ7.55-7.42(m，6H)，7.29(m，2H)，5.34(t，1H，J＝ 7.6Hz)，5.00-4.60(m，1H)，4.35-4.13(m，1H)，3.93-3.82(m， 1H)，3.65(m，2H)，3.52，3.50(两个单峰，3H，CH3OCH2，旋转异构 体)，3.45-3.05(m，8H)，2.89，2.85(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转 异构体)，2.68-2.16(m，1H)，1.79，1.74，1.69(三个单峰，6H， NH2C(CH3)2C(O)，旋转异构体)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ 173.2，173.0，172.5，171.9，171.3，165.5，162.4，162.2，161.9， 137.8，137.0，134.3，134.1，134.0，133.0，132.9，132.8，132.4， 130.1，129.9，119.9，117.0，116.8，116.5，72.7，72.1，70.0， 59.8，59.7，58.5，54.4，52.6，52.4，52.0，50.8，43.4，39.8， 39.2，38.0，35.1，35.0，26.4，24.6，24.3；MS m/z(ESI)：576(M+ H，100)，578(M+2+H，37)。
吡咯烷-2-甲酸[2-(4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-甲氧 基甲基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(CD3OD，具 有旋转异构体)δ7.55-7.43(m，6H)，7.29(m，2H)，5.39(t，1H，J ＝7.7Hz)，5.06-4.58(m，1H)，4.48(t，1H，J＝7.2Hz)，4.4O- 4.22(m，1H)，3.94-3.82(m，2H)，3.67(m，2H)，3.54，3.51(两个 单峰，3H，CH3OCH2，旋转异构体)，3.49(m，2H)，3.24(m，6H)， 2.90，2.86(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.73-2.56(m， 2H)，2.27-2.01(m，4H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ172.5， 171.8，171.7，169.4，169.1，164.4，162.8，162.0，137.9，137.0， 134.0，133.7，132.7，132.6，132.2，132.1，129.8，129.6，116.7， 116.5，116.4，116.3，72.3，71.7，70.7，61.1，59.6，59.5，54.4， 52.1，52.0，51.9，51.8，50.5，50.0，47.5，43.3，39.6，39.3， 38.2，34.8，31.4，31.3，26.2，26.125.1，25.0；MS m/z(ESI)：588 (M+H，100)，590(M+2+H，37)。
1-氨基环丙基甲酸[2-{4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2-甲 氧基甲基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR(CD3OD， 具有旋转异构体)δ7.41-7.26(m，6H)，7.17(m，2H)，5.18(t，1H， J＝7.8Hz)，4.83-4.38(m，1H)，4.18-3.93(m，1H)，3.72(m， 1H)，3.45(m，2H)，3.36，3.35(两个单峰，3H，CH3OCH2，旋转异构 体)，3.24-2.89(m，8H)，2.75，2.72(两个单峰，3H，CH3NHC(O)，旋转 异构体)，2.45-1.95(m，1H)，1.74-1.43(m，4H)；13C NMR(CD3OD，具 有旋转异构体)δ173.0，172.4，172.2，171.6，171.0，170.5， 165.5，162.4，162.2，138.3，137.4，134.2，132.9，132.8，132.7， 132.4，130.0，129.9，117.1，116.8，116.5，72.4，71.7，71.0， 59.8，59.7，54.7，52.5，52.4，52.0，50.6，43.6，40.1，39.1， 37.9，36.7，35.1，26.4，13.9，13.8；MS m/z(ESI)：574(M+H， 100)，576(M+2+H，37)。
1-甲氨基环丙基甲酸[2-[4-[2-(4-氯苯基)-1-甲基氨甲酰基乙基]-2- 甲氧基甲基哌嗪-1-基}-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]酰胺：1H NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ7.46-7.31(m，6H)，7.19(dd，2H，J＝ 15.6，7.0Hz)，5.26(m，1H)，4.86-4.42(m，1H)，4.18-3.98(m， 1H)，3.73(m，2H)，3.41，3.40(两个单峰，3H，CH3OCH2，旋转异构 体)，3.21-3.07(m，8H)，2.87(m，1H)，2.84，2.83(两个单峰，3H， CH3NHC(O)，旋转异构体)，2.80，2.78(两个单峰，3H，CH3NHC(CH2-CH2)C(O)， 旋转异构体)，2.43-1.97(m，1H)，1.80-1.61(m，4H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ172.9，172.3，172.1，171.4，169.8， 165.5，162.2，138.3，137.4，134.2，133.0，132.9，132.7，132.4， 130.0，129.9，117.0，116.8，116.5，113.6，72.5，71.8，71.0， 59.7，54.7，52.4，52.0，50.7，44.1，43.6，40.1，39.1，37.9， 35.1，33.2，26.4，13.7；MS m/z(ESI)：588(M+H，100)，590(M+ 2+H，37)。
3-(4-氯苯基)-2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-甲氨基丙酰基]-3-甲氧基甲基 哌嗪-1-基}-N-甲基丙酰胺：1H NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ7.32- 7.08(m，8H)，4.65(m，1H)，4.27(m，1H)，3.57(m，2H)，3.26 (s，3H)，3.25-2.84(m，8H)，2.69，2.68(两个单峰，3H，CH3NHC(O)， 旋转异构体)，2.64(s，3H)，2.44(m，1H)，2.09(m，1H)，1.31(m， 1H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ173.0，169.0，165.9， 162.7，139.0，138.1，133.6，133.5，133.4，132.3，131.4，129.9， 129.7，117.6，117.3，117.1，71.8，71.6，70.9，60.4，59.6，59.4， 55.5，52.4，50.7，43.6，40.0，38.3，37.1，35.3，33.1，32.7， 26.3；MS m/z(ESI)：505(M+H，100)，507(M+2+H)，37。
3-(4-氯苯基)-N-(2-氟乙基)-2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-甲氨基丙酰 基]-3-甲氧基甲基哌嗪-1-基}丙酰胺：1H NMR(CD3OD，具有旋转异构体) δ7.40-7.17(m，8H)，4.75(m，1H)，4.56-4.29(m，2H)，3.70-3.26 (m，8H)，3.38，3.35(两个单峰，3H，CH3OCH2，旋转异构体)，3.07- 2.92(m，4H)，2.77，2.72(两个单峰，3H，CH3NHC(4-F-Bn)C(O)，旋转 异构体)，2.57(m，1H)，2.22(m，1H)，1.48(m，1H)；13C NMR (CD3OD，具有旋转异构体)δ172.8，168.8，139.0，133.6，133.4， 133.3，132.3，131.3，129.8117.6，117.3，84.6，82.4，71.7，70.9， 60.5，59.4，55.5，51.8，43.7，41.2，41.0，40.1，38.2，34.7， 33.1；MS m/z(ESI)：537(M+H，100)，539(M+2+H，37)。
3-(4-氯苯基)-2-{4-[3-(4-氟苯基)-2-甲氨基丙酰基]-3-甲氧基甲基 哌嗪-1-基}-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺：1H NMR(CD3OD，具有旋转异构 体)δ7.42-7.03(m，8H)，4.75(m，1H)，4.19(m，1H)，4.83(m， 2H)，3.54(m，2H)，3.35-3.16(m，2H)，3.22，3.21(两个单峰，3H， CH3OCH2，旋转异构体)，3.10(m，1H)，3.93-2.76(m，5H)，2.61，2.58 (两个单峰，3H，CH3NHC(4-F-Bn)C(O)，旋转异构体)，2.38(m，1H)， 2.11(m，1H)，1.30(m，1H)；13C NMR(CD3OD，具有旋转异构体)δ 173.5，168.8，165.9，162.7，138.9，138.7，133.6，133.5，133.4， 132.3，131.4，129.8，128.0，124.3，117.6，117.3，117.0，113.3， 71.6，71.0，70.8，60.4，59.5，59.4，55.4，52.6，51.4，51.2， 43.9，41.5，41.0，40.1，38.2，35.1，34.1，33.1；MS m/z(ESI)：573 (M+H，100)，575(M+2+H，37)。
配方
本发明还涉及包括依照本发明的黑皮质素受体配体的组合物或制剂。 本发明的组合物一般包含：
a)一种或多种有效量的依照本发明的黑皮质素受体配体；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
本发明组合物典型地以单位剂型提供。对于本发明来说，术语“单位 剂型”在本发明中定义为包括有效量的一种或多种黑皮质素受体配体。在 一个实施方案中，本发明的组合物包含为约1mg至约750mg的一种或多 种黑皮质素受体配体，而在其它实施方案中，该组合物分别包含约3mg 至约500mg，或约5mg至约300mg的一种或多种黑皮质素受体配体。
对于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”在遍及本发明的描述 中可互换使用，并且所述术语在本文中是指“能用于实施配制安全有效的 药物组合物的成分”。
配制人员将会理解，赋形剂主要用于递送安全、稳定和官能化的药 物，它们不仅作为总递送赋形剂的一部分，也是用于使受体有效吸收活性 成分的工具。赋形剂可以作为惰性填充剂而简单直接地发挥作用，或者如 本发明使用的，赋形剂可以是部分的pH稳定系统或包衣，以保证成分安 全地递送至胃。配制人员也可利用如下事实，即本发明的化合物具有改进 的细胞效力、药动学性质以及改进的口服生物利用度。
可以用作可药用赋形剂或其组分的物质的非限制性实施例是：糖，特 别是乳糖、葡萄糖和蔗糖、山梨醇、甘露糖醇；淀粉，特别是玉米淀粉和 土豆淀粉；纤维素及其衍生物，特别是羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲 基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和 硬脂酸镁；植物油、丙二醇、甘油和聚乙二醇；琼脂；藻酸；润湿剂和润 滑剂，特别是月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；片剂，稳定剂；抗氧化 剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及缓冲剂。
标准药物配制技术公开于Remington的“Pharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Company，Easton，Pa.)最新版和 “Peptide and Protein Drug Delivery”(Marcel Dekker，NY，1991) 中。用于制备本发明组合物的剂型或与下文所述使用方法相容的剂型描述 于下列文献中，所有文献均引入本文以供参考：“Modern Pharmaceutics”，第9章和第10章，(Banker & Rhodes，编辑， 1979)；Lieberman等人的《Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets》 (1981)；和Ansel的“Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”，第二版(1976)；J.Senior和M.Radomsk编辑的“Standard- Release Injectable Products”，Interpharm Press，Denver，Co. (2000)。
本发明还涉及化合物的形式，其在正常人或高等哺乳动物的生理学条 件下可释放本发明所述的化合物。这方面的一个迭代包括本发明所述类似 物的可药用的盐。配制人员，为了与递送模式、赋形剂等相容的目的，可 选择本类似物的一种成盐形式而不选另一种，因为该化合物自身是能缓和 本发明所述的疾病过程的活性物质种类。
与这个方面相关的是本发明类似物的各种前体或“前药”形式。需要 将本发明的化合物配制成这样的化学物质：其自身不是本发明所述的黑皮 质素受体，但当它们被递送至人或高等哺乳动物体内时，它们却是本类似 物的形式，能通过身体正常功能(特别是存在于胃、血清中的酶)的催化而 发生化学反应，所述化学反应可释放母体类似物。或可供选择地，在发生 将黑皮质素受体配体释放为其活性形式的变化之前，所述“前药”形式可 穿过血液/脑壁障。术语“前药”涉及这些物质种类，其在体内被转化为 活性药物。
使用方法
本发明还涉及控制一种或多种黑皮质素受体(MC-3或MC-4)调节或黑 皮质素受体调控的哺乳动物疾病或状况的方法，所述方法包括给人或高等 哺乳动物施用有效量的组合物的步骤，所述组合物包括一种或多种依照本 发明的黑皮质素受体配体。
因为本发明的黑皮质素受体配体能以一定的方式递送，以到达多于一 个的控制位点，所以它们可以同时调节多于一种的疾病状态。由可刺激 MC-3或MC-4受体的拮抗剂或激动剂所导致的疾病的非限制性实施例是， 肥胖和其它体重病症，特别是厌食和恶病质。因此，使用本发明的黑皮质 素受体配体可影响各种由体重失调所引起的疾病、病状、病症或综合症， 特别是胰岛素抵抗力、葡萄糖不耐症、类型-2糖尿病、冠状动脉疾病、血 压上升、高血压、血脂异常、癌(如子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、乳 房癌、前列腺癌、胆囊癌、结肠癌)、月经紊乱、多毛症、不育不孕、胆 囊疾病、限制性肺疾病、睡眠窒息、痛风、骨关节炎和其它血栓栓子疾 病。
MC-3和MC-4受体配体在治疗与行为、记忆(包括学习)、心血管功 能、炎症、脓毒症、心原性休克和低血容量性休克、性功能障碍、阴茎勃 起、肌肉萎缩、神经生长与修复、子宫内胎儿生长等有关疾病上，也是有 效的。
虽然本发明的黑皮质素受体配体是离散的化学个体，但递送方法或使 用方法可与其它适宜的给药系统相结合。例如，适用于本发明化合物的药 物递送技术是将该化合物与能够被转运通过生物屏障的活性分子共轭(参 见例如Zlokovic，B.V.的“Pharmaceutical Research”，第12卷，第 1395-1406页(1995))。具体实施例构成了本发明化合物与胰岛素片段的 偶合，从而实现透过血脑屏障运输(Fukuta，M.等人的“Pharmaceutical Res.”，第11卷，第1681-1688页(1994))。对适用于本发明化合物的 药物递送技术的总体回顾，参见Zlokovic，B.V.的“Pharmaceutical Res.”，第12卷，第1395-1406页(1995)和Pardridge，WM的 《Pharmacol.Toxicol.》第71卷，第3至10页(1992)。
方法
可使用本领域已知的各种方法，评估机能活性(体外预先筛分)。例 如，第二信使的量度，如上面引用(iv)所述的cAMP，可通过Cytosensor Microphysiometer技术(Boyfield等人1996)来评估，或通过单独使用本 发明的化合物，或将本发明的化合物与天然或合成的MSH-肽相组合使用， 来评估。
与其它黑皮质素受体相比，本发明化合物优先(即选择性地)与MC-4 和/或MC-3相互影响。当对人或其它动物施用该化合物时，选择性尤为重 要，这可以将许多与其给药有关的副作用减到最少。在本文中，化合物的 MC-3/MC-4选择性定义为：化合物对MC-1受体的EC50值(“EC50-MC-1”)与 化合物对MC-3/MC-4受体的EC50值(EC50-MC-3)/(EC50-MC-4)的比例，EC50值 的测定如上所述。公式如下：
           MC-3选择性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]
           MC-4选择性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]
对本发明来说，当上述“MC-3-选择性”比率至少为约10时，本文中 将受体配体(类似物)定义为“选择MC-3受体”。在其它处理、方法或组 合物中，该值至少为约100，而对于本发明的其它实施方案，该选择性至 少为约500。
当上述“MC-3-选择性”比率至少为约10时，本文中的化合物定义 为“选择MC-4受体”。在其它处理、方法或组合物中，该值至少为约 100，而对于本发明的其它实施方案，该选择性至少为约500。
在发明详述中引用的所有文献的相关部分均引入本文以供参考；任何 文献的引用并不可理解为是对其作为本发明的现有技术的认可。
尽管说明和描述了本发明的具体实施方案，但对于本领域的技术人员 显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其 它的变化和修改。因此有意识地在附加的权利要求书中包括本发明范围内 的所有这些变化和修改。