抑郁症是一种慢性病，估计一生中的发病率为17％。在美国， 每年抑郁症的总费用估计为$440亿。因此，抑郁症是主要的健康问 题，对药物经济产生重大影响(Griffiths，R.I.等，Pharmacoeconomics 1999，15(5)，495-505)。尽管抑郁症的生化基础尚未完全阐明，但是公 认的假说认为，当大脑中的单胺能神经传递受损时就会发生抑郁症。 该理论很大程度上是基于以下观察结果：能改善去甲肾上腺素能和/ 或5-羟色胺能神经传递的化合物通常对抑郁症具有有益效果。可以 若干方式改善单胺能神经传递。以下两个机制能终止去甲肾上腺素 的生物学效应：通过去甲肾上腺素转运蛋白(NET)从突触间隙重摄取 到神经元中，以及被单胺氧化酶(MAO)降解。对于5-羟色胺，通过5- 羟色胺转运蛋白(SERT)重摄取到神经元中同样也限制了它在突触间 隙中的利用度。
目前，临床治疗抑郁症主要依赖于4类药物：1)MAO抑制剂； 2)三环抗抑郁药(TCA)；3)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)；和4) 瑞波西汀和文拉法辛等其它药物。长期以来，MAO类药物一直用作 二线药物，因为它们具有潜在危险的副作用，最近，性能有改善的 可逆MAO-A选择性抑制剂已有描述(Bonnet，U.CNS Drug Rev.2002， 8(3)，283-308)。TCA，例如阿米替林(amitryptiline)，表现出复杂的药 理学活性。它们通过其各自的转运蛋白而抑制去甲肾上腺素和5-羟 色胺的重摄取，而且对毒蕈碱和组胺H1受体也具有亲和性。因此， 它们在治疗抑郁症中的功效与其大量不想要的副作用相比是势均力 敌。SSRI代表了最大、最成功的一类抗抑郁药，对SERT的选择性 要比NET的高，尽管各药物间的准确亲和比率有所不同。该类药物 的特征是其副作用要比MAO抑制剂或TCA的副作用轻。瑞波西汀(优 先靶向NET)和文拉法辛(对SERT和NET具有双重活性)等其它药物 已有描述(Olver，J.S.等，CNS Drugs 2001，15(12)，941-954)。
尽管在抑郁症的治疗方面已经取得了显著的进步，但是仍存在 改进的机会。治疗开始与主观感觉改善之间的延迟，就是一个适当 的例子。在Hamilton抑郁症评定量表中，大多数药物都要经过数周 治疗后才会引起改善，但这段时间内患者可能仍然处于严重的精神 痛苦中。目前可用的药物具有有限的反应速率，在大多数临床试验 中仅有约30％的患者表现出临床上有改善(Menza，M.A.等，J.Clin. Psych.2000，61(5)，378-381)。精神病医师经常需要针对每个患者来 评价几种药物，才能观察到满意的治疗反应。因此，在治疗上明显 需要起效更快、副作用更少并且反应速率较高的药物。
为了理解联合SERT/H3拮抗剂的基本原理，有必要懂得组胺H3 受体的生理学。该受体在1983年(Arrang，J.-M.等，Nature(London) 1983，302(5911)，832-837)被描述为具有特征性药理的组胺能神经元上 的突触前自身抑制受体。H3受体的活化显示出能减少组胺从神经末 梢的释放量，并且能抑制组氨酸脱羧酶(组胺合成中的限速酶)的活 性。对人H3受体进行克隆和表征，使得对其药理学的研究成为可能 (Lovenberg，T.W.等，Molec.Pharmacol.1999，55(6)，1101-1107)。目前 已经知道，H3受体在各种神经元上表达，因此，当活化时，能减少 多种其它神经递质(包括去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱)的释放量 (Hill S.J.等，Pharmacol.Rev.1997，49(3)，253-278)。为了进行该项讨 论，我们将会专注于它对参与抑郁症的神经递质(去甲肾上腺素和5- 羟色胺)的释放的已知效应。尽管5-羟色胺能细胞体是在背缝核(dorsal raphe nucleus)内发现，而组胺能细胞位于下丘脑的结节乳头状核 (tuberomammillary nucleus)中，但是这两个系统对整个脑部都具有广 泛投射。在一些区域中，例如视交叉上核(Laitinen，K.S.M.等，Eur.J. Pharmacol.1995，285(2)，159-164)和纹状体中，这两种神经递质都存 在。已知H3受体的活化导致5-羟色胺释放减少，例如在大鼠皮层切 片中(Fink，K.等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1990，342(5)， 513-519；Schlicker，E.等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1988， 337(5)，588-590)。H3受体的功能性拮抗剂导致中枢神经系统(小鼠皮 层切片，Leurs，R.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，276(3)，1009- 1015；大鼠海马，Alvez-Rodrigues，A.等，Brain Res.1998，788(1-2)， 179-186)和周围神经系统(人心肌神经，Hatta，E.等，J.Pharmacol.Exp. Ther.1997，283(2)，494-500；豚鼠肠交感神经，Blandizzi，C.等，Br.J. Pharmacol.2000，129(7)，1387-1396)的去甲肾上腺素释放增加。然而， 几乎没有证据表明H3受体拮抗剂单独能使体内5-羟色胺水平增加至 抗抑郁效果所需的水平。缺乏H3拮抗剂对活的动物脑内5-羟色胺水 平的作用的微量渗析研究。零星报道指出噻普酰胺(一种H3受体拮抗 剂)在小鼠或大鼠强迫游泳试验中可具有抗抑郁效果(Lamberti，C.等， Br.J.Pharmacol.1998，123(7)，1331-1336；Perez-Garcia，C.等， Psychopharmacology 1999，142(2)，215-220)。
希望在一个分子中联合H3受体阻滞和SERT活性，使得这两种 机制协同作用以增加突触间隙中的5-羟色胺浓度。在H3受体上的拮 抗作用将会增加含5-羟色胺泡囊向突触间隙的释放，相伴而来的是 SERT的阻滞作用将减少这些神经递质分子的神经元重摄取。因此， 可达到较高的5-羟色胺浓度，使疗效提高。
抑郁症最突出的自主神经症状(vegetative symptom)是扰乱性睡眠 和与之相关的白天疲劳。多导睡眠描记研究已经显示抑郁患者睡眠 结构中的严重紊乱。其中观察到的典型异常是：间断性睡眠、慢波 睡眠减少、REM睡眠潜伏期较短，以及REM睡眠的强度和持续时 间增加(Riemann，D.等，Neuropsychobiology 2002，45(增刊1)，7-12)。 据信，抗抑郁功效中包括了对REM睡眠的抑制。整夜剥夺(REM)睡 眠方面的戏剧化成功证明了这一点(Riemann等，2002)。抑郁症的另 一非药物治疗——电惊厥疗法，同样也减少了REM睡眠。事实上， 所有可用的抗抑郁药，无论其神经化学作用机制如何，都能抑制REM 睡眠，而奈法唑酮(一种5-HT2A拮抗剂)却是例外(Sharpley，A.L.，Cowen， P.J.Biol.Psych.1995，37(2)，85-98)。抗抑郁药也作用于慢波睡眠，尽 管其方式尚不太清楚。H3拮抗剂也具有这样的REM睡眠抑制特性， 但组胺H3拮抗剂的一个主要生物学效应是改善觉醒状态。已经知道， 给予H3拮抗剂在一些动物中能减少REM睡眠和非REM睡眠。例如， H3拮抗剂carboperamide诱导大鼠的觉醒(Monti，J.M.等， Neuropsychopharmacology 1996，15(1)，31-35)。另一H3拮抗剂噻普酰 胺在大鼠(Monti，J.M.等，Eur.J.Pharmacol.1991，205(3)，283-287)和猫 (Lin，J.-S.等，Brain Res.1990，523(2)，325-330)中能同时减少REM睡 眠和非REM睡眠。有趣的是注意到，尽管H3拮抗剂促进觉醒，但 是它们比起苯丙胺衍生物来说效力要低得多。因此，认为它们是温 和兴奋剂。扰乱性睡眠与白天疲劳相关。的确，疲劳和嗜睡是抑郁 症的突出症状，在使用兴奋剂以增强抗抑郁治疗方面，相当令人感 兴趣(Menza等，2000)。然而，大多数可用的兴奋剂，例如苯丙胺衍 生物和哌甲酯，具有相当大的滥用危险，并非理想的治疗选择。莫 达非尼(一种机制不明的具有低成瘾潜力的促觉醒化合物)是市售的， 用于治疗发作性睡病。在少部分患者中，已经知道，将低剂量莫达 非尼加到传统抗抑郁疗法中，导致起效更快。疲劳对该疗法特别具 有反应性，但是Hamilton抑郁症评定量表中的认知和身体部分也得 到改善(Menza等，2000)。H3拮抗剂的行为特征(抑制睡眠，但不刺激 运动活性并限制成瘾潜力)与莫达非尼非常相似。因此，联合H3/SERT 调节化合物在治疗的最初几周期间将会使疲劳症状减轻，然后才可 注意到SERT调节剂的心境提升效果。
抑郁症也与大量认知症状相关，例如记忆减退和专注困难。已 经知道H3拮抗剂在各种记忆试验中都能改善记忆力，包括小鼠高架 十字迷宫试验(Miyazaki，S.等，Life Sci.1995，57(23)，2137-2144)、双重 试验位置识别任务(two-trial place recognition task)(Orsetti，M.等， Behav.Brain Res.2001，124(2)，235-242)、小鼠被动回避试验(Miyazaki， S.等，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.1995，17(10)，653-658)和大鼠径 向迷宫试验(Chen，Z.Acta Pharmacol.Sin.2000，21(10)，905-910)。另 外，在自发性高血压大鼠(用于注意力不集中症的学习减退的动物模 型)中，H3拮抗剂显示出改善记忆力(Fox，G.B.等，Behav.Brain Res. 2002，131(1-2)，151-161)。尽管没有可用的人体研究，但是有证据表 明，联合SERT/H3调节剂在抗击抑郁症相关认知减退中将会提供额 外的益处。
具有H3受体活性和SERT活性的化合物已经公开于美国专利申 请号60/691,958(2005年6月17日)和美国专利申请号60/692,003(2005 年6月17日)，这两篇文献都通过引用结合到本文中。
在以下文献中记载了四氢异喹啉化合物的各种用途：美国专利 号4,113,869(1978年9月12日)、欧洲专利申请号EP1113007(2001 年7月4日)和国际专利申请号WO200132624(2001年5月10日)。
总之，H3受体拮抗作用与SERT活性的联合，将导致与SERT 调节剂单用相比具有改善抗抑郁特征的药物的产生。这些药物对缓 解抑郁症相关的疲劳、扰乱性睡眠和记忆丧失等症状将会特别有效。
发明概述
本发明的特征在于通过给予下式(I)化合物及其对映体、非对映 体、水合物、溶剂合物和它们的药学上可接受的盐、酯和酰胺来治 疗或预防哺乳动物的神经科疾病或中枢神经系统(CNS)疾病的方法：

其中
L为-O-，n为1或2；或者L为-C≡C-或-CH2CH2-，n为0或1；
R1为-H；或者为-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-7环烷基、 -C1-6烷基C3-7环烷基、-COOC1-6烷基或-COO苄基，所述各基团任选 被Ra一、二或三取代；
其中Ra选自-OH、-OC1-6烷基、任选被-OC1-4烷基或卤素取代的 苯基、-CN、-NO2、-N(Rb)Rc、-C(O)N(Rb)Rc、-N(Rb)C(O)Rb、-N(Rb)SO2C1-6 烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rb)Rc、-SCF3、卤素、 -CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；
其中Rb和Rc各自独立地为-H或-C1-6烷基；
R2和R3各自独立选自：-H；
A)-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基C3-7 环烷基、-CH(C3-8环烷基)2、-CH(苯基)2、苄基和-C(O)OC1-4烷基， 其中所述烷基、环烷基或苄基各自任选被以下基团取代：-OH、-OC1-4 烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、卤素、-CF3、-OCF3、 -COOH或-COOC1-6烷基；
B)苯基或吡啶基，其任选在两个相邻环碳原子上与3元或4元 烃部分稠合而形成稠合5元或6元芳环，所述部分中有一个碳原子 被＞O、＞S、＞NH、＞N(C1-4烷基)或＞NC(O)OC1-4烷基置换，而且所述 部分中最多还有一个碳原子任选被-N＝置换；
C)萘基，
D)4-8元杂环，所述杂环具有作为连接点的碳原子，具有1或2 个选自以下的环杂原子：＞O、＞S(O)0-2、＞NH、＞N(C1-4烷基)和 ＞NC(O)OC1-4烷基，并且具有0或1个双键；和
E)单环芳烃基，其具有5或6个环原子，具有作为连接点的碳 原子，具有一个碳原子被以下基团置换：＞O、＞S、＞NH、＞N(C1-4烷 基)或＞NC(O)OC1-4烷基，最多还有一个碳原子任选被-N＝置换，而且 任选苯稠合或吡啶稠合；
其中所述B)-E)各自任选被选自以下的部分一、二或三取代：-C1-4 烷基、-OH、-C1-4烷基OH、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-N(Rd)Re- C(O)N(Rd)Re、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、- S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rd)Re、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH、 -COOC1-6烷基、-OC(O)N(Rd)Re和-OC(O)OC1-6烷基；
其中Rd和Re各自独立地为-H或-C1-6烷基；
或者，
R2和R3可以与它们所连接的氮原子结合在一起构成四氢-嘧啶-2- 亚基或4-8元杂环，所述杂环具有与连接氮之间间隔至少一个碳原子 并且选自＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NRf的0或1个额外环杂原子，具 有0或1个双键，具有与连接氮之间间隔至少一个作为羰基的碳原 子的0、1或2个环碳原子，任选苯稠合或吡啶稠合，任选具有一个 构成桥的环碳原子，并且具有0-5个环碳原子取代基Rff，
其中Rf选自：
i)任选被Rz取代的-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、- C(O)N(Rg)Rh、-C(O)Ri、-S(O)0-2-C1-6烷基和-COOC1-6烷基，
其中Rz为氟、-CN、-OH、-OC1-4烷基、-C3-7环烷基或-CF3；
其中Rg和Rh各自独立地为-H或-C1-6烷基；和
其中Ri为-C1-6烷基、-C3-8环烷基、苯基或5元或6元芳族杂环 基，其中所述烷基、环烷基、苯基或杂环基各自任选被-C1-4烷基、- OH、-OC1-6烷基、-CF3、-CN或卤素一、二或三取代；
ii)-(CH2)0-1-环A，其中环A为苯基或5元或6元碳连接的芳族 杂环基，其任选被Raa取代；
其中Raa为-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-CN、-NO2、- N(Rg)Rh-C(O)N(Rg)Rh、-N(Rg)C(O)Rh、-N(Rh)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6 烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rg)Rh、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、 -OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基；和
iii)-(CH2)0-1-环B，其中环B为一个或两个环碳原子任选被＞O 或＞NH置换的-C3-7环烷基，并且任选被-C1-4烷基、氟、-CN、-OH、 -OC1-4烷基或-CF3取代；
其中Rff选自任选被Rz一或二取代的-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6 炔基、-C3-7环烷基、-CH(苯基)2、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-OC2-3烷 基O-、-CN、-NO2、-N(Rg)Rh、-C(O)N(Rg)Rh、-N(Rg)C(O)Rg、-N(Rg)SO2C1-6 烷基、-C(O)Ri、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rg)Rh、-SCF3、-CF3、-OCF3、 -COOH和-COOC1-6烷基；
R4为-OH、-OC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基或卤素；两个R4取代基 可以结合在一起构成亚甲基或亚乙基；或者一个R4与R2结合在一起 构成亚甲基、亚乙基、亚丙基或-CH2CH2O-，其中所述各基团任选被 以下基团取代：-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基、氨 基或卤素；
m为0、1或2；
R5选自-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基和卤素；
Ar1为选自以下的芳基或杂芳基环：
a)苯基，其任选被Rj一、二或三取代并且任选在相邻碳原子上 被-OC1-4亚烷基O-二取代，任选被氟、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2 NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-一或二 取代；
其中Rj选自：
1)-OH、-C1-6烷基、任选被卤素一、二或三取代的-OC1-6烷基、 -C2-6烯基、-OC3-6烯基、任选被三甲基甲硅烷基取代的-C2-6炔基、-OC3-6 炔基、-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基、-CN、-NO2、-N(Rk)R1、-N(Rk)C(O)R1、 -N(Rk)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-C(O)N(Rm)Rn、 -SO2N(Rm)Rn、-SCF3、卤素、-CF3、-COOH、-COOC1-6烷基和-COOC3-7 环烷基；
其中Rk和R1各自独立地为-H或-C1-6烷基；
其中Rm和Rn各自独立地为-H或-C1-6烷基，或者Rm和Rn可以 与它们所连接的氮原子结合在一起构成4-8元杂环，其具有1或2个 选自以下的环杂原子：＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基，具有0或 1个双键，具有0或1个羰基；
2)-G-Ar2，其中G为化学键、-O-或-S-，Ar2为苯基或者为具有 5或6个环原子的单环芳烃基，具有一个碳原子被以下基团置换：＞O、 ＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)，并且最多还有一个碳原子任选被-N＝置换， 所述各基团任选被Rp一、二或三取代；
其中Rp为独立选自以下的取代基：-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、 苯基、-CN、-NO2、-N(Rq)Rr、-C(O)N(Rq)Rr、-N(Rq)C(O)Rr、-N(Rq)SO2C1-6 烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rq)Rr、-SCF3、卤素、 -CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基；
其中Rq和Rr各自独立选自-H、-C1-6烷基和-C2-6烯基；和
3)4-8元饱和或部分饱和杂环，其具有1或2个选自＞O、＞S(O)0-2、 ＞NH和＞NC1-6烷基的环杂原子，并且具有0或1个羰基，所述环任 选被Rp一、二或三取代；
b)苯基或吡啶基，其在两个相邻环碳原子上与3元烃部分稠合 而形成稠合5元芳环，所述部分中有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或 ＞N(C1-4烷基)置换，而且所述部分中最多还有一个碳原子任选被-N＝ 置换，稠合环任选被Rt一、二或三取代；
其中Rt为独立选自以下的取代基：-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、 苯基、-CN、-NO2、-N(Ru)Rv、-C(O)N(Ru)Rv、-N(Ru)C(O)Rv、-N(Ru)SO2C1-6 烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Ru)Rv、-SCF3、卤素、 -CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基；
其中Ru和Rv各自独立地为-H或C1-6烷基；
c)苯基，其在两个相邻环原子上与4元烃部分稠合而形成稠合 6元芳环，所述部分中有1或2个碳原子被-N＝置换，稠合环任选被 Rt一、二或三取代；
d)萘基，其任选被Rt一、二或三取代；
e)单环芳烃基，其具有5个环原子，具有作为连接点的碳原子， 具有一个碳原子被以下基团置换：＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)， 最多还有一个碳原子任选被-N＝置换，任选被Rj一或二取代并且任选 在两个相邻碳原子上苯稠合或吡啶稠合，其中苯稠合或吡啶稠合部 分任选被Rt一、二或三取代；和
f)单环芳烃基，其具有6个环原子，具有作为连接点的碳原子， 具有1或2个碳原子被-N＝置换，任选被Rj一或二取代并且任选在两 个相邻碳原子上苯稠合或吡啶稠合，其中苯稠合或吡啶稠合部分任 选被Rt一或二取代；
前提条件是：
当n为1，L为-O-，Ar为未取代苯基，而且R2和R3都为甲基 时，则R4不为-OH。
式(I)化合物的异构体形式以及它们的药学上可接受的盐、酯和 酰胺都包括在本发明内，本文所述的这样的异构体形式是指至少一 种这样的异构体。本领域普通技术人员将会知道，本发明的化合物 可以例如单一异构体形式存在，而其它化合物可以区域异构体 (regioisomeric)混合物形式存在。
本发明的特征还在于含有所述化合物的药物组合物以及所述化 合物和组合物在治疗或预防组胺H3受体和5-羟色胺转运蛋白所介导 的疾病状态的方法。
本发明的化合物可与其它治疗药联合用作联合疗法，包括与以 下药物的联用：H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂和神 经递质调节剂，例如5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、选择性 5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素能重摄取抑制剂、非选 择性5-羟色胺重摄取抑制剂(NSSRI)和莫达非尼。
根据以下发明详述和实施例，以及所附权利要求书，本发明的 其它特性和优势将会是显而易见的。
发明详述
本发明特别优选的化合物包括式(I)化合物或其对映体、非对映 体、水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐、酰胺或酯，其 中n、m、R1-5和Ar1具有以上定义的任何含义及其等同含义，或者至 少一种以下取值及其等同物。当适于本文所限定的任何定义、权利 要求书或实施方案时，可以使用这样的取值：
优选L为-O-，n为1。
优选L为-C≡C-，n为0。
优选L为-CH2CH2-，n为0。
优选R1为-C1-4烷基。
在一个优选的实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、苄基、乙烯基、烯丙基、炔丙 基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、-COOCH3、- COO-叔丁基和-COO苄基。
更优选R1为甲基、乙基、丙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基或苄 基。
甚至更优选R1为氢或甲基。
优选当R2为甲基时，R3不为甲基。
优选R2和R3为氢，或者任选被取代，并且独立选自以下的基团：
A)甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、丁基、戊基、己基、 乙烯基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 丙基甲基、二环丙基甲基、二苯甲基、苄基、-C(O)O-叔丁基，
B)苯基、吡啶基、4-、5-、6-或7-苯并唑基、4-、5-、6-或7- 苯并噻吩基、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-、 5-、6-或7-苯并噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、4-、5-、6-或7- 吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5、6、7或8-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-4、5、 6或7-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4、5或6-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡 啶-4、6或7-基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4、5或7-基、1H-吡咯并[3，2-b] 吡啶-5、6或7-基，
C)萘基，
D)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基，和
E)呋喃基、唑基、异唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑 基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、3-吲哚嗪 基(indoxazinyl)、2-苯并唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋 喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基和3-吲唑基。
更优选R2和R3独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、 羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、烯丙基、环丙基、环丁基、环戊基、 二环丙基甲基、吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、四氢吡喃基、2- 苯并噻唑基和甲氧基乙基。
甚至更优选R2和R3各自独立地为氢、乙基、异丙基、甲氧基乙 基、2-苯并噻唑基、环丙基、环丁基或环戊基。
在一个优选的实施方案中，R2和R3任选被取代，并且与其所连 接的氮原子结合在一起构成四氢-嘧啶-2-亚基，或者选自以下的环： 氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、 高哌啶基、1，3-二氢-异吲哚-2-基、5，6-二氢-4H-嘧啶-1-基和1，1-二氧 代-1λ6-硫代吗啉-4-基。
优选Rf任选被取代，并且为甲基、乙基、异丙基、烯丙基、环 丙基、叔丁氧基羰基、四氢呋喃基甲基、[1，3]-二氧戊环-基甲基、噻 唑基、噻吩基、噻吩基甲基、吡啶基、苯基、乙酰基、异丁酰基、 环丙烷羰基、环丁烷羰基、吡啶基、吡啶-羰基、1H-吡咯-羰基和1H- 咪唑-羰基。
在一个替代实施方案中，R2和R3与它们所连接的氮原子结合在 一起构成4-8元杂环，所述杂环选自哌啶、吡咯烷和吗啉，所述环被 1或2个取代基Rff取代。
优选Rff选自甲基、乙基、异丙基、丁基、己基、-CHF2、二苯 甲基、-CF3、乙烯基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环戊基、环丙基甲 基、环丁基乙基、溴、氯、氟、碘、-OH、羟甲基、羟乙基、甲氧基、 乙氧基、异丙氧基、戊氧基、-O(CH2)2O-、-O(CH2)3O-、-CN、氨基、 甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二乙基氨基甲酰基、甲硫基、甲磺 酰基、甲烷亚磺酰氨基、-C(O)Ri、-COOH和乙氧基羰基。
更优选Rff选自甲基、氟、-OH、-CF3、羟甲基、羟乙基、二苯 甲基、二甲氨基、乙氧基羰基、氰基和-O(CH2)2O-。
优选Ri选自甲基、吡啶基、异丙基、环丁基、环丙基、N-甲基 吡咯基和1-甲基咪唑基。
更优选R2和R3与它们所连接的氮原子结合在一起构成氮杂环丁 烷基、3，3-二氟氮杂环丁烷基、3-二苯甲基-氮杂环丁烷基、2-甲基吡 咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷 基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基、 哌啶基、4-氟哌啶基、3-氟哌啶基、3，3-二氟哌啶基、4，4-二氟哌啶基、 3-三氟甲基哌啶基、4-三氟甲基哌啶基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸 -8-基、4-氰基哌啶基、4-乙氧羰基(carboethoxy)哌啶基、3-羟基哌啶 基、4-羟基哌啶基、2-羟甲基哌啶基、3-羟甲基哌啶基、4-羟甲基哌 啶基、3-羟乙基哌啶基、4-羟乙基哌啶基、吗啉基、2-甲基吗啉-4-基、 3-甲基吗啉-4-基、3-羟甲基吗啉-4-基、2-羟甲基吗啉-4-基、4-甲基- 哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-基、4-烯丙基-哌嗪-1- 基、4-环丙基-哌嗪-1-基、4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)- 哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基、4-(四氢呋喃-2-基甲基)-哌 嗪-1-基、4-[1，3]-二氧戊环-2-基甲基-哌嗪-1-基、4-噻唑-2-基-哌嗪-1- 基、4-(2-噻吩基)哌嗪基、4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基、4-(吡啶-4-基-)- 哌嗪-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基、4-(2-羟基苯基)哌嗪基、4-(4-三氟甲基 -苯基)-哌嗪-1-基、4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4- 异丁酰基-哌嗪-1-基、4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基、4-环丁烷羰基-哌嗪-1- 基、4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基、4-(吡啶-4-羰基)-哌嗪-1-基、4-(1-甲基-1H- 吡咯-2-羰基)-哌嗪-1-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-哌嗪-1-基、1，1- 二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基和1，3-二氢-异吲哚-2- 基、5，6-二氢-4H-嘧啶-1-基。
甚至更优选R2和R3与它们所连接的氮原子结合在一起构成哌啶 基、4-氟哌啶基、4，4-二氟哌啶基、吗啉基或3-甲基吗啉-4-基。
优选R4为羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、戊氧基、-CF3、 甲基、乙基、丙基、异丁基、戊基、氯或氟。
更优选R4为羟基、甲基、甲氧基、氟或-CF3。
优选两个R4结合在一起构成亚甲基。
优选R2和一个R4结合在一起构成亚甲基、亚乙基或-CH2CH2O-。
优选m为0或1。
优选R5为甲基、乙基、异丙基、己基、羟基、甲氧基、乙氧基、 异丙氧基、甲硫基、溴、氯、氟或碘。
更优选R5为甲基、羟基或氟。
优选Ar1任选被取代，并且选自：
a)苯基、5-、6-、7-、8-苯并-1，4-二氧杂环己烷基、4-、5-、6-、 7-苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、4-、5-、6-、7-二氢吲哚基、4-、5-、6-、 7-异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4、5、6或7-基、1，2，3，4-四氢-异 喹啉-4、5、6或7-基，
b)4-、5-、6-或7-苯并唑基、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、4-、 5-、6-或7-苯并呋喃基、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-、5-、6-或7-苯并 噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、4-、5-、6-或7-吲唑基、咪唑 并[1，2-a]吡啶-5、6、7或8-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-4、5、6或7-基、 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4、5或6-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4、6或7- 基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4、5或7-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5、6 或7-基，
c)5-、6-、7-或8-异喹啉基、5-、6-、7-或8-喹啉基、5-、6-、7- 或8-喹喔啉基、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，
d)萘基，
e)呋喃基、唑基、异唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑 基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、3-吲哚嗪 基、2-苯并唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3- 吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基，和
f)吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1-、 3-或4-异喹啉基、2-、3-或4-喹啉基、2-或3-喹喔啉基、2-或4-喹唑 啉基、[1，5]、[1，6]、[1，7]或[1，8]二氮杂萘-2-、3-或4-基、[2，5]、[2，6]、 [2，7]、[2，8]二氮杂萘-1、3-或4-基。
更优选Ar1任选被取代，并且选自苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑 基、吡唑基和噻吩基。
优选G为化学键或-S-。
优选Ar2选自苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、 唑基、噻唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或 吡嗪基。
甚至更优选Ar1选自苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲 氧基苯基、4-乙氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-甲基苯基、 3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯 基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯 基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟 甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、 4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3- 乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氟 苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5- 二氯苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基 苯基、3-氯-4-二氟甲氧基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、 3-氟-4-甲氧基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4或5-基、2-羟基苯基、 3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-羟基-3-氟苯基、3，4- 二羟基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-吗啉-4-基-苯基、4-氨 基甲酰基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲基亚磺酰基苯 基、4-甲磺酰基苯基、4-三氟甲硫基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2- 吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氯-5-吡啶基、2-二甲氨基-5-吡啶基、 6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲硫基-吡啶-3-基、2-羟基-5-吡啶基、6-吡唑- 1-基-吡啶-3-基、6-溴-吡啶-3-基、6-乙炔基-吡啶-3-基、6-三甲基甲硅 烷基乙炔基-吡啶-3-基、6-苯硫基-吡啶-3-基、6-咪唑-1-基-吡啶-3-基、 6-(1H-咪唑-2-基硫基)-吡啶-3-基、6-(嘧啶-2-基硫基)-吡啶-3-基、唑 -5-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2H-吡唑-3-基、吡嗪-2-基、1-萘基、2- 萘基、4-咪唑-1-基苯基、4-吡唑-1-基苯基、1H-吲哚-5-基、1H-苯并 咪唑-5-基、苯并[b]噻吩-7-基和4-联苯基。
在一个具体的实施方案中，Ar1任选被卤素取代，并且为4-甲氧 基苯基、4-甲硫基苯基或4-氯苯基。
优选当(a)n为1，(b)L为-O-，(c)Ar为未取代苯基或者被氟、 氯、硝基、三氟甲基、甲基或甲氧基取代的苯基，和(d)R2和R3为氢、 甲基或乙基时，则R4不为-OH。
或者，当(a)n为1，(b)L为-O-，(c)Ar任选为取代苯基，和(d)R2 和R3为氢、甲基或乙基时，则R4不为-OH。
或者，R4不为-OH。
本发明的化合物也包括下式(II)的化合物及其对映体、非对映 体、水合物、溶剂合物和它们的药学上可接受的盐、酯和酰胺：

其中n、m、R1、R5和Ar1如式(I)所定义；
x为0或1；
其中n+x为1或2；
R3为氢，或者选自：
A)-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基C3-7 环烷基、-CH(C3-8环烷基)2、-CH(苯基)2、苄基和-C(O)OC1-4烷基， 其中所述烷基、环烷基或苄基各自任选被以下基团取代：-OH、-OC1-4 烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、卤素、-CF3、-OCF3、 -COOH或-COOC1-6烷基；
B)苯基或吡啶基，其任选在两个相邻环碳原子上与3元或4元 烃部分稠合而形成稠合5元或6元芳环，所述部分中有一个碳原子 被＞O、＞S、＞NH、＞N(C1-4烷基)或＞NC(O)OC1-4烷基置换，而且所述 部分中最多还有一个碳原子任选被-N＝置换；
C)萘基，
D)4-8元杂环，所述杂环具有作为连接点的碳原子，具有1或2 个选自以下的环杂原子：＞O、＞S(O)0-2、＞NH、＞N(C1-4烷基)和 ＞NC(O)OC1-4烷基，并且具有0或1个双键；和
E)单环芳烃基，其具有5或6个环原子，具有作为连接点的碳 原子，具有一个碳原子被以下基团置换：＞O、＞S、＞NH、＞N(C1-4烷 基)或＞NC(O)OC1-4烷基，最多还有一个碳原子任选被-N＝置换，而且 任选苯稠合或吡啶稠合；
其中所述B)-E)各自任选被选自以下的部分一、二或三取代：-C1-4 烷基、-OH、-C1-4烷基OH、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-N(Rd)Re- C(O)N(Rd)Re、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、- S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rd)Re、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH、 -COOC1-6烷基、-OC(O)N(Rd)Re和-OC(O)OC1-6烷基；
其中Rd和Re各自独立地为-H或-C1-6烷基；
-R2-R4为亚甲基、亚乙基、亚丙基或-CH2CH2O-，其中所述各基 团任选被以下基团取代：-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-CF3、-C1-6 烷基、氨基或卤素；
R4为-OH、-OC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基或卤素。
对于式(II)，优选n为2，x为0。更优选n为1，x为0。甚至 更优选n为1，x为1。
可以理解，本发明的某些化合物是手性的和/或具有几何异构中 心，例如E-异构体和Z-异构体。本发明包括所有这样的旋光异构体， 包括立体异构体和外消旋混合物、非对映体和几何异构体，它们都 具有本发明化合物的特征性活性。本发明的化合物可以单一对映体、 对映体混合物或外消旋混合物的形式存在。在某些实施方案中，单 一对映体的绝对构型是未知的。另外，本文所述的某些化合物可以 溶剂合物以及非溶剂合物形式存在。可以理解，本发明包括具有本 发明化合物特征性活性的所有这些溶剂合物和非溶剂合物形式。
本发明的化合物可修饰成用一些分析技术可检测的形式，这些 也包括在本发明范围之内。本发明的化合物上可以标记放射性元素， 例如125I、18F、11C、64Cu等，用于造影或用于对患者进行放疗。这类 化合物的实例是同位素标记的化合物，例如18F同位素标记的化合物， 它可用作检测和/或造影技术的探针，所述技术例如正电子发射断层 扫描(PET)和单光子发射计算断层扫描(SPECT)。优选用18F或11C标 记的本发明化合物用作正电子发射断层扫描(PET)分子探针，用于研 究组胺H3受体和5-羟色胺转运蛋白所介导的疾病。这类化合物的另 一实例是同位素标记的化合物，例如氘和/或氚标记的化合物，它们 可用于反应动力学研究。或者，3H-或14C-标记的化合物可用于生物 分布研究。可以使用常规化学，使本文所述化合物与合适的功能化 放射性试剂反应，以提供放射性标记的化合物。
本发明的范围之内包括本发明化合物的前药。一般而言，这类 前药是所述化合物的功能性衍生物，其在体内易于转化成所需化合 物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”包括使用式(I)或 式(II)化合物或者在给予患者后在体内能转化成式(I)或(II)化合物的化 合物治疗本文所述的各种疾病。合适的前药衍生物的选择和制备的 常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard主编，Elsevier， 1985。除了盐以外，本发明提供所述化合物的酯、酰胺和其它被保 护或衍生形式。
优选的化合物是四氢异喹啉化合物，并且选自：
  实施   例   化学名称   1   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   1A   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体1)；   1B   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体2)；   2   1-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基   氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；   3   二乙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-   基氧基]-丙基}-胺；   4   (4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基-甲酮；   5   1-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基   氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙-1-酮；   6   环丁基-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-   7-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-甲酮；   7   环丙基-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-   7-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-甲酮；   8   7-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   9   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉   10   (1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-吡咯烷-3-基)-二甲基-胺；   11   7-[3-((2R，5R)-反-二甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-   苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
  12   4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；   13   (4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌嗪-1-基)-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮；   14   (4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌嗪-1-基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；   15   (1，3-二甲基-四氢-嘧啶-2-亚基)-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺；   16   7-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲   基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   17   双-(2-甲氧基-乙基)-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四   氢-异喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺；   18   7-[3-(5，6-二氢-4H-嘧啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲   基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   19   苯并噻唑-2-基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异   喹啉-7-基氧基]-丙基}-甲基-胺；   20   1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌啶-3-醇；   21   1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌啶-4-醇；   22   (1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌啶-4-基)-甲醇；   23   (1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇；   24   (1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌啶-2-基)-甲醇；   25   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-丙氧   基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
  26   2-(1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基   氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-乙醇；   27   7-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯   基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   28   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-((2S)-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-   丙氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   29   7-[3-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   29A   7-[3-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体1)；   29B   7-[3-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体2)；   30   (1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-吡咯烷-(2R)-基)-甲醇；   31   1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-(R)-吡咯烷-3-醇；   32   7-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲   基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   33   1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌啶-4-甲酸乙酯；   34   7-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   35   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   36   2-(1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基   氧基]-丙基}-哌啶-2-基)-乙醇；   37   1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌啶-4-甲腈；
  37A   1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌啶-4-甲腈(对映体1)；   37B   1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌啶-4-甲腈(对映体2)；   38   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-丙氧   基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   39   7-[3-(3-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   40   乙基-(2-甲氧基-乙基)-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-   四氢-异喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺；   41   7-[3-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-   苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   42   1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-   3-哌啶-1-基-丙-2-醇；   43   7-[2-氟-3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉；   44   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   45A   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体1)；   45B   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体2)；   46   4-(3-氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   47   4-(4-氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   48   4-(3-氟-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；
  49   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   50   4-(4-二氟甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   51   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   52   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   53   4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉；   54   4-(2，4-二氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   55   4-(2，5-二氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   56   4-(3，5-二氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   57   2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹   啉；   58   4-(3，4-二氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   59   2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹   啉；   60   2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4-(三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉；   61   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉(外消旋体)；   62   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉(对映体1)；
  63   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉(对映体2)；   64   2-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   65   2-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉；   66   2-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉；   67   4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-丙基-1，2，3，4-四   氢-异喹啉；   68   2-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   69   4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹   啉；   70   3-[4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3，4-二氢-1H-异   喹啉-2-基]-丙-1-醇；   71   2-[4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3，4-二氢-1H-异   喹啉-2-基]-乙醇；   72   2-(2-氟-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   73   2-环丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   74   4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(1-苯基-乙基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   75   4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(1-苯基-乙基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(非对映体1)；   75A   4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(1-苯基-乙基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(非对映体2)；
  76   4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢   -异喹啉；   77   4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢   -异喹啉；   78   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢-   异喹啉；   79   4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   80   2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢-   异喹啉；   81   4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   82   4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   83   7-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   84   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   85   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-丙基-哌啶-4-基甲氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   86   7-(1-环戊基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   87   7-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   88   4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉；   89   4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-7-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉；
  90   4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-7-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉；   91   7-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   92   4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   93   4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-丙基-哌啶-4-基甲氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   94   7-(1-环戊基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   95   7-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   96   4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢-异   喹啉；   97   4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   98   7-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   99   7-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   100   7-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   101   7-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   102   4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   103   7-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；
  104   7-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   105   7-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   106   4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉；   107   4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   108   4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-丙基-哌啶-4-基甲氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   109   2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(1-丙基-哌啶-4-基甲氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   110   7-(1-异丁基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   111   7-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉；   112   4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-丙基-哌啶-4-基甲氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   113   7-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉；   114   4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-丙基-哌啶-4-基甲氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   115   4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-7-(1-异丁基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉；   116   7-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基甲氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   117   7-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；
  118   7-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   119   4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-7-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   120   4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-7-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   121   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基氧   基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   122   2，2，2-三氟-1-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹   啉-7-基氧基甲基]-哌啶-1-基}-乙酮；   123   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基甲   氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   124   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-异   喹啉；   125   4-(2-氟-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   126   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-对甲苯基-1，2，3，4-四   氢-异喹啉；   127   2-苄基-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   128   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   129   7-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲   基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   130   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   131   二环丙基甲基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异   喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺；
  132   4-(2-氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   133   2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-4-(4-吗啉-4-基-苯   基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   134   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-吗啉-4-基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   135   4-{2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-异   喹啉-4-基}-苄腈；   136   4-{7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-   4-基}-苄腈；   137   7-[3-(3-二苯甲基-氮杂环丁烷-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯   基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   138   2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉；   139   4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉(外消旋体)；   140   4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体1)；   141   4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体2)；   142   4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉(外消旋体)；   143   4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体1)；   144   4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体2)；   145   4-(4-乙氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；
  146   2-乙基-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   147   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢   -异喹啉；   148   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢-异   喹啉；   149   2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢-异   喹啉；   150   4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉；   151   4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉；   152   7-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   153   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体1)；   154   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体2)；   155   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体1)；   156   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体2)；   157   2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉(对映体1)；   158   2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉(对映体2)；   159   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢   -异喹啉；
  160   4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹   啉；   161   7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   163   4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹   啉；   164   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-2-甲   基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   165   4-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   165A   4-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体1)；   167   4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   168   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   169   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2，8-二甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   170   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-醇；   171   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-醇；   172   2，8-二甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   173   2，6-二甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   174   2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉-8-醇；
  175   2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四   氢-异喹啉-6-醇；   176   8-氟-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   177   6-氟-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   178   7-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   179   7-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   180   4-(4-甲氧基-苯基)-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   181   4-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙   氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   182   7-[3-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-   2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   183   (4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-吗啉-3-基)-甲醇；   183A   (4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-吗啉-3S-基)-甲醇；   184   (4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-吗啉-2-基)-甲醇；   185   {3-[2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-   丙基}-(2H-吡唑-3-基)-胺；   186   4-(6-溴-吡啶-3-基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   187   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(6-甲硫基-吡啶-3-   基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
  188   (5-{7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉   -4-基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺；   189   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(6-三甲基甲硅烷基乙   炔基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   190   4-(6-乙炔基-哌啶-3-基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉；   191   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(6-苯硫基-吡啶-3-   基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   192   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-2-甲   基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   193   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基   -1，2，3，4-四氢-异喹啉；   194   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-   基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   195   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-[6-(1H-咪唑-2-基硫基)-吡啶-   3-基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   196   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-[6-(嘧啶-2-基硫基)-   吡啶-3-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   197   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   198   7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   199   7-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   200   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-丙氧   基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   201   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-   丙氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
  202   2-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基   氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙醇；   203   2-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基   氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯酚；   204   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙氧   基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   205   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-   基]-丙氧基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   206   7-[3-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   207   7-[3-(4-[1，3]-二氧戊环-2-基甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲   氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   208   4-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基   氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈；   209   7-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-4-(4-甲氧基-苯   基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   210   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-{3-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪   -1-基]-丙氧基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   211   4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；   212   7-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   213   4-(4-溴-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   214   4-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   215   2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；
  216   7-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   217   7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   218   2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-(4-三氟甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   219   2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-4-(4-三氟甲硫基-苯   基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   220   4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧   基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   221   4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧   基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   222   2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   223   {3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-   丙基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺；   224   环丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-   基氧基]-丙基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；   225   (2-甲氧基-乙基)-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-   异喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺；   226   3-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧   基]-丙基氨基}-丙-1-醇；   227   烯丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-   基氧基]-丙基}-胺；   228   异丁基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-   基氧基]-丙基}-胺；   229   环丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-   基氧基]-丙基}-胺；
  230   异丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-   基氧基]-丙基}-胺；   231   {3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-   丙基}-丙基-胺；   232   乙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基   氧基]-丙基}-胺；   233   异丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-   基氧基]-丙基}-甲基-胺；   234   环丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-   基氧基]-丙基}-甲基-胺；   235   二环丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-   7-基氧基]-丙基}-胺；   236   7-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯   基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   237   7-(1-环丙基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯   基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   238   7-(1-环丁基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯   基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   239   7-[1-(2-氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基甲氧基]-2-甲基-4-(4-甲硫基   -苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   240   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   240A   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(非对映体1)；   240B   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(非对映体2)；   241   4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢-   异喹啉；
  242   {4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基   甲基]-哌啶-1-基}-乙腈；   243   2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   244   2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-[1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基氧   基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   245   {4-[2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-   哌啶-1-基}-乙腈；   246   2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基氧   基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   247   7-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   248   7-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   249   7-(1-环丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   250   1-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基   甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-2-醇；   251   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(4-甲基-吗啉-2-基甲氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   252   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(吗啉-2S-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢-   异喹啉；   253   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(吗啉-2R-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢   -异喹啉；   254   7-(4-异丙基-吗啉-2-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   255   7-(4-异丙基-吗啉-2S-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；
  256   7-(4-异丙基-吗啉-2R-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   256A   7-(4-异丙基-吗啉-2R-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(非对映体1)；   256B   7-(4-异丙基-吗啉-2R-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(非对映体2)；   257   7-(4-乙基-吗啉-2-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   258   7-[4-(2-氟-乙基)-吗啉-2-基甲氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   259   7-(4-环丙基-吗啉-2-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   260   7-(4-环丙基-吗啉-2S-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   260A   7-(4-环丙基-吗啉-2S-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(非对映体1)；   260B   7-(4-环丙基-吗啉-2S-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(非对映体2)；   261   7-(4-环丙基-吗啉-2R-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   261A   7-(4-环丙基-吗啉-2R-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(非对映体1)；   261B   7-(4-环丙基-吗啉-2R-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉(非对映体2)；   262   7-(4-异丙基-吗啉-2-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   263   7-(4-环丙基-吗啉-2-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；
  264   2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(吗啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢-   异喹啉；   265   4-(4-甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   266   4-(4-甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   267   4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   268   4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，8-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   269   4-(4-甲氧基-苯基)-2，8-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   270   2，6-二甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   271   7-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   272   7-(4-哌啶-1-基-丁基)-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   273   2-甲基-7-(4-哌啶-1-基-丁基)-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹   啉；   274   7-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丁-1-炔基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲   基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；   275   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   276   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(4-吗啉-4-基-丁-1-炔基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   277   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(4-硫代吗啉-4-基-丁-1-炔基)-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   278   7-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丁-1-炔基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲   基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
  279   4-(4-氟-苯基)-2-甲基-7-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-1，2，3，4-四氢-   异喹啉；   280   7-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丁基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；   281   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(4-吗啉-4-基-丁基)-1，2，3，4-四氢-   异喹啉；   282   4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(4-硫代吗啉-4-基-丁基)-1，2，3，4-   四氢-异喹啉；   283   7-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丁基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   1，2，3，4-四氢-异喹啉；
以及它们的盐。
本发明的特征和优势对本领域普通技术人员来说是显而易见 的。根据本说明书公开内容(包括发明概述、发明详述、发明背景、 实施例和权利要求书)，本领域普通技术人员可以对各种条件和用法 进行修改和改动。本文所述的出版物都通过引用全部结合到本文中。 当使用化学符号时，可以理解，化学符号是从左到右进行阅读，否 则它们的空间取向毫无意义。
可以按照本领域技术范围内的方法和/或以下流程和实施例所述 的方法，制备如上所述的化合物。为了获得本文的各种化合物，可 以使用带有最终需要的取代基的原料，虽然反应流程中视需要有或 没有保护。通过例如以下文献所述的常规保护基，可以达到这一点： “Protective Groups in Organic Chemistry”，J.F.W.McOmie主编，Plenum Press，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley & Sons，1999。可采用本领域已知方 法，在方便的后续步骤中除去保护基。或者，在最终所需取代基的 位置上，可以使用合适基团，该基团可以在整个反应流程中携带， 并在适当的时候用所需取代基取代。这类化合物、前体或前药也落 入本发明的范围之内。反应可在介于熔点和溶剂回流温度之间进行， 优选介于0℃和溶剂回流温度之间。
简称或缩写词表
  术语   简称或缩写词   正丁醇   n-BuOH   1，2-二氯乙烷   DCE   二氯甲烷   DCM   二异丙基乙胺   DIPEA   乙二醇二甲醚   DME   N，N-二甲基甲酰胺   DMF   乙酸乙酯   EtOAc   乙醇   EtOH   甲醇   MeOH   三乙胺   TEA   四氢呋喃   THF
式(I)和(II)的四氢异喹啉化合物可通过多种反应流程来制备。合 成式(I)和(II)化合物的方法描述于流程A-C。本领域技术人员将会知 道，通过某个流程产生某些化合物比产生其它化合物更具优势。另 外的应用方法描述于美国专利申请号60/691,958(2005年6月17日) 和美国专利申请号60/692,003(2005年6月17日)。
流程A

对于流程A，式A1、A2和A5试剂是市售的或者可通过已知方 法制备。按照Williamson醚合成方案，采用合适的碱例如K2CO3、 Na2CO3或NaH，在溶剂例如乙腈中，在有或没有KI或NaI催化剂 时，使3-羟基苯甲醛衍生物A1与醇A2反应，生成醚A3。或者， 在A2含有被保护的羟基替代溴取代基的Mitsunobu条件下，制备式 A3的醚。使化合物A3的醛官能团还原性胺化将得到式A4的化合物。 该醛可用合适的含R1的胺处理，其中添加或不添加活化剂例如质子 酸或路易斯酸(Lewis acid)，并添加合适还原剂例如NaBH4、NaCNBH3 或NaB(OAc)3H。优选的条件包括NaBH4的甲醇溶液。胺A4被α-卤 代酮A5烷基化而生成酮A6，该步骤在叔胺碱例如TEA或DIPEA 的存在下，在合适溶剂例如THF或DCM中完成。产生四氢异喹啉 A7的环化反应包括生成四氢异喹啉盐的环化反应，即通过暴露给 合适的质子酸或路易斯酸例如甲磺酸(MSA)、三氟乙酸(TFA)、AlCl3、 TiCl4或BF3·OEt2，在有或没有溶剂例如DCM时。优选的条件是纯 净MSA或MSA的DCM溶液。用标准还原剂例如NaCNBH3的酸性 甲醇介质，可以使中间体盐还原。或者，先用已知方法(包括NaBH4) 将酮A6还原成它们相应的醇。将中间体醇用MSA的DCM处理， 得到环状化合物A7。最后，将化合物A7中的伯醇侧基转化成相应 的胺A9，即通过活化而产生合适的离去基团(例如甲磺酸根或溴离 子)，再用合适的胺A8置换离去基团。用合适的碱例如Na2CO3，在 极性溶剂例如n-BuOH中，用或不用KI或NaI催化剂，进行该置换 反应。或者，可以通过醇的氧化反应并将所得醛进行还原性胺化， 制备胺A9。
流程A1

对于流程A1，苯甲醛A1还可以在例如Mitsunobu条件下，用 合适的醇A10烷基化，其中Q为-NR2R3或被保护的氨基或替代物。 按照流程A所述，可将醚A11变成化合物A12。
流程B

对于流程B，可以按照流程A所述，先将式A3的醚转化为相 应的任选被保护的胺B1。再用流程A的还原性胺化方案，将苯甲醛 B1转化成二胺B2。按照流程A所示，烷基化形成酮B3，再经环化 形成式A12的化合物。
流程C

对于流程C，用Pictet-Spengler方案，也可制备式A12的化合物。 可以通过包括流程A和流程B在内的多种方法，制备式C1的中间 体。芳基溴C1进行卤素-金属交换，再与硝基烯烃C2反应，可产生 式C3的化合物。用本领域技术人员众所周知的方法，将硝基还原成 胺，再进行烷基化或还原性胺化，得到胺C4。在Pictet-Spengler条 件下，胺C4与甲醛等同物例如甲醛、甲酸或甲醛等同物的反应，导 致形成化合物A12的四氢异喹啉系。
流程D

对于流程D，按照流程A-C所述方法，可得到芳基溴D1。在钯 催化剂例如PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4、膦配体例如PPh3的存在下， 任选添加碘化铜(I)和二乙胺等，在DMF或DME等溶剂中，在介于 室温和溶剂回流温度的温度下，或者使用高压反应容器，使钯与合 适的炔烃例如官能化炔烃D2(任选羟基被保护)或D3偶合。当形成 炔烃D5时，可以按照流程A，将它们转化成式(I)化合物。在钯催化 剂例如Pd/BaSO4或Pd(OH)2存在下，在溶剂例如甲醇或乙醇中，可 以将炔烃D5或D6氢化，生成烷烃D7和D8。按照流程A，可将烷 烃D7转化成式(I)化合物。
流程E

也可按照流程E，制备式(I)的化合物。芳基溴E1是市售的或可 用已知方法容易地制备，通过以下亲核芳族取代，使芳基溴E1烷基 化：即通过a)在溶剂例如THF中，在介于0℃和溶剂回流温度的温 度下，用强碱例如NaH或BuLi处理E1；和b)用合适的亲电Ar1-F 或Ar1-Cl试剂例如1-氟-4-硝基-苯、2-氯吡啶或4-氟吡啶处理所得阴 离子。用合适还原剂例如氢以及催化剂LiAlH4或NaBH4(经I2或阮 内镍活化)，在溶剂例如THF中，在室温至溶剂回流温度的温度范围 内，将腈E2还原成胺E3。可将胺E3保护为氨基甲酸C1-4烷基酯， 例如氨基甲酸甲酯(未显示)，或者可用还原性胺化方案将其烷基化， 得到胺E4。胺E3、其氨基甲酸酯-保护的类似物或胺E4都是Pictet- Spengler环化的合适试剂，按照流程C所述方案完成所述环化。用 以上流程、特别是流程A和流程D所述方法，可将环化产物E5转 化成式(I)化合物。
对于上述各流程，当基团Q为-NR2R3时，化合物A12、D6和D8 都落入式(I)的范围之内。当基团Q是被保护的氨基或替代物时，本 领域技术人员将会理解，可用常规脱保护方法，任选再在合成程序 的几个步骤点的任一点通过烷基化或还原性胺化，将Q转化成- NR2R3。
可以得到上述流程所制备的化合物的单对映体、非对映体或区 域异构体、或者外消旋混合物或者对映体、非对映体或区域异构体 的混合物。当得到区域异构体或非对映体混合物时，可用色谱或结 晶等常规方法分离异构体。当得到外消旋(1∶1)和非外消旋(不是1∶1) 的对映体混合物时，可以采用本领域技术人员已知的常规分离方法 来分离单对映体。特别有用的分离方法可包括手性色谱、重结晶、 形成非对映体盐或衍生成非对映体加合物后再进行分离。
对于治疗用途而言，本发明化合物的盐是药学上可接受的盐。 然而，在例如药学上可接受的化合物的制备或纯化过程中，也可使 用非药学上可接受的酸式盐和碱式盐。所有的盐，无论是否是药学 上可接受的盐，都包括在本发明的范围之内。
本发明化合物的药学上可接受的盐、酯和酰胺是指对于药物化 学家来说是显而易见的本发明化合物的盐、酯和酰胺，即它们是无 毒的并对本发明化合物的药代动力学特性具有有益影响。这些具有 有益药代动力学特性的化合物对药物化学家来说是显而易见的，即 它们是无毒的，并且其药物动力学特性能提供足够的适口性、吸收、 分布、代谢和排泄。在性质上更实用的，在选择中也是重要的其它 因素是原料成本、结晶是否容易、所得成批药物(bulk drug)的产量、 稳定性、吸湿性和流动性。
可用于制备药学上可接受的盐的酸的实例包括以下酸：乙酸、2，2- 二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、 苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、 (+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己 烷氨基磺酸(cyclamic acid)、环己烷氨基磺酸(cyclohexanesulfamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、 甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡 糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐 酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、 (-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5- 二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕 榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二酸、水杨酸、4- 氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石 酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。
用合适有机碱和无机碱进行处理，可将含有酸性质子的本发明 化合物转化成其治疗活性无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱的盐 形式包括例如铵盐；碱金属盐和碱土金属盐(例如锂盐、钠盐、钾盐、 镁盐和钙盐，这类盐可用例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢 氧化锌或氢氧化钠处理而制备)；以及用有机碱制备的胺盐(所述有机 碱例如伯、仲、叔脂族胺和芳族胺例如L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍 生(benzathine)、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙 胺、二异丙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、1，2-乙二胺、异 丙胺、N-甲基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟 乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯 烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三 乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇和三羟甲基 氨基甲烷)。参见例如S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm. Sci，1977，66：1-19，所述文献通过引用结合到本文中。
药学上可接受的酯和酰胺是指在合理的利益/风险比的范围内、 药理上有效的、适合接触患者组织而没有过度的毒性、刺激性或变 态反应的酯和酰胺。本发明代表性的药学上可接受的酰胺包括以下 化合物衍生的酰胺：氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺。仲胺包括 5元或6元杂环或杂芳环部分，其含有至少一个氮原子和任选1-2个 额外杂原子。优选的酰胺是由氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺衍生 而来。
本发明代表性的药学上可接受的酯包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基 酯、苯酯、取代苯基酯和苯基C1-6烷基酯。优选的酯包括甲酯。此外， 合适酯的实例包括一个以上羧基取代基被以下基团取代的酯：对甲 氧基苄氧基-羰基、2，4，6-三甲基苄氧基羰基、9-蒽氧基羰基、 CH3SCH2COO-、四氢呋喃-2-基氧基羰基、四氢吡喃-2-基氧基-羰基、 呋喃-2-基氧基羰基、苯甲酰基甲氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、4- 吡啶基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基-羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、三苯基甲氧基 羰基、金刚烷基氧基羰基、2-苄氧基苯氧基羰基、4-甲硫基苯氧基羰 基或四氢吡喃-2-基氧基羰基。
本发明的化合物是组胺H3受体和5-羟色胺转运蛋白的调节剂， 因此所述化合物可用于治疗组胺H3和5-羟色胺所介导的疾病状态。 本发明的化合物具有5-羟色胺转运蛋白和H3受体调节活性。作为这 样的调节剂，所述化合物可起到拮抗剂或激动剂的作用。反向激动 剂也可产生拮抗剂的效果。
本发明的化合物可用于治疗或预防以下神经科疾病或CNS疾病 的方法：包括睡眠/觉醒和唤醒/警醒障碍(例如失眠、时差综合征和扰 乱性睡眠)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、注意力不集中症、 学习和记忆障碍、学习减退、记忆减退、记忆丧失、认知障碍、偏 头痛、神经性炎症、痴呆、轻度认知减退(痴呆前期)、阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease)、癫痫、伴有或不伴有猝倒的发作性睡病、猝倒 症、睡眠/觉醒体内平衡障碍、特发性嗜眠、白天过度嗜睡症(EDS)、 昼夜节律障碍、睡眠/疲劳障碍、疲劳、睡眠性呼吸暂停相关的困倦、 围绝经期激素改变所致的睡眠减少、帕金森氏相关疲劳、MS相关疲 劳、抑郁症相关疲劳、化学治疗诱发的疲劳、工作相关疲劳、进食 障碍、肥胖症、晕动病、眩晕、精神分裂症、物质滥用、双相性精 神障碍、躁狂症和抑郁症。所述方法包括给予患有所述疾病的哺乳 动物有效量的至少一种本发明化合物的步骤。
具体地讲，作为组胺H3受体和5-羟色胺转运蛋白的调节剂，本 发明的化合物可用于治疗或预防抑郁症、扰乱性睡眠、疲劳、嗜睡、 认知减退、记忆减退、记忆丧失、学习减退和注意力不集中症。
本发明也考虑到了用联合疗法治疗或预防组胺H3受体和5-羟色 胺转运蛋白所介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予至少一 种本发明的化合物以及一种以上治疗药。合适的治疗药包括：H1受 体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂和神经递质调节剂，例如 5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制 剂(SSRI)、去甲肾上腺素能重摄取抑制剂、非选择性5-羟色胺重摄取 抑制剂(NSSRI)和莫达非尼。在一个具体的实施方案中，联合疗法包 括给予至少一种本发明化合物和给予莫达非尼，用于例如治疗发作 性睡病、白天过度嗜睡症(EDS)、阿尔茨海默病、抑郁症、注意力不 集中症、MS相关疲劳、麻醉后软弱无力(post-anesthesia grogginess)、 认知减退、精神分裂症、伴有大脑性瘫痪的痉挛状态、年龄相关性 记忆减退、特发性嗜眠或时差综合征。
本发明的化合物可以药物组合物的形式给予，以治疗患有H3受 体和5-羟色胺转运蛋白所介导的疾病的患者(人和其它哺乳动物)。因 此，本发明的特征在于含有至少一种本发明化合物和药学上可接受 的载体的药物组合物。本发明的组合物还可包含至少一种其它治疗 药(例如，联合制剂或联合疗法中不同配制的活性剂的组合)。
本发明的特征还在于使用或制备或配制所述药物组合物的方 法。可使用剂型制备领域技术人员已知的常规药用赋形剂和混合技 术制备药物组合物。可以预料，本发明的化合物可以通过口服、胃 肠外、直肠、局部或眼内途径或通过吸入给予。制剂也可设计成缓 慢释放活性成分。制剂可以呈片剂、胶囊剂、扁囊剂、小瓶(管)、粉 剂、颗粒剂、锭剂、重配用粉针剂、液体制剂或栓剂的形式。优选 化合物可通过静脉内输注或局部给予，但是更优选通过口服给予。
对于口服给予，本发明的化合物可以呈片剂或胶囊剂或呈溶液 剂、乳剂或混悬剂的形式。口服用片剂可包含活性成分和与之混合 的药学上可接受的赋形剂，例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润 滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括 碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲 基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等；典型的液体口服赋形剂 包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、 微晶纤维素和海藻酸都是合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。 润滑剂(如含有的话)通常是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如有必要， 片剂可以用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等材料包衣，以便在 胃肠道内延迟吸收，或者可以包肠溶衣。口服用胶囊剂包括硬质明 胶胶囊剂和软质明胶胶囊剂，在前者中活性成分与固体、半固体或 液体稀释剂混合，而在后者中活性成分与水、油(例如花生油或橄榄 油)、液体石蜡、短链脂肪酸的甘油单酯和二酯的混合物、聚乙二醇 400或丙二醇混合。
口服给药用液体可以是混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂或者可 以是干品，临用前用水或其它合适溶媒重配。这类液体组合物可含 有药学上可接受的赋形剂，例如：悬浮剂(例如山梨醇、甲基纤维素、 藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)； 非水溶媒，其包括油类(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或 水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)； 润湿剂，例如卵磷脂；如有必要，还含有矫味剂或着色剂。
本发明的化合物也可以非口服途径给予。可将组合物配制成栓 剂，供直肠给药。对于胃肠外使用(包括静脉内、肌内、腹膜内或皮 下途径)而言，本发明的化合物通常可制成无菌水溶液剂或混悬剂， 并且缓冲到合适pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含 水溶媒包括林格液和等渗氯化钠。这样的形式可以单位剂型形式存 在(例如安瓿或一次性注射装置)或者以多剂量形式存在(例如从中可 以吸出合适剂量的小瓶(管))或者以固体形式或预浓缩形式存在(其可 用于制备注射用制剂)。本发明化合物的另一给药方式可利用贴剂， 用于经皮给药。本发明化合物也可使用由本发明化合物和合适载体 组成的喷雾制剂，通过鼻或口途径而吸入给药。
确定本发明药物组合物或联合药物(无论是否配制在同一组合物 中)用于治疗和预防目的的有效量的方法是本领域已知的。任何特定 患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗病症的严重程 度、给药途径和患者体重。对于治疗目的而言，“有效剂量”或“有 效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的 每种活性化合物或药物单独或联合使用时在组织系统、动物或人中 引发生物反应或药物反应(包括减轻所治疗疾病的症状)的量。对于预 防目的而言(即抑制疾病的发作或发展)，“有效剂量”或“有效量” 是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活 性化合物或药物单独或联合使用时抑制患者的疾病发作或发展，延 迟至少部分由组胺H3受体和/或5-羟色胺转运蛋白的调节所介导的疾 病的量。因此，本发明提供两种以上药物联用，其中例如(a)每种药 物以独立的治疗有效量或预防有效量用药；(b)至少一种药物在单独 给予时为亚治疗量或亚预防量用药，但是当与本发明的第二种药物 或额外药物联合给予时为治疗量或预防量用药；或者(c)两种药物在 单独给予时为亚治疗量或亚预防量用药，但是当一起给予时为治疗 量或预防量用药。三种以上药物联用按类似方式进行是可行的。联 合治疗方法包括同时给予含有所有活性剂的单一制剂；基本上同时 给予不止一种制剂；以及给予两种以上单独配制的活性药。
可以预料，日用量(无论是按单剂量还是分次剂量给予)范围是 0.01-1000mg/天，更常用的是1-500mg/天，最常用的是10-200mg/ 天。如果用剂量/单位体重来表示的话，典型剂量介于0.0001mg/kg 和15mg/kg之间，尤其是介于0.01mg/kg和7mg/kg之间，最尤其 是介于0.15mg/kg和2.5mg/kg之间。
优选的口服剂量范围约0.05-200mg/kg，每天一次，分成1-4次 给药。本发明某些化合物可以口服给予的范围为每天约0.05mg/kg至 约50mg/kg，其它的可每天给予0.05mg/kg至约20mg/kg，而另一些 则每天给予0.1mg/kg至约10mg/kg。输注剂量的范围为约1-1000 μg/kg/分钟的抑制剂，其中混有药用载体，在几分钟至几天的时间范 围内给予。对于局部给予来说，本发明的化合物可以与药用载体混 合，其浓度为溶媒中含有约0.1％至约10％药物。
实施例
为了说明本发明，包括下面的实施例。这些实施例并非是对本 发明的限制。它们仅用于提出实施本发明的方法。本领域技术人员 可找到实施本发明的其它方法，这些方法对他们来说是显而易见的。 然而，这些方法被认为是落入本发明范围之内。
当溶液或混合物被“浓缩”时，它们通常是在减压条件下用旋 转蒸发器浓缩的。
正相快速柱色谱法(FCC)通常在RediSep硅胶柱上进行，用2M NH3的MeOH/DCM作为洗脱液。
制备型反相高效液相色谱(HPLC)通常用Gilson仪器进行，使 用YMC-Pack ODS-A，5μm，75×30mm柱，流速25ml/分钟，在220 nm和254nm处检测，用15％-99％乙腈/水/0.05％TFA梯度。
分析型反相HPLC通常采用以下仪器和条件来进行：1)Hewlett Packard Series 1100仪器，用Agilent ZORBAXBonus RP，5μm，4.6 ×250mm柱，流速1ml/分钟，在220nm和254nm处检测，用1％- 99％乙腈/水/0.05％TFA梯度；或者2)Hewlett Packard HPLC仪器， 用Agilent ZORBAXEclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm柱，流速 1ml/分钟，在220nm和254nm处检测，用1％-99％乙腈/水/0.05％TFA 梯度。
手性色谱通常用以下方法来进行。制备型超临界流体色谱(SFC) 用Thar Technologies仪器来进行，用Chiracel AD，10μm，250×20 mm柱，流速37g/分钟，在220nm和254nm处检测，压力150巴(bar)， 温度35℃，等度30％异丙醇/70％CO2流动相。分析型SFC通常用 Jasco仪器进行，用Chiracel AD，10μm，250×4.6mm柱，流速1g/ 分钟，在220nm和254nm处检测，压力150bar，温度35℃，等度 30％异丙醇/70％CO2流动相。手性HPLC用Chiracel AD-H，21×250 mm，5μM(Chiral Technologies)柱进行，流速8ml/分钟，洗脱液为0.2％ Et2NH/EtOH。
质谱在Agilent series 1100MSD上获取，用电喷雾电离(ESI)， 按照所示的正或负模式来进行。计算分子量相当于准确分子量。
薄层色谱用Merck硅胶60 F254 2.5cm×7.5cm 250μm或5.0cm ×10.0cm 250μm预包被硅胶板来进行。制备型薄层色谱用EM Science硅胶60F25420cm×20cm 0.5mm预包被板(其上带有20cm ×4cm浓缩带)来进行。
NMR谱在Bruker DPX400型(400MHz)、DPX500型(500MHz)、 DRX600型(600MHz)分光计上获取。1H NMR数据格式如下：在四 甲基甲硅烷参考的磁场下用ppm表示的化学位移(多重性，偶合常数 J(Hz)，积分)。
当潜在的手性中心用实线键(而不是粗体或虚线键)表示时，其结 构是指外消旋混合物、对映体混合物或所述单一对映体。当在手性 中心描述单一对映体而没有对映体命名时，不用说该单一对映体的 绝对构型是不清楚的。

实施例1(外消旋体)、1A(对映体1)和1B(对映体2)：7-[3-(4-氟-哌 啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：3-(3-羟基-丙氧基)-苯甲醛。向3-羟基苯甲醛(40.0g，328 mmol)、K2CO3(68.0g，491mmol)和乙腈(650ml)的混合物中加入3- 溴-丙-1-醇(54.6g，393mmol)，将混合物加热回流2天。让混合物冷 却至室温(rt)，过滤除去白色固体并浓缩滤液。粗产物经FCC纯化得 到所需产物(53.4g，90％，透明油状物)。MS(ESI)：C10H12O3的分子量 计算值：180.2；m/z实测值：181[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：9.95(s，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.39(s， 1H)，7.18-7.15(m，1H)，4.17(t，J＝6.0，2H)，3.87-3.85(m，2H)，2.09-2.03(m，2H)， 1.96-1.87(m，1H).
步骤2：3-(3-甲氨基甲基-苯氧基)-丙-1-醇。在0℃，向3-(3-羟 基-丙氧基)-苯甲醛(30.0g，167mmol)溶液和含水MeNH2(40％wt，27.2 ml，350mmol)的MeOH(330ml)中分批加入NaBH4(12.0g，316 mmol)。反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后除去冰-水浴，将反应 物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，残余物在1N NaOH(300ml)中 搅拌2小时。所得产物用DCM萃取，将合并的有机层用盐水洗涤， 经Na2SO4干燥并浓缩，得到产物(32.5g，100％，透明油状物)。MS(ESI)： C11H17NO2的分子量计算值：195.2；m/z实测值：196.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.24-7.21(m，1H)，6.91-6.88(m，1H)，6.89(d，J ＝7.5，1H)，6.80(dd，J＝8.1，2.1，1H)，4.12(t，J＝6.1，2H)，3.82(t，J＝5.9，2H)， 3.74(s，2H)，2.44(s，3H)，2.07-2.00(m，2H).
步骤3：2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1-(4-甲氧基-苯 基)-乙酮。向3-(3-甲氨基甲基-苯氧基)-丙-1-醇(43.5g，166mmol)和 DIPEA(32.5g，250mmol)的THF(415ml)溶液中加入2-溴-4′-甲氧基- 苯乙酮(40.0g，175mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后真 空除去大部分THF。混合物用水(200ml)稀释，用DCM萃取。合并 的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到浅黄色油状物(62 g)，无需纯化就可直接使用。MS(ESI)：C20H25NO4的分子量计算值： 343.42；m/z实测值：344.5[M+H]+。
步骤4：7-(3-羟基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-异喹啉 盐。在60℃，将2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1-(4-甲氧基 -苯基)-乙酮(62g，181mmol)在甲磺酸(MSA，60ml)中搅拌过夜。将混 合物倒入冷1N NaOH(500ml)中，用6N NaOH碱化，在用DCM萃 取(3次)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2CO3干燥并浓缩，得到 所需产物(62.3g)，无需纯化就可直接使用。MS(ESI)：C20H22NO3 +的 分子量计算值：324.39；m/z实测值：324.5[M+H]+。
步骤5：3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基]-丙-1-醇。向7-(3-羟基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-异喹啉 盐(2.5g，7.7mmol)的MeOH(100ml)溶液中一次性加入NaCNBH3 (1.5g，23.1mmol)。加入溴甲酚绿(3mg，0.004mmol)，再加入1.25M 含甲醇的HCl，直到颜色从橙棕色或绿色变为黄色。将混合物再搅拌 30分钟，定期加入含甲醇的HCl，以保持黄色。浓缩混合物，残余 物用水稀释，用1N NaOH碱化，用DCM萃取(3次)。合并的有机 层用盐水洗涤，经Na2CO3干燥并浓缩。粗产物经FCC纯化得到所需 产物(1.2g，28％，橙色半固体，经3步)。MS(ESI)：C20H25NO3的分子 量计算值：327.42；m/z实测值：328.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.17(d，J＝11.5，2H)，6.92(d，J＝ 11.5，2H)，6.85-6.72(m，3H)，4.67-4.58(m，2H)，4.54(br s，1H)，4.09(t，J＝5.3， 2H)，3.80(s，3H)，3.83-3.76(m，1H)，3.71(t，J＝6.1，2H)，3.46(br s，1H)，3.07(s， 3H)，1.97-1.92(m，2H).
步骤6：甲磺酸3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -7-基氧基]-丙酯。在0℃，将甲磺酰氯(0.20g，1.75mmol)滴加到3-[4- (4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-丙-1-醇(0.52g， 1.59mmol)和TEA(0.24g，2.38mmol)的DCM(8ml)溶液中。将混合 物升至室温，搅拌20分钟。再将混合物用DCM(30ml)稀释，用饱 和NaHCO3水溶液(15ml)、水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，经MgSO4 干燥并浓缩，得到粗产物(0.60g，93％)。MS(ESI)：C18H26N2O的分子 量计算值：405.51；m/z实测值：406.4[M+H]+。
步骤7：将4-氟哌啶盐酸盐(128mg，0.92mmol)、叔丁醇钠(60mg 0.62mmol)和n-BuOH(1ml)的混合物加入到甲磺酸3-[4-(4-甲氧基-苯 基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-丙酯(250mg，0.62mmol)、 Na2CO3(98mg，0.92mmol)、KI(5mg，0.031mmol)和n-BuOH(1.2ml) 的混合物中，将所得混合物在50-80℃加热过夜。混合物冷却至室温， 过滤并浓缩滤液。粗产物经FCC纯化，再经反相色谱法纯化，得到 所需产物(98mg，25％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H33FN2O2的分子量计 算值：412.54；m/z实测值：413.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.19(d，J＝8.6，2H)，6.95(d，J＝8.5，2H)，6.86- 6.75(m，3H)，5.04(d，J＝48，1H)，4.71-4.56(m，3H)，4.12(t，J＝4.9，2H)，3.89- 3.80(m，1H)，3.81(s，3H)，3.64-3.61(m，2H)，3.50(br s，1H)，3.42(t，J＝7.2，2H)， 3.29-3.20(m，2H)，3.12(s，3H)，3.36-3.31(m，3H)，2.26-2.17(m，3H). 分离对映体(SFC HPLC)，得到实施例1A(第一次洗脱)和实施例1B (第二次洗脱)。
按照实施例1所述的类似方法，制备下面的实施例2-41。

实施例2：1-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮
产量：48.0mg(7％)，为游离碱。MS(ESI)：C26H35N3O3的分子 量计算值：437.27；m/z实测值：438.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：4.09(d，J＝8.7，2H)， 6.82(d，J＝8.7，2H)，6.77(d，8.5，1H)，6.64-6.56(m，2H)，4.17-4.14(m，1H)，3.98 (t，J＝6.3，2H)，3.80(s，3H)，3.72-3.68(m，1H)，3.62(t，J＝4.9，1H)，3.58-3.54(m， 1H)，3.46(t，J＝4.9，2H)，3.00-2.97(m，1H)，2.55-2.50(m，3H)，2.50-2.39(m，5H)， 2.42(s，3H)，2.09(s，3H)，1.98-1.90(m，2H).

实施例3：二乙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉- 7-基氧基]-丙基}-胺
产量：275.0mg(30％，TFA盐)。MS(ESI)：C24H34N2O2的分子 量计算值：382.26；m/z实测值：383.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.20(d，J＝8.6，2H)， 6.95(d，J＝8.5，2H)，6.88-6.75(m，3H)，3.72-4.48(m，3H)，4.16(t，J＝5.6，2H)， 3.85-3.77(m，1H)，3.81(s，3H)，3.49-3.30(m，7H)，3.06(s，3H)，2.34-2.27(m， 2H)，1.37(t，J＝7.3，6H).

实施例4：(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基-甲酮
产量：58.6mg(11％，TFA盐)。MS(ESI)：C30H36N4O3的分子 量计算值：500.28；m/z实测值：501.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：8.72-8.70(m，2H)，7.62- 7.60(m，2H)，7.05(d，J＝8.7，2H)，6.80(d，J＝8.5，2H)，6.71-6.63(m，3H)，4.55- 4.43(m，3H)，4.00(t，J＝5.6，2H)，3.81(br s，4H)，3.67(s，3H)，3.40-3.30(m，6H)， 2.98(s，3H)，2.24-2.18(m，2H).

实施例5：1-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙-1-酮
产量：0.9mg(5％，TFA盐)。MS(ESI)：C28H39N3O3的分子量 计算值：465.63；m/z实测值：466.6[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.05(d，J＝8.4，2H)，6.81(d，J＝ 8.5，2H)，6.72-6.62(m，3H)，4.55-4.40(m，3H)，3.00(t，J＝5.0，2H)，3.71-3.65(m， 1H)，3.63(s，3H)，3.38-3.27(m，1H)，3.29(t，J＝7.8，2H)，2.99(s，3H)，2.85-2.79 (m，1H)，2.24-2.18(m，2H)，0.97-0.90(m，6H).

实施例6：环丁基-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-甲酮
产量：73.0mg(17％，TFA盐)。MS(ESI)：C29H39N3O3的分子 量计算值：477.64；m/z实测值：478.6[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.05(d，J＝8.6，2H)， 6.81(d，J＝8.6，2H)，6.71-6.63(m，3H)，4.54-4.38(m，3H)，4.00(t，J＝4.6，2H)， 3.71-3.62(m，1H)，3.63(s，3H)，3.34-3.26(m，5H)，2.95(s，3H)，2.21-2.13(m， 4H)，2.05-2.00(m，2H)，1.93-1.81(m，1H)，1.67-1.64(m，1H).

实施例7：环丙基-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-甲酮
产量：87.4mg(20％，TFA盐)。MS(ESI)：C28H37N3O3的分子 量计算值：477.64；m/z实测值：478.6[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.05(d，J＝8.5，2H)， 6.81(d，8.5，2H)，6.72-6.61(m，3H)，4.56-4.41(m，4H)，4.01(t，J＝5.2，2H)，3.72- 3.53(m，2H)，3.67(s，3H)，3.42-3.30(m，2H)，3.30(t，J＝7.8，2H)，2.99(s，3H)， 2.25-2.17(m，2H)，1.88-1.82(m，1H)，0.71-.069(m，2H)，0.65-0.61(m，2H).

实施例8：7-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：79.8mg(20％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H32F2N2O2的分子 量计算值：430.24；m/z实测值：431.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.19(d，J＝8.6，2H)， 6.95(d，J＝8.6，2H)，6.86-6.78(m，3H)，4.73-4.56(m，3H)，4.15(t，J＝5.3，2H)， 3.85-3.77(m，2H)，3.81(s，3H)，3.50-3.43(m，3H)，3.43(br s，1H)，3.14(s，3H)， 2.61-2.38(m，4H)，2.47-2.34(m，2H).

实施例9：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
产量：86.0mg(22％，TFA盐)。MS(ESI)：C24H32N2O3的分子 量计算值：396.2；m/z实测值：397.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.06(d，J＝8.6，2H)，6.81(d，J＝ 8.6，2H)，6.72-6.63(m，3H)，4.57-4.36(m，3H)，4.00(t，J＝5.2，2H)，3.93-3.87(m， 2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.72-3.67(m，1H)，3.67(s，3H)，3.53-3.46(m，2H)，3.33 (br s，1H)，3.27(t，J＝8.0，2H)，3.10-3.01(m，2H)，2.96(s，3H)，2.22-2.16(m，2H).

实施例10：(1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-吡咯烷-3-基)-二甲基-胺
产量：72.5mg(18％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H37N2O2的分子 量计算值：423.29；m/z实测值：424.6[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.18(d，J＝8.6，2H)， 6.93(d，J＝8.6，2H)，6.84-6.73(m，3H)，4.65-4.43(m，3H)，4.31(br s，1H)，4.13(t， J＝5.8，2H)，4.10(brs，1H)，4.01(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.80-3.76(m，1H)，3.72 (br s，2H)，3.54-3.51(m，2H)，3.44(br s，1H)，2.70(m，1H)，3.06(s，3H)，3.04(s， 6H)，2.60-2.56(m，1H)，2.32-2.27(m，2H).

实施例11：7-[3-((2R，5R)-反-二甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧 基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：39.9mg(10％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H36N2O2的分子 量计算值：408.28；m/z实测值：409.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.19(d，J＝8.6，2H)， 6.93(d，J＝8.7，2H)，6.88-6.73(m，3H)，4.66-4.44(m，3H)，4.18-4.09(m，3H)， 3.80(s，3H)，3.76(br s，1H)，3.68-3.57(m，1H)，3.45-3.39(m，2H)，3.20-3.14(m， 1H)，3.06(s，3H)，2.41-2.32(m，3H)，2.28-2.22(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.80- 1.72(m，1H)，1.51-1.47(m，4H)，1.35-1.32(m，2H).

实施例12：4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
产量：60.8mg(12％，TFA盐)。MS(ESI)：C27H37N3O4的分子 量计算值：467.28；m/z实测值：468.6[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.06(d，J＝8.6，2H)， 6.81(d，J＝8.6，2H)，6.72-6.63(m，3H)，4.57-4.34(m，3H)，4.01-3.96(m，4H)， 3.71-3.69(m，1H)，3.67(s，3H)，3.36-3.27(m，5H)，2.96(s，3H)，2.22-2.19(m， 2H)，1.09(t，J＝7.1，3H).

实施例13：(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮
产量：61.7mg(12％，TFA盐)。MS(ESI)：C30H38N4O3的分子 量计算值：502.29；m/z实测值：503.6[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.06(d，J＝8.6，2H)， 6.81(d，J＝8.7，2H)，6.74-6.72(m，2H)，6.69-6.61(m，2H)，6.32-6.30(m，1H)， 5.93-5.91(m，1H)，4.53-4.40(m，4H)，4.02-4.00(m，2H)，3.68(s，4H)，3.63(s， 4H)，3.35-3.27(m，5H)，2.93(s，3H)，2.24-2.19(m，2H).

实施例14：(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮
产量：17.0mg(3％，TFA盐)。MS(ESI)：C29H37N5O3的分子量 计算值：503.29；m/z实测值：504.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.94(br s，1H)，7.69(br s，1H)， 7.05(d，J＝8.6，2H)，6.81(d，J＝8.4，2H)，6.76-6.61(m，3H)，4.52-4.41(m，3H)， 4.01-3.99(m，2H)，3.77(s，3H)，3.73-3.71(m，1H)，3.67(s，4H)，3.53-3.07(m， 10H)，2.95(s，3H)，2.25-2.20(m，2H).

实施例15：(1，3-二甲基-四氢-嘧啶-2-亚基)-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺
产量：2.1mg(0.5％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H36N4O2的分子量 计算值：436.28；m/z实测值：437.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.18(d，J＝8.6，2H)， 6.93(d，J＝8.7，2H)，6.81-6.76(m，3H)，4.65-4.41(m，3H)，4.13(t，J＝5.3，2H)， 3.80(s，3H)，3.81(br s，1H)，3.45-3.38(m，7H)，3.26(s，1H)，3.05(s，3H)，2.95(s， 3H)，2.48-2.45(m，1H)，2.34-2.27(m，2H)，2.07-2.02(m，3H).

实施例16：7-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：98mg(20％，TFA盐)。MS(ESI)：C28H32N2O2的分子量 计算值：428.25；m/z实测值：429.5[M+H]+。
1HNMR(丙酮-d6)：7.33-7.23(m，4H)，7.06(d，J＝ 8.2，2H)，6.81(d，J＝8.2，2H)，6.75-6.62(m，3H)，4.94(br s，2H)，4.71-4.39(m， 5H)，4.08-4.00(m，2H)，3.72-3.66(m，1H)，6.68(s，3H)，3.35(br s，1H)，3.00(s， 3H)，2.32-2.24(m，2H)，1.83-1.80(m，2H).

实施例17：双-(2-甲氧基-乙基)-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺
产量：41.1mg(8％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H38N2O4的分子量 计算值：442.28；m/z实测值：443.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.06(d，J＝8.5，2H)，6.81(d，J＝ 8.6，2H)，6.74-6.63(m，3H)，4.59-4.31(m，3H)，4.04(t，J＝5.0，2H)，3.73-3.70(m， 4H)，3.68(s，4H)，3.48-3.44(m，6H)，3.35(br s，1H)，3.21(s，6H)，2.93(s，3H)， 2.25-2.19(m，2H).

实施例18：7-[3-(5，6-二氢-4H-嘧啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)- 2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：3.8mg(1％，TFA盐)。MS(ESI)：C24H31N3O2的分子量 计算值：393.24；m/z实测值：394.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：8.11-8.08(m，1H)，7.07(d，J＝ 8.6，2H)，6.81(d，J＝8.7，2H)，6.76-6.60(m，3H)，4.54-4.39(m，3H)，4.07-4.03 (m，2H)，3.72-3.63(m，3H)，3.68(s，3H)，3.52-3.49(m，2H)，3.40-3.30(m，3H)， 2.91(s，3H)，2.13-2.09(m，2H)，2.02-1.98(m，2H).

实施例19：苯并噻唑-2-基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢- 异喹啉-7-基氧基]-丙基]-甲基-胺
产量：3.2mg(1％，TFA盐)。MS(ESI)：C28H31N3O2S的分子量 计算值：473.21；m/z实测值：474.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.85(d，J＝8.1，1H)，7.53(d，J＝ 8.2，1H)，7.43(t，J＝7.4，1H)，7.28(t，J＝7.5，1H)，7.06(d，J＝8.6，2H)，6.77(d，J ＝8.0，2H)，6.72-6.58(m，3H)，4.58-4.46(m，4H)，4.35(br s，1H)，4.08(t，J＝5.3， 2H)，(m，1H)，3.68(s，3H)，3.68-3.60(m，1H)，3.31(br s，1H)，3.06(s，2H)，2.93(s， 3H)，2.25-2.18(m，2H).

实施例20：1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-哌啶-3-醇
产量：65.0mg(15％)，为TFA盐和非对映体的混合物。MS(ESI)： C25H34N2O3的分子量计算值：410.26；m/z实测值：411.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮- d6)：7.06(d，J＝8.6，2H)，6.81(d，J＝8.5，2H)，6.75-6.63(m，3H)，4.57-4.35(m， 3H)，4.14(br s，0.5H)，4.06-3.98(m，2H)，3.97-3.87(m，0.5H)，3.68(s，3H)，3.69- 3.63(m，1H)，3.61-3.58(m，1H)，3.52-3.43(m，1H)，3.40-3.22(m，3H)，3.19-3.14 (m，0.5H)，3.05-2.96(m，0.5H)，2.95-2.93(m，3H)，2.79-2.73(m，0.5H)，2.60-2.53 (m，0.5H)，2.25-2.14(m，3H)，1.83-1.59(m，3H)，1.33-1.25(m，0.5H).

实施例21：1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-哌啶-4-醇
产量：36.0mg(13％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H34N2O3的分子 量计算值：410.26；m/z实测值：411.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.19(d，J＝8.6，2H)， 6.93(d，J＝8.6，2H)，6.85-6.76(m，3H)，4.72-4.46(m，4H)，4.12-4.11(m，3H)， 3.89-3.84(m，1H)，3.80(s，3H)，3.68-3.66(m，1H)，3.48-3.44(m，2H)，3.34-3.29 (m，3H)，3.04(s，4H)，2.36-2.28(m，2H)，2.17-2.09(m，2H)，1.93-1.87(m，2H).

实施例22：(1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-甲醇
产量：10.0mg(13％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H36N2O3的分子 量计算值：424.27；m/z实测值：425.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.19(d，J＝8.6，2H)， 6.94(d，J＝8.6，2H)，6.85-6.75(m，3H)，4.66-4.45(m，3H)，4.13-4.10(m，2H)， 3.80(s，3H)，3.82-3.78(m，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.48-3。43(m，4H)，3.38-3.34 (m，2H)，3.06(s，3H)，3.05-2.94(m，2H)，2.34-2.30(m，2H)，2.01-1.96(m，2H)， 1.33-1.28(m，1H)，1.76-1.63(m，2H).

实施例23：(1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇
产量：110.0mg(20％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H36N2O3的分子 量计算值：424.27；m/z实测值：425.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.07(d，J＝8.6，2H)， 6.82(d，J＝8.6，2H)，6.74-6.63(m，3H)，4.57-4.36(m，4H)，4.04-4.00(m，2H)， 3.69-3.62(m，1H)，3.69(s，3H)，3.60-3.55(m，2H)，3.48-3.45(m，1H)，3.35-3.31 (m，2H)，3.25-3.20(m，2H)，2.96(s，3H)，2.82-2.73(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)， 2.24-2.19(m，2H)，，2.11-2.02(m，1H)；1.85-1.82(m，2H)，1.72-1.69(m，1H)，1.22- 1.87(m，1H).

实施例24：(1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-哌啶-2-基)-甲醇
产量：46.5mg(8％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H36N2O3的分子量 计算值：424.27；m/z实测值：425.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.17(d，J＝8.5，2H)，6.92(d，J＝ 8.5，2H)，6.80-6.71(m，3H)，4.67-4.47(m，3H)，4.16-4.11(m，2H)，4.05-3.99(m， 1H)，3.79(s，3H)，3.83-3.75(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，3.53-3.33(m，3H)，3.15- 3.21(m，1H)，3.06(s，3H)，2.41-2.32(m，2H)，2.07-2.00(m，1H)，1.93-1.78(m， 5H)，1.65-1.54(m，1H).

实施例25：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(3-三氟甲基-哌啶-1-基)-丙 氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：104.0mg(18％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H33F3N2O2的分 子量计算值：462.25；m/z实测值：463.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.12(d，J＝8.6，2H)， 6.88(d，J＝8.6，2H)，6.79-6.68(m，3H)，4.63-4.43(m，3H)，4.13-4.05(m，2H)， 3.79-3.74(m，2H)，3.74(s，3H)，3.70-3.66(m，1H)，3.51-3.34(m，3H)，3.15-3.07 (m，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2.99(s，3H)，2.34-2.25(m，2H)，2.10-2.04(m，1H)， 1.89-1.94(m，2H)，1.61-1.50(m，1H).

实施例26：2-(1-{3-[4-[4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙基}-哌啶-4-基)-乙醇
分离得到TFA盐。MS(ESI)：C27H38N2O3的分子量计算值： 438.29；m/z实测值：439.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.12(d，J＝8.5，2H)，6.87(d，J＝8.5，2H)， 6.79-6.67(m，3H)，4.60-4.36(m，4H)，4.07-4.03(m，2H)，3.77-3.69(m，1H)，3.74 (s，3H)，3.61-3.55(m，2H)，3.50(t，J＝4.2，2H)，3.41-3.34(m，2H)，3.27-3.23(m， 2H)，2.99(s，3H)，2.95-2.76(m，2H)，2.26-2.17(m，1H)，1.99-1.85(m，2H)，1.75- 1.69(m，1H)，1.64-1.56(m，2H)，1.44-1.39(m，2H).

实施例27：7-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基 -苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：69.0mg(12％，TFA盐)。MS(ESI)：C24H32N2O4S的分子 量计算值：444.21；m/z实测值：445.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.15(d，J＝8.7，2H)， 6.90(d，J＝8.6，2H)，6.82-6.70(m，3H)，4.63-4.51(m，3H)，4.10(t，J＝4.9，2H)， 3.81-3.74(m，1H)，3.77(s，3H)，3.65-3.62(m，4H)，3.47-3.40(m，5H)，3.29(t，J＝ 7.6，2H)，3.06(s，3H)，2.24-2.18(m，2H).

实施例28：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-((2S)-三氟甲基-吡咯烷-1- 基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：2.5mg(0.5％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H31F3N2O2的分子 量计算值：448.23；m/z实测值：449.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.15(d，J＝8.6，2H)， 6.90(d，J＝8.4，2H)，6.81-6.70(m，3H)，4.78-4.57(m，4H)，4.03(t，J＝6.1，2H)， 3.86-3.82(m，1H)，3.77(s，3H)，3.46(br s，1H)，3.41-3.30(m，1H)，3.36-3.19(m， 1H)，3.10-3.04(m，1H)，3.10(s，3H)，2.82-2.71(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，1.96- 1.91(m，2H)，1.90-1.72(m，3H).

实施例29(外消旋体)、29A(对映体1)和29B(对映体2)：7-[3-(3，3- 二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉
产量：59.0mg(11％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H32F2N2O2的分子 量计算值：430.24；m/z实测值：431.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.16(d，J＝8.6，2H)， 6.92(d，J＝8.5，2H)，6.82-6.71(m，3H)，4.67-4.58(m，3H)，4.10(t，J＝5.4，2H)， 3.84-3.75(m，1H)，3.78(s，3H)，3.66(t，J＝10.9，2H)，3.46-3.36(m，5H)，3.08(s， 3H)，2.37-2.28(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)，2.11-2.07(m，2H).
分离对映体(SFC HPLC)，得到实施例29A(第一次洗脱)和实施例29B (第二次洗脱)。

实施例30：(1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-吡咯烷-(2R)-基)-甲醇
产量：68.0mg(12％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H34N2O3的分子 量计算值：410.26；m/z实测值：411.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.19(d，J＝8.6，2H)， 6.94(d，J＝8.5，2H)，6.86-6.77(m，3H)，4.79-4.53(m，5H)，4.16-4.11(m，2H)， 3.91-3.69(m，9H)，3.48-3.37(m，2H)，3.34-3.29(m，1H)，3.09(s，3H)，2.39-2.24 (m，3H)，2.12-2.05(m，1H)，1.96-1.89(m，1H).

实施例31：1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-(R)-吡咯烷-3-醇
产量：56.0mg(10％，TFA盐)。MS(ESI)：C24H32N2O3的分子 量计算值：396.24；m/z实测值：397.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.18(d，J＝8.6，2H)， 6.93(d，J＝8.6，2H)，6.85-6.75(m，3H)，4.64-4.51(m，4H)，4.35(br s，2H)，3.96- 3.84(m，1H)，3.84-3.72(m，2H)，4.04(s，3H)，3.70-3.55(m，3H)，3.52-3.38(m， 3H)，3.34-3.23(m，2H)，3.26(s，3H)，2.33-2.26(m，2H).

实施例32：7-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：118.0mg(21％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H36N2O3的分子 量计算值：424.27；m/z实测值：425.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.19(d，J＝8.6，2H)， 6.95(d，J＝8.6，2H)，6.85-6.75(m，3H)，4.76-4.51(m，3H)，4.14-4.11(m，2H)， 4.06-3.99(m，2H)，3.85-3.77(m，1H)，3.81(s，3H)，3.60(d，J＝11.8，2H)，3.52- 3.44(m，1H)，3.40-3.36(m，2H)，3.10(s，3H)，2.70(t，J＝11.5，2H)，2.37-2.31(m， 2H)，1.25-1.18(d，J＝6.3，6H).

实施例33：1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-哌啶-4-甲酸乙酯
产量：56.0mg(9％，TFA盐)。MS(ESI)：C28H38N2O4的分子量 计算值：466.28；m/z实测值：467.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.19(d，J＝8.5，2H)，6.95(d，J＝ 8.4，2H)，6.86-6.75(m，3H)，4.68-4.54(m，3H)，4.20-4.12(m，4H)，3.87-3.74(m， 5H)，3.75-3.61(m，1H)，3.52-3.43(m，1H)，3.38-3.31(m，2H)，3.14-3.06(m，5H)， 2.73(m，1H)，2.36-2.30(m，2H)，2.24-2.16(m，3H)，2.10-2.02(m，1H)，1.26-1.18 (m，3H).

实施例34：7-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：2.0mg(0.4％，TFA盐)。MS(ESI)：C23H30N2O2的分子量 计算值：366.23；m/z实测值：367.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.16(d，J＝8.5，2H)， 6.90(d，J＝8.6，2H)，6.81-6.72(m，3H)，4.58-4.34(m，3H)，4.32-4.24(m，2H)， 4.10-4.01(m，5H)，3.81(s，3H)，3.81-3.72(m，1H)，3.41-3.32(m，3H)，2.95(s， 3H)，2.60-2.55(m，1H)，2.36(br s，1H)，2.09-2.03(m，1H).

实施例35：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧 基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：78.0mg(25％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H34N2O2的分子 量计算值：394.26；m/z实测值：395.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.16(d，J＝8.6，2H)， 6.91(d，J＝8.5，2H)，6.83-6.70(m，3H)，4.65-4.45(m，4H)，4.78-4.10(m，2H)， 3.92-3.88(m，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.77(s，3H)，3.63-3.57(m，1H)，3.53-3.39 (m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，3.07(s，3H)，2.32-2.27(m，3H)，2.09-2.03(m，2H)， 1.83-1.73(m，1H)，1.49-1.46(m，2H).

实施例36：2-(1-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙基}-哌啶-2-基)-乙醇
分离得到TFA盐。MS(ESI)：C27H38N2O3的分子量计算值： 438.29；m/z实测值：439.6[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.17(d，J＝8.7，2H)，6.88(d，J＝8.7，2H)， 6.81-6.72(m，3H)，4.66-4.51(m，3H)，4.16-4.08(m，2H)，3.83-3.73(m，3H)，3.78 (s，3H)，3.69-3.61(m，2H)，3.49-3.31(m，4H)，3.16(br s，1H)，3.06(s，3H)，2.33- 2.28(m，2H)，2.22-2.12(m，1H)，2.07-2.03(m，1H)，1.93-178(m，5H)，1.65-1.58 (m，1H).

实施例37(外消旋体)、37A(对映体1)和37B(对映体2)：1-{3-[4-(4- 甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-丙基}-哌啶-4-甲 腈
产量：75.2mg(14％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H33N3O2的分子 量计算值：419.26；m/z实测值：420.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.18(d，J＝8.6，2H)， 6.93(d，J＝8.6，2H)，6.84-6.71(m，3H)，4.66-4.50(m，3H)，4.14-4.08(m，2H)， 3.84-3.65(m，3H)，3.80(s，3H)，3.45-3.36(m，4H)，3.21-3.11(m，2H)，3.07(s， 3H)，2.39-2.18(m，6H).
分离对映体(SFC HPLC)，得到实施例37A(第一次洗脱)和实施例37B (第二次洗脱)。

实施例38：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-丙 氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：56.2mg(9％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H33F3N2O2的分子 量计算值：462.25；m/z实测值：463.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.18(d，J＝8.6，2H)， 6.93(d，J＝8.7，2H)，6.84-6.71(m，3H)，4.63-4.43(m，3H)，4.14-4.09(m，2H)， 3.84-3.76(m，3H)，3.80(s，3H)，3.45-3.39(m，1H)，3.38-3.32(m，2H)，3.14-3.08 (m，2H)，3.08(s，3H)，2.69-2.65(m，1H)，2.34-2.29(m，2H)，2.16-2.06(m，4H).

实施例39：7-[3-(3-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：77.4mg(14％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H33FN2O2的分子 量计算值：412.25；m/z实测值：413.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.18(d，J＝8.6，2H)， 6.94(d，J＝8.6，2H)，6.84-6.71(m，3H)，5.11(brs，1H)，4.63-4.51(m，3H)，4.13(t， J＝4.3，2H)，3.93(brs，1H)，3.84-3.76(m，2H)，3.80(s，3H)，3.50-3.41(m，4H)， 3.22-3.14(m，1H)，3.12(s，3H)，2.35-2.30(m，2H)，2.29-2.12(m，2H)，1.92-1.82 (m，2H).

实施例40：乙基-(2-甲氧基-乙基)-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺
产量：49.7mg(9％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H36N2O3的分子量 计算值：412.27；m/z实测值：413.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.18(d，J＝8.6，2H)，6.94(d，J＝ 8.6，2H)，6.86-6.71(m，3H)，4.67-4.51(m，3H)，4.14(t，J＝5.1，2H)，3.83(t，J＝ 4.8，2H)，3.76(s，4H)，3.52-3.39(m，7H)，3.34(s，3H)，3.06(s，3H)，2.33-2.28(m， 2H)，1.37(t，J＝7.3，3H).

实施例41：7-[3-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-丙氧基]-4-(4-甲 氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：61.2mg(10％，TFA盐)。MS(ESI)：C27H36N2O4的分子 量计算值：452.27；m/z实测值：453.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.16(d，J＝8.6，2H)， 6.91(d，J＝8.5，2H)，6.87-6.70(m，3H)，4.67-4.51(m，3H)，4.09（t，J＝2.8，2H)， 4.01-3.91(m，1H)，3.97(s，3H)，3.82-3.74(m，1H)，3.77(s，3H)，3.68-3.63(m， 2H)，3.50-3.35(m，3H)，3.19-3.12(m，2H)，3.06(s，3H)，2.32-2.26(m，2H)，2.19- 2.13(m，2H)，1.91-1.85(m，2H).

实施例42：1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基]-3-哌啶-1-基-丙-2-醇
步骤1：3-氧杂环丙烷基甲氧基-苯甲醛。向3-羟基苯甲醛(10.0g， 81.9mmol)和K2CO3(17.0g，123.0mmol)的乙腈(235ml)混合物中加入 表氯醇(15.2g，163.8mmol)，将混合物加热回流过夜。让混合物冷却 至室温，用EtOAc稀释，用1N NaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并 浓缩。粗产物经FCC纯化(EtOAc/己烷)得到所需产物(8.49g，58％， 透明油状物)。
1H NMR(CDCl3)：9.98(s，1H)， 7.50-7.44(m，2H)，7.41-7.40(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，4.33(dd，J＝11.0，2.8， 1H)，4.00-3.97(m，1H)，3.40-3.37(m，1H)，2.94-2.93(m，1H)，2.79-2.78(m，1H).
步骤2：3-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯甲醛。将3-氧杂环丙 烷基甲氧基-苯甲醛(0.59g，3.31mmol)和哌啶(0.34ml，3.48mmol)的 EtOH(10ml)混合物加热回流过夜。让反应混合物冷却至室温，然后 浓缩。粗产物经FCC纯化(MeOH/DCM)得到所需产物(0.63g，72％， 黄色油状物)。MS(ESI)：C15H21NO3的分子量计算值：263.15；m/z 实测值：264.4[M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：9.98(s，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.23-7.21(m，1H)，4.13-4.08(m，1H)， 4.06-4.00(m，2H)，2.76-2.57(m，2H)，2.53-2.45(m，2H)，2.42-2.31(m，2H)，1.64- 1.57(m，4H)，1.49-1.45(m，2H).
步骤3：1-(3-甲氨基甲基-苯氧基)-3-哌啶-1-基-丙-2-醇。按照类 似于3-(3-甲氨基甲基-苯氧基)-丙-1-醇的方法制备，得到所需产物(0.59 g，89％，透明油状物)。MS(ESI)：C16H26N2O2的分子量计算值：278.20； m/z实测值：279.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.22(t，J＝7.8， 1H)，6.91-6.88(m，2H)，6.83-6.80(m，1H)，4.09-4.05(m，1H)，3.98-3.97(m，2H)， 3.72(s，2H)，2.65-2.56(m，2H)，2.51-2.45(m，2H)，2.45(s，3H)，2.42-2.32(m， 2H)，1.65-1.54(m，5H)，1.48-1.43(m，2H).
步骤4：2-{[3-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1- (4-甲氧基-苯基)-乙酮。按照类似于2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基 -氨基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮的方法制备，得到所需产物(0.83g，粗 产物＞100％，黄色油状物)，无需纯化就可直接使用。MS(ESI)： C25H34N2O4的分子量计算值：426.25；m/z实测值：427.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.97(d，J＝6.9，2H)，7.21(t，J＝7.6，1H)，6.93- 6.88(m，4H)，6.84-6.82(m，1H)，4.11-4.07(m，1H)，3.95-3.93(m，2H)，3.89-3.84 (m，1H)，3.86(s，3H)，3.61(s，2H)，3.57(s，2H)，2.65-2.60(m，2H)，2.52-2.46(m， 2H)，2.34(s，3H)，2.04(s，1H)，1.64-1.58(m，4H)，1.48-1.45(m，2H).
步骤5：7-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲 基-异喹啉盐。按照类似于7-(3-羟基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-异喹啉盐的方法制备，得到所需产物(0.67g，粗产物86％， 黄色油状物)，无需纯化就可直接使用。MS(ESI)：C25H31N2O3的分 子量计算值：407.23；m/z实测值：407.5[M]+。
步骤6：按照类似于3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-7-基氧基]-丙-1-醇的方法制备，得到所需产物(61.5mg，12％，TFA 盐)。MS(ESI)：C25H34N2O3的分子量计算值：410.26；m/z实测值： 411.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.19(d，J＝8.5，2H)，6.95(d，J＝8.4，2H)， 6.83-6.76(m，3H)，4.58-4.56(m，2H)，4.56-4.51(m，2H)，4.10-4.06(m，1H)，4.02- 3.99(m，1H)，3.85-3.82(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77-3.74(m，2H)，3.52-3.44(m， 2H)，3.37-3.32(m，1H)，3.15-3.06(m，2H)，3.10(s，3H)，1.98-1.90(m，4H)，1.85- 1.82(m，1H)，1.57-1.53(m，1H).

实施例43：7-[2-氟-3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：3-(3-苄氧基-2-羟基-丙氧基)-苯甲醛。将3-羟基苯甲醛 (1.12g，9.14mmol)、K2CO3(1.30g，9.14mmol)和2-苄氧基甲基-环氧 乙烷(1.00g，6.09mmol)的乙腈(25ml)混合物加热回流过夜。混合物 冷却至室温，过滤除去白色固体。浓缩滤液，用EtOAc稀释，用1N NaOH(2次)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经FCC纯化 得到所需产物(1.22g，70％，透明油状物)。MS(ESI)：C17H18O4的分 子量计算值：286.12；m/z实测值：287.0[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：9.97(s， 1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.40-7.39(m，1H)，7.37-7.29(m，5H)，7.20-7.18(m，1H)， 4.59(s，2H)，4.23-4.22(m，1H)，4.13-4.09(m，2H)，3.70-3.63(m，2H)，2.55(d，J＝ 5.0，1H).
步骤2：3-(3-苄氧基-2-氟-丙氧基)-苯甲醛。3-(3-苄氧基-2-羟基- 丙氧基)-苯甲醛(250mg，0.87mmol)、全氟代丁烷磺酰氟(0.31ml，1.75 mmol)、三乙胺三氢氟酸盐(0.28ml，1.75mmol)、TEA(0.73ml，5.24 mmol)和THF(2.5ml)的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜，用 EtOAc稀释，用水(2次)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4) 并浓缩，得到所需产物(0.22g，88％，浅黄色油状物)。GCMS(EI)： C17H17FO3的分子量计算值：288.12；m/z实测值：288.0[M]+。
1H NMR(CDCl3)：9.95(s，1H)， 7.50-7.44(m，2H)，7.40-7.39(m，1H)，7.37-7.28(m，5H)，7.21-7.19(m，1H)，5.07- 4.93(m，1H)，4.61(s，2H)，4.30-4.27(m，1H)，4.26-4.23(m，1H)，3.81(d，J＝4.5， 1H)，3.76(d，J＝4.8，1H).
步骤3：[3-(3-苄氧基-2-氟-丙氧基)-苄基]-甲基-胺。按照类似于 3-(3-甲氨基甲基-苯氧基)-丙-1-醇得到所需产物的方法制得透明油状 物(0.20g，87％)。MS(ESI)：C18H22FNO2的分子量计算值：303.16；m/z 实测值：304.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.36-7.32(m， 4H)，7.31-7.28(m，1H)，7.23(t，J＝7.9，1H)，6.92-6.89(m，2H)，6.81-6.79(m，1H)， 5.04-4.91(m，1H)，4.60(s，2H)，4.20(dd，J＝20.9，5.4，2H)，3.79(dd，J＝21.9， 4.6，2H)，3.72(s，2H)，2.45(s，3H)，1.41-1.33(br s，1H).
步骤4：2-氟-3-(3-甲氨基甲基-苯氧基)-丙-1-醇。向氮气吹扫的 [3-(3-苄氧基-2-氟-丙氧基)-苄基]-甲基-胺(0.16g，0.53mmol)的EtOAc (1ml)溶液中加入10％Pd/C(160mg，0.18mmol)。混合物在H2气氛 下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液，经FCC纯化 (MeOH/DCM)，得到黄色油状物(24.0mg，21％)。MS(ESI)：C11H16FNO2 的分子量计算值：213.12；m/z实测值：214.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.23(t，J＝7.8， 1H)，6.94-6.88(m，2H)，6.83-6.80(m，1H)，4.91-4.81(m，1H)，4.19(dd，J＝20.9， 4.9，2H)，3.90-3.84(m，2H)，3.72(s，2H)，2.43(s，3H).
步骤5：2-{[3-(2-氟-3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1-(4-甲氧 基-苯基)-乙酮。按照类似于2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}- 1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮的方法得到所需产物(0.41g，粗产物＞100％， 黄色油状物)，无需纯化就可直接使用。MS(ESI)：C27H30FNO4的分 子量计算值：361.17；m/z实测值：362.4[M+H]+。
步骤6：7-(2-氟-3-羟基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-异喹 啉盐。按照类似于7-(3-羟基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-异 喹啉盐的方法得到所需产物(0.39g，粗产物100％)，无需纯化就可 直接使用。MS(ESI)：C25H30FN2O2 +的分子量计算值：342.15；m/z实 测值：342.5[M]+。
步骤7：按照类似于3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-7-基氧基]-丙-1-醇的方法，得到所需产物(70.0mg，12％)。MS (ESI)：C25H32F2N2O2的分子量计算值：430.24；m/z实测值：431.5 [M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.12(d，J＝8.7，2H)，8.7，2H)，6.76-6.68(m， 3H)，4.99-4.89(m，1H)，4.68-4.55(m，1H)，4.23-4.08(m，3H)，3.76(s，3H)，3.58 (s，2H)，2.87-2.84(m，1H)，2.82(s，2H)，2.78(br s，1H)，2.76-2.74(m，1H)，2.72- 2.65(m，2H)，2.52-2.44(m，3H)，2.33(s，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.78-1.70(m， 2H).
按照实施例1所用的类似方法，制备下面的实施例44-56。

实施例44(外消旋体)、45A(对映体1)和45B(对映体2)：7-[3-(4-氟- 哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1-(3-甲氧基-苯 基)-乙酮。产量(5.12mmol规模)：2.11g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C20H25NO4的分子量计算值：343.2；m/z实测值：344.5[M+H]+。
步骤2：7-(3-羟基-丙氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-异喹啉 盐。产量(5.12mmol规模)：1.82g(97％)粗产物。MS(ESI)：C20H22NO3 + 的分子量计算值：324.2；m/z实测值：324.4[M]+。
步骤3：3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1.2.3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基]-丙-1-醇。产量(5.06mmol规模)：经FCC后，再通过反相HPLC 纯化，产量0.78g(47％)。化合物经表征为TFA盐。MS(ESI)：C20H23NO3 的分子量计算值：327.2；m/z实测值：328.5[M+H]+。
1H NMR (MeOH-d4)：7.29-7.26(m，1H)，6.88-6.87(m，1H)，6.81(br s，5H)，4.91(s，3H)， 4.58-4.50(m，3H)，4.09-4.05(m，2H)，3.79-3.71(m，1H)，3.75(s，3H)，3.72(t，J＝ 6.3，2H)，3.45(br s，1H)，3.05(br s，3H)，1.99-1.92(m，2H).
步骤4：甲磺酸3-[4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -7-基氧基]-丙酯。产量(2.11mmol规模)：925.4mg(＞100％)粗产物。 MS(ESI)：C21H27NO5S的分子量计算值：405.2；m/z实测值：406.4 [M+H]+。
步骤5：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基 -1，2，3，4-四氢-异喹啉。产量(2.11mmol规模)：经HPLC纯化后为378.7 mg(28％)。化合物经表征为TFA盐。MS(ESI)：C25H33FN2O2的分子 量计算值：412.2；m/z实测值：413.5[M+H]+。
1H NMR(MeOH- d4)：7.29-7.26(m，1H)，6.91-6.79(m，6H)，4.97(s，4H)，4.56-4.50(m，3H)，4.09(t， J＝5.4，2H)，3.79(br s，1H)，3.76(s，3H)，3.54(d，J＝11.6，2H)，3.36-3.33(m， 2H)，3.26-3.21(m，2H)，3.06(br s，3H)，2.28-2.08(m，6H).
分离对映体(SFC HPLC)得到45A(第一次洗脱对映体)和45B(第二次 洗脱对映体)。

实施例46：4-(3-氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
步骤1：1-(3-氯-苯基)-2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}- 乙酮。产量(5.12mmol规模)：2.23g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C19H22ClNO3的分子量计算值：347.1；m/z实测值：348.4[M+H]+。
步骤2：4-(3-氯-苯基)-7-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-异喹啉盐。 产量(5.12mmol规模)：1.90g(＞100％)粗产物。MS(ESI)：C19H19ClNO2 + 的分子量计算值：328.1；m/z实测值：328.4[M]+。
步骤3：3-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]- 丙-1-醇。产量(5.12mmol规模)：0.45g(26％)，将其经HPLC纯化后， 表征为TFA盐。MS(ESI)：C19H22ClNO2的分子量计算值：331.1；m/z 实测值：332.4[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.38-7.32(m，2H)，7.26(br s，1H)，7.19(br d，J＝6.5，1H)，6.88-6.72(m，3H)，4.89(s，3.5H)，4.58-4.45(m， 4H)，4.11-4.06(m，2H)，3.85-3.77(m，1H)，3.72(t，J＝6.5，2H)，3.46(br s，1H)， 3.05(s，3H)，1.99-1.92(m，2H).
步骤4：甲磺酸3-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙酯。产量(1.08mmol规模)：498.7mg(＞100％)粗产物。MS (ESI)：C20H24ClNO4S的分子量计算值：409.1；m/z实测值：410.4 [M+H]+。
步骤5：4-(3-氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉。产量(1.08mmol规模)：经HPLC纯化后分离出 TFA盐为163.5mg(23％)。MS(ESI)：C24H30ClFN2O的分子量计算值： 416.2；m/z实测值：417.4[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.40-7.29 (m，2H)，7.26(brs，1H)，7.19(d，J＝6.4，1H)，6.85(brs，2H)，6.78(brs，1H)，5.00 (s，3H)，4.93-4.75(m，1H)，4.59-4.56(m，3H)，4.10(t，J＝5.4，2H)，3.81(brs，1H)， 3.70-3.66(brm，1H)，3.55(d，J＝12.0，2H)，3.46(brs，1H)，3.35(t，J＝7.8，2H)， 3.27-3.22(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，3.06(s，3H)，2.29-1.92(m，6H).

实施例47：4-(4-氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
步骤1：1-(4-氯-苯基)-2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}- 乙酮。产量(5.12mmol规模)：2.26g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C19H22ClNO3的分子量计算值：347.1；m/z实测值：348.4[M+H]+。
步骤2：4-(4-氯-苯基)-7-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-异喹啉盐。 产量(5.12mmol规模)：2.06g(＞100％)粗产物。MS(ESI)：C19H19ClNO2 + 的分子量计算值：328.1；m/z实测值：328.3[M]+。
步骤3：3-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]- 丙-1-醇。产量(5.12mmol规模)：584.3mg(34％)，将其经HPLC纯 化后表征为TFA盐。MS(ESI)：C19H22ClNO2的分子量计算值：331.1； m/z实测值：332.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.23(d，J＝8.3，2H)，7.08 (d，J＝8.4，2H)，6.65-6.58(m，2H)，6.52(br s，1H)，4.80(br s，1.5H)，4.50-4.47(m， 1H)，4.41(t，J＝6.3，2H)，3.93-3.83(m，2H)，3.67-3.59(m，1H)，3.51(t，J＝6.2， 2H)，3.28(br s，1H)，2.86(s，3H)，1.84-1.81(m，1H)，1.74-1.68(m，2H).
步骤4：甲磺酸3-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙酯。产量(1.36mmol规模)：601.9mg(＞100％)粗产物。MS (ESI)：C20H24ClNO4S的分子量计算值：409.1；m/z实测值：410.3 [M+H]+。
步骤5：4-(4-氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉。产量(1.36mmol规模)：8.7mg(1％，经HPLC 纯化后表征为TFA盐)。MS(ESI)：C24H30ClFN2O的分子量计算值： 416.2；m/z实测值：417.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.41 (d，J＝8.5，2H)，7.30(d，J＝8.5，2H)，6.86-6.82(m，2H)，6.76(br s，1H)，4.73-4.70 (m，1H)，4.13(t，J＝5.0，2H)，3.89(br s 1H)，3.61(brd，J＝10.5，2H)，3.53(br s， 1H)，3.40(t，J＝7.0，2H)，3.26-3.16(br m，2H)，3.10(s，3H)，2.33(br s，3H)，2.25- 2.10(m，2H).

实施例48：4-(3-氟-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
步骤1：1-(3-氟-苯基)-2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}- 乙酮。产量(4.19mmol规模)：1.56g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C19H22FNO3的分子量计算值：331.2；m/z实测值：332.4[M+H]+。
步骤2：4-(3-氟-苯基)-7-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-异喹啉盐。 产量(4.19mmol规模)：1.43g(94％)粗产物。MS(ESI)：C19H19FNO2 + 的分子量计算值：312.1；m/z实测值：312.3[M]+。
步骤3：3-[4-(3-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]- 丙-1-醇。产量(4.19mmol规模)：348.3mg(25％)；表征为TFA盐。 MS(ESI)：C19H22FNO2的分子量计算值：315.2；m/z实测值：316.4 [M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.23-7.19(m，1H)，6.93(d，J＝7.6，1H)，6.89-6.82(m，2H)， 6.65-6.59(m，2H)，6.54(br s，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.40(t，J＝6.3，2H)，4.36 (br s，1H)，3.95-3.83(m，2H)，3.63(br s，1H)，3.48(t，J＝6.1，2H)，3.30(br s，1H)， 2.85(s，3H)，1.85-1.81(m，3H)，1.75-1.69(m，2H)，1.21-1.14(m，1H).
步骤4：甲磺酸3-[4-(3-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙酯。产量(0.859mmol规模)：364.8mg(＞100％)粗产物。MS (ESI)：C20H24FNO4S的分子量计算值：393.1；m/z实测值：394.4 [M+H]+。
步骤5：4-(3-氟-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉。产量(0.859mmol规模)：2.8mg(0.5％，TFA盐)。 MS(ESI)：C24H30F2N2O的分子量计算值：400.2；m/z实测值：401.5 [M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.45-7.40(m，1H)，7.15(d，J＝7.5，1H)，7.11-7.04 (m，2H)，6.86-6.75(m，3H)，4.74-4.71(m，1H)，4.56(br s，2H)，4.12-4.10(m，2H)， 3.83(br s，1H)，3.58(br s，2H)，3.49(br s，2H)，3.36(t，J＝8.0，2H)，3.21(br s， 2H)，3.04(s，3H)，2.33-2.26(m，4H)，2.17-2.12(m，2H).

实施例49：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1-(4-三氟甲氧 基-苯基)-乙酮。产量(5.12mmol规模)：2.37g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C20H22F3NO4的分子量计算值：397.2；m/z实测值：398.4[M+H]+。
步骤2：7-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-异喹 啉盐。产量(5.12mmol规模)：2.06g(94％)粗产物。MS(ESI)： C20H19F3NO3 +的分子量计算值：378.1；m/z实测值：378.3[M]+。
步骤3：3-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙-1-醇。产量(5.12mmol规模)：1.19mg(59％)，其经表征 为TFA盐。MS(ESI)：C20H22F3NO3的分子量计算值：381.2；m/z实 测值：382.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.21-7.19(m，2H)，7.12(d，J＝8.2， 2H)，6.65-6.58(m，2H)，6.51(br d，J＝7.8，1H)，4.56-4.52(m，1H)，4.42-4.30(m， 1H)，3.88-3.85(m，2H)，3.66-3.62(m，2H)，3.48(t，J＝6.0，2H)，3.28(br s，1H)， 2.84(s，3H)，1.85-1.81(m，2H)，1.74-1.69(m，2H).
步骤4：甲磺酸3-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-7-基氧基]-丙酯。产量(2.82mmol规模)：1.50g(＞100％)粗产物。
步骤5：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-三氟甲氧基- 苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉。产量(2.82mmol规模)：333.4mg(17％， TFA盐)。MS(ESI)：C24H30F2N2O的分子量计算值：400.2；m/z实测 值：401.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.41(d，J＝8.5，2H)，7.33(d，J＝7.5，2H)，6.87- 6.76(m，3H)，5.03(br d，J＝48，1H)，4.78-4.75(m，1H)，4.65(br s，2H)，4.12(br s， 2H)，3.93-3.90(m，1H)，3.77(br s，1H)，3.63(br d，J＝11.0，2H)，3.43(br s，2H)， 3.31-3.21(m，2H)，3.13(s，3H)，2.47-2.25(m，3H)，2.24-2.10(m，2H).

实施例50：4-(4-二氟甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲 基-氨基}-乙酮。产量：(5.12mmol规模)：2.21g(＞100％)粗产物。MS (ESI)：C20H23F2NO4的分子量计算值：379.2；m/z实测值：380.4 [M+H]+。
步骤2：4-(4-二氟甲氧基-苯基)-7-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-异喹 啉盐。产量(5.12mmol规模)：1.63g(78％)粗产物。MS(ESI)： C20H20F2NO3 +的分子量计算值：360.1；m/z实测值：360.4[M]+。
步骤3：3-[4-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙-1-醇。产量(4.12mmol规模)：1.00g(67％)，经表征为TFA 盐。MS(ESI)：C20H23F2NO3的分子量计算值：363.2；m/z实测值：364.4 [M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.28(d，J＝7.0，2H)，7.15(d，J＝8.5， 2H)，6.97-6.68(t，J＝74，1H)，6.86-6.70(m，3H)，4.99(brs，2H)，4.61-4.55(m， 3H)，4.06(t，J＝6.0，2H)，3.79(br s，1H)，3.72(t，J＝6.5，2H)，3.44(br s，1H)， 3.06(s，3H)，1.98-1.93(m，2H).
步骤4：甲磺酸3-[4-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-7-基氧基]-丙酯。产量(0.660mmol规模)：357.8mg(＞100％)粗 产物。MS(ESI)：C21H25F2NO5S的分子量计算值：441.1；m/z实测值： 442.4[M+H]+。
步骤5：4-(4-二氟甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。产量(0.660mmol规模)：202.8mg(44％， TFA盐)。MS(ESI)：C25H31F3N2O2的分子量计算值：448.2；m/z实 测值：449.5[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.21(d，J＝7.5，2H)，7.08(d，J＝8.5，2H)，6.78(br s，2H)，6.76(t，J＝74，1H)，6.72(br s，1H)，5.00-4.80(br m，3H)，4.54-4.51(m， 3H)，4.04(t，J＝5.5，2H)，3.77-3.70(br m，1H)，3.64-3.61(br m，1H)，3.49(d，J＝ 12.0，2H)，3.39(br s，1H)，3.31-3.27(m，3H)，3.21-3.16(m，1H)，3.00(s，3H)， 2.20-2.14(m，6H).

实施例51：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1-(4-甲磺酰基- 苯基)-乙酮。产量(3.60mmol规模)：1.73g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C20H25NO5S的分子量计算值：391.2；m/z实测值：392.4[M+H]+。
步骤2：7-(3-羟基-丙氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-异喹啉 盐。产量(3.60mmol规模)：1.45g(99％)粗产物。MS(ESI)： C20H22NO4S+的分子量计算值：372.4；m/z实测值：372.4[M]+。
步骤3：3-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙-1-醇。产量(3.60mmol规模)：810.8mg(60％)，其经表征为 TFA盐。MS(ESI)：C20H25NO4S的分子量计算值：375.2；m/z实测 值：376.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.73(d，J＝8.1，2H)，7.34(d，J＝8.3， 2H)，6.67-6.59(m，2H)，6.51(br s，1H)，5.25(br s，2H)，4.65-4.62(m，1H)，4.40(t， J＝6.3，2H)，3.87(t，J＝6.1，2H)，3.72-3.68(m，1H)，3.48(t，J＝6.1，2H)，3.35(br s，1H)，2.90(s，3H)，2.88(s，3H)，1.82-1.81(m，1H)，1.74-1.69(m，2H).
步骤4：甲磺酸3-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙酯。产量(1.98mmol规模)：762.7mg(＞100％)粗产物。
步骤5：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。产量(1.98mmol规模)：127.5mg(9％，TFA 盐)。MS(ESI)：C25H33FN2O3S的分子量计算值：460.2；m/z实测值： 461.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.95(d，J＝8.5，2H)，7.55(d，J＝8.0，2H)，6.88(br s，1H)，6.83(br d，J＝8.0，1H)，8.74(br s，1H)，5.03(br d，J＝48，1H)，4.88-4.84 (m，1H)，4.64(br s，2H)，4.12(t，J＝5.5，2H)，3.94-3.91(m，1H)，3.61(br d，J＝ 10.5，2H)，3.40(t，J＝7.0，2H)，3.30-3.17(m，3H)，3.13(s，3H)，3.09(s，3H)，2.36- 2.26(m，3H)，2.24-2.10(m，3H).

实施例52：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1-(4-甲硫基-苯 基)-乙酮。产量(5.12mmol规模)：2.37g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C20H25NO3S的分子量计算值：359.2；m/z实测值：360.4[M+H]+。
步骤2：7-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-异喹啉 盐。产量(5.12mmol规模)：2.07g(98％)粗产物。MS(ESI)：C20H22NO2S+ 的分子量计算值：340.1；m/z实测值：340.4[M]+。
步骤3：3-[2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基]-丙-1-醇。产量(5.12mmol规模)：352.4mg(14％)，其经表征为TFA 盐。MS(ESI)：C20H25NO2S的分子量计算值：343.2；m/z实测值：344.4 [M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.25(d，J＝8.0，2H)，7.15(br d，J＝ 6.0，2H)，6.81(br s，2H)，6.78(br s，1H)，4.90(s，3H)，4.58-4.49(m，3H)，4.06(t，J ＝6.0，2H)，3.77(br s，1H)，3.72(t，J＝6.5，2H)，3.41(br s，1H)，3.05(s，3H)，2.45 (s，3H)，1.99-1.94(m，2H).
步骤4：甲磺酸3-[2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -7-基氧基]-丙酯。产量(0.563mmol规模)：305.1mg(＞100％)粗产物。 MS(ESI)：C21H27NO4S2的分子量计算值：421.1；m/z实测值：422.4 [M+H]+。
步骤5：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉。产量(0.563mmol规模)：145.9mg(39％，TFA 盐)。MS(ESI)：C25H33FN2OS的分子量计算值：428.2；m/z实测值： 429.5[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.25(d，J＝8.5，2H)，7.15(br d，J＝7.0，2H)， 6.83(br s，2H)，6.79(br s，1H)，4.92(s，3H)，4.54-4.49(m，3H)，4.09(t，J＝5.5， 2H)，3.77(br s，1H)，3.68(br d，未拆分)，3.54(d，J＝11.0，2H)，3.42(br s， 1H)，3.36-3.33(m，2H)，3.24(t，J＝12.5，2H)，3.13-3.00(m，1H)，3.05(s，3H)， 2.45(s，3H)，2.31-2.14(m，5H)，2.13-1.90(m，1H).

实施例53：4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲 基-氨基}-乙酮。产量(3.61mmol规模)：2.10g(＞100％)粗产物。MS (ESI)：C20H24ClNO4的分子量计算值：377.1；m/z实测值：378.4 [M+H]+。
步骤2：4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-异喹 啉盐。产量(3.61mmol规模)：1.84g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C20H21ClNO3 +的分子量计算值：358.1；m/z实测值：358.4[M]+。
步骤3：3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙-1-醇。产量(3.61mmol规模)：352.5mg(21％，TFA盐)。 MS(ESI)：C20H24ClNO3的分子量计算值：361.1；m/z实测值：362.4 [M+H]+。
1H NMR (MeOH-d4)：7.24(br s，1H)，7.16(br s，1H)，7.04(d，J＝8.5，1H)，6.81(br s，3H)， 4.96(br s，2.5H)，4.57-4.48(m，3H)，4.06(t，J＝6.5，2H)，3.85(s，3H)，3.80(br s， 1H)，3.72(t，J＝6.0，2H)，3.41(br s 1H)，3.04(s，3H)，1.97-1.93(m，2H).
步骤4：甲磺酸3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢- 异喹啉-7-基氧基]-丙酯。产量(0.663mmol规模)：344.6mg(＞100％) 粗产物。MS(ESI)：C21H26ClNO5S的分子量计算值：439.1；m/z实测 值：440.4[M+H]+。
步骤5：4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。产量(0.663mmol规模)：205.9mg(46％， TFA盐)。MS(ESI)：C25H32ClFN2O2的分子量计算值：446.2；m/z实 测值：447.5[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.22(br s，1H)，7.16(d，J＝7.5，1H)，7.04(d，J＝ 8.5，1H)，6.84-6.77(m，3H)，5.27(s，6H)，5.02-4.74(m，1H)，4.57-4.48(m，3H)， 4.09(br s，2H)，3.96(s，1H)，3.86(s，3H)，3.80-3.77(m，1H)，3.70-3.65(m，1H)， 3.54(d，J＝12.0，2H)，3.43-3.33(m，4H)，3.26-3.20(m，2H)，3.15-3.10(m，1H)， 3.05(s，3H)，2.31-1.97(m，8H).

实施例54：4-(2，4-二氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：1-(2，4-二氯-苯基)-2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨 基}-乙酮。产量(7.02mmol规模)：3.15g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C19H21Cl2NO3的分子量计算值：381.1；m/z实测值：382.3[M+H]+，384.3 [M+H]+。
步骤2：4-(2，4-二氯-苯基)-7-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-异喹啉 盐。产量(7.02mmol规模)：2.78g(99％)粗产物。MS(ESI)： C19H18Cl2NO2 +的分子量计算值：362.1；m/z实测值：362.3[M]+364.3 [M]+。
步骤3：3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基]-丙-1-醇。产量(6.97mmol规模)：1.537g(46％，TFA盐)。MS(ESI)： C19H21Cl2NO2的分子量计算值：365.1；m/z实测值：366.3[M+H]+，368.3 [M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.56(d，J＝2.0，1H)，7.32(d，J＝8.0，1H)，7.13(br s，1H)，6.87-6.80(m，2H)，6.75(br s，1H)，5.06(br s，1H)，4.89(s，3H)，4.58-4.46 (m，2H)，4.08(t，J＝6.5，2H)，3.84-3.81(m，1H)，3.72(t，J＝6.5，2H)，3.52(br s， 1H)，3.08(s，3H)，1.99-1.94(m，2H).
步骤4：甲磺酸3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -7-基氧基]-丙酯。产量(3.02mmol规模)：1.62g(＞100％)粗产物。MS (ESI)：C20H23Cl2NO4S的分子量计算值：443.1；m/z实测值：443.3 [M+H]+，445.3[M+H]+。
步骤5：4-(2，4-二氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉。产量(3.02mmol规模)：1.13g(55％，TFA盐)。 MS(ESI)：C24H29Cl2FN2O的分子量计算值：450.2；m/z实测值：451.4 [M+H]+，453.4[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.53(d，J＝2.0，1H)，7.29(br s，1H)，7.16(br s，1H)，6.86(br s，2H)，6.74(br s，1H)，5.09(s，3H)，5.02-4.75(m，1H)，4.57(br s， 2H)，4.11(t，J＝5.5，2H)，3.84-3.80(m，1H)，3.69(br d，J＝10.0，1H)，3.55(d，J＝ 11.0，2H)，3.36(t，J＝8.0，2H)，3.27-3.21(m，2H)，3.17-3.03(m，1H)，3.08(s，3H)， 2.34-2.96(m，6H).

实施例55：4-(2，5-二氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：1-(2，5-二氯-苯基)-2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨 基}-乙酮。产量(5.12mmol规模)：3.10g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C19H21Cl2NO3的分子量计算值：381.1；m/z实测值：382.4[M+H]+，384.4 [M+H]+。
步骤2：4-(2，5-二氯-苯基)-7-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-异喹啉 盐。产量(5.12mmol规模)：2.22g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C19H18Cl2NO2 +的分子量计算值：362.1；m/z实测值：362.3[M]+364.3 [M]+。
步骤3：3-[4-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基]-丙-1-醇。产量(5.12mmol规模)：1.12g(42％，TFA盐)。MS(ESI)： C19H21Cl2NO2的分子量计算值：365.1；m/z实测值：366.4[M+H]+，368.4 [M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.49(d，J＝8.5，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.15(br s， 1H)，6.89-6.81(m，2H)，6.77(br s，1H)，5.07(br s，1H)，4.88(s，2.5H)，4.56-4.55 (m，2H)，4.09(t，J＝6.0，2H)，3.85-3.82(m，1H)，3.72(t，J＝6.5，2H)，3.55(br s， 1H)，3.08(s，3H)，2.00-1.95(m，2H).
步骤4：甲磺酸3-[4-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -7-基氧基]-丙酯。产量(2.08mmol规模)：1.24g(＞100％)粗产物。MS (ESI)：C20H23Cl2NO4S的分子量计算值：443.1；m/z实测值：443.3。
步骤5：4-(2，5-二氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉。产量(2.08mmol规模)：895.5mg(64％，TFA 盐)。MS(ESI)：C24H29Cl2FN2O的分子量计算值：450.2；m/z实测值： 451.4[M+H]+，453.4[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.47(d，J＝8.5，1H)，7.33-7.31(m， 1H)，7.17(br s，1H)，6.87(br s，2H)，6.77(br s，1H)，5.06(s，3H)，5.02-4.75(m， 1H)，4.58(br s，1H)，4.11(t，J＝5.0，2H)，3.85-3.81(m，1H)，3.69(br d，J＝10.0， 1H)，3.56(d，J＝11.5，2H)，3.36(t，J＝8.0，2H)，3.27-3.22(m，2H)，3.16-3.02(m， 1H)，3.08(s，3H)，2.40-1.95(m，6H).

实施例56：4-(3，5-二氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：1-(3，5-二氯-苯基)-2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨 基}-乙酮。产量(5.12mmol规模)：2.31g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C19H21Cl2NO3的分子量计算值：381.1；m/z实测值：382.3[M+H]+，384.3 [M+H]+。
步骤2：4-(3，5-二氯-苯基)-7-(3-羟基-丙氧基)-2-甲基-异喹啉 盐。产量(5.12mmol规模)：2.10g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C19H18Cl2NO2 +的分子量计算值：362.1；m/z实测值：362.3[M]+364.3 [M]+。
步骤3：3-[4-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基]-丙-1-醇。产量(5.12mmol规模)：708.5mg(27％，TFA盐)。MS (ESI)：C19H21Cl2NO2的分子量计算值：365.1；m/z实测值：364.4 [M+H]+，366.4[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.38-7.24(m，2H)，7.14(d，J＝8.0，1H)，6.96-6.67 (m，3H)，4.99(br s，2H)，4.60-4.55(m，3H)，4.09-4.05(m，2H)，3.83-3.73(m，1H)， 3.74-3.71(m，2H)，3.44(brs，1H)，3.06(s，3H)，1.98-1.94(m，2H).
步骤4：甲磺酸3-[4-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -7-基氧基]-丙酯。产量(1.20mmol规模)：646.9mg(＞100％)粗产物。 MS(ESI)：C20H23Cl2NO4S的分子量计算值：443.1；m/z实测值：442.4 [M+H]+，444.4[M+H]+。
步骤5：4-(3，5-二氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉。产量(1.20mmol规模)：175.5mg(21％，TFA 盐)。MS(ESI)：C24H29Cl2FN2O的分子量计算值：450.2；m/z实测值： 451.4[M+H]+，453.4[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.33(s，1H)，7.18(s，2H)，6.84-6.76 (m，3H)，4.97-4.85(m，4H)，4.57-4.50(m，3H)，4.06(t，J＝5.5，2H)，3.79-3.75(m， 1H)，3.62-3.42(m，3H)，3.31-3.28(m，4H)，3.25-3.14(m，2H)，3.00(s，3H)，2.20- 1.94(m，7H).

实施例57：2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢- 异喹啉
步骤1：2-[(3-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-1-噻吩-3-基-乙酮。将(3- 甲氧基-苄基)-甲基-胺(0.590g，3.93mmol)和TEA(1.1ml)的DCM(5 ml)溶液用2-溴-1-噻吩-3-基-乙酮(1.11g，5.11mmol)处理。23℃16小 时后，将混合物倒入水中，用DCM萃取。收集有机层，干燥(Na2SO4) 并浓缩，得到所需产物(1.149g，粗产物＞100％)。
1H NMR (CDCl3)：8.24(dd，J＝2.9，1.2，1H)，7.57(dd，J＝5.1，1.2，1H)，7.28(dd，J＝5.1， 2.9，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.83-6.79(m，1H)，3.79(s，3H)， 3.65(s，2H)，3.64(s，2H)，2.37(s，3H).
步骤2：7-甲氧基-2-甲基-4-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。将 2-[(3-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-1-噻吩-3-基-乙酮(1.14g，4.14mmol)用 MSA(3ml)稀释。混合物在23℃搅拌2小时，然后倒入饱和NaHCO3 水溶液中，用DCM萃取。收集有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，再用 MeOH(5ml)和过量NaCNBH3处理。加入少许溴甲酚绿晶体，混合 物的pH用HCl(1.25M的MeOH)调节至约4-5。混合物在23℃搅拌 16小时，用DCM萃取。收集有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。经FCC 得到7-甲氧基-2-甲基-4-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.412g， 38％)。
1H NMR(CDCl3)： 7.23(dd，J＝5.1，3.1，1H)，7.03(ddd，J＝2.9，1.4，0.4，1H)，6.90(dd，J＝5.1，1.4， 1H)，6.87(dd，J＝8.0，0.4，1H)，6.66(dd，J＝8.4，2.7，1H)，6.59(d，J＝2.7，1H)， 4.32(dd，J＝8.0，6.3，1H)，3.77(s，3H)，3.68(d，J＝14.9，1H)，3.58(d，J＝14.9， 1H)，2.97(ddd，J＝11.5，5.5，1.4，1H)，2.60(dd，J＝11.3，8.2，1H)，2.43(s，3H).
步骤3：2-甲基-4-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-醇。向7-甲 氧基-2-甲基-4-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.278g，1.07mmol)的 DCM(3ml)的0℃溶液中加入BBr3(1.0M的DCM，2.0ml)。在0℃1 小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，将有机物溶于DCM中。收集有 机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。经FCC得到所需化合物(0.042g，16％)。
1H NMR(DMSO-d6)：9.17(s， 1H)，7.40(dd，J＝4.9，2.9，1H)，7.19(dd，J＝2.9，1.2，1H)，6.94(dd，J＝4.9，1.2， 1H)，6.67(d，J＝8.0，1H)，6.49(dd，J＝8.2，2.3，1H)，6.46(d，J＝2.5，1H)，4.17 (dd，J＝6.8，6.1，1H)，3.50(d，J＝15.5，1H)，3.45(d，J＝15.5，1H)，2.78(dd，J＝ 15.5，5.5，1H)，2.56(dd，J＝11.3，7.2，1H)，2.30(s，3H).
步骤4：向2-甲基-4-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-醇(0.0498g， 0.203mmol)的THF(2ml)溶液中加入NaH(60％的油分散体，0.029g， 0.728mmol)，再加入1-溴-3-氯丙烷(0.075ml)。1小时后，所得混合 物用额外NaH(0.050g)和1-溴-3-氯丙烷(0.10ml)处理，再将混合物 加热至50℃达18小时。然后冷却混合物，用饱和NaHCO3水溶液稀 释，用DCM萃取。收集有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。经FCC得到 7-(3-氯-丙氧基)-2-甲基-4-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.0188g)， 少量掺杂有2-甲基-4-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-醇。该粗产物 可用于下一反应。将7-(3-氯-丙氧基)-2-甲基-4-噻吩-3-基-1，2，3，4-四氢 -异喹啉(0.0188g，0.058mmol)的正丁醇(2ml)溶液用Na2CO3(0.0306 g)、哌啶(0.5ml)和KI(～0.005g)处理。所得混合物在55℃加热18小 时，冷却，用饱和NaHCO3水溶液稀释，再用DCM萃取。收集有机 层，干燥(Na2SO4)并浓缩。经FCC得到所需化合物(0.020g，92％)。 MS(ESI)：C22H30N2OS的分子量计算值：370.55；m/z实测值：371.5 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.23(dd，J＝5.1，3.1，1H)， 7.03(dd，2.9，1.0，1H)，6.89(dd，J＝2.9，1.0，1H)，6.84(d，J＝8.6，1H)，6.65(dd， J＝8.6，2.7，1H)，6.59(d，J＝2.7，1H)，4.13(dd，J＝7.8，5.9，1H)，3.97(d，J＝6.5， 1H)，3.95(d，J＝6.5，1H)，3.67(d，J＝14.9，1H)，3.57(d，J＝15.1，1H)，2.96(ddd， 11.3，5.5，1.2，1H)，2.59(dd，J＝11.5，8.4，1H)，2.48-2.32(m，9H)，2.01-1.91(m， 2H)，1.63-1.54(m，4H)，1.48-1.40(m，2H).

实施例58：4-(3，4-二氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照类似于实施例1所用的方法进行制备。
步骤1：3-[4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基]-丙-1-醇。MS(ESI)：C19H21Cl2NO2的分子量计算值：365.09；m/z 实测值：366.3[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.34(d，J＝8.2，1H)，7.29(d，J＝2.0，1H)，7.03 (dd，J＝8.2，2.2，1H)，6.75(d，J＝8.4，1H)，6.67(dd，J＝8.4，2.5，1H)，6.63(d，J＝ 2.5，1H)，4.16-4.07(m，3H)，3.87(d，J＝5.9，1H)，3.85(d，J＝5.9，1H)，3.62(s， 2H)，2.93(dd，J＝11.3，5.3，1H)，2.54(dd，J＝11.5，7.4，1H)，2.40(s，3H)，2.07- 2.00(m，2H).
步骤2：MS(ESI)：C24H29Cl2FN2O的分子量计算值：450.16；m/z 实测值：451.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.33(d，J＝8.3，1H)，7.29(d，J＝2.3，1H)，7.03(dd，J＝ 8.3，2.0，1H)，6.75(d，J＝8.6，1H)，6.66(dd，J＝8.6，2.8，1H)，6.61(d，J＝2.8， 1H)，4.78-4.58(m，1H)，4.13(dd，J＝7.1，5.6，1H)，3.99(d，J＝6.3，1H)，3.97(d，J ＝6.3，1H)，3.62(s，2H)，2.93(dd，J＝11.4，5.3，1H)，2.65-2.48(m，5H)，2.40(s， 3H)，2.41-2.35(m，2H)，2.00-1.83(m，6H).

实施例59：2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢- 异喹啉
步骤1：7-甲氧基-2-甲基-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。
按照类似于合成3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙-1-醇的方法进行制备。MS(ESI)：C16H18N2O的分子 量计算值：254.14；m/z实测值：255.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：8.78-8.74(m， 2H)，7.98(d，J＝7.6，1H)，7.66(m，1H)，6.86(dd，J＝8.6，2.5，1H)，6.79(d，J＝ 8.6，1H)，6.72(d，J＝2.5，1H)，4.94-4.81(m，1H)，4.46(br s，2H)，3.88-3.70(m， 4H)，3.01(s，3H).
步骤2：2-甲基-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-醇。向7-甲氧 基-2-甲基-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(99mg，0.39mmol)的DCM (4.0ml)溶液中加入BBr3(0.78ml，0.78mmol)。将混合物加热回流过 夜。再加入BBr3(1当量)，将混合物再加热回流4小时。然后将混合 物倒入水中，用2N Na2CO3中和，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)并浓 缩，得到粗产物。经FCC纯化得到所需产物(48mg，48％)。MS(ESI)： C15H16N2O的分子量计算值：240.13；m/z实测值：241.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：8.38(dd，J＝4.9，1.6，2H)，7.64-7.59(m，1H)， 7.36-7.31(m，1H)，6.63-6.53(m，3H)，4.29-4.22(m，1H)，3.69-3.56(m，2H)，3.06- 2.97(m，1H)，2.55(dd，J＝11.5，8.4，1H)，2.40(s，3H).
步骤3：7-(3-氯-丙氧基-2-甲基-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。 在密封压力管中，将2-甲基-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-醇(40 mg，0.17mmol)、1-溴-3-氯丙烷(53mg，0.34mmol)、K2CO3(116mg， 0.84mmol)和丙酮的混合物加热至100℃。3小时后，将混合物冷却 至室温，用水稀释，用DCM萃取(3次)。合并的有机层用盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，为褐色残余物。经FCC纯化得 到所需产物(18mg，33％)。
步骤4：将7-(3-氯-丙氧基-2-甲基-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉(18mg，0.06mmol)、哌啶(7.2mg，0.09mmol)、Na2CO3(9.0mg，0.09 mmol)和KI(0.5mg，0.003mmol)的正丁醇溶液在80℃加热并搅拌过 夜。浓缩混合物，残余物用反相柱色谱法纯化，得到所需化合物(2.5mg， 12％，TFA盐)。MS(ESI)：C23H31N3O的分子量计算值：365.25；m/z 实测值：366.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：8.44(d，J＝1.9，1H)，8.40 (dd，J＝4.7，1.6，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.68(d，J＝8.5，1H)， 6.57-6.52(m，2H)，4.14-4.10(m，1H)，4.06-3.99(m，1H)，3.96(t，J＝5.7，2H)， 3.58(d，J＝3.6，2H)，2.91-2.86(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，2.56-2.48(m，2H)， 2.34(s，3H)，1.61-1.36(br m，6H)，1.29-1.10(m，10H)，0.84-0.80(m，4H).

实施例60：2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4-(三氟甲基-苯基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
步骤1：3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯甲醛。按照类似于3-(3-羟基- 丙氧基)-苯甲醛所用的方法进行制备，用1-(3-羟基丙基)哌啶替代3- 溴-丙-1-醇。
步骤2：甲基-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺。按照类似于3-(3- 甲氨基甲基-苯氧基)-丙-1-醇所用的方法进行制备。
步骤3：1-(4-甲氧基-苯基)-2-{甲基-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄 基]-氨基}-乙酮。将甲基-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺(150mg， 0.57mmol)、2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(168mg，0.63mmol)和TEA (80μl，0.57mmol)的DCM(5.7ml)溶液在室温下搅拌过夜，再用水稀 释，用DCM萃取(3次)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)， 过滤并浓缩，得到粗产物。用FCC纯化得到所需化合物(84％)。
步骤4：1-(4-甲氧基-苯基)-2-{甲基-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄 基]-氨基}-乙醇。向1-(4-甲氧基-苯基)-2-{甲基-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧 基)-苄基]-氨基}-乙酮(216mg，0.48mmol)的MeOH(4.8ml)的0℃溶液 中加入NaBH4(37mg，0.96mmol)。让混合物升至室温并在室温下搅 拌过夜。混合物用水稀释，用DCM萃取(3×50ml)。合并有机层， 用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物。经FCC纯化得到 所需化合物(87％)。
步骤5：将1-(4-甲氧基-苯基)-2-{甲基-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 苄基]-氨基}-乙醇(146mg，0.32mmol)的MSA混合物加热至65℃过 夜。将混合物冷却至室温，用2N NaOH缓慢中和并碱化。混合物用 水稀释，用DCM萃取(3×25ml)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥 (Na2SO4)并浓缩，得到粗制油状物。在Isco上，用35g Biotage柱纯 化，得到所需化合物(22％)。MS(ESI)：C25H31F3N2O的分子量计算值： 432.24；m/z实测值：433.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.45(d，J＝ 8.0，2H)，7.23(d，J＝8.8，2H)，6.65(d，J＝8.4，1H)，6.58(d，J＝2.5，1H)，6.57- 6.54(m，2H)，4.17(t，J＝6.5，1H)，3.91(t，J＝6.3，2H)，3.57(s，2H)，2.89(dd，J＝ 11.5，5.5，1H)，2.53-2.35(m，8H)，2.33(s，3H)，1.98-1.89(m，2H)，1.61-1.52(m， 4H)，1.43-1.34(m，2H).

实施例61(外消旋体)、62(对映体1)和63(对映体2)：4-(4-甲氧基- 苯基)-2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：2-{甲基-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-氨基}-1-(4-三氟 甲基-苯基)-乙酮。按照类似于2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨 基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮所用的方法进行制备。
步骤2：2-{甲基-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-氨基}-(4-三氟甲 基-苯基)-乙醇。按照类似于实施例60的方法进行制备。
步骤3：按照类似于实施例60的方法进行制备，得到所需产物， 为外消旋混合物。MS(ESI)：C25H34N2O2的分子量计算值：394.26； m/z实测值：395.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.08-6.92(m，2H)，6.84-6.72(m，2H)， 7.76-6.48(m，3H)，4.66-4.43(m，2H)，4.17-3.91(m，4H)，3.73(s，3H)，3.63-3.51 (m，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.90(s，3H)，2.66-2.52(m，2H)，2.25-2.09(m，2H)， 1.99-1.71(m，6H)，1.42-1.28(m，1H).
两种对映体，实施例62和63，用手性HPLC分离。RT(62)：12.9分 钟。RT(63)：14.8分钟。

实施例64：2-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：3-[3-(叔丁基氨基-甲基)-苯氧基]-丙-1-醇。向3-(3-羟基- 丙氧基)-苯甲醛(1.0当量)、叔丁胺(1.1当量)和乙酸(1.0当量)的无水 DCE(0.5M)溶液中分批加入NaB(OAc)3H(1.5当量)。所得混合物在 室温下搅拌过夜。混合物用1N NaOH(200ml)处理，搅拌30分钟， 用DCM萃取(3次)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓 缩。经FCC得到产物(2.75g，70％)。MS(ESI)：C14H23NO2的分子量 计算值：237.17；m/z实测值：238.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)： 7.21(t，J＝7.7，1H)，6.91-6.89(m，2H)，6.76(dd，J＝8.3，2.2，1H)，4.09(t，J＝6.1， 2H)，3.78(t，J＝6.0，2H)，3.68(s，2H)，1.99(m，2H)，1.17(s，9H). 按照类似于实施例1所述的方法进行步骤2-5。
步骤2：2-{叔丁基-[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-氨基}-1-(4-甲氧基- 苯基)-乙酮。产量(11.8mmol规模)：5.33g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C23H31NO4的分子量计算值：385.23；m/z实测值：386.5[M+H]+。
步骤3：2-叔丁基-7-(3-羟基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-异喹啉 盐。产量(13.8mmol规模)：3.33g粗产物。MS(ESI)：C23H28NO3 + 的分子量计算值：366.5；m/z实测值：366.5[M]+。
步骤4：3-[2-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙-1-醇。产量(9.08mmol规模)：3.2g粗产物，可直接用于下 一步骤。MS(ESI)：C23H31NO3的分子量计算值：369.23；m/z实测值： 370.5[M+H]+。
步骤5：甲磺酸3-[2-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙酯。产量(0.51mmol规模)：0.28g(＞100％)。MS(ESI)： C24H33NO5S的分子量计算值：447.21；m/z实测值：448.5[M+H]+。
步骤6：产量(0.62mmol规模)：33mg(8％，两步，TFA盐)。MS (ESI)：C28H40N2O2的分子量计算值：436.31；m/z实测值：437.5[M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.15-7.13(m，2H)，6.90-6.88(m，2H)，6.76-6.74(m，1H)，6.68-6.65(m， 2H)，4.77-4.70(m，2H)，4.20-4.18(m，1H)，4.05-4.04(m，2H)，3.81(s，3H)，3.74- 3.71(m，1H)，3.67-3.60(m，2H)，3.16(m，2H)，2.85(t，J＝11.9，1H)，2.64(m，2H)， 2.24-2.23(m，2H)，2.04-1.97(m，2H)，1.89-1.87(m，3H)，1.53(s，9H)，1.45-1.37 (m，1H).

实施例65：2-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
按照类似于实施例64所用的方法进行制备。
步骤1：3-[3-(苄基氨基-甲基)-苯氧基]-丙-1-醇。产量(16.6mmol 规模)：2.5g(55％)。MS(ESI)：C17H21NO2的分子量计算值：271.16； m/z实测值：272.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.34-7.31(m，4H)，7.27-7.21(m，2H)，6.92-6.91 (m，2H)，6.81-6.79(m，1H)，4.12(t，J＝5.9，2H)，3.85(t，J＝5.88，2H)，3.80(s， 2H)，3.77(s，2H)，2.03(m，2H).
步骤2：2-{苄基-[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-氨基}-1-(4-甲氧基-苯 基)-乙酮。产量(9.32mmol规模)：4.18g(＞100％)粗产物。MS(ESI)： C26H29NO4的分子量计算值：419.21；m/z实测值：420.5[M+H]+。
步骤3：2-苄基-7-(3-羟基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-异喹啉 盐。产量(9.32mmol规模)：3.70g粗产物。MS(ESI)：C26H26NO3 +的 分子量计算值：400.49；m/z实测值：400.4[M]+。
步骤4：3-[2-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基]-丙-1-醇。8.96g(36％)。MS(ESI)：C26H29NO3的分子量计算值： 403.51；m/z实测值：404.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.45(s，5H)，7.05-7.03(m，2H)，6.85(d，J ＝8.5，2H)，6.75(s，2H)，6.60(s，1H)，4.54(s，2H)，4.40-4.31(m，2H)，4.06(m， 3H)，3.81-3.79(m，6H)，3.08(s，1H)，2.01-1.99(m，2H).
步骤5：甲磺酸3-[2-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -7-基氧基]-丙酯。产量(7.06mmol规模)：3.87g(＞100％)。MS(ESI)： C27H31NO5S的分子量计算值：481.60；m/z实测值：482.4[M+H]+。
步骤6：产量：经FCC和反相HPLC得到119mg(31％，两步) 的TFA盐。MS(ESI)：C31H38N2O2的分子量计算值：470.29；m/z实 测值：471.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.44-7.43(m；5H)，7.04-7.02(m，2H)，6.84(d，J＝8.4， 2H)，6.76(s，1H)，6.68(s，1H)，6.54(s，1H)，4.51(s，1H)，4.34(q，J＝12.9，2H)， 4.16(s，1H)，3.98(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，1H)，3.61(s，2H)，3.15(s，2H)， 2.97(s，1H)，2.62-2.61(m，3H)，2.22(s，2H)，2.00-1.97(m，2H)，1.87-1.85(m， 3H)，1.44-1.39(m，1H).

实施例66：2-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
步骤1：3-[4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-丙- 1-醇。向装有3-[2-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙-1-醇(3.79g，9.39mmol)的无水EtOH(0.4M)溶液的250ml Parr反应摇瓶中加入Pd/C(10％wt，4.25g)。所得混合物在H2气氛(50 psi)下，在室温中搅拌20小时。过滤混合物，浓缩滤液。经FCC纯 化得到所需产物(2.17g，73％)。MS(ESI)：C19H23NO3的分子量计算值： 313.17；m/z实测值：314.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.03-7.01(m，2H)，6.86-6.84(m，2H)，6.79-6.71 (m，2H)，6.62(m，1H)，4.31-4.28(m，3H)，4.05-4.02(m，2H)，3.81-3.80(m，5H)， 3.63-3.61(m，1H)，3.20-3.18(m，1H)，2.00-1.98(m，2H).
步骤2：3-[2-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基]-丙-1-醇。向3-[4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]- 丙-1-醇(330mg，1.05mmol)的无水DCE(0.5M)溶液中加入无水乙醛 (1.1当量)、乙酸(1.0当量)和NaB(OAc)3H(1.5当量)。所得溶液在室 温下搅拌过夜。混合物用1N NaOH(10ml)稀释，用DCM萃取(3次)。 合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。经FCC和反相 HPLC纯化得到所需产物(54mg，15％，TFA盐)。MS(ESI)：C21H27NO3 的分子量计算值：341.20；m/z实测值：342.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.12-7.04(m，2H)，6.91-6.89 (m，2H)，6.80-6.74(m，2H)，6.66-6.63(m，1H)，4.63-4.54(m，2H)，4.12-4.06(m， 3H)，3.83-3.81(m，5H)，3.25-2.90(m，5H)，2.02-2.01(m，2H)，1.45-1.43(m，3H).
步骤3：甲磺酸3-[2-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -7-基氧基]-丙酯。按照类似于甲磺酸3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-丙酯所述的方法进行制备，以0.158 mmol规模，得到111mg(＞100％)的所需产物。MS(ESI)：C22H29NO5S 的分子量计算值：419.54；m/z实测值：420.4[M+H]+。
步骤4：按照类似于2-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙 氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉所述的方法，以0.26mmol规模，得到所需 产物(40mg，40％，两步，TFA盐)。MS(ESI)：C26H36N2O2的分子量 计算值：408.58；m/z实测值：409.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.11-7.06(m，2H)，6.88-6.87(m，2H)，6.79-6.77(m，1H)，6.70-6.68 (m，1H)，6.63(m，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.23-4.02(m，4H)，3.81-3.78(m，4H)， 3.63(m，2H)，3.28-3.26(m，2H)，3.18(m，2H)，2.96-2.91(m，1H)，2.65-2.63(m， 2H)，2.24(m，2H)，2.05-1.87(m，5H)，1.45-1.43(m，4H).

实施例67：4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-丙基-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
按照类似于2-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉所用的方法进行制备。
步骤1：3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-基氧 基]-丙-1-醇。产量(1.05mmol规模)：212mg(57％，游离碱)。MS(ESI)： C22H29NO3的分子量计算值：355.47；m/z实测值：356.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)： 7.11-7.05(m，2H)，6.87(d，J＝8.5，2H)，6.80-6.76(m，2H)，6.74-6.65(m，1H)， 4.72-4.61(m，2H)，4.15-4.06(m，3H)，3.85-3.77(m，5H)，3.14-3.11(m，2H)，2.95- 2.90(m，1H)，2.03-2.02(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.03-1.00(m，3H).
步骤2：甲磺酸3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -7-基氧基]-丙酯。产量(0.42mmol规模)：260mg(＞100％)粗产物。MS (ESI)：C23H31NO5S的分子量计算值：433.56；m/z实测值：434.4 [M+H]+。
步骤3：产量(0.42mmol规模)：82mg(30％，两步，TFA盐)。 MS(ESI)：C27H38N2O2的分子量计算值：422.60；m/z实测值：423.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.11-7.06(m，2H)，6.87(d，J＝8.5，2H)，6.79-6.78(m，1H)，6.70-6.81(m， 1H)，6.61(s，1H)，4.69-4.61(m，1H)，4.11-4.02(m，3H)，3.81-3.75(m，4H)，3.67- 3.65(m，3H)，3.14-3.11(m，4H)，2.96-2.91(m，1H)，2.65-2.63(m，2H)，2.25(s， 2H)，2.04-1.97(m，2H)，1.89-1.87(m，5H)，1，46-1.41(m，1H)，1.02(t，J＝7.4，3H).

实施例68：2-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照类似于2-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉所用的方法进行制备。
步骤1：3-[2-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙-1-醇。产量(1.05mmol规模)：239mg(64％)粗产物，为游离 碱。MS(ESI)：C22H29NO3的分子量计算值：355.47；m/z实测值：356.5 [M+H]+。
步骤2：甲磺酸3-[2-异丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙酯。产量(0.59mmol规模)：292mg(＞100％)粗产物。 MS(ESI)：C23H31NO5S的分子量计算值：433.56；m/z实测值：434.4 [M+H]+。
步骤3：产量(0.59mmol规模)：119mg(31％，两步，TFA盐)。 MS(ESI)：C27H38N2O2的分子量计算值：422.60；m/z实测值：423.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.82-7.80(m，2H)，7.58(d，J＝8.4，2H)，7.48-7.47(m，1H).7.39-7.35(m， 2H)，5.38-5.36(m，1H)，5.23-5.20(m，1H)，4.97-4.94(m，1H)，4.73-4.72(m，2H)， 4.51(s，3H)，4.56-4.43(m，1H)，4.34-4.32(m，3H)，3.91-3.81(m，2H)，3.69-3.64 (m，1H)，3.44-3.31(m，2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.75-2.51(m，5H)，2.14-2.12(m， 6H).

实施例69：4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-异 喹啉
按照实施例66步骤1所述，从2-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3- 哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉进行制备，以6.05mmol规模， 得到1.72g(46％)TFA盐。MS(ESI)：C24H32N2O2的分子量计算值： 380.52；m/z实测值：381.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.01(d，J＝8.7，2H)，6.84(d， J＝8.7，2H)，6.76(d，J＝8.7，1H)，6.67-6.65(m，1H)，6.60-6.59(m，1H)，4.37-4.29 (m，3H)，3.99-3.97(m，2H)，3.78(s，3H)，3.63-3.58(m，3H)，3.19-3.16(m，3H)， 2.70-2.68(m，2H)，2.21-2.16(m，2H)，1.91-1.84(m，5H)，1.43-1.41(m，1H).

实施例70：3-[4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-丙-1-醇
向4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹 啉(90mg，0.236mmol)的无水DMF(0.3M)溶液中加入K2CO3(1.5当 量)和3-溴-丙-1-醇(1.05当量)。所得混合物在50℃加热过夜。冷却至 室温后，混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。合并的有机层经Na2SO4 干燥并浓缩。经FCC和反相HPLC纯化得到所需产物(19.1mg，3％， TFA盐)。MS(ESI)：C27H38N2O3的分子量计算值：438.6；m/z实测 值：439.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09-7.05(m， 2H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，6.80-6.75(m，1H)，6.72-6.70(m，1H)，6.64(s，1H)，4.04 (s，2H)，3.82-3.80(m，6H)，3.66-3.65(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.25-3.15(m， 2H)，2.9-2.87(m，2H)，2.78-2.65(m，4H)，2.25-2.23(m，2H)，2.08-1.88(m，8H)， 1.45-1.40(m，2H).

实施例71：2-[4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-乙醇
步骤1：2-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-4-(4-甲氧基- 苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉。按照类似于3-[4- (4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙- 1-醇所述的方法进行制备，以0.23mmol规模，得到产物(74mg，58％)。 MS(ESI)：C32H50N2O3Si的分子量计算值：538.8；m/z实测值：539.6 [M+H]+。
步骤2：向2-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-4-(4-甲氧 基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.102mmol，55 mg)的无水THF(5ml)溶液中加入四丁基氟化铵(TBAF，1M的THF，2 ml)。所得溶液在室温下搅拌2小时。浓缩溶液，用FCC和反相HPLC 纯化得到所需产物(35mg，53％)。MS(ESI)：C26H36N2O3的分子量计 算值：424.58；m/z实测值：425.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.06(d，J＝8.5，2H)，6.86(d，J＝8.7，2H)， 6.85-6.63(m，3H)，4.85-4.21(m，4H)，4.13-4.01(m，4H)，3.83-3.75(m，4H)，3.63- 3.61(m，2H)，3.35-3.21(m，2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.70-2.64(m，2H)，2.25-2.21 (m，2H)，2.00-1.86(m，5H)，1.45-1.40(m，1H).

实施例72：2-(2-氟-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照类似于3-[4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-醇所述的方法进行制备，以0.44mmol规 模，得到166mg(38％)产物，为TFA盐。MS(ESI)：C26H35FN2O2的 分子量计算值：426.57；m/z实测值：427.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.08 (d，J＝8.5，2H)，6.88(d，J＝8.6，2H)，6.84-6.82(m，1H)，6.73-6.71(m，1H)，6.62- 6.61(m，1H)，5.00-4.99(m，1H)，4.91-4.88(m，1H)，4.61-4.51(m，2H)，4.05-4.03 (m，2H)，3.86-3.83(m，1H)，3.81(s，3H)，3.67-3.66(m，2H)，3.62-3.60(m，1H)， 3.56-3.55(m，1H)，3.21-3.19(m，3H)，2.67-2.65(m，2H)，2.26-2.23(m，2H)，2.05- 1.88(m，6H)，1.43-1.41(m，1H).

实施例73：2-环丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
将4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹 啉(60mg，0.157mmol)、乙酸(1.57mmol)、分子筛(3)和[(1-乙氧基环 丙基)氧基]三甲基甲硅烷(0.96mmol)的MeOH(0.2M)溶液，用 NaCNBH3(0.71mmol)处理，所得混合物在室温下搅拌3小时。混合 物在50℃加热2小时，然后冷却至室温并搅拌2小时。混合物用EtOAc 稀释，用盐水洗涤。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。经FCC和 反相HPLC纯化得到产物(15mg，15％，TFA盐)。MS(ESI)：C27H36N2O2 的分子量计算值：420.59；m/z实测值：421.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.17- 7.15(m，2H)，6.91-6.89(m，2H)，6.82(s，1H)，6.75-6.70(m，2H)，4.53-4.44(m， 3H)，4.10-4.07(m，2H)，3.77(s，3H)，3.69-3.61(m，1H)，3.59-3.56(m，2H)，3.41- 3.36(m，2H)，3.28-3.25(m，3H)，3.19-3.18(m，2H)，2.95-2.91(m，2H)，2.75-2.71 (m，1H)，1.95-1.77(m，2H)，1.52-1.44(m，1H)，1.30-1.27(m，3H)，0.86-0.76(m， 2H).

实施例74和75：4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-(1-苯基 -乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照类似于2-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉所用的方法进行制备。
步骤1：3-{3-[(1-苯基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-丙-1-醇。产量(27.7 mmol规模)：7.73g(96％)，经FCC(EtOAc/己烷)。MS(ESI)：C18H23NO2 的分子量计算值：285.2；m/z实测值：286.4[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.32-7.16(m， 5H)，6.83-6.78(m，3H)，4.91(s，2H)，4.03(t，J＝7.8，2H)，3.80-3.71(m，3H)，3.57- 3.47(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)，1.37-1.35(d，J＝8.3，3H).
步骤2：2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-(1-苯基-乙基)-氨基}-(4-甲 氧基-苯基)-乙酮。产量(3.50mmol规模)：经FCC(EtOAc/己烷)得到 673.3mg(45％)。MS(ESI)：C27H31NO4的分子量计算值：433.2；m/z 实测值：434.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.84-7.82(m，2H)，7.47(d，J＝7.4，2H)，7.34(t，J ＝7.5，2H)，7.25-7.22(m，1H)，7.16(t，J＝7.9，1H)，6.95-6.88(m，4H)，6.77-6.75 (m，1H)，4.16-4.11(m，1H)，4.02(t，J＝6.3，2H)，3.96(d，J＝16.4，1H)，3.84(s， 3H)，3.78(d，J＝16.4，1H)，3.73(t，J＝6.2，2H)，3.69-3.60(m，3H)，1.97-1.92(m， 2H)，1.41(d，J＝6.8，3H).
步骤3：7-(3-羟基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-(1-苯基-乙基)-异 喹啉盐。产量(3.50mmol规模)：1.64g(89％)粗产物。MS(ESI)： C27H28NO3 +的分子量计算值：414.2；m/z实测值：414.5[M]+。
步骤4：3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-(1-苯基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙-1-醇。产量(3.50mmol规模)：经FCC(EtOAc/己烷) 后得到210.3mg(11％)所需产物，为1∶1非对映体混合物。MS(ESI)： C27H31NO3的分子量计算值：417.2；m/z实测值：418.5[M+H]+。
步骤5：甲磺酸3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-(1-苯基-乙基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-7-基氧基]-丙酯。以0.328mmol规模进行反应，得到粗产 物，可直接用于下一步骤。
步骤6：产量(0.328mmol规模)：经FCC得到86.8mg(54％)， 为1∶1的非对映体混合物。MS(ESI)：C31H38N2O3的分子量计算值： 486.29；m/z实测值：487.5[M+H]+。
经手性HPLC(Chiralpak AD-H柱，5μM，97％己烷/IPA，其经 0.2％Et2NH改性)分离出异构体。
第一次洗脱异构体(实施例74)：MS(ESI)：C31H38N2O3的分子量 计算值：486.29；m/z实测值：487.5[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.23-7.17(m，5H)，6.97(d，J＝ 8.6，2H)，6.80-6.78(m，2H)，6.69(d，J＝8.5，1H)，6.63-6.60(m，1H)，6.57(d，J＝ 2.3，1H)，4.85(s，2H)，4.09-4.06(br m，1H)，3.94(t，J＝6.1，2H)，3.75(s，3H)， 3.73-3.61(m，6H)，3.56-3.52(m，1H)，3.05-3.02(m，1H)，2.52-2.43(m，7H)，1.95- 1.89(m，2H)，1.40(d，J＝6.7，3H).
第二次洗脱异构体(实施例75)：MS(ESI)：C31H38N2O3的分子量 计算值：486.29；m/z实测值：487.5[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.31-7.27(m，4H)，7.23- 7.21(m，1H)，6.96(d，J＝8.6，2H)，6.80-6.77(m，2H)，6.67-6.60(m，3H)，4.85(s， 3H)，4.04-4.01(m，1H)，3.98-3.94(m，3H)，3.73(s，3H)，3.69-3.67(m，4H)，3.60- 3.54(m，2H)，3.04-3.01(m，1H)，2.53-2.47(m，6H)，2.37-2.32(m，1h)，1.96-1.91 (m，2H)，1.44(d，J＝6.7，3H).
按照类似于实施例1所用的方法，制备下面的实施例76-77。

实施例76：4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
MS(ESI)：C24H30Cl2N2O的分子量计算值：432.2；m/z实测值： 433.4，435.4[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.55(d，J＝8.1，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.18(br d，J＝8.6， 1H)，6.93-6.80(m，3H)，4.61-4.49(m，3H)，4.10(dd，J＝5.8，5.3，2H)，3.87-3.80 (m，1H)，3.63-3.50(m，3H)，3.16-3.11(m，1H)，3.06(s，3H)，2.96(dt，J＝12.8，2.8， 2H)，2.28-2.18(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.90-1.68(m，4H)，1.59-1.47(m，1H).

实施例77：4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
MS(ESI)：C23H28Cl2N2O2的分子量计算值：434.15；m/z实测值： 435.4，437.4[M+H]+。
1H NMR(MeOH-d4)：7.55(d，J＝8.1，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.19(br dd，J＝8.4， 2.0，1H)，6.93-6.80(m，3H)，4.61-4.49(m，3H)，4.12(dd，J＝5.6，5.6，3H)，4.09- 4.02(m，1H)，3.89-3.72(m，3H)，3.60-3.45(m，3H)，3.38(dd，J＝8.1，7.8，2H)， 3.26-3.12(m，2H)，3.06(s，3H)，2.30-2.21(m，2H).

实施例78：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉
步骤1：4-(3-甲酰基-苯氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。将3-羟 基苯甲醛(2.45g，20.1mmol)的DCM(500ml)溶液用4-羟甲基-哌啶-1- 甲酸叔丁酯(4.45g，20.7mmol)、PPh3(5.45g，20.6mmol)和偶氮二羧 酸二乙酯(DEAD；3.15ml，20.0mmol)处理。所得混合物在23℃搅拌 16小时。蒸发溶剂，再通过FCC(EtOAc/己烷)，得到所需产物(4.27g， 67％)。
1H NMR(CDCl3)：9.98(s，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.20-7.14(m， 1H)，4.26-4.11(m，2H)，3.87(d，J＝3.6，2H)，2.84-2.69(m，2H)，2.03-1.93(m， 1H)，1.83(d，J＝12.6，2H)，1.47(s，9H)，1.34-1.23(m，2H).
步骤2：4-(3-甲氨基甲基-苯氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向 4-(3-甲酰基-苯氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.95g，18.6mmol)的 MeOH(100ml)溶液中加入MeNH2(4ml，40％溶液/水)，将混合物在 23℃搅拌1小时。再将混合物冷却至0℃，分4次加入NaBH4(1.34g， 35.8mmol)。在23℃过3天后，浓缩混合物，用1M NaOH稀释，搅 拌1小时。混合物用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需 化合物(5.83g，94％)。
步骤3：向4-(3-甲氨基甲基-苯氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g， 4.49mmol)的THF(35ml)溶液中加入DIPEA(2.4ml)和2-溴-1-(4-甲 氧基-苯基)-乙酮(1.05g，4.59mmol)。混合物在23℃搅拌15小时。混 合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)并浓 缩。残余物用MSA(10ml)稀释，在23℃搅拌3小时。然后加入DCM， 再加入1M KOH水溶液。混合物用DCM萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。 残余物按照类似于7-(3-羟基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-异喹 啉盐的方法处理，得到所需化合物(0.452g，27％)。MS(ESI)： C23H30N2O2的分子量计算值：366.23；m/z实测值：367.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝8.8，2H)，6.83(d， J＝8.8，2H)，6.77(d，J＝8.6，1H)，6.65-6.57(m，2H)，4.15(dd，J＝8.5，5.7，1H)， 3.79(s，3H)，3.77-3.67(m，3H)，3.56(d，J＝15，1H)，3.20-3.15(m，2H)，3.00-2.95 (m，1H)，2.68(ddd，J＝12.5，12.0，2.5，2H)，2.49(dd，J＝11.3，8.9，1H)，2.41(s，3 H)，1.89-1.78(m，2H).
按照类似于实施例78所用的方法，制备下面的实施例79-82。

实施例79：4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(3.32mmol规模)：0.583g(44％)。MS(ESI)：C23H29ClN2O2 的分子量计算值：400.94；m/z实测值：401.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.20(d，J＝2.0，1H)，7.04 (dd，J＝8.2，2.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，1H)，6.76(d，J＝8.6，2.6，1H)，6.59(d，J＝ 2.5，1H)，4.11(dd，J＝7.9，5.6，1H)，3.88(s，3H)，3.75(d，J＝6.3，2H)，3.66(d，J＝ 14.8，1H)，3.58(d，J＝14.9，1H)，3.15-3.09(m，2H)，2.95(dd，J＝11.6，5.5，1H)， 2.65(ddd，J＝12.1，11.8，3.6，2H)，2.51(dd，J＝11.3，8.4，1H)，2.41(s，3H)，1.96- 1.77(m，3H)，1.33-1.20(m，2H).

实施例80：2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉
产量(3.47mmol规模)：0.552g(42％)。MS(ESI)：C23H30N2O2S 的分子量计算值：382.56；m/z实测值：383.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.18(d，J＝8.4，1H)，7.11(d， J＝8.3，1H)，6.76(d，J＝8.3，1H)，6.65-6.57(m，2H)，4.16(dd，J＝7.7，6.0，1H)， 3.74(d，J＝6.4，2H)，3.69(d，J＝14.6，1H)，3.58(d，J＝14.8，1H)，3.16-3.08(m 2H)，2.97(ddd，11.4，5.5，1.0，1H)，2.64(ddd，12.1，12.1，2.5，2H)，2.55-2.47(m， 1H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，1.96-1.77(m，3H)，1.32-1.19(m，2H).

实施例81：4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(3.05mmol规模)：0.379g(32％)。MS(ESI)：C23H29FN2O2 的分子量计算值：384.22；m/z实测值：385.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.94(m，3H)，6.77(d，J＝8.6， 1H)，6.64(dd，J＝8.7，2.8，1H)，6.59(d，J＝2.7，1H)，4.12(dd，J＝7.4，6.0，1H)， 3.87(s，3H)，3.75(d，J＝6.6，2H)，3.66(d，J＝14.9，1H)，3.58(d，J＝14.9，1H)， 3.15-3.08(m，2H)，2.95(ddd，J＝11.3，4.5，1.0，1H)，2.65(ddd，J＝12.4，12.1， 2.6，2H)，2.52(dd，J＝11.3，8.1，1H)，2.41(s，3H)，1.95-1.78(m，3H)，1.33-1.20 (m，2H).

实施例82：4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(3.20mmol规模)：0.492g(40％)。MS(ESI)：C23H29FN2O2 的分子量计算值：384.49；m/z实测值：385.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.93(dd，J＝8.5，8.3，1H)， 6.79(d，J＝8.6，1H)，6.68-6.55(m，4H)，4.80(dd，J＝6.4，6.2，1H)，3.77(s，3H)， 3.75(d，J＝6.3，2H)，3.62(dd，J＝13.4，11.4，2H)，3.17-3.09(m，2H)，2.92(dd，J ＝11.3，5.5，1H)，2.70-2.55(m，3H)，2.40(s，3H)，1.97-1.77(m 3H)，1.34-1.21(m， 2H).

实施例83：7-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
将4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢- 异喹啉(0.100g，0.273mmol)的DCM(5ml)溶液用丙酮(0.1ml)、乙酸 (0.030ml)和NaB(OAc)3H(0.081g，0.382mmol)处理。过15小时后， 加入1M NaOH，将反应物搅拌0.5小时。混合物用DCM萃取，有 机层经干燥(Na2SO4)和浓缩，得到残余物，再经FCC纯化得到7-(1- 异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉(9.1mg，8％)。
按照类似于实施例83所用的方法，制备下面的实施例84-121， 除非另有说明。

实施例84：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.280mmol规模)：5mg(5％)。MS(ESI)：C24H32N2O2的分 子量计算值：380.25；m/z实测值：381.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.6，2H)，6.83(d， J＝8.8，2H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.62(dd，J＝8.3，2.5，1H)＜6.58(d，J＝-2.3， 1H)，4.19-4.13(m，1H)，3.79(s，3H)，3.76(d，J＝6.3，2H)，3.71(d，J＝15.2，1H)， 3.56(d，J＝14.9，1H)，2.98(ddd，J＝11.1，5.3，1.0，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.49 (dd，J＝11.3，8.8，1H)，2.41(s，3H)，2.28(s，3H)，1.96(ddd，J＝14.4，11.9，2.0， 1H)，1.88-1.73(m，3H)，1.46-1.35(m，3H).

实施例85：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-丙基-哌啶-4-基甲氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.293mmol规模)：34.2mg(29％)。MS(ESI)：C26H36N2O2 的分子量计算值：408.28；m/z实测值：409.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.6，2H)，6.82(d， J＝8.8，2H)，6.76(d，J＝8.6，1H)，6.62(dd，J＝8.3，2.5，1H)，6.58(d，J＝2.5，1H)， 4.15(dd，J＝8.3，5.6，1H)，3.80-3.73(m，5H)，3.70(d，J＝14.9，1H)，3.56(d，J＝ 14.9，1H)，3.02-2.92(m，3H)，2.49(dd，J＝11.4，8.8，1H)，2.41(s，3H)，2.33-2.25 (m，2H)，1.94，(ddd，J＝13.4，11.3，1.8，2H)，1.86-1.74(m，3H)，1.57-1.47(m，2H)， 1.46-1.37(m，2H)，0.90(t，J＝7.3，3H).

实施例86：7-(1-环戊基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.293mmol规模)：7.7mg(6％)。MS(ESI)：C28H38N2O2的 分子量计算值：434.29；m/z实测值：435.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.8，2H)，6.82(d， J＝8.8，2H)，6.76(d，J＝8.6，1H)，6.62(dd，J＝8.3，2.5，1H)，6.58(d，J＝2.5，1H)， 4.15(dd，J＝8.3，5.3，1H)，3.79(s，3H)，3.75(d，J＝6.1，1H)，3.70(d，J＝14.9， 1H)，3.56(d，J＝14.9，1H)，3.10-3.02(m，2H)，2.98(ddd，J＝11.4，5.6，1.0，1H)， 2.52-2.42(m，2H)，2.41(s，3H)，1.99-1.34(m，15H).

实施例87：7-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.293mmol规模)：7.1mg(6％)。MS(ESI)：C25H34N2O2的 分子量计算值：394.26；m/z实测值：395.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.8，2H)，6.82(d， J＝8.8，2H)，6.76(d，J＝8.6，1H)，6.62(dd，J＝8.6，2.8，1H)，6.59(d，J＝2.5，1H)， 4.15(dd，J＝8.6，5.8，1H)，3.79(s，3H)，3.76(d，J＝6.3，2H)，3.70(d，J＝14.9， 1H)，3.56(d，J＝14.9，1H)，3.02-2.94(m，3H)，2.49(dd，J＝11.3，8.8，1H)，2.43- 2.37(m，5H)，1.97-1.80(m，5H)，1.47-1.37(m，2H)，1.10(t，J＝7.3，3H).

实施例88：4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.293mmol规模)：57.3mg(44％)。
1H NMR(CDCl3)：7.20(d，J＝2.1，1H)， 7.03(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.84(d，J＝8.2，1H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，6.64(dd，J ＝8.6，2.5，1H)，6.59(d J＝2.6，1H)，4.11(dd，J＝6.9，6.4，1H)，3.88(s，3H)，3.76 (d，J＝6.3，2H)，3.67(d，J＝14.5，1H)，3.58(d，J＝15.0，1H)，2.98-2.89(m，3H)， 2.76-2.68(m，1H)，2.50(dd，J＝11.4，8.3，1H)，2.41(s，3H)，2.19-2.11(m，2H)， 1.89-1.70(m，3H)，1.43-1.33(m，2H)，1.05(d，J＝6.6，6H).

实施例89：4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-7-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.318mmol规模)：68.2mg(50％)。MS(ESI)：C26H35FN2O2 的分子量计算值：426.57；m/z实测值：427.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.95-6.82(m， 3H)，6.76(d，J＝8.7，1H)，6.64(dd，J＝8.6，2.8，1H)，6.59(d，J＝2.5，1H)，4.12 (dd，J＝7.1，6.2，1H)，3.87(s，3H)，3.75(d，J＝6.6，2H)，3.65(d，J＝14.9，1H)， 3.58(d J＝14.6，1H)，3.02-2.88(m，3H)，2.71(m，1H)，2.51(dd，J＝11.4，8.1， 1H)，2.40(s，3H)，2.19-2.10(m，2H)，1.96-1.80(m，3H)，1.45-1.30(m，2H)，1.05 (d，J＝6.6，6H).

实施例90：4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-7-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.372mmol规模)：79.3mg(50％)。MS(ESI)：C26H35FN2O2 的分子量计算值：426.27；m/z实测值：427.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.92(t，J＝8.6， 1H)，6.79(d，J＝8.7，1H)，6.66-6.54(m，4H)，4.48(dd，J＝6.4，6.2，1H)，3.79-3.73 (m，5H)，3.63(d，J＝13.1，1H)，3.60(d，J＝13.1，1H)，2.96-2.88(m，3H)，2.71(h， J＝6.5，1H)，2.58(dd，J＝11.3，7.5，1H)，2.40(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，1.96- 1.72(m，3H)，1.42-1.32(m，2H)，1.05(d，J＝6.6，6H).

实施例91：7-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.245mmol规模)：51.2mg(51％)。MS(ESI)：C26H36N2O2 的分子量计算值：408.28；m/z实测值：409.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.22-7.15(m，1H)，6.80-6.73 (m，4H)，6.62(dd，J＝8.3，2.5，1H)，6.59(d，J＝2.5，1H)，4.18(dd，J＝6.8，5.6， 1H)，3.77(s，3H)，3.75(d，J＝6.6，2H)，3.71(d，J＝14.9，1H)，3.56(d，J＝15.1， 1H)，3.01(ddd，11.4，5.6，1.3，1H)，2.95-2.89(m，2H)，2.71(h，J＝6.6，1H)，2.53 (dd，J＝11.6，8.8，1H)，2.41(s，3H)，2.14(ddd，J＝14.1，11.8，1.8，2H)，1.89-1.81 (m，1H)，1.81-1.71(m，1H)，1.43-1.31(m，3H)，1.05(d，J＝6.6，6H).

实施例92：4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.283mmol规模)：0.030g(28％)。MS(ESI)：C24H32N2O2 的分子量计算值：380.25；m/z实测值：381.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.20-7.17(m，1H)，6.80-6.72 (m，4H)，6.62(dd，J＝8.6，2.8，1H)，6.58(d，J＝2.5，1H)，4.17(dd，J＝8.3，5.8， 1H)，3.76(m，5H)，3.70(d，J＝14.9，1H)，3.54(d，J＝15.2，1H)，3.00(ddd，J＝ 11.9，5.8，1.3，1H)，2.92-2.85(m，2H)，2.53(dd，J＝11.6，8.8，1H)，2.41(s，3H)， d.28(s，3H)，1.95(ddd，J＝14.1，11.9，2.3，2H)，1.87-1.71(m，3H)，1.47-1.36(m， 2H).

实施例93：4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-丙基-哌啶-4-基甲氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.273mmol规模)：14.6mg(13％)。MS(ESI)：C26H36N2O2 的分子量计算值：408.28；m/z实测值：409.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.20(dd，J＝7.6，7.3，1H)， 6.80-6.73(m，4H)，6.62(dd，J＝8.3，2.5，1H)，6.59(d，J＝2.5，1H)，4.18(dd，J＝ 8.1，6.1，1H)，3.77(s，3H)，3.77-3.73(m，2H)，3.71(d，J＝14.9，1H)，3.56(d，J＝ 15.2，1H)，3.04-2.94(m，3H)，2.53(dd，J＝11.4，8.8，1H)，2.41(s，3H)，2.32-2.25 (m，2H)，1.99-1.74(m，5H)，1.58-1.47(m，2H)，1.46-1.37(m，2H)，0.90(t，J＝7.3， 3H).

实施例94：7-(1-环戊基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.273mmol规模)：32.8mg(28％)。MS(ESI)：C28H38N2O2 的分子量计算值：434.29；m/z实测值：435.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.20(dd，J＝7.8，7.8，1H)， 6.80-6.73(m，4H)，6.63(dd，J＝8.3，2.5，1H)，6.58(d，J＝2.5，1H)，4.18(dd，J＝ 8.3，6.1，1H)，3.77(s，3H)，3.77-3.73(m，2H)，3.70(d，J＝14.9，1H)，3.56(d，J＝ 15.2，1H)，3.11-3.04(m，2H)，3.01(ddd，J＝11.6，5.6，1.3，1H)，2.53(dd，J＝11.4， 8.8，1H)，2.50-2.44(m，1H)，2.41(s，3H)，2.00-1.36(m，16H).

实施例95：7-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.273mmol规模)：16.8mg(16％)。
1H NMR(CDCl3)：7.20(dd，J＝7.8， 7.8，1H)，6.81-6.72(m，4H)，6.62(dd，J＝8.6，2.8，1H)，6.59(d，J＝2.5.1H)，4.18 (dd，J＝8.3，5.8，1H)，3.79-3.74(m，5H)，3.70(d，J＝14.9，1H)，3.57(d，J＝15.7， 1H)，3.04-2.96(m，3H)，2.53(dd，J＝11.4，8.8，1H)，2.45-2.37(m，5H)，1.98-1.75 (m，5H)，1.47-1.37(m，2.H)，1.10(t，J＝7.1，3H).

实施例96：4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢- 异喹啉
按照类似于实施例78所用的方法，制备标题化合物。
MS(ESI)：C22H28N2O2的分子量计算值：352.22；m/z实测值：353.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.16-7.11(m，1H)，6.73-6.66(m，4H)，6.59-6.53(m，2H)，4.3-4.2(m.1H) 4.10(dd，J＝5.7，8.4，1H)，3.70(s，3H)，3.62(d，J＝14.9，1H)，3.49(d，J＝14.9， 1H)，3.12-3.01(m，2H)，2.97-2.89(m，1H)，2.91-2.60(m，2H)，2.46(dd，J＝11.4， 8.8，1H)，2.34(s，3H)，1.99-1.88(m，2H)，1.65-1.51(m，2H).

实施例97：4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C23H30N2O2的分子量计算值：366.23；m/z实测值：367.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.20(t，J＝9.7，1H)，6.81-6.73(m，4H)，6.65-6.58(m，2H)，4.38(br s， 1H)，4.20-4.14(m，1H)，3.76(s，3H)，3.71-3.67(d，J＝14.8，1H)，3.59-3.53(d，J＝ 14.8，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.87-2.78(m，2H)，2.67-2.49(m，3H)，2.46(s，3H)， 2.45(s，3H)，2.24-2.10(m，2H)，1.98-1.85(m，2H)，1.70-1.54(m，1H)，1.35-1.61 (m，6H)，0.92-0.75(m，2H).

实施例98：7-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C25H34N2O2的分子量计算值：394.26；m/z实测值：395.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.27-7.21(m，1H)，6.84-6.77(m，4H)，6.70-6.63(m，2H)，4.35-4.25(m， 1H)，4.24-4.17(m，1H)，3.81(s，3H)，3.73(d，J＝14.9，1H)，3.59(d，J＝14.9，1H)， 3.08-3.01(m，1H)，2.89-2.76(m，3H)，2.57(dt，J＝11.5，8.8，1H)，2.50-2.40(m， 5H)，2.12-2.00(m，2H)，1.91-1.79(m，2H)，1.11(d，J＝6.65，6H).

实施例99：7-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C26H34N2O2的分子量计算值：406.26；m/z实测值：407.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.23-7.17(m，1H)，6.81-6.71(m，4H)，6.65-6.57(m，2H)，4.40-4.27(m， 1H)，4.20-4.13(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝14.8，1H)，3.55(d，J＝14.8，1H)， 3.03-2.97(m，1H)，2.92-2.77(m，1H)，2.74-2.60(m，2H)，2.57-2.50(m，1H)，2.43- 2.39(m，4H)，2.18-1.99(m，6H)，1.81-1.72(m，2H)，1.72-1.59(m，1H)，1.38-1.17 (m，1H).

实施例100：7-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C24H32N2O2的分子量计算值：380.25；m/z实测值：381.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.22-7.18(m，1H)，6.81-6.72(m，4H)，6.65-6.58(m，2H)，4.51-4.35(br m， 1H)，4.19-1.12(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝14.8，1H)，3.55(d，J＝14.8，1H)， 3.04-2.98(m，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.80-2.68(m，2H)，2.53(dd，J＝11.5，8.8， 1H)，2.42(s，3H)，2.36-2.23(m，2H)，2.04-1.93(m，2H)，1.33-1.22(m，3H).

实施例101：7-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C27H36N2O2的分子量计算值：420.28；m/z实测值：421.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.22-7.17(m，1H)，6.81-6.71(m，4H)，6.64-6.57(m，2H)，4.44-4.34(brm， 1H)，1.20-4.13(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝14.8，1H)，3.55(d，J＝14.8，1H)， 3.04-2.96(m，1H)，2.96-2.86(m，2H)，2.56-2.50(m，2H)，2.53(dd，J＝11.5，8.8， 1H)，2.41(s，3H)，2.33-2.16(m，2H)，2.02-1.87(m，4H)，1.83-1.64(m，4H)，1.63- 1.49(m，2H)，1.35-1.18(m，1H).

实施例102：4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C25H34N2O2的分子量计算值：394.26；m/z实测值：395.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.22-7.18(m，1H)，7.80-6.73(m，4H)，6.65-6.59(m，2H)，4.33-4.24(br m， 1H)，4.20-4.14(m，1H)，3.77(s，3H)，3.69(d，J＝14.8，1H)，3.69(d，J＝14.8，1H)， 3.04-2.97(m，1H)，2.82-2.72(br m，2H)，2.53(dd，J＝11.5，8.8)，2.41(s，3H)， 3.86-2.30(m，4H)，2.08-1.97(m，2H)，1.90-7.77(m，2H)，1.62-1.49(m，2H)，0.91 (t，J＝7.4，3H).

实施例103：7-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C26H36N2O2的分子量计算值：424.25；m/z实测值：425.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.21-7.16(m，2H)，7.12-7.08(m，2H)，6.75(d，J＝8.5，1H)，6.63(dd，J＝ 8.5，2.7，1H)，6.60-6.59(m，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.78-3.73(m，2H)，3.68(d，J ＝14.8，1H)，3.58(d，J ＝14.8，1H)，3.02-2.87(m，3H，2.74-2.67(m，1H)，2.55-2.48 (m，1H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.18-2.16(m，1H)，2.15-2.10(m，1H)，1.65- 1.20(m，5H)，1.45-1.31(m，2H)，1.31(m，1H)，1.05(d，J＝6.6，4H).

实施例104：7-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C27H36N2O2的分子量计算值：436.25；m/z实测值：437.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.20-7.16(m，2H)，7.12-7.08(m，2H)，6.75(d，J＝8.5，1H)，6.12(dd，J＝ 8.5，2.5，1H)，6.59-6.57(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，3.75(d，J＝6.3，2H)，3.68(d， J＝14.8，1H)，3.57(d，J＝14.8，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.94-2.88(m，2H)，2.72- 2.64(m，1H)，2.54-2.47(m，1H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，2.08-1.99(m，2H)， 1.93-1.59(m，10H)，1.43-1.32(m，2H).

实施例105：7-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C25H35N2O2的分子量计算值：410.24；m/z实测值：411.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.21-7.15(m，2H)，7.13-7.07(m，2H)，6.75(d，J＝8.5，1H)，6.62(dd，J＝ 8.5，2.5，1H)，6.60-6.57(m，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.75(d，J＝6.1，2H)，3.68(d， J＝14.8，1H)，3.57(d，J＝14.8，1H)，3.01-2.93(m，3H)，2.54-2.47(m，1H)，2.46 (s，3H)，2.44-2.42(m，4H)，2.17(s，2H)，1.96-1.73(m，5H)，1.46-1.34(m，2H)， 1.13-1.06(m，3H).

实施例106：4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C27H35ClN2O2的分子量计算值：454.24；m/z实测值： 455.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.19(d，J＝2.2，1H)，7.03(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.83(d，J＝8.5， 1H)，6.75(d，J＝8.5，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.7，1H)，6.60-6.57(m，1H)，4.14-4.08 (m，1H)，3.87(s，3H)，3.76(d，J＝6.0，2H)，3.65(d，J＝14.8，1H)，3.58(d，J＝ 14.8，1H)，2.98-2.87(m，3H)，2.74-2.63(m，1H)，2.50(dd，J＝11.5，8.2，1H)，2.40 (s，3H)，2.09-1.99(m，2H)，1.96-1.57(m，10H)，1.45-1.31(m，2H).

实施例107：4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C25H33ClN2O2的分子量计算值：428.22；m/z实测值： 429.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.19(d，J＝1.9，1H)，7.03(dd，J＝8.2，2.2，1H)，6.83(d，J＝8.5， 1H)，6.76(d，J＝8.5，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.5，1H)，6.60-6.57(m，1H)，4.14-4.08 (m，1H)，3.87(s，3H)，3.76(d，J＝6.3，2H)，3.66(d，J＝14.8，1H)，3.58(d，J＝ 14.8，1H)，3.04-2.90(m，3H)，2.53-2.46(m，1H)，2.45-2.37(m，5H)，1.98-1.88(m， 2H)，1.88-1.71(m，4H)，1.47-1.34(m，2H)，1.12-1.06(m，3H).

实施例108：4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-丙基-哌啶-4-基甲氧 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C26H35ClN2O2的分子量计算值：442.24；m/z实测值： 443.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.20(d，J＝2.2，1H)，7.03(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.84(d，J＝8.5， 1H)，6.76(d，J＝8.5，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.5，1H)，6.60-6.57(m，1H)，4.14-4.08 (m，1H)，3.87(s，3H)，3.76(d，J＝6.3，2H)，3.66(d，J＝14.8，1H)，3.58(d，J＝ 14.8，1H)，3.01-2.91(m，3H)，2.50(dd，J＝11.2，8.2，1H)，2.40(s，3H)，2.46-2.34 (m，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.87-1.72(m，3H)，1.64-1.47(m，5H)，1.46-1.33(m， 2H)，0.90(t，J＝7.4，3H).

实施例109：2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(1-丙基-哌啶-4-基甲氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C26H36N2OS的分子量计算值：424.25；m/z实测值： 425.5[M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.22-7.15(m，2H)，7.14-1.07(m，2H)，6.76(d，J＝8.6，1H)，6.62(d，J＝ 2.7H，1H)，6.60-6.57(m，1H)，4.16(dd，J＝8.0，5.9，1H)，3.76(d，J＝6.3，2H)， 3.68(d，J＝14.9，1H)，3.57(d，J＝14.9，1H)，3.01-2.92(m，3H)，2.56-2.44(m， 4H)，2.41(s，3H)，2.34-2.24(m，2H)，2.01-1.89(m.2H)，1.85-1.76(m，4H)，1.60- 1.48(m，2H)，1.47-1.30(m，2H)，0.90(t，J＝7.4，3H).

实施例110：7-(1-异丁基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基 -1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C27H38N2O2的分子量计算值：422.29；m/z实测值：423.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.15-6.97(m，2H)，6.95-6.83(m，2H)，6.83-6.66(m，2H)，6.67-6.51(m， 1H)，4.91-4.45(m，1H)，4.41-3.98(m，1H)，3.98-3.62(m，8H)，3.62-3.34(m，1H)， 3.23-2.91(m，4H)，2.91-2.80(m，2H)，2.78-2.58(m，2H)，2.29-1.75(m，6H)，1.12- 0.97(m，6H).

实施例111：7-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C27H35FN2O2的分子量计算值：438.27；m/z实测值： 439.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.11-6.52(m，6H)，1.95-1.43(m，2H)，4.43-4.11(m，1H)，3.99-3.65 (m，6H)，3.65-3.44(m，2H)，3.43-3.24(m，1H)，3.19-2.83(m，4H)，2.67-2.33(m， 4H)，2.33-2.14(m，2H)，2.11-1.94(m，3H)，1.94-1.58(m，4H).

实施例112：4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-丙基-哌啶-4-基甲氧 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C26H35FN2O2的分子量计算值：426.27；m/z实测值： 427.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.13-6.56(m，6H)，4.74-4.47(m，2H)，4.39-4.07(m，1H)，3.97-3.58 (m，8H)，3.16-2.88(m，6H)，2.83-2.57(m，2H)，2.19-1.94(m，3H)，1.93-1.66(m， 4H)，1.04-0.90(m，3H).

实施例113：7-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C27H35FN2O2的分子量计算值：438.27；m/z实测值： 439.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.16-6.51(m，6H)，4.92-4.81(m，2H)，4.35-3.99(m，1H)，3.88-3.45 (m，8H)，3.45-3.12(m，2H)，3.00(s，3H)，2.63-2.33(m，4H)，2.31-2.15(m，2H)， 2.13-1.93(m，3H)，1.93-1.61(m，4H).

实施例114：4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(1-丙基-哌啶-4-基甲氧 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C26H36FN2O2的分子量计算值：426.27；m/z实测值： 427.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.16-6.87(m，1H)，6.85-6.54(m，5H)，4.96-4.55(m，2H)，4.29-3.88 (m，1H)，3.88-3.48(m，8H)，3.45-3.11(m，1H)，3.11-2.89(m，5H)，2.86-2.63(m， 2H)，2.13-1.93(m，3H)，1.93-1.68(m，4H)，1.06-0.92(m，3H).

实施例115：4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-7-(1-异丁基-哌啶-4-基甲氧基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C27H37FN2O2的分子量计算值：440.28；m/z实测值： 441.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.14-6.89(m，1H)，6.85-6.53(m，5H)，4.92-4.53(m，1H)，4.26-4.01 (m，1H)，3.98-3.37(m，8H)，3.33-3.10(m，1H)，3.10-2.92(m，3H)，2.92-2.81(m， 2H)，2.81-2.65(m，2H)，2.26-1.69(m，6H)，1.03(d，J＝6.5，6H).

实施例116：7-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基甲氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C25H33FN2O2的分子量计算值：412.25；m/z实测值： 413.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.16-6.97(m，2H)，6.94-6.67(m，4H)，6.67-6.55(m，1H)，4.97-4.87 (m，1H)，4.87-4.75(m，1H)，4.74-4.50(m，1H)，4.23-4.01(m，1H)，7.07-3.90(m， 7H)，3.59-3.23(m，3H)，3.13-2.93(m，4H)，2.92-2.75(m，2H)，2.31-1.70(m，5H).

实施例117：7-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.16mmol规模)：43mg(69％)。MS(ESI)：C25H34N2O2的 分子量计算值：394.3；m/z实测值：395.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝8.7，2H)，6.82(d，J ＝8.7，2H)，6.76(d，J＝8.3，1H)，8.63(dd，J＝8.4，2.6，1H)，6.61(d，J＝2.3，1H)， 4.26-4.20(m，1H)，4.15(dd，J＝8.5，5.7，1H)，3.78(s，3H)，3.70(d，J＝14.8，1H)， 3.55(d，J＝14.8，1H)，2.99-2.96(m，1H)，2.80-2.70(m，3H)，2.49(dd，J＝11.4， 8.8，1H)，2.40(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)， 1.05(d，J＝6.6，6H).

实施例118：7-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.43mmol规模)：94mg(53％)。MS(ESI)：C25H34N2OS的 分子量计算值：410.2；m/z实测值：411.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.17(d，J＝8.3，2H)，7.10(d， J＝8.3，2H)，6.74(d，J＝8.4，1H)，6.63(dd，J＝8.4，2.6，1H)，6.60(d，J＝2.4，1H)， 4.26-4.20(m，1H)，4.14(dd，J＝7.8，6.0，1H)，3.66(d，J＝14.8，1H)，3.56(d，J＝ 14.8，1H)，2.97-2.94(m，1H)，2.79-2.70(m，3H)，2.50(dd，J＝11.4，8.5，1H)，2.44 (s，3H)，2.39(s，3H)，2.39-2.34(m，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)， 1.04(d，J＝6.6，6H).

实施例119：4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-7-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.43mmol规模)：87mg(50％)。MS(ESI)：C25H33FN2O2的 分子量计算值：412.3；m/z实测值：413.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.93(dd，J＝8.7，8.7，1H)， 6.78(d，J＝8.5，1H)，6.66(dd，J＝8.5，2.5，1H)，6.62-6.59(m，2H)，6.57(dd，J＝ 8.5，2.7，1H)，4.47(dd，J＝6.3，6.3，1H)，4.26-4.22(m，1H)，3.76(s，3H)，3.60(br s，2H)，2.92(m，1H)，2.80-2.72(m，3H)，2.58(dd，J＝11.3，7.5，1H)，2.42(s，3H)， 2.42-2.36(m，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.06(d，J＝6.6，6H).

实施例120：4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-7-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.38mmol规模)：129mg(82％)。MS(ESI)：C25H33FN2O2 的分子量计算值：412.3；m/z实测值：413.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.91-6.83(m，3H)，6.75(d，J＝ 8.5，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.5，1H)，6.60(d，J＝2.5，1H)，4.25-4.20(m，1H)，4.09 (dd，J＝6.8，6.8，1H)，3.83(s，3H)，3.62(d，J＝14.9，1H)，3.56(d，J＝14.9，1H)， 2.92(dd，J＝11.4，5.5，1H)，2.78-2.69(m，3H)，2.50(dd，J＝11.4，8.0，1H)，2.38 (s，3H)，2.38-2.33(m，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.81-175(m，2H)，1.06(d，J＝6.6， 6H).

实施例121：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4- 基氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.15mmol规模)：41mg(64％)。MS(ESI)：C27H36N2O3的 分子量计算值：436.3；m/z实测值：437.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝8.6，2H)，6.82(d，J ＝8.7，2H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.5，1H)，6.60(d，J＝2.2，1H)， 4.27-4.23(m，1H)，4.17-4.12(m，1H)，4.02(dd，J＝11.0，4.0，2H)，3.80(s，3H)， 3.69(d，J＝14.8，1H)，3.55(d，J＝14.8，1H)，3.40-3.35(m，2H)，2.97(dd J＝11.5， 5.5，1H)，2.86-2.77(m，2H)，2.51-2.41(m，4H)，2.40(s，3H)，2.03-1.94(m，2H)， 1.83-1.71(m，4H)，1.63(dd J＝12.0，4.3，1H)，1.58(dd J＝12.1，4.2，1H).

实施例122：2，2，2-三氟-1-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢- 异喹啉-7-基氧基甲基]-哌啶-1-基}-乙酮
4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹 啉(0.117g，0.319mmol)的DCM(3ml)溶液用三氟乙酸酐(0.25ml)处 理。将混合物陈化1小时，然后浓缩。经FCC得到标题化合物(0.119 g，81％)。MS(ESI)：C25H29F3N2O3的分子量计算值：462.21；m/z实 测值：463.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09 (d，J＝8.6，2H)，6.83(d，J＝8.8，2H)，6.78(d，J＝8.1，1H)，6.61(dd，J＝8.6，2.8， 1H)，6.58(d，J＝2.5，1H)，4.63-4.56(m，1H)，4.18-4.04(m，2H)，3.83-3.75(m， 2H)，3.79(s，3H)，3.70(d，J＝14.4，1H)，3.56(d，J＝14.9，1H)，3.17(ddd，J＝ 13.7，13.3，2.5，1H)，2.99(ddd，J＝11.6，5.5，1.3，1H)，2.81(ddd，J＝12.8，12.6， 2.0，1H)，2.49(dd，J＝11.4，8.8.1H)，2.41(s，3H)，2.16-1.92(m，3H)，1.45-1.32 (m，2H).

实施例123：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4- 基甲氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
将2，2，2-三氟-1-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基甲基]-哌啶-1-基}-乙酮(0.102g，0.221mmol)的THF(5ml) 溶液用LiAlH4(1M的THF，1ml)处理。混合物在23℃搅拌1小时， 再在58℃搅拌18小时。混合物冷却后，用饱和NH4Cl水溶液稀释， 用1M NaOH稀释，用DCM萃取。浓缩有机层。经FCC得到所需 产物(0.0515g，52％)。MS(ESI)：C25H31F3N2O2的分子量计算值： 448.23；m/z实测值：449.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝8.8，2H)，6.83(d，J＝8.8，2H)，6.77(d，J＝8.6，1H)， 6.61(dd，J＝8.6，2.8，1H)，6.58(d，J＝2.5，1H)，4.19-4.12(m，1H)，3.79(s，3H)， 3.75(d，6.1，2H)，3.70(d，J＝14.7，1H)，3.56(d，J＝14.9，1H)，3.04(m，5H)，2.49 (dd，11.4，8，8，1H)，2.41(s，3H)，2.41-2.33(m，2H)，1.85-1.74(m，3H)，1.49-1.39 (m，2H).
按照类似于2-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢异喹啉所用的方法，制备下面的实施例124-127。

实施例124：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四 氢-异喹啉
产量(0.672mmol规模)：22mg(5％，两步，TFA盐)。MS(ESI)： C24H31FN2O的分子量计算值：382.51；m/z实测值：383.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮- d6)：7.27-7.14(m，5H)，6.73-6.59(m，3H)，5.05-4.76(m，1H)，4.55-4.31(m，3H)， 4.00-3.97(m，2H)，3.71-3.66(m，1H)，3.44-3.32(m，3H)，3.25-3.21(m，2H)，3.10- 3.07(m，2H)，2.92(s，3H)，2.22-2.00(m，6H).

实施例125：4-(2-氟-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(1.9mmol规模)：434mg(36％，两步，TFA盐)。MS(ESI)： C24H30F2N2O的分子量计算值：400.5；m/z实测值：401.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮- d6)：7.46-7.15(m，4H)，6.88-6.75(m，3H)，4.98-4.94(m，2H)，4.74-4.53(m，2H)， 4.15-4.12(m，2H)，3.92-3.88(m，1H)，3.85-3.72(m，1H)，3.63-3.61(m，2H)，3.42- 3.93(m，2H)，3.26-3.22(m，2H)，3.14(s，3H)，2.33-2.07(m，6H).

实施例126：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-对甲苯基-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
产量(1.15mmol规模)：88mg(12％，两步，TFA盐)。MS(ESI)： C25H33FN2O的分子量计算值：396.54；m/z实测值：397.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)： 7.16-7.15(m，2H)，7.06-7.04(m，2H)，6.89-6.67(m，2H)，6.61(s，1H)，5.05-4.93 (m，1H)，4.77-4.55(m，2H)，4.24-4.02(m，3H)，3.83-3.68(m，1H)3.56-3.53(m， 3H)3.24-3.21(m，2H)，3.08-3.02(m，2H)，2.96(s，3H)，2.44-2.14(m，9H).

实施例127：2-苄基-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.43mmol规模)：50mg(21％，两步，TFA盐)。MS(ESI)： C31H37N2O2的分子量计算值：488.64；m/z实测值：489.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)： 7.44(s，5H)，7.04-7.03(m，2H)，6.86-6.84(m，2H)，6.77-6.69(m，2H)，6.56(s， 1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.52-4.36(m，4H)，4.14-3.83(m，3H)，3.79-3.64(m，4H)， 3.55-3.53(m，2H)，3.23-3.21(m，2H)，3.07-3.03(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，3.38- 2.00(m，6H).
按照类似于实施例1所用的方法，制备下面的实施例128-145， 除非另有说明。

实施例128：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(3-三氟甲氧基- 苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量(0.856mmol规模)：0.184g(46％)。MS(ESI)：C25H30F4N2O2 的分子量计算值：466.22；m/z实测值：467.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.33-7.27(m， 1H)，7.14-7.04(m，3H)，6.75(d，J＝8.6，1H)，6.65(dd，J＝8.4，2.5，1H)，6.61(d，J ＝2.5，1H)，4.77-4.58(m，1H)，4.20(dd，J＝7.4，5.7，1H)，3.98(t，J＝6.5，2H)， 3.67(d，J＝14.9，1H)，3.60(d，J＝15.3，1H)，2.98(m，1H)，2.65-2.48(m，5H)， 2.43-2.33(m，5H)，1.99-1.83(m，6H).

实施例129：7-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)- 2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：135.0mg(14％，TFA盐)。MS(ESI)：C24H30F2N2O2的分 子量计算值：416.23；m/z实测值：417.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.16(d，J＝8.7，2H)， 6.92(d，J＝8.6，2H)，6.83-6.73(m，3H)，4.66-4.49(m，3H)，4.10(t，J＝5.9，2H)， 3.97(t，J＝12.0，2H)，3.81-3.75(m，3H)，3.78(s，3H)，3.57-3.43(m，3H)，3.08(s， 3H)，2.73-2.65(m，2H)，2.30-2.25(m，2H).

实施例130：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧 基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：88.0mg(9％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H34N2O3的分子量 计算值：410.26；m/z实测值：411.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.16(d，J＝8.7，2H)，6.92(d，J ＝ 8.6，2H)，6.84-6.73(m，3H)，4.65-4.50(m，3H)，4.13(brs，2H)，4.02-3.91(m，3H)， 3.84-3.77(m，2H)，3.78(s，3H)，3.72-3.59(m，2H)，3.51-3.34(m，15H)，3.33-3.20 (m，2H)，3.19-3.17(m，1H)，3.08(s，3H)，2.34-2.23(m，2H)，1.47-1.42(m，1H)， 1.38-1.35(m，2H).

实施例131：二环丙基甲基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢 -异喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺
产量：87.0mg(9％，TFA盐)。MS(ESI)：C27H36N2O2的分子量 计算值：420.28；m/z实测值：421.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.17(d，J＝8.5，2H)，6.92(d，J＝ 8.5，2H)，6.84-6.72(m，3H)，4.77-4.53(m，4H)，4.15-4.13(m，2H)，3.82-3.74(m， 1H)，3.78(s，3H)，3.53-3.41(m，3H)，3.06(s，3H)，2.32-2.27(m，2H)，2.25-2.18 (m，1H)，1.26-1.23(m，2H)，0.67-0.61(m，4H)，0.56-0.53(m，2H)，0.48-0.46(m， 2H).

实施例132：4-(2-氯-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照实施例1进行制备，得到245mg(32％，TFA盐)。MS(ESI)： C24H30ClFN2O的分子量计算值：416.20；m/z实测值：417.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)： 7.50-7.48(m，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.19(br s，1H)，6.86(brs，1H)，6.83-6.80 (m，1H)，6.72-6.69(m，1H)，5.17(br s，1H)，4.98(d，J＝47.9，1H)，4.65-4.55(m， 2H)，4.11(t，J＝5.8，2H)，3.86-3.82(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.64-3.57(m，2H)， 3.38-3.35(m，2H)，3.23-3.18(m，2H)，3.10(s，3H)，2.33-2.04(m，6H).

实施例133：2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-4-(4-吗啉-4-基 -苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：31.9mg(6％，TFA盐)。MS(ESI)：C28H39N3O3的分子量 计算值：465.30；m/z实测值：466.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.13(s，J＝8.7，2H)，7.04(d，J＝ 8.8，2H)，6.83-6.68(m，3H)，4.62-4.69(m，1H)，4.59-4.55(m，2H)，4.16-4.09(m， 2H)，4.03-4.91(m，3H)，4.87-4.84(m，2H)，3.77(t，J＝4.7，4H)，3.71-3.63(m，2H)， 3.50-3.32(m，3H)，3.28-3.19(m，1H)，3.16(t，J＝4.9，4H)，3.13(s，3H)，2.38-2.26 (m，2H)，1.50-1.46(m，1H)，1.39-1.37(m，2H).

实施例134：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-吗啉-4-基-苯 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：155.6mg(29％，TFA盐)。MS(ESI)：C28H38FN3O2的分 子量计算值：467.29；m/z实测值：468.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.13(d，J＝8.6，2H)， 7.00(d，J＝8.3，2H)，6.85-6.72(m，3H)，5.02(d，J＝47.7，1H)，4.72-4.60(m，1H)， 4.58-4.54(m，2H)，4.14-4.05(m，2H)，3.90-3.76(m，5H)，3.63-3.60(m，2H)，3.47- 3.39(m，3H)，3.31-3.19(m，2H)，3.18-3.15(m，4H)，3.11(s，3H)，2.38-2.28(m， 3H)，2.20-2.07(m，3H).

实施例135：4-{2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢 -异喹啉-4-基}-苄腈
产量：45.0mg(7％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H31N3O2的分子量 计算值：405.24；m/z实测值：406.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.80(d，J＝8.2，2H)，7.50(d，J＝ 8.3，2H)，3.89(br s，1H)，6.85-6.82(m，1H)，6.75-6.72(m，1H)，4.85-4.81(m，1H)， 4.62(br s，2H)，4.20-4.09(m，2H)，4.02-3.89(m，4H)，3.72-3.56(m，4H)，3.46- 3.27(m，3H)，3.09(s，3H)，2.36-2.24(m，2H)，1.46-1.35(m，3H).

实施例136：4-{7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-4-基}-苄腈
产量：121.0mg(19％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H30FN3O的分子 量计算值：407.24；m/z实测值：408.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.80(d，J＝8.1，2H)， 7.50(d，J＝8.2，2H)，6.87(s，1H)，6.84-6.80(m，1H)，6.75-6.71(m，1H)，5.02(d，J ＝47.8，1H)，4.84-4.80(m，1H)，4.63-4.52(m，2H)，4.16-4.11(m，2H)，3.92-3.88 (m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，3.61-3.55(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.24-3.19(m， 2H)，3.07(s，3H)，2.36-2.02(m，6H).

实施例137：7-[3-(3-二苯甲基-氮杂环丁烷-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基 -苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
可按照上述实施例所述方法，制备标题化合物。

实施例137A：7-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-(4-甲氧基- 苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：6.1mg(0.2％，TFA盐)。MS(ESI)：C34H36N2O2的分子量 计算值：504.28；m/z实测值：505.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.70(d，J＝8.6，4H)， 7.45-7.32(m，6H)，7.17(d，J＝8.5，2H)，6.93(d，J＝8.5，4H)，6.83-6.76(m，1H)， 5.77(br s，1H)，4.68-4.47(m，3H)，4.44-4.31(m，2H)，4.29-4.16(m，3H)，4.12- 4.03(m，2H)，3.79(s，3H)，3.48-3.39(m，2H)，3.06(s，3H).

实施例138：2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
产量(0.466mmol规模)：0.110g(57％)。MS(ESI)：C24H32N2O2S 的分子量计算值：412.22；m/z实测值：413.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.18(d，J＝8.3，2H)，7.10(d， J＝8.3，2H)，6.76(d，J＝8.6，1H)，6.66-6.59(m，2H)，4.16(dd，J＝8.6，6.3，1H)， 4.00-3.95(m，2H)，3.76-3.65(m，5H)，3.58(d，J＝15.2，1H)，2.97(ddd，J＝11.6， 5.6，1.0，1H)，2.55-2.45(m，10H)，2.41(s，3H)，1.98-1.91(m，2H).

实施例139(外消旋体)、140(对映体1)和141(对映体2)：4-(2-氟-4- 甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉
步骤1：3-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙-1-醇。产量(5.94mmol规模)：0.98g(48％)。MS(ESI)： C20H24FNO3的分子量计算值：345.2；m/z实测值：346.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.92 (dd，J＝8.5，8.5，1H)，6.80(d，J＝8.5，1H)，6.67(dd，J＝8.5，2.7，1H)，6.63-6.57 (m，3H)，4.48(dd，J＝6.5，6.5，1H)，4.09(t，J＝5.9，2H)，3.85(t，J＝5.9，2H)，3.77 (s，3H)，3.62(s，2H)，2.93(dd，J＝11.4，5.5，1H)，2.58(dd，J＝11.4，7.7，1H)，2.40 (s，3H)，2.02(m，2H)，1.75(brs，1H).
步骤2：产量(1.52mmol规模)：242mg(37％，对映体混合物)。
MS(ESI)：C25H32F2N2O2的分子量计算值：430.2；m/z实测值：431.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：6.92(dd，J＝8.6，8.6，1H)，6.79(d，J＝8.5，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.6， 1H)，6.62-6.59(m，2H)，6.57(dd，J＝8.5，2.6，1H)，4.74-4.60(m，1H)，4.47(dd，J ＝6.4，6.4，1H)，3.97(t，J＝6.3，2H)，3.76(s，3H)，3.61(br s，2H)，2.92(dd，J＝ 11.4，5.5，1H)，2.65-2.60(m，3H)，2.52(t，J＝7.2，2H)，2.40(s，3H)，2.38-2.65(m， 2H)，1.98-1.83(m，6H).
分离对映体(SFC HPLC)，得到实施例140(第一次洗脱)和实施例141 (第二次洗脱)。

实施例142(外消旋体)、143(对映体1)和144(对映体2)：4-(3-氟-4- 甲氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉
步骤1：3-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙-1-醇。
产量(9.12mmol规模)：1.55g(49％)。MS(ESI)：C20H24FNO3的 分子量计算值：345.2；m/z实测值：346.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.91- 6.85(m，3H)，6.78(d，J＝8.5，1H)，6.66(dd，J＝8.5，2.6，1H)，6.61(d，J＝2.6， 1H)，4.14-4.11(m，1H)，4.09(t，J＝5.9，2H)，3.87(s，3H)，3.85(t，J＝5.9，2H)， 3.65(d，J＝14.9，1H)，3.58(d，J＝14.9，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.50(dd，J＝11.4， 8.2，1H)，2.40(s，3H)，2.02(quint，J＝5.9，2H)，1.66(brs，1H).
步骤2：产量(1.40mmol规模)：351mg(58％)，为对映体混合物。 MS(ESI)：C25H32F2N2O2的分子量计算值：430.2；m/z实测值：431.5 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：6.94(d，J＝8.8，1H)，6.88(d，J＝2.2，1H)，6.86(dd，J＝8.5，8.5，1H)， 6.76(d，J＝8.5，1H)，6.64(dd，J＝8.5，2.5，1H)，6.59(d，J＝2.3，1H)，4.76-4.59 (m，1H)，4.11(dd，J＝6.7，6.7，1H)，3.97(t，J＝6.3，2H)3.84(s，3H)，3.64(d，J＝ 14.9，1H)，3.58(d，J＝14.9，1H)，2.94(dd，J＝11.5，5.5，1H)，2.67-2.56(m，2H)， 2.54(t，J＝7.3，2H)，2.51(dd，J＝11.4，8.1，1H)，2.49-2.40(m，2H)，2.39(s，3H)， 1.99-1.83(m，6H).
分离对映体(SFC HPLC)，得到实施例143(第一次洗脱)和实施例144 (第二次洗脱)。

实施例145：4-(4-乙氧基-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：3-[4-(4-乙氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基]-丙-1-醇。产量(4.76mmol规模)：0.15g(9％)。MS(ESI)：C21H27NO3 的分子量计算值：341.2；m/z实测值：342.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.07(d，J＝8.6， 2H)，6.81(d，J＝8.6，2H)，6.77(d，J＝8.5，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.5，1H)，6.60 (d，J＝2.5，1H)，4.16(dd，J＝8.9，5.8，1H)，4.04(t，J＝6.0，2H)，4.00(q，J＝7.0， 2H)，3.80(t，J＝5.9，2H)，3.71(d，J＝14.9，2H)，3.54(d，J＝14.8，2H)，3.01-2.98 (m，1H)，2.48(dd，J＝11.4，9.2，1H)，2.41(s，3H)，2.04-1.96(m，3H)，1.40(t，J＝ 7.0，1H).
步骤2：产量(0.28mmol规模)：64.2mg(53％)。MS(ESI)： C26H35FN2O2的分子量计算值：426.3；m/z实测值：427.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.07(d，J＝8.7， 2H)，6.81(d，J＝8.7，2H)，6.77(d，J＝8.5，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.6，1H)，6.59 (d，J＝2.5，1H)，4.75-4.58(m，1H)，4.15(dd，J＝8.6，5.9，1H)，4.01(q，J＝7.0， 2H)3.96(t，J＝6.3，2H)，3.70(d，J＝14.81，1H)，2.98(m，1H)，2.65-2.54(m，2H)， 2.52-2.48(m，3H)，2.41(s，3H)，2.41-2.29(m，2H)，1.99-1.81(m，6H)1.40(t，J＝ 7.0，3H).

实施例146：2-乙基-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照类似于2-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉的方法进行制备，得到所需产物(74mg，0.11 mmol)，为TFA盐(0.54mmol规模；27％，两步)。MS(ESI)：C26H35FN2O2 的分子量计算值：426.57；m/z实测值：427.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09- 7.03(m，2H)，6.88-6.86(m，2H)，6.79-6.63(m，3H)，5.02-4.93(m，1H)，4.80-4.56 (m，2H)，4.24-4.02(m，3H)，3.80-3.76(m，4H)，3.65-3.61(m，1H)，3.56-3.52(m， 2H)，3.28-3.23(m，4H)，3.08-2.93(m，3H)，2.36-2.20(m，6H)，1.44-1.39(m，3H).

实施例147：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
按照实施例66步骤1，以0.046mmol规模，从2-苄基-7-[3-(4- 氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉开始制 备，得到10.2mg(35％)所需产物，为TFA盐。MS(ESI)：C24H31FN2O2 的分子量计算值：398.51；m/z实测值：399.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.05-7.03(m，2H)，6.88-6.83(m，3H)，6.74-6.73(m，1H)，6.67-6.66 (m，1H)，5.13-4.93(m，1H)，4.44-4.29(m，3H)，4.08-4.06(m，2H)，3.80(s，3H)， 3.72-3.65(m，1H)，3.60-3.58(m，2H)，3.28-3.27(m，3H)，3.15-3.05(m，2H)，2.51- 2.20(m，7H).
按照类似于实施例78所用的方法，制备下面的实施例148-151。

实施例148：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉
产量(4.06mmol规模)：0.88g(58％)。MS(ESI)：C22H28N2O2的 分子量计算值：352.2；m/z实测值：353.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝8.6，2H)，6.82(d，J ＝8.6，2H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，6，63(dd，J＝8.4，2.5，1H)，6.61(d，J＝2.5，1H)， 4.34-4.26(m，1H)，4.14(dd，J＝8.3，5.9，1H)，3.78(s，3H)，3.69(d，J＝14.8，1H)， 3.55(d，J＝14.8，1H)，3.14-3.08(m，2H)，2.97(dd，J＝11.4，5.6，1H)，2.73-2.68 (ddd，J＝12.5，9.4，3.1，2H)，2.49(dd，J＝11.4，8.8，1H)，2.40(s，3H)，2.32(br s， 1H)，2.00-1.87(m，4H)，1.67-1.58(m，2H).

实施例149：2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉
产量(1.38mmol规模)：0.178g(35％)。MS(ESI)：C22H28N2OS 的分子量计算值：368.2；m/z实测值：369.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.15(d，J＝8.4，2H)，7.08(d，J ＝8.5，2H)，6.73(d，J＝8.2，1H)，6.62-6.59(m，2H)，4.35-4.27(m，1H)，4.13(dd，J ＝7.8，6.0，1H)，3.65(d，J＝14.9，1H)，3.54(d，J＝14.9，1H)，3.13-3.01(m，3H)， 2.94(dd，J＝11.4，5.6，1H)，2.72(ddd，J＝12.3，8.7，3.2，2H)，2.28(dd，J＝11.4， 8.5，1H)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)，2.00-1.96(m，2H)，1.69-1.61(m，2H).

实施例150：4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
产量(1.12mmol规模)：0.170g(41％)。MS(ESI)：C22H27FN2O2 的分子量计算值：370.2；m/z实测值：371.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.93(dd，J＝8.7，8.7，1H)， 6.78(d，J＝8.5，1H)，6.65(dd，J＝8.5，2.6，1H)，6.62-6.54(m，3H)，4.47(dd，J＝ 6.3，6.3，1H)，4.26-4.22(m，1H)，3.76(s，3H)，3.60(brs，2H)，3.16-3.10(m，2H)， 2.91(dd，J＝11.3，5.5，1H)，2.73(ddd，J＝12.4，9.1，3.1，2H)，2.58(dd，J＝11.3， 7.6，1H)，2.41(br s，1H)，2.39(s，3H)，2.03-1.97(m，2H)，1.70-1.61(m，2H).

实施例151：4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
产量(1.19mmol规模)：0.157g(40％)。MS(ESI)：C22H27FN2O2 的分子量计算值：370.2；m/z实测值：371.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.90-6.82(m，3H)，6.74(d，J＝ 8.5，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.6，1H)，6.59(d，J＝2.4，1H)，4.32-4.27(m，1H)，4.09 (dd，J＝6.9，6.9，1H)，3.83(s，3H)，3.62(d，J＝14.9，1H)，3.55(d，J＝14.9，1H)， 3.13-3.08(m，2H)，2.92(dd，J＝11.3，5.6，1H)，2.70(ddd，J＝12.4，9.2，3.1，2H)， 2.49(dd，J＝11.4，8.1，1H)，2.38(s，3H)，2.30(br s，1H)，2.00-1.95(m，2H)，1.67- 1.58(m，2H).

实施例152：7-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
向4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢-异 喹啉(0.064g，0.18mmol)、K2CO3(0.038g，0.27mmol)和DMF(1ml) 的混合物中加入1-溴-2-氟乙烷(14μl，0.19mmol)，将所得混合物加热 回流过夜。让混合物冷却至室温，用盐水稀释，用EtOAc萃取(3次)。 合并的有机层经干燥(Na2SO4)和浓缩。粗产物经FCC纯化得到所需 产物(36.3mg，50％)。MS(ESI)：C24H31FN2O2的分子量计算值：398.2； m/z实测值：399.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝8.7， 2H)，6.83(d，J＝8.7，2H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.5，1H)，6.60 (d，J＝2.2，1H)，4.62(t，J＝4.9，1H)，4.52(t，J＝4.9，1H)，4.30-4.25(m，1H)，4.16- 4.14(m，1H)，3.79(s，3H)，3.69(d，J＝14.8，1H)，3.55(d，J＝14.8，1H)，2.99-2.96 (m，1H)，2.84-2.80(m，2H)，2.74(t，J＝4.9，1H)，2.69(t，J＝4.9，1H)，2.49(dd，J＝ 11.4，8.8，1H)，2.46-2.39(m，2H)，2.41(s，3H)，2.01-1.96(m，2H)，1.88-1.80(m， 2H).

实施例153(对映体1)和154(对映体2)：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧 基]-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
自外消旋产物(实施例51)中分离出对映体(SFC HPLC)，得到实 施例153(第一次洗脱)和实施例154(第二次洗脱)。各化合物用DCM 稀释，用1.25M HCl/MeOH处理，然后浓缩，得到HCl盐，再进行 分析试验和生物学试验。
实施例153：[α]589＝-13.89(c 9.36mg/ml，MeOH)。实施例154： [α]589＝+12.51(c 9.27mg/ml，MeOH)。
按照实施例153和154所述，得到实施例155到实施例158的 化合物。

实施例155(对映体1)和156(对映体2)：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7- [3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
通过SFC HPLC，从实施例130的外消旋产物中获取对映体， 得到实施例155(第一次洗脱)和实施例156(第二次洗脱)。各化合物 用1.25M HCl/MeOH处理，然后浓缩，得到HCl盐，再进行分析试 验和生物学试验。

实施例157(对映体1)和158(对映体2)：2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7- (3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
通过SFC HPLC，从实施例138的外消旋产物中获取对映体， 得到实施例157(第一次洗脱)和实施例158(第二次洗脱)。各化合物 用DCM稀释，用1.25M HCl/MeOH处理，然后浓缩，得到HCl盐， 再进行分析试验和生物学试验。
实施例157(HCl盐)：[α]589＝+9.89(c 10.8mg/ml，MeOH)；mp： 251-255℃(分解)。
按照前述实施例所述方法，可制备实施例159-171的化合物。

实施例159：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉

实施例160：4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢- 异喹啉

实施例161：7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-4-(4-甲硫基-苯基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉

实施例163：4-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢- 异喹啉

实施例164：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲基亚磺酰基-苯基)- 2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

实施例165：4-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
实施例165A：4-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(对映体1)
将2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢 -异喹啉(对映体2)(实施例158；33mg，0.068mmol)和2-碘酰基-苯甲 酸异丙酯(IBX；13.2mg，0.0408mmol)的DMF(0.85ml)溶液在120℃ 加热1小时，然后将其在室温下搅拌过夜。再加入IBX(10mg，0.031)， 将混合物在120℃加热2小时。冷却至室温后，混合物用水稀释，用 饱和NaHCO3水溶液碱化，用DCM萃取(3次)。合并的有机层经干 燥(Na2SO4)和浓缩，得到12.5mg(43％)所需产物。MS(ESI)： C24H32N2O3S的分子量计算值：428.21；m/z实测值：429.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.56(d，J＝8.2，2H)，7.34(d，J＝7.9，2H)，6.73 (d，J＝8.3，1H)，6.67-6.60(m，2H)，3.99(t，J＝6.2，1H)，3.80-3.66(m，6H)，3.06- 3.00(m，1H)，2.72(s，3H)，2.65-2.50(m，8H)，2.45(s，4H)，2.02-1.95(m，2H).

实施例167：4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉

实施例168：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2，6-二 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

实施例169：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2，8-二 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

实施例170：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-醇

实施例171：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-醇

实施例172：2，8-二甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照类似于实施例1所述方法，制备标题化合物。产量：27.6mg (17％。3步)。MS(ESI)：C25H34N2O2S的分子量计算值：426.23；m/z 实测值：427.3[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.18(d，J＝ 8.4，2H)，7.10(d，J＝8.3，2H)，6.67-6.60(m，2H)，4.20-4.15(m，1H)，3.97(t，J＝ 6.3，2H)，3.74-3.65(m，5H)，3.47(d，J＝15.3，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.56-2.50 (m，3H)，2.50-2.44(m，10H)，2.12(s，3H)，2.00-1.93(m，2H).

实施例173：2，6-二甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照类似于实施例1所述方法，制备标题化合物。产量：35mg (7％)。MS(ESI)：C25H34N2O2S的分子量计算值：426.23；m/z实测值： 427.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.19(d，J＝8.4，2H)，7.11(d，J＝8.3， 2H)，6.61(s，1H)，6.51(s，1H)，4.14-4.08(m，1H)，4.00(t，J＝6.2，2H)，3.75-3.70 (m，4H)，3.68-3.54(m，2H)，2.79-2.91(m，1H)，2.56-2.45(m，8H)，2.40(s，3H)， 2.05(s，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.56(s，2H).
按照前述实施例所述方法，制备实施例174-177、180-181、183 和185的化合物。

实施例174：2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-8-醇

实施例175：2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-醇

实施例176：8-氟-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉

实施例177：6-氟-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉

实施例178：7-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(4-甲硫基- 苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照类似于实施例83所用的方法，制备标题化合物。产量：11mg (6％)。MS(ESI)：C25H33FN2OS的分子量计算值：428.23；m/z实测 值：429.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.23(d，J＝8.3，2H)，7.14-7.02(m， 2H)，6.88-6.70(m，2H)，6.66-6.58(m，1H)，4.96-4.92(m，1H)，4.84-4.80(m，1H)， 4.71-4.58(m，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.88-3.74(m，4H)，3.57-3.44(m，1H)，3.45- 3.40(m，1H)，3.39-3.33(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.97(s，3H)，2.87-2.75(m， 2H)，2.49(s，3H)，2.12-1.98(m，3H)，1.98-1.82(m，3H).

实施例179：7-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照类似于实施例152所用的方法，制备标题化合物。产量：79 mg(40％)。MS(ESI)：C24H31FN2OS的分子量计算值：414.21；m/z 实测值：415.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.18(d，J＝8.3，2H)，7.11(d， J＝8.3，2H)，6.75(d，J＝8.5，1H)，6.65-6.61(m，2H)，4.62(t，J＝4.8，1H)，4.54(t， J＝4.8，1H)，4.30-4.25(m，1H)，4.17-4.14(m，1H)，3.68(d，J＝14.8，1H)，3.57(d， J＝14.8，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.82-2.76(m，2H)，2.74(t，J＝4.8，1H)，2.70(t，J ＝4.8，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，2.43-2.38(m，1H)，2.02- 1.96(m，3H)，1.87-1.80(m，2H).

实施例180：4-(4-甲氧基-苯基)-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]- 1，2，3，4-四氢-异喹啉

实施例181：4-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4- 基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉

实施例182：7-[3-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯 基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照类似于实施例1所述方法，制备标题化合物。产量：120mg (13％，TFA盐)。MS(ESI)：C23H28F2N2O2的分子量计算值：402.21； m/z实测值：403.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.17(d，J ＝8.6，2H)，6.92(d，J＝8.7，2H)，6.84-6.73(m，3H)，4.77(t，J＝11.4，4H)，4.58- 4.44(m，3H)，4.12(t，J＝6.0，2H)，3.82-3.74(m，1H)，3.78(s，3H)，3.60(t，J＝7.4， 2H)，3.50-3.42(m，1H)，3.06(s，3H)，2.19-2.14(m，2H).

实施例183：(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙基}-吗啉-3-基)-甲醇

实施例183A：(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙基}-吗啉-3S-基)-甲醇
用(S)-吗啉-3-基-甲醇制备标题化合物，得到的产物为非对映体 混合物。产量：103mg(11％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H34N2O4的分 子量计算值：426.25；m/z实测值：427.4[M+H]+。
1H NMR (丙酮-d6)：7.17(d，J＝8.6，2H)，6.92(d，J＝8.6，2H)，6.85-6.73(m，3H)，4.64- 4.45(m，3H)，4.18-4.06(m，2H)，4.05-4.01(m，4H)，3.94-3.89(m，3H)，3.82-3.74 (m，2H)，3.78(s，3H)，3.67-3.59(m，1H)，3.52-3.44(m，3H)，3.39-3.30(m，1H)， 3.06(s，3H)，2.37-2.30(m，2H).

实施例184：(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙基}-吗啉-2-基)-甲醇
产量：145mg(16％，TFA盐)。MS(ESI)：C25H34N2O4的分子量 计算值：426.25；m/z实测值：427.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.16(d，J＝8.6，2H)， 6.92(d，J＝8.5，2H)，6.80-6.75(m，3H)，4.66-4.48(m，3H)，4.13-4.05(m，3H)， 3.99-3.92(m，2H)，3.82-3.74(m，1H)，3.78(s，3H)，3.66-3.56(m，4H)，3.49-3.38 (m，3H)，3.11-3.03(m，1H)，3.07(s，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.34-2.29(m，2H).

实施例185：{3-[2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-(2H-吡唑-3-基)-胺

实施例186：4-(6-溴-吡啶-3-基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基 -1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照类似于实施例1所述方法进行制备。产量：75.0mg(20％， TFA盐)。MS(ESI)：C23H29BrFN3O的分子量计算值：461.15；m/z 实测值：462.4，464.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：8.35(s，1H)，7.59(s，1H)，6.91-6.80 (m，3H)，5.03(d，J＝47.7，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.55(bs，2H)，4.13(t，5.6，2H)， 3.92-3.90(m，1H)，3.68-3.71(m，1H)，3.51-3.61(m，2H)，3.37-3.41(m，2H)，3.20- 3.25(m，3H)，3.09(s，3H)，2.30-2.34(m，4H)，2.09-2.20(m，3H).

实施例187：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(6-甲硫基-吡啶- 3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
将4-(6-溴-吡啶-3-基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉(250mg，0.54mmol)和MeSNa(42.0mg，0.59mmol) 的DMF(2ml)溶液在80℃加热3小时，然后冷却至室温。混合物用 EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层经干燥(MgSO4)和浓缩。粗产 物用反相色谱法纯化，用MeOH-HCl处理，得到27mg(9％，HCl盐)。 MS(ESI)：C24H32FN3OS的分子量计算值：429.23；m/z实测值：430.5 [M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：8.39-8.30(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)， 7.26(d，J＝8.3，1H)，6.87-6.79(m，3H)，5.03(d，J＝47.7，1H)，4.73-4.50(m，3H)， 4.14-4.12(m，2H)，3.95-3.90(m，1H)，3.76-3.74(m，1H)，3.50-3.63(m，3H)，3.44- 3.41(m，2H)，3.28-3.16(m，2H)，3.11(s，3H)，2.53(s，3H)，2.33-2.21(m，4H)， 2.20-2.13(m，3H).

实施例188：(5-{7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-4-基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺
将4-(6-溴-吡啶-3-基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉(250mg，0.54mmol)和二乙醇胺(0.13ml，1.35 mmol)的DMF(0.5ml)溶液在120℃加热4天。然后混合物用水稀释， 用EtOAc和DCM萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)和浓缩。残余 物用MeOH(4ml)稀释，用NaCNBH3(2匙)和溴甲酚绿(刮勺尖)处理。 5分钟后，加入MeOH-HCl，直到变色。视需要再加入MeOH-HCl， 以保持颜色变化。5分钟后，混合物用水稀释，用1N NaOH碱化， 用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。 用反相HPLC纯化，得到6.0mg(3％)产物。MS(ESI)：C25H35FN4O 的分子量计算值：426.28；m/z实测值：4274[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.99(d，J＝2.5，1H)， 7.26(dd，J＝8.8，2.4，1H)，6.76-6.74(m，1H)，6.66-6.64(m，2H)，6.49(d，J＝8.8， 1H)，4.63-4.52(m，1H)，3.99(t，J＝6.4，3H)，3.60-3.50(m，2H)，3.01(s，6H)，2.59- 2.52(m，3H)，2.52-2.41(m，4H)，2.32(s，5H)，1.91-1.85(m，5H)，1.75-1.68(m， 3H).

实施例189：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(6-三甲基甲硅烷 基乙炔基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
将4-(6-溴-吡啶-3-基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉(250mg，0.54mmol)、(Ph3P)2PdCl2(9.0mg，0.0135 mmol)、CuI(3mg，0.0135mmol)和iPr2NH(0.9ml)的混合物升温到 30℃，再用(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.083ml，0.59mmol)处理。4小时 后，将混合物冷却至室温，用水稀释，用DCM萃取。合并的有机层 用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩(180mg，69％)。粗产物无需纯化可 用于下一步骤。MS(ESI)：C28H38FN3OSi的分子量计算值：479.28； m/z实测值：480.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：8.51(s，1H)，7.65(dd，J＝20.7，2.3，1H)，7.50(d， J＝8.0，1H)，6.87-6.82(m，2H)，6.76-6.74(m，1H)，5.14-4.98(m，1H)，4.81-4.77 (m，1H)，4.63-4.59(m，3H)，4.13-4.11(m，2H)，3.91-3.87(m，1H)，3.80-3.71(m， 1H)，3.59-3.52(m，3H)，3.38-3.35(m，2H)，3.21-3.17(m，2H)，3.06(s，3H)，2.32- 2.25(m，4H)，2.25-2.19(m，2H)，0.24(s，9H).

实施例190：4-(6-乙炔基-吡啶-3-基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
向(5-{7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉- 4-基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺(150mg，0.31mmol)的2∶1 MeOH/DCM(1 ml)溶液中加入KOH(35mg，0.62mmol)。混合物在室温下搅拌2小 时，用水稀释，用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4) 并浓缩。用反相色谱法纯化，得到69mg(55％，TFA盐)。MS(ESI)： C25H30FN3O的分子量计算值：407.24；m/z实测值：408.5[M+H]+。
1H NMR (丙酮-d6)：8.48(s，1H)，7.68(dd，J＝8.0，2.1，1H)，7.57(d，J＝9.7，1H)，6.88- 6.52(m，4H)，5.03(d，J＝47.2，1H)，4.82-4.79(m，1H)，4.68-4.58(m，2H)，4.14- 4.12(m，2H)，4.08-4.03(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，3.61-3.54(m，2H)，3.43-3.32 (m，2H)，3.24-3.18(m，3H)，3.07-3.02(m，4H)，2.38-2.25(m，5H)，2.22-2.10(m， 3H).

实施例191：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(6-苯硫基-吡啶- 3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照用于7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(6-甲硫基-吡啶 -3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉的方法进行制备，得到118mg(30％，TFA 盐)。MS(ESI)：C29H34FN3OS的分子量计算值：491.24；m/z实测值： 492.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：8.34(s，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.48-7.43(m，4H)， 6.91(d，J＝8.3，1H)，6.85-6.79(m，3H)，5.03(d，J＝47.7，1H)，4.71-4.57(m，3H)， 4.12(t，J＝5.6，2H)，3.91-3.88(m，1H)，3.76-3.55(m，3H)，3.40(t，J＝7.5，2H)， 3.29-3.17(m，2H)，3.09(s，3H)，2.34-2.25(m，3H)，2.23-2.11(m，3H).

实施例192：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(6-咪唑-1-基-吡啶-3- 基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
在密封压力管中，将4-(6-溴-吡啶-3-基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙 氧基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(250mg，0.54mmol)、CuO(4.0mg， 0.054mmol)、K2CO3(112mg，0.81mmol)、咪唑(110mg，1.62mmol) 和吡啶(0.5ml)的混合物加热回流18小时，然后冷却至室温。混合物 经过滤和浓缩，残余物用反相色谱法纯化，得到124mg(29％，TFA 盐)。MS(ESI)：C26H32FN5O的分子量计算值：449.26；m/z实测值： 450.4[M+H]+。
1H NMR (丙酮-d6)：10.15(br s，1H)，9.54(s，1H)，8.51(s，1H)，8.33(s，1H)，8.01(d，J＝ 8.5，1H)，7.92(d，J＝7.6，1H)，7.70(br s，1H)，6.86-6.78(m，2H)，6.71(br s，1H)， 5.03-4.85(m，1H)，4.75-4.67(m，2H)，4.53-4.39(m，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.61 (br s，1H)，3.64-3.52(m，1H)，3.45-3.42(m，1H)，3.25-3.20(m，2H)，3.16-3.02(m， 2H)，2.95(s，3H)，2.21-1.83(m，7H).

实施例193：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
将4-(6-溴-吡啶-3-基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉(250mg，0.54mmol)、NaOMe(204mg，3.78mmol) 和DMSO(0.7ml)的混合物在140℃加热3天。用反相色谱法纯化， 得到18mg(8％)产物。MS(ESI)：C24H32FN3O2的分子量计算值：： 413.25；m/z实测值：414.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)： 8.03(d，J＝2.3，1H)，7.46(dd，J＝2.5，8.5，1H)，6.75(d，J＝9.4，1H)，6.67-6.62 (m，3H)，4.66-4.54(m，1H)，4.09(t，J＝5.5，1H)，3.99(t，J＝6.4，2H)，3.83(s，3H)， 3.64(d，J＝14.9，1H)，3.48(d，J＝14.9，1H)，2.82-2.79(m，2H)，2.59-2.56(m， 3H)，2.45(t，J＝7.0，2H)，2.32(s，3H)，2.32-2.28(m，2H)，1.91-1.86(m，4H)，1.74- 1.72(m，2H).

实施例194：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(6-吡唑-1-基-吡 啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉所述方法进行制备，得到120mg(28％，TFA 盐)。MS(ESI)：C26H32FN5O的分子量计算值：449.26；m/z实测值： 450.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：8.59(s，1H)，8.41(s， 1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.81(s，1H)，7.75-7.73(m，1H)，6.86-6.80(m，2H)，6.75- 6.71(m，1H)，6.58-6.55(m，1H)，4.98(d，J＝47.2，1H)，4.73-7.50(m，3H)，4.02- 4.00(m，2H)，3.93-3.43(m，9H)，3.29-3.22(m，2H)，3.14-2.90(m，4H)，2.24-2.20 (m，1H)，2.11-1.83(m，5H).

实施例195：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-[6-(1H-咪唑-2-基硫基)- 吡啶-3-基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
将4-(6-溴-吡啶-3-基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉(200mg，0.43mmol)、2-巯基咪唑(130mg，1.30 mmol)、K2CO3(179mg，1.30mmol)和DMA(0.5ml)的混合物在135℃ 加热18小时。冷却至室温后，混合物用DCM稀释，过滤并浓缩。 用反相色谱法纯化，得到35mg(10％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H32FN5OS 的分子量计算值：481.23；m/z实测值：482.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：8.35-8.34(m，1H)，7.64(s，2H)，7.60 (dd，J＝2.3，8.3，1H)，7.31(d，J＝8.3，1H)，6.86-6.77(m，3H)，5.07-4.93(m，1H)， 4.77-4.73(m，1H)，4.62-4.55(m，2H)，4.11(t，J＝6.0，2H)，3.90-3.86(m，1H)， 3.61-3.55(m，3H)，3.39-3.29(m，2H)，3.23-3.18(m，2H)，3.06(s，3H)，2.34-2.13 (m，7H).

实施例196：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-[6-(嘧啶-2-基硫 基)-吡啶-3-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
按照7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-[6-(1H-咪唑-2-基硫基)-吡 啶-3-基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(35mg，22％)所述进行制备。MS (ESI)：C27H32FN5OS的分子量计算值：493.23；m/z实测值：494.4 [M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：8.58-8.55(m，2H)，8.48(d，J＝2.1，1H)，7.75(d，J ＝8.1，1H)，7.64(d，J＝8.3，2.4，1H)，6.74-6.64(m，2H)，4.70-4.51(m.1H)，4.24- 4.16(m，1H)，4.00(t，J＝6.4，2H)，3.75(d，J＝15.0，1H)，3.45(d，J＝15.0，1H)， 2.87-2.76(m，2H)，2.78-2.66(m，1H)，2.63-2.50(m，2H)，2.46(t，J＝7.0，2H)， 2.33(s，3H)，2.31-2.23(m，2H)，1.94-1.79(m，4H)，1.79-1.65(m，2H).
按照类似于实施例1所述的方法，制备实施例197-236。

实施例197：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧 基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：31mg(12％)。MS(ESI)：C25H35N3O2的分子量计算值： 409.27；m/z实测值：410.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.10(d，J＝8.7，2H)，6.81(d，J＝8.7，2H)， 6.70(d，J＝8.2，1H)，6.66-6.62(m，2H)，4.10-4.06(m，1H)，3.98(t，J＝6.4，2H)， 3.76(s，3H)，3.56(s，2H)，2.87-2.84(m，1H)，2.51-2.48(m，1H)，2.50-2.21(m， 8H)，2.44(t，J＝7.0，2H)，2.32(s，3H)，2.16(s，3H)，1.91-1.87(m，2H).

实施例198：7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：85mg(28％，HCl盐)。MS(ESI)：C26H37N3O2的分子量 计算值：423.29；m/z实测值：424.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.11(d，J＝8.7，2H)，6.81(d，J＝ 8.7，2H)，6.71(d，J＝8.2，1H)，6.64-6.61(m，2H)，4.08-4.05(m，1H)，3.99(t，J＝ 6.4，1H)，3.74(s，3H)，2.85-2.82(m，1H)，2.50-2.27(m，16H)，1.90-1.83(m，2H)， 0.99(t，J＝7.2，3H).

实施例199：7-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：54mg(17％，HCl盐)。MS(ESI)：C27H39N3O2的分子量 计算值：437.30；m/z实测值：438.5[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.10(d，J＝8.6，2H)，6.81(d，J＝ 8.7，2H)，6.71(d，J＝8.3，1H)，6.64-6.61(m，2H)，4.08-4.05(m，1H)，3.99(t，J＝ 6.4，2H)，3.74(s，3H)，3.55(s，.2H)，2.85-2.82(m，1H)，2.59-2.54(m，1H)，2.50- 2.34(m，10H，2.31(s，3H)，1.90-1.84(m，2H)，0.96(d，J＝6.5，6H).

实施例200：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)- 丙氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：44mg(15％)。MS(ESI)：C27H34N4O2S的分子量计算值： 478.24；m/z实测值：479.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.13-7.10(m，3H)，6.81(d，J＝8.7，2H)， 6.72-6.69(m，2H)，6.66-6.63(m，2H)，4.08-4.05(m，1H)，4.04(t，J＝6.4，2H)， 3.74(s，3H)，3.55(s，2H)，3.44-3.42(m，4H)，2.86-2.82(m，1H)，2.80-2.76(m， 1H)，2.56-2.47(m，6H)，2.31(s，3H)，1.95-1.93(m，2H).

实施例201：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1- 基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：56mg(18％)。MS(ESI)：C29H37N3O2S的分子量计算值： 491.26；m/z实测值：479.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.32-7.30(m，1H)，7.10(d，J＝8.7，2H)， 6.93-6.91(m，2H)，6.81(d，J＝8.7，2H)，6.70(d，J＝8.2，1H)，6.64-6.61(m，2H)， 4.08-4.05(m，1H)，3.99(t，J＝6.4，1H)，3.74(s，3H)，3.66(s，2H)，3.55(s，2H)， 2.85-2.81(m，1H)，2.50-2.40(m，10H)，2.31(s，3H)，.1.90-1.85(m，2H).

实施例202：2-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙醇
产量：48mg(18％)。MS(ESI)：C26H37N3O3的分子量计算值： 439.28；m/z实测值：440.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.11(d，J＝8.7.2H)，6.81(d，J＝8.7，2H)， 6.71(d，J＝8.2，1H)，6.64-6.61(m，2H)，4.08-4.05(m，1H)，3.99(t，J＝6.4，2H)， 3.74(s，3H)，3.55-3.51(m，4H)，3.29(br s，1H)，2.85-2.82(m，1H)，2.54-2.31(m， 3H)，2.31(s，3H)，1.90-1.85(m，2H).

实施例203：2-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苯酚
产量：94mg(31％)。MS(ESI)：C30H37N3O3的分子量计算值： 487.28；m/z实测值：488.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.13-7.08(m，3H)，6.96-6.93(m，1H)，6.85- 6.77(m，4H)，6.73-6.70(m，1H)，6.67-6.64(m，2H)，4.09-4.06(t，J＝6.4，2H)， 3.74(s，3H)，3.59(s，2H)，2.90(t，J＝4.7，4H)，2.86-2.83(m，1H)，2.63-2.57(m， 4H)，2.53(t，J＝7.0，2H)，2.51-2.47(m，1H)，2.31(s，3H)，1.96-1.91(m，2H).

实施例204：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)- 丙氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：44mg(13％，HCl盐)。MS(ESI)：C29H36N4O2的分子量 计算值：472.28；m/z实测值：473.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：8.19-8.16(m，2H)，7.11(d，J＝ 8.7，2H)，6.81(d，J＝8.6，2H)，6.77-6.70(m，3H)，6.65-6.63(m，2H)，4.08-4.05 (m，1H)，4.03(t，J＝6.3，2H)，3.74(s，3H)，3.55(s，2H)，3.55-3.27(m，4H)，2.85- 2.81(m，1H)，2.55-2.44(m，7H)，2.31(s，3H)，1.96-1.91(m，2H).

实施例205：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]-丙氧基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：89mg(27％)。MS(ESI)：C31H36F3N3O2的分子量计算值： 539.28；m/z实测值：540.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.49(d，J＝8.9，2H)，7.11(d，J＝8.6，2H)， 7.05(d，J＝8.9，2H)，6.81(d，J＝8.6，2H)，6.71(d，J＝8.2，1H)，6.66-6.64(m， 2H)，4.08-4.06(m，1H)，4.03(t，J＝6.4，2H)，3.74(s，3H)，3.55(s，2H)，3.31-3.29 (m，4H)，2.85-2.81(m，1H)，2.58-2.55(m，4H)，2.53(t，J＝7.0，2H)，2.50-2.47(m， 1H)，2.31(s，3H)，1.97-1.92(m，2H).

实施例206：7-[3-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：97mg(36％)。
1H NMR(丙酮-d6)：7.10(d，J＝8.6，2H)，6.81(d，J＝8.6， 2H)，6.71(d，J＝8.2，1H)，6.64-6.61(m，2H)，5.83-5.75(m，1H)，5.169-5.12(m， 1H)，5.07-5.04(m，1H)，4.08-4.05(m，1H)，3.98(t，J＝6.4，2H)，2.85-2.81(m，1H)， 2.52-2.25(m，14H)，1.90-1.85(m，2H).

实施例207：7-[3-(4-[1，3]-二氧戊环-2-基甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(4- 甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：60mg(20％)。MS(ESI)：C28H39N3O4的分子量计算值： 481.29；m/z实测值：482.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.11(d，J＝8.6，2H)，6.81(d，J＝8.7，2H)， 6.71(d，J＝8.2，1H)，6.65-6.62(m，2H)，4.88(t，J＝4.3，1H)，4.08-4.05(m，1H)， 3.98(t，J＝6.4，2H)，3.89-3.84(m，2H)，3.78-3.75(m，2H)，3.74(s，3H)，3.55(s， 2H)，2.85-2.82(m，1H)，2.58-2.35(m，13H)，2.31(s，3H)，1.90-1.84(m，2H).

实施例208：4-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基氧基]-丙基}-哌嗪-1-基)-苄腈
产量：104mg(34％，TFA盐)。MS(ESI)：C31H36N4O2的分子量 计算值：496.28；m/z实测值：497.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.51(d，J＝9.1，2H)， 6.81(d，J＝8.7，2H)，6.71(d，J＝8.2，1H)，6.65-6.63(m，2H)，4.08-4.05(m，1H)， 4.03(t，J＝6.3，2H)，3.74(s，3H)，3.55(s，2H)，3.36-3.34(m，4H)，2.85-2.81(m， 1H)，2.57-2.47(m，7H)，2.31(s，3H)，1.97-1.91(m，2H).

实施例209：7-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-4-(4-甲氧基 -苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：71mg(25％，TFA盐)。MS(ESI)：C27H39N3O3的分子量 计算值：453.30；m/z实测值：454.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.11(d，J＝8.7，2H)，6.81(d，J＝ 8.7，2H)，6.70(d，J＝8.2，1H)，6.65-6.62(m，2H)，4.08-4.05(m，1H)，3.98(t，J＝ 6.4，2H)，3.75(s，3H)，3.55(s，2H)，3.43(t，J＝6.0，2H)，3.24(s，3H)，2.85-2.81 (m，2H)，2.50-2.31(m，12H)，2.27(s，3H)，1.90-1.84(m，2H).

实施例210：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-{3-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)- 哌嗪-1-基]-丙氧基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：129mg(43％，TFA盐)。MS(ESI)：C29H41N3O3的分子量 计算值：479.31；m/z实测值：480.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.10(d，J＝8.7，2H)， 6.81(d，J＝8.7，2H)，6.71(d，J＝8.2，1H)，6.65-6.62(m，2H)，4.08-4.05(m，1H)， 3.98(t，J＝6.4，2H)，3.94-3.87(m，1H)，3.75-3.72(m，4H)，3.62-3.59(m，1H)， 3.55(s，2H)，2.85-2.82(m，1H)，2.55-2.32(m，13H)，2.31(s，3H)，1.95-1.85(m， 3H)，1.81-1.72(m，2H)，1.54-1.46(m，1H).

实施例211：4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
产量：80mg(26％，TFA盐)。MS(ESI)：C29H41N3O4的分子量 计算值：495.31；m/z实测值：496.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.11(d，J＝8.7，2H)，6.81(d，J＝ 8.7，2H)，6.71(d，J＝8.2，1H)，6.64-6.62(m，2H)，4.08-4.05(m，1H)，4.00(t，J＝ 6.4，2H)，3.74(s，3H)，3.55(s，2H)，3.39-3.34(m，4H)，2.85-2.82(m，1H)，2.50- 2.45(m，3H)，2.35-2.33(m，4H)，2.31(s，3H)，1.93-1.87(m，2H)，1.41(s，9H).

实施例212：7-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：15mg(6％，TFA盐)。MS(ESl)：C27H37N3O2的分子量计 算值：435.29；m/z实测值：436.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.11(d，J＝8.7，2H)，6.81(d，J＝ 8.7，2H)，6.71(d，J＝8.2，1H)，6.65-6.62(m，2H)，4.08-4.05(m，1H)，3.99(t，J＝ 6.4，2H)，3.74(s，3H)，3.55(s，2H)，2.85-2.82(m，2H)，2.58-2.30(m，13H)，1.89- 1.84(m，2H)，1.56-1.53(m，1H)，0.37-0.35(m，2H)，0.27-0.25(m，2H).

实施例213：4-(4-溴-苯基)-7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：2.56g(31％，TFA盐)。MS(ESI)：C24H30BrFN2O的分子 量计算值：460.15；m/z实测值：461.4，463.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.55(d，J＝8.2， 2H)，7.23(d，J＝8.4，2H)，6.89-6.70(m，3H)，5.03(d，J＝47.6，1H)，4.72-4.54(m， 3H)，4.16-4.08(m，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.84-3.47(m，3H)，3.42-3.38(m，2H)， 3.30-3.18(m，2H)，3.07(s，3H)，2.37-2.28(m，3H)，2.25-2.13(m，3H).

实施例214：4-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：1.63g(95％)。MS(ESI)：C24H30F2N2O3的分子量计算值： 432.22；m/z实测值：433.4[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.28(d，J＝8.6，2H)，7.09(d，J＝8.6，2H)， 6.75(d，J＝8.3，1H)，6.70-6.66(m，2H)，4.17(t，J＝5.8，1H)，4.03(t，J＝6.4，2H)， 3.66-3.57(m，4H)，3.55-3.51(m，2H)，2.88-2.82(m，1H)，2.75-2.72(m，2H)，2.61- 2.56(m，1H)，2.48(t，J＝7.0，2H)，2.42-2.36(m，3H)，2.34(s，3H)，1.95-1.89(m， 2H).

实施例215：2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-4-(4-甲硫基-苯 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：30.1mg(4％)。MS(ESI)：C25H34N2O2S的分子量计算值： 426.23；m/z实测值：427.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.18(d，J＝8.3，2H)，7.10(d，J＝8.3，2H)，6.76 (d，J＝8.5，1H)，6.65-6.59(m，2H)，4.19-4.13(m，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.83- 3.78(m，1H)，3.72-3.55(m，4H)，3.27-3.21(m，1H)，3.01-2.88(m，2H)，2.77(dt，J ＝2.6，11.8，1H)，2.54-2.30(m，9H)，1.98-1.75(m，3H)，0.97(d，J＝6.3，3H).

实施例216：7-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-甲硫基- 苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：330.7mg(37％)。MS(ESI)：C25H32F2N2OS的分子量计算 值：446.22；m/z实测值：447.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.19(d，J＝8.4，2H)，7.10(d，J＝8.3，2H)， 6.76(d，J＝8.5，1H)，6.65-6.59(m，2H)，4.19-4.13(m，1H)，3.98(t，J＝6.3，2H)， 3.69(d，J＝14.9，1H)，3.58(d，J＝14.9，1H)，3.01-2.94(m，1H)，2.60-2.48(m， 7H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.05-1.90(m，6H).

实施例217：7-[3-(4-氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-2-甲基-4-(4-三氟甲硫基- 苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：115mg(19％)。MS(ESI)：C25H30F4N2OS的分子量计算值： 482.20；m/z实测值：483.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.53(d，J＝8.2，2H)，7.23(d，J＝8.2，2H)， 6.73(d，J＝8.5，1H)，6.66-6.60(m，2H)，4.73-4.58(m，1H)，4.21(t，J＝6.5，1H)， 3.97(t，J＝6.3，2H)，3.62(s，2H)，2.97-2.92(m，1H)，2.63-2.52(m，3H)，2.50(t，J ＝7.2，2H)，2.38(s，3H)，2.40-2.34(m，2H)，1.97-1.82(m，6H).

实施例218：2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-(4-三氟甲硫基-苯基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：341mg(58％)。MS(ESI)：C24H29F3N2O2S的分子量计算 值：466.19；m/z实测值：467.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.51(d，J＝8.1，2H)，7.21(d，J＝8.2，2H)， 6.71(d，J＝8.5，1H)，6.65-6.59(m，2H)，6.40(t，J＝6.4，1H)，3.96(t，J＝6.3，2H)， 3.68(t，J＝4.6，4H)，3.60(s，2H)，2.95-2.90(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.48(t，J ＝7.1，2H)，2.45-2.40(m，4H)，2.37(s，3H)，1.95-1.89(m，2H).

实施例219：2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)-丙氧基]-4-(4-三氟甲硫 基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：154mg(25％)。MS(ESI)：C25H31F3N2O2S的分子量计算 值：480.21；m/z实测值：481.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.54(d，J＝8.1，2H)，7.23(d，J＝8.2，2H)， 6.73(d，J＝8.5，1H)，6.66-6.60(m，2H)，4.21(t，J＝6.5，1H)，3.98-3.94(m，2H)， 3.81-3.76(m，1H)，3.67-3.60(m，4H)，3.25-3.20(m，1H)，2.97-2.88(m，2H)，2.77- 2.73(m，1H)，2.58-2.53(m，1H)，2.45-2.30(m，6H)，1.96-1.85(m，2H)，0.96(d，J ＝6.3，3H).

实施例220：4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)- 丙氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：10.2mg(2％)。MS(ESI)：C25H33FN2O3的分子量计算值： 428.25；m/z实测值：429.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝8.3，1H)，7.02(dd，J＝12.8，2.2，1H)， 6.97(d，J＝2.6，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.85(d，J＝8.6，1H)，6.79(dd，J＝8.3， 2.7，1H)，5.63(s，1H)，5.13(s，1H)，4.05(t，J＝6.0，2H)，3.87(s，3H)，3.81(dt，J＝ 11.2，2.8，1H)，3.69-3.64(m，2H)，3.43(s，2H)，3.27-3.22(m，1H)，2.98-2.91(m， 1H)，2.87(dt，J＝11.7，2.6，1H)，2.47-2.32(m，3H)，2.25(s，3H)，2.08(s，1H)， 2.00-1.90(m，2H)，0.98(d.J＝3.6.3H).

实施例221：4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基)- 丙氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C25H33FN2O3的分子量计算值：428.25；m/z实测值： 429.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.92-6.84(m，3H)，6.77(d，J＝8.5，1H)，6.64(dd，J＝2.6，8.5，1H)， 6.60(d，J＝2.5，1H)，4.12(t，J＝6.8，1H)，3.97(td，J＝6.1，1.8，2H)，3.86(s，3H)， 3.80(dt，J＝11.2，2.8，1H)，3.68-3.55(m，3H)，3.26-3.21(m，1H)，2.97-2.89(m， 2H)，2.76(dt，J＝11.8，2.7，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.47-2.31(m，6H)，1.98-1.84 (m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，0.97(d，J＝6.3，3H).

实施例222：2-甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：20.7mg(84％)。MS(ESI)：C25H31F3N2O2的分子量计算值： 448.23；m/z实测值：450.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.27-7.68(s，1H)，7.32-7.24(m，5H)， 6.62-6.57(s，1H)，4.74-4.67(m，1H)，4.66-4.54(m，1H)，4.38(t，J＝5.4，2H)，4.36- 4.24(m，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.68(t，J＝11.1，2H)，3.30-3.11(m，3H)，3.02(s， 3H)，2.75-2.61(m，2H)，2.29-2.20(m，2H)，2.08-1.86(m，5H)，1.50-1.38(m，1H).

实施例223：{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺
产量：28mg(21％)。MS(ESI)：C25H34N2O3的分子量计算值： 410.26；m/z实测值：411.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.6，2H)，6.83(d，J＝8.6，2H)，6.77 (d，J＝8.5，1H)，6.77(m.2H)，4.19-4.13(m，1H)，4.03-3.94(m，4H)，3.79(s，3H)， 3.70(d，J＝14.9，1H)，3.56(d，J＝14.8，1H)，3.44-3.35(m，2H)，3.02-2.95(m， 1H)，2.83(t，J＝6.9，2H)，2.72-2.63(m，1H)，2.53-2.46(m，1H)，2.41(s，3H)，1.98- 1.90(m，2H)，1.87-1.74(m，3H)，1.46-1.36(m，2H).

实施例224：环丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺
产量：5mg(5％)。MS(ESI)：C29H41N3O2的分子量计算值：463.32； m/z实测值：464.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝8.6，2H)，6.83(d，J＝8.7，2H)，6.76 (d，J＝8.3，1H)，6.64-6.57(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，3.92(t，J＝6.3，2H)，3.79 (s，3H)，3.70(d，J＝14.8，1H)，3.56(d，J＝14.9，1H)，3.02-2.96(m，1H)，2.93-2.86 (m，2H)，2.81(t，J＝7.0，2H)，2.60-2.45(m，2H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，1.96- 1.85(m，4H)，1.76-1.62(m，6H)，0.50-0.45(m，2H)，0.40-0.35(m，2H).

实施例225：(2-甲氧基-乙基)-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺
产量：301.8mg(86％)。MS(ESI)：C23H32N2O3的分子量计算值： 384.24；m/z实测值：385.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.6，2H)，6.82(d，J＝7.8，2H)，6.76 (d，J＝8.4，1H)，6.65-6.59(m，2H)，4.00(t，J＝6.2，2H)，2.79-3.75(m，3H)，3.70 (d，J＝14.9，1H)，3.55(d，J＝14.9，1H)，3.50(t，J＝4.8，2H)，3.36-3.34(m，4H)， 3.01-2.95(m，1H)，2.81-2.76(m，4H)，2.52-2.46(m，1H)，2.42-2.37(m，3H)，1.99- 1.91(m，2H).

实施例226：3-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基氨基}-丙-1-醇
产量：178mg(51％)。MS，(ESI)：C23H32N2O3的分子量计算值： 384.24；m/z实测值：385.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.4，2H)，6.82(d，J＝8.0，2H)，6.77 (d，J＝8.4，1H)，6.65-6.58(m，2H)，4.19-4.13(m，1H)，3.99(t，J＝6.1，2H)，3.81- 3.76(m，5H)，3.71(d，J＝14.9，1H)，3.56(d，J＝14.9，1H)，3.44-3.42(m，1H)， 3.02-2.92(m，2H)，2.90-2.84(m，2H)，2.82-2.77(m，2H)，2.52-2.45(m，1H)，2.41 (s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.73-1.65(m，2H).

实施例227：烯丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙基}-胺
产量：152.3mg(45％)。MS(ESI)：C23H30N2O2的分子量计算值： 366.23；m/z实测值：367.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.7，2H)，6.82(d，J＝8.7，2H)，6.76 (d，J＝8.5，1H)，6.65-6.58(m，2H)，5.96-5.85(m，1H)，5.21-5.14(m，1H)，5.11- 5.06(m，1H)，4.18-4.13(m，1H)，4.00(t，J＝6.2，2H)，3.77(s，3H)，3.69(d，J＝ 14.8，1H)，3.55(d，J＝14.8，1H)，3.27-3.24(m，2H)，3.00-2.94(m，1H)，2.79(t，J＝ 6.9，2H)，2.52-2.46(m，1H)，2，40(s，3H)，1.95(五重峰，J＝6.6，2H).

实施例228：异丁基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙基}-胺
产量：238.5mg(68％)。MS(ESI)：C24H34N2O2的分子量计算值： 382.26；m/z实测值：383.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.7，2H)，6.82(d，J＝8.7，2H)，6.77 (d，J＝8.5，1H)，6.65-6.58(m，2H)，4.18-4.12(m，1H)，4.00(t，J＝6.2，2H)，3.78 (s，3H)，3.70(d，J＝14.8，1H)，3.56(d，J＝14.9，1H)，3.01-2.95(m，1H)，2.77(t，J ＝6.9，2H)，2.52-2.46(m，1H)，2.43-2.40(m，5H)，1.95(五重峰，J＝6.6，2H)，1.80- 1.70(m，1H)，0.90(d，J＝6.6，6H).

实施例229：环丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙基}-胺
产量：193.8mg(58％)。MS(ESI)：C23H30N2O2的分子量计算值： 366.23；m/z实测值：367.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.7，2H)，6.82(d，J＝8.7，2H)，6.77 (d，J＝8.5，1H)，6.66-6.59(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，3.99(t，J＝6.2，2H)，3.78 (s，3H)，3.79-3.76(m，1H)，3.70(d，J＝14.8，1H)，3.56(d，J＝14.9，1H)，3.01-2.95 (m，1H)，2.88(t，J＝7.0，2H)，2.52-2.46(m，1H)，2.41(s，3H)，2.16-2.10(m，1H)， 1.95(五重峰，J＝6.7，2H)，0.45-0.41(m，2H)，0.34-0.30(m，2H).

实施例230：异丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙基}-胺
产量：112.5mg(33％)。MS(ESI)：C23H32N2O2的分子量计算值： 368.25；m/z实测值：369.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.7，2H)，6.82(d，J＝8.6，2H)，6.77 (d，J＝8.5，1H)，6.65-6.58(m，2H)，4.18-4.12(m，1H)，4.00(t，J＝6.1，2H)，3.78 (s，3H)，3.70(d，J＝14.9，1H)，3.56(d，J＝14.9，1H)，3.01-2.95(m，1H)，2.84-2.74 (m，3H)，2.52-2.46(m，1H)，2.41(s，3H)，1.94(五重峰，J＝6.7，2H)，1.06(d，J＝ 6.2.6H).

实施例231：{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-丙基}-丙基-胺
产量：235.4mg(70％)。MS(ESI)：C23H32N2O2的分子量计算值： 368.25；m/z实测值：369.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.6，2H)，6.82(d，J＝8.6，2H)，6.77 (d，J＝8.5，1H)，6.65-6.54(m，2H)，4.18-4.12(m，1H)，4.00(t，J＝6.2，2H)，3.78 (s，3H)，3.70(d，J＝14.9，1H)，3.56(d.J＝14.8，1H)，3.01-2.95(m，1H)，2.78(t，J ＝7.0，2H)，2.58(t，J＝7.2，2H)，2.52-2.46(m，1H)，2.41(s，3H)，1.95(五重峰，J＝ 6.6，2H)，1.52(m，2H)，0.92(t，J＝7.4，3H).

实施例232：乙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉- 7-基氧基]-丙基}-胺
产量：7.7mg(4％)。MS(ESI)：C22H30N2O2的分子量计算值： 354.23；m/z实测值：355.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝8.7，2H)，6.83(d，J＝8.7，2H)，6.77 (d，J＝8.4，1H)，6.66-6.59(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，4.01(t，J＝6.2，2H)，3.79 (s，3H)，3.70(d，J＝14.9，1H)，3.56(d，J＝14.8，1H)，3.01-2.95(m，1H)，2.80(t，J ＝7.0，2H)，2.68(q，J＝7.2，2H)，2.52-2.46(m，1H)，2.41(s，3H)，1.98(五重峰，J＝ 6.4，2H)，1.12(t，J＝7，1，3H)，

实施例233：异丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙基}-甲基-胺
产量：15mg(7％)。MS(ESI)：C24H34N2O2的分子量计算值： 382.26；m/z实测值：383.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.7，2H)，6.82(d，J＝8.7，2H)，6.76 (d，J＝8.5，1H)，6.66-6.59(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，3.97(t，J＝6.3，2H)，3.78 (s，3H)，3.70(d，J＝14.8，1H)，3.56(d，J＝14.8，1H)，3.01-2.95(m，1H)，2.86-2.78 (m，1H)，2.55-2.46(m，3H)，2.41(s，3H)，2.21(s，3H)，1.94-1.86(m，2H)，0.99(d， J＝6.6，6H).

实施例234：环丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基氧基]-丙基}-甲基-胺
产量：25.2mg(40％，TFA盐)。MS(ESI)：C24H32N2O2的分子 量计算值：380.25；m/z实测值：381.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.17-6.99(m，2H)，6.93-6.69 (m，4H)，6.63(br s，1H)，4.92-4.54(m，2H)，4.17-3.99(m，3H)，3.86-3.69(m，4H)， 3.60-3.21(m，2H)，3.06-2.88(m，6H)，2.75-2.20(m，4H)，1.53-1.15.(m，2H)，0.92 (br s，2H).

实施例235：二环丙基-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺
产量：35.4mg(32％，TFA盐)。MS(ESI)：C24H32N2O2的分子 量计算值：380.25；m/z实测值：381.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.14-7.04(m，2H)，6.92-6.70 (m，4H)，.664(br s，1H)，4.73-4.54(m，1H)，4.18-4.00(m，3H)，3.84-3.73(m，4H)， 3.59-3.32(m，3H)，3.10-2.92(m，4H)，2.62-2.53(m，2H)，2.46-2.28(m，2H)，1.40- 1.28(m，4H)，0.97-0.81(m，4H).

实施例236：7-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫 基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：3-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。向氮杂环丁烷- 1，3-二甲酸一叔丁酯(0.50g，2.48mmol)和TEA(0.30ml，2.98mmol)的 THF(25ml)的0℃溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.39ml，2.98mmol)。混 合物在室温下搅拌1小时，过滤并浓缩至约一半体积。将所得溶液 冷却至0℃，用NaBH4(188mg，4.96mmol)和水(12ml)处理。2小时 后，让混合物升至室温并搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用水和 盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到310mg(67％)粗产物，无需 纯化就可直接使用。MS(ESI)：C9H17NO3的分子量计算值：187.12； m/z实测值：210.4[M+Na]+。
1H NMR(CDCl3)：3.98(t，J＝8.6， 2H)，3.76-3.73(m，2H)，3.68-3.66(m，2H)，2.70-2.66(m，1H)，2.03-1.99(m，1H)， 1.42(s，9H).
步骤2：3-(3-甲酰基-苯氧基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。 将3-羟甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.35g，18.96mmol)、3-羟基苯 甲醛(3.47g，28.44mmol)、DEAD(4.95g，28.44mmol)、连接树脂的 PPh3(9.50g，28.44mmol)和DCM(95ml)的混合物放在震荡器上震荡 5天。过滤混合物并浓缩滤液。残余物经FCC纯化得到1.35g(24％) 产物。
1H NMR(CDCl3)：9.96(s，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.38-7.36(m，1H)，7.18-7.16 (m，1H)，4.14(d，J＝6.6，2H)，4.10(t，J＝8.6，2H)，3.81-3.78(m，2H)，3.00-2.97 (m，1H)，1.44(s，9H).
步骤3：3-(3-甲氨基甲基-苯氧基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁 酯。按照实施例1步骤2所述进行制备。产量：2.33g(83％)。MS(ESI)： C17H26N2O3的分子量计算值：306.19；m/z实测值：307.5[M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.23(t，J＝7.8，1H)，6.91-6.87(m，2H)，6.78-6.76(m，1H)，4.08-4.03(m， 4H)，3.79-3.75(m，2H)，3.67(s，2H)，2.95-2.92(m，1H)，2.44(s，3H)，1.43(s，9H).
步骤4：3-[3-({甲基-[2-(4-甲硫基-苯基)-2-氧代-乙基]-氨基}-甲 基)-苯氧基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。按照实施例1步骤3所 述进行制备。MS(ESI)：C26H34N2O4S的分子量计算值：470.22；m/z 实测值：471.5[M+H]+。
步骤5：7-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫 基-苯基)-异喹啉。按照实施例1步骤4所述进行制备。产量：1.3g (48％，2步)。
步骤6：按照实施例1步骤5所述的方法制备标题化合物，反应 在丙酮存在下进行。产量：210mg(9％，TFA盐)。MS(ESI)：C24H32N2OS 的分子量计算值：396.22；m/z实测值：397.3[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.24(d，J＝8.3，2H)，7.14(d，J＝8.2， 2H)，6.86-6.79(m，2H)，6.67(d，J＝8.1，1H)，4.45-4.29(m，3H)，4.25-4.20(m， 1H)，4.19-4.02(m，4H)，3.92-3.82(m，2H)，3.65-3.56(m，1H)，3.17-3.06(m，1H)， 3.02-2.92(m，1H)，2.85(br s，3H)，2.45(s，3H)，1.11(d，J＝6.3，6H).

实施例237：7-(1-环丙基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫 基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：2-溴-1-(4-甲硫基-苯基)-乙酮。在1小时内，通过加料 漏斗，向水浴冷却的1-(4-甲硫基-苯基)-乙酮(200.3g，1.205mmol)的 MeOH(720ml)溶液中滴加Br2(61.5ml，1.20mmol)。滴加完成后，加 入水，将混合物剧烈搅拌。真空过滤得到所需产物(285.5g，97％)， 为固体。MS(ESI)：C9H9BrOS的分子量计算值：243.96；m/z实测值： 245.2，247.2[M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6)：7.98(d，J＝8.7，2H)，7.40(d，J＝8.7，2H)，4.72(s，2H)，2.59 (s，3H).
步骤2：2-甲氨基-1-(4-甲硫基-苯基)-乙醇。向EtOH(400ml)和 40％MeNH2水溶液(63.5ml，816mmol)溶液中缓慢加入2-溴-1-(4-甲 硫基-苯基)-乙酮(10.08g，40.79mmol)，同时剧烈搅拌20分钟。分批 加入NaBH4(4.764g，122.4mmol)。18小时后，浓缩混合物，用FCC 纯化得到所需产物(6.34g，78％)。MS(ESI)：C10H15NOS的分子量计 算值：197.09；m/z实测值：198.1[M+H]+。
1H NMR(MeOD)：7.31(d，J＝8.2，2H)，7.26(d，J＝8.4，2H)，4.76- 4.72(m，1H)，2.76-2.72(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H).
步骤3：3-({[2-羟基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-甲基)- 苯酚。在0℃，向2-甲氨基-1-(4-甲硫基-苯基)-乙醇(3.40g，17.2 mmol)、3-羟基-苯甲醛(2.81g，22.4mmol)、乙酸(0.99ml，17mmol)和 THF(50ml)的混合物中加入NaB(OAc)3H(8.57g，43.1mmol)，将混 合物在室温下搅拌3天。浓缩混合物，残余物溶于1N NaOH中，用 DCM萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)和浓缩。经FCC纯化得到 所需产物(3.51g，78％，结晶状固体)。MS(ESI)：C17H21NO2S的分子 量计算值：303.13；m/z实测值：304.3[M+H]+。
1H NMR(MeOD)：7.24(d，J＝8.2， 2H)，7.20(d，J＝8.3，2H)，7.13(t，J＝7.8，1H)，6.80(s，1H)，6.77(d，J＝7.4，1H)， 6.72-6.71(m，1H)，4.78-4.74(m，1H)，3.56(d，J＝13.0，1H)，3.48(d，J＝13.0， 1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.51-2.47(m，1H)，2.41(s，3H)，2.28(s，3H).
步骤4：2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-醇。按 照实施例1步骤4和5的类似方式进行制备，在50℃加热，得到所 需产物(3.08g，67％)。MS(ESI)：C17H19NOS的分子量计算值：285.12； m/z实测值：286.3[M+H]+。
1H NMR(MeOD)：7.21(d，J＝6.9， 2H)，7.10(d，J＝7.1，2H)，6.63(d，J＝9.1，1H)，6.58-6.54(m，2H)，4.24-4.18(m， 1H)，3.82(d，J＝14.9，1H)，3.61(d，J＝14.9，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.57(t，J＝ 11.1，1H)，2.48(s，3H)，2.46(s，3H).
步骤5：3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。 在0℃，向3-羟甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，1.3mmol)的 吡啶(2.2ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(380mg，2.0mmol)。18小时后， 将混合物倒入Et2O和2N HCl中。混合物再用Et2O洗涤(3次)，合 并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经FCC纯化 (EtOAc/己烷)，得到240mg(55％，黄色固体)。
1H NMR(CDCl3)：7.78(d，J＝8.3，2H)，7.35(d，J＝8.0，2H)，4.12(d，J＝ 6.9，2H)，3.95(t，J＝8.6，2H)，3.59-3.54(m，2H)，2.86-2.77(m，1H)，2.45(s，3H)， 1.40(s，9H).
步骤6：3-[2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。将2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-醇(260mg，0.91mmol)、3-(甲苯-4-磺酰氧基甲 基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(373mg，1.09mmol)、Cs2CO3(889mg， 2.73mmol)和DMSO(9ml)的混合物在50℃加热4小时。混合物冷却 至室温，倒入Et2O中。有机层用1N NaOH和盐水洗涤，经MgSO4 干燥并浓缩。粗产物经FCC纯化，得到350mg(85％)产物。MS(ESI)： C26H34N2O3S的分子量计算值：454.23；m/z实测值：455.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.18(d，J＝8.3，2H)，7.09(d，J＝8.3，2H)，6.76(d，J＝ 8.5，1H)，6.64-6.58(m，2H)，4.17-4.13(m，1H)，4.07-4.02(m，4H)，3.78-3.74(m， 2H)，3.68(d，J＝14.9.1H)，3.57(d，J＝14.9，2.99-2.87(m，2H)，2.53-2.47(m， 1H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，1.43(s，9H).
步骤7：7-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉。向3-[2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-7-基氧基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.33mmol)的 DCM(2ml)溶液中加入TFA(0.5ml)。18小时后，浓缩混合物，残余 物用MeOH(8ml)稀释，再用Dowex 550A(OH)阴离子交换树脂处 理。1.5小时后，过滤混合物，浓缩滤液，得到125mg(100％)产物。 MS(ESI)：C21H26N2OS的分子量计算值：354.52；m/z实测值：355.4 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.17(d，J＝8.3，2H)，7.09(d，J＝8.3，2H)，6.77(d，J＝8.0，1H)，6.66- 6.63(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，4.08-4.03(m，4H)，3.93-3.90(m，2H)，3.69(d，J ＝14.9，1H)，3.58(d，J＝15.0，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.52- 2.48(m，1H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H).
步骤8：向7-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(40mg，0.11mmol)的MeOH(1.1ml)溶液中加 入乙酸(0.06ml，1.1mmol)、4粉状分子筛(～25mg)、1-乙氧基环丙 基三甲基甲硅烷(0.12ml，0.66mmol)和NaCNBH3(31mg，0.50 mmol)。在50℃过18小时后，混合物用DCM稀释，用1N NaOH 和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。粗产物用反相色谱法纯化，得 到15.2mg(35％)产物。MS(ESI)：C24H30N2OS的分子量计算值： 394.21；m/z实测值：395.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.17(d，J＝8.3，2H)，7.09(d，J＝8.3，2H)，6.75(d，J＝8.3，1H)， 6.64-5.59(m，2H)，4.17-4.13(m，1H)，4.02(d，J＝6.5，2H)，3.68(d，J＝14.8，1H)， 3.57(d，J＝14.9，1H)，3.53-3.49(m，2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.99-2.94(m，2H)， 3.20-3.16(m，2H)，2.99-2.94(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.52-2.47(m，1H)，2.46 (s，3H)，2.40(s，3H)，1.89-1.85(m，1H)，0.39-0.32(m，4H).

实施例238：7-(1-环丁基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫 基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
在0℃，向7-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(40mg，0.11mmol)和环丁酮(9.0μl，0.13mmol) 的THF(0.6ml)溶液中加入NaB(OAc)3H(35mg，0.17mmol)，将混合 物在室温下搅拌过夜。混合物用DCM稀释，用1N NaOH和盐水洗 涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用反相色谱法纯化，得到10.1mg(22％) 产物。MS(ESI)：C25H32N2OS的分子量计算值：408.22；m/z实测值： 409.4[M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：7.18(d，J＝8.3，2H)，7.09(d，J＝8.3，2H)，6.77(d，J＝8.5，1H)，6.59- 6.64(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，4.00(d，J＝5.4，2H)，3.78-3.65(m，3H)，3.57(d， J＝14.9，3.40(br s，3H)，3.12-3.02(m，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.54-2.47(m，1H)， 2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.10-1.97(m，4H)，1.87-1.77(m，1H)，1.75-1.68(m， 1H).

实施例239：7-[1-(2-氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基甲氧基]-2-甲基-4-(4-甲 硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
将7-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉(40mg，0.11mmol)、1-溴-2-氟乙烷(10μl，0.13mmol)和 K2CO3(46mg，0.33mmol)的乙腈(1ml)混合物在50℃加热过夜。混合 物经过滤和浓缩，残余物用反相色谱法纯化，得到12.0mg(27％)产 物。MS(ESI)：C23H29FN2OS的分子量计算值：400.20；m/z实测值： 401.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.18(d，J＝8.3，2H)，7.09(d，J＝8.3，2H)，6.77(d，J＝8.5，1H)， 6.65-6.60(m，2H)，4.57-4.54(m，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，4.03 (d，J＝5.9，2H)，3.78-3.60(m，4H)，3.42-3.30(m，2H)，3.06-3.00(m，2H)，2.96- 2.85(m，2H)，2.58-2.52(m，1H)，2.48-2.43(m，6H).

实施例240(混合物)、240A(非对映体1)和240B(非对映体2)：4-(4- 甲氧基-苯基)-2-甲基-7-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢- 异喹啉
向2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-醇(100mg， 0.37mmol)的DCM(4ml)溶液中加入2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙醇(47 mg，0.38mmol)、PPh3(102mg，0.39mmol)和DEAD(64mg，0.37 mmol)。3天后，浓缩混合物，残余物经FCC纯化，得到60mg(43％) 实施例240，为非对映体混合物。MS(ESI)：C24H32N2O2的分子量计 算值：380.25；m/z实测值：381.4[M+H]+。分离非对映体(SFC HPLC)， 得到实施例240A(第一次洗脱)和实施例240B(第二次洗脱)。
实施例240A.MS(ESI)：C24H32N2O2的分子量计算值：380.25； m/z实测值：381.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.7，2H)，6.83(d，J＝8.7，2H)，6.77(d，J＝ 8.5，1H)，6.65-6.58(m，2H)，4.19-4.13(m，1H)，4.09-4.02(m，1H)，4.00-3.91(m， 1H)，3.79(s，3H)，3.71(d，J＝14.9，1H)，3.56(d，J＝14.8，1H)，3.32-3.25(m，1H)， 3.02-2.96(m，1H)，2.60-2.49(m，2H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)，2.37-2.22(m， 2H)，2.13-2.04(m，1H)，1.96-1.74(m，3H)，1.73-1.62(m，1H).
实施例240B.MS(ESI)：C24H32N2O2的分子量计算值：380.25； m/z实测值：381.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.16-7.04(m，2H)，6.91-6.72(m，3H)，6.67-6.54(m， 2H)，4.25-4.10(m，2H)，4.05-3.89(m，1H)，3.79(s，3H)，3.75-3.64(m，1H)，3.62- 3.50(m，1H)，3.12-3.93(m，2H)，2.75-2.47(m，2H)，2.41(s，3H)，2.37-2.27(m， 4H)，2.25-1.44(m，8H).

实施例241：4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
按照类似于实施例78所述的方法进行制备，得到950mg(57％) 产物。MS(ESI)：C23H30N2O2的分子量计算值：366.23；m/z实测值： 367.5[M+H]+。
按照类似于实施例83所述的方法，制备实施例242-250的化合 物。

实施例242：{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基甲基]-哌啶-1-基}-乙腈
产量：11mg(4％，TFA盐)。MS(ESI)：C24H29N3O2的分子量计 算值：391.23；m/z实测值：392.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.13-7.01(m，2H)，6.87(d，J＝8.5， 2H)，6.85-6.81(m，1H)，6.80-6.74(m，1H)，6.72-6.93(m，1H)，5.10-4.75(m，1H)， 4.73-4.65(m，1H)，4.64-4.56(m，2H)，4.47-4.42(m，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.80 (s，3H)，3.80-3.74(m，2H)，3.08-3.02(m，2H)，2.99(s，3H)，2.90-2.84(m，2H)， 2.15-2.07(m，2H)，2.05-1.95(m，3H).

实施例243：2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-4-(4-甲硫基-苯基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：23.7mg(50％)。MS(ESI)：C23H30N2OS的分子量计算值： 382.21；m/z实测值：383.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.19(d，J＝8.3，2H)，7.11(d，J＝8.0，2H)，6.76 (d，J＝8.5，1H)，6.65-6.60(m，2H)，4.16(t，J＝7.9，1H)，3.68(d，J＝14.9，1H)， 3.57(d，J＝14.9，1H)，3.00-2.96(m，1H)，2.74(s，3H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H)， 2.10-1.95(m，2H)，1.86-1.70(m，6H).

实施例244：2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-[1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4- 基氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：44mg(33％)。MS(ESI)：C25H31F3N2OS的分子量计算值： 464.21；m/z实测值：465.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.18(d，J＝8.2，2H)，7.11(d，J＝8.2，2H)，6.76 (d，J＝8.4，1H)，6.65-6.60(m，2H)，4.31-4.26(m，1H)，4.17-4.14(m，1H)，3.68(d， J＝14.8，1H)，3.57(d，J＝14.8，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.75-2.70(m，2H)，2.64- 2.60(m，2H)，2.53-2.54(m，1H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.37-2.29(m，4H)， 2.00-1.94(m，2H)，1.85-1.79(m，2H).

实施例245：{4-[2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基]-哌啶-1-基}-乙腈.
产量：61mg(65％)。MS(ESI)：C24H29N3OS的分子量计算值： 407.20；m/z实测值：408.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.19(d，J＝8.2，2H)，7.11(d，J＝8.2，2H)，6.76 (d，J＝8.4，1H)，6.65-6.61(m，2H)，4.33-4.28(m，1H)，4.16(t，J＝7.3，1H)，3.68 (d，J＝14.9，1H)，3.57(d，J＝14.9，1H)，3.54(s，2H)，3.00-2.95(m，1H)，2.84-2.79 (m，2H)，2.55-2.49(m，3H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.04-1.98(m，2H)，1.89- 1.83(m，2H).

实施例246：2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4- 基氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：35mg(32％)。MS(ESI)：C27H36N2O2S的分子量计算值： 452.25；m/z实测值：453.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.18(d，J＝8.3，2H)，7.11(d，J＝8.3，2H)，6.75 (d，J＝8.5，1H)，6.65-6.60(m，2H)，4.29-4.24(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，4.03 (dd，J＝11.1，4.2，2H)，3.68(d，J＝14.9，1H)，3.57(d，J＝14.8，1H)，3.41-3.35(m， 2H)，2.99-2.95(m，1H)，2.85-2.80(m，2H)，2.53-2.48(m，1H)，2.47(s，3H)，2.45- 2.41(m，2H)，2.41(s，3H)，2.01-1.95(m，3H)，1.84-1.74(m，4H)，1.65-1.56(m， 2H).

实施例247：7-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：25mg(28％)。MS(ESI)：C25H32N2OS的分子量计算值： 408.22；m/z实测值：409.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.18(d，J＝8.3，2H)，7.11(d，J＝8.3，2H)，6.75 (d，J＝8.4，1H)，6.66-6.61(m，2H)，4.29-4.24(m，1H)，4.17-4.14(m，1H)，3.68(d， J＝14.8，1H)，3.57(d，J＝14.8，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.93-2.86(m，2H)，2.53- 2.49(m，2H)，2.64(s，3H)，2.41(s，3H)，2.02-1.90(m，3H)，1.80-1.72(m，2H)， 1.64-1.60(m，1H)，0.48-0.40(m，4H).

实施例248：7-(1-环丁基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基 -1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：28.2mg(21％)。MS(ESI)：C27H36N2O2的分子量计算值： 420.28；m/z实测值：421.5[M+H]+。

实施例249：7-(1-环丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基 -1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：330mg(71％)。MS(ESI)：C26H34N2O2的分子量计算值： 406.26；m/z实测值：407.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.7，2H)，6.82(d，J＝8.7，2H)，6.76 (d，J＝8.5，1H)，6.64-6.57(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，3.79(s，3H)，3.76-3.67(m， 2H)，3.59-3.53(m，1H)，3.11-3.04(m，2H)，3.01-2.95(m，1H)，2.52-2.46(m，1H)， 2.41(s，3H)，2.23-2.15(m，2H)，1.85-1.74(m，4H)，1.61-1.54(m，1H)，1.38-1.25 (m，2H)，0.47-0.40(m，4H).

实施例250：1-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基 氧基甲基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-2-醇
产量：13mg(7％，TFA盐)。MS(ESI)：C27H38N2O3的分子量计 算值：438.29；m/z实测值：439.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.22-7.06(m，2H)，6.98-6.69(m，5H)， 4.64-4.38(m，2H)，4.01-3.68(m，7H)，3.53-2.93(m，9H)，2.27-1.95(m，3H)，1.92- 1.74(m，2H)，1.35(br s，7H).

实施例251：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(4-甲基-吗啉-2-基甲氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：2-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1.2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧 基甲基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯。向4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-7-醇(680.0mg，2.52mmol)的DCM(25ml)溶液中加入2-羟 甲基-吗啉-4-甲酸叔丁酯(564mg，2.60mmol)、PPh3(690mg，2.63mmol) 和DEAD(439mg，2.52mmol)。3天后，浓缩混合物。经FCC纯化得 到550mg(47％)产物，为非对映体混合物。MS(ESI)：C27H36N2O5的 分子量计算值：468.26；m/z实测值：469.4[M+H]+。
步骤2：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(吗啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉。按照实施例237步骤7所述进行制备，得到550mg(47％) 产物，为非对映体混合物。MS(ESI)：C22H28N2O3的分子量计算值： 368.21；m/z实测值：369.4[M+H]+。
步骤3：按照7-(1-环丁基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-甲基-4-(4- 甲硫基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉所述方法进行制备，得到14mg (20％)产物，为非对映体混合物。MS(ESI)：C23H30N2O3的分子量计 算值：382.23；m/z实测值：383.4[M+H]+。

实施例252：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(吗啉-2S-基甲氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
按照类似于实施例251步骤1和2所述方法，制备标题化合物， 使用(S)-2-羟甲基-吗啉-4-甲酸叔丁酯。产量：271.6mg(82％)。MS (ESI)：C22H28N2O3的分子量计算值：368.21；m/z实测值：369.4[M+H]+。

实施例253：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(吗啉-2R-基甲氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
按照类似于实施例251所述方法，制备标题化合物，使用(R)-2- 羟甲基-吗啉-4-甲酸叔丁酯。产量：302mg(100％)。MS(ESI)： C22H28N2O3的分子量计算值：368.21；m/z实测值：369.3[M+H]+。
按照类似于实施例251所述方法，制备实施例254-270化合物。

实施例254：7-(4-异丙基-吗啉-2-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基 -1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：20mg(25％)。MS(ESI)：C25H34N2O3的分子量计算值： 410.26；m/z实测值：411.5[M+H]+。

实施例255：7-(4-异丙基-吗啉-2S-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：30mg(31％)，为非对映体混合物。MS(ESI)：C25H34N2O3 的分子量计算值：410.26；m/z实测值：411.4[M+H]+。

实施例256(混合物)、256A(非对映体1)和256B(非对映体2)：7-(4- 异丙基-吗啉-2R-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异 喹啉
MS(ESI)：C25H34N2O3的分子量计算值：410.26；m/z实测值：411.4 [M+H]+。用SFC HPLC分离非对映体，得到实施例256A(第一次洗 脱)和实施例256B(第二次洗脱)。

实施例257：7-(4-乙基-吗啉-2-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：40mg(52％)，为非对映体混合物。MS(ESI)：C24H32N2O3 的分子量计算值：396.24；m/z实测值：397.4[M+H]+。

实施例258：7-[4-(2-氟-乙基)-吗啉-2-基甲氧基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：71mg(60％)，为非对映体混合物。MS(ESI)：C24H31FN2O3 的分子量计算值：414.23；m/z实测值：415.4[M+H]+。

实施例259：7-(4-环丙基-吗啉-2-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基 -1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：63mg(53％)，为非对映体混合物。MS(ESI)：C25H32N2O3 的分子量计算值：408.24；m/z实测值：409.4[M+H]+。

实施例260(混合物)、260A(非对映体1)和260B(非对映体2)：7-(4- 环丙基-吗啉-2S-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异 喹啉
实施例260。产量：65mg(33％)，为非对映体混合物。MS(ESI)： C25H32N2O3的分子量计算值：408.24；m/z实测值：409.4[M+H]+。
分离非对映体(SFC HPLC)，得到实施例260A(第一次洗脱)和实 施例260B(第二次洗脱)。

实施例261(混合物)、261A(非对映体1)和261B(非对映体2)：7-(4- 环丙基-吗啉-2R-基甲氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异 喹啉
实施例261。产量：150mg(68％)，为非对映体混合物。MS(ESI)： C25H32N2O3的分子量计算值：408.24；m/z实测值：409.4[M+H]+。
分离非对映体(SFC HPLC)，得到实施例261A(第一次洗脱)和 实施例261B(第二次洗脱)。

实施例262：7-(4-异丙基-吗啉-2-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：83mg(75％)，为非对映体混合物。MS(ESI)：C25H34N2O2S 的分子量计算值：426.23；m/z实测值：427.4[M+H]+。

实施例263：7-(4-环丙基-吗啉-2-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲硫基-苯 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：15mg(13％)，为非对映体混合物。MS(ESI)：C25H32N2O2S 的分子量计算值：424.22；m/z实测值：425.3[M+H]+。

实施例264：2-甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(吗啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
产量：200mg(84％)，为非对映体混合物。MS(ESI)：C22H28N2O2S 的分子量计算值：384.19；m/z实测值：385.4[M+H]+。
按照类似于实施例1所述方法，制备实施例265-270的化合物。

实施例265：4-(4-甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：40mg(10％)。MS(ESI)：C26H36N2O2的分子量计算值： 408.28；m/z实测值：409.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝8.7，2H)，6.83(d，J＝8.7，2H)，6.61 (s，1H)，6.50(s，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.98(t，J＝6.2，2H)，3.79(s，3H)，3.66(d， J＝14.7，1H)，3.56(d，J＝14.6，1H)，2.98-2.91(m，1H)，2.52-2.47(m，3H)，2.44- 2.38(m，7H)，2.05(s，3H)，2.02-1.95(m，2H)，1.61(五重峰，J＝5.7，4H)，1.48- 1.40(m，2H).

实施例266：4-(4-甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：200mg(36％)。MS(ESI)：C25H34N2O3的分子量计算值： 410.26；m/z实测值：411.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.10(d，J＝8.7，2H)，6.83(d，J＝8.8，2H)，6.62 (s，1H)，6.50(s，1H)，4.14-4.08(m，1H)，4.00(t，J＝6.2，2H)，3.80(s，3H)，3.75- 3.71(m，4H)，3.66(d，J＝14.6，1H)，3.56(d，J＝14.6，1H)，2.98-2.92(m，1H)， 2.56-2.51(m，3H)，2.51-2.45(m，4H)，2.40(s，3H)，2.05(s，3H)，2.021.94(m，2H).

实施例267：4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：79.9mg(12％)。MS(ESI)：C25H33FN2O3的分子量计算值： 428.25；m/z实测值：429.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.94(m，3H)，6.62(s，1H)，6.50(s，1H)，4.10- 4.04(m，1H)，4.00(t，J＝6.2，2H)，3.87(s，3H)，3.74(t，J＝4.7，4H)，3.60(br s， 2H)，2.94-2.89(m，1H)，2.57-2.50(m，3H)，2.50-2.45(m，4H)，2.40(s，3H)，2.06 (s，3H)，2.02-1.94(m，2H).

实施例268：4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，8--二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：111mg(3％，3步)。MS(ESI)：C25H33FN2O3的分子量计算 值：428.25；m/z实测值：429.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：6.93-6.84(m，3H)，6.69-6.62(m，2H)， 4.16-4.18(m，1H)，3.98(t，J＝6.3，2H)，3.87(s，3H)，3.73(t，J＝4.6，4H)，3.64(d， J＝15.3，1H)，3.49(d，J＝15.3，1H)，2.94-2.88(m，1H)，2.57-2.51(m，3H)，2.50- 2.44(m，6H)，2.12(s，3H)，2.01-1.93(m，2H)，1.37-1.25(m，1H).

实施例269：4-(4-甲氧基-苯基)-2，8-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：8.5mg(2％)。MS(ESI)：C25H34N2O3的分子量计算值： 410.26；m/z实测值：411.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.7，2H)，6.82(d，J＝8.7，2H)，6.66 (q，J＝8.6，2H)，4.20-4.14(m，1H)，3.97(t，J＝6.2，2H)，3.79(s，3H)，3.74-3.69 (m，5H)，3.45(d，J＝15.3，1H)，2.98-2.92(m，1H)，2.57-2.44(m，10H)，2.12(s， 3H)，2.01-1.92(m，2H).

实施例270：2，6-二甲基-4-(4-甲硫基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
产量：25mg(8％)。MS(ESI)：C26H36N2OS的分子量计算值： 424.25；m/z实测值：425.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.19(d，J＝8.4，2H)，7.11(d，J＝8.3，2H)，6.60 (s，1H)，6.50(s，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.98(t，J＝6.2，2H)，3.61(q，J＝15.7， 2H)，2.97-2.91(m，1H)，2.53-2.36(m，13H)，2.05(s，3H)，2.04-1.95(m，2H)，1.64- 1.56(m，4H)，1.49-1.40(m，2H).

实施例271：7-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉
步骤1：(4-溴-苯基)-吡啶-3-基-乙腈。将(4-溴-苯基)-乙腈(1.38g， 7.04mmol)的THF(30ml)溶液用NaH(60％的油分散体；0.41g，10.7 mmol)处理。混合物在60℃加热20分钟，再用3-氟吡啶(0.44ml，4.99 mmol)处理，在65℃加热16小时。冷却混合物，浓缩，用饱和NaHCO3 水溶液稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层经浓缩，残余物经FCC 纯化(EtOAc/己烷)，得到0.53g(39％)。MS(ESI)：C13H9BrN2的分子 量计算值：271.99；m/z实测值：273.3，275.3[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：8.63-8.61(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.54(d，J＝8.6， 2H)，7.23(d，J＝8.3，2H)，5.14(s，1H).
步骤2：2-(4-溴-苯基)-2-吡啶-3-基-乙胺。将(4-溴-苯基)-吡啶-3- 基-乙腈(0.50g，1.83mmol)的THF(5ml)溶液用NaBH4(0.166g，4.38 mmol)的THF(10ml)溶液处理。混合物冷却至0℃，加入I2(0.78g) 的THF(5ml)溶液。在65℃过3小时后，将混合物冷却至室温，滴 加MeOH(5ml)。1小时后，混合物用20％KOH稀释，再用DCM 萃取。收集有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用HCl/MeOH处理， 所得沉淀用Et2O洗涤。沉淀经FCC纯化，得到标题化合物(0.191g， 38％)。MS(ESI)：C13H13BrN2的分子量计算值：277.16；m/z实测值： 277.3，279.3[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：8.53(d，2.3，1H)，8.49(dd，J＝4.8，1.7，1H)，7.52-7.49(m，1H)， 7.46(d，J＝8.5，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.13(d，J＝8.3，2H)，3.98(t，J＝7.6，1H)， 3.33(dd，J＝7.5，1.4，2H).
步骤3：[2-(4-溴-苯基)-2-吡啶-3-基-乙基]-氨基甲酸甲酯。将2-(4- 溴-苯基)-2-吡啶-3-基-乙胺(0.178g，0.642mmol)和TEA(0.279ml，1.94 mmol)的DCM(2ml)溶液用氯甲酸甲酯(0.060ml，0.777mmol)处理。 2小时后，混合物用水稀释，用DCM萃取。收集有机层，干燥(Na2SO4) 并浓缩。经FCC纯化得到标题化合物(0.148g，69％)。MS(ESI)： C15H15BrN2O2的分子量计算值：335.20；m/z实测值：337.30，335.30 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：8.47(d，J＝2.3，1H)，8.45(dd，J＝4.9，1.6，2H)，7.53- 7.49(m，1H)，7.48(d，J＝8.6，2H)，7.25-7.21(m，1H)，7.10(d，J＝8.4，2H)，5.20 (m，1H)，4.21(m，1H)，3.62(s，3H).
步骤4：7-溴-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。将[2-(4-溴-苯基)-2- 吡啶-3-基-乙基]-氨基甲酸甲酯(0.148g，0.441mmol)、低聚甲醛(0.040 mg)和浓HCl(2ml)的混合物在室温下搅拌22小时，然后在35℃搅 拌4小时。混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液中和，再用DCM 萃取。收集有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。经FCC纯化得到7-溴-4- 吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸甲酯(0.150g)，将其用6N HCl 稀释，在80℃加热14小时，再在105℃加热4天。将混合物冷却至 室温，用20％KOH中和，用饱和NaHCO3水溶液稀释，用DCM萃 取。收集有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用FCC纯化得到油 状物，将其用DCM稀释，用HCl/Et2O处理。用己烷研磨并浓缩， 得到标题化合物(0.845g，61％，HCl盐)。MS(ESI)：C14H13BrN2的分 子量计算值：289.17；m/z实测值：291.3，289.3[M+H]+。
1H NMR (CDCl3)：8.49(dd，J＝4.8，1.8，1H)，8.44(d，J＝1.9，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.29- 7.19(m，3H)，6.74(d，J＝8.2，1H)，4.19-4.01(m，3H)，3.30(dd，J＝12.9，8.6，1H)， 3.05(dd，J＝12.9，6.2，1H).
步骤5：7-溴-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(0.070g， 0.214mmol)和Et2NH(1ml)的DMF(0.3ml)溶液用Ph3P(0.011g，0.042 mmol)、CuI(0.0055g，0.029mmol)、1-丁-3-炔基-哌啶(0.060ml)和二 氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.0077g，0.011mmol)处理。混合物在128℃ 加热1小时，冷却至室温，用Et2O稀释并过滤。浓缩滤液，用FCC 纯化，得到标题化合物(0.0487g，66％)。MS(ESI)：C23H27N3的分子 量计算值：345.48；m/z实测值：346.50[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：8.48(dd，J＝4.8，1.7，1H)， 8.44(d，J＝1.8，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.16-7.12(m，2H)， 6.77(d，J＝8.1，1H)，4.15-4.00(m，3H)，3.40(dd，J＝12.7，5.3，1H)，3.05(dd，J＝ 12.8，6.8，1H)，2.70-2.35(m，8H)，1.62-1.40(m，6H).
用2N HCl/Et2O处理，并用DCM/己烷浓缩，到其HCl盐。

实施例272：7-(4-哌啶-1-基-丁基)-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
在H2(1个大气压)下，将7-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-4-吡啶-3-基 -1，2，3，4-四氢-异喹啉二盐酸盐(0.030g，0.072mmol)的MeOH(2ml)溶 液用Pd/BaSO4(～20mg)处理并搅拌1小时。加入5％Pd/C(～25mg)， 混合物在H2(1个大气压)下再搅拌1小时。过滤混合物并浓缩。残余 物用2N HCl/Et2O稀释并浓缩，得到标题化合物(0.025g，83％，HCl 盐)。MS(ESI)：C23H31N3的分子量计算值：349.51；m/z实测值：350.50 [M+H]+。
1H NMR(MeOD)：8.71(m，2H)，8.11(d，J＝8.0，1h)，7.78(m，1H)，7.23(s，1H)，7.16 (dd，J＝8.3，1.2，1H)，6.82(d，J＝8.0，1H)，4.78(dd，J＝10.3，6.5，1H)，4.61(d，J ＝15.9，1H)，4.47(d，J＝15.8，1H)，3.86(dd，J＝12.3，6.2，1H)，3.60-3.50(m，4H)， 3.15-3.05(m，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.00-1.40(m，11H).

实施例273：2-甲基-7-(4-哌啶-1-基-丁基)-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异 喹啉
将7-(4-哌啶-1-基-丁基)-4-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉二盐酸 盐(0.020mg，0.047mmol)用饱和NaHCO3水溶液稀释，游离碱用DCM 萃取。收集有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。所得油状物用MeOH(3ml) 稀释，用低聚甲醛(0.044g)处理。混合物加热回流45分钟，冷却至 室温，再用Pd(OH)2(约20mg)处理。在H2(1个大气压)下过3天后， 过滤混合物并浓缩。经制备型TLC(2M NH3/MeOH/DCM)得到标题 化合物(0.008g，47％)。MS(ESI)：C24H33N3的分子量计算值：363.54； m/z实测值：364.55[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：8.52(d，J＝1.9， 1H)，8.47(dd，J＝4.9，1.6，1H)，7.48(ddd，J＝7.8，2.0，2.0，1H)，7.19(ddd，J＝ 8.0，4.9，0.8，1H)，6.92-6.80(m，2H)，6.74(d，J＝8.4，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.65 (s，2H)，2.96(dd，J＝11.5，5.5，1H)，2.63-2.54(m，3H)，2.41(s，3H)，2.39-2.26(m， 6H)，1.63-1.38(m，10H).

实施例274：7-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丁-1-炔基]-4-(4-甲氧基-苯基)- 2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
步骤1：(3-溴-苄基)-甲基-胺。采用类似于3-(3-甲氨基甲基-苯 氧基)-丙-1-醇所述的方法，制备标题化合物。
步骤2：2-[(3-溴-苄基-甲基-氨基]-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮。用类 似于2-{[3-(3-羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮 所述方法，制备标题化合物。
步骤3：2-[(3-溴-苄基)-甲基-氨基]-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇。在 0℃，将2-[(3-溴-苄基)-甲基-氨基]-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(4.5g，13 mmol)的MeOH(65ml)溶液分4批用NaBH4(1.0g，27mmol)处理。 让混合物升至室温。16小时后，混合物用水稀释，用DCM萃取(4 次)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物(4 g)。
步骤4：7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。在 0℃，将2-[(3-溴-苄基)-甲基-氨基]-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇的DCM(230 ml)溶液用MSA(7.5ml)处理。5分钟后，混合物用2N NaOH碱化， 用水稀释，用DCM萃取(3×100ml)。合并的有机层用盐水洗涤，干 燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物，将其经FCC纯化(EtOAc/己烷)和反 相HPLC，得到所需产物(1.1g，29％)。MS(ESI)：C17H18BrNO的分子 量计算值：331.06；m/z实测值：332.3[M+H]+。
1H NMR(MeOD)：7.48 (d，J＝1.8，1H)，7.38(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.17(d，J＝8.8，2H)，6.93(d，J＝8.8， 2H)，6.83(br d，J＝8.3，1H)，4.57-4.56，m，2H)，4.49(dd，J＝11.4，6.0，1H)，3.82- 3.78(m，1H)，3.79(s，3H)，3.56-3.42(m，1H)，3.06(s，3H).
步骤5：4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]- 丁-3-炔-1-醇。将装在高压反应容器中的7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(95.0mg，0.29mmol)、丁-3-炔-1-醇(40mg，0.57 mmol)、Ph3P(13.4mg，0.05mmol)、CuI(2.7mg，0.10mmol)和二氯双 (三苯基膦)合钯(II)(10mg，0.01mmol)的混合物，用DMF(0.5ml)和 Et2NH(2.5ml)处理。混合物在125℃加热30分钟，然后冷却至室温， 用Et2O稀释，通过硅藻土垫过滤，用Et2O洗涤。滤液用水(2次)、 饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到褐色残 余物，经FCC纯化(EtOAc/己烷)，得到所需产物(39mg，42％)。MS (ESI)：C21H23NO2的分子量计算值：321.17；m/z实测值：322.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.21- 7.08m，4H，6.91-6.81(m，3H)，4.28-4.20(m，1H)，3.86-3.80(m，5H)，3.76(d，J＝ 14.5Hz，1H)，3.62(d，J＝14.9Hz，1H)，3.09-3.01(m，1H)，2.70(t，J＝6.3，2H)， 2.60-2.52(m，1H)，2.47(s，3H)，2.17-1.98(m，1H).
步骤6：甲磺酸4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -7-基]-丁-3-炔基酯。将4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-7-基]-丁-3-炔-1-醇(39mg，0.12mmol)和TEA(19μl，13mmol)的 DCM(1.2ml)溶液用MsCl(10μl，0.13mmol)处理。3天后，加入MsCl (1.1当量)。1小时后，混合物用盐水稀释，用DCM萃取。有机层经 干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物经FCC纯化(EtOAc/己烷)，得到所需产 物(42mg，87％)。MS(ESI)：C22H25NO4S的分子量计算值：399.15； m/z实测值：400.4[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.08-7.05(m，1H)，7.04-6.98(m，3H)， 6.78-6.72(m，3H)4.30(t，J＝6.8Hz，2H)，4.15-4.09(m，1H)，3.71(s，3H)，3.65 (d，J＝14.9Hz，1H)，3.48(d，J＝15.1Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.96-2.90(m，1H)， 2.80(t，J＝6.9Hz，2H)，2.48-2.40(m，1H)，2.35(s，3H).
步骤7：将甲磺酸4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基]-丁-3-炔基酯(42mg，0.11mmol)和TEA(36.7μl)的EtOH(2ml) 溶液用4，4-二氟哌啶盐酸盐(25mg，0.16mmol)处理。18小时后，将 混合物加热至50℃。2小时后，将混合物加热至75℃。2天后，将 混合物冷却至室温，用水稀释，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物经反相HPLC纯化，得到所需产物(13mg， 29％，TFA盐)。MS(ESI)：C26H30N2F2O的分子量计算值：424.23； m/z实测值：425.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)： 7.15-7.07(m，2H)，7.03-6.93(m，2H)，6.85-6.72(m，3H)，4.69-4.43(br m，2H)， 4.08-3.91(br m，1H)，3.73(s，3H)，3.20(t，J＝6.6，3H)，2.92-2.77(m，10H)，2.44- 2.14(br m，4H).
按照类似于实施例274所述方法，制备实施例275-279的化合 物。

实施例275：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C26H32N2O的分子量计算值：388.3；m/z实测值：389.5 [M+H]+。
1H NMR (MeOD)：7.35-7.27(m，2H)，7.18-7.14(m，2H)，6.96-6.88(m，3H)，4.63-4.45(m， 3H)，3.86-3.76(m，1H)，3.79(s，3H)，3.66-3.58(m，2H)，3.55-3.41(m，1H)，3.37 (dd，J＝7.3，7.1，3H)，3.06(s，3H)，3.05-2.98(m，2H)，2.96(dd，J＝7.3，7.3，2H)， 2.02-1.89(m，2H)，1.80-1.71(m，3H)，1.60-1.44(m，1H).

实施例276：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(4-吗啉-4-基-丁-1-炔基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C25H30N2O2的分子量计算值：390.2；m/z实测值：391.5 [M+H]+。
1H NMR (MeOD)：7.34-7.33(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.16-7.14(m，2H)，6.96-6.92(m， 2H)，6.89-6.87(m，1H)，4.63-4.46(m，3H)，4.16-3.93(m，2H)，3.88-3.72(m，3H)， 3.79(s，3H)，3.69-3.49(m，2H)，3.44(dd，J＝7.3，7.1，3H)，3.29-3.16(m，2H)， 3.06(s，3H)，2.99(dd，J＝7.3，7.2，2H).

实施例277：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(4-硫代吗啉-4-基-丁-1-炔 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C25H30N2OS的分子量计算值：406.2；m/z实测值：407.5 [M+H]+。
1H NMR (MeOD)：7.36-7.22(m，2H)，7.19-7.08(m，2H)，6.96-6.81(m，3H)，4.62-4.43(m， 3H)，3.86-3.72(m，5H)，3.61-3.36(m，1H)，3.33-3.23(m，5H)，3.11-2.85(m，9H).

实施例278：7-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丁-1-炔基]-4-(4-甲氧基-苯基)- 2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C28H37N3O的分子量计算值：431.3；m/z实测值：432.5 [M+H]+。
1H NMR (MeOD)：7.32-7.21(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，6.97-6.80(m，3H)，4.61-4.44(m， 3H)，3.85-3.76(m，1H)，3.79(s，3H)，3.58-3.34(m，6H)，3.33-3.27(m，2H)，3.10- 3.02(m，1H)，3.06(s，3H)，3.00-2.89(m，3H)，2.79-2.70(m，2H)，1.36(d，J＝6.6， 6H).

实施例279：4-(4-氟-苯基)-2-甲基-7-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
MS(ESI)：C25H29FN2的分子量计算值：376.2；m/z实测值：377.5 [M+H]+。
1H NMR (MeOD)：7.37-7.33(m，1H)，7.32-7.23(m，3H)，7.13(dd，J＝8.8，8.6，2H)，6.93- 6.83(m，1H)，4.66-4.49(m，3H)，3.84(dd，J＝11.4，5.5，1H)，3.66-3.47(m，2H)， 3.37(dd，J＝7.3，7.3，2H)，3.07(s，3H)，3.04-3.00(m，2H)，2.96(dd，J＝7.3，7.3， 2H)，2.03-1.91(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)，1.59-1.46(m，1H)

实施例280：7-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丁基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
将7-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丁-1-炔基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(11mg，0.02mmol)的MeOH(1.0ml)和EtOH (0.5ml)溶液用Pd/BaSO4(10mg)处理。系统充入N2，抽空并回充H2(2 次)。在H2(1个大气压)下过2小时后，混合物通过硅藻土垫过滤， 用MeOH洗涤。浓缩滤液，残余物经FCC纯化，得到标题化合物(3.1 mg，43％)。MS(ESI)：C26H34F2N2O的分子量计算值：428.26；m/z实 测值：429.5[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：7.04(d，J＝8.8，2H)，6.86-6.79(m，2H)， 6.77(d，J＝8.8，2H)，6.71(d，J＝7.6，1H)，4.24-4.16(m，1H)，3.76-3.70(m，4H)， 3.65-3.55(m，1H)，3.07-2.96(m，1H)，2.59-2.35(m，9H)，2.38-2.25(m，2H)，2.03- 1.83(m，4H)，1.62-1.35(m，6H).

实施例281：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(4-吗啉-4-基-丁基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉
MS(ESI)：C25H34N2O2的分子量计算值：394.3；m/z实测值：395.5 [M+H]+。
1H NMR (MeOD)：7.14(d，J＝8.8，2H)，7.12-7.09(m，2H)，6.93(d，J＝8.8，2H)，6.87(br d， J＝8.3，1H)，4.50-4.46(m，3H)，3.88-3.82(m，4H)，3.79(s，3H)，3.78-3.73(m， 1H)，3.44(dd，J＝11.9，11.8，2H)，3.28-3.16(m，3H)，3.11(dd，J＝7.6，5.6，2H)， 3.03(s，3H)，2.67(dd，J＝7.6，7.3，2H)，1.82-1.62(m，4H).

实施例282：4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-7-(4-硫代吗啉-4-基-丁基)- 1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C25H34N2OS的分子量计算值：410.2；m/z实测值：411.5 [M+H]+。
1H NMR (MeOD)：7.11(d，J＝8.8，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.91(d，J＝8.8，2H)，6.78(d，J ＝8.6，1H)，4.45-4.15(m，3H)，3.78(s，3H)，3.61-3.50(m，1H)，3.27-3.10(m，4H)， 2，94-2.80(m，5H)，2.86(s，3H)，2.68-2.60(m，2H)，1.75-1.57(m，4H)，1.33-1.23 (m，2H).

实施例283：7-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丁基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
MS(ESI)：C28H41N3O的分子量计算值：435.3；m/z实测值：436.6 [M+H]+。
1H NMR (MeOD)：7.13(d，J＝8.8，2H)，7.06-7.04(m，2H)，6.91(d，J＝8.8，2H)，6.80(br d， J＝8.8，1H)，4.45-4.38(m，1H)，4.37-4.28(m，2H)，3.79(s，3H)，3.62(dd，J＝ 12.1，6.3，1H)，3.31-3.21(m，2H)，3.19-2.95(m，4H)，2.94-2.87(m，1H)，2.92(s， 3H)，2.63(dd，J＝7.6，7.0，5H)，1.70-1.53(m，4H)，1.28-1.26(m，2H)，1.27(d，J＝ 6.6，6H).
生物学方法
H3 受体结合
使化合物与SK-N-MC细胞中稳定表达的克隆的人H3受体结合 (Lovenberg，T.W.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，771-778)。简 而言之，将表达人H3受体的SK-N-MC细胞的细胞沉淀在50mM Tris-HCl/5mM EDTA中匀浆，然后以30,000g再次离心30分钟。 沉淀在50mM Tris/5mM EDTA(pH7.4)中再次匀浆。将细胞膜与0.8 nM N-[3H]-α-甲基组胺(+/-试验化合物)一起在25℃孵育60分钟，然 后在GF/C玻璃纤维滤器(用0.3％聚乙烯亚胺预处理过)上快速过滤而 收获，再用冰冷的缓冲液洗涤4次。非特异性结合在10μM组胺存 在下求得。根据N-[3H]-α-甲基组胺Kd为800pM，配体浓度为800pM， 通过单点曲线拟合程序(GraphPad，San Diego，CA)求出IC50值并换算 成Ki值(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108)。 数据见表1。
大鼠脑SERT
将无小脑的大鼠脑(Zivic Laboratories，Inc.-Pittsburgh，PA)在52.6 mM Tris pH 8/126.4mM NaCl/5.26mM KCl混合物中匀浆，以1,000 rpm离心5分钟。取出上清液，以15,000rpm再次离心30分钟。沉 淀在52.6mM Tris pH 8/126.4mM NaCl/5.26mM KCl混合物中再次 匀浆。将细胞膜与0.6nM[3H]-西酞普兰(+/-试验化合物)一起在25℃ 孵育60分钟，然后在GF/C玻璃纤维滤器(用0.3％聚乙烯亚胺预处理 过)上快速过滤而收获，再用冰冷的缓冲液洗涤4次。非特异性结合 在100μM氟西汀存在下求得。根据[3H]-西酞普兰Kd为0.6nM，配 体浓度为0.6nM，通过单点曲线拟合程序(GraphPad，San Diego，CA) 求出IC50值并换算成Ki值(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.1973， 22，3099-3108)。数据见表1。
表1
  实施   例   大鼠SERT   Ki(nM)   人H3   Ki(nM)   实施   例   大鼠SERT   Ki(nM)   人H3   Ki(nM)   1   2   2   133   50   2   1A   6   2   134   28   2   1B   2   2   135   27   2   2   13   70   136   9   4   3   3   0.7   137   77   5000
  4   33   4000   138   4   11   5   27   594   139   6   3   6   15   534   140   28   8   7   14   315   141   3   3   8   6   4   142   4   3   9   5   3   143   18   4   10   4   1   144   5   6   11   2   0.6   145   3   5   12   6   59   146   12   3   13   10   2400   147   18   9   14   19   2000   148   3   262   15   11   499   149   4   240   16   6   25   150   7   175   17   10   273   151   3   119   18   1   74   152   6   5   19   8   2000   153   2   8   20   4   2   154   5   13   21   2   9   155   6   9   22   3   11   156   4   6   23   2   2   157   3   10   24   2   2   158   2   11   25   10   7   165A   91   2   26   2   12   172   14   89   27   3   104   173   18   15   28   12   140   178   6   18   29   14   7   179   3   5   29A   NT   35   182   2   59   29B   8   13   183A   1   6   30   2   3   184   1   2   31   2   2   186   10   6   32   8   21   187   3   5
  33   5   172   188   37   22   34   11   3   189   108   12   35   2   1   190   119   29   36   2   7   191   69   26   37   8   9   192   9   3   37A   9   89   193   5   3   37B   4   6   194   7   1   38   29   38   195   8   3   39   3   3   196   2000   4   40   9   20   197   5   15   41   6   14   198   2   10   42   3   3   199   2   8   43   3   18   200   3   227   44   4   2   201   4   134   45A   9   2   202   3   43   45B   5   3   203   8   504   46   14   3   204   10   2   47   27   10   205   44   2000   48   31   6   206   3   37   49   14   18   207   15   78   50   3   8   208   4   137   51   34   2   209   12   176   52   3   6   210   10   99   53   5   7   211   27   823   54   32   16   212   9   43   55   209   8   213   6   11   56   42   20   214   3   17   57   22   0.9   215   1   5   58   8   9   216   4   22   59   48   1   217   58   42   60   14   2   218   36   38
  61   4   2   219   39   33   62   10   0.6   220   4   6   63   1   0.8   221   11   9   64   222   1   222   30   30   65   3000   7   223   5   59   66   5   1   224   32   61   67   104   0.5   225   1   46   68   22   1   226   1   107   69   9   1   227   1   52   70   49   1   228   1   38   71   16   1   229   2   18   72   15   1   230   1   17   73   83   2   231   2   61   74   NT   NT   232   1   20   75   79   14   233   3   4   75A   2000   7   234   3   3   76   11   5   235   7   6   77   27   3   236   6   10   78   2   96   237   3   5   79   5   183   238   4   5   80   3   130   239   2   30   81   1   70   240   3   4   82   6   64   240A   2   3   83   6   3   240B   5   21   84   7   3   241   NT   39   85   7   8   242   6   124   86   5   11   243   5   22   87   4   2   244   7   129   88   15   3   245   7   336   89   5   2   246   10   3   90   9   NT   247   5   2
  91   11   1   248   7   5   92   12   2   249   6   4   93   22   6   250   4   34   94   15   4   251   12   67   95   15   2   252   2   233   96   14   182   253   2   263   97   45   6   254   9   9   98   11   2   255   16   2   99   20   2   256   NT   NT   100   10   2   256A   12   7   101   18   2   256B   8   7   102   13   2   257   8   11   103   8   7   258   8   32   104   5   11   259   13   13   105   6   5   260   29   3   106   25   6   260A   17   2   107   10   5   260B   26   29   108   13   12   261   32   62   109   10   8   261A   32   73   110   4   5   261B   17   64   111   4   8   262   5   10   112   5   9   263   11   11   113   10   8   264   6   3254   114   9   4   265   13   2   115   8   10   266   31   14   116   6   8   267   25   12   117   9   1   268   12   18   118   8   1   269   23   44   119   9   1   270   18   6   120   10   1   271   413   0.7   121   10   2   272   540   3
  122   26   372   273   47   5   123   18   346   274   14   65   124   13   3   275   5   3   125   45   2   276   18   86   126   3   8   277   37   45   127   5000   39   278   25   315   128   40   12   279   90   6   129   7   14   280   4   96   130   6   2   281   6   23   131   9   85   282   6   25   132   19   4   283   4   13
NT＝未测定
人SERT
将表达人SERT的HEK293(人胚肾)细胞膜匀浆与3H-西酞普兰 (SERT)一起在50mM Tris、120mM NaCl、5mM KCl(pH7.4)中，在 室温下孵育1小时。非特异性结合在100μM氟西汀存在下求得(用 于SERT)。如上洗涤细胞膜并进行放射性计数。SERT的Ki是根据3H- 西酞普兰的Kd值和3.1nM的配体浓度而求得。在该测定中测试的化 合物数据见表2。
表2
  实施   例   人SERT   Ki(nM)   实施   例   人SERT   Ki(nM)   1   3   84   7   1A   9   91   11   1B   3   92   9   2   56   103   3   3   4   104   3   4   21   109   3   5   18   110   5   6   15   112   6
  7   14   116   7   8   8   117   10   9   6   118   4   10   5   121   6   11   5   124   56   12   16   126   15   13   11   129   5   14   18   130   9   17   7   134   30   20   3   135   15   21   4   136   20   22   5   138   8   23   4   139   6   24   3   140   23   25   6   141   2   26   5   142   7   29   8   145   5   29A   13   146   12   29B   6   148   5   30   2   152   11   31   3   153   2   32   9   154   4   34   4   156   10   35   3   157   5   36   3   158   3   37   6   179   4   37A   13   195   34   37B   6   198   2   39   3   199   2   40   8   204   5   42   8   214   12
  44   7   215   5   45A   7   216   8   45B   6   220   12   46   26   222   18   47   11   236   9   48   118   241   10   50   3   243   6   51   103   247   7   52   2   254   7   53   4   256B   4   57   53   257   11   59   160   259   22   60   7   271   3000   61   5   272   3000   62   15   273   158   63   2   274   27   64   252   275   4   66   4   276   9   68   89   277   13   71   31   278   9   72   29   279   98   76   9   280   13   77   28   281   8   83   5   282   17   283   7
环AMP的累积
产生表达报道构建体和人H3受体的SK-N-MC细胞亚系。报道 基因(β-半乳糖苷酶)处于多个环AMP应答元件的控制之下。在96孔 板中，将组胺直接加到细胞培养基中，5分钟后再加入毛喉素(5μM 终浓度)。在合适情况下，先加入拮抗剂，10分钟后再加入激动剂。 37℃经6小时孵育后，吸出培养基，细胞用200μl磷酸缓冲盐溶液 洗涤，再进行第二次抽吸。细胞用25μl 0.1x测定缓冲液(10mM磷 酸钠，pH8，0.2mM MgSO4，0.01mM MnCl2)溶解，并在室温下孵育10 分钟。再将细胞与100μl 1x测定缓冲液(含有0.5％Triton和40mM β- 巯基乙醇)一起孵育10分钟。用25μl 1mg/ml底物溶液(氯酚红β-D- 吡喃半乳糖苷；Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)显色。 在微量读板仪上，在570nM处测定颜色的吸光度。通过对pEC50值 的Schild回归分析求出pA2值，所测化合物的数据见表3。
表3
  实施例   pA2   实施例   pA2   1   8.6   71   9.6   1A   8.4   72   9.1   1B   8.9   73   9.0   3   9.4   76   8.4   8   8.3   77   7.7   9   8.6   83   8.9   10   8.4   85   8.2   11   9.4   146   8.7   20   9.0   147   8.0   21   7.9   155   8.5   37   8.2   158   8.1   37B   8.3   165A   8.5   44   9.1   213   8.0   45A   8.9   214   8.2   45B   9.1   236   8.1   50   8.4   237   7.8   51   9.3   238   7.9   52   8.3   256A   8.3   53   8.2   256B   8.4
  55   8.3   260A   9.0   57   10.0   262   8.2   58   7.5   263   8.1   59   9.9   265   8.8   60   8.6   271   9.6   61   9.3   272   8.5   62   9.3   273   8.7   63   9.5   275   8.9   69   9.1   279   8.5