本发明涉及通式I或II的稠环吡唑衍生物，

或

其中：

R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb；

氢、卤素、环烯基，

芳基或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多 个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)- 烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、 -C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，

其中Ra′和Rb′各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；

R2是氢、(C1-6)-烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)- 烷基羰基、(C1-6)-烷基磺酰基， 芳基或芳基烷基，其中所述芳基或芳基烷基是未取代的或者被一个 或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)- 烷氧基和卤素；

R3和R4各自独立地选自氢和(C1-6)-烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳 一起构成(C3-6)-环烷基环；

Ar是芳基或杂芳基，各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代， 取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)- 烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、 卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；

Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、 (C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、酰基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基 (C1-6)-烷基、二-(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-杂烷基、氨基(C1-6)- 烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-杂环基、杂环基 (C1-6)-烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)-烷基、苯 基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺酰基和同时被(C3-6)- 环烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，

其中每个所述环烷基、杂环基、苯基、芳基或杂芳基是未取代的或 者被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代 (C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨 基、羟基-(C1-6)-烷基、氰基、酰基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)- 烷基磺酰氧基和卤素，且每个所述氨基是未取代的或者被(C1-6)-烷基 单取代或二取代；或者

Ra和Rb与它们所连接的氮一起构成杂环基或杂芳基环，选自吡咯 烷、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、 1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、 咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，

其中每个所述环是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基 选自羟基、氧代、(C1-6)-烷基、羟基-(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)- 烷氧基(C1-6)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、 氨基羰基(C1-6)-烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、(C1-6)-烷基磺酰 氨基、氨基磺酰氨基和苯基，

其中每个所述苯基是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基 独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)- 烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素，且每个所述氨基是未取代的或 者被(C1-6)-烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、 吗啉基或哌嗪基中；

Rc是氢、羟基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb；

Rd和Re各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基 (C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、杂(C1-6)-烷基、杂环基、杂环 基(C1-6)-烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)-环 烷基(C1-3)-烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、杂芳基、杂芳基(C1-6)-烷基、 苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-3)-烷基和同时被(C3-6)-环烷基与苯 基取代的(C1-3)-烷基，

其中每个所述环烷基、苯基、芳基或杂芳基是未取代的或者被一个 或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、 (C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素；或 者

Rc和Rd一起构成二价基团，选自(C1-6)-烷叉基、(C1-6)-杂烷叉基、(C3-6)- 环烷叉基、(C3-6)-环烷基(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-环烷基(C1-6)-烷基(C1-6)- 烷叉基、(C3-6)-杂环叉基、(C3-6)-杂环基(C1-3)-烷叉基、(C3-6)-杂环基 (C1-6)-烷基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷基(C1-6)- 烷叉基、杂芳基(C1-3)-烷叉基和杂芳基(C1-6)-烷基(C1-3)-烷叉基， 其中每个所述环烷基、芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个 取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)- 烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素；或者 Rd和Re与它们所连接的碳一起构成环烷基或杂环基环；

Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基 (C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、酰基、(C3-6)- 环烷基、(C3-6)-环烷基(C1-6)-烷基、二(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)- 杂烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、 (C5-8)-杂环基、杂环基(C1-6)-烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、杂芳基、 杂芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-3)-烷基和同时 被(C3-6)-环烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，

其中每个所述环烷基、杂环基、苯基、芳基或杂芳基是未取代的或 者被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代 (C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨 基、羟基(C1-6)-烷基、氰基、酰基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)- 烷基磺酰氧基和卤素，且每个所述氨基是未取代的或者被烷基单取 代或二取代；或者

Ra和Rb与它们所连接的氮一起构成杂环基或杂芳基环，选自吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹 啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、 吡唑和咪唑，

其中每个所述环是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基 选自羟基、氧代、(C1-6)-烷基、羟基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)- 烷氧基(C1-6)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、 氨基羰基(C1-6)-烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、(C1-6)-烷基磺酰 氨基、氨基磺酰氨基和苯基，

其中每个所述苯基是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基 独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)- 烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素，且每个所述氨基是未取代的或 者被(C1-6)-烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、 吗啉基或哌嗪基中；

n  是选自0、1和2的整数；

a  是单键或双键；

其条件是：

(i)当n是0时，R1不是氢；

(ii)当n是0且a是双键时，R4不存在；和

(iii)当n是1或2时，a是单键；

或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或药学上可接受 的盐。

现已发现，式I或式II化合物是促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂。

促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)或激素(CRH)是由脑中特异性下丘 脑核合成的若干神经激素之一，在那里它激活阿片黑质皮质素原(POMC) 基因的转录，导致前垂体细胞释放促肾上腺皮质激素(ACTH)和β-内啡肽 (Vale等人，Science213，1394-1397(1981))。CRF的基本角色是为机体准备 对各种应激物的适当响应，如身体创伤、免疫系统损伤和社会相互作用。 CRF还通过作用于脑中的高级中枢而具有CNS效应，特别是作用于广泛 分布有CRF神经元的皮质区。据信CRF在免疫、中枢神经、内分泌与心 血管系统之间的通信中是一种关键的媒介(Sapolsky等人，Science238， 522-524(1987))。CRF在整合免疫系统对生理、心理和免疫应激物的应答 中所扮演的角色在现有技术中已有描述，例如J.E.Blalock，Physiological Reviews69，1(1989)和J.E.Morley，Life Sci.41，527(1987)。

CRF拮抗剂可有效治疗广泛的应激反应相关性疾病、心境障碍如抑 郁、重症抑郁、单一发作的抑郁、复发性抑郁、儿童药物滥用诱发的抑郁、 产后抑郁、精神抑郁症、双极性精神障碍和循环性气质；慢性疲劳综合征； 进食障碍如肥胖、食欲缺乏和神经性食欲过盛；广泛性焦虑症；恐慌症； 恐怖症；强迫症；创伤后精神紧张性精神障碍；疼痛感如纤维肌痛；头痛； 应激反应诱发的胃肠功能障碍如肠易激综合征(IBS)、结肠过敏或痉挛性结 肠；出血性应激反应；溃疡；应激反应诱发的精神病发作；炎症如类风湿 性关节炎和骨关节炎；哮喘；银屑病；变态反应；早产；高血压；充血性 心力衰竭；睡眠障碍；神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、帕 金森氏病和亨廷顿舞蹈病；头或脊髓创伤；缺血性神经元损伤；兴奋毒性 神经元损伤；癫痫；中风；社会心理侏儒症；化学品依赖与成瘾；药物与 酒精戒除症状；应激反应诱发的免疫功能障碍；免疫抑制与应激反应诱发 的感染；心血管或心脏相关性疾病；生育力的问题；和/或人免疫缺陷病毒 感染。相应地，临床数据提示，CRF受体拮抗剂可以代表新颖的抗抑郁剂 和/或抗焦虑药，可以用于治疗表现为CRF分泌过多的神经精神病学障碍。

鉴于上述，需要有效的特异性CRF拮抗剂，作为具有潜在价值的治疗 剂，用于治疗精神病学障碍和神经病学疾病。因而需要发现新的CRF拮 抗剂。

本文上下文中引用的全部出版物、专利和专利申请，均全文引入在此 作为参考。

本发明的目的是式I或式II的新颖的稠环吡唑衍生物或其单独的异构 体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或药学上可接受的盐，它们尤其可 用作CRF拮抗剂。本发明进一步涉及药物组合物，包含治疗有效量的至 少一种式I或式II化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋 混合物或药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载 体。优选地，药物组合物适合施用于患有可被CRF受体拮抗剂的治疗所 减轻的疾病状态的受治疗对象。

本发明进一步涉及制备其中a是单键的式I化合物的方法，该方法包 括：

(a)将式V化合物，

其中R3、R4和Ar如权利要求1所定义，

用式VI化合物处理，

其中R是烷基，

生成式VII的第一中间体，

和

(b)将该第一中间体用式VIII化合物处理，

    R2-NHNH2        VIII

其中R2如权利要求1所定义，

生成式IX的第二中间体，

和

(c)将该第二中间体用式X化合物处理，

    Ra-OH            X

其中Ra如权利要求1所定义，

生成其中R1是-ORa的式I化合物；

或者作为替代选择，

(d)将该第二中间体用溴化试剂处理，生成式XI的第三中间体，

和

(e)将该第三中间体转化为式XII的阴离子，

和

(f)将该阴离子XII用式XIII化合物处理，

其中Rd和Re如权利要求1所定义，

生成式I化合物，其中R1是-CRcRdRe，且Rc是羟基；

或者作为替代选择，

(g)将该阴离子XII用C(O)2处理，生成式I化合物，其中R1是-CO2Ra； 或者作为替代选择，

(h)将该第三中间体XI用式XIV化合物处理，

其中Ar’是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个 取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、 (C1-6)-烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’， 其中Ra’和Rb’各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基， 生成式I化合物，其中R1是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基是未取代的或 者被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、 (C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰 基。

在另一方面，本发明涉及式I或式II化合物在治疗患有可被具有CRF 活性的化合物的治疗所减轻的疾病状态的受治疗对象中的用途。确切而言， 受治疗对象患有包含CNS障碍的疾病状态。更优选地，受治疗对象患有这 样一种疾病状态，它包含恐怖症、应激反应相关性疾病、心境障碍、进食 障碍、广泛性焦虑症、应激反应诱发的胃肠功能障碍、神经变性疾病或神 经精神病学障碍。

除非另外指明，用在本申请、包括说明书和权利要求书中的下列术语 具有下文给出的定义。必须注意，正如说明书和随附权利要求书所使用的， 单数形式“一个”和“该”包括复数指示物，上下文另有明确指示的除外。

除非另外指明，“烷基”或“低级烷基”表示仅由碳和氢原子组成的一 价直链或支链饱和烃基，具有一至六个碳原子，含端值。烷基的实例包括 但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 正己基等。

“(C1-9)-烷基”例如包括1-乙基丙基、1-丙基丁基。

除非另外指明，“亚烷基”表示仅由碳和氢原子组成的二价直链或支链 饱和烃基，具有一至六个碳原子，含端值。亚烷基的实例包括但不限于亚 甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚乙基、3-甲基亚丙基、2-乙基亚乙基、亚 戊基、亚己基等。

“烷氧基”表示基团-OR，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷氧 基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

“烷氧基烷基”表示一个或多个如上所定义的烷氧基，它(们)与如上 所定义的烷基键合。实例有甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧 基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁 基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、 丙氧基戊基、1，4-二甲氧基丙基，包括它们的异构体。(C1-6)-烷氧基烷基表 示这样一种基团，其中烷基部分包含1至6个碳原子，该基团烷氧基部分 中的碳原子不计算在内。

除非另外指明，“环烷基”表示由一个或多个环组成的一价饱和碳环基 团，它可以任选地被羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、硫代烷基、卤 代、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰氨基取代。环烷基的实例 包括但不限于环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环庚基等。

“环烷基烷基”表示基团-R’R”，其中R’是亚烷基且R”是环烷基，均 如本文所定义。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、 环戊基乙基等。

除非另外指明，“环烯基”表示由一个或多个环组成的一价不饱和碳环 基团，它可以任选地被羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、硫代烷基、 卤代、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷 基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰氨基取代。环烯基的实 例包括但不限于环丁烯-1-基、3-乙基环丁烯-1-基、环戊烯-1-基、3-氟环庚 烯-1-基等。

“卤素”或“卤代”表示基团氟代、溴代、氯代或碘代和它们的组合。

“卤代烷基”表示如本文所定义的低级烷基，在任意位置被一个或多 个如本文所定义的卤原子取代。卤代烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙 基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。

“芳基”表示6至12个环碳原子的单环或二环基团，具有至少一个芳 族环，芳基的连接点将在芳族环上。芳基任选地独立地被一个或多个取代 基、优选一至三个取代基取代，取代基选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、 杂烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基 亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地 是氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、羟基、卤 代、硝基、氰基、硫代、亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体地，术语芳基 包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、3，4-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢 喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基等。

“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或二环基团，具有至少一个芳 族环，含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的环杂原子，其余环原子是 碳，该杂芳基的连接点将在芳族环上。杂芳基环任选地独立地被一个或多 个取代基、优选一或两个取代基取代，取代基选自烷基、卤代烷基、羟基 烷基、杂烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、 烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、-SO2NR’R”(其中R’和R”独 立地是氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、羟基、 卤代、硝基、氰基、硫代、亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体地，术语杂 芳基表示具有5至6个环原子、包括1至2个杂原子的单环芳族部分，包 括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑 基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基和嘧啶基，和它们的衍生物。另外，术语 杂芳基表示具有9至10个环原子、包括1至3个杂原子的二环芳族部分， 包括但不限于苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、 5，6，7，8-四氢喹啉基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并 异噁唑基和苯并噻吩基，和它们的衍生物。

“杂烷基”表示如上所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已 经被取代基所代替，取代基独立地选自-ORm、-NRnRp和-S(O)nRq(其中n 是0至2的整数)，该杂烷基的连接点为碳原子，其中Rm是氢、酰基、烷 基、环烷基或环烷基烷基；且Rn和Rp独立地选自氢、酰基、烷基、环烷 基或环烷基烷基；当n是0时，Rq是氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；当 n是1或2时，Rq是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷 基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、 2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟甲基乙基、3-羟基丁基、2，3- 二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基 丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基 磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲氨基磺酰基甲基、甲氨基磺酰基乙基、 甲氨基磺酰基丙基等。

“杂环基”表示3至10个环原子的饱和或不饱和非芳族单环或二环基 团，其中一个或两个环原子是含有杂原子的基团，选自NR’、O或S(O)n(其 中R’是烷基、杂烷基或氢，n是0至2的整数)，其余环原子是碳。杂环基 任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自羟基、氧代、烷基、卤代烷 基、羟基烷基、杂烷基和酰基。术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌 啶子基、四氢嘧啶-5-基、四氢嘧啶-1-基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、 N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、硫代吗啉 代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基、四氢喹啉 -1-基和四氢异喹啉-2-基等。

“芳基烷基”表示基团-R’R”，其中R’是亚烷基且R”是芳基，均如本 文所定义。芳基烷基的实例包括但不限于4-氟苯基甲基、3，4-二氯苯基乙 基等。

“杂芳基烷基”表示基团-R’R”，其中R’是亚烷基且R”是杂芳基，均 如本文所定义。杂芳基烷基的实例包括但不限于如3-吡啶基甲基、4-氯嘧 啶-2-基甲基、2-噻吩-2-基乙基等。

“条环基烷基”表示基团-R’R”，其中R’是亚烷基且R”是杂环基，均 如本文所定义。杂环基烷基的实例包括但不限于四氢吡喃-2-基甲基、2-哌 啶基甲基、3-哌啶基甲基、吗啉-1-基丙基等。

“烷基氨基”表示基团-NR’R”，其中R’是氢或烷基且R”是烷基，如 本文所定义。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、环丙基 甲基氨基、二环丙基甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、 二(1-甲基乙基)氨基等。

“酰基”表示式-C(O)H的甲酰基或式-C(O)R’羰基，其中R’选自(C1-18)- 烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、杂环基、 杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或氨基，均 如本文所定义，其中所述氨基任选地被烷基单取代或二取代，或者所述氨 基被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中。

“烷叉基”表示二价基团＝CRR’，其中R和R’独立地是如本文所定义 的烷基或氢。烷叉基的实例包括但不限于乙叉基、丙叉基、丁叉基等。

“环烷叉基”表示二价基团＝CRR’，其中R和R’与它们所连接的碳一 起构成如本文所定义的二价环烷基。环烷叉基的实例包括但不限于环戊叉 基、3-氟环己叉基等。

“环烷基-烷叉基”表示二价基团＝CRR’，其中R是烷基或氢，R’是 环烷基，均如本文所定义。环烷基-烷叉基的实例包括但不限于环丙基甲叉 基、环己基甲叉基、1-环戊基乙叉基等。

“环烷基烷基-烷叉基”表示二价基团＝CRR’，其中R是烷基或氢，R’ 是环烷基烷基，均如本文所定义。环烷基烷基-烷叉基的实例包括但不限于 2-环戊基乙叉基、1-环己基丙-2-叉基等。

“杂烷叉基”表示二价基团＝CRR’，其中R是杂烷基、卤代烷基、烷 基或氢，R’是杂烷基或卤代烷基，均如本文所定义。杂烷叉基的实例包括 但不限于3，3，3-三氟丙叉基、2-羟基丁叉基、3-氨基丙叉基等。

“杂环叉基”表示二价基团＝CRR’，其中R和R’与它们所连接的碳一 起构成如本文所定义的二价杂环基。杂环叉基的实例包括但不限于吡咯烷 -2-叉基、四氢吡喃-4-叉基、哌啶-4-叉基等。

“杂环基-烷叉基”表示二价基团＝CRR’，其中R是烷基或氢，R’是 杂环基，均如本文所定义。杂环基-烷叉基的实例包括但不限于4-哌啶基甲 叉基、4-甲基-1-哌嗪基甲叉基等。

“杂环基烷基-烷叉基”表示二价基团＝CRR’，其中R是烷基或氢，R’ 是杂环基烷基，均如本文所定义。杂环基烷基-烷叉基的实例包括但不限于 2-(四氢吡喃-4-基)乙叉基、1-(哌啶-3-基)丙-2-叉基等。

“芳基烷叉基”表示二价基团＝CRR’，其中R是芳基、烷基或氢，R’ 是芳基，均如本文所定义。芳基烷叉基的实例包括但不限于4-氯苯基甲叉 基、6，7-二甲氧基萘-2-基甲叉基等。

“芳基烷基-烷叉基”表示二价基团＝CRR’，其中R是烷基或氢，R’ 是芳基烷基，均如本文所定义。芳基烷基-烷叉基的实例包括但不限于2-(4- 三氟甲基苯基)乙叉基、1-(3，4-二氯苯基)丙-2-叉基等。

“杂芳基烷叉基”表示二价基团＝CRR’，其中R是烷基或氢，R’是杂 芳基，均如本文所定义。杂芳基烷叉基的实例包括但不限于3-吡啶基甲叉 基、4-氯-2-嘧啶基甲叉基等。

“杂芳基烷基-烷叉基”表示二价基团＝CRR’，其中R是烷基或氢，R’ 是杂芳基烷基，均如本文所定义。杂芳基烷基-烷叉基的实例包括但不限于 2-(4-三氟甲基嘧啶基)乙叉基、1-(噻吩-2-基)丙-2-叉基等。

“苯基磺酰基”表示一价基团C6H5SO2-。苯基可以是未取代的或者被 一个或多个适合的取代基取代。

“烷氧基羰基”表示一价基团-C(O)-OR，其中R是如本文所定义的低 级烷基。烷氧基羰基的实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基 等。

“烷氧基烷基羰基”表示一价基团-C(O)-R-OR’，其中R是如本文所 定义的亚烷基，R’是如本文所定义的低级烷基。烷氧基烷基羰基的实例包 括但不限于甲氧基甲基羰基、乙氧基甲基羰基等。

本文所述定义可以拼接构成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤 代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。

“任选的”或“任选地”意味着随后所述的事件或情形可以但是不必 发生，该说明包括其中该事件或情形发生的情况和不发生的情况。例如， “任选的键”意味着该键可以存在也可以不存在，该说明包括单键、双键 或叁键。

“离去基团”表示具有在合成有机化学中按照惯例与之有关的含义的 基团，也就是在烷基化条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括 但不限于卤素，烷烃或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫 代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基，二卤代膦酰氧基、任选 被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。

“保护性基团”或“保护基团”表示具有在合成化学中按照惯例与之 有关的含义的基团，它选择性阻断多官能化合物中的一个反应性部位，以 便能够在另一个未保护的反应性部位上选择性地进行化学反应。某些本发 明过程依赖于保护基团以阻断存在于反应物中的反应性氧原子。可以被相 继选择性除去的可接受的醇或酚羟基保护基团包括被保护成乙酸酯、卤代 烷基碳酸酯、苄基醚、烷基甲硅烷基醚、杂环基醚、甲基或烷基醚等的羟 基。羧基的保护或阻断基团与关于羟基所述的那些相似，优选为叔丁基、 苄基或甲基酯。

“氨基保护基团”表示这样的保护基团，它表示用来保护氮原子在合 成工艺期间免于发生不可取反应的那些有机基团，包括但不限于苄基、苄 氧羰基(苄酯基CBZ)、对-甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰 基(BOC)、三氟乙酰基等。优选使用BOC或CBZ作为氨基保护基团，因 为它们的除去相对容易些，例如在BOC的情况下暴露于温和的酸，例如 三氟乙酸或盐酸，以乙酸乙酯作为溶剂；或者在CBZ的情况下，借助催 化氢化作用除去。

“羟基保护基团”表示保护羟基免于被某些化学反应修饰的保护基团。 适合的羟基保护基团包括成醚基团，它们能够在所有其他反应步骤完成后 容易地除去，如任选地在它们的苯环中被取代的苄基或三苯甲基。其他适 合的羟基保护基团包括烷基醚基、四氢吡喃基、甲硅烷基、三烷基甲硅烷 基醚基和烯丙基。

“去保护作用”或“去保护”表示在选择性反应完成之后除去保护基 团的过程。由于方便或者相对容易除去，某些保护基团可优选于其他保护 基。被保护的羟基或羧基的去保护试剂包括钾或钠的碳酸盐、氢氧化锂的 醇溶液、锌/甲醇、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼等。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在就其所描述的反应条件下呈 惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、 氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙 酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反 指定，用在本发明反应中的溶剂是惰性溶剂。

“异构化”表示这样的化合物，它们具有相同的分子式，但是它们的 原子键合属性或顺序或者它们的原子在空间的排列不同。它们的原子的空 间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不呈镜像的立体异构体称为 “非对映异构体”，呈不可叠加镜像的立体异构体称为“对映异构体”，有 时称旋光异构体。与四个不同的取代基键合的碳原子称为“手性中心”。

“手性异构体”表示具有一个手性中心的化合物。它具有两种相反手 性的对映异构形式，既可以以单独的对映异构体存在，也可以以对映异构 体的混合物存在。含有等量的相反手性的单独对映异构体的混合物称为“外 消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对， 其中n是手性中心数。具有一个以上手性中心的化合物既可以以单独的非 对映异构体存在，也可以以非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异 构体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以借助该手性中心的 绝对构型(R或S)加以鉴别。绝对构型表示连接于该手性中心的取代基在空 间中的排列。连接于有关手性中心的取代基是按照Cahn、Ingold和Prelog. 顺序规则加以排序的(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385； errata 511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold.J. Chem.Soc.(伦敦)1951，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，J. Chem.Educ.1964，41，116)。

“几何异构体”表示因双键受阻旋转而存在的非对映异构体。这些构 型借助前缀顺式和反式或者Z和E在名称上加以区分，它们表明按照 Cahn-Ingold-Prelog规则，这些基团位于分子中双键的同侧或对侧。

“阻转异构体”表示因中心键大型基团旋转受阻所致旋转受限而存在 的异构体。

“基本上纯的”表示与其他可能的构型相比，存在至少约90摩尔百分 比、更优选至少约95摩尔百分比、最优选至少约98摩尔百分比的所需对 映异构体或立体异构体。

“药学上可接受的”意味着可用于制备药物组合物，一般是安全、无 毒且在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医以及人类药用可接 受的。

化合物的“药学上可接受的盐”表示这样的盐，它们是如本文所定义 的药学上可接受的并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：

a)与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸等，有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺 酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙 磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘 磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或 者

b)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机或无机碱 配位时所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。 可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁 三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和 氢氧化钠。

优选的药学上可接受的盐是从乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、 马来酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。应当 理解的是，所有对药学上可接受的盐的称谓包括同一酸加成盐的如本文所 定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型)。

“晶体形式”(或多晶型)表示这样的晶体结构，其中化合物能够以不 同的晶体堆积排列结晶，所有它们都具有相同的元素组成。不同的晶体形 式通常具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体 形状、光学与电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、贮存 温度和其他因素可以导致一种晶体形式占优势。

“溶剂化物”表示这样的溶剂加成形式，它们含有化学计量的或非化 学计量的溶剂。一些化合物具有在结晶性固体状态下俘获固定摩尔比溶剂 分子的趋势，从而生成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所生成的溶剂化物 是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂化物是醇化物。水合物是借助一 个或多个水分子与一种物质结合而生成，其中水保留其分子状态H2O，这 类结合能够生成一种或多种水合物。

“前药”或“前体药物”表示化合物的药理无活性形式，它在给药后 必须被受治疗对象体内代谢、例如经体液或酶代谢为化合物的药理活性形 式，以便产生所需的药理效果。式I或式II化合物的前药如下制备：以这 样一种方式修饰一个或多个存在于式I或式II化合物中的官能团，以便修 饰物可以被体内裂解，以释放母体化合物。前药包括这样的式I或式II化 合物，其中式I或式II化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与任何 可以被体内裂解以分别再生游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的基团 键合。前药的实例包括但不限于式I或式II化合物中的羟基官能团的酯， 例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍 生物；羟基官能团的氨基甲酸酯，例如N，N-二甲基羰基；羧基官能团的酯， 例如乙基酯、吗啉代乙醇酯；N-酰基衍生物，例如N-乙酰基衍生物；氨基 官能团的N-曼尼希碱、席夫碱与烯胺酮；酮与醛官能团的肟、缩醛、缩酮 与烯醇酯等。

前药能够在吸收前、吸收期间、吸收后或者在特定部位被代谢。尽管 很多化合物的代谢主要发生在肝脏，不过所有其他组织和器官、尤其是肺 都能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可以例如用于提高生物利 用度；提高受治疗对象的可接受性，例如通过掩蔽或减少令人不快的特征 如苦味或胃肠刺激性；改变溶解度如用于静脉内使用；提供延长或持续的 释放；提高配制的容易程度，或者提供化合物的部位特异性递送。本文对 化合物的称谓包括化合物的前药形式。前药在以下文献中述及：“药物设计 和药物作用的有机化学”，Richard B.Silverman，Academic Press，San Diego，1992.第8章：“前药和药物递送系统”，352-401页；“前药设计”， 由H.Bundgaard编辑，Elsevier Science，Amsterdam，1985；“通过前药 和类似物设计生物药物特性”，由E.B.Roche编辑，美国药学会，华盛顿， 1977；“药物递送系统”，由R.L.Juliano编辑，牛津大学出版社，牛津， 1980。

“受治疗对象”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的 任何成员，包括但不限于人类；非人类灵长类如黑猩猩和其他猿和猴类； 农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动 物，包括啮齿类，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不 限于鸟类等。术语“受治疗对象”不表示特定的年龄或性别。

“治疗有效量”表示当向受治疗对象施用以治疗疾病状态时足以实现 对这类疾病状态的治疗化合物的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的 疾病状态、所治疗疾病的严重性、受治疗对象的年龄与相对健康条件、施 用途径与形式、主治医师或兽医的判断和其他因素而异。

“疾病状态”表示任何疾病、病症、症状或适应症。

疾病状态的“治疗”包括：

(1)预防该疾病状态，即在可能暴露于或者倾向于患该疾病状态、但是尚未 经历或者显示该疾病状态症状的受治疗对象中导致该疾病状态的临床症状 不发生；

(2)抑制该疾病状态，即阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者

(3)缓解该疾病状态，即导致该疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性消 退。

“心境障碍”或“情感性精神障碍”表示这样的精神病理学病症，其 中心境的普遍紊乱构成核心表现。这些术语包括焦虑和相关性神经机能病， 尤其是抑郁形式。“心境障碍”或“情感性精神障碍”的实例包括但不限于 抑郁、重症抑郁、单一发作的抑郁、复发性抑郁、儿童药物滥用诱发的抑 郁、产后抑郁、精神抑郁症、单极性精神障碍、表现为失眠与进食障碍的 双极性精神障碍、心境恶劣性精神障碍、双重抑郁、致病性与临床性抑郁、 躁狂和循环性气质。

命名法：一般而言，用在本专利申请中的命名法基于AUTONOMTMv. 4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。

例如，其中R1是4-羟基庚-4-基，R2是甲基，R3和R4是氢，Ar是2- 氯-4，6-二甲基-苯基，n是1的式I化合物被命名为4-[7-(2-氯-4，6-二甲基- 苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-庚-4-醇。

在本发明的化合物中，某些通式I或II化合物或其单独的异构体、异 构体的外消旋或非外消旋混合物或药学上可接受的盐是优选的。

特别优选的是具有通式I或II的化合物，

或

其中：

R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb， 氢、卤素、环烯基， 苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基 独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、卤素、卤代烷 基和氰基；

R2是氢、(C1-6)-烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)- 烷基羰基、(C1-6)-烷基磺酰基， 苯基或苯基(C1-3)-烷基，其中所述苯基或苯基(C1-3)-烷基是未取代的 或者被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代 烷基、(C1-6)-烷氧基和卤素；

R3和R4各自独立地选自氢和(C1-6)-烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳 一起构成(C3-6)-环烷基环；

Ar是苯基、萘基或吡啶基，各自是未取代的或者被一个或多个取代基 取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、 (C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺 酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；

Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、 (C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、酰基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基 (C1-6)-烷基、二-(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基 (C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-杂环基、杂环基(C1-6)-烷基、杂 芳基、杂芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、 苯基磺酰基和同时被(C3-6)-环烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基， 其中每个所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或者被一 个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羟基 (C1-6)-烷基、氰基和卤素；或者

Ra和Rb与它们所连接的氮一起构成杂环基或杂芳基环，选自吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹 啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、 吡唑和咪唑，

其中每个所述环是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基 选自(C1-6)-烷基和苯基，

其中苯基是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基独立地选 自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨 基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素；

Rc是氢、羟基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb；

Rd和Re各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基 (C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基 (C1-3)-烷基、二(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-3)-烷基、杂 芳基、杂芳基(C1-6)-烷基和同时被(C3-6)-环烷基和苯基取代的(C1-3)- 烷基，

其中每个所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或者被一 个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素； 或者

Rc和Rd一起构成二价基团，选自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-环烷叉基和(C3-6)- 环烷基(C1-6)-烷叉基；或者

Rd和Re与它们所连接的碳一起构成环烷基或杂环基环；

Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、 (C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、酰基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基 (C1-6)-烷基、二(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基 (C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-杂环基、杂环基(C1-6)-烷基、杂 芳基、杂芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、 苯基磺酰基和同时被(C3-6)-环烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基， 其中每个所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或者被一 个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羟基 (C1-6)-烷基、氰基和卤素；或者

Ra和Rb与它们所连接的氮一起构成杂环基或杂芳基环，选自吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹 啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、 吡唑和咪唑，

其中每个所述环是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基 选自(C1-6)-烷基和苯基，

其中苯基是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基独立地选 自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨 基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素；

n 是选自1和2的整数；且

a  是单键；

或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或药学上可接受 的盐。

尤其优选的是通式I化合物，

其中R1、R2、R3、R4、Ar、n和a如本文前面所定义。

在优选的实施方案中，本发明的式I或II化合物是这样的化合物，其 中：

R1  是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb， 氢、卤素，

苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基 独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、卤素、卤代烷 基和氰基；

Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基 (C1-3)-烷基羰基、酰基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基(C1-6)-烷基、二 -(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、 苯基磺酰基、吗啉基、吗啉基(C1-6)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷 基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑 基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶 基(C1-6)-烷基、嘧啶-2，4-二酮基、嘧啶-2，4-二酮基(C1-6)-烷基和同时 被(C3-6)-环烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，

其中每个所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或者被一 个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羟基 (C1-6)-烷基、氰基和卤素；或者

Ra和Rb与它们所连接的氮一起构成杂环基或杂芳基环，选自吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹 啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、 吡唑和咪唑，

其中每个所述环是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基 选自(C1-6)-烷基和苯基，

其中苯基是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基独立地选 自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨 基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素；

Rc 是氢、羟基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb；

Rd和Re各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基 (C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基 (C1-3)-烷基、二(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-3)-烷基、呋 喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪 唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)- 烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-环烷基和同时被(C3-6)-环烷基和苯基取 代的(C1-3)-烷基，

其中每个所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或者被一 个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素； 或者

Rc和Rd一起构成二价基团，选自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-环烷叉基和(C3-6)- 环烷基(C1-6)-烷叉基；或者

Rd和Re与它们所连接的碳一起构成环烷基或杂环基环；

Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、 (C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、酰基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基 (C1-6)-烷基、二(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基 (C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-杂环基、杂环基(C1-6)-烷基、杂 芳基、杂芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、 苯基磺酰基和同时被(C3-6)-环烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，

其中每个所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或者被一 个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羟基 (C1-6)-烷基、氰基和卤素；或者

Ra和Rb与它们所连接的氮一起构成杂环基或杂芳基环，选自吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹 啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、 吡唑和咪唑，

其中每个所述环是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基 选自(C1-6)-烷基和苯基，

其中苯基是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基独立地选

自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨 基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素。

尤其优选的是其中R1是-CRcRdRe的式I或II化合物，其中

Rc是氢或羟基；

Rd和Re各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)- 烷硫基(C1-6)-烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)- 环烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-3)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)- 烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻 唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡 啶基(C1-6)-烷基和同时被(C3-6)-环烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基， 其中每个所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或者被一 个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素；

或者

Rc和Rd一起构成(C1-6)-烷叉基；或者

Rd和Re与它们所连接的碳一起构成环烷基或杂环基环。

在这组内，优选的一组式I或II化合物是这样的化合物，其中R1是 -CRcRdRe，其中：

Rc是羟基；且

Rd和Re各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)- 烷硫基(C1-6)-烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)- 环烷基(C1-3)-烷基、-苯基、苯基(C1-3)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)- 烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻 唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡 啶基(C1-6)-烷基和同时被(C3-6)-环烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基， 其中每个所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或者被一 个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素。

在进一步优选的实施方案中，本发明的式I或II化合物是这样的化合 物，其中R1是-NRaRb，且

Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基 (C1-3)-烷基羰基、酰基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基(C1-6)-烷基、二 -(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、 苯基磺酰基、吗啉基、吗啉基(C1-6)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷 基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑 基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶 基(C1-6)-烷基、嘧啶-2，4-二酮基、嘧啶-2，4-二酮基(C1-6)-烷基和同时 被(C3-6)-环烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，

其中每个所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或者被一 个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羟基 (C1-6)-烷基、氰基和卤素；或者

Ra和Rb与它们所连接的氮一起构成杂环基或杂芳基环，选自吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹 啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、 吡唑和咪唑，

其中每个所述环是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基 选自(C1-6)-烷基和苯基，

其中苯基是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基独立地选 自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨 基、二(C1-6)-烷基氨基和卤素。

在该实施方案内，尤其优选的是这样的化合物，其中R1是-NRaRb，且 Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)- 烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、酰基、(C3-6)-环烷基、 (C3-6)-环烷基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、苯基磺酰基、吗啉 基、吗啉基(C1-6)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯 基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)- 烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基、嘧 啶-2，4-二酮基、嘧啶-2，4-二酮基(C1-6)-烷基，

其中每个所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或者被一 个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基 和氰基；或者

Ra和Rb与它们所连接的氮一起构成哌啶环，该环是未取代的或者被 一个或多个取代基取代，取代基选自(C1-6)-烷基和苯基。

在另一个优选的实施方案中，本发明的式I或II化合物是这样的化合 物，其中R1是-ORa，且

Ra选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基和(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基。

进一步优选的是其中R1是卤素的本发明式I或II化合物。

在进一步优选的实施方案中，本发明的式I或II化合物是这样的化合 物，其中R1是-C(O)NRaRb，且

Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷 基羰基、酰基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基(C1-6)-烷基、二-(C3-6)-环烷基 (C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺酰基、吗 啉基、吗啉基(C1-6)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)- 烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、 噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基、嘧啶-2，4-二酮基、嘧啶-2，4- 二酮基(C1-6)-烷基和同时被(C3-6)-环烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基， 其中每个所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或者被一个或多 个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷 氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羟基(C1-6)-烷基、氰基 和卤素。

还优选这样的式I或II化合物，其中R1是苯基，它是未取代的或者被 一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、 (C1-6)-烷硫基、卤素、卤代烷基和氰基。

在另一个优选的实施方案中，本发明的式I或II化合物是其中R2是 (C1-6)-烷基的那些化合物。尤其优选的是其中R2是甲基的那些化合物。

优选地，本发明的式I或II化合物是其中R3和R4是氢的那些化合物。

在另一个优选的实施方案中，本发明的式I或II化合物是这样的化合 物，其中Ar是苯基，它是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代 基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、 氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、 氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和 (C1-9)-烷基羰基。

在这组优选的式I或II化合物中，尤其优选的是这样的化合物，其中 Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、 (C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨 基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。

另一组优选的本发明式I或II化合物是这样的化合物，其中Ar是吡 啶基，它是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自 (C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、 单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。

在这组式I或II化合物中，尤其优选的是这样的化合物，其中Ar是 2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶基，取代基独立地选自 (C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、 单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。

示例性优选的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋 混合物或药学上可接受的盐包括：

4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -3-基]-庚-4-醇；

4-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，8-三氮杂薁-3-基]- 庚-4-醇；

7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氢-2H- 吡唑并[3，4-b]吡啶；

2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡 唑并[3，4-b]吡啶；

7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶；

7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑 并[3，4-b]吡啶；

2-甲基-3-(1-丙基丁基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶；

2-甲基-3-(1-噻吩-2-基丁基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡 唑并[3，4-b]吡啶；

[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]-二丙基胺；

[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]-(1-丙基丁基)胺；

[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]-呋喃-2-基甲基-丙基胺；

[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]-丙基-(3，4，5-三甲氧基苄基)胺；

环丙基甲基-(2-甲氧基乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢 -2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺；

乙基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -3-基]-丙基胺；

[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]-二丙基胺；

(1-乙基丙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-基]-胺；

7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 羧酸环丙基甲基丙基酰胺；

(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢 -2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-甲酮；

7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡 唑并[3，4-b]吡啶；

二甲基-{4-甲基-5-[2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-2，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-b] 吡啶-7-基]-吡啶-2-基}胺；和

2-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑 并[3，4-b]吡啶。

本发明因而涉及通式I或II的化合物，

或

其中：

R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb；或者R1是氢、 卤素、环烯基、芳基或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多 个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫 基、(C1-6)-烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和 -NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；

R2是氢、(C1-6)-烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基烷基、(C1-6)-烷基羰 基、(C1-6)-烷基磺酰基、芳基或芳基烷基，其中所述芳基或芳基烷基任选 地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、 (C1-6)-烷氧基和卤素；

R3和R4各自独立地选自氢和(C1-6)-烷基，或者R3和R4与它们所连接 的碳一起构成(C3-6)-环烷基环；

Ar是芳基或杂芳基，各自任选地被一个或多个取代基取代，取代基独 立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨 基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰 基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)- 烷基羰基；

Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基烷 基、(C1-6)-烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、 (C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基烷基、二-(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-杂烷 基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、(C5-8)-杂环基、杂环基烷基、 芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、苯基烷基、二苯基烷基、任选如 下关于苯基所述被取代的苯基磺酰基和同时被(C3-6)-环烷基和苯基取代的 (C1-3)-烷基，其中每个所述环烷基、苯基、芳基或杂芳基任选地被一个或 多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、 烷基磺酰氧基和卤素，且每个所述氨基任选地被烷基单取代或二取代；或 者

Ra和Rb与它们所连接的氮一起构成杂环基或杂芳基环，选自吡咯烷、 哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧 啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中 每个所述环任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自羟基、氧代、烷 基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基 羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、氨基 磺酰氨基和苯基，其中每个所述苯基任选地被一个或多个基团取代，取代 基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二 烷基氨基和卤素，且每个所述氨基任选地被烷基单取代或二取代，或者被 包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；

Rc是氢、羟基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb；

Rd和Re各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基烷 基、(C1-6)-烷硫基烷基、杂烷基、杂环基、条环基烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)- 环烷基烷基、二(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、苯基烷基、二苯基(C1-3)-烷基和同时被(C3-6)-环烷基和苯基取代的 (C1-3)-烷基，其中每个所述环烷基、苯基、芳基或杂芳基任选地被一个或 多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或者

Rc和Rd一起构成二价基团，选自(C1-6)-烷叉基、(C1-6)-杂烷叉基、(C3-6)- 环烷叉基、(C3-6)-环烷基-烷叉基、(C3-6)-环烷基烷基-烷叉基、(C3-6)-杂环叉 基、(C3-6)-杂环基-(C1-3)-烷叉基、(C3-6)-杂环基烷基-(C1-3)-烷叉基、芳基 -(C1-3)-烷叉基、芳基-(C1-3)-烷基-烷叉基、杂芳基-(C1-3)-烷叉基和杂芳基烷 基-(C1-3)-烷叉基，其中每个所述环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多 个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或者

Rd和Re与它们所连接的碳一起构成环烷基或杂环基环；

Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基 烷基、(C1-6)-烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基 烷基、二(C3-6)-环烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-杂烷基、氨基烷基、氨基羰基烷 基、氰基烷基、(C5-8)-杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、苯基烷基、二苯基(C1-3)-烷基和同时被(C3-6)-环烷基和苯基取 代的(C1-3)-烷基，其中每个所述环烷基、苯基、芳基或杂芳基任选地被一 个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷 氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷基 磺酰基、烷基磺酰氧基和卤素，且每个所述氨基任选地被烷基单取代或二 取代；或者

Ra和Rb与它们所连接的氮一起构成杂环基或杂芳基环，选自吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四 氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑， 其中每个所述环任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自羟基、氧代、 烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨 基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、氨 基磺酰氨基和苯基，其中每个所述苯基任选地被一个或多个基团取代，取 代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基和卤素，且每个所述氨基任选地被烷基单取代或二取代，或者 被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；

n是选自0、1和2的整数；

a是单键或双键；

其条件是当n是0时，R1不是氢；当n是0且a是双键时，R4不存在；当 n是1或2时，a是单键；

或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或药学上可接受 的盐。

在一个实施方案中，描述了式I化合物：

其中R1、R2、R3、R4、Ar、a和n如本文前面所定义。

在另一个实施方案中，描述了通式III化合物：

其中整数n是1或2，且R1、R2、R3、R4和Ar如本文前面所定义。

在另一个实施方案中，描述了通式III化合物，其中Ar是二或三取代 的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、 (C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、 卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自 氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基，整数n是1或2，且R1、R2、R3和R4 如上所定义。

一方面，描述了这样的化合物，其中R3和R4各自独立地选自氢和甲 基。

另一方面，描述了这样的化合物，其中Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三 取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷 硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基 磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独 立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。

另一方面，描述了这样的化合物，其中Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三 取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷 硫基、卤素、卤代烷基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基和硝基。

另一方面，描述了这样的化合物，其中R2是氢、(C1-6)-烷基或(C1-6)- 烷基羰基。

在另一个实施方案中，描述了通式IV化合物：

其中Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自独立地选自 (C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、卤素、卤代烷基、氰基、烷基 氨基、二烷基氨基和硝基；R2是氢、(C1-6)-烷基或(C1-6)-烷基羰基；R3和 R4各自独立地选自氢和甲基；且R1如上所定义。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整数n是 1或2；R2是如上所定义的；且R1是-CRcRdRe，Rc是羟基，Rd和Re如上 所定义。

一方面，描述了这样的化合物，其中Rd和Re各自独立地选自氢、(C1-9)- 烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基烷基、芳基、芳基 烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地被一个或 多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基 和卤素。

在一个备选方面，描述了这样的化合物，其中Rd和Re各自独立地选 自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、芳基和杂芳基，其中每个所述芳基或杂 芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤 代烷基、(C1-6)-烷氧基和卤素。

另一方面，描述了这样的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是 氢；Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb” 各自独立地选自氢和(C1-9)-烷基。

另一备选方面，描述了这样的化合物，其中Rd和Re一起构成环烷基 或杂环基。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整数n是 1或2；R2如上所定义；且R1是-CRcRdRe；Re选自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷 氧基烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和 杂芳基烷基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代， 取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基和卤素；Rc和Rd 一起构成二价基团，选自(C1-6)-烷叉基、(C1-6)-杂烷叉基、(C3-6)-环烷叉基、 (C3-6)-环烷基-烷叉基、(C3-6)-环烷基烷基-烷叉基、(C3-6)-杂环叉基、(C3-6)- 杂环基(C1-3)-烷叉基、(C3-6)-杂环基烷基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷叉基、 芳基(C1-3)-烷基-烷叉基、杂芳基(C1-3)-烷叉基和杂芳基烷基(C1-3)-烷叉基， 其中每个所述环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，取 代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基和卤素。

在一个备选方面，描述了这样的化合物，其中Rc和Rd一起构成二价 基团，选自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-环烷基-烷叉基、芳基-(C1-3)-烷叉基和杂芳 基-(C1-3)-烷叉基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基 取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基和卤素。

在另一个实施方案中，描述了通式III化合物，其中R3和R4各自独立 地选自氢和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基； 整数n是1或2；R2如上所定义；且R1是-CRcRdRe；Re选自(C1-9)-烷基、 (C1-6)-烷氧基烷基和杂芳基，其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代， 取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基和卤素；Rc和Rd 一起构成二价基团，选自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-环烷基-烷叉基、(C3-6)-杂环 基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷叉基和杂芳基(C1-3)-烷叉基，其中每个所述 芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。

在另一个实施方案中，描述了通式III化合物，其中R3和R4各自独立 地选自氢和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基； 整数n是1或2；R2如上所定义；且R1是-CRcRdRe；Rc是氢；Rd和Re 如上所定义。

一方面，描述了这样的化合物，其中Rd和Re各自独立地选自(C1-9)- 烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基烷基、芳基、芳基 烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地被一个或 多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基 和卤素。

在一个备选方面，描述了这样的化合物，其中Rd和Re各自独立地选 自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、芳基和杂芳基，其中每个所述芳基或杂 芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤 代烷基、(C1-6)-烷氧基和卤素；R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氢；且Ar是 2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷基、 (C1-6)-烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独 立地选自氢和(C1-9)-烷基。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整数n是 1或2；R2如上所定义；且R1是-NRaRb、-C(O)NRaRb或-CRcRdRe，其中 Rc是-NRaRb，Rd和Re各自独立地选自氢和(C1-9)-烷基，且Ra、Rb、Ra 和Rb如上所定义。

一方面，描述了这样的化合物，其中Ra、Rb、Ra和Rb各自独立地 选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-环烷基烷基、 杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地 被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)- 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷 基磺酰基、烷基磺酰氧基和卤素，且每个所述氨基任选地被烷基单取代或 二取代。

在另一个备选方面，描述了这样的化合物，其中Ra和Rb或Ra和Rb 与它们所连接的氮一起构成杂环基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢 吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑 烷、哌嗪、吗啉和咪唑啉，其中每个所述环任选地被一个或多个取代基取 代，取代基独立地选自羟基、氧代、烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、 氨基羰基、氨基羰基烷基和氨基羰基氨基，且每个所述氨基任选地被烷基 单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整数n是 1或2；R2如上所定义；且R1是-NRaRb；Ra选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-6)- 烷氧基烷基；且Rb选自(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、杂环 基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地被一 个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷 氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷基 磺酰基、烷基磺酰氧基和卤素，且每个所述氨基任选地被烷基单取代或二 取代。

一方面，描述了这样的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氢； 且Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb” 各自独立地选自氢和(C1-9)-烷基。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整数n是 1或2；R2如上所定义；且R1是-CRcRdRe；Rc是-NRaRb；Rd和Re各自 独立地选自氢和(C1-9)-烷基；Ra选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-6)-烷氧基烷基； 且Rb选自(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、杂环基烷基、芳基 烷基和杂芳基烷基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代 基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基 磺酰氧基和卤素，且每个所述氨基任选地被烷基单取代或二取代。

一方面，描述了这样的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氢； 且Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb” 各自独立地选自氢和(C1-9)-烷基。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整数n是 1或2；R2如上所定义；且R1是-ORa，Ra如上所定义。

一方面，描述了这样的化合物，其中Ra选自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基 烷基、(C3-6)-环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个所述环烷基、 芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)- 烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和卤素，且每个所述氨 基任选地被烷基单取代或二取代。

另一方面，描述了这样的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是 氢；且Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自独立地选自 (C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra” 和Rb”各自独立地选自氢和(C1-9)-烷基。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整数n是 1或2；R2如上所定义；且R1是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任 选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧 基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。

在一个备选方面，描述了这样的化合物，其中芳基或杂芳基任选地被 一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤 素、卤代烷基、氰基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自独立地选自氢、(C1-9)- 烷基和(C1-9)-烷基羰基。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中Ar是二或三取代的 吡啶基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、 (C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、 卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自 氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整数n是1或2；且R1、R2、R3和R4 如上所定义。

一方面，描述了这样的化合物，其中R3和R4各自独立地选自氢和甲 基。

另一方面，描述了这样的化合物，其中Ar是2，4-二取代的、2，6-二取 代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)- 烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰 基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中 Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。

另一方面，描述了这样的化合物，其中Ar是2，4-二取代的、2，6-二取 代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)- 烷氧基、卤素、卤代烷基、烷基氨基和二烷基氨基。

另一方面，描述了这样的化合物，其中R2是氢、(C1-6)-烷基或(C1-6)- 烷基羰基。

在另一个实施方案中，描述了式IV化合物，其中Ar是2，4-二取代的、 2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基各自独立地选自(C1-6)-烷 基、(C1-6)-烷氧基、卤素、卤代烷基、烷基氨基和二烷基氨基；R2是氢、 (C1-6)-烷基或(C1-6)-烷基羰基；R3和R4各自独立地选自氢和甲基；且R1如 上所定义。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基； 整数n是1或2；R2如上所定义；且R1是-CRcRdRe；Rc是羟基；Rd和Re 如上所定义。

一方面，描述了这样的化合物，其中Rd和Re各自独立地选自氢、(C1-9)- 烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基烷基、芳基、芳基 烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地被一个或 多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基 和卤素。

在一个备选方面，描述了这样的化合物，其中Rd和Re各自独立地选 自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、芳基和杂芳基，其中每个所述芳基或杂 芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤 代烷基、(C1-6)-烷氧基和卤素。

另一方面，描述了这样的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是 氢；且Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取 代基各自独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤素、卤代烷基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢和(C1-9)-烷基。

在另一备选方面，描述了这样的化合物，其中Rd和Re一起构成环烷 基或杂环基。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基； 整数n是1或2；R2如上所定义；且R1是-CRcRdRe；Re选自(C1-9)-烷基、 (C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基烷基、芳基、芳基烷基、 杂芳基和杂芳基烷基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个取 代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基和卤素； 且Rc和Rd一起构成二价基团，选自(C1-6)-烷叉基、(C1-6)-杂烷叉基、(C3-6)- 环烷叉基、(C3-6)-环烷基-烷叉基、(C3-6)-环烷基烷基-烷叉基、(C3-6)-杂环叉 基、(C3-6)-杂环基-(C1-3)-烷叉基、(C3-6)-杂环基烷基-(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)- 烷叉基、芳基(C1-3)-烷基-烷叉基、杂芳基-(C1-3)-烷叉基和杂芳基烷基-(C1-3)- 烷叉基，其中每个所述环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基 取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基和卤素。

在一个备选方面，描述了这样的化合物，其中Re和Rd一起构成二价 基团，选自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-环烷基-烷叉基、芳基-(C1-3)-烷叉基和杂芳 基-(C1-3)-烷叉基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基 取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基和卤素。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基； 整数n是1或2；R2如上所定义；且R1是-CReRdRe；Re选自(C1-9)-烷基、 (C1-6)-烷氧基烷基和杂芳基，其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代， 取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基和卤素；且Rc和 Rd一起构成二价基团，选自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-环烷基-烷叉基、(C3-6)- 杂环基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷叉基和杂芳基(C1-3)-烷叉基，其中每个 所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自 (C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基； 整数n是1或2；R2如上所定义；且R1是-CReRdRe；Rc是氢；Rd和Re 如上所定义。

一方面，描述了这样的化合物，其中Rd和Re各自独立地选自(C1-9)- 烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-环烷基、(C3-6)-环烷基烷基、芳基、芳基 烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地被一个或 多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基 和卤素。

在一个备选方面，描述了这样的化合物，其中Rd和Re各自独立地选 自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、芳基和杂芳基，其中每个所述芳基或杂 芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤 代烷基、(C1-6)-烷氧基和卤素；R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氢；且Ar是 2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基独立地选 自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤素、卤代烷基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb” 各自独立地选自氢和(C1-9)-烷基。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基； 整数n是1或2；R2如上所定义；且R1是-NRaRb、-C(O)NRaRb或-CRcRdRe， 其中Rc是-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢和(C1-9)-烷基；且Ra、Rb、 Ra和Rb如上所定义。

在一个备选方面，描述了这样的化合物，其中Ra、Rb、Ra和Rb各 自独立地选自氢、(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-环烷 基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个所述芳基或杂芳 基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代 烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、 酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和卤素，且每个所述氨基任选地被 烷基单取代或二取代。

在另一备选方面，描述了这样的化合物，其中Ra和Rb或Ra和Rb 与它们所连接的氮一起构成杂环基环，选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢 吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑 烷、哌嗪、吗啉和咪唑啉，其中每个所述环任选地被一个或多个取代基取 代，取代基独立地选自羟基、氧代、烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、 氨基羰基、氨基羰基烷基和氨基羰基氨基，且每个所述氨基任选地被烷基 单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基； 整数n是1或2；R2如上所定义；且R1是-NRaRb；Ra选自氢、(C1-9)-烷基 和(C1-6)-烷氧基烷基；且Rb选自(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、 杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地 被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)- 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷 基磺酰基、烷基磺酰氧基和卤素，且每个所述氨基任选地被烷基单取代或 二取代。

在一个备选方面，描述了这样的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和 R4是氢；且Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基， 取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤素、卤代烷基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢和(C1-9)-烷基。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基； 整数n是1或2；R2如上所定义；且R1是-CRcRdRe；Rc是-NRaRb；Rd 和Re各自独立地选自氢和(C1-9)-烷基；Ra选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-6)-烷 氧基烷基；且Rb选自(C1-9)-烷基、羟基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、杂环基 烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个所述芳基或杂芳基任选地被一个 或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺 酰基、烷基磺酰氧基和卤素，且每个所述氨基任选地被烷基单取代或二取 代。

在一个备选方面，描述了这样的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和 R4是氢；且Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基， 取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤素、卤代烷基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢和(C1-9)-烷基。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基； 整数n是1或2；R2如上所定义；且R1是-ORa，Ra如上所定义。

在一个备选方面，描述了这样的化合物，其中Ra选自(C1-9)-烷基、(C1-6)- 烷氧基烷基、(C3-6)-环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个所述 环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选 自(C1-6)-烷基、卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和卤素，且每个 所述氨基任选地被烷基单取代或二取代。

在另一备选方面，描述了这样的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和 R4是氢；且Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基， 取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤素、卤代烷基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢和(C1-9)-烷基。

在另一个实施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自独立地 选自氢和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自独立地选自(C1-6)- 烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基； 整数n是1或2；R2如上所定义；且R1是芳基或杂芳基，其中所述芳基或 杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、 (C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、 硝基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自独立地选自氢、(C1-9)-烷基和(C1-6)-烷 基羰基。

在另一备选方面，描述了这样的化合物，其中芳基或杂芳基任选地被 一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤 素、卤代烷基、氰基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自独立地选自氢、(C1-9)- 烷基和(C1-9)-烷基羰基。

本文所述式I或II化合物可以借助标准的合成方法加以制备。确切而 言，某些式I和II化合物可以从中间体溴代吡唑7制备，7的制备如关于 式I的流程1所示，式I中R2、R3、R4和n如上所述，Ar如上所述，例 如是任选被一个或多个基团X取代的苯基。

流程1

按照流程1，将任选被取代的苯胺1用羧酸衍生物酰化，后者任选地 被基团R3和R4取代，并且具有ω-离去基团如卤素，得到酰胺2，随后在 碱性条件下、在具备该离去基团的碳上环化，生成3。将酰基苯胺内酰胺3 转化为对应的硫酮4，去质子化，C-酰化，同时S-甲基化以生成甲酸甲基 酯5。将5用R2-取代的肼处理，得到吡唑啉酮-稠合的杂环6，将后者溴化， 得到溴代吡唑7。用氨基杂芳基代替苯胺，也可以类似地制备吡唑啉-稠合 的杂环。例如，从2-二甲氨基-4-甲基-5-氨基吡啶开始制备化合物12d(表 7)(T.Ebara等人，JP54028330[CAN91：40904])。

将中间体溴代吡唑7转化为式I和II化合物，如关于式I的流程2所 示，式I中R2、R3、R4、Rd、Re和n如上所述，Ar如上所述，例如是任 选被一个或多个基团X取代的苯基。

流程2

按照流程2，将中间体溴代吡唑7金属化，并且与Rd，R5-取代的醛或 酮反应，得到醇8a，后者可以被消去得到对应的烯烃9。可以理解的是根 据反应条件和Rd与R5的属性，从生成烯烃9的消去反应所得到的双键立 体化学可以是E-双键、Z-双键或二者不同比例的混合物。随后还原烯烃9， 例如借助氢化作用，得到烷烃10。可以理解的是如上所定义的Re分别相 当于醇8a或烯烃9的CH2-R5或CH-R5。作为替代选择，将溴代吡唑7金 属化，并且与Rd，Re-取代的醛或酮反应，得到醇8b，后者可以被去氧，例 如在自由基条件下，得到烷烃10。

作为替代选择，将中间体溴代吡唑7转化为式I和II化合物，如关于 式I的流程3所示，式I中R2、R3、R4、Ra、Rb和n如上所述，Ar如上 所述，例如是任选被一个或多个基团X取代的苯基。

流程3

按照流程3，将中间体溴代吡唑7金属化，并且与二氧化碳或二氧化 碳等价物反应，得到羧酸11。经由酰胺重排将酸11转化为对应的胺13， 如借助Curtius、Lossen或Schmidt反应或者如流程3所示借助牵涉中间 体氨基甲酸酯12的Hofmann反应进行。将胺13转化为单或二取代的胺 14，分别借助还原性胺化作用或连续还原性胺化作用、使用适当的醛或酮 以及还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等进行。作为替代选择， 将胺13如下转化为单或二取代的胺14：经由适当羧酸衍生物如对应的酰 氯进行酰化作用，再用适当的还原剂如乙硼烷、硼烷-THF配合物等进行 还原反应。胺13向单或二取代的胺14的另一种替代转化作用是经由适当 烷基化剂如甲基碘、乙基溴等的烷基化作用、任选地在碱性条件下进行。 可以理解的是每个取代基Ra和Rb可以利用本文所述相同合成途径引入， 或者每个取代基可以利用本文所述不同合成途径引入。

作为替代选择，将中间体羧酸11转化为式I和II化合物，如关于式I 的流程4所述，式I中R2、R3、R4、Ra、Rb和n如上所述，Ar如上所述， 例如是任选被一个或多个基团X取代的苯基。

流程4

按照流程4，将中间体酸11转化为对应的酰胺15，并且可以进一步还 原为胺16。

作为替代选择，将吡唑啉酮-稠合的杂环6转化为式I和II化合物，如 关于式I的流程5所述，式I中R2、R3、R4、Ra和n如上所述，Ar如上 所述，例如是任选被一个或多个基团X取代的苯基。

流程5

按照流程5，将中间体吡唑啉酮-稠合的杂环6转化为对应的烷氧基吡 唑-稠合的杂环17。

作为替代选择，将中间体溴代吡唑7转化为式I和II化合物，如关于 式I的流程6所述，式I中R2、R3、R4和n如上所述，Ar如上所述，例 如是任选被一个或多个基团X取代的苯基。

流程6

按照流程6，使中间体溴代吡唑7进行金属-催化的芳基偶联反应，得 到芳基吡唑，例如如苯基吡唑18所示，任选地被一个或多个基团Y取代。

可以理解的是流程1-6所示合成途径适合于制备其他式I和II化合 物，包括这样的化合物，其中Ar如上所定义，例如是萘基、嘧啶基或吡 啶基，它们各自可以任选地被取代。同样可以理解的是流程1-6示例性合 成序列中的R2可以是如上所定义的保护基团，它可以方便地除去，使R2 为氢，或者引入R2为如上所定义的烷基、芳基、酰基或烷基磺酰基。

本发明的化合物是CRF拮抗剂，因此预期有效治疗广泛的应激反应相 关性疾病、心境障碍如抑郁、重症抑郁、单一发作的抑郁、复发性抑郁、 儿童药物滥用诱发的抑郁、产后抑郁、精神抑郁症、双极性精神障碍和循 环性气质；慢性疲劳综合征；进食障碍如肥胖、食欲缺乏和神经性食欲过 盛；广泛性焦虑症；恐慌症；恐怖症；强迫症；创伤后精神紧张性精神障 碍；疼痛感如纤维肌痛；头痛；应激反应诱发的胃肠功能障碍如肠易激综 合征(IBS)、结肠过敏或痉挛性结肠；出血性应激反应；溃疡；应激反应诱 发的精神病发作；炎症如类风湿性关节炎和骨关节炎；哮喘；银屑病；变 态反应；早产；高血压；充血性心力衰竭；睡眠障碍；神经变性疾病如阿 尔茨海默氏病、老年性痴呆、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；头或脊髓创伤； 缺血性神经元损伤；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；中风；社会心理侏儒症； 化学品依赖与成瘾；药物与酒精戒除症状；应激反应诱发的免疫功能障碍； 免疫抑制与应激反应诱发的感染；心血管或心脏相关性疾病；生育力的问 题；和/或人免疫缺陷病毒感染。

这些和其他治疗应用例如描述于Goodmand Gilman′s，“治疗学的药理 学基础”，第9版，McGraw-Hill，纽约，1996，第26章，601-616和Coleman， R.A.，“药理学综述”，1994，46，205-229。

本发明化合物的药理学可以借助本领域公认的工艺加以测定。供试化 合物的CRF受体结合亲合性可以借助分别如实施例3和4所述的细胞内 CRF刺激的cAMP活性实验和CRF受体结合实验加以测定。

本发明包括药物组合物，包含至少一种本发明化合物或其单独的异构 体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或药学上可接受的盐或溶剂化物， 以及至少一种药学上可接受的载体和任选的其他治疗性和/或预防性成分。

一般而言，本发明化合物可采取治疗有效量、通过任何可接受的相似 用途药物的施用方式施用。适合的剂量范围通常为每天1至500mg、优选 每天1至100mg、最优选每天1至30mg，这依赖于多种因素如所治疗疾 病的严重性、受治疗对象的年龄与相对健康状况、所用化合物的效力、施 用途径与形式、施用所针对的适应症和所牵涉的医务人员的偏爱与经验。 治疗这类疾病领域的普通技术人员无需额外的实验、凭借个人知识和本申 请的公开将能够确定本发明化合物对既定疾病的治疗有效量。

一般而言，本发明化合物将作为药物制剂施用，包括那些适合于口服 (包括口含和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉 内、鞘内、皮下和静脉内)施用的制剂或者为适合于吸入或吹入施用的形式。 优选的施用方式一般是口服，采用适宜的每日剂量方案，可以根据病患的 程度加以调整。

可以将一种或多种本发明化合物以及一种或多种常规助剂、载体或稀 释剂制成药物组合物和单元剂量形式。药物组合物和单元剂型可以按常规 比例包含常规成分，含有或没有另外的活性化合物或成分，单元剂型可以 含有任何适合的有效量的、与所用预期每日剂量范围相称的活性成分。药 物组合物可以以固体形式使用，如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、缓 释制剂，或液体形式，如溶液、悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，用于口 服使用；或者为栓剂的形式用于直肠或阴道施用；或者为无菌可注射溶液 的形式用于肠胃外使用。含有约一(1)毫克活性成分或者更广泛地约0.01 至约一百(100)毫克每片的制剂因此是适合的代表性单元剂型。

本发明化合物可以被制成多种口服使用剂型。药物组合物和剂型可以 包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分。药学 上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制备物包括粉剂、片剂、 丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或 多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、 粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体一般是微细粉 碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，一般将活性 组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和 大小。粉剂和片剂优选地含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。 适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊 精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可 可脂等。术语“制备物”预计包括活性化合物与作为载体的包封材料的制 剂，得到胶囊剂，其中活性组分——无论是否有其他载体——被载体所包 围，从而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、 丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适合口服施用的固体形式。

其他适合于口服施用的形式包括液体形式的制备物，包括乳剂、糖浆 剂、酏剂、水溶液、水悬液，或者打算在使用前不久转化为液体形式制备 物的固体形式制备物。乳剂可以在溶液中例如在丙二醇水溶液中制备，或 者可以含有乳化剂，例如如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。 水溶液可以这样制备：将活性组分溶于水并加入适合的着色剂、矫味剂、 稳定剂和增稠剂。水悬液可以这样制备：将微细粉碎的活性组分分散于水 中，水中含有粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠和其他熟知的悬浮剂。固体形式的制备物包括溶液、悬液和乳剂， 除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与 天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明化合物可以被配制成用于肠胃外施用(例如借助注射，例如快速 浓注或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输注器中的单元 剂量形式，或者在多剂量容器中，其中加入有防腐剂。组合物可以采取这 样的形式，如在油性或水性赋形剂中的悬液、溶液或乳剂，例如在含水聚 乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括 丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)， 可以含有配制性试剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分 散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末的形式，借助无菌固体的无菌 分离或溶液冷冻干燥而得，在使用前用适合的赋形剂例如无菌、无热原的 水重构。

本发明化合物可以配制用于对表皮局部施用的软膏剂、霜剂或洗剂或 者透皮贴剂。软膏剂和霜剂可以例如用水性或油性基质配制，其中加入适 合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般还将含有 一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于 口内局部施用的制剂包括锭剂，其在经过矫味的基质中包含活性成分，基 质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成 分，基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，其在适合的液体 载体中包含活性成分。

本发明化合物可以配制成栓剂施用。首先熔化低熔点蜡如脂肪酸甘油 酯或可可脂的混合物，再例如通过搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将 熔化了的均匀混合物倒入适宜大小的模具内，冷却，继而固化。

本发明化合物可以配制用于阴道施用。阴道栓剂、阴道塞、霜剂、凝 胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分以外还含有载体，如本领域已 知适合的那些。

本发明化合物可以配制用于经鼻施用。借助常规手段，例如用滴管、 吸移管或喷雾器，将溶液或悬液直接施用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多 剂量的形式。在滴管或吸移管的情况下，可以由患者施用适当的、预定体 积的溶液或悬液实现给药。在喷雾器的情况下，可以例如借助计量雾化喷 雾泵实现给药。

本发明化合物可以被配制用于气雾剂施用，特别是对呼吸道施用，包 括鼻内施用。化合物一般将具有小粒径，例如五(5)微米或以下的数量级。 这样一种粒径可以借助本领域已知的手段例如微粉化作用获得。活性成分 在加压包装中提供，其中含有适合的推进剂如含氯氟烃(CFC)，例如二氯 二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他适合的气 体。气雾剂还可以适宜地含有表面活性剂如卵磷脂。借助计量阀可以控制 药物的剂量。作为替代选择，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合 物在适合粉末基质中的混合物，基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基 甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末 组合物可以是单元剂量形式，例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒，从中可 以借助吸入器施用粉末。

在需要时，可以制备具有肠溶衣制剂，适合于活性成分的缓释或控释 施用。例如，本发明化合物可以被配制在透皮或皮下药物释放装置中。当 化合物的缓释是必要的且当患者对治疗方案的顺应性起决定作用时，这些 释放系统是有优势的。透皮释放系统中的化合物经常附着于皮肤粘合性固 体载体。有关化合物还能够与渗透增强剂组合，例如Azone(1-十二烷基氮 杂环庚-2-酮)。借助手术或注射将缓释系统皮下插入至皮下层。皮下植入物 将化合物包封在液体可溶性膜内，例如硅橡胶，或生物可降解聚合物，例 如聚乳酸。

药物制备物优选地是单元剂型。在这类剂型中，制备物被细分为单元 剂量，其中含有适量活性组分。单元剂型可以是包装好的制备物，该包装 含有离散量的制备物，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。 而且，单元剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适 当数量的任何这些包装形式。

其他适合的药物载体和它们的制剂描述于“Remington：药学科学和实 践1995”，E.W.Martin编辑，Mack出版社，第19版，Easton，Pennsylvania。 含有本发明化合物的代表性药物制剂如实施例2所述。

                         实施例

下列制备例和实施例使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发 明。它们不应被视为限制发明的范围，而仅仅是其说明和代表。

                         实施例1

3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶

步骤1：5-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺

向2-氯-4，6-二甲基苯胺(14.7g)与二异丙基乙胺(18ml)的150ml THF溶 液加入5-氯戊酰氯(12.2ml)的75ml THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌 过夜后，过滤并在旋转蒸发器上浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯，用1M HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将乙酸乙酯溶液用硫 酸镁干燥，在旋转蒸发器上浓缩，得到固体，将其与己烷与二乙醚的1∶1 混合物合并。将该混合物搅拌1小时后，过滤，收集固体，干燥，得到12.2g 5-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺，mp 80.6-82.9℃。

步骤2：1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮

将5-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺(21.7g)、叔丁醇钾(9.34g)和碘化 钠(1.2g)合并在200ml叔丁醇中，将混合物在60℃油浴中搅拌3小时。冷 却至室温后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。水相用另外的乙酸 乙酯洗涤。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到18.9g1-(2- 氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮，为固体，mp 107.7-108.7℃。

步骤3：1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮

将1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮(18.8g)和Lawesson试剂(2，4-双(4- 甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)(19.2g)合并在 150ml甲苯中，将混合物在80℃油浴中搅拌3小时。然后将反应混合物冷 却至室温，过滤。在旋转蒸发器上浓缩滤液，残余物经过硅胶色谱纯化， 用9∶1己烷/丙酮洗脱，得到19.4g 1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮， mp 146.8-148.0℃。

步骤4：1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲基酯

将1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮(5.11g)、碳酸二甲酯(17.0ml)、 氢化钠(3.7g 60％矿物油分散体)和甲醇(0.5ml)合并在100ml二噁烷中，将 混合物在120℃油浴中搅拌4小时。反应已经冷却至室温后，加入氯化铵 水溶液骤冷，用水稀释，用乙酸乙酯洗涤两次。经硫酸镁干燥后，浓缩乙 酸乙酯，残余物经过硅胶色谱纯化，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到5.00g 1-(2- 氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲基酯，mp 85.3-87.6℃。

步骤5：7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶 -3-酮

将1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲基酯 (4.99g)、甲基肼(16.4ml)、对-甲苯磺酸一水合物(2.91g)和甲醇(75ml)合并在 用TeflonTM螺帽密封的玻璃容器内。将反应混合物在130℃油浴中搅拌24 小时，然后冷却至室温并在旋转蒸发器上浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化， 用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到3.21g 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基 -1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮，mp 95.9-99.9℃。

步骤6：3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b] 吡啶

将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶 -3-酮(3.16g)和三溴氧化磷(15.5g)合并，在110℃油浴中搅拌4小时。反应 混合物已经冷却至室温后，将其溶于二氯甲烷，加入到200ml冰/水中。将 该混合物剧烈搅拌30分钟。然后分离各相，水相用另外的二氯甲烷洗涤。 合并有机相，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓 缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到1.16g 3-溴-7-(2- 氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，mp 106-107℃。

                         实施例2

3-溴-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶

按照实施例1所述工艺制备实施例2，但是在步骤1中用2，4-二氯苯胺 代替2-氯-4，6-二甲基苯胺，并且步骤4如下进行：

1-(2，4-二氯苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲基酯

在氮气氛下，向39.6ml 3M溴化乙基镁的醚溶液加入100ml无水四氢 呋喃。然后滴加16.7ml二异丙胺。然后将反应混合物加热至80℃达1小 时。冷却至室温后，将混合物用6.19g 1-(2，4-二氯苯基)哌啶-2-硫酮的50ml 无水四氢呋喃溶液处理，加热至80℃达30分钟，再次冷却至室温。然后 将混合物用10.0ml碳酸二甲酯逐滴处理，加热至80℃达26小时。冷却至 室温后，加入100g冰以及150ml 1.2M HCl。混合物用100ml二氯甲烷萃 取三次。合并有机萃取液，用100ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，然 后保持在50℃高真空下以除去高沸点的挥发物。残余物经过快速硅胶色 谱纯化，使用7％丙酮/己烷作为溶剂，得到5.25g 1-(2，4-二氯苯基)-2-甲硫 基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲基酯，为黄色固体，mp 83-86℃。

                         实施例3-4

按照实施例1所述工艺制备实施例3，但是在步骤1中用2，4，6-三甲基 苯胺代替2-氯-4，6-二甲基苯胺。

按照实施例1所述工艺制备实施例4，但是在步骤1中用2，4，6-三甲基 苯胺代替2-氯-4，6-二甲基苯胺，并且用6-氯己酰氯代替5-氯戊酰氯。

            表1：实施例1-4所制备的化合物

                         实施例5a 

4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]-庚-4-醇

将3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b] 吡啶(122mg)和1，10-菲咯啉晶体溶于3ml无水四氢呋喃，将溶液在氩气氛 下冷却至-78℃。然后加入正丁基锂(2.0M环己烷溶液)，直至有机锂/菲咯 啉配合物的深色持续存在。然后加入另外0.17ml丁基锂溶液。10分钟后， 经由注射器加入4-庚酮(42.6mg)的1ml四氢呋喃溶液。将反应混合物在 -78℃下搅拌15分钟，然后温热至0℃。用氯化铵水溶液骤冷后，使反应 混合物在乙酸乙酯与盐水之间分配。将乙酸乙酯用硫酸镁干燥并在旋转蒸 发器上浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用9∶1己烷/丙酮洗脱，得到76.0mg 4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]-庚-4-醇，从己烷中重结晶，mp 129-130℃。

                      实施例5b-5m

按照实施例5a所述工艺制备实施例5b，但是用实施例3化合物代替 实施例1化合物。

按照实施例5a所述工艺制备实施例5c，但是用1-噻吩基丁酮代替4- 庚酮，并且用实施例3化合物代替实施例1化合物。

按照实施例5a所述工艺制备实施例5d，但是用实施例4化合物代替 实施例1化合物。

按照实施例5a所述工艺制备实施例5e，但是用实施例2化合物代替 实施例1化合物。

按照实施例5a所述工艺制备实施例5f，但是用1，3-双甲氧基丙-2-酮代 替4-庚酮，并且用实施例3化合物代替实施例1化合物。

按照实施例5a所述工艺制备实施例5g，但是用1，4-双甲氧基丁-2-酮 代替4-庚酮，并且用实施例3化合物代替实施例1化合物。

按照实施例5a所述工艺制备实施例5h，但是用1-噻唑-2-基丙酮代替 4-庚酮，并且用实施例3化合物代替实施例1化合物。

按照实施例5a所述工艺制备实施例5i，但是用2-呋喃甲醛代替4-庚 酮，并且用实施例3化合物代替实施例1化合物。

按照实施例5a所述工艺制备实施例5j，但是用丙醛代替4-庚酮，并 且用实施例3化合物代替实施例1化合物。

按照实施例5a所述工艺制备实施例5k，但是用1-(1-乙基咪唑-2-基) 丁酮代替4-庚酮，并且用实施例3化合物代替实施例1化合物。

按照实施例5a所述工艺制备实施例5l，但是用四氢吡喃-4-酮代替4- 庚酮，并且用实施例3化合物代替实施例1化合物。

按照实施例5a所述工艺制备实施例5m，但是用水代替4-庚酮。

表2：实施例5所制备的化合物

                                         实施例6a

7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑 并[3，4-b]吡啶

将4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-3-基]-庚-4-醇(594mg)和对-甲苯磺酸一水合物(74mg)合并在13ml甲苯 中，将搅拌着的混合物加热至110℃达11小时。然后将反应混合物冷却至 室温并在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用另外的乙酸乙酯洗 涤。合并乙酸乙酯，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶 色谱纯化，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到461mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2- 甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，从己烷中重 结晶，mp 86.7-88.2℃。

                       实施例6b-6f

按照实施例6a所述工艺制备实施例6b，但是用实施例5b化合物代替 4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]-庚-4-醇。

按照实施例6a所述工艺制备实施例6c，但是用实施例5c化合物代替 4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]-庚-4-醇。

按照实施例6a所述工艺制备实施例6d，但是用实施例5d化合物代替 4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]-庚-4-醇。

按照实施例6a所述工艺制备实施例6e，但是用实施例5e化合物代替 4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]-庚-4-醇。

按照实施例6a所述工艺制备实施例6f，但是用实施例5h化合物代替 4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]-庚-4-醇。

                表3：实施例6所制备的化合物

                         实施例7a

7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶

将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氢 -2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(41.5mg)溶于乙酸(1ml)，加入12mg 10％披钯碳。 将混合物在一大气压氢下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅 藻土过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。将乙酸乙酯滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤， 用硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用丙酮/己烷梯度洗脱， 得到10.2mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁基)-4，5，6，7-四氢 -2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，为结晶性膜，ms：m/z 374(MH+)。

                        实施例7b-7d

按照实施例7a所述工艺制备实施例7b，但是用实施例6b化合物代替 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑 并[3，4-b]吡啶。

按照实施例7a所述工艺制备实施例7c，但是用实施例6c化合物代替 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑 并[3，4-b]吡啶。

按照实施例7a所述工艺制备实施例7d，但是用实施例6d化合物代替 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑 并[3，4-b]吡啶。

            表4：实施例7所制备的化合物

                                实施例8a

7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸

将3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b] 吡啶(1.46g)和一些1，10-菲咯啉晶体溶于25ml无水四氢呋喃，在氩气氛下 冷却至-78℃。然后滴加2.0M正丁基锂的环己烷溶液，直至菲咯啉/有机锂 配合物的深色持续存在。然后加入另外2.05ml正丁基锂溶液。10分钟后， 向反应混合物通入从干冰产生的二氧化碳达5分钟。将反应混合物在-78℃ 下搅拌5分钟后，除去冷却浴，允许混合物温热5分钟，然后加入水使反 应终止。将混合物与乙酸乙酯和水合并，用稀盐酸酸化，分离各相。将乙 酸乙酯用硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用丙酮/己烷梯度 洗脱，得到1.11g 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-甲酸，mp 247.8-248.3℃。

                        实施例8b

按照实施例8a所述工艺制备实施例8b，但是用实施例3化合物代替

3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶。

                        实施例8c

[7-(2-氨-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氧-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基] 氨基甲酸叔丁酯

将159mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-甲酸样品与2.5ml叔丁醇合并，加入140μl三乙胺。然后加 入129μl二苯基磷酰基叠氮化物，将反应混合物加热至85℃达2小时。冷 却至室温后，将反应混合物溶于乙酸乙酯，用1M硫酸氢钠水溶液、碳酸 氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，浓缩，得到 的物质经过硅胶色谱纯化，用丙酮/己烷梯度洗脱。浓缩含有产物的级分， 将得到的固体残余物悬浮于少量沸腾着的己烷中。将混合物冷却至室温后， 过滤收集固体，得到71mg[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢 -2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯，mp 171.4-175.7℃。

                       实施例8d

按照实施例8c所述工艺制备实施例8d，但是用乙醇代替叔丁醇。

                       实施例9a

[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]- 二丙基胺

步骤1：7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -3-基胺

向0℃的287mg[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡 唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例8c)的9ml二氯甲烷溶液加入 3ml三氟乙酸。15分钟后，除去冷却浴，搅拌反应混合物，在3小时内温 热至室温。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用稀氢氧化钠水溶液洗涤。 将水相用另外的二氯甲烷洗涤，然后合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩。 残余物经过硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到182mg 7-(2- 氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺，mp 234-236℃。

步骤2：[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-3-基]-二丙基胺

向55mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-3-基胺的3ml二氯乙烷溶液加入29μl丙醛，在几分钟后加入124mg 三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌2天，在此期间加入另 外30μl丙醛和另外62mg三乙酰氧基硼氢化钠，使反应完全。然后将混合 物用二氯甲烷稀释，用稀氢氧化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥， 浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到的固体从己 烷中重结晶，得到17mg[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H- 吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-二丙基胺，mp 90-91℃。

                        实施例9b

按照实施例9a所述工艺制备实施例9b，但是步骤2是如下进行的：

步骤2：[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-3-基]-(1-丙基丁基)胺

将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -3-基胺(45.7mg)和4-庚酮(24μl)溶于3ml二氯乙烷并搅拌。15分钟后，加 入44.5mg三乙酰氧基硼氢化钠。在三天期间于日间将反应混合物在60℃ 下搅拌，在室温下搅拌过夜。在此期间，加入另外109μl 4-庚酮和另外104mg 三乙酰氧基硼氢化钠，使反应完全。然后使反应混合物在乙酸乙酯与水之 间分配。将乙酸乙酯用硫酸镁干燥，浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，用 丙酮/己烷梯度洗脱，得到11mg[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7- 四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-(1-丙基丁基)胺，为结晶性膜，ms m/z 389 (MH+)。

                            实施例9c

[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]- 呋喃-2-基甲基丙基胺

步骤1：N-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-3-基]-丙酰胺

在0℃下，于25分钟内向搅拌着的7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基 -4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(0.51g)与三乙胺(0.27ml)的二氯 甲烷(40ml)溶液滴加丙酰氯(0.17ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。将所得混合物 在0℃下搅拌另外1小时，继之以在室温下搅拌14小时。然后将反应混 合物与5％枸橼酸水溶液(40ml)搅拌10分钟。分离各层，水层进一步用二 氯甲烷(50ml)萃取。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，然后从干燥剂 中滗出，减压浓缩。所得残余物经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度 洗脱，得到N-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-基]-丙酰胺(0.49g)，为灰白色固体，ms m/z 347(MH+)。

步骤2：[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-3-基]-丙基胺

在氮下，向搅拌着的、冷却(0℃)的N-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基 -4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙酰胺(0.48g)的四氢呋喃(9ml) 溶液一次性加入硼烷-THF配合物(4.1ml 1.0M四氢呋喃溶液)。将所得混合 物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌48小时。然后将反应混合物 用1∶2乙酸/乙酸乙酯(11ml)处理，简单混合，在室温下放置24小时。将所 得混合物加入到3％氢氧化钠水溶液(75ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。 合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，然后从干燥剂中滗出，减压浓缩， 无需进一步纯化即可得到[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢 -2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基胺(0.45g)，为淡黄色固体，ms m/z 333 (MH+)。

步骤3：[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-3-基]-呋喃-2-基甲基丙基胺

将[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -3-基]-丙基胺(17mg)用2-呋喃甲醛(9mg)的1，2-二氯乙烷(0.38ml)溶液处理。 然后向所得混合物加入乙酸(15mg)，继之以三乙酰氧基硼氢化钠(30mg)。 在室温下，利用旋转摇动器将所得混合物振动72小时。然后将反应混合物 用饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)处理，用乙酸乙酯萃取(3×2ml)。合并有机萃 取液，然后在减压下浓缩。所得橙色-黄色残余物在反相(C18)硅胶上经制 备型高压液相色谱(HPLC)纯化(乙腈-0.1％三氟乙酸＝10∶90至90∶10梯度 洗脱)，得到[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-3-基]-呋喃-2-基甲基丙基胺三氟乙酸盐(5mg)，为黄色固体，ms m/z 413(MH+)。

                     实施例9d-9ai

按照实施例9c所述工艺制备实施例9d，但是在步骤3中用吡啶-2-甲 醛代替2-呋喃甲醛。

按照实施例9c所述工艺制备实施例9e，但是在步骤3中用吡啶-4-甲 醛代替2-呋喃甲醛。

按照实施例9c所述工艺制备实施例9f，但是在步骤3中用咪唑-2-甲 醛代替2-呋喃甲醛。

按照实施例9c所述工艺制备实施例9g，但是在步骤3中用吡啶-3-甲 醛代替2-呋喃甲醛。

按照实施例9c所述工艺制备实施例9h，但是在步骤3中用咪唑-4-甲 醛代替2-呋喃甲醛。

按照实施例9c所述工艺制备实施例9i，但是在步骤3中用3，4，5-三甲 氧基苯甲醛代替2-呋喃甲醛。

按照实施例9c所述工艺制备实施例9j，但是在步骤3中用2，3，4-三甲 氧基苯甲醛代替2-呋喃甲醛。

按照实施例9c所述工艺制备实施例9k，但是在步骤3中用1-甲基咪 唑-4-甲醛代替2-呋喃甲醛。

按照实施例9c所述工艺制备实施例9l，但是在步骤3中用3-甲基咪唑 -4-甲醛代替2-呋喃甲醛。

利用适当的仲胺和醛，借助实施例9c步骤3所述还原性胺化作用，制 备表5中的实施例9m-9ae和9ai。

如实施例9c步骤2所述，借助酰胺10c和10d(表6)的还原作用制备仲 胺。

                           实施例9af

(1-甲氧基甲基丙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-基]-胺

将苯胺(101mg，0.373mmol)溶于CH2Cl2(2ml)。在室温下加入Et3N(0.25ml，1.79mmol)和酮(65mg，0.636mmol)。经由注射器滴加TiCl4的甲苯 溶液(1M，0.35ml，0.35mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。缓慢加入 NaCNBH3(120mg，1.9mmol)的甲醇(1ml)溶液。在室温下继续搅拌0.5小时， 加入2N NaOH(2ml)使反应终止。加入EtOAc，分离各层。将有机层用水、 盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，残余物经过SiO2色谱纯化(梯度洗 脱：2％MeOH的CH2Cl2溶液，含有0.1％NH4OH，至3％MeOH的CH2Cl2溶液，含有0.15％NH4OH，历经20分钟)，得到102mg产物(0.286mmol， 77％)。

使用3-戊酮、1，3-二甲氧基丙-2-酮和1，4-二甲氧基戊-2-酮，按类似方 式制备实施例9ag、9ah、9aj和9ak。

利用上述适当的方法制备实施例9al，制得丙基7-(2，4，6-三甲基苯基)-2- 甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺9af，利用肖顿-鲍曼条件与 苯磺酰氯反应。

表5：实施例8-9所制备的化合物

                      实施例10a

7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸 环丙基甲基丙基酰胺

将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -3-甲酸(107.0mg)、1-羟基苯并三唑水合物(50.3mg)、1-[3-(二甲氨基)丙 基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(72.5mg)、三乙胺(93μl)和N-丙基环丙烷甲基胺 (49μl)合并在4ml二氯甲烷中，在室温下搅拌过夜。然后使反应混合物在 乙酸乙酯与1M盐酸之间分配。将乙酸乙酯溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤， 用硫酸镁干燥，浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，用丙酮/己烷梯度洗脱， 得到的固体从己烷中重结晶，得到75.6mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基 -4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸环丙基甲基丙基酰胺，mp 120.6-122.0℃。

                            实施例10b

(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡 唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮

将125mg 2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-3-甲酸的5ml二氯甲烷悬液用116μl三乙胺、56mg 1-羟基苯并三唑水 合物、88mg 1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和52μl 1，2，3，4-四 氢异喹啉处理，在室温氮气氛下搅拌20小时。将混合物用50ml乙酸乙酯 稀释，用30ml 0.5M HCl洗涤，用30ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸 镁干燥，蒸发至干，得到149mg(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6- 三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮，mp 80.3-87.7℃。

将2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基胺(实施例9a；步骤1)用丙酰氯酰化，制备实施例10c。

将7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -3-基胺(利用实施例8c和9a步骤1所述工艺从实施例8b制备)用甲氧基乙 酰氯酰化，制备实施例10d。

                          实施例11

2-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐

将140mg(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮的6ml无水四氢呋喃溶液 用4ml 1M硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃溶液处理，在室温氮气氛下搅 拌15小时。将混合物缓慢用5ml浓HCl处理，在45℃下加热5小时。然 后将混合物冷却至室温，小心地加入固体碳酸氢钠调至碱性。用水稀释后， 将混合物用30ml乙酸乙酯洗涤两次。合并有机萃取液，用30ml盐水洗涤， 经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经过快速硅胶柱纯化，用10％丙酮/己 烷溶剂洗脱，得到47mg游离碱。使用1M HCl的醚溶液制备二盐酸盐， 得到49mg 2-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐，mp 236.4-241℃。

表6：实施例10a-10d和11所制备的化合物

                       实施例12a

7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶

将200mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b] 吡啶-3-酮(实施例1步骤5)与337mg三苯膦在15ml无水四氢呋喃中的混合 物用124mg 4-庚醇和224mg偶氮二羧酸二乙酯处理。将混合物置于氮气氛 下，在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化， 使用15％乙酸乙酯/己烷作为溶剂，得到84mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2- 甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，为无色的油， ms m/z 390(MH+)。

                         实施例12b

7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-b] 吡啶盐酸盐

按照实施例12a所述工艺制备实施例12b，但是用7-(2，4-二氯苯基)-2- 甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮代替7-(2-氯-4，6-二甲基苯 基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮。

                         实施例12c

7-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶盐酸盐

按照实施例12a所述工艺制备实施例12c，但是用7-(4-甲氧基-2-甲基 苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮代替7-(2-氯-4，6- 二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮。

                          实施例12d

二甲基-{4-甲基-5-[2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-2，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-b]吡 啶-7-基]吡啶-2-基}胺

按照实施例12a所述工艺制备实施例12d，但是用7-(6-二甲氨基-4-甲 基吡啶-3-基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮代替7-(2-氯 -4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氢吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮。

     表7：实施例12a-12d所制备的化合物

                        实施例13a

2-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶

将200mg 3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶、124mg 2-三氟甲基苯基硼酸与14mg四(三苯膦)钯(O)在2ml 二噁烷中的混合物用210mg碳酸钠的2ml水溶液处理。将混合物置于氩气 氛下，加热至100℃达20小时。将混合物冷却至室温，用20ml乙酸乙酯 稀释，用20ml 1M HCl和20ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残 余物经过快速硅胶柱色谱纯化，使用7％丙酮/己烷作为溶剂，得到87mg 2- 甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶，mp59-63℃。

                             实施例13b

3-(2，6-二甲氧基苯基)-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并 [3，4-b]吡啶

按照实施例13a所述工艺制备实施例13b，但是用2，6-双甲氧基苯基 硼酸代替2-三氟甲基苯基硼酸。

表8：实施例13a-13b所制备的化合物

                     实施例14

                  所涵盖的化合物

除了本文所例证的化合物以外，表9所示化合物也落入本发明的范围。 另外，表9所示化合物还阐述了某些在本文中作一般性描述的化合物种类。

表9：所涵盖的化合物

        实施例15 

     口服施用组合物

成分 ％wt./wt. 活性成分 20.0％ 乳糖 79.5％ 硬脂酸镁 0.5％

将各成分混合，分装在胶囊内，每粒含有约100mg；一粒胶囊近似于 总的每日剂量。

          口服施用组合物

成分 ％wt./wt. 活性成分 20.0％ 硬脂酸镁 0.5％ 交联羧甲基纤维素钠 2.0％ 乳糖 76.5％ PVP(聚乙烯吡咯烷) 1.0％

将各成分合并，用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥，利用适当的压 片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

             口服施用组合物

成分 用量 活性化合物 1.0g 富马酸 0.5g 氯化钠 2.0g 对羟基苯甲酸甲酯 0.15g 对羟基苯甲酸丙酯 0.05g 粒状糖 25.5g 山梨糖醇(70％溶液) 12.85g  Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g 矫味剂 0.035ml 着色剂 0.5mg 蒸馏水 适量至100ml

将各成分混合，制成口服施用的悬液。

     肠胃外制剂(IV)

成分 ％wt./wt. 活性成分 0.25g 氯化钠 适量至等渗 注射用水，至 100ml

将活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化钠，并搅拌，使 溶液等渗。将溶液用其余注射用水补足重量，在无菌条件下通过0.2微米 滤膜过滤并包装。

                 栓剂

成分 ％wt./wt. 活性成分 1.0％ 聚乙二醇1000 74.5％ 聚乙二醇4000  24.5％

在蒸汽浴上将各成分一起熔化并混合，倒入模具内，含有2.5g总重量。

             局部用制剂

成分 克 活性化合物 0.2-2 司盘60(Span 60) 2 吐温60(Tween 60) 2 矿物油 5 凡士林 10 对羟基苯甲酸甲酯 0.15 对羟基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羟基苯甲醚) 0.01 水 适量至100

将除水以外的全部成分合并，加热至约60℃，并搅拌。然后加入足量 约60℃的水，并剧烈搅拌，使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。

                       鼻用喷雾剂

将若干含有约0.025至0.5％活性化合物的水悬液制成鼻用喷雾剂。制 剂任选地含有无活性成分，如例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖 等。可以加入盐酸调节pH。可以经由鼻用喷雾剂计量泵释放鼻用喷雾剂， 每次按动计量泵通常释放约50至100微升制剂。典型的给药方案是每4 至12小时喷2至4次。

                     实施例16

                 细胞内cAMP刺激实验

使人Y-79成视网膜细胞瘤生长在含有15％FBS的RPMI 1640培养基 中。利用NEN腺苷酰环化酶FlashPlate试剂盒(SMP004)进行细胞内cAMP 刺激。从培养基中分离细胞，用PBS洗涤两次(150Xg，8分钟)，然后重新 悬浮于试剂盒中提供的刺激缓冲液中至2E+6细胞/ml。在96孔FlashPlate 中，将Y-79细胞(50,000)与不同浓度拮抗剂在R.T.下培育20分钟，然后 加入hCRF(30nM)以刺激cAMP。刺激混合物的总体积为100μl。20分钟 后加入试剂盒中提供的检测缓冲液和cAMP[125I]示踪剂，终止刺激。在 R.T.下2小时后，抽出混合物，利用Packard TopCount测量所结合的放射 性。利用交互式曲线拟合程序，借助非线性回归分析测定IC50值。

                          实施例17

                       CRF受体结合实验

在含有10％热灭活的FBS、1mM丙酮酸钠和0.1mM非必需氨基酸的 MEM培养基中，使人IMR-32成神经细胞瘤细胞生长至80％融合。按照 Dieterich和DeSouza(1996)的方法制备IMR-32的膜。利用Polytron将 IMR-32细胞(～5E+9细胞)重新悬浮于10体积洗涤缓冲液中(5mM Tris HCl， 10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.4，RT)。在4℃下将匀化悬液在45,000Xg 下离心20分钟。将粒状沉淀用洗涤缓冲液洗涤两次(45,000Xg，20min， 4℃)。将最后的粒状沉淀悬浮在50ml重悬浮缓冲液中(50mM Tris HCl， 10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.4，RT)。使用Pierce试剂和BSA作为标 准测定蛋白质浓度。将1至1.5ml等分试样贮存在-80℃下直至结合测定。

在250μl的最终体积中进行竞争结合实验，其中含有测定缓冲液 (50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，0.2％BSA，0.1mM杆菌肽和 100kIU/ml抑肽酶，pH7.2，R.T.)、0.05nM[125I]-Try°-羊CRF(Du Pont New England Nuclear)、50μg膜和不同浓度供试化合物。使用1μM hCRF测定 非特异性结合。在25℃下培育2小时后，利用Packard Harvester (Filtermate 196)通过96-w GF/C滤板过滤，终止结合反应。将96-w滤板 预先用0.3％聚乙烯亚胺处理，预先用洗涤缓冲液洗涤(50mM Tris-HCl， 10mM MgCl2，2mM EGTA，0.2％BSA，pH7.2，4℃)。将含有样品的滤板立 即用洗涤缓冲液洗涤四次(0.8ml/孔每次)。利用Packard TopCount量化放 射性。利用非线性交互式拟合曲线分析数据，得到IC50和Hill斜率值。从 pIC50值(-log IC50)推导pKi值。

本发明化合物在该实验中是有活性的。若干由本文所述化合物所表现 的活性实例如表10所示。

表10：式I化合物的CRF1受体结合亲合性

    实施例     hCRF1(pIC50)     1     5.97     5c     4.95     6e     6.63     7b     7.06     9c     6.08     11     4.92     12b     7.56     13a     6.11

尽管已经参照具体实施方案描述了本发明，不过应当由本领域技术人 员所理解的是，可以进行各种改变和等价替换，而不背离发明的真正精神 和范围。另外，可以进行很多修改，使特定的情形、材料、物质组成、方 法或方法步骤适应本发明的目标精神和范围。所有这类修改都预计落入所 附权利要求书的范围内。