发明领域

本发明描述了应当提供快速起效、迅速开始缓解若干神经系统病 症的新疗法，它涉及药物瑞波西汀与药物吲哚洛尔结合给药。

背景

在二十世纪六十年代早期，三环抗抑郁剂的引入带来了神经精神 病学病症治疗的重大进展。随着三环类的引入，反应性和内源性抑郁 症在以前被诊断为预后不良，现已变得易于控制了，患者和社会整体 所需付出的代价小多了。

早期的三环化合物是所有在突触间隙中释放的儿茶酚胺的再摄取 抑制剂，因此导致多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和血清素(5-羟基 色胺=5-HT)作用的延长和加强。缺乏选择性也导致不良的副作用， 特别是对乙酰胆碱(尤其是毒蕈碱组分)和组胺介导的神经传递。

由于这些所不需要的药效活性，认知损伤、镇静、尿道与胃肠道 紊乱、眼内压升高是这些化合物临床应用的限制因素，经常需要中止 治疗。最值得忧虑的是这类药物的心毒性和原致惊厥活性。

最近，已经引入了血清素的选择性再摄取抑制剂(SSRI)，具有一 定的优点，即更少副作用而功效没有丧失。

发明概述

这里，我们介绍一个令人惊奇的发现，当将药物吲哚洛尔与来自 所谓的去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NARI)的新型抗抑郁剂的一 种药物并行地对患者给药时，这种药物的组合以惊人的速度发挥作用， 缓解抑郁症的症状，可用于治疗其他中枢神经系统病症的症状，包括 但不仅是一般性焦虑、成瘾症、注意力欠缺性活动过强症(ADHD)、强 迫性观念与行为症(OCD)等焦虑症、恐慌症(PD)、社会恐怖症(SP)等。

一种特别优选的NARI是瑞波西汀。瑞波西汀(reboxetine)是化 学名为2-(α-((2-乙氧基苯氧基)苄基)-吗啉的药物物质及其药学上可接 受的盐的属名。瑞波西汀可以是一种游离碱，或者它可以包括瑞波西 汀甲磺酸酯或不明显影响该物质的药学活性的其他任何药学上可接受 的盐。

吲哚洛尔(pindolol)的化学名是1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[(1-甲基 乙基)氨基]-2-丙醇；4-[2-羟基-3-(异丙氨基)-丙氧基]吲哚；吲哚洛尔。 吲哚洛尔描述在美国专利3471515，引用在此作为参考文献，加工步 骤描述在瑞士专利469002和472404，已转让给Sandoz公司、即现在 的Novartis公司，全部文献引用在此作为参考文献。它的商标为 VISKEN。

本发明提供了瑞波西汀与吲哚洛尔的并行给药。瑞波西汀和吲哚洛 尔的剂量可以分别测量。这两种药物以单一的混合药剂给药或者分别给 药。它们可以在相同或不同的时间给药，只要这两种药物在患者体内同 时存在24小时以上。优选将这两种药物相伴地并行地对患者给药，给 药时间相同或大致相同，相差在约5、10或30分钟内，或者它们可以 在彼此相差1、2、3、4、5、6、8、10、12、18或约24小时或几分钟 或几小时的一部分内给药。相伴或并行给药指患者在服用一种药物后约 5分钟内服用另一种药物。因为这里的目的是为患者提供快速的症状缓 解，因此在多数情况下，当治疗开始时，这两种药物对患者的给药时间 相互接近，通常为并行的；各药物的给药时间可以并不重要。

优选的瑞波西汀剂量范围是4至10mg每名患者每天，更优选的剂 量是6至8mg或8至10mg每名患者每天，这因患者而异，每日两次 (b.i.d.)。瑞波西汀应当与吲哚洛尔并行地对患者给药。

优选的吲哚洛尔剂量范围是10至60mg每名患者每天，更优选的 剂量是10mg每名患者每天，这因患者而异，每日两次(b.i.d.)。优选地 如上所述，吲哚洛尔应当与瑞波西汀并行给药。

发明的附加说明和优选实施方式的说明

瑞波西汀是化学名为2-(α-((2-乙氧基苯氧基)苄基)-吗啉的药物物 质及其药学上可接受的盐的属名。瑞波西汀可以是一种游离碱，或者 它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明显影响该物质的药学活性的其他 任何药学上可接受的盐。瑞波西汀和合成方法描述在Melloni等的1980 年10月21日公布的U.S.4229449，引用在此作为参考文献，制备方 法描述在Melloni等的1991年11月26日公布的U.S.5068433和1995 年2月21日公布的U.S.5391735，二者都引用在此作为参考。瑞波西 汀也可以是已知商品，商标为EDRONAXTM。

US 4229449第18栏第33-66行所述药物组合物和给药方法具体地 引用在此作为参考文献。每天两次给药是目前的制剂所优选的。

瑞波西汀起到抗抑郁剂的作用。抗抑郁剂经常分为几类或几“代”。 第一代抗抑郁剂通常是三环抗抑郁剂，例如马普替林，它影响各种神 经递质系统，并且与多种不良副作用有关。第二代抗抑郁剂例如米安 色林、米尔塔扎平和曲唑酮，多半缺乏抗胆碱能作用，而且它们的抗 肾上腺素和抗组胺作用更弱。这些与第三代抗抑郁剂(例如SSRI、伊 沙匹降、维洛沙秦、瑞波西汀、安非他酮)形成反差，后者仅介导抑 郁症的三种主要神经递质(5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺)系统之一， 并且它们不影响毒蕈碱、组胺和肾上腺素能脑系统。Svestka,J.“第3、 第4和第5代抗抑郁剂”《捷克精神病学》1994(2)；90(1):3-19(捷克)。

不过，瑞波西汀不象多数抗抑郁剂那样发挥作用。与三环抗抑郁 剂、甚至选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)不同的是，瑞波西汀在 8-OH-DPAT低温试验中是无效的，这说明瑞波西汀不是选择性血清素 再摄取抑制剂，而是对去甲肾上腺素能神经具有选择性的。因此，瑞 波西汀不是SSRI，而被认为是新颖的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制 剂(NARI)。Leonard-BE“抑郁症基础模型中的去甲肾上腺素”《欧洲 神经精神病药理学》1997(4)；7增刊1:S11-6；讨论S71-3。与多数药 物不同的是，瑞波西汀是高度选择性的去甲肾上腺素摄取抑制剂，仅 具有最低限度的血清素摄取抑制活性，没有多巴胺摄取抑制活性。该 化合物在不同的动物模型中仅显示微弱的或者没有抗胆碱能活性，缺 乏单胺氧化酶(MAO)抑制活性。

瑞波西汀效力高，起效快。我们的研究显示，瑞波西汀具有有效 的抗利血平活性，结合了经典的三环抗抑郁剂对去甲肾上腺素再摄取 的抑制性质与使β-肾上腺素能受体功能脱敏的能力，在毒蕈碱胆碱能 与α-肾上腺素能受体之间不显示任何可感知的相互作用。而且，瑞波 西汀比其他三环抗抑郁剂显示较少消除迷走神经作用的活性。

尽管瑞波西汀具有其所固有的快速作用，从药物的给药时间到药 物提供对患者的症状缓解仍然存在“滞后”或延迟。药物给药与其发 挥缓解抑郁作用之间长达几天甚至几周，这可能对患者是毁灭性的。 患者可能得出药物无效的结论，而停止服药，因此快速开始发挥活性 对这种类型的治疗来说是至关重要的。我们已经发现，吲哚洛尔与瑞 波西汀的组合高效缓解精神病学病症，而开始发挥活性的延迟最小。

吲哚洛尔是1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇； 4-[2-羟基-3-(异丙氨基)-丙氧基]吲哚；吲哚心安的属名。吲哚洛尔描述 在美国专利3471515，引用在此作为参考文献，加工步骤描述在瑞士 专利469002和472404，已转让给Sandoz公司、即现在的Novartis 公司，全部文献引用在此作为参考文献。它的商标为VISKEN。

用于治疗所有这里所述病症的剂量可以在上下文中找到。瑞波西 汀是可被充分耐受的，具有较宽的安全范围，给药的剂量范围可以是 约1至超过40mg活性成分/kg。更常用的剂量是1至20mg每名患者 每天。吲哚洛尔也是相当安全的，尽管它是支气管哮喘、心衰、心传 导阻滞和严重心动过缓患者的禁忌。其他副反应也是可能的。吲哚洛 尔剂量在5至60mg每天的范围内是有效的。两种化合物都可以通过 任何适当的方法给药，包括方便的口服剂型。优选的方法是口服给药， 一日两次。优选的瑞波西汀剂量范围是4至20mg、更优选为4至10mg 每名患者每天，优选的吲哚洛尔剂量范围是10-20mg每名患者每天。 当开始药物治疗后，更优选的瑞波西汀剂量是6至8mg或8至10mg， 吲哚洛尔是10mg每名患者每天，这因患者而异，每日两次(b.i.d.)。给 药剂量也可以是2、4、6、8、10或12mg每名患者每天或其一部分。 例如，适当的给药可能是早上4mg瑞波西汀和5mg吲哚洛尔，晚上2 或4mg瑞波西汀和5mg吲哚洛尔。预期医务人员将决定精确的剂量水 平。理想的剂量通常是由临床试验评价和患者需要来决定的。

本专利申请描述利用本文所述的药物组合治疗数种状态、病症、 疾病和疾病症状，除了上述状态、病症、疾病和疾病症状以外，下列 也可以用这些药物治疗：成瘾症、对神经起显著作用的物质使用病症、 烟碱成瘾或烟草成瘾(其结果是为了戒烟或减少吸烟)和注意力欠缺 性活动过强症(ADHD)。本专利申请也描述强迫性观念与行为症(OCD) 和恐慌症(PD)的治疗，包括将治疗有效的无毒剂量的这里所述药物及 其衍生物和或其药学上可接受的盐对患者给药。

成瘾症和对神经起显著作用的物质使用症，例如中毒症、吸入症、 酒精成瘾、烟草成瘾和或烟碱成瘾。烟草和烟碱成瘾的治疗将以实现 戒烟或减少吸烟为目的。

成瘾症、酒精和其他对神经起显著作用的物质使用症、与中毒和 吸入剂有关的病症、尤其是烟草成瘾或烟碱成瘾，可以用本文所述的 药物治疗。烟草成瘾或烟碱成瘾用本文所述药物治疗的目的是实现停 止吸烟/咀嚼或减少吸烟/咀嚼。成瘾症、包括与中毒和吸入剂有关的病 症和烟草成瘾或烟碱成瘾的一般性说明可以在很多标准来源中找到， 例如The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry,Second Edition,Robert E.Hales,Stuart C.Yudofsky,and John A.Talbott编， 1994版权所有，引用在此作为参考文献，尤其是pp.401以及下列等 等，关于“烟碱”的部分引用在此作为参考文献。其他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics,Second Edition,Richard I.Shader编，引 用在此作为参考文献，尤其是第11章(催眠)pp.85。

酒精和其他对神经起显著作用的物质使用症、例如与中毒和吸入 剂有关的病症和烟草成瘾或烟碱成瘾、尤其是烟草成瘾的治疗涉及本 文所述药物以一定方式和剂型给药，以减少疾病症状。特别是烟草成 瘾或烟碱成瘾将为实现患者减少或停止吸烟或咀嚼含有烟碱的物质而 加以治疗。停止或减少吸烟或咀嚼成瘾性或对神经起显著作用的物质 涉及本文所述药物以一定方式和剂型给药，以减少疾病症状，或者对 烟草或烟碱来说，减少吸烟或咀嚼的量。参见上述关于瑞波西汀给药 的一般性说明。

注意力欠缺性活动过强症(ADHD)

ADHD是一种可以用瑞波西汀治疗的病症或疾病状态。ADHD的 一般性说明可以在很多标准来源中找到，例如The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry,Second Edition,Robert E. Hales,Stuart C.Yudofsky,and John A.Talbott编，1994版权所有，引 用在此作为参考文献，尤其是pp.741等，关于“ADHD”的部分引用 在此作为参考文献。其他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics, Second Edition,Richard I.Shader编，引用在此作为参考文献，尤其 是第18章“注意力欠缺性活动过强症”和pp.172以及下列等等，引 用在此作为参考文献。

儿童和成人注意力欠缺性活动过强症的治疗涉及本文所述药物以 一定方式和剂型给药，以减少疾病症状。儿童或青年人可需要较少剂 量，这取决于患者的体重、年龄、状况。参见上述关于本文所述药物 给药的一般性说明。

强迫性观念与行为症(OCD)

强迫性观念与行为症是焦虑的一种状况或状态，可以用瑞波西汀 治疗。OCD的一般性说明可以在很多标准来源中找到，例如The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry,Second Edition, Robert E.Hales,Stuart C.Yudofsky,and John A.Talbott编，1994版 权所有，引用在此作为参考文献，尤其是关于“焦虑症”的章节引用 在此作为参考文献。其他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics, Second Edition.Richard I.Shader编，引用在此作为参考文献，尤其 是第5章强迫性观念与行为，特别是该章的第Ⅲ节“OCD”,pp.36 以及下列等等，引用在此作为参考文献。

强迫性观念与行为症(OCD)的治疗涉及瑞波西汀以一定方式和剂 型给药，以减少疾病症状。参见上述关于瑞波西汀给药的一般性说明。

下列研究显示了剂量从6至8mg不等的瑞波西汀在治疗OCD时 的治疗效果。提供该研究是为了阐述用瑞波西汀治疗OCD的有用性， 这里所述的本发明不应当被解释为受该实施例所限。

在涉及10名DSM-Ⅲ-R诊断为强迫性观念与行为症的患者的试验 中，患者全部用瑞波西汀治疗3至4周，剂量在第一周为6mg(早4mg 晚2mg)，第二周增加至8mg(4mg b.i.d.)。CGI最后评估时，一名患 者判定为大为改善，4名判定为有所改善，2名判定为微小改善，3名 没有变化。产生反应的患者经CPRS-OC等级测量，减少了30％以上 强迫性观念与行为，高达73％。

恐慌症(PD)

恐慌症是焦虑的一种状况或状态，可以用瑞波西汀治疗。PD的一 般性说明可以在很多标准来源中找到，例如The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry,Second Edition,Robert E.Hales,Stuart C.Yudofsky,and John A.Talbott编，1994版权所有，引用在此作为 参考文献，尤其是关于“焦虑症”的章节引用在此作为参考文献。其 他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics,Second Edition, Richard I.Shader编，引用在此作为参考文献，尤其是第25章“焦虑 状态的治疗方法”，引用在此作为参考文献。

恐慌症的治疗涉及本文所述药物以一定方式和剂型给药，以减少 疾病症状。参见上述关于瑞波西汀给药的一般性说明。