氮杂环乙炔基衍生物
阅读：995发布：2020-09-17
专利汇可以提供氮杂环乙炔基衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新氮杂环乙炔基衍 生物 ，发现它们为烟 碱 性乙酰胆碱受体上的胆碱能配体以及单胺受体和转运蛋白的调节剂。本发明的化合物因其药理学分布而可以用于 治疗 各种不同的 疾病 或失调：与那些涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或失调、与平滑肌收缩相关的疾病或失调、内分泌疾病或失调、与神经变性相关的疾病或失调、与 炎症 相关的疾病或失调、 疼痛 和因终止滥用化学物质导致的脱瘾症状。，下面是氮杂环乙炔基衍生物专利的具体信息内容。
1.氮杂环乙炔基衍生物，其任意的对映体或其对映体的任意混合 物、或其药物上可接受的盐，其由通式II、通式III或通式IV表示：
其中：
n为0、1或2；且
R表示氢、C1-6-烷基或C3-7-环烷基；或
其中n为0或1；或
L不存在，或表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-的连接基； 且
X表示
苯基，所述苯基任选被选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6- 烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基和/ 或硝基的取代基取代一次或多次；
乙烯基；1-或2-丙烯基；直链或支链1-，2-或3-丁烯基；或1，3- 丁二烯基；或
环己-1-烯基，环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
2.权利要求1的氮杂环乙炔基衍生物，其任意的对映体或其对映 体的任意混合物、或其药物上可接受的盐，其由通式II表示：
其中，n，R，L和X如权利要求1所定义。
3.权利要求2的氮杂环乙炔基衍生物，其任意的对映体或其对映 体的任意混合物、或其药物上可接受的盐，其中：
n为0或1；
R表示氢或C1-6-烷基；
L不存在；
X表示：
苯基，该苯基任选被C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环 烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基或硝基取代一次或两次；或
乙烯基；1-或2-丙烯基；直链或支链1-、2-或3-丁烯基；或1，3- 丁二烯基；或
环己-1-烯基；环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
4.权利要求3所述的氮杂环乙炔基衍生物，其为：
(±)-8-甲基-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)-8-H-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)-8-甲基-3-(2，4-二氟苯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2- 烯；
(±)-8-甲基-3-(1-环己烯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)-8-甲基-3-(4-甲氧基苯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2- 烯；或
(±)-8-甲基-3-(2-甲基-丁-1-烯-3-炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -2-烯；
或其任意的对映体或其对映体的任意混合物或其药物上可接受的盐。
5.权利要求1所述的氮杂环乙炔基衍生物，其任意的对映体或其 对映体的任意混合物、或其药物上可接受的盐，其为(±)-8，8-二甲基-3- 苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯碘化物；
6.权利要求2所述的氮杂环乙炔基衍生物，其任意的对映体或其 对映体的任意混合物、或其药物上可接受的盐，其中：
n为0或1；
R表示氢或C1-6-烷基；
L表示-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
X表示：
苯基，该苯基任选被C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环 烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基或硝基取代一次或两次；或
乙烯基；1-或2-丙烯基；直链或支链1-、2-或3-丁烯基；或1，3- 丁二烯基；或
环己-1-烯基；环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
7.权利要求6所述的氮杂环乙炔基衍生物，其为：
(±)-8-甲基-3-苯基丁-1，3-二炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯； 或
(±)-8-甲基-3-(3-苯基丙炔-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
或其任意的对映体或其对映体的任意混合物或其药物上可接受的盐。
8.权利要求1的氮杂环乙炔基衍生物，其任意的对映体或其对映 体的任意混合物、或其药物上可接受的盐，其由通式III表示：
其中，n，L和X如权利要求1所定义。
9.权利要求8所述的氮杂环乙炔基衍生物，其任意的对映体或其 对映体的任意混合物、或其药物上可接受的盐，其中：
n为0或1；
L不存在；
X表示：
苯基，该苯基任选被C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环 烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基或硝基取代一次或两次；或
乙烯基；1-或2-丙烯基；直链或支链1-、2-或3-丁烯基；或1，3- 丁二烯基；或
环己-1-烯基；环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
10.权利要求9所述的氮杂环乙炔基衍生物，其为：
(±)-3-苯基乙炔基-奎宁环-2-烯；
(±)-3-(1-环己烯基乙炔基)-奎宁环-2-烯；
或其任意的对映体或其对映体的任意混合物或其药物上可接受的盐。
11.权利要求9所述的氮杂环乙炔基衍生物，其任意的对映体或其 对映体的任意混合物、或其药物上可接受的盐，其为(±)-1-甲基-3-苯 基乙炔基-奎宁环-2-烯碘化物。
12.权利要求1的氮杂环乙炔基衍生物，其任意的对映体或其对映 体的任意混合物、或其药物上可接受的盐，其由通式IV表示：
其中，L和X如权利要求1所定义。
13.权利要求12所述的氮杂环乙炔基衍生物，其任意的对映体或 其对映体的任意混合物、或其药物上可接受的盐，其中：
L不存在；
X表示：
苯基，该苯基任选被C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环 烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基或硝基取代一次或两次；或
乙烯基；1-或2-丙烯基；直链或支链1-、2-或3-丁烯基；或1，3- 丁二烯基；或
环己-1-烯基；环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
14.权利要求13所述的氮杂环乙炔基衍生物，其为：
3-苯基乙炔基-1，2，5，6-四氢吡啶；或
N-甲基-3-苯基乙炔基-1，2，5，6-四氢吡啶；
或其任意的对映体或其对映体的任意混合物或其药物上可接受的盐。
15.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-14中任意一项的 氮杂环乙炔基衍生物或其任意对映体或其对映体的任意混合物或其药 物上可接受的盐与至少一种药物上可接受的载体或稀释剂。
16.权利要求1-14中任意一项的氮杂环乙炔基衍生物或其任意对 映体或其对映体的任意混合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗、 预防或缓解哺乳动物的疾病或失调或病症的药物中的应用，所述的疾 病、失调或病症对调节胆碱能受体和/或单胺受体有应答。
17.权利要求16所述的应用，其中所述的疾病、失调或病症与中 枢神经系统相关。
18.权利要求17所述的应用，其中所述的疾病、失调或病症为： 焦虑；认知障碍；学习能力缺失；记忆缺失和功能障碍；阿尔茨海默病； 注意力缺陷；注意力不集中的过度反应症；帕金森病；亨廷顿舞蹈病； 肌萎缩性侧索硬化；吉累斯·德拉图雷特综合征；精神病；抑郁症；躁 狂症；躁郁症；精神分裂症；强迫观念与行为失调；惊恐性障碍；进食 障碍性失调；发作性睡病；伤害感受；爱滋病-痴呆；老年性痴呆；周 围神经病；孤独性；诵读困难；迟发性运动障碍；运动过度；癫痫；食 欲过盛；外伤后综合征；社交恐怖症；睡眠障碍；假性痴呆；甘塞氏综 合征；月经前期综合征；后黄体期综合征；慢性疲劳综合征；缄默症； 拔毛癖；或飞行时差。
19.权利要求16所述的应用，其中所述的疾病、失调或病症选自 惊厥性失调、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障 碍、运动过度、早泄和勃起困难。
20.权利要求16所述的应用，其中所述的疾病、失调或病症与内 分泌系统有关，选自甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
21.权利要求16所述的应用，其中所述的疾病、失调或病症为神 经变性疾病，选自短暂缺氧和诱发的神经变性。
22.权利要求16的应用，其中所述的疾病、失调或病症为炎性疾 病，选自炎性皮肤病、局限性回肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
23.权利要求22的应用，其中所述的炎性皮肤病为痤疮和酒渣鼻。
24.权利要求16的应用，其中所述的疾病、失调或病症为急性、 慢性或复发性疼痛的轻度、中度或重度疼痛、因偏头痛导致的疼痛、术 后痛、假性肢痛、神经病性疼痛、慢性头痛、中枢性痛、与糖尿病性神 经病相关的疼痛、与治疗后神经痛相关的疼痛或与周围神经损伤相关的 疼痛。
25.权利要求16的应用，其中所述的疾病、失调或病症与终止使 用成瘾物质导致的脱瘾症状有关，所述的成瘾物质为含有烟碱的产品， 选自烟草；阿片样物质；苯二氮杂类和苯二氮杂样药物；和酒精。
26.权利要求18的应用，所述的进食障碍性失调为神经性厌食或 月巴胖。
27.权利要求25的应用，所述的阿片样物质为海洛因、可卡因或吗 啡。
技术领域
本发明涉及新氮杂环乙炔基衍生物，发现它们为烟碱性乙酰胆碱受 体上的胆碱能配体以及单胺受体和转运蛋白的调节剂。
本发明的化合物因其药理学分布而可以用于治疗各种不同的疾病 或失调：与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关 的那些疾病或失调、与平滑肌收缩相关的疾病或失调、内分泌疾病或失 调、与神经变性相关的疾病或失调、与炎症相关的疾病或失调、疼痛和 因终止滥用化学物质导致的脱瘾症状。
背景技术
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体发挥 其生物作用：蕈毒碱性乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱性乙酰胆碱受体 (nAChR)。
正如充分确立的，蕈毒碱性乙酰胆碱受体在对记忆和认知而言重要 的大脑区域中定量地支配作用超过了烟碱性乙酰胆碱受体且目的在于 研发用于治疗与记忆相关的失调的活性剂的大量研究已经集中在合成 蕈毒碱性乙酰胆碱受体调节剂方面。
然而，近来已经出现了对研发nAChR调节剂的关注。几种疾病与胆 碱能系统变性相关，即阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和因直接 与酒精中毒相关的大脑损害疾病导致的认知缺损。实际上，几种CNS失 调可能因胆碱能胆碱能缺损、多巴胺能缺损、肾上腺素能缺损或5-羟色 胺能缺损所导致。
WO 200208205(Krenitsky Pharmaceuticals)中描述了具有NGF-样 活性的取代4-炔基嘧啶基衍生物。然而，并未公开本发明未被取代和 N-取代的氮杂环乙炔基衍生物。
发明概述
本发明涉及提供烟碱性和/或单胺受体的新调节剂，这些调节剂用 于治疗与胆碱能受体、特别是烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺 受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)以及用于5- 羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物源性胺转运蛋白 相关的疾病或失调。
本发明的化合物因其药理学分布而可以用于治疗各种不同的疾病 或失调：与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关 的那些疾病或失调、与平滑肌收缩相关的疾病或失调、内分泌疾病或失 调、与神经变性相关的疾病或失调、与炎症相关的疾病或失调、疼痛和 因终止滥用化学物质导致的脱瘾症状。
本发明的化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试 剂且特别是用于体内受体成象(神经成象)且可以以标记或未标记的形 式使用它们。
本发明在其第一个方面中提供了由通式I表示的新氮杂环乙炔基衍 生物、其任意的对映体或其对映体的任意混合物或其药物上可接受的 盐：
其中：
Aza表示氮杂环或氮杂二环基，该氮杂环或氮杂二环基任选被烷基、 环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基N-取代且N-取代的氮杂环基可以 特别为氮杂-鎓(aza-onium)盐；
L可以不存在或存在，且如果存在，则表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C- 和-C≡C-CH2-的连接基；且
X表示Ar、Alk或cAlk，其中：
Ar表示芳族单环-或多环碳环或杂环基，该芳族环状基团任选被烷 基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、 氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次；
Alk表示链烯基或炔基，该链烯基和炔基可以为直链或支链且该链 烯基和炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤 素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一 次或多次；
cAlk表示环状的链烯基或环状的炔基，该环状的链烯基和环状的炔 基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
本发明在其第二该方面中提供了药物组合物，它包括治疗有效量的 本发明氮杂环乙炔基衍生物或其药物上可接受的加成盐与至少一种药 物上可接受的载体或稀释剂。
本发明在另一个方面中涉及本发明的氮杂环乙炔基衍生物或其药 物上可接受的加成盐在制备用于治疗、预防或缓解包括人在内的哺乳动 物疾病、失调或病症的组合物/药物中的应用，所述的疾病或失调或病 症对调节胆碱能受体和/或单胺受体有应答。
本发明在其最后一个方面中提供了治疗、预防或缓解活动物体、包 括人的疾病、失调或病症的方法，所述的疾病、失调或病症对调节胆碱 能受体和/或单胺受体敏感，该方法包括对需要的这类活动物体给予治 疗有效量的本发明氮杂环乙炔基衍生物的步骤。
本领域技术人员根据下面的详细描述和实施例显然可以得出本发 明的其它目的。
发明详述
氮杂环乙炔基衍生物
在第一个方面中提供了新氮杂环乙炔基衍生物。本发明的氮杂环乙 炔基衍生物、其任意的对映体或其对映体的任意混合物或其药物上可接 受的盐可以由一般通式I表示：
其中：
Aza表示氮杂环或氮杂二环基，该氮杂环或氮杂二环基任选被烷基、 环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基N-取代且N-取代的氮杂环基可以 特别为氮杂-鎓盐；
L可以不存在或存在，且如果存在，则表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C- 和-C≡C-CH2-的连接基；且
X表示Ar、Alk或cAlk，其中：
Ar表示芳族单环-或多环碳环或杂环基，该芳族环状基团任选被烷 基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、 氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次；
Alk表示链烯基或炔基，该链烯基和炔基可以为直链或支链且该链 烯基和炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤 素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一 次或多次；
cAlk表示环状的链烯基或环状的炔基，该环状的链烯基和环状的炔 基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
在第一个优选的实施方案中，Aza表示氮杂环基或氮杂二环基，它 任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基N-取代且特别可以为 氮杂-鎓盐。
在第二个优选的实施方案中，所述的氮杂环基选自如下所示的Aza I-Aza IX组成的组或其氮杂-鎓盐：
其中：
表示单键或任选的双键；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3；且
R表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基。
在第三个优选的实施方案中，存在L且表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH＝CH-和-C≡C-的连接基。
在第四个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 I表示，其中X为Ar且Ar表示芳基，该芳基任选被取代基取代一次或 多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧 基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基。
在更优选的实施方案中，Ar表示选自苯基、茚基、萘基、薁基、芴 基和蒽基的芳基，该芳基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基 选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、 氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基。
在甚至更优选的实施方案中，Ar为苯基，该苯基任选被取代基取代 一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基和/或硝基。
在第五个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 I表示，其中X为Ar且Ar表示芳族5-或6-元单环杂环基，该单环杂环 基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，所述的芳族5-或6-元单环杂环基为：呋 喃基，特别是2-或3-呋喃基；噻吩基，特别是2-或3-噻吩基；吡咯基 (吡咯基)，特别是1-、2-或3-吡咯基；噁唑基，特别是噁唑-2、4或 5-基；噻唑基，特别是噻唑-2、4或5-基；咪唑基，特别是1-、2-或 4-咪唑基；吡唑基，特别是1-、3-或4-吡唑基；异噁唑基，特别是异 噁唑-3、4或5-基；异噻唑基，特别是异噻唑-3、4或5-基；噁二唑基， 特别是1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑-3、4或5-基；三唑 基，特别是1，2，3-、1，2，4-、2，1，3-或4，1，2-三唑基；噻二唑基，特 别是噻二唑-3、4或5-基；吡啶基，特别是2-、3-或4-吡啶基；哒嗪 基，特别是3-或4-哒嗪基；嘧啶基，特别是2-、4-或5-嘧啶基；吡嗪 基，特别是2-或3-吡嗪基；或三嗪基，特别是1，2，3-、1，2，4-或1，3，5- 三嗪基。
在第六个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 I表示，其中X为Ar且Ar表示芳族二环杂环基，该二环杂环基任选被 烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰 基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，所述的二环杂环基为：中氮茚基特别是2-、 5-或6-中氮茚基；吲哚基，特别是2-、5-或6-吲哚基；异吲哚基，特 别是2-、5-或6-异吲哚基；苯并[b]呋喃基，特别是2-、5-或6-苯并 呋喃基；苯并[b]噻吩基，特别是2-、5-或6-苯并噻吩基；苯并咪唑基， 特别是2-、5-或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是5-或6-苯并噻唑 基；嘌呤基，特别是2-或8-嘌呤基；喹啉基，特别是2-、3-、6-或7- 喹啉基；异喹啉基，特别是3-、6-或7-异喹啉基；噌啉基，特别是6- 或7-噌啉基；2，3-二氮杂萘基，特别是6或7-二氮杂萘基；喹唑啉基， 特别是2-、6-或7-喹唑啉基；喹喔啉基，特别是2-或6-喹喔啉基；1，8- 二氮杂萘基，特别是1，8-二氮杂萘-2、3、6或7-基；或蝶啶基特别是 2-、6-或7-蝶啶基。
在第七个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 I表示，其中X为Alk且Alk表示链烯基或炔基，该链烯基和炔基可以 为直链或支链且该链烯基和炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷 氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基 和/或芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，Alk表示：
乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；直链或支链1-、2-或3-丁烯基 或1，3-丁二烯基；直链或支链1-、2-、3-、4-或5-己烯基或1，3-己二 烯基或1，3，5-己三烯基；直链或支链1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛 烯基或1，3-辛烯基或1，3，5-辛三烯基或1，3，5，7-辛四烯基；或
乙炔基；1-或2-丙炔基；直链或支链1-、2-或3-丁炔基或1，3- 丁二炔基；直链或支链1-、2-、3-、4-戊炔基或1，3-戊二炔基；直链 或支链1-、2-、3-、4-或5-己炔基或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基； 直链或支链1-、2-、3-、4-、5-或6-庚炔基或1，3-庚二炔基或1，3，5- 庚三炔基；直链或支链1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔基或1，3-辛 二炔基或1，3，5-辛三炔基或1，3，5，7-辛四炔基。
在第八个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 I表示，其中R为cAlk且cAlk表示环状的链烯基或环状的炔基，该环 状的链烯基和环状的炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或 芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，cAlk表示：
环戊-1-烯基；环戊-1，3-二烯基；环己-1-烯基；环庚-1，3-二烯基； 环庚-1-烯基；环庚-1，3-二烯基；环辛-1-烯基；或环辛-1，3-二烯基。
在第九个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 I表示，其中：
表示双键。
在第十个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 II表示：
其中：
n为0、1或2；
R表示氢、烷基或环烷基；
L可以不存在或存在，且如果存在，则表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C- 和-C≡C-CH2-的连接基；且
X表示Ar、Alk或cAlk，其中：
Ar表示芳族单环-或多环碳环或杂环基，该芳族环状基团任选被烷 基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、 氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次；
Alk表示链烯基或炔基，该链烯基和炔基可以为直链或支链且该链 烯基和炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤 素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一 次或多次；且
cAlk表示环状的链烯基或环状的炔基，该环状的链烯基和环状的炔 基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式II 表示，其中：
n为0或1；
R表示氢或烷基；
L不存在；
X表示：
苯基，该苯基任选被烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基或硝基取代一次或两次；或
乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；直链或支链1-、2-或3-丁烯基； 或1，3-丁二烯基；或
环己-1-烯基；环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
在最优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物为：
(±)-8-甲基-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)-8，8-二甲基-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯碘化 物；
(±)-8-H-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)-8-甲基-3-(2，4-二氟苯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2- 烯；
(±)-8-甲基-3-(1-环己烯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)-8-甲基-3-(4-甲苯甲酰乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)-8-甲基-3-(4-甲氧基苯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2- 烯；或
(±)-8-甲基-3-(2-甲基-丁-1-烯-3-炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -2-烯；
或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的盐或其氮杂-鎓 盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 II表示，其中：
n为0或1；
R表示氢或烷基；
L表示-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
X表示：
苯基，该苯基任选被烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基或硝基取代一次或两次；或
乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；直链或支链1-、2-或3-丁烯基； 或1，3-丁二烯基；或
环己-1-烯基；环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
在最优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物为：
(±)-8-甲基-3-苯基丁-1，3-二炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯； 或
(±)-8-甲基-3-(3-苯基丙炔-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的盐或其氮杂-鎓 盐。
在第十一个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通 式III表示：
其中：
n为0或1；
L可以不存在或存在且如果存在，则表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C- 和-C≡C-CH2-的连接基；且
X表示Ar、Alk或cAlk，其中：
Ar表示芳族单环-或多环碳环或杂环基，该芳族环状基团任选被烷 基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、 氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次；
Alk表示链烯基或炔基，该链烯基和炔基可以为直链或支链且该链 烯基和炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤 素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一 次或多次；且
cAlk表示环状的链烯基或环状的炔基，该环状的链烯基和环状的炔 基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式III 表示，其中：
n为0或1；
L不存在；
X表示：
苯基，该苯基任选被烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基或硝基取代一次或两次；或
乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；直链或支链1-、2-或3-丁烯基； 或1，3-丁二烯基；或
环己-1-烯基；环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
在最优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物为：
(±)-3-苯基乙炔基-奎宁环-2-烯；
(±)-1-甲基-3-苯基乙炔基-奎宁环-2-烯；或
(±)-3-(1-环己烯基乙炔基)-奎宁环-2-烯；
或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的盐或其氮杂-鎓 盐。
在第十二个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通 式IV表示：
其中：
L可以不存在或存在，且如果存在，则表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C- 和-C≡C-CH2-的连接基；且
X表示Ar、Alk或cAlk，其中：
Ar表示芳族单环-或多环碳环或杂环基，该芳族环状基团任选被烷 基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、 氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次；
Alk表示链烯基或炔基，该链烯基和炔基可以为直链或支链且该链 烯基和炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤 素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一 次或多次；且
cAlk表示环状的链烯基或环状的炔基，该环状的链烯基和环状的炔 基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式IV 表示，其中：
L不存在；
X表示苯基，该苯基任选被烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤 素、CF3、OCF3、氰基、氨基或硝基取代一次或两次；或
乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；直链或支链1-、2-或3-丁烯基； 或1，3-丁二烯基；或
环己-1-烯基；环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
在最优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物为：
3-苯基乙炔基-1，2，5，6-四氢吡啶；或
N-甲基-3-苯基乙炔基-1，2，5，6-四氢吡啶；
或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的盐或其氮杂-鎓 盐。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的上下文中，烷基指的是一价饱和直链或支链烃链。该烃 链优选含有1-18个碳原子(C1-18-烷基)、更优选1-6个碳原子(C1-6-烷 基；低级烷基)、包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。 在优选的实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基 和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，特 别可以为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，环烷基指的是环状的烷基，优选含有3-7 个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚 基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基指的是如上述所定义的环烷基， 该环烷基在也如上述所定义的烷基上被取代。本发明优选的环烷基-烷 基的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基指的是＂烷基-O-＂基团，其中烷基如 上述所定义。本发明优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明的上下文中，链烯基指的是含有一个或多个双键的直链或 支链碳链，包括二-烯类、三-烯类和多-烯类。在优选的实施方案中， 本发明的链烯基由2-8个碳原子组成(C2-8-链烯基)、更优选由2-6个 碳原子组成(C2-6-链烯基)、包括至少一个双键。在最优选的实施方案中， 本发明的链烯基为：乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；1-、2-或3-丁 烯基或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基或1，3-己二烯基或 1，3，5-己三烯基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基或1，3-辛二烯 基或1，3，5-辛三烯基或1，3，5，7-辛四烯基。
在本发明的上下文中，炔基指的是含有一个或多个三键的碳链直链 或支链，包括二-炔类、三-炔类和多-炔类。在优选的实施方案中，本 发明的炔基由2-8个碳原子组成(C2-8-炔基)、更优选由2-6个碳原子 组成(C2-6-炔基)、包括至少一个三键。在最优选的实施方案中，本发明 的链烯基为：乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或1，3-丁二 炔基；1-、2-、3-、4-或5-戊炔基或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4- 或5-己炔基或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基；1-、2-、3-、4-、5-、 6-或7-庚炔基或1，3-庚二炔基或1，3，5-庚三炔基；1-、2-、3-、4-、 5-、6-或7-辛炔基或1，3-辛二炔基或1，3，5-辛三炔基或1，3，5，7-辛四 炔基。
在本发明的上下文中，环链烯基指的是如上述所定义的链烯基的环 状形式。本发明优选的环链烯基的实例包括环戊-1-烯基、环戊-1，3-二 烯基、环己-1-烯基、环己-1，3-二烯基、环庚-1-烯基、环庚-1，3-二烯 基、环辛-1-烯基和环辛-1，3-二烯基。
在本发明的上下文中，环炔基指的是如上述所定义的炔基的环状形 式。本发明优选的环炔基的实例包括环戊-1-炔基、环戊-1，3-二炔基、 环己-1-炔基、环己-1，3-二炔基、环庚-1-炔基、环庚-1，3-二炔基、环 辛-1-炔基和环辛-1，3-二炔基。
在本发明的上下文中，氨基可以为伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-烷 基)或叔氨基(-N(烷基)2)，即它可以被如上述所定义的烷基取代一次或 两次。
在本发明的上下文中，芳族单环或多环碳环基指的是芳族烃基(芳 基)。本发明优选的芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和 蒽基。
在本发明的上下文中，芳氧基指的是＂芳基-O-＂基团，其中芳基如 上述所定义。
在本发明的上下文中，芳烷基指的是如上述所定义的芳基，该芳基 与也如上述所定义的烷基连接。本发明优选的芳烷基的实例包括苄基。
在本发明的上下文中，芳族单环-或多环杂环基指的是芳族杂芳基， 它在其环结构上保持有一个或多个杂原子。术语＂二-和多-杂环基＂包括 含有一个或多个杂原子的苯并-稠合的5-和6-元杂环。优选的杂原子包 括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本发明优选的单环杂芳基包括芳族5-和6-元杂环单环基，包括： 呋喃基，特别是2-或3-呋喃基；噻吩基，特别是2-或3-噻吩基；硒苯 基(selenophenyl)，特别是2-或3-硒苯基；吡咯基(吡咯基(azolyl))， 特别是2-或3-吡咯基；噁唑基，特别是噁唑-2、4或5-基；噻唑基， 特别是噻唑-2、4或5-基；咪唑基，特别是2-或4-咪唑基；吡唑基， 特别是1-、3-或4-吡唑基；异噁唑基，特别是异噁唑-3、4或5-基； 异噻唑基，特别是异噻唑-3、4或5-基；噁二唑基，特别是1，2，3-噁二 唑-4或5-基或1，3，4-噁二唑-2-基；三唑基，特别是1，2，3-三唑-4- 基或1，2，4-三唑-3-基；噻二唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4或5-基或 1，3，4-噻二唑-2-基；吡啶基，特别是2-、3-或4-吡啶基；哒嗪基，特 别是3-或4-哒嗪基；嘧啶基，特别是2-、4-或5-嘧啶基；吡嗪基，特 别是2-或3-吡嗪基；和三嗪基，特别是1，2，4-或1，3，5-三嗪基。
本发明优选的二环杂芳基包括：中氮茚基，特别是2-、5-或6-中 氮茚基；吲哚基，特别是2-、5-或6-吲哚基；异吲哚基，特别是2-、 5-或6-异吲哚基；苯并[b]呋喃基特别是2-、5-或6-苯并呋喃基；苯 并[b]噻吩基，特别是2-、5-或6-苯并噻吩基；苯并咪唑基，特别是2-、 5-或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是5-或6-苯并噻唑基；嘌呤基， 特别是2-或8-嘌呤基；喹啉基，特别是2-、3-、6-或7-喹啉基；异喹 啉基，特别是3-、6-或7-异喹啉基；噌啉基，特别是6-或7-噌啉基； 2，3-二氮杂萘基，特别是6-或7-二氮杂萘基；喹唑啉基，特别是2-、 6-或7-喹唑啉基；喹喔啉基，特别是2或6-喹喔啉基；1，8-二氮杂萘 基，特别是1，8-二氮杂萘-2、3、6或7-基；和蝶啶基，特别是2-、 6-或7-蝶啶基。
在本发明的上下文中，氮杂环基指的是单-、二-或多-环杂环基， 它保持有氮原子作为杂原子。本发明的氮杂环基优选为4-12元单-、二 -或多-环杂环基。
本发明优选的氮杂环基包括4-7元单环杂环基，特别是选自Aza Ia、 AzaIIa、Aza IIb、Aza IIc、Aza IIIa、Aza IIIb和Aza IVa组成的 组的4-7元单环杂环基：
本发明其它的优选氮杂环基包括9-10元二环杂环基，特别是选自 Aza Va、Aza Vb、Aza Vc、Aza VIa、Aza VIIa、Aza VIIIa组成的组 的9-10元二环杂环基：
本发明其它优选的氮杂环基包括8-10元三环杂环基，特别是选自 AzaIXa、AzaIXb、Aza IXc和Aza Ixd组成的组的8-10元三环杂环基：
药物上可接受的盐
可以将本发明的氮杂环乙炔基衍生物制成适合于用于给药的任意 形式。合适的形式包括本发明化学化合物的药物上(即生理上)可接受的 盐和前体药物形式。
药物上可接受的加成盐的实例包括、但不限于无毒性的无机酸和有 机酸加成的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、 硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸 盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、恩波酸盐(embonate)、庚酸盐、富马酸盐、 谷氨酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲 磺酸盐、衍生的萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、 硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。可以通过本领域 中众所周知和所述的步骤形成这类盐。
本发明化学化合物的金属盐包括碱金属盐，诸如含有羧基的本发明 活性化合物的钠盐。
在本发明的上下文中，还将含N化合物的＂鎓盐＂关注为药物上可接 受的盐(氮杂-鎓盐)。优选的氮杂-鎓盐包括：烷基-鎓盐，特别是甲基- 和乙基鎓盐；环烷基-鎓盐，特别是环丙基-鎓盐；和环烷基烷基-鎓盐， 特别是环丙基-甲基-鎓盐。
立体异构体
本发明的化学化合物可以以(+)和(-)形式以及外消旋形式存在。这 些异构体的外消旋物和各异构体自身属于本发明的范围。
可以通过公知方法和技术将外消旋形式拆解成旋光对映体。分离非 对映异构盐的一种方式通过使用旋光酸来进行且通过用碱处理释放旋 光胺化合物。将外消旋物拆解成相关对映体的另一种方法基于使用光活 性基质的色谱法。由此，例如通过分级结晶d-或I-(酒石酸盐、扁桃酸 盐或樟脑磺酸盐)盐可以将本发明的外消旋化合物拆解成其旋光对映 体。
还可以通过下列方法拆解本发明的化学化合物：通过使本发明的化 学化合物与旋光活化的羧酸反应形成非对映异构酰胺类，所述的旋光活 化的羧酸诸如来源于(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或 (-)樟脑酸；或通过使本发明的化学化合物与旋光氯甲酸酯等反应形成 非对映异构氨基甲酸酯类。
用于拆解旋光异构体的其它方法在本领域中是公知的。这类方法包 括Jaques J，Collet A，& Wilen S在《对映体、外消旋物和拆解》 (＂Enantiomers，Racemates，and Resolutions＂)，JohnWiley和Sons、 New York(1981)中所述的那些方法。
还可以由光活性原料制备光活性化合物。
氮杂环乙炔基衍生物的生产方法
可以通过用于化学合成的常规方法、例如描述在制备实施例中的那 些方法制备本发明的氮杂环乙炔基衍生物。本发明中描述的用于这些方 法的原料是公知的或易于通过常规方法由商购化学品制备。
此外，可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另 一种化合物。
可以通过常规技术、例如通过提取、结晶、蒸馏、色谱法等分离本 文所述反应中的终产物。
生物活性
本发明涉及新氮杂环乙炔基衍生物，发现它们为烟碱性乙酰胆碱受 体(nAChR)上的胆碱能配体以及单胺受体、特别是生物源性胺转运蛋白 以及用于5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物胺 转运蛋白的调节剂，所述的单胺受体、特别是生物源性胺转运蛋白诸如 5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)。 此外，本发明的优选氮杂环乙炔基衍生物表现出选择性α7活性。本发 明的化合物特别可以为所述受体的激动剂、拮抗剂和变构调节剂。
本发明的化合物因其药理学分布而可以用于治疗各种不同的疾病 或失调：与CNS相关的疾病、与PN相关的疾病、与平滑肌收缩相关的 疾病、内分泌紊乱、与神经变性相关的疾病、与炎症相关的疾病、疼痛 和因终止滥用化学物质导致的脱瘾症状。
在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗与中枢神经系统相 关的疾病、失调或病症。这类疾病或失调包括：焦虑；认知障碍；学习 能力缺失；记忆缺失和功能障碍；阿尔茨海默病；注意力缺陷；注意力 不集中的过度反应症(ADHD)；帕金森病；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩性侧索 硬化；吉累斯·德拉图雷特综合征；精神病；抑郁症；躁狂症；躁郁症； 精神分裂症；强迫观念与形为失调(OCD)；惊恐性障碍；进食障碍性失 调，诸如神经性厌食、食欲过盛和肥胖；发作性睡病；伤害感受；AIDS- 痴呆；老年性痴呆；周围神经病；孤独性；诵读困难；迟发性运动障碍； 运动过度；癫痫；食欲过盛；外伤后综合征；社交恐怖症；睡眠障碍； 假性痴呆；Ganser氏综合征；月经前期综合征；后黄体期综合征(late luteal phase syndrome)；慢性疲劳综合征；缄默症；拔毛癖；和飞 行时差(jet-lag)。
在优选的实施方案中，本发明化合物所适用的与中枢神经系统相关 的疾病、失调或病症为认知障碍、精神病、精神分裂症和/或抑郁症。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗与平滑 肌收缩相关的疾病、失调或病症，包括惊厥性失调、心绞痛、早产、惊 厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗内分泌 紊乱，诸如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗神经变 性失调，包括短暂缺氧和诱发的神经变性。
甚至在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗炎 性疾病、失调或病症，包括：炎性皮肤病，诸如痤疮和酒渣鼻；局限性 回肠炎(Chron′s disease)，炎性肠病，溃疡性结肠炎；和腹泻。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗急性、 慢性或复发性的轻度、中度乃至重度疼痛以及因偏头痛、术后痛和假性 肢痛导致的疼痛。所述疼痛可以特别为神经病性疼痛、慢性头痛、中枢 性痛、与糖尿病性神经病相关的疼痛、与治疗后神经痛相关的疼痛或与 周围神经损伤相关的疼痛。
最后，本发明的化合物可以用于治疗因终止使用成瘾物质导致的脱 瘾症状。这类成瘾物质包括：含有烟碱的产品，诸如烟草；阿片样物质， 诸如海洛因、可卡因和吗啡；苯二氮类和苯二氮样药物；和酒精。 从成瘾物质中脱瘾一般为创伤性体验，其分布在于焦虑和失意、发怒、 焦虑、注意力难以集中、坐立不安、心率减慢和食欲增加且体重增加。
在本文的上下文中，＂治疗＂包括治疗、预防、预防性和缓解脱瘾症 状和戒瘾以及导致自愿减少成瘾物质的摄取的治疗。
在另一个方面中，本发明的化合物用作诊断试剂，例如用于鉴定不 同组织中的烟碱性受体并对其进行定位。
神经成象
本发明的化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试 剂且特别是用于体内受体成象(神经成象)。
在本发明的另一个方面中提供了使用物理检测方法对完整的活动 物或人体内的示踪化合物分布进行非侵害性测定的方法。按照该方法， 示踪化合物为标记或未标记形式的本发明的化合物或其任意的对映体 或其任意混合物、其N氧化物、其药物上可接受的盐。
在优选的实施方案中，所述的物理检测方法选自PET、SPECT、MRS、 MRI、CAT或其组合。
本发明的标记化合物优选含有至少一种放射性核素作为标记。发射 正电子的放射性核素均为惯用的候选物。在本发明的上下文中，放射性 核素优选自2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15O、13N、123I、125I、131I、18F 和99mTc。
可以用于制备本发明标记化合物的商购标记试剂的实例为[11C]O2、 18F和含有不同碘同位素的NaI。
特别可以将[11C]O2转化成[11C]-甲基化试剂，诸如[11C]H3I或[11C]- 三氟甲磺酸甲酯。
可以根据选择的检测方法选择示踪化合物。
在一个优选的实施方案中，可以通过合适的分光镜法、特别是UV 光谱法和/或荧光光谱法检测本发明标记或未标记的化合物。
在另一个优选的实施方案中，可以通过常规的闪烁计数技术测定通 过将同位素引入分子标记的本发明化合物和同位素的引入量，其中所述 的同位素特别可以为天然出现的原子的同位素，包括2H(氘)、3H(氚)、 11C、13C、14C、15O、13N、123I、125I、131I、18F和99mTc。
在第三个优选的实施方案中，用于检测本发明所述示踪化合物的物 理方法选自正电子发射体层摄影术(PET)、单光子成像计算机断层术 (SPECT)、磁共振波谱(MRS)、磁共振影像术(MRI)和计算机控制轴向X 线断层摄影术(CAT)或其组合。
在实施本发明的方法前，对活体、包括人给予诊断有效量的标记或 未标记的本发明化合物。
认为本发明的氮杂环乙炔基衍生物特别适合于体内受体成象(神经 成象)。
在特别优选的实施方案中，用于检测本发明氮杂环乙炔基衍生物的 物理方法为正电子发射体层摄影术(PET)。
目前认为在实施本发明体内方法前给予的本发明标记或未标记化 合物的诊断有效量在0.1ng-100mg/kg体重的范围，优选1ng-10 mg/kg体重的范围。
药物组合物
本发明在另一个方面中提供了包括治疗有效量的本发明氮杂环乙 炔基衍生物的新药物组合物。
尽管可以以原料化合物的形式给予疗法使用的本发明化学化合物， 但是优选将活性组分任选以生理上可接受的盐形式与一种或多种佐剂、 赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常用药物助剂一起引入药物 组合物。
本发明在优选的实施方案中提供了药物组合物，它包括本发明的氮 杂环乙炔基衍生物或其药物上可接受的盐或其衍生物与一种或多种药 物上可接受的载体和本领域中公知和使用的任选其它治疗和/或预防组 分。载体必须是＂可接受的＂的含义是与制剂中的其它组分相容且对其接 受者而言无害。
可以通过适合于所需疗法的任意便利途经给予本发明的药物组合 物。优选的给药途径包括：口服给药，特别是以片剂、胶囊、锭剂、粉 剂或液体剂型给药；和非肠道给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内 注射。本领域技术人员可以通过使用对所需制剂适宜的标准方法和常规 技术制备本发明的药物组合物。如果需要，可以使用适合于使活性组分 缓释的组合物。
用于制剂和给药的其它详细描述可以在最新版《Remington氏药物 科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(Maack PublishingCo.，Easton，PA)中找到。
确切剂量取决于所治疗疾病的性质和严重程度且属于临床医师决 定的范围且可以通过将剂量滴定至产生所需治疗作用的本发明特定情 况而改变。然而，目前关注的是适合于治疗的药物组合物，它们含有约 0.1-约500mg活性组分/个体剂量、优选约1-约100mg、最优选约 1-约10mg。
每天可以分一次或几次剂量给予活性组分。在某些情况中，剂量低 至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.可以获得安全的结果。目前认为剂量 范围的上限约为10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围约 0.1μg/kg-约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg-约100mg/kg/天p.o.。
疗法
本发明的氮杂环乙炔基衍生物为有价值的烟碱性和单胺受体调节 剂且由此用于治疗包括胆碱能异常在内的病症和对nAChR调节剂作用有 应答的失调。
本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解活动物体、包括人 的疾病或失调或病症的方法，所述的疾病或失调或病症对调节胆碱能受 体和/或单胺受体有应答，且该方法包括对需要的这类活动物体、包括 人给予有效量的本发明氮杂环乙炔基衍生物的步骤。
本发明方法的优选适应征如上所述。
在本发明的上下文中，术语＂治疗＂包括治疗、预防、预防性或缓解 且术语＂疾病＂包括病症、疾病、失调和与所述疾病相关的情况。
目前关注的适宜剂量范围为0.1-1000毫克/天、10-500毫克/天 且尤其是30-100毫克/天，通常取决于确切的给药方式、给药剂型、涉 及的适应征、涉及的受试者和涉及的受试者体重且进一步取决于主管临 床医师或兽医的选择和经验。
在某些情况中，剂量低至0.005mg/kg i.v.和0.01mg/kg p.o. 可以获得安全的结果。目前认为剂量范围的上限约为10mg/kg i.v.和 100mg/kg p.o.。优选的范围约0.001-约1mg/kg/天i.v.和约0.1 -约10mg/kg p.o.。
实施例
参照下面的实施例来进一步解释本发明，这些实施例不以任何方式 来限定权利要求所述的本发明范围。
实施例1
(±)-8-甲基-3-三氟甲磺酰基-氧-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(中 间体化合物)
在-70℃下向在四氢呋喃(300ml)中的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-酮(12.65g；90.9mmol)中加入在四氢呋喃中的双(三甲代甲硅烷 基)氨基钠(77.5ml；77.5mmol)。将该反应混合物在-70℃下搅拌30分 钟。在-70℃下加入在四氢呋喃(200ml)中的N-苯基双(三氟甲磺酰胺) (32.5g；90.9mmol)。使该反应混合物缓慢达到室温并搅拌过夜。加入 氢氧化钠水溶液(0.1M；500ml)并用乙酸乙酯(200ml)提取该混合物。 进行使用二氯甲烷和10％乙醇作为溶剂的硅胶色谱法而得到标题化合 物，为油状物。产率16.2g，45％。
(±)-8-甲基-3-苯基乙炔基(phenyletynyl)-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-2-烯富马酸盐(化合物1)
向(±)-8-甲基-3-三氟甲磺酰基-氧-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-2-烯 (3.0g；11.0mmol)、氯化锂(2.34g；55.3mmol)、苯基乙炔(2.26g； 22.1mmol)、四三苯膦钯(O)(255mg；0.2mmol)、1，3-丙二醇(1.68g； 22.1mmol)和1，2-二甲氧基乙烷的混合物中加入氢氧化钠水溶液(50 ml；1M)。用乙酸乙酯(2 x 50ml)提取该混合物。进行使用二氯甲烷、 甲醇和浓氨水(89:10:1)的硅胶色谱法而得到标题化合物，为游离碱。 产率0.14g(6％)。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9:1) 而得到相应的盐。Mp171-173℃。
方法A
(±)-3-苯基乙炔基-奎宁环-2-烯(化合物A1)
在-70℃下向苯基乙炔(23.2g227mmol)和乙醚(250ml)的混合物中 加入丁基锂(100ml、250mmol)、随后在-70℃下搅拌30分钟。在-70℃ 下向该混合物中加入溶于四氢呋喃(250ml)的3-奎宁环酮 (guinuclidinone)(28.4g、227mmol)，随后搅拌1小时。使该反应 体系达到室温。加入水(20ml)，随后加入氢氧化钠水溶液(200ml，1M)。 过滤沉淀的固体(±)3-苯基乙炔基-奎宁-3-醇而得到29.6g(57％)。Mp 167.5℃。
在50℃下将3-苯基乙炔基-奎宁-3-醇(20.0g、88mmol)、亚硫酰 氯(31.4g、263.9mmol)和四氢呋喃(200ml)的混合物搅拌30分钟，随 后蒸发。向该混合物中加入叔丁醇钾(19.7g、176mmol)和叔丁醇 (200ml)、随后回流1.5小时。蒸发溶剂并加入氢氧化钠水溶液(200ml， 1M)且用乙酸乙酯(3 x 125ml)提取该混合物。进行使用二氯甲烷、甲 醇和浓氨水(89:10:1)的硅胶色谱法而得到标题化合物，为游离碱。 产率8.8g(48％)。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9:1) 而得到相应的盐。Mp170.9℃。
(±)-8-甲基-3-(2，4-二氟苯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2- 烯富马酸盐(化合物A2)
使用托品酮作为原料、通过方法A制备该化合物。Mp.164-167.5 ℃。
方法B
(±)-8，8-二甲基-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯碘化 物盐(化合物B1)
将(±)-8-甲基-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(1.0g、 4.5mmol)、甲基碘(5.6ml、89.5mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物搅拌 15小时。蒸发该反应体系并加入乙醚(30ml)且过滤沉淀。产率1.27g (77％)。Mp 205.7℃。
(±)-1-甲基-3-苯基乙炔基-奎宁-2-烯碘化物盐(化合物B2)
通过方法B由(±)-3-苯基乙炔基-奎宁环-2-烯制备该化合物。Mp 204℃。
1-甲基-3-苯基乙炔基吡啶鎓碘化物(中间体化合物)
按照方法B由3-苯基乙炔基吡啶制备该化合物。
2-甲基-6-苯基-己-3，5-二炔-2-醇(中间体化合物)
在100℃下将溴苯基乙炔(5.0g，27.6mmol)、碳酸钾(9.54g， 69.0mmol)、碘化铜(0.54g，2.8mmol)、钯/碳(5％，500mg)、三苯膦 (0.72g，2.8mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(11.6g、138mmol)和1，2- 二甲氧基乙烷(100ml)的混合物搅拌过夜。蒸发产物混合物。进行使用 石油和乙酸乙酯(2:1)的硅胶色谱法而得到标题化合物。产率1.06g (21％)。
丁-1，3-二炔基苯(中间体化合物)
将2-甲基-6-苯基-己-3，5-二炔-2-醇(3.8g、20.6mmol)、氢化 钠(60％，83mg，2.06mmol)和甲苯(20ml)的混合物在回流状态下搅拌 1小时。蒸发该混合物。进行使用石油和乙酸乙酯(3:1)的色谱法而得 到标题化合物。产率0.54g(21％)。
(±)-8-甲基-3-苯基丁-1，3-二炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯富 马酸盐(化合物B3)
按照方法A和B、由丁-1，3-二炔基苯制备该化合物。Mp 195.4-211.9 ℃。
(±)-8-甲基-3-(1-环已烯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯 富马酸盐(化合物B4)
按照方法A和B、由1-乙炔基环己烯制备该化合物。Mp 130.0-133.3 ℃。
(±)-3-(1-环己烯基乙炔基)-奎宁-2-烯富马酸盐(化合物B5)
按照方法A和B、由1-乙炔基环己烯和奎宁-3-酮制备该化合物。 Mp 86.7-95.7℃。
(±)-8-甲基-3-(3-苯基丙炔-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯富 马酸盐(化合物B6)
按照方法A和B、由苯基-1-丙炔制备该化合物。吸湿性盐。
(±)-8-甲基-3-(4-甲苯甲酰乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯 盐酸盐(化合物B7)
按照方法A和B、由4-乙炔基甲苯制备该化合物。Mp 250-251℃。
(±)-8-甲基-3-(4-甲氧基苯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2- 烯盐酸盐(化合物B8)
按照方法A和B、由乙炔基-4-甲氧基-苯制备该化合物。Mp 254-256 ℃。
(±)-8-甲基-3-(2-甲基-丁-1-烯-3-炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -2-烯盐酸盐(化合物B9)
按照方法A和B、由2-甲基-1-丁烯-3-炔制备该化合物。Mp 152.3-155.7℃。
方法C
(±)-8-H-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯富马酸盐(化 合物C1)
将(±)-8-甲基-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(1.0g， 4.5mmol)和二甲苯(15ml)的混合物在回流状态下搅拌3天。加入甲醇 (15ml)并将该混合物在回流状态下搅拌3天。蒸发溶剂并加入氢氧化 钠水溶液(50ml，1M)且用乙酸乙酯(3 x 50ml)提取该混合物。进行使 用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89:10:1)的硅胶色谱法而得到标题化合 物，为游离碱。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9:1)而得 到相应的盐。Mp 181.6℃。产率0.83g(57％)。
3-苯基乙炔基-1，2，5，6-四氢吡啶富马酸盐(化合物C2)
按照方法A和B和C、由N-甲基-3-苯基乙炔基-1，2，5，6-四氢吡啶 制备该化合物。Mp 158-160℃。
N-甲基-3-苯基乙炔基-1，2，5，6-四氢吡啶富马酸盐(化合物C3)
将1-甲基-3-苯基乙炔基吡啶鎓碘化物(16.8g、52.3mmol)、硼 氢化钠(4.0g、104.6mmol)和甲醇(100ml)的混合物在室温下搅拌15 小时。蒸发溶剂并加入氢氧化钠水溶液(50ml，1M)且用二氯甲烷(3 x 50ml)提取该混合物。进行使用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89:10:1) 的硅胶色谱法而得到标题化合物，为游离碱。通过加入用富马酸饱和的 乙醚和甲醇混合物(9:1)而得到相应的盐。Mp 185-190℃。产率2.17 g(21％)。
实施例2
大鼠脑中3H-α-银环蛇毒素(bungarotoxine)结合的体外抑制
在本实施例中，测定本发明化合物对结合烟碱性受体α7-亚型的亲 合力。
α-银环蛇毒素是分离自眼镜蛇科蛇银环蛇毒液的肽。它对神经元和 神经肌肉烟碱性受体具有高度亲合力，其中它起强的拮抗剂作用。
3H-α-银环蛇毒素标记脑中发现的α7-亚单位同种型和神经肌肉接 头中的α1同种型形成的烟碱性乙酰胆碱受体。
组织的制备
在0-4℃下进行制备。使用Ultra-Turrax匀化器将来自雄性Wistar 大鼠(150-250g)的大脑皮层在含有118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2(pH 7.5)的15ml 20mM Hepes缓冲液中匀化10 秒。以27,000xg将组织混悬液离心10分钟。弃去上清液并通过在 20ml新鲜缓冲液中以27,000xg离心10分钟将沉淀洗涤两次且然后 将最终的沉淀重新悬浮于含有0.01％ BSA的新鲜缓冲液(35ml/g原组 织)中并用于结合试验。
试验
将500μl匀化物的等分试样加入到25μl测试溶液和25μl 3H-α-银 环蛇毒素(2nM，终浓度)中并混合且在37℃下保温2小时。使用(-)- 烟碱(1mM，终浓度)测定非特异性结合。保温后，向样品中加入5ml 含有0.05％PEI的冰冷Hepes缓冲液并在抽吸状态下将其直接倾倒在 Whatman GF/C玻璃纤维滤膜(预浸入0.1％ PEI中至少6小时)上且立 即用2 x 5ml冰冷缓冲液洗涤。
通过常规液体闪烁计数测定滤膜上放射性的量。特异性结合为总结 合减去非特异性结合。
将试验值定为IC50(抑制3H-α-银环蛇毒素的特异性结合达50％的测 试物质浓度)。
将这些实验的结果列在下面的表1中。
表1
3 H-α-银环蛇毒素结合的抑制
化合物序号 IC50(μM) 1 0.32 B1 0.002 A1 0.18 B2 0.60
实施例3
皮层突触体中3H-5-羟色胺吸收的体外抑制
据推定神经末梢上的5-羟色胺转运蛋白/吸收位点通过从突触间隙 中除去5-羟色胺而起到终止神经元信号传导的作用。可以通过3H-5-羟 色胺(5-HT，5-羟色胺)的突触小体吸收在体外测定5-羟色胺转运蛋白膜 内在蛋白质的活性。
在0-4℃下进行制备。使用电动特氟隆研杵将来自雄性Wistar大鼠 (150-200g)的大脑皮层在玻璃匀化容器内含有1mM帕吉林 (pargyline)的100个体积的冰冷0.32M蔗糖中匀化5-10秒。单胺 氧化酶活性在有帕吉林存在的情况下得到抑制。
以1000xg将匀化物离心10分钟。然后以27,000xg将所得上 清液离心50分钟并弃去上清液。将沉淀(P2)重新悬浮于氧化的(用96％O2： 4％ CO2气平衡至少30分钟)pH 7.2的Krebs-Ringer保温缓冲液(1000 ml/g原组织)中，该缓冲液中含有122mM NaCl、0.16mM EDTA、4.8mMKCl、 12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH2PO4、1.2mM MgSO4、1mM CaCl2、10mM 葡萄糖和1mM抗坏血酸。
将4.0ml组织混悬液的等分试样加入到100μl测试溶液和100μl 3H-5-HT(1nM，终浓度)中、混合并在37℃下保温30分钟。使用西酞 普兰(Citalopram)(1uM，终浓度，购自Lundbeck，Denmark)测定非 特异性吸收。
保温后，在抽吸状态下将样品直接倾倒在Whatman GF/C玻璃纤维 滤膜上。用5ml冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液将滤膜洗涤三次。
通过常规液体闪烁计数测定滤膜上放射性的量。将特异性吸收计算 为总吸收与非特异性吸收之差。
必须得到对特异性结合25-75％的抑制，此后计算IC50。
将试验值定为IC50(抑制3H-5-HT的特异性结合达50％的测试物质浓 度(μM))。
将结果列在下面的表2中。
表2
3 H-5-羟色胺吸收的抑制
化合物序号 IC50(μM) 1 0.11 C1 0.099 A1 0.42 B2 0.10
正如充分确立的，蕈毒碱性乙酰胆碱受体在对记忆和认知而言重要 的大脑区域中定量地支配作用超过了烟碱性乙酰胆碱受体且目的在于 研发用于治疗与记忆相关的失调的活性剂的大量研究已经集中在合成 蕈毒碱性乙酰胆碱受体调节剂方面。
然而，近来已经出现了对研发nAChR调节剂的关注。几种疾病与胆 碱能系统变性相关，即阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和因直接 与酒精中毒相关的大脑损害疾病导致的认知缺损。实际上，几种CNS失 调可能因胆碱能胆碱能缺损、多巴胺能缺损、肾上腺素能缺损或5-羟色 胺能缺损所导致。
WO 200208205(Krenitsky Pharmaceuticals)中描述了具有NGF-样 活性的取代4-炔基嘧啶基衍生物。然而，并未公开本发明未被取代和 N-取代的氮杂环乙炔基衍生物。
发明概述
本发明涉及提供烟碱性和/或单胺受体的新调节剂，这些调节剂用 于治疗与胆碱能受体、特别是烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺 受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)以及用于5- 羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物源性胺转运蛋白 相关的疾病或失调。
本发明的化合物因其药理学分布而可以用于治疗各种不同的疾病 或失调：与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关 的那些疾病或失调、与平滑肌收缩相关的疾病或失调、内分泌疾病或失 调、与神经变性相关的疾病或失调、与炎症相关的疾病或失调、疼痛和 因终止滥用化学物质导致的脱瘾症状。
本发明的化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试 剂且特别是用于体内受体成象(神经成象)且可以以标记或未标记的形 式使用它们。
本发明在其第一个方面中提供了由通式I表示的新氮杂环乙炔基衍 生物、其任意的对映体或其对映体的任意混合物或其药物上可接受的 盐：
其中：
Aza表示氮杂环或氮杂二环基，该氮杂环或氮杂二环基任选被烷基、 环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基N-取代且N-取代的氮杂环基可以 特别为氮杂-鎓(aza-onium)盐；
L可以不存在或存在，且如果存在，则表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C- 和-C≡C-CH2-的连接基；且
X表示Ar、Alk或cAlk，其中：
Ar表示芳族单环-或多环碳环或杂环基，该芳族环状基团任选被烷 基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、 氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次；
Alk表示链烯基或炔基，该链烯基和炔基可以为直链或支链且该链 烯基和炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤 素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一 次或多次；
cAlk表示环状的链烯基或环状的炔基，该环状的链烯基和环状的炔 基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
本发明在其第二该方面中提供了药物组合物，它包括治疗有效量的 本发明氮杂环乙炔基衍生物或其药物上可接受的加成盐与至少一种药 物上可接受的载体或稀释剂。
本发明在另一个方面中涉及本发明的氮杂环乙炔基衍生物或其药 物上可接受的加成盐在制备用于治疗、预防或缓解包括人在内的哺乳动 物疾病、失调或病症的组合物/药物中的应用，所述的疾病或失调或病 症对调节胆碱能受体和/或单胺受体有应答。
本发明在其最后一个方面中提供了治疗、预防或缓解活动物体、包 括人的疾病、失调或病症的方法，所述的疾病、失调或病症对调节胆碱 能受体和/或单胺受体敏感，该方法包括对需要的这类活动物体给予治 疗有效量的本发明氮杂环乙炔基衍生物的步骤。
本领域技术人员根据下面的详细描述和实施例显然可以得出本发 明的其它目的。
发明详述
氮杂环乙炔基衍生物
在第一个方面中提供了新氮杂环乙炔基衍生物。本发明的氮杂环乙 炔基衍生物、其任意的对映体或其对映体的任意混合物或其药物上可接 受的盐可以由一般通式I表示：
其中：
Aza表示氮杂环或氮杂二环基，该氮杂环或氮杂二环基任选被烷基、 环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基N-取代且N-取代的氮杂环基可以 特别为氮杂-鎓盐；
L可以不存在或存在，且如果存在，则表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C- 和-C≡C-CH2-的连接基；且
X表示Ar、Alk或cAlk，其中：
Ar表示芳族单环-或多环碳环或杂环基，该芳族环状基团任选被烷 基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、 氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次；
Alk表示链烯基或炔基，该链烯基和炔基可以为直链或支链且该链 烯基和炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤 素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一 次或多次；
cAlk表示环状的链烯基或环状的炔基，该环状的链烯基和环状的炔 基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
在第一个优选的实施方案中，Aza表示氮杂环基或氮杂二环基，它 任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基N-取代且特别可以为 氮杂-鎓盐。
在第二个优选的实施方案中，所述的氮杂环基选自如下所示的Aza I-Aza IX组成的组或其氮杂-鎓盐：
其中：
表示单键或任选的双键；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3；且
R表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基。
在第三个优选的实施方案中，存在L且表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH＝CH-和-C≡C-的连接基。
在第四个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 I表示，其中X为Ar且Ar表示芳基，该芳基任选被取代基取代一次或 多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧 基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基。
在更优选的实施方案中，Ar表示选自苯基、茚基、萘基、薁基、芴 基和蒽基的芳基，该芳基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基 选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、 氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基。
在甚至更优选的实施方案中，Ar为苯基，该苯基任选被取代基取代 一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基和/或硝基。
在第五个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 I表示，其中X为Ar且Ar表示芳族5-或6-元单环杂环基，该单环杂环 基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，所述的芳族5-或6-元单环杂环基为：呋 喃基，特别是2-或3-呋喃基；噻吩基，特别是2-或3-噻吩基；吡咯基 (吡咯基)，特别是1-、2-或3-吡咯基；噁唑基，特别是噁唑-2、4或 5-基；噻唑基，特别是噻唑-2、4或5-基；咪唑基，特别是1-、2-或 4-咪唑基；吡唑基，特别是1-、3-或4-吡唑基；异噁唑基，特别是异 噁唑-3、4或5-基；异噻唑基，特别是异噻唑-3、4或5-基；噁二唑基， 特别是1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑-3、4或5-基；三唑 基，特别是1，2，3-、1，2，4-、2，1，3-或4，1，2-三唑基；噻二唑基，特 别是噻二唑-3、4或5-基；吡啶基，特别是2-、3-或4-吡啶基；哒嗪 基，特别是3-或4-哒嗪基；嘧啶基，特别是2-、4-或5-嘧啶基；吡嗪 基，特别是2-或3-吡嗪基；或三嗪基，特别是1，2，3-、1，2，4-或1，3，5- 三嗪基。
在第六个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 I表示，其中X为Ar且Ar表示芳族二环杂环基，该二环杂环基任选被 烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰 基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，所述的二环杂环基为：中氮茚基特别是2-、 5-或6-中氮茚基；吲哚基，特别是2-、5-或6-吲哚基；异吲哚基，特 别是2-、5-或6-异吲哚基；苯并[b]呋喃基，特别是2-、5-或6-苯并 呋喃基；苯并[b]噻吩基，特别是2-、5-或6-苯并噻吩基；苯并咪唑基， 特别是2-、5-或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是5-或6-苯并噻唑 基；嘌呤基，特别是2-或8-嘌呤基；喹啉基，特别是2-、3-、6-或7- 喹啉基；异喹啉基，特别是3-、6-或7-异喹啉基；噌啉基，特别是6- 或7-噌啉基；2，3-二氮杂萘基，特别是6或7-二氮杂萘基；喹唑啉基， 特别是2-、6-或7-喹唑啉基；喹喔啉基，特别是2-或6-喹喔啉基；1，8- 二氮杂萘基，特别是1，8-二氮杂萘-2、3、6或7-基；或蝶啶基特别是 2-、6-或7-蝶啶基。
在第七个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 I表示，其中X为Alk且Alk表示链烯基或炔基，该链烯基和炔基可以 为直链或支链且该链烯基和炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷 氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基 和/或芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，Alk表示：
乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；直链或支链1-、2-或3-丁烯基 或1，3-丁二烯基；直链或支链1-、2-、3-、4-或5-己烯基或1，3-己二 烯基或1，3，5-己三烯基；直链或支链1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛 烯基或1，3-辛烯基或1，3，5-辛三烯基或1，3，5，7-辛四烯基；或
乙炔基；1-或2-丙炔基；直链或支链1-、2-或3-丁炔基或1，3- 丁二炔基；直链或支链1-、2-、3-、4-戊炔基或1，3-戊二炔基；直链 或支链1-、2-、3-、4-或5-己炔基或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基； 直链或支链1-、2-、3-、4-、5-或6-庚炔基或1，3-庚二炔基或1，3，5- 庚三炔基；直链或支链1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔基或1，3-辛 二炔基或1，3，5-辛三炔基或1，3，5，7-辛四炔基。
在第八个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 I表示，其中R为cAlk且cAlk表示环状的链烯基或环状的炔基，该环 状的链烯基和环状的炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或 芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，cAlk表示：
环戊-1-烯基；环戊-1，3-二烯基；环己-1-烯基；环庚-1，3-二烯基； 环庚-1-烯基；环庚-1，3-二烯基；环辛-1-烯基；或环辛-1，3-二烯基。
在第九个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 I表示，其中：
表示双键。
在第十个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 II表示：
其中：
n为0、1或2；
R表示氢、烷基或环烷基；
L可以不存在或存在，且如果存在，则表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C- 和-C≡C-CH2-的连接基；且
X表示Ar、Alk或cAlk，其中：
Ar表示芳族单环-或多环碳环或杂环基，该芳族环状基团任选被烷 基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、 氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次；
Alk表示链烯基或炔基，该链烯基和炔基可以为直链或支链且该链 烯基和炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤 素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一 次或多次；且
cAlk表示环状的链烯基或环状的炔基，该环状的链烯基和环状的炔 基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式II 表示，其中：
n为0或1；
R表示氢或烷基；
L不存在；
X表示：
苯基，该苯基任选被烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基或硝基取代一次或两次；或
乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；直链或支链1-、2-或3-丁烯基； 或1，3-丁二烯基；或
环己-1-烯基；环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
在最优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物为：
(±)-8-甲基-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)-8，8-二甲基-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯碘化 物；
(±)-8-H-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)-8-甲基-3-(2，4-二氟苯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2- 烯；
(±)-8-甲基-3-(1-环己烯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)-8-甲基-3-(4-甲苯甲酰乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)-8-甲基-3-(4-甲氧基苯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2- 烯；或
(±)-8-甲基-3-(2-甲基-丁-1-烯-3-炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -2-烯；
或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的盐或其氮杂-鎓 盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式 II表示，其中：
n为0或1；
R表示氢或烷基；
L表示-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
X表示：
苯基，该苯基任选被烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基或硝基取代一次或两次；或
乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；直链或支链1-、2-或3-丁烯基； 或1，3-丁二烯基；或
环己-1-烯基；环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
在最优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物为：
(±)-8-甲基-3-苯基丁-1，3-二炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯； 或
(±)-8-甲基-3-(3-苯基丙炔-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；
或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的盐或其氮杂-鎓 盐。
在第十一个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通 式III表示：
其中：
n为0或1；
L可以不存在或存在且如果存在，则表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C- 和-C≡C-CH2-的连接基；且
X表示Ar、Alk或cAlk，其中：
Ar表示芳族单环-或多环碳环或杂环基，该芳族环状基团任选被烷 基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、 氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次；
Alk表示链烯基或炔基，该链烯基和炔基可以为直链或支链且该链 烯基和炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤 素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一 次或多次；且
cAlk表示环状的链烯基或环状的炔基，该环状的链烯基和环状的炔 基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式III 表示，其中：
n为0或1；
L不存在；
X表示：
苯基，该苯基任选被烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基或硝基取代一次或两次；或
乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；直链或支链1-、2-或3-丁烯基； 或1，3-丁二烯基；或
环己-1-烯基；环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
在最优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物为：
(±)-3-苯基乙炔基-奎宁环-2-烯；
(±)-1-甲基-3-苯基乙炔基-奎宁环-2-烯；或
(±)-3-(1-环己烯基乙炔基)-奎宁环-2-烯；
或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的盐或其氮杂-鎓 盐。
在第十二个优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通 式IV表示：
其中：
L可以不存在或存在，且如果存在，则表示选自-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C- 和-C≡C-CH2-的连接基；且
X表示Ar、Alk或cAlk，其中：
Ar表示芳族单环-或多环碳环或杂环基，该芳族环状基团任选被烷 基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、OCF3、氰基、 氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次；
Alk表示链烯基或炔基，该链烯基和炔基可以为直链或支链且该链 烯基和炔基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤 素、CF3、OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一 次或多次；且
cAlk表示环状的链烯基或环状的炔基，该环状的链烯基和环状的炔 基任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、 OCF3、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基和/或芳烷基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物由通式IV 表示，其中：
L不存在；
X表示苯基，该苯基任选被烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤 素、CF3、OCF3、氰基、氨基或硝基取代一次或两次；或
乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；直链或支链1-、2-或3-丁烯基； 或1，3-丁二烯基；或
环己-1-烯基；环己-1，3-二烯基；环庚-1-烯基；或环庚-1，3-二烯 基。
在最优选的实施方案中，本发明的氮杂环乙炔基衍生物为：
3-苯基乙炔基-1，2，5，6-四氢吡啶；或
N-甲基-3-苯基乙炔基-1，2，5，6-四氢吡啶；
或其对映体或其对映体混合物或其药物上可接受的盐或其氮杂-鎓 盐。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的上下文中，烷基指的是一价饱和直链或支链烃链。该烃 链优选含有1-18个碳原子(C1-18-烷基)、更优选1-6个碳原子(C1-6-烷 基；低级烷基)、包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。 在优选的实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基 和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，特 别可以为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，环烷基指的是环状的烷基，优选含有3-7 个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚 基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基指的是如上述所定义的环烷基， 该环烷基在也如上述所定义的烷基上被取代。本发明优选的环烷基-烷 基的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基指的是＂烷基-O-＂基团，其中烷基如 上述所定义。本发明优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明的上下文中，链烯基指的是含有一个或多个双键的直链或 支链碳链，包括二-烯类、三-烯类和多-烯类。在优选的实施方案中， 本发明的链烯基由2-8个碳原子组成(C2-8-链烯基)、更优选由2-6个 碳原子组成(C2-6-链烯基)、包括至少一个双键。在最优选的实施方案中， 本发明的链烯基为：乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；1-、2-或3-丁 烯基或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基或1，3-己二烯基或 1，3，5-己三烯基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基或1，3-辛二烯 基或1，3，5-辛三烯基或1，3，5，7-辛四烯基。
在本发明的上下文中，炔基指的是含有一个或多个三键的碳链直链 或支链，包括二-炔类、三-炔类和多-炔类。在优选的实施方案中，本 发明的炔基由2-8个碳原子组成(C2-8-炔基)、更优选由2-6个碳原子 组成(C2-6-炔基)、包括至少一个三键。在最优选的实施方案中，本发明 的链烯基为：乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或1，3-丁二 炔基；1-、2-、3-、4-或5-戊炔基或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4- 或5-己炔基或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基；1-、2-、3-、4-、5-、 6-或7-庚炔基或1，3-庚二炔基或1，3，5-庚三炔基；1-、2-、3-、4-、 5-、6-或7-辛炔基或1，3-辛二炔基或1，3，5-辛三炔基或1，3，5，7-辛四 炔基。
在本发明的上下文中，环链烯基指的是如上述所定义的链烯基的环 状形式。本发明优选的环链烯基的实例包括环戊-1-烯基、环戊-1，3-二 烯基、环己-1-烯基、环己-1，3-二烯基、环庚-1-烯基、环庚-1，3-二烯 基、环辛-1-烯基和环辛-1，3-二烯基。
在本发明的上下文中，环炔基指的是如上述所定义的炔基的环状形 式。本发明优选的环炔基的实例包括环戊-1-炔基、环戊-1，3-二炔基、 环己-1-炔基、环己-1，3-二炔基、环庚-1-炔基、环庚-1，3-二炔基、环 辛-1-炔基和环辛-1，3-二炔基。
在本发明的上下文中，氨基可以为伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-烷 基)或叔氨基(-N(烷基)2)，即它可以被如上述所定义的烷基取代一次或 两次。
在本发明的上下文中，芳族单环或多环碳环基指的是芳族烃基(芳 基)。本发明优选的芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和 蒽基。
在本发明的上下文中，芳氧基指的是＂芳基-O-＂基团，其中芳基如 上述所定义。
在本发明的上下文中，芳烷基指的是如上述所定义的芳基，该芳基 与也如上述所定义的烷基连接。本发明优选的芳烷基的实例包括苄基。
在本发明的上下文中，芳族单环-或多环杂环基指的是芳族杂芳基， 它在其环结构上保持有一个或多个杂原子。术语＂二-和多-杂环基＂包括 含有一个或多个杂原子的苯并-稠合的5-和6-元杂环。优选的杂原子包 括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本发明优选的单环杂芳基包括芳族5-和6-元杂环单环基，包括： 呋喃基，特别是2-或3-呋喃基；噻吩基，特别是2-或3-噻吩基；硒苯 基(selenophenyl)，特别是2-或3-硒苯基；吡咯基(吡咯基(azolyl))， 特别是2-或3-吡咯基；噁唑基，特别是噁唑-2、4或5-基；噻唑基， 特别是噻唑-2、4或5-基；咪唑基，特别是2-或4-咪唑基；吡唑基， 特别是1-、3-或4-吡唑基；异噁唑基，特别是异噁唑-3、4或5-基； 异噻唑基，特别是异噻唑-3、4或5-基；噁二唑基，特别是1，2，3-噁二 唑-4或5-基或1，3，4-噁二唑-2-基；三唑基，特别是1，2，3-三唑-4- 基或1，2，4-三唑-3-基；噻二唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4或5-基或 1，3，4-噻二唑-2-基；吡啶基，特别是2-、3-或4-吡啶基；哒嗪基，特 别是3-或4-哒嗪基；嘧啶基，特别是2-、4-或5-嘧啶基；吡嗪基，特 别是2-或3-吡嗪基；和三嗪基，特别是1，2，4-或1，3，5-三嗪基。
本发明优选的二环杂芳基包括：中氮茚基，特别是2-、5-或6-中 氮茚基；吲哚基，特别是2-、5-或6-吲哚基；异吲哚基，特别是2-、 5-或6-异吲哚基；苯并[b]呋喃基特别是2-、5-或6-苯并呋喃基；苯 并[b]噻吩基，特别是2-、5-或6-苯并噻吩基；苯并咪唑基，特别是2-、 5-或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是5-或6-苯并噻唑基；嘌呤基， 特别是2-或8-嘌呤基；喹啉基，特别是2-、3-、6-或7-喹啉基；异喹 啉基，特别是3-、6-或7-异喹啉基；噌啉基，特别是6-或7-噌啉基； 2，3-二氮杂萘基，特别是6-或7-二氮杂萘基；喹唑啉基，特别是2-、 6-或7-喹唑啉基；喹喔啉基，特别是2或6-喹喔啉基；1，8-二氮杂萘 基，特别是1，8-二氮杂萘-2、3、6或7-基；和蝶啶基，特别是2-、 6-或7-蝶啶基。
在本发明的上下文中，氮杂环基指的是单-、二-或多-环杂环基， 它保持有氮原子作为杂原子。本发明的氮杂环基优选为4-12元单-、二 -或多-环杂环基。
本发明优选的氮杂环基包括4-7元单环杂环基，特别是选自Aza Ia、 AzaIIa、Aza IIb、Aza IIc、Aza IIIa、Aza IIIb和Aza IVa组成的 组的4-7元单环杂环基：
本发明其它的优选氮杂环基包括9-10元二环杂环基，特别是选自 Aza Va、Aza Vb、Aza Vc、Aza VIa、Aza VIIa、Aza VIIIa组成的组 的9-10元二环杂环基：
本发明其它优选的氮杂环基包括8-10元三环杂环基，特别是选自 AzaIXa、AzaIXb、Aza IXc和Aza Ixd组成的组的8-10元三环杂环基：
药物上可接受的盐
可以将本发明的氮杂环乙炔基衍生物制成适合于用于给药的任意 形式。合适的形式包括本发明化学化合物的药物上(即生理上)可接受的 盐和前体药物形式。
药物上可接受的加成盐的实例包括、但不限于无毒性的无机酸和有 机酸加成的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、 硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸 盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、恩波酸盐(embonate)、庚酸盐、富马酸盐、 谷氨酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲 磺酸盐、衍生的萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、 硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。可以通过本领域 中众所周知和所述的步骤形成这类盐。
本发明化学化合物的金属盐包括碱金属盐，诸如含有羧基的本发明 活性化合物的钠盐。
在本发明的上下文中，还将含N化合物的＂鎓盐＂关注为药物上可接 受的盐(氮杂-鎓盐)。优选的氮杂-鎓盐包括：烷基-鎓盐，特别是甲基- 和乙基鎓盐；环烷基-鎓盐，特别是环丙基-鎓盐；和环烷基烷基-鎓盐， 特别是环丙基-甲基-鎓盐。
立体异构体
本发明的化学化合物可以以(+)和(-)形式以及外消旋形式存在。这 些异构体的外消旋物和各异构体自身属于本发明的范围。
可以通过公知方法和技术将外消旋形式拆解成旋光对映体。分离非 对映异构盐的一种方式通过使用旋光酸来进行且通过用碱处理释放旋 光胺化合物。将外消旋物拆解成相关对映体的另一种方法基于使用光活 性基质的色谱法。由此，例如通过分级结晶d-或I-(酒石酸盐、扁桃酸 盐或樟脑磺酸盐)盐可以将本发明的外消旋化合物拆解成其旋光对映 体。
还可以通过下列方法拆解本发明的化学化合物：通过使本发明的化 学化合物与旋光活化的羧酸反应形成非对映异构酰胺类，所述的旋光活 化的羧酸诸如来源于(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或 (-)樟脑酸；或通过使本发明的化学化合物与旋光氯甲酸酯等反应形成 非对映异构氨基甲酸酯类。
用于拆解旋光异构体的其它方法在本领域中是公知的。这类方法包 括Jaques J，Collet A，& Wilen S在《对映体、外消旋物和拆解》 (＂Enantiomers，Racemates，and Resolutions＂)，JohnWiley和Sons、 New York(1981)中所述的那些方法。
还可以由光活性原料制备光活性化合物。
氮杂环乙炔基衍生物的生产方法
可以通过用于化学合成的常规方法、例如描述在制备实施例中的那 些方法制备本发明的氮杂环乙炔基衍生物。本发明中描述的用于这些方 法的原料是公知的或易于通过常规方法由商购化学品制备。
此外，可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另 一种化合物。
可以通过常规技术、例如通过提取、结晶、蒸馏、色谱法等分离本 文所述反应中的终产物。
生物活性
本发明涉及新氮杂环乙炔基衍生物，发现它们为烟碱性乙酰胆碱受 体(nAChR)上的胆碱能配体以及单胺受体、特别是生物源性胺转运蛋白 以及用于5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物胺 转运蛋白的调节剂，所述的单胺受体、特别是生物源性胺转运蛋白诸如 5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)。 此外，本发明的优选氮杂环乙炔基衍生物表现出选择性α7活性。本发 明的化合物特别可以为所述受体的激动剂、拮抗剂和变构调节剂。
本发明的化合物因其药理学分布而可以用于治疗各种不同的疾病 或失调：与CNS相关的疾病、与PN相关的疾病、与平滑肌收缩相关的 疾病、内分泌紊乱、与神经变性相关的疾病、与炎症相关的疾病、疼痛 和因终止滥用化学物质导致的脱瘾症状。
在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗与中枢神经系统相 关的疾病、失调或病症。这类疾病或失调包括：焦虑；认知障碍；学习 能力缺失；记忆缺失和功能障碍；阿尔茨海默病；注意力缺陷；注意力 不集中的过度反应症(ADHD)；帕金森病；亨廷顿舞蹈病；肌萎缩性侧索 硬化；吉累斯·德拉图雷特综合征；精神病；抑郁症；躁狂症；躁郁症； 精神分裂症；强迫观念与形为失调(OCD)；惊恐性障碍；进食障碍性失 调，诸如神经性厌食、食欲过盛和肥胖；发作性睡病；伤害感受；AIDS- 痴呆；老年性痴呆；周围神经病；孤独性；诵读困难；迟发性运动障碍； 运动过度；癫痫；食欲过盛；外伤后综合征；社交恐怖症；睡眠障碍； 假性痴呆；Ganser氏综合征；月经前期综合征；后黄体期综合征(late luteal phase syndrome)；慢性疲劳综合征；缄默症；拔毛癖；和飞 行时差(jet-lag)。
在优选的实施方案中，本发明化合物所适用的与中枢神经系统相关 的疾病、失调或病症为认知障碍、精神病、精神分裂症和/或抑郁症。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗与平滑 肌收缩相关的疾病、失调或病症，包括惊厥性失调、心绞痛、早产、惊 厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗内分泌 紊乱，诸如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗神经变 性失调，包括短暂缺氧和诱发的神经变性。
甚至在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗炎 性疾病、失调或病症，包括：炎性皮肤病，诸如痤疮和酒渣鼻；局限性 回肠炎(Chron′s disease)，炎性肠病，溃疡性结肠炎；和腹泻。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗急性、 慢性或复发性的轻度、中度乃至重度疼痛以及因偏头痛、术后痛和假性 肢痛导致的疼痛。所述疼痛可以特别为神经病性疼痛、慢性头痛、中枢 性痛、与糖尿病性神经病相关的疼痛、与治疗后神经痛相关的疼痛或与 周围神经损伤相关的疼痛。
最后，本发明的化合物可以用于治疗因终止使用成瘾物质导致的脱 瘾症状。这类成瘾物质包括：含有烟碱的产品，诸如烟草；阿片样物质， 诸如海洛因、可卡因和吗啡；苯二氮类和苯二氮样药物；和酒精。 从成瘾物质中脱瘾一般为创伤性体验，其分布在于焦虑和失意、发怒、 焦虑、注意力难以集中、坐立不安、心率减慢和食欲增加且体重增加。
在本文的上下文中，＂治疗＂包括治疗、预防、预防性和缓解脱瘾症 状和戒瘾以及导致自愿减少成瘾物质的摄取的治疗。
在另一个方面中，本发明的化合物用作诊断试剂，例如用于鉴定不 同组织中的烟碱性受体并对其进行定位。
神经成象
本发明的化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试 剂且特别是用于体内受体成象(神经成象)。
在本发明的另一个方面中提供了使用物理检测方法对完整的活动 物或人体内的示踪化合物分布进行非侵害性测定的方法。按照该方法， 示踪化合物为标记或未标记形式的本发明的化合物或其任意的对映体 或其任意混合物、其N氧化物、其药物上可接受的盐。
在优选的实施方案中，所述的物理检测方法选自PET、SPECT、MRS、 MRI、CAT或其组合。
本发明的标记化合物优选含有至少一种放射性核素作为标记。发射 正电子的放射性核素均为惯用的候选物。在本发明的上下文中，放射性 核素优选自2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15O、13N、123I、125I、131I、18F 和99mTc。
可以用于制备本发明标记化合物的商购标记试剂的实例为[11C]O2、 18F和含有不同碘同位素的NaI。
特别可以将[11C]O2转化成[11C]-甲基化试剂，诸如[11C]H3I或[11C]- 三氟甲磺酸甲酯。
可以根据选择的检测方法选择示踪化合物。
在一个优选的实施方案中，可以通过合适的分光镜法、特别是UV 光谱法和/或荧光光谱法检测本发明标记或未标记的化合物。
在另一个优选的实施方案中，可以通过常规的闪烁计数技术测定通 过将同位素引入分子标记的本发明化合物和同位素的引入量，其中所述 的同位素特别可以为天然出现的原子的同位素，包括2H(氘)、3H(氚)、 11C、13C、14C、15O、13N、123I、125I、131I、18F和99mTc。
在第三个优选的实施方案中，用于检测本发明所述示踪化合物的物 理方法选自正电子发射体层摄影术(PET)、单光子成像计算机断层术 (SPECT)、磁共振波谱(MRS)、磁共振影像术(MRI)和计算机控制轴向X 线断层摄影术(CAT)或其组合。
在实施本发明的方法前，对活体、包括人给予诊断有效量的标记或 未标记的本发明化合物。
认为本发明的氮杂环乙炔基衍生物特别适合于体内受体成象(神经 成象)。
在特别优选的实施方案中，用于检测本发明氮杂环乙炔基衍生物的 物理方法为正电子发射体层摄影术(PET)。
目前认为在实施本发明体内方法前给予的本发明标记或未标记化 合物的诊断有效量在0.1ng-100mg/kg体重的范围，优选1ng-10 mg/kg体重的范围。
药物组合物
本发明在另一个方面中提供了包括治疗有效量的本发明氮杂环乙 炔基衍生物的新药物组合物。
尽管可以以原料化合物的形式给予疗法使用的本发明化学化合物， 但是优选将活性组分任选以生理上可接受的盐形式与一种或多种佐剂、 赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常用药物助剂一起引入药物 组合物。
本发明在优选的实施方案中提供了药物组合物，它包括本发明的氮 杂环乙炔基衍生物或其药物上可接受的盐或其衍生物与一种或多种药 物上可接受的载体和本领域中公知和使用的任选其它治疗和/或预防组 分。载体必须是＂可接受的＂的含义是与制剂中的其它组分相容且对其接 受者而言无害。
可以通过适合于所需疗法的任意便利途经给予本发明的药物组合 物。优选的给药途径包括：口服给药，特别是以片剂、胶囊、锭剂、粉 剂或液体剂型给药；和非肠道给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内 注射。本领域技术人员可以通过使用对所需制剂适宜的标准方法和常规 技术制备本发明的药物组合物。如果需要，可以使用适合于使活性组分 缓释的组合物。
用于制剂和给药的其它详细描述可以在最新版《Remington氏药物 科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(Maack PublishingCo.，Easton，PA)中找到。
确切剂量取决于所治疗疾病的性质和严重程度且属于临床医师决 定的范围且可以通过将剂量滴定至产生所需治疗作用的本发明特定情 况而改变。然而，目前关注的是适合于治疗的药物组合物，它们含有约 0.1-约500mg活性组分/个体剂量、优选约1-约100mg、最优选约 1-约10mg。
每天可以分一次或几次剂量给予活性组分。在某些情况中，剂量低 至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.可以获得安全的结果。目前认为剂量 范围的上限约为10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围约 0.1μg/kg-约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg-约100mg/kg/天p.o.。
疗法
本发明的氮杂环乙炔基衍生物为有价值的烟碱性和单胺受体调节 剂且由此用于治疗包括胆碱能异常在内的病症和对nAChR调节剂作用有 应答的失调。
本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解活动物体、包括人 的疾病或失调或病症的方法，所述的疾病或失调或病症对调节胆碱能受 体和/或单胺受体有应答，且该方法包括对需要的这类活动物体、包括 人给予有效量的本发明氮杂环乙炔基衍生物的步骤。
本发明方法的优选适应征如上所述。
在本发明的上下文中，术语＂治疗＂包括治疗、预防、预防性或缓解 且术语＂疾病＂包括病症、疾病、失调和与所述疾病相关的情况。
目前关注的适宜剂量范围为0.1-1000毫克/天、10-500毫克/天 且尤其是30-100毫克/天，通常取决于确切的给药方式、给药剂型、涉 及的适应征、涉及的受试者和涉及的受试者体重且进一步取决于主管临 床医师或兽医的选择和经验。
在某些情况中，剂量低至0.005mg/kg i.v.和0.01mg/kg p.o. 可以获得安全的结果。目前认为剂量范围的上限约为10mg/kg i.v.和 100mg/kg p.o.。优选的范围约0.001-约1mg/kg/天i.v.和约0.1 -约10mg/kg p.o.。
实施例
参照下面的实施例来进一步解释本发明，这些实施例不以任何方式 来限定权利要求所述的本发明范围。
实施例1
(±)-8-甲基-3-三氟甲磺酰基-氧-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(中 间体化合物)
在-70℃下向在四氢呋喃(300ml)中的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-酮(12.65g；90.9mmol)中加入在四氢呋喃中的双(三甲代甲硅烷 基)氨基钠(77.5ml；77.5mmol)。将该反应混合物在-70℃下搅拌30分 钟。在-70℃下加入在四氢呋喃(200ml)中的N-苯基双(三氟甲磺酰胺) (32.5g；90.9mmol)。使该反应混合物缓慢达到室温并搅拌过夜。加入 氢氧化钠水溶液(0.1M；500ml)并用乙酸乙酯(200ml)提取该混合物。 进行使用二氯甲烷和10％乙醇作为溶剂的硅胶色谱法而得到标题化合 物，为油状物。产率16.2g，45％。
(±)-8-甲基-3-苯基乙炔基(phenyletynyl)-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-2-烯富马酸盐(化合物1)
向(±)-8-甲基-3-三氟甲磺酰基-氧-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-2-烯 (3.0g；11.0mmol)、氯化锂(2.34g；55.3mmol)、苯基乙炔(2.26g； 22.1mmol)、四三苯膦钯(O)(255mg；0.2mmol)、1，3-丙二醇(1.68g； 22.1mmol)和1，2-二甲氧基乙烷的混合物中加入氢氧化钠水溶液(50 ml；1M)。用乙酸乙酯(2 x 50ml)提取该混合物。进行使用二氯甲烷、 甲醇和浓氨水(89:10:1)的硅胶色谱法而得到标题化合物，为游离碱。 产率0.14g(6％)。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9:1) 而得到相应的盐。Mp171-173℃。
方法A
(±)-3-苯基乙炔基-奎宁环-2-烯(化合物A1)
在-70℃下向苯基乙炔(23.2g227mmol)和乙醚(250ml)的混合物中 加入丁基锂(100ml、250mmol)、随后在-70℃下搅拌30分钟。在-70℃ 下向该混合物中加入溶于四氢呋喃(250ml)的3-奎宁环酮 (guinuclidinone)(28.4g、227mmol)，随后搅拌1小时。使该反应 体系达到室温。加入水(20ml)，随后加入氢氧化钠水溶液(200ml，1M)。 过滤沉淀的固体(±)3-苯基乙炔基-奎宁-3-醇而得到29.6g(57％)。Mp 167.5℃。
在50℃下将3-苯基乙炔基-奎宁-3-醇(20.0g、88mmol)、亚硫酰 氯(31.4g、263.9mmol)和四氢呋喃(200ml)的混合物搅拌30分钟，随 后蒸发。向该混合物中加入叔丁醇钾(19.7g、176mmol)和叔丁醇 (200ml)、随后回流1.5小时。蒸发溶剂并加入氢氧化钠水溶液(200ml， 1M)且用乙酸乙酯(3 x 125ml)提取该混合物。进行使用二氯甲烷、甲 醇和浓氨水(89:10:1)的硅胶色谱法而得到标题化合物，为游离碱。 产率8.8g(48％)。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9:1) 而得到相应的盐。Mp170.9℃。
(±)-8-甲基-3-(2，4-二氟苯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2- 烯富马酸盐(化合物A2)
使用托品酮作为原料、通过方法A制备该化合物。Mp.164-167.5 ℃。
方法B
(±)-8，8-二甲基-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯碘化 物盐(化合物B1)
将(±)-8-甲基-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(1.0g、 4.5mmol)、甲基碘(5.6ml、89.5mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物搅拌 15小时。蒸发该反应体系并加入乙醚(30ml)且过滤沉淀。产率1.27g (77％)。Mp 205.7℃。
(±)-1-甲基-3-苯基乙炔基-奎宁-2-烯碘化物盐(化合物B2)
通过方法B由(±)-3-苯基乙炔基-奎宁环-2-烯制备该化合物。Mp 204℃。
1-甲基-3-苯基乙炔基吡啶鎓碘化物(中间体化合物)
按照方法B由3-苯基乙炔基吡啶制备该化合物。
2-甲基-6-苯基-己-3，5-二炔-2-醇(中间体化合物)
在100℃下将溴苯基乙炔(5.0g，27.6mmol)、碳酸钾(9.54g， 69.0mmol)、碘化铜(0.54g，2.8mmol)、钯/碳(5％，500mg)、三苯膦 (0.72g，2.8mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(11.6g、138mmol)和1，2- 二甲氧基乙烷(100ml)的混合物搅拌过夜。蒸发产物混合物。进行使用 石油和乙酸乙酯(2:1)的硅胶色谱法而得到标题化合物。产率1.06g (21％)。
丁-1，3-二炔基苯(中间体化合物)
将2-甲基-6-苯基-己-3，5-二炔-2-醇(3.8g、20.6mmol)、氢化 钠(60％，83mg，2.06mmol)和甲苯(20ml)的混合物在回流状态下搅拌 1小时。蒸发该混合物。进行使用石油和乙酸乙酯(3:1)的色谱法而得 到标题化合物。产率0.54g(21％)。
(±)-8-甲基-3-苯基丁-1，3-二炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯富 马酸盐(化合物B3)
按照方法A和B、由丁-1，3-二炔基苯制备该化合物。Mp 195.4-211.9 ℃。
(±)-8-甲基-3-(1-环已烯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯 富马酸盐(化合物B4)
按照方法A和B、由1-乙炔基环己烯制备该化合物。Mp 130.0-133.3 ℃。
(±)-3-(1-环己烯基乙炔基)-奎宁-2-烯富马酸盐(化合物B5)
按照方法A和B、由1-乙炔基环己烯和奎宁-3-酮制备该化合物。 Mp 86.7-95.7℃。
(±)-8-甲基-3-(3-苯基丙炔-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯富 马酸盐(化合物B6)
按照方法A和B、由苯基-1-丙炔制备该化合物。吸湿性盐。
(±)-8-甲基-3-(4-甲苯甲酰乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯 盐酸盐(化合物B7)
按照方法A和B、由4-乙炔基甲苯制备该化合物。Mp 250-251℃。
(±)-8-甲基-3-(4-甲氧基苯基乙炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2- 烯盐酸盐(化合物B8)
按照方法A和B、由乙炔基-4-甲氧基-苯制备该化合物。Mp 254-256 ℃。
(±)-8-甲基-3-(2-甲基-丁-1-烯-3-炔基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -2-烯盐酸盐(化合物B9)
按照方法A和B、由2-甲基-1-丁烯-3-炔制备该化合物。Mp 152.3-155.7℃。
方法C
(±)-8-H-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯富马酸盐(化 合物C1)
将(±)-8-甲基-3-苯基乙炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(1.0g， 4.5mmol)和二甲苯(15ml)的混合物在回流状态下搅拌3天。加入甲醇 (15ml)并将该混合物在回流状态下搅拌3天。蒸发溶剂并加入氢氧化 钠水溶液(50ml，1M)且用乙酸乙酯(3 x 50ml)提取该混合物。进行使 用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89:10:1)的硅胶色谱法而得到标题化合 物，为游离碱。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9:1)而得 到相应的盐。Mp 181.6℃。产率0.83g(57％)。
3-苯基乙炔基-1，2，5，6-四氢吡啶富马酸盐(化合物C2)
按照方法A和B和C、由N-甲基-3-苯基乙炔基-1，2，5，6-四氢吡啶 制备该化合物。Mp 158-160℃。
N-甲基-3-苯基乙炔基-1，2，5，6-四氢吡啶富马酸盐(化合物C3)
将1-甲基-3-苯基乙炔基吡啶鎓碘化物(16.8g、52.3mmol)、硼 氢化钠(4.0g、104.6mmol)和甲醇(100ml)的混合物在室温下搅拌15 小时。蒸发溶剂并加入氢氧化钠水溶液(50ml，1M)且用二氯甲烷(3 x 50ml)提取该混合物。进行使用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89:10:1) 的硅胶色谱法而得到标题化合物，为游离碱。通过加入用富马酸饱和的 乙醚和甲醇混合物(9:1)而得到相应的盐。Mp 185-190℃。产率2.17 g(21％)。
实施例2
大鼠脑中3H-α-银环蛇毒素(bungarotoxine)结合的体外抑制
在本实施例中，测定本发明化合物对结合烟碱性受体α7-亚型的亲 合力。
α-银环蛇毒素是分离自眼镜蛇科蛇银环蛇毒液的肽。它对神经元和 神经肌肉烟碱性受体具有高度亲合力，其中它起强的拮抗剂作用。
3H-α-银环蛇毒素标记脑中发现的α7-亚单位同种型和神经肌肉接 头中的α1同种型形成的烟碱性乙酰胆碱受体。
组织的制备
在0-4℃下进行制备。使用Ultra-Turrax匀化器将来自雄性Wistar 大鼠(150-250g)的大脑皮层在含有118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2(pH 7.5)的15ml 20mM Hepes缓冲液中匀化10 秒。以27,000xg将组织混悬液离心10分钟。弃去上清液并通过在 20ml新鲜缓冲液中以27,000xg离心10分钟将沉淀洗涤两次且然后 将最终的沉淀重新悬浮于含有0.01％ BSA的新鲜缓冲液(35ml/g原组 织)中并用于结合试验。
试验
将500μl匀化物的等分试样加入到25μl测试溶液和25μl 3H-α-银 环蛇毒素(2nM，终浓度)中并混合且在37℃下保温2小时。使用(-)- 烟碱(1mM，终浓度)测定非特异性结合。保温后，向样品中加入5ml 含有0.05％PEI的冰冷Hepes缓冲液并在抽吸状态下将其直接倾倒在 Whatman GF/C玻璃纤维滤膜(预浸入0.1％ PEI中至少6小时)上且立 即用2 x 5ml冰冷缓冲液洗涤。
通过常规液体闪烁计数测定滤膜上放射性的量。特异性结合为总结 合减去非特异性结合。
将试验值定为IC50(抑制3H-α-银环蛇毒素的特异性结合达50％的测 试物质浓度)。
将这些实验的结果列在下面的表1中。
表1
3 H-α-银环蛇毒素结合的抑制
化合物序号 IC50(μM) 1 0.32 B1 0.002 A1 0.18 B2 0.60
实施例3
皮层突触体中3H-5-羟色胺吸收的体外抑制
据推定神经末梢上的5-羟色胺转运蛋白/吸收位点通过从突触间隙 中除去5-羟色胺而起到终止神经元信号传导的作用。可以通过3H-5-羟 色胺(5-HT，5-羟色胺)的突触小体吸收在体外测定5-羟色胺转运蛋白膜 内在蛋白质的活性。
在0-4℃下进行制备。使用电动特氟隆研杵将来自雄性Wistar大鼠 (150-200g)的大脑皮层在玻璃匀化容器内含有1mM帕吉林 (pargyline)的100个体积的冰冷0.32M蔗糖中匀化5-10秒。单胺 氧化酶活性在有帕吉林存在的情况下得到抑制。
以1000xg将匀化物离心10分钟。然后以27,000xg将所得上 清液离心50分钟并弃去上清液。将沉淀(P2)重新悬浮于氧化的(用96％O2： 4％ CO2气平衡至少30分钟)pH 7.2的Krebs-Ringer保温缓冲液(1000 ml/g原组织)中，该缓冲液中含有122mM NaCl、0.16mM EDTA、4.8mMKCl、 12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH2PO4、1.2mM MgSO4、1mM CaCl2、10mM 葡萄糖和1mM抗坏血酸。
将4.0ml组织混悬液的等分试样加入到100μl测试溶液和100μl 3H-5-HT(1nM，终浓度)中、混合并在37℃下保温30分钟。使用西酞 普兰(Citalopram)(1uM，终浓度，购自Lundbeck，Denmark)测定非 特异性吸收。
保温后，在抽吸状态下将样品直接倾倒在Whatman GF/C玻璃纤维 滤膜上。用5ml冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液将滤膜洗涤三次。
通过常规液体闪烁计数测定滤膜上放射性的量。将特异性吸收计算 为总吸收与非特异性吸收之差。
必须得到对特异性结合25-75％的抑制，此后计算IC50。
将试验值定为IC50(抑制3H-5-HT的特异性结合达50％的测试物质浓 度(μM))。
将结果列在下面的表2中。
表2
3 H-5-羟色胺吸收的抑制
化合物序号 IC50(μM) 1 0.11 C1 0.099 A1 0.42 B2 0.10
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