选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(在下文中称为SSRI)已经成为 抑郁症、某些形式的焦虑症和社会恐怖症治疗的首选疗法，这是因为 与传统的三环抗抑郁药相比，它们有效、充分耐药并且具有有利的安 全性状。
然而，对抑郁症和焦虑症的临床研究表明，对SSRI无反应的实质 上最高达30％。另一个在抗抑郁治疗中经常被忽视的因素是顺应性，它 对患者继续接受药物疗法的促动具有相当深远的影响。
首先，SSRI的治疗作用存在延迟。在治疗的最初几周内，有时症 状甚至会加重。其次，性功能障碍是所有SSRI共有的副作用。不处理 这些问题，在抑郁症和焦虑症的药物疗法中就不可能取得实际进展。
为了应对无反应，精神病学家有时采用增强策略。抗抑郁治疗的 增强可以通过共同给药情绪稳定剂(例如碳酸锂或者三碘甲状腺氨 酸)或者通过使用电击疗法得以实现。
1993年，Artigas等人在Pharmacol.Sci.1993，14，p262-263 中描述了用吲哚洛尔进行的增强策略。Artigas的观点基于动物脑内 的微量渗析试验。事实上，后来由Blier及其同事进行的建立在脱敏 假设上的神经化学研究表明，抗抑郁治疗作用中的延迟与5-HT自身受 体的逐渐脱敏有关(Blier等人，J.Clin.Psycipharmacol.1987， 7 suppl.6，24S-35S)。他们假设的关键点是SSRI对控制释放突触 前自身受体(5-HT1A)的作用限制5-HT在终端区域的释放，并由此限 制那些区域中的5-HT摄取抑制作用。这可由大鼠微量渗析试验得到支 持，该试验表明由单一剂量SSRI引起的细胞外5-HT增加经5-HT1A自 身受体拮抗剂的共同给药得到增强(Invernizzi等人，Brain Res， 1992，584，p322-324和Hjorth，S.，J.Neurochem，1993，60， p776-779)。
抑制5-羟色胺再摄取的化合物与5-HT1A受体拮抗剂的组合给药作 用已经在若干研究中进行了测定(Innis，R.B.等人，Eur.J. Pharmacol.，1987，143，p1095-204和Gartside，S.E.，Br.J. Pharmacol，1995，115，p1064-1070以及Blier，P.等人，Trends in Pharmacol.Science，1994，15，220)。在这些研究中，发现5-HT1A 受体拮抗剂可消除由5-羟色胺再摄取抑制剂诱发的对5-HT神经传递 的初始阻碍，并且由此产生5-HT传递的即时促进和治疗作用的迅速起 效。
已经申请过若干涉及5-HT1A拮抗剂与5-羟色胺再摄取抑制剂的组 合用于抑郁症治疗的用途的专利申请(参阅，例如EP-A2-687 472和 EP-A2-714 663)。
增加末端5-HT的另一种方法是通过5-HT1B自身受体的阻断。大鼠 的微量渗析试验确实已经表明，由西酞普兰所致的海马5-HT的增加被 GMC 2-29(一种试验性5-HT1B受体拮抗剂)所加强。
还申请了若干涉及SSRI和5-HT1B拮抗剂或者部分激动剂的组合的 专利申请(WO 97/28141、WO 96/03400、EP-A-701819和WO  99/13877)。
发明概述
现已惊人地发现克塞平或者其药学上可接受的盐可以用来增强5- 羟色胺再摄取抑制剂的治疗作用和提供5-羟色胺再摄取抑制剂的治疗 作用的更快起效。
在本发明的一方面中涉及将克塞平或者其药学上可接受的盐用于 药物组合物的制备，该药物组合物用于与5-羟色胺再摄取抑制剂或者 任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物组合使用。
本发明另一方面涉及将克塞平或者其药学上可接受的盐用于药物 组合物的制备，该药物组合物可用于增强-羟色胺再摄取抑制剂或者任 何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用和/或提供 5-羟色胺再摄取抑制剂或者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的 化合物的治疗作用的更快起效。
本发明另外的方面涉及药物组合物或者试剂盒，其包括克塞平或 者其药学上可接受的盐和一种化合物，该化合物为5-羟色胺再摄取抑 制剂或者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物，并任选地 包括药学上可接受的载体或者稀释剂。
本发明另外的方面涉及一种用于治疗疾病或者病症的方法，该疾 病或者病症对5-羟色胺再摄取抑制剂或者对任何其它引起细胞外5-羟 色胺水平升高的化合物起反应，包括给药需要其的个体克塞平或其药 学上可接受的盐和5-羟色胺再摄取抑制剂或者引起细胞外5-羟色胺水 平升高的化合物。
本发明另外的方面涉及将克塞平或者其药学上可接受的盐和一种 化合物用于药物组合物的制备，其中化合物为5-羟色胺再摄取抑制剂 或者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物，药物组合物用 于对5-羟色胺再摄取抑制剂或者对任何其它引起细胞外5-羟色胺水平 升高的化合物的治疗作用起反应的疾病或者病症的治疗。
本发明另外的方面涉及克塞平或者其药学上可接受的盐和一种化 合物用于制备试剂盒的用途，其中化合物为5-羟色胺再摄取抑制剂或 者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物，试剂盒用于对5- 羟色胺再摄取抑制剂或者对任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的 化合物的治疗作用起反应的疾病或者病症的治疗。
本发明另外的方面涉及一种用于增强5-羟色胺再摄取抑制剂或者 任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用和/或提 供5-羟色胺再摄取抑制剂或者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高 的化合物的治疗作用的更快起效的方法，包括给药已经接受或者正在 接受5-羟色胺再摄取抑制剂或者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平的 化合物治疗的个体克塞平或者其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，将5-羟色胺再摄取抑制剂或者引起细胞外5- 羟色胺水平升高的化合物用于抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍、进 食障碍(例如食欲过盛、食欲不振和肥胖病)、恐怖症、精神抑郁症、 经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多动症和药物 滥用的治疗，尤其是抑郁症。
在另一实施方案中，将5-羟色胺再摄取抑制剂或者引起细胞外5- 羟色胺水平升高的化合物用于焦虑症的治疗，其中焦虑症包含泛化性 焦虑症、恐慌性焦虑症、强迫观念与行为症、急性紧张症、创伤后紧 张症或者社交焦虑症。
在另一实施方案中，将5-羟色胺再摄取抑制剂或者引起细胞外5- 羟色胺升高的化合物用于精神病治疗，包括精神分裂症和情感分裂 症。
在另一实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂选自西酞普兰、艾司 西酞普兰、氟西汀、珊特拉林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、达 泊西汀、奈法唑酮、imipramin、非莫西汀和氯米帕明，或者这些化合 物中任何化合物的药学上可接受的盐。仅仅为了清晰起见，将上面详 细说明的每一种5-羟色胺再摄取抑制剂确定为一个单独的实施方案。 相应地，它们中的每一种及其用途可以单独要求权利保护。
在进一步优选的实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂是艾司西酞 普兰。
在进一步优选的实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普 兰。
在另一实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂是选择性的5-羟色胺 再摄取抑制剂(SSRI)。
在另一实施方案中，制备的药物组合物或者试剂盒适宜于活性成 分的同时给药。在实施方案中，活性成分包含于同一单位剂型中。
在另一实施方案中，制备的药物组合物或者试剂盒适宜于活性成 分的顺序给药。在实施方案中，活性成分包含于分离的单位剂型中。
发明的描述
本发明涉及克塞平或者其药学上可接受的盐用于制备药物组合物 的用途，该药物组合物用于与5-羟色胺再摄取抑制剂或者任何其它引 起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物组合使用。
特别是，本发明涉及克塞平或者其药学上可接受的盐用于制备药 物组合物的用途，该药物组合物可用于增强5-羟色胺再摄取抑制剂或 者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用和/或 提供5-羟色胺再摄取抑制剂或者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升 高的化合物的治疗作用的更快起效。
更具体而言，本发明涉及如上所述克塞平或者其药学上可接受的 盐的用途，它与5-羟色胺再摄取抑制剂或者任何其它引起细胞外5-羟 色胺水平升高的化合物组合，用于抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍 (例如泛化性焦虑症、恐慌性焦虑症、强迫观念与行为症、急性紧张 症、创伤后紧张症和社交焦虑症)、进食障碍(例如食欲过盛、食欲 不振和肥胖病)、恐怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、 冲动控制障碍、注意力涣散多动症、精神病(包含精神分裂症和分裂 情感障碍)和药物滥用的治疗，尤其是抑郁症的治疗。
上述的焦虑症包含泛化性焦虑症、恐慌性焦虑症、强迫观念与行 为症、急性紧张症、创伤后紧张症或者社交焦虑症。
在此使用的术语增强包括改善SRI或者引起细胞外5-HT水平升高 的化合物的治疗作用和/或加强其治疗作用。
在另外的实施方案中，本发明涉及克塞平或者其药学上可接受的 盐和一种化合物用于制备药物组合物的用途，其中化合物为5-羟色胺 再摄取抑制剂或者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物， 药物组合物用于对5-羟色胺再摄取抑制剂或者任何其它引起细胞外5- 羟色胺水平升高的化合物的治疗作用起反应的疾病或者病症的治疗。
在另外的实施方案中，本发明涉及克塞平或者其药学上可接受的 盐与一种化合物用于制备组分试剂盒(试剂盒)的用途，其中化合物 为5-羟色胺再摄取抑制剂或者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高 的化合物，组分试剂盒(试剂盒)用于对5-羟色胺再摄取抑制剂或者 任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用起反应的 疾病或者病症的治疗。
对5-羟色胺再摄取抑制剂起反应的疾病包含抑郁症、焦虑症以及 其它情感障碍、进食障碍(例如食欲过盛、食欲不振和肥胖病)、恐 怖症、精神抑郁症、经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意 力涣散多动症、精神病(包含精神分裂症和分裂情感障碍)和药物滥 用，尤其是抑郁症。
术语焦虑症如上所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及克塞平或者其药学上可接受的盐 用于制备如上药物组合物的用途，该药物组合物适宜于活性成分的同 时给药。特别是这种药物组合物可以将活性成分包含在同一单位剂型 内，例如包含在同一片剂或者胶囊中。这种单位剂型可以包含作为均 相混合物的活性成分或者将活性成分包含于单位剂型的分开的室中。
在另一实施方案中，本发明涉及克塞平或者其药学上可接受的盐 用于制备如上药物组合物或者试剂盒的用途，该药物组合物或者试剂 盒适宜于活性成分的顺序给药。特别是，这种药物组合物可以将活性 成分包含在分离的单位剂型内，例如包含在分离的含有任一活性成分 的片剂或者胶囊中。这些分离的单位剂型可以包含于相同容器或者包 装中，例如囊泡包。
在此使用的术语试剂盒是指含有每种活性成分、但是每种活性成 分位于分离的单位剂型中的药物组合物。
本发明还涉及药物组合物或者试剂盒，其包括克塞平或者其药学 上可接受的盐和一种化合物，该化合物为5-羟色胺再摄取抑制剂或者 任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物，并任选地包括药学 上可接受的载体或者稀释剂。
本发明的药物组合物或者试剂盒可以适宜于活性成分的同时给药 或者适宜于活性成分的顺序给药，如上所述。
最后，本发明涉及一种用于疾病或者病症治疗的方法，该疾病或 病症对5-羟色胺再摄取抑制剂或者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平 升高的化合物起反应，包括向需要其的个体给药克塞平或其药学上可 接受的盐和5-羟色胺再摄取抑制剂或者引起细胞外5-羟色胺水平升高 的化合物。
特别是，本发明涉及一种增强5-羟色胺再摄取抑制剂或者任何其 它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗作用和/或提供5-羟 色胺再摄取抑制剂或者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合 物的治疗作用更快起效的方法，包括向已经接受或者正在接受5-羟色 胺再摄取抑制剂或者任何其它引起细胞外5-羟色胺水平升高的化合物 治疗的个体给药克塞平或者其药学上可接受的盐。可以受益于如上所 述组合的治疗的个体可以患有抑郁症、焦虑症以及其它情感障碍、精 神病、进食障碍(例如食欲过盛、食欲不振和肥胖病)、恐怖症、经 前期综合征、精神抑郁症、认知障碍、冲动控制障碍、注意力涣散多 动症、精神病和药物滥用，尤其是抑郁症。
如上所述，焦虑症包含泛化性焦虑症、恐慌性焦虑症、强迫观念 与行为症、急性紧张症、创伤后紧张症或者社交焦虑症。
精神病包含但不限于精神分裂症和情感分裂症。
克塞平和5-羟色胺再摄取抑制剂可以如上所述同时给药。
另外，活性成分可以顺序地给药，例如以两个如上所述分离的单 位剂型给药。
现已惊人地发现，与单独给药5-羟色胺再摄取抑制剂相比，克塞 平和5-羟色胺再摄取抑制剂的共同给药在预示抗抑郁病药作用的动物 模型(5-HT微量渗析模型)中产生了显著增加的反应。试验中单独给 药克塞平没有引起显著的作用。
如上所述，5-羟色胺再摄取抑制剂显示了延迟的起效作用。即使 在SSRI的反应者中，为了在症状上获得缓解，也需要几周的治疗时间。 克塞平可以提供5-羟色胺再摄取抑制剂治疗作用的迅速起效。
使用克塞平和5-羟色胺再摄取抑制剂的组合可以大大降低治疗抑 郁症以及其它情感障碍所必需的5-羟色胺再摄取抑制剂的量，并且由 此降低由5-羟色胺再摄取抑制剂所引起的副作用。特别是，降低量的 SRI和克塞平的组合可以降低发生SSRI诱发的性功能障碍和睡眠障碍 的危险。
克塞平和5-羟色胺再摄取抑制剂的共同给药还可以对顽固性抑郁 症(即抑郁症)的治疗有用，该抑郁症不能通过5-羟色胺再摄取抑制 剂单独给药而得到适当治疗。一般可以将克塞平用作附加疗法，用于 增强病人对SRI的反应，其中病人中至少40～60％症状的减轻都不能 在用SRI治疗的前6周内获得。
许多具有5-羟色胺再摄取抑制作用的抗抑郁病药已经公开于文献 中。任何主要或者部分通过CNS中5-羟色胺再摄取抑制作用而发挥其 治疗作用的药理学活性物质，都可以受益于使用克塞平的增强作用。
以下列表中包含许多可以受益于使用克塞平的增强作用的5-羟色 胺再摄取抑制剂：西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、R-氟西汀、珊 特拉林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、达泊西汀、奈 法唑酮、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、去甲丙咪嗪、吡喃达明、氮卓尼 尔、奈福泮、苄呋拉林、分咪抗胺、非莫西汀、氯米帕明、氰丙咪嗪、 利托西汀、西克拉明、塞罗西汀、WY 27587、WY 27866、imeldine、 亚复西汀、塞氟卡宾、维喹啉、米那普仑、巴泽若宁、YM 922、S 33005、 F 98214-TA、OPC 14523、阿拉丙酯、cyanodothepine、曲米帕明、 奎纽胺、度硫平、克塞平、nitroxazepine、McN 5652、McN 5707、 O1 77、Org 6582、Org 6997、Org 6906、阿米替林、阿米替林N-氧 化物、去甲替林、CL 255.663、吡吲哚、茚垂宁、LY 113.821、LY  214.281、CGP 6085 A、RU 25.591、萘泊麦唑、双氮奋兴、曲拉唑酮、 EMD 68.843、BMY 42.569、NS 2389、斯克罗明、硝喹哌嗪、腺苷蛋 氨酸、西布茶明和氯复新明。上述化合物可以以碱的形式或者其药学 上可接受的酸加成盐的形式使用。将上面详细说明的每一种5-羟色胺 再摄取抑制剂确定为一个单独的实施方案。相应地，它们中的每一种 及其用途可以单独要求权利保护。
一般，例如以下化合物都是适宜的SRI：西酞普兰、艾司西酞普兰、 氟西汀、R-氟西汀、珊特拉林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、去 甲文拉法辛、度洛西汀、达泊西汀、vilazodone、奈法唑酮、丙咪嗪、 丙咪嗪N-氧化物、去甲丙咪嗪、吡喃达明、氮卓尼尔、奈福泮、苄呋 拉林、分咪抗胺、非莫西汀、氯米帕明、氰丙咪嗪、利托西汀、西克 拉明、塞罗西汀、imeldine、亚复西汀、茚洛嗪、塞氟卡宾、维喹啉、 米那普仑、巴泽若宁、阿拉丙酯、cyanodothepine、曲米帕明、奎纽 胺、度硫平、克塞平、nitroxazepine、罗克吲哚、阿米替林、阿米替 林N-氧化物、去甲替林、吡吲哚、茚垂宁、萘泊麦唑、双氮奋兴、曲 拉唑酮、斯克罗明、硝喹哌嗪、腺苷蛋氨酸、西布茶明、去甲西布茶 明、二去甲西布茶明、氯复新明、vilazodone、[N-[(1-[(6-氟-2-萘 基)甲基-4-哌啶基]氨基]羰基]-3-吡啶甲酰胺(WY27587)、[[反式 -(2-氯苯基)-1，2，3，5，6，10b-六氢吡咯并-(2，1-a)异喹啉](McN 5707)、(dl-4-外-氨基-8-氯-苯并(b)-二环[3，3，1]壬-2-6α(10 α)二烯盐酸盐)(Org6997)、(dl)-(5α，8α，9α)-5，8，9，10-四 氢-5，9-亚甲基苯并环辛烯-8-胺盐酸盐(Org6906)、[2-[4-(6-氟 -1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基]-3-异丙基-6-(甲基 磺酰基)-3，4-二氢-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二氧化物 (LY393558)、[4-(5，6-二甲基-2-苯并呋喃基)-哌啶](CGP6085)、 二甲基-[5-(4硝基-苯氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基]- 胺(RU25.591)、


上述化合物可以以碱形式或者其药学上可接受的酸加成盐的形式使 用。将上面详细说明的每一种5-羟色胺再摄取抑制剂确定为一个单独 的实施方案。相应地，它们中的每一种化合物及其用途可以单独要求 权利保护。
其它可能受益于使用克塞平的增效作用的治疗化合物包含引起突 触间隙中细胞外5-HT水平升高的化合物，虽然它们不是5-羟色胺再摄 取抑制剂。一种上述化合物为噻奈普汀。
上述5-羟色胺再摄取抑制剂以及其它引起细胞外5-羟色胺水平升 高的化合物的列举不能视为对其的限制。
在一个实施方案中，SRI选自西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、 珊特拉林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、达泊西汀、奈法唑酮、 imipramin、非莫西汀和氯米帕明。仅仅为了清晰起见，这些SRI中每 一种都构成单独的实施方案，并且可以为单个权利要求的主题。
术语选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是指单胺转运蛋白 的抑制剂，与多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白相比，其对于5-羟色胺 转运蛋白具有更强的抑制效果。
选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)在根据本发明所使用的 最优选的5-羟色胺再摄取抑制剂之中。由此在更进一步的实施方案 中，SRI选自SSRI，例如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙 明、珊特拉林或者帕罗西汀。
根据本发明的活性成分，即克塞平和SRI或者引起细胞外5-羟色 胺水平升高的化合物，可以以游离碱形式或者以其药学上可接受的盐 的形式使用，后者通过碱形式与合适的酸反应得到。
西酞普兰优选以氢溴酸盐或者碱的形式使用，艾司西酞普兰优选 以乙二酸盐的形式使用，氟西汀、珊特拉林和帕罗西汀优选以盐酸盐 的形式使用，而氟伏沙明优选以马来酸盐的形式使用。
如上所述，克塞平与5-羟色胺再摄取抑制剂的组合出人意料地对 中枢神经系统(CNS)显示出了协同作用。从而，使用克塞平和与通常 用于单一治疗中的剂量相比更低剂量的5-羟色胺再摄取抑制剂的组合 进行治疗可能有效，并且与用于单一治疗的较大量5-羟色胺再摄取抑 制剂相关的副作用可以得到降低或者完全得到预防。
另外，使用通常剂量的5-羟色胺再摄取抑制剂与克塞平的联合治 疗具有以下优点，即可以在不响应使用SSRI的常规单一治疗的通常许 许多多的病人中获得有效的CNS作用。
用于联合治疗的克塞平的量可以为约0.001～约1g/天，例如约 0.001～约0.1mg/天、约0.1～约1mg/天、约1mg/天～约10mg/ 天、约10mg/天～约100mg/天和约100mg/天～约1g/天。
5-羟色胺再摄取抑制剂，包括上文明确提到的SSRI，在分子量和 活性上都不同。由此，用于组合治疗的5-羟色胺再摄取抑制剂的量有 赖于所述5-羟色胺再摄取抑制剂的性质。在本发明的一个实施方案 中，5-羟色胺再摄取抑制剂或者引起细胞外5-HT水平升高的化合物， 与化合物单独使用时相比，以较低的剂量给药。在另一实施方案中， 5-羟色胺再摄取抑制剂或者引起细胞外5-HT水平升高的化合物以通 常的剂量给药。
为了制备本发明的药物组合物，将盐形式或者酸形式的适当量的 活性成分与药学上可接受的载体合并成充分混合的混合物，药学上可 接受的载体可以采用多种形式，这取决于希望给药的制剂形式。这些 药物组合物合宜地为适于口服给药、直肠给药、经皮给药或者经肠胃 外注射的单位剂型。
例如，在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物介质， 例如在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂和溶液)的情况下， 可以使用例如水、乙二醇、油和醇等；或者在粉剂、丸剂、胶囊和片 剂的情况下，可使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结 合剂和崩解剂等。因为便于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量 单位形式，在此情况下明显要使用固体药物载体。
为了便于给药和使剂量一致，将上述药物组合物配制成单位剂型 是特别有利的。用于说明书和权利要求书中的单位剂型是指适于用作 单位剂量的物理分离单位，每个单位含有经计算能产生期望的治疗作 用的与需要的药物载体组合的预定量活性成分。上述单位剂型的实例 是片剂(包含刻痕片剂或者包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、纸囊 剂、注射溶液或者悬浮液、一茶匙容量的制剂和一汤匙容量的制剂等， 及其隔离的多重形式。
克塞平可以在5-羟色胺再摄取抑制剂给药之前、期间或者之后给 药，条件是在克塞平给药和5-羟色胺再摄取抑制剂给药之间的时间间 隔能使得活性成分协同作用于CNS。当设计克塞平和5-羟色胺再摄取 抑制剂同时给药时，既含有5-羟色胺再摄取抑制剂又含有克塞平的组 合物是尤其适宜的。另外，克塞平和5-羟色胺再摄取抑制剂可以以适 宜组合物的形式分开给药。可以如上文所述制备得到组合物。
本发明还包括作为组合制剂的含有克塞平和5-羟色胺再摄取抑制 剂的产品，在精神病药物治疗中用于同时、分开或者顺序使用。这种 产品可以包括，例如试剂盒，该试剂盒包括含有克塞平的分离的单位 剂型和含有5-羟色胺再摄取抑制剂的分离的单位剂型，所有剂型都包 含于同一容器或者包装中，例如囊泡包。
用于同时或者顺序给药的上述制剂可以不含有5-羟色胺再摄取抑 制剂而含有另一种引起细胞外5-HT水平升高的化合物。
试验部分
动物
将源于Wistar种系的雄性白大鼠(285～320g；Harlan，Zeist， The Netherlands)用于试验。手术后，将大鼠单独地圈养在塑料笼子 (35×35×40cm)中，并且自由进食和喝水。使动物保持12h的光照 日程(在上午7:00进行光照)。试验符合Helsinki宣言并且得到了 Groningen大学的数学和自然科学学院的动物管理委员会批准。
药物
使用以下药物：艾司西酞普兰乙二酸盐和克塞平(Lundbeck A/S，Copenhagen，Denmark)。
手术
使用国产I-型探针进行脑5-羟色胺水平的微量渗析，该探针由聚 丙烯腈/甲基磺酸钠共聚物透析纤维制成(i.d.220μm，o.d.0.31 μm，AN 69，Hospal，Italy)。在手术前使用异氟烷(O2/N2O； 300/300ml/min)将大鼠麻醉。将10％(m/v)利多卡因-HCl用于局 部麻醉。将大鼠置于立体定位的框架(Kopf，USA)中，并且将探针插 入腹侧海马(V.Hippo，L：+4.8mm，IA：+3.7mm，V：-8.0mm) 中(Paxinos和Watson，1982)。插入之后，用牙科粘固粉将探针固 定。
微量渗析试验
使大鼠恢复至少24小时。用含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2 mM CaCl2和1.2mM MgCl2的人造脑脊髓液以1.5μl/min的流速灌注 探针(Harvard设备，South Natick，Ma.，USA)。将15分钟微量渗 析样品收集在含有7.5μl 0.02M乙酸的HPLC小瓶中，用于5-羟色 胺分析。
5-羟色胺分析：
经自动进样器(CMA/200冷藏微量进样器，CMA，Sweden)将20μ l微量渗析液样品注射到100×2.0mmC18 Hypersil 3μm柱(Bester， Amstelveen the Netherlands)上，用由5g/L硫酸二铵、500mg/L EDTA、50mg/L庚磺酸、4％甲醇v/v和30μl/L三乙胺组成的流动 相进行分离，流动相pH值为4.65，流速为0.4ml/min(Shimadzu LC-10AD)。在500mV下，在玻璃碳电极上参比Ag/AgCl电极对5HT 进行电流检测(Antec Leyden，Leiden，The Netherlands)。检测 极限为0.5fmol 5-HT每20μl样品(信噪比为3)。
数据表示和统计学
将差异小于20％的四个连续的微量渗析样品作为对照，并且设置为 100％。将数据及时地表示成占对照水平的百分比(平均值±S.E.M.)。 使用Sigmastat for Windows(SPSS，Jandel Corporation)进行统 计分析。使用用于重复测量的双向方差分析(ANOVA)对治疗组与对 照组进行比较，然后进行Student Newman Keuls试验。
使用用于等级重复测量的单向ANOVA对药物作用进行评价。将显 著性水平的级别设定在p＜0.05。
结果
艾司西酞普兰与克塞平共同给药对腹侧海马中5-HT水平的影响
给药克塞平没有对5-HT水平产生任何明显的影响(X210＝10.0， P＝0.44)。艾司西酞普兰(1.5μmol/kg s.c.)与0.1μmol/kg s.c. 克塞平的共同给药对海马5-HT水平产生了显著增强的影响(治疗 F(1，9)＝5.95，P＝0.0372，治疗vs.时间F(1，64)＝4.18，P＝0.0014)。 Posthoc分析显示了在注射后t＝45分钟和t＝60分钟时的显著性(参 见附图1)。