取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
阅读：481发布：2020-10-25
专利汇可以提供取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种新的杂芳基化合物，其药学上可接受的盐，及其药物制剂，用于选择性抑制5-羟色胺再摄取和/或激动5-HT1A受体。本发明同时也涉及包含本发明化合物的药物组合物，并使用该药物组合物 治疗 哺乳动物 ，特别是人类中枢神经系统功能障碍的方法。，下面是取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途专利的具体信息内容。
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
X为O、S或NH；
Y1为CH或N；
Y2为CR2或N；
Y3为CR3或N；
Y4为CR4或N；
E为N或CH；
当 为-时，G为CH或N；
当 为 时，G为C；
Ar为 其
中W为O、S或NH；
各Rx独立地为D、F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NR11R11a、-OR10、-(C1-C6亚烷基)-NR11R11a、-(C1-C6亚烷基)-OR10、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR11R11a或-(C1-C6亚烷基)-芳基，或者相邻两个环碳原子上的Rx，和与它们分别相连的环碳原子一起，形成C3-C6碳环或3-6个原子组成的杂环；
k为0、1、2、3或4；
各R1、R2、R3和R4分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-SCN、-OR10、-SR10、-NR11R11a、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)R10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2OR10、-S(＝O)2NR11R11a、-N(R11)C(＝O)R10、-N(R11)S(＝O)2R10、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR11R11a、-亚烷基-C(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)R10、-N(R11)C(＝O)R10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2OR10、-S(＝O)2NR11R11a、-N(R11)S(＝O)2R10、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，前提条件是R5、R6和R7中至少有一个不为H；其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
8
各R 独立地为H、D、烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，其中所述各烯基、炔基、烷氧基和环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的取代基所取代；
9 10 10
各R 独立地为D、F、Cl、Br、I、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)
11 11a 10 11 10 10 10 10
NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝
11 11a 11 10
O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
10
各R 独立地为H、D、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
11 11a
各R 和R 分别独立地为H、D、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂
11 11a
环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，或者R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成杂环；其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基和杂环中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；和
m为3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R1、R2、R3和R4分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、CN、-OR10、-SR10、-NR11R11a、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)R10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2OR10、-S(＝O)2NR11R11a、-N(R11)C(＝O)R10、-N(R11)S(＝O)2R10、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
1 2 3 4
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，各R、R、R 和R 分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、
10 10 11 11a
CN、-OR 、-SR 、-NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、C2-C7杂环基、(C2-C7杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、(苯基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C5杂芳基或(C1-C5杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、C2-C7杂环基、(C2-C7杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、(苯基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C5杂芳基和(C1-C5杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
5 6 7
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R、R 和R 分别独立地为H、D、F、
10 10 11 11a
Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)
11 11a 10 11 10 10 10 10
NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝
11 11a 11 10
O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9
5 6 7
杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H；
其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
5 6 7
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，各R、R 和R 分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、CN、
10 10 11 11a 11 11a
NH2、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C4亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝
10 11 10 10 10 10 11 11a 11
O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )
10
S(＝O)2R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，前提条
5 6 7
件是R、R 和R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
8
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R 独立地为H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C10环烷基，其中所述各C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C3-C10环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环基、C6-C10芳基和C1-C9杂芳基的取代基所取代。
8
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，各R 独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C8环烷基，其中所述各C1-C4烷氧基和C3-C8环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-4烷氨基的取代基所取代。
9
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R 独立地为D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝
10 10 11 11a 10 11 10 10
O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝
10 10 11 11a 11 10
O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
9
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，各R 独立地为D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝
10 10 11 11a 10 11 10 10
O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝
10 10 11 11a 11 10
O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
10
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R 独立地为H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C10环烷基，其中所述各C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C10环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代；和
11 11a 11
各R 和R 分别独立地为H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C10环烷基，或者R 、
11a
R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C10杂环；其中所述各C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基和C2-C10杂环中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有如式(III)所示的结构：
其中：
x
各R 独立地为D、Cl、Me、-CF3、-OMe、OH或NH2；
k为0、1、2、3或4；
1 10 11 11a
R 为H、D、F、Cl、CN、-OR 、-NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、苯基或C1-C5杂芳基，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、苯基和C1-C5杂芳基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
5 6 7 10 10
各R、R 和R 分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝
11 11a 11 11a 10
O)NR R 、-(C1-C4亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4
5 6 7
烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
10
各R 独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；
11 11a 11
各R 和R 分别独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；或者R 、
11a
R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C7杂环；和
m为3、4、5或6。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，所述化合物具有如式(IV)所示的结构：
14.根据权利要求12或13所述的化合物，其中，R1为H、D、F、Cl、CN、OH、NH2、Me、Et、n-Pr、i-Pr、-CF3、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)或-NMe2。
15.根据权利要求12或13所述的化合物，其中，各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)NH2、-CH2-C(＝O)NH2、-C(＝O)NMe2、Me、Et、n-Pr、i-Pr、-CF3、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)或-NMe2，前提条件是R5、R6和R7中至少有一个不为H。
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物具有如式(V)所示的结构：
其中：
1 10 11 11a
R 为H、D、F、Cl、CN、-OR 、-NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、苯基或C1-C5杂芳基；其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、苯基和C1-C5杂芳基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
8
R 为H、D、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
9 10 10 11 11a 10
R 为D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基；其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
10
各R 分别独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；
11 11a 11
各R 和R 分别独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；或者R 、
11a
R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C7杂环；和
m为3、4、5或6。
1
17.根据权利要求16所述的化合物，其中，R 为H、D、F、Cl、CN、OH、NH2、Me、-CF3、-OMe或-NMe2。
8
18.根据权利要求16所述的化合物，其中，R 为H、D、Me、Et、i-Pr、t-Bu或-OMe。
9
19.根据权利要求16所述的化合物，其中，R 为D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NMe2、Me、Et、-CF3或-OMe。
20.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物具有以下之一的结构，
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
21.一种药物组合物，包含权利要求1-20任意一项所述的化合物。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，进一步包括药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中进一步地包含治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、作为5-羟色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂的药物、中枢神经兴奋药、烟碱拮抗剂或它们的任意组合。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中，所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、维拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、碳酸锂(lithium carbonate)、丁螺环酮(buspirone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌罗匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫达非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麦 角 林(cabergoline)、金刚 烷(adamantane)、丙 咪嗪(imipramine)、普 拉克索(pramipexole)、甲状腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、纳 曲酮 (naltrexone)、samidorphan、丁 丙 诺啡 (buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑仑(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、维替匹坦(vestipitant)、利眠宁(chlordiazepoxide)、奋乃静(perphenazine)或它们的任意组合。
25.权利要求1-20任意一项所述化合物或权利要求21-24任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍。
26.根据权利要求25所述的用途，其中，所述的中枢神经系统功能障是指抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、双相障碍、睡眠障碍、强迫观念与行为障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、运动障碍、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、物质滥用或成瘾、药物成瘾戒断症状或经前期紧张综合症。
27.权利要求1-20任意一项所述的化合物或权利要求21-24任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于选择性抑制5-羟色胺再摄取。
取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
技术领域
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍的化合物、组合物及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂或/和5-HT1A受体激动剂的杂芳基化合物。
背景技术
[0002] 5-羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁，侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止，至少有14种5-羟色胺受体被确认。这些受体可分为不同家族，分别记作5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6和5-HT7，而各族中的不同亚型则用a，b和c等区分。中枢神经的5-羟色胺能神经元位于脑干的中缝核，而5-HT1A受体，一种G蛋白偶联受体，就广泛分布在能接受到源于中缝核的5-羟色胺的区域，包括：额叶皮质，外侧隔，杏仁核，海马，下丘脑。在这些皮质边缘区域，5-HT1A位于突触后膜。与此同时，5-HT1A受体也是中缝核上的突触前膜自身受体，能够降低神经元的放电速率(即每动作电位释放5-羟色胺的数量)，以及神经递质的合成，继而降低投射区中5-羟色胺的活性。激活突触前膜的5-HT1A受体可以抑制酪氨酸羟化酶的合成和谷氨酸通道(产生于内侧前额叶皮质，指向中缝核)的活性，从而间接降低5-羟色胺的输运(Jonathan Savitz,Irwin Lucki,Wayne C.Drevets.5-HT1A receptor function in major depressive disorder.Prog Neurobiol.2009,88(1):17-31)。
[0003] 在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。(Bromet E,Andrade LH,Hwang I,et al.,Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode.BMC Med.2011,9:90)。
[0004] 历史上，情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，这些药物主要靠对神经递质(多巴胺，去甲肾上腺素，和5-羟色胺)的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使用。到20世纪80年代，5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRIs)的出现，改变了这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小(Sarko J.Andidepressant,old and new.A review of their adverse effects and toxicity in overdose.Emerg Med Clin North Am,2000；18(4):637-54)。
[0005] 传统的SSRIs治疗通过抑制5-羟色胺的再摄取和调节其转运来增加5-羟色胺的含量。但使用SSRIs后，同样会激活突触前膜的5-HT1A自身受体，导致5-羟色胺的释放量减少，使突触间5-羟色胺的浓度降低。不过，随着服药时间的延长，SSRIs会导致5-HT1A自身受体脱敏，激活效应得到克制，从而发挥正常的调节作用。由此推断，对5-HT1A自身受体的激活效应是推迟SSRIs发挥药效的重要原因(Celada P,Puig M,Amargos-Bosch M,et al.,The therapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression.J Psychiatry Neurosci,2004,29(4):252-65)。因此，克服5-HT1A自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。
[0006] 与SSRIs相比，5-HT1A受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5-羟色胺受体，以增加SSRI潜伏作用期中的5-羟色胺神经传递。Feiger和Wilcox证明
丁螺环酮和吉吡隆是临床上有效的5-HT1A部分激动剂(Feiger,A.Psychopharmacol.
Bull.1996,32:659-65)。标准SSRI治疗中加入丁螺环酮，在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显著的改善(Dimitriou,E.J.Clin.Psychopharmacol.,1998,18:465-9)。
丁螺环酮和吉吡隆是临床上有效的5-HT1A部分激动剂(Feiger,A.Psychopharmacol.
Bull.1996,32:659-65)。标准SSRI治疗中加入丁螺环酮，在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显著的改善(Dimitriou,E.J.Clin.Psychopharmacol.,1998,18:465-9)。
[0007] 本发明提供了一些具有5-羟色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药效，药代性质和/或毒理特性。发明摘要
[0008] 以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0009] 本发明提供一类新化合物，该化合物对5-羟色胺再摄取有选择性抑制作用和/或对5-HT1A受体有激动作用，可以用于制备治疗人类中枢神经系统(CNS)功能障碍，比如抑郁症、焦虑症、双相障碍的药物。
[0010] 本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
[0011] 一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0012]
[0013] 其中：
[0014] X为O、S或NH；
[0015] Y1为CH或N；
[0016] Y2为CR2或N；
[0017] Y3为CR3或N；
[0018] Y4为CR4或N；
[0019] E为N或CH；
[0020] 当 为-时，G为CH或N；
[0021] 当 为 时，G为C；
[0022] A r 为其中W为O、
S或NH；
x 11 11a 10
S或NH；
x 11 11a 10
[0023] 各R 独立地为D、F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NR R 、-OR 、-(C1-C6亚烷11 11a 10 10 10 11 11a
基)-NR R 、-(C1-C6亚烷基)-OR 、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 或-(C1-C6x
亚烷基)-芳基，或者相邻两个环碳原子上的R，和与它们分别相连的环碳原子一起，形成C3-C6碳环或3-6个原子组成的杂环；
基)-NR R 、-(C1-C6亚烷基)-OR 、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 或-(C1-C6x
亚烷基)-芳基，或者相邻两个环碳原子上的R，和与它们分别相连的环碳原子一起，形成C3-C6碳环或3-6个原子组成的杂环；
[0024] k为0、1、2、3或4；1 2 3 4 10 10 11 11a
[0025] 各R、R、R 和R 分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-SCN、-OR 、-SR 、-NR R10 10 11 11a 10 10 10
、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝
10 11 11a 11 10 11 10
O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )C(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
5 6 7 10
、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝
10 11 11a 11 10 11 10
O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )C(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
5 6 7 10
[0026] 各R、R 和R 分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R 、-C(＝O)10 11 11a 11 11a 10 11 10
OR 、-C(＝O)NR R 、-亚烷基-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝
10 10 10 11 11a 11 10
O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳
5 6 7
基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H；其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
8
OR 、-C(＝O)NR R 、-亚烷基-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝
10 10 10 11 11a 11 10
O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳
5 6 7
基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H；其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
8
[0027] 各R 独立地为H、D、烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，其中所述各烯基、炔基、烷氧基和环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的取代基所取代；9 10 10
[0028] 各R 独立地为D、F、Cl、Br、I、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)11 11a 10 11 10 10 10 10
NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝
11 11a 11 10
O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
10
NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝
11 11a 11 10
O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
10
[0029] 各R 独立地为H、D、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
[0030] 各R11和R11a分别独立地为H、D、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷11 11a
基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，或者R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成杂环；其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基和杂环中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；和
基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，或者R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成杂环；其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基和杂环中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；和
[0031] m为3、4、5或6。
[0032] 在一实施方案中，所述化合物为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0033]
[0034] 在另一实 施方案中，各R1、R2、R3和R4分别独 立地为H、D、F、Cl、NO2、10 10 11 11a 10 10 11 11a 10
CN、-OR 、-SR 、-NR R 、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-S(＝
10 10 10 11 11a 11 10 11 10
O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )C(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
CN、-OR 、-SR 、-NR R 、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-S(＝
10 10 10 11 11a 11 10 11 10
O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )C(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
[0035] 在另一实 施方案中，各R1、R2、R3和R4分别独 立地为H、D、F、Cl、NO2、10 10 11 11a
CN、-OR 、-SR 、-NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、C2-C7杂环基、(C2-C7杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、(苯基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C5杂芳基或(C1-C5杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、C2-C7杂环基、(C2-C7杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、(苯基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C5杂芳基和(C1-C5杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
CN、-OR 、-SR 、-NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、C2-C7杂环基、(C2-C7杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、(苯基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C5杂芳基或(C1-C5杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、C2-C7杂环基、(C2-C7杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、(苯基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C5杂芳基和(C1-C5杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
[0036] 在另一实施方案中，各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)10 10 11 11a 11 11a 10 11
R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
10 10 10 10 11 11a 11 10
C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6
5 6 7
亚烷基)-，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
10 10 10 10 11 11a 11 10
C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6
5 6 7
亚烷基)-，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
[0037] 在另一实施方案中，各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)10 10 11 11a 11 11a 10 11
R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C4亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
10 10 10 10 11 11a 11 10
C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、
5 6
C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，前提条件是R、R 和
7
R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C4亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
10 10 10 10 11 11a 11 10
C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、
5 6
C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，前提条件是R、R 和
7
R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
[0038] 在另一实施方案中，各R8独立地为H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C10环烷基，其中所述各C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C3-C10环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环基、C6-C10芳基和C1-C9杂芳基的取代基所取代。
[0039] 在另一实施方案中，各R8独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C8环烷基，其中所述各C1-C4烷氧基和C3-C8环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-4烷氨基的取代基所取代。
[0040] 在另一实施方案中，各R9独立地为D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R10、-C(＝O)10 11 11a 10 11 10 10 10
OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝
10 11 11a 11 10
O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝
10 11 11a 11 10
O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
[0041] 在另一实施方案中，各R9独立地为D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R10、-C(＝O)10 11 11a 10 11 10 10 10
OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝
10 11 11a 11 10
O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝
10 11 11a 11 10
O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
[0042] 在另一实施方案中，各R10独立地为H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C10环烷基，其中所述各C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C10环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代；和
[0043] 各R11和R11a分别独立地为H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C10环烷基，或者11 11a
R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C10杂环；其中所述各C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基和C2-C10杂环中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C10杂环；其中所述各C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基和C2-C10杂环中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
[0044] 在另一实施方案中，所述化合物具有如式(III)所示的结构：
[0045]
[0046] 其中：x
[0047] 各R 独立地为D、Cl、Me、-CF3、-OMe、OH或NH2；
[0048] k为0、1、2、3或4；1 10 11 11a
[0049] R 为H、D、F、Cl、CN、-OR 、-NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、苯基或C1-C5杂芳基，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、苯基和C1-C5杂芳基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；5 6 7 10
[0050] 各R、R 和R 分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R 、-C(＝O)10 11 11a 11 11a 10
OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C4亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、C1-C4烷基、C1-C4卤
5 6 7
代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
10
OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C4亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、C1-C4烷基、C1-C4卤
5 6 7
代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
10
[0051] 各R 独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；11 11a
[0052] 各R 和R 分别独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；或者11 11a
R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C7杂环；和
R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C7杂环；和
[0053] m为3、4、5或6。
[0054] 在另一实施方案中，所述化合物具有如式(IV)所示的结构：
[0055]
[0056] 在另一实施方案中，R1为H、D、F、Cl、CN、OH、NH2、Me、Et、n-Pr、i-Pr、-CF3、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)或-NMe2。
[0057] 在另一实施方案中，各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)NH2、-CH2-C(＝O)NH2、-C(＝O)NMe2、Me、Et、n-Pr、5 6 7
i-Pr、-CF3、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)或-NMe2，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H。
i-Pr、-CF3、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)或-NMe2，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H。
[0058] 在另一实施方案中，所述化合物具有如式(V)所示的结构：
[0059]
[0060] 其中：
[0061] R1为H、D、F、Cl、CN、-OR10、-NR11R11a、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、苯基或C1-C5杂芳基；其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、苯基和C1-C5杂芳基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
[0062] R8为H、D、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
[0063] R9为D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR11R11a、-OC(＝10
O)R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基；其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
O)R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基；其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
[0064] 各R10分别独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；
[0065] 各R11和R11a分别独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；或者11 11a
R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C7杂环；和
R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C7杂环；和
[0066] m为3、4、5或6。
[0067] 在另一实施方案中，R1为H、D、F、Cl、CN、OH、NH2、Me、-CF3、-OMe或-NMe2。
[0068] 在另一实施方案中，R8为H、D、Me、Et、i-Pr、t-Bu或-OMe。
[0069] 在另一实施方案中，R9为D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NMe2、Me、Et、-CF3或-OMe。
[0070] 另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含本发明公开的化合物。在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物可以进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
[0071] 在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步地包含治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、作为5-羟色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂的药物、中枢神经兴奋药、烟碱拮抗剂或它们的任意组合。
[0072] 在另一实施方案中，本发明治疗中枢神经系统功能障碍的药物为阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非 他酮
(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、维拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法
唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普兰
(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、碳酸锂(lithium carbonate)、丁螺环酮(buspirone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌罗匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫达非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麦 角 林(cabergoline)、金刚 烷(adamantane)、丙 咪嗪(imipramine)、普 拉克索(pramipexole)、甲状腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁
(quinidine)、纳曲 酮 (naltrexone)、samidorphan、丁丙 诺 啡 (buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑仑(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、维替匹坦
(vestipitant)、利眠宁(chlordiazepoxide)、奋乃静(perphenazine)或它们的任意组合。
(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、维拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法
唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普兰
(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、碳酸锂(lithium carbonate)、丁螺环酮(buspirone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌罗匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫达非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麦 角 林(cabergoline)、金刚 烷(adamantane)、丙 咪嗪(imipramine)、普 拉克索(pramipexole)、甲状腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁
(quinidine)、纳曲 酮 (naltrexone)、samidorphan、丁丙 诺 啡 (buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑仑(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、维替匹坦
(vestipitant)、利眠宁(chlordiazepoxide)、奋乃静(perphenazine)或它们的任意组合。
[0074] 在一实施方案中，所述的中枢神经系统功能障是指抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、双相障碍、睡眠障碍、强迫观念与行为障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、运动障碍、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、物质滥用或成瘾、药物成瘾戒断症状或经前期紧张综合症。
[0075] 另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于选择性抑制5-羟色胺再摄取。
[0076] 另一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
[0077] 生物试验结果表明，本发明提供的化合物可作为较好的5-羟色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂。
[0078] 本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
[0079] 前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
[0080] 本发明的详细说明书
[0081] 定义和一般术语
[0082] 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。不管所讨论的术语是单独出现还是组合出现，本文中描述的定义都适用。
[0083] 根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，th75，Ed，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Sorrell et al.,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Smith et al.,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
[0084] 除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
[0085] 像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
[0086] 术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
[0087] 术语“取代”或“取代的”，表示所述结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
[0089] 术语“任选被…….所取代”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D，F，Cl，N3，-CN，-OH，-SH，-NH2，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基等等。
[0090] 另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
[0091] 术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
[0092] 术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0093] 在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
[0094] 在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
[0095] 术语“卤素”和“卤代”在本发明中可互换使用，是指F、Cl、Br或I。
[0096] 本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0097] 烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，
3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
[0098] 术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。所述亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0099] 术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不2
饱和位点，即有一个碳-碳sp 双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；
在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。所述烯基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
饱和位点，即有一个碳-碳sp 双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；
在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。所述烯基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0100] 术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。所述炔基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0101] 术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
[0102] 烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，
3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
[0103] 术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基，或烷氧基基团被一个或多个卤素原子取代，其中烷基和烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，氯甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲氧基，等等。所述卤代烷基或卤代烷氧基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
[0104] 术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。在一实施方案中，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。在另一实施方案中，烷基氨基是C1-4的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。并且所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0105] 术语“烷硫基”是指包含C1-10直链或支链的烷基连接到二价硫原子上的基团，在一实施方案中，烷硫基是较低级的C1-4烷硫基，这样的实施例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)。并且所述烷硫基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0106] 术语“环烷基”是指含3-12个碳原子的饱和单环、双环、或者三环体系。双环或三环体系可以包括稠环、桥环和螺环。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子，在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子，还在一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0107] 术语“环烷基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个环烷基基团所取代，其中烷基和环烷基基团具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，环烷基亚烷基基团是指“较低级的环烷基亚烷基”基团，即环烷基基团连接到C1-6的烷基基团上。在另一实施方案中，环烷基基团连接到C1-4的烷基基团上。还在一实施方案中，环烷基基团连接到C1-3的烷基基团上。所述环烷基亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0108] 术语“杂原子”表示一个或多个氧(O)，硫(S)，氮(N)，磷(P)或硅(Si)，包括氮(N)，硫(S)和磷(P)任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
[0109] 术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环、双环或者三环体系，其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香环都不能有，且只有一个连接点与分子的其余部分相连。其中一些实施例是，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-8元环的单环(2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-12元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0110] 杂环基可以是碳基或杂原子基。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，
1,2,3,4-四氢异喹啉基。杂环基团的实例还包括，环上两个碳原子被氧(＝O)取代的嘧啶二酮基和1,1-二氧硫代吗啉基。
1,2,3,4-四氢异喹啉基。杂环基团的实例还包括，环上两个碳原子被氧(＝O)取代的嘧啶二酮基和1,1-二氧硫代吗啉基。
[0111] 术语“杂环基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂环基基团所取代，其中烷基和杂环基基团具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，杂环基亚烷基基团是指“较低级的杂环基亚烷基”基团，即杂环基基团连接到C1-6的烷基基团上。在另一实施方案中，杂环基基团连接到C1-4的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，2-吡咯烷乙基等等。并且所述杂环基亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0112] 术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-10个环原子，或6个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香环与母体分子连接。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0113] 术语“芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，在一实施方案中，芳基亚烷基基团是指“较低级的芳基亚烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。在另一实施方案中，芳基亚烷基基团是指含C1-4的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基、二苯基甲基、苯乙基等等。并且所述芳基亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0114] 术语“杂芳基”表示含有5-14个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子。
[0115] 杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
[0116] 术语“杂芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，在一实施方案中，杂芳基亚烷基基团是指“较低级的杂芳基亚烷基”基团，即杂芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。在另一实施方案中，杂芳基基团连接到C1-4的烷基基团上。其中具体实例包括2-吡啶甲基、3-呋喃乙基等等。并且所述杂芳基亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0117] 术语“羰基”，表示-(C＝O)-，可以是单独使用或和其他术语连用；术语“酰基”表示-(C＝O)-R；“酰胺基”表示-NH(C＝O)-R；“氨甲酰基”表示-C(＝O)NH2。
[0118] 术语“叠氮基”表示叠氮结构(-N3)。这种基团可以与其他基团相连接，例如，与甲基基团相连接，可以形成叠氮甲烷(甲基叠氮，MeN3)；而与苯基基团相连接，则形成苯基叠氮(PhN3)。
[0119] 像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式a代表B环上任何可能被取代的位置，如式b所示。
[0120]
[0121] 术语“螺环基”，“螺环”，表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳，例如，像下面式c，式d所描述的，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”或“螺双环”。螺环中的各环独立地为碳环或杂环。这样的实例包括，但并不限于4-氧杂螺[2.4]庚烷-6-基，(R)-4-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基，螺双环基可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0122]
[0123] 术语“稠合双环”，“稠合环”，“稠合双环基”或“稠合环基”，如式e-g所示，表示两个五元环之间(式e)，两个六元环之间(式f)，以及一个五元环和一个六元环之间(式g)共用一个C-C键的桥环体系。体系中可以包含孤立的或共轭的不饱和键，但核心环结构中不包括芳香环或杂芳环(取代基可以是芳香性的)。稠合双环中的各环独立地为碳环或杂环。
[0124]
[0125] 稠合双环的实例包括，但不限于，六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基，六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基，八氢环戊烷并[c]吡咯-5-基，八氢并环戊二烯-2-基，八氢-1H-异吲哚-5-基，等等。稠合双环基可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0126] 术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
[0127] 术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
[0128] 术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
[0129] 术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对应异构体物种的等摩尔混合物。
[0130] 术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
[0131] 本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
[0132] 许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
[0133] 本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
[0134] 依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
[0135] 所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
[0136] 可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric ndSynthesis(2 Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；
Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；
Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.
L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；
Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.
L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
[0137] 术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
[0138] “药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
[0139] 除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
[0140] 除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
[0141] 本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含OH基团，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews
Drug Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文献通过引用包含于此。
Drug Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文献通过引用包含于此。
[0142] “代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
[0143] 术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge,et al.,J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1中对药学可接受的盐进行了详细描述。
[0144] 药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐，天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐，丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐，二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐，半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐，乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐、扑酸盐，果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐，硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。+
通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N(C1-C4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N(C1-C4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
[0145] 术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，乙醇胺或其混合物。
[0146] 当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
[0147] 术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)，9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)和苄基。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基和苄基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991and Kocienski et al.,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
[0148] 术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
[0149] 术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。
[0150] 疾病状态的“治疗”包括：(i)预防疾病状态，即，使可能暴露于或易患疾病状态、但还没有经历或显示疾病状态的症状的受试者的疾病状态的临床症状不再发展；(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
[0151] 本发明的化合物的描述
[0152] 本发明涉及的杂芳基化合物，其药学上可接受的盐，药物制剂及其组合物，可以用作5-羟色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂，对人类中枢神经系统功能障碍，比如抑郁症，焦虑症、双相障碍的治疗有潜在的用途。
[0153] 一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0154]
[0155] 其中：
[0156] X为O、S或NH；1
[0157] Y 为CH或N；2 2
[0158] Y 为CR 或N；3 3
[0159] Y 为CR 或N；4 4
[0160] Y 为CR 或N；
[0161] E为N或CH；
[0162] 当 为-时，G为CH或N；
[0163] 当 为 时，G为C；
[0164] A r 为其中W为O、S
或NH；
或NH；
[0165] 各Rx独立地为D、F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NR11R11a、-OR10、-(C1-C6亚烷基)-NR11R11a、-(C1-C6亚烷基)-OR10、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR11R11a或-(C1-C6亚烷基)-芳基，或者相邻两个环碳原子上的Rx，和与它们分别相连的环碳原子一起，形成C3-C6碳环或3-6个原子组成的杂环；
[0166] k为0、1、2、3或4；
[0167] 各R1、R2、R3和R4分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-SCN、-OR10、-SR10、-NR11R11a、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)R10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2OR10、-S(＝O)2NR11R11a、-N(R11)C(＝O)R10、-N(R11)S(＝O)2R10、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
[0168] 各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR11R11a、-亚烷基-C(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)R10、-N(R11)C(＝O)R10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2OR10、-S(＝O)2NR11R11a、-N(R11)S(＝O)2R10、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，前提条件是R5、R6和R7中至少有一个不为H；其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
[0169] 各R8独立地为H、D、烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，其中所述各烯基、炔基、烷氧基和环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的取代基所取代；
[0170] 各R9独立地为D、F、Cl、Br、I、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)R10、-N(R11)C(＝O)R10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2OR10、-S(＝O)2NR11R11a、-N(R11)S(＝O)2R10、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
[0171] 各R10独立地为H、D、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；
[0172] 各R11和R11a分别独立地为H、D、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷11 11a
基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，或者R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成杂环；其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基和杂环中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；和
基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，或者R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成杂环；其中所述各烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基和杂环中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、烷基、烷氧基、烷硫基和烷氨基的取代基所取代；和
[0173] m为3、4、5或6。
[0174] 在一实施方案中，所述化合物为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0175]
[0176] 在另一实 施方案中，各R1、R2、R3和R4分别独 立地为H、D、F、Cl、NO2、10 10 11 11a 10 10 11 11a 10
CN、-OR 、-SR 、-NR R 、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-S(＝
10 10 10 11 11a 11 10 11 10
O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )C(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
CN、-OR 、-SR 、-NR R 、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-S(＝
10 10 10 11 11a 11 10 11 10
O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )C(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
[0177] 在另一实 施方案中，各R1、R2、R3和R4分别独 立地为H、D、F、Cl、NO2、10 10 11 11a
CN、-OR 、-SR 、-NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、C2-C7杂环基、(C2-C7杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、(苯基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C5杂芳基或(C1-C5杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、C2-C7杂环基、(C2-C7杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、(苯基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C5杂芳基和(C1-C5杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
CN、-OR 、-SR 、-NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、C2-C7杂环基、(C2-C7杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、(苯基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C5杂芳基或(C1-C5杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、C2-C7杂环基、(C2-C7杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、(苯基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C5杂芳基和(C1-C5杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
[0178] 在另一实施方案中，各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)10 10 11 11a 11 11a 10 11
R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
10 10 10 10 11 11a 11 10
C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6
5 6 7
亚烷基)-，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
10 10 10 10 11 11a 11 10
C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6
5 6 7
亚烷基)-，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
[0179] 在另一实施方案中，各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)10 10 11 11a 11 11a 10 11
R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C4亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
10 10 10 10 11 11a 11 10
C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、
5 6
C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，前提条件是R、R 和
7
R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C4亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
10 10 10 10 11 11a 11 10
C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、
5 6
C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，前提条件是R、R 和
7
R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
[0180] 在另一实施方案中，各R8独立地为H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C10环烷基，其中所述各C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C3-C10环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环基、C6-C10芳基和C1-C9杂芳基的取代基所取代。
[0181] 在另一实施方案中，各R8独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C8环烷基，其中所述各C1-C4烷氧基和C3-C8环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-4烷氨基的取代基所取代。
[0182] 在另一实施方案中，各R9独立地为D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R10、-C(＝O)10 11 11a 10 11 10 10 10
OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝
10 11 11a 11 10
O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝
10 11 11a 11 10
O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基或(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，其中所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、C2-C10杂环基、(C2-C10杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、C1-C9杂芳基和(C1-C9杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
[0183] 在另一实施方案中，各R9独立地为D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R10、-C(＝O)10 11 11a 10 11 10 10 10
OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝
10 11 11a 11 10
O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、-S(＝
10 11 11a 11 10
O)2OR 、-S(＝O)2NR R 、-N(R )S(＝O)2R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代。
[0184] 在另一实施方案中，各R10独立地为H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C10环烷基，其中所述各C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C10环烷基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代；和
[0185] 各R11和R11a分别独立地为H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C10环烷基，或者11 11a
R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C10杂环；其中所述各C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基和C2-C10杂环中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C10杂环；其中所述各C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基和C2-C10杂环中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷氨基的取代基所取代。
[0186] 在另一实施方案中，所述化合物具有如式(III)所示的结构：
[0187]
[0188] 其中：
[0189] 各Rx独立地为D、Cl、Me、-CF3、-OMe、OH或NH2；
[0190] k为0、1、2、3或4；
[0191] R1为H、D、F、Cl、CN、-OR10、-NR11R11a、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、苯基或C1-C5杂芳基，其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、苯基和C1-C5杂芳基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
[0192] 各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R10、-C(＝O)10 11 11a 11 11a 10
OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C4亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、C1-C4烷基、C1-C4卤
5 6 7
代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
OR 、-C(＝O)NR R 、-(C1-C4亚烷基)-C(＝O)NR R 、-OC(＝O)R 、C1-C4烷基、C1-C4卤
5 6 7
代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H；其中所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
[0193] 各R10独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；
[0194] 各R11和R11a分别独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；或者11 11a
R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C7杂环；和
R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C7杂环；和
[0195] m为3、4、5或6。
[0196] 在另一实施方案中，所述化合物具有如式(IV)所示的结构：
[0197]
[0198] 在另一实施方案中，R1为H、D、F、Cl、CN、OH、NH2、Me、Et、n-Pr、i-Pr、-CF3、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)或-NMe2。
[0199] 在另一实施方案中，各R5、R6和R7分别独立地为H、D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)NH2、-CH2-C(＝O)NH2、-C(＝O)NMe2、Me、Et、n-Pr、5 6 7
i-Pr、-CF3、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)或-NMe2，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H。
i-Pr、-CF3、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)或-NMe2，前提条件是R、R 和R 中至少有一个不为H。
[0200] 在另一实施方案中，所述化合物具有如式(V)所示的结构：
[0201]
[0202] 其中：1 10 11 11a
[0203] R 为H、D、F、Cl、CN、-OR 、-NR R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、苯基或C1-C5杂芳基；其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、苯基和C1-C5杂芳基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；8
[0204] R 为H、D、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；9 10 10 11 11a
[0205] R 为D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-OC(＝10
O)R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基；其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
10
O)R 、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷氨基；其中，所述各C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基中的氢原子分别任选地被选自D、F、Cl、N3、CN、OH、SH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氨基的取代基所取代；
10
[0206] 各R 分别独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；11 11a
[0207] 各R 和R 分别独立地为H、D、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C8环烷基；或者11 11a
R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C7杂环；和
R 、R ，和与它们共同相连的氮原子一起，形成C2-C7杂环；和
[0208] m为3、4、5或6。1
[0209] 在另一实施方案中，R 为H、D、F、Cl、CN、OH、NH2、Me、-CF3、-OMe或-NMe2。8
[0210] 在另一实施方案中，R 为H、D、Me、Et、i-Pr、t-Bu或-OMe。9
[0211] 在另一实施方案中，R 为D、F、Cl、NO2、CN、NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NMe2、Me、Et、-CF3或-OMe。
[0212] 在另一实施方案中，本发明化合物具有以下之一的结构：
[0213]
[0214]
[0215]
[0216]
[0217]
[0218] 除非另外说明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药都属于本发明的范围。
[0219] 具体地说：
[0220] 一方面，本发明包括不同化合物的所有合适的同位素变化。本发明化合物的同位素变化被定义为：其中至少一个原子被具有相同原子序数但与通常自然界中找到的原子质量不同，优选最丰富同位素的原子取代。可以引入本发明化合物的同位素的例子包括氢，2 3 11 13 14 15 17 18 35 18 36
碳，氮，氧，硫，氟和氯，例如分别为：H，H，C ，C ，C ，N ，O ，O ，S ，F 和Cl 。本发明的
3 14
某些同位素变化，例如，那些其中引入了放射性同位素的化合物，例如：引入H 或C ,在药
3 14
物和/或基质组织分布的研究中非常有用。含氚，即：H，和碳-14，即：C 的同位素由于它们易于制备和可检测性而特别优选。另外，由于更大的新陈代谢稳定性，被同位素，例如：氘，
2
即：H 所取代可以提供一定的治疗优势，例如，在活体内增加的半衰期，减少的药量需求，并因此在某些情况下为优选的。本发明化合物的同位素变化基本可以通过传统方法来制备，使用合适试剂的适当同位素变化。
碳，氮，氧，硫，氟和氯，例如分别为：H，H，C ，C ，C ，N ，O ，O ，S ，F 和Cl 。本发明的
3 14
某些同位素变化，例如，那些其中引入了放射性同位素的化合物，例如：引入H 或C ,在药
3 14
物和/或基质组织分布的研究中非常有用。含氚，即：H，和碳-14，即：C 的同位素由于它们易于制备和可检测性而特别优选。另外，由于更大的新陈代谢稳定性，被同位素，例如：氘，
2
即：H 所取代可以提供一定的治疗优势，例如，在活体内增加的半衰期，减少的药量需求，并因此在某些情况下为优选的。本发明化合物的同位素变化基本可以通过传统方法来制备，使用合适试剂的适当同位素变化。
[0221] 其中至少一种原子被不同的原子的同位素所取代的化合物同样作为本发明的一部分，该不同原子的同位素可以用于体内的活化成像技术，例如：单光子发射计算体层摄影(SPECT)或正电子发射计算机断层扫描(PET)。对于这些可用于SPECT研究中的衍生99m 111 82 137 123 67 192 201 123
物的例子有：其中引入Tc ，In ，Rb ，Cs ，I ，Ga ，lr 或Ti ，并优选为I 的化合物(用于碘化作用，请见：例如“药物的放射性碘化反应，有效合成策略的概要”Coenen
11 13 15 18 82 82
HH,Springer,Dordrecht2006)，而PTE应用的中：可以使用C ，N ，O ，F ，Rb ，Sr ,并优
18
选为F (氟-18标记方法：基本反应的特点和可能性(Features and possibilities of basic reactions)Coenen,HH,Ernst Schering Res Found Workshop2007,Vol62,p15-50；
Miller,PW Ang Chem Int Ed2008,Vol47,第8998页)。
物的例子有：其中引入Tc ，In ，Rb ，Cs ，I ，Ga ，lr 或Ti ，并优选为I 的化合物(用于碘化作用，请见：例如“药物的放射性碘化反应，有效合成策略的概要”Coenen
11 13 15 18 82 82
HH,Springer,Dordrecht2006)，而PTE应用的中：可以使用C ，N ，O ，F ，Rb ，Sr ,并优
18
选为F (氟-18标记方法：基本反应的特点和可能性(Features and possibilities of basic reactions)Coenen,HH,Ernst Schering Res Found Workshop2007,Vol62,p15-50；
Miller,PW Ang Chem Int Ed2008,Vol47,第8998页)。
[0222] 另一方面，本发明所描述的结构式包括所有的立体异构形式(对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
[0223] 另一方面，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
[0224] 另一方面，本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。
[0225] 另一方面，本发明化合物的盐包括药学上可接受的盐；还包括用于制备或纯化式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示化合物的中间体或式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
[0226] 如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
[0227] 如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
[0228] 本发明的化合物的组合物，制剂和给药
[0229] 本发明提供了一种药物组合物，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂、或赋形剂，以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。
[0230] 合适的载体、辅剂和赋形剂剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如 Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.etal.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。
[0231] 本发明的化合物或组合物可以通过任何合适方式给药，包括口服(包括含服和舌下)，局部，直肠，阴道，透皮，胃肠外(肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下)，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要用于局部治疗，病灶内给药。优选的方式为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。
[0232] 对于口服施用而言，所述药物组合物可以采用例如以下的形式：通过常规方法用可药用赋形剂制备的片剂或胶囊，所述赋形剂比如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法包衣。
[0233] 口服施用的液体制剂可以采用例如以下的形式：溶液、糖浆或混悬液，或者可以干燥产物的形式存在，以在使用前用水或其他适合的载体重构。这些液体制剂可以通过常规方法采用可药用添加剂制备，所述添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂和阿拉伯树胶)；非水载体(例如杏仁油、油状酯或乙醇)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
[0234] 对于口含施用而言，所述组合物可采用以常规方法制备的片剂或锭剂的形式。
[0235] 适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
[0236] 这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
[0237] 混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
[0238] 在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
[0239] 可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
[0240] 可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
[0241] 本发明化合物可以配制作为膏剂，霜剂或洗剂或作为经皮贴用于对表皮局部给药。膏剂和霜剂可以例如用水性或油性基料(base)加入合适的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水性或油性基料配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的剂型包括：锭剂，其包含在增香基料，通常蔗糖和金合欢或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基料例如明胶和甘油或蔗糖和金合欢中的活性成分；和漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。此外，眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。
[0242] 本发明药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式直肠或阴道给药。这些可以通过将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，这种辅药在室温下为固体但在直肠或阴道的温度下则为液体，从而在直肠或阴道中熔化并释放药物。这样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。
[0243] 对于鼻内施用或通过吸入施用而言，本发明的活性化合物以在加压容器或喷雾器中、或者采用吸入器或吹入器的胶囊中的气雾喷雾剂的形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀递送经计量的量来确定合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体)和单位剂量。加压容器或喷雾器的药物可以包含活性化合物的溶液或悬浮液，而对胶囊来说则其优选粉末形式。可将用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(由例如明胶制成)配制成包含本发明化合物和合适的粉末基质(比如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
[0244] 用于在普通成人中治疗上述病症(例如偏头痛)的气雾剂制剂优选地制备为每个计量剂量或气雾剂的“每喷(puff)”包含20μg至1000μg的本发明化合物。气雾剂的每日总剂量在100μg至10mg的范围内。可以一天施用几次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。
[0245] 药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊、以及在小瓶或安瓿瓶中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量的任何这些剂型的包装形式。
[0246] 应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以为0.1-1000mg/kg/day，优选为1-100mg/kg/day，服用可以是一天一次或数次，且各次服药可以包括1、2或3个剂量。
[0247] 可将式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示化合物单独给药，或者与另一种治疗活性化合物联合给药，其中可将这两种化合物或者同时给予，或者顺序给予。可与式(I),(II),(III),(IV)或(V)所示化合物联合给药的治疗活性化合物的实例包括，但不限于镇静药或安眠药，如苯并二氮杂卓类；抗惊厥药，如拉莫三嗪、丙戊酸、托吡酯、加巴喷丁、卡马西平；情绪稳定剂，如锂；多巴胺能药，如多巴胺激动剂和左旋多巴；治疗ADHD的药物，如阿托西汀；精神兴奋药，如莫达非尼、氯胺酮、哌醋甲酯和苯丙胺；其它抗抑郁药，如米氮平、米安色林和安非他酮；激素类，如T3、雌激素、DHEA和睾酮；非典型抗精神病药，如奥氮平和阿立哌唑；典型抗精神病药，如氟哌啶醇；治疗阿尔兹海默氏病的药物，如胆碱酯酶抑制剂和美金刚、叶酸酯(folate)；S-腺苷-甲硫氨酸；免疫调节剂，如干扰素类；阿片类，如丁丙诺啡；血管紧张素II受体1拮抗剂(AT1拮抗剂)；ACE抑制剂；他汀类药物；和α肾上腺素能(adrenergic)拮抗剂，如哌唑嗪。
[0248] 本发明的化合物及组合物的用途
[0249] 本发明提供的上述化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍的药品，也可以用于制备用于抑制5-羟色胺再摄取和/或激动5-HT1A受体的药品。
[0250] 具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地抑制5-羟色胺的再摄取并对5-HT1A受体有激动作用，本发明的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统(CNS)功能障碍比如抑郁症、焦虑症的药物。
[0251] 本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍性疾病。所述的响应于5-羟色胺受体调控的人类的中枢神经系统功能障碍性疾病，进一步包括但并不限于，抑郁症，焦虑症，躁狂症，精神分裂症，睡眠障碍，双相障碍，强迫观念与行为障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍，运动障碍，性功能障碍，肌肉骨骼疼痛障碍，认知障碍，记忆障碍，帕金森氏病，亨廷顿氏病，恐怖症，物质滥用或成瘾，药物成瘾戒断症状和经前期紧张综合症等。
[0252] 本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
[0253] 化合物的合成方法
[0254] 为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
[0255] 一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
[0256] 所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
[0257] 下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，除非其他方面表明，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
[0258] 无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
[0260] 色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，四重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
[0261] 低分辨率质谱(MS)数据的条件是：Agilent1200或Agilent6120Series LCMS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，在210/254nm用UV检测，用低响应电喷模式(ESI)。
[0262] 纯的化合物的表征方式为：Agilent1100Series高性能液相色谱(HPLC)，在210nm和254nm用UV检测。柱子通常在40℃下操作。
[0263] 下面简写词的使用贯穿本发明：
[0264] aq. 水溶液
[0265] ascorbic acid 抗坏血酸
[0266] CH2Cl2，DCM 二氯甲烷
[0267] CDC13 氘代氯仿
[0268] DIEA，DIPEA 二异丙基乙基胺
[0269] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0270] DMAP 4-二甲氨基吡啶
[0271] DMSO 二甲基亚砜
[0272] EtOAc，EA 乙酸乙酯
[0273] Et3N，TEA 三乙胺
[0274] EDTA 乙二胺四乙酸
[0275] EGTA 乙二醇二乙醚二胺四乙酸
[0276] g 克
[0277] glucose 葡萄糖
[0278] h 小时
[0279] H2SO4 硫酸
[0280] HBTU 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
[0281] K2CO3 碳酸钾
[0282] KI 碘化钾
[0283] KCl 氯化钾
[0284] MeOH，CH3OH 甲醇
[0285] MgSO4 硫酸镁
[0286] mL，ml 毫升
[0287] min 分钟
[0288] N2 氮气
[0289] RT，rt，r.t. 室温
[0290] NaBH4 硼氢化钠
[0291] NH4C1 氯化氨
[0292] NaHCO3 碳酸氢钠
[0293] NaH2PO4 磷酸二氢钠
[0294] NaCl 氯化钠
[0295] Na2SO4 硫酸钠
[0296] PCC 氯铬酸吡啶盐
[0297] PE 石油醚(60-90℃)
[0298] THF 四氢呋喃
[0299] Tri-HCl 三羟甲基氨基甲烷盐酸盐
[0300] TsCl 对甲苯磺酰氯
[0301] 下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，R1、R5、R6、R7、8 9
R 和R 具有如本发明所述的定义。
R 和R 具有如本发明所述的定义。
[0302] 合成方案1：
[0303]
[0304] 化合物(8)可以通过合成方案1中提供的方法制备得到：首先，将6-己内酯(1)在硫酸的催化下发生醇解，所得中间体经PCC氧化，得到化合物(2)。之后，化合物(2)与苯肼类化合物(3)于醇类溶剂，如乙醇，异丙醇，叔丁醇中进行费歇尔吲哚关环，生成化合物(4)。化合物(4)继续与还原剂，如四氢铝锂，在合适的温度，如40～120℃下反应，得到化合物(5)。最后，将化合物(5)中的羟基转化为对甲苯磺酸酯基，再与化合物(7)在无机碱，如碳酸钾，碳酸钠，或有机碱，如三乙胺作用下，于合适的溶剂，如乙腈、四氢呋喃、乙醇、DMF中发生亲核取代，制得目标化合物(8)。
[0305] 合成方案2：
[0306]
[0307] 化合物(8)亦可以通过合成方案2中提供的方法制备得到：首先，将化合物(9)与氯丁酰氯进行傅克酰基化，生成化合物(10)。化合物(10)在合适的溶剂，如叔丁醇，异丙醇中，与硼氢化钠或四氢铝锂等还原剂反应，得到化合物(11)。之后，将化合物(11)中的羟基转化为对甲苯磺酸酯基，再与化合物(7)在无机碱，如碳酸钾，碳酸钠，或有机碱，如三乙胺作用下，于合适的溶剂，如乙腈、四氢呋喃、乙醇、DMF中发生亲核取代，制得目标化合物(8)。
[0308] 合成方案3：
[0309]
[0310] 化合物(16)可以通过合成方案3中提供的方法制备得到：首先，在合适的温度，如40～120℃下，将四氢吡喃(13)与苯肼类化合物(3)进行费歇尔吲哚关环，生成化合物(14)。然后，将化合物(14)中的羟基转化为对甲苯磺酸酯基，再与化合物(7)在无机碱，如碳酸钾，碳酸钠，或有机碱，如三乙胺作用下，于合适的溶剂，如乙腈、四氢呋喃、乙醇、DMF中发生亲核取代，制得目标化合物(16)。
[0311] 合成方案4：
[0312]
[0313] 化合物(19)可以通过合成方案4中提供的方法制备得到：首先，化合物(17)与无水哌嗪反应，得到化合物(18)。然后，将化合物(18)与化合物(6)置于合适的溶剂，如乙腈，四氢呋喃，乙醇，DMF，DMSO中，在无机碱，如碳酸钾、碳酸钠，或有机碱，如三乙胺作用下，进行亲核取代，制得目标产物(19)，该步反应适合的温度为30～100℃。
[0314] 合成方案5：
[0315]
[0316] 化合物(20)可以通过合成方案5中提供的方法制备得到：将化合物(17)与化合物(15)置于合适的溶剂，如乙腈，四氢呋喃，乙醇，DMF，DMSO中，在无机碱，如碳酸钾、碳酸钠，或有机碱，如三乙胺作用下，进行亲核取代，制得目标产物(20)，该步反应适合的温度为30～100℃。
[0317] 以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。实施例
[0318] 实施例1 3-(4-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚
[0319]
[0320] 步骤1)6-氧代己酸乙酯
[0321] 将6-己内酯(15.0g,0.13mol)溶于乙醇(125mL)中，并向其中滴加浓硫酸(1.1mL)。反应液加热至80℃，搅拌24小时后，冷却至室温，并减压浓缩。所得残留物用冰水(150mL)稀释，并用乙酸乙酯(150mL x3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，干燥得6-羟基己酸乙酯10.3g。
[0322] 将PCC(16.2g,75.5mmol)溶解在二氯甲烷溶液(140mL)中，降温至0℃，向其中滴加6-羟基己酸乙酯(10.3g,64.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反应液恢复至室温，搅拌反应2小时后，加入乙酸乙酯(100mL)，抽滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(9.28g,45％)。
[0323] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:159.3[M+H]+。
[0324] 步骤2)4-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯
[0325] 室温下，将6-氧代己酸乙酯(1.0g,6.3mmol)溶于乙醇(125mL)中，向其中加入苯肼(0.7g,6.8mmol)。反应液升温至80℃，搅拌20小时后，冷却至室温，减压浓缩。将所得残留物用冰水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(150mL x3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.63g,43.0％)。
[0326] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:232.2[M+H]+。
[0328] 将4-(1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(0.29g,1.25mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，降温至0℃，向溶液中分批加入四氢铝锂(0.19g,5.08mmol)。反应液恢复至室温，搅拌1小时，然后升温至80℃，继续搅拌20小时。反应毕，冷却至0℃，加饱和硫酸钠溶液(1mL)淬灭，并用乙酸乙酯(150mL)稀释。将混合液过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.18g,75％)。
[0329] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:190.2[M+H]+。
[0330] 步骤4)4-(1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯
[0331] 将4-(1H-吲哚-3-基)丁烷-1-醇(0.36g,1.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次向其中加入三乙胺(0.3mL,2.28mmol)和对甲苯磺酰氯(0.43g,2.28mmol)。反应液室温搅拌4小时后，加水(100mL)淬灭，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。
残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.42g,64.0％)。
残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.42g,64.0％)。
[0332] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:344.2[M+H]+。
[0333] 步骤5)4,6-二甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶
[0334] 将2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(1.26g,7.2mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并向其中加入碳酸钾(1.00g,7.2mmol)和无水哌嗪(1.24g,14.4mmol)。反应液加热至100℃，搅拌10小时后，冷却至室温，加水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(20mL x3)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状物(1.05g,65.0％)。
[0335] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:225.1[M+H]+；
[0336] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):5.39(s,1H),3.86(s,6H),3.78(t,J ＝4.9Hz,4H),3.47(t,J＝5.0Hz,4H)。
[0337] 步骤6)3-(4-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚
[0338] 氮气氛中，将4-(1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(0.2g,0.58mmol)和4,6-二甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.13g,0.58mmol)溶解在乙腈(15mL)中，并向其中加入碳酸钾(0.12g,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.1mmol)。反应液加热至80℃，搅拌20小时后，冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(149mg,65.0％)。
[0339] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:396.3[M+H]+；
[0340] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.95(br s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.98(t,J＝1.8Hz,1H),5.36(s,1H),3.85(s,6H),3.82-3.78(m,4H),2.79(t,J＝7.4Hz,2H),2.47(t,J＝5.0Hz,4H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),1.78-1.72(m,2H),1.67-1.61(m,2H)。
[0341] 实施例2 3-(4-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-甲氧基-1H-吲哚
[0342]
[0343] 步骤1)4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯
[0344] 标题化合物可以参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将6-氧代己酸乙酯(1.0g,6.3mmol)和对甲氧基苯肼盐酸盐(1.2g,6.8mmol)悬浮在乙醇(125mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.49g,30.0％)。
[0345] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:262.2[M+H]+。
[0346] 步骤2)4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁烷-1-醇
[0347] 标题化合物可以参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(0.33g,1.27mmol)和四氢铝锂(0.19g,5.08mmol)悬浮在四氢呋喃(25mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.21g,75％)。
[0348] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:220.2[M+H]+。
[0349] 步骤3)4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯
[0350] 标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁烷-1-醇(0.42g,1.9mmol)、三乙胺(0.3mL,2.28mmol)和对甲苯磺酰氯(0.43g,2.28mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.46g,65.0％)。
[0351] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:374.1[M+H]+。
[0352] 步骤4)3-(4-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-甲氧基-1H-吲哚
[0353] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-甲氧基-1H-吲 哚-3-基) 丁基4-甲 基苯 磺 酸酯(216mg,0.58mmol)、4,6-二 甲氧
基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(130mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(148mg,60.0％)。
基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(130mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(148mg,60.0％)。
[0354] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:426.3[M+H]+；
[0355] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.98(br s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝ 2.0Hz,1H),6.95(d,J ＝ 1.2Hz,1H),6.84(dd,J ＝ 8.8,2.2Hz,1H),6.98(s,1H),3.87(s,3H),3.85(s,6H),3.80(t,J ＝ 5.0Hz,4H),2.75(t,J ＝ 7.3Hz,2H),2.47(t,J ＝
4.9Hz,4H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),1.74-1.72(m,2H),1.65-1.64(m,2H)。
4.9Hz,4H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),1.74-1.72(m,2H),1.65-1.64(m,2H)。
[0356] 实施例3 5-氯-3-(4-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚
[0357]
[0358] 步骤1)4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯
[0359] 标题化合物可以参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将6-氧代己酸乙酯(2.0g,12.6mmol)和对氯苯肼盐酸盐(2.4g,13.6mmol)悬浮在乙醇(125mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.16g,35％)。
[0360] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:266.2[M+H]+。
[0361] 步骤2)4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丁烷-1-醇
[0362] 标题化合物可以参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(0.67g,2.54mmol)和四氢铝锂(0.39g,10.16mmol)
悬浮在四氢呋喃(25mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝
2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.42g,74％)。
悬浮在四氢呋喃(25mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝
2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.42g,74％)。
[0363] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:224.2[M+H]+。
[0364] 步骤3)4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯
[0365] 标题化合物可以参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丁烷-1-醇(0.43g,1.9mmol)、三乙胺(0.3mL,2.28mmol)和
对甲苯磺酰氯(0.43g,2.28mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.57g,79％)。
对甲苯磺酰氯(0.43g,2.28mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.57g,79％)。
[0366] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:378.1[M+H]+。
[0367] 步骤4)5-氯-3-(4-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚
[0368] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(0.22g,0.58mmol)、4,6-二甲氧
基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.13g,0.58mmol)、碳酸钾(0.12g,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(160mg,64％)。
基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.13g,0.58mmol)、碳酸钾(0.12g,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(160mg,64％)。
[0369] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:430.3[M+H]+；
[0370] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.43(br s,1H),7.55(s,1H),7.20(d,J ＝8.6Hz,1H),7.10(d,J ＝ 8.5Hz,1H),6.95(s,1H),5.36(s,1H),3.84(s,6H),3.82(d,J ＝
4.7Hz,4H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.47-2.44(m,4H),2.41(t,J＝7.5Hz,2H),1.73-1.67(m,2H),1.64-1.61(m,2H)。
4.7Hz,4H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.47-2.44(m,4H),2.41(t,J＝7.5Hz,2H),1.73-1.67(m,2H),1.64-1.61(m,2H)。
[0371] 实施例4 3-(4-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氟-1H-吲哚
[0372]
[0373] 步骤1)4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯
[0374] 标题化合物可以参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将6-氧代己酸乙酯(1.0g,6.3mmol)和对氟苯肼盐酸盐(1.1g,6.8mmol)悬浮在乙醇(125mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.94g,60％)。+
[0375] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:250.2[M+H]。
[0376] 步骤2)4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁烷-1-醇
[0377] 标题化合物可以参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(0.32g,1.27mmol)和四氢铝锂(0.19g,5.08mmol)悬浮在四氢呋喃(25mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.20g,76％)。
+
+
[0378] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:208.2[M+H]。
[0379] 步骤3)4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯
[0380] 标题化合物可以参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁烷-1-醇(0.39g,1.9mmol)、三乙胺(0.3mL,2.28mmol)和
对甲苯磺酰氯(0.43g,2.28mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.45g,65.0％)。
+
对甲苯磺酰氯(0.43g,2.28mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.45g,65.0％)。
+
[0381] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:362.2[M+H]。
[0382] 步骤4)3-(4-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氟-1H-吲哚
[0383] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(210mg,0.58mmol)、4,6-二甲氧
基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(130mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(168mg,70％)。
+
基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(130mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(168mg,70％)。
+
[0384] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:414.3[M+H] ；1
[0385] H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.01(br s,1H),7.26-7.22(m,2H),7.02(d,J＝ 1.6Hz,1H),6.92(td,J ＝ 9.1,2.4Hz,1H),5.36(s,1H),3.85(s,6H),3.81(t,J ＝4.9Hz,4H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),2.46(t,J＝5.1Hz,4H),2.41(t,J＝7.6Hz,2H),1.75-
1.69(m,2H),1.66-1.58(m,2H)。
1.69(m,2H),1.66-1.58(m,2H)。
[0386] 实施例5 3-(4-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0387]
[0388] 步骤1)3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0389] 0℃下，将4-氯丁酰氯(9.6g,68.0mmol)滴加到含有氯化铝(9.0g,68.0mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中，混合液搅拌30分钟后，继续向其中滴加5-氰基吲哚(8.1g,57.0mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液。反应液恢复至室温，继续搅拌2小时，之后将反应液缓慢倒入冰/浓盐酸(50g/50mL)的混合物中，室温搅拌20小时。抽滤，依次用水(10mL)、乙酸乙酯(10mL)洗滤饼，干燥后得到标题化合物为黄色固体(8.9g,63％)。
[0390] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:247.1[M+H]+；
[0391] 1H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):8.63(d,J ＝ 0.7Hz,1H),8.35(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.52(dd,J ＝ 8.4,1.5Hz,1H),3.69(t,J ＝ 6.5Hz,2H),3.11(t,J ＝
7.2Hz,2H),2.24-2.17(m,2H)。
7.2Hz,2H),2.24-2.17(m,2H)。
[0392] 步骤2)3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0393] 将3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.49g,2.0mmol)溶于异丙醇(20mL)中，降温至0℃，向其中分批加入硼氢化钠(0.23g,6.0mmol)。反应液加热至80℃，搅拌6小时后，冷却至0℃，加饱和碳酸钠溶液(1mL)淬灭。将混合物抽滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(343mg,80％)。
[0394] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:215.2[M+H]+；
[0395] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.96(d,J＝0.8Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),7.34(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.20(s,1H),4.58(s,1H),3.59(t,J＝6.5Hz,2H),2.79(t,J＝7.5Hz,2H),1.79-1.73(m,2H),1.65-1.60(m,2H)。
[0396] 步骤3)4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯
[0397] 标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.41g,1.9mmol)、三乙胺(0.3mL,2.28mmol)和对甲苯磺酰氯
(0.43g,2.28mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.56g,80.0％)。
(0.43g,2.28mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.56g,80.0％)。
[0398] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:369.2[M+H]+；
[0399] 步骤4)3-(4-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0400] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H- 吲 哚-3- 基) 丁 基4- 甲 基 苯 磺 酸 酯(214mg,0.58mmol)、4,6- 二 甲 氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(130mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(163mg,67.0％)。
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(163mg,67.0％)。
[0401] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:421.3[M+H]+；
[0402] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.34(br s,1H),7.95(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.10(s,1H),5.36(s,1H),3.85(s,6H),3.81(t,J ＝ 4.9Hz,4H),2.78(t,J ＝
7.4Hz,2H),2.48(t,J＝5.0Hz,4H),2.43(t,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.72(m,2H),1.64-1.62(m,2H)。
7.4Hz,2H),2.48(t,J＝5.0Hz,4H),2.43(t,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.72(m,2H),1.64-1.62(m,2H)。
[0403] 实施例6 3-(3-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚
[0404]
[0405] 步骤1)3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇
[0406] 将苯肼(2.25g,20.8mmol)溶解在稀硫酸(4％,50mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合溶剂中，加热至100℃，向其中滴加3,4-二氢-2H-吡喃(1.9mL,20.8mmol)。
反应液加热至100℃，搅拌20小时后，冷却至室温，并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。合并的有机相用水(50mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(2.29g,63％)。
反应液加热至100℃，搅拌20小时后，冷却至室温，并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。合并的有机相用水(50mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(2.29g,63％)。
[0407] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:176.3[M+H]+；
[0408] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.02(br s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.95(t,J ＝ 1.0Hz,1H),3.71(t,J ＝6.4Hz,2H),2.84(t,J＝7.4Hz,2H),2.00-1.94(m,2H)。
[0409] 步骤2)3-(1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯
[0410] 标题化合物可以参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇(0.88g,5.0mmol)、三乙胺(0.8mL,6.0mmol)和对甲苯磺酰氯
(1.14g,6.0mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.04g,63％)。
(1.14g,6.0mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.04g,63％)。
[0411] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:330.2[M+H]+。
[0412] 步骤3)3-(3-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚
[0413] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(191mg,0.58mmol)、4,6-二甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧
啶(130mg,0.58mmol)和碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(155mg,70％)。
啶(130mg,0.58mmol)和碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(155mg,70％)。
[0414] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:382.2[M+H]+；
[0415] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.99(br s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(s,1H),5.36(s,1H),3.85(s,6H),3.82(t,J＝4.7Hz,4H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.50-2.46(m,6H),1.98-1.92(m,2H)。
[0416] 实施例7 3-(3-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚
[0417]
[0418] 步骤1)3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇
[0419] 标题化合物可以参照实施例6步骤1所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基苯肼盐酸盐(3.63g,20.8mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.9mL,20.8mmol)溶解在稀硫酸(4％,50mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合溶剂中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.5g,35％)。
[0420] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:206.0[M+H]+。
[0421] 步骤2)3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯
[0422] 标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇(1.03g,5.0mmol)、三乙胺(0.8mL,6.0mmol)和对甲苯磺酰氯(1.14g,6.0mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.26g,70％)。
[0423] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:360.1[M+H]+。
[0424] 步骤3)3-(3-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚
[0425] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-甲氧基-1H-吲 哚-3-基) 丙基4-甲 基苯 磺 酸酯(208mg,0.58mmol)、4,6-二 甲氧
基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(130mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(167mg,70.0％)。
基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(130mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(167mg,70.0％)。
[0426] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:412.2[M+H]+；
[0427] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.96(br s,1H),7.26-7.24(m,1H),7.03-7.01(m,2H),6.86(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.39(s,1H),3.95(t,J＝4.5Hz,4H),3.87(s,3H),3.85(s,6H),2.79(t,J＝7.3Hz,2H),2.67-2.61(m,6H),2.09-2.05(m,2H)。
[0428] 实施例8 5-氯-3-(3-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚
[0429]
[0430] 步骤1)3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇
[0431] 标题化合物可以参照实施例6步骤1所描述的方法制备得到，即将对氯苯肼盐酸盐(3.72g,20.8mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.9mL,20.8mmol)溶解在稀硫酸(4％,50mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合溶剂中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(2.35g,54％)。
[0432] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:210.2[M+H]+；
[0433] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.10(br s,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.26-7.24(m,2H),7.11(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.99(s,1H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.80(t,J＝
7.5Hz,2H),1.99-1.92(m,2H)。
7.5Hz,2H),1.99-1.92(m,2H)。
[0434] 步骤2)3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯
[0435] 标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇(1.05g,5.0mmol)、三乙胺(0.8mL,6.0mmol)和对甲苯磺酰氯(1.14g,6.0mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.09g,60％)。
[0436] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:364.1[M+H]+。
[0437] 步骤3)5-氯-3-(3-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚
[0438] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(0.21g,0.58mmol)、4,6-二甲氧
基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.13g,0.58mmol)、碳酸钾(0.12g,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(159mg,66％)。
基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.13g,0.58mmol)、碳酸钾(0.12g,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(159mg,66％)。
[0439] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:416.1[M+H]+；
[0440] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.05(br s,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),7.13(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.01(d,J＝1.7Hz,1H),5.36(s,1H),3.85(s,6H),
3.83(t,J＝5.1Hz,4H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.48(t,J＝5.2Hz,4H),2.45-2.43(m,2H),1.96-1.89(m,2H)。
3.83(t,J＝5.1Hz,4H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.48(t,J＝5.2Hz,4H),2.45-2.43(m,2H),1.96-1.89(m,2H)。
[0441] 实施例9 3-(3-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚
[0442]
[0443] 步骤1)3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇
[0444] 标题化合物可以参照实施例6步骤1所描述的方法制备得到，即将4-氟苯肼盐酸盐(3.38g,20.8mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.9mL,20.8mmol)溶解在稀硫酸(4％,50mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合溶剂中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(3.53g,88％)。+
[0445] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:194.2[M+H] ；1
[0446] H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.05(br s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.03(d,J＝ 2.0Hz,1H),6.96-6.91(m,1H),3.72(t,J ＝ 6.4Hz,2H),2.81(t,J ＝7.5Hz,2H),2.00-1.93(m,2H)。
[0447] 步骤2)3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯
[0448] 标题化合物可以参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇(0.97g,5.0mmol)、三乙胺(0.8mL,6.0mmol)和对
甲苯磺酰氯(1.14g,6.0mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.28g,74％)。
+
甲苯磺酰氯(1.14g,6.0mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.28g,74％)。
+
[0449] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:348.1[M+H]。
[0450] 步骤3)3-(3-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚
[0451] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(201mg,0.58mmol)、4,6-二甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(130mg,0.58mmol)和碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(180mg,78％)。
+
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(180mg,78％)。
+
[0452] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:400.2[M+H] ；1
[0453] H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.03(br s,1H),7.25-7.24(m,2H),7.03(d,J＝ 1.8Hz,1H),6.93(td,J ＝ 9.1,2.4Hz,1H),5.36(s,1H),3.85(s,6H),3.82(t,J ＝5.0Hz,4H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.50-2.44(m,6H),1.95-1.77(m,2H)。
[0454] 实施例10 3-(3-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0455]
[0456] 步骤1)3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0457] 标题化合物可以参照实施例6步骤1所描述的方法制备得到，即将4-氰基苯肼盐酸盐(3.53g,20.8mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.9mL,20.8mmol)溶解在稀硫
酸(4％,50mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合溶剂中反应制备，粗产物经硅胶
柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体
(1.46g,35％)。
酸(4％,50mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合溶剂中反应制备，粗产物经硅胶
柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，浓缩干燥得到标题化合物为白色固体
(1.46g,35％)。
[0458] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:201.1[M+H]+；
[0459] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):11.36(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.38(dd,J ＝8.4,1.5Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),4.46(t,J＝5.1,1H),3.47-3.43(m,2H),2.74(d,J＝7.6Hz,2H),1.81-1.74(m,2H)。
[0460] 步骤2)3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯
[0461] 标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(1.00g,5.0mmol)、三乙胺(0.8mL,6.0mmol)和对甲苯磺酰氯
(1.14g,6.0mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.33g,75％)。
(1.14g,6.0mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.33g,75％)。
[0462] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:355.1[M+H]+；
[0463] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.51(br s,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J ＝8.3Hz,2H),7.40(s,2H),7.33(d,J ＝ 8.1Hz,2H),7.08(d,J ＝ 2.2Hz,1H),4.08(t,J ＝
6.1Hz,2H),2.81(t,J＝7.3Hz,2H),2.45(s,3H),2.06-1.99(m,2H)。
6.1Hz,2H),2.81(t,J＝7.3Hz,2H),2.45(s,3H),2.06-1.99(m,2H)。
[0464] 步骤3)3-(3-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0465] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(206mg,0.58mmol)、4,6-二甲氧基-2-(哌
嗪-1-基)嘧啶(130mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(155mg,66％)。
嗪-1-基)嘧啶(130mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(155mg,66％)。
[0466] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:407.5[M+H]+；
[0467] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.33(br s,1H),7.98(s,1H),7.41-7.38(m,2H),7.12(s,1H),5.36(s,1H),3.85(s,6H),3.83(t,J ＝ 5.0Hz,4H),2.81(t,J ＝
7.5Hz,2H),2.48(t,J＝4.9Hz,4H),2.45-2.44(m,2H),1.96-1.92(m,2H)。
7.5Hz,2H),2.48(t,J＝4.9Hz,4H),2.45-2.44(m,2H),1.96-1.92(m,2H)。
[0468] 实施例11 3-(4-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚
[0469]
[0470] 步骤1)4,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶
[0471] 标题化合物可以参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-氯-4,6-二甲基嘧啶(1.03g,7.2mmol)、碳酸钾(1.00g,7.2mmol)和无水哌嗪(1.24g,14.4mmol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(0.80g,58％)。
[0472] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:193.3[M+H]+；
[0473] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):6.26(s,1H),3.80(t,J＝5.1Hz,4H),2.92(t,J＝5.1Hz,4H),2.28(s,6H)。
[0474] 步骤2)3-(4-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚
[0475] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(200mg,0.58mmol)、4,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶
(112mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(126mg,60％)。
(112mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(126mg,60％)。
[0476] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:364.3[M+H]+；
[0477] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.97(br s,1H),7.61(d,J ＝7.8Hz,1H),7.35(d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.98(d,J ＝
1.7Hz,1H),6.26(s,1H),3.84(t,J ＝ 4.9Hz,4H),2.79(d,J ＝ 7.4Hz,2H),2.49(t,J ＝
5.0Hz,4H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.79-1.72(m,2H),1.68-1.62(m,2H)。
1.7Hz,1H),6.26(s,1H),3.84(t,J ＝ 4.9Hz,4H),2.79(d,J ＝ 7.4Hz,2H),2.49(t,J ＝
5.0Hz,4H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.79-1.72(m,2H),1.68-1.62(m,2H)。
[0478] 实施例12 3-(4-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-甲氧基-1H-吲哚
[0479]
[0480] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(216mg,0.58mmol)、4,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(112mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(114mg,50％)。
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(114mg,50％)。
[0481] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:394.3[M+H]+；
[0482] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.92(br s,1H),7.26-7.22(m,1H),7.03(d,J ＝1.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.86(dd,J ＝ 8.7,2.1Hz,1H),6.26(s,1H),3.87(s,3H),3.84(d,J＝4.6Hz,4H),2.79(s,6H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.49(t,J＝4.7Hz,4H),2.43(t,J＝
7.5Hz,2H),1.76-1.68(m,2H),1.66-1.63(m,2H)。
7.5Hz,2H),1.76-1.68(m,2H),1.66-1.63(m,2H)。
[0483] 实施例13 5-氯-3-(4-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚
[0484]
[0485] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(219mg,0.58mmol)、4,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(112mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(145mg,63％)。
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(145mg,63％)。
[0486] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:398.2[M+H]+；
[0487] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.99(br s,1H),7.56(d,J＝1.9Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),6.26(s,1H),3.84(t,J＝
5.0Hz,4H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.49(t,J＝5.1Hz,4H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.73-1.71(m,2H),1.65-1.60(m,2H)。
5.0Hz,4H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.49(t,J＝5.1Hz,4H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.73-1.71(m,2H),1.65-1.60(m,2H)。
[0488] 实施例14 3-(4-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氟-1H-吲哚
[0489]
[0490] 标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(210mg,0.58mmol)、4,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(112mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)混合在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(177mg,80.0％)。
+
+
[0491] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:382.3[M+H] ；1
[0492] H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.96(br s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.02(s,1H),6.92(d,J ＝ 9.0,2.4Hz,1H),6.26(s,1H),3.83(t,J ＝ 4.8Hz,4H),2.74(t,J ＝
7.3Hz,2H),2.48(t,J＝5.0Hz,4H),2.41(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.77-1.71(m,2H),1.65-1.59(m,2H)。
7.3Hz,2H),2.48(t,J＝5.0Hz,4H),2.41(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.77-1.71(m,2H),1.65-1.59(m,2H)。
[0493] 实施例15 3-(4-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0494]
[0495] 标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(214mg,0.58mmol)、4,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(112mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(148mg,66％)。
[0496] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:389.3[M+H]+；
[0497] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.31(br s,1H),7.95(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.10(s,1H),6.26(s,1H),3.83(t,J＝4.9Hz,4H),2.79-2.77(m,2H),2.48(t,J＝5.0Hz,4H),2.42-2.39(m,2H),2.28(s,6H),1.76-1.72(m,2H),1.66-1.63(m,2H)。
[0498] 实施例16 3-(3-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚
[0499]
[0500] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(191mg,0.58mmol)、4,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶
(112mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(167mg,82％)。
(112mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(167mg,82％)。
[0501] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:350.2[M+H]+；
[0502] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.98(br s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.19(t,J ＝ 7.2Hz,1H),7.11(t,J ＝ 7.2Hz,1H),7.00(d,J ＝2.0Hz,1H),6.26(s,1H),3.85(t,J＝4.9Hz,4H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.52-2.47(m,6H),2.28(s,6H),1.99-1.93(m,2H)。
[0503] 实施例17 3-(3-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚
[0504]
[0505] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-甲氧 基-1H- 吲 哚-3- 基) 丙 基4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (208mg,0.58mmol)、4,6-二 甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(112mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(132mg,60.0％)。
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(132mg,60.0％)。
[0506] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:380.3[M+H]+；
[0507] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.03(br s,1H),7.22(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.95(s,1H),6.84(d,J ＝ 8.2Hz,1H),6.26(s,1H),3.86(s,3H),3.83(t,J ＝
4.9Hz,4H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.51(t,J＝5.1Hz,4H),2.46(d,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.97-1.90(m,2H)。
4.9Hz,4H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.51(t,J＝5.1Hz,4H),2.46(d,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.97-1.90(m,2H)。
[0508] 实施例18 5-氯-3-(3-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚
[0509]
[0510] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(211mg,0.58mmol)、4,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(112mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(144mg,65％)。
+
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(144mg,65％)。
+
[0511] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:384.2[M+H] ；1
[0512] H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.01(br s,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.26(s,1H),3.86(t,J＝
5.0Hz,4H),2.76(d,J＝7.5Hz,2H),2.50(t,J＝5.1Hz,4H),2.46(d,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.97-1.90(m,2H)。
5.0Hz,4H),2.76(d,J＝7.5Hz,2H),2.50(t,J＝5.1Hz,4H),2.46(d,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.97-1.90(m,2H)。
[0513] 实施例19 3-(3-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-5-氟-1H-吲哚
[0514]
[0515] 标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(201mg,0.58mmol)、4,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(112mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(170mg,80％)。
[0516] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:368.2[M+H]+；
[0517] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.00(br s,1H),7.26-7.24(m,2H),7.04(d,J ＝1.7Hz,1H),6.93(td,J ＝ 9.1,2.4Hz,1H),6.26(s,1H),3.85(t,J ＝ 4.9Hz,4H),2.75(t,J ＝
7.5Hz,2H),2.50(t,J＝5.1Hz,4H),2.46(t,J＝7.7Hz,2H),2.28(s,6H),1.95-1.90(m,2H)。
7.5Hz,2H),2.50(t,J＝5.1Hz,4H),2.46(t,J＝7.7Hz,2H),2.28(s,6H),1.95-1.90(m,2H)。
[0518] 实施例20 3-(3-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0519]
[0520] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(206mg,0.58mmol)、4,6-二甲基-2-(哌
嗪-1- 基) 嘧 啶(112mg,0.58mmol)、碳 酸 钾(120mg,0.87mmol) 和 催 化 量 的 碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(152mg,70.0％)。
嗪-1- 基) 嘧 啶(112mg,0.58mmol)、碳 酸 钾(120mg,0.87mmol) 和 催 化 量 的 碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(152mg,70.0％)。
[0521] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:375.2[M+H]+；
[0522] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.32(br s,1H),7.98(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),6.27(s,1H),3.86(t,J＝4.9Hz,4H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.51(t,J＝5.0Hz,4H),2.46(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,6H),1.99-1.91(m,2H)。
[0523] 实施例21 3-(4-(4-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0524]
[0525] 步骤1)4-甲氧基-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶
[0526] 标题化合物可以参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-氯-4-甲氧基-6-甲基嘧啶(1.14g,7.2mmol)、碳酸钾(1.00g,7.2mmol)和无水哌嗪(1.24g,14.4mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(0.75g,50.0％)。+
[0527] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:209.2[M+H] ；1
[0528] H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):5.84(s,1H),3.85(s,3H),3.79(t,J ＝5.1Hz,4H),2.92(t,J＝5.1Hz,4H),2.46(s,3H)。
[0529] 步骤2)3-(4-(4-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0530] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(214mg,0.58mmol)、4-甲氧基-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(121mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(147mg,63％)。
+
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(147mg,63％)。
+
[0531] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:405.3[M+H] ；1
[0532] H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.34(br s,1H),7.95(s,1H),7.40(t,J ＝7.2Hz,2H),7.11(t,J ＝ 10.6Hz,1H),5.85(s,1H),3.86(s,3H),3.84(m,4H),2.79(t,J ＝
7.3Hz,2H),2.52(t,J＝4.9Hz,4H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.76-1.71(m,2H),1.68-1.65(m,2H)。
7.3Hz,2H),2.52(t,J＝4.9Hz,4H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.76-1.71(m,2H),1.68-1.65(m,2H)。
[0533] 实施例22 3-(3-(4-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0534]
[0535] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(206mg,0.58mmol)、4-甲氧基-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(121mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(130mg,57％)。
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(130mg,57％)。
[0536] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:391.2[M+H]+；
[0537] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.35(br s,1H),7.96(s,1H),7.41-7.38(m,2H),7.16(s,1H),5.85(s,1H),4.09-4.07(m,4H),3.86(s,3H),2.81(t,J＝ 7.4Hz,2H),2.56-2.50(m,4H),2.25(s,3H),2.04-1.97(m,2H),1.28-1.24(m,2H)。
[0538] 实施例23 2-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲腈
[0539]
[0540] 步骤1)2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲腈
[0541] 标题化合物可以参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-氯-4氰基嘧啶(1.00g,7.2mmol)、碳酸钾(1.00g,7.2mmol)和无水哌嗪(1.24g,14.4mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中制备，得到标题化合物为黄色固体(0.81g,60％)。
[0542] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:190.1[M+H]+；
[0543] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.43(d,J ＝ 4.6Hz,1H),6.72(d,J ＝4.6Hz,1H),3.81(t,J＝5.1Hz,4H),2.92(t,J＝5.1Hz,4H)。
[0544] 步骤2)2-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲腈
[0545] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(210mg,0.58mmol)、2-(哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲腈(110mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化 钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(186mg,85％)。
嘧啶-4-甲腈(110mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化 钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(186mg,85％)。
[0546] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:379.3[M+H]+；
[0547] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.45(d,J ＝ 4.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.05(d,J ＝ 1.0Hz,1H),6.95(d,J ＝ 9.0,2.5Hz,1H),6.75(d,J ＝ 4.7Hz,1H),3.82-3.80(m,4H),2.68(t,J ＝ 7.3Hz,2H),2.56-2.49(m,4H),2.38-2.35(t,J ＝
7.2Hz,2H),1.83-1.75(m,2H)。
7.2Hz,2H),1.83-1.75(m,2H)。
[0548] 实施例24 3-(4-(4-(4-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0549]
[0550] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(214mg,0.58mmol)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲腈(110mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(156mg,70％)。
[0551] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:386.3[M+H]+；
[0552] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.42(d,J ＝ 4.7Hz,1H),8.36(s,1H),7.95(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.11(d,J ＝ 2.0Hz,1H),6.73(d,J ＝ 4.6Hz,1H),6.75(d,J＝ 4.7Hz,1H),3.87(t,J ＝ 4.6Hz,4H),2.79(t,J ＝ 7.3Hz,2H),2.52(t,J ＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),1.75-1.70(m,2H),1.68-1.60(m,2H)。
[0553] 实施例25 2-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲腈
[0554]
[0555] 标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(201mg,0.58mmol)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲腈(110mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(145mg,69％)。
[0556] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:365.3[M+H]+；
[0557] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.42(d,J＝4.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.28-7.23(m,2H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝4.7Hz,1H),3.89(t,J＝ 4.9Hz,4H),2.77(t,J ＝ 7.5Hz,2H),2.53(t,J ＝ 5.0Hz,4H),2.49(t,J ＝7.6Hz,2H),1.95-1.87(m,2H)。
[0558] 实施例26 3-(3-(4-(4-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0559]
[0560] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(206mg,0.58mmol)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲腈(110mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(130mg,60％)。
+
+
[0561] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:372.3[M+H] ；1
[0562] H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.43(d,J ＝ 4.7Hz,1H),8.33(s,1H),7.97(s,1H),7.42-7.41(m,2H),7.16(s,1H),6.74(d,J ＝ 4.6Hz,1H),3.93-3.91(m,4H),2.82(t,J ＝7.4Hz,2H),2.57-2.52(m,6H),2.04-1.99(m,2H)。
[0563] 实施例27 2-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0564]
[0565] 步骤1)2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0566] 标题化合物可以参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-氯嘧啶-4-甲酰胺(1.13g,7.2mmol)、碳酸钾(1.00g,7.2mmol)和无水哌嗪(1.24g,14.4mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中制备，得到标题化合物为黄色固体(1.04g,70％)。
[0567] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:208.1[M+H]+；
[0568] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):8.55(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.72(s,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),3.82(t,J＝4.9Hz,4H),2.84(t,J＝5.1Hz,4H)。
[0569] 步骤2)2-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0570] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(210mg,0.58mmol)、2-(哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲酰胺(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(180mg,78％)。
嘧啶-4-甲酰胺(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(180mg,78％)。
[0571] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:397.3[M+H]+；
[0572] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):10.83(s,1H),8.53(d,J ＝ 4.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.70-7.68(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.25(dd,J ＝ 10.1,2.5Hz,1H),7.18(d,J ＝2.2Hz,1H),7.08(d,J ＝ 4.8Hz,1H),6.88(dd,J ＝ 9.2,2.5Hz,1H),3.79(m,4H),2.67(t,J＝7.3Hz,2H),2.49(t,J＝7.6Hz,2H),2.41-2.37(m,4H),1.67-1.61(m,2H),1.56-1.49(m,
2H)。
2H)。
[0573] 实施例28 2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0574]
[0575] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(214mg,0.58mmol)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(145mg,62％)。
[0576] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:404.3[M+H]+；
[0577] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):11.35(s,1H),8.53(d,J ＝ 4.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.70(s,1H),7.49(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.40(d,J ＝
8.4,1H),7.33(s,1H),7.08(d,J ＝ 4.8Hz,1H),3.79-3.78(m,4H),2.74(t,J ＝
7.4Hz,2H),2.39(t,J＝4.8Hz,4H),2.35(t,J＝7.5Hz,2H),1.69-1.65(m,2H),1.54-1.51(m,2H)。
8.4,1H),7.33(s,1H),7.08(d,J ＝ 4.8Hz,1H),3.79-3.78(m,4H),2.74(t,J ＝
7.4Hz,2H),2.39(t,J＝4.8Hz,4H),2.35(t,J＝7.5Hz,2H),1.69-1.65(m,2H),1.54-1.51(m,2H)。
[0578] 实施例29 2-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0579]
[0580] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(201mg,0.58mmol)、2-(哌嗪-1-基)
嘧啶-4-甲酰胺(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(188mg,85％)。
嘧啶-4-甲酰胺(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(188mg,85％)。
[0581] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:383.1[M+H]+；
[0582] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):10.84(s,1H),8.53(d,J ＝ 4.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.70(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.25(dd,J ＝ 10.1,2.5Hz,1H),7.20(d,J ＝
2.1Hz,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),6.88(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.82-3.79(m,4H),2.68(t,J＝7.4Hz,2H),2.42-2.39(m,4H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),1.78-1.68(m,2H)。
2.1Hz,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),6.88(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.82-3.79(m,4H),2.68(t,J＝7.4Hz,2H),2.42-2.39(m,4H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),1.78-1.68(m,2H)。
[0583] 实施例30 2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0584]
[0585] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(206mg,0.58mmol)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(157mg,70％)。
[0586] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:390.1[M+H]+；
[0587] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):11.37(s,1H),8.54(d,J ＝ 4.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.49(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.39(dd,J
＝ 8.4,1.4Hz,1H),7.34(d,J ＝ 2.0Hz,1H),7.08(d,J ＝ 4.8Hz,1H),3.82(t,J
＝ 4.7Hz,4H),2.75(t,J ＝ 7.4Hz,2H),2.41(t,J ＝ 4.7Hz,4H),2.36(t,J ＝
7.2Hz,2H),1.87-1.80(m,2H)。
＝ 8.4,1.4Hz,1H),7.34(d,J ＝ 2.0Hz,1H),7.08(d,J ＝ 4.8Hz,1H),3.82(t,J
＝ 4.7Hz,4H),2.75(t,J ＝ 7.4Hz,2H),2.41(t,J ＝ 4.7Hz,4H),2.36(t,J ＝
7.2Hz,2H),1.87-1.80(m,2H)。
[0588] 实施例31 5-氟-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚
[0589]
[0590] 步骤1)2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶
[0591] 标题化合物可以参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-氯-4-三氟甲基嘧啶(1.31g,7.2mmol)、碳酸钾(1.00g,7.2mmol)和无水哌嗪(1.24g,14.4mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中制备，得到标题化合物为黄色油状物(1.25g,75％)。+
[0592] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:233.1[M+H] ；1
[0593] H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.48(d,J ＝ 4.8Hz,1H),6.73(d,J ＝4.8Hz,1H),3.84(t,J＝5.1Hz,4H),2.93(t,J＝5.1Hz,4H)。
[0594] 步骤2)5-氟-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚
[0595] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氟 -1H- 吲 哚-3- 基 )丁 基 4-甲 基 苯 磺 酸 酯 (210mg,0.58mmol)、2-( 哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶(135mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化
量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(198mg,81.0％)。
+
量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(198mg,81.0％)。
+
[0596] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:422.2[M+H] ；1
[0597] H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.97-7.95(m,1H),7.25-7.21(m,2H),7.03(d,J＝1.9Hz,1H),6.92(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.74(d,J＝ 4.8Hz,1H),3.91(t,J ＝ 4.7Hz,4H),2.74(t,J ＝ 7.3Hz,2H),2.54(t,J ＝4.7Hz,4H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),1.77-1.61(m,4H)。
[0598] 实施例32 3-(4-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0599]
[0600] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(214mg,0.58mmol)、2-(哌嗪-1-基)-4-(三
氟甲基)嘧啶(135mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(132mg,53％)。
氟甲基)嘧啶(135mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(132mg,53％)。
[0601] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:429.2[M+H]+；
[0602] 1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm):8.47(d,J ＝ 4.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.95(s,1H),7.41-7.40(m,2H),7.11(d,J ＝ 2.2Hz,1H),6.75(d,J ＝ 4.8Hz,1H),3.92(t,J＝ 4.6Hz,4H),2.79(t,J ＝ 7.3Hz,2H),2.56(t,J ＝ 4.7Hz,4H),2.48(t,J ＝7.5Hz,2H),1.79-1.66(m,4H)。
[0603] 实施例33 5-氟-3-(3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚
[0604]
[0605] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氟 -1H- 吲 哚-3- 基 )丙 基 4-甲 基 苯 磺 酸 酯 (201mg,0.58mmol)、2-( 哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶(135mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化
量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(208mg,88.0％)。
量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(208mg,88.0％)。
[0606] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:408.2[M+H]+；
[0607] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.47(d,J ＝ 4.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.28-7.23(m,2H),7.05(d,J ＝ 2.0Hz,1H),6.93(td,J ＝ 9.0,2.5Hz,1H),6.74(d,J
＝ 4.8Hz,1H),3.92(t,J ＝ 5.0Hz,4H),2.77(t,J ＝ 7.5Hz,2H),2.55(t,J ＝
5.0Hz,4H),2.50(t,J＝7.6Hz,2H),1.99-1.92(m,2H)。
＝ 4.8Hz,1H),3.92(t,J ＝ 5.0Hz,4H),2.77(t,J ＝ 7.5Hz,2H),2.55(t,J ＝
5.0Hz,4H),2.50(t,J＝7.6Hz,2H),1.99-1.92(m,2H)。
[0608] 实施例34 3-(3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0609]
[0610] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(206mg,0.58mmol)、2-(哌嗪-1-基)-4-(三
氟甲基)嘧啶(135mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(146mg,61％)。
氟甲基)嘧啶(135mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(146mg,61％)。
[0611] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:415.1[M+H]+；
[0612] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.47(d,J ＝ 4.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.98(s,1H),7.41-7.37(m,2H),7.14(d,J ＝ 2.1Hz,1H),6.74(d,J ＝ 4.8Hz,1H),3.92(t,J＝ 4.9Hz,4H),2.82(t,J ＝ 7.4Hz,2H),2.55(t,J ＝ 5.0Hz,4H),2.50(t,J ＝7.5Hz,2H),1.98-1.93(m,2H)。
[0613] 实施例35 3-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0614]
[0615] 步骤1)5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶
[0616] 标题化合物可以参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-氟嘧啶(0.95g,7.2mmol)、碳酸钾(1.00g,7.2mmol)和无水哌嗪(1.24g,14.4mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(0.72g,55％)。
[0617] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:183.2[M+H]+；
[0618] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.19(s,2H),3.74(t,J＝5.1Hz,4H),2.93(t,J＝5.1Hz,4H)。
[0619] 步骤2)3-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0620] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(214mg,0.58mmol)、5-氟-2-(哌嗪-1-基)
嘧啶(106mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(131mg,60％)。
嘧啶(106mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(131mg,60％)。
[0621] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:379.3[M+H]+；
[0622] 1H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):8.26(d,J ＝ 0.5Hz,2H),7.98(s,1H),7.45(dd,J＝ 8.4,0.4Hz,1H),7.35(dd,J ＝ 8.4,1.5Hz,1H),7.21(s,1H),3.75(t,J ＝5.1Hz,4H),2.82(t,J＝7.3Hz,2H),2.50(t,J＝5.1Hz,4H),2.44(t,J＝7.7Hz,2H),1.79-
1.71(m,2H),1.67-1.59(m,2H)。
1.71(m,2H),1.67-1.59(m,2H)。
[0623] 实施例36 3-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈
[0624]
[0625] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(206mg,0.58mmol)、5-氟-2-(哌嗪-1-基)
嘧啶(106mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(135mg,64％)。
+
嘧啶(106mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(135mg,64％)。
+
[0626] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:365.3[M+H] ；1
[0627] H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):8.14(m,2H),7.90(s,1H),7.39-7.37(m,1H),7.31(dd,J ＝ 8.4,1.5Hz,1H),7.10(s,1H),3.73(d,J ＝ 5.1Hz,4H),2.75(d,J ＝
7.4Hz,2H),2.50(t,J＝5.1Hz,4H),2.46-2.43(m,2H),1.95-1.87(m,2H)。
7.4Hz,2H),2.50(t,J＝5.1Hz,4H),2.46-2.43(m,2H),1.95-1.87(m,2H)。
[0628] 实施例37 2-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
[0629]
[0630] 步骤1)4-甲基-2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯
[0631] 标题化合物可以参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-溴-4-甲基 噻 唑-5-甲 酸 乙 酯(1.80g,7.2mmol)、碳 酸 钾 (1.00g,7.2mmol)和 无 水 哌 嗪(1.24g,14.4mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中制备，得到标题化合物为黄色固体(1.65g,90％)。
[0632] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:256.1[M+H]+；
[0633] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.52-3.49(m,4H),2.97-2.94(m,4H),2.54(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0634] 步骤2)2-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
[0635] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(210mg,0.58mmol)、4-甲基-2-(哌
嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(148mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化
量的碘化钾(20mg,0.12mmol)混合在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(211mg,82％)。
嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(148mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化
量的碘化钾(20mg,0.12mmol)混合在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(211mg,82％)。
[0636] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:445.1[M+H]+；
[0637] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.19(br s,1H),7.23-7.28(m,2H),7.03(d,J ＝2.0Hz,1H),6.93(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.54-3.57(m,4H),2.75(t,J＝ 7.2Hz,2H),2.57(s,3H),2.54-2.51(m,4H),2.45-2.42(m,2H),1.76-1.71(m,2H),1.
65-1.59(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
65-1.59(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0638] 实施例38 2-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
[0639]
[0640] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(201mg,0.58mmol)、4-甲基-2-(哌
嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(148mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化
量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(200mg,80％)。
嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(148mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化
量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(200mg,80％)。
[0641] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:431.3[M+H]+；
[0642] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.98(br s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.02(d,J ＝1.6Hz,1H),6.93(td,J ＝ 8.8,2.4Hz,1H),4.25(q,J ＝ 7.2Hz,2H),3.57-3.54(m,4H),2.7
6(t,J ＝ 7.2Hz,2H),2.55-2.52(m,7H),2.48-2.44(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.32(t,J ＝
7.2Hz,3H)。
6(t,J ＝ 7.2Hz,2H),2.55-2.52(m,7H),2.48-2.44(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.32(t,J ＝
7.2Hz,3H)。
[0643] 实施例39 2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
[0644]
[0645] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(214mg,0.58mmol)、4-甲基-2-(哌嗪-1-基)
噻唑-5-甲酸乙酯(148mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化
噻唑-5-甲酸乙酯(148mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化
[0646] 合物为白色固体(196mg,75％)。
[0647] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:452.1[M+H]+；
[0648] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.47(br s,1H),7.94(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.55-3.52(m,4H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(s,3H),2.52-2.50(m,4H),2.44-2.40(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.63-1.57(m,2H),1.
32(t,J＝7.2Hz,3H)。
32(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0649] 实施例40 2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
[0650]
[0651] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(205mg,0.58mmol)、4-甲基-2-(哌嗪-1-基)
噻唑-5-甲酸乙酯(148mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(195mg,77％)。
+
噻唑-5-甲酸乙酯(148mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(195mg,77％)。
+
[0652] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:438.3[M+H] ；1
[0653] H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.40(br s,1H),7.90(s,1H),7.34-7.32(m,2H),7.04(d,J＝ 1.6Hz,1H),4.18(q,J＝ 7.2Hz,2H),3.50-3.48(m,4H),2.73(t,J＝ 7.2Hz,2H),2.47(s,3H),2.46-2.45(m,4H),2.40-2.36(m,2H),1.88-1.80(m,2H),1.25(t,3H,J ＝
7.2Hz)。
7.2Hz)。
[0654] 实施例41 2-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
[0655]
[0656] 步骤1)2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
[0657] 将2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(6.0g,23.99mmol)加入到浓氨水(175mL)中，室温反应20小时后，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到标题化合物为红色固体(3.03g,57％)。
[0658] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:223.0[M+H]+；
[0659] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):5.79(br s,2H),2.71(s,3H)。
[0660] 步骤2)4-甲基-2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酰胺
[0661] 标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(1.60g,7.2mmol)、碳酸钾(1.00g,7.2mmol)和无水哌嗪(1.24g,14.4mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中制备，得到标题化合物为黄色固体(1.59g,98％)。
[0662] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:227.0[M+H]+。
[0663] 步骤3)2-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
[0664] 标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(210mg,0.58mmol)、4-甲基-2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酰胺(131mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(210mg,87％)。
[0665] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:416.1[M+H]+；
[0666] 1H NMR(CDCl3/CD3OD ＝ 1/1,400MHz)δ(ppm):7.25(dd,J ＝8.8,4.4Hz,1H),7.15(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.83(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.51-3.49(m,4H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.55-2.53(m,4H),2.47(s,3H),2.45-2.41(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.62-1.57(m,2H)。
[0667] 实施例42 2-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
[0668]
[0669] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(201mg,0.58mmol)、4-甲基-2-(哌
嗪-1-基)噻唑-5-甲酰胺(131mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(198mg,85％)。
嗪-1-基)噻唑-5-甲酰胺(131mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(198mg,85％)。
[0670] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:402.2[M+H]+；
[0671] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.07(br s,1H),7.24-7.22(m,2H),7.03(d,J ＝2.0Hz,1H),6.93(td,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.50(br s,2H),3.55-3.52(m,4H),2.75(t,J ＝
7.2Hz,2H),2.55-2.51(m,7H),2.47-2.44(m,2H),1.92-1.86(m,2H)。
7.2Hz,2H),2.55-2.51(m,7H),2.47-2.44(m,2H),1.92-1.86(m,2H)。
[0672] 实施例43 2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
[0673]
[0674] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(214mg,0.58mmol)、4-甲基-2-(哌嗪-1-基)
噻唑-5-甲酰胺(131mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(198mg,81％)。
+
噻唑-5-甲酰胺(131mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(198mg,81％)。
+
[0675] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:423.1[M+H] ；1
[0676] H NMR(CDCl3/CD3OD ＝ 1/1,400MHz)δ(ppm):7.90(s,1H),7.41(d,J ＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.12(s,1H),3.50-3.48(m,4H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.55-2.52(m,4H),2.47-2.41(m,5H),1.74-1.70(m,2H),1.62-1.59(m,2H)。
[0677] 实施例44 2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
[0678]
[0679] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(206mg,0.58mmol)、4-甲基-2-(哌嗪-1-基)
噻唑-5-甲酰胺(131mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(139mg,59％)。
噻唑-5-甲酰胺(131mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾
(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(139mg,59％)。
[0680] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:409.3[M+H]+；
[0681] 1H NMR(CDCl3/CD3OD ＝ 1/1,400MHz)δ(ppm):7.94(s,1H),7.43(d,J ＝8.4Hz,1H),7.15(s,1H),7.11(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),3.54-3.52(m,4H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.58-2.56(m,4H),2.50-2.47(m,5H),1.97-1.89(m,2H)。
[0682] 实施例45 2-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈
[0683]
[0684] 步骤1)2-溴-4-甲基噻唑-5-甲腈
[0685] 将2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(1.02g,4.60mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，冷却至0℃，加入三乙胺(1.6mL,11.50mmol)，然后缓慢滴加三氟乙酸酐(1.2mL)。反应液在0℃继续反应0.5h后,恢复至室温，搅拌3h。反应毕，将反应液加入到饱和NaHCO3溶液(120mL)中，并用二氯甲烷萃取(90mL x2)。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓+
缩，干燥，得标题化合物为红色固体(0.88g,94％)。GC-MS:203.9M ；
缩，干燥，得标题化合物为红色固体(0.88g,94％)。GC-MS:203.9M ；
[0686] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):2.61(s,3H)。
[0687] 步骤2)4-甲基-2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲腈
[0688] 标题化合物可以参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-溴-4-甲基噻唑-5-甲腈(1.46g,7.2mmol)、碳酸钾(1.00g,7.2mmol)和无水哌嗪(1.24g,14.4mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中制备，得到标题化合物为黄色固体(1.47g,98.0％)。
[0689] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:209.0[M+H]+；
[0690] 1H NMR(CD3Cl,400MHz)δ(ppm):3.51-3.49(m,4H),2.97-2.95(m,4H),2.38(s,3H)。
[0691] 步骤3)2-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈
[0692] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(210mg,0.58mmol)、4-甲基-2-(哌
嗪-1-基)噻唑-5-甲腈(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(194mg,84％)。
嗪-1-基)噻唑-5-甲腈(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(194mg,84％)。
[0693] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:398.2[M+H]+；
[0694] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.01(br s,1H),7.30-7.23(m,2H),7.04(d,J ＝2.0Hz,1H),6.95(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.57-3.54(m,4H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.56-
2.53(m,4H),2.47-2.43(m,2H),2.40(s,3H),1.77-1.72(m,2H),1.63-1.59(m,2H)。
2.53(m,4H),2.47-2.43(m,2H),2.40(s,3H),1.77-1.72(m,2H),1.63-1.59(m,2H)。
[0695] 实施例46 2-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈
[0696]
[0697] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(201mg,0.58mmol)、4-甲基-2-(哌
嗪-1-基)噻唑-5-甲腈(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(188mg,85％)。
嗪-1-基)噻唑-5-甲腈(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(188mg,85％)。
[0698] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:384.2[M+H]+；
[0699] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.10(br s,1H),7.25-7.24(m,2H),7.04(d,J ＝2.0Hz,1H),6.95(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.59-3.56(m,4H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.57-
2.55(m,4H),2.50-2.47(m,2H),2.41(s,3H),1.96-1.90(m,2H)。
2.55(m,4H),2.50-2.47(m,2H),2.41(s,3H),1.96-1.90(m,2H)。
[0700] 实施例47 2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈
[0701]
[0702] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲 哚-3-基)丁 基4-甲 基苯 磺 酸酯(214mg,0.58mmol)、4-甲 基-2-(哌
嗪-1-基)噻唑-5-甲腈(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)混合在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(182mg,78％)。
嗪-1-基)噻唑-5-甲腈(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)混合在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(182mg,78％)。
[0703] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:405.1[M+H]+；
[0704] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.41(br s,1H),7.94(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.10-7.08(m,1H),3.56-3.53(m,4H),2.78(t,J＝ 7.2Hz,2H),2.55-2.52(m,4H),2.46-2.43(m,2H),2.38(s,3H),1.76-1.70(m,2H),1.62-1.58(m,2H)。
[0705] 实施例48 2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲腈
[0706]
[0707] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲 哚-3-基)丙 基4-甲 基苯 磺 酸酯(206mg,0.58mmol)、4-甲 基-2-(哌
嗪-1-基)噻唑-5-甲腈(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(181mg,80％)。
嗪-1-基)噻唑-5-甲腈(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体(181mg,80％)。
[0708] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:391.1[M+H]+；
[0709] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.49(br s,1H),7.96(s,1H),7.40-7.38(m,2H),7.11-7.10(m,1H),3.58-3.55(m,4H),2.80(t,J＝ 7.2Hz,2H),2.56-2.53(m,4H),2.48-2.44(m,2H),2.38(s,3H),1.95-1.87(m,2H)。
[0710] 实施例49 2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0711]
[0712] 步骤1)2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0713] 标题化合物可以参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-氯嘧 啶 -4- 甲 酰 胺 (1.13g,7.2mmol)、碳 酸 钾 (1.00g,7.2mmol)和 2- 甲 基 哌 嗪(1.44g,14.4mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中制备，得到标题化合物为黄色固体(1.03g,65.0％)。
[0714] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:222.2[M+H]+；
[0715] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):8.52(d,J ＝ 4.6Hz,1H),8.17(brs,1H),7.75(br s,1H),7.07(d,J ＝ 4.6Hz,1H),4.62(s,2H),2.92(d,J ＝
11.7Hz,1H),2.80(td,J＝11.8Hz,5.9Hz,1H),2.62(dd,J＝11.5,9.4Hz,2H),2.43(t,J＝
11.4Hz,1H),1.02(d,J＝6.1Hz,3H)。
11.7Hz,1H),2.80(td,J＝11.8Hz,5.9Hz,1H),2.62(dd,J＝11.5,9.4Hz,2H),2.43(t,J＝
11.4Hz,1H),1.02(d,J＝6.1Hz,3H)。
[0716] 步骤2)2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0717] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲 哚-3- 基)丙 基4- 甲 基 苯 磺 酸 酯(206mg,0.58mmol)、2-(3- 甲 基 哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(128mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(163mg,70.0％)。
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(163mg,70.0％)。
[0718] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:404.3[M+H]+；
[0719] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):11.38(s,1H),8.54(d,J ＝ 4.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.73(s,1H),7.50(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.40(dd,J ＝
8.4,1.2Hz,1H),7.36(d,J＝1.1Hz,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),4.32(d,J＝1.6Hz,2H),3.32-3.28(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.86(d,J＝ 9.8Hz,1H),2.79-2.70(m,3H),2.41-2.37(m,1H),2.31-2.27(m,1H),2.24-2.20(m,1H),1.85-1.77(m,2H),1.00(d,J＝5.9Hz,3H)。
8.4,1.2Hz,1H),7.36(d,J＝1.1Hz,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),4.32(d,J＝1.6Hz,2H),3.32-3.28(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.86(d,J＝ 9.8Hz,1H),2.79-2.70(m,3H),2.41-2.37(m,1H),2.31-2.27(m,1H),2.24-2.20(m,1H),1.85-1.77(m,2H),1.00(d,J＝5.9Hz,3H)。
[0720] 实施例50 2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0721]
[0722] 标题化合物可以参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲 哚-3- 基)丁 基4-甲 基 苯 磺 酸 酯(214mg,0.58mmol)、2-(3- 甲 基 哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(128mg,0.58mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和催化量
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(164mg,68.0％)。
的碘化钾(20mg,0.12mmol)悬浮在乙腈(15mL)中制备，得到标题化合物为白色固体
(164mg,68.0％)。
[0723] LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:418.3[M+H]+；
[0724] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):11.37(s,1H),8.53(d,J ＝ 4.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.74(s,1H),7.50(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.40(dd,J ＝
8.4,1.2Hz,1H),7.34(d,J ＝ 1.2Hz,1H),7.08(d,J ＝ 4.8Hz,1H),4.32(d,J ＝
7.5Hz,2H),3.27(t,J＝10.3Hz,1H),2.97(dd,J＝12.2,9.3Hz,1H),2.83-2.79(m,1H),2.7
6-2.72(m,3H),2.37-2.33(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.16(t,J＝ 9.4Hz,1H),1.70-1.60(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.03(d,J＝6.1Hz,3H)。
8.4,1.2Hz,1H),7.34(d,J ＝ 1.2Hz,1H),7.08(d,J ＝ 4.8Hz,1H),4.32(d,J ＝
7.5Hz,2H),3.27(t,J＝10.3Hz,1H),2.97(dd,J＝12.2,9.3Hz,1H),2.83-2.79(m,1H),2.7
6-2.72(m,3H),2.37-2.33(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.16(t,J＝ 9.4Hz,1H),1.70-1.60(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.03(d,J＝6.1Hz,3H)。
[0725] 生物试验
[0726] 实施例A：化合物在大鼠突触体中对[3H]5-HT摄取的抑制作用分析
[0727] 试验方法
[0728] 在37℃条件下，向缓冲液(106.2mM NaCl,4.5mM KCl,2.25mM MgSO4,1.08mM NaH2PO4,22.5mM NaHCO3,9.9mM glucose,9μM EGTA and45μM ascorbic acid(pH7.4))，突3
触体(150μg)与0.1μCi[H]5-羟色胺形成的混合体系中，加入测试化合物或阳性药物或阴性对照，共孵育15分钟。
触体(150μg)与0.1μCi[H]5-羟色胺形成的混合体系中，加入测试化合物或阳性药物或阴性对照，共孵育15分钟。
[0729] 丙咪嗪作为抑制5-羟色胺摄取的标准阳性化合物，在上述相同的混合体系中加入10μM丙咪嗪，阻断5-羟色胺摄取，于4℃条件下孵育15分钟，从而测得基础对照活性值。通过实验，测试不同浓度的丙咪嗪对大鼠大脑突触体的摄取抑制值，制作出抑制曲线。
[0730] 孵育后的样本用96样细胞收集器(Unifilter,Packard)在真空条件下通过玻璃纤维滤膜(GF/B,Packard)快速过滤，并在冰冷的孵育缓冲液中冲洗两次，从而消
3
除游离的[H]5-羟色胺。干燥滤膜，在闪烁计数器(Topcount,Packard)中，用闪烁液
3
(Microscint0,Packard)计算残留的放射活性。实验结果以相对于对照组[H]5-羟色胺摄取的抑制百分比表示。
3
除游离的[H]5-羟色胺。干燥滤膜，在闪烁计数器(Topcount,Packard)中，用闪烁液
3
(Microscint0,Packard)计算残留的放射活性。实验结果以相对于对照组[H]5-羟色胺摄取的抑制百分比表示。
[0731] 数据分析
[0732] 大鼠突触体的SERT转运体抑制作用由[3H]5-HT的浓度来衡量。受试化合物需要在浓度超过6log情况下，至少测试两次，数据经Hill方程曲线进行非线性回归分析，得IC503
值。结果参见表1，表1为本发明实施例化合物在大鼠突触体中对[H]5-HT摄取的抑制作用实验结果。
值。结果参见表1，表1为本发明实施例化合物在大鼠突触体中对[H]5-HT摄取的抑制作用实验结果。
[0733] 表1 本发明实施例提供的在大鼠突触体中对[3H]5-HT摄取的抑制作用结果
[0734]
[0735] 实验结果显示，本发明实施例提供的化合物对5-HT的再摄取具有较好的抑制活性。
[0736] 实施例B：h5-HT1A结合亲和力试验
[0737] 试验方法
[0738] 在 22 ℃ 条 件 下， 向 人 HEK-293 细 胞 膜 匀 浆，36μg 蛋 白，3
0.3nM[H]8-OH-DPAT(Perkin-Elmer)和缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4),10mM MgSO4,0.5mM EDTA,2μg/ml aprotinine)形成的混合体系中，加入或不加入测试化合物，共孵育60分钟。
0.3nM[H]8-OH-DPAT(Perkin-Elmer)和缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4),10mM MgSO4,0.5mM EDTA,2μg/ml aprotinine)形成的混合体系中，加入或不加入测试化合物，共孵育60分钟。
[0739] 标准参照化合物为8-OH-DPAT，在上述条件的混合体系中，加入10μM8-OH-DPAT，用于测得非特异性结合值。通过不同实验测试系列浓度的8-OH-DPAT的数据，获得竞争性曲线。
[0740] 孵育后的样本用96样细胞收集器(Unifilter,Packard)在真空条件下通过预浸过0.3％PEI的玻璃纤维滤膜(GF/B,Packard)快速过滤，并使用冰冷的50mM
Tris-HCl反复冲洗几次。干燥滤膜，在闪烁计数器(Topcount,Packard)中，用闪烁液(Microscint0,Packard)计算残留的放射活性。实验结果以相对于对照组放射性配体特异性结合的抑制百分比表示，Ki表示抑制常数。
Tris-HCl反复冲洗几次。干燥滤膜，在闪烁计数器(Topcount,Packard)中，用闪烁液(Microscint0,Packard)计算残留的放射活性。实验结果以相对于对照组放射性配体特异性结合的抑制百分比表示，Ki表示抑制常数。
[0741] 数据分析
[0742] [3H]8-OH-DPAT(0.3nM)与人HEK-293细胞中5-HT1A受体的结合试验通过膜的闪烁接近检测法来完成。受试化合物需要在浓度超过6log情况下，至少测试三次，数据经Hill方程曲线进行非线性回归分析，得IC50值，再经ChengPrusoff方程式计算，得Ki值。结果参见表2，表2为本发明实施例化合物对5-HT1A受体的结合亲和力实验结果。
[0743] 表2 本发明实施例提供的对5-HT1A受体的结合亲和力结果
[0744]
[0745] 实验结果显示，本发明化合物对5-HT1A受体显示出较强的结合亲和力。
[0746] 实施例C：hD2s受体亲和力试验
[0747] 试验方法
[0748] 在22℃条件下，细胞膜匀浆(24μg蛋白)、0.3nM[3H]methyl-spiperone与缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4),120mM NaCl,5mM KCl,5mM MgCl2and1mM EDTA)形成的混合体系中，加入或不加入测试化合物，共孵育60分钟。
[0749] 在上述条件的混合体系中，加入10μM(+)butaclamol，用于测得非特异性结合值。
[0750] 孵育后的样本用96样细胞收集器(Unifilter,Packard)在真空条件下通过预浸过0.3％PEI的玻璃纤维滤膜(GF/B,Packard)，并使用冰冷的50mM Tris-HCl反复冲洗几次。
干燥滤膜，在闪烁计数器(Topcount,Packard)中，用闪烁液(Microscint0,Packard)计算残留的放射活性。
干燥滤膜，在闪烁计数器(Topcount,Packard)中，用闪烁液(Microscint0,Packard)计算残留的放射活性。
[0751] 数据分析
[0752] 实验结果以相对于对照组放射性配体特异性结合的抑制百分比表示，其中Ki表示抑制常数。标准参照化合物为(+)butaclamol。通过不同实验测试系列浓度的(+)butaclamol的数据，获得竞争性曲线，从而计算出IC50，再经ChengPrusoff方程式计算，得Ki值。结果参见表3，表3为本发明实施例化合物对D2s受体的结合亲和力实验结果。
[0753] 表3：本发明实施例化合物对D2s受体的结合亲和力实验结果
[0754]
[0755] 实验结果显示，本发明化合物对D2s受体的结合亲和力较差。本发明化合物对D2S受体具有较好的选择性。
[0756] 实施例D大鼠、犬和猴子静注或口服定量本发明化合物后的药代动力学评价[0757] 本发明对本发明化合物在大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以5％DMSO+5％Kolliphor HS15+2％(2％HCl)+88％Saline的盐水溶液或10％DMSO+10％Kolliphor HS15+80％生理盐水溶液进行给药。对于静脉注射给药，动物给予1mg/kg的剂量，在时间点为0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小时取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。对于口服(p.o.)给药，动物给予5mg/kg的剂量，在时间点为0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小时取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。
[0758] 试验结果表明，本发明化合物在大鼠、犬或猴子体内具有较好的药代动力学性质。
[0759] 在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0760] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例
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