用作食欲肽受体调节剂的二取代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
阅读：400发布：2020-07-19
专利汇可以提供用作食欲肽受体调节剂的二取代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 描述了二取代八氢吡咯并[3,4-c]吡咯化合物，所述化合物可用作食欲肽受体调节剂。此类化合物可用于药物组合物，以及由食欲肽活性介导的 疾病 状态、障碍和病症的所述 治疗 方法，所述疾病状态、障碍和病症例如 失眠 。，下面是用作食欲肽受体调节剂的二取代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯专利的具体信息内容。
1.一种化学实体，其为下式(I)化合物：
其中：
R1为选自如下基团的成员：
A) 被一个或两个Ra成员取代或未取代，并且在邻位被Rb取代的苯基；
Ra独立地选自：-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-NO2，其中两个相邻的Ra成员可以共同形成六元芳族环；
Rb为选自如下基团的成员：
a) 卤素、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基、-CF3、-OCF3或-CN；
b) 包含一个氧或一个硫成员的五元杂芳环；
c) 包含一个、两个或三个氮成员，任选地包含一个氧成员，被卤素或-C1-4烷基取代或未取代的五至六元杂芳环；以及
d) 被卤素、-CH3或-CF3取代或未取代的苯基；
B) 被一个或两个Rc成员取代或未取代、并且被Rd取代的吡啶，其中Rd位置邻近R1的连接点；
Rc为C1-4烷基；
Rd为选自如下基团的成员：
a) 选自如下基团的五至六元杂芳环：1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、
2H-1,2,3-三唑-1-基、4H-1,2,3-三唑-1-基、1H-吡唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、吡啶基、3-甲基-吡啶-2-基、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)、苯基和嘧啶-2-基；以及
b) -CF3、-Br和-C1-4烷氧基；
C) 选自如下基团的五元杂芳环：2-甲基-1,3-噻唑-基、1H-吡唑-5-基、噁唑、异噁唑基、噻吩-2-基和呋喃-2-基，每个均被苯基取代，所述苯基被-F取代或未取代；
D) 选自如下基团的五至十三元芳环或杂芳环：3-甲基呋喃-2-基、9H-芴、喹啉、噌啉、
3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基、8-[1,2,3]-三唑-2-基-萘-1-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基和萘-1-基；以及
E) 5-[1,2,3]三唑-2-基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基；
R2为选自如下基团的成员：
A) 包含两个氮成员、被一个或多个独立地选自如下基团的成员取代的六元杂芳环：卤素、-C1-4烷基、-CD3、-D、-C1-4烷氧基、环丙基、吗啉-2-基、-CO2C1-4烷基、-CO2H、-CH2OH、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、-N(C1-4烷基)2、苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基和吡咯烷-1-基；
B) 被一个或两个独立地选自如下基团的成员取代的吡啶：卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-CF3；
C) 选自如下基团的九元杂芳环：苯并噁唑-2-基、6-氟-1,3-苯并噻唑、1,3-苯并噻唑、6-甲氧基-1,3-苯并噻唑、6-甲基-1,3-苯并噻唑、6-氯-苯并噻唑-2-基和4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶；
D) 选自如下基团的十元杂芳环：喹喔啉-2-基、3-甲基喹喔啉-2-基、6,7-二氟喹喔啉-2-基、3-(三氟甲基)喹喔啉、喹啉、4-甲基喹啉和6-氟喹唑啉-2-基；
E) 4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基或2-甲基嘧啶-4(3H)-酮；以及
F) ；
以及式(I)化合物的可药用盐。
2.一种化学实体，其选自下式(II)化合物：
其中
3
R为被独立地选自如下基团的成员取代或未取代的苯基：-C1-4烷氧基和苯基；并且
4
R为选自如下基团的成员：(5-三氟甲基)-吡啶-2-基、(5-三氟甲基)-嘧啶-2-基、
4,6-二甲基嘧啶-2-基和喹喔啉-2-基；
以及式(II)化合物的可药用盐。
1 a
3.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为苯基，其中R 为独立地选自如下基团的成员：-F、-I、-Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3和-NO2。
1 b
4.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为苯基，其中R 为选自如下基团的成
员：-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-CF3和-OCF3。
1 a
5.根据权利要求 1 所述的化学实体，其中 R 为苯基，其中 R 选
b
自-H、-F、-Cl、-CH3、-C(CH3)3、-OCH3和 -OCH 2CH3，并 且R选 自 -Br、-F、-I、-C1-4烷基、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-CF3和-OCF3。
1 b
6.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为苯基，其中R 为2-噻吩-2-基或2-呋
喃-2-基。
1
7.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为苯基，其中
b
R选自苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基和4-三氟甲基苯基。
1
8.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为苯基，其中
b
R是选自如下基团的成员：1H-吡咯-1-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪
唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三 唑-2-基、
2H-1,2,3-三 唑-1-基、1H-1,2,4-三 唑 -5-基、2H-1,2,4-三 唑-1-基、2H-1,2,4- 三唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、4H-1,2,4-三唑-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基。
1
9.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为苯基，其中
b
R是选自如下基团的成员：吡啶-2-基、3-氯吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-吡啶-3-基和
2-嘧啶-2-基。
1
10.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为苯基，其中
b
R是选自如下基团的成员：3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基和噁唑-2-基。
1
11.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为苯基，其中
a b
R为卤素、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基，并且R 为被卤素或-C1-4烷基取代或未取代的三唑或嘧啶。
1
12.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为(1-甲基乙基)-2-(2H-1,2,3-三
唑-2-基)苯基、2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基、2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、
2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、
3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、3-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基、3-甲
氧基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、
3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、3-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基、
4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、
4-甲氧基-2-(1H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]三唑-1-基-苯基、4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基、5-[1,2,3]三唑-2-基-苯并[1,3]
二氧杂环戊烯-4-基、5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、5-碘-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三
唑 -2- 基 ) 苯 基、5- 甲 基 -2-(2H-1,2,3- 三 唑 -2- 基 ) 苯 基、1-[1,2,3] 三唑-2-基-萘-2-基、2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基、2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基、
2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基、
2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基、2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基、3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基、2-氟-6-(3-甲
基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基、4,5-二氟-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)、2-氟-6-嘧啶-2-基苯基、2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基、3-氟-2-嘧啶-2-基苯基、4-氟-2-(嘧
啶-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基、5-氟-2-嘧啶-2-基苯基和5-甲
基-2-嘧啶-2-基苯基。
1
13.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为吡啶，其中
d
R为选自如下基团的成员：-CF3、-Br和-OCH2CH2CH3。
1
14.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为吡啶，其中
d
R为选自如下基团的成员：1H-吡唑-5-基、2H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三
唑-2-基、4H-1,2,3-三唑-1-基、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基、3-甲基吡啶-2-基和3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基。
1
15.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为吡啶，其中
d
R为选自如下基团的成员：1H-吡唑-5-基、2H-1,2,3-三唑-1-基和2H-1,2,3-三
唑-2-基。
1
16.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为1-苯基-1H-吡唑-5-基、3-苯基噻
吩-2-基、3-苯基呋喃-2-基、5-苯基-1,3-噁唑-4-基、5-苯基异噁唑-4-基、5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基或5-(4-氟苯基)-2-甲
基-1,3-噻唑-4-基。
1
17.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 选自3-甲基呋喃-2-基、9H-芴、喹啉、噌啉、3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基、8-[1,2,3]-三唑-2-基-萘-1-基、2,3-二氢-1,4-苯
2
并二噁英-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基和萘-1-基，并且R选自4,6-二甲基嘧啶-2-基、4-苯基-嘧啶-2-基、喹喔啉-2-基和4-甲氧基嘧啶-2-基。
2
18.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为被一个或多个独立地选自如下基团的成员取代的嘧啶：-F、-Cl、-D、-CD3、-CH3、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、-CF3、-OCH3、-N(CH3)2、-CN、-OH、-CH2OH、-NO2、-CO2CH3、-CO2H、-C(O)N(CH3)2、苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、环丙基、吡咯烷-1-基和吗啉-4-基。
2
19.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为4,6-二甲基嘧啶-2-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-苯基-嘧啶-2-基、4-呋喃-2-基嘧啶-2-基、
4-甲基嘧啶-2-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、4-噻吩-2-基嘧啶-2-基、N,N,6-三甲基-嘧啶-4-胺、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4,5,6-三甲基嘧啶-2-基、4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸酯、4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸、5-硝基-嘧啶-2-基、6-甲基嘧啶-4-羧酸、N,N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酰胺、N,N,6-三甲基嘧啶-羧酰胺、6-甲基嘧啶-4-甲腈、4,6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基-嘧啶-4-醇、4-(呋喃-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-叔丁基-6-甲基嘧啶-2-基、4-环丙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-甲基-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、
5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、和5-乙基-4,6-二甲基嘧啶-2-基。
20.根据权利要求1所述的化学实体，其中R2为被一个或多个独立地选自如下基团的成员取代的嘧啶：-Cl、-F、-CH3、-CF3、-N(CH3)2、-D和-CD3。
21.根据权利要求1所述的的化学实体，其中R2为4,6-二甲基嘧啶-2-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、N,N,6-三甲基-嘧啶-4-胺、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4,5,6-三甲基嘧啶-2-基、4,6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基-嘧啶-4-醇、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、
4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基、
5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基和 。
2
22.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为被一个或多个-CH3取代的吡嗪，或为
4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基。
2
23.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为被一个或多个独立地选自如下基团的成员取代的吡啶：-F、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3和-CF3。
2
24.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为选自如下基团的成员：苯并噁
1
唑-2-基、2-甲基嘧啶-4(3H)-酮和4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶，并且Rb b
为在邻位被R取代的苯基，其中R 为2H-1,2,3-三唑-2-基、2H-1,2,3-三唑-1-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基或2-嘧啶-2-基。
2
25.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 为选自如下基团的成员：喹喔啉-2-基、
3-甲基喹喔啉-2-基、6,7-二氟喹喔啉-2-基、3-(三氟甲基)喹喔啉、4-甲基喹啉和
1 b b
6-氟喹唑啉-2-基，并且R为在邻位被R 取代的苯基，其中R 为2H-1,2,3-三唑-2-基、
2H-1,2,3-三唑-1-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基或2-嘧啶-2-基。
3 4
26.根据权利要求2所述的化学实体，其中R 为联苯基或2-甲氧基苯基，并且R 为
(5-三氟甲基)-吡啶-2-基、(5-三氟甲基)-嘧啶-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基或喹喔啉-2-基。
1
27.根据权利要求1所述的化学实体，其中R 是选自如下基团的成员：2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基、2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)
苯基、2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯
基、3-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯
基、3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)
苯基、3-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基、4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯
基、4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(1H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]三唑-1-基-苯基、4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]三
唑-2- 基- 苯 基、5-氯 -2-(2H-1,2,3-三 唑 -2-基 )苯 基、5- 氟-2-(2H-1,2,3- 三唑-2-基)苯基、5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基、2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基、
2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基、
2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基、2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基、3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基、2-氟-6-(3-甲
基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基、4,5-二氟-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)、2-氟-6-嘧啶-2-基苯基、2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基、3-氟-2-嘧啶-2-基苯基、4-氟-2-(嘧
啶-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基、5-氟-2-嘧啶-2-基苯基和5-甲
2
基-2-嘧啶-2-基苯基，并且R是选自如下基团的成员：4,6-二甲基嘧啶-2-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、N,N,6-三甲基-嘧啶-4-胺、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4,5,6-三甲基嘧啶-2-基、4,6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基-嘧啶-4-醇、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、
4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基、
5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基和 。
28.根据权利要求1所述的化学实体，其中R1是选自如下基团的成员：3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基、6-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、4-甲 氧
2
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基和3-[1,2,3]三唑-2-基-吡啶-2-基，并且R是选
自如下基团的成员：4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基和5-氟-4-甲基嘧啶-2-基。
29.一种化学实体，其选自：
4-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-6-甲氧基-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；
N,N-二甲基-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺；
6-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺；
4-[5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-6-甲氧基-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；
4-甲氧基-N,N-二甲基-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯
并-[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]嘧啶-2-胺；
6-[5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺；
4-[5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-6-甲氧基-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基]羰基}八氢-吡
咯并[3,4-c]吡咯；
6-[5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)羰基]八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
8-{[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-喹
啉；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-苯基噻吩-2-基)羰基]八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-苯基呋喃-2-基)羰基]八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]羰基}八氢-吡
咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八
氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{5-[(2,4- 二 甲 氧 基 苯 基 ) 羰 基 ] 六 氢 吡 咯 并 [3,4-c] 吡
咯-2(1H)-基}-6-氟-1,3-苯并噻唑；
2-{5-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-1,3-苯并
噻唑；
2-[5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹
喔啉；
2-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹喔啉；
2-{5-[(2-甲基萘-1-基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹喔啉；
2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基羰基)-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]羰基}八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-[(2-甲基萘-1-基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-喹喔啉-2-基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-苄腈；
2-[5-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹
喔啉；
2-{5-[(4'-氟联苯-2-基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹喔啉；
2-{5-[(3'-氟联苯-2-基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹喔啉；
2-{5-[(2-甲基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹喔啉；
2-(联苯-2-基羰基)-5-(4-呋喃-2-基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹啉；
2-(4-呋喃-2-基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-{5-[(2-乙基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹喔啉；
2-[5-(1H-吲哚-7-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹喔啉；
2-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-5-(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-(联苯-2-基羰基)-5-(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-(1-甲
基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-甲酮；
2-[(2-溴苯基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{5-[(3'-氯联苯-2-基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹喔啉；
2-{5-[(2-溴苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹喔啉；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-(联苯-2-基羰基)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯；
6- 氟 -2-{5-[(2- 噻 吩 -2- 基 苯 基 ) 羰 基 ] 六 氢 吡 咯 并 [3,4-c] 吡咯-2(1H)-基}-1,3-苯并噻唑
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-甲基萘-1-基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-[(3'-氟联苯-2-基)羰基]-5-(4-甲基嘧啶-2-基)八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-甲基萘-1-基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-[(2-甲基萘-1-基)羰基]-5-(4-甲基嘧啶-2-基)八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[(3'-氟联苯-2-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3'-氟联苯-2-基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-苯
基)-甲酮；
2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(4'-甲基联苯-2-基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-[(3'-氯联苯-2-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-[(2-乙氧基萘-1-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-[(4-氟萘-1-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-(萘-1-基羰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[(2-乙氧基苯基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[(2-甲氧基萘-1-基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-(联苯-2-基羰基)-5-[4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-[4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-(联苯-2-基羰基)-5-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-甲基-3-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}
喹喔啉；
2-[5-(联苯-2-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-甲基喹喔啉；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}八氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-吡啶-2-基苯基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-吡啶-2-基苯基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八
氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-乙基苯基)羰基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-乙氧基萘-1-基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}八氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-苯基-1,3-噁唑-4-基)羰基]八氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-苯基异噁唑-4-基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯；
[5-(2- 异 丙 基 -6- 甲 基 - 嘧 啶 -4- 基 )- 六 氢 - 吡 咯 并 [3,4-c] 吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
2-[(2-溴苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯
并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡
咯并[3,4-c]吡咯；
2-[5-{[2-(4H-1,2,4-三 唑 -3- 基) 苯 基] 羰 基} 六 氢 吡 咯 并[3,4-c] 吡咯-2(1H)-基]喹喔啉；
2-[5-{[2-(4H-1,2,4-三 唑 -3- 基) 苯 基] 羰 基} 六 氢 吡 咯 并[3,4-c] 吡咯-2(1H)-基]-1,3-苯并噁唑；
2-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]羰基}八氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(2-乙氧基苯基)羰基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(4-氟萘-1-基)羰基]八氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基乙基)苯基]羰基}八氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)羰基]八氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-(萘-1-基羰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[5-{[2-(4H-1,2,4-三 唑 -3- 基) 苯 基] 羰 基} 六 氢 吡 咯 并[3,4-c] 吡咯-2(1H)-基]-3-(三氟甲基)喹喔啉；
2-甲基-3-[5-{[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]喹喔啉；
2-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-5-{[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧
啶-4-基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧
啶-4-基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(6-甲基吡嗪-2-基)-5-{[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢
吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八
氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-5-[(5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八
氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-碘-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八
氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
4-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八
氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
N,N-二甲基-4-{5-[(5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基}-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
4-{5-[(5- 氟 -2- 嘧 啶 -2- 基 苯 基 ) 羰 基 ] 六 氢 吡 咯 并 [3,4-c] 吡咯-2(1H)-基}-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
4-[5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
4-[5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
2-[(5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧
啶-4-基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
[5-(2,6- 二 甲 基 - 嘧 啶 -4- 基 )- 六 氢 - 吡 咯 并 [3,4-c] 吡
咯-2-基]-(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
4-{5-[(2- 氟 -6- 嘧 啶 -2- 基 苯 基 ) 羰 基 ] 六 氢 吡 咯 并 [3,4-c] 吡咯-2(1H)-基}-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
2-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]八
氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八
氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
N,N,6-三甲基-2-[5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-基]嘧啶-4-胺；
N,N,4-三甲基-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-基]嘧啶-2-胺；
N,N-二甲基-4-[5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯
并[3,4-c]吡咯；
[5-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-甲
基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
2-[5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-N,N,6-三甲基嘧啶-4-胺；
2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-[(2-乙氧基萘-1-基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氢
吡咯并[3,4-c]吡咯；
(4-氯-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯
并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-5-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-(6-甲基吡啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4-甲基吡啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-{5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-1,3-苯并
噁唑；
2-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯；
[5-(4-苯基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-(4H-[1,2,4]三
唑-3-基)-苯基]-甲酮；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡
咯并[3,4-c]吡咯；
2-[5-{[2-(2H-1,2,3-三 唑 -2- 基) 苯 基] 羰 基} 六 氢 吡 咯 并[3,4-c] 吡咯-2(1H)-基]-1,3-苯并噁唑；
2-{5-[(2-乙氧基萘-1-基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹喔啉；
2-{5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹
喔啉；
2-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-[5-{[2-(2H-1,2,3-三 唑 -2- 基) 苯 基] 羰 基} 六 氢 吡 咯 并[3,4-c] 吡咯-2(1H)-基]喹喔啉
2-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-(4-呋喃-2-基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡
咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氟吡啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]八氢
吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]羰基}八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯
并[3,4-c]吡咯；
2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-{[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八
氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-(6-甲基吡嗪-2-基)八氢吡
咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氢
吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-{[4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-甲氧
基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
(2-氟-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[5-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮；
6- 氯 -2-{5-[(2,4- 二 甲 氧 基 苯 基 ) 羰 基 ] 六 氢 吡 咯 并 [3,4-c] 吡咯-2(1H)-基}-1,3-苯并噻唑；
2-(联苯-2-基羰基)-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{5-[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}喹喔啉；
2-[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]-5-(4-苯基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[5-(联苯-2-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹喔啉；
2-[5-(联苯-2-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-1,3-苯并噻唑；
2-{5-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-4-甲基喹
啉；
2-{5-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-6-甲氧
基-1,3-苯并噻唑；
2-{5-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-6-甲
基-1,3-苯并噻唑；
2-(联苯-2-基羰基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(联苯-2-基羰基)-5-(4-甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[5-(联苯-2-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]喹啉；
2-[5-(联苯-2-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-氟-1,3-苯并噻
唑；
2-(联苯-2-基羰基)-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[5-(联苯-2-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4-甲基喹啉；
(2,4-二甲氧基-苯基)-[5-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-基]-甲酮；
(5-苯并噁唑-2-基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲
酮；
(2-吡啶-3-基-苯基)-(5-喹喔啉-2-基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-甲
酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-(1H-咪
唑-2-基)-苯基]-甲酮；
(5-苯并噁唑-2-基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲
酮；
(5-苯并噁唑-2-基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-联苯-2-基-甲酮；
(2,4-二甲氧基-苯基)-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-基]-甲酮；
(2,4-二甲氧基-苯基)-[5-(4-甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-基]-甲酮；
联苯-2-基-[5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-六氢-吡咯 并[3,4-c]吡
咯-2-基]-甲酮；
联苯-2-基-[5-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲
酮；
[5-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2,6-二甲氧
基-苯基)-甲酮；
联苯-2-基-[5-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲
酮；
(2,4-二甲氧基-苯基)-(5-喹喔啉-2-基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-甲
酮；
(5-苯并噁唑-2-基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2,6-二甲氧基-苯基)-甲
酮；
(4'-甲基-联苯-2-基)-(5-喹喔啉-2-基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-甲
酮；
(5-喹喔啉-2-基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(4'-三氟甲基-联
苯-2-基)-甲酮；
(4'-甲基-联苯-2-基)-[5-(4-苯基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-基]-甲酮；
[5-(4-苯基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4'-三氟甲基-联
苯-2-基)-甲酮；
(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-(5-喹喔啉-2-基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-基)-甲酮；
(3'-氯-联苯-2-基)-[5-(4-苯基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-基]-甲酮；
(2-甲氧基-苯基)-[5-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-基]-甲酮；
(2-甲氧基-苯基)-[5-(4-甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯 并[3,4-c]吡
咯-2-基]-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-甲氧基-苯
基)-甲酮；
2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苄腈；
噌啉-4-基-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲
酮；
(5-氟-2-嘧啶-2-基-苯基)-[5-(6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-六氢-吡
咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]三
唑-1-基-苯基)-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,4]三
唑-1-基-苯基)-甲酮；
[5-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(3-苯基-吡
啶-2-基)-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(3-苯基-吡
啶-2-基)-甲酮；
[5-(6-甲基-2-丙基-嘧啶-4-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]
三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]三
唑-2-基-苯基)-甲酮；
[5-(6-甲基-吡嗪-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-[1,2,3]三
唑-2-基-苯基)-甲酮；
[5-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-氟-2-嘧
啶-2-基-苯基)-甲酮；
[5-(3,6-二甲基-吡嗪-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-(2H-[1,2,4]
三唑-3-基)-苯基]-甲酮；
[5-(2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-5-{[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八
氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-硝
基-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-呋
喃-2-基-苯基)-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-甲基-5-苯
基-噻唑-4-基)-甲酮；
2-[(2,3-二甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-氟-2-甲基苯基)羰基]八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-[(4-氯-2-甲氧基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-[(5-氯-2-甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-[(2,5-二甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-[(2,6-二甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-氟-2-甲基苯基)羰基]八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-[(2,4-二甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-[(2,5-二乙氧基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-[(2,6-二乙氧基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(嘧
啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-碘苯
基)甲酮；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-溴吡啶-3-基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)
甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(嘧啶-2-基)
吡啶-3-基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(1-(四
氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲酮；
(2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并
[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯
并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氢
吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氢吡咯并
[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)甲酮；
(5-(6,7- 二 氟 喹 喔 啉-2- 基 ) 六 氢 吡 咯 并 [3,4-c]吡 咯 -2(1H)- 基 )(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
(5-(6,7-二氟喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-甲氧
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
(5-(6,7- 二 氟 喹 喔 啉-2- 基 ) 六 氢 吡 咯 并 [3,4-c]吡 咯 -2(1H)- 基 )(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
(2-溴-3-氟苯基)(5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)
甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(5-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(2-溴吡啶-3-基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)甲酮；
(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)(5-(4,5,6-三甲基嘧
啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)(5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并
[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；
6-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-5-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
6-[5-{[5-(4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
6-{5-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}-2-甲
基嘧啶-4(3H)-酮；
(5-(4,6- 二 甲 基 嘧 啶-2- 基 ) 六 氢 吡 咯 并 [3,4-c]吡 咯 -2(1H)- 基 )(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二 甲 氧 基 嘧 啶-2-基 )六 氢 吡 咯 并 [3,4-c]吡 咯 -2(1H)-基 )(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡 咯-2(1H)-基)(2-甲
基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡 咯-2(1H)-基)(3-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-(5-硝基嘧啶-2-基)六氢吡咯并
[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；
2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯；
2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸；
(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-基)甲酮；
2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸；
(4,5-二氟-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡
咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡 咯-2(1H)-基)(3-甲
基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲酮；
2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)-N,N,6-三甲基嘧啶-4-羧酰胺；
2-(5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)-N,N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酰胺；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2,4,6-三甲苯
基)甲酮；
(2,3-二氟苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)
甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(嘧
啶-2-基)苯基)甲酮；
(2,3-二甲氧基苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(三氟甲氧
基)苯基)甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(6-甲
基-2-[1,2,3]三唑-2-基-吡啶-3-基)-甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-甲氧基-4-甲
基苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-甲
基苯基)甲酮；
(2,6-二氟苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)
甲酮；
2-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-6-甲基嘧啶-4-甲腈；
2-[4,6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基]-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]
羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-6-甲基嘧啶-4-醇；
(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-(4-(呋喃-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)
六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(3-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯基]羰基}八氢吡咯
并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]羰基}八
氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(1H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡
咯并[3,4-c]吡咯；
2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯
并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯
并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}八
氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲氧基-6-甲基嘧
啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)
嘧啶-2-基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-5-{[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]
羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[5-(1-甲基乙基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-[4-甲基-6-(1-甲
基乙基)嘧啶-2-基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4-叔丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4-环丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲基-6-吗啉-4-基嘧
啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)八氢吡
咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]羰基}
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]羰基}
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]羰基}
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]羰基}
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基]-4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]
羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]
羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]
羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
4-甲基-2-[5-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶；
2-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]
羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-乙基-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯
基]羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{[3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]羰基}-5-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-(9H-芴-4-基羰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(5-[1,2,3]三
唑-2-基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(8-[1,2,3]三
唑-2-基-萘-1-基)-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(4-[1,2,3]三
唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮；
(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯-2-基]-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1-[1,2,3]三
唑-2-基-萘-2-基)-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(3-[1,2,3]三
唑-2-基-吡啶-2-基)-甲酮；
(2-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]
吡咯-2-基]-甲酮；
(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂䓬-6-基)-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六
氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(6-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(6-甲
基-2-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮；
(1-溴-萘-2-基)-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-基]-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(3-甲氧
基-萘-2-基)-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(8-[1,2,3]三
唑-2-基-萘-1-基)-甲酮；
[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1-甲氧
基-萘-2-基)-甲酮；
(4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]三唑-1-基-苯基)-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六
氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮；
(4,5-二甲氧基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六
氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(4-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-丙氧基吡
啶-2-基)甲酮；
(3-丙氧基吡啶-2-基)(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(3-氟
吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(3-丙氧基吡啶-2-基)(5-(喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)
甲酮；
2-(5-([1,1'-联苯]-2-基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹喔啉；
2-[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯；
(2,6-二甲氧基苯基)(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)甲酮；
(2,6-二甲氧基苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-甲基呋
喃-2-基)甲酮；
2-[(3-甲基呋喃-2-基)羰基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯；
(3-甲基呋喃-2-基)(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)甲酮；
(3-甲基呋喃-2-基)(5-(喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲
酮；
2-([1,1'-联苯]-2-基磺酰基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-([1,1'-联苯]-2-基磺酰基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-([1,1'-联苯]-2-基磺酰基)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-((2-甲氧基苯基)磺酰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡
咯；
2-((2-甲氧基苯基)磺酰基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-((2-甲氧基苯基)磺酰基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯；
2-(5-((2-甲氧基苯基)磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹喔啉；
(3,6'-二甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)(5-(喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)甲酮；
(3,6'-二甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯
并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(3,6'-二甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氢吡咯
并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(吡
啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(吡
啶-2-基)苯基)甲酮；
[2,3'-联吡啶]-2'-基(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(噁
唑-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(6-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(3-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(2-(3-氯吡啶-2-基)-3-氟苯基)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(4-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(5-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(3-氟
吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(噁
唑-2-基)苯基)甲酮；
2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯
基]羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]羰
基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-[(3-丙氧基吡啶-2-基)羰基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢吡咯并
[3,4-c]吡咯；
2-{4,6-双[(2H3)甲基](2H)嘧啶-2-基}-5-{[2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)
苯基]羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{4,6-双[(2H3)甲基](2H)嘧啶-2-基}-5-{[3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-噁二
唑-5-基)苯基]羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-{4,6-双[(2H3) 甲 基](2H) 嘧 啶-2- 基}-5-{[4-甲 氧 基-2-(2H-1,2,3- 三
唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(5-乙基-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]
羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基]
羰基}八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；
(5-(6,7-二氟喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧
啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(6,7-二氟喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧
啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(6,7-二氟喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
(5-(6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
(5-(6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)
(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；
(5-(6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)
(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)
(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；
(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并
[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(5-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)
(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧
啶-2-基)苯基)甲酮；
(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(5-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-基)甲酮；
(5-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(嘧
啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(6-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(4-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(5-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(3-氟
吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-(吡
啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-(噁
唑-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(6-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(4-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(5-甲
基吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(3-氟
吡啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(吡
啶-2-基)苯基)甲酮；
(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(6-氟-2-(噁
唑-2-基)苯基)甲酮；
(3,6'-二甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)(5-(喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡
咯-2(1H)-基)甲酮；以及
[5-(4,6- 二 甲 基 - 嘧 啶 -2- 基 )- 六 氢 - 吡 咯 并 [3,4-c] 吡
咯-2-基]-(2-氟-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮·HCl·1.65H2O。
30.一种用于治疗由食欲肽活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，其包含：
(a) 有效量的至少一种选自下式(I)化合物以及式(I)化合物的可药用盐的化学实
体：
其中：
R1为选自如下基团的成员：
A) 被一个或两个Ra成员取代或未取代，并且在邻位被Rb取代的苯基；
Ra独立地选自：-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-NO2，其中两个相邻的Ra成员可以共同形成六元芳族环；
Rb为选自如下基团的成员：
a) 卤素、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基、-CF3、-OCF3或-CN；
b) 包含一个氧或一个硫成员的五元杂芳环；
c) 包含一个、两个或三个氮成员，任选地包含一个氧成员，被卤素或-C1-4烷基取代或未取代的五至六元杂芳环；以及
d) 被卤素、-CH3或-CF3取代或未取代的苯基；
B) 被一个或两个Rc成员取代或未取代、并且被Rd取代的吡啶，其中Rd位置邻近R1的连接点；
Rc为C1-4烷基；
Rd为选自如下基团的成员：
a) 选自如下基团的五至六元杂芳环：1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、
1H-吡唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、吡啶基、3-甲基-吡啶-2-基、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)、苯基和嘧啶-2-基；以及
b) -CF3、-Br和-C1-4烷氧基；
C) 选自如下基团的五元杂芳环：2-甲基-1,3-噻唑-基、1H-吡唑-5-基、噁唑、异噁唑基、噻吩-2-基和呋喃-2-基，每个均被苯基取代，所述苯基被-F取代或未取代；以及D) 选自如下基团的五至十三元芳环或杂芳环：3-甲基呋喃-2-基、9H-芴、喹啉、噌啉、
3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基、8-[1,2,3]-三唑-2-基-萘-1-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基和萘-1-基；
R2为选自如下基团的成员：
A) 包含两个氮成员、被一个或多个独立地选自如下基团的成员取代的六元杂芳环：卤素、-C1-4烷基、-CD3、-D、-C1-4烷氧基、环丙基、吗啉-2-基、-CO2C1-4烷基、-CO2H、-CH2OH、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、-N(C1-4烷基)2、苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基和吡咯烷-1-基；
B) 被一个或两个独立地选自如下基团的成员取代的吡啶：卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-CF3；
C) 选自如下基团的九元杂芳环；苯并噁唑-2-基、2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
6-氟-1,3-苯并噻唑、1,3-苯并噻唑、6-甲氧基-1,3-苯并噻唑、6-甲基-1,3-苯并噻唑、
6-氯-苯并噻唑-2-基和4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶；
D) 选自如下基团的十元杂芳环：喹喔啉-2-基、3-甲基喹喔啉-2-基、6,7-二氟喹喔啉-2-基、3-(三氟甲基)喹喔啉、喹啉、4-甲基喹啉和6-氟喹唑啉-2-基；以及
E) 4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基；
以及
(b) 至少一种可药用赋形剂。
31.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种权利要求29所述的化学实体和至少一种可药用赋形剂。
32.有效量的至少一种选自下式(I)化合物以及式(I)化合物的可药用盐的化学实体，以及至少一种可药用赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有或被确诊患有由食欲肽受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的个体：
其中：
R1为选自如下基团的成员：
A) 被一个或两个Ra成员取代或未取代，并且在邻位被Rb取代的苯基；
Ra独立地选自：-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-NO2，其中两个相邻的Ra成员可以共同形成六元芳族环；
Rb为选自如下基团的成员：
a) 卤素、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基、-CF3、-OCF3或-CN；
b) 包含一个氧或一个硫成员的五元杂芳环；
c) 包含一个、两个或三个氮成员，任选地包含一个氧成员，被卤素或-C1-4烷基取代或未取代的五至六元杂芳环；以及
d) 被卤素、-CH3或-CF3取代或未取代的苯基；
B) 被一个或两个Rc成员取代或未取代，并且被Rd取代的吡啶，其中Rd位置邻近R1的连接点；
Rc为C1-4烷基；
Rd为选自如下基团的成员：
a) 选自如下基团的五至六元杂芳环：1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、
1H-吡唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、吡啶基、3-甲基-吡啶-2-基、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)、苯基和嘧啶-2-基；以及
b) -CF3、-Br和-C1-4烷氧基；
C) 选自如下基团的五元杂芳环：2-甲基-1,3-噻唑-基、1H-吡唑-5-基、噁唑、异噁唑基、噻吩-2-基和呋喃-2-基，每个均被苯基取代，所述苯基被-F取代或未取代；以及D) 选自如下基团的五至十三元芳环或杂芳环：3-甲基呋喃-2-基、9H-芴、喹啉、噌啉、
3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基、8-[1,2,3]-三唑-2-基-萘-1-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基和萘-1-基；
2
R为选自如下基团的成员：
A) 包含两个氮成员、被一个或多个独立地选自如下基团的成员取代的六元杂芳环：卤素、-C1-4烷基、-CD3、-D、-C1-4烷氧基、环丙基、吗啉-2-基、-CO2C1-4烷基、-CO2H、-CH2OH、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CF3、-CN、-OH、-NO2、-N(C1-4烷基)2、苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基和吡咯烷-1-基；
B) 被一个或两个独立地选自如下基团的成员取代的吡啶：卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-CF3；
C) 选自如下基团的九元杂芳环；苯并噁唑-2-基、2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
6-氟-1,3-苯并噻唑、1,3-苯并噻唑、6-甲氧基-1,3-苯并噻唑、6-甲基-1,3-苯并噻唑、
6-氯-苯并噻唑-2-基和4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶；
D) 选自如下基团的十元杂芳环：喹喔啉-2-基、3-甲基喹喔啉-2-基、6,7-二氟喹喔啉-2-基、3-(三氟甲基)喹喔啉、喹啉、4-甲基喹啉和6-氟喹唑啉-2-基；以及
E) 4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：睡眠-觉醒周期障碍、失眠、不宁腿综合征、时差综合症、睡眠不安和继发于如下疾病的睡眠障碍：神经障碍、躁狂症、抑郁症、躁郁症、精神分裂症、疼痛综合征、纤维肌痛、神经性疼痛，以及紧张症、帕金森氏症、图雷特氏综合征、焦虑症、谵妄、痴呆、超重或肥胖和超重或肥胖相关的病症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、高血脂、胆石、咽痛、高血压、呼吸困难、心动过速、不育症、睡眠呼吸暂停、背部和关节疼痛、静脉曲张、骨关节炎、心动过速、心律失常、心绞痛、急性心力衰竭、溃疡、过敏性肠综合征、腹泻和胃食道逆流。
34.根据权利要求32所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症为失眠。
用作食欲肽受体调节剂的二取代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
[0002] 本专利申请要求于2009年10月23日提交的美国临时专利申请No.61/254,509的优先权。
技术领域
[0003] 本发明涉及某些二取代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯化合物，包含这些化合物的药物组合物，这些化合物的制备方法，以及将它们用于调节食欲肽受体和用于治疗由食欲肽受体活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
背景技术
[0004] 食欲肽(或下丘泌素)信号传导由两种受体和两种肽激动剂介导。在下文中称为食欲肽的两种食欲肽(食欲肽A和食欲肽B)与两种高亲和力受体(称为食欲肽-1和食欲肽-2受体)结合。食欲肽-1受体偏向于选择食欲肽A，而食欲肽-2受体与两种食欲肽的结合具有类似的亲和力。食欲肽是相同基因(即，食欲肽前体基因)的裂解产物。在表达食欲肽前体的中枢神经系统神经元中，食欲肽由该前体产生，该前体存在于穹隆周围核、背侧下丘脑和外侧下丘脑中(C.Peyron et al.，J.Neurosci.，1998，18(23)，9996-10015(C.Peyron等人，《神经科学杂志》，1998年，第18卷第23期，第9996-10015页))。这些核中的促食欲肽能细胞投射到大脑的很多区域，向嘴侧延伸到嗅球而且向尾侧延伸到脊髓(van den Pol，A.N.et al.，J.Neuroscience.，1999，19(8)，3171-3182(van den Pol，A.N.等人，《神经科学杂志》，1999年，第19卷第8期，第3171-3182页))。
[0005] 食欲肽投射和表达食欲肽受体的神经元的广泛CNS分布表明，食欲肽参与多种生理功能，包括：进食、饮用、唤醒、应激、奖赏、代谢和生殖(T.Sakurai，Nature Reviews Neuroscience，2007，8(3)，171-181(T.Sakurai，《自然神经科学综述》，2007年，第8卷第3期，第171-181页))。
[0006] 表达食欲肽前体的细胞的靶向坏死表明，食欲肽最重要的生理作用可能是对唤醒、进食和代谢产生影响(J.Hara et al.，Neuron，2001，30，345-354(J.Hara等人，《神经元》，2001年，第30卷，第345-354页))。经由迷走神经的主要食欲肽神经元投射可能介导中枢食欲肽对心脏参数(W.K.Samson et al.，Brain Res.，1999，831，248-253(W.K.Samson等人，《大脑研究》，1999年，第831卷，第248-253页)；T.Shirasaka et al.，Am.J.Physiol.，1999，277，R1780-R1785(T.Shirasaka等人，《美国生理学杂志》，1999年，第277卷，第 R1780-R1785 页 )；C.-T.Chen et al.，Am.J.Physiol.，2000，278，R692-R697(C.-T.Chen等人，《美国生理学杂志》，2000年，第278卷，第R692-R697页))、胃酸分泌和胃动力(A.L.Kirchgessner and M.-T.Liu，Neuron，1999，24，941-951(A.L.Kirchgessner和M.-T.Liu，《神经元》，1999年，第24卷，第941-951页)；N.Takahashi et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1999，254，623-627(N.Takahashi等人，《生物化学与生物物理学研究通讯》，
1999年，第254卷，第623-627页))的效应。
1999年，第254卷，第623-627页))的效应。
[0007] 若干条证据表明食欲肽系统是唤醒的重要调节剂。侧脑室注射了食欲肽的啮齿动物觉醒将持续更长的时间(Piper et al.，J.Neurosci.2000，12，726-730(Piper等人，《神经科学杂志》，2000年，第12卷，第726-730页))。食欲肽介导的唤醒效应与食欲肽神经元向结节乳头核(TMN)中的组胺能神经元的投射有关(Yamanaka et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.2002，290，1237-1245(Yamanaka等人，《生物化学与生物物理学研究通讯》，2002年，第290卷，第1237-1245页))。TMN神经元主要表达食欲肽-2受体，较少表达食欲肽-1受 体。食欲肽前体基因已敲除或促食欲神经元损伤的啮齿动物表现出睡眠/觉醒周期发生改变，这与发作性睡病类似(Chemelli et al.，Cell 1999，98，437-451(Chemelli等人，《细胞》，1999年，第98卷，第437-451页)；Hara et al.，2001，supra(Hara等人，2001年，上文))。发作性睡病的犬模型显示出具有突变或无功能的食欲肽-2受体(Lin et al.，Cell1999，98，365-376(Lin等人，《细胞》，1999年，第98卷，第365-376页))。人发作性睡病似乎与缺少食欲肽信号传导有关，可能与外侧下丘脑中促食欲神经元的免疫抑制相关(Mignot et al.，Am.J.Hum.Genet.2001，68：686-699(Mignot等人，《美国人类遗传学杂志》，2001年，第68卷，第686-699页)；Minot&Thorsby，New England J.Med.2001，344，692(Minot和Thorsby，《新英格兰医学杂志》，2001年，第344卷，第692页)，或在极少数情况下与食欲肽-2基因的突变相关(Peyron et al.，Nature Med.2000，6，991-997(Peyron等人，《自然医学》，2000年，第6卷，第991-997页))。用双食欲肽-1/2受体拮抗剂ACT-078573处理的大鼠、犬和人(Brisbare-Roch et al.，Nature Medicine，2007，13，150-155(Brisbare-Roch等人，《自然医学》，2007年，第13卷，第150-155页))表现出警觉性降低以及睡眠的特征性临床体征和EEG(脑电图)特征，以上公开内容为支持食欲肽系统在唤醒、睡眠和觉醒状态调节中的作用提供了证据。EEG数据表明食欲肽-2在睡眠/觉醒的调节中可能比食欲肽-1更重要(P.Malherbe et al.，Molecular Pharmacology(2009)76(3)：618-31(P.Malherbe等人，《分子药理学》，2009年，第76卷第3期，第618-631页)；C.Dugovic et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2009，330(1)，142-151(C.Dugovic等人，《药理学和实验治疗学杂志》，2009年，第330卷第1期，第142-151页))。因此睡眠-觉醒周期障碍可能是食欲肽-2受体拮抗剂治疗的靶标。此类障碍的例子包括睡眠-觉醒转换障碍、失眠、不宁腿综合征、时差综合症、睡眠不安以及继发于神经障碍(如躁狂症、抑郁症、躁 郁症、精神分裂症)和疼痛综合征(如纤维肌痛、神经性疼痛)的睡眠障碍。
[0008] 食欲肽系统也与大脑多巴胺系统相互作用。小鼠侧脑室注射食欲肽可增加活动度、理毛和刻板症；这些行为效应可通过D2多巴胺受体拮抗剂的施用而逆转(Nakamura et al.，Brain Research，873(1)，181-7(Nakamura等人，《大脑研究》，第873卷第1期，第181-187页)。因此，食欲肽-2调节剂可用于治疗各种神经障碍；如治疗紧张症的激动剂或上调剂，治疗帕金森氏症、图雷特氏综合征(Tourette’s syndrome)、焦虑症、谵妄和痴呆的拮抗剂或下调剂。
[0009] 最近的证据表明了食欲肽在阿尔茨海默氏病发病中的作用(Kang et al，Science Express，2009，1-10(Kang等人，《科学快讯》，2009年，第1-10页))。据证实，淀粉样蛋白-β的大脑间质液水平在人和啮齿动物中都会出现昼夜波动，啮齿动物睡眠剥夺后会导致淀粉样蛋白-β的大脑间质液水平显著增加。在啮齿动物中输注双食欲肽拮抗剂会抑制淀粉样蛋白-β的间质液水平，并且消除淀粉样蛋白-β的自然昼夜变化。间质液淀粉样蛋白-β水平的减少与淀粉样蛋白斑形成(阿尔茨海默氏症的标志)的减少相关联，因此睡眠时间的调整可潜在地抑制淀粉样蛋白-β的聚集，并且减缓阿尔茨海默氏症的进行。
[0010] 食欲肽神经元投射到大脑的奖赏功能相关的多个区域(T.Sakurai，上文)，并且关注药物摄取、奖赏和恢复的动物模型的研究扩展了食欲肽系统和成瘾之间的联系。一组全面的数据表明，滥用药物会活化食欲肽系统，继而增强药物奖赏或觅药(G.Aston-Jones et al.，Neuropharmacology，2009，56(Suppl 1)112-121(G.Aston-Jones等人，《神经药理学》，2009年，第56卷(增刊1)，第112-121页)。因此尼古丁(J.K.Kane et al.，Endocrinology，2000，141(10)，3623-3629(J.K.Kane等 人，《内 分 泌 学》，2000 年，第141卷 第 10期，第3623-3629 页)；J.K.Kane et al.，Neurosci.Lett.，2001，298(1)，
1-4(J.K.Kane等人，《神经科学通讯》，2001年，第298卷第1期，第1-4卷))、 吗啡(D.Georgescu，et al，，J.Neurosci.，2003，23(8)，3106-3111(D.Georgescu等人，《神经科学杂志》，2003年，第23卷第8期，第3106-3111页))和安非他明(C.J.Winrow et al.，Neuropharmacology，2010，58(1)，185-94(C.J.Winrow等人，《神经药理学》，2010年，第58卷第1期，第185-194页)以及食欲肽系统之间的相互作用已得到证明。多个实验室的其他研究也证明了食欲肽系统和乙醇消耗之间的重要关系。例如，嗜酒品系大鼠中乙醇消耗显示出可上调外侧下丘脑中的食欲肽mRNA，并且食欲肽-1受体拮抗剂可减少乙醇的操作性响应(Lawrence，et.al.，Br.J.Pharmacol.，2006，148，752-759(Lawrence等人，《英国药理学杂志》，2006年，第148卷，第752-759页))。用食欲肽-1拮抗剂处理也显示出可减少乙醇的操作性响应(Richards，et.al.，Psychopharmacology，2008，199(1)，109-117(Richards等人，《心理药理学》，2008年，第199卷第1期，第109-117页)。其他研究证明觅酒情境恢复后，食欲肽神经元的Fos活化增加(Dayas，et.al.，Biol.Psychiatry，2008，63(2)，
152-157(Dayas等人，《生物精神病学》，2008年，第63卷第2期，第152-157页)和Hamlin，et.al.，Neuroscience，2007，146，525-536(Hamlin等人，《神经科学》，2007年，第146卷，第
525-536页))。研究还显示出食欲肽输注到下丘脑室旁核或外侧下丘脑后，乙醇消耗增加(Schneider，et.al.，Alcohol.Clin.Exp.Res.，2007，31(11)，1858-1865(Schneider等人，《酒精中毒：临床与实验研究》，2007年，第31卷第11期，第1858-1865页))。这些研究证明食欲肽系统的调节影响嗜酒行为，因此食欲肽受体拮抗剂可用于酒精中毒的治疗。
1-4(J.K.Kane等人，《神经科学通讯》，2001年，第298卷第1期，第1-4卷))、 吗啡(D.Georgescu，et al，，J.Neurosci.，2003，23(8)，3106-3111(D.Georgescu等人，《神经科学杂志》，2003年，第23卷第8期，第3106-3111页))和安非他明(C.J.Winrow et al.，Neuropharmacology，2010，58(1)，185-94(C.J.Winrow等人，《神经药理学》，2010年，第58卷第1期，第185-194页)以及食欲肽系统之间的相互作用已得到证明。多个实验室的其他研究也证明了食欲肽系统和乙醇消耗之间的重要关系。例如，嗜酒品系大鼠中乙醇消耗显示出可上调外侧下丘脑中的食欲肽mRNA，并且食欲肽-1受体拮抗剂可减少乙醇的操作性响应(Lawrence，et.al.，Br.J.Pharmacol.，2006，148，752-759(Lawrence等人，《英国药理学杂志》，2006年，第148卷，第752-759页))。用食欲肽-1拮抗剂处理也显示出可减少乙醇的操作性响应(Richards，et.al.，Psychopharmacology，2008，199(1)，109-117(Richards等人，《心理药理学》，2008年，第199卷第1期，第109-117页)。其他研究证明觅酒情境恢复后，食欲肽神经元的Fos活化增加(Dayas，et.al.，Biol.Psychiatry，2008，63(2)，
152-157(Dayas等人，《生物精神病学》，2008年，第63卷第2期，第152-157页)和Hamlin，et.al.，Neuroscience，2007，146，525-536(Hamlin等人，《神经科学》，2007年，第146卷，第
525-536页))。研究还显示出食欲肽输注到下丘脑室旁核或外侧下丘脑后，乙醇消耗增加(Schneider，et.al.，Alcohol.Clin.Exp.Res.，2007，31(11)，1858-1865(Schneider等人，《酒精中毒：临床与实验研究》，2007年，第31卷第11期，第1858-1865页))。这些研究证明食欲肽系统的调节影响嗜酒行为，因此食欲肽受体拮抗剂可用于酒精中毒的治疗。
[0011] 食欲肽及其受体存在于肠神经系统的肠肌丛和粘膜下丛，其中食欲肽显示出可增加体外能动性(Kirchgessner&Liu，Neuron 1999，24，941-951(Kirchgessner和Liu，《神经元》，1999年，第24卷，第941-951页)并且刺激体外胃酸分泌(Takahashi et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.1999，254，623-627(Takahashi等人，《生物化学与生物物 理学研究通讯》，1999年，第254卷，第623-627页))。食欲肽介导的对肠的作用可经由迷走神经的投射驱动(van den Pol，1999年，上文)，因为迷走神经切断术或阿托品可阻断侧脑室注射食欲肽对胃酸分泌的影响(Takahashi等人，1999年，上文)。因此食欲肽受体拮抗剂或食欲肽受体介导系统的其他下调剂是溃疡、过敏性肠综合征、腹泻和胃食道逆流的潜在疗法。
[0012] 体重也可受到食欲肽介导的食欲和代谢调节影响(T.Sakurai et al.，Cell，1998，92(4)，573-585(T.Sakurai等人，《细胞》，1998年，第92卷第4期，第573-585页)；
T.Sakurai，Reg.Pept.，1999，85(1)，25-30(T.Sakurai，《调节肽》，1999年，第85卷第1期，第25-30页))。食欲肽对代谢和食欲的一些作用可以在肠中介导，其中如所提到，食欲肽可改变胃动力和胃酸分泌。因此食欲肽受体拮抗剂可用于治疗超重或肥胖以及超重或肥胖相关的病症，例如胰岛素抵抗、II型糖尿病、高血脂、胆石、心绞痛、高血压、呼吸困难、心动过速、不育症、睡眠呼吸暂停、背部和关节疼痛、静脉曲张和骨关节炎。相反地，食欲肽受体激动剂可用于治疗重量不足和相关病症例如低血压、心动过缓、闭经和相关不育症，以及饮食障碍例如厌食症和贪食症。
T.Sakurai，Reg.Pept.，1999，85(1)，25-30(T.Sakurai，《调节肽》，1999年，第85卷第1期，第25-30页))。食欲肽对代谢和食欲的一些作用可以在肠中介导，其中如所提到，食欲肽可改变胃动力和胃酸分泌。因此食欲肽受体拮抗剂可用于治疗超重或肥胖以及超重或肥胖相关的病症，例如胰岛素抵抗、II型糖尿病、高血脂、胆石、心绞痛、高血压、呼吸困难、心动过速、不育症、睡眠呼吸暂停、背部和关节疼痛、静脉曲张和骨关节炎。相反地，食欲肽受体激动剂可用于治疗重量不足和相关病症例如低血压、心动过缓、闭经和相关不育症，以及饮食障碍例如厌食症和贪食症。
[0013] 侧脑室施用食欲肽显示出可增加自由活动(觉醒)动物的平均动脉压和心率(Samson et al.，Brain Res.1999，831，248-253(Samson等人，《大脑研究》，1999年，第831卷，第248-253页)；Shirasaka et al.，Am.J.Physiol.1999，277，R1780-R1785(Shirasaka等人，《美国生理学杂志》，1999年，第277卷，第R1780-R1785页))，并且在乌拉坦麻醉的动物(Chen et al.，Am.J.Physiol.2000，278，R692-R697(Chen等人，《美国生理学杂志》，2000年，第278卷，第R692-R697页))也得到类似的结果。因此食欲肽受体激动剂可以是治疗低血压、心动过缓和相关心力衰竭的候选药物，而食欲肽受体拮抗剂可用于治疗高血压、心动过速和其他心律失常、心绞痛和急性心力衰竭。
[0014] 从上述讨论可以看出，在食欲肽-2受体调节剂的一个实施例中，食欲肽受体调节剂的鉴定非常有利于开发治疗剂，用以治疗通过这些受体系统介导的各种障碍。
[0015] 本文引用的参考文献不应解释为认可此类参考文献是本发明的现有技术。本文涉及的所有出版物全文以引用方式并入。
[0016] 各种小分子食欲肽受体调节剂均有所报道，如N-芳酰基环胺衍生物(国际专利公开No.WO2003002561，2003年1月9日)、乙二胺衍生物(国际专利公开No.WO2003051872，2003年6月26日)、磺酰氨基-乙酸衍生物(国际专利公开No.WO2004033418，2004年
4月22日)、N-芳基乙酰基环胺衍生物(国际专利公开No.WO2004041791，2004年5月
21日)、二氮杂 衍生物(国际专利公开No.WO2007126935，2007年11月8日)、胺基乙
基硫醚衍生物(国际专利公开No.WO2007126934，2007年11月8日)、2-取代脯氨酸双
酰胺衍生物(国际专利公开No.WO2008008551，2008年1月17日)、桥联二氮杂 衍生物(国际专利公开No.WO2008008517，2008年1月17日)、取代的二氮杂 衍生物(国际专
利公开No.WO2008008518，2008年1月17日；US20080132490，WO2009058238)、氧桥联二氮杂 衍生物(国际专利公开No.WO2008143856，2008年11月27日)、1，2-二胺基乙烯衍生物(国际专利公开No.WO2009022311，2009年2月19日)、杂芳基衍生物(国际专利公开No.WO20090163485，2009年6月25日)、甲基取代的哌啶基衍生物(国际专利公开No.WO2009124956，2009年10月15日)、N，N-二取代-1，4-二氮杂 衍生物(Cox et al，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2009，19(11)，2997-3001(Cox等人，《生物有机化学与医药化学通讯》，2009年，第19卷第11期，第2997-3001页))、食欲肽/下丘泌素受体的配体(Boss，et al.，Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(4)，891-903(Boss等人，《医药化学杂志》，2009年，第52卷第4期，第891-903页))、3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬 烷 (Coleman et al，Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters，2010，20(14)，
4201-4205(Coleman等人，《生物有机化学与医药化学通讯》，2010年，第20卷第14期，第
4201-4205页))、双食欲肽受体拮抗剂[(7R)-4-(5-氯-1，3-苯并 唑-2-基)-7-甲基-1，
4-二氮杂 -1-基][5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]甲酮(Cox，et.al.，Journal of Medicinal Chemistry，2010 53(14)5320-5332(Cox等人，《医药化学杂志》，2010年，第
53卷第14期，第5320-5332页))、哒嗪甲酰胺衍生物(国际专利公开No.WO2010051238)、
2，5-二取代苯甲酰胺衍生物(国际专利公开No WO2010051237，2010年5月6日)、异烟酰胺(国际专利公开No WO2010051236)、杂环基苯甲酰哌嗪衍生物(国际专利公开No WO201048012)、取代的二氮杂 衍生物(国际专利公开No WO2010048017)、取代的吡咯烷衍生物(国际专利公开No WO2010048014)、三唑基苯甲酰哌啶衍生物(国际专利公开No WO2010048010)、三唑基苯甲酰吗啉衍生物(WO2010048013)、构象限定的N，N-二取代1，
4-二氮杂 衍生物(Coleman et al，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2010，
20(7)，2311-2315(Coleman等人，《生物有机化学与医药化学通讯》，2010年，第20卷第7期，第2311-2315页))、三吡啶基甲酰胺衍生物(国际专利公开No WO2010017260)、咪唑并吡啶基甲基取代的哌啶衍生物(国际专利公开No WO2010072722)、咪唑并吡嗪取代的哌啶衍生物(US2010160344，2010年6月24日；US20100160345，2010年6月24日；国际专利公开No WO2010060472，2010年6月3日)、N-{[(1R，4S，6R)-3-(2-吡啶基羰基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚-4-基]甲基}-2-杂芳基胺衍生物(国际专利公开No WO2010063663)、N-{[(1S，
4S，6S)-3-(2-吡啶基羰基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚-4-基]甲基}-2-杂芳基胺衍生物
(国际专利公开No WO2010063662)、咪唑并嘧啶衍生物(国际专利公开No WO2010060471)和咪唑并吡嗪衍生物(国际专利公开No WO2010060470)。然而，仍然需要具有理想药学性质的有效的食欲肽受体调节剂。
4月22日)、N-芳基乙酰基环胺衍生物(国际专利公开No.WO2004041791，2004年5月
21日)、二氮杂 衍生物(国际专利公开No.WO2007126935，2007年11月8日)、胺基乙
基硫醚衍生物(国际专利公开No.WO2007126934，2007年11月8日)、2-取代脯氨酸双
酰胺衍生物(国际专利公开No.WO2008008551，2008年1月17日)、桥联二氮杂 衍生物(国际专利公开No.WO2008008517，2008年1月17日)、取代的二氮杂 衍生物(国际专
利公开No.WO2008008518，2008年1月17日；US20080132490，WO2009058238)、氧桥联二氮杂 衍生物(国际专利公开No.WO2008143856，2008年11月27日)、1，2-二胺基乙烯衍生物(国际专利公开No.WO2009022311，2009年2月19日)、杂芳基衍生物(国际专利公开No.WO20090163485，2009年6月25日)、甲基取代的哌啶基衍生物(国际专利公开No.WO2009124956，2009年10月15日)、N，N-二取代-1，4-二氮杂 衍生物(Cox et al，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2009，19(11)，2997-3001(Cox等人，《生物有机化学与医药化学通讯》，2009年，第19卷第11期，第2997-3001页))、食欲肽/下丘泌素受体的配体(Boss，et al.，Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(4)，891-903(Boss等人，《医药化学杂志》，2009年，第52卷第4期，第891-903页))、3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬 烷 (Coleman et al，Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters，2010，20(14)，
4201-4205(Coleman等人，《生物有机化学与医药化学通讯》，2010年，第20卷第14期，第
4201-4205页))、双食欲肽受体拮抗剂[(7R)-4-(5-氯-1，3-苯并 唑-2-基)-7-甲基-1，
4-二氮杂 -1-基][5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]甲酮(Cox，et.al.，Journal of Medicinal Chemistry，2010 53(14)5320-5332(Cox等人，《医药化学杂志》，2010年，第
53卷第14期，第5320-5332页))、哒嗪甲酰胺衍生物(国际专利公开No.WO2010051238)、
2，5-二取代苯甲酰胺衍生物(国际专利公开No WO2010051237，2010年5月6日)、异烟酰胺(国际专利公开No WO2010051236)、杂环基苯甲酰哌嗪衍生物(国际专利公开No WO201048012)、取代的二氮杂 衍生物(国际专利公开No WO2010048017)、取代的吡咯烷衍生物(国际专利公开No WO2010048014)、三唑基苯甲酰哌啶衍生物(国际专利公开No WO2010048010)、三唑基苯甲酰吗啉衍生物(WO2010048013)、构象限定的N，N-二取代1，
4-二氮杂 衍生物(Coleman et al，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2010，
20(7)，2311-2315(Coleman等人，《生物有机化学与医药化学通讯》，2010年，第20卷第7期，第2311-2315页))、三吡啶基甲酰胺衍生物(国际专利公开No WO2010017260)、咪唑并吡啶基甲基取代的哌啶衍生物(国际专利公开No WO2010072722)、咪唑并吡嗪取代的哌啶衍生物(US2010160344，2010年6月24日；US20100160345，2010年6月24日；国际专利公开No WO2010060472，2010年6月3日)、N-{[(1R，4S，6R)-3-(2-吡啶基羰基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚-4-基]甲基}-2-杂芳基胺衍生物(国际专利公开No WO2010063663)、N-{[(1S，
4S，6S)-3-(2-吡啶基羰基)-3-氮杂二环[4.1.0]庚-4-基]甲基}-2-杂芳基胺衍生物
(国际专利公开No WO2010063662)、咪唑并嘧啶衍生物(国际专利公开No WO2010060471)和咪唑并吡嗪衍生物(国际专利公开No WO2010060470)。然而，仍然需要具有理想药学性质的有效的食欲肽受体调节剂。
[0017] 据报道，取代的二氮杂二环化合物可用作中枢神经系统活化剂(国际专利公开No.WO2001081347，2001年11月1日；US2002/0019388，2002年2月14日)、α7-乙酰胆碱受体调节剂(US2005/101602，2005年5月12日；US2005/0065178，2005年3月24日和Frost et al，Journal of Medicinal Chemistry，2006，49(26)，7843-7853(Frost等人，《医药化学杂志》，2006年，第49卷第26期，第7843-7853页))、用于治疗认知障碍(WO2008067121，2008年6月5日)和改善认知能力(WO 2006 124897，2006年11月23日和US20060258672，
2006年11月16日)的脯氨酸转运蛋白抑制剂、用于治疗雄性激素受体相关病症(包括癌症)的雄性激素受体配体(WO2009081197，2009年7月2日)以及用于治疗癌症、神经退行性疾病和自体免疫性疾病的组蛋白去乙酰酶抑制剂(WO20060123121，2006年11月23日)。
2006年11月16日)的脯氨酸转运蛋白抑制剂、用于治疗雄性激素受体相关病症(包括癌症)的雄性激素受体配体(WO2009081197，2009年7月2日)以及用于治疗癌症、神经退行性疾病和自体免疫性疾病的组蛋白去乙酰酶抑制剂(WO20060123121，2006年11月23日)。
发明内容
[0019] 在一个总体方面，本发明涉及式(I)的化学实体：
[0020]
[0021] 其中：
[0022] R1为选自如下基团的成员：
[0023] A)被一个或两个Ra成员取代或未取代，并且在邻位被Rb取代的苯基；
[0024] Ra独立地选自：-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-NO2，其中两个相邻的Ra成员可以共同形成六元芳族环；
[0025] Rb为选自如下基团的成员：
[0026] a)卤素、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基、-CF3、-OCF3或-CN；
[0027] b)包含一个氧或一个硫成员的五元杂芳环；
[0028] c)包含一个、两个或三个氮成员，任选地包含一个氧成员，被卤素或-C1-4烷基取代或未取代的五至六元杂芳环；以及
[0029] d)被卤素、-CH3或-CF3取代或未取代的苯基；
[0030] B)被一个或两个Rc成员取代或未取代，并且被Rd取代的吡啶，其中Rd位置邻近R1连接点；
[0031] Rc为C1-4烷基；
[0032] Rd为选自如下基团的成员：
[0033] a)选自如下基团的五至六元杂芳环：1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、1H-吡唑-5-基、3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基、吡啶基、3-甲基-吡啶-2-基、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)、苯基和嘧啶-2-基；以及
[0034] b)-CF3、-Br和-C1-4烷氧基；
[0035] C)选自如下基团的五元杂芳环：2-甲基-1，3-噻唑-基、1H-吡唑-5-基、 唑、异 唑基、噻吩-2-基和呋喃-2-基，每个均被苯基取代，所述苯基被-F取代或未取代；以及
[0036] D)选自如下基团的五至十三元芳环或杂芳环：3-甲基呋喃-2-基、9H-芴、喹啉、噌啉、3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基、8-[1，2，3]-三唑-2-基-萘-1-基、2，3-二氢-1，4-苯并二 英-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基和萘-1-基；
[0037] R2为选自如下基团的成员：
[0038] A)包含两个氮成员、被一个或多个独立地选自如下基团的成员取代的六元杂芳环：卤素、-C1-4烷基、-CD3、-D、-C1-4烷氧基、环丙基、吗啉-2-基、-CO2C1-4烷基、-CO2H、-CH2OH、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CF3、 -CN、-OH、-NO2、-N(C1-4烷基)2、苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基和吡咯烷-1-基；
[0039] B)被一个或两个独立地选自如下基团的成员取代的吡啶：卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-CF3；
[0040] C)选自如下基团的九元杂芳环：苯并 唑-2-基、6-氟-1，3-苯并噻唑、1，3-苯并噻唑、6-甲氧基-1，3-苯并噻唑、6-甲基-1，3-苯并噻唑、6-氯-苯并噻唑-2-基和4-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶；
[0041] D)选自如下基团的十元杂芳环：喹喔啉-2-基、3-甲基喹喔啉-2-基、6，7-二氟喹喔啉-2-基、3-(三氟甲基)喹喔啉、喹啉、4-甲基喹啉和6-氟喹唑啉-2-基；以及
[0042] E)4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基或2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
[0043] 在另一个总体方面，本发明涉及式(II)的化学实体：
[0044]
[0045] 其中
[0046] R3为被独立地选自如下基团的成员取代或未取代的苯基：-C1-4烷氧基和苯基；并且
[0047] R4为选自如下基团的成员：(5-三氟甲基)-吡啶-2-基、(5-三氟甲基)-嘧啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基和喹喔啉-2-基。
[0048] 其他实施例以式(I)或式(II)的化合物的可药用盐、式(I)或式(II)的化合物的可药用前药和式(I)或式(II)的化合物的药物活性代谢物提供。
[0049] 在某些实施例中，式(I)或式(II)的化合物是选自下文“具体实施方式”中描述或例举的那些化合物物质的化合物。
[0050] 在另一个方面，本发明涉及用于治疗由食欲肽受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，其包含有效量的至少一种选自如下物质的化学实体：式(I)或式(II)化合物、式(I)或式(II)化合物的可药 用盐、式(I)或式(II)化合物的可药用前药和式(I)或式(II)化合物的药物活性代谢物。
[0051] 根据本发明的药物组合物还可以包含一种或多种可药用赋形剂。
[0052] 在另一个方面，本发明的化学实施例用作食欲肽受体调节剂。因此，本发明涉及调节食欲肽受体活性(包括当此类受体在受试者中时)的方法，该方法包括将食欲肽受体暴露到有效量的至少一种选自如下物质的化学实体中：式(I)或式(II)化合物、式(I)或式(II)化合物的可药用盐、式(I)或式(II)化合物的可药用前药和式(I)或式(II)化合物的药物活性代谢物。
[0053] 在另一个方面，本发明涉及患有或被诊断为食欲肽受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的治疗方法，该方法包括给需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种选自如下物质的化学实体：式(I)或式(II)化合物、式(I)或式(II)化合物的可药用盐、式(I)或式(II)化合物的可药用前药和式(I)或式(II)化合物的药物活性代谢物。治疗方法的附加实施例在“具体实施方式”中示出。
[0054] 在另一个方面，研究同位素标记化合物的方法可应用于代谢研究(优选地使用14 2 3
C)、反应动力学研究(例如使用 H或 H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)](包括药物或底物组织分布测定)、或患者的
18 11 123
放射性治疗。例如，F或 C标记化合物可能对于PET研究是特别优选的，或I 可能对于SPECT研究是特别优选的。
C)、反应动力学研究(例如使用 H或 H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)](包括药物或底物组织分布测定)、或患者的
18 11 123
放射性治疗。例如，F或 C标记化合物可能对于PET研究是特别优选的，或I 可能对于SPECT研究是特别优选的。
[0056] 图1是示例性化合物X的粉末X-射线衍射图
具体实施方式
[0058] 如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
[0059] 术语“烷基”是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基(Me，结构上也可以用符号“/”描述)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基和本领域普通技术人员熟知的基团，并且本文提供的教导内容可以视为等同于上述例子中的任一者。
[0060] 术语“烷氧基”包括这样的直链或支链烷基：其中末端氧原子将烷基与分子的其余部分连接起来。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰烷基”是烷氧基的类似物，它们将烷氧基的末端氧原子分别替换成了NH(或NR)、S和SO2。
[0061] 术语“氰基”是指-CN基团。
[0062] 术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环碳环，每个碳环具有3至12个环原子。环烷基的示例性例子包括如下适当键合部分形式的实体：
[0063]
[0064] “杂环烷基”是指饱和或部分饱和的单环结构，每个环结构具有4至7个环原子，这些环原子选自碳原子和最多两个杂原子，所述杂原子选自氮、氧和硫。环结构的硫环成员上可以任选地包含最多两个氧基。适当键合部分形式的示例性实体包括：
[0065]
[0066] 术语“芳基”是指单环或稠合或螺多环芳族碳环(环原子全为碳的环结构)，每个2
环具有3至12个环原子。(芳基中的碳原子为sp杂化。)芳基的示例性例子包括如下部分：
环具有3至12个环原子。(芳基中的碳原子为sp杂化。)芳基的示例性例子包括如下部分：
[0067] 等等。
[0068] 术语“杂芳基”是指单环、稠合二环或稠合多环芳族杂环(环结构的环原子选自碳原子和最多四个杂原子，所述杂原子选自氮、氧和硫)，每个杂环具有3至12个环原子。杂芳基的示例性例子包括以下适当键合部分形式的实体：
[0069]
[0070]
[0071] 本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂芳基、环烷基、芳基和杂环烷基并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其他物质。
[0072] 术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”表示氯代、氟代、溴代或碘代。
[0073] 术语“取代的”意指特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”意指特定基团不带有取代基。术语“任选地取代的”意指特定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代的。当术语“取代的”用于描述结构系统时，所述取代意味着发生在系统上任何化合价允许的位置。在特定部分或基团未明确注明被任何特定取代基任选地取代或取代的情况下，应当理解此类部分或基团旨在为未取代的。
[0074] 术语“对”、“间”和“邻”的含义如本领域所理解。因此(例如)完全取代的苯基在邻近苯环连接点的两个“邻”(o)位、两个“间”(m)位和连接点对面的一个“对”(p)位具有取代基，如下所示。
[0075]
[0076] 为了更简洁地描述，本文给定的一些数量表达未用术语“约”加以限制。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给定的每个数量意指实际给定值，还意指根据本领域普通技术可合理推测出的此给定值的近似值，包括由于此给定值的实验和/或测量条件不同而得到的相等值和近似值。当收率以百分比给定时，此类收率是指产出实体的质量相对于可在具体化学计量条件下获得的相同实体的最大量的比值。以百分比给定的浓度是指质量比，除非另外指明。
[0077] 术语“缓冲”溶液或“缓冲液”根据其标准含义可在本文中互换使用。缓冲溶液用于控制介质的pH，并且其选择、使用和功能是本领域普通技术人员已知的。参见(例如)thG.D.Considine，ed.，Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry，p.261，5 ed.(2005)(G.D.Considine编辑，《范·诺斯传德化学百科全书》，第261页，第5版，2005年)所描述，尤其是缓冲液以及缓冲组分的浓度与缓冲液pH的关系。还可参见Handbook of Chemistry th
and Physics，84 ed.，pp.8-37 to8-44(《化学和物理手册》，第84版，第8-37至8-44页)。
例如，通过将10∶1重量比的MgSO4和NaHCO3添加到溶液中，使溶液的pH保持在约7.5，从而获得缓冲溶液。
and Physics，84 ed.，pp.8-37 to8-44(《化学和物理手册》，第84版，第8-37至8-44页)。
例如，通过将10∶1重量比的MgSO4和NaHCO3添加到溶液中，使溶液的pH保持在约7.5，从而获得缓冲溶液。
[0078] 本文给出的任何化学式旨在代表具有由结构式以及某些变型或形式表示的结构的化合物。具体地讲，本文给出的任何化学式的化合物可以具有不对称中心，因此存在不同的对映体形式。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物，被视为在化学式的范围内。因此，本文给出的任何化学式旨在代表外消旋物、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式及 其混合物。此外，某些结构可以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。
[0079] 符号 和 在本文示出的化学结构中用于意指相同的空间排列。类似地，符号 和 在本文示出的化学结构中用于意指相同的空间排列。
[0080] 此外，本文给出的任何化学式旨在还表示此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及其混合物，即使此类形式未明确列出。式(I)或式(II)的某些化合物或式(I)或式(II)化合物的可药用盐可以溶剂化物获得。溶剂化物包括由本发明的化合物与一种或多种溶剂的相互作用或络合形成的那些溶液或固体或晶体形式。在一些实施例中，溶剂是水，那么溶剂化物是水合物。此外，式(I)或式(II)化合物的某些晶体形式或式(I)或式(II)化合物的可药用盐可以共晶体获得。在本发明的某些实施例中，式(I)或式(II)化合物以晶体形式获得。在其他实施例中，式(I)或式(II)化合物的晶体形式在天然状态下为立方晶。在其他实施例中，式(I)或式(II)化合物的可药用盐以晶体形式获得。在其他实施例中，式(I)或式(II)化合物以多个多晶形式之一，作为晶体形式的混合物、多晶形式或非晶体形式获得。在其他实施例中，式(I)或式(II)化合物在溶液中在一种或多种晶体形式和/或多晶形式之间转化。
[0081] 本文涉及的化学实体代表涉及以下任一者：(a)此类化学实体的实际引用形式，以及(b)此类化学实体在介质中的任何形式，当命名时化合物被视为在所述介质中。例如，本文涉及的化合物如R-COOH涵盖涉及以下任一者：例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)和-R-COO(sol)。在该例子中，R-COOH(s)是指固体化合物，如可以是(例如)片剂或一些其他固-
体药物组合物或制品；R-COOH(sol)是指溶剂中化合物的未解离形式；并且R-COO (sol)是指溶剂中化合物的解离形式，例如含水环境中化合物的解离形式，而无论此类解离形式衍生自-
R-COOH、它们的盐，还是衍生自在介质中解离时被视为可产生R-COO的任何其他实体。在另一个例子中，诸如“将实体暴露到式R-COOH的化合物”的表 达是指将此类实体暴露到化合物R-COOH存在于此类暴露发生的介质中的一种或多种形式。在又一个例子中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”的表达是指使(a)此类实体存在于此类反应发生的介质中的一种或多种化学相关形式与(b)化合物R-COOH存在于此类反应发生的介质中的一种或多种化学相关形式反应。就这一点，如果此类实体(例如)存在于含水环境中，应当理解化合物R-COOH也存在于此类相同的介质中，因此实体将暴露到物质例如R-COOH(aq)和/或-
R-COO(aq)中，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含意代表“水溶液”。在这些命名例子中选择羧酸官能团；然而，该选择并非有意限制，而仅仅是举例说明。应当理解，类似的例子可以其他官能团的方式提供，所述官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(例如胺中的那些成员)以及根据已知方式在包含化合物的介质中相互作用或转化的任何其他基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化作用(包括水合作用、质子化作用和去质子化作用)。就这一点本文不提供进一步的例子，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
体药物组合物或制品；R-COOH(sol)是指溶剂中化合物的未解离形式；并且R-COO (sol)是指溶剂中化合物的解离形式，例如含水环境中化合物的解离形式，而无论此类解离形式衍生自-
R-COOH、它们的盐，还是衍生自在介质中解离时被视为可产生R-COO的任何其他实体。在另一个例子中，诸如“将实体暴露到式R-COOH的化合物”的表 达是指将此类实体暴露到化合物R-COOH存在于此类暴露发生的介质中的一种或多种形式。在又一个例子中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”的表达是指使(a)此类实体存在于此类反应发生的介质中的一种或多种化学相关形式与(b)化合物R-COOH存在于此类反应发生的介质中的一种或多种化学相关形式反应。就这一点，如果此类实体(例如)存在于含水环境中，应当理解化合物R-COOH也存在于此类相同的介质中，因此实体将暴露到物质例如R-COOH(aq)和/或-
R-COO(aq)中，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含意代表“水溶液”。在这些命名例子中选择羧酸官能团；然而，该选择并非有意限制，而仅仅是举例说明。应当理解，类似的例子可以其他官能团的方式提供，所述官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(例如胺中的那些成员)以及根据已知方式在包含化合物的介质中相互作用或转化的任何其他基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化作用(包括水合作用、质子化作用和去质子化作用)。就这一点本文不提供进一步的例子，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
[0082] 在另一个例子中，两性离子化合物在本文中涵盖涉及已知可形成两性离子的化合物，即使未用其两性离子形式明确命名。诸如一种或多种两性离子及其同义词一种或多种两性离子化合物的术语是熟知的标准IUPAC认可名称，并且是所定义学名标准组的部分。就这一点，名称两性离子在Chemical Entities of Biological Interest(生物相关的化学实体，ChEBI)分子实体词典中指定的名称标识为CHEBI：27369。如通常所熟知，两性离子或两性离子化合物是具有符号相反的形式单位电荷的中性化合物。这些化合物有时用术语“内盐”表示。其他文献将这些化合物称为“偶极离子”，但还有文献认为后一个术语为误称。作为具体例子，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式H2NCH2COOH，并且以两性离子+ -
H3NCH2COO的形式存在于一 些介质(在这种情况下存在于中性介质)中。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子，这些术语的已知和确定含义在本发明的范围内，在任何情况下都能为本领域普通技术人员所理解。因为不需要命名本领域普通技术人员已知的每个实施例，本文未明确给出与本发明的化合物相关的两性离子化合物的结构。然而，它们是本发明实施例的部分。就这一点本文未提供其他例子，因为在给定介质中可产生各种形式给定化合物的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
H3NCH2COO的形式存在于一 些介质(在这种情况下存在于中性介质)中。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子，这些术语的已知和确定含义在本发明的范围内，在任何情况下都能为本领域普通技术人员所理解。因为不需要命名本领域普通技术人员已知的每个实施例，本文未明确给出与本发明的化合物相关的两性离子化合物的结构。然而，它们是本发明实施例的部分。就这一点本文未提供其他例子，因为在给定介质中可产生各种形式给定化合物的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
[0083] 本文给出的任何化学式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给定的化学式表示的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子取代。可掺入本发明化合物的同位素的例子包括氢、碳、2 3 11 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36
氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为 H、H、C、C、C、N、O、 O、P、P、S、F、Cl、
125 14
I。此类同位素标记的化合物用于代谢研究(优选地使用 C)、反应动力学研究(例如，使
2 3
用 H或 H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫
18 11
描(SPECT)](包括药物或底物组织分布测定)、或患者的放射性治疗。具体地讲，F或 C
123
标记的化合物可能对于PET是特别优选的，或I 可能对于SPECT研究是特别优选的。此
2
外，被更重的同位素，例如氘(即 H)取代可以提供某些治疗优势，这些优势源于更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量要求。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可按照下述方案或例子和制备方法中公开的步骤，通过用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来进行制备。
氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为 H、H、C、C、C、N、O、 O、P、P、S、F、Cl、
125 14
I。此类同位素标记的化合物用于代谢研究(优选地使用 C)、反应动力学研究(例如，使
2 3
用 H或 H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫
18 11
描(SPECT)](包括药物或底物组织分布测定)、或患者的放射性治疗。具体地讲，F或 C
123
标记的化合物可能对于PET是特别优选的，或I 可能对于SPECT研究是特别优选的。此
2
外，被更重的同位素，例如氘(即 H)取代可以提供某些治疗优势，这些优势源于更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量要求。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可按照下述方案或例子和制备方法中公开的步骤，通过用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来进行制备。
[0084] 当涉及本文给出的任何化学式时，从可能的物质列表为特定变量选择具体部分并非旨在规定为别处出现的变量选择相同的物质。换句话讲，变量出现超过一次时，从特定的列表选择物质独立于为化学式中别处的相同变量选择物质，除非另外指明。
[0085] 作为取代基术语的第一例子，如果取代基S1例子为S1和S2之一，并且取代基S2例子1 2
为S3和S4之一，则这些指派是指根据以下选择给出的本发明实施例：S 例子为S1并且S 例子
1 2 1 2 1 2
为S3；S 例子为S1并且S 例子为S4；S 例子为S2并且S 例子为S3；S 例子为S2并且S 例子为S4；以及
1
每个此类选择的等效物。因此，为简洁起见，本文使用更短的术语“S例子是S1和S2之一，并
2
且S例子是S3和S4之一”，但并非作为限制。上述取代基术语的第一例子以通用术语表示，意在示出本文所述的各种取代基指派。本文给出的上述取代基约定在适用时可推广到诸如
1 2 3 4 a b c d e f g h i j k
R、R、R、R、A、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R和R 的成员，以及本文使用的任何其他通用取代基符号。
为S3和S4之一，则这些指派是指根据以下选择给出的本发明实施例：S 例子为S1并且S 例子
1 2 1 2 1 2
为S3；S 例子为S1并且S 例子为S4；S 例子为S2并且S 例子为S3；S 例子为S2并且S 例子为S4；以及
1
每个此类选择的等效物。因此，为简洁起见，本文使用更短的术语“S例子是S1和S2之一，并
2
且S例子是S3和S4之一”，但并非作为限制。上述取代基术语的第一例子以通用术语表示，意在示出本文所述的各种取代基指派。本文给出的上述取代基约定在适用时可推广到诸如
1 2 3 4 a b c d e f g h i j k
R、R、R、R、A、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R和R 的成员，以及本文使用的任何其他通用取代基符号。
[0086] 此外，当为任何成员或取代基给定超过一种指派时，本发明的实施例包括可由列出的指派组成的、独立选取的各种分组，及其等同物。作为取代基术语的第二例子，如果本文描述了取代基S例子是S1、S2和S3之一，则该列表是指这样的本发明实施例：其中S例子是S1；S例子是S2；S例子是S3；S例子是S1和S2之一；S例子是S1和S3之一；S例子是S2和S3之一；S例子是S1、S2和S3之一以及S例子是每个这些选择的任何等同物。因此，为简洁起见，本文使用更短的术语“S例子是S1、S2和S3之一”，但并非作为限制。上述取代基术语的第二例子以通用术语表示，意在示出本文所述的各种取代基指派。本文给出的上述取代基约定在适用时1 2 3 4 a b c d e f g h i j k
可推广到诸如R、R、R、R、A、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R和R 的成员，以及本文使用的任何其他通用取代基符号。
可推广到诸如R、R、R、R、A、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R和R 的成员，以及本文使用的任何其他通用取代基符号。
[0087] 在本文中应用于一类取代基时，命名“Ci-j”(其中j＞i)意指其中每一个碳成员数(从i至j，包括i和j)独立实现的本发明实施例。例如，术语C1-3独立地指具有一个碳成员(C1)的实施例、具有两个碳成员(C2)的实施例和具有三个碳成员(C3)的实施例。
[0088] 术语Cn-m烷基是指直链或支链的脂族链，链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，并且m＞n。本文涉及的任何二取代基意在涵盖此类可能性允许超过一种时的各种连接可能性。例如，涉及的二取代基-A-B-(其中A≠B)在本文是指这样的二取代基，其中A连接到第一取代成员，并且B连接到第二取代成员，并且还指这样的二取代基，其中A连接到第二取代成员，并且B连接到第一取代成员。
[0089] 根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外说明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的各实施例，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的各个和每一个可能实施例。
[0090] 一些实施例通过式(I)化合物给出，其中R1是被Ra取代的苯基，其中Ra是-F、-I、-Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-NO2。
[0091] 在这些实施例的一些中，R1是取代的苯基，其中Rb是-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-CF3或-OCF3。
[0092] 在这些实施例的一些中，R1是 被 R a取代的苯基，其中 R ab
是 -H、-F、-Cl、-CH3、-C(CH3)3、-OCH3或 -OCH 2CH3，并 且 R是 -Br、-F、-I、-C 1-4烷基、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-CF3或-OCF3。
是 -H、-F、-Cl、-CH3、-C(CH3)3、-OCH3或 -OCH 2CH3，并 且 R是 -Br、-F、-I、-C 1-4烷基、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-CF3或-OCF3。
[0093] 在这些实施例的一些中，R1是取代的苯基，其中Rb是2-噻吩-2-基或2-呋喃-2-基。
[0094] 在这些实施例的一些中，R1是取代的苯基，其中Rb是苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基或4-三氟甲基苯基。
[0095] 在这些实施例的一些中，R1是取代的苯基，其中Rb是1H-吡咯-1-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-5- 基、1H-咪唑-2-基、1-甲 基-1H-咪唑-2-基、1H-1，2，3- 三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、2H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，4-三唑-5-基、2H-1，2，4-三唑-1-基、2H-1，2，4-三唑-3-基、4H-1，2，4-三唑-3-基、4H-1，2，4-三唑-4-基、
1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基、1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基或1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-吡唑-5-基。
1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基、1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基或1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-吡唑-5-基。
[0096] 在这些实施例的一些中，R1是取代的苯基，其中Rb是吡啶-2-基、3-氯吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-吡啶-3-基或2-嘧啶-2-基。
[0097] 在这些实施例的一些中，R1是取代的苯基，其中Rb是3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基或 唑-2-基。
[0098] 在这些实施例的一些中，R1是被Ra取代的苯基，其中Ra是卤素、-C1-4烷基或-C1-4b烷氧基，并且R是被卤素或-C1-4烷基取代或未取代的三唑或嘧啶。
[0099] 在这些实施例的一些中，R1是(1-甲基乙基)-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、2-甲基-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、3-氟-2-(2H-1，2，
3-三唑-2-基)苯基、3-氟-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(1H-1，2，
3-三唑-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、3-甲基-2-(2H-1，
2，3-三唑-2-基)苯基、3-甲基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、4-氟-2-(2H-1，2，
3-三唑-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(1H-1，
2，3-三唑-2-基)苯基、4，5-二甲氧基-2-[1，2，3]三唑-1-基-苯基、4，5-二甲氧基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基、5-[1，2，3]三唑-2-基-苯并[1，3]二氧杂环戊
烯-4-基、5-氯-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、5-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、
5-碘-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、5-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、1-[1，2，3]三唑-2-基-萘-2-基、2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基、2-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基、2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基、2-(4H-1，
2，4-三唑-4-基)苯基、2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯基、3-氟-2-(3-甲基-1，
2，4- 二唑-5-基)苯基、2-氟-6-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯基、4，5-二
氟-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基)、2-氟-6-嘧啶-2-基苯基、2-(嘧啶-2-基)吡
啶-3-基、3-氟-2-嘧啶-2-基苯基、4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯 基、4-甲氧基-2-(嘧
啶-2-基)苯基、5-氟-2-嘧啶-2-基苯基或5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基。
3-三唑-2-基)苯基、3-氟-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(1H-1，2，
3-三唑-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、3-甲基-2-(2H-1，
2，3-三唑-2-基)苯基、3-甲基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、4-氟-2-(2H-1，2，
3-三唑-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(1H-1，
2，3-三唑-2-基)苯基、4，5-二甲氧基-2-[1，2，3]三唑-1-基-苯基、4，5-二甲氧基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基、5-[1，2，3]三唑-2-基-苯并[1，3]二氧杂环戊
烯-4-基、5-氯-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、5-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、
5-碘-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、5-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、1-[1，2，3]三唑-2-基-萘-2-基、2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基、2-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基、2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基、2-(4H-1，
2，4-三唑-4-基)苯基、2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯基、3-氟-2-(3-甲基-1，
2，4- 二唑-5-基)苯基、2-氟-6-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯基、4，5-二
氟-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基)、2-氟-6-嘧啶-2-基苯基、2-(嘧啶-2-基)吡
啶-3-基、3-氟-2-嘧啶-2-基苯基、4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯 基、4-甲氧基-2-(嘧
啶-2-基)苯基、5-氟-2-嘧啶-2-基苯基或5-甲基-2-嘧啶-2-基苯基。
[0100] 一些实施例通过式(I)化合物给出，其中R1是取代的吡啶，其中Rd是-CF3、-Br或-OCH2CH2CH3。
[0101] 在这些实施例的一些中，其中R1是取代的吡啶，Rd是1H-吡唑-5-基、2H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、4H-1，2，3-三唑-1-基、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基、3-甲基吡啶-2-基或3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基。
[0102] 在这些实施例的一些中，其中R1是取代的吡啶，Rd是1H-吡唑-5-基、2H-1，2，3-三唑-1-基或2H-1，2，3-三唑-2-基。
[0103] 在这些实施例的一些中，其中R1是1-苯基-1H-吡唑-5-基、3-苯基噻吩-2-基、3-苯基呋喃-2-基、5-苯基-1，3- 唑-4-基、5-苯基异 唑-4-基、5-(2-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基或5-(4-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻
唑-4-基。
唑-4-基。
[0104] 一些实施例通过式(I)化合物给出，其中R1是3-甲基呋喃-2-基、9H-芴、喹啉、噌啉、3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基、8-[1，2，3]-三唑-2-基-萘-1-基、2，3-二氢-1，2
4-苯并二 英-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基和萘-1-基，并且R选自4，6-二甲
基嘧啶-2-基、4-苯基-嘧啶-2-基、喹喔啉或4-甲氧基嘧啶-2-基。
2
4-苯并二 英-5-基、1H-吲哚-7-基、4-氟萘-1-基和萘-1-基，并且R选自4，6-二甲
基嘧啶-2-基、4-苯基-嘧啶-2-基、喹喔啉或4-甲氧基嘧啶-2-基。
2
[0105] 一些实施例通过式(I)化合物给出，其中R是被以下基团取代的嘧啶：-F、-Cl、-D、-CD3、-CH3、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、-CF3、-OCH3、-N(CH3)2、-CN、-OH、-CH2OH、-NO2、-CO2CH3、-CO2H、-C(O)N(CH3)2、苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、环丙基、吡咯烷-1-基或吗啉-4-基。
2
2
[0106] 在这些实施例的一些中，R是4，6-二甲基嘧啶-2-基、4，5-二甲基嘧啶-2-基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-苯基-嘧啶-2-基、4-呋喃-2-基嘧啶-2-基、4-甲基嘧
啶-2-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、4-噻吩-2-基嘧啶-2-基、N，N，6-三甲基-嘧啶-4-胺、
4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4，5，6-三甲基嘧 啶-2-基、4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸
酯、4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸、5-硝基-嘧啶-2-基、6-甲基嘧啶-4-羧酸、N，N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酰胺、N，N，6-三甲基嘧啶-羧酰胺、6-甲基嘧啶-4-甲腈、4，6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基-嘧啶-4-醇、4-(呋喃-2-基)-6-甲基嘧
啶-2-基、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-叔丁基-6-甲基嘧啶-2-基、4-环丙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-甲基-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、
5-氯-4，6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4，6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、4，
2 2
6-双[(H3)甲基](H)嘧啶-2-基或5-乙基-4，6-二甲基嘧啶-2-基。
啶-2-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、4-噻吩-2-基嘧啶-2-基、N，N，6-三甲基-嘧啶-4-胺、
4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4，5，6-三甲基嘧 啶-2-基、4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸
酯、4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸、5-硝基-嘧啶-2-基、6-甲基嘧啶-4-羧酸、N，N-二甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酰胺、N，N，6-三甲基嘧啶-羧酰胺、6-甲基嘧啶-4-甲腈、4，6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基-嘧啶-4-醇、4-(呋喃-2-基)-6-甲基嘧
啶-2-基、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-叔丁基-6-甲基嘧啶-2-基、4-环丙基-6-甲基嘧啶-2-基、4-甲基-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、
5-氯-4，6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4，6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、4，
2 2
6-双[(H3)甲基](H)嘧啶-2-基或5-乙基-4，6-二甲基嘧啶-2-基。
[0107] 在这些实施例的一些中，R2是被一个或多个-Cl、-F、-CH3、-CF3、-N(CH3)2、-D或-CD3取代的嘧啶。
[0108] 在这些实施例的一些中，R2是4，6-二甲基嘧啶-2-基、4，5-二甲基嘧啶-2-基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、N，N，6-三甲基-嘧啶-4-胺、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4，5，6-三甲基嘧啶-2-基、4，6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基-嘧啶-4-醇、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-甲氧
基-6-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4，6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4，
2 2
6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基或4，6-双[(H3)甲基](H)嘧啶-2-基。
基-6-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4，6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4，
2 2
6-二甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基或4，6-双[(H3)甲基](H)嘧啶-2-基。
[0109] 一些实施例通过式(I)化合物给出，其中R2是被一个或多个-CH3取代的吡嗪或三嗪。
[0110] 一些实施例通过式(I) 化合物给出，其中R2是被一个或多个-F、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CF3取代的吡啶。
2
2
[0111] 在这些实施例的一些中，R是苯并 唑-2-基、2-甲基嘧啶-4(3H)-酮和4-甲1 b b
基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶，并且R是邻位被R 取代的苯基，其中R 是2H-1，
2，3-三唑-2-基、2H-1，2，3-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基或2-嘧啶-2-基。
基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶，并且R是邻位被R 取代的苯基，其中R 是2H-1，
2，3-三唑-2-基、2H-1，2，3-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基或2-嘧啶-2-基。
[0112] 一些实施例通过式(I)化合物给出，其中R2是喹喔啉-2-基、3-甲基喹喔啉-2-基、6，7-二氟喹喔啉-2-基、3-(三氟甲基)喹喔啉、4-甲基喹啉或6-氟喹唑
啉-2-基，并且R1是邻位被Rb取代的苯基，其中Rb是2H-1，2，3-三唑-2-基、2H-1，2，3-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基或2-嘧啶-2-基。
啉-2-基，并且R1是邻位被Rb取代的苯基，其中Rb是2H-1，2，3-三唑-2-基、2H-1，2，3-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基或2-嘧啶-2-基。
[0113] 一些实施例通过式(II)化合物给出，其中R3是联苯基或2-甲氧基苯基，并且R4是(5-三氟甲基)-吡啶-2-基、(5-三氟甲基)-嘧啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基或喹喔啉-2-基。
[0114] 一些实施例通过式(I)化合物给出，其中R1是2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯 基、2-(2H-1，2，3- 三 唑 -2-基 )苯 基、2-氟-6-(2H-1，2，3- 三 唑 -2-基 )苯 基、
2-甲基-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、3-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、
3-氟-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、
3-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、3-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、
3-甲基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、4-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(1H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4，
5-二甲氧基-2-[1，2，3]三唑-1-基-苯基、4，5-二甲氧基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基、5-氯-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、5-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、
5-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、
2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基、2-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1，
2，4-三唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基、2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基、2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基、2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯基、3-氟-2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯基、2-氟-6-(3-甲基-1，2，4- 二
唑-5-基)苯基、4，5-二氟-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基)、2-氟-6-嘧啶-2-基苯基、
2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基、3-氟-2-嘧啶-2-基苯基、4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基、
4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基、5-氟-2-嘧啶-2-基苯基或5-甲基-2-嘧啶-2-基苯
基，并且R2是4，6-二甲基嘧啶-2-基、4，5-二甲基嘧啶-2-基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-基、
4-甲基嘧啶-2-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、 N，N，6-三甲基-嘧啶-4-胺、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4，5，6-三甲基嘧啶-2-基、4，6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基-嘧啶-4-醇、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、
5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4，6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4，6-二甲基嘧啶-2-基、
2 2
5-三氟甲基嘧啶-2-基或4，6-双[(H3)甲基](H)嘧啶-2-基。
2-甲基-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、3-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、
3-氟-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、3-甲氧基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、
3-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、3-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、
3-甲基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、4-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(1H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4，
5-二甲氧基-2-[1，2，3]三唑-1-基-苯基、4，5-二甲氧基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基、5-氯-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、5-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、
5-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、
2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基、2-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1，
2，4-三唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基、2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基、2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基、2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯基、3-氟-2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯基、2-氟-6-(3-甲基-1，2，4- 二
唑-5-基)苯基、4，5-二氟-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基)、2-氟-6-嘧啶-2-基苯基、
2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基、3-氟-2-嘧啶-2-基苯基、4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基、
4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基、5-氟-2-嘧啶-2-基苯基或5-甲基-2-嘧啶-2-基苯
基，并且R2是4，6-二甲基嘧啶-2-基、4，5-二甲基嘧啶-2-基、4，6-二甲氧基嘧啶-2-基、
4-甲基嘧啶-2-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、 N，N，6-三甲基-嘧啶-4-胺、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4，5，6-三甲基嘧啶-2-基、4，6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基、6-甲基-嘧啶-4-醇、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基、
5-氯-4-甲基嘧啶-2-基、5-氯-4，6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4，6-二甲基嘧啶-2-基、
2 2
5-三氟甲基嘧啶-2-基或4，6-双[(H3)甲基](H)嘧啶-2-基。
[0115] 一些实施例通过式(I)化合物给出，其中R1是3-氟-2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯基、6-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三2
唑-2-基)苯基或3-[1，2，3]三唑-2-基-吡啶-2-基，并且R是4，6-二甲基嘧啶-2-基、
5-氟-4，6-二甲基嘧啶-2-基或5-氟-4-甲基嘧啶-2-基。
唑-2-基)苯基或3-[1，2，3]三唑-2-基-吡啶-2-基，并且R是4，6-二甲基嘧啶-2-基、
5-氟-4，6-二甲基嘧啶-2-基或5-氟-4-甲基嘧啶-2-基。
[0116] 式(I)和式(II)化合物及其可药用盐单独使用或与一种或多种附加的活性成分组合使用，以配制药物组合物。因此，药物组合物包含有效量的至少一种式(I)和式(II)化合物或其可药用盐。
[0117] 本发明还包括式(I)和式(II)化合物的可药用盐，优选以上描述的那些化合物的可药用盐和本文例举的具体化合物的可药用盐，以及用这类盐进行治疗的方法。
[0118] “可药用盐”意指以式(I)和式(II)表示的化合物的游离酸或碱的盐，所述盐是无毒的、生物可耐受的或换句话讲在生物上适用于给受试者施用的。大体参见G.S.Paulekuhn，et al.，“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database”，J.Med.Chem.，2007，50：6665-72(G.S.Paulekuhn等人，“根据橙皮书数据库分析进行活性药物成分盐选择的趋势”，《医药化学杂志》，2007年，第50卷第6665-6672页)，S.M.Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts”，J Pharm Sci.，1977，66：1-19(S.M.Berge等人，“药用盐”，《药物科学杂志》，1977年，第66卷第1-19页)以及Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl and Wermuth，Eds.，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002(《药用盐手册：特性、选择与应用》，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH和VHCA， Zurich，2002年)。可药用盐的例子是具有药理作用并且适用于接触患者组织，没有不适当的毒性、刺激性或变应性反应的那些盐。式(I)和式(II)化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，形成可药用盐。
[0119] 与碱以及无机酸和有机酸反应，形成可药用盐。
[0120] 可药用盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
[0121] 当式(I)或式(II)化合物含有碱性氮时，所需的可药用盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备，例如用无机酸处理该游离碱，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如是乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、例如本文作为例子给出的那些酸的任何相容混合物、和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等同物或可接受取代物的任何其他酸及其混合物。
[0122] 当式(I)或式(II)化合物是酸，例如羧酸或磺酸时，所需的可药用盐可以通过任何合适的方法制备，例如用无机或有机碱处理该游离酸，所述无机或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、例如本文作为例子给出的那些碱的任何相容混合物、和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等同物或可接受取代物的任何其他碱及其混合物。合适盐的示例性例子包括衍生自氨基酸的有机盐(例如N-甲基-D-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(例如氨基丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
[0123] 本发明还涉及式(I)和式(II)化合物的可药用前药，以及使用此类可药用前药进行治疗的方法。术语“前药”意指特定化合物的前体，其在施用给受试者后，通过化学或生理过程(例如溶剂分解或酶法裂解)或在生理条件下(如置于生理pH的前药转化为式(I)或式(II)化合物)在体内产生化合物。“可药用前药”是无毒的、生物可耐受的或换句话讲在生物上适用于给受试者施用的前药。选择和制备合适前药衍生物的示例性步骤在例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985(《前药设计》，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985年)中有所描述。
[0124] 示例性前药包括这样的化合物，其具有一个氨基酸残基或具有两个或更多个(如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链，所述残基通过酰胺或酯共价键合到式(I)或式(II)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基。氨基酸残基的例子包括通常以三字母符号命名的二十个天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
[0125] 其他类型的前药可以(例如)通过将式(I)或式(II)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯而制备。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-6烷基 伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的那些酰胺。仲胺包括五元或六元杂环烷基或杂芳环部分。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些酰胺。本发明的酯的例子包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。前药也可以按照例如在Fleisher et al.，Adv.DrugDelivery Rev.1996，19，115-130(Fleisher等人，《先进药物递送综述》，1996年，第19卷，第115-130页)中概述的那些步骤，使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团，将游离的羟基衍生化而制备。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可以产生前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以形成前药。将羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚也用于产生前药，其中酰基可以是任选地被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或其中酰基是上述氨基酸酯。此类前药可以如Robinson et al.，J Med Chem.1996，39(I)，10-18(Robinson等人，《药物化学杂志》，1996年，第39卷第I期，第10-18页)所述而制备。游离胺也可以衍生化为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可以结合包括醚、胺和羧酸官能团的基团。
[0126] 本发明还涉及式(I)或式(II)化合物的药物活性代谢物，其也可用于本发明方法。“药物活性代谢物”意指式(I)或式(II)化合物或它们的盐的体内代谢药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可以使用本领域已知或可用的常规技术确定。参见如Bertolini，et al.，J Med Chem.1997，40，2011-2016(Bertolini等人，《药物化学杂志》，1997年，第40卷，第2011-2016页)；Shan，et al.，J Pharm Sci.1997，86(7)，765-767(Shan等人，《制药科学杂志》，1997年，第86卷第7期，第765-767页)；Bagshawe，Drug Dev Res.1995，34，220-230(Bagshawe，《药物开发研究》，1995年，第34卷，第220-230页)；
Bodor，Adv Drug Res.1984，13，224-331(Bodor，《药物研究进展》，1984年，第13卷，第
224-331页)；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)(Bundgaard，前药设计，Elsevier Press，1985年)；以及Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen，et al.，eds.，Harwood Academic Publishers，1991)(Larsen，前药的设计和应用，《药物设计与开发》(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood Academic Publishers，1991年))。
Bodor，Adv Drug Res.1984，13，224-331(Bodor，《药物研究进展》，1984年，第13卷，第
224-331页)；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)(Bundgaard，前药设计，Elsevier Press，1985年)；以及Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen，et al.，eds.，Harwood Academic Publishers，1991)(Larsen，前药的设计和应用，《药物设计与开发》(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood Academic Publishers，1991年))。
[0127] 本发明的式(I)或式(II)化合物及其可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物在本发明方法中可用作食欲肽受体的调节剂。就调节剂而言，化合物可以作为拮抗剂、激动剂或反向激动剂。术语“调节剂”包括抑制剂和活化剂，其中“抑制剂”是指可降低、阻断、失活、脱敏或下调食欲肽受体表达或活性的化合物，并且“活化剂”是可增加、活化、促进、增敏或上调食欲肽受体表达或活性的化合物。
[0128] 如本文所用，术语“治疗”意指给受试者施用本发明的活性剂或化合物，通过食欲肽受体活性的调节达到产生治疗或预防有益效果的目的。治疗包括逆转、改善、减缓、抑制通过食欲肽受体活性调节介导的疾病、障碍或病症或此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状的进程、减轻其严重性或对其进行预防。术语“受试者”是指需要此类治疗的哺乳动物患者，例如人。
[0129] 因此，本发明涉及使用本文所述的化合物治疗被诊断为或患有食欲肽受体活性介导的疾病、障碍或病症(例如：睡眠-觉醒周期障碍、代谢障碍、神经障碍和其他障碍(如进食、饮用、唤醒、应激、成瘾、代谢和生殖))的受试者的方法。症状或疾病状态旨在包括在“医学病症、障碍或疾病”的范围内。
[0130] 睡眠障碍包括但不限于：睡眠-觉醒转换障碍、失眠、不宁腿综合征、时差综合症、睡眠不安以及继发于神经障碍(如躁狂症、抑郁症、躁郁症、精神分裂症)和疼痛综合征(如纤维肌痛、神经性疼痛)的睡眠障碍。
[0131] 代谢障碍包括但不限于：超重或肥胖以及超重或肥胖相关的病症，例如胰岛素抵抗、II型糖尿病、高血脂、胆石、心绞痛、高血压、 呼吸困难、心动过速、不育症、睡眠呼吸暂停、背部和关节疼痛、静脉曲张和骨关节炎。
[0132] 神经障碍包括但不限于：帕金森氏症、阿尔茨海默氏症、图雷特氏综合征、紧张症、焦虑症、谵妄和痴呆。
[0133] 其他障碍包括但不限于：溃疡、过敏性肠综合征、腹泻和胃食道逆流。
[0134] 在根据本发明的治疗方法中，给患有或被诊断为具有此类疾病、障碍或病症的受试者施用有效量的根据本发明的药剂。“有效量”意指在需要特定疾病、障碍或病症的此类治疗的患者中，通常足以带来所需治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可以通过常规方法，例如建模、剂量递增研究或临床试验，以及通过考虑如下常规因素而确定，如给药或药物递送的模型或途径、化合物的药物动力学、疾病、障碍或病症的严重性和病程、受试者以前或正在进行的治疗、受试者的健康状态和对药物的响应以及治疗外科医生的判断。剂量的例子以单次或分次剂量单位(如BID、TID、QID)计在约0.001至约200mg化合物/kg受试者体重/天，优选地约0.05至100mg/kg/天或约1至35mg/kg/天的范围内。对于70kg的人，合适剂量的示例性范围为约0.05至约7g/天，或约0.2至约2.5g/天。
[0135] 一旦患者的疾病、障碍或病症发生改善，则剂量可以调整为预防或维持治疗。例如，剂量或给药频次或它们二者可以根据症状减少到保持所需的治疗或预防效果的水平。当然，如果症状减轻到了适当水平，治疗可以停止。然而，如果症状复发，患者可能需要长期进行间歇治疗。
[0136] 此外，本发明的活性剂在上述病症的治疗中可以与附加的活性成分组合使用。附加的活性成分可以与本发明化合物的活性剂分开共施用，或与所述活性剂一起包含在根据本发明的药物组合物中。在示例性实施例中，附加的活性成分是已知的或被发现在食欲肽活性介导的病症、障碍或疾病的治疗中有效的那些成分，例如对与具体病症、障 碍或疾病相关另一种靶标具有活性的另一种食欲肽调节剂或化合物。该组合可以用于提高功效(如将可提高根据本发明的活性剂的效价或有效性的化合物包括于组合中)，减少一种或多种副作用或减少根据本发明的活性剂的所需剂量。
[0137] 将本发明的活性剂单独使用或者与一种或多种另外的活性成分联合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明的活性剂；以及(b)可药用赋形剂。
[0138] “可药用赋形剂”是指无毒的、生物可耐受的或换句话讲在生物上适用于给受试者施用的物质，例如惰性物质，其添加到药理组合物或换句话讲用作媒介物、载体或稀释剂促进药剂施用，并且与药剂相容。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
[0139] 包含一个或多个剂量单位活性剂的药物组合物的递送形式可以使用合适的药物赋形剂和本领域的技术人员已知的或可用的配合技术制备。组合物可以用本发明的方法通过合适的递送途径，如口服、肠胃外给药、直肠给药、局部给药或眼部给药途径或通过吸入法施用。
[0140] 制剂可以是片剂、胶囊剂、小药囊、糖衣丸、粉剂、颗粒剂、锭剂、重整粉剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，组合物可配制用于静脉输注、局部给药或口服。
[0141] 对于口服，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式，或作为溶液、乳状液或悬浮液提供。要制备口服组合物，化合物可以配制成产生例如约0.05至约100mg/kg/天、或约0.05至约35mg/kg/天、或约0.1至约10mg/kg/天的剂量。例如，总共约5mg至5g/天的日剂量可以通过每天给药一次、两次、三次或四次来实现。
[0142] 口服片剂可以包含与可药用赋形剂混合的根据本发明的化合物，所述可药用赋形剂例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染色剂和防腐剂。合适的惰性填料包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、 甘露糖醇、山梨糖醇等等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等等。淀粉、聚乙烯-吡咯烷酮(PVP)、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，片剂可以用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包被，以延迟在胃肠道中的吸收，或可以用肠溶衣包被。
[0143] 口服胶囊剂包括硬质和软质明胶胶囊剂。要制备硬质明胶胶囊剂，可以将本发明的化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软质明胶胶囊剂可以通过将本发明的化合物与水、油(例如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合而制备。
[0144] 口服液体可以是悬浮液、溶液、乳状液或糖浆剂的形式，或可以冻干成或呈现为干燥产物，所述干燥产物在使用前与水或其他合适的媒介物复原。此类液体组合物可以任选地包含：可药用赋形剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等等)、非水性媒介物例如油(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水、防腐剂(例如甲基或丙基对羟基苯甲酸盐或山梨酸)、润湿剂例如卵磷脂以及(如果需要)调味剂或染色剂。
[0145] 本发明的活性剂也可以通过非口服途径施用。例如，组合物可以配制为栓剂用于直肠给药。对于肠胃外给药用途，包括静脉注射、肌内注射、腹膜内注射或皮下注射途径，本发明的化合物可以缓冲至适当pH和等渗性的无菌水溶液或悬浮液，或肠道外可接受的油的方式提供。合适的水性媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式例如安瓿或一次性注射装置、多剂量形式例如小瓶(可以从小瓶中抽取适当剂量)或固体形式或预浓缩物(可用于制备可注射制剂)存在。示例性输注剂量可以在约1至1000μg/kg/分钟化合物(在几分钟至几天的时间内与药用载体混合)的范围内。
[0146] 对于局部给药，化合物可以与药用载体以约0.1％至约10％的药物：媒介物的浓度混合。本发明化合物的其他施用模式可以利用贴剂制剂以影响透皮递送。
[0147] 或者，本发明化合物可以按本发明方法通过吸入、通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)施用。
[0148] 用于本发明方法的示例性化合物现在将结合如下通用制备的示例性合成方案以及随后的具体例子来描述。技术人员将认识到，要获得本文的各种化合物，可以适当地选择原料，以使得最终所需的取代基能够在有或没有保护的情形下(视情况而定)完成反应方案，生成所需的产物。作为另外一种选择，可能需要或期望在最终所需取代基的位置处使用合适基团，所述合适基团可以完成反应方案，并且可视情况替换为所需的取代基。除非另外指明，变量如上述关于式(I)的定义。反应可以在熔点和溶剂的回流温度之间进行，优选地在0℃和溶剂的回流温度之间进行。反应可以使用常规加热或微波加热来进行加热。反应也可以在密封压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
[0149] 本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：
[0150]术语 首字母缩略词
高效液相色谱法 HPLC
薄层色谱法 TLC
二异丙基乙胺 DIPEA
四氢呋喃 THF
叔丁基氨基甲酰基 BOC
羧基苄基 CBz
二氯甲烷 DCM
三氟乙酸 TFA
醋酸 HOAc
N，N-二甲基甲酰胺 DMF
甲醇 MeOH
异丙醇 IPA
高效液相色谱法 HPLC
薄层色谱法 TLC
二异丙基乙胺 DIPEA
四氢呋喃 THF
叔丁基氨基甲酰基 BOC
羧基苄基 CBz
二氯甲烷 DCM
三氟乙酸 TFA
醋酸 HOAc
N，N-二甲基甲酰胺 DMF
甲醇 MeOH
异丙醇 IPA
[0151]乙醇 EtOH
乙腈 ACN
乙酸乙酯 EtOAc或EA
三乙胺 TEA
2-(1H-9-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸铵 HATU
1-羟基-7-氮杂苯并三唑 HOAT
甲基叔丁基醚 MTBE
N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺 EDCI
[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物 PdCl2(dppf)-dcm加合物 [0152]
乙腈 ACN
乙酸乙酯 EtOAc或EA
三乙胺 TEA
2-(1H-9-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸铵 HATU
1-羟基-7-氮杂苯并三唑 HOAT
甲基叔丁基醚 MTBE
N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺 EDCI
[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物 PdCl2(dppf)-dcm加合物 [0152]
[0153] 按照方案A中所概述的方法，式(VIa)和(VIb)中间体化合物易于由市售或合成获得的式(IV)化合物制备。式(VIa)化合物通过式(IV)化合物与市售的式(V)化合物a2 a2
HET的反应获得，其中R 为-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-NO2、-NHCOCH3，或两个R 成员可以共同形成六元芳环，其中X是C或N(条件是只有一个X成员为N)，并且其中HET是包含一个至三个氮成员的五至六元杂芳环，该反应在存在碘化亚铜(I)、Cs2CO3和N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺的情况下；在诸如DMF或二氧杂环己烷的溶剂中，在60℃至100℃的温度范围内(使用常规或微波加热)进行。本领域的技术人员将认识到1，2，3-三唑可以定义为2H-[1，2，3]三唑和1H-[1，2，3]三唑的两种互变异构形式存在，因此形成两种区域异构体。
HET的反应获得，其中R 为-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-NO2、-NHCOCH3，或两个R 成员可以共同形成六元芳环，其中X是C或N(条件是只有一个X成员为N)，并且其中HET是包含一个至三个氮成员的五至六元杂芳环，该反应在存在碘化亚铜(I)、Cs2CO3和N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺的情况下；在诸如DMF或二氧杂环己烷的溶剂中，在60℃至100℃的温度范围内(使用常规或微波加热)进行。本领域的技术人员将认识到1，2，3-三唑可以定义为2H-[1，2，3]三唑和1H-[1，2，3]三唑的两种互变异构形式存在，因此形成两种区域异构体。
[0154] 作为另外一种选择，式(VIb)化合物通过式(VII)化合物卤代苄腈与HET的反应制备，其中HET是选自三唑或吡唑的五元杂芳环，该反应在诸如DMF等的溶剂中，在存在诸如K2CO3等的无机碱的情况下， 在100℃至130℃的温度范围内进行。随后使用诸如NaOH水溶液等的碱，在诸如甲醇的溶剂中进行腈的水解，得到式(VIb)化合物。
[0155] 式(VIb)化合物也通过式(VII)化合物卤代苄腈与HET-Sn(烷基)3的反应制备，其中HET-Sn(烷基)3是市售或合成获得的三烷基锡杂芳基化合物，该反应在诸如DME的溶剂中，在存在诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂的情况下，在存在或不存在催化剂量的碘化亚铜的情况下，在100℃至160℃的温度范围内，使用常规或微波加热进行。随后使用诸如NaOH水溶液等的碱，在诸如甲醇的溶剂中进行腈的水解，得到式(VIb)化合物。
[0156] 式(VIb)化合物也通过式(VII)化合物卤代苄腈与HET-硼酸的反应制备，其中HET-硼酸是市售或合成获得的杂芳基硼酸，该反应在诸如DME的溶剂中，在存在诸如NaHCO3的碱、诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂的情况下，在80℃至溶剂回流温度的温度范围内进行。随后使用诸如NaOH水溶液等的碱，在诸如甲醇的溶剂中进行水解，得到式(VIb)化合物。
[0157] 将其中Rb2为-I的式(I)化合物进一步化合为其中Rb2为HET的式(I)化合物，其b2中HET为包含一个至三个氮原子且任选地包含一个氧成员的五至六元杂芳环。将其中R为-I的式(I)化合物与HET-Sn(烷基)3反应，其中HET-Sn(烷基)3是市售或合成获得的三烷基锡杂芳基化合物，该反应在诸如DME的溶剂中，在存在诸如Pd(PPh3)4的钯催化剂的情况下，在存在或不存在催化剂量的碘化亚铜的情况下，在100℃至160℃的温度范围内，使用常规或微波加热进行，得到式(I)化合物。
[0158] 方案B
[0159]
[0160] 根据方案B，式(VIc)化合物通过如下反应由式(IV)化合物获得：首先将市售或a2合成获得的式(IV)化合物(其中R 为-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-CF3或-NO2，并且其中X为C或N(条件是只有一个X可以为N))在酯化反应条件下转化为式(IX)之一，例如用酸处理式(IV)化合物的醇溶液。在优选的方法中，将式(IV)化合物溶解于诸如MeOH的溶剂中，然后用H2SO4处理得到式(IX)化合物。式(X)化合物通过如下反应获得：将合适的式(IX)化合物与频哪醇硼烷在存在膦和钯催化剂的情况下，在存在胺碱的情况下，在诸如THF的溶剂中，在室温至70℃的温度范围内反应。在优选的方法中，膦是三(邻甲苯基)膦，钯催化剂是Pd(OAc)2并且胺碱是三乙基胺。
[0161] 式(VIc)化合物通过式(X)化合物与化合物Rb2-Cl的反应获得，其中Rb2-Cl是合适的、市售或合成获得的六元氯取代杂芳基化合物，该反应在存在钯催化剂、诸如Na2CO3等的碱的情况下，在诸如2-甲基-四氢呋喃(2-甲基-THF)等的溶剂中，在室温至80℃的温度范围内进行。在优选的方法中，钯催化剂是PdCl2(dppf)-dcm加合物，碱是Na2CO3，并且溶剂是2-甲基-THF。式(VIc)化合物由式(XI)化合物通过酯水解获得。在优选的水解方法中，用NaOH水溶液处理溶于甲基-THF中的式(XI)化合物，得到式(VIc)化合物。
[0162] 方案C
[0163]
[0164] 根据方案C，式(XIVa)和(XVIb)的取代杂芳基化合物R2Cl由市售或合成获得的式(XIIIa)或(XIIIb)化合物制备。式(XIIIa)或式(XIIIb)嘧啶醇是市售的或通过式e
(XII)的取代烷基丙二酸酯(其中R为卤素)与脲反应制备，该反应在存在诸如乙醇钠等的碱的情况下；在诸如乙醇的合适溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度下进行。市售的式(XIIIb)嘧啶醇或合成获得的式(XIIIa)化合物的氯化反应使用诸如乙二酰氯等的氯化剂，在诸如CH2Cl2的溶剂中，在存在诸如N，N-二甲基苯胺等的碱的情况下；在室温和溶剂的回流温度之间的温度范围内进行，得到式(XIVa)或(XIVb)氯嘧啶。另外，式(XIVa)g
或(XIVb)氯嘧啶将进一步化合。式(XIVa)或(XIVb)氯嘧啶与式(XV)格氏试剂(RMgBr)在存在催化量Fe(acac)3的情况下，在诸如Et2O的溶剂中，在0℃下反应，得到式(XVIa)或(XVIb)烷基氯嘧啶。
(XII)的取代烷基丙二酸酯(其中R为卤素)与脲反应制备，该反应在存在诸如乙醇钠等的碱的情况下；在诸如乙醇的合适溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度下进行。市售的式(XIIIb)嘧啶醇或合成获得的式(XIIIa)化合物的氯化反应使用诸如乙二酰氯等的氯化剂，在诸如CH2Cl2的溶剂中，在存在诸如N，N-二甲基苯胺等的碱的情况下；在室温和溶剂的回流温度之间的温度范围内进行，得到式(XIVa)或(XIVb)氯嘧啶。另外，式(XIVa)g
或(XIVb)氯嘧啶将进一步化合。式(XIVa)或(XIVb)氯嘧啶与式(XV)格氏试剂(RMgBr)在存在催化量Fe(acac)3的情况下，在诸如Et2O的溶剂中，在0℃下反应，得到式(XVIa)或(XVIb)烷基氯嘧啶。
[0165] 方案D
[0166]
[0167] 根据方案D，式(XX)化合物通过如下反应由合成获得或市售的2-苄基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯获得：首先以氨基甲酸酯保护2-苄基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯的仲氮。在优选的实施例中，氨基甲酸酯是氨基甲酸叔丁酯(boc)，其通过用二碳酸二叔丁酯处理2-苄基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯而引入，该处理在诸如DCM的溶剂中进行，得到化合物(XVII)。在存在催化剂的情况下用氢气处理化合物(XVII)，获得化合物(XVIII)。在特别优选的实施例中，催化剂是钯碳，该反应在诸如MeOH的溶剂中，在存在AcOH的情况下2 2
进行。式(XIX)化合物通过用式RCl化合物处理化合物(XVIII)而获得，其中R如式(I)
2
所定义。将市售或合成获得的、适当的式RCl杂芳基化合物与化合物(XVIII)反应，该反应在存在适当选择的、诸如Cs2CO3、Na2CO3、TEA等的有机叔碱或无机碱的情况下；在诸如DMF、二氯甲烷、THF、正丁醇等的溶剂中；在室温和溶剂的回流温度之间的温度下，使用常规或微波加热进行，得到式(XIX)化合物。在优选的实施例中，碱是Cs2CO3，并且溶剂是DMF。使用本领域技术人员已知的方法(例如HCl、TFA或对-甲苯磺酸)，在诸如CH3OH、二氧杂环己烷或CH2Cl2的溶剂中完成式(XIX)化合物中氨基甲酸叔丁酯(boc)的移除。在优选的实施例中，式(XIX)化合物用溶于DCM或HCl的TFA处理，得到式(XX)化合物。
进行。式(XIX)化合物通过用式RCl化合物处理化合物(XVIII)而获得，其中R如式(I)
2
所定义。将市售或合成获得的、适当的式RCl杂芳基化合物与化合物(XVIII)反应，该反应在存在适当选择的、诸如Cs2CO3、Na2CO3、TEA等的有机叔碱或无机碱的情况下；在诸如DMF、二氯甲烷、THF、正丁醇等的溶剂中；在室温和溶剂的回流温度之间的温度下，使用常规或微波加热进行，得到式(XIX)化合物。在优选的实施例中，碱是Cs2CO3，并且溶剂是DMF。使用本领域技术人员已知的方法(例如HCl、TFA或对-甲苯磺酸)，在诸如CH3OH、二氧杂环己烷或CH2Cl2的溶剂中完成式(XIX)化合物中氨基甲酸叔丁酯(boc)的移除。在优选的实施例中，式(XIX)化合物用溶于DCM或HCl的TFA处理，得到式(XX)化合物。
[0168] 式(XX)化合物也可由2-苄基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯获得。参见方案D，2 2
2-苄基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯用RCl处理，其中R如式(I)化合物中所定义。将
2
市售或合成获得的、适当取代的式RCl杂芳基化合物与化合物2-苄基-八氢-吡咯并[3，
4-c]吡咯反应，该反应在存在诸如Cs2CO3、Na2CO3、TEA等的有机叔碱或无机碱的情况下；在诸如DMF、二氯甲烷、THF等的溶剂中；在室温和溶剂的回流温度之间的温度下进行，得到式(XXI)化合物。在优选的实施例中，碱是Cs2CO3，并且溶剂是DMF。式(XX)化合物通过用氢气处理式(XXI)化合物而获得，该处理在存在催化剂的情况下，在诸如AcOH的溶剂中进行。
在优选的实施例中，催化剂是钯碳。
2-苄基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯用RCl处理，其中R如式(I)化合物中所定义。将
2
市售或合成获得的、适当取代的式RCl杂芳基化合物与化合物2-苄基-八氢-吡咯并[3，
4-c]吡咯反应，该反应在存在诸如Cs2CO3、Na2CO3、TEA等的有机叔碱或无机碱的情况下；在诸如DMF、二氯甲烷、THF等的溶剂中；在室温和溶剂的回流温度之间的温度下进行，得到式(XXI)化合物。在优选的实施例中，碱是Cs2CO3，并且溶剂是DMF。式(XX)化合物通过用氢气处理式(XXI)化合物而获得，该处理在存在催化剂的情况下，在诸如AcOH的溶剂中进行。
在优选的实施例中，催化剂是钯碳。
[0169] 方案E
[0170]
[0171] 参见方案E，式(I)化合物由式(XIX)、(XX)或(XXI)化合物，通过将式(XIX)、(XX)或(XXI)化合物与式R1CO2H化合物在酰胺形成条件下反应而获得。如上所述，式R1CO2H化合物(其中R1如式(I)中所定义)是市售或合成获得的适当取代芳基或杂芳基羧酸。在优选的实施例中，式(XIX)、(XX)或(XXI)化合物作为游离碱或作为酸盐与式R1CO2H化合物反应，该反应在存在诸如HOBt/EDAC、CDI、HATU、 HOAT的脱水剂，诸如DIPEA、TEA等适当选择的碱的情况下；在诸如甲苯、乙腈、乙酸乙酯、DMF、THF、二氯甲烷等的有机溶剂或它们的混合物中进行；得到式(XXII)、(XXIII)或(I)化合物。在特别优选的实施例中，脱水剂是HATU，并且碱是DIPEA。
[0172] 在可供选择的实施例中，式R1CO2H化合物(如上所述)可以首先转化为式R1COCl化合物，或式R1COCl化合物是市售的取代芳基磺酰氯。在优选的实施例中，用溶于溶剂(例1 1
如甲苯)的亚硫酰氯处理式RCO2H化合物，得到式RCOCl化合物。式(I)化合物通过用式
1
(XIX)、(XX)或(XXI)化合物、诸如TEA等适当选择的有机叔碱处理式RCOCl化合物而获得，该反应在诸如二氯甲烷、THF等的溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度下进行。
式(II)化合物通过用式(XIX)、(XXI)或(XXV)化合物、诸如TEA等适当选择的有机叔碱
1 4
处理式RSO2Cl化合物而获得，其中R为(5-三氟甲基)-吡啶-2-基、(5-三氟甲基)-嘧
啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基或喹喔啉-2-基；该反应在诸如二氯甲烷、THF等的溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度下进行。
如甲苯)的亚硫酰氯处理式RCO2H化合物，得到式RCOCl化合物。式(I)化合物通过用式
1
(XIX)、(XX)或(XXI)化合物、诸如TEA等适当选择的有机叔碱处理式RCOCl化合物而获得，该反应在诸如二氯甲烷、THF等的溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度下进行。
式(II)化合物通过用式(XIX)、(XXI)或(XXV)化合物、诸如TEA等适当选择的有机叔碱
1 4
处理式RSO2Cl化合物而获得，其中R为(5-三氟甲基)-吡啶-2-基、(5-三氟甲基)-嘧
啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基或喹喔啉-2-基；该反应在诸如二氯甲烷、THF等的溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度下进行。
[0173] 参见方案E，本领域的技术人员将认识到，方案D和E中示出的转化的顺序可以重新排序，使得酰胺键的形成可以是初始反应以得到式(XXII)和(XXIII)化合物。从式2
(XXII)化合物移除N-苄基或从式(XXIII)化合物移除氨基甲酸酯，然后与RCl化合物(其
2
中RCl如上所述)反应，得到式(I)化合物。
(XXII)化合物移除N-苄基或从式(XXIII)化合物移除氨基甲酸酯，然后与RCl化合物(其
2
中RCl如上所述)反应，得到式(I)化合物。
[0174] 方案F
[0175]
[0176] 3-氟-2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯甲酸和2-氟-6-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯甲酸根据方案H制备。在室温至溶剂的回流温度的温度范围内，将
3-氟邻苯二甲酸酐溶解于诸如MeOH的溶剂中，得到酸-酯(XXVIIa)和(XXIIb)。酸至酰基氯的转化在标准氯化条件下完成。在优选的方法中，将酸与乙二酰氯在诸如DCM的溶剂中加热。随后酰基氯与N-羟基乙酰胺在溶剂(例如CH2Cl2)中反应，得到酯(XXVIIIa)和(XXVIIIb)的混合物。最后，用碱(优选地乙酸钠)在存在溶剂(优选地叔丁醇)的情况下处理，将酯(XXVIIIa)和(XXVIIIb)转化为酯(XXIXa)和(XXIXb)以及酸(XXXa)和(XXXb)的混合物。
3-氟邻苯二甲酸酐溶解于诸如MeOH的溶剂中，得到酸-酯(XXVIIa)和(XXIIb)。酸至酰基氯的转化在标准氯化条件下完成。在优选的方法中，将酸与乙二酰氯在诸如DCM的溶剂中加热。随后酰基氯与N-羟基乙酰胺在溶剂(例如CH2Cl2)中反应，得到酯(XXVIIIa)和(XXVIIIb)的混合物。最后，用碱(优选地乙酸钠)在存在溶剂(优选地叔丁醇)的情况下处理，将酯(XXVIIIa)和(XXVIIIb)转化为酯(XXIXa)和(XXIXb)以及酸(XXXa)和(XXXb)的混合物。
[0177] 作为另外一种选择，酸(XXXa)通过如下反应制备：首先通过与氯化剂(例如乙二酰氯)反应将2-氟-6-碘苯甲酸转化为酰基氯，该反应在诸如DCM的溶剂中，存在催化量DMF时，在0℃的温度下进行。随后酰基氯与N-羟基乙酰胺在溶剂(例如CH2Cl2)中反应，得到(Z)-N′-((2-氟-6-碘苯甲酰基)氧基)乙脒。5-(2-氟-6-碘苯基)-3-甲基-1，2，4- 二唑通过(Z)-N′-((2-氟-6-碘苯甲酰基)氧基)乙脒与乙酸钠的反应制备，该反应在诸如叔丁醇的溶剂中，在100℃至110℃的温度范围内进行。3-氟-2-(3-甲基-1，2，
4- 二唑-5-基)苯甲酸(XXXa)通过5-(2- 氟-6-碘苯基)-3-甲基-1，2，4- 二唑与
格氏试剂(例如i-PrMgCl)的反应制备，该反应在合适的溶剂(例如THF等)中，在-78℃的温度下进行。随后在-78℃的温度下加入CO2气体，得到3-氟-2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯甲酸(XXXa)。
4- 二唑-5-基)苯甲酸(XXXa)通过5-(2- 氟-6-碘苯基)-3-甲基-1，2，4- 二唑与
格氏试剂(例如i-PrMgCl)的反应制备，该反应在合适的溶剂(例如THF等)中，在-78℃的温度下进行。随后在-78℃的温度下加入CO2气体，得到3-氟-2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯甲酸(XXXa)。
[0178] 方案H
[0179]
[0180] 式(XXXII)氘化嘧啶化合物根据方案H制备。乙酰丙酮与溶于重水的无机碱(例如K2CO3)在100℃至120℃的温度范围内反应，得到1，1，1，3，3，3，5，5-八氘戊烷-2，4-二酮。随后，1，1，1，3，3，3，5，5-八氘戊烷-2，4-二酮与氘化脲在溶剂(例如氘化乙醇、溶于D2O的35重量％DCl)中，在90℃至100℃的温度范围内反应，得到式(XXXI)氘化嘧啶醇。氯化反应在标准氯化条件下进行，得到式(XXXII)氯氘化嘧啶化合物。
[0181] 可以使用本领域技术人员已知的方法将式(I)化合物转化为它们对应的盐。例如，式(I)胺可以用溶于溶剂(例如乙醚(Et2O)、CH2Cl2、四氢呋喃(THF)或甲醇(MeOH))的三氟乙酸(TFA)、HCl、马来酸或柠檬酸处理，得到对应的盐形式。在特别优选的实施例中，酸是HCl，并且溶剂是异丙醇。
[0182] 根据上述方案制备的化合物可以通过对映、非对映或区域选择性合成，或通过拆分，以单一对映体、非对映体或区域异构体的形式获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可以外消旋(1∶1)或非外消旋(非1∶1)混合物，或以非对映体或区域异构体的混合物获得。当获得对映体的外消旋和非外消旋混合物时，单一对映体可以使用本领域技术人员已知的常规分离方法来分离，例如手性色谱法、重结晶、非对映盐形成、衍生化为非对映加合物、生物转化或酶法转 化。当获得区域异构或非对映混合物时，单一异构体可以使用常规方法来分离，例如色谱法或结晶。
[0183] 提供了以下实例来进一步说明本发明和各种优选实施例。
[0184] 实例
[0185] 化学分析：
[0186] 在获得下面实例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
[0187] 除非另外指明，反应混合物在室温(rt)下的氮气气氛中用磁力搅拌。当“干燥”溶液时，通常是在诸如Na2SO4或MgSO4的干燥剂上干燥。当“浓缩”混合物、溶液和萃取物时，通常在旋转式蒸发仪上减压浓缩。微波照射条件下的反应在Biotage Initiator或CEM Discover仪器中进行。
[0188] 正相快速柱色谱(FCC)在硅胶(SiO2)上操作，该色谱使用预包装小柱并用指定溶剂洗脱。制备反相高效液相色谱(HPLC)在Gilson HPLC上操作，该色谱使用Xterra Prep RP18或XBridge C18OBD(5μm，30×100mm或50×150mm)色谱柱，梯度为10至99％的乙腈/水(20mM NH4OH)，耗时12至18min，流速为30mL/min。除非另外指明，否则质谱(MS)在Agilent1100系列MSD上使用正离子模式的电喷雾电离(ESI)获得。计算(calcd.)质量对应于准确质量。
[0190] 化学名称使用ChemDraw Ultra6.0.2(CambridgeSoft Corp.(Cambridge，MA))或ACD/Name版本9(Advanced Chemistry Development(Toronto，Ontario，Canada))来产生。
[0191] 中间体1：5-氟 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0192]
[0193] 5-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。将5-氟-2-碘-苯甲酸(3.86g，14.65mmol)、2H-[1，2，3]三唑(2.5g，36.2mmol)、Cs2CO3(8.62g，24.5mmol)、反式-N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.4mL)、CuI(244mg)和DMF(13mL)的溶液添加到可直接微波的容器中，加热至100℃并保持10min。冷却混合物，用水稀释，并且用EtOAc萃取。将水层酸化，并且用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并且浓缩。色谱法(DCM至10％MeOH/1％
1
HOAc/DCM)得到的产物为白色粉末(2.14g，71％)。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.9l(s，2H)，
7.76(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.49-7.42(m，1H)。
1
HOAc/DCM)得到的产物为白色粉末(2.14g，71％)。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.9l(s，2H)，
7.76(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.49-7.42(m，1H)。
[0194] 中间体2-12以类似于中间体1的方式制备。
[0195] 中间体2：2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0196]
[0197] 该标题化合物以类似于中间体1的方式制备，其中2-碘苯甲酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。由于1，2，3-三唑具有互变异构形式，该反应形成了两个产物，即
2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸和2-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)：
7.91(s，2H)，7.85-7.82(m，1H)，7.75(dd，J ＝ 8.1，1.0Hz，1H)，7.69(td，J ＝ 7.7，1.5Hz，
1H)，7.60-7.55(m，1H)。
2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸和2-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)：
7.91(s，2H)，7.85-7.82(m，1H)，7.75(dd，J ＝ 8.1，1.0Hz，1H)，7.69(td，J ＝ 7.7，1.5Hz，
1H)，7.60-7.55(m，1H)。
[0198] 中间体3：2-[1，2，3]三唑 -1-基 -苯甲酸。
[0199]
[0200] 该标题化合物从中间体2的合成分离而来。1H NMR(400MHz，CD3OD)：6.70(d，J＝0.9Hz，1H)，6.50(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.30(d，J＝ 1.0Hz，1H)，6.24.6.18(m，1H)，6.17-6.11(m，1H)，6.01(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)。
[0201] 中间体4：4-氟 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0202]
[0203] 该标题化合物以类似于中间体1的方式制备，其中在步骤A中4-氟-2-碘-苯甲1
酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.93(s，2H)，7.88(dd，J＝8.7，
5.9Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.38-7.30(m，1H)。
酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.93(s，2H)，7.88(dd，J＝8.7，
5.9Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.38-7.30(m，1H)。
[0204] 中间体5：3-氟 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0205]
[0206] 该标题化合物以类似于中间体1的方式制备，其中在步骤A中3-氟-2-碘-苯甲酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.93(s，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.29(td，J＝8.9，0.9Hz，1H)。
[0207] 中间体6：4-氯 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0208]
[0209] 该标题化合物以类似于中间体1的方式制备，其中在步骤A中4-氯-2-碘-苯甲1
酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.93(s，2H)，7.84-7.78(m，2H)，
7.59(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)。
酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.93(s，2H)，7.84-7.78(m，2H)，
7.59(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)。
[0210] 中间体7：5-碘 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0211]
[0212] 该标题化合物以类似于中间体1的方式制备，其中在步骤A中2-溴-5-碘苯甲酸1
代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.09(d，J＝2.0，1H)，8.03-7.97(m，
1H)，7.95-7.86(m，3H)，7.53(d，J＝8.4，1H)。
代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.09(d，J＝2.0，1H)，8.03-7.97(m，
1H)，7.95-7.86(m，3H)，7.53(d，J＝8.4，1H)。
[0213] 中间体8：5-甲基 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0214]
[0215] 该标题化合物以类似于中间体1的方式制备，其中在步骤A中2-碘-5-甲基苯甲1
酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz， CD3OD)：7.87(s2H)，7.66(d，J＝1.3Hz，
1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53-7.46(m，1H)，2.45(s，3H)。
酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz， CD3OD)：7.87(s2H)，7.66(d，J＝1.3Hz，
1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53-7.46(m，1H)，2.45(s，3H)。
[0216] 中间体9：5-氯 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0217]
[0218] 该标题化合物以类似于中间体1的方式制备，其中在步骤A中5-氯-2-碘-苯甲1
酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.91(s，2H)，7.82-7.74(m，2H)，
7.71-7.66(m，1H)。
酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.91(s，2H)，7.82-7.74(m，2H)，
7.71-7.66(m，1H)。
[0219] 中间体10：5-甲氧基 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0220]
[0221] 该标题化合物以类似于中间体1的方式制备，其中在步骤A中2-碘-5-甲氧基苯1
甲酸代替5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.81(s，J＝6.4，2H)，7.55(d，J＝8.8，1H)，7.33(d，J＝2.9，1H)，7.18(dd，J＝8.8，2.9，1H)，3.85(s，3H)。
甲酸代替5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.81(s，J＝6.4，2H)，7.55(d，J＝8.8，1H)，7.33(d，J＝2.9，1H)，7.18(dd，J＝8.8，2.9，1H)，3.85(s，3H)。
[0222] 中间体11：2-甲基 -6-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0223]
[0224] 该标题化合物以类似于中间体1的方式制备，其中在步骤A中2-碘-6-甲基苯甲1
酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.89(s，2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，
1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，2.46(s，3H)。
酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.89(s，2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，
1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，2.46(s，3H)。
[0225] 中间体12：2-氟 -6-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0226]
[0227] 方法A；该标题化合物以类似于中间体1的方式制备，其中2-氟-6-碘-苯甲酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.96(s，2H)，7.87-7.82(m，1H)，
7.70(td，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.59(ddd，J＝9.7，8.4，1.4Hz，1H)。
7.70(td，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.59(ddd，J＝9.7，8.4，1.4Hz，1H)。
[0228] 方法B：2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。向配备有顶置式机械搅拌器、热电偶探头、加热罩、回流冷凝器和氮气入口的2L三颈圆底烧瓶中加入2-氟-6-碘苯甲酸(127.6g，480mmol)、碘化亚铜(4.57g，24mmol)和Cs2CO3(312.6g，959mmol)。向这些固体中加入二氧杂环己烷(640mL)，然后加入水(2.6mL，144mmol)，然后加入1H-1，2，3-三唑(55.6mL，959mmol)，最后加入反式-1，2-二甲基环己烷-1，2-二胺(15.1mL，96mmol)。然后将混合物加热至60℃并保持30min，然后加热至83℃并保持30min，然后加热至100℃并保持3h。在100℃放置3h后，冷却混合物，然后添加1L MTBE和1L水。充分混合后，使层分离，用约148mL浓盐酸将底部水层酸化至pH1.72。然后用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩，得到深色油状物。使油状物在EtOAc(450mL)中搅拌过夜，通过过滤移除所得的沉淀。将母液浓缩为褐色固体(106.21g，75重量％(定量HPLC得 出)，79.7g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.22-8.13(bs，2H)，7.84-7.80(m，1H)，7.74-7.65(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)。
[0229] 中间体13：5-氟 -2-嘧啶 -2-基 -苯甲酸。
[0230]
[0231] 步骤A：5-氟-2-碘-苯甲酸甲酯。向500mL圆底烧瓶中加入溶于甲醇(230mL)的5-氟-2-碘-苯甲酸(23g，86.5mmol)。向所得的溶液中加入浓硫酸(2.3mL，43.2mmol)。将反应混合物加热至65℃，并且搅拌15h。减压浓缩所得的混合物得到粗产物，然后使粗产物在EtOAc(250mL)和半饱和Na2CO3(aq)溶液(250mL)之间分配。使层充分混合，然后分
1
离。将有机层在硫酸镁上干燥、过滤并且减压浓缩，得到黄色油状物(23g，收率95％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.94(dd，J＝8.7，5.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，6.93(m，
1H)，3.94(s，3H)。
1
离。将有机层在硫酸镁上干燥、过滤并且减压浓缩，得到黄色油状物(23g，收率95％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.94(dd，J＝8.7，5.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，6.93(m，
1H)，3.94(s，3H)。
[0232] 步骤B：5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯。向配备有回流冷凝器、温度传感器和氮气管线的1L圆底烧瓶中加入溶于无水THF(250mL)的5-氟-2-碘-苯甲酸甲酯(23g，82mmol)。加入无水三乙基胺(34mL，246.4mmol)，并且将所得的混合物用氮气鼓泡脱气5分钟。加入频哪醇硼烷(17.9mL，
123.2mmol)，并且使反应混合物再次脱气5分钟。最后，加入三(邻甲苯基)膦(1.25g，
4.1mmol)和乙酸钯(461mg，2.053mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡再次脱气。将混合物加热至65℃并且搅拌1h。冷却至室温后，用半饱和氯化铵溶液(250mL)使反应混合物淬火，分离所得的层。用另外的乙酸乙酯(250mL)萃取水层，并且将合并的有机层在硫酸镁上干燥。过滤和浓缩后，获得的粗产物为黄色油状物(23g)。然后将粗产物混悬于 25％EtOAc/己烷(250mL)中。所得的固体不是所需产物，通过过滤除去。然后将所得的溶液浓缩为黄色油状物(21g，75重量％为所需产物，16.1g实际产物，收率70％)，该黄色油状物可直接用于
1
下一步。通过 H-NMR发现，粗产物也包含14重量％频哪醇、6.5重量％配体和4重量％去
1
碘原料。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.61(dd，J＝9.5，2.5Hz，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.21(td，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.41(s，12H)。
123.2mmol)，并且使反应混合物再次脱气5分钟。最后，加入三(邻甲苯基)膦(1.25g，
4.1mmol)和乙酸钯(461mg，2.053mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡再次脱气。将混合物加热至65℃并且搅拌1h。冷却至室温后，用半饱和氯化铵溶液(250mL)使反应混合物淬火，分离所得的层。用另外的乙酸乙酯(250mL)萃取水层，并且将合并的有机层在硫酸镁上干燥。过滤和浓缩后，获得的粗产物为黄色油状物(23g)。然后将粗产物混悬于 25％EtOAc/己烷(250mL)中。所得的固体不是所需产物，通过过滤除去。然后将所得的溶液浓缩为黄色油状物(21g，75重量％为所需产物，16.1g实际产物，收率70％)，该黄色油状物可直接用于
1
下一步。通过 H-NMR发现，粗产物也包含14重量％频哪醇、6.5重量％配体和4重量％去
1
碘原料。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.61(dd，J＝9.5，2.5Hz，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.21(td，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.41(s，12H)。
[0233] 步骤C：5-氟-2-嘧啶-2-基-苯甲酸甲酯。向250mL圆底烧瓶中加入溶于2-甲基-THF(50mL)的5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(5.9g，21.06mmol)。向所得的溶液中加入2-氯嘧啶(2.9g，25.28mmol)、碳酸钠(6.7g，63.19mmol)和水(17mL)。将混合物脱气30分钟。加入PdCl2(dppf)-dcm加合物(CAS#72287-26-4)(0.688g，0.843mmol)，并且将反应混合物再次脱气30分钟。将反应混合物加热至74℃并且搅拌过夜。向所得的溶液中加入乙醚(100mL)和水(100mL)。使层充分混合然后分离。用另外的乙醚(100mL)萃取水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥、过滤并且减压浓缩为褐色粗料(5.85g，49％为所需产物，2.87实际产物)。通过在10％EtOAc/己烷中重结晶进一步纯化粗产物。将混合物加热至70℃，并且慢慢冷却至室温。过滤后，1
得到的所需产物为褐色固体(1.72g实际产物，重结晶后总收率35％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(d，J＝4.9Hz，2H)，8.09(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.6，2.7Hz，
1H)，7.30-7.20(m，2H)，3.77(s，3H)。
得到的所需产物为褐色固体(1.72g实际产物，重结晶后总收率35％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(d，J＝4.9Hz，2H)，8.09(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.6，2.7Hz，
1H)，7.30-7.20(m，2H)，3.77(s，3H)。
[0234] 步骤D：5-氟-2-嘧啶-2-基-苯甲酸。向溶于2-甲基-THF(20mL)的5-氟-2-嘧啶-2-基苯甲酸甲酯(1.72g，7.407mmol)溶液中加入氢氧化钠(0.74g，18.517mmol)和水(20mL)。将混合物加热至72℃，并且搅拌2h。使层分离，并且用另外的MTBE萃取水层。然后将50％HCl(aq)溶液滴入水层直到pH达到1。过滤所得的固体，得到灰白色固体状的所需1
产物(1.34g，收率83％)。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.82(d， J＝5.0Hz，2H)，7.89(dd，J＝
8.6，5.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.39(m，2H)。
产物(1.34g，收率83％)。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.82(d， J＝5.0Hz，2H)，7.89(dd，J＝
8.6，5.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.39(m，2H)。
[0235] 中间体14：2-氟 -6-嘧啶 -2-基 -苯甲酸。
[0236]
[0237] 步骤A：2-氟-6-碘-苯甲酸甲酯。向200mL圆底烧瓶中加入2-氟-6-碘-苯甲酸(7.5g，28.2mmol)、LiOH·H2O(1.42g，33.8mmol)和THF(100mL)。将所得的混合物加热至
50℃，并且搅拌2h。然后加入硫酸二甲酯(4.03mL，42.3mmol)，并且将混合物加热至65℃。
2h后，将混合物冷却至室温，并且加入NH4Cl(aq)(50mL，13重量％溶液)。充分混合所得的两层，然后分离。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并且减压浓缩为浅褐色油状物(7.79g，收率
1
99％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.68-7.60(m，1H)，7.15-7.06(m，2H)，3.98(s，3H)。
50℃，并且搅拌2h。然后加入硫酸二甲酯(4.03mL，42.3mmol)，并且将混合物加热至65℃。
2h后，将混合物冷却至室温，并且加入NH4Cl(aq)(50mL，13重量％溶液)。充分混合所得的两层，然后分离。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并且减压浓缩为浅褐色油状物(7.79g，收率
1
99％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.68-7.60(m，1H)，7.15-7.06(m，2H)，3.98(s，3H)。
[0238] 步骤B：2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯。向500mL圆底烧瓶中加入2-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(7.29，26.0mmol)和无水THF(150mL)。将该混合物冷却至0℃，并且逐滴加入i-PrMgCl(13.7mL，以2M溶于THF，
27.3mmol)。10min后，加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(5.58mL，27.3mmol)。使混合物升温至室温，30min后加入NH4Cl(aq)(150mL，13重量％溶液)。
使层混合，然后分离，用100mL MTBE萃取水层。将合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且
1
浓缩至最终质量6.07g(90重量％，收率75％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.47-7.38(m，2H)，
7.17-7.11(m，1H)，3.92(s，3H)，1.36(s，12H)。
27.3mmol)。10min后，加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(5.58mL，27.3mmol)。使混合物升温至室温，30min后加入NH4Cl(aq)(150mL，13重量％溶液)。
使层混合，然后分离，用100mL MTBE萃取水层。将合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且
1
浓缩至最终质量6.07g(90重量％，收率75％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.47-7.38(m，2H)，
7.17-7.11(m，1H)，3.92(s，3H)，1.36(s，12H)。
[0239] 步骤C：2-氟-6-嘧啶-2-基-苯甲酸甲酯。在氮气下向250mL圆底烧瓶中加入溶于2-甲基-THF(50mL)的2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(5.46g，19.5mmol)、2-氯嘧啶(2.68g，23.4mmol)和溶于水(17mL)的碳酸钠(6.2g，58.5mmol)。然后加入PdCl2(dppf)-dcm加合物(CAS#72287-26-4)(1.27g，
1.56mmol)，并且将反应混合物加热至74℃，搅拌2.5h。冷却后，用MTBE(50mL)和水(80mL)稀释混合物。使层充分混合，然后分离。用另外的MTBE(100mL)萃取水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥、过滤、浓缩，然后用快速色谱法(0-25％EA/己烷)纯化得到该标题化合物
1
(1.72g，72重量％，收率30％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.79(d，J＝4.9Hz，2H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(td，J＝8.1，5.6Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)，3.92(s，3H)。
1.56mmol)，并且将反应混合物加热至74℃，搅拌2.5h。冷却后，用MTBE(50mL)和水(80mL)稀释混合物。使层充分混合，然后分离。用另外的MTBE(100mL)萃取水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥、过滤、浓缩，然后用快速色谱法(0-25％EA/己烷)纯化得到该标题化合物
1
(1.72g，72重量％，收率30％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.79(d，J＝4.9Hz，2H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(td，J＝8.1，5.6Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)，3.92(s，3H)。
[0240] 步骤D：2-氟-6-嘧啶-2-基-苯甲酸。向溶于2-甲基-THF(20mL)的2-氟-6-嘧啶-2-基-苯甲酸甲酯(1.36g，5.85mmol)溶液中加入氢氧化钠(以2M溶于水，9.3mL，18.6mmol)。将混合物加热至72℃，并且搅拌9h。使层分离，然后通过逐滴加入50％HCl(aq)(3.1mL)将水层酸化至pH2。搅拌所得的固体1h，过滤，用水、MTBE和庚烷洗涤，然后干燥得
1
到白色固体状的所需产物(1.12g，收率88％)。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.83(d，J＝4.9Hz，
2H)，8.03(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.59(td，J＝8.1，5.6Hz，1H)，7.40(t，J＝4.9Hz，1H)，
7.34(ddd，J＝9.4，8.4，1.0Hz，1H)。
1
到白色固体状的所需产物(1.12g，收率88％)。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.83(d，J＝4.9Hz，
2H)，8.03(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.59(td，J＝8.1，5.6Hz，1H)，7.40(t，J＝4.9Hz，1H)，
7.34(ddd，J＝9.4，8.4，1.0Hz，1H)。
[0241] 中间体15：六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯。
[0242]
[0243] 步骤A：5-苄基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。向溶于DCM(100mL)的2-苄基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(5.62g，27.8mmol)溶液中加入(Boc)2O(6.16g，28.2mmol)。在23℃下搅拌反应混合物24小时。真空移除溶剂，所得的产物可用于下一步而无需进一步纯化。MS (ESI)：C18H26N2O2的计算质量302.41；m/z测量值303.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36-7.20(m，5H)，3.61-3.46(m，4H)，3.24(br s，2H)，2.85-2.72(m，
2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.43-2.30(m，2H)，1.50-1.42(s，9H)。
2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.43-2.30(m，2H)，1.50-1.42(s，9H)。
[0244] 步骤B：六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。将5-苄基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(19.85g，65.6mmol)、MeOH(200mL)、HOAc(3mL)和10％Pd/C Degussa型(400mg)加入Parr摇瓶中，在70psi氢气中摇动3天。将所得的物质通过过滤并且浓缩。粗混合物通过快速柱色谱(FCC)(DCM至包含1％NH4OH的10％MeOH/
+ 1
DCM)纯化得到产物。MS(ESI)：C11H20N2O2的计算质量212.29；m/z测量值213.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：3.60-3.55(m，2H)，3.38-3.25(m，4H)，2.95-2.86(m，4H)，1.47(s，9H)。
+ 1
DCM)纯化得到产物。MS(ESI)：C11H20N2O2的计算质量212.29；m/z测量值213.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：3.60-3.55(m，2H)，3.38-3.25(m，4H)，2.95-2.86(m，4H)，1.47(s，9H)。
[0245] 中间体16：(2-氟 -6-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 )-甲酮。
[0246]
[0247] 方法A：
[0248] 步骤A；5-(2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。在100mL三颈圆底烧瓶中加入甲苯(8.5mL)、碳酸钠水溶液(1.42g，溶于10.7mL水)和中间体15(0.905mg，4.26mmol)。将两相混合物冷却至0℃。冷却至0℃后，将2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酰氯倾入搅拌中的胺和碳酸钠水溶液的两相混合物。观察到放热。使混合物升温至室温。1h后，将有机层样品在甲醇中淬火，确定仍存在少量酰基氯(观察到以其甲酯形式存在)。加入另外的胺(约50mg)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。在此阶段结束时，使层分离，并且将100mL甲醇加入有机层。浓缩有机层并使用快速柱色谱 (FCC)及5-50％梯度的10％MeOH、0.1％溶于DCM的NH4OH/DCM溶液纯化。合并所需馏分，并且浓缩得到白色泡沫状固体(1.327g，76.8％)。MS(ESI)：C20H24FN5O3的+ 1
计算质量401.44，m/z测量值346.2[M+H-56]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.91-7.73(m，3H)，
7.53-7.39(m，1H)，7.18-7.06(m，1H)，4.00-2.76(m，10H)，1.52-1.33(m，9H)。
计算质量401.44，m/z测量值346.2[M+H-56]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.91-7.73(m，3H)，
7.53-7.39(m，1H)，7.18-7.06(m，1H)，4.00-2.76(m，10H)，1.52-1.33(m，9H)。
[0249] 步骤B：(2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-甲酮。将5-(2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(1.3g，3.21mmol)溶于DCM(6.0mL)，并加入TFA(3.0mL)。将混合物在室温下搅拌1h。移除溶剂，然后再溶于DCM，用1N aq.NaOH碱化。使层分离。用DCM(和少量MeOH)再萃取水层2次。合并有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩得到所需的游离碱产物，即(2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-甲酮，其为粘性/泡沫状残留物，并且发现其有很强吸水性(950.6mg，93.3％)。MS(ESI)：C15H16FN5O+ 1
的计算质量301.32，m/z测量值302.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.90-7.73(m，3H)，
7.54-7.42(m，1H)，7.19-7.10(m，1H)，3.85-2.65(m，10H)。
的计算质量301.32，m/z测量值302.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.90-7.73(m，3H)，
7.54-7.42(m，1H)，7.19-7.10(m，1H)，3.85-2.65(m，10H)。
[0250] 方法B：
[0251] 步骤A：将2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(0.97g，4.71mmol)、六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(中间体15，1.0g，4.71mmol)、溶于DMF(18.8mL)的HATU(2.68g，7.06mmol)加入DIEA(2.43mL，14.13mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤。用EtOAc萃取水层，合并有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩，得到粗产物。纯化(FCC)(5-50％溶于DCM/EtOAc的10％MeOH、0.1％NH4OH溶液25分钟，然后50-100％的溶液25-35分钟)得到5-(2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(0.376g，19.5％)。
[0252] 步骤B：(2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-甲酮。该标题化合物以类似于中间体16方法A步骤B的方式制备。
[0253] 中间体17：联苯 -2-基 -(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-甲酮。
[0254]
[0255] 该标题化合物以类似于中间体16方法B的方式制备，其中在步骤A中联苯基-2-羧酸代替了2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。
[0256] 中间体18：[5-(2-氟 -苯基 )-2-甲基 -噻唑 -4-基 ]-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 )-甲酮。
[0257]
[0258] 该标题化合物以类似于中间体16方法B的方式制备，其中在步骤A中5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸代替了2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。
+ 1
MS(ESI)：C17H18FN3OS的计算质量331.41，m/z测量值332.1[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.54-7.45(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.21-7.10(m，2H)，3.79-3.70(m，1H)，3.61-3.50(m，
2H)，3.22-3.13(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.85-2.45(m，8H)。
+ 1
MS(ESI)：C17H18FN3OS的计算质量331.41，m/z测量值332.1[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.54-7.45(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.21-7.10(m，2H)，3.79-3.70(m，1H)，3.61-3.50(m，
2H)，3.22-3.13(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.85-2.45(m，8H)。
[0259] 中间体19：(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-(5-甲基 -2-[1，2，3]三唑-2-基 -苯基 )-甲酮。
[0260]
[0261] 该标题化合物以类似于中间体16方法B的方式制备，其中在步骤A中5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸代替了2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。
+ 1
MS(ESI)：C17H19N5O的计算质量297.36，m/z测量值298.2[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.88-7.76(m，3H)，7.36-7.29(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，3.81-2.59(m，10H)，2.42(s，3H)。
+ 1
MS(ESI)：C17H19N5O的计算质量297.36，m/z测量值298.2[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.88-7.76(m，3H)，7.36-7.29(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，3.81-2.59(m，10H)，2.42(s，3H)。
[0262] 中间体20：2(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-(2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基)-甲酮。
[0263]
[0264] 该标题化合物以类似于中间体16方法B的方式制备，其中在步骤A中2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸代替了2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C15H17N5O的+ 1计算质量283.33，m/z测量值284.1[M+1]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：7.99(d，J＝8.2，1H)，
7.55-7.51(m，1H)，7.48-7.36(m，2H)，3.99-2.42(m，11H)。
7.55-7.51(m，1H)，7.48-7.36(m，2H)，3.99-2.42(m，11H)。
[0265] 中间体21：(5-氟 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 )-甲酮。
[0266]
[0267] 该标题化合物以类似于中间体16方法B的方式制备，其中在步骤A中5-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(中间体97)代替了2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。
+ 1
MS(ESI)：C15H16FN5O的计算质量301.32，m/z测量值302.0[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.96(dd，J ＝ 9.0，4.8，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.25-7.17(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，
3.78-2.48(m，10H)。
+ 1
MS(ESI)：C15H16FN5O的计算质量301.32，m/z测量值302.0[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.96(dd，J ＝ 9.0，4.8，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.25-7.17(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，
3.78-2.48(m，10H)。
[0268] 中间体22：(4-氟 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 )-甲酮。
[0269]
[0270] 该标题化合物以类似于中间体16方法B的方式制备，其中在步骤A中4-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸代替了2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C15H16FN5O+ 1
的计算质量301.32，m/z测量值302.0[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.90-7.72(m，3H)，
7.43-7.35(m，1H)，7.17-7.08(m，1H)，3.81-3.62(m，2H)，3.39-2.56(m，8H)。
的计算质量301.32，m/z测量值302.0[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.90-7.72(m，3H)，
7.43-7.35(m，1H)，7.17-7.08(m，1H)，3.81-3.62(m，2H)，3.39-2.56(m，8H)。
[0271] 中间体23：2-(4，6-二甲基 -嘧啶 -2-基 )-八氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0272]
[0273] 方法A：
[0274] 步骤A：5-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。将六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(1.20g，5.6mmol)、2-氯-4，6-二甲基-嘧啶(1.03g，7.2mmol)、Cs2CO3(2.12g，6.5mmol)和DMF(15mL)共混在一起，并且加热至100℃并保持24小时。然后使反应冷 却，加入水和EtOAc。将产物萃取至EtOAc，在Na2SO4上干燥并且浓缩。所得的粗混合物通过快速柱色谱(EA/hex)纯化，得到该标题化+ 1
合物(1.27g，71％)。MS(ESI)：C17H26N4O2的计算质量318.42；m/z测量值319.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：6.25(s，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.69-3.46(m，4H)，3.38-3.20(m，2H)，
2.94(br s，2H)，2.29(s，6H)，1.44(s，9H)。
合物(1.27g，71％)。MS(ESI)：C17H26N4O2的计算质量318.42；m/z测量值319.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：6.25(s，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.69-3.46(m，4H)，3.38-3.20(m，2H)，
2.94(br s，2H)，2.29(s，6H)，1.44(s，9H)。
[0275] 步骤B：2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。将5-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(0.92g，2.9mmol)、DCM(10mL)和TFA(5mL)在23℃下搅拌2h。浓缩混合物以移除挥发物，用EtOAc和1N
aq.NaOH稀释，并且用EtOAc(3×)萃取。干燥并且浓缩有机馏分，得到该标题化合物
(0.61g，96％)，该标题化合物包含少量DCM，并且按原样使用。MS(ESI)：C12H18N4的计算质量+ 1
218.30；m/z测量值219.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：6.27(s，1H)，3.81-3.70(m，2H)，
3.55-3.48(m，2H)，3.16-3.07(m，2H)，2.94-2.78(m，4H)，2.29(s，6H)。
aq.NaOH稀释，并且用EtOAc(3×)萃取。干燥并且浓缩有机馏分，得到该标题化合物
(0.61g，96％)，该标题化合物包含少量DCM，并且按原样使用。MS(ESI)：C12H18N4的计算质量+ 1
218.30；m/z测量值219.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：6.27(s，1H)，3.81-3.70(m，2H)，
3.55-3.48(m，2H)，3.16-3.07(m，2H)，2.94-2.78(m，4H)，2.29(s，6H)。
[0276] 方法B：
[0277] 步骤A：2-苄基-5-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。向配备有机械搅拌器、回流冷凝器、温度传感器和氮气入口的3L三颈圆底烧瓶中加入溶于DMF(1.6L)的2-苄基-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(109g，538.8mmol)。向所得的溶液中加入2-氯-4，6-甲基嘧啶(76.8g，538.8mmol)和Cs2CO3(351.1g，1.08mol)。将非均匀混合物加热至100℃，并且搅拌15h。冷却至室温后，用乙酸乙酯(1.5L)和水(1.5L)稀释混合物。
使层充分混合并且分离。用另外的乙酸乙酯(1.5L)萃取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩得到褐色固体(160g，收率96％)。MS(ESI)：C19H24N4的计算质量308.20；
+ 1
m/z 测 量 值 309[M+H]。H-NMR(500MHz，CDCl3)：7.32-7.26(m，4H)，7.25-7.20(m，1H)，
6.27(s，1H)，3.81-3.73(m，2H)，3.58(s，2H)，3.54(dd，J＝11.4，3.5Hz，2H)，2.95-2.86(m，
2H)，2.80-2.68(m，2H)，2.47-2.40(m，2H)，2.35-2.24(s，6H)。
使层充分混合并且分离。用另外的乙酸乙酯(1.5L)萃取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩得到褐色固体(160g，收率96％)。MS(ESI)：C19H24N4的计算质量308.20；
+ 1
m/z 测 量 值 309[M+H]。H-NMR(500MHz，CDCl3)：7.32-7.26(m，4H)，7.25-7.20(m，1H)，
6.27(s，1H)，3.81-3.73(m，2H)，3.58(s，2H)，3.54(dd，J＝11.4，3.5Hz，2H)，2.95-2.86(m，
2H)，2.80-2.68(m，2H)，2.47-2.40(m，2H)，2.35-2.24(s，6H)。
[0278] 步骤B：2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯·HOAc。向配备有机械搅拌器、温度传感器、加热套和气体入口的4L高压釜中加入5％Pd/C(66.9g，Johnson Matthey5R338，56.8％H2O，3.45摩尔％)和溶于乙醇(3.2L)的2-苄基-5-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(160g，519mmol)和乙酸(30mL，
519mmol)溶液。将混合物在50℃、50psi H2(g)下搅拌4h。移除催化剂，然后减压浓缩所得的溶液，得到白色固体状的所需产物HOAc盐(144g，定量收率)。MS(ESI)：C12H18N4的计算+ 1
质量218.15；m/z测量值219[M+H]。 H-NMR(CDCl3，400MHz)：6.30(s，1H)，3.79-3.59(m，
4H)，3.39(m，2H)，3.09-2.88(m，4H)，2.29(s，6H)，1.93(s，3H)。
519mmol)溶液。将混合物在50℃、50psi H2(g)下搅拌4h。移除催化剂，然后减压浓缩所得的溶液，得到白色固体状的所需产物HOAc盐(144g，定量收率)。MS(ESI)：C12H18N4的计算+ 1
质量218.15；m/z测量值219[M+H]。 H-NMR(CDCl3，400MHz)：6.30(s，1H)，3.79-3.59(m，
4H)，3.39(m，2H)，3.09-2.88(m，4H)，2.29(s，6H)，1.93(s，3H)。
[0279] 中间体24：[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-二甲基-胺。
[0280]
[0281] 步骤A：中间体24以类似于中间体23方法A的方式制备，其中在步骤A中(4-氯-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺代替了2-氯-4，6-二甲基-嘧啶，得到
5-(2-二甲基氨基-6-甲氧基-嘧啶-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁
酯。
5-(2-二甲基氨基-6-甲氧基-嘧啶-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁
酯。
[0282] 步骤B：[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-二甲基-胺。将5-(2-二甲基氨基-6-甲氧基-嘧啶-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡
咯-2-羧酸叔丁酯(700mg)和TFA(10mL)的混合物在室温下于二氧杂环己烷(30mL)中搅拌18h。然后移除酸和溶剂，得到该标题化合物的三氟乙酸盐粗产物(1.3g)。粗产物通过快速柱色谱(FCC)使用0-10％MeOH(2M NH3)和DCM(梯度)纯化得到纯标题化合物(155mg，
30.4％)。MS(ESI)：C13H21N5O的计算质量263.34；m/z测量值264.1[M+H]+。该中间体可直接使用无需进一步纯化。
咯-2-羧酸叔丁酯(700mg)和TFA(10mL)的混合物在室温下于二氧杂环己烷(30mL)中搅拌18h。然后移除酸和溶剂，得到该标题化合物的三氟乙酸盐粗产物(1.3g)。粗产物通过快速柱色谱(FCC)使用0-10％MeOH(2M NH3)和DCM(梯度)纯化得到纯标题化合物(155mg，
30.4％)。MS(ESI)：C13H21N5O的计算质量263.34；m/z测量值264.1[M+H]+。该中间体可直接使用无需进一步纯化。
[0283] 中间体25：[6-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-2-三氟甲基 -嘧啶-4-基 ]-二甲基 -胺。
[0284]
[0285] 步骤A：该标题化合物以类似于中间体23方法A的方式制备，其中在步骤A中(6-氯-2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺代替了2-氯-4，6-二甲基-嘧啶，得到5-(6-二甲基氨基-2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁
酯。
酯。
[0286] 步骤B：[6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-三氟甲基-嘧啶-4-基]-二甲基-胺。将5-(6-二甲基氨基-2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(600mg)和TFA(10.0mL)的混合物在室温下于二氧杂环己烷(30.0mL)中搅拌18h。然后移除酸和溶剂，得到该标题化合物的三氟乙酸盐粗产物(800mg，165％)。
粗产物通过快速柱色谱(FCC)使用0-10％MeOH(2M NH3)和DCM(梯度)纯化得到纯标题化+
合物(260mg，53.5％)。MS(ESI)：C13H18F3N5的计算质量301.32；m/z测量值302.2[M+H] 。
该中间体按原样用于后续的反应。
粗产物通过快速柱色谱(FCC)使用0-10％MeOH(2M NH3)和DCM(梯度)纯化得到纯标题化+
合物(260mg，53.5％)。MS(ESI)：C13H18F3N5的计算质量301.32；m/z测量值302.2[M+H] 。
该中间体按原样用于后续的反应。
[0287] 中间体26：2-(4-苯基 -嘧啶 -2-基 )-八氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯
[0288]
[0289] 该标题化合物以类似于中间体23方法A的方式制备，其中在步骤A中2-氯-4-苯基-嘧啶代替了2-氯-4，6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C29H26N4O的计算质量266.35；m/+ 1z 测 量 值 267.2[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：6.78-6.70(m，1H)，6.55-6.49(m，2H)，
5.97-5.82(m，3H)，5.60-5.47(m，1H)，2.30-2.20(m，2H)，2.02(dd，J ＝ 11.6，2.6Hz，2H)，
1.58(br s，2H)，1.42(br s，2H)，1.23(br s，2H)。
5.97-5.82(m，3H)，5.60-5.47(m，1H)，2.30-2.20(m，2H)，2.02(dd，J ＝ 11.6，2.6Hz，2H)，
1.58(br s，2H)，1.42(br s，2H)，1.23(br s，2H)。
[0290] 中间体27：2-(4-甲基 -嘧啶 -2-基 )-八氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯
[0291]
[0292] 该标题化合物以类似于中间体23方法A的方式制备，其中在步骤A中2-氯-4-甲基-嘧啶代替了2-氯-4，6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C11H16N4的计算质量204.28；m/z测+ 1量 值 205.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.20-8.12(m，1H)，8.16(d，J＝ 5.0Hz，1H)，
6.43-6.33(m，1H)，6.38(d，J＝5.0Hz，1H)，3.81-3.69(m，2H)，3.52(dd，J＝11.6，3.2Hz，
2H)，3.16(dd，J＝11.1，6.5Hz，2H)，2.97-2.77(m，5H)，2.33(s，3H)。
6.43-6.33(m，1H)，6.38(d，J＝5.0Hz，1H)，3.81-3.69(m，2H)，3.52(dd，J＝11.6，3.2Hz，
2H)，3.16(dd，J＝11.1，6.5Hz，2H)，2.97-2.77(m，5H)，2.33(s，3H)。
[0293] 中间体28：2-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-苯并 唑。
[0294]
[0295] 该标题化合物以类似于中间体23方法A的方式制备，其中在步骤A中2-氯-苯并 唑代替了2-氯-4，6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C11H16N4的计算质量229.28；m/z测 量 值 230.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.43-7.33(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，
7.120-7.13(m，1H)，7.05-6.98(m，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.55(dd，J ＝ 10.9，3.2Hz，2H)，
3.25-3.15(m，2H)，3.02-2.90(m，2H)，2.88-2.79(m，2H)。
7.120-7.13(m，1H)，7.05-6.98(m，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.55(dd，J ＝ 10.9，3.2Hz，2H)，
3.25-3.15(m，2H)，3.02-2.90(m，2H)，2.88-2.79(m，2H)。
[0296] 中间体29：2-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-3-甲基 -喹喔啉。
[0297]
[0298] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中2-氯-3-甲基-喹喔啉代替了2-氯-4，6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C15H18N4的计算质量254.34；m/z测量值255.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.78(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.3，
0.9Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，3.78-3.69(m，2H)，3.58(dd，J ＝ 11.0，
3.1Hz，2H)，3.18-3.12(m，2H)，2.99-2.90(m，2H)，2.81(dd，J ＝ 11.6，4.0Hz，2H)，2.75(s，
3H)。
0.9Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，3.78-3.69(m，2H)，3.58(dd，J ＝ 11.0，
3.1Hz，2H)，3.18-3.12(m，2H)，2.99-2.90(m，2H)，2.81(dd，J ＝ 11.6，4.0Hz，2H)，2.75(s，
3H)。
[0299] 中间体30：2-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-3-三氟甲基 -喹喔啉。
[0300]
[0301] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中2-氯-3-三氟甲基-喹喔啉代替了2-氯-4，6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C15H15F3N4的计算质量308.31；
+ 1
m/z测量值309.2[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.00-7.89(m，1H)，7.83-7.70(m，2H)，
7.60-7.52(m，1H)，3.81-3.73(m，2H)，3.61(dd，J ＝ 11.3，3.0Hz，2H)，3.18-3.13(m，2H)，
2.99-2.92(m，2H)，2.78(dd，J＝11.6，4.1Hz，2H)。
+ 1
m/z测量值309.2[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.00-7.89(m，1H)，7.83-7.70(m，2H)，
7.60-7.52(m，1H)，3.81-3.73(m，2H)，3.61(dd，J ＝ 11.3，3.0Hz，2H)，3.18-3.13(m，2H)，
2.99-2.92(m，2H)，2.78(dd，J＝11.6，4.1Hz，2H)。
[0302] 中间体31：2-(6-甲基 -2-三氟甲基 -嘧啶 -4-基 )-八氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯[0303]
[0304] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中4-氯-6-甲基-2-三氟甲基-嘧啶代替了2-氯-4，6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C12H15F3N4的计算质量+ 1
272.27；m/z测量值273.2[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：6.48(s，1H)，3.90-3.24(m，4H)，
3.20-3.10(m，2H)，3.00(br s，2H)，2.82-2.75(m，2H)，2.39(s，3H)。
272.27；m/z测量值273.2[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：6.48(s，1H)，3.90-3.24(m，4H)，
3.20-3.10(m，2H)，3.00(br s，2H)，2.82-2.75(m，2H)，2.39(s，3H)。
[0305] 中间体32：2-(4-甲氧基 -嘧啶 -2-基 )-八氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0306]
[0307] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中2-氯-4-甲氧基-嘧啶代替了2-氯-4，6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C11H16N4O的计算质量220.27，m/z测+ 1
量值221.2[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.00(d，J＝6.0，1H)，6.12(d，J＝6.0，1H)，
4.23(s，1H)，3.94(s，3H)，3.84-3.75(m，2H)，3.70-3.59(m，4H)，3.28-3.15(m，4H)。
量值221.2[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.00(d，J＝6.0，1H)，6.12(d，J＝6.0，1H)，
4.23(s，1H)，3.94(s，3H)，3.84-3.75(m，2H)，3.70-3.59(m，4H)，3.28-3.15(m，4H)。
[0308] 中间体33：2-(4-三氟甲基 -嘧啶 -2-基 )-八氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯
[0309]
[0310] 该标题化合物以类似于中间体24的方式制备，其中在步骤A中2-氯-4-三氟甲基-嘧啶代替2-氯-4，6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C11H13F3N4的计算质量258.25，m/+ 1
z测量值259.1[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.52(d，J＝4.9，1H)，6.88-6.83(m，1H)，
3.94-3.54(m，6H)，3.29-3.11(m，4H)。
z测量值259.1[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.52(d，J＝4.9，1H)，6.88-6.83(m，1H)，
3.94-3.54(m，6H)，3.29-3.11(m，4H)。
[0311] 中间体34：2-(3，6-二甲基 -吡嗪 -2-基 )-八氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯
[0312]
[0313] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中3-氯-2，5-二甲基-吡嗪代替了2-氯-4，6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C12H18N4的计算质量218.30，m/z测量值219.2[M+1]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.13-9.85(m，1H)，7.89(s，1H)，3.71-3.40(m，6H)，3.17(s，4H)，2.54(s，3H)，2.39(s，3H)。
[0314] 中间体35：2-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-喹喔啉
[0315]
[0316] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中2-氯-喹喔啉代替了2-氯-4，6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C14H16N4的计算质量240.31，m/z测量值241.2[M+1]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.39-8.34(m，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，
7.60-7.53(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，3.95-3.80(m，2H)，3.65-3.52(m，2H)，3.27-3.11(m，
2H)，3.08-2.94(m，2H)，2.92-2.82(m，2H)。
7.60-7.53(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，3.95-3.80(m，2H)，3.65-3.52(m，2H)，3.27-3.11(m，
2H)，3.08-2.94(m，2H)，2.92-2.82(m，2H)。
[0317] 中间体36：[4-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-6-三氟甲基 -嘧啶-2-基 ]-二甲基 -胺
[0318]
[0319] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中(4-氯-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺代替了2-氯-4，6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C34H18F3N5的计算+ 1质量301.32，m/z测量值302.1[M+1]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：5.92(s，1H)，3.91-3.54(m，
2H)，3.50-3.24(m，2H)，3.21-3.05(m，9H)，2.99-2.75(m，4H)。
2H)，3.50-3.24(m，2H)，3.21-3.05(m，9H)，2.99-2.75(m，4H)。
[0320] 中间体37：(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-(2-噻吩 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[0321]
[0322] 该标题化合物以类似于中间体16方法B的方式制备，其中在步骤A中2-噻吩-2-基-苯甲酸代替了2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C17H18N2OS的+ 1
计算质量298.41，m/z测量值299.1[M+1]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：7.55-7.50(m，1H)，
7.48-7.31(m，4H)，7.22-7.11(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，4.06-1.63(m，10H)。
计算质量298.41，m/z测量值299.1[M+1]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：7.55-7.50(m，1H)，
7.48-7.31(m，4H)，7.22-7.11(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，4.06-1.63(m，10H)。
[0323] 中间体38：(2，4-二甲氧基 -苯基 )-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-甲酮。
[0324]
[0325] 该标题化合物以类似于中间体16方法B的方式制备，其中在步骤A中2，4-二甲氧基苯甲酸代替了2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸，并且EDCI代替了HATU。
[0326] 中间体39：2-(4，6-二甲氧基 -嘧啶 -2-基 )-八氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0327]
[0328] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中使用2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶和六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯作为原料。
[0329] 中间体40：6-氯 -2-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-苯并噻唑。
[0330]
[0331] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中使用2，6-二氯-苯并噻唑和六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯作为原料。
[0332] 中间体41：(2，6-二甲氧基 -苯基 )-(六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-甲酮。
[0333]
[0334] 该标题化合物以类似于中间体16方法B的方式制备，其中在步骤A中2，6-二甲氧基苯甲酸代替了2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。
[0335] 中间体42：2-(4，5，6-三甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0336]
[0337] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中2-氯-4，5，6-三甲基嘧啶(中间体56)代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C24H25FN6O的计算质量+232.17；m/z测量值233.1[M+H]。
[0338] 中间体43：6-氟 -2-(六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )喹唑啉。
[0339]
[0340] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中2-氯-6-氟喹唑啉代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C24H25FN6O的计算质量258.13；m/z测量值+
259.1[M+H]。
259.1[M+H]。
[0341] 中间体44：6，7-二氟 -2-(六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )喹喔啉。
[0342]
[0343] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中2-氯-6，7-二氟喹喔啉代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C24H25FN6O的计算质量276.12；m/z测量值277.1[M+H]+。
[0344] 中间体45：2-(4，6-二甲氧基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0345]
[0346] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C12H18N4O2的计算质量250.14；m/z测量+值251.2[M+H]。
[0347] 中间体46：2-(5-硝基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯
[0348]
[0349] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中2-氯-5-硝基嘧啶代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C10H13N5O2的计算质量235.11；m/z测量值+
236.2[M+H]。
236.2[M+H]。
[0350] 中间体47：2-(六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯。
[0351]
[0352] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C13H15F3N4O2的计算质量+316.11；m/z测量值317.2[M+H]。
[0353] 中间体48：(5-(4-氟苯基 )-2-甲基噻唑 -4-基 )(六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )甲酮。
[0354]
[0355] 该标题化合物以类似于中间体16方法B的方式制备，其中在最后一步中5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸代替了3-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：+
C12H18N4的计算质量218.30，m/z测量值219.2[M+1] 。
C12H18N4的计算质量218.30，m/z测量值219.2[M+1] 。
[0356] 中间体49：2-(六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )-6-甲基嘧啶 -4-甲腈。
[0357]
[0358] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中甲基2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲腈代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C12H15N5的计算质量229.3；m/z+测量值230.2[M+H]。
[0359] 中间体50：3-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯甲酸。
[0360]
[0361] 步骤A：3-氟-2-(嘧啶-2-基)苄腈。将2-碘-3-氟苄腈(2.5g，10.3mmol)和2-三丁基锡烷嘧啶(3.7g，10.0mmol)共混在一起，并且溶解于脱气DME(18ml)中，然后鼓泡通入N25分钟。用Pd(PPh3)4(577mg，0.5mmol)处理反应物，然后在密封容器中鼓泡通气
5分钟，在微波炉中160℃加热90min。冷却反应物，通过硅藻土过滤，并且浓缩到最小体积，将形成的沉淀用己烷(40ml)稀释，冷却至0℃，然后过滤。纯化固体(FCC)(20-100％
1
EA/hex)得到3-氟-2-(嘧啶-2-基)苄腈。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.93(d，J＝4.9Hz，
2H)，8.14(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.6，5.3Hz，1H)，7.36(t，J＝4.9Hz，1H)，
7.32-7.24(m，1H)。
5分钟，在微波炉中160℃加热90min。冷却反应物，通过硅藻土过滤，并且浓缩到最小体积，将形成的沉淀用己烷(40ml)稀释，冷却至0℃，然后过滤。纯化固体(FCC)(20-100％
1
EA/hex)得到3-氟-2-(嘧啶-2-基)苄腈。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.93(d，J＝4.9Hz，
2H)，8.14(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.6，5.3Hz，1H)，7.36(t，J＝4.9Hz，1H)，
7.32-7.24(m，1H)。
[0362] 步骤B：3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。将3-氟-2-(嘧啶-2-基)苄腈(98mg，0.5mmol)溶解于MeOH(3mL)和2M NaOH(aq，1mL)中。将反应物回流加热15h，然后冷却至
23℃，用1N aq.HCl酸化至pH＝1， 并且用EtOAc(2×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并
1
且在硫酸钠上干燥，得到该标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.89(d，J＝4.9Hz，1H)，
7.74(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.63(td，J＝8.0，5.5Hz，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.52(t，J＝4.9Hz，1H)。
23℃，用1N aq.HCl酸化至pH＝1， 并且用EtOAc(2×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并
1
且在硫酸钠上干燥，得到该标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.89(d，J＝4.9Hz，1H)，
7.74(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.63(td，J＝8.0，5.5Hz，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.52(t，J＝4.9Hz，1H)。
[0363] 中间体51：5-氟 -2-(1H-吡唑 -5-基 )苯甲酸。
[0364]
[0365] 步骤A：将2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.0g，4.2mmol)和(1H-吡唑-5-基)硼酸(485mg，4.6mmol)共混在一起并且溶解于脱气DME(15ml)中，然后用溶于水的
NaHCO3(706mg，8.4mmol)处理，并且向反应物中鼓泡通入N25分钟。用Pd(PPh3)4(243mg，
0.2mmol)处理反应物，然后于密封容器中鼓泡通气5分钟，加热回流2h。将反应混合物冷却至23℃、过滤，并且用EtOAc漂洗固体。使有机层分离、干燥并且浓缩。通过FCC(乙酸乙酯/己烷，0-30％)纯化得到5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(415mg，44％)。
NaHCO3(706mg，8.4mmol)处理，并且向反应物中鼓泡通入N25分钟。用Pd(PPh3)4(243mg，
0.2mmol)处理反应物，然后于密封容器中鼓泡通气5分钟，加热回流2h。将反应混合物冷却至23℃、过滤，并且用EtOAc漂洗固体。使有机层分离、干燥并且浓缩。通过FCC(乙酸乙酯/己烷，0-30％)纯化得到5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(415mg，44％)。
[0366] 步骤B：用4.0当量LiOH处理溶于EtOH(10ml)的5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(415mg，1.9mmol)溶液，搅拌并且监测两小时，直到反应完成。然后将反应混合物调到pH＝5，然后减压浓缩溶液，期间形成沉淀。将溶液浓缩到最小体积，并且在冰上冷却，过1
滤并且用冰水洗涤，得到5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸(172mg，44％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.03(s，1H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，7.37(td，J＝8.6，2.9Hz，2H)，6.44(d，J＝2.2Hz，1H)。
滤并且用冰水洗涤，得到5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸(172mg，44％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.03(s，1H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，7.37(td，J＝8.6，2.9Hz，2H)，6.44(d，J＝2.2Hz，1H)。
[0367] 中间体52：3-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯甲酸。
[0368]
[0369] 步骤A：3-氟-2-(2H-1，2，3-三 唑-2-基)苄 腈和3-氟-2-(1H-1，2，3- 三唑-1-基)苄腈。将2，3-二氟苄腈(4.0g，28.8mmol)、溶于DMF(85.0mL)的2H-1，2，3-三唑(1.9g，28.8mmol)以及K2CO3(7.9g，57.5mmol)的混合物加热至125℃并保持1.5h。冷却至室温后，加入水，并且用EtOAc(2×)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层并且干燥(Na2SO4)。通过FCC(溶于己烷的10-100％EtOAc)纯化得到两个产物。3-氟-2-(2H-1，2，1
3-三唑-2-基)苄腈(1.6g，29％)，H NMR(CDCl3)：7.99(s，J＝6.6Hz，2H)，7.67-7.63(m，
1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.26(s，6H)和3-氟-2-(1H-1，2，3-三 唑-1-基 )苄腈 (2.0g，
1
38％)H NMR(CDCl3)：7.97(dd，J＝4.4，2.8Hz，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.70(tt，J＝
5.7，2.8Hz，1H)，7.65(td，J＝8.1，4.9Hz，1H)，7.62-7.57(m，1H)。
3-三唑-2-基)苄腈(1.6g，29％)，H NMR(CDCl3)：7.99(s，J＝6.6Hz，2H)，7.67-7.63(m，
1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.26(s，6H)和3-氟-2-(1H-1，2，3-三 唑-1-基 )苄腈 (2.0g，
1
38％)H NMR(CDCl3)：7.97(dd，J＝4.4，2.8Hz，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.70(tt，J＝
5.7，2.8Hz，1H)，7.65(td，J＝8.1，4.9Hz，1H)，7.62-7.57(m，1H)。
[0370] 步骤B：3-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸。向溶于MeOH(30mL)的3-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄腈(1.5g，8.0mmol)加入2M aq.NaOH(10mL)。将反应物加热回流15h，然后冷却至室温，用1N aq.HCl酸化至pH＝1，并且用DCM(2X)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并且干燥(Na2SO4)。通过Agilent(反相HPLC，碱性条件)纯化得到该
1
标题化合物(290mg，18％)。H NMR(CDCl3)：7.90(s，2H)，7.89-7.85(m，1H)，7.63-7.56(m，
1H)，7.50-7.44(m，1H)和3-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体53，140mg，
8％)。
1
标题化合物(290mg，18％)。H NMR(CDCl3)：7.90(s，2H)，7.89-7.85(m，1H)，7.63-7.56(m，
1H)，7.50-7.44(m，1H)和3-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体53，140mg，
8％)。
[0371] 中间体53：3-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯甲酸。
[0372]
[0373] 该标题化合物在中间体52合成的步骤B中获得。1H NMR(CDCl3)：7.92-7.83(m，2H)，7.66(dd，J ＝ 7.9，1.3Hz，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.27(dd，J ＝ 8.4，1.2Hz，1H)，
3.82(s，3H)。
3.82(s，3H)。
[0374] 中间体54：4-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯甲酸。
[0375]
[0376] 该标题化合物以类似于中间体12的方式制备，其中在步骤A中2-溴-4-甲氧基苯甲酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸。在纯化时，得到两个馏分，一个包含纯4-甲氧
基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(1H NMR(CDCl3)：7.99-7.90(m，1H)，7.83(s，2H)，
7.20(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，3.89(s，J＝17.6Hz，3H)，另一个包含4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸和4-甲氧基-2-(1H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸的混合物。
基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(1H NMR(CDCl3)：7.99-7.90(m，1H)，7.83(s，2H)，
7.20(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，3.89(s，J＝17.6Hz，3H)，另一个包含4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸和4-甲氧基-2-(1H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸的混合物。
[0377] 中间体55：2-氯 -5-氟 -4-甲基嘧啶。
[0378]
[0379] 向溶于THF/NMP(38mL/3mL)的2，4-二氯-5-氟嘧啶(1.02g，6.08mmol)溶液中加入Fe(acac)3(215mg，0.61mmol)，并且将混合物冷却至0℃。逐滴加入溶于Et2O(3.04mL，9.12mmol)的3.0M甲基溴化镁。在0℃下进行30min后，反应完成，用饱和的NH4Cl水溶液淬火。加入Et2O，使层分离，分若干份用Et2O进一步萃取水层。在Na2SO4上干燥合并的有机层萃取物，过滤并且真空浓缩。通过色谱法(己烷至 10％EtOAc/己烷)得到白色蜡质固
1
体状的所需产物(430mg，48％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.35(s，1H)，2.55(d，J＝2.5Hz，
3H)。
1
体状的所需产物(430mg，48％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.35(s，1H)，2.55(d，J＝2.5Hz，
3H)。
[0380] 中间体56：2-氯 -4，5，6-三甲基嘧啶。
[0381]
[0382] 向4，5，6-三甲基嘧啶-2-醇(3.69g，26.7mmol)中加入POCl3(21.7mL，26.7mmol)，然后逐滴加入Et2NPh(2.17mL，13.6mmol)。将混合物加热回流48h，然后逐滴加入冰中。用EtOAc(2x)萃取水层。由于存在大量沉淀，萃取非常困难。用28％NH4OH将水层pH调节至pH4-5，并且通过 过滤。然后用DCM萃取水层，将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩为黄色固体。通过色谱法(FCC)(0至30％EtOAc/Hex)得到2-氯-4，5，6-三甲基嘧啶(4.26g，100％)。
[0383] 中间体57：2-氯 -4，5-二甲基嘧啶。
[0384]
[0385] 该标题化合物以类似于中间体55的方式制备，其中2，4-二氯-5-甲基嘧啶代替+了2，4-二氯-5-氟嘧啶。MS(ESI)：C6H7ClN2的计算质量142.03，m/z测量值143.1[M+1] 。
1
H NMR(500MHz，CDCl3)：8.32-8.25(m，1H)，2.52-2.46(m，3H)，2.28-2.22(m，3H)。
1
H NMR(500MHz，CDCl3)：8.32-8.25(m，1H)，2.52-2.46(m，3H)，2.28-2.22(m，3H)。
[0386] 中间体58：2-(5-(2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯甲酰基 )六氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )-6-甲基嘧啶 -4-基三氟甲磺酸酯。
[0387]
[0388] 向溶于THF(12mL)的2-[5-{[2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6-甲基嘧啶-4-醇(1.02g，2.5mmol)溶液中加入溶于THF(5mL，5mmol)的1.0M KOtBu，然后加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(0.893g，
2.5mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后用2M aq.K2CO3溶液稀释，使层分离。用DCM萃取水层，并且将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且减压浓缩。通过色谱法(FCC，梯度为己烷至100％EtOAc)得到所需的产物(1.07g，79％)加上少量2-{[2-氟-6-(2H-1，2，
3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯(55mg，5％)，这是由于嘧啶原料中含有残留物MeOH。MS(ESI)：C21H19F4N7O4S的计算质量+
541.12，m/z测量值542.1[M+1]。
2.5mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后用2M aq.K2CO3溶液稀释，使层分离。用DCM萃取水层，并且将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且减压浓缩。通过色谱法(FCC，梯度为己烷至100％EtOAc)得到所需的产物(1.07g，79％)加上少量2-{[2-氟-6-(2H-1，2，
3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯(55mg，5％)，这是由于嘧啶原料中含有残留物MeOH。MS(ESI)：C21H19F4N7O4S的计算质量+
541.12，m/z测量值542.1[M+1]。
[0389] 中间体59：5-{[2-(4H-1，2，4-三唑 -3-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。
[0390]
[0391] 向溶于DCM(24mL)的中间体15(1.0g，4.73mmol)溶液中加入2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸(895mg，4.73mmol)，然后加入EDCI(1.36g，7.09mmol)、HOBt(959mg，7.09mmol)和TEA(1.97mL，14.19mmol)。将混合物在室温下搅拌14h，然后用饱和的NH4Cl水溶液洗涤2次。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩。通过色谱法(DCM至8％溶于MeOH的2M NH3/DCM)得到浅黄色泡沫 状的所需产物(1.36g，75％)。MS(ESI)：C20H25N5O3+ 1
的计算质量383.45，m/z测量值384.1[M+1]。H NMR(500MHz，CDCl3)：12.62(s，1H)，
8.19-8.03(m，2H)，7.56-7.44(m，2H)，7.39-7.32(m，1H)，3.96-2.72(m，10H)，1.53-1.35(m，
9H)。
的计算质量383.45，m/z测量值384.1[M+1]。H NMR(500MHz，CDCl3)：12.62(s，1H)，
8.19-8.03(m，2H)，7.56-7.44(m，2H)，7.39-7.32(m，1H)，3.96-2.72(m，10H)，1.53-1.35(m，
9H)。
[0392] 中间体60：5-{[2-(1-甲基 -1H-1，2，4-三唑 -5-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-羧酸叔丁酯。
[0393]
[0394] 向溶于DMF(4mL)的NaH(矿物油中的60％分散体，80mg，2mmol)非均匀混合物中加入溶于DMF(4mL)的中间体59(641mg，1.67mmol)。气体逸出停止后30min，逐滴加入碘甲烷(0.115mL，1.84mmol)。用H2O稀释混合物，并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩。通过色谱法(DCM至8％溶于MeOH的2M NH3/DCM)得到两个产物5-{[2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(120mg，18％)和5-{[2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]羰基}六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(454mg，68％)，这是由于1，2，4-三唑部分的互变异构性。MS(ESI)：C21H27N5O3的计算质量397.21，m/z测量值398.2[M+1]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.90(s，1H)，7.61-7.41(m，4H)，3.83(s，3H)，3.74-3.36(m，5H)，
3.29-3.12(m，3H)，2.88-2.75(m，2H)，1.47(s，9H)。
3.29-3.12(m，3H)，2.88-2.75(m，2H)，1.47(s，9H)。
[0395] 中间体61：5-{[2-(1-甲基 -1H-1，2，4-三唑 -3-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-羧酸叔丁酯。
[0396]
[0397] 该标题化合物从中间体60的合成分离而来。MS(ESI)：C21H27N5O3的计算质量+ 1397.21，m/z测量值398.2[M+1]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.15-8.07(m，1H)，8.03(s，1H)，
7.49-7.40(m，2H)，7.37-7.29(m，1H)，3.97-3.86(m，3H)，3.86-3.27(m，6H)，3.18-2.73(m，
4H)，1.54-1.36(m，9H)。
7.49-7.40(m，2H)，7.37-7.29(m，1H)，3.97-3.86(m，3H)，3.86-3.27(m，6H)，3.18-2.73(m，
4H)，1.54-1.36(m，9H)。
[0398] 中间体62：5-{[2-(3-甲基 -1，2，4- 二唑-5-基)苯基 ]羰基}六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-羧酸叔丁酯。
[0399]
[0400] 该标题化合物以类似于中间体59的方式制备，其中2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯甲酸代替了2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O4的1
计算质量398.20；m/z测量值399.2。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.63(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.55(td，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，
3.97-3.86(m，1H)，3.76-3.61(m，2H)，3.56-3.33(m，3H)，3.29-3.15(m，1H)，3.08-2.93(m，
2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.45(s，3H)，1.51-1.41(m，9H)。
计算质量398.20；m/z测量值399.2。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.63(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.55(td，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，
3.97-3.86(m，1H)，3.76-3.61(m，2H)，3.56-3.33(m，3H)，3.29-3.15(m，1H)，3.08-2.93(m，
2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.45(s，3H)，1.51-1.41(m，9H)。
[0401] 中间体63：3-氟 -2-(3-甲基 -1，2，4- 二唑-5-基 )苯甲酸。
[0402]
[0403] 方法A：
[0404] 步骤A：2-氟-6-(甲氧羰基)苯甲酸。将3-氟邻苯二甲酸酐(377mg，2.27mmol)溶解于MeOH(6mL)中，并且加热回流15h。真空浓缩混合物，两个产物(400mg，89％)即2-氟-6-(甲氧羰基)苯甲酸和3-氟-2-(甲氧羰基)苯甲酸可直接用于下一步而无需纯
化。
化。
[0405] 步骤B：(Z)-2-((((1-氨基亚乙基)氨基)氧基)羰基)-3-氟苯甲酸甲酯。向0℃溶于DCM(5mL)的得自步骤A的两个酸(400mg，2mmol)的非均匀混合物中加入乙二酰氯(0.244mL，2.32mmol)，然后加入DMF(0.05mL)。气体立即开始逸出，5min后移除冰浴。当气体逸出停止且混合物均匀时，取出等分试样并且用MeOH淬火。通过HPLC确定甲酯的形成，并且真空浓缩混合物。将粘滞液体溶解于新鲜DCM(5mL)中，分若干份用固体N-羟基乙脒(165mg，2.22mmol)处理，然后用TEA(0.351mL，2.52mmol)处理。在环境温度下搅拌14h后，真空浓缩混合物。通过色谱法(Hex至100％EtOAc/Hex)得到两个产物(477mg，94％)，即(Z)-2-((((1-氨基亚乙基)氨基)氧基)羰基)-3-氟苯甲酸甲酯和(Z)-2-((((1-氨基
亚乙基)氨基)氧基)羰基)-6-氟苯甲酸甲酯，所述两个产物以混合物形式用于下一步。
MS(ESI)：C11H11FN2O4的计算质量254.07；m/z测量值255.0。
亚乙基)氨基)氧基)羰基)-6-氟苯甲酸甲酯，所述两个产物以混合物形式用于下一步。
MS(ESI)：C11H11FN2O4的计算质量254.07；m/z测量值255.0。
[0406] 步骤C：3-氟-2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯甲酸。向溶于叔丁醇(9mL)的步骤B产物的混合物(477mg，1.88mmol)中加入NaOAc(156mg，1.88mmol)。将混合物在90℃下加热50h，然后真空浓缩。该步骤得到四个产物。将残留物溶解于1M aq.K2CO3中，并且用DCM萃取以分离2-氟-6-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯甲酸甲酯和3-氟-2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯甲酸甲酯，以及未反应的(Z)-2-((((1-氨基亚乙基)氨基)氧基)羰基)-3-氟苯甲酸甲酯。然后用浓HCl酸化水层，并且用DCM萃取。将该萃取得到的合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且真空浓缩。在Prep Agilent系统(配备有XBridge C18OBD 50×100mm色谱柱)上纯化酸异构体，用5至99％的溶于H2O的0.05％NH4OH/ACN洗脱17min，用溶于Et2O的1M aq.HCl酸化后，得到白色固体状的所需产物(63mg，15％)。
MS(ESI)：C10H7FN2O3的计算质量222.04；m/z测量值223.0。
MS(ESI)：C10H7FN2O3的计算质量222.04；m/z测量值223.0。
[0407] 方法B：
[0408] 步骤A：(Z)-N′-((2-氟-6-碘苯甲酰基)氧基)乙脒。向0℃溶于DCM(28mL)的2-氟-6-碘苯甲酸(1.51g，5.66mmol)非均匀混合物中加入乙二酰氯(0.635mL，
7.36mmol)，然后加入DMF(0.15mL)。气体立即开始逸出，5min后移除冰浴。当气体逸出停止且混合物均匀时，取出等分试样并且用MeOH淬火。通过HPLC确定甲酯的形成，并且真空浓缩混合物。将粘滞液体溶解于新鲜DCM(28mL)中，分若干份用固体N-羟基乙脒(503mg，
6.79mmol)处理，然后用TEA(1.2mL，8.49mmol)在0℃下处理。在环境温度下搅拌14h后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩。
通过色谱法(Hex至100％EtOAc/Hex)得到无色油状的所需产物(1.57g，86％)。MS(ESI)：
C9H8FIN2O2的计算质量321.96；m/z测量值323.0。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.70-7.65(m，
1H)，7.15-7.11(m，2H)，4.87(br s，2H)，2.06(s，3H)。
7.36mmol)，然后加入DMF(0.15mL)。气体立即开始逸出，5min后移除冰浴。当气体逸出停止且混合物均匀时，取出等分试样并且用MeOH淬火。通过HPLC确定甲酯的形成，并且真空浓缩混合物。将粘滞液体溶解于新鲜DCM(28mL)中，分若干份用固体N-羟基乙脒(503mg，
6.79mmol)处理，然后用TEA(1.2mL，8.49mmol)在0℃下处理。在环境温度下搅拌14h后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩。
通过色谱法(Hex至100％EtOAc/Hex)得到无色油状的所需产物(1.57g，86％)。MS(ESI)：
C9H8FIN2O2的计算质量321.96；m/z测量值323.0。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.70-7.65(m，
1H)，7.15-7.11(m，2H)，4.87(br s，2H)，2.06(s，3H)。
[0409] 步骤B：5-(2-氟-6-碘苯基)-3-甲基-1，2，4- 二唑。向溶于叔丁醇(24mL)的步骤A产物的非均匀混合物中加入溶于H2O(0.9mL)的NaOAc(603mg，7.27mmol)。然后将混合物加热至110℃并保持12天。真空浓缩反应物，然后溶于甲苯中。然后过滤甲苯以移除NaOAc，然后真空浓缩。通过色谱法(Hex至40％EtOAc/Hex)得到无色油状的所需产物(1.21g，82％)。MS(ESI)：C9H6FIN2O的计算质量303.95；m/z测量值304.9。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.82-7.77(m，1H)，7.29-7.20(m，2H)，2.55(s，3H)。
[0410] 步骤C：3-氟-2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯甲酸。向THF(15mL)中加入溶于THF(2.2mL，4.47mmol)的2M i-PrMgCl。将该混合物冷却 至-78℃，并且将步骤B的产物(1.09g，3.58mmol)逐滴加入THF(20mL)。在-78℃下将混合物搅拌30min，然后从气阀瓶将CO2鼓泡通入溶液3h，同时允许温度缓慢升高。当温度达到-20℃时，用冰浴代替干冰浴，停止通入CO2，使混合物达到室温过夜。通过加入H2O和少量Et2O使混合物淬火。用2N aq.NaOH洗涤有机层2次，然后用Et2O洗涤合并的水层3次。然后用浓HCl酸化水层，并用DCM萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩得到白色固体状的所需产物(661mg，83％)。MS(ESI)：C10H7FN2O3的计算质量222.04；m/z测量值223.0。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.96(d，J＝7.8，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，2.56-2.48(m，3H)。
[0411] 中间体64：2-氟 -6-(3-甲基 -1，2，4- 二唑-5-基 )苯甲酸。
[0412]
[0413] 该标题化合物从中间体63合成的方法A分离而来。MS(ESI)：C10H7FN2O3的计算质量222.04；m/z测量值223.0。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.89(d，J＝7.7，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，2.50(s，3H)。
[0414] 中间体65：2，5-二氯 -4-甲基嘧啶。
[0415]
[0416] 该标题化合物以类似于中间体55的方式制备，其中2，4，5-三氯嘧啶代替了2，1
4-二氯-5-氟嘧啶。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，2.61(s，3H)。
4-二氯-5-氟嘧啶。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，2.61(s，3H)。
[0417] 中间体66：2，5-二氯 -4，6-二甲基嘧啶。
[0418]
[0419] 向5-氯-4，6-二甲基嘧啶-2-醇(992mg，6.26mmol)中加入POCl3(2.22mL，23.77mmol)，然后逐滴加入Et2NPh(0.75mL，4.69mmol)。将混合物在125℃下加热2h。大约
2h后反应物成为均匀的，通过HPLC检查显示所有原料均已消耗。使混合物冷却至室温，然后逐滴加入冰中。冰融化后，粉红色液体中存在白色固体。用DCM萃取水层，并且将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩。通过色谱法(Hex至10％EtOAc/Hex)得到白
1
色固体状的所需产物(915mg，83％)。H NMR(500MHz，CDCl3)：2.57(s，6H)。
2h后反应物成为均匀的，通过HPLC检查显示所有原料均已消耗。使混合物冷却至室温，然后逐滴加入冰中。冰融化后，粉红色液体中存在白色固体。用DCM萃取水层，并且将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩。通过色谱法(Hex至10％EtOAc/Hex)得到白
1
色固体状的所需产物(915mg，83％)。H NMR(500MHz，CDCl3)：2.57(s，6H)。
[0420] 中间体67：2-氯 -5-乙基 -4，6-二甲基嘧啶。
[0421]
[0422] 该标题化合物以类似于中间体56的方式制备，其中5-乙基-4，6-二甲基嘧啶-2-醇代替了4，5，6-三甲基嘧啶-2-醇。MS(ESI)：C8H11ClN2的计算质量170.06，m/z测+ 1
量值171.1[M+1]。H NMR(500MHz，CDCl3)：2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.50(s，6H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)。
量值171.1[M+1]。H NMR(500MHz，CDCl3)：2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.50(s，6H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)。
[0423] 中间体68：(3-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )吡啶 -2-基 )(六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )甲酮。
[0424]
[0425] 步骤A：5-(3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。5-(3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯以类似于中间体59的方式制备，其中3-[1，2，3]三唑-2-基-吡啶-2-羧酸(中间体72)代替了2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C19H24N6O3的计算质量384.19；m/z测量值385.1。
[0426] 步骤B：(3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。向溶于DCM(6mL)的5-(3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶甲酰基)
六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(491mg，1.28mmol)中加入TFA(3mL)。在室温下搅拌2h后，反应完成，将反应物真空浓缩。在Prep Agilent系统(配备有XBridge C18OBD 50×100mm色谱柱)上纯化TFA盐，用5至99％的溶于H2O的0.05％NH4OH/ACN洗
脱17min，得到白色固体状的(3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯并[3，
4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(306mg，84％)。MS(ESI)：C14H16N6O的计算质量284.14；m/z测量值285.0。
六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(491mg，1.28mmol)中加入TFA(3mL)。在室温下搅拌2h后，反应完成，将反应物真空浓缩。在Prep Agilent系统(配备有XBridge C18OBD 50×100mm色谱柱)上纯化TFA盐，用5至99％的溶于H2O的0.05％NH4OH/ACN洗
脱17min，得到白色固体状的(3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯并[3，
4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(306mg，84％)。MS(ESI)：C14H16N6O的计算质量284.14；m/z测量值285.0。
[0427] 中间体69：2-氯 -5-氟 -4，6-二甲基嘧啶。
[0428]
[0429] 步骤A：5-氟嘧啶-2，4，6-三醇。向脲(641mg，10.67mmol)和氟丙二酸二乙酯(1.96g，10.67mmol)在EtOH(11mL)中的非均匀混合物中加入2.68M溶于EtOH的NaOEt(7.96mL，21.34mmol)。将混合物加热回流60h，然后冷却至室温。过滤混合物，然后将滤饼溶解于温水中，并且用浓HCl酸化所得的溶液至pH 2。过滤前将混合物冷却至室温，然后在冰浴中冷却。用水洗涤滤饼并干燥，得到浅灰白色固体状的5-氟嘧啶-2，4，6-三醇(1.45g，93％)。
[0430] 步骤B：2，4，6-三氯-5-氟嘧啶。分若干份向POCl3(4.49mL，48.15mmol)中加入5-氟嘧啶-2，4，6-三醇(1.41g，9.63mmol)。温度将升高2℃。然后逐滴加入N，N-二甲基苯胺(1.23mL，9.73mmol)，并且在110℃下加热混合物24h。使反应混合物稍微冷却，然后逐滴加入冰中淬火。当冰融化时，用Et2O萃取水层几次。在冰箱中储藏过夜后，将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩得到黄色固体。该物质未进一步纯化，但可以直接用于下一步而无需进一步纯化。
[0431] 步骤C：2-氯-5-氟-4，6-二甲基嘧啶以类似于中间体55的方式制备，其中2，1
4，6-三氯-5-氟嘧啶代替了2，4-二氯-5-氟嘧啶。H NMR(500MHz，CDCl3)：2.50(d，J＝
2.7Hz，6H)。
4，6-三氯-5-氟嘧啶代替了2，4-二氯-5-氟嘧啶。H NMR(500MHz，CDCl3)：2.50(d，J＝
2.7Hz，6H)。
[0432] 中间体70：6-甲基 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -烟酸。
[0433]
[0434] 6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。向包含2-氯-6-甲基烟酸(3g，17.4mmol)、碘化亚铜(0.16g，0.5摩尔％)和碳酸铯(11.4g，35mmol)的100ml圆底烧瓶中加入二氧杂环己烷(20mL)和H2O(0.1ml，5.25mmol)的混合物。然后加入三唑(2.03mL，35mmol)，最后加入(R，R)-(-)-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺配体(0.56mL，3.5mmol)。搅拌所得的黄色块状浆料直到均匀分散。在加热到100℃时，反应混合物从黄色浆料变为浅绿色。随着加热的继续，浆料粘稠度变小，并且更容易搅拌。在100℃下搅拌浅绿色浆料4h，置于室温下搅拌过夜。此时反应混合物呈现为钴蓝色浆料，然后用20mL醚和20mL H2O稀释该浆料。充分搅拌所得的溶液，并且转移到分液漏斗中，随后分别用20mL醚和H2O漂洗RBF。使水层与有机层分离，并且用6mL浓HCl酸化至pH 1。用EtOAc萃取现为褐色/石灰绿色的水层两次。将浅黄 色的有机层合并，并且用Na2SO4干燥，然后减压浓缩为黄色粉末。向黄色粉末中加入EtOAc形成黄色浆料。过滤掉固体，并且用EtOAc洗涤得到极浅黄色粉末，该粉末
1
通过 H NMR确定为中间体71(收率25％)。将滤液浓缩为黄色固体，并且纯化(FCC，溶于含0.5％AcOH的DCM中的0-5％MeOH)得到该标题化合物，收率为20％。MS(ESI)：C9H8N4O2+ 1
的计算质量204.18；m/z测量值205.3[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.21-8.18(m，1H)，
7.98(s，2H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，2.64(s，3H)。
1
通过 H NMR确定为中间体71(收率25％)。将滤液浓缩为黄色固体，并且纯化(FCC，溶于含0.5％AcOH的DCM中的0-5％MeOH)得到该标题化合物，收率为20％。MS(ESI)：C9H8N4O2+ 1
的计算质量204.18；m/z测量值205.3[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.21-8.18(m，1H)，
7.98(s，2H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，2.64(s，3H)。
[0435] 中间体71：6-甲基 -2-[1，2，3]三唑 -1-基 -烟酸。
[0436]
[0437] 该标题化合物作为副产物从用于制备中间体70的工序分离，收率为25％。+ 1
MS(ESI)：C9H8N4O2的计算质量204.18；m/z测量值205.3[M+H] 。H NMR(400MHz，CD3OD)：
8.48(d，J＝1.1Hz，1H)，8.25(dd，J＝7.9，3.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.1Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，2.64(s，3H)。
MS(ESI)：C9H8N4O2的计算质量204.18；m/z测量值205.3[M+H] 。H NMR(400MHz，CD3OD)：
8.48(d，J＝1.1Hz，1H)，8.25(dd，J＝7.9，3.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.1Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，2.64(s，3H)。
[0438] 中间体72：3-[1，2，3]三唑 -2-基 -吡啶 -2-羧酸。
[0439]
[0440] 该标题化合物以类似于中间体70的方式制备，其中3-溴-2-吡啶羧酸代替了+ 12-氯-6-甲基烟酸。MS(ESI)：C8H6N4O2的计算质量190.10；m/z测量值191.1[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.77(d，J＝4.3Hz， 1H)，8.26(dt，J＝6.5，3.3Hz，1H)，7.88(s，2H)，
7.65(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)。
7.65(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)。
[0441] 中间体73：1-[1，2，3]三唑 -2-基 -萘 -2-羧酸。
[0442]
[0443] 该标题化合物以类似于中间体70的方式制备，其中1-溴-2-萘甲酸代替了2-氯-6-甲基烟酸。获得了该标题化合物(484mg，50％)。MS(ESI)：C13H9N3O2的计算质+ 1
量239.23；m/z测 量值240.3[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.19(d，J＝ 8.7Hz，1H)，
8.09-8.03(m，4H)，7.70-7.66(m，1H)，7.58(ddd，J ＝ 8.2，6.9，1.2Hz，1H)，7.25(d，J ＝
8.6Hz，1H)。
量239.23；m/z测 量值240.3[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.19(d，J＝ 8.7Hz，1H)，
8.09-8.03(m，4H)，7.70-7.66(m，1H)，7.58(ddd，J ＝ 8.2，6.9，1.2Hz，1H)，7.25(d，J ＝
8.6Hz，1H)。
[0444] 中间体74：1-[1，2，3]三唑 -1-基 -萘 -2-羧酸。
[0445]
[0446] 该标题化合物作为副产物从中间体73的制备分离(收率25％)。MS(ESI)：+ 1
C13H9N3O2的计算质量239.23；m/z测量值240.3[M+H] 。 H NMR(400MHz，CD3OD)：8.33(d，J＝0.9Hz，1H)，8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14-8.07(m，2H)，8.01(d，J＝0.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)。
C13H9N3O2的计算质量239.23；m/z测量值240.3[M+H] 。 H NMR(400MHz，CD3OD)：8.33(d，J＝0.9Hz，1H)，8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14-8.07(m，2H)，8.01(d，J＝0.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)。
[0447] 中间体75：8-[1，2，3]三唑 -2-基 -萘 -1-羧酸。
[0448]
[0449] 该标题化合物以类似于中间体70的方式制备，其中8-溴-2-萘甲酸代替了2-氯-6-甲基烟酸。获得了所需的8-[1，2，3]三唑-2-基-萘-1-羧酸(474mg，16％)。
MS(ESI)：C1H9N3O2的计算质量239.20；m/z测量值240.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：
8.13(t，J＝ 9.0Hz，2H)，7.95-7.91(m，3H)，7.82(dd，J ＝ 7.4，1.0Hz，1H)，7.70(dd，J ＝
9.8，5.8Hz，1H)，7.64-7.59(m，1H)。
MS(ESI)：C1H9N3O2的计算质量239.20；m/z测量值240.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：
8.13(t，J＝ 9.0Hz，2H)，7.95-7.91(m，3H)，7.82(dd，J ＝ 7.4，1.0Hz，1H)，7.70(dd，J ＝
9.8，5.8Hz，1H)，7.64-7.59(m，1H)。
[0450] 中间体76：5-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯并 [1，3]二氧杂环戊烯 -4-羧酸。
[0451]
[0452] 该标题化合物以类似于中间体70的方式制备，其中5-溴苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸代替了2-氯-6-甲基烟酸。MS(ESI)：C10H7N3O4的计算质量233.18；m/z测量值+ 1234.3[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.85(s，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝
8.4Hz，1H)，6.16(s，2H)。
8.4Hz，1H)，6.16(s，2H)。
[0453] 中间体77：2，3-二甲氧基 -6-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0454]
[0455] 向装有2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸(3g，11.5mmol)、碘化亚铜(0.04g，0.5摩尔％)、碳酸铯(7.5g，23mmol)、三唑(1.33mL，23mmol)以及(R，R)-(-)-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺配体(0.36mL，2.3mmol)的20ml微波试剂瓶中加入DMF(12mL)。搅拌所得的黄色块状浆料直到均匀分散，然后使用微波加热至120℃并保持10-20min。此时反应混合物呈现为蓝色浆料，然后用20mL醚和20mL H2O稀释该浆料。充分搅拌所得的溶液，并且转移到分液漏斗中，随后分别用各20mL的醚和H2O漂洗RBF。使水层从有机层分离，并且用6mL浓HCl酸化至pH 1。用EtOAc萃取现为褐色/石灰绿色的水层两次。将浅黄色的有机层合并，并且用Na2SO4干燥，然后减压浓缩为黄色粉末，通过FCC(溶于含0.5％AcOH的DCM中的
0-5％MeOH)纯化该黄色粉末，得到2，3-二甲氧基-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(60％)和2，3-二甲氧基-6-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酸(20％)。2，3-二甲氧基-6-[1，2，3]三+
唑-2-基-苯甲酸的数据：MS(ESI)：C11H11N3O4的计算质量249.23；m/z测量值250.3[M+H] 。
1
H NMR(400MHz，CD3OD)：7.87(s，2H)，7.47(s，1H)，7.18(s，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)。
0-5％MeOH)纯化该黄色粉末，得到2，3-二甲氧基-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(60％)和2，3-二甲氧基-6-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酸(20％)。2，3-二甲氧基-6-[1，2，3]三+
唑-2-基-苯甲酸的数据：MS(ESI)：C11H11N3O4的计算质量249.23；m/z测量值250.3[M+H] 。
1
H NMR(400MHz，CD3OD)：7.87(s，2H)，7.47(s，1H)，7.18(s，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)。
[0456] 中间体78：2，3-二甲氧基 -6-[1，2，3]三唑 -1-基 -苯甲酸
[0457]
[0458] 该标题化合物从用于制备中间体77的工序分离，收率为20％。MS(ESI)：C11H11N3O4+ 1的计算质量249.23；m/z测量值250.3[M+H]。 H NMR(400MHz，CD3OD)：8.17(d，J＝1.0Hz，
1H)，7.82(d，J＝1.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.09(s，1H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)。
1H)，7.82(d，J＝1.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.09(s，1H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)。
[0459] 中间体79：5-乙酰氨基 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0460]
[0461] 该标题化合物以类似于中间体70的方式制备，其中5-乙酰胺基-2-溴苯甲酸代替了2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸。MS(ESI)：C11H10N4O3的计算质量246.22；m/z测量值+ 1247.3[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.09(t，J＝2.8Hz，1H)，7.92-7.86(m，3H)，7.66(dd，J＝8.7，3.3Hz，1H)，2.17(dd，J＝2.5，1.3Hz，3H)。
[0462] 中间体80：4-(1H-1，2，3-三唑 -1-基 )烟酸
[0463]
[0464] 该标题化合物以类似于中间体70的方式制备，其中4-氯烟酸代替了2-氯-6-甲基烟酸。MS(ESI)：C11H10N4O3的计算质量246.22；m/z测量值247.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.09(t，J＝2.8Hz，1H)，7.92-7.86(m，3H)，7.66(dd，J＝8.7，3.3Hz，1H)，2.17(dd，J＝2.5，1.3Hz，3H)。
[0465] 中间体81：3-甲基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苄腈。
[0466]
[0467] 向溶于DMF(80mL)的2-氟-3-甲基苄腈(4.0g，29.6mmol)和2H-1，2，3-三唑(2.04g，29.6mmol)混合物中加入碳酸钾(8.26g，59.2mmol)。将所得的混合物加热至120℃并保持2h。冷却混合物，用水稀释，并且用EtOAc萃取。将有机层合并，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩。通过FCC(SiO2、乙酸乙酯/己烷，梯度0-50％)纯化残留物，得到该标题化合物(1.5g，26％)。MS(ESI)：C10H8N4的计算质量184.2；m/z测量值185.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.95(s，2H)，7.66(d，J＝ 7.7，0.7Hz，1H)，7.59(d，J ＝ 7.8，0.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.8，5.7Hz，1H)，2.20(s，3H)。
[0468] 中间体82：3-甲基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯甲酸
[0469]
[0470] 向溶于MeOH(15mL)的3-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄腈(1.4g，7.82mmol)溶液中加入4N NaOH水溶液(10mL)。将所得的混合物加热至90℃。15h后反应混合物冷却至环境温度，然后用水(50mL)稀释。将水层酸化至pH2，并且用EtOAc(50mL)萃取三次。将有机层合并，在Na2SO4上干燥、过滤并且浓缩。通过FCC(SiO2、梯度为DCM至10％MeOH/1％1
HOAc/DCM)纯化残留物，得到该标题化合物(1.3g，78％)。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.90(d，J＝7.7，Hz，1H)，7.83(s，2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.49(dd，J＝9.7，5.8Hz，1H)，2.10(s，3H)。
HOAc/DCM)纯化残留物，得到该标题化合物(1.3g，78％)。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.90(d，J＝7.7，Hz，1H)，7.83(s，2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.49(dd，J＝9.7，5.8Hz，1H)，2.10(s，3H)。
[0471] 中间体83：3-氟 -2-(1H-吡唑 -5-基 )苯甲酸。
[0472]
[0473] 方法A：
[0474] 步骤A：将2-溴-3-氟苄腈(1.0g，5.0mmol)和(1H-吡唑-5-基)硼酸(647mg，4.6mmol)共混在一起并且溶解于脱气DME(15mL)中，然后用溶于水的NaHCO3(1260mg，
8.4mmol)处理，并且向反应物鼓泡通入N25分钟。用Pd(PPh3)4(288mg，0.2mmol)处理反应物，然后在密封容器中鼓泡通气5分钟，加热回流2h。将反应物冷却至23℃，过滤，并且用EtOAc漂洗固体，使层分离。将有机层合并、干燥并且减压浓缩。通过色谱法(0-30％乙酸乙酯/己烷)得到3-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苄腈(178mg，19％)。
8.4mmol)处理，并且向反应物鼓泡通入N25分钟。用Pd(PPh3)4(288mg，0.2mmol)处理反应物，然后在密封容器中鼓泡通气5分钟，加热回流2h。将反应物冷却至23℃，过滤，并且用EtOAc漂洗固体，使层分离。将有机层合并、干燥并且减压浓缩。通过色谱法(0-30％乙酸乙酯/己烷)得到3-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苄腈(178mg，19％)。
[0475] 步骤B；向溶于MeOH(3mL)的3-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苄腈中加入2Maq.NaOH(1mL)。将反应物加热回流15h，然后冷却至室温，用1N aq.HCl酸化至pH＝1，并且用EtOAc萃取得到3-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸(210mg，99％)，该粗产物可直接使用。
[0476] 方法B：
[0477] 该标题化合物以类似于中间体51的方式制备，其中在步骤A中2-碘-3-氟苯甲酸甲酯代替了2-溴-5-氟苯甲酸甲酯。MS(ESI)：C10H7FN2O2的计算质量206.05；m/z测量+值207.0[M+1]。
[0478] 中间体84：2-(1H-1，2，3-三唑 -1-基 )-6-(三氟甲基 )烟酸。
[0479]
[0480] 该标题化合物以类似于中间体13的方式制备，其中在步骤A中2-氯-6-(三氟甲基)烟酸代替了5-氟-2-碘-苯甲酸，并且1，4-二氧杂环己烷代替MeOH作为溶剂，还添1
加0.3当量的水。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.64(s，1H)，8.37(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(s，1H)。
加0.3当量的水。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.64(s，1H)，8.37(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(s，1H)。
[0481] 中间体85：5-氟 -2-(1H-吡唑 -5-基 )苯甲酸。
[0482]
[0483] 步骤A：将2-氟-溴苯甲酸甲酯(1.0克，4.2mmol)和(1H-吡唑-5-基)硼酸(485mg，4.6mmol)共混在一起并且溶解于脱气DME(15mL)中，然后用溶于水的
NaHCO3(706mg，8.4mmol)处理，并且向反应物中鼓泡通入N25分钟。用Pd(PPh3)4(243mg，
0.2mmol)处理反应物，然后在密封容器中鼓泡通气5分钟，加热回流2h。将反应混合物冷却至23℃，过滤，并且用EtOAc漂洗固体，使层分离。将有机层合并、干燥并且浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯/己烷，0-30％)得到5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(415mg，
44％)。
NaHCO3(706mg，8.4mmol)处理，并且向反应物中鼓泡通入N25分钟。用Pd(PPh3)4(243mg，
0.2mmol)处理反应物，然后在密封容器中鼓泡通气5分钟，加热回流2h。将反应混合物冷却至23℃，过滤，并且用EtOAc漂洗固体，使层分离。将有机层合并、干燥并且浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯/己烷，0-30％)得到5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(415mg，
44％)。
[0484] 步骤B：用4.0当量LiOH处理溶于EtOH(10mL)的5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(415mg，1.9mmol)溶液，搅拌并且监测两小时，直到反应完成。将反应物调到pH＝5，然后减压浓缩溶液，期间形成沉淀。然后将反应物浓缩到最小体积，并且在冰上冷却，过滤并且用冰水洗涤，得到5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸(172mg，收率44％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.03(s，1H)，7.71(d，J＝ 2.0Hz，1H)，7.67(dd，J ＝ 8.3，5.6Hz，
1H)，7.37(td，J＝8.6，2.9Hz，2H)，6.44(d，J＝2.2Hz，1H)。
1H)，7.37(td，J＝8.6，2.9Hz，2H)，6.44(d，J＝2.2Hz，1H)。
[0485] 中间体86：3-甲基 -2-(1H-1，2，3-三唑 -1-基 )苯甲酸。
[0486]
[0487] 该标题化合物以类似于中间体82的方式制备，其中3-甲基-2-(1H-1，2，3-三1
唑-1-基)苄腈代替了3-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄腈。H NMR(500MHz，CDCl3)：
8.17(s，1H)，7.94(s，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63-7.56(m，
1H)，2.06(s，3H)。
唑-1-基)苄腈代替了3-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄腈。H NMR(500MHz，CDCl3)：
8.17(s，1H)，7.94(s，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63-7.56(m，
1H)，2.06(s，3H)。
[0488] 中间体87：4-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯甲酸。
[0489]
[0490] 步骤A：将2-碘-4-氟苄腈(2.54g，10.3mmol)和2-三丁基锡烷嘧啶(3.69g，10.0mmol)溶解于二甲氧基乙烷(18mL)中，并且用四(三苯基膦)钯(0)(578mg，0.5mmol)和碘化亚铜(I)(95mg，0.5mmol)处理。然后用微波将反应物加热至160℃并保持90分钟。
1
使反应物冷却，减压浓缩。通过色谱法(溶于己烷的20-100％EA)得到所需的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.93(d，J＝4.9Hz，2H)，8.14(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，7.86(dd，J＝
8.6，5.3Hz，1H)，7.36(t，J＝4.9Hz，1H)，7.32-7.23(m，1H)。
1
使反应物冷却，减压浓缩。通过色谱法(溶于己烷的20-100％EA)得到所需的产物。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.93(d，J＝4.9Hz，2H)，8.14(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，7.86(dd，J＝
8.6，5.3Hz，1H)，7.36(t，J＝4.9Hz，1H)，7.32-7.23(m，1H)。
[0491] 步骤：通过加入 18M H 2SO4(1mL)将4-氟-2-(嘧 啶-2-基)苄腈 (85mg，0.4mmol)水解为酸的水溶液(1mL)。将反应物在100℃下加热10min，然后冷却至23℃，用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且减压浓缩。该粗制材料可直接用于后续反应。
[0492] 中间体88：4-甲氧基 -2-(嘧啶 -2-基 )苯甲酸。
[0493]1
[0494] 步骤A：4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苄腈以类似于中间体87的方式制备。HNMR(400MHz，CDCl3)：8.93(d，J＝4.9Hz，2H)，8.14(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，7.86(dd，J＝
8.6，5.3Hz，1H)，7.36(t，J＝4.9Hz，1H)，7.32-7.23(m，1H)。
8.6，5.3Hz，1H)，7.36(t，J＝4.9Hz，1H)，7.32-7.23(m，1H)。
[0495] 步骤B：将4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苄腈(85mg，0.4mmol)溶解于MeOH(20mL)中，并且用2M aq NaOH(15mL)处理。将反应物加热回流过夜，使反应冷却至室温，并且过滤移除固体，用冷的MeOH洗涤。将滤液浓缩至最小体积，然后用6N aq.HCl酸化至pH＝3，冷却至0℃，然后过滤并且用冷水洗涤。该粗制材料可直接用于后续反应。
[0496] 中间体89：2-氯 -4，4，4，5，6，6，6-七氘化嘧啶。
[0497]
[0498] 步骤A：1，1，1，3，3，3，5，5-八氘化戊烷-2，4-二酮。向溶于D2O(90mL)的乙酰丙酮(10mL，95.1mmol)溶液中加入K2CO3(1.0g，7.29mmol)。将混合物在120℃下加热过夜。用DCM萃取水层，将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩得到橙色液体(Frediani et.al.，Catalysis Comm.2，2001，125(Frediani等人，《(催化通讯》，第2卷，2001年，第125页))。
[0499] 步骤B：2-氘化羟基-4，4，4，5，6，6，6-七氘化嘧啶。向溶于EtOD(7mL)的1，1，1，3，3，3，5，5-八氘化戊烷-2，4-二酮(步骤A的产物)(1.60g， 14.82mmol)溶液中加入脲-d4(0.95g，14.82mmol)，然后加入溶于D2O的35重量％DCl(2mL，23.71mmol)。将混合物在90℃下加热36h，冷却至室温，在冰浴中冷冻后过滤并且用冷EtOD洗涤白色固体，得到DCl盐形式的所需产物(1.53g，61％)。
[0500] 步骤C：2-氯-4，4，4，5，6，6，6-七氘化嘧啶。向2-氘化羟基-4，4，4，5，6，6，6-七氘化嘧啶(步骤B的产物)(1.53g，9.04mmol)中加入POCl3(7.9mL 9.04mmol)，并且将混合物加热回流16h。使混合物冷却至室温，然后逐滴加入冰中。在冰浴中用5N NaOH将水性混合物中和至pH 6。用DCM萃取水层，将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩，得到黄色固体状的所需产物(1.3g，96％)。(ESI)：C6D7ClN2的计算质量149.07；m/z测量值150.1。
[0501] 中间体90：5-{4，6-双 [(2H3)甲基 ](2H)嘧啶 -2-基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。
[0502]
[0503] 将溶于ACN(3.5mL)的中间体15(294mg，1.38mmol)、中间体89(207mg，1.38mmol)和DIPEA(0.48mL，2.77mmol)的混合物用微波在150℃下加热2h。真空浓缩混合物。通过FCC(Hex至50％EtOAc/Hex)纯化粗混合物，得到该标题化合物(344mg，76％)。MS(ESI)：+
C17H19D7N4O2的 计 算 质 量 325.25；m/z测 量 值326.2[M+1] 。1H NMR(500MHz，CDCl3)：
3.86-3.76(m，2H)，3.67-3.50(m，4H)，3.37-3.24(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，1.44(s，9H)。
C17H19D7N4O2的 计 算 质 量 325.25；m/z测 量 值326.2[M+1] 。1H NMR(500MHz，CDCl3)：
3.86-3.76(m，2H)，3.67-3.50(m，4H)，3.37-3.24(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，1.44(s，9H)。
[0504] 中间体91：5-{4，6-双 [(2H3)甲基 ](2H)嘧啶 -2-基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0505]
[0506] 将中间体90(325mg，1mmol)、DCM(5mL)和TFA(1mL)在室温下搅拌2h。将混合物真+空浓缩，并且按原样使用。MS(ESI)：C12H11D7N4的计算质量225.25；m/z测量值225.2[M+1] 。
[0507] 中间体92：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯双盐酸盐。
[0508]
[0509] 150mL EasyMax反应器配有机械搅拌器、回流冷凝器和温度传感器，向其中加入2-氯-4，6-二甲基嘧啶(7.10g，49.8mmol)、碳酸钾(9.77g，70.7mmol)、N-boc-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷(10.03g，47.3mmol)和2-丙醇(54.2g)。将反应物在20℃下浆化5分钟，然后在30分钟内将温度升高至80℃。然后将反应物在80℃下搅拌8小时，在30分钟内冷却至20℃，并且静置过夜。向所得的混合物中加入甲苯(15.8g)，将混合物在30℃下搅拌30分钟，然后通过抽滤移除所有盐。然后用甲苯(20.2g)洗涤反应器和滤饼，并且将所得的滤液(约115mL)加入保持在20℃温度下的150mL EasyMax反应器中。然后在30分钟内逐滴加入溶于2-丙醇(25.90g)的5-6N HCl。然后在20分钟内将混合物加热至60℃，并搅拌4小时。大约1.5小时后，产物开始结晶，然后将浅黄色悬浮液冷却至0-5℃，再搅拌
1.5小时。然后通过抽滤分离产物，分两份用2-丙醇(25.0g)洗涤。将所得的湿产物滤饼在50℃下真空干燥过夜，然后在70℃下干燥4小时，得到灰白色结晶固体状的该标题化合 物(11.52g，77％)。纯度通过HPLC(在254、235和280nm处分别为99.5％、99.7％和99.5面积％)评估。测定的HCl含量为25.26％。
1.5小时。然后通过抽滤分离产物，分两份用2-丙醇(25.0g)洗涤。将所得的湿产物滤饼在50℃下真空干燥过夜，然后在70℃下干燥4小时，得到灰白色结晶固体状的该标题化合 物(11.52g，77％)。纯度通过HPLC(在254、235和280nm处分别为99.5％、99.7％和99.5面积％)评估。测定的HCl含量为25.26％。
[0510] 中间体93：3-氟 -2-(1H-吡唑 -1-基 )苯甲酸。
[0511]
[0512] 3-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸。向3-氟-2-碘苯甲酸(1.4g，5.26mmol)、1H-吡 唑(0.72g，10.5mmol)、反 式-N，N’-二 甲 基-环 己烷 -1，2-二胺 (0.17mL，
1.05mmol)、CuI(50.1mg，0.26mmol)、二氧杂环己烷(50mL)和水(0.028mL)的混合物中加入Cs2CO3(3.43g，10.5mmol)。将反应混合物加热至100℃并保持1h。将反应混合物冷却至环境温度，然后用水稀释。将水层酸化至pH2，并且用EtOAc(30mL)萃取三次。将有机层合并，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。通过纯化(FCC)(DCM至10％MeOH/1％HOAC/DCM)得到无色油
1
状的标题化合物(790mg，72％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.85-7.73(m，1H)，7.54-7.44(m，
1H)，7.44-7.34(m，1H)，6.55(s，1H)。
1.05mmol)、CuI(50.1mg，0.26mmol)、二氧杂环己烷(50mL)和水(0.028mL)的混合物中加入Cs2CO3(3.43g，10.5mmol)。将反应混合物加热至100℃并保持1h。将反应混合物冷却至环境温度，然后用水稀释。将水层酸化至pH2，并且用EtOAc(30mL)萃取三次。将有机层合并，在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩。通过纯化(FCC)(DCM至10％MeOH/1％HOAC/DCM)得到无色油
1
状的标题化合物(790mg，72％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.85-7.73(m，1H)，7.54-7.44(m，
1H)，7.44-7.34(m，1H)，6.55(s，1H)。
[0513] 中间体94：3-甲基 -2-(1H-吡唑 -1-基 )苯甲酸。
[0514]
[0515] 该标题化合物以类似于中间体93的方式制备，其中3-甲基-2-碘苯甲酸代替了1
3-氟-2-碘苯甲酸。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.79(d，J＝7.4Hz，2H)，7.48(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，6.53(s，1H)，2.07(s，3H)。
3-氟-2-碘苯甲酸。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.79(d，J＝7.4Hz，2H)，7.48(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，6.53(s，1H)，2.07(s，3H)。
[0516] 中间体95：2-氟 -6-(嘧啶 -2-基 )苯甲酸。
[0517]
[0518] 步骤A：2-氟-6-碘-苯甲酸甲酯。向200mL圆底烧瓶中加入2-氟-6-碘-苯甲酸(7.5g，28.2mmol)、LiOH·H2O(1.42g，33.8mmol)和THF(100mL)。将所得的混合物加热至
50℃，并且搅拌2h。然后加入硫酸二甲酯(4.03mL，42.3mmol)，并且将混合物加热至65℃。
2h后，将混合物冷却至室温，并且加入NH4Cl(aq)(50mL，13重量％溶液)。充分混合所得的两层，然后分离。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并且减压浓缩为浅褐色油状物(7.79g，收率
1
99％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.68-7.60(m，1H)，7.15-7.06(m，2H)，3.98(s，3H)。
50℃，并且搅拌2h。然后加入硫酸二甲酯(4.03mL，42.3mmol)，并且将混合物加热至65℃。
2h后，将混合物冷却至室温，并且加入NH4Cl(aq)(50mL，13重量％溶液)。充分混合所得的两层，然后分离。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并且减压浓缩为浅褐色油状物(7.79g，收率
1
99％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.68-7.60(m，1H)，7.15-7.06(m，2H)，3.98(s，3H)。
[0519] 步骤B：2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯。向500mL圆底烧瓶中加入2-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(7.29，26.0mmol)和无水THF(150mL)。将该混合物冷却至0℃，并且逐滴加入i-PrMgCl(13.7mL，以2M溶于THF，
27.3mmol)。10min后，加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(5.58mL，27.3mmol)。使混合物升温至室温，30min后加入NH4Cl(aq)(150mL，13重量％溶液)。
使层混合，然后分离，用100mL MTBE萃取水层。将合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且
1
浓缩至最终质量6.07g(90重量％，收率75％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.47-7.38(m，2H)，
7.17-7.11(m，1H)，3.92(s，3H)，1.36(s，12H)。
27.3mmol)。10min后，加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(5.58mL，27.3mmol)。使混合物升温至室温，30min后加入NH4Cl(aq)(150mL，13重量％溶液)。
使层混合，然后分离，用100mL MTBE萃取水层。将合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并且
1
浓缩至最终质量6.07g(90重量％，收率75％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.47-7.38(m，2H)，
7.17-7.11(m，1H)，3.92(s，3H)，1.36(s，12H)。
[0520] 步骤C：2-氟-6-嘧啶-2-基-苯甲酸甲酯。在氮气下向250mL圆底烧瓶中加入溶于2-甲基-THF(50mL)的2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(5.46g，19.5mmol)、2-氯嘧啶(2.68g，23.4mmol)和溶于水(17mL)的碳酸钠(6.2g，58.5mmol)。然后加入PdCl2(dppf)-dcm加合物(CAS#72287-26-4)(1.27g，
1.56mmol)，并且将 反应混合物加热至74℃，搅拌2.5h。冷却后，用MTBE(50mL)和水(80mL)稀释混合物。使层充分混合，然后分离。用另外的MTBE(100mL)萃取水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥、过滤、浓缩，然后用快速色谱法(0-25％EA/己烷)纯化得到该标题化合物
1
(1.72g，72重量％，收率30％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.79(d，J＝4.9Hz，2H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(td，J＝8.1，5.6Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)，3.92(s，3H)。
1.56mmol)，并且将 反应混合物加热至74℃，搅拌2.5h。冷却后，用MTBE(50mL)和水(80mL)稀释混合物。使层充分混合，然后分离。用另外的MTBE(100mL)萃取水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥、过滤、浓缩，然后用快速色谱法(0-25％EA/己烷)纯化得到该标题化合物
1
(1.72g，72重量％，收率30％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.79(d，J＝4.9Hz，2H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(td，J＝8.1，5.6Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)，3.92(s，3H)。
[0521] 步骤D：2-氟-6-嘧啶-2-基-苯甲酸。向溶于2-甲基-THF(20mL)的2-氟-6-嘧啶-2-基-苯甲酸甲酯(1.36g，5.85mmol)溶液中加入氢氧化钠(以2M溶于水，9.3mL，18.6mmol)。将混合物加热至72℃，并且搅拌9h。使层分离，然后通过逐滴加入50％HCl(aq)(3.1mL)将水层酸化至pH 2。搅拌所得的固体1h，过滤，用水、MTBE和庚烷洗涤，然后干燥得
1
到白色固体状的所需产物(1.12g，收率88％)。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.83(d，J＝4.9Hz，
2H)，8.03(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.59(td，J＝8.1，5.6Hz，1H)，7.40(t，J＝4.9Hz，1H)，
7.34(ddd，J＝9.4，8.4，1.0Hz，1H)。
1
到白色固体状的所需产物(1.12g，收率88％)。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.83(d，J＝4.9Hz，
2H)，8.03(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.59(td，J＝8.1，5.6Hz，1H)，7.40(t，J＝4.9Hz，1H)，
7.34(ddd，J＝9.4，8.4，1.0Hz，1H)。
[0522] 中间体96：3-甲基 -2-(1H-1，2，3-三唑 -1-基 )苄腈。
[0523]
[0524] 该标题化合物是中间体81合成的副产物(3.1g，56％)。MS(ESI)：C10H8N4的计算质量184.2；m/z测量值185.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(d，J ＝ 1.1Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.56(dd，J ＝ 9.7，5.8Hz，
1H)，2.17(s，3H)。
1H)，2.17(s，3H)。
[0525] 中间体97：5-氟 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯甲酸。
[0526]
[0527] 5-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。将5-氟-2-碘-苯甲酸(3.86g，14.65mmol)、2H-[1，2，3]三唑(2.5g，36.2mmol)、Cs2CO3(8.62g，24.5mmol)、反式-N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.4mL)、CuI(244mg)和DMF(13mL)的溶液添加到可直接微波的容器中，加热至100℃并保持10min。冷却混合物，用水稀释，并且用EtOAc萃取。将水层酸化，并且用EtOAc萃取。有机层在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过FCC(SiO2，梯度
1
为DCM至10％MeOH/1％HOAc/DCM)纯化残留物，得到白色粉末产物(2.14g，71％)。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.91(s，2H)，7.76(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.5，2.9Hz，
1H)，7.49-7.42(m，1H)。
1
为DCM至10％MeOH/1％HOAc/DCM)纯化残留物，得到白色粉末产物(2.14g，71％)。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.91(s，2H)，7.76(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.5，2.9Hz，
1H)，7.49-7.42(m，1H)。
[0528] 实例1：4-[5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-6-甲氧基 -N，N-二甲基嘧啶 -2-胺。
[0529]
[0530] 将[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-二甲基-胺(60.0mg，0.23mmol)、2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(52.0mg，0.25mmol)、HATU(130.0mg，0.34mmol)和DIPEA(0.12mL，0.68mmol)的混合物加入DMF(4.0mL)中，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干，得到粗制标题化合物(354.0mg，343％)。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化 合物(84.0mg，81.5％)。MS(ESI)：
+ 1
C22H25FN8O2的计算质量452.49；m/z测量值453.3[M+H] 。H NMR(CDCl3)：7.88-7.79(m，
2H)，7.72(d，J ＝ 6.7，1H)，7.54-7.41(m，1H)，7.19-7.08(m，1H)，5.02-4.92(m，1H)，
3.96-3.86(m，1H)，3.87-3.83(m，3H)，3.81-3.50(m，5H)，3.43-3.19(m，2H)，3.15-3.09(m，
6H))，3.09-2.91(m，2H)。
+ 1
C22H25FN8O2的计算质量452.49；m/z测量值453.3[M+H] 。H NMR(CDCl3)：7.88-7.79(m，
2H)，7.72(d，J ＝ 6.7，1H)，7.54-7.41(m，1H)，7.19-7.08(m，1H)，5.02-4.92(m，1H)，
3.96-3.86(m，1H)，3.87-3.83(m，3H)，3.81-3.50(m，5H)，3.43-3.19(m，2H)，3.15-3.09(m，
6H))，3.09-2.91(m，2H)。
[0531] 实例2：N，N-二甲基 -6-[5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-2-(三氟甲基 )嘧啶 -4-胺。
[0532]
[0533] 将溶于DMF(4.0mL)的[6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-三氟甲基-嘧啶-4-基]-二甲基-胺(50mg，0.17mmol)、2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(34.5mg，0.18mmol)、HATU(94.6mg，0.25mmol)和DIPEA(0.09mL，0.50mmol)的混合物在室温下搅拌
30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化合物(34.0mg，43.4％)。MS(ESI)：C22H23F3N8O的计算质量472.47；m/z测量值473.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.98(d，J＝8.1，1H)，7.70-7.69(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，
5.20-5.10(m，1H)，3.90-3.66(m，4H)，3.60-3.28(m，4H)，3.08(s，6H)，3.02-2.89(m，2H)。
30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化合物(34.0mg，43.4％)。MS(ESI)：C22H23F3N8O的计算质量472.47；m/z测量值473.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.98(d，J＝8.1，1H)，7.70-7.69(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，
5.20-5.10(m，1H)，3.90-3.66(m，4H)，3.60-3.28(m，4H)，3.08(s，6H)，3.02-2.89(m，2H)。
[0534] 实例3：6-[5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-N，N-二甲基 -2-(三氟甲基 )嘧啶 -4-胺。
[0535]
[0536] 将溶于DMF(4.0mL)的[6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-三氟甲基-嘧啶-4-基]-二甲基-胺(50mg，0.17mmol)、2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(37.8mg，0.18mmol)、HATU(94.6mg，0.25mmol)和DIPEA(0.09mL，0.50mmol)的混合物在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化合物(19.0mg，23.4％)。MS(ESI)：C22H22F4N8O的计算质量490.46；m/z测量值+ 1
[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.89-7.79(m，2H)，7.74(s，1H)，7.55-7.37(m，1H)，7.21-7.05(m，
1H)，5.25-5.09(m，1H)，4.25-3.51(m，6H)，3.50-2.95(m，10H)。
[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.89-7.79(m，2H)，7.74(s，1H)，7.55-7.37(m，1H)，7.21-7.05(m，
1H)，5.25-5.09(m，1H)，4.25-3.51(m，6H)，3.50-2.95(m，10H)。
[0537] 实例4：4-[5-{[5-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-6-甲氧基 -N，N-二甲基嘧啶 -2-胺。
[0538]
[0539] 将[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-二甲基-胺(60.0mg，0.23mmol)、5-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(52.0mg，0.25mmol)、HATU(130.0mg，0.34mmol)和DIPEA(0.12mL，0.68mmol)的混合物加入DMF(4.0mL)中，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯 化粗产物，得到纯标题化合物(160.0mg，54％)。MS(ESI)：C22H25FN8O2的计算质量452.49；m/z测量值+ 1
453.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.95(dd，J＝9.0，4.8，1H)，7.73(s，2H)，7.25-7.17(m，1H)，
7.16-7.10(m，1H)，5.00-4.90(m，1H)，3.92-3.78(m，4H)，3.76-3.25(m，6H)，3.18-3.07(m，
6H)，3.05-2.86(m，3H)。
453.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.95(dd，J＝9.0，4.8，1H)，7.73(s，2H)，7.25-7.17(m，1H)，
7.16-7.10(m，1H)，5.00-4.90(m，1H)，3.92-3.78(m，4H)，3.76-3.25(m，6H)，3.18-3.07(m，
6H)，3.05-2.86(m，3H)。
[0540] 实例5：4-甲氧基 -N，N-二甲基 -6-[5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}六氢吡咯并 -[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]嘧啶 -2-胺。
[0541]
[0542] 将[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-二甲基 -胺(60.0mg，0.23mmol)、2-[1，2，3]三 唑-2-基 -苯 甲酸 (47.4mg，0.25mmol)、HATU(130.0mg，0.34mmol)和DIPEA(0.12mL，0.68mmol)的混合物加入DMF(4.0mL)中，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。
将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用AgilentHPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化合物(47.0mg，47.5％)。MS(ESI)：C22H26N8O2的计算质量434.5；m/z测量+ 1
值[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.98(d，J＝8.1，1H)，7.73(s，2H)，7.75(s，2H)，7.55-7.47(m，
1H)，7.45-7.37(m，2H)，5.00-4.90(m，1H)，3.91-3.80(m，5H)，3.70(dd，J＝12.5，3.9，2H)，
3.60-3.29(m，4H)，3.19-3.04(m，8H)。
将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用AgilentHPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化合物(47.0mg，47.5％)。MS(ESI)：C22H26N8O2的计算质量434.5；m/z测量+ 1
值[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.98(d，J＝8.1，1H)，7.73(s，2H)，7.75(s，2H)，7.55-7.47(m，
1H)，7.45-7.37(m，2H)，5.00-4.90(m，1H)，3.91-3.80(m，5H)，3.70(dd，J＝12.5，3.9，2H)，
3.60-3.29(m，4H)，3.19-3.04(m，8H)。
[0543] 实例6：6-[5-{[4-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-N，N-二甲基 -2-(三氟甲基 )嘧啶 -4-胺。
[0544]
[0545] 将溶于DMF(4.0mL)的[6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-三氟甲基-嘧啶-4-基]-二甲基-胺(50mg，0.17mmol)、4-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(37.8mg，0.18mmol)、HATU(94.6mg，0.25mmol)和DIPEA(0.09mL，0.50mmol)的混合物在室温下搅拌
30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标+
题化合物(42.0mg，51.6％)。MS(ESI)：C22H22F4N8O的计算质量490.46；m/z测量值[M+H]。
1
H NMR(CDCl3)：7.90-7.65(m，3H)，7.57-7.35(m，1H)，7.18-7.02(m，1H)，5.23-5.05(m，1H)，
4.02-3.20(m，7H)，3.16-2.84(m，9H)。
30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标+
题化合物(42.0mg，51.6％)。MS(ESI)：C22H22F4N8O的计算质量490.46；m/z测量值[M+H]。
1
H NMR(CDCl3)：7.90-7.65(m，3H)，7.57-7.35(m，1H)，7.18-7.02(m，1H)，5.23-5.05(m，1H)，
4.02-3.20(m，7H)，3.16-2.84(m，9H)。
[0546] 实例7：4-[5-{[4-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-6-甲氧基 -N，N-二甲基嘧啶 -2-胺。
[0547]
[0548] 将[4-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-二甲基-胺(60.0mg，0.23mmol)、4-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(52.0mg，0.25mmol)、HATU(130.0mg，0.34mmol)和DIPEA(0.12mL，0.68mmol)的混合物加入DMF(4.0mL)中，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。
将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯 化粗产物，得到纯标题化合物(52.0mg，50.5％)。MS(ESI)：C22H25FN8O2的计算质量452.49；m/z+ 1
测量 值[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.83-7.66(m，3H)，7.42-7.36(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，
5.00-4.89(m，1H)，3.90-3.78(m，4H)，3.77-3.19(m，6H)，3.17-2.82(m，9H)。
将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯 化粗产物，得到纯标题化合物(52.0mg，50.5％)。MS(ESI)：C22H25FN8O2的计算质量452.49；m/z+ 1
测量 值[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.83-7.66(m，3H)，7.42-7.36(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，
5.00-4.89(m，1H)，3.90-3.78(m，4H)，3.77-3.19(m，6H)，3.17-2.82(m，9H)。
[0549] 实例8：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[3-(1H-吡咯 -1-基 )噻吩 -2-基 ]羰基}八氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0550]
[0551] 将2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(60.0mg，0.28mmol)、3-吡咯-1-基-噻吩-2-羧酸(58.4mg，0.30mmol)、HATU(156.8mg，0.41mmol)和DIPEA(106.6mg，0.83mmol)的混合物加入DMF(5.0mL)中，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化合物(79.0mg，+ 1
73％)。MS(ESI)：C21H23N5OS的计算质量393.51；m/z测量值[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.42-7.39(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.85(t，J ＝ 2.1，2H)，6.29(s，1H)，6.14(t，J ＝
2.1，2H)，3.88-3.73(m，2H)，3.66-3.52(m，2H)，3.50-3.41(m，1H)，3.32-3.20(m，1H)，
3.00-2.86(m，2H)，2.80-2.66(m，1H)，2.60-2.47(m，1H)，2.34-2.25(m，6H)。
73％)。MS(ESI)：C21H23N5OS的计算质量393.51；m/z测量值[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.42-7.39(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.85(t，J ＝ 2.1，2H)，6.29(s，1H)，6.14(t，J ＝
2.1，2H)，3.88-3.73(m，2H)，3.66-3.52(m，2H)，3.50-3.41(m，1H)，3.32-3.20(m，1H)，
3.00-2.86(m，2H)，2.80-2.66(m，1H)，2.60-2.47(m，1H)，2.34-2.25(m，6H)。
[0552] 实例9：6-[5-{[5-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-N，N-二甲基 -2-(三氟甲基 )嘧啶 -4-胺。
[0553]
[0554] 将溶于DMF(4.0mL)的[6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-三氟甲基-嘧啶-4-基]-二甲基-胺(50mg，0.17mmol)、5-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(37.8mg，0.18mmol)、HATU(94.6mg，0.25mmol)和DIPEA(0.09mL，0.50mmol)的混合物在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化合物(42.0mg，51.6％)。MS(ESI)：C22H22F4N8O的计算质量490.46；m/z测量值[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.96(dd，J＝9.0，4.8，1H)，7.80-7.66(m，2H)，7.25-7.18(m，1H)，
7.16-7.10(m，1H)，5.22-5.11(m，1H)，3.90-3.30(m，8H)，3.13-3.06(m，7H)，3.00(s，6H)。
7.16-7.10(m，1H)，5.22-5.11(m，1H)，3.90-3.30(m，8H)，3.13-3.06(m，7H)，3.00(s，6H)。
[0555] 实例10：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(1-苯基 -1H-吡唑 -5-基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0556]
[0557] 将2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(60.0mg，0.28mmol)、2-苯基-2H-吡唑-3-羧酸(56.9mg，0.30mmol)、HATU(156.8mg，0.41mmol)和DIPEA(106.6mg，0.83mmol)的混合物加入DMF(5.0mL)中，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到 纯标题化合物(79.0mg，+ 1
74％)。MS(ESI)：C22H24N6O的计算质量388.47；m/z测量值389.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.67(d，J ＝ 1.7，1H)，7.50(d，J ＝ 7.4，2H)，7.37(t，J ＝ 7.8，2H)，7.29-7.23(m，1H)，
6.56(d，J ＝ 1.7，1H)，6.30(s，1H)，3.86-3.71(m，2H)，3.70-3.51(m，2H)，3.43-3.22(m，
3H)，3.05-2.77(m，3H)，2.29(s，6H)。
74％)。MS(ESI)：C22H24N6O的计算质量388.47；m/z测量值389.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.67(d，J ＝ 1.7，1H)，7.50(d，J ＝ 7.4，2H)，7.37(t，J ＝ 7.8，2H)，7.29-7.23(m，1H)，
6.56(d，J ＝ 1.7，1H)，6.30(s，1H)，3.86-3.71(m，2H)，3.70-3.51(m，2H)，3.43-3.22(m，
3H)，3.05-2.77(m，3H)，2.29(s，6H)。
[0558] 实例11：8-{[5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]羰基}-喹啉。
[0559]
[0560] 将2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(60.0mg，0.28mmol)、 喹 啉 -8- 羧 酸 (52.4mg，0.30mmol)、HATU(156.8mg，0.41mmol) 和DIPEA(106.6mg，0.83mmol)的混合物加入DMF(5.0mL)中，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化合物
+ 1
(68.0mg，66.2％)。MS(ESI)：C22H23N5O的计算质量373.46；m/z测量值374.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：8.95(s，1H)，8.16(d，J＝7.9，1H)，7.89-7.79(m，1H)，7.69(d，J＝6.8，1H)，
7.61-7.49(m，1H)，7.41(s，1H)，6.26(d，J ＝ 19.1，1H)，4.29-4.03(m，1H)，3.96-3.59(m，
4H)，3.65-3.29(m，2H)，3.21-2.84(m，3H)，2.37-2.18(m，6H)。
+ 1
(68.0mg，66.2％)。MS(ESI)：C22H23N5O的计算质量373.46；m/z测量值374.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：8.95(s，1H)，8.16(d，J＝7.9，1H)，7.89-7.79(m，1H)，7.69(d，J＝6.8，1H)，
7.61-7.49(m，1H)，7.41(s，1H)，6.26(d，J ＝ 19.1，1H)，4.29-4.03(m，1H)，3.96-3.59(m，
4H)，3.65-3.29(m，2H)，3.21-2.84(m，3H)，2.37-2.18(m，6H)。
[0561] 实例12：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(3-苯基噻吩 -2-基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0562]
[0563] 将2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(60.0mg，0.28mmol)、3-苯基-噻 吩-2-羧酸(61.8mg，0.30mmol)、HATU(156.8mg，0.41mmol) 和DIPEA(107.0mg，0.83mmol)的混合物加入DMF(5.0mL)中，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化合物(30.0mg，+ 1
27.0％)。MS(ESI)：C23H24N4OS的计算质量404.54；m/z测量值405.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.45-7.41(m，2H)，7.39-(d，J ＝ 5.1，1H)，7.34-7.27(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，7.13(d，J＝ 5.0，1H)，6.28(s，1H)，3.88-3.66(m，2H)，3.61-3.49(m，2H)，3.30(dd，J＝ 11.5，5.1，
1H)，3.19-3.04(m，2H)，2.92-2.78(m，1H)，2.75-2.61(m，2H)，2.37-2.22(m，6H)。
27.0％)。MS(ESI)：C23H24N4OS的计算质量404.54；m/z测量值405.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.45-7.41(m，2H)，7.39-(d，J ＝ 5.1，1H)，7.34-7.27(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，7.13(d，J＝ 5.0，1H)，6.28(s，1H)，3.88-3.66(m，2H)，3.61-3.49(m，2H)，3.30(dd，J＝ 11.5，5.1，
1H)，3.19-3.04(m，2H)，2.92-2.78(m，1H)，2.75-2.61(m，2H)，2.37-2.22(m，6H)。
[0564] 实例13：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(3-苯基呋喃 -2-基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0565]
[0566] 将2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(60.0mg，0.28mmol)、3-苯基-呋 喃-2-羧酸(61.8mg，0.30mmol)、HATU(156.8mg，0.41mmol) 和DIPEA(107.0mg，0.83mmol)的混合物加入DMF(5.0mL)中，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Dionex HPLC纯化粗产物，得到纯标题化合物(30.0mg，28.0％)。MS(ESI)：
+ 1
C23H24N4O2的计算质量388.47；m/z测量值389.2[M+H] 。H NMR(CDCl3)：7.56-7.50(m，2H)，
7.46(d，J＝1.8，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，6.61(d，J＝1.8，1H)，6.29(s，
1H)， 3.95-3.80(m，2H)，3.75-3.60(m，3H)，3.51(dd，J＝11.6，5.01H)，3.42(dd，J＝11.6，
4.1，1H)，3.33(dd，J＝11.6，5.4，1H)，3.02-2.81(m，2H)，2.35-2.22(m，6H)。
+ 1
C23H24N4O2的计算质量388.47；m/z测量值389.2[M+H] 。H NMR(CDCl3)：7.56-7.50(m，2H)，
7.46(d，J＝1.8，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，6.61(d，J＝1.8，1H)，6.29(s，
1H)， 3.95-3.80(m，2H)，3.75-3.60(m，3H)，3.51(dd，J＝11.6，5.01H)，3.42(dd，J＝11.6，
4.1，1H)，3.33(dd，J＝11.6，5.4，1H)，3.02-2.81(m，2H)，2.35-2.22(m，6H)。
[0567] 实例14：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(1H-1，2，4-三唑 -5-基 )苯基 ]羰基}八氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0568]
[0569] 将2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(60.0mg，0.28mmol)、2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸(57.2mg，0.30mmol)、HATU(156.8mg，
0.41mmol)和DIPEA(107.0mg，0.83mmol)的混合物加入DMF(5.0mL)中，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化合物(60.0mg，56％)。MS(ESI)：C21H23N7O的计算质量389.46；m/z测量值390.2[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：8.12(d，J ＝ 7.5，1H)，8.05(s，1H)，7.53-7.39(m，2H)，7.37-7.31(m，1H)，
6.28(s，1H)，3.95-3.77(m，2H)，3.76-3.55(m，3H)，3.48-3.33(m，2H)，3.19-3.03(m，1H)，
3.02-2.95(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.36-2.19(m，6H)。
0.41mmol)和DIPEA(107.0mg，0.83mmol)的混合物加入DMF(5.0mL)中，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(60.0mL)稀释反应混合物，并且用水(2×100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化合物(60.0mg，56％)。MS(ESI)：C21H23N7O的计算质量389.46；m/z测量值390.2[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：8.12(d，J ＝ 7.5，1H)，8.05(s，1H)，7.53-7.39(m，2H)，7.37-7.31(m，1H)，
6.28(s，1H)，3.95-3.77(m，2H)，3.76-3.55(m，3H)，3.48-3.33(m，2H)，3.19-3.03(m，1H)，
3.02-2.95(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.36-2.19(m，6H)。
[0570] 实例15：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[3-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0571]
[0572] 将2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(437.3mg，2.0mmol)、3-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(415mg，2.0mmol)、HATU(1.14g，3.0mmol)和DIPEA(777mg，6.0mmol)的混合物加入DMF(20mL)中，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(250mL)稀释反应混合物，并且用水(2×500mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化粗产物，得到纯标题化合物(458.0mg，56％)。
+ 1
MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.45；m/z测量值408.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.79(s，
2H)，7.52-7.45(m，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，6.30(s，1H)，3.82(dd，J＝ 11.6，7.5，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.58-3.41(m，4H)，3.13(dd，J ＝ 10.9，5.2，1H)，
3.02-2.87(m，2H)，2.36-2.24(m，6H)。
+ 1
MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.45；m/z测量值408.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.79(s，
2H)，7.52-7.45(m，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，6.30(s，1H)，3.82(dd，J＝ 11.6，7.5，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.58-3.41(m，4H)，3.13(dd，J ＝ 10.9，5.2，1H)，
3.02-2.87(m，2H)，2.36-2.24(m，6H)。
[0573] 实例16-106、108-214以类似于实例15的方式制备。
[0574] 实例 16：2-{5-[(2，4-二 甲 氧基 苯 基 )羰 基 ]六 氢 吡咯 并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }-6-氟 -1，3-苯并噻唑。
[0575]
[0576] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体38和2-氯-6-氟-苯+并噻唑。MS(ESI)：C22H22FN3O3S的计算质量427.5；m/z测量值428.2[M+H]。
[0577] 实例 17：2-{5-[(2，4-二 甲 氧基 苯 基 )羰 基 ]六 氢 吡咯 并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }-1，3-苯并噻唑。
[0578]
[0579] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体38和2-氯-苯并噻+唑。MS(ESI)：C22H23N3O3S的计算质量409.51；m/z测量值410.2[M+H]。
[0580] 实例18：2-[5-{[2-(1H-吡唑 -1-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 ]喹喔啉。
[0581]
[0582] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和2-吡+
唑-1-基-苯甲酸。MS(ESI)：C24H22N6O的计算质量410.48；m/z测量值411.2[M+H]。
唑-1-基-苯甲酸。MS(ESI)：C24H22N6O的计算质量410.48；m/z测量值411.2[M+H]。
[0583] 实例19：2-{5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }喹喔啉。
[0584]
[0585] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和2-噻+
吩-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C25H22N4OS的计算质量426.54；m/z测量值427.2[M+H]。
吩-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C25H22N4OS的计算质量426.54；m/z测量值427.2[M+H]。
[0586] 实例20：2-{5-[(2-甲基萘-1-基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 }喹喔啉。
[0587]
[0588] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和2-甲+
基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C25H22N4OS的计算质量426.54；m/z测量值427.2[M+H]。
基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C25H22N4OS的计算质量426.54；m/z测量值427.2[M+H]。
[0589] 实例21：2-(2，3-二氢 -1，4-苯并二 英-5-基羰基 )-5-(4-苯基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0590]
[0591] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和2，3-二氢-苯+并[1，4]二 英-5-羧酸。MS(ESI)：C25H24N4O3的计算质量428.50；m/z测量值429.2[M+H] 。
[0592] 实例22：2-(4-苯基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0593]
[0594] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和2-噻+
吩-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C27H24N4OS的计算质量452.58；m/z测量值453.2[M+H]。
吩-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C27H24N4OS的计算质量452.58；m/z测量值453.2[M+H]。
[0595] 实例23：2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0596]
[0597] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和2-吡+
唑-1-基-苯甲酸。MS(ESI)：C26H24N6的计算质量436.52；m/z测量值437.2[M+H] 。
唑-1-基-苯甲酸。MS(ESI)：C26H24N6的计算质量436.52；m/z测量值437.2[M+H] 。
[0598] 实例24：2-(4-苯基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]羰基}八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0599]
[0600] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和2-吡+
咯-1-基-苯甲酸。MS(ESI)：C27H25N5O的计算质量435.53；m/z测量值436.3[M+H]。
咯-1-基-苯甲酸。MS(ESI)：C27H25N5O的计算质量435.53；m/z测量值436.3[M+H]。
[0601] 实例25：2-[(2-甲基萘 -1-基 )羰基 ]-5-(4-苯基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0602]
[0603] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和2-甲基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C28H26N4O的计算质量434.51；m/z测量值435.3[M+H]+。
[0604] 实例26：2-(5-喹喔啉 -2-基 -六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-羰基 )-苄腈。
[0605]
[0606] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和2-氰基-苯甲+酸。MS(ESI)：C22H19N5O的计算质量369.43；m/z测量值370.3[M+H]。
[0607] 实例27：2-[5-{[2-(1H-吡咯 -1-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 ]喹喔啉。
[0608]
[0609] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和2-吡+
咯-1-基-苯甲酸。MS(ESI)：C25H23N5O的计算质量409.49；m/z测量值410.2[M+H]。
咯-1-基-苯甲酸。MS(ESI)：C25H23N5O的计算质量409.49；m/z测量值410.2[M+H]。
[0610] 实例28：2-{5-[(4′ -氟联苯 -2-基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }喹喔啉。
[0611]
[0612] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和4′-氟-联苯+基-2-羧酸。MS(ESI)：C27H23FN4O的计算质量438.51；m/z测量值439.2[M+H]。
[0613] 实例29：2-{5-[(3′ -氟联苯 -2-基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }喹喔啉。
[0614]
[0615] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和3′-氟-联苯基-2-羧酸。MS(ESI)：C27H23FN4O的计算质量438.51；m/z测量值439.2[M+H]+。
[0616] 实例30：2-{5-[(2-甲基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 }喹喔啉。
[0617]
[0618] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和2-甲基苯甲+酸。MS(ESI)：C22H22N4O的计算质量358.45；m/z测量值359.2[M+H]。
[0619] 实例31：2-(联苯 -2-基羰基 )-5-(4-呋喃 -2-基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0620]
[0621] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-4-呋+喃-2-基-嘧啶。MS(ESI)：C27H24N4O2的计算质量436.52；m/z测量值437.2[M+H] 。
[0622] 实例32：2-(4-甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0623]
[0624] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-4-甲+基-嘧啶。MS(ESI)：C22H22N4OS的计算质量390.51；m/z测量值391.2[M+H]。
[0625] 实例33：2-{5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }喹啉。
[0626]
[0627] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-喹啉。+
MS(ESI)：C26H23N3OS的计算质量425.56；m/z测量值426.2[M+H]。
MS(ESI)：C26H23N3OS的计算质量425.56；m/z测量值426.2[M+H]。
[0628] 实例34：2-(4-呋喃-2-基嘧啶-2-基)-5-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0629]
[0630] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-4-呋+喃-2-基-嘧啶。MS(ESI)：C25H22N4O2S的计算质量442.50；m/z测量值443.2[M+H]。
[0631] 实例35：2-{5-[(2-乙基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 }喹喔啉。
[0632]
[0633] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和2-乙基苯甲+酸。MS(ESI)：C23H24N4O的计算质量372.46；m/z测量值373.2[M+H]。
[0634] 实例36：2-[5-(1H-吲哚 -7-基羰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]喹喔啉。
[0635]
[0636] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和1H-吲哚-7-羧+酸。MS(ESI)：C23H21N5O的计算质量383.45；m/z测量值384.2[M+H]。
[0637] 实例37：2-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-5-(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0638]
[0639] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-4-噻+吩-2-基-嘧啶。MS(ESI)：C25H22N4OS2的计算质量458.60；m/z测量值459.1[M+H] 。
[0640] 实例38：2-(联苯 -2-基羰基 )-5-(4-噻吩 -2-基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0641]
[0642] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-4-噻+吩-2-基-嘧啶。MS(ESI)：C27H24N4OS的计算质量452.57；m/z测量值453.1[M+H]。
[0643] 实 例39：[5-(4，6-二 甲基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-[2-(1-甲基 -1H-咪唑 -2-基 )-苯基 ]-甲酮。
[0644]
[0645] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C23H26N6O的计算质量402.50；m/z测量值
+
403.2[M+H]。
+
403.2[M+H]。
[0646] 实例40：2-[(2-溴苯基 )羰基 ]-5-(4-苯基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0647]
[0648] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和2-溴苯甲酸。+
MS(ESI)：C23H21BrN4O的计算质量449.34；m/z测量值449.1、451.1[M+H]。
MS(ESI)：C23H21BrN4O的计算质量449.34；m/z测量值449.1、451.1[M+H]。
[0649] 实例41：2-{5-[(3′ -氯联苯 -2-基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }喹喔啉。
[0650]
[0651] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和3′-氯-联苯+基-2-羧酸。MS(ESI)：C27H23ClN4O的计算质量454.95；m/z测量值455.1[M+H]。
[0652] 实例42：2-{5-[(2-溴苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 }喹喔啉。
[0653]
[0654] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和2-溴苯甲酸。+
MS(ESI)：C21H19BrN4O的计算质量423.31；m/z测量值423.0、425.0[M+H]。
MS(ESI)：C21H19BrN4O的计算质量423.31；m/z测量值423.0、425.0[M+H]。
[0655] 实例43：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0656]
[0657] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-4，6-二+甲基-嘧啶。MS(ESI)：C23H24N4OS的计算质量404.53；m/z测量值405.1[M+H]。
[0658] 实例44：2-(联苯-2-基羰基 )-5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0659]
[0660] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-4，6-二+甲基-嘧啶。MS(ESI)：C25H26N4O的计算质量398.5；m/z测量值399.2[M+H]。
[0661] 实例45：2-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0662]
[0663] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-4-甲氧+基-嘧啶。MS(ESI)：C22H22N4O2S的计算质量406.50；m/z测量值407.0[M+H]。
[0664] 实例46：6-氟 -2-{5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }-1，3-苯并噻唑。
[0665]
[0666] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-6-氟-苯+并噻唑。MS(ESI)：C24H20FN3OS2的计算质量449.57；m/z测量值450.0[M+H] 。
[0667] 实例47：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-甲基萘 -1-基 )羰基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0668]
[0669] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-甲+
基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C24H26N4O的计算质量386.5；m/z测量值387.3[M+H]。
基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C24H26N4O的计算质量386.5；m/z测量值387.3[M+H]。
[0670] 实例48：2-[(3′-氟联苯 -2-基 )羰基 ]-5-(4-甲基嘧啶 -2-基 )八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0671]
[0672] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体27和3′-氟-联苯+基-2-羧酸。MS(ESI)：C24H23FN4O的计算质量402.46；m/z测量值403.1[M+H]。
[0673] 实例49：2-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-甲基萘 -1-基 )羰基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0674]
[0675] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体32和2-甲+
基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C23H24N4O2的计算质量388.46；m/z测量值389.1[M+H] 。
基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C23H24N4O2的计算质量388.46；m/z测量值389.1[M+H] 。
[0676] 实例50：2-[(2-甲基萘 -1-基 )羰基 ]-5-(4-甲基嘧啶 -2-基 )八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0677]
[0678] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用2-甲基-萘-1-羧酸。+
MS(ESI)：C23H24N4O的计算质量372.46；m/z测量值373.1[M+H]。
MS(ESI)：C23H24N4O的计算质量372.46；m/z测量值373.1[M+H]。
[0679] 实例51：2-[(3′-氟联苯 -2-基 )羰基 ]-5-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0680]
[0681] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体32和3′-氟-联苯+基-2-羧酸。MS(ESI)：C24H23FN4O2的计算质量418.46；m/z测量值419.1[M+H] 。
[0682] 实例52：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(3′-氟联苯 -2-基 )羰基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0683]
[0684] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和3′-氟-联苯+基-2-羧酸。MS(ESI)：C25H25FN4O的计算质量416.49；m/z测量值417.1[M+H]。
[0685] 实 例53：[5-(4，6-二 甲基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(2-氟 -苯基 )-甲酮。
[0686]
[0687] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-氟苯甲酸。+
MS(ESI)：C19H21FN4O的计算质量340.4；m/z测量值341.2[M+H]。
MS(ESI)：C19H21FN4O的计算质量340.4；m/z测量值341.2[M+H]。
[0688] 实例54：2-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-[(4′-甲基联苯 -2-基 )羰基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0689]
[0690] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体32和4′-甲+ 1
基-联苯基-2-羧酸。MS(ESI)：C25H26N4O2的计算质量414.50；m/z测量值415.1[M+H] 。H NMR(CDCl3)：8.06(d，J＝5.7Hz，1H)，7.54-7.34(m，6H)，7.17(s，2H)，6.01(d，J＝5.7Hz，
1H)，3.90(s，3H)，3.82-3.66(m，2H)，3.65-3.35(m，2H)，3.25-2.55(m，6H)，2.33(s，3H)。
基-联苯基-2-羧酸。MS(ESI)：C25H26N4O2的计算质量414.50；m/z测量值415.1[M+H] 。H NMR(CDCl3)：8.06(d，J＝5.7Hz，1H)，7.54-7.34(m，6H)，7.17(s，2H)，6.01(d，J＝5.7Hz，
1H)，3.90(s，3H)，3.82-3.66(m，2H)，3.65-3.35(m，2H)，3.25-2.55(m，6H)，2.33(s，3H)。
[0691] 实例55：2-[(3′-氯联苯 -2-基 )羰基 ]-5-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0692]
[0693] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体32和3′-氯-联苯基-2-羧酸。MS(ESI)：C24H23ClN4O2的计算质量434.92；m/z测量值435.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.06(d，J ＝ 5.6Hz，1H)，7.55-7.33(m，6H)，7.32-7.14(m，2H)，6.03(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.81-3.64(m，2H)，3.61-3.45(m 2H)，3.14(br s，3H)，
2.91-2.55(m，3H)。
2.91-2.55(m，3H)。
[0694] 实例56：2-[(2-乙氧基萘 -1-基 )羰基 ]-5-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0695]
[0696] 该标题化合物根据实例15使用的工序制备，其中使用中间体32和2-乙氧+ 1
基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C24H26N4O3的计算质量418.49；m/z测量值419.3[M+H] 。H NMR(CDCl3)：观察到旋转异构体，8.07(t，J＝6.3Hz，1H)，7.89-7.76(m，2H)，7.74(d，J＝ 8.4Hz，0.6H)，7.66(d，J ＝ 8.4Hz，0.4H)，7.50(t，J ＝ 7.6Hz，0.6H)，7.46-7.32(m，
1.5H)，7.31-7.22(m，1H)，6.05-6.00(m，1H)，4.32-3.81(m，7.7H)，3.80-3.52(m，3.0H)，
3.43-3.31(m，1H)，3.27(dd，J ＝ 11.1，5.9Hz，0.6H)，3.19-3.07(m，1H)，3.05-2.92(m
1.5H)，1.46(t，J＝7.0Hz，1.3H)，1.36(t，J＝6.9Hz，1.8H)。
基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C24H26N4O3的计算质量418.49；m/z测量值419.3[M+H] 。H NMR(CDCl3)：观察到旋转异构体，8.07(t，J＝6.3Hz，1H)，7.89-7.76(m，2H)，7.74(d，J＝ 8.4Hz，0.6H)，7.66(d，J ＝ 8.4Hz，0.4H)，7.50(t，J ＝ 7.6Hz，0.6H)，7.46-7.32(m，
1.5H)，7.31-7.22(m，1H)，6.05-6.00(m，1H)，4.32-3.81(m，7.7H)，3.80-3.52(m，3.0H)，
3.43-3.31(m，1H)，3.27(dd，J ＝ 11.1，5.9Hz，0.6H)，3.19-3.07(m，1H)，3.05-2.92(m
1.5H)，1.46(t，J＝7.0Hz，1.3H)，1.36(t，J＝6.9Hz，1.8H)。
[0697] 实例57：2-[(4-氟萘 -1-基 )羰基 ]-5-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0698]
[0699] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体32和4-氟-萘-1-羧+ 1酸。MS(ESI)：C22H21FN4O2的计算质量392.43；m/z测量值393.2[M+H] 。H NMR(CDCl3)：
8.22-8.13(m，1H)，8.08(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，7.89(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.66-7.53(m，2H)，
7.43(dd，J ＝ 7.8，5.3Hz，1H)，7.17(dd，J ＝ 10.1，7.9Hz，1H)，6.04(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，
4.11(dd，J ＝ 12.8，7.8Hz，1H)，4.00-3.80(m，5H)，3.80-3.63(m，2H)，3.57-3.39m，2H)，
3.22-3.08(m，2H)，3.04-2.92(m，1H)。
8.22-8.13(m，1H)，8.08(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，7.89(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.66-7.53(m，2H)，
7.43(dd，J ＝ 7.8，5.3Hz，1H)，7.17(dd，J ＝ 10.1，7.9Hz，1H)，6.04(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，
4.11(dd，J ＝ 12.8，7.8Hz，1H)，4.00-3.80(m，5H)，3.80-3.63(m，2H)，3.57-3.39m，2H)，
3.22-3.08(m，2H)，3.04-2.92(m，1H)。
[0700] 实例58：2-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-(萘 -1-基羰基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0701]
[0702] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体32和萘-1-羧酸。+ 1
MS(ESI)：C22H22N4O2的计算质量374.44；m/z测量值375.2[M+H] 。H NMR(CDCl3)：8.08(d，J＝5.7Hz，1H)，7.95-7.81(m，3H)，7.59-7.46(m，4H)，6.04(d，J＝5.7Hz，1H)，4.13(dd，J＝12.8，7.9Hz，1H)，4.00-3.80(m，5H)，3.80-3.65(m，2H)，3.55-3.40(m，2H)，3.22-3.09(m，
2H)，3.05-2.91(m，1H)。
MS(ESI)：C22H22N4O2的计算质量374.44；m/z测量值375.2[M+H] 。H NMR(CDCl3)：8.08(d，J＝5.7Hz，1H)，7.95-7.81(m，3H)，7.59-7.46(m，4H)，6.04(d，J＝5.7Hz，1H)，4.13(dd，J＝12.8，7.9Hz，1H)，4.00-3.80(m，5H)，3.80-3.65(m，2H)，3.55-3.40(m，2H)，3.22-3.09(m，
2H)，3.05-2.91(m，1H)。
[0703] 实例59：2-[(2-乙氧基苯基 )羰基 ]-5-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0704]
[0705] 该标题化合物根据实例15使用的工序制备，其中使用2-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯和2-乙氧基苯甲酸。MS(ESI)： C20H24N4O3的计算质+ 1
量368.44；m/z测量值369.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：8.07(d，J＝5.7Hz，1H)，7.37-7.28(m，
2H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.02(d，J＝5.7Hz，1H)，4.07(q，J＝ 7.0Hz，2H)，4.01-3.85(m，5H)，3.84-3.70(m，2H)，3.65-3.45(m，3H)，3.34-3.22(m，1H)，
3.16-2.92(m，2H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。
量368.44；m/z测量值369.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：8.07(d，J＝5.7Hz，1H)，7.37-7.28(m，
2H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.02(d，J＝5.7Hz，1H)，4.07(q，J＝ 7.0Hz，2H)，4.01-3.85(m，5H)，3.84-3.70(m，2H)，3.65-3.45(m，3H)，3.34-3.22(m，1H)，
3.16-2.92(m，2H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。
[0706] 实例60：2-[(2-甲氧基萘 -1-基 )羰基 ]-5-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0707]
[0708] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体32和2-甲氧+
基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C23H24N4O3的计算质量404.46；m/z测量值405.2[M+H] 。
1
H NMR(观察到旋转异构体)8.12-8.00(m，1H)，7.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(t，J＝
7.8Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.4Hz，0.6H)，7.63(d，J ＝ 8.4Hz，0.4H)，7.49(t，J ＝ 7.6Hz，
0.6H)，7.45-7.23(m，3.4H)，6.06-5.97(m，1H)，4.16-4.02(m，1H)，3.99-3.79(m，7H)，
3.80-3.62(m，2H)，3.61-3.47(m，1H)，3.41-3.28(m，1H)，3.25-3.06(m，2H)，2.98(d，J ＝
8.2Hz，2H)。
基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C23H24N4O3的计算质量404.46；m/z测量值405.2[M+H] 。
1
H NMR(观察到旋转异构体)8.12-8.00(m，1H)，7.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(t，J＝
7.8Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.4Hz，0.6H)，7.63(d，J ＝ 8.4Hz，0.4H)，7.49(t，J ＝ 7.6Hz，
0.6H)，7.45-7.23(m，3.4H)，6.06-5.97(m，1H)，4.16-4.02(m，1H)，3.99-3.79(m，7H)，
3.80-3.62(m，2H)，3.61-3.47(m，1H)，3.41-3.28(m，1H)，3.25-3.06(m，2H)，2.98(d，J ＝
8.2Hz，2H)。
[0709] 实例61：2-(联苯 -2-基羰基 )-5-[4-(1H-吡唑 -4-基 )嘧啶 -2-基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0710]
[0711] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)-嘧啶。MS(ESI)：C26H24N6O的计算质量436.57；m/z测量值+
437.2[M+H]。
437.2[M+H]。
[0712] 实例62：2-[4-(1H-吡唑 -4-基 )嘧啶 -2-基 ]-5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]八氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0713]
[0714] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)-嘧啶。MS(ESI)：C24H22N6OS的计算质量442.54；m/z测量值
443.1[M+H]+。
443.1[M+H]+。
[0715] 实例63：2-(3，6-二甲基吡嗪 -2-基 )-5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0716]
[0717] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和3-氯-2，5-二+甲基-吡嗪。MS(ESI)：C23H24N4OS的计算质量404.54；m/z测量值405.2[M+H]。
[0718] 实例64：2-(联苯-2-基羰基 )-5-(3，5-二甲基吡嗪-2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0719]
[0720] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-3，5-二+甲基-吡嗪。MS(ESI)：C25H26N4O的计算质量398.50；m/z测量值399.2[M+H]。
[0721] 实例65：2-甲基 -3-{5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }喹喔啉。
[0722]
[0723] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-3-甲+ 1基-喹喔 啉。MS(ESI)：C26H24N4OS的计算 质量440.56；m/z测量值 441.1[M+H]。H NMR(CDCl3)：观 察 到旋 转 异构 体7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝ 7.9Hz，1H)，
7.51-7.40(m，2H)，7.40-7.25(m，4H)，7.20-7.14(m，2H)，6.93(br s，1H)，3.86-3.74(m，
2H)，3.70-3.60(br m，1.3H)，3.58-3.40(br m，1.6H)，3.26-3.10(m，1.7H)，2.95-2.82(br m，1.7H)，2.76(br m，1.5H)，2.62(s，3H)。
7.51-7.40(m，2H)，7.40-7.25(m，4H)，7.20-7.14(m，2H)，6.93(br s，1H)，3.86-3.74(m，
2H)，3.70-3.60(br m，1.3H)，3.58-3.40(br m，1.6H)，3.26-3.10(m，1.7H)，2.95-2.82(br m，1.7H)，2.76(br m，1.5H)，2.62(s，3H)。
[0724] 实例66：2-[5-(联苯 -2-基羰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2（1H)-基 ]-3-甲基喹喔啉。
[0725]
[0726] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-3-甲+ 1基-喹喔啉。MS(ESI)：C28H26N4O的计算质量434.53；m/z测量值435.1[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.85-7.72(m，1H)，7.65(br s，1H)，7.53-7.30(m，9H)，7.21(d，J ＝ 10.5Hz，2H)，
3.80-3.54(br m，3.5H)，3.44-3.28(br m，1.5H)，3.15-2.90宽峰(m，2.5H)，2.85-2.70(br m，1.5H)，2.65-2.50(m，4H)。
7.85-7.72(m，1H)，7.65(br s，1H)，7.53-7.30(m，9H)，7.21(d，J ＝ 10.5Hz，2H)，
3.80-3.54(br m，3.5H)，3.44-3.28(br m，1.5H)，3.15-2.90宽峰(m，2.5H)，2.85-2.70(br m，1.5H)，2.65-2.50(m，4H)。
[0727] 实例67：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(1H-吡唑 -1-基 )苯基 ]羰基 }八氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0728]
[0729] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-吡+ 1
唑-1-基-苯甲酸。MS(ESI)：C24H24N6O的计算质量388.47；m/z测量值389.1[M+H]。H NMR(CDCl3)：观察到旋转异构体，7.73(宽峰d，J＝1.9Hz，1H)，7.52(宽峰d，J＝7.9Hz，
1.6H)，7.48-7.39(m，1.3H)，7.38-7.29(m，2H)，6.31(br s，1H)，6.22(s，1H)，3.75-3.64(m，
2H)，3.46(dd，J＝12.7，4.4Hz，1.4H)，3.38宽峰(s，7H)，3.27(dd，J＝11.7，4.2Hz，1.3H)，
3.10(br s，1H)，2.90-2.65(m，3.3H)，2.23(s，6H)。
唑-1-基-苯甲酸。MS(ESI)：C24H24N6O的计算质量388.47；m/z测量值389.1[M+H]。H NMR(CDCl3)：观察到旋转异构体，7.73(宽峰d，J＝1.9Hz，1H)，7.52(宽峰d，J＝7.9Hz，
1.6H)，7.48-7.39(m，1.3H)，7.38-7.29(m，2H)，6.31(br s，1H)，6.22(s，1H)，3.75-3.64(m，
2H)，3.46(dd，J＝12.7，4.4Hz，1.4H)，3.38宽峰(s，7H)，3.27(dd，J＝11.7，4.2Hz，1.3H)，
3.10(br s，1H)，2.90-2.65(m，3.3H)，2.23(s，6H)。
[0730] 实例68：2-(4，6-二甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-氟 -6-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0731]
[0732] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体14和中间体39。+ 1
MS(ESI)：C23H23FN6O3的计算质量450.47；m/z测量值 451.1[M+H] 。H NMR(CDCl3)：观察到旋转异构体，8.75-8.65(m，2H)，8.12-8.01(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.20-7.12(m，
1H)，7.05(t，J ＝ 4.9Hz，1H)，5.32(s，1H)，3.96-3.41(m，12.4H)，3.32-2.27(m，0.7H)，
3.22-3.15(m，0.5H)，3.06-2.86(m，2.4H)。
MS(ESI)：C23H23FN6O3的计算质量450.47；m/z测量值 451.1[M+H] 。H NMR(CDCl3)：观察到旋转异构体，8.75-8.65(m，2H)，8.12-8.01(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.20-7.12(m，
1H)，7.05(t，J ＝ 4.9Hz，1H)，5.32(s，1H)，3.96-3.41(m，12.4H)，3.32-2.27(m，0.7H)，
3.22-3.15(m，0.5H)，3.06-2.86(m，2.4H)。
[0733] 实例69：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-吡啶 -2-基苯基 )羰基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0734]
[0735] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-吡啶-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C24H25N5O的计算质量399.49；m/z测量值400.1[M+H]+。
[0736] 实例70：2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-[(2-吡啶-2-基苯基)羰基]八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0737]
[0738] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体39和2-吡+ 1
啶-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C24H25N5O3的计算质量431.49；m/z测量值432.2[M+H] 。H NMR(CDCl3)：8.49(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.69-7.49(m，3H)，7.48-7.29(m，3H)，7.15-7.04(m，
1H)，5.32(s，1H)，3.92-3.61(m，8H)，3.60-3.40(m，2H)，3.35-3.15(m，3H)，2.98-2.65(m，
3H)。
啶-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C24H25N5O3的计算质量431.49；m/z测量值432.2[M+H] 。H NMR(CDCl3)：8.49(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，7.69-7.49(m，3H)，7.48-7.29(m，3H)，7.15-7.04(m，
1H)，5.32(s，1H)，3.92-3.61(m，8H)，3.60-3.40(m，2H)，3.35-3.15(m，3H)，2.98-2.65(m，
3H)。
[0739] 实例71：2-(4，6-二甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-[(5-氟 -2-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0740]
[0741] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体39和中间体13。+ 1
MS(ESI)：C23H23FN6O3的计算质量450.18；m/z测量值451.1[M+H] 。H NMR(CDCl3)：8.68(d，J＝4.9Hz，2H)，8.25(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.28-7.15(m，2H)，7.12(dd，J＝8.6，2.5Hz，
1H)，5.31(s，1H)，3.84-3.65(m，7H)，3.63-3.33(m，5H)，3.13-2.86(m，4H)。
MS(ESI)：C23H23FN6O3的计算质量450.18；m/z测量值451.1[M+H] 。H NMR(CDCl3)：8.68(d，J＝4.9Hz，2H)，8.25(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.28-7.15(m，2H)，7.12(dd，J＝8.6，2.5Hz，
1H)，5.31(s，1H)，3.84-3.65(m，7H)，3.63-3.33(m，5H)，3.13-2.86(m，4H)。
[0742] 实例72：2-(4，6-二甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-{[5-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0743]
[0744] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体39和中间体+ 1
1。MS(ESI)：C22H22FN7O3的计算质量439.18；m/z测量值440.1[M+H] 。H NMR(CDCl3)：
7.89(dd，J ＝ 8.9，4.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.25-7.01(m，2H)，5.32(s，1H)，3.77(m，8H)，
3.67-3.54(m，2H)，3.52-3.26(m，3H)，3.01-2.78(m，3H)。
1。MS(ESI)：C22H22FN7O3的计算质量439.18；m/z测量值440.1[M+H] 。H NMR(CDCl3)：
7.89(dd，J ＝ 8.9，4.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.25-7.01(m，2H)，5.32(s，1H)，3.77(m，8H)，
3.67-3.54(m，2H)，3.52-3.26(m，3H)，3.01-2.78(m，3H)。
[0745] 实例73：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-氟 -6-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0746]
[0747] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和中间体+ 1
14。MS(ESI)：C23H23FN6O的计算质量418.47；m/z测量值419.1[M+H]。H NMR(CDCl3)：
8.75-8.65(m，2H)，8.10-7.96(m，1.2H)，7.40(dd，J ＝ 13.8，8.0Hz，1.2H)，7.24-7.08(m，
2.7H)，7.08-7.00(m，0.8H)，6.22(s，1H)，4.00-3.39(m，7H)，3.34-3.14(m，1H)，3.01(d，J＝
6.8Hz，2H)，2.23(s，6H)。
14。MS(ESI)：C23H23FN6O的计算质量418.47；m/z测量值419.1[M+H]。H NMR(CDCl3)：
8.75-8.65(m，2H)，8.10-7.96(m，1.2H)，7.40(dd，J ＝ 13.8，8.0Hz，1.2H)，7.24-7.08(m，
2.7H)，7.08-7.00(m，0.8H)，6.22(s，1H)，4.00-3.39(m，7H)，3.34-3.14(m，1H)，3.01(d，J＝
6.8Hz，2H)，2.23(s，6H)。
[0748] 实例74：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(5-氟 -2-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0749]
[0750] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和中间体13。MS(ESI)：C23H23FN6O的计算质量418.47；m/z测量值419.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.81(d，J＝4.9Hz，2H)，8.36(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，7.44-7.14(m，3H)，6.44(s，1H)，6.44(s，1H)，
3.98-3.75(m，2H)，3.76-3.48(m，5H)，3.24-2.97(m，3H)，2.32(s，6H)。
3.98-3.75(m，2H)，3.76-3.48(m，5H)，3.24-2.97(m，3H)，2.32(s，6H)。
[0751] 实例75：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[5-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0752]
[0753] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和中+ 1
间 体 1。MS(ESI)：C21H22FN7O 的 计 算 质 量 407.45，m/z 测 量 值 408.2[M+1]。H NMR(CDCl3)7.97-7.92(m，1H)，7.73(s，2H)，7.23-7.06(m，2H)，6.30(s，1H)，3.90-3.80(m，Hz，2H)，3.72-3.55(m，5.9Hz，4H)，3.53-3.46(m，Hz，1H)，3.39(br s，1H)，3.08-2.87(m，
4H)，2.30(s，6H)。
间 体 1。MS(ESI)：C21H22FN7O 的 计 算 质 量 407.45，m/z 测 量 值 408.2[M+1]。H NMR(CDCl3)7.97-7.92(m，1H)，7.73(s，2H)，7.23-7.06(m，2H)，6.30(s，1H)，3.90-3.80(m，Hz，2H)，3.72-3.55(m，5.9Hz，4H)，3.53-3.46(m，Hz，1H)，3.39(br s，1H)，3.08-2.87(m，
4H)，2.30(s，6H)。
[0754] 实例76：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-乙基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0755]
[0756] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-乙基苯+ 1
甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O的计算质量350.47；m/z测量值351.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.34-7.14(m，4H)，6.30(s，1H)，3.93(m，2H)，3.77(dd，J ＝ 11.6，7.3Hz，1H)，3.64(m，2H)，
3.51-3.41(m，2H)，3.16-3.02(m，2H)，3.01-2.90(m，1H)，2.69-2.57(m，2H)，2.29(s，6H)，
1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O的计算质量350.47；m/z测量值351.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.34-7.14(m，4H)，6.30(s，1H)，3.93(m，2H)，3.77(dd，J ＝ 11.6，7.3Hz，1H)，3.64(m，2H)，
3.51-3.41(m，2H)，3.16-3.02(m，2H)，3.01-2.90(m，1H)，2.69-2.57(m，2H)，2.29(s，6H)，
1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
[0757] 实例77：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-乙氧基萘 -1-基 )羰基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0758]
[0759] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-乙氧基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C25H28N4O2的计算质量416.53；m/z测量值417.2[M+H]+。
[0760] 实例78：2-(4，6-二甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(1H-吡唑 -1-基 )苯基 ]羰基 }八氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0761]
[0762] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体39和2-吡+
唑-1-基-苯甲酸。MS(ESI)：C22H24N6O3的计算质量420.46；m/z测量值421.1[M+H] 。
1
H NMR(CDCl3)：7.74(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.59-7.29(m，5H)，6.31(br s，1H)，5.32(s，1H)，
3.90-3.64(m，7.8H)，3.61-3.41(m，2.2H)，3.40-3.05(m，3H)，2.95-2.65(m，3H)。
唑-1-基-苯甲酸。MS(ESI)：C22H24N6O3的计算质量420.46；m/z测量值421.1[M+H] 。
1
H NMR(CDCl3)：7.74(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.59-7.29(m，5H)，6.31(br s，1H)，5.32(s，1H)，
3.90-3.64(m，7.8H)，3.61-3.41(m，2.2H)，3.40-3.05(m，3H)，2.95-2.65(m，3H)。
[0763] 实例79：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(5-苯基 -1，3- 唑-4-基 )羰基 ]八氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0764]
[0765] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和5-苯基-唑-4-羧 酸。MS(ESI)：C22H23N5O2的 计 算 质 量389.46；m/z 测 量 值390.2[M+H] +。1H NMR(CDCl3)：7.91(m，2H)，7.86(s，1H)， 7.46-7.33(m，3H)，6.28(s，1H)，4.03-3.83(m，3H)，
3.74(m，2H)，3.64-3.47(m，3H)，3.08-2.98(m，2H)，2.29(m，6H)。
3.74(m，2H)，3.64-3.47(m，3H)，3.08-2.98(m，2H)，2.29(m，6H)。
[0766] 实例80：2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-5-[(5-苯基异 唑-4-基)羰基]八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0767]
[0768] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和5-苯基-异+ 1唑-4-羧酸。MS(ESI)：C22H23N5O2的计算质量389.46；m/z测量值390.2[M+H] 。H
NMR(CDCl3)：8.37(s，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.49-7.36(m，3H)，6.30(s，1H)，4.00-3.80(m，
2H)，3.73-3.62(m，2H)，3.59-3.42(m，2H)，3.36(dd，J ＝ 11.7，4.5Hz，1H)，3.16-2.85(m，
3H)，2.37-2.22(s，6H)。
NMR(CDCl3)：8.37(s，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.49-7.36(m，3H)，6.30(s，1H)，4.00-3.80(m，
2H)，3.73-3.62(m，2H)，3.59-3.42(m，2H)，3.36(dd，J ＝ 11.7，4.5Hz，1H)，3.16-2.85(m，
3H)，2.37-2.22(s，6H)。
[0769] 实例81：[5-(2-异丙基 -6-甲基 -嘧啶 -4-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[0770]
[0771] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和4-氯-2-异丙基-6-甲基-嘧啶。MS(ESI)：C23H27N7O的计算质量417.51，m/z测量值418.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.59-7.38(m，3H)，5.92(s，1H)，3.97-2.85(m，10H)，2.35(s，3H)，1.33-1.21(m，6H)。
[0772] 实例82：2-[(2-溴苯基 )羰基 ]-5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0773]
[0774] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-溴苯甲酸。+
MS(ESI)：C19H21BrN4O的计算质量401.31；m/z测量值401.1、403.1[M+H]。
MS(ESI)：C19H21BrN4O的计算质量401.31；m/z测量值401.1、403.1[M+H]。
[0775] 实例83：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0776]
[0777] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和中间体2。+ 1
MS(ESI)：C21H23N7O的计算质量389.46；m/z测量值374.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.98(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.74(br s，2H)，7.55-7.48(m，1H)，7.42(d，J ＝ 4.1Hz，2H)，6.29(s，
1H)，3.93-3.81(m，2H)，3.64(m，3H)，3.48(dd，J ＝ 11.6，4.2Hz，1H)，3.36(br s，1H)，
3.08-2.86(m，3H)，2.30(s，6H)。
MS(ESI)：C21H23N7O的计算质量389.46；m/z测量值374.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.98(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.74(br s，2H)，7.55-7.48(m，1H)，7.42(d，J ＝ 4.1Hz，2H)，6.29(s，
1H)，3.93-3.81(m，2H)，3.64(m，3H)，3.48(dd，J ＝ 11.6，4.2Hz，1H)，3.36(br s，1H)，
3.08-2.86(m，3H)，2.30(s，6H)。
[0778] 实例84：2-(4，6-二甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0779]
[0780] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和2-氯-4，+
6-二甲氧基嘧啶。MS(ESI)：C21H23N7O3的计算质量421.46；m/z测量值422.2[M+H] 。
1
H NMR(CDCl3)：8.05-7.95(m，2H)，7.75(br s，1H)，7.57-7.48(m，1H)，7.46-7.41(m，
2H)，5.39(s，1H)，3.93-3.79(m，5H)，3.76-3.62(m，2H)，3.56(dd，J ＝ 11.8，5.4Hz，1H)，
3.49-3.33(m，2H)，2.96(s，3H)，2.89(s，3H)。
6-二甲氧基嘧啶。MS(ESI)：C21H23N7O3的计算质量421.46；m/z测量值422.2[M+H] 。
1
H NMR(CDCl3)：8.05-7.95(m，2H)，7.75(br s，1H)，7.57-7.48(m，1H)，7.46-7.41(m，
2H)，5.39(s，1H)，3.93-3.79(m，5H)，3.76-3.62(m，2H)，3.56(dd，J ＝ 11.8，5.4Hz，1H)，
3.49-3.33(m，2H)，2.96(s，3H)，2.89(s，3H)。
[0781] 实例85：2-[5-{[2-(4H-1，2，4-三唑 -3-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 ]喹喔啉。
[0782]
[0783] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和2-(4H-[1，2，+4]三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C23H21N7O的计算质量411.47；m/z测量值412.2[M+H]。
1
H NMR(CDCl3)：8.28(s，1H)，8.11(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，8.01(br s，1H)，7.89(dd，J ＝
8.2，1.2Hz，1H)，7.69(dd，J ＝ 8.4，1.0Hz，1H)，7.59(ddd，J ＝ 8.4，7.0，1.4Hz，1H)，
7.55-7.43(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，3.89-4.00(m，2H)，3.82-3.72(m，2H)，3.71-3.64(m，
1H)，3.55-3.42(m，2H)，3.20-2.98(m，3H)。
1
H NMR(CDCl3)：8.28(s，1H)，8.11(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，8.01(br s，1H)，7.89(dd，J ＝
8.2，1.2Hz，1H)，7.69(dd，J ＝ 8.4，1.0Hz，1H)，7.59(ddd，J ＝ 8.4，7.0，1.4Hz，1H)，
7.55-7.43(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，3.89-4.00(m，2H)，3.82-3.72(m，2H)，3.71-3.64(m，
1H)，3.55-3.42(m，2H)，3.20-2.98(m，3H)。
[0784] 实例86：2-[5-{[2-(4H-1，2，4-三唑 -3-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 ]-1，3-苯并 唑。
[0785]
[0786] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体28和2-(4H-[1，2，4]+ 1三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C22H20N6O2的计算质量400.43；m/z测量值401.2[M+H] 。H NMR(CDCl3)：8.15-8.02(m 2H)， 7.56-7.40(m，2H)，7.347-7.30(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，
7.17(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.05-6.98(m，1H)，3.98-3.42(m，7H)，3.26-2.93(m，3H)。
7.17(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.05-6.98(m，1H)，3.98-3.42(m，7H)，3.26-2.93(m，3H)。
[0787] 实例87：2-(4-甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(4H-1，2，4-三唑 -3-基 )苯基 ]羰基 }八氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0788]
[0789] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体27和2-(4H-[1，2，+4]三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C20H21N7O的计算质量375.55；m/z测量值376.2[M+H]。
1
H NMR(CDCl3)：8.18-8.04(m，3H)，7.55.7.42(m，2H)，7.39-7.33(m，1H)，6.39(d，J ＝
5.0Hz，1H)，3.96-3.79(m，2H)，3.77-3.63(m，2H)，3.62-3.55(m，1H)，3.46-3.37(m，2H)，
3.15-3.06(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.33(s，3H)。
1
H NMR(CDCl3)：8.18-8.04(m，3H)，7.55.7.42(m，2H)，7.39-7.33(m，1H)，6.39(d，J ＝
5.0Hz，1H)，3.96-3.79(m，2H)，3.77-3.63(m，2H)，3.62-3.55(m，1H)，3.46-3.37(m，2H)，
3.15-3.06(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.33(s，3H)。
[0790] 实例88：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-乙氧基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0791]
[0792] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-乙氧基苯+ 1甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O2的计算质量366.46；m/z测量值367.2[M+H] 。H NMR(CDCl3)：
7.37-7.21(m，2H)，7.03-6.91(m，1H)，6.88(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.26(d，J ＝ 20.0Hz，1H)，
4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.95-3.85(m，2H)，3.76(dd，J＝11.5，7.3Hz，1H)，3.69-3.59 (m，
2H)，3.57-3.45(m，2H)，3.29-3.20(m，1H)，3.12-2.89(m，2H)，2.29(s，6H)，1.33(t，J ＝
7.0Hz，3H)。
7.37-7.21(m，2H)，7.03-6.91(m，1H)，6.88(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.26(d，J ＝ 20.0Hz，1H)，
4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.95-3.85(m，2H)，3.76(dd，J＝11.5，7.3Hz，1H)，3.69-3.59 (m，
2H)，3.57-3.45(m，2H)，3.29-3.20(m，1H)，3.12-2.89(m，2H)，2.29(s，6H)，1.33(t，J ＝
7.0Hz，3H)。
[0793] 实例89：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[4-氟 -2-(三氟甲基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0794]
[0795] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-三氟甲+ 1
基-4-氟苯甲酸。MS(ESI)：C20H20F4N4O的计算质量408.4；m/z测量值409.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.46-7.27(m，3H)，6.37-6.25(m，1H)，4.01-3.87(m，2H)，3.82-3.76(m 1H)，
3.67-3.57(m，2H)，3.53-3.38(m，2H)，3.14-3.04(m，2H)，3.04-2.96m，1H)，2.31(s 6H)。
基-4-氟苯甲酸。MS(ESI)：C20H20F4N4O的计算质量408.4；m/z测量值409.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.46-7.27(m，3H)，6.37-6.25(m，1H)，4.01-3.87(m，2H)，3.82-3.76(m 1H)，
3.67-3.57(m，2H)，3.53-3.38(m，2H)，3.14-3.04(m，2H)，3.04-2.96m，1H)，2.31(s 6H)。
[0796] 实例90：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(4-氟萘 -1-基 )羰基 ]八氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0797]
[0798] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和4-氟-萘-1-羧+ 1酸。MS(ESI)：C23H23FN4O的计算质量390.45；m/z测量值391.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：
8.16-8.10(m 1H)，7.92-7.82(m，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.403-7.36(m，1H)，7.14(dd，J＝ 10.2，7.8Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.14-4.06(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.84-3.63(m，3H)，
3.50-3.37(m，2H)，3.17-3.08(m，2H)，2.98-2.90(m，1H)，2.30(s，6H)。
8.16-8.10(m 1H)，7.92-7.82(m，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.403-7.36(m，1H)，7.14(dd，J＝ 10.2，7.8Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.14-4.06(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.84-3.63(m，3H)，
3.50-3.37(m，2H)，3.17-3.08(m，2H)，2.98-2.90(m，1H)，2.30(s，6H)。
[0799] 实例91：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(1-甲基乙基 )苯基 ]羰基 }八氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0800]
[0801] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-异丙基-苯甲酸。MS(ESI)：C22H28N4O的计算质量364.48；m/z测量值365.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.37-7.30(m，2H)，7.23-7.10(m，2H)，6.30(s，1H)，4.00-3.86(m，2H)，3.79-3.73(m，1H)，
3.71-3.58(m，2H)，3.51-3.40(m，2H)，3.19-2.89(m，4H)，2.30(s，6H)，1.29-1.17(m，6H)。
3.71-3.58(m，2H)，3.51-3.40(m，2H)，3.19-2.89(m，4H)，2.30(s，6H)，1.29-1.17(m，6H)。
[0802] 实例92：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(3-甲氧基 -2-甲基苯基 )羰基 ]八氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0803]
[0804] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和3-甲氧+
基-2-甲基-苯甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O2的计算质量366.47；m/z测量值367.2[M+H] 。
1
H NMR(CDCl3)：7.19(dd，J ＝ 14.3，6.5Hz，1H)，6.81(dd，J ＝ 14.3，7.8Hz，2H)，6.30(s，
1H)，4.01-3.85(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(dd，J ＝ 11.6，7.3Hz，1H)，3.69-3.58(m，2H)，
3.50-3.39(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，3.00-2.90(m，1H)，2.30(s，6H)，2.14(s，3H)。
基-2-甲基-苯甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O2的计算质量366.47；m/z测量值367.2[M+H] 。
1
H NMR(CDCl3)：7.19(dd，J ＝ 14.3，6.5Hz，1H)，6.81(dd，J ＝ 14.3，7.8Hz，2H)，6.30(s，
1H)，4.01-3.85(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(dd，J ＝ 11.6，7.3Hz，1H)，3.69-3.58(m，2H)，
3.50-3.39(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，3.00-2.90(m，1H)，2.30(s，6H)，2.14(s，3H)。
[0805] 实例93：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-(萘 -1-基羰基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0806]
[0807] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和萘-1-羧+ 1
酸。MS(ESI)：C23H24N4O的计算质量372.46；m/z测量值373.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.91-7.79(m，3H)，7.54-7.40(m，4H)，6.30(s，1H)，4.11(dd，J ＝ 12.8，7.9Hz，1H)，
3.92(dd，J ＝ 11.6，7.6Hz，1H)，3.80(dd，J ＝ 12.8，4.9Hz，1H)，3.75-3.64(m，2H)，
3.49-3.36(m，2H)，3.17-3.06(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)，2.31(s，6H)。
酸。MS(ESI)：C23H24N4O的计算质量372.46；m/z测量值373.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.91-7.79(m，3H)，7.54-7.40(m，4H)，6.30(s，1H)，4.11(dd，J ＝ 12.8，7.9Hz，1H)，
3.92(dd，J ＝ 11.6，7.6Hz，1H)，3.80(dd，J ＝ 12.8，4.9Hz，1H)，3.75-3.64(m，2H)，
3.49-3.36(m，2H)，3.17-3.06(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)，2.31(s，6H)。
[0808] 实例94：2-[5-{[2-(4H-1，2，4-三唑 -3-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 ]-3-(三氟甲基 )喹喔啉。
[0809]
[0810] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体30和2-(4H-[1，2，4]+三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C24H20F4N7O的计算质量479.47；m/z测量值480.2[M+H]。
1
H NMR(CDCl3)：8.12-7.93(m，3H)，7.77(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)，7.69(ddd，J＝8.4，6.8，
1.4Hz，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.38-7.34(m，1H)，4.01-3.79(m，3H)，3.78-3.66(m，2H)，
3.49(dd，J＝23.0，15.0Hz，2H)，3.16-2.88(m，3H)。
1
H NMR(CDCl3)：8.12-7.93(m，3H)，7.77(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)，7.69(ddd，J＝8.4，6.8，
1.4Hz，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.38-7.34(m，1H)，4.01-3.79(m，3H)，3.78-3.66(m，2H)，
3.49(dd，J＝23.0，15.0Hz，2H)，3.16-2.88(m，3H)。
[0811] 实例95：2-甲基 -3-[5-{[2-(4H-1，2，4-三唑 -3-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]喹喔啉。
[0812]
[0813] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体29和2-(4H-[1，2，4]+ 1三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C24H23N7O的计算质量425.49；m/z测量值426.3[M+H]。H NMR(CDCl3)：8.13(d，J＝7.3Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.83(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝ 8.3，1.0Hz，1H)，7.59-7.35(m，5H)，4.00-3.65(m，5H)，3.47(s，2H)，3.22-2.89(m，3H)，
2.70(s，3H)。
2.70(s，3H)。
[0814] 实例96：2-[6-甲基 -2-(三 氟甲基 )嘧啶 -4-基 ]-5-{[2-(4H-1，2，4-三唑-3-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0815]
[0816] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体31和2-(4H-[1，2，4]+三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C21H20F3N7O的计算质量443.43；m/z测量值444.2[M+H]。
1
H NMR(CDCl3)：8.11-7.99(m，2H)，7.55-7.42(m，2H)，7.37-7.29(m，1H)，6.17(br s，1H)，
3.92-3.39(m，7H)，3.15-2.90(m 3H)，2.42(s，3H)。
1
H NMR(CDCl3)：8.11-7.99(m，2H)，7.55-7.42(m，2H)，7.37-7.29(m，1H)，6.17(br s，1H)，
3.92-3.39(m，7H)，3.15-2.90(m 3H)，2.42(s，3H)。
[0817] 实例97：2-[6-甲基 -2-(三 氟甲基 )嘧啶 -4-基 ]-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0818]
[0819] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体31和中间体+ 1
2。MS(ESI)：C21H20F3N7O的计算质量443.43；m/z测量值444.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.58-7.49(m，1H)，7.48-7.38(m，2H)，6.22(br s，1H)，
4.05-3.33(m，7H)，3.24-2.91(m，3H)，2.45(s，3H)。
2。MS(ESI)：C21H20F3N7O的计算质量443.43；m/z测量值444.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：
7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.58-7.49(m，1H)，7.48-7.38(m，2H)，6.22(br s，1H)，
4.05-3.33(m，7H)，3.24-2.91(m，3H)，2.45(s，3H)。
[0820] 实例98：2-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基]羰基 }-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶 -4-基 ]八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0821]
[0822] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体31和中间体12。MS(ESI)：C21H19F4N7O的计算质量461.42；m/z测量值462.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：
7.91-7.78(m，2H)，7.72(s，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，6.30-6.20(br m，
1H)，4.07-3.52(m，6H)，3.42-3.02(m，4H)，2.47(d，J＝19.9Hz，3H)。
7.91-7.78(m，2H)，7.72(s，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，6.30-6.20(br m，
1H)，4.07-3.52(m，6H)，3.42-3.02(m，4H)，2.47(d，J＝19.9Hz，3H)。
[0823] 实例99：2-{[4-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基]羰基 }-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶 -4-基 ]八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0824]
[0825] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体31和中间体4。+ 1
MS(ESI)：C21H19F4N7O的计算质量461.42；m/z测量值462.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.76(br s，3H)，7.47-7.36(m，1H)， 7.19-7.09(m，1H)，6.22(br s，1H)，4.05-3.32(m，7H)，2.98(dd，J＝40.7，34.8Hz，3H)，2.44(s，3H)。
MS(ESI)：C21H19F4N7O的计算质量461.42；m/z测量值462.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.76(br s，3H)，7.47-7.36(m，1H)， 7.19-7.09(m，1H)，6.22(br s，1H)，4.05-3.32(m，7H)，2.98(dd，J＝40.7，34.8Hz，3H)，2.44(s，3H)。
[0826] 实例100：2-(6-甲基吡嗪 -2-基 )-5-{[5-甲基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0827]
[0828] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体8和2-氯-6-甲+ 1
基-吡嗪。MS(ESI)：C21H23N7O的计算质量389.46；m/z测量值390.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.87-7.81(m，1H)，7.75-7.53(m，4H)，7.35-7.29(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，
3.94-3.83(m，1H)，3.80-3.66(m，2H)，3.64-3.54(m，1H)，3.50-3.30(m，3H)，3.12-2.90(m，
3H)，2.41(s，2H)，2.38(s，3H)。
基-吡嗪。MS(ESI)：C21H23N7O的计算质量389.46；m/z测量值390.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.87-7.81(m，1H)，7.75-7.53(m，4H)，7.35-7.29(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，
3.94-3.83(m，1H)，3.80-3.66(m，2H)，3.64-3.54(m，1H)，3.50-3.30(m，3H)，3.12-2.90(m，
3H)，2.41(s，2H)，2.38(s，3H)。
[0829] 实例101：2-(3，6-二甲基吡嗪 -2-基 )-5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0830]
[0831] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体34和中间体+ 1
12。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.45；m/z测量值408.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.90-7.80(m，2H)，7.78-7.71(m，2H)，7.54-7.44(m，1H)，7.20-7.12(m，1H)，
3.97-3.90(m，1H)，3.86-3.40(m，6H)，3.32-3.22(m，1H)，3.13-2.91(m，2H)，2.55-2.49(m，
3H)，2.39-2.33(m，3H)。
12。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.45；m/z测量值408.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.90-7.80(m，2H)，7.78-7.71(m，2H)，7.54-7.44(m，1H)，7.20-7.12(m，1H)，
3.97-3.90(m，1H)，3.86-3.40(m，6H)，3.32-3.22(m，1H)，3.13-2.91(m，2H)，2.55-2.49(m，
3H)，2.39-2.33(m，3H)。
[0832] 实例102：2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基 )-5-[(5-甲基 -2-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0833]
[0834] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和5-甲基-2-嘧+啶-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C24H26N6O的计算质量414.51；m/z测量值415.2[M+H]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：8.74(d，J ＝ 4.9，2H)，8.20(d，J ＝ 8.1，1H)，7.34-7.28(m，1H)，
7.17-7.15(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)，6.29(s，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.76-3.61(m，3H)，
3.59-3.40(m，2H)，3.18-3.10(m，1H)，3.09-2.87(m，2H)，2.41(s，3H)，2.30(s，6H)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：8.74(d，J ＝ 4.9，2H)，8.20(d，J ＝ 8.1，1H)，7.34-7.28(m，1H)，
7.17-7.15(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)，6.29(s，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.76-3.61(m，3H)，
3.59-3.40(m，2H)，3.18-3.10(m，1H)，3.09-2.87(m，2H)，2.41(s，3H)，2.30(s，6H)。
[0835] 实例103：2-(3，6-二甲基吡嗪-2-基 )-5-[(5-甲基 -2-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0836]
[0837] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体34和5-甲基-2-嘧 啶-2-基-苯 甲酸。MS(ESI)：C24H26N6O的 计 算质 量414.51；m/z测 量 值+ 1
415.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.77(d，J＝4.9，2H)，8.22(d，J＝8.1，1H)，7.73(s，
1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.11(t，J ＝ 4.8，1H)，3.96-3.89(m，1H)，
3.86-3.79(m，1H)，3.74-3.61(m，2H)，3.57-3.51(m，1H)，3.49-3.38(m，2H)，3.18- 3.12(m，
1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H)。
415.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.77(d，J＝4.9，2H)，8.22(d，J＝8.1，1H)，7.73(s，
1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.11(t，J ＝ 4.8，1H)，3.96-3.89(m，1H)，
3.86-3.79(m，1H)，3.74-3.61(m，2H)，3.57-3.51(m，1H)，3.49-3.38(m，2H)，3.18- 3.12(m，
1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H)。
[0838] 实例104：2-(3，6-二甲基吡嗪 -2-基 )-5-{[4-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0839]
[0840] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体34和中间体+ 1
4。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.45；m/z测量值408.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)7.83-7.72(m，4H)，7.42(dd，J ＝ 8.5，5.8，1H)，7.14(ddd，J ＝ 8.5，7.8，2.5，1H)，
3.94-3.86(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.73-3.60(m，2H)，3.56-3.47(m，1H)，3.42-3.31(m，
2H)，3.10-2.82(m，3H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)。
4。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.45；m/z测量值408.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)7.83-7.72(m，4H)，7.42(dd，J ＝ 8.5，5.8，1H)，7.14(ddd，J ＝ 8.5，7.8，2.5，1H)，
3.94-3.86(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.73-3.60(m，2H)，3.56-3.47(m，1H)，3.42-3.31(m，
2H)，3.10-2.82(m，3H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)。
[0841] 实例105：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[5-碘 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0842]
[0843] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和中间体12。+ 1
MS(ESI)：C21H22IN7O的计算质量515.36；m/z测量值516.1[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.87-7.80(m，1H)，7.79-7.67(m，4H)，6.30(s，1H)，3.94-3.82(m，2H)，3.74-3.56(m，3H)，
3.53-3.30(m，2H)，3.13-2.85(m，3H)，2.29(s，6H)。
MS(ESI)：C21H22IN7O的计算质量515.36；m/z测量值516.1[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.87-7.80(m，1H)，7.79-7.67(m，4H)，6.30(s，1H)，3.94-3.82(m，2H)，3.74-3.56(m，3H)，
3.53-3.30(m，2H)，3.13-2.85(m，3H)，2.29(s，6H)。
[0844] 实例106：4-[5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-N，N-二甲基 -6-(三氟甲基 )嘧啶 -2-胺。
[0845]
[0846] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体36和中间体12。+ 1
MS(ESI)：C22H22F4N8O的计算质量490.47；m/z测量值491.0[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.89-7.64(m，3H)，7.56-7.44(m，1H)，7.19-7.10(m，1H)，6.01-5.74(m，1H)，4.10-2.86(m，
16H)。
MS(ESI)：C22H22F4N8O的计算质量490.47；m/z测量值491.0[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.89-7.64(m，3H)，7.56-7.44(m，1H)，7.19-7.10(m，1H)，6.01-5.74(m，1H)，4.10-2.86(m，
16H)。
[0847] 实 例 107：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(2-氟 -6-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[0848]
[0849] 方法A：
[0850] [5-(4，6- 二 甲 基 - 嘧 啶 -2- 基 )- 六 氢 - 吡 咯 并 [3，4-c] 吡咯-2-基]-(2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮。向配备有氮气管线、温度传感器、加热罩、回流冷凝器、机械搅拌器和1N aq.NaOH洗涤器的3L三颈圆底烧瓶中加入
2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(中间体12，120.98g，75重量％，实重90.74g，
438mmol)和甲苯(1L)。在搅拌下将混合物加热至50℃ 1h。然后将混合物冷却至25℃，并且加入亚硫酰氯(47.9mL，657mmol)。再将混合物加热至50℃并保持1h。在此期间，在单独的、配备有机械搅拌器和温度传感器的5L夹套反应器中加入 甲苯(600mL)、碳酸钠水溶液(185.7g，1.75mol，溶于1.6L水)和2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯·HOAc(中间体23，122g，438mmol)。将该两相混合物冷却至0℃。冷却至0℃后，使原浆料通过过滤器倾入搅拌中的胺和碳酸钠水溶液的两相混合物上。使混合物升温至室温。
2h后，加入另外的2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯·HOAc(4g，
14mmol)，并且将混合物再搅拌30分钟。在此阶段末期，使层分离，向有机层中加入100mL甲醇。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩为白色固体。将该固体溶于乙醇(1.4L)中，并且加热至77℃。然后将混合物冷却至55℃并且加入先前结晶的物质作为晶种。(注：晶种是由初始产物在室温下于2-丙醇中浆化而成的[100mg/mL]。)将混合物以5℃/小时的速率冷却至室温。在室温下搅拌14h后，过滤混合物并且干燥，得到白色结晶固体状的最终产
1
物(136.84g，74％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.88-7.78(m，1.78H)，7.75-7.69(s，1.22H)，
7.51-7.43(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，6.30-6.28(m，1H)，4.03-3.48(m，7H)，3.29-3.21(m，
1H)，3.15-2.92(m，2H)，2.30(s，6H)。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.19；m/z测量值+
408[M+H]。C21H22FN7O的分析计算值C，61.90，H，5.44，N，24.06；测量值C，61.83，H，5.42，N，24.08。
2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(中间体12，120.98g，75重量％，实重90.74g，
438mmol)和甲苯(1L)。在搅拌下将混合物加热至50℃ 1h。然后将混合物冷却至25℃，并且加入亚硫酰氯(47.9mL，657mmol)。再将混合物加热至50℃并保持1h。在此期间，在单独的、配备有机械搅拌器和温度传感器的5L夹套反应器中加入 甲苯(600mL)、碳酸钠水溶液(185.7g，1.75mol，溶于1.6L水)和2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯·HOAc(中间体23，122g，438mmol)。将该两相混合物冷却至0℃。冷却至0℃后，使原浆料通过过滤器倾入搅拌中的胺和碳酸钠水溶液的两相混合物上。使混合物升温至室温。
2h后，加入另外的2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯·HOAc(4g，
14mmol)，并且将混合物再搅拌30分钟。在此阶段末期，使层分离，向有机层中加入100mL甲醇。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩为白色固体。将该固体溶于乙醇(1.4L)中，并且加热至77℃。然后将混合物冷却至55℃并且加入先前结晶的物质作为晶种。(注：晶种是由初始产物在室温下于2-丙醇中浆化而成的[100mg/mL]。)将混合物以5℃/小时的速率冷却至室温。在室温下搅拌14h后，过滤混合物并且干燥，得到白色结晶固体状的最终产
1
物(136.84g，74％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.88-7.78(m，1.78H)，7.75-7.69(s，1.22H)，
7.51-7.43(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，6.30-6.28(m，1H)，4.03-3.48(m，7H)，3.29-3.21(m，
1H)，3.15-2.92(m，2H)，2.30(s，6H)。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.19；m/z测量值+
408[M+H]。C21H22FN7O的分析计算值C，61.90，H，5.44，N，24.06；测量值C，61.83，H，5.42，N，24.08。
[0851] 方法B：
[0852] 步骤A：一体式EasyMax反应器配备有机械搅拌器、温度传感器、回流冷凝器和NaOH洗涤器。向该反应器中加入2-氟-6-三唑-2-基苯甲酸(15.01g，72.5mmol)和甲苯(150.0g)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.06g，0.26mmol)，使反应保持在20℃，再通过注射器泵加入亚硫酰氯(11.31g，94.1mmol)。然后在15分钟内将反应混合物加热至50℃，再在该温度下搅拌1.5小时。然后将混合物加热至55℃，真空蒸馏20.4g溶剂，得到139.4g酰基氯溶液，在如下步骤C中该溶液按原样使用。
[0853] 步骤B。在配备有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的500mL夹套反应器中加入2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯双盐酸盐(21.01g，72.1mmol)和甲苯(60.1g)，在0℃下搅拌该浆料。再将碳酸钠(30.6g，288.7mmol)单独溶解于水(151.5g)中，然后在15分钟内加入浆料中，得到粗制胺溶液，该溶液可在步骤C中直接使用。
[0854] 步骤C。步骤B的粗制胺溶液盛在500mL反应器中，保持在0℃下，向该溶液中加入步骤1的粗制酰基氯溶液，使反应物在0℃下再保持15分钟，然后在30分钟内加热至30℃。在此期间，产物开始沉淀，水层形成浆料。然后在30分钟内将反应物冷却至20℃，并且在该温度下搅拌过夜。然后在40分钟内将混合物加热至75℃，并且搅拌35分钟。然后停止搅拌，30分钟后移除水层。然后向有机层中加入水(90.0g)，在75℃下搅拌混合物20分钟，然后再次停止搅拌。10分钟后移除水层。向剩余的有机层中加入水(90.0g)，再次在75℃下搅拌混合物15分钟，再次停止搅拌，10分钟后再次移除水层。然后对剩余的甲苯溶液进行蒸馏(75℃，350毫巴)，移除70mL溶剂。将剩余的溶液冷却至50℃，并且搅拌20分钟，然后加入实例107(0.04g晶种，以便开始结晶)。在50℃下搅拌反应物1.5小时，在1小时内将稀悬浮液冷却至30℃，然后在1小时内冷却至0℃。90分钟后通过抽滤分离产物，用环己烷(75g)洗涤滤饼，然后用水(85.0g)洗涤，将湿产物滤饼在55℃下真空干燥过夜，得到标题化合物(25.21g，83％)，纯度通过HPLC(在254、235和280nm处分别为99.3％、99.6％和
99.3面积％)评估。
99.3面积％)评估。
[0855] 步骤D：将步骤C的产物(20.0g，48.9mmol)加入一体式EasyMax反应器中，然后加入活性炭(Norit CNl，2.00g)、乙醇(120.0g)和2-丙醇(20.0g)。在30分钟内将混合物加热至85℃，然后搅拌45分钟，再在15分钟内冷却至75℃。通过玻璃纤维过滤器过滤混合物，用预先加热至70℃的2-丙醇(20.0g)洗涤过滤器。然后将滤液置于配备有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的500mL夹套反应器中，并且加热至85℃， 搅拌5分钟，在20分钟内冷却至55℃，10分钟后在55℃下加入溶于2-丙醇(0.20g)的实例107(0.02g)的悬浮液。将所得的稀悬浮液在55℃下搅拌1小时，然后在1小时内冷却至45℃，搅拌30分钟，然后在3小时内冷却至0℃，并且在该温度下搅拌过夜。13小时后，通过抽滤分离产物，用2-丙醇(40.0g，10℃)通过反应器洗涤滤饼，得到湿产物滤饼，将该滤饼在60℃下真空干燥过夜，得到白色至灰白色结晶固体状的标题化合物(18.18g，91.3％)。纯度通过HPLC(在
254、235和280nm处分别为99.7％、99.8％和99.6面积％)评估。对残余溶剂的测试结果如下：乙醇1089ppm、2-丙醇348ppm、甲苯202ppm、环己烷＜20ppm。
254、235和280nm处分别为99.7％、99.8％和99.6面积％)评估。对残余溶剂的测试结果如下：乙醇1089ppm、2-丙醇348ppm、甲苯202ppm、环己烷＜20ppm。
[0856] 实例108：N，N-二甲基 -4-{5-[(5-甲基 -2-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 }-6-(三氟甲基 )嘧啶 -2-胺。
[0857]
[0858] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体36和5-甲基-2-嘧+ 1啶-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C25H26F3N7O的计算质量497.53；m/z测量值498.0[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.67(dd，J＝ 20.0，4.9，2H)，8.20(d，J ＝ 10.1，1H)，7.34-7.30(m，
1H)，7.19-7.15(m，1H)，7.13-7.03(m，1H)，5.85(br s，1H)，3.98-2.83(m，16H)，2.42(s，
3H)。
1H)，7.19-7.15(m，1H)，7.13-7.03(m，1H)，5.85(br s，1H)，3.98-2.83(m，16H)，2.42(s，
3H)。
[0859] 实例109：4-{5-[(5-氟 -2-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }-N，N-二甲基 -6-(三氟甲基 )嘧啶 -2-胺。
[0860]
[0861] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体36和中间体13。+ 1
MS(ESI)：C24H23F4N7O的计算质量501.49；m/z测量值502.0[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.70(d，J＝4.9，2H)，8.38-8.31(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，7.14-7.02(m，2H)，5.86(br s，
1H)，4.06-2.78(m，16H)。
MS(ESI)：C24H23F4N7O的计算质量501.49；m/z测量值502.0[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.70(d，J＝4.9，2H)，8.38-8.31(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，7.14-7.02(m，2H)，5.86(br s，
1H)，4.06-2.78(m，16H)。
[0862] 实例110：4-[5-{[5-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-N，N-二甲基 -6-(三氟甲基 )嘧啶 -2-胺。
[0863]
[0864] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体36和中间体1。+ 1
MS(ESI)：C22H22F4N8O的计算质量490.46；m/z测量值490.9[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.00-7.92(m，1H)，7.78-7.64(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，5.87(br s，
1H)，3.96-2.87(m，16H)。
MS(ESI)：C22H22F4N8O的计算质量490.46；m/z测量值490.9[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.00-7.92(m，1H)，7.78-7.64(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，5.87(br s，
1H)，3.96-2.87(m，16H)。
[0865] 实例111：[5-(2-二甲基氨基 -6-三氟甲基 -嘧啶 -4-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-(4-氟 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[0866]
[0867] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体36和中间体4。MS(ESI)：C22H22F4N8O的计算质量490.46；m/z测量值490.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.84-7.64(m，3H)，7.45-7.36(m，1H)，7.20-7.07(m，1H)，5.87(br s，1H)，4.04-2.79(m，
16H)。
7.84-7.64(m，3H)，7.45-7.36(m，1H)，7.20-7.07(m，1H)，5.87(br s，1H)，4.04-2.79(m，
16H)。
[0868] 实例112：2-[(5-甲基 -2-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]-5-[6-甲基 -2-(三氟甲基 )嘧啶-4-基 ]八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0869]
[0870] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体31和5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C24H23F3N6O的计算质量468.48；m/z测量值469.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.80-8.68(m，2H)，8.27-8.13(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，
7.20-7.03(m，2H)，6.31-6.04(m，1H)，4.15-2.80(m，10H)，2.56-2.30(m，6H)。
7.20-7.03(m，2H)，6.31-6.04(m，1H)，4.15-2.80(m，10H)，2.56-2.30(m，6H)。
[0871] 实例113：2-[(5-氟 -2-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]-5-(4-苯基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0872]
[0873] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和中间体+ 1
13。MS(ESI)：C27H23FN6O的计算质量466.52；m/z测量值467.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.72-8.66(m，2H)，8.44-8.29(m，2H)，8.16-8.02(m，2H)，7.53-7.45(m，3H)，
7.21-7.14(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，7.01-6.98(m，1H)，6.87(br s，1H)，4.05-3.50(m，
7H)，3.31-2.98(m，3H)。
13。MS(ESI)：C27H23FN6O的计算质量466.52；m/z测量值467.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.72-8.66(m，2H)，8.44-8.29(m，2H)，8.16-8.02(m，2H)，7.53-7.45(m，3H)，
7.21-7.14(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，7.01-6.98(m，1H)，6.87(br s，1H)，4.05-3.50(m，
7H)，3.31-2.98(m，3H)。
[0874] 实例114：2-{[5-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-[6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶 -4-基 ]八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0875]
[0876] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体21和4-氯-6-甲+基-2-三氟甲基-嘧啶。MS(ESI)：C21H19F4N7O的计算质量461.42；m/z测量值462.2[M+H]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：8.04-7.87(m，1H)，7.81-7.63(m，1H)，7.29-7.18(m，1H)，
7.17-7.08(m，1H)，6.31-6.03(m，1H)，4.13-2.84(m，10H)，2.44(s，3H)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：8.04-7.87(m，1H)，7.81-7.63(m，1H)，7.29-7.18(m，1H)，
7.17-7.08(m，1H)，6.31-6.03(m，1H)，4.13-2.84(m，10H)，2.44(s，3H)。
[0877] 实 例 115：[5-(2，6-二 甲 基 -嘧 啶 -4-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(5-氟 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[0878]
[0879] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体21和4-氯-2，+ 1
6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.45，m/z测量值408.2[M+H]。H NMR(CDCl3)7.97(dd，J ＝ 9.0，4.8Hz，1H)， 7.73(s，2H)，7.25-7.19(m，1H)，7.16-7.10(m，
1H)，5.94(s，1H)，3.95-2.88(m，10H)，2.50(s，3H)，2.34(s，3H)。
6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.45，m/z测量值408.2[M+H]。H NMR(CDCl3)7.97(dd，J ＝ 9.0，4.8Hz，1H)， 7.73(s，2H)，7.25-7.19(m，1H)，7.16-7.10(m，
1H)，5.94(s，1H)，3.95-2.88(m，10H)，2.50(s，3H)，2.34(s，3H)。
[0880] 实例116：4-{5-[(2-氟 -6-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }-N，N-二甲基 -6-(三氟甲基 )嘧啶 -2-胺。
[0881]
[0882] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体36和中间体14。+ 1
MS(ESI)：C24H23F4N7O的计算质量501.49；m/z测量值502.0[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.86-8.63(m，2H)，8.22-8.05(m，1H)，7.56-7.40(m，1H)，7.29-7.18(m，1H)，7.12(br s，
1H)，6.03-5.73(m，1H)，4.19-2.90(m，16H)。
MS(ESI)：C24H23F4N7O的计算质量501.49；m/z测量值502.0[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.86-8.63(m，2H)，8.22-8.05(m，1H)，7.56-7.40(m，1H)，7.29-7.18(m，1H)，7.12(br s，
1H)，6.03-5.73(m，1H)，4.19-2.90(m，16H)。
[0883] 实例117：2-[(2-氟 -6-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]-5-[6-甲基 -2-(三氟甲基 )嘧啶-4-基 ]八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0884]
[0885] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体31和中间体14。+ 1
MS(ESI)：C23H20F4N6O的计算质量472.45；m/z测量值473.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.81-8.72(m，2H)，8.21-8.01(m，1H)，7.54-7.42(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.18-7.10(m，
1H)，6.36-6.04(m，1H)，4.19-2.93(m，10H)，2.60-2.29(m，3H)。
MS(ESI)：C23H20F4N6O的计算质量472.45；m/z测量值473.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.81-8.72(m，2H)，8.21-8.01(m，1H)，7.54-7.42(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.18-7.10(m，
1H)，6.36-6.04(m，1H)，4.19-2.93(m，10H)，2.60-2.29(m，3H)。
[0886] 实例118：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[4-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0887]
[0888] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和中间体1。+ 1
MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量408.45；m/z测量值408.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.81-7.69(m，3H)，7.43-7.36(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，6.30(s，1H)，3.93-3.81(m，2H)，
3.75-3.56(m，3H)，3.52-3.30(m，2H)，3.10-2.87(m，3H)，2.30(s，6H)。
MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量408.45；m/z测量值408.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.81-7.69(m，3H)，7.43-7.36(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，6.30(s，1H)，3.93-3.81(m，2H)，
3.75-3.56(m，3H)，3.52-3.30(m，2H)，3.10-2.87(m，3H)，2.30(s，6H)。
[0889] 实例119：N，N，6-三甲基 -2-[5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]嘧啶 -4-胺。
[0890]
[0891] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺。MS(ESI)：C22H26N8O的计算质量418.50；m/z测量值+ 1
419.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.02-7.94(m，1H)，7.75(s，2H)，7.56-7.46(m，1H)，
7.44-7.36(m，2H)，5.69(s，1H)，3.92-3.81(m，2H)，3.76-3.62(m，2H)，3.60-3.52(m，1H)，
3.50-3.42(m，1H)，3.40-3.29(m，1H)，3.04(s，6H)，3.01-2.80(m，3H)，2.24(s，3H)。
419.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.02-7.94(m，1H)，7.75(s，2H)，7.56-7.46(m，1H)，
7.44-7.36(m，2H)，5.69(s，1H)，3.92-3.81(m，2H)，3.76-3.62(m，2H)，3.60-3.52(m，1H)，
3.50-3.42(m，1H)，3.40-3.29(m，1H)，3.04(s，6H)，3.01-2.80(m，3H)，2.24(s，3H)。
[0892] 实例120：N，N，4-三甲基 -6-[5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]嘧啶 -2-胺。
[0893]
[0894] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺。MS(ESI)：C22H26N8O的计算质量418.50；m/z测量值+ 1
419.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.01-7.95(m，1H)，7.80-7.65(m，2H)，7.57-7.48(m，
1H)，7.45-7.35(m，2H)，5.51-5.39(m，1H)，3.91-2.85(m，19H)。
419.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.01-7.95(m，1H)，7.80-7.65(m，2H)，7.57-7.48(m，
1H)，7.45-7.35(m，2H)，5.51-5.39(m，1H)，3.91-2.85(m，19H)。
[0895] 实例121：N，N-二甲基 -4-[5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-6-(三氟甲基 )嘧啶 -2-胺。
[0896]
[0897] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和(4-氯-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺。MS(ESI)：C22H23F3N8O的计算质量472.47；m/z测量+ 1值473.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3：8.02-7.95(m，1H)，7.73(s，2H)，7.57-7.50(m，1H)，
7.46-7.39(m，2H)，5.97-5.75(m，1H)，3.99-2.80(m，16H)。
7.46-7.39(m，2H)，5.97-5.75(m，1H)，3.99-2.80(m，16H)。
[0898] 实例122：2-(2，6-二甲基嘧啶 -4-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0899]
[0900] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和4-氯-2，6-二+甲基-嘧啶。MS(ESI)：C21H23N7O的计算质量408.45；m/z测量值389.46[M+H]；m/z测量值+ 1
390.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.01-7.95(m，1H)，7.74(s，2H)，7.56-7.37(m，3H)，
6.01-5.85(m，1H)，3.99-2.86(m，10H)，2.50(s，3H)，2.34(s，3H)。
390.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.01-7.95(m，1H)，7.74(s，2H)，7.56-7.37(m，3H)，
6.01-5.85(m，1H)，3.99-2.86(m，10H)，2.50(s，3H)，2.34(s，3H)。
[0901] 实 例 123：[5-(3，6-二 甲 基 -吡 嗪 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(5-甲基 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[0902]
[0903] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体19和3-氯-2，5-二甲基-吡嗪。MS(ESI)：C22H25N7O的计算质量413.49，m/z测量值404.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.85(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.78-7.70(m，3H)，7.35-7.29(m，1H)，7.25-7.21(m，
1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.70-3.59(m，2H)，3.53-3.47(m，1H)，
3.45-3.23(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H)。
1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.70-3.59(m，2H)，3.53-3.47(m，1H)，
3.45-3.23(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H)。
[0904] 实例124：2-[5-{[5-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-N，N，6-三甲基嘧啶 -4-胺。
[0905]
[0906] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体21和(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺。MS(ESI)：C22H25FN8O的计算 质量435.49；m/z测量值+ 1
437.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.99-7.93(m，1H)，7.73(s，2H)，7.23-7.18(m，1H)，
7.15-7.12(m，1H)，5.69(s，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.71-3.62(m，2H)，3.59-3.52(m，1H)，
3.49-3.32(m，2H)，3.15-2.83(m，9H)，2.24(s，3H)。
437.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.99-7.93(m，1H)，7.73(s，2H)，7.23-7.18(m，1H)，
7.15-7.12(m，1H)，5.69(s，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.71-3.62(m，2H)，3.59-3.52(m，1H)，
3.49-3.32(m，2H)，3.15-2.83(m，9H)，2.24(s，3H)。
[0907] 实例125：2-(5-甲氧基吡啶 -2-基 )-5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0908]
[0909] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-5-甲氧+ 1基-吡啶。MS(ESI)：C23H23N3O2S的计算质量405.52；m/z测量值406.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.88(d，J ＝ 2.7，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.45-7.31(m，4H)，7.25-7.19(m，1H)，
7.18-7.12(m，1H)，7.06-6.88(m，1H)，6.30-6.13(m，1H)，3.94-2.47(m，13H)。
7.18-7.12(m，1H)，7.06-6.88(m，1H)，6.30-6.13(m，1H)，3.94-2.47(m，13H)。
[0910] 实例126：2-[(2-乙氧基萘 -1-基 )羰基 ]-5-(4-苯基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0911]
[0912] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和2-乙氧+
基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C29H28N4O2的计算质量464.57；m/z测量值465.2[M+H] 。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：8.42-8.33(m，1H)，8.14-7.98(m，2H)，7.89-7.61(m，3H)，
7.53-7.43(m，3H)，7.41- 7.18(m，3H)，7.01-6.95(m，1H)，4.31-2.91(m，12H)，
1.49-1.23(m，3H)。
基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C29H28N4O2的计算质量464.57；m/z测量值465.2[M+H] 。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：8.42-8.33(m，1H)，8.14-7.98(m，2H)，7.89-7.61(m，3H)，
7.53-7.43(m，3H)，7.41- 7.18(m，3H)，7.01-6.95(m，1H)，4.31-2.91(m，12H)，
1.49-1.23(m，3H)。
[0913] 实例127：2-{[5-甲基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }-5-(4-苯基嘧啶-2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0914]
[0915] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体19和2-氯-4-苯+ 1基-嘧啶。MS(ESI)：C26H25N7O的计算质量451.53；m/z测量值452.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.43-8.32(m，1H)，8.15-7.99(m，2H)，7.88-7.80(m，1H)，7.78-7.57(m，2H)，
7.55-7.39(m，3H)，7.34-7.28(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，4.09-2.87(m，
10H)，2.41(s，3H)。
7.55-7.39(m，3H)，7.34-7.28(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，4.09-2.87(m，
10H)，2.41(s，3H)。
[0916] 实例128：(4-氯 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-[5-(4，6-二甲基 -嘧啶-2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[0917]
[0918] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体6和2-氯-4，+ 1
6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C21H22ClN7O的计算质量423.91；m/z测量值424.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.03(t，J＝10.1Hz，1H)，7.76(s，2H)，7.41-7.29(m，2H)，6.30(s，1H)，
3.92-3.79(m，2H)，3.74-3.58(m，3H)，3.53-3.29(m，2H)，3.10-2.86(m，3H)，2.30(s，6H)。
6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C21H22ClN7O的计算质量423.91；m/z测量值424.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.03(t，J＝10.1Hz，1H)，7.76(s，2H)，7.41-7.29(m，2H)，6.30(s，1H)，
3.92-3.79(m，2H)，3.74-3.58(m，3H)，3.53-3.29(m，2H)，3.10-2.86(m，3H)，2.30(s，6H)。
[0919] 实例129：2-(4，6-二甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-{[5-甲基 -2-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0920]
[0921] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体19和2-氯-4，+ 1
6-二甲氧基嘧啶。MS(ESI)：C22H25N7O3的计算质量435.49；m/z测量值436.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.85(d，J ＝ 8.3，1H)，7.72(s，2H)，7.34-7.29(m，1H)，7.24-7.21(m，
1H)，5.39(s，1H)，3.99-3.60(m，10H)，3.57-3.27(m，3H)，3.08-2.82(m，3H)，2.41(s，3H)。
6-二甲氧基嘧啶。MS(ESI)：C22H25N7O3的计算质量435.49；m/z测量值436.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.85(d，J ＝ 8.3，1H)，7.72(s，2H)，7.34-7.29(m，1H)，7.24-7.21(m，
1H)，5.39(s，1H)，3.99-3.60(m，10H)，3.57-3.27(m，3H)，3.08-2.82(m，3H)，2.41(s，3H)。
[0922] 实例130：2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基 )-5-{[5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0923]
[0924] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体19和2-氯-4，6-二+ 1甲基嘧啶。MS(ESI)：C22H25N7O的计算质量403.49；m/z测量值404.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.84(d，J ＝ 8.3，1H)，7.72(br s，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，
6.29(s，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.73-3.54(m，3H)，3.50-3.24(m，2H)，3.07-2.81(m，3H)，
2.40(s，3H)，2.29(s，6H)。
6.29(s，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.73-3.54(m，3H)，3.50-3.24(m，2H)，3.07-2.81(m，3H)，
2.40(s，3H)，2.29(s，6H)。
[0925] 实例131：2-(4-苯基嘧啶-2-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0926]
[0927] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和中间体2。+ 1
MS(ESI)：C25H23N7O的计算质量437.50；m/z测量值438.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.46-8.31(m，1H)，8.21-7.91(m，3H)，7.82-7.59(m，2H)，7.58-7.39(m，6H)，7.01-6.97(m，
1H)，4.04-3.31(m，7H)，3.17-2.86(m，3H)。
MS(ESI)：C25H23N7O的计算质量437.50；m/z测量值438.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.46-8.31(m，1H)，8.21-7.91(m，3H)，7.82-7.59(m，2H)，7.58-7.39(m，6H)，7.01-6.97(m，
1H)，4.04-3.31(m，7H)，3.17-2.86(m，3H)。
[0928] 实例132：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[5-(2-氟苯基 )-2-甲基 -1，3-噻唑-4-基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0929]
[0930] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体18和2-氯-4，+ 1
6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C23H24FN5OS的计算质量437.54；m/z测量值438.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.50-7.44(m，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.16-7.04(m，2H)，6.29(s，1H)，
3.93-3.80(m，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.61-3.54(m，1H)，3.51-3.37(m，2H)，3.29-3.22(m，
1H)，3.03-2.87(m，2H)，2.73(s，3H)，2.30(s，6H)。
6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C23H24FN5OS的计算质量437.54；m/z测量值438.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.50-7.44(m，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.16-7.04(m，2H)，6.29(s，1H)，
3.93-3.80(m，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.61-3.54(m，1H)，3.51-3.37(m，2H)，3.29-3.22(m，
1H)，3.03-2.87(m，2H)，2.73(s，3H)，2.30(s，6H)。
[0931] 实例133：2-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]-5-[6-(三氟甲基 )吡啶 -2-基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0932]
[0933] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-6-三+ 1氟甲基-吡啶。MS(ESI)：C23H20F3N3OS的计算质量443.49；m/z测量值444.1[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.62-7.33(m，5H)，7.29-7.05(m，2H)，7.04-6.80(m，2H)，6.37(s，1H)，
4.01-2.47(m，10H)。
4.01-2.47(m，10H)。
[0934] 实例134：2-(6-甲基吡啶 -2-基 )-5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0935]
[0936] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-6-甲+ 1基-吡啶。MS(ESI)：C23H23N3OS的计算质量389.52；m/z测量值390.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.56-7.47(m，1H)，7.45-7.10(m，6H)，7.07-6.91(m，1H)，6.43(d，J ＝ 7.2，1H)，
6.04(s，1H)，3.96-2.57(m，10H)，2.38(s，3H)。
6.04(s，1H)，3.96-2.57(m，10H)，2.38(s，3H)。
[0937] 实例135：2-(4-甲基嘧啶-2-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0938]
[0939] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和2-氯-4-甲+ 1基-嘧啶。MS(ESI)：C20H21N7O的计算质量375.43；m/z测量值376.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.17(d，J ＝ 5.0，1H)，7.98(d，J ＝ 8.1，1H)，7.75(s，2H)，7.56-7.48(m，
1H)，7.44-7.40(m，2H)，6.40(d，J ＝ 5.0，1H)，3.94-3.81(m，2H)，3.75-3.54(m，3H)，
3.52-3.31(m，2H)，3.10-2.88(m，3H)，2.35(s，3H)。
1H)，7.44-7.40(m，2H)，6.40(d，J ＝ 5.0，1H)，3.94-3.81(m，2H)，3.75-3.54(m，3H)，
3.52-3.31(m，2H)，3.10-2.88(m，3H)，2.35(s，3H)。
[0940] 实例136：2-(4-甲基吡啶 -2-基 )-5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0941]
[0942] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-4-甲+ 1基-吡啶。MS(ESI)：C23H23N3OS的计算质量389.52；m/z测量值390.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.00(d，J ＝ 5.2，1H)，7.56-7.47(m，1H)，7.45-7.31(m，3H)，7.25-7.11(m，2H)，
7.09-6.90(m，1H)，6.42(d，J＝5.2，1H)，6.06(br s，1H)，3.98-2.59(m，10H)，2.27(s，3H)。
7.09-6.90(m，1H)，6.42(d，J＝5.2，1H)，6.06(br s，1H)，3.98-2.59(m，10H)，2.27(s，3H)。
[0943] 实例137：2-(6-甲氧基吡啶 -2-基 )-5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0944]
[0945] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-6-甲氧+ 1基-吡啶。MS(ESI)：C23H23N3O2S的计算质量405.52；m/z测量值406.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.56-7.47(m， 1H)，7.46-7.30(m，4H)，7.25-7.12(m，2H)，7.09-6.90(m，1H)，
6.01(d，J＝7.6，1H)，5.77(br s，1H)，3.85(s，3H)，3.71-2.59(m，10H)。
6.01(d，J＝7.6，1H)，5.77(br s，1H)，3.85(s，3H)，3.71-2.59(m，10H)。
[0946] 实例138：2-(4，6-二甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0947]
[0948] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-4，+ 1
6-二甲氧基-吡啶。MS(ESI)：C23H24N4O3S的计算质量436.54；m/z测量值437.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.52(d，J ＝ 7.5，1H)，7.45-7.33(m，3H)，7.30-7.15(m，2H)，7.00(br s，1H)，5.38(s，1H)，3.97-2.60(m，16H)。
6-二甲氧基-吡啶。MS(ESI)：C23H24N4O3S的计算质量436.54；m/z测量值437.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.52(d，J ＝ 7.5，1H)，7.45-7.33(m，3H)，7.30-7.15(m，2H)，7.00(br s，1H)，5.38(s，1H)，3.97-2.60(m，16H)。
[0949] 实例139：2-{5-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }-1，3-苯并 唑。
[0950]
[0951] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-苯并+ 1唑。MS(ESI)：C24H21N3O2S的计算质量415.52；m/z测量值416.1[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.83-6.68(m，11H)，4.20-2.47(m，10H)。
[0952] 实例140：2-[(2-噻吩 -2-基苯基 )羰基 ]-5-[3-(三氟甲基 )吡啶 -2-基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0953]
[0954] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体37和2-氯-3-三氟甲基-吡啶。MS(ESI)：C23H20F3N3OS的计算质量443.49；m/z测量值444.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.28(dd，J＝4.7，1.4，1H)，7.79(dd，J＝7.8，1.8，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.46-7.33(m，3H)，7.30-7.19(m，2H)，7.01(br s，1H)，6.71(dd，J ＝ 7.7，4.7，1H)，
3.98-2.54(m，10H)。
3.98-2.54(m，10H)。
[0955] 实例 141：[5-(4-苯基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-[2-(4H-[1，2，4]三唑 -3-基 )-苯基 ]-甲酮。
[0956]
[0957] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和2-(4H-[1，2，+4]三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C25H23N7O的计算质量437.50；m/z测量值438.2[M+H]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：12.43(br s，1H)，8.36(d，J ＝ 5.2Hz，1H)，8.14(d，J ＝ 7.5Hz，
1H)，8.08-7.91(m，3H)，7.60-7.42(m，5H)，7.39-7.31(m，1H)，6.98(t，J ＝ 6.1Hz，1H)，
4.01-3.87(m，2H)，3.85-3.65(m，3H)，3.61-3.40(m，2H)，3.28-2.89(m，3H)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：12.43(br s，1H)，8.36(d，J ＝ 5.2Hz，1H)，8.14(d，J ＝ 7.5Hz，
1H)，8.08-7.91(m，3H)，7.60-7.42(m，5H)，7.39-7.31(m，1H)，6.98(t，J ＝ 6.1Hz，1H)，
4.01-3.87(m，2H)，3.85-3.65(m，3H)，3.61-3.40(m，2H)，3.28-2.89(m，3H)。
[0958] 实例142：2-(4，6-二甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-{[5-(2-氟苯基 )-2-甲基 -1，3-噻唑-4-基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0959]
[0960] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体18和2-氯-4，+ 1
6-二甲氧基嘧啶。MS(ESI)：C23H24FN5O3S的计算质量469.54；m/z测量值470.0[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.47(td，J ＝ 7.6，1.7，1H)，7.32-7.24(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，
7.10-7.03(m，1H)，5.39(s，1H)，3.94-3.78(m，8H)，3.75-3.65(m，2H)，3.61(dd，J ＝ 12.8，
4.3，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.24(dd，J＝11.4，5.4，1H)，3.02-2.85(m，2H)，2.72(s，3H)。
6-二甲氧基嘧啶。MS(ESI)：C23H24FN5O3S的计算质量469.54；m/z测量值470.0[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.47(td，J ＝ 7.6，1.7，1H)，7.32-7.24(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，
7.10-7.03(m，1H)，5.39(s，1H)，3.94-3.78(m，8H)，3.75-3.65(m，2H)，3.61(dd，J ＝ 12.8，
4.3，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.24(dd，J＝11.4，5.4，1H)，3.02-2.85(m，2H)，2.72(s，3H)。
[0961] 实例143：2-(4-噻吩-2-基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0962]
[0963] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和2-氯-4-噻+吩-2-基-嘧啶。MS(ESI)：C23H21N7OS的计算质量443.53；m/z测量值444.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：8.35-8.25(m，1H)，7.98(d，J ＝ 8.1，1H)，7.80-7.63(m，
3H)，7.56-7.38(m，4H)，7.18-7.09(m，1H)，6.85(d，J ＝ 5.2，1H)，4.00-3.35(m，7H)，
3.13-2.89(m，3H)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：8.35-8.25(m，1H)，7.98(d，J ＝ 8.1，1H)，7.80-7.63(m，
3H)，7.56-7.38(m，4H)，7.18-7.09(m，1H)，6.85(d，J ＝ 5.2，1H)，4.00-3.35(m，7H)，
3.13-2.89(m，3H)。
[0964] 实例144：2-[5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 ]-1，3-苯并 唑。
[0965]
[0966] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和2-氯-苯并唑。MS(ESI)：C22H20N6O2的计算质量400.44；m/z测量值401.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.99(d，J ＝ 8.1，1H)，7.74(s，2H)，7.57-7.49(m，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，4.00-3.85(m，
2H)，3.83-3.72(m，2H)，3.68-3.61(m，1H)，3.59-3.41(m，2H)，3.19-2.97(m，3H)。
2H)，3.83-3.72(m，2H)，3.68-3.61(m，1H)，3.59-3.41(m，2H)，3.19-2.97(m，3H)。
[0967] 实例145：2-{5-[(2-乙氧基萘 -1-基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }喹喔啉。
[0968]
[0969] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用2-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-喹喔啉(中间体35)和2-乙氧基-萘-1-羧酸。MS(ESI)：C27H26N4O2的计算+ 1质量438.53；m/z测量值439.2[M+H]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：8.32(d，J＝16.4，1H)，
7.95-7.55(m，6H)，7.52-7.17(m，4H)，4.34-2.94(m，12H)，1.49-1.19(m，3H)。
7.95-7.55(m，6H)，7.52-7.17(m，4H)，4.34-2.94(m，12H)，1.49-1.19(m，3H)。
[0970] 实例146：2-{5-[(5-氟 -2-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }喹喔啉。
[0971]
[0972] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和中间体+ 1
13。MS(ESI)：C25H21FN6O的计算质量440.48；m/z测量值441.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.71(d，J ＝ 4.9，2H)，8.37-8.30(m，2H)，7.92-7.88(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，
7.63-7.57(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.11-7.05(m，2H)，4.03-3.93(m，
2H)，3.87-3.70(m，3H)，3.67-3.56(m，2H)，3.26-3.03(m，3H)。
13。MS(ESI)：C25H21FN6O的计算质量440.48；m/z测量值441.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.71(d，J ＝ 4.9，2H)，8.37-8.30(m，2H)，7.92-7.88(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，
7.63-7.57(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.11-7.05(m，2H)，4.03-3.93(m，
2H)，3.87-3.70(m，3H)，3.67-3.56(m，2H)，3.26-3.03(m，3H)。
[0973] 实例147：2-(6-乙氧基吡啶 -2-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0974]
[0975] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和2-氯-6-乙氧+ 1基吡啶。MS(ESI)：C22H24N6O2的计算质量404.47；m/z测量值405.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.98(d，J＝8.1，1H)，7.72(s，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.46-7.33(m，3H)，6.00(d，J＝7.7，1H)，5.83(d，J＝7.9，1H)，4.33-4.23(m，2H)，3.93-3.82(m，1H)，3.79-3.67(m，2H)，
3.59-3.49(m，1H)，3.47-3.33(m，2H)，3.32-3.25(m，1H)，3.11-2.86(m，3H)，1.38(t，J ＝
7.1，3H)。
3.59-3.49(m，1H)，3.47-3.33(m，2H)，3.32-3.25(m，1H)，3.11-2.86(m，3H)，1.38(t，J ＝
7.1，3H)。
[0976] 实例148：2-[(5-氟-2-嘧啶 -2-基苯基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0977]
[0978] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体33和中间体+ 1
13。MS(ESI)：C22H18F4N6O的计算质量459.42；m/z测量值459.1[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.74(d，J ＝ 4.9，2H)，8.60-8.28(m，2H)，7.23-7.04(m，3H)，6.84-6.75(m，1H)，
4.03-2.97(m，10H)。
13。MS(ESI)：C22H18F4N6O的计算质量459.42；m/z测量值459.1[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.74(d，J ＝ 4.9，2H)，8.60-8.28(m，2H)，7.23-7.04(m，3H)，6.84-6.75(m，1H)，
4.03-2.97(m，10H)。
[0979] 实例149：2-[5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 ]喹喔啉。
[0980]
[0981] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和2-氯喹喔啉。+ 1
MS(ESI)：C23H21N7O的计算质量411.47；m/z测量值412.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.31(s，1H)，8.01-7.95(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.79-7.65(m，3H)，7.62-7.32(m，5H)，
4.01-3.35(m，7H)，3.22-2.98(m，3H)。
MS(ESI)：C23H21N7O的计算质量411.47；m/z测量值412.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.31(s，1H)，8.01-7.95(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.79-7.65(m，3H)，7.62-7.32(m，5H)，
4.01-3.35(m，7H)，3.22-2.98(m，3H)。
[0982] 实例150：2-[(5-氟 -2-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]-5-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0983]
[0984] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体32和中间体13。+ 1
MS(ESI)：C22H21FN6O2的计算质量420.45；m/z测量值421.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.73(d，J＝4.9，2H)，8.35(dd，J＝8.8，5.6，1H)，8.06(d，J＝5.7，1H)，7.23-7.02(m，3H)，
6.01(d，J＝5.7，1H)，4.01-3.43(m，10H)，3.23-2.90(m，3H)。
MS(ESI)：C22H21FN6O2的计算质量420.45；m/z测量值421.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.73(d，J＝4.9，2H)，8.35(dd，J＝8.8，5.6，1H)，8.06(d，J＝5.7，1H)，7.23-7.02(m，3H)，
6.01(d，J＝5.7，1H)，4.01-3.43(m，10H)，3.23-2.90(m，3H)。
[0985] 实例151：2-(4-呋喃-2-基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0986]
[0987] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和2-氯-4-呋喃-2-基-嘧啶。MS(ESI)：C23H21N7OS的计算质量427.47；m/z测量值428.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.37-8.30(m，1H)，7.98(d，J ＝ 8.1，1H)，7.80-7.37(m，
6H)，7.20-7.11(m，1H)，6.89(d，J ＝ 5.1，1H)，6.59-6.50(m，1H)，3.99-3.30(m，7H)，
3.12-2.91(m，3H)。
6H)，7.20-7.11(m，1H)，6.89(d，J ＝ 5.1，1H)，6.59-6.50(m，1H)，3.99-3.30(m，7H)，
3.12-2.91(m，3H)。
[0988] 实例152：2-(5-氟吡啶 -2-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[0989]
[0990] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和2，5-二氟吡+ 1啶。MS(ESI)：C20H19FN6O的计算质量378.41；m/z测量值379.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.03(d，J ＝ 3.0，1H)，7.99(d，J ＝ 8.1，1H)，7.73(br s，2H)，7.58-7.37(m，3H)，
7.30-7.18(m，1H)，6.26(dd，J ＝ 9.1，3.3，1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.77-3.24(m，6H)，
3.13-2.89(m，3H)。
7.30-7.18(m，1H)，6.26(dd，J ＝ 9.1，3.3，1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.77-3.24(m，6H)，
3.13-2.89(m，3H)。
[0991] 实例153：2-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }-5-[4-(三氟甲基 )嘧啶-2-基 ]八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0992]
[0993] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和2-氯-4-三+氟甲基-嘧啶。MS(ESI)：C20H18F3N7O的计算质量429.40；m/z测量值430.1[M+H]。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：8.58-8.40(m，1H)，7.99(d，J ＝ 8.1，1H)，7.75(br s，2H)，
7.56-7.48(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，6.80(d，J ＝ 4.9，1H)，3.99-3.29(m，7H)，
3.19-2.91(m，3H)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：8.58-8.40(m，1H)，7.99(d，J ＝ 8.1，1H)，7.75(br s，2H)，
7.56-7.48(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，6.80(d，J ＝ 4.9，1H)，3.99-3.29(m，7H)，
3.19-2.91(m，3H)。
[0994] 实例154：2-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(1H-1，2，4-三唑 -5-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0995]
[0996] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体32和2-(4H-[1，2，4]+ 1三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C20H21N7O的计算质量391.44；m/z测量值392.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.16-7.92(m，3H)，7.55-7.44(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，6.00(d，J＝
5.8，1H)，4.02-3.33(m，10H)，3.20-2.83(m，4H)。
5.8，1H)，4.02-3.33(m，10H)，3.20-2.83(m，4H)。
[0997] 实例155：2-(3，6-二甲基吡嗪 -2-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[0998]
[0999] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和3-氯-2，+ 1
5-二甲基-吡嗪。MS(ESI)：C20H21N7O2的计算质量391.44；m/z测量值390.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.00(d，J＝8.1，1H)，7.88-7.67(m，3H)，7.62-7.39(m，3H)，3.90(dd，J＝12.6，7.6，1H)，3.77(dd，J＝10.7，7.5，1H)，3.72-3.60(m，2H)，3.52(dd，J＝10.8，5.1，
1H)，3.43-3.28(m，2H)，3.10-2.97(m，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.51(s，3H)，2.36(s，3H)。
5-二甲基-吡嗪。MS(ESI)：C20H21N7O2的计算质量391.44；m/z测量值390.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.00(d，J＝8.1，1H)，7.88-7.67(m，3H)，7.62-7.39(m，3H)，3.90(dd，J＝12.6，7.6，1H)，3.77(dd，J＝10.7，7.5，1H)，3.72-3.60(m，2H)，3.52(dd，J＝10.8，5.1，
1H)，3.43-3.28(m，2H)，3.10-2.97(m，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.51(s，3H)，2.36(s，3H)。
[1000] 实例156：2-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1001]
[1002] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和2-氯-4-甲+ 1氧 基 嘧 啶。MS(ESI)：C20H21N7O2的 计 算 质 量 391.43；m/z 测 量 值392.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.08-8.03(m，1H)，7.99(d，J ＝ 8.1，1H)，7.75(s，2H)，7.57-7.48(m，
1H)，7.44-7.41(m，2H)，6.00(d，J ＝ 5.7，1H)，3.97-3.79(m，5H)，3.77-3.63(m，2H)，
3.61-3.53(m，1H)，3.50-3.30(m，2H)，3.09-2.89，(m，3H)。
1H)，7.44-7.41(m，2H)，6.00(d，J ＝ 5.7，1H)，3.97-3.79(m，5H)，3.77-3.63(m，2H)，
3.61-3.53(m，1H)，3.50-3.30(m，2H)，3.09-2.89，(m，3H)。
[1003] 实例157：2-{[5-氯 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }-5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1004]
[1005] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和中间体9。+ 1
MS(ESI)：C21H22ClN7O的计算质量423.91；m/z测量值424.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.95(d，J ＝ 8.7，1H)，7.74(s，2H)，7.48(dd，J ＝ 8.7，2.3，1H)，7.40(d，J ＝ 2.3，1H)，
6.30(s，1H)，3.94-3.81(m，2H)，3.75-3.57(m，3H)，3.55-3.29(m，2H)，3.11-2.78(m，3H)，
2.30(s，6H)。
MS(ESI)：C21H22ClN7O的计算质量423.91；m/z测量值424.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.95(d，J ＝ 8.7，1H)，7.74(s，2H)，7.48(dd，J ＝ 8.7，2.3，1H)，7.40(d，J ＝ 2.3，1H)，
6.30(s，1H)，3.94-3.81(m，2H)，3.75-3.57(m，3H)，3.55-3.29(m，2H)，3.11-2.78(m，3H)，
2.30(s，6H)。
[1006] 实例158：2-{[4-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }-5-(6-甲基吡嗪-2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1007]
[1008] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体22和2-氯-6-甲+ 1基-吡嗪。MS(ESI)：C20H20FN7O的计算质量393.43；m/z测量值394.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.82-7.69(m，4H)，7.64(s，1H)，7.40(dd，J ＝ 8.5，5.8，1H)，7.17-7.10(m，1H)，
3.97-3.83(m，1H)，3.81-3.68(m，2H)，3.65-3.55(m，1H)，3.53-3.29(m，3H)，3.18-2.88(m，
3H)，2.38(s，3H)。
3.97-3.83(m，1H)，3.81-3.68(m，2H)，3.65-3.55(m，1H)，3.53-3.29(m，3H)，3.18-2.88(m，
3H)，2.38(s，3H)。
[1009] 实例159：2-{[4-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1010]
[1011] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体22和2-氯-4-甲氧基嘧啶。MS(ESI)：C20H20FN7O2的计算质量409.43； m/z测量值388.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.06(d，J ＝ 5.7，1H)，7.88-7.62(m，3H)，7.45-7.37(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，6.01(d，J＝5.7，1H)，4.00-3.81(m，5H)，3.70(dd，J＝20.4，8.4，2H)，3.62-3.53(m，1H)，
3.51-3.28(m，2H)，3.13-2.84(m，3H)。
3.51-3.28(m，2H)，3.13-2.84(m，3H)。
[1012] 实例160：2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基 )-5-{[4-氟-2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1013]
[1014] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体22和2-氯-4，+ 1
6-二甲氧基嘧啶。MS(ESI)：C21H22FN7O3的计算质量439.45；m/z测量值440.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.86-7.66(m，3H)，7.47-7.34(m，1H)，7.17-7.06(m，1H)，5.40(s，1H)，
3.98-3.77(m，8H)，3.76-3.61(m，2H)，3.60-3.52(m，1H)，3.50-3.29(m，2H)，3.09-2.84(m，
3H)。
6-二甲氧基嘧啶。MS(ESI)：C21H22FN7O3的计算质量439.45；m/z测量值440.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.86-7.66(m，3H)，7.47-7.34(m，1H)，7.17-7.06(m，1H)，5.40(s，1H)，
3.98-3.77(m，8H)，3.76-3.61(m，2H)，3.60-3.52(m，1H)，3.50-3.29(m，2H)，3.09-2.84(m，
3H)。
[1015] 实 例 161：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(5-甲氧基 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[1016]
[1017] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和中间体10。+ 1
MS(ESI)：C22H25N7O2的计算质量419.49；m/z测量值420.3[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.85(d，1H)，7.74-7.64(m， 2H)，7.07-6.99(m，1H)，6.94-6.88(m，1H)，6.27(s，J ＝ 20.0，
1H)，3.94-3.75(m，5H)，3.73-3.25(m，5H)，3.08-2.81(m，3H)，2.32-2.27(m，6H)。
MS(ESI)：C22H25N7O2的计算质量419.49；m/z测量值420.3[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.85(d，1H)，7.74-7.64(m， 2H)，7.07-6.99(m，1H)，6.94-6.88(m，1H)，6.27(s，J ＝ 20.0，
1H)，3.94-3.75(m，5H)，3.73-3.25(m，5H)，3.08-2.81(m，3H)，2.32-2.27(m，6H)。
[1018] 实例162：(2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[5-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1019]
[1020] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体12和2-氯-4-甲+ 1氧 基 嘧 啶。MS(ESI)：C20H20FN7O2的 计 算 质 量409.42；m/z测 量 值410.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.10-8.01(m，1H)，7.92-7.78(m，2H)，7.73(s，1H)，7.53-7.41(m，1H)，
7.19-7.06(m，1H)，6.03-5.97(m，1H)，4.02-3.46(m，10H)，3.33-3.20(m，1H)，3.16-2.88(m，
2H)。
7.19-7.06(m，1H)，6.03-5.97(m，1H)，4.02-3.46(m，10H)，3.33-3.20(m，1H)，3.16-2.88(m，
2H)。
[1021] 实例163：6-氯 -2-{5-[(2，4-二甲氧基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }-1，3-苯并噻唑。
[1022]
[1023] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体40和2，4-二甲氧基+苯甲酸。MS(ESI)：C22H22ClN3O3S的计算质量443.96；m/z测量值444.2[M+H]。
[1024] 实例164：2-(联苯 -2-基羰基 )-5-(4-苯基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1025]
[1026] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和联苯基-2-羧+酸。MS(ESI)：C29H26N4O的计算质量446.56；m/z测量值447.3[M+H]。
[1027] 实例165：2-{5-[(2，6-二甲氧基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }喹喔啉。
[1028]
[1029] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和2，6-二甲氧基+苯甲酸。MS(ESI)：C23H24N4O3的计算质量404.47；m/z测量值405.3[M+H] 。
[1030] 实例166：2-[(2，6-二甲氧基苯基 )羰基 ]-5-(4-苯基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1031]
[1032] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和2，6-二甲氧基+苯甲酸。MS(ESI)：C25H26N4O3的计算质量430.51；m/z测量值431.2[M+H] 。
[1033] 实例167：2-[(2，4-二甲氧基苯基 )羰基 ]-5-(4-苯基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1034]
[1035] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和2，4-二甲氧基苯甲酸。MS(ESI)：C25H26N4O3的计算质量430.51；m/z测量值431.2[M+H]+。
[1036] 实例168：2-[5-(联苯 -2-基羰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]喹喔啉。
[1037]
[1038] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和联苯基-2-羧+酸。MS(ESI)：C27H24N4O的计算质量420.52；m/z测量值421.3[M+H]。
[1039] 实例169：2-[5-(联苯 -2-基羰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-1，3-苯并噻唑。
[1040]
[1041] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-苯并噻唑。MS(ESI)：C26H23N3OS的计算质量425.56；m/z测量值426.2[M+H]+。
[1042] 实例170：2-{5-[(2，4-二甲氧基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }-4-甲基喹啉。
[1043]
[1044] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体38和2-氯-4-甲+基-喹啉。MS(ESI)：C25H27N3O3的计算质量417.51；m/z测量值418.3[M+H] 。
[1045] 实例171：2-{5-[(2，4-二甲氧基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }-6-甲氧基 -1，3-苯并噻唑。
[1046]
[1047] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体38和2-氯-6-甲氧+基-苯并噻唑。MS(ESI)：C23H25N3O4S的计算质量439.54；m/z测量值440.2[M+H]。
[1048] 实例172：2-{5-[(2，4-二甲氧基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }-6-甲基 -1，3-苯并噻唑。
[1049]
[1050] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体38和2-氯-6-甲基-苯并噻唑。MS(ESI)：C23H25N3O3S的计算质量423.54；m/z测量值424.2[M+H]+。
[1051] 实例173：2-(联苯 -2-基羰基 )-5-(6-甲基吡啶 -2-基 )八氧吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1052]
[1053] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-6-甲+基-吡啶。MS(ESI)：C25H25N43O的计算质量383.5；m/z测量值384.3[M+H]。
[1054] 实例174：2-(联苯 -2-基羰基 )-5-(4-甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1055]
[1056] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-4-甲+基-嘧啶。MS(ESI)：C24H24N4O的计算质量384.49；m/z测量值385.2[M+H]。
[1057] 实例175：2-[5-(联苯 -2-基羰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]喹啉。
[1058]
[1059] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-喹啉。+
MS(ESI)：C28H25N3O的计算质量419.53；m/z测量值420.3[M+H]。
MS(ESI)：C28H25N3O的计算质量419.53；m/z测量值420.3[M+H]。
[1060] 实例 176：2-[5-(联苯 -2-基羰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2（1H)-基 ]-6-氟 -1，3-苯并噻唑。
[1061]
[1062] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-6-氟-苯+并噻唑。MS(ESI)：C26H22FN3OS的计算质量443.55；m/z测量值444.2[M+H]。
[1063] 实例177：2-(联苯 -2-基羰基 )-5-(4-甲氧基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1064]
[1065] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-4-甲氧+基嘧啶。MS(ESI)：C24H24N4O2的计算质量400.48；m/z测量值401.2[M+H] 。
[1066] 实例178：2-[5-(联苯 -2-基羰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-4-甲基喹啉。
[1067]
[1068] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-4-甲+基-喹啉。MS(ESI)：C29H27N3O的计算质量433.56；m/z测量值434.3[M+H]。
[1069] 实例179：(2，4-二甲氧基 -苯基 )-[5-(4-甲氧基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1070]
[1071] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体38和2-氯-4-甲氧+基嘧啶。MS(ESI)：C20H24N4O4的计算质量384.43；m/z测量值385.2[M+H] 。
[1072] 实例180：(5-苯并 唑-2-基 -六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-(2-甲氧基-苯基 )-甲酮。
[1073]
[1074] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体28和2-甲氧基苯甲酸。MS(ESI)：C21H21N3O3的计算质量363.42；m/z测量值364.2[M+H]+。
[1075] 实例181：(2-吡啶 -3-基 -苯基 )-(5-喹喔啉 -2-基 -六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 )-甲酮。
[1076]
[1077] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和2-吡+
啶-3-基-苯甲酸。MS(ESI)：C26H23N5O的计算质量421.51；m/z测量值422.3[M+H]。
啶-3-基-苯甲酸。MS(ESI)：C26H23N5O的计算质量421.51；m/z测量值422.3[M+H]。
[1078] 实 例 182：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-[2-(1H-咪唑 -2-基 )-苯基 ]-甲酮。
[1079]
[1080] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-(1H-咪+
唑-2-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C22H24N6O的计算质量388.47；m/z测量值398.2[M+H]。
唑-2-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C22H24N6O的计算质量388.47；m/z测量值398.2[M+H]。
[1081] 实例183：(5-苯并 唑-2-基 -六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-(2，4-二甲氧基-苯基 )-甲酮。
[1082]
[1083] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体28和2，4-二甲氧基苯甲酸。MS(ESI)：C22H23N3O4的计算质量393.45；m/z测量值394.2[M+H]+。
[1084] 实例184：(5-苯并 唑 -2-基 -六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-联苯-2-基 -甲酮。
[1085]
[1086] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-苯并+唑。MS(ESI)：C26H23N3O2的计算质量409.49；m/z测量值410.2[M+H] 。
[1087] 实例185：(2，4-二甲氧基 -苯基 )-[5-(6-甲基 -吡啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1088]
[1089] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体38和2-氯-6-甲+基-吡啶。MS(ESI)：C21H25N3O3的计算质量367.45；m/z测量值368.3[M+H] 。
[1090] 实例186：(2，4-二甲氧基 -苯基 )-[5-(4-甲基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1091]
[1092] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体38和2-氯-4-甲基嘧啶。MS(ESI)：C20H24FN4O3的计算质量368.43；m/z测量值369.3[M+H]+。
[1093] 实例187：联苯 -2-基-[5-(6-甲氧基 -苯并噻唑-2-基 )-六氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-甲酮。
[1094]
[1095] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-6-甲氧+基-苯并噻唑。MS(ESI)：C27H25N3O2S的计算质量455.57；m/z测量值456.2[M+H]。
[1096] 实例188：联苯 -2-基 -[5-(6-甲基 -苯并噻唑 -2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-甲酮。
[1097]
[1098] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体17和2-氯-6-甲+基-苯并噻唑。MS(ESI)：C27H25N3OS的计算质量439.57；m/z测量值440.2[M+H]。
[1099] 实例189：[5-(6-氯-苯并噻唑 -2-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基 ]-(2，6-二甲氧基 -苯基 )-甲酮。
[1100]
[1101] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体40和2，6-二甲氧基+苯甲酸。MS(ESI)：C22H22C1N3O3S的计算质量443.96；m/z测量值444.2[M+H]。
[1102] 实例190：联苯 -2-基 -[5-(6-氯 -苯并噻唑 -2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-甲酮。
[1103]
[1104] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体40和联苯基-2-羧+酸。MS(ESI)：C26H22C1N3O3S的计算质量459.99；m/z测量值460.2[M+H]。
[1105] 实例191：(2，4-二甲氧基 -苯基 )-(5-喹喔啉 -2-基 -六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 )-甲酮。
[1106]
[1107] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和2，4-二甲氧基+苯甲酸。MS(ESI)：C23H24N4O3的计算质量404.47；m/z测量值405.3[M+H] 。
[1108] 实例192：(5-苯并 唑-2-基 -六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-(2，6-二甲氧基-苯基 )-甲酮。
[1109]
[1110] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体41和2-氯-苯并+唑。MS(ESI)：C22H23N3O4的计算质量393.45；m/z测量值394.2[M+H] 。
[1111] 实例193：(4′-甲基 -联苯 -2-基 )-(5-喹喔啉 -2-基 -六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 )-甲酮。
[1112]
[1113] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和4′-甲基-联+苯基-2-羧酸。MS(ESI)：C28H26N4O的计算质量434.55；m/z测量值435.3[M+H]。
[1114] 实例194：(5-喹喔啉 -2-基 -六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-(4′-三氟甲基-联苯 -2-基 )-甲酮。
[1115]
[1116] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和4′-三氟甲+基-联苯基-2-羧酸。MS(ESI)：C28H23F3N4O的计算质量488.50；m/z测量值489.2[M+H]。
[1117] 实例195：(4′-甲基 -联苯 -2-基 )-[5-(4-苯基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1118]
[1119] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和4′-甲基-联+苯基-2-羧酸。MS(ESI)：C30H28N4O的计算质量460.58；m/z测量值461.3[M+H]。
[1120] 实例 196：[5-(4-苯基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(4′-三氟甲基 -联苯 -2-基 )-甲酮。
[1121]
[1122] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和4′-三氟甲+基-联苯基-2-羧酸。MS(ESI)：C30H53F3N4O的计算质量514.56；m/z测量值515.3[M+H]。
[1123] 实例197：(4-甲氧基 -2-甲基 -苯基 )-(5-喹喔啉 -2-基 -六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 )-甲酮。
[1124]
[1125] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和4-甲氧+
基-2-甲基-苯甲酸。MS(ESI)：C23H24N4O2的计算质量388.47；m/z测量值389.2[M+H] 。
基-2-甲基-苯甲酸。MS(ESI)：C23H24N4O2的计算质量388.47；m/z测量值389.2[M+H] 。
[1126] 实例198：(3′-氯 -联苯 -2-基 )-[5-(4-苯基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1127]
[1128] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体26和3′-氯-联苯+基-2-羧酸。MS(ESI)：C29H25ClN4O的计算质量480.99；m/z测量值481.2[M+H]。
[1129] 实例199：(2-甲氧基 -苯基 )-[5-(4-甲氧基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1130]
[1131] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体32和2-甲氧基苯甲+酸。MS(ESI)：C19H22N4O3的计算质量354.41；m/z测量值355.2[M+H] 。
[1132] 实例200：(2-甲氧基 -苯基 )-[5-(4-甲基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1133]
[1134] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体27和2-甲氧基苯甲+酸。MS(ESI)：C19H22N4O2的计算质量338.41；m/z测量值339.3[M+H] 。
[1135] 实 例 201：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氧 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(2-甲氧基 -苯基 )-甲酮。
[1136]
[1137] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-甲氧基苯甲+酸。MS(ESI)：C20H24N4O2的计算质量352.44；m/z测量值353.3[M+H] 。
[1138] 实例202：2-[5-(4，6-二甲基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-羰基]-苄腈。
[1139]
[1140] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-氰基苯+ 1
甲酸。MS(ESI)：C20H21N5O的计算质量347.42；m/z测量值348.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.51-8.39(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.25-7.06(m，3H)，6.76(t，J＝13.7Hz，1H)，
4.18-3.96(m，3H)，3.48-3.33(m，1H)，3.05(dd，J ＝ 12.9，6.4Hz，1H)，2.69-2.27(m，10H)，
1.68-1.50(m，5H)，1.50-1.37(m，3H)。
甲酸。MS(ESI)：C20H21N5O的计算质量347.42；m/z测量值348.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.51-8.39(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.25-7.06(m，3H)，6.76(t，J＝13.7Hz，1H)，
4.18-3.96(m，3H)，3.48-3.33(m，1H)，3.05(dd，J ＝ 12.9，6.4Hz，1H)，2.69-2.27(m，10H)，
1.68-1.50(m，5H)，1.50-1.37(m，3H)。
[1141] 实例203：噌啉 -4-基 -[5-(4，6-二甲基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-甲酮。
[1142]
[1143] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和噌啉-4-羧酸。+ 1
MS(ESI)：C21H22N6O的计算质量374.45；m/z测量值375.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
9.26(s，1H)，8.61(dd，J ＝ 8.4，1.1Hz，1H)，7.96-7.85(m，2H)，7.83-7.74(m，1H)，6.33(s，
1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.92(dd，J ＝ 11.7，7.5Hz，1H)，3.84(dd，J ＝ 13.0，4.9Hz，1H)，
3.78-3.68(m，2H)，3.54-3.42(m，2H)，3.20-3.09(m，2H)，3.04-2.98(m，1H)，2.29(s，6H)。
MS(ESI)：C21H22N6O的计算质量374.45；m/z测量值375.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
9.26(s，1H)，8.61(dd，J ＝ 8.4，1.1Hz，1H)，7.96-7.85(m，2H)，7.83-7.74(m，1H)，6.33(s，
1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.92(dd，J ＝ 11.7，7.5Hz，1H)，3.84(dd，J ＝ 13.0，4.9Hz，1H)，
3.78-3.68(m，2H)，3.54-3.42(m，2H)，3.20-3.09(m，2H)，3.04-2.98(m，1H)，2.29(s，6H)。
[1144] 实例204：(5-氟 -2-嘧啶 -2-基 -苯基 )-[5-(6-甲基 -2-三氟甲基 -嘧啶-4-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1145]
[1146] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体13和中间体31。+
MS(ESI)：C23H20F4N6O的计算质量472.45；m/z测量值473.2[M+H]。
MS(ESI)：C23H20F4N6O的计算质量472.45；m/z测量值473.2[M+H]。
[1147] 实 例 205：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(2-[1，2，3]三唑 -]-基 -苯基 )-甲酮。
[1148]
[1149] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体3和中间体15作为原料。在这种情况下，中间体C首先连接到中间体15，再在加入2-氯-4，6-甲基嘧啶前移除+ 1羧酸叔丁酯。(ESI)：C21H23N7O的计算质量389.46；m/z测量值390.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.99(d，J＝1.0Hz，1H)，7.79(d，J＝0.9Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.62-7.52(m，
2H)，7.49-7.45(m，1H)，7.27(s，1H)，3.87-3.65(m，3H)，3.54-3.44(m，2H)，3.38-3.25(m，
2H)，3.04-2.78(m，3H)，2.29(s，6H)。
2H)，7.49-7.45(m，1H)，7.27(s，1H)，3.87-3.65(m，3H)，3.54-3.44(m，2H)，3.38-3.25(m，
2H)，3.04-2.78(m，3H)，2.29(s，6H)。
[1150] 实 例 206：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(2-[1，2，4]三唑 -1-基 -苯基 )-甲酮。
[1151]
[1152] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-(4H-[1，2，4]+三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C21H23N7O的计算质量389.46；m/z测量值390.2[M+H]。
[1153] 实例207：[5-(4，6-二甲氧基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(3-苯基 -吡啶 -2-基 )-甲酮。
[1154]
[1155] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体39和3-苯基-吡+啶-2-羧酸。MS(ESI)：C24H25N5O3的计算质量431.50；m/z测量值432.3[M+H] 。
[1156] 实 例 208：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(3-苯基 -吡啶 -2-基 )-甲酮。
[1157]
[1158] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和3-苯基-吡+啶-2-羧酸。MS(ESI)：C24H25N5O的计算质量399.5；m/z测量值400.3[M+H]。
[1159] 实例209：[5-(6-甲基 -2-丙基 -嘧啶 -4-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[1160]
[1161] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和4-氯-6-甲+基-2-丙基-嘧啶。MS(ESI)：C23H27N7O的计算质量417.51；m/z测量值418.2[M+H]。
[1162] 实例210：[5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-(2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[1163]
[1164] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和4-氯-2-甲+基-嘧啶。MS(ESI)：C20H21N7O的计算质量375.43；m/z测量值376.2[M+H]。
[1165] 实例211：[5-(6-甲基-吡嗪-2-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-(2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[1166]
[1167] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和2-氯-6-甲+基-吡嗪。MS(ESI)：C20H21N7O的计算质量375.43；m/z测量值376.2[M+H]。
[1168] 实 例 212：[5-(3，6-二 甲 基 -吡 嗪 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(5-氟 -2-嘧啶 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[1169]
[1170] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体34和中间体13。MS MS(ESI)：C23H23FN6O的计算质量418.47；m/z测量值419.2[M+H]+。
[1171] 实 例 213：[5-(3，6-二 甲 基 -吡 嗪 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-[2-(2H-[1，2，4]三唑 -3-基 )-苯基 ]-甲酮。
[1172]
[1173] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体34和2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C21H23N7O的计算质量389.46；m/z测量值390.2[M+H]+。
[1174] 实例214：[5-(2-吡咯烷 -1-基 -6-三氟甲基 -嘧啶 -4-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-(2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[1175]
[1176] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体20和4-氯-2-吡咯烷-1-基-6-三氟甲基-嘧啶酸。MS(ESI)：C24H25F3N8O的计算质量498.51；m/z测量值499.2[M+H]+。
[1177] 实例215：2-(2，6-二甲基嘧啶 -4-基 )-5-{[5-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1178]
[1179] 该标题化合物以类似于中间体23的方式制备，其中在步骤A中(5-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(中间体21)代替了六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯，并且4-氯-2，6-二甲基嘧啶代替了2-氯-4，+
6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.19；m/z测量值408.2[M+H]。
6-二甲基-嘧啶。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.19；m/z测量值408.2[M+H]。
[1180] 预言性实例216-218可以使用上面提供的一般方案合成。
[1181] 实 例 216：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(2-硝基 -6-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[1182]
[1183] MS(ESI)：C21H22N8O3的计算质量434.45。
[1184] 实 例 217：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(2-呋喃 -2-基 -苯基 )-甲酮。
[1185]
[1186] MS(ESI)：C23H24N4O3的计算质量388.46。
[1187] 实 例 218：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(2-甲基 -5-苯基 -噻唑 -4-基 )-甲酮。
[1188]
[1189] MS(ESI)：C23H25N5OS的计算质量419.54。
[1190] 实例219：2-[(2，3-二甲基苯基 )羰基 ]-5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1191]
[1192] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2，3-二甲基+ 1苯甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O的计算质量350.47；m/z测量值351.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.16-7.05(m，2H)，7.02(d，J ＝ 7.1Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.00-3.86(m，2H)，
3.78(dd，J ＝ 11.6，7.4Hz，1H)，3.70-3.58(m，2H)，3.49-3.38(m，2H)，3.17-3.02(m，2H)，
2.99-2.92(m，1H)，2.35-2.28(s，6H)，2.27(s，3H)，2.19(s，3H)。
3.78(dd，J ＝ 11.6，7.4Hz，1H)，3.70-3.58(m，2H)，3.49-3.38(m，2H)，3.17-3.02(m，2H)，
2.99-2.92(m，1H)，2.35-2.28(s，6H)，2.27(s，3H)，2.19(s，3H)。
[1193] 实例220：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(3-氟 -2-甲基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1194]
[1195] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和3-氟-2-甲基+ 1苯甲酸。MS(ESI)：C20H23FN4O的计算质量354.4；m/z测量值355.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.22-7.14(m，1H)，7.06-6.95(m，2H)，6.30(s，1H)，4.00-3.86(m，2H)，3.78(dd，J＝11.6，7.3Hz，1H)，3.70-3.58(m，2H)，3.52-3.39(m，2H)，3.19-3.02(m，2H)，3.02-2.92(m，
1H)，2.30(s，6H)，2.21(d，J＝2.0Hz，3H)。
1H)，2.30(s，6H)，2.21(d，J＝2.0Hz，3H)。
[1196] 实例221：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[5-氟 -2-(三氟甲基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1197]
[1198] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸。MS(ESI)：C20H20F4N4O的计算质量408.4；m/z测量值409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.71(dd，J＝8.8，5.0Hz，1H)，7.22-7.14(m，1H)，7.06(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.01-3.87(m，2H)，3.79(dd，J ＝ 11.7，7.3Hz，1H)，3.69-3.56(m，
2H)，3.53-3.41(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.30(s，6H)。
2H)，3.53-3.41(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.30(s，6H)。
[1199] 实例222：2-[(4-氯 -2-甲氧基苯基 )羰基 ]-5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1200]
[1201] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和4-氯-2-甲+ 1氧基苯甲酸。MS(ESI)：C20H23C1N4O2的计算质量386.9；m/z测量值389.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，6.89(d，J＝
1.7Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.80(s，3H)，3.78-3.73(m，1H)，3.68-3.59(m，
2H)，3.55-3.44(m，2H)，3.19(dd，J＝11.1，5.0Hz，1H)，3.13-2.90(m，2H)，2.29(s，6H)。
1.7Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.80(s，3H)，3.78-3.73(m，1H)，3.68-3.59(m，
2H)，3.55-3.44(m，2H)，3.19(dd，J＝11.1，5.0Hz，1H)，3.13-2.90(m，2H)，2.29(s，6H)。
[1202] 实例223：2-[(5-氯 -2-甲基苯基 )羰基 ]-5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1203]
[1204] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和5-氯-2-甲基+ 1苯甲酸。MS(ESI)：C20H23ClN4O的计算质量370.9；m/z测量值371.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.26-7.21(m，1H)，7.18-7.13(m，2H)，6.31(s，1H)，4.00-3.86(m，2H)，3.79(dd，J＝ 11.6，7.3Hz，1H)，3.68-3.57(m，2H)，3.51-3.42(m，2H)，3.17-2.94(m，3H)，2.30(s，6H)，
2.26(s，3H)。
2.26(s，3H)。
[1205] 实例224：2-[(2，5-二甲基苯基 )羰基 ]-5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1206]
[1207] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2，5-二甲基+ 1苯甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O的计算质量350.5；m/z测量值351.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.11-7.03(m，2H)，6.99(s，1H)，6.30(s，1H)，4.00-3.87(m，2H)，3.78(dd，J＝11.5，
7.4Hz，1H)，3.70-3.58(m，2H)，3.50-3.42(m，2H)，3.15-2.90(m，3H)，2.32(s，3H)，2.32(s，
3H)，2.24(s，3H)。
7.4Hz，1H)，3.70-3.58(m，2H)，3.50-3.42(m，2H)，3.15-2.90(m，3H)，2.32(s，3H)，2.32(s，
3H)，2.24(s，3H)。
[1208] 实例225：2-[(2，6-二甲基苯基 )羰基 ]-5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1209]
[1210] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2，6-二甲基+ 1苯甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O的计算质量350.5；m/z测量值351.3[M+H]。H NMR(400MIHz，CDCl3)：7.13(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.51-7.00(m，2H)，6.30(s，1H)，4.15-3.87(m，2H)，
3.85-3.75(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.40-3.33(m，
1H)，3.08-2.90(m，3H)，2.28(s，6H)，2.21(s，3H)，1.80(s，3H)。
3.85-3.75(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.40-3.33(m，
1H)，3.08-2.90(m，3H)，2.28(s，6H)，2.21(s，3H)，1.80(s，3H)。
[1211] 实例226：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(5-氟 -2-甲基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1212]
[1213] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和5-氟-2-甲基+ 1苯甲酸。MS(ESI)：C20H23FN4O的计算质量354.4；m/z测量值355.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.16(dd，J ＝ 8.5，5.4Hz，1H)，6.98-6.92(m，1H)，6.90(dd，J ＝ 8.5，2.7Hz，
1H)，6.30(s，1H)，3.98-3.87(m2H)，3.79(dd，J ＝ 11.6，7.3Hz，1H)，3.68-3.57(m，2H)，
3.50-3.43(m，2H)，3.16-2.94(m，3H)，2.30(s，6H)，2.26(d，J＝8.6Hz，3H)。
1H)，6.30(s，1H)，3.98-3.87(m2H)，3.79(dd，J ＝ 11.6，7.3Hz，1H)，3.68-3.57(m，2H)，
3.50-3.43(m，2H)，3.16-2.94(m，3H)，2.30(s，6H)，2.26(d，J＝8.6Hz，3H)。
[1214] 实例227：2-[(2，4-二甲基苯基 )羰基 ]-5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1215]
[1216] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2，4-二甲基+ 1苯甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O的计算质量350.5；m/z测量值351.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.02(s，2H)，6.29(s，0H)，3.92(ddd，J ＝ 19.2，12.2，7.7Hz，2H)，3.77(dd，J ＝
11.6，7.4Hz，0H)，3.63(ddd，J＝18.1，12.2，4.9Hz，1H)，3.52-3.39(m，1H)，3.06(ddd，J＝
50.9，27.4，6.2Hz，0H)，2.30(d，J＝6.6Hz，3H)，2.28-2.24(m，3H)。
11.6，7.4Hz，0H)，3.63(ddd，J＝18.1，12.2，4.9Hz，1H)，3.52-3.39(m，1H)，3.06(ddd，J＝
50.9，27.4，6.2Hz，0H)，2.30(d，J＝6.6Hz，3H)，2.28-2.24(m，3H)。
[1217] 实例228：2-[(2，5-二乙氧基苯基 )羰基 ]-5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1218]
[1219] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2，5-二乙氧基苯甲酸。MS(ESI)：C23H30N4O3的计算质量410.5；m/z测量值411.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.89-6.77(m，3H)，6.28(s，1H)，4.04-3.83(m，6H)，3.80-3.74(m，1H)，
3.70-3.44(m，4H)，3.27(s，1H)，3.13-2.90(m，2H)，2.26(s，6H)，1.44-1.23(m，6H)。
3.70-3.44(m，4H)，3.27(s，1H)，3.13-2.90(m，2H)，2.26(s，6H)，1.44-1.23(m，6H)。
[1220] 实例229：2-[(2，6-二乙氧基苯基 )羰基 ]-5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1221]
[1222] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2，6-二乙氧基+ 1苯甲酸。MS(ESI)：C23H30N4O3的计算质量410.5；m/z测量值411.3[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，6.55-6.46(m，2H)，6.27(s，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，
3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，3.94-3.82(m，2H)，3.79-3.65(m，2H)，3.61(dd，J＝11.6，5.0Hz，
1H)，3.57-3.42(m，2H)，3.17(dd，J ＝ 11.0，5.0Hz，1H)，3.11-2.87(m，2H)，2.31-2.27(m，
6H)，1.44-1.25(m，6H)。
3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，3.94-3.82(m，2H)，3.79-3.65(m，2H)，3.61(dd，J＝11.6，5.0Hz，
1H)，3.57-3.42(m，2H)，3.17(dd，J ＝ 11.0，5.0Hz，1H)，3.11-2.87(m，2H)，2.31-2.27(m，
6H)，1.44-1.25(m，6H)。
[1223] 实例230：2-[(2-氯 -6-甲基苯基 )羰基 ]-5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1224]
[1225] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-氯-6-甲基苯甲酸。MS(ESI)：C20H23ClN4O的计算质量370.9；m/z测量值371.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：(观察到旋转异构体)7.24-7.14(m，2H)，7.15-7.07(m，1H)，6.31-6.28(m，1H)，4.06-3.85(m，2H)，3.85-3.75(m，1H)，3.74-3.36(m，1H)，3.65-3.52(m，2H)，3.45-3.51(m，
1H)，3.37-3.30(m，1H)，3.25-3.14(m，1H)，3.14-2.94(m，2H)，2.37-2.23(m，9H)。
1H)，3.37-3.30(m，1H)，3.25-3.14(m，1H)，3.14-2.94(m，2H)，2.37-2.23(m，9H)。
[1226] 实例231：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(4-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1227]
[1228] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中中间体87代替了3-氟-2-[1，2，+3]三唑-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C23H23FN6O的计算质量418.47；m/z测量值419.2[M+H]。
[1229] 实例232：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-碘苯基 )甲酮。
[1230]
[1231] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中2-碘-3-氟苯甲酸代替了3-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C19H20FIN4O的计算质量466.3；m/z测量值467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36(ddd，J＝ 8.2，7.5，5.2Hz，1H)，7.04(ddd，J ＝ 8.5，7.7，1.3Hz，2H)，6.30(s，1H)，3.94(ddd，J ＝ 20.9，12.2，7.6Hz，2H)，3.79(dd，J ＝ 11.7，7.2Hz，1H)，3.69(dd，J ＝ 12.8，4.6Hz，1H)，3.64(dd，J ＝ 11.7，5.1Hz，1H)，
3.58-3.51(m，1H)，3.47(dd，J＝10.8，7.4Hz，1H)，3.16-2.98(m，3H)，2.29(s，6H)。
3.58-3.51(m，1H)，3.47(dd，J＝10.8，7.4Hz，1H)，3.16-2.98(m，3H)，2.29(s，6H)。
[1232] 实例233：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(三氟甲基 )吡啶 -3-基 ]羰基 }八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1233]
[1234] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-(三氟甲基)+ 1烟酸。MS(ESI)：C19H20F3N5O的计算质量391.4；m/z测量值392.9[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.77(dd，J＝4.7，1.0Hz，1H)，7.74(d，J＝6.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝12.4，6.2Hz，
1H)，6.31(s，1H)，3.99(dd，J＝12.8，7.7Hz，1H)，3.90(dd，J＝11.7，7.6Hz，1H)，3.80(dd，J＝11.6，7.3Hz，1H)，3.71-3.57(m，2H)，3.50-3.41(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，3.06-2.97(m，
1H)，2.34(s，5H)。
1H)，6.31(s，1H)，3.99(dd，J＝12.8，7.7Hz，1H)，3.90(dd，J＝11.7，7.6Hz，1H)，3.80(dd，J＝11.6，7.3Hz，1H)，3.71-3.57(m，2H)，3.50-3.41(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，3.06-2.97(m，
1H)，2.34(s，5H)。
[1235] 实例234：2-溴吡啶 -3-基 )(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )甲酮。
[1236]
[1237] 该标题化合物以类似于实例1的方式制备，其中使用中间体23和2-溴吡啶-3-羧酸。MS(ESI)：C18H20BrN5O的计算质量401.09；m/z测量值402.9[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.41(dd，J ＝ 4.7，1.8，1H)，7.66-7.54(m，1H)，7.34(dd，J ＝ 7.4，4.8，1H)，6.38-6.24(m，1H)，3.94(dd，J＝12.1，7.6，2H)，3.80(dd，J＝11.5，7.3，1H)，3.74-3.46(m，
4H)，3.31-3.01(m，3H)，2.40-2.23(m，6H)。
4H)，3.31-3.01(m，3H)，2.40-2.23(m，6H)。
[1238] 实例235：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(2-(嘧啶 -2-基 )吡啶 -3-基 )甲酮。
[1239]
[1240] 向溶于1，4-二氧杂环己烷(1mL)的2-溴吡啶-3-基)(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(实例234)(50mg，0.14mmol)、
2-三丁基锡烷基嘧啶(50mg，0.14mmol)和碘化亚铜(2.6mg，0.014mmol)溶液加入
Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)。在微波反应器中160℃下照射反应物一小时。所得的溶液通过 过滤，用DCM洗涤并且浓缩。通过纯化(FCC)(MeOH(NH3)/DCM)得到该标题
+
化合物(35mg，64％)。MS(ESI)：C22H23N7O的计算质量401.20；m/z测量值402.2[M+H]。
1
H NMR(500MHz，CDCl3)：8.85(s，3H)，7.70(d，J ＝ 6.7，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.21(d，J ＝ 4.4，1H)，6.32-6.24(m，1H)，3.93-3.79(m，2H)，3.75-3.61(m，3H)，3.52(s，1H)，
3.52-3.42(m，1H)，3.17(dd，J＝10.8，5.0，1H)，3.09-2.88(m，2H)，2.37-2.22(m，6H)。
2-三丁基锡烷基嘧啶(50mg，0.14mmol)和碘化亚铜(2.6mg，0.014mmol)溶液加入
Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)。在微波反应器中160℃下照射反应物一小时。所得的溶液通过 过滤，用DCM洗涤并且浓缩。通过纯化(FCC)(MeOH(NH3)/DCM)得到该标题
+
化合物(35mg，64％)。MS(ESI)：C22H23N7O的计算质量401.20；m/z测量值402.2[M+H]。
1
H NMR(500MHz，CDCl3)：8.85(s，3H)，7.70(d，J ＝ 6.7，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.21(d，J ＝ 4.4，1H)，6.32-6.24(m，1H)，3.93-3.79(m，2H)，3.75-3.61(m，3H)，3.52(s，1H)，
3.52-3.42(m，1H)，3.17(dd，J＝10.8，5.0，1H)，3.09-2.88(m，2H)，2.37-2.22(m，6H)。
[1241] 实例236：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(2-(1-(四氢 -2H-吡喃 -2-基 )-1H-吡唑 -5-基 )吡啶 -3-基 )甲酮。
[1242]
[1243] 向溶于甲苯(0.6mL)的2-溴吡啶-3-基)(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(实例234)(50mg，0.12mmol)、4-(四氢吡
喃-2H-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(35mg，0.12mmol)、TBAB(4.0mg，0.012mmol)和PdCl2(dppf)(10mg，0.012mmol)溶液中加入2N aq.Na2CO3(0.12ml，0.25mmol)。在微波反应器中110℃下照射反应物一小时。所得的溶液通过 过滤，用DCM洗涤并且浓缩。通
过纯化(FCC)(MeOH(NH3)/DCM)得到该标题化合物(52mg，88％)。MS(ESI)：C26H31N7O2的计算+ 1
质量473.25；m/z测量值474.2[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.72(dd，J＝4.7，1.8，1H)，
7.76(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.62-7.45(m，1H)，7.34(ddd，J＝7.7，4.8，1.5，1H)，6.56(dd，J＝ 18.2，9.1，1H)，6.33-6.23(m，1H)，3.91-3.71(m，2H)，3.72-3.53(m，3H)，3.53-3.36(m，
2H)，3.36-3.06(m，3H)，2.98-2.70(m，3H)，2.65(d，J ＝ 6.4，1H)，2.51(d，J ＝ 10.0，1H)，
2.28(d，J＝9.8，6H)，2.18-2.01(m，2H)，1.94(s，3H)。
喃-2H-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(35mg，0.12mmol)、TBAB(4.0mg，0.012mmol)和PdCl2(dppf)(10mg，0.012mmol)溶液中加入2N aq.Na2CO3(0.12ml，0.25mmol)。在微波反应器中110℃下照射反应物一小时。所得的溶液通过 过滤，用DCM洗涤并且浓缩。通
过纯化(FCC)(MeOH(NH3)/DCM)得到该标题化合物(52mg，88％)。MS(ESI)：C26H31N7O2的计算+ 1
质量473.25；m/z测量值474.2[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.72(dd，J＝4.7，1.8，1H)，
7.76(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.62-7.45(m，1H)，7.34(ddd，J＝7.7，4.8，1.5，1H)，6.56(dd，J＝ 18.2，9.1，1H)，6.33-6.23(m，1H)，3.91-3.71(m，2H)，3.72-3.53(m，3H)，3.53-3.36(m，
2H)，3.36-3.06(m，3H)，2.98-2.70(m，3H)，2.65(d，J ＝ 6.4，1H)，2.51(d，J ＝ 10.0，1H)，
2.28(d，J＝9.8，6H)，2.18-2.01(m，2H)，1.94(s，3H)。
[1244] 实例237：(2-(1H-吡唑 -5-基 )吡啶 -3-基 )(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1245]
[1246] 向溶于THF(10mL)和H2O(1mL)的(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲
酮(实例236)(210mg，0.43mmol)溶液中加入4N aq.HCl(1mL)。使反应物搅拌2小时，用3N aq.NaOH中和，并且用DCM (3×20mL)萃取。将有机层组合，用Na2SO4干燥并且浓缩。通过纯化(FCC)(MeOH(NH3)/DCM)得到该标题化合物(128mg，73％)。MS(ESI)：C21H23N7O的计算质+ 1
量389.20；m/z测量值390.2[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.68-8.59(m，1H)，7.63(d，J＝9.1，2H)，7.32-7.20(m，1H)，6.80(d，J＝2.2，1H)，6.33-6.19(m，1H)，3.92-3.55(m，5H)，
3.54-2.78(m，5H)，2.37-2.24(m，6H)。
酮(实例236)(210mg，0.43mmol)溶液中加入4N aq.HCl(1mL)。使反应物搅拌2小时，用3N aq.NaOH中和，并且用DCM (3×20mL)萃取。将有机层组合，用Na2SO4干燥并且浓缩。通过纯化(FCC)(MeOH(NH3)/DCM)得到该标题化合物(128mg，73％)。MS(ESI)：C21H23N7O的计算质+ 1
量389.20；m/z测量值390.2[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.68-8.59(m，1H)，7.63(d，J＝9.1，2H)，7.32-7.20(m，1H)，6.80(d，J＝2.2，1H)，6.33-6.19(m，1H)，3.92-3.55(m，5H)，
3.54-2.78(m，5H)，2.37-2.24(m，6H)。
[1247] 实例238：(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1248]
[1249] 向溶于H2O(2μL)和1，4-二氧杂环己烷(2mL)的2-溴吡啶-3-基)(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(实例234)(150mg，0.37mmol)、1H-1，2，3-三唑(43μL，0.75mmol)、CsCO3(247mg，0.75mmol)溶液中加入(R，R)-(-)-N，N′-二甲基-1，2-环己基二胺(12μL，0.75mmol)和CuI(3.5mg，0.86mmol)。在微波反应器中160℃下照射反应混合物2h。所得的溶液通过 过滤，用DCM洗涤并且浓缩。通
过纯化(FCC)(MeOH(NH3)/DCM)得到该标题化合物(8mg，6％)。MS(ESI)：C20H22N8O的计算质+ 1
量390.19；m/z测量值391.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.65(dd，J＝4.8，1.8，1H)，
7.83(dt，J＝13.3，6.6，2H)，7.43(dt，J＝7.6，4.5，1H)，6.38-6.23(m，2H)，4.02-3.28(m，
6H)，3.10-3.06(m，4H)，2.42-2.22(m，6H)。
过纯化(FCC)(MeOH(NH3)/DCM)得到该标题化合物(8mg，6％)。MS(ESI)：C20H22N8O的计算质+ 1
量390.19；m/z测量值391.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.65(dd，J＝4.8，1.8，1H)，
7.83(dt，J＝13.3，6.6，2H)，7.43(dt，J＝7.6，4.5，1H)，6.38-6.23(m，2H)，4.02-3.28(m，
6H)，3.10-3.06(m，4H)，2.42-2.22(m，6H)。
[1250] 实例239：(3-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )(5-(4，5，6-三甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1251]
[1252] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体42和3-氟-2-(嘧+ 1啶-2-基)苯甲酸。MS(ESI)：C24H25FN6O的计算质量432.21；m/z测量值433.3[M+H]。H NMR(600MHz，CDCl3)：8.41(dd，J ＝ 4.7，1.8，2H)，7.66-7.54(m，2H)，7.34(dd，J ＝ 7.4，
4.8，2H)，3.94(dd，J ＝ 12.1，7.6，2H)，3.80(dd，J ＝ 11.5，7.3，1H)，3.74-3.46(m，4H)，
3.31-3.01(m，3H)，2.40-2.13(m，9H)。
4.8，2H)，3.94(dd，J ＝ 12.1，7.6，2H)，3.80(dd，J ＝ 11.5，7.3，1H)，3.74-3.46(m，4H)，
3.31-3.01(m，3H)，2.40-2.13(m，9H)。
[1253] 实例240：(3-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )(5-(4，5，6-三甲基嘧啶-2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1254]
[1255] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体42和3-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)：C22H24FN7O的计算质量421.20；m/z测量值422.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.82-7.77(m，2H)，7.51-7.44(m，1H)，7.31(ddd，J＝9.8，8.4，1.3，1H)，7.25-7.20(m，1H)，3.86-3.60(m，3H)，3.59-3.42(m，4H)，3.14(dd，J＝10.9，5.3，1H)，2.94(dd，J＝10.9，7.1，2H)，2.38-2.27(m，6H)，2.07(d，J＝7.2，3H)。
[1256] 实例241：(5-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )(5-(4，5，6-三甲基嘧啶-2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1257]
[1258] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体42和5-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)：C23H27N7O2的计算质量433.22；m/z测+ 1
量值434.2[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.84(d，J＝9.0，1H)，7.69(s，2H)，7.01(dd，J＝9.0，2.8，1H)，6.91(d，J＝2.8，1H)，3.91-3.74(m，5H)，3.70-3.58(m，2H)，3.55(dd，J＝
11.4，5.2，1H)，3.47-3.28(m，2H)，3.04-2.82(m，3H)，2.41-2.25(m，5H)，2.13-2.01(m，4H)。
量值434.2[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.84(d，J＝9.0，1H)，7.69(s，2H)，7.01(dd，J＝9.0，2.8，1H)，6.91(d，J＝2.8，1H)，3.91-3.74(m，5H)，3.70-3.58(m，2H)，3.55(dd，J＝
11.4，5.2，1H)，3.47-3.28(m，2H)，3.04-2.82(m，3H)，2.41-2.25(m，5H)，2.13-2.01(m，4H)。
[1259] 实例242：(3-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )(5-(6-氟喹唑啉 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1260]
[1261] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体43和3-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)：C23H19F2N7O的计算质量447.16；m/z测+ 1
量值448.1[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.99(s，1H)，7.77(d，J＝15.8，2H)，7.61(dd，J＝11.0，5.5，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.24(s，1H)，3.93(d，J＝9.9，1H)，
3.79(dd，J＝12.3，7.4，2H)，3.71-3.62(m，1H)，3.62(s，3H)，3.20(dd，J＝11.0，5.3，1H)，
3.12-2.98(m，2H)。
量值448.1[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.99(s，1H)，7.77(d，J＝15.8，2H)，7.61(dd，J＝11.0，5.5，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.24(s，1H)，3.93(d，J＝9.9，1H)，
3.79(dd，J＝12.3，7.4，2H)，3.71-3.62(m，1H)，3.62(s，3H)，3.20(dd，J＝11.0，5.3，1H)，
3.12-2.98(m，2H)。
[1262] 实例243：(3-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )(5-(6-氟喹唑啉 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1263]
[1264] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体43和3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。MS(ESI)：C25H20F2N6O的计算质量458.17；m/z测量值459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.98(d，J ＝ 8.1，1H)，8.82-8.74(m，2H)，7.61(dt，J ＝ 12.7，6.4，1H)，7.53-7.41(m，2H)，7.31(td，J ＝ 8.0，2.7，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.15(t，J ＝ 4.9，
1H)，4.00-3.88(m，1H)，3.89-3.69(m，3H)，3.68-3.52(m，3H)，3.36(dd，J＝10.9，4.6，1H)，
3.14-2.97(m，2H)。
1H)，4.00-3.88(m，1H)，3.89-3.69(m，3H)，3.68-3.52(m，3H)，3.36(dd，J＝10.9，4.6，1H)，
3.14-2.97(m，2H)。
[1265] 实例244：(5-(6，7-二氟喹喔啉 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1266]
[1267] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体44和3-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)：C23H18F3N7O的计算质量465.15；
+ 1
m/z测量值466.1[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.28(s，1H)，7.75(d，J ＝20.8，2H)，
7.65(dd，J ＝ 10.6，8.4，1H)，7.50(tt，J ＝ 9.6，4.8，1H)，7.43(dd，J ＝ 11.4，8.0，1H)，
7.39-7.31(m，1H)，7.25(dd，J＝12.5，4.9，1H)，4.00-3.86(m，1H)，3.81(dd，J＝10.0，5.6，
2H)，3.66-3.49(m，4H)，3.32-3.16(m，3H)。
+ 1
m/z测量值466.1[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.28(s，1H)，7.75(d，J ＝20.8，2H)，
7.65(dd，J ＝ 10.6，8.4，1H)，7.50(tt，J ＝ 9.6，4.8，1H)，7.43(dd，J ＝ 11.4，8.0，1H)，
7.39-7.31(m，1H)，7.25(dd，J＝12.5，4.9，1H)，4.00-3.86(m，1H)，3.81(dd，J＝10.0，5.6，
2H)，3.66-3.49(m，4H)，3.32-3.16(m，3H)。
[1268] 实例245：(5-(6，7-二氟喹喔啉 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(5-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1269]
[1270] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体44和5-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)：C24H21F2N7O2的计算质量477.2；m/z测量+ 1
值478.1[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.25(s，1H)，7.84(t，J＝7.6，1H)，7.64(dt，J＝
19.7，10.8，3H)，7.42(dd，J＝11.4，8.0，1H)，7.03(dd，J＝9.0，2.8，1H)，6.92(d，J＝2.8，
1H)，3.97-3.84(m，5H)，3.64(dd，J＝18.2，14.6，5H)，3.12(dd，J＝19.8，8.6，3H)。
值478.1[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.25(s，1H)，7.84(t，J＝7.6，1H)，7.64(dt，J＝
19.7，10.8，3H)，7.42(dd，J＝11.4，8.0，1H)，7.03(dd，J＝9.0，2.8，1H)，6.92(d，J＝2.8，
1H)，3.97-3.84(m，5H)，3.64(dd，J＝18.2，14.6，5H)，3.12(dd，J＝19.8，8.6，3H)。
[1271] 实例246：(5-(6，7-二氟喹喔啉 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1272]
[1273] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体44和2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)：C23H18F3N7O的计算质量465.2；m/z测量+ 1
值466.1[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.32-8.24(m，1H)，7.90-7.79(m，2H)，7.68(s，1H)，
7.65(ddd，J ＝ 10.7，8.5，4.2，1H)，7.55-7.38(m，2H)，7.22-7.10(m，1H)，4.13-3.48(m，
7H)，3.40-3.05(m，3H)。
值466.1[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.32-8.24(m，1H)，7.90-7.79(m，2H)，7.68(s，1H)，
7.65(ddd，J ＝ 10.7，8.5，4.2，1H)，7.55-7.38(m，2H)，7.22-7.10(m，1H)，4.13-3.48(m，
7H)，3.40-3.05(m，3H)。
[1274] 实例247：(2-溴 -3-氟苯基 )(5-(6-氟喹唑啉 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )甲酮。
[1275]
[1276] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体43和2-溴-3-氟苯+ 1甲酸。MS(ESI)：C21H17BrF2N4O的计算质量458.1；m/z测量值459.0[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.95(d，J ＝ 19.8，1H)，8.01(s，1H)，7.59(dt，J ＝ 13.3，6.7，1H)，7.52-7.40(m，
1H)，7.40-7.28(m，1H)，7.18-7.05(m，2H)，4.01(dt，J＝12.8，8.4，2H)，3.95-3.85(m，1H)，
3.80-3.48(m，4H)，3.27-3.04(m，3H)。
1H)，7.40-7.28(m，1H)，7.18-7.05(m，2H)，4.01(dt，J＝12.8，8.4，2H)，3.95-3.85(m，1H)，
3.80-3.48(m，4H)，3.27-3.04(m，3H)。
[1277] 实例248：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(4-氟 -2-(5-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1278]
[1279] (5-(4，6-二 甲 基 嘧 啶-2-基) 六 氢 吡 咯并 [3，4-c]吡 咯-2(1H)-基 )(4-氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)甲酮。该标题化合物以类似于中间体50步骤A的方式制备，其中(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-碘苯基)甲酮代替了2-碘-3-氟苄腈，5-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶代替
了2-三丁基锡烷嘧啶，二氧杂环己烷代替了DME，并且加热至130℃并保持60分钟。反应物通过Celite过滤，用EtOAc漂洗，然后浓缩，在RP agilent HPLC上纯化，并将馏分冻干。
+
MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质量431.21；测量值432.2[M+H]。
了2-三丁基锡烷嘧啶，二氧杂环己烷代替了DME，并且加热至130℃并保持60分钟。反应物通过Celite过滤，用EtOAc漂洗，然后浓缩，在RP agilent HPLC上纯化，并将馏分冻干。
+
MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质量431.21；测量值432.2[M+H]。
[1280] 实例249：(2-溴吡啶 -3-基 )(5-(4，5，6-三甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1281]
[1282] 该标题化合物以类似于实例1的方式制备，其中使用中间体42和2-溴吡啶-3-羧+ 1酸。MS(ESI)：C19H22BrN5O的计算质量415.10；m/z测量值416.1[M+H]。H NMR(600MHz，CDCl3)：8.44(dd，J ＝ 4.7，1.6，1H)，7.33(dd，J ＝ 7.6，4.7，1H)，6.38-6.24(m，1H)，
3.94-3.90(m，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.74-3.50(m，4H)，3.31-3.01(m，3H)，2.40-2.23(m，
6H)，2.12-2.06(m，3H)。
3.94-3.90(m，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.74-3.50(m，4H)，3.31-3.01(m，3H)，2.40-2.23(m，
6H)，2.12-2.06(m，3H)。
[1283] 实例250：(2-(1-(四氢 -2H-吡喃 -2-基 )-1H-吡唑 -5-基 )吡啶 -3-基 )(5-(4，5，6-三甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1284]
[1285] 该标题化合物以类似于实例236的方式制备，其中使用实例249和4-(四氢吡喃-2H-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。MS(ESI)：C27H33N7O2的计算质量487.27；m/z测量值+ 1488.2[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.78-8.72(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.62-7.45(m，
1H)，7.34(dd，J ＝ 4.8，1.5，1H)，6.33-6.23(m，1H)，3.91-3.78(m，2H)，3.72-3.53(m，
3H)，3.53-3.36(m，2H)，3.36-3.15(m，3H)，2.98-2.70(m，3H)，2.65(d，J ＝ 6.8，1H)，
2.38-2.27(m，6H)，2.10-2.06(m，3H)，2.18-2.01(m，2H)，1.94(s，3H)。
1H)，7.34(dd，J ＝ 4.8，1.5，1H)，6.33-6.23(m，1H)，3.91-3.78(m，2H)，3.72-3.53(m，
3H)，3.53-3.36(m，2H)，3.36-3.15(m，3H)，2.98-2.70(m，3H)，2.65(d，J ＝ 6.8，1H)，
2.38-2.27(m，6H)，2.10-2.06(m，3H)，2.18-2.01(m，2H)，1.94(s，3H)。
[1286] 实例251：(2-(1H-吡唑 -5-基 )吡啶 -3-基 )(5-(4，5，6-三甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1287]
[1288] 该标题化合物以类似于实例237的方式制备，其中使用(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)(5-(4，5，6-三甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(实例250)。MS(ESI)：C23H18F3N7O的计算质量403.21；
m/z测量值404.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.90(s，1H)，8.65(dd，J＝4.7，1.5，
1H)，7.65(dd，J ＝ 7.7，1.6，1H)，7.50(d，J ＝ 7.0，1H)，7.34-7.21(m，1H)，6.81(s，1H)，
3.66-3.60(m，6H)，3.26(s，4H)，2.39-2.25(m，6H)，2.09(d，J＝40.1，3H)。
[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(实例250)。MS(ESI)：C23H18F3N7O的计算质量403.21；
m/z测量值404.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.90(s，1H)，8.65(dd，J＝4.7，1.5，
1H)，7.65(dd，J ＝ 7.7，1.6，1H)，7.50(d，J ＝ 7.0，1H)，7.34-7.21(m，1H)，6.81(s，1H)，
3.66-3.60(m，6H)，3.26(s，4H)，2.39-2.25(m，6H)，2.09(d，J＝40.1，3H)。
[1289] 实例252：6-[5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-2-甲基嘧啶 -4(3H)-酮。
[1290]
[1291] 向溶于正丁醇(0.5mL)的中间体16(35.3mg，0.117mmol)溶液中加入三乙基胺(0.065mL，0.47mmol)和6-氯-2-甲基嘧啶-4-醇(33.9mg，0.234mmol)。将混合物微波加热至150℃并保持18分钟。浓缩反应物，并且通过反相HPLC纯化得到该标题化合物(21.4mg，+ 145％)。MS(ESI)：C20H20FN7O2的计算质量409.4；m/z测量值[M+H] 410.2。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.91-7.76(m，3H)，7.54-7.42(m，1H)，7.15(t，J＝8.5Hz，1H)，4.07-2.94(m，11H)，
2.37(d，J＝8.8Hz，3H)。
2.37(d，J＝8.8Hz，3H)。
[1292] 实例253：2-(2，6-二甲基嘧啶 -4-基 )-5-{[5-(4-氟苯基 )-2-甲基 -1，3-噻唑-4-基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1293]
[1294] 向中间体48(15.8mg，0.048mmol)的溶液中加入DMF(0.4mL)、4-氯-2，6-二甲基嘧啶(8.2mg，0.057mmol)和碳酸铯(38.8mg，0.119mmol)。将混合物加热至100℃并保持18小时，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过反相HPLC纯化残留物，得到该标题化合物(12.9mg，62％)。MS(ESI)：C23H24FN5OS的计算质量437.5；m/z+ 1测量值[M+H]438.2。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.51-7.41(m，2H)，7.06-6.95(m，2H)，6.29(s，
1H)，3.892-3.76(m，2H)，3.73-3.51(m，3H)，3.44(dd，J ＝ 11.6，5.0Hz，1H)，3.32(dd，J ＝
11.6，4.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝11.3，5.3Hz，1H)，3.02-2.80(m，2H)，2.70(s，3H)，2.31(d，J＝20.0Hz，6H)。
1H)，3.892-3.76(m，2H)，3.73-3.51(m，3H)，3.44(dd，J ＝ 11.6，5.0Hz，1H)，3.32(dd，J ＝
11.6，4.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝11.3，5.3Hz，1H)，3.02-2.80(m，2H)，2.70(s，3H)，2.31(d，J＝20.0Hz，6H)。
[1295] 实例254：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[5-(4-氟苯基 )-2-甲基 -1，3-噻唑-4-基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1296]
[1297] 该标题化合物以类似于实例253的方式制备，其中2-氯-4，6-二甲基嘧啶代替了+ 14-氯-2，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C23H24FN5OS的计算质量437.5；m/z测量值[M+H]438.2。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.53-7.41(m，2H)，7.06-6.97(m，2H)，6.29(s，1H)，3.90-3.76(m，2H)，
3.69-3.49(m，3H)，3.44(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，3.32(dd，J＝11.6，4.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝11.3，5.3Hz，1H)，3.02-2.82(m，2H)，2.70(s，3H)，2.29(s，6H)。
3.69-3.49(m，3H)，3.44(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，3.32(dd，J＝11.6，4.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝11.3，5.3Hz，1H)，3.02-2.82(m，2H)，2.70(s，3H)，2.29(s，6H)。
[1298] 实例255：6-[5-{[5-(4-氟苯基 )-2-甲基 -1，3-噻唑 -4-基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-2-甲基嘧啶 -4(3H)-酮。
[1299]
[1300] 该标题化合物以类似于实例252的方式制备，其中中间体48代替了中间体16。+ 1
MS(ESI)：C22H22FN5O2S的计算质量439.5；m/z测量值440.1[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
12.77(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，3.90-3.82(m，2H)，3.66-3.49(m，4H)，
3.29-2.82(m，5H)，2.71(s，3H)，2.36(s，3H)。
MS(ESI)：C22H22FN5O2S的计算质量439.5；m/z测量值440.1[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
12.77(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，3.90-3.82(m，2H)，3.66-3.49(m，4H)，
3.29-2.82(m，5H)，2.71(s，3H)，2.36(s，3H)。
[1301] 实例256：6-{5-[(5-氟 -2-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 }-2-甲基嘧啶 -4(3H)-酮。
[1302]
[1303] 该标题化合物以类似于实例252的方式制备，其中(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮代替了中间体16。MS(ESI)：C22H21FN6O2的计+ 1算质量420.5；m/z测量值421.2[M+H]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：12.85(s，1H)，8.73(d，J＝4.9Hz，2H)，8.35(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，7.24-7.13(m，2H)，7.07(dd，J＝8.4，2.6Hz，
1H)，3.90(dd，J ＝ 12.6，7.7Hz，1H)，3.76-3.65(m，3H)，3.55-3.48(m，2H)，3.24-2.90(m，
4H)，2.36(d，J＝8.7Hz，3H)。
1H)，3.90(dd，J ＝ 12.6，7.7Hz，1H)，3.76-3.65(m，3H)，3.55-3.48(m，2H)，3.24-2.90(m，
4H)，2.36(d，J＝8.7Hz，3H)。
[1304] 实例257：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(4-氟 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1305]
[1306] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和中间体+ 1
4。MS(ESI)：C23H24FN5O的计算质量407.19；m/z测量值408.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.80-7.68(m，3H)，7.39(dd，J ＝ 8.4，5.8，1H)，7.17-7.09(m，1H)，6.40(s，1H)，
6.17(s，2H)，3.89(dd，J＝12.7，7.6，2H)，3.69(dd，J＝12.8，4.3，2H)，3.61-3.48(m，2H)，
3.45-3.32(m，2H)，3.25(dd，J＝9.5，5.0，2H)，1.25(s，6H)。
4。MS(ESI)：C23H24FN5O的计算质量407.19；m/z测量值408.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.80-7.68(m，3H)，7.39(dd，J ＝ 8.4，5.8，1H)，7.17-7.09(m，1H)，6.40(s，1H)，
6.17(s，2H)，3.89(dd，J＝12.7，7.6，2H)，3.69(dd，J＝12.8，4.3，2H)，3.61-3.48(m，2H)，
3.45-3.32(m，2H)，3.25(dd，J＝9.5，5.0，2H)，1.25(s，6H)。
[1307] 实例258：(5-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1308]
[1309] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体45和中间体12。MS(ESI)：C21H22FN7O3的计算质量439.18；m/z测量值440.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.89-7.80(m，2H)，7.73(s，1H)，7.53-7.43(m，1H)，7.15(tdd，J ＝ 8.4，3.7，0.9，1H)，
5.39(d，J＝2.4，1H)，4.02-3.48(m，13H)，3.31-2.89(m，3H)。
7.89-7.80(m，2H)，7.73(s，1H)，7.53-7.43(m，1H)，7.15(tdd，J ＝ 8.4，3.7，0.9，1H)，
5.39(d，J＝2.4，1H)，4.02-3.48(m，13H)，3.31-2.89(m，3H)。
[1310] 实例259：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(2-甲基 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1311]
[1312] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和中间体11。MS(ESI)：C22H25N7O的计算质量403.21；m/z测量值404.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.84-7.75(m，2H)，7.69(s，1H)，7.38(td，J＝7.9，2.4，1H)，7.25-7.22(m，1H)，6.29(d，J＝
3.8，1H)，3.98-3.30(m，8H)，3.01(dd，J ＝ 11.5，6.6，2H)，2.30(d，J ＝ 3.6，3H)，1.57(s，
6H)。
7.84-7.75(m，2H)，7.69(s，1H)，7.38(td，J＝7.9，2.4，1H)，7.25-7.22(m，1H)，6.29(d，J＝
3.8，1H)，3.98-3.30(m，8H)，3.01(dd，J ＝ 11.5，6.6，2H)，2.30(d，J ＝ 3.6，3H)，1.57(s，
6H)。
[1313] 实例260：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-甲基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1314]
[1315] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和3-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体82)。MS(ESI)：C22H25N7O的计算质量403.21；
+ 1
m/z测量值404.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.76(s，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.25(s，
1H)，7.24(d，J ＝ 1.9，1H)，6.30(s，1H)，3.88-3.40(m，8H)，3.23(dd，J ＝ 11.0，4.9，1H)，
3.00-2.83(m，1H)，2.36-2.26(m，3H)，2.24(d，J＝16.1，3H)，1.63(s，3H)。
+ 1
m/z测量值404.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.76(s，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.25(s，
1H)，7.24(d，J ＝ 1.9，1H)，6.30(s，1H)，3.88-3.40(m，8H)，3.23(dd，J ＝ 11.0，4.9，1H)，
3.00-2.83(m，1H)，2.36-2.26(m，3H)，2.24(d，J＝16.1，3H)，1.63(s，3H)。
[1316] 实例261：(2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )(5-(5-硝基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1317]
[1318] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体46和中间体12。+ 1
MS(ESI)：C19H17FN8O3的计算质量424.14；m/z测量值425.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：
9.10(ddd，J＝9.9，5.7，3.3，2H)，7.90-7.79(m，2H)，7.74(d，J＝6.6，1H)，7.55-7.44(m，
1H)，7.22-7.10(m，1H)，4.13-3.60(m，7H)，3.40-3.07(m，3H)。
MS(ESI)：C19H17FN8O3的计算质量424.14；m/z测量值425.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：
9.10(ddd，J＝9.9，5.7，3.3，2H)，7.90-7.79(m，2H)，7.74(d，J＝6.6，1H)，7.55-7.44(m，
1H)，7.22-7.10(m，1H)，4.13-3.60(m，7H)，3.40-3.07(m，3H)。
[1319] 实例262：2-(5-(2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯甲酰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )-4-(三氟甲基 )嘧啶 -5-羧酸甲酯。
[1320]
[1321] 将溶于DMA(1mL)的中间体16(30mg，0.9mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯(22mg，0.09mmol)、Cs2CO3(92.4mg，0.28mmol)的混合物加热至100℃并保持72小时。混合物冷却至室温后，用H2O稀释并且用EtOAc萃取。将有机层合并，干燥并且减压浓缩。
通过纯化(FCC)(10％MeOH、溶于DCM的0.1％NH4OH/DCM)得到该标题化合物(19mg，37％)。
+ 1
MS(ESI)：C22H19F4N7O3的计算质量505.15；m/z测量值506.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.98-8.85(m，1H)，7.92-7.78(m，2H)，7.73(d，J＝ 2.8，1H)，7.54-7.42(m，1H)，7.15(td，J＝8.4，4.9，1H)，4.15-3.45(m，11H)，3.41-2.95(m，3H)。水层用1N HCl酸化，并且用EtOAc萃取。将有机层合并，干燥并且减压浓缩。通过纯化(FCC)(5％MeOH、溶于DCM的0.5％HOAc/DCM的0-100％溶液)得到2-(5-(2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰基)六
氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸(22mg，44％)。
通过纯化(FCC)(10％MeOH、溶于DCM的0.1％NH4OH/DCM)得到该标题化合物(19mg，37％)。
+ 1
MS(ESI)：C22H19F4N7O3的计算质量505.15；m/z测量值506.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.98-8.85(m，1H)，7.92-7.78(m，2H)，7.73(d，J＝ 2.8，1H)，7.54-7.42(m，1H)，7.15(td，J＝8.4，4.9，1H)，4.15-3.45(m，11H)，3.41-2.95(m，3H)。水层用1N HCl酸化，并且用EtOAc萃取。将有机层合并，干燥并且减压浓缩。通过纯化(FCC)(5％MeOH、溶于DCM的0.5％HOAc/DCM的0-100％溶液)得到2-(5-(2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰基)六
氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸(22mg，44％)。
[1322] 实例263：2-(5-(2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯甲酰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )-4-(三氟甲基 )嘧啶 -5-羧酸。
[1323]
[1324] 该标题化合物从实例262的合成分离而来。MS(ESI)：C21H17F4N7O3的计算质量+ 1491.13；m/z测量值492.1[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：8.90(t，J＝11.7，1H)，7.97(s，
1H)，7.94-7.79(m，2H)，7.69-7.58(m，1H)，7.29(dt，J ＝ 25.1，12.6，1H)，4.05-3.50(m，
7H)，3.18(tdd，J＝19.6，13.8，6.8，3H)。
1H)，7.94-7.79(m，2H)，7.69-7.58(m，1H)，7.29(dt，J ＝ 25.1，12.6，1H)，4.05-3.50(m，
7H)，3.18(tdd，J＝19.6，13.8，6.8，3H)。
[1325] 实例264：(2-(4H-1，2，4-三唑 -4-基 )苯基 )(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1326]
[1327] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-(4H-1，2，+4-三唑-4-基)苯甲酸。MS(ESI)：C22H19F4N7O3的计算质量505.15；m/z测量值506.2[M+H] 。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：8.49(s，2H)，7.54(dd，J ＝ 7.6，1.9，3H)，7.45-7.37(m，1H)，
6.31(d，J＝11.3，1H)，3.88-3.65(m，4H)，3.50(dd，J＝12.0，4.4，2H)，3.33(dt，J＝11.2，
5.6，1H)，3.08-2.80(m，3H)，2.28-2.26(m，6H)。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)：8.49(s，2H)，7.54(dd，J ＝ 7.6，1.9，3H)，7.45-7.37(m，1H)，
6.31(d，J＝11.3，1H)，3.88-3.65(m，4H)，3.50(dd，J＝12.0，4.4，2H)，3.33(dt，J＝11.2，
5.6，1H)，3.08-2.80(m，3H)，2.28-2.26(m，6H)。
[1328] 实例265：2-(5-(2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯甲酰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )-6-甲基嘧啶 -4-羧酸。
[1329]
[1330] 该标题化合物以类似于实例262的方式制备，其中2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯代替了2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯。MS(ESI)：C21H20FN7O3的计算质量437.16；+ 1
m/z测量值438.2[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.96(d，J＝6.2，1H)，7.92-7.79(m，2H)，
7.67-7.57(m，1H)，7.29(d，J ＝ 8.4，1H)，7.09(s，1H)，4.01-3.53(m，7H)，3.28-2.99(m，
3H)，2.40-2.36(m，3H)。
m/z测量值438.2[M+H]。H NMR(400MHz，CD3OD)：7.96(d，J＝6.2，1H)，7.92-7.79(m，2H)，
7.67-7.57(m，1H)，7.29(d，J ＝ 8.4，1H)，7.09(s，1H)，4.01-3.53(m，7H)，3.28-2.99(m，
3H)，2.40-2.36(m，3H)。
[1331] 实例266：(4，5-二氟 -2-(4H-1，2，4-三唑 -4-基 )苯基 )(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1332]
[1333] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和4，5-二氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)：C21H21F2N7O的计算质量425.18；m/+ 1
z测 量 值425.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.86(dd，J ＝ 10.8，7.0，1H)，7.74(s，
2H)，7.26-7.19(m，1H)，6.30(s，1H)，3.86(dd，J ＝ 11.8，7.6，2H)，3.66-3.50(m，5H)，
3.10-2.86(m，3H)，2.36-2.23(m，6H)。
z测 量 值425.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.86(dd，J ＝ 10.8，7.0，1H)，7.74(s，
2H)，7.26-7.19(m，1H)，6.30(s，1H)，3.86(dd，J ＝ 11.8，7.6，2H)，3.66-3.50(m，5H)，
3.10-2.86(m，3H)，2.36-2.23(m，6H)。
[1334] 实例267：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-甲基 -2-(1H-1，2，3-三唑 -1-基 )苯基 )甲酮。
[1335]
[1336] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和3-甲基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酸。MS(ESI)：C22H25N7O的计算质量403.21；m/z测量+ 1
值404.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.87-7.77(m，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.25(d，J＝
4.7，2H)，6.28(s，1H)，3.76(dd，J＝11.6，7.2，2H)，3.65-3.29(m，6H)，3.12(dd，J＝11.1，
4.9，1H)，2.96-2.83(m，1H)，2.29(s，6H)，2.15(d，J＝18.1，3H)。
值404.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.87-7.77(m，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.25(d，J＝
4.7，2H)，6.28(s，1H)，3.76(dd，J＝11.6，7.2，2H)，3.65-3.29(m，6H)，3.12(dd，J＝11.1，
4.9，1H)，2.96-2.83(m，1H)，2.29(s，6H)，2.15(d，J＝18.1，3H)。
[1337] 实例268：2-(5-(2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯甲酰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )-N，N，6-三甲基嘧啶 -4-羧酰胺。
[1338]
[1339] 该标题化合物使用实例265，以类似于实例15的方式制备，其中在最后一步中二甲基胺代替了2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯，并且EDCI代替了HATU。MS(ESI)：C23H25FN8O2的计算质量464.21；m/z测量值464.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.90-7.79(m，2H)，7.73(s，1H)，7.53-7.41(m，1H)，7.18-7.09(m，1H)，6.57(d，J ＝9.8，1H)，4.05-3.48(m，8H)，3.31-2.91(m，10H)，2.38(s，4H)，1.60(s，3H)。
[1340] 实例269：2-(5-(2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯甲酰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )-N，N-二甲基 -4-(三氟甲基 )嘧啶 -5-羧酰胺。
[1341]
[1342] 该标题化合物使用实例263，以类似于实例15的方式制备，其中在最后一步中二甲基胺代替了2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯，并且EDCI代替了HATU。MS(ESI)：C23H22F4N8O2的计算质量518.18；m/z测量值518.2[M+H]+。
[1343] 实例270：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(2，4，6-三甲苯基 )甲酮。
[1344]
[1345] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2，4，6-三甲基+ 1苯甲酸。MS(ESI)：C22H28N4O的计算质量364.23；m/z测量值365.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：6.82(d，J ＝ 8.5，2H)，6.29(s，1H)，4.03-3.29(m，8H)，3.11-2.89(m，2H)，
2.35-2.11(m，15H)。
2.35-2.11(m，15H)。
[1346] 实例271：(2，3-二氟苯基 )(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )甲酮。
[1347]
[1348] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2，3-二氟苯+ 1甲酸。MS(ESI)：C19H20F2N4O的计算质量358.16；m/z测量值358.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.26-7.08(m，3H)，6.30(s，1H)，4.03-3.73(m，3H)，3.71-3.57(m，3H)，3.39(dd，J＝
11.3，5.0，2H)，3.16-2.95(m，2H)，2.36-2.19(m，6H)。
11.3，5.0，2H)，3.16-2.95(m，2H)，2.36-2.19(m，6H)。
[1349] 实例272：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(4-甲氧基 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1350]
[1351] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中中间体88代替了3-氟-2-[1，2，+ 13]三唑-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C24H26N6O2的计算质量430.5；m/z测量值431.3[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(t，J＝4.6Hz，2H)，7.80(d，J＝2.6Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，
7.16(q，J＝4.7Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.91(d，J＝3.6Hz，
3H)，3.85(ddd，J ＝ 11.7，7.8，3.4Hz，2H)，3.72-3.60(m，3H)，3.54(dd，J ＝ 11.6，4.8Hz，
1H)，3.47(dd，J ＝ 11.0，7.3Hz，1H)，3.16(dd，J ＝ 11.1，4.9Hz，1H)，3.00-2.87(m，2H)，
2.30(s，6H)。
7.16(q，J＝4.7Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.91(d，J＝3.6Hz，
3H)，3.85(ddd，J ＝ 11.7，7.8，3.4Hz，2H)，3.72-3.60(m，3H)，3.54(dd，J ＝ 11.6，4.8Hz，
1H)，3.47(dd，J ＝ 11.0，7.3Hz，1H)，3.16(dd，J ＝ 11.1，4.9Hz，1H)，3.00-2.87(m，2H)，
2.30(s，6H)。
[1352] 实例273：(2，3-二甲氧基苯基 )(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1353]
[1354] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2，3-二甲氧基苯甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O3的计算质量382.20；m/z测量值383.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.09(dd，J ＝ 17.8，9.7，1H)，6.89(dd，J ＝ 7.9，1.4，2H)，6.33-6.19(m，1H)，4.02-3.43(m，13H)，3.32-2.83(m，3H)，2.39-2.21(m，6H)。
[1355] 实例274：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(2-(三氟甲氧基 )苯基 )甲酮。
[1356]
[1357] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-(三氟甲+ 1氧基)苯甲酸。MS(ESI)：C20H21F3N4O2的计算质量406.16；m/z测量值407.2[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.49-7.27(m，4H)，6.30(s，1H)，4.08-3.36(m，8H)，3.28-2.80(m，3H)，
2.40-2.19(m，6H)。
2.40-2.19(m，6H)。
[1358] 实 例 275：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(6-甲基 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -吡啶 -3-基 )-甲酮。
[1359]
[1360] 向溶于2mL DMF的2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(中间体23)(50mg，0.23mmol)浅黄色溶液中加入6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸(中间体70)(51mg，0.25mmol)，然后加入HATU(131mg，0.34mmol)和DIPEA(0.118mL，0.69mmol)。将所得的溶液在室温下搅 拌1h，随着反应的继续，黄色逐渐变深。反应通过LCMS监测，观察到不存在原料时用H2O淬火。用EtOAc萃取所得的两相混合物三次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并且减压浓缩为浅黄色油状物。通过FCC使用5-50％溶于DCM的
2M NH3/MeOH纯化黄色残留物。由于存在微量杂质，可通过HPLC 0-99％CH3N进一步纯化该物质，得到所需的产物。MS(ESI)：C21H24N8O的计算质量404.47；m/z测量值405.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.80(s，2H)，7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.30(s，1H)，
3.90-3.80(m，2H)，3.73-3.63(m，2H)，3.59(dd，J＝11.6，5.3Hz，1H)，3.47(dd，J＝11.6，
3.7Hz，1H)，3.33(s，1H)，3.00(ddd，J＝38.4，21.7，7.2Hz，3H)，2.68(s，3H)，2.30(s，6H)。
2M NH3/MeOH纯化黄色残留物。由于存在微量杂质，可通过HPLC 0-99％CH3N进一步纯化该物质，得到所需的产物。MS(ESI)：C21H24N8O的计算质量404.47；m/z测量值405.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.80(s，2H)，7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.30(s，1H)，
3.90-3.80(m，2H)，3.73-3.63(m，2H)，3.59(dd，J＝11.6，5.3Hz，1H)，3.47(dd，J＝11.6，
3.7Hz，1H)，3.33(s，1H)，3.00(ddd，J＝38.4，21.7，7.2Hz，3H)，2.68(s，3H)，2.30(s，6H)。
[1361] 实例276：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(2-甲氧基 -4-甲基苯基 )甲酮。
[1362]
[1363] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-甲氧基-4-甲基苯甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O2的计算质量366.21；m/z测量值367.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.13(d，J＝7.6，1H)，6.77(d，J＝7.6，1H)，6.70(s，1H)，6.28(s，1H)，
4.00-3.40(m，11H)，3.27-2.85(m，3H)，2.41-2.19(m，9H)。
4.00-3.40(m，11H)，3.27-2.85(m，3H)，2.41-2.19(m，9H)。
[1364] 实例277：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(4-甲氧基 -2-甲基苯基 )甲酮。
[1365]
[1366] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和4-甲氧+ 1
基-2-甲基苯甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O2的计算质量366.21；m/z测量值367.3[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.11(d，J ＝ 7.9，1H)，6.77-6.67(m，2H)，6.29(s，1H)，4.01-3.83(m，
2H)，3.83-3.72(m，4H)，3.72-3.55(m，2H)，3.46(dt，J＝11.9，6.0，2H)，3.21-2.89(m，3H)，
2.37-2.25(m，9H)。
基-2-甲基苯甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O2的计算质量366.21；m/z测量值367.3[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.11(d，J ＝ 7.9，1H)，6.77-6.67(m，2H)，6.29(s，1H)，4.01-3.83(m，
2H)，3.83-3.72(m，4H)，3.72-3.55(m，2H)，3.46(dt，J＝11.9，6.0，2H)，3.21-2.89(m，3H)，
2.37-2.25(m，9H)。
[1367] 实例278：(2，6-二氟苯基 )(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )甲酮。
[1368]
[1369] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2，6-二氟苯+ 1甲酸。MS(ESI)：C19H20F2N4O的计算质量358.16；m/z测量值359.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.34(tt，J ＝ 8.4，6.4，1H)，6.93(s，2H)，6.30(s，1H)，4.12-3.76(m，3H)，
3.75-3.45(m，4H)，3.36-2.88(m，3H)，2.30(s，6H)。
3.75-3.45(m，4H)，3.36-2.88(m，3H)，2.30(s，6H)。
[1370] 实例279：2-[5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-6-甲基嘧啶 -4-甲腈。
[1371]
[1372] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体12和中间体49。+ 1
MS(ESI)：C21H19F2N8O的计算质量418.44；m/z测量值419.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.91-7.80(m，2H)，7.75(s，1H)，7.55-7.42(m，1H)，7.15(ddd，J ＝ 8.4，6.6，4.0Hz，1H)，
6.69(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，4.07-3.46(m，7H)，3.35-3.20(m，1H)，3.19-2.94(m，2H)，2.40(s，
3H)。
MS(ESI)：C21H19F2N8O的计算质量418.44；m/z测量值419.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.91-7.80(m，2H)，7.75(s，1H)，7.55-7.42(m，1H)，7.15(ddd，J ＝ 8.4，6.6，4.0Hz，1H)，
6.69(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，4.07-3.46(m，7H)，3.35-3.20(m，1H)，3.19-2.94(m，2H)，2.40(s，
3H)。
[1373] 实例280：2-[4，6-双 (三氟甲基 )嘧啶 -2-基 ]-5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1374]
[1375] 步 骤A：用DCM(10mL) 稀 释 中 间 体16(100mg，0.332mmol)，并 且 用 1，3-二-boc-2-(三氟甲基磺酰基)胍(118.2mg，0.302mmol)和三乙基胺(0.046mL，
0.332mmol)处理。在室温下搅拌反应物过夜，然后用DCM和水稀释，萃取并且浓缩得到粗(((叔丁氧羰基)亚氨基)(5-(2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(165mg)，在步骤B中该产物按原样使用。
MS(ESI)：C26H34FN7O5的计算质量543.60；m/z测量值544.3[M+H]+。
0.332mmol)处理。在室温下搅拌反应物过夜，然后用DCM和水稀释，萃取并且浓缩得到粗(((叔丁氧羰基)亚氨基)(5-(2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(165mg)，在步骤B中该产物按原样使用。
MS(ESI)：C26H34FN7O5的计算质量543.60；m/z测量值544.3[M+H]+。
[1376] 步骤B：将粗(((叔丁氧羰基)亚氨基)(5-(2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯溶解于二英(8mL)中，并且加入TFA(3mL)，在室温下搅拌反应物过夜，形成粗5-(2-氟-6-(2H-1，2，
3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲脒TFA盐(214mg)，该产
物直接用于步骤C。
3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲脒TFA盐(214mg)，该产
物直接用于步骤C。
[1377] 步骤C：用正丁醇(4mL)稀释粗5-(2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲脒-TFA盐(66mg)，并且用甲醇钠(51.9mg，
0.961mmol)处理。将反应物加热回流1小时，然后冷却， 并且加入1，1，1，5，5，5-六氟戊烷-2，4-二酮(400mg，1.92mmol)，再将反应物重新加热回流19小时。然后冷却并且浓缩混合物，用DCM和饱和碳酸氢钠稀释。用DCM萃取并且浓缩。通过反相HPLC得到该标题化合+ 1
物(4.6mg)。MS(ESI)：C21H16F7N7O的计算质量515.39；m/z测量值416.2[M+H]。H NMR中观察到旋转异构体。
0.961mmol)处理。将反应物加热回流1小时，然后冷却， 并且加入1，1，1，5，5，5-六氟戊烷-2，4-二酮(400mg，1.92mmol)，再将反应物重新加热回流19小时。然后冷却并且浓缩混合物，用DCM和饱和碳酸氢钠稀释。用DCM萃取并且浓缩。通过反相HPLC得到该标题化合+ 1
物(4.6mg)。MS(ESI)：C21H16F7N7O的计算质量515.39；m/z测量值416.2[M+H]。H NMR中观察到旋转异构体。
[1378] 实例281：2-[5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-6-甲基嘧啶 -4-醇。
[1379]
[1380] 该标题化合物以类似于实例280的方式制备，其中在步骤C中乙酰乙酸甲酯代替了1，1，1，5，5，5-六氟戊烷-2，4-二酮。MS(ESI)：C20H20FN7O2的计算质量409.42；m/z测量值410.2[M+H]+。1H NMR中观察到旋转异构体。
[1381] 实例282：(2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )(5-(4-(呋喃 -2-基 )-6-甲基嘧啶-2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1382]
[1383] 该标题化合物以类似于实例280的方式制备，其中在步骤C中1-(呋喃-2-基)丁烷-1，3-二酮代替了1，1，1，5，5，5-六氟戊烷-2，4-二酮。MS(ESI)：C24H22FN7O2的计算质+ 1量459.49；m/z测量值460.2[M+H]。由于存在旋转异构体，H NMR峰非常宽。
[1384] 实例283：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-[(3-氟 -2-嘧啶 -2-基苯基 )羰基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1385]
[1386] 向溶于DMF(32.0mL)的2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(1.4g，6.5mmol)、3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(1.4g，6.5mmol)和TEA(1.3mL，
9.7mmol)的混合物中加入HATU(2.7g，7.1mmol)。
9.7mmol)的混合物中加入HATU(2.7g，7.1mmol)。
[1387] 1h后，用EtOAc稀释反应混合物，并且用水洗涤。然后用EtOAc(1×)萃取水层。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩变干。粗产物使用硅胶色谱法(0-5％溶于EtOAc的MeOH)纯化，得到纯标题化合物(1.2g，44％)。MS(ESI)：C23H23FN6O的计算质量
418.48；m/z测 量值 419.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.91-8.56(m，2H)，7.47-7.42(m，1H)，
7.24-7.14(m，3H)，6.30(s，1H)，3.81(dd，J ＝ 11.6，7.2Hz，1H)，3.72(ddd，J ＝ 9.0，7.2，
2.2Hz，2H)，3.68-3.47(m，4H)，3.31(dd，J ＝ 11.0，4.8Hz，1H)，3.05-2.89(m，2H)，2.31(s，
6H)。
418.48；m/z测 量值 419.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.91-8.56(m，2H)，7.47-7.42(m，1H)，
7.24-7.14(m，3H)，6.30(s，1H)，3.81(dd，J ＝ 11.6，7.2Hz，1H)，3.72(ddd，J ＝ 9.0，7.2，
2.2Hz，2H)，3.68-3.47(m，4H)，3.31(dd，J ＝ 11.0，4.8Hz，1H)，3.05-2.89(m，2H)，2.31(s，
6H)。
[1388] 实例284：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[3-氟 -2-(1H-吡唑 -5-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1389]
[1390] 该标题化合物以类似于实例283的方式制备，其中中间体86代替了3-氟-2-(嘧+啶-2-基)苯甲酸。MS(ESI)：C22H23FN6O的计算质量406.47；m/z测量值407.2[M+H]。
1
H NMR(CDCl3)：11.33(s，1H)，7.50 (m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.21-7.08(m，2H)，6.64(s，
1H)，6.28(s，1H)，3.82-2.71(m，10H)，2.30(s，6H)。
1
H NMR(CDCl3)：11.33(s，1H)，7.50 (m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.21-7.08(m，2H)，6.64(s，
1H)，6.28(s，1H)，3.82-2.71(m，10H)，2.30(s，6H)。
[1391] 实例285：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[3-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1392]
[1393] 该标题化合物以类似于实例283的方式制备，其中3-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸代替了3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。MS(ESI)：C22H25N7O2的计算质量+ 1419.49；m/z测量值420.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.74(d，J＝6.6Hz，2H)，7.51-7.45(m，
1H)，7.09(dd，J ＝ 8.4，1.0Hz，1H)，7.00(dd，J ＝ 7.6，1.1Hz，1H)，6.29(s，1H)，
3.87-3.76(m，4H)，3.66(ddd，J＝19.8，12.1，7.0Hz，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.47-3.37(m，
2H)，3.22(dd，J＝11.0，5.1Hz，1H)，2.97-2.86(m，2H)，2.28(s，J＝20.1Hz，6H)。
1H)，7.09(dd，J ＝ 8.4，1.0Hz，1H)，7.00(dd，J ＝ 7.6，1.1Hz，1H)，6.29(s，1H)，
3.87-3.76(m，4H)，3.66(ddd，J＝19.8，12.1，7.0Hz，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.47-3.37(m，
2H)，3.22(dd，J＝11.0，5.1Hz，1H)，2.97-2.86(m，2H)，2.28(s，J＝20.1Hz，6H)。
[1394] 实例286：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[3-甲氧基 -2-(1H-1，2，3-三唑-1-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1395]
[1396] 步骤A：向溶于MeOH(30mL)的3-氟-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄腈(2.1g，11.2mmol)中加入2M aq.NaOH(10mL)。加热回流反应物直到HPLC确定反应完全，然后冷却至室温，用1N aq.HCl酸化至pH＝1，并且用DCM(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，并且干燥(Na2SO4)得到如下两个产物的混合物：3-甲氧基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酸 和3-氟-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酸，该产物直接用于下一步，无需进一步纯化。
[1397] 步骤B：2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-甲氧基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]羰基}八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。实例286以类似于实例283的方式制备，其中使用3-甲氧基-2-(1H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸和3-氟-2-(1H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸的混合物代替3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸，得到2个产物：实例286和实例287。实例286+ 1
的MS(ESI)：C22H23N7O2的计算质量419.49；m/z测量值420.2[M+H] 。H NMR(CDCl3)：7.87(d，J＝1.0Hz，1H)，7.77(d，J＝1.0Hz，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.09(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，
7.00(dd，J ＝ 7.7，1.1Hz，1H)，6.29(s，J ＝ 5.2Hz，1H)，3.89-3.81(m，4H)，3.79-3.65(m，
3H)，3.54-3.46(m，2H)，3.43-3.36(m，1H)，3.24(dt，J ＝ 12.4，6.1Hz，1H)，3.02-2.91(m，
2H)，2.29(s，6H)。
的MS(ESI)：C22H23N7O2的计算质量419.49；m/z测量值420.2[M+H] 。H NMR(CDCl3)：7.87(d，J＝1.0Hz，1H)，7.77(d，J＝1.0Hz，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.09(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，
7.00(dd，J ＝ 7.7，1.1Hz，1H)，6.29(s，J ＝ 5.2Hz，1H)，3.89-3.81(m，4H)，3.79-3.65(m，
3H)，3.54-3.46(m，2H)，3.43-3.36(m，1H)，3.24(dt，J ＝ 12.4，6.1Hz，1H)，3.02-2.91(m，
2H)，2.29(s，6H)。
[1398] 实例287：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[3-氟 -2-(1H-1，2，3-三唑 -1-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1399]
[1400] 该标题化合物从实例286中的步骤B分离而来。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量+ 1407.45；m/z测 量值 408.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.96-7.91(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，
7.58-7.49(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，6.29(s，1H)，3.88-3.85(m，1H)，
3.80-3.71(m，2H)，3.71-3.64(m，1H)，3.57-3.42(m，3H)，3.23(dd，J ＝ 11.0，5.0Hz，1H)，
3.04-2.94(m，2H)，2.29(s，6H)。
7.58-7.49(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，6.29(s，1H)，3.88-3.85(m，1H)，
3.80-3.71(m，2H)，3.71-3.64(m，1H)，3.57-3.42(m，3H)，3.23(dd，J ＝ 11.0，5.0Hz，1H)，
3.04-2.94(m，2H)，2.29(s，6H)。
[1401] 实例288：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[4-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1402]
[1403] 步骤A：(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮。向溶于DMF(7.5mL)的2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯(282mg，1.4mmol)、4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(306mg，1.4mmol)和TEA(0.21mL，1.5mmol)的混合物中加入HATU(583mg，1.5mmol)。1h后，用EtOAc稀释反应混合物，并且用水洗涤。然后用EtOAc(1X)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩得到残留物。通过Agilent prep系统(碱性)纯化得到327mg(58％)透明油状的标
1
题化合物。H NMR(CDCl3)：7.79(s，J＝6.5Hz，2H)，7.50(d，J＝5.0Hz，1H)，7.36(d，J＝
8.5Hz，1H)，7.34-7.21(m，5H)，6.95(dd，J ＝ 8.5，2.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.86-3.72(m，
1H)，3.65-3.46(m，3H)，3.13(s，1H)，2.90-2.74(m，2H)，2.74-2.59(m，2H)，2.57-2.39(m，
2H)，2.16(dd，J＝9.2，4.2Hz，1H)。
咯(282mg，1.4mmol)、4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(306mg，1.4mmol)和TEA(0.21mL，1.5mmol)的混合物中加入HATU(583mg，1.5mmol)。1h后，用EtOAc稀释反应混合物，并且用水洗涤。然后用EtOAc(1X)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩得到残留物。通过Agilent prep系统(碱性)纯化得到327mg(58％)透明油状的标
1
题化合物。H NMR(CDCl3)：7.79(s，J＝6.5Hz，2H)，7.50(d，J＝5.0Hz，1H)，7.36(d，J＝
8.5Hz，1H)，7.34-7.21(m，5H)，6.95(dd，J ＝ 8.5，2.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.86-3.72(m，
1H)，3.65-3.46(m，3H)，3.13(s，1H)，2.90-2.74(m，2H)，2.74-2.59(m，2H)，2.57-2.39(m，
2H)，2.16(dd，J＝9.2，4.2Hz，1H)。
[1404] 步骤B：(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮。在50℃和50巴下，使用H-cube装置将溶于EtOH(20mL)和AcOH(1mL)的(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮以1mL/min的速率连续流过20重量％Pd(OH)2/C小柱2h。然后浓缩反应物，并且用5％Na2CO3(aq)中和，并且用CH2Cl2(3X)萃取。合并有机层并干燥(Na2SO4)得到透明油状的(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三
1
唑-2-基)苯基)甲酮，该产物可直接使用，无需进一步纯化。H NMR(CDCl3)：7.83-7.80(m，
2H)，7.50(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，7.32(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.96(dd，J ＝ 8.5，2.5Hz，1H)，
3.89(s，3H)，3.75-3.63(m，2H)，3.27(s，1H)，3.08(dd，J＝11.9，8.1Hz，1H)，2.94(dt，J＝
11.4，5.7Hz，2H)，2.88 -2.75(m，2H)，2.69(dd，J＝17.8，14.3Hz，1H)，2.56(dd，J＝11.4，
3.9Hz，1H)。
1
唑-2-基)苯基)甲酮，该产物可直接使用，无需进一步纯化。H NMR(CDCl3)：7.83-7.80(m，
2H)，7.50(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，7.32(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.96(dd，J ＝ 8.5，2.5Hz，1H)，
3.89(s，3H)，3.75-3.63(m，2H)，3.27(s，1H)，3.08(dd，J＝11.9，8.1Hz，1H)，2.94(dt，J＝
11.4，5.7Hz，2H)，2.88 -2.75(m，2H)，2.69(dd，J＝17.8，14.3Hz，1H)，2.56(dd，J＝11.4，
3.9Hz，1H)。
[1405] 步骤C：2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。向溶于DMF(2.2mL)的(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮(185mg，0.4mmol)中加入2-氯-4，6-二甲基嘧啶(61mg，0.4mmol)。将烧瓶加热至120℃并保持18h。使烧瓶冷却至室温，用EtOAc稀释并且用H2O洗涤。用EtOAc(1X)反萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，并且干燥(Na2SO4)得到油状物。通过硅胶(15-75％溶于己烷的EtOAc)纯化得到+175mg(97％)标题化合物。MS(ESI)：C22H25N7O2的计算质量419.49；m/z测量值420.2[M+H] 。
1
H NMR(CDCl3)：7.73(s，2H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.93-3.80(m，5H)，3.72-3.63(m，2H)，3.58(dd，J＝11.6，
5.2Hz，1H)，3.46(dd，J ＝ 11.6，4.3Hz，1H)，3.39-3.28(m，1H)，3.05-2.84(m，3H)，2.33(s，
6H)。
1
H NMR(CDCl3)：7.73(s，2H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.93-3.80(m，5H)，3.72-3.63(m，2H)，3.58(dd，J＝11.6，
5.2Hz，1H)，3.46(dd，J ＝ 11.6，4.3Hz，1H)，3.39-3.28(m，1H)，3.05-2.84(m，3H)，2.33(s，
6H)。
[1406] 实例289：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[4-甲氧基 -2-(1H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1407]
[1408] 该标题化合物以类似于实例283的方式制备，其中使用从中间体54的合成获得的4-甲氧基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酸和4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酸的混合物。通过最终化合物的纯化得到油状的标题化合物。MS(ESI)：C22H25N7O2的计+ 1
算质量419.49；m/z测量值420.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.98(s，J＝2.9Hz，1H)，7.77(s，J＝4.1Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝ 8.5，2.5Hz，1H)，
6.29(s，1H)，3.90(s，J ＝ 7.6Hz，3H)，3.83-3.66(m，3H)，3.50-3.42(m，2H)，3.30(dd，J ＝
11.6，4.7Hz，1H)，3.22(dd，J＝11.1，7.3Hz，1H)，2.99-2.76(m，3H)，2.28(d，J＝16.2Hz，
6H)。
算质量419.49；m/z测量值420.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.98(s，J＝2.9Hz，1H)，7.77(s，J＝4.1Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝ 8.5，2.5Hz，1H)，
6.29(s，1H)，3.90(s，J ＝ 7.6Hz，3H)，3.83-3.66(m，3H)，3.50-3.42(m，2H)，3.30(dd，J ＝
11.6，4.7Hz，1H)，3.22(dd，J＝11.1，7.3Hz，1H)，2.99-2.76(m，3H)，2.28(d，J＝16.2Hz，
6H)。
[1409] 实例290：2-(5-氟-4-甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1410]
[1411] 将溶于ACN(1mL)的中间体20(86mg，0.30mmol)、中间体55(44mg，0.3mmol)和DIPEA(0.16mL，0.91mmol)的混合物微波加热至200℃并保持2h。真空浓缩混合物，并且通过色谱法(Hex至100％EtOAc/Hex)得到标题化合物(82mg，69％)。MS(ESI)：C20H20FN7O的+ 1计算质量393.17，m/z测量值394.2[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.06(d，J＝1.7Hz，
1H)，7.98(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.57-7.48(m，1H)，7.43(d，J ＝ 6.2Hz，2H)，
3.93-3.77(m，2H)，3.74-3.60(m，2H)，3.59-3.51(m，1H)，3.46-3.33(m，2H)，3.09-2.88(m，
3H)，2.37(d，J＝2.5Hz，3H)。
1H)，7.98(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.57-7.48(m，1H)，7.43(d，J ＝ 6.2Hz，2H)，
3.93-3.77(m，2H)，3.74-3.60(m，2H)，3.59-3.51(m，1H)，3.46-3.33(m，2H)，3.09-2.88(m，
3H)，2.37(d，J＝2.5Hz，3H)。
[1412] 实例291：2-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基 )-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1413]
[1414] 该标题化合物以类似于实例290的方式制备，其中使用中间体20，并且2，4-二氯-5-氟嘧啶代替了中间体55。MS(ESI)：C19H17ClFN7O的计算质量413.85；m/z测量值414.2[M+H]+。1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，
7.79(s，2H)，7.58-7.51(m，1H)，7.48-7.39(m，2H)，4.04-3.93(m，1H)，3.92-3.70(m，4H)，
3.68-3.59(m，1H)，3.46(br s，1H)，3.13-2.88(m，3H)。
7.79(s，2H)，7.58-7.51(m，1H)，7.48-7.39(m，2H)，4.04-3.93(m，1H)，3.92-3.70(m，4H)，
3.68-3.59(m，1H)，3.46(br s，1H)，3.13-2.88(m，3H)。
[1415] 实例292：2-(5-氟嘧啶 -2-基 )-5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1416]
[1417] 该标题化合物以类似于实例290的方式制备，其中中间体16代替了中间体20，并且2-氯-5-氟嘧啶代替了中间体55。MS(ESI)：C19H17F2N7O的计算质量397.39；m/z测量 值 398.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.26-8.17(m，2H)，7.89-7.78(m，2H)，7.73(s，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.19-7.10(m，1H)，4.02-3.45(m，7H)，3.30-3.23(m，1H)，3.17-2.97(m，
2H)。
2H)。
[1418] 实例293：2-(5-氟-4-甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1419]
[1420] 该标题化合物以类似于实例290的方式制备，其中中间体16代替了中间体20。MS(ESI)：C20H19F2N7O的计算质量411.42；m/z测量值412.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.09-8.03(m，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.72(s，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，
4.01-3.45(m，7H)，3.30-3.21(m，1H)，3.15-2.95(m，2H)，2.37(d，J＝2.4Hz，3H)。
8.09-8.03(m，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.72(s，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，
4.01-3.45(m，7H)，3.30-3.21(m，1H)，3.15-2.95(m，2H)，2.37(d，J＝2.4Hz，3H)。
[1421] 实例294：2-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }-5-(4，5，6-三甲基嘧啶-2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1422]
[1423] 该标题化合物以类似于实例290的方式制备，其中中间体16代替了中间体20，并且中间体56代替了中间体55。MS(ESI)：C22H24FN7O的计算质量421.48；m/z测量值422.2。1
H NMR(500MHz，CDCl3)：7.88-7.79(m，2H)，7.72(s，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.17-7.10(m，
1H)，3.93-3.47(m，7H)，3.28-3.21(m，1H)，3.11-2.93(m，2H)，2.33(s，6H)，2.07(s，3H)。
H NMR(500MHz，CDCl3)：7.88-7.79(m，2H)，7.72(s，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.17-7.10(m，
1H)，3.93-3.47(m，7H)，3.28-3.21(m，1H)，3.11-2.93(m，2H)，2.33(s，6H)，2.07(s，3H)。
[1424] 实例295：2-(4，5-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1425]
[1426] 该标题化合物以类似于实例290的方式制备，其中中间体16代替了中间体20，并且中间体57代替了中间体55。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.45；m/z测量值408.2。1
H NMR(400MHz，CDCl3)：7.99(s，1H)，7.89-7.78(m，2H)，7.72(s，1H)，7.53-7.42(m，1H)，
7.19-7.08(m，1H)，4.02-3.46(m，7H)，3.31-3.21(m，1H)，3.15-2.95(m，2H)，2.32(s，3H)，
2.09(s，3H)。
H NMR(400MHz，CDCl3)：7.99(s，1H)，7.89-7.78(m，2H)，7.72(s，1H)，7.53-7.42(m，1H)，
7.19-7.08(m，1H)，4.02-3.46(m，7H)，3.31-3.21(m，1H)，3.15-2.95(m，2H)，2.32(s，3H)，
2.09(s，3H)。
[1427] 实例296：2-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }-5-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1428]
[1429] 该标题化合物从中间体58的合成分离而来。MS(ESI)：C21H22FN7O2的计算质1
量 423.45；m/z 测 量 值 424.0。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.88-7.80(m，2H)，7.72(s，
1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，5.87(d，J ＝ 4.3Hz，1H)，4.00-3.50(m，10H)，
3.30-3.22(m，1H)，3.13-2.93(m，2H)，2.28(s，3H)。
量 423.45；m/z 测 量 值 424.0。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.88-7.80(m，2H)，7.72(s，
1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，5.87(d，J ＝ 4.3Hz，1H)，4.00-3.50(m，10H)，
3.30-3.22(m，1H)，3.13-2.93(m，2H)，2.28(s，3H)。
[1430] 实例297：2-(4-乙基 -6-甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1431]
[1432] 该标题化合物以类似于中间体55的方式制备，其中中间体58代替了2，4-二氯-5-氟嘧啶，并且1.0M溶于THF的EtMgBr代替了3.0M溶于Et2O的MeMgBr。MS(ESI)：1
C22H24FN7O的计算质量421.48；m/z测量值422.0。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.88-7.79(m，2H)，
7.71(s，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，6.29(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.01-3.50(m，
7H)，3.31-3.22(m，1H)，3.13-2.94(m，2H)，2.56(q，J＝7.6Hz，2H)，2.31(d，J＝1.6Hz，3H)，
1.27-1.21(m，3H)。
C22H24FN7O的计算质量421.48；m/z测量值422.0。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.88-7.79(m，2H)，
7.71(s，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，6.29(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.01-3.50(m，
7H)，3.31-3.22(m，1H)，3.13-2.94(m，2H)，2.56(q，J＝7.6Hz，2H)，2.31(d，J＝1.6Hz，3H)，
1.27-1.21(m，3H)。
[1433] 实例298：2-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }-5-[4-甲基-6-(1-甲基乙基 )嘧啶 -2-基 ]八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1434]
[1435] 该标题化合物以类似于中间体55的方式制备，其中中间体58代替了2，4-二氯-5-氟嘧啶，并且2.0M溶于THF的iPrMgBr代替了3.0M溶于Et2O的MeMgBr。该反应形成三个产物：2-{[2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯、2-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}八氢吡咯并[3，4-c]吡咯和
2-{[5-(1-甲基乙基)-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。MS(ESI)：C23H26FN7O的计算质量435.51；m/
1
z测量值436.2。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.89-7.79(m，2H)，7.72(s，1H)，7.52-7.43(m，1H)，
7.18-7.10(m，1H)，6.32-6.25(m，1H)，4.01-3.49(m，7H)，3.31-3.21(m，1H)，3.13-2.93(m，
2H)，2.82-2.70(m，1H)，2.32(d，J＝2.1Hz，3H)，1.27-1.20(m，6H)。
2-{[5-(1-甲基乙基)-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-[4-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。MS(ESI)：C23H26FN7O的计算质量435.51；m/
1
z测量值436.2。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.89-7.79(m，2H)，7.72(s，1H)，7.52-7.43(m，1H)，
7.18-7.10(m，1H)，6.32-6.25(m，1H)，4.01-3.49(m，7H)，3.31-3.21(m，1H)，3.13-2.93(m，
2H)，2.82-2.70(m，1H)，2.32(d，J＝2.1Hz，3H)，1.27-1.20(m，6H)。
[1436] 实例299：2-[4-甲基 -6-(1-甲基乙基 )嘧啶 -2-基 ]-5-{[2-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1437]
[1438] 该标题化合物从实例298的合成分离而来。MS(ESI)：C23H27N7O的计算质量1
417.52；m/z测量值418.2。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(s，2H)，
7.55-7.48(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，6.29(s，1H)，3.91-3.83(m，2H)，3.74-3.64(m，2H)，
3.63-3.57(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.42-3.27(m，1H)，3.07-2.88(m，3H)，2.81-2.59(m，
1H)，2.31(s，3H)，1.25-1.21(m，6H)。
417.52；m/z测量值418.2。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(s，2H)，
7.55-7.48(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，6.29(s，1H)，3.91-3.83(m，2H)，3.74-3.64(m，2H)，
3.63-3.57(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.42-3.27(m，1H)，3.07-2.88(m，3H)，2.81-2.59(m，
1H)，2.31(s，3H)，1.25-1.21(m，6H)。
[1439] 实例300：2-{[5-(1-甲基乙基 )-2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基}-5-[4-甲基 -6-(1-甲基乙基 )嘧啶 -2-基 ]八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1440]
[1441] 该标题化合物从实例298的合成分离而来。MS(ESI)：C26H33N7O的计算质量459.6；1
m/z测量值460.3。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.84-7.72(m，2H)，7.67(s，1H)，7.51-7.32(m，
2H)，6.32-6.25(m，1H)，3.92-3.31(m，7H)，3.16-2.70(m，5H)，2.31(d，J ＝ 4.7Hz，3H)，
1.28-1.14(m，12H)。
m/z测量值460.3。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.84-7.72(m，2H)，7.67(s，1H)，7.51-7.32(m，
2H)，6.32-6.25(m，1H)，3.92-3.31(m，7H)，3.16-2.70(m，5H)，2.31(d，J ＝ 4.7Hz，3H)，
1.28-1.14(m，12H)。
[1442] 实例301：2-(4-叔丁基 -6-甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1443]
[1444] 该标题化合物以类似于中间体55的方式制备，其中中间体58代替了2，4-二氯-5-氟嘧啶，并且1.0M溶于THF的tBuMgBr代替了3.0M溶于Et2O的MeMgBr。MS(ESI)：1
C24H28FN7O的计算质量449.54；m/z测量值450.3。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.93-7.72(m，3H)，
7.54-7.45(m，1H)，7.20-7.11(m，1H)，6.66-6.59(m，1H)，4.23-3.60(m，7H)，3.38-3.06(m，
3H)，2.67-2.43(m，3H)，1.29(s，9H)。
C24H28FN7O的计算质量449.54；m/z测量值450.3。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.93-7.72(m，3H)，
7.54-7.45(m，1H)，7.20-7.11(m，1H)，6.66-6.59(m，1H)，4.23-3.60(m，7H)，3.38-3.06(m，
3H)，2.67-2.43(m，3H)，1.29(s，9H)。
[1445] 实例302：2-(4-环丙基 -6-甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1446]
[1447] 该标题化合物以类似于中间体55的方式制备，其中中间体58代替了2，4-二氯-5-氟嘧啶并且0.5M溶于THF的环丙基溴化镁代替了3.0M溶于Et2O的MeMgBr。MS(ESI)：1
C23H24FNO的计算质量433.49；m/z测量值434.2。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.87-7.80(m，2H)，
7.71(s，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，6.31-6.26(m，1H)，3.99-3.79(m，2H)，
3.79-3.72(m，1H)，3.69-3.45(m，4H)，3.27-3.20(m，1H)，3.10-2.91(m，2H)，2.29(s，3H)，
1.82-1.74(m，1H)，1.101.00(m，2H)，0.95-0.88(m，2H)。
C23H24FNO的计算质量433.49；m/z测量值434.2。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.87-7.80(m，2H)，
7.71(s，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，6.31-6.26(m，1H)，3.99-3.79(m，2H)，
3.79-3.72(m，1H)，3.69-3.45(m，4H)，3.27-3.20(m，1H)，3.10-2.91(m，2H)，2.29(s，3H)，
1.82-1.74(m，1H)，1.101.00(m，2H)，0.95-0.88(m，2H)。
[1448] 实例303：2-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }-5-(4-甲基 -1，3，5-三嗪 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1449]
[1450] 步骤A：5-(4-氯-1，3，5-三嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。在0℃下，向溶于ACN(5mL)的2，4-二氯-1，3，5-三嗪(150mg，0.953mmol)溶液中逐滴加入溶于ACN(5mL)的中间体15(202mg，0.953mmol)和DIPEA(0.33mL，1.91mmol)的溶液。10min后，用饱和的NH4Cl水溶液稀释混合物。然后用DCM萃取水层，并且将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩。通过色谱法(己烷至80％EtOAc/己烷)得到白色固体状的所需产物(137mg，44％)。MS(ESI)：C14H20ClN5O2的计算质量325.13；m/z测量值326.1。
[1451] 步骤B：5-(4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。5-(4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯以类似于中间体55的方式制备，其中步骤A的产物代替了2，4-二氯-5-氟嘧啶。MS(ESI)：C15H23N5O2的计算质量305.18；m/z测量值306.0。
[1452] 步骤C：2-(4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。将5-(4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(43mg，0.142mmol)、DCM(1.4mL)和TFA(0.71mL)在室温下搅拌2h。真空浓缩混合物，该混合物可直接用于下一步，无需进一步纯化。
[1453] 步骤D：2-{[2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}-5-(4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。实例303以类似于中间体59的方式制备，其中步骤C的产物代替了中间体15，并且中间体12代替了2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯
1
甲酸。MS(ESI)：C19H19FN8O的 计 算质 量394.41；m/z测量 值395.0。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.51-8.42(m，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.75(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，7.54-7.45(m，1H)，
7.20-7.11(m，1H)，4.02-3.51(m，8H)，3.32-3.23(m，1H)，3.17-3.00(m，2H)，2.50-2.40(m，
3H)。
1
甲酸。MS(ESI)：C19H19FN8O的 计 算质 量394.41；m/z测量 值395.0。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.51-8.42(m，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.75(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，7.54-7.45(m，1H)，
7.20-7.11(m，1H)，4.02-3.51(m，8H)，3.32-3.23(m，1H)，3.17-3.00(m，2H)，2.50-2.40(m，
3H)。
[1454] 实例304：2-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基]羰基 }-5-(4-甲基-6-吗啉-4-基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1455]
[1456] 将中间体58(137mg，0.254mmol)和吗啉(1.3mL)的混合物在室温下搅拌14h。真空浓缩该混合物。通过色谱法(DCM至8％溶于MeOH的2M NH3/DCM)得到浅黄色泡沫状的1
所需产物(95mg，78％)。MS(ESI)：C24H27FN8O2的计算质量478.53；m/z测量值479.3。 H NMR(500MHz，CDCl3)：7.86-7.78(m，2H)，7.72(s，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，
5.77-5.72(m，1H)，3.99-3.47(m，13H)，3.28-3.21(m，1H)，3.09-2.91(m，2H)，2.90-2.86(m，
2H)，2.25(s，3H)。
所需产物(95mg，78％)。MS(ESI)：C24H27FN8O2的计算质量478.53；m/z测量值479.3。 H NMR(500MHz，CDCl3)：7.86-7.78(m，2H)，7.72(s，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，
5.77-5.72(m，1H)，3.99-3.47(m，13H)，3.28-3.21(m，1H)，3.09-2.91(m，2H)，2.90-2.86(m，
2H)，2.25(s，3H)。
[1457] 实例305：2-{[2-(4H-1，2，4-三唑 -3-基 )苯基 ]羰基 }-5-(4，5，6-三甲基嘧啶-2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1458]
[1459] 步 骤 A：(2-(4H-1，2，4- 三 唑 -3- 基) 苯 基 )( 六 氢 吡 咯 并 [3，4-c] 吡咯-2(1H)-基)甲酮。(2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮以类似于实例303的方式制备，其中在步骤C中中间体59代替了实例
303的产物。MS(ESI)：C15H17NO的计算质量283.14；m/z测量值284.2。
303的产物。MS(ESI)：C15H17NO的计算质量283.14；m/z测量值284.2。
[1460] 步骤B：2-{[2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]羰基}-5-(4，5，6-三甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。将溶于ACN(1.4mL)的步骤A的产物(167mg，0.421mmol)、中间体56(66mg，0.421mmol)和DIPEA(0.29mL，1.68mmol)在200℃下微波加热
2h。真空浓缩该混合物。粗产物使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化得到不纯物质。随后该物质使用正相色谱法(DCM至8％溶于MeOH的2M NH3/DCM)纯化，得到该标题化合物(49mg，
29％)。MS(ESI)：C22H25N7O的计算质量403.49；m/z测量值404.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：
8.16(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.35(d，J ＝
7.5Hz，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.68-3.55(m，2H)，
3.42(br s，2H)，3.16(br s，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.89(br s，1H)，2.32(s，6H)，2.05(s，
3H)。
2h。真空浓缩该混合物。粗产物使用Agilent HPLC(碱性体系)纯化得到不纯物质。随后该物质使用正相色谱法(DCM至8％溶于MeOH的2M NH3/DCM)纯化，得到该标题化合物(49mg，
29％)。MS(ESI)：C22H25N7O的计算质量403.49；m/z测量值404.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：
8.16(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.35(d，J ＝
7.5Hz，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.68-3.55(m，2H)，
3.42(br s，2H)，3.16(br s，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.89(br s，1H)，2.32(s，6H)，2.05(s，
3H)。
[1461] 实例306：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(3-甲基 -1，2，4- 二唑-5-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1462]
[1463] 该标题化合物以类似于中间体59的方式制备，其中中间体23代替了中间体15，并且2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯甲酸代替了2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸。1
MS(ESI)：C22H24N6O2的计算质量404.48；m/z测量值405.2。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.10(dd，J ＝ 7.9Hz，0.9Hz，1H)，7.62(td，J ＝ 7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.53(td，J ＝ 7.7Hz，1.3Hz，
1H)，7.42(dd，J ＝ 7.6Hz，1.0Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.99-3.88(m，2H)，3.80-3.75(m，1H)，
3.74-3.65(m，2H)，3.53-3.48(m，1H)，3.46-3.40(m，1H)，3.12-3.04(m，2H)，3.01-2.93(m，
1H)，2.42(s，3H)，2.28(s，6H)。
MS(ESI)：C22H24N6O2的计算质量404.48；m/z测量值405.2。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.10(dd，J ＝ 7.9Hz，0.9Hz，1H)，7.62(td，J ＝ 7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.53(td，J ＝ 7.7Hz，1.3Hz，
1H)，7.42(dd，J ＝ 7.6Hz，1.0Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.99-3.88(m，2H)，3.80-3.75(m，1H)，
3.74-3.65(m，2H)，3.53-3.48(m，1H)，3.46-3.40(m，1H)，3.12-3.04(m，2H)，3.01-2.93(m，
1H)，2.42(s，3H)，2.28(s，6H)。
[1464] 实例307：2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基 )-5-{[2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑 -5-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1465]
[1466] 步骤A：(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)甲酮。将中间体60(100mg，0.252mmol)、DCM(2.5mL)、TFA(0.5mL)在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将残留物溶解于DCM中，并且用Dowex 550A树脂处理。搅拌
2h后通过过滤移除树脂，将滤液真空浓缩成无色油状物，该产物可直接用于下一步，无需进一步纯化。MS(ESI)：C16H19N5O的计算质量297.16；m/z测量值298.0。
2h后通过过滤移除树脂，将滤液真空浓缩成无色油状物，该产物可直接用于下一步，无需进一步纯化。MS(ESI)：C16H19N5O的计算质量297.16；m/z测量值298.0。
[1467] 步骤B：2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基]羰基}八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。实例307以类似于实例290的方式制备，其中步骤A的产物代替了中间体20，并且2-氯-4，6-二甲基嘧啶代替了中间体55。MS(ESI)：C22H25N7O的计算质量403.21；m/z测量值404.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.83(s，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，6.28(s，1H)，3.85-3.80(m，4H)，3.75- 3.69(m，2H)，3.55-3.45(m，
4H)，3.24-3.19(m，1H)，2.99-2.88(m，2H)，2.29(s，6H)。
4H)，3.24-3.19(m，1H)，2.99-2.88(m，2H)，2.29(s，6H)。
[1468] 实例308：2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基 )-5-{[2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑 -3-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1469]
[1470] 该标题化合物以类似于实例307的方式制备，其中在步骤A中中间体61代替了1
中间体60。MS(ESI)：C22H25N7O的计算质量403.21；m/z测量值404.2。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.12-8.06(m，1H)，7.93(s，1H)，7.49-7.38(m，2H)，7.37-7.29(m，1H)，6.27(s，1H)，
3.95-3.83(m，5H)，3.78-3.60(m，3H)，3.47-3.38(m，2H)，3.08-2.98(m，2H)，2.95-2.86(m，
1H)，2.29(s，6H)。
中间体60。MS(ESI)：C22H25N7O的计算质量403.21；m/z测量值404.2。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.12-8.06(m，1H)，7.93(s，1H)，7.49-7.38(m，2H)，7.37-7.29(m，1H)，6.27(s，1H)，
3.95-3.83(m，5H)，3.78-3.60(m，3H)，3.47-3.38(m，2H)，3.08-2.98(m，2H)，2.95-2.86(m，
1H)，2.29(s，6H)。
[1471] 实例309：2-{[2-(3-甲基 -1，2，4- 二唑-5-基 )苯基 ]羰基 }-5-(4，5，6-三甲基嘧啶-2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1472]
[1473] 该标题化合物以类似于实例307的方式制备，其中在步骤A中中间体62代替了中间体60，在步骤B中中间体56代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C23H26N6O2的计1
算质量418.21；m/z测量值419.3。 H NMR(500MHz，CDCl3)：8.09(dd，J＝7.9Hz，0.9Hz，
1H)，7.60(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.52(td，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6Hz，
1.0Hz，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.70-3.61(m，2H)，
3.50-3.44(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.10-3.02(m，2H)，2.98-2.91(m，1H)，2.42(s，3H)，
2.30(s，6H)，2.06(s，3H)。
算质量418.21；m/z测量值419.3。 H NMR(500MHz，CDCl3)：8.09(dd，J＝7.9Hz，0.9Hz，
1H)，7.60(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.52(td，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6Hz，
1.0Hz，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.70-3.61(m，2H)，
3.50-3.44(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.10-3.02(m，2H)，2.98-2.91(m，1H)，2.42(s，3H)，
2.30(s，6H)，2.06(s，3H)。
[1474] 实例310：2-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-5-{[2-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1475]
[1476] 该标题化合物以类似于实例307的方式制备，其中在步骤A中中间体62代替了中间体60，在步骤B中中间体55代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C21H21FN6O2的计1
算质量408.17；m/z测量值409.2。 H NMR(500MHz，CDCl3)：8.10(dd，J＝7.9Hz，0.9Hz，
1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(td，J＝7.6Hz，1.3Hz，1H)，7.53(td，J＝7.7Hz，1.3Hz，
1H)，7.42(dd，J ＝ 7.6Hz，1.0Hz，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.79-3.74(m，
1H)，3.71-3.60(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)，3.13-3.06(m，2H)，3.02-2.94(m，1H)，2.41(s，
3H)，2.35(d，J＝2.5Hz，3H)。
算质量408.17；m/z测量值409.2。 H NMR(500MHz，CDCl3)：8.10(dd，J＝7.9Hz，0.9Hz，
1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(td，J＝7.6Hz，1.3Hz，1H)，7.53(td，J＝7.7Hz，1.3Hz，
1H)，7.42(dd，J ＝ 7.6Hz，1.0Hz，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.79-3.74(m，
1H)，3.71-3.60(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)，3.13-3.06(m，2H)，3.02-2.94(m，1H)，2.41(s，
3H)，2.35(d，J＝2.5Hz，3H)。
[1477] 实例311：2-{[2-(1-甲基 -1H-1，2，4-三唑 -3-基 )苯基 ]羰基 }-5-(4，5，6-三甲基嘧啶-2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1478]
[1479] 该标题化合物以类似于实例307的方式制备，其中在步骤A中中间体61代替了中间体60，在步骤B中中间体56代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C23H27N7O的计算1
质量417.23；m/z测量值418.2。 H NMR(500MHz，CDCl3)：8.11-8.04(m，1H)，7.93(s，1H)，
7.47-7.38(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，3.94-3.79(m，5H)，3.75-3.69(m，1H)，3.66-3.56(m，
2H)，3.43-3.36(m，2H)，3.07-2.97(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.32(s，6H)，2.06(s，3H)。
质量417.23；m/z测量值418.2。 H NMR(500MHz，CDCl3)：8.11-8.04(m，1H)，7.93(s，1H)，
7.47-7.38(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，3.94-3.79(m，5H)，3.75-3.69(m，1H)，3.66-3.56(m，
2H)，3.43-3.36(m，2H)，3.07-2.97(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.32(s，6H)，2.06(s，3H)。
[1480] 实例312：2-(5-氟 -4-甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(1-甲基 -1H-1，2，4-三唑-3-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1481]
[1482] 该标题化合物以类似于实例307的方式制备，其中在步骤A中中间体61代替了中间体60，在步骤B中中间体55代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C21H22FN7O的计算质量407.19；m/z测量值408.2。 1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.09(dd，J＝7.5Hz，
1.5Hz，1H)，8.04(d，J ＝ 1.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，
3.97-3.85(m，4H)，3.85-3.78(m，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.66-3.55(m，2H)，3.45-3.36(m，
2H)，3.09-3.00(m，2H)，2.97-2.88(m，1H)，2.35(d，J＝2.5Hz，3H)。
1.5Hz，1H)，8.04(d，J ＝ 1.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，
3.97-3.85(m，4H)，3.85-3.78(m，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.66-3.55(m，2H)，3.45-3.36(m，
2H)，3.09-3.00(m，2H)，2.97-2.88(m，1H)，2.35(d，J＝2.5Hz，3H)。
[1483] 实例313：2-[5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-4-甲基 -6,7-二氢 -5H-环戊二烯并 [d]嘧啶。
[1484]
[1485] 该标题化合物以类似于实例290的方式制备，其中中间体16代替了中间体20，并且2-氯-4-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶代替了中间体55。MS(ESI)：C23H24FN7O的计算质量433.20；m/z测量值434.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.87-7.78(m，
2H)，7.72(s，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.17-7.09(m，1H)，4.01-3.84(m，2H)，3.82-3.49(m，
5H)，3.29-3.22(m，1H)，3.13-2.93(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.28(s，
3H)，2.09-2.00(m，2H)。
2H)，7.72(s，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.17-7.09(m，1H)，4.01-3.84(m，2H)，3.82-3.49(m，
5H)，3.29-3.22(m，1H)，3.13-2.93(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.28(s，
3H)，2.09-2.00(m，2H)。
[1486] 实例314：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[3-氟 -2-(3-甲基 -1，2，4- 二唑-5-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1487]
[1488] 该标题化合物以类似于中间体59的方式制备，其中中间体23代替了中间体15，并且中间体63代替了2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C22H23FN6O2的计算质量422.19；m/z测量值423.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.62-7.56(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.29(s，1H)，3.93-3.86(m，2H)，3.77-3.62(m，3H)，3.57-3.47(m，
2H)，3.21-3.16(m，1H)，3.10-2.96(m，2H)，2.43(s，3H)，2.28(s，6H)。
2H)，3.21-3.16(m，1H)，3.10-2.96(m，2H)，2.43(s，3H)，2.28(s，6H)。
[1489] 实例315：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-氟 -6-(3-甲基 -1，2，4- 二唑-5-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1490]
[1491] 该标题化合物以类似于中间体59的方式制备，其中中间体23代替了中间体15，并且中间体64代替了2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸。MS(ESI)：C22H23FN6O2的计算质量1
422.19；m/z测量值423.2。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.96-7.86(m，1H)，7.55-7.47(m，1H)，
7.38-7.29(m，1H)，6.32-6.23(m，1H)，3.99-3.46(m，7H)，3.27-2.95(m，3H)，2.49-2.37(m，
3H)，2.36-2.21(m，6H)。
422.19；m/z测量值423.2。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.96-7.86(m，1H)，7.55-7.47(m，1H)，
7.38-7.29(m，1H)，6.32-6.23(m，1H)，3.99-3.46(m，7H)，3.27-2.95(m，3H)，2.49-2.37(m，
3H)，2.36-2.21(m，6H)。
[1492] 实例316：2-(5-氯-4-甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1493]
[1494] 该标题化合物以类似于实例290的方式制备，其中中间体16代替了中间体20，并且中间体65代替了中间体55。MS(ESI)：C20H19ClFN7O的计算质量427.13；m/z测量值428.1。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.13(d，J＝1.3Hz，1H)，7.87-7.79(m，2H)，7.71(s，1H)，
7.51-7.43(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，4.00-3.54(m，7H)，3.28-3.23(m，1H)，3.14-2.97(m，
2H)，2.43(s，3H)。
7.51-7.43(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，4.00-3.54(m，7H)，3.28-3.23(m，1H)，3.14-2.97(m，
2H)，2.43(s，3H)。
[1495] 实例317：2-(5-氯 -4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-氟 -6-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1496]
[1497] 该标题化合物以类似于实例290的方式制备，其中中间体16代替了中间体20，并且中间体66代替了中间体55。MS(ESI)：C21H21ClFN7O的计算质量441.15；m/z测量值442.1。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.87-7.79(m，2H)，7.71(s，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.17-7.11(m，
1H)，4.00-3.73(m，3H)，3.70-3.46(m，4H)，3.27-3.22(m，1H)，3.12-2.94(m，2H)，2.42(s，
6H)。
1H)，4.00-3.73(m，3H)，3.70-3.46(m，4H)，3.27-3.22(m，1H)，3.12-2.94(m，2H)，2.42(s，
6H)。
[1498] 实例318：2-(5-氯 -4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(3-甲基 -1，2，4- 二唑-5-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1499]
[1500] 该标题化合物以类似于实例307的方式制备，其中在步骤A中中间体62代替了中间体60，在步骤B中中间体66代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C22H23ClN6O2的计算质量438.16；m/z测量值439.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.11(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.62(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.54(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6Hz，
1.2Hz，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.70-3.61(m，2H)，
3.50-3.41(m，2H)，3.12-3.04(m，2H)，3.02-2.94(m，1H)，2.46-2.36(m，9H)。
1.2Hz，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.70-3.61(m，2H)，
3.50-3.41(m，2H)，3.12-3.04(m，2H)，3.02-2.94(m，1H)，2.46-2.36(m，9H)。
[1501] 实例319：4-甲基 -2-[5-{[2-(3-甲基 -1，2，4- 二唑-5-基 )苯基 ]羰基 }六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 ]-6，7-二氢 -5H-环戊二烯并 [d]嘧啶。
[1502]
[1503] 该标题化合物以类似于实例307的方式制备，其中在步骤A中中间体62代替了中间体60，在步骤B中2-氯-4-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C24H26N6O2的计算质量430.21；m/z测量值431.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.10(dd，J ＝ 7.9Hz，0.9Hz，1H)，7.61(td，J ＝ 7.6Hz，1.3Hz，1H)，7.53(td，J ＝
7.6Hz，1.3Hz，1H)，7.42(dd，J ＝ 7.6Hz，1.0Hz，1H)，3.99-3.87(m，2H)，3.80-3.74(m，1H)，
3.73-3.65(m，2H)，3.52-3.47(m，1H)，3.45-3.39(m，1H)，3.11-3.05(m，2H)，3.01-2.93(m，
1H)，2.83-2.72(m，4H)，2.43(s，3H)，2.26(s，3H)，2.08-2.00(m，2H)。
7.6Hz，1.3Hz，1H)，7.42(dd，J ＝ 7.6Hz，1.0Hz，1H)，3.99-3.87(m，2H)，3.80-3.74(m，1H)，
3.73-3.65(m，2H)，3.52-3.47(m，1H)，3.45-3.39(m，1H)，3.11-3.05(m，2H)，3.01-2.93(m，
1H)，2.83-2.72(m，4H)，2.43(s，3H)，2.26(s，3H)，2.08-2.00(m，2H)。
[1504] 实例320：2-(5-氯 -4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(1-甲基 -1H-1，2，4-三唑-3-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1505]
[1506] 该标题化合物以类似于实例307的方式制备，其中在步骤A中中间体61代替了中间体60，在步骤B中中间体66代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C22H24ClN7O的计算1
质量437.17；m/z测量值438.2。 H NMR(500MHz，CDCl3)：8.12-8.06(m，1H)，7.95(s，1H)，
7.47-7.40(m，2H)，7.34-7.31(m，1H)，3.96-3.85(m，4H)，3.85-3.78(m，1H)，3.77-3.70(m，
1H)，3.65-3.57(m，2H)，3.45-3.38(m，2H)，3.08-3.00(m，2H)，2.95-2.87(m，1H)，2.41(s，
6H)。
质量437.17；m/z测量值438.2。 H NMR(500MHz，CDCl3)：8.12-8.06(m，1H)，7.95(s，1H)，
7.47-7.40(m，2H)，7.34-7.31(m，1H)，3.96-3.85(m，4H)，3.85-3.78(m，1H)，3.77-3.70(m，
1H)，3.65-3.57(m，2H)，3.45-3.38(m，2H)，3.08-3.00(m，2H)，2.95-2.87(m，1H)，2.41(s，
6H)。
[1507] 实例321：2-(5-氯 -4-甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(1-甲基 -1H-1，2，4-三唑-3-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1508]
[1509] 该标题化合物以类似于实例307的方式制备，其中在步骤A中中间体61代替了中间体60，在步骤B中中间体65代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C21H22ClN7O的计算1
质量423.16；m/z测量值424.2。 H NMR(500MHz，CDCl3)：8.15-8.06(m，2H)，7.96(s，1H)，
7.48-7.40(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，3.96-3.80(m，5H)，3.79-3.70(m，1H)，3.67-3.55(m，
2H)，3.47-3.37(m，2H)，3.10-3.01(m，2H)，2.99-2.90(m，1H)，2.41(s，3H)。
质量423.16；m/z测量值424.2。 H NMR(500MHz，CDCl3)：8.15-8.06(m，2H)，7.96(s，1H)，
7.48-7.40(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，3.96-3.80(m，5H)，3.79-3.70(m，1H)，3.67-3.55(m，
2H)，3.47-3.37(m，2H)，3.10-3.01(m，2H)，2.99-2.90(m，1H)，2.41(s，3H)。
[1510] 实例322：2-(5-乙基 -4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[2-(1-甲基 -1H-1，2，4-三唑-3-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1511]
[1512] 该标题化合物以类似于实例307的方式制备，其中在步骤A中中间体61代替了中间体60，在步骤B中中间体67代替了2-氯-4，6-二甲基嘧啶。MS(ESI)：C24H29N7O的计算质量431.24；m/z测量值432.2。 1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.11-8.05(m，1H)，7.95(s，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，3.96-3.79(m，5H)，3.77-3.70(m，1H)，3.66-3.55(m，
2H)，3.43-3.35(m，2H)，3.08-2.97(m，2H)，2.94-2.86(m，1H)，2.52(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，
2.34(s，6H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)。
2H)，3.43-3.35(m，2H)，3.08-2.97(m，2H)，2.94-2.86(m，1H)，2.52(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，
2.34(s，6H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)。
[1513] 实例323：2-{[3-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )吡啶 -2-基 ]羰基 }-5-(4，5，6-三甲基嘧啶-2-基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1514]
[1515] 该标题化合物以类似于实例290的方式制备，其中中间体68代替了中间体20，并且中间体56代替了中间体55。MS(ESI)：C21H24N8O的计算质量404.21；m/z测量值405.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.62(dd，J ＝ 4.7Hz，1.4Hz，1H)，8.33(dd，J ＝ 8.3Hz，1.4Hz，
1H)，7.79(s，2H)，7.48(dd，J ＝ 8.3Hz，4.7Hz，1H)，3.96-3.84(m，2H)，3.78-3.63(m，4H)，
3.60-3.54(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.12-2.98(m，2H)，2.33(s，6H)，2.07(s，3H)。
1H)，7.79(s，2H)，7.48(dd，J ＝ 8.3Hz，4.7Hz，1H)，3.96-3.84(m，2H)，3.78-3.63(m，4H)，
3.60-3.54(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.12-2.98(m，2H)，2.33(s，6H)，2.07(s，3H)。
[1516] 实例324：2-(5-氯 -4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[3-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )吡啶-2-基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1517]
[1518] 该标题化合物以类似于实例290的方式制备，其中中间体68代替了中间体20，并且中间体66代替了中间体55。MS(ESI)：C20H21ClN8O的计算质量424.15；m/z测量值425.1。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.62(dd，J＝4.7Hz，1.4Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.3Hz，1.4Hz，
1H)，7.81(s，2H)，7.48(dd，J ＝ 8.3Hz，4.7Hz，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.89-3.83(m，1H)，
3.79-3.74(m，1H)，3.73-3.64(m，3H)，3.60-3.53(m，1H)，3.28-3.23(m，1H)，3.13-2.98(m，
2H)，2.42(s，6H)。
1H)，7.81(s，2H)，7.48(dd，J ＝ 8.3Hz，4.7Hz，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.89-3.83(m，1H)，
3.79-3.74(m，1H)，3.73-3.64(m，3H)，3.60-3.53(m，1H)，3.28-3.23(m，1H)，3.13-2.98(m，
2H)，2.42(s，6H)。
[1519] 实例325：2-(5-氟 -4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[3-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )吡啶-2-基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1520]
[1521] 该标题化合物以类似于实例290的方式制备，其中中间体68代替了中间体20，并且中间体69代替了中间体55。MS(ESI)：C20H21FN8O的计算质量408.18；m/z测量值409.1。1
H NMR(500MHz，CDCl3)：8.62(dd，J ＝ 4.7Hz，1.4Hz，1H)，8.34(dd，J ＝ 8.3Hz，1.4Hz，
1H)，7.79(s，2H)，7.48(dd，J ＝ 8.3Hz，4.7Hz，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，
3.78-3.73(m，1H)，3.72-3.62(m，3H)，3.57-3.51(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.12-2.99(m，
2H)，2.33(d，J＝2.6Hz，6H)。
H NMR(500MHz，CDCl3)：8.62(dd，J ＝ 4.7Hz，1.4Hz，1H)，8.34(dd，J ＝ 8.3Hz，1.4Hz，
1H)，7.79(s，2H)，7.48(dd，J ＝ 8.3Hz，4.7Hz，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，
3.78-3.73(m，1H)，3.72-3.62(m，3H)，3.57-3.51(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.12-2.99(m，
2H)，2.33(d，J＝2.6Hz，6H)。
[1522] 实例326：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-(9H-芴 -4-基羰基 )八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1523]
[1524] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中9H-芴-4-羧酸代替了3-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C20H21FN8O的计算质量410.52；m/z测量值411.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.68-7.61(m，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.35-7.23(m，4H)，
6.28(s，1H)，4.13(dd，J＝12.8，7.9Hz，1H)，3.94-3.87(m，3H)，3.80(dd，J＝12.8，5.0Hz，
1H)，3.73-3.64(m，2H)，3.46(s，2H)，3.11(dtd，J ＝ 12.5，7.5，4.9Hz，2H)，2.97-2.86(m，
1H)，2.28(s，6H)。
6.28(s，1H)，4.13(dd，J＝12.8，7.9Hz，1H)，3.94-3.87(m，3H)，3.80(dd，J＝12.8，5.0Hz，
1H)，3.73-3.64(m，2H)，3.46(s，2H)，3.11(dtd，J ＝ 12.5，7.5，4.9Hz，2H)，2.97-2.86(m，
1H)，2.28(s，6H)。
[1525] 实 例 327：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(5-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯并 [1，3]二氧杂环戊烯 -4-基 )-甲酮。
[1526]
[1527] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中5-[1，2，3]三唑-2-基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(中间体76)代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。+ 1
MS(ESI)：C22H23N7O3的计算质量433.47；m/z测量值434.3[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.75(s，1H)，7.64(s，1H)，7.42(t，J＝ 8.7Hz，1H)，6.89(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.29(d，J ＝
3.4Hz，1H)，6.13-5.99(m，2H)，3.95-3.75(m，3H)，3.74-3.50(m，5H)，3.26(ddd，J ＝ 43.0，
10.7，5.1Hz，1H)，3.09-2.92(m，2H)，2.30(s，6H)。
MS(ESI)：C22H23N7O3的计算质量433.47；m/z测量值434.3[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.75(s，1H)，7.64(s，1H)，7.42(t，J＝ 8.7Hz，1H)，6.89(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.29(d，J ＝
3.4Hz，1H)，6.13-5.99(m，2H)，3.95-3.75(m，3H)，3.74-3.50(m，5H)，3.26(ddd，J ＝ 43.0，
10.7，5.1Hz，1H)，3.09-2.92(m，2H)，2.30(s，6H)。
[1528] 实 例 328：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(8-[1，2，3]三唑 -2-基 -萘 -1-基 )-甲酮。
[1529]
[1530] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中8-[1，2，3] 三唑-2-基-萘-1-羧酸(中间体75)代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。MS(ESI)：
+ 1
C2H25N7O的计算质量439.41；m/z测量值440.3[M+H]。 H NMR(400MHz，CDCl3)8.00(m，J＝11.0，7.1，2.7Hz，2H)，7.80(m，J＝51.6Hz，2H)，7.69-7.49(m，4H)，6.31(m，J＝12.7Hz，
1H)，3.91(m，J ＝ 11.6，7.7Hz，1H)，3.85-3.62(m，4H)，3.57-3.47(m，2H)，3.38-3.28(m，
1H)，3.18(m，J＝10.9，5.9Hz，1H)，3.06-2.93(m，2H)，2.30(m，J＝8.3Hz，6H)。
+ 1
C2H25N7O的计算质量439.41；m/z测量值440.3[M+H]。 H NMR(400MHz，CDCl3)8.00(m，J＝11.0，7.1，2.7Hz，2H)，7.80(m，J＝51.6Hz，2H)，7.69-7.49(m，4H)，6.31(m，J＝12.7Hz，
1H)，3.91(m，J ＝ 11.6，7.7Hz，1H)，3.85-3.62(m，4H)，3.57-3.47(m，2H)，3.38-3.28(m，
1H)，3.18(m，J＝10.9，5.9Hz，1H)，3.06-2.93(m，2H)，2.30(m，J＝8.3Hz，6H)。
[1531] 实 例 329：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(4-[1，2，3]三唑 -1-基 -吡啶 -3-基 )-甲酮。
[1532]
[1533] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)烟酸(中间体81)代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。MS(ESI)：C20H22N8O的+ 1计算质量390.40；m/z测量值391.4[M+H]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：8.83(d，J＝5.4Hz，
1H)，8.75(s，1H)，8.10(d，J ＝ 1.0Hz，1H)，7.82(d，J ＝ 0.9Hz，1H)，7.69(d，J ＝ 5.4Hz，
1H)，6.31(s，1H)，3.86(ddd，J＝16.6，12.3，7.7Hz，2H)，3.75-3.67(m，1H)，3.56(ddd， J＝
16.5，12.3，4.8Hz，2H)，3.35(dt，J＝14.9，7.7Hz，2H)，3.04-2.86(m，3H)，2.30(s，6H)。
1H)，8.75(s，1H)，8.10(d，J ＝ 1.0Hz，1H)，7.82(d，J ＝ 0.9Hz，1H)，7.69(d，J ＝ 5.4Hz，
1H)，6.31(s，1H)，3.86(ddd，J＝16.6，12.3，7.7Hz，2H)，3.75-3.67(m，1H)，3.56(ddd， J＝
16.5，12.3，4.8Hz，2H)，3.35(dt，J＝14.9，7.7Hz，2H)，3.04-2.86(m，3H)，2.30(s，6H)。
[1534] 实例330：(5-叔丁基 -2-甲氧基 -苯基 )-[5-(4，6-二甲基 -嘧啶 -2-基 )-六氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1535]
[1536] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。MS(ESI)：C24H32N4O2的计算质量408.54；m/z+ 1测量值409.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.34(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.27-7.24(m，
1H)，6.82(d，J＝ 8.7Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.96(dd，J ＝ 12.7，7.9Hz，1H)，3.87(dd，J ＝
11.6，7.4Hz，1H)，3.80-3.73(m，4H)，3.67-3.60(m，2H)，3.57-3.45(m，2H)，3.21(dd，J ＝
11.0，4.7Hz，1H)，3.09-3.00(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.29(s，6H)，1.28(s，9H)。
1H)，6.82(d，J＝ 8.7Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.96(dd，J ＝ 12.7，7.9Hz，1H)，3.87(dd，J ＝
11.6，7.4Hz，1H)，3.80-3.73(m，4H)，3.67-3.60(m，2H)，3.57-3.45(m，2H)，3.21(dd，J ＝
11.0，4.7Hz，1H)，3.09-3.00(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.29(s，6H)，1.28(s，9H)。
[1537] 实 例 331：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(1-[1，2，3]三唑 -2-基 -萘 -2-基 )-甲酮。
[1538]
[1539] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中1-[1，2，3] 三唑-2-基-萘-2-羧酸(中间体73)代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。MS(ESI)：
+ 1
C25H25N7O的计算质量439.52；m/z测量值440.3[M+H]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)， 7.88(s，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(dddd，J＝
14.9，8.2，6.9，1.3Hz，2H)，7.52-7.48(m，1H)，6.30(s，1H)，3.83(dd，J＝11.6，7.5Hz，1H)，
3.72(ddd，J＝14.6，12.2，7.1Hz，2H)，3.56-3.45(m，4H)，3.19(dd，J＝11.0，5.4Hz，1H)，
3.00-2.87(m，3H)，2.31(s，6H)。
+ 1
C25H25N7O的计算质量439.52；m/z测量值440.3[M+H]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)， 7.88(s，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(dddd，J＝
14.9，8.2，6.9，1.3Hz，2H)，7.52-7.48(m，1H)，6.30(s，1H)，3.83(dd，J＝11.6，7.5Hz，1H)，
3.72(ddd，J＝14.6，12.2，7.1Hz，2H)，3.56-3.45(m，4H)，3.19(dd，J＝11.0，5.4Hz，1H)，
3.00-2.87(m，3H)，2.31(s，6H)。
[1540] 实 例 332：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(3-[1，2，3]三唑 -2-基 -吡啶 -2-基 )-甲酮。
[1541]
[1542] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中3-[1，2，3]三唑-2-基-吡啶-2-羧酸(中间体72)代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。酸纯化产生的过量乙酸(前述步骤)仍然残留，并且形成大量副产物乙酰胺，除标题化合物以外，也分离出+ 1乙酰胺。MS(ESI)：C20H22N8O的计算质量390.44；m/z测量值391.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.62(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.79(s，2H)，7.48(dd，J ＝ 8.3，4.7Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.92(td，J ＝ 12.5，7.4Hz，2H)，3.80-3.57(m，5H)，
3.26(dd，J＝10.8，5.3Hz，1H)，3.12-2.98(m，2H)，2.30(s，6H)。
3.26(dd，J＝10.8，5.3Hz，1H)，3.12-2.98(m，2H)，2.30(s，6H)。
[1543] 实例333：(2-溴 -4，5-二甲氧基 -苯基 )-[5-(4，6-二甲基 -嘧啶 -2-基 )-六氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1544]
[1545] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中5-乙酰胺基-2-溴苯甲酸代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。MS(ESI)：C21H25BrN4O3的计算质量461.35；+ 1
m/z测量值463.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：6.98(s，1H)，6.77(s，1H)，6.30(s，1H)，
3.98-3.89(m，2H)，3.86(d，J＝9.2Hz，6H)，3.79(dd，J＝11.6，7.2Hz，1H)，3.67-3.59(m，
2H)，3.53(dd，J＝11.5，4.4Hz，2H)，3.22(s，1H)，3.12-2.96(m，2H)，2.29(s，6H)。
m/z测量值463.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：6.98(s，1H)，6.77(s，1H)，6.30(s，1H)，
3.98-3.89(m，2H)，3.86(d，J＝9.2Hz，6H)，3.79(dd，J＝11.6，7.2Hz，1H)，3.67-3.59(m，
2H)，3.53(dd，J＝11.5，4.4Hz，2H)，3.22(s，1H)，3.12-2.96(m，2H)，2.29(s，6H)。
[1546] 实例334：(3，4-二氢-2H-苯并 [b][1，4]二氧杂 -6-基)-[5-(4，6-二甲基 -嘧啶-2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1547]
[1548] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂 -6-羧酸代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。MS(ESI)：C22H26N4O3的计算+ 1质量394.47；m/z测量值395.3[M+H]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：6.99(dd，J＝7.9，1.9Hz，
1H)，6.93(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.88(dd，J ＝ 7.4，1.9Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.20(s，2H)，
3.90(ddd，J＝19.1，12.1，7.6Hz，2H)，3.81-3.73(m，1H)，3.68-3.58(m，2H)，3.57-3.45(m，
2H)，3.23(dd，J ＝ 10.9，4.7Hz，1H)，3.09-2.90(m，2H)，2.29(s，6H)，2.14(d，J ＝ 5.9Hz，
2H)。
1H)，6.93(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.88(dd，J ＝ 7.4，1.9Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.20(s，2H)，
3.90(ddd，J＝19.1，12.1，7.6Hz，2H)，3.81-3.73(m，1H)，3.68-3.58(m，2H)，3.57-3.45(m，
2H)，3.23(dd，J ＝ 10.9，4.7Hz，1H)，3.09-2.90(m，2H)，2.29(s，6H)，2.14(d，J ＝ 5.9Hz，
2H)。
[1549] 实例335：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(4-氟 -2-(6-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1550]
[1551] 该标题化合物以类似于实例248的方式制备，其中6-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶代替了5-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶。MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质量431.21；测量值432.2[M+H]+。
[1552] 实 例 336：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(6-甲基 -2-[1，2，3]三唑 -1-基 -吡啶 -3-基 )-甲酮。
[1553]
[1554] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中6-甲基-2-[1，2，3]三唑-1-基-烟酸(中间体71)代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。MS(ESI)：
+ 1
C21H24N8O的计算质量404.47；m/z测量值405.3[M+H]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：8.45(d，J＝0.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(t，J＝3.9Hz，1H)，6.29(s，1H)，
4.01(dd，J＝12.6，7.7Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.6，7.7Hz，1H)，3.76(dd，J＝11.6，7.2Hz，
1H)，3.65-3.58(m，2H)，3.51(ddd，J＝16.0，11.1，5.9Hz，2H)，3.15(dt，J＝10.1，5.1Hz，
1H)，3.12-2.95(m，2H)，2.61(s，3H)，2.30(s，6H)。
+ 1
C21H24N8O的计算质量404.47；m/z测量值405.3[M+H]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：8.45(d，J＝0.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(t，J＝3.9Hz，1H)，6.29(s，1H)，
4.01(dd，J＝12.6，7.7Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.6，7.7Hz，1H)，3.76(dd，J＝11.6，7.2Hz，
1H)，3.65-3.58(m，2H)，3.51(ddd，J＝16.0，11.1，5.9Hz，2H)，3.15(dt，J＝10.1，5.1Hz，
1H)，3.12-2.95(m，2H)，2.61(s，3H)，2.30(s，6H)。
[1555] 实例337：(1-溴 -萘 -2-基 )-[5-(4，6-二甲基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并[3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1556]
[1557] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中5-乙酰胺基-2-溴苯甲酸代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。MS(ESI)：C23H23BrN4O的计算质量451.36；m/z测量值451.3[M+H]+。1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.29(d，J＝7.1Hz，1H)，7.85(t，J＝
7.5Hz，2H)，7.64(t，J ＝ 7.4Hz，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.33(s，1H)，6.30(s，1H)，4.03(s，
1H)，3.91(s，1H)，3.77(dt，J＝14.9，7.4Hz，2H)，3.66(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，3.51(d，J＝52.5Hz，2H)，3.18(d，J＝65.6Hz，2H)，2.98(d，J＝21.2Hz，1H)，2.30(s，6H)。
7.5Hz，2H)，7.64(t，J ＝ 7.4Hz，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.33(s，1H)，6.30(s，1H)，4.03(s，
1H)，3.91(s，1H)，3.77(dt，J＝14.9，7.4Hz，2H)，3.66(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，3.51(d，J＝52.5Hz，2H)，3.18(d，J＝65.6Hz，2H)，2.98(d，J＝21.2Hz，1H)，2.30(s，6H)。
[1558] 实 例 338：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(3-甲氧基 -萘 -2-基 )-甲酮。
[1559]
[1560] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中3-甲氧基-2-萘甲酸代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。MS(ESI)：C24H26N4O2的计算质量402.49；m/+ 1
z 测 量 值 403.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.78-7.70(m，3H)，7.49-7.43(m，1H)，
7.39-7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.29(s，1H)，3.99(dd，J＝12.7，7.9Hz，1H)，3.93-3.85(m，
4H)，3.79-3.62(m，3H)，3.56-3.45(m，2H)，3.21(dd，J ＝ 11.1，4.9Hz，1H)，3.11-3.02(m，
1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.30(s，6H)。
z 测 量 值 403.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.78-7.70(m，3H)，7.49-7.43(m，1H)，
7.39-7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.29(s，1H)，3.99(dd，J＝12.7，7.9Hz，1H)，3.93-3.85(m，
4H)，3.79-3.62(m，3H)，3.56-3.45(m，2H)，3.21(dd，J ＝ 11.1，4.9Hz，1H)，3.11-3.02(m，
1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.30(s，6H)。
[1561] 实 例 339：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(8-[1，2，3]三唑 -2-基 -萘 -1-基 )-甲酮。
[1562]
[1563] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中1-[1，2，3] 三唑-1-基-萘-2-羧酸(中间体74)代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。 MS(ESI)：
+ 1
C25H25N7O的计算质量439.52；m/z测量值440.3[M+H]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝0.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝0.8Hz，1H)，
7.65-7.59(m，1H)，7.56(ddd，J ＝ 8.1，7.0，1.2Hz，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.36(d，J ＝
8.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.82(dd，J ＝ 11.6，7.3Hz，1H)，3.76-3.63(m，2H)，3.56(dd，J ＝
11.2，7.1Hz，1H)，3.49(dd，J ＝ 11.5，3.8Hz，1H)，3.45-3.36(m，2H)，3.14(dd，J ＝ 11.2，
4.9Hz，1H)，2.96-2.84(m，2H)，2.29(s，6H)。
+ 1
C25H25N7O的计算质量439.52；m/z测量值440.3[M+H]。 H NMR(400MHz，CDCl3)：8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝0.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝0.8Hz，1H)，
7.65-7.59(m，1H)，7.56(ddd，J ＝ 8.1，7.0，1.2Hz，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.36(d，J ＝
8.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.82(dd，J ＝ 11.6，7.3Hz，1H)，3.76-3.63(m，2H)，3.56(dd，J ＝
11.2，7.1Hz，1H)，3.49(dd，J ＝ 11.5，3.8Hz，1H)，3.45-3.36(m，2H)，3.14(dd，J ＝ 11.2，
4.9Hz，1H)，2.96-2.84(m，2H)，2.29(s，6H)。
[1564] 实 例 340：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(1-甲氧基 -萘 -2-基 )-甲酮。
[1565]
[1566] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中1-甲氧基-2-萘甲酸代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。MS(ESI)：C24H26N4O2的计算质量402.49；m/z测+ 1
量值403.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.19-8.12(m，1H)，7.84(dt，J＝6.2，2.6Hz，
1H)，7.62(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.36(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.30(s，1H)，
4.07-3.97(m，4H)，3.91(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，3.80-3.55(m，4H)，3.48(dd，J＝11.5，
4.6Hz，1H)，3.33(s，1H)，3.13-3.04(m，1H)，3.01-2.92(m，1H)，2.30(s，6H)。
量值403.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.19-8.12(m，1H)，7.84(dt，J＝6.2，2.6Hz，
1H)，7.62(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.36(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.30(s，1H)，
4.07-3.97(m，4H)，3.91(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，3.80-3.55(m，4H)，3.48(dd，J＝11.5，
4.6Hz，1H)，3.33(s，1H)，3.13-3.04(m，1H)，3.01-2.92(m，1H)，2.30(s，6H)。
[1567] 实例341：(4，5-二甲氧基 -2-[1，2，3]三唑 -1-基 -苯基 )-[5-(4，6-二甲基 -嘧啶-2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1568]
[1569] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中2，3-二甲氧基-6-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酸(中间体78)代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。
+ 1
MS(ESI)：C23H27N7O3的计算质量449.51；m/z测量值450.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.93(s，1H)，7.77(s，1H)，7.17(s，1H)，6.92(s，1H)，6.29(s，1H)，3.95(d，J ＝ 1.6Hz，6H)，
3.74(ddd，J＝29.3，15.1，7.9Hz，3H)，3.46(d，J＝8.6Hz，2H)，3.28(d，J＝7.5Hz，1H)，
3.14(d，J＝7.4Hz，1H)，2.89(s，2H)，2.77(d，J＝6.0Hz，1H)，2.29(s，6H)。
+ 1
MS(ESI)：C23H27N7O3的计算质量449.51；m/z测量值450.3[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.93(s，1H)，7.77(s，1H)，7.17(s，1H)，6.92(s，1H)，6.29(s，1H)，3.95(d，J ＝ 1.6Hz，6H)，
3.74(ddd，J＝29.3，15.1，7.9Hz，3H)，3.46(d，J＝8.6Hz，2H)，3.28(d，J＝7.5Hz，1H)，
3.14(d，J＝7.4Hz，1H)，2.89(s，2H)，2.77(d，J＝6.0Hz，1H)，2.29(s，6H)。
[1570] 实例342：(4，5-二甲氧基 -2-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-[5-(4，6-二甲基 -嘧啶-2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-甲酮。
[1571]
[1572] 该标题化合物以类似于实例275的方式制备，其中2，3-二甲氧基-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸(中间体77)代替了6-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-烟酸。MS(ESI)：+ 1
C23H27N7O3的计算质量449.51；m/z测量值450.3[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.70(s，
2H)，7.45(s，1H)，6.89(s，1H)，6.29(s，1H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)，3.84(dt，J ＝ 11.6，
7.6Hz，2H)，3.65(dd，J＝12.5，4.1Hz，2H)，3.55(dd，J＝11.5，5.2Hz，1H)，3.44(dd，J＝
11.6，3.8Hz，1H)，3.27(s，1H)，3.03-2.93(m，1H)，2.85(d，J＝24.5Hz，2H)，2.30(s，6H)。
C23H27N7O3的计算质量449.51；m/z测量值450.3[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.70(s，
2H)，7.45(s，1H)，6.89(s，1H)，6.29(s，1H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)，3.84(dt，J ＝ 11.6，
7.6Hz，2H)，3.65(dd，J＝12.5，4.1Hz，2H)，3.55(dd，J＝11.5，5.2Hz，1H)，3.44(dd，J＝
11.6，3.8Hz，1H)，3.27(s，1H)，3.03-2.93(m，1H)，2.85(d，J＝24.5Hz，2H)，2.30(s，6H)。
[1573] 实例343：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(4-氟 -2-(4-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1574]
[1575] 该标题化合物以类似于实例248的方式制备，其中4-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶代替了5-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶。MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质量431.21；m/+z测量值432.2[M+H]。
[1576] 实例344：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-丙氧基吡啶 -2-基 )甲酮。
[1577]
[1578] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2-丙氧基+ 1
烟酸。MS(ESI)：C21H27N5O2的计算质量381.48；m/z测量值382.0[M+H] 。H NMR(CD3OD)：
8.47(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，8.37(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，8.06(dd，J ＝ 8.9，5.5Hz，1H)，
6.83(s，1H)，4.36-4.24(m，2H)，4.10-3.97(m，3H)，3.81-3.67(m，4H)，3.50-3.44(m，1H)，
3.39-3.33(m，1H)，3.30-3.22(m，1H)，2.54(s，6H)，1.92-1.80(m，2H)，1.03(t，J ＝ 7.4Hz，
3H)。
烟酸。MS(ESI)：C21H27N5O2的计算质量381.48；m/z测量值382.0[M+H] 。H NMR(CD3OD)：
8.47(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，8.37(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，8.06(dd，J ＝ 8.9，5.5Hz，1H)，
6.83(s，1H)，4.36-4.24(m，2H)，4.10-3.97(m，3H)，3.81-3.67(m，4H)，3.50-3.44(m，1H)，
3.39-3.33(m，1H)，3.30-3.22(m，1H)，2.54(s，6H)，1.92-1.80(m，2H)，1.03(t，J ＝ 7.4Hz，
3H)。
[1579] 以下预言性实例可以使用上述实例中描述的工序制备。
[1580] 实例345：(3-丙氧基吡啶 -2-基 )(5-(5-(三氟甲基 )嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1581]
[1582] MS(ESI)：C20H23F3N5O2的计算质量421.17。
[1583] 实例346：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(4-氟 -2-(3-氟吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1584]
[1585] 该标题化合物以类似于实例248的方式制备，其中3-氟-2-(三丁基锡烷基)吡啶代替了5-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶。MS(ESI)：C24H23F2N5O的计算质量435.19；测+量值436.2[M+H]。
[1586] 预言性实例347-348可以使用上述实例中描述的工序制备。
[1587] 实例347：(3-丙氧基吡啶 -2-基 )(5-(喹喔啉 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )甲酮。
[1588]
[1589] MS(ESI)：C23H25N5O2的计算质量403.20。
[1590] 实例348：2-(5-([1，1′ -联苯 ]-2-基磺酰基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )喹喔啉。
[1591]
[1592] 该标题预言性化合物可以使用联苯基磺酰氯和中间体35合成。MS(ESI)：C26H24N4O2S的计算质量456.16。
[1593] 实例349：2-[(2，6-二甲氧基苯基 )羰基 ]-5-[5-(三氟甲基 )吡啶 -2-基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1594]
[1595] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯和2，6-二甲氧基苯甲酸。MS(ESI)：C21H22F3N3O3的计算质量421.42；m/z测量值422.0[M+H]+。 1H NMR(CD3OD)：8.23(s，1H)，8.12(d，J＝8.9Hz，1H)，
7.34(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.27(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，6.72-6.66(m，2H)，4.03-3.48(m，14H)，
3.28-3.22(m，2H)。
7.34(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.27(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，6.72-6.66(m，2H)，4.03-3.48(m，14H)，
3.28-3.22(m，2H)。
[1596] 实例350：(2，6-二甲氧基苯基)(5-(5-(三氟甲基 )嘧啶-2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1597]
[1598] 该标题预言性化合物可以类似于实例15的方式合成，其中使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯和2，6-二甲氧基苯甲酸。MS(ESI)：C20H21F3N4O3的计算质量422.16。
[1599] 实例351：(2，6-二甲氧基苯基 )(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1600]
[1601] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体23和2，6-二甲氧基+ 1苯甲酸。MS(ESI)：C21H26N4O3的计算质量382.47；m/z测量值383.1[M+H] 。H NMR(CD3OD)：
7.38(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.81-6.70(m，2H)，4.04-3.89(m，3H)，3.84(s，3H)，
3.79(s，3H)，3.76-3.55(m，4H)，3.27-3.13(m，3H)，2.53(s，6H)。
7.38(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.81-6.70(m，2H)，4.04-3.89(m，3H)，3.84(s，3H)，
3.79(s，3H)，3.76-3.55(m，4H)，3.27-3.13(m，3H)，2.53(s，6H)。
[1602] 实例352：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-甲基呋喃 -2-基 )甲酮。
[1603]
[1604] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中3-甲基呋喃-2-羧酸代替了3-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯甲酸。MS(ESI)：C18H22N4O2的计算质量326.17。m/z测量+
值327.2[M+H]。
值327.2[M+H]。
[1605] 实例353：2-[(3-甲基呋喃 -2-基 )羰基 ]-5-[5-(三氟甲基 )吡啶 -2-基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1606]
[1607] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯和3-甲基呋喃-2-羧酸。MS(ESI)：C18H18F3N3O2的计算质量365.36；m/z测量值366.0[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：8.39(s，1H)，7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，
7.32(d，J＝1.4Hz，1H)，6.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.32(d，J＝1.4Hz，1H)，4.17(brs，1H)，
3.94(brs，1H)，3.81(brs，3H)，3.71-3.67(m，1H)，3.50(br s，2H)，3.11(brs，2H)，2.37(s，
3H)。
7.32(d，J＝1.4Hz，1H)，6.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.32(d，J＝1.4Hz，1H)，4.17(brs，1H)，
3.94(brs，1H)，3.81(brs，3H)，3.71-3.67(m，1H)，3.50(br s，2H)，3.11(brs，2H)，2.37(s，
3H)。
[1608] 实例354：(3-甲基呋喃-2-基 )(5-(5-(三氟甲基 )嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1609]
[1610] 该标题预言性化合物可以类似于实例15的方式制备，其中使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯和3-甲基呋喃-2-羧酸。MS(ESI)：C17H17F3N4O2的计算质量366.13。
[1611] 实例355：(3-甲基呋喃 -2-基 )(5-(喹喔啉 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )甲酮。
[1612]
[1613] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用中间体35和3-甲基呋+
喃-2-羧酸。MS(ESI)：C20H20N4O2的计算质量348.16；m/z测量值349.0[M+H] 。
喃-2-羧酸。MS(ESI)：C20H20N4O2的计算质量348.16；m/z测量值349.0[M+H] 。
[1614] 实例356：2-([1，1′-联苯 ]-2-基磺酰基 )-5-(5-(三氟甲基 )吡啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1615]
[1616] 该标题化合物可以使用联苯基磺酰氯和5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯制备。MS(ESI)：C24H22F3N3O2S的计算质量473.14；m/z测量值474.1[M+H]+。
[1617] 实例357：2-([1，1′-联苯 ]-2-基磺酰基 )-5-(5-(三氟甲基 )嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1618]
[1619] 该标题预言性化合物可以使用联苯基磺酰氯和5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯制备。MS(ESI)：C23H21F3N4O2S的计算质量474.13。
[1620] 实例358：2-([1，1′-联苯 ]-2-基磺酰基 )-5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1621]
[1622] 该标题化合物使用联苯基磺酰氯和4，6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]+吡咯制备。MS(ESI)：C24H26N4O2S的计算质量434.18；m/z测量值435.2[M+H]。
[1623] 实例359：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-((2-甲氧基苯基 )磺酰基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1624]
[1625] 该标题化合物使用2-甲氧基苯基)磺酰氯和中间体23制备。MS(ESI)：C19H24N4O3S+的计算质量388.16；m/z测量值389.2[M+H]。
[1626] 实例360：2-((2-甲氧基苯基 )磺酰基 )-5-(5-(三氟甲基 )嘧啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1627]
[1628] 该标题预言性化合物可以使用2-甲氧基苯基)磺酰氯和5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯制备。MS(ESI)：C18H19F3N4O3S的计算质量428.11。
[1629] 实例361：2-((2-甲氧基苯基 )磺酰基 )-5-(5-(三氟甲基 )吡啶 -2-基 )八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1630]
[1631] 该标题化合物使用2-甲氧基苯基)磺酰氯和5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯制备。MS(ESI)：C19H20F3N3O3S的计算质量427.12；m/z测量值+
428.2[M+H]。
428.2[M+H]。
[1632] 实例362：2-(5-((2-甲氧基苯基)磺酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)喹喔啉。
[1633]
[1634] 该标题化合物使用2-甲氧基苯基)磺酰氯和中间体35制备。MS(ESI)：C21H22N4O3S的计算质量410.14；m/z测量值411.1[M+H]+。
[1635] 预言性实例363-365可以根据如上所述制备。
[1636] 实例363：(3，6′-二甲基 -[2，3′-联吡啶 ]-2′-基 )(5-(喹喔啉 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1637]
[1638] MS(ESI)：C27H26N6O的计算质量450.22。
[1639] 实例364：(3，6′-二甲基 -[2，3′-联吡啶 ]-2′-基 )(5-(5-(三氟甲基 )嘧啶-2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1640]
[1641] MS(ESI)：C27H23F3N6O的计算质量468.19。
[1642] 实例365：(3，6′-二甲基 -[2，3′-联吡啶 ]-2′-基 )(5-(5-(三氟甲基 )吡啶-2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1643]
[1644] MS(ESI)：C25H24F3N5O的计算质量467.19。
[1645] 实例366：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(4-氟 -2-(吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1646]
[1647] 该标题化合物以类似于实例367的方式制备，其中(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2-碘苯基)甲酮代替了(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-碘苯基)甲酮，并且加入催化剂CuI，二氧杂环己烷代替了DME，微波加热至130℃并保持60min。通过celite过滤反应物，用EtOAc漂洗，然后浓缩并且在RP agilent HPLC上纯化，并将馏分冻干。MS(ESI)：
C24H24FN5O的计算质量417.20；m/z测量值418.2[M+H]+。
C24H24FN5O的计算质量417.20；m/z测量值418.2[M+H]+。
[1648] 实例367：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-(吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1649]
[1650] (5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)甲酮。将(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(3-氟-2-碘苯基)甲酮(51mg，0.11mmol)和2-三丁基锡烷吡啶(57mg，
0.13mmol)共混在一起，并且溶解于脱气DME中，然后鼓泡通入N25分钟。用Pd(PPh3)4处理反应物，再在密封容器中鼓泡通气5分钟，然后微波加热至160℃并保持90min。通过celite过滤反应物，浓缩并且在16g SiO2上纯化，用0-3.5％NH3MeOH/CH2Cl2洗脱。
+ 1
MS(ESI)：C24H24FN5O的计算质量417.49；m/z测量值418.2[M+H]。 H NMR(500MHz，CDCl3)：
7.71-7.64(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.46(dddd，J ＝ 8.2，5.6，2.8，1.2Hz，1H)，7.37(td，J ＝ 7.9，5.5Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.20(ddd，J ＝ 9.0，2.5，1.5Hz，1H)，7.11(tdd，J＝8.4，2.6，1.0Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.97(dd，J＝12.7，7.8Hz，1H)，3.89(dd，J＝ 11.5，
7.7Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.70-3.60(m，2H)，3.50(dd，J＝11.5，4.6Hz，1H)，340(dd，J＝10.9，5.4Hz，1H)，3.07(d，J＝7.2Hz，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.30(s，6H)。
0.13mmol)共混在一起，并且溶解于脱气DME中，然后鼓泡通入N25分钟。用Pd(PPh3)4处理反应物，再在密封容器中鼓泡通气5分钟，然后微波加热至160℃并保持90min。通过celite过滤反应物，浓缩并且在16g SiO2上纯化，用0-3.5％NH3MeOH/CH2Cl2洗脱。
+ 1
MS(ESI)：C24H24FN5O的计算质量417.49；m/z测量值418.2[M+H]。 H NMR(500MHz，CDCl3)：
7.71-7.64(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.46(dddd，J ＝ 8.2，5.6，2.8，1.2Hz，1H)，7.37(td，J ＝ 7.9，5.5Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.20(ddd，J ＝ 9.0，2.5，1.5Hz，1H)，7.11(tdd，J＝8.4，2.6，1.0Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.97(dd，J＝12.7，7.8Hz，1H)，3.89(dd，J＝ 11.5，
7.7Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.70-3.60(m，2H)，3.50(dd，J＝11.5，4.6Hz，1H)，340(dd，J＝10.9，5.4Hz，1H)，3.07(d，J＝7.2Hz，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.30(s，6H)。
[1651] 实例368：[2，3′-联吡啶 ]-2′-基 (5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1652]
[1653] 该标题预言性实例可以根据如上所述工序合成。MS(ESI)：C23H24N6O的计算质量400.48。
[1654] 实例369：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(4-氟 -2-( 唑-2-基 )苯基 )甲酮。
[1655]
[1656] 该标题化合物以类似于实例248的方式制备，其中2-(三正丁基锡烷基) 唑代+替了2-三丁基锡烷嘧啶。MS(ESI)：C22H22FN5O2的计算质量407.18；测量值408.2[M+H] 。
[1657] 实例370：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-(6-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1658]
[1659] 该标题化合物以类似于实例367的方式制备，其中6-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶代替了2-三丁基锡烷吡啶。MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质量431.51；m/z测量+ 1
值 432.2[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.60(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.43-7.35(m，2H)，
7.21-7.15(m，J＝13.8，4.5Hz，2H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.84-3.73(m，J＝20.1，12.0，7.6Hz，2H)，3.67(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，3.63-3.53(m，1H)，3.40(t，J＝
13.3Hz，2H)，3.30-3.20(m，1H)，3.10(dd，J＝10.8，5.7Hz，1H)，2.98-2.84(m，2H)，2.43(s，
3H)，2.30(s，6H)。
值 432.2[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.60(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.43-7.35(m，2H)，
7.21-7.15(m，J＝13.8，4.5Hz，2H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.84-3.73(m，J＝20.1，12.0，7.6Hz，2H)，3.67(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，3.63-3.53(m，1H)，3.40(t，J＝
13.3Hz，2H)，3.30-3.20(m，1H)，3.10(dd，J＝10.8，5.7Hz，1H)，2.98-2.84(m，2H)，2.43(s，
3H)，2.30(s，6H)。
[1660] 实例371：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-(3-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1661]
[1662] 该标题化合物以类似于实例367的方式制备。MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质量431.51；m/z测量值432.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.37(d，J＝40.0Hz，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.41(td，J ＝ 7.9，5.3Hz，1H)，7.23-7.04(m，J ＝ 19.5，9.7Hz，3H)，
6.30(s，1H)，3.96-3.45(m，6H)，3.46-3.19(m，J ＝ 11.6，7.6Hz，2H)，3.01-2.85(m，2H)，
2.31(s，6H)，2.23(s，3H)。
6.30(s，1H)，3.96-3.45(m，6H)，3.46-3.19(m，J ＝ 11.6，7.6Hz，2H)，3.01-2.85(m，2H)，
2.31(s，6H)，2.23(s，3H)。
[1663] 实例372：(2-(3-氯吡啶 -2-基 )-3-氟苯基 )(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1664]
[1665] 该标题化合物以类似于实例367的方式制备。MS(ESI)：C24H23ClFN5O的计算质量+ 1451.93；m/z测量值452.1[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.51(d，J＝3.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝28.1，8.0Hz，1H)，7.45(td，J＝7.9，5.3Hz，1H)，7.25-7.14(m，J＝10.6，7.7Hz，3H)，
6.30(s，1H)，3.77(s，2H)，3.72-3.59(m，J＝23.3，9.8Hz，2H)，3.59-3.53(m，1H)，3.45(dd，J＝33.2，12.0Hz，2H)，3.37-3.11(m，J＝59.6Hz，1H)，3.02-2.88(m，2H)，2.31(s，6H)。
6.30(s，1H)，3.77(s，2H)，3.72-3.59(m，J＝23.3，9.8Hz，2H)，3.59-3.53(m，1H)，3.45(dd，J＝33.2，12.0Hz，2H)，3.37-3.11(m，J＝59.6Hz，1H)，3.02-2.88(m，2H)，2.31(s，6H)。
[1666] 实例373：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-(4-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1667]
[1668] 该标题化合物以类似于实例367的方式制备。MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质+ 1量431.51；m/z测 量值432.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.44(d，J＝ 5.0Hz，1H)，
7.43-7.40(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.21-7.14(m，J ＝ 2.7，1.1Hz，2H)，6.99(d，J ＝
4.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.79(dd，J ＝ 11.5，7.3Hz，1H)，3.69(ddd，J ＝ 8.7，7.1，2.1Hz，
2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.46(dd，J ＝ 12.6，4.3Hz，1H)，3.40(dd，J ＝ 10.9，4.2Hz，1H)，
3.25(dd，J＝11.0，5.1Hz，1H)，2.99-2.85(m，2H)，2.34(s，3H)，2.31(s，6H)。
7.43-7.40(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.21-7.14(m，J ＝ 2.7，1.1Hz，2H)，6.99(d，J ＝
4.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.79(dd，J ＝ 11.5，7.3Hz，1H)，3.69(ddd，J ＝ 8.7，7.1，2.1Hz，
2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.46(dd，J ＝ 12.6，4.3Hz，1H)，3.40(dd，J ＝ 10.9，4.2Hz，1H)，
3.25(dd，J＝11.0，5.1Hz，1H)，2.99-2.85(m，2H)，2.34(s，3H)，2.31(s，6H)。
[1669] 实例374：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-(5-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1670]
[1671] 该标题化合物以类似于实例367的方式制备。MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质量+ 1431.51；m/z 测 量 值 432.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.42(s，1H)，7.53-7.48(m，
2H)，7.42-7.33(m，1H)，7.21-7.12(m，2H)，6.29(s，1H)，3.81(dd，J ＝ 11.5，7.3Hz，1H)，
3.76-3.67(m，J＝11.3，7.2，4.3Hz，2H)，3.58-3.39(m，4H)，3.28(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，
3.01-2.86(m，2H)，2.31(s，9H)。
2H)，7.42-7.33(m，1H)，7.21-7.12(m，2H)，6.29(s，1H)，3.81(dd，J ＝ 11.5，7.3Hz，1H)，
3.76-3.67(m，J＝11.3，7.2，4.3Hz，2H)，3.58-3.39(m，4H)，3.28(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，
3.01-2.86(m，2H)，2.31(s，9H)。
[1672] 实例375：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-(3-氟吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1673]
[1674] 该标题化合物以类似于实例367的方式制备，其中3-氟-2-(三丁基锡烷基)吡啶代替了2-三丁基锡烷吡啶。MS(ESI)：C24H23F2N5O的计算质量435.48；m/z测量值+ 1
436.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.45(dt，J ＝ 4.6，1.5Hz，1H)，7.49-7.39(m，2H)，
7.29-7.16(m，3H)，6.30(s，1H)，3.85-3.60(m，5H)，3.53-3.42(m，2H)，3.38(dd，J ＝ 10.9，
4.4Hz，1H)，3.03-2.91(m，2H)，2.31(s，6H)。
436.2[M+H]。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.45(dt，J ＝ 4.6，1.5Hz，1H)，7.49-7.39(m，2H)，
7.29-7.16(m，3H)，6.30(s，1H)，3.85-3.60(m，5H)，3.53-3.42(m，2H)，3.38(dd，J ＝ 10.9，
4.4Hz，1H)，3.03-2.91(m，2H)，2.31(s，6H)。
[1675] 实例376：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-( 唑-2-基 )苯基 )甲酮。
[1676]
[1677] 该标题化合物以类似于实例367的方式制备，其中2-(三正丁基锡烷基) 唑代+替了2-三丁基锡烷吡啶。MS(ESI)：C22H22FN5O2的计算质量407.45；m/z测量值408.2[M+H] 。
1
H NMR(500MHz，CDCl3)：7.73(d，J ＝ 0.6Hz，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.25-7.20(m，2H)，
7.18(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.74-3.60(m，3H)，3.52(dd，J ＝ 11.6，4.4Hz，1H)，3.45(dd，J ＝ 10.9，7.5Hz，1H)，3.11(dd，J ＝ 10.9，5.4Hz，1H)，
3.08-3.00(m，1H)，3.00-2.93(m，1H)，2.30(s，6H)。
1
H NMR(500MHz，CDCl3)：7.73(d，J ＝ 0.6Hz，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.25-7.20(m，2H)，
7.18(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.74-3.60(m，3H)，3.52(dd，J ＝ 11.6，4.4Hz，1H)，3.45(dd，J ＝ 10.9，7.5Hz，1H)，3.11(dd，J ＝ 10.9，5.4Hz，1H)，
3.08-3.00(m，1H)，3.00-2.93(m，1H)，2.30(s，6H)。
[1678] 实例377：2-(5-氟 -4-甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[4-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1679]
[1680] 将溶于ACN(1mL)的(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮(实例288-步骤B，33mg，0.10mmol)、2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(中间体55，15mg，0.10mmol)和DIPEA(54μL，0.3mmol)在微波反应器中200℃下加热
2h。然后浓缩反应混合物，并且通过prep HPLC(Agilent，碱性)纯化得到透明油状的标题+ 1
化合物。MS(ESI)：C21H22FN7O2的计算质量423.45；m/z测量值424.2[M+H] 。 H NMR(CDCl3)：
8.06(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.50(d，J ＝ 5.8Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，
6.95(dd，J ＝ 8.5，2.5Hz，1H)，3.93-3.76(m，5H)，3.71-3.59(m，2H)，3.53(dd，J ＝ 11.4，
5.2Hz，1H)，3.44-3.30(m，2H)，3.07-2.87(m，3H)，2.37(t，J＝4.9Hz，3H)。
2h。然后浓缩反应混合物，并且通过prep HPLC(Agilent，碱性)纯化得到透明油状的标题+ 1
化合物。MS(ESI)：C21H22FN7O2的计算质量423.45；m/z测量值424.2[M+H] 。 H NMR(CDCl3)：
8.06(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.50(d，J ＝ 5.8Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，
6.95(dd，J ＝ 8.5，2.5Hz，1H)，3.93-3.76(m，5H)，3.71-3.59(m，2H)，3.53(dd，J ＝ 11.4，
5.2Hz，1H)，3.44-3.30(m，2H)，3.07-2.87(m，3H)，2.37(t，J＝4.9Hz，3H)。
[1681] 实例378：2-(5-氯 -4-甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[4-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1682]
[1683] 该标题化合物以类似于实例377的方式制备，其中使用2，5-二氯-4-甲基嘧啶(中间体65)代替2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶。MS(ESI)：C21H22ClN7O2的计算质量439.91；m/+ 1z测量值440.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：8.13(s，1H)，7.74(s，2H)，7.51(d，J＝10.9Hz，1H)，
7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝20.6，10.3Hz，1H)，3.93-3.78(m，5H)，3.73- 3.60(m，
2H)，3.59-3.50(m，1H)，3.47-3.30(m，2H)，3.08-2.87(m，3H)，2.44(s，J＝11.6Hz，3H)。
7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝20.6，10.3Hz，1H)，3.93-3.78(m，5H)，3.73- 3.60(m，
2H)，3.59-3.50(m，1H)，3.47-3.30(m，2H)，3.08-2.87(m，3H)，2.44(s，J＝11.6Hz，3H)。
[1684] 实例379：2-(5-氟 -4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[4-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1685]
[1686] 该标题化合物以类似于实例377的方式制备，其中使用2-氯-5-氟-4，6-二甲基嘧啶(中间体69)代替2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶。MS(ESI)：C22H24FN7O2的计算质量+ 1
437.48；m/z测量值438.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.74(s，2H)，7.50(d，J＝2.5Hz，1H)，
7.35-7.30(m，1H)，6.95(dd，J ＝ 8.5，2.5Hz，1H)，3.92-3.75(m，5H)，3.70-3.58(m，2H)，
3.53(dd，J＝11.5，5.2Hz，1H)，3.43-3.29(m，2H)，3.04-2.84(m，3H)，2.32(d，J＝6.7Hz，
6H)。
437.48；m/z测量值438.2[M+H]。H NMR(CDCl3)：7.74(s，2H)，7.50(d，J＝2.5Hz，1H)，
7.35-7.30(m，1H)，6.95(dd，J ＝ 8.5，2.5Hz，1H)，3.92-3.75(m，5H)，3.70-3.58(m，2H)，
3.53(dd，J＝11.5，5.2Hz，1H)，3.43-3.29(m，2H)，3.04-2.84(m，3H)，2.32(d，J＝6.7Hz，
6H)。
[1687] 实例380：2-(4，5-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[4-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1688]
[1689] 该标题化合物以类似于实例377的方式制备，其中使用2-氯-4，5-二甲基嘧啶(中间体57)代替2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶。MS(ESI)：C22H25N7O2的计算质量419.49；m/z测量值420.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.99(s，1H)，7.74(s，2H)，7.49(d，J＝7.3Hz，1H)，7.32(d，J＝ 8.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝ 8.5，2.5Hz，1H)，3.92-3.78(m，5H)，3.72-3.61(m，
2H)，3.54(dd，J ＝ 11.4，5.2Hz，1H)，3.42(dd，J ＝ 11.4，4.2Hz，1H)，3.34(s，1H)，
3.07-2.85(m，3H)，2.32(s，3H)，2.09(s，3H)。
2H)，3.54(dd，J ＝ 11.4，5.2Hz，1H)，3.42(dd，J ＝ 11.4，4.2Hz，1H)，3.34(s，1H)，
3.07-2.85(m，3H)，2.32(s，3H)，2.09(s，3H)。
[1690] 实例381：2-[(3-丙氧基吡啶 -2-基 )羰基 ]-5-[5-(三氟甲基 )吡啶 -2-基 ]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
[1691]
[1692] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，其中使用5-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢吡咯并[3，4-c]吡咯和2-丙氧基烟酸。MS(ESI)：C21H23F3N4O2的计算质量420.40；m/z测量值421.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.31(s，2H)，8.19(dd，J＝9.6，2.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.80(s，1H)，7.26(d，J ＝ 9.4Hz，1H)，4.22-4.17(m，2H)，4.07-3.93(m，3H)，3.79-3.60(m，
4H)，3.44-3.35(m，3H)，1.88-1.77(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)。
4H)，3.44-3.35(m，3H)，1.88-1.77(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)。
[1693] 实例382：2-{4，6-双 [(2H3)甲基](2H)嘧啶-2-基 }-5-{[2-氟-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1694]
[1695] 向溶于DCM(2.6mL)的中间体91(150mg，0.26mmol)溶液中加入中间体12(55mg，0.26mmol)，然 后 加 入 EDCI(76mg，0.4mmol)、HOBt(54mg，0.4mmol) 和 TEA(0.15mL，
1.06mmol)。将混合物在室温下搅拌14h，然后加入附加量的EDCI(76mg，0.4mmol)和TEA(0.15mL，1.06mmol)。再置于室温下24h后真空浓缩混合物，通过色谱法(Hex 至100％EtOAc/Hex)得到无色泡沫状的所需产物(63mg，58％)。MS(ESI)：C21H15D7FN7O的计算质量+
414.23；m/z测量值415.2[M+1]。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.87-7.80(m，2H)，7.71(s，1H)，
7.51-7.44(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，4.01-3.50(m，7H)，3.32-3.21(m，1H)，3.12-2.94(m，
2H)。
1.06mmol)。将混合物在室温下搅拌14h，然后加入附加量的EDCI(76mg，0.4mmol)和TEA(0.15mL，1.06mmol)。再置于室温下24h后真空浓缩混合物，通过色谱法(Hex 至100％EtOAc/Hex)得到无色泡沫状的所需产物(63mg，58％)。MS(ESI)：C21H15D7FN7O的计算质量+
414.23；m/z测量值415.2[M+1]。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.87-7.80(m，2H)，7.71(s，1H)，
7.51-7.44(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，4.01-3.50(m，7H)，3.32-3.21(m，1H)，3.12-2.94(m，
2H)。
[1696] 实例383：2-{4，6-双 [(2H3)甲基 ](2H)嘧啶 -2-基 }-5-{[3-氟 -2-(3-甲基 -1，2，4- 二唑-5-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1697]
[1698] 该标题化合物以类似于实例382的方式制备，其中中间体63代替了中间体12。+
MS(ESI)：C22H16D7FN6O2的计算质量429.23；m/z测量值430.2[M+1] 。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.63-7.57(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，3.94-3.87(m，2H)，
3.78-3.62(m，3H)，3.58-3.48(m，2H)，3.22-3.15(m，1H)，3.12-2.96(m，2H)，2.43(s，3H)。
MS(ESI)：C22H16D7FN6O2的计算质量429.23；m/z测量值430.2[M+1] 。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.63-7.57(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，3.94-3.87(m，2H)，
3.78-3.62(m，3H)，3.58-3.48(m，2H)，3.22-3.15(m，1H)，3.12-2.96(m，2H)，2.43(s，3H)。
[1699] 实例384：2-{4，6-双 [(2H3)甲基](2H)嘧啶 -2-基 }-5-{[4-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1700]
[1701] 该标题化合物以类似于实例382的方式制备，其中中间体54代替了中间体12。+
MS(ESI)：C22H18D7N7O2的计算质量426.25；m/z测 量值427.3[M+1] 。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.73(s，2H)，7.50(d，J＝2.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5Hz，
2.5Hz，1H)，3.94-3.80(m，5H)，3.71-3.63(m，2H)，3.61-3.55(m，1H)，3.49-3.43(m，1H)，
3.38-3.29(m，1H)，3.05-2.86(m，3H)。
MS(ESI)：C22H18D7N7O2的计算质量426.25；m/z测 量值427.3[M+1] 。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.73(s，2H)，7.50(d，J＝2.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5Hz，
2.5Hz，1H)，3.94-3.80(m，5H)，3.71-3.63(m，2H)，3.61-3.55(m，1H)，3.49-3.43(m，1H)，
3.38-3.29(m，1H)，3.05-2.86(m，3H)。
[1702] 实例385：2-(5-乙基-4，6-二甲基嘧啶 -2-基)-5-{[3-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )吡啶-2-基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1703]
[1704] 该标题化合物以类似于实例290的方式制备，其中中间体68代替了中间体20，并且中间体67代替了中间体55。MS(ESI)：C22H26N8O的计算质量418.22；m/z测量值419.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.62(dd，J ＝ 4.7Hz，1.3Hz，1H)，8.33(dd，J ＝ 8.3Hz，1.4Hz，
1H)，7.79(s，2H)，7.48(dd，J ＝ 8.3Hz，4.7Hz，1H)，3.97-3.84(m，2H)，3.78-3.63(m，4H)，
3.59-3.55(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.13-2.98(m，2H)，2.52(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.38(s，
6H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)。
1H)，7.79(s，2H)，7.48(dd，J ＝ 8.3Hz，4.7Hz，1H)，3.97-3.84(m，2H)，3.78-3.63(m，4H)，
3.59-3.55(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.13-2.98(m，2H)，2.52(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.38(s，
6H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)。
[1705] 实例386：2-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )-5-{[3-(3-甲基 -1，2，4- 二唑-5-基 )吡啶-2-基 ]羰基 }八氢吡咯并 [3，4-c]吡咯。
[1706]
[1707] 步骤A：2-(甲氧基羰基)烟酸。将2，3-吡啶羧酸酐(2.32g，15.55mmol)溶解于MeOH(11mL)中，并且加热回流14h。真空浓缩该混合物，得到2-(甲氧基羰基)烟酸和3-(甲氧基羰基)吡啶甲酸的混合物的白色固 体。该混合物按原样使用。MS(ESI)：C8H7NO4的计算质量181.04；m/z测量值181.9。
[1708] 步骤B：(E)-3-((((1-氨基亚乙基)氨基)氧基)羰基)吡啶甲酸甲酯。在0℃下向溶于THF(7mL)的步骤A的产物(250mg，1.38mmol)加入氯甲酸乙酯(0.17mL，1.38mmol)，然后加入TEA(0.29mL，2.07mmol)。10min后移除冰浴，2h后一次性加入N-羟基乙脒(102mg，1.38mmol)。14h后在室温下真空浓缩该混合物，并且通过色谱法(Hex至100％EtOAc/Hex)得到所需的(E)-3-((((1-氨基亚乙基)氨基)氧基)羰基)吡啶甲酸甲酯(200mg，70％)和(E)-2-((((1-氨基亚乙基)氨基)氧基)羰基)烟酸甲酯(60mg，18％)。MS(ESI)：C10H11N3O4的计算质量237.08；m/z测量值238.1。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.79(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，
1H)，8.28(dd，J＝7.9Hz，1.6Hz，1H)，7.58-7.51(m，1H)，3.99(s，3H)，2.04(s，3H)。
1H)，8.28(dd，J＝7.9Hz，1.6Hz，1H)，7.58-7.51(m，1H)，3.99(s，3H)，2.04(s，3H)。
[1709] 步骤C：3-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)吡啶甲酸。向步骤B的产物(180mg，0.76mmol)中加入叔丁醇(4mL)，然后加入NaOAc(94mg，1.14mmol)，在100℃下加热混合物
14h。使混合物冷却至室温，并且过滤得到白色固体状的3-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)吡啶甲酸(60mg，39％)。
14h。使混合物冷却至室温，并且过滤得到白色固体状的3-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)吡啶甲酸(60mg，39％)。
[1710] 步骤D：2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[3-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)吡啶-2-基]羰基}八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。向溶于DCM(3mL)的步骤C的产物(60mg，0.30mmol)的溶液中加入中间体23(65mg，0.30mmol)，然后加入EDCI(85mg，0.44mmol)、HOBt(60mg，0.44mmol)和TEA(0.08mL，0.59mmol)。在室温下搅拌混合物14h，然后真空浓缩。通过色谱法(DCM至8％溶于MeOH的2M NH3/DCM)得到无色泡沫状的所需化合物
(49mg，41％)。MS(ESI)：C21H23N7O2的计算质量405.19；m/z测量值406.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.82-8.75(m，1H)，8.42-8.36(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，6.31-6.26(m，1H)，
4.02-3.90(m，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.76-3.69(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.24- 3.18(m，
1H)，3.14-2.99(m，2H)，2.48-2.42(m，3H)，2.33-2.24(m，6H)。
(49mg，41％)。MS(ESI)：C21H23N7O2的计算质量405.19；m/z测量值406.2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.82-8.75(m，1H)，8.42-8.36(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，6.31-6.26(m，1H)，
4.02-3.90(m，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.76-3.69(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.24- 3.18(m，
1H)，3.14-2.99(m，2H)，2.48-2.42(m，3H)，2.33-2.24(m，6H)。
[1711] 实例387：(5-(6，7-二氟喹喔啉 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1712]
[1713] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，在最后一步中使用中间体44和中间+ 1体50。MS(ESI)：C25H19F3N6O的计算质量476.16；m/z测量值477.2[M+H]。H NMR(500MHz，CDCl3)8.74(t，J ＝ 12.5，2H)，8.25(d，J ＝ 20.5，1H)，7.65(dd，J ＝ 10.5，8.4，1H)，
7.52-7.40(m，2H)，7.26-7.12(m，3H)，3.97-3.74(m，3H)，3.73-3.52(m，4H)，3.38(dd，J ＝
11.1，4.6，1H)，3.22-3.02(m，2H)。
7.52-7.40(m，2H)，7.26-7.12(m，3H)，3.97-3.74(m，3H)，3.73-3.52(m，4H)，3.38(dd，J ＝
11.1，4.6，1H)，3.22-3.02(m，2H)。
[1714] 实例388：(5-(6，7-二氟喹喔啉 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1715]
[1716] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，在最后一步中使用中间体43和中间+ 1体54。MS(ESI)：C24H22FN7O2的计算质量459.18；m/z测量值460.2[M+H] 。H NMR(500MHz，CDCl3)8.97(s，1H)，7.71(s，2H)，7.59(dd，J＝9.0，4.7，1H)，7.47(ddd，J＝17.7，9.5，2.6，
2H)，7.37-7.28(m，2H)，6.95(dd，J＝8.5，2.5，1H)，4.01-3.85(m，5H)，3.74(ddt，J＝17.0，
11.6，8.8，3H)，3.64-3.33(m，2H)，3.12-2.93(m，3H)。
2H)，7.37-7.28(m，2H)，6.95(dd，J＝8.5，2.5，1H)，4.01-3.85(m，5H)，3.74(ddt，J＝17.0，
11.6，8.8，3H)，3.64-3.33(m，2H)，3.12-2.93(m，3H)。
[1717] 实例389：(5-(6，7-二氟喹喔啉 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(4-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1718]
[1719] 该标题化合物以类似于实例15的方式制备，在最后一步中使用中间体44和中间+ 1体54。MS(ESI)：C24H21F2N7O2的计算质量477.17；m/z测量值478.1[M+H] 。H NMR(500MHz，CDCl3)8.26(d，J ＝ 14.7，1H)，7.71(s，2H)，7.63(dd，J ＝ 10.6，8.5，1H)，7.49(t，J ＝
7.1，1H)，7.41(dd，J＝11.4，8.0，1H)，7.33(t，J＝6.7，1H)，6.95(dt，J＝8.4，4.2，1H)，
3.99-3.85(m，5H)，3.83-3.69(m，2H)，3.70-3.57(m，1H)，3.52(dd，J ＝ 11.0，3.5，1H)，
3.44(s，1H)，3.19-3.09(m，1H)，3.09-2.97(m，2H)。
7.1，1H)，7.41(dd，J＝11.4，8.0，1H)，7.33(t，J＝6.7，1H)，6.95(dt，J＝8.4，4.2，1H)，
3.99-3.85(m，5H)，3.83-3.69(m，2H)，3.70-3.57(m，1H)，3.52(dd，J ＝ 11.0，3.5，1H)，
3.44(s，1H)，3.19-3.09(m，1H)，3.09-2.97(m，2H)。
[1720] 实例390：(5-(6-(二甲基氨基 )嘧啶 -4-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )(4-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1721]
[1722] 该标题化合物使用(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮(实例288，步骤B的产物)和6-氯-N，N-二甲基嘧啶-4-胺+
制备。MS(ESI)：C22H26N8O2的计算质量434.49；m/z测量值435.2[M+H] 。
制备。MS(ESI)：C22H26N8O2的计算质量434.49；m/z测量值435.2[M+H] 。
[1723] 实例391：(5-(6-(二甲基氨基 )-2-甲基嘧啶 -4-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )(4-甲氧基 -2-(2H-1，2，3-三唑 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1724]
[1725] 该标题化合物使用(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-甲氧基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮(实例288，步骤B的产物)和6-氯-N，N，2-三甲基嘧
+
啶-4-胺制备。MS(ESI)：C23H28N8O2的计算质量448.52；m/z测量值449.2[M+H] 。
+
啶-4-胺制备。MS(ESI)：C23H28N8O2的计算质量448.52；m/z测量值449.2[M+H] 。
[1726] 预言性实例392-398可以使用如前所述工序制备。
[1727] 实例392：(5-(6-(二甲基氨基 )-2-甲基嘧啶 -4-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )(3-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1728]
[1729] 该标题预言性化合物可以使用6-氯-N，N，2-三甲基嘧啶-4-胺合成，MS(ESI)：C24H26FN7O的计算质量447.51。
[1730] 实例393：(5-(6-(二甲基氨基 )嘧啶 -4-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )(3-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1731]
[1732] 该标题预言性化合物可以使用3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸和6-氯-N，N-二甲基嘧啶-4-胺合成。MS(ESI)：C23H24FN7O的计算质量433.48。
[1733] 实例394：(3-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )(5-(5-氟 -4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1734]
[1735] 该标题预言性化合物可以使用3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸和2-氯-5-氟-4，6-二甲基嘧啶合成。MS(ESI)：C23H22F2N6O的计算质量436.46
[1736] 实例395：(5-(5-氯 -4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯-2(1H)-基 )(3-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1737]
[1738] 该标题预言性化合物可以使用3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸和2，5-二氯-4，6-二甲基嘧啶合成。MS(ESI)：C23H22ClFN6O2的计算质量452.91
[1739] 实例396：(5-(5-氯-4-甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1740]
[1741] 该标题预言性化合物可以使用3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸和2，5-二氯-4-甲基嘧啶合成。MS(ESI)：C22H20ClFN6O的计算质量438.89。
[1742] 实例397：(3-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )(5-(5-氟 -4-甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1743]
[1744] 该标题预言性化合物可以使用3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶合成。MS(ESI)：C22H20F2N6O的计算质量434.49。
[1745] 实例398：(5-(4，5-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(3-氟 -2-(嘧啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1746]
[1747] MS(ESI)：C23H23FN6O的计算质量418.47。
[1748] 实例399：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(5-氟 -2-(6-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1749]
[1750] 该标题化合物以类似于实例248的方式制备，其中(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(5-氟-2-碘苯基)甲酮代替了(5-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)(4-氟-2- 碘苯基)甲酮，6-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶代替了2-三丁基锡烷嘧啶，并且加入CuI。MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质+量431.21；m/z测量值432.2[M+1]。
[1751] 实例400：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(5-氟 -2-(4-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1752]
[1753] 该标题化合物以类似于实例399的方式制备，其中4-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶代替了6-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶。MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质量431.21；m/+z测量值432.2[M+1]。
[1754] 实例401：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(5-氟 -2-(5-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1755]
[1756] 该标题化合物以类似于实例399的方式制备，其中5-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶代替了6-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶。MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质量431.21；m/+z测量值432.2[M+1]。
[1757] 实例402：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(5-氟 -2-(3-氟吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1758]
[1759] 该标题化合物以类似于实例399的方式制备，其中3-氟-2-(三丁基锡烷基)吡啶代替了6-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶。MS(ESI)：C24H23F2N5O的计算质量435.19；m/z+测量值436.2[M+1]。
[1760] 实例403：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(5-氟 -2-(吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1761]
[1762] 该标题化合物以类似于实例399的方式制备，其中2-三正丁基锡烷基吡啶代替了6-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶。MS(ESI)：C24H24FN5O的计算质量417.20；m/z测量值+418.2[M+1]。
[1763] 实例404：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(5-氟 -2-( 唑-2-基 )苯基 )甲酮。
[1764]
[1765] 该标题化合物以类似于实例399的方式制备，其中2-(三正丁基锡烷基) 唑代替了6-甲基-2-(三丁基锡烷基)吡啶。MS(ESI)： C22H22FN5O2的计算质量407.18；
1
1HH NMR(400MHz，CDCl3)：8.04(dd，J ＝ 8.8，5.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.20-7.13(m，2H)，
7.07(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.95(dd，J＝12.6，7.6Hz，1H)，3.88(dd，J＝
11.6，7.6Hz，1H)，3.78-3.63(m，3H)，3.51-3.45(m，1H)，3.41(dd，J ＝ 10.8，7.5Hz，1H)，
3.11-3.02(m，2H)，3.00-2.90(m，1H)，2.29(s，6H)。
1
1HH NMR(400MHz，CDCl3)：8.04(dd，J ＝ 8.8，5.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.20-7.13(m，2H)，
7.07(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.95(dd，J＝12.6，7.6Hz，1H)，3.88(dd，J＝
11.6，7.6Hz，1H)，3.78-3.63(m，3H)，3.51-3.45(m，1H)，3.41(dd，J ＝ 10.8，7.5Hz，1H)，
3.11-3.02(m，2H)，3.00-2.90(m，1H)，2.29(s，6H)。
[1766] 预言性实例405-410可以使用如前所述工序制备。
[1767] 实例405：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(6-氟 -2-(6-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1768]
[1769] MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质量431.21；
[1770] 实例406：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(6-氟 -2-(4-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1771]
[1772] MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质量431.21；
[1773] 实例407：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(6-氟 -2-(5-甲基吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1774]
[1775] MS(ESI)：C25H26FN5O的计算质量431.21；
[1776] 实例408：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(6-氟 -2-(3-氟吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1777]
[1778] MS(ESI)：C24H23F2N5O的计算质量435.19；
[1779] 实例409：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(6-氟 -2-(吡啶 -2-基 )苯基 )甲酮。
[1780]
[1781] MS(ESI)：C24H24FN5O的计算质量417.20；
[1782] 实例410：(5-(4，6-二甲基嘧啶 -2-基 )六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )(6-氟 -2-( 唑-2-基 )苯基 )甲酮。
[1783]
[1784] MS(ESI)：C22H22FN5O2的计算质量407.18；
[1785] 实例411：(3，6′-二甲基 -[2，3′-联吡啶 ]-2′-基 )(5-(喹喔啉 -2-基 )六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基 )甲酮。
[1786]
[1787] MS(ESI)：C27H26N6O的计算质量450.22。
[1788] 实 例 412：[5-(4，6-二 甲 基 -嘧 啶 -2-基 )-六 氢 -吡 咯 并 [3，4-c]吡咯-2-基 ]-(2-氟 -6-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮·HCl·1.65H2O。
[1789]
[1790] 在室温下向[5-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮(200mg，0.47mmol)和IPA(1.5mL)的混合物中加入6M HCl(aq)(83μL，0.5mmol)。将混合物加热至75℃，然后慢慢冷却至35℃。
然后在混合物中加入先前形成的固体作为晶种[晶种的形成步骤如下：在室温下向[5-(4，
6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-6-[1，2，3]三
唑-2-基-苯基)-甲酮(200mg，0.47mmol)和IPA(2mL)的混合物中加入溶于IPA(100μL，
0.5mmol)的5M HCl。混合物将变得均匀，在室温下搅拌3周。使溶剂在环境大气下蒸发而形成固体。]。种晶后，将混合物冷却至室温并且搅拌3天。过滤所得的固体，并且用IPA(0.5mL)洗涤。然后将固体置于真空烘箱中，在45℃下干燥2h，得到白色固体状的标题化合物 (201.9mg，91％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.16(s，0.8H)，8.05(s，1.2H)，7.83(d，J ＝ 8.2，0.4H)，7.79(d，J ＝ 8.2，0.6H)，7.70-7.64(m，1H)，7.48-7.41(m，1H)，6.71(bs，
1H)，4.0-3.4(m，7H)，3.25-2.96(m，3H)，2.48-2.33(m，6H)。C21H22FN7O·HCl·1.65H2O的分析计算值C，53.25；H，5.60；N，20.70；Cl，7.49；测量值C，53.54；H，5.64；N，21.04；Cl，7.10。
水含量计算值6.28％；卡尔-费歇尔滴定法测量值6.32％。
然后在混合物中加入先前形成的固体作为晶种[晶种的形成步骤如下：在室温下向[5-(4，
6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-6-[1，2，3]三
唑-2-基-苯基)-甲酮(200mg，0.47mmol)和IPA(2mL)的混合物中加入溶于IPA(100μL，
0.5mmol)的5M HCl。混合物将变得均匀，在室温下搅拌3周。使溶剂在环境大气下蒸发而形成固体。]。种晶后，将混合物冷却至室温并且搅拌3天。过滤所得的固体，并且用IPA(0.5mL)洗涤。然后将固体置于真空烘箱中，在45℃下干燥2h，得到白色固体状的标题化合物 (201.9mg，91％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.16(s，0.8H)，8.05(s，1.2H)，7.83(d，J ＝ 8.2，0.4H)，7.79(d，J ＝ 8.2，0.6H)，7.70-7.64(m，1H)，7.48-7.41(m，1H)，6.71(bs，
1H)，4.0-3.4(m，7H)，3.25-2.96(m，3H)，2.48-2.33(m，6H)。C21H22FN7O·HCl·1.65H2O的分析计算值C，53.25；H，5.60；N，20.70；Cl，7.49；测量值C，53.54；H，5.64；N，21.04；Cl，7.10。
水含量计算值6.28％；卡尔-费歇尔滴定法测量值6.32％。
[1791] 生物测定
[1792] 化合物对人食欲肽-1和食欲肽-2受体的体外亲和力分别通过使用竞争性放射3
性配体[H]SB SB674042(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯
基-(1，3，4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)(Langmead et al.，British
Journal of Pharmacology2004，141：340-346(Langmead等人，《英国药理学杂志》，2004年，第141卷，第340-346页))和[3H]EMPA(N-乙基-2[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲
苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基乙酰胺)(Malherbe et al.，British Journal of Pharmacology，2009，156(8)，1326-1341(Malherbe等人，《英国药理学杂志》，2009年，第
156卷第8期，第1326-1341页))的结合确定。
性配体[H]SB SB674042(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯
基-(1，3，4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)(Langmead et al.，British
Journal of Pharmacology2004，141：340-346(Langmead等人，《英国药理学杂志》，2004年，第141卷，第340-346页))和[3H]EMPA(N-乙基-2[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲
苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基乙酰胺)(Malherbe et al.，British Journal of Pharmacology，2009，156(8)，1326-1341(Malherbe等人，《英国药理学杂志》，2009年，第
156卷第8期，第1326-1341页))的结合确定。
[1793] 化合物对人食欲肽-1和食欲肽-2受体的体外功能拮抗作用使用基于荧光成像酶标仪(FLIPR)的钙测定来确定。
[1794] 人食欲肽1受体放射性配体结合研究
[1795] 使稳定表达人食欲肽1受体(Genebank登录号NM_001526)的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)在150cm2组织培养板上的DMEM/F12(Gibco，产品目录号11039)、10％FBS、1X Pen/Strep、600μg/mL G418培养基中生长至汇合，用5mM溶于PBS(含钙和镁的HyClone Dulbecco磷酸盐缓冲盐溶液1X，产品目录号SH30264.01，在下文中简称PBS)的EDTA洗涤，并且刮至50ml试管中。离心(2K×G，4℃，10min)后，吸出上清液，沉淀置于-80℃下冷冻保存。在每50mL存在1片蛋白酶抑制剂混合物(Roche，产品目录号11836145001)的情 况下将细胞重悬于PBS中。将每种来自15cm平板的细胞沉淀重悬于10mL中，冰上保存，在加入反应物中之前涡旋45s。竞争性结合实验在96孔聚丙烯板中使用[3H]-SB674042(Moravek Corporation，放射性比活度＝35.3Ci/mmol)(在PBS中稀释成10nM浓度(终浓度4nM))进行。化合物溶解于100％DMSO(Acros Organics，产品目录号61042-1000)中，并且在7个浓度(从0.1nM至10μM)下进行测试。在反应物中DMSO的终浓度等于或小于0.1％。总结合量和非特异性结合量在不存在和存在10μM 1-(6，8-二氟-2-甲基喹啉-4-基)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]尿素(CAS登录号288150-92-5)时确定。每个反应的总体积为200μL(20μL稀释的化合物、80μL用PBS稀释的[3H]-SB674042和100μL细胞悬浮液)。反应在
室温下进行60min，并且通过使用细胞收集器(PerkinElmer Filtermate)的GF/C滤板(PerkinElmer，产品目录号6005174)过滤而终止，该滤板预浸于0.3％聚乙烯亚胺中。通过抽吸30ml PBS到滤板中，洗涤滤板3次。将滤板在55℃烘箱中干燥60min，加入闪烁液，并且在Topcount(Packard)上计算放射性。
室温下进行60min，并且通过使用细胞收集器(PerkinElmer Filtermate)的GF/C滤板(PerkinElmer，产品目录号6005174)过滤而终止，该滤板预浸于0.3％聚乙烯亚胺中。通过抽吸30ml PBS到滤板中，洗涤滤板3次。将滤板在55℃烘箱中干燥60min，加入闪烁液，并且在Topcount(Packard)上计算放射性。
[1796] IC50值(即竞争50％放射性配体特异性结合所需要的未标记化合物的浓度)在GraphPad Prism软件(GraphPad Prism Software Inc.(San Diego，CA))中使用S形剂量-响应曲线拟合计算。表观Ki值的计算公式为Ki＝IC50/(1+C/Kd)，其中C是放射性配体的浓度，并且Kd＝4nM。
[1797] 人食欲肽2受体放射性配体结合研究
[1798] 使稳定表达人食欲肽-2受体(Genebank登录号NM_001526)的HEK293在150cm2组织培养板上的DMEM/F12(Gibco，产品目录号11039)(溶于DMEM)、10％FBS、1X Pen/Strep、1X丙酮酸钠、1XHEPES、600μg/ml G418培养基中生长至汇合，用5mM溶于PBS(含钙和镁的HyClone Dulbecco磷酸盐缓冲盐溶液1X，产品目录号SH30264.01，在下文中简称PBS)的EDTA洗涤，并且刮至50ml试管中。离心(2K×G，4℃，10min)后，吸出上清液，沉淀置于-80℃下冷冻保存。在每50mL存在1片蛋白酶抑制剂混合物(Roche，产品 目录号11836145001)的情况下将细胞重悬于PBS中。将每种来自15cm平板的细胞沉淀重悬于10mL中，冰上保存，在加入反应物中之前涡旋45s。竞争性结合实验在96孔聚丙烯板中使用
3
[H]-EMPA(Moravek Corporation，放射性比活度＝27Ci/mmol)(在PBS中稀释成20nM浓度(终浓度5nM))进行。化合物溶解于100％DMSO(Acros Organics，产品目录号61042-1000)中，并且在7个浓度(从0.1nM至10μM)下进行测试。在反应物中DMSO的终浓度等于或小于0.1％。总结合量和非特异性结合量在不存在和存在10μM N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基萘-1-羧酰胺(CAS登录号1089563-88-1)时确定。每个反应的总体积
3
为200μL(20μL稀释的化合物、80μL用PBS稀释的[H]-EMPA和100μL细胞悬浮液)。
反应在室温下进行60min，并且通过使用细胞收集器(PerkinElmer Filtermate)的GF/C滤板(PerkinElmer，产品目录号6005174)过滤而终止，该滤板预浸于0.3％聚乙烯亚胺中。通过抽吸30ml PBS到滤板中，洗涤滤板3次。将滤板在55℃烘箱中干燥60min，加入闪烁液，并且在Topcount(Packard)上计算放射性。IC50值(即竞争50％放射性配体特异性结合所需要的未标记化合物的浓度)在GraphPad Prism软件(GraphPad Prism Software Inc.(San Diego，CA))中使用S形剂量-响应曲线拟合计算。表观Ki值的计算公式为Ki＝IC50/(1+C/Kd)，其中C是放射性配体的浓度，并且Kd＝2nM。
3
[H]-EMPA(Moravek Corporation，放射性比活度＝27Ci/mmol)(在PBS中稀释成20nM浓度(终浓度5nM))进行。化合物溶解于100％DMSO(Acros Organics，产品目录号61042-1000)中，并且在7个浓度(从0.1nM至10μM)下进行测试。在反应物中DMSO的终浓度等于或小于0.1％。总结合量和非特异性结合量在不存在和存在10μM N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基萘-1-羧酰胺(CAS登录号1089563-88-1)时确定。每个反应的总体积
3
为200μL(20μL稀释的化合物、80μL用PBS稀释的[H]-EMPA和100μL细胞悬浮液)。
反应在室温下进行60min，并且通过使用细胞收集器(PerkinElmer Filtermate)的GF/C滤板(PerkinElmer，产品目录号6005174)过滤而终止，该滤板预浸于0.3％聚乙烯亚胺中。通过抽吸30ml PBS到滤板中，洗涤滤板3次。将滤板在55℃烘箱中干燥60min，加入闪烁液，并且在Topcount(Packard)上计算放射性。IC50值(即竞争50％放射性配体特异性结合所需要的未标记化合物的浓度)在GraphPad Prism软件(GraphPad Prism Software Inc.(San Diego，CA))中使用S形剂量-响应曲线拟合计算。表观Ki值的计算公式为Ki＝IC50/(1+C/Kd)，其中C是放射性配体的浓度，并且Kd＝2nM。
[1799] 人食欲肽1受体 Ca2+迁移测定
[1800] 使稳定转染人食欲肽-1受体(Genebank登录号NM_001526)的CHO细胞在DMEM/F12、10％FBS、1X丙酮酸钠、1X pen-strep、400μg/ml G418中生长至汇合。将细胞以50,000个细胞/孔的密度接种于96孔Packard viewplates中，并且在37℃、5％CO2下温育
2+
过夜。在无血清DMEM/F-12(含2.5mM丙磺舒)中用4μM Ca 染料Fluo-3AM对细胞进行染料负载，在37℃、5％CO2下温育一小时。在用激动剂(食欲肽A，10nM)刺激前，用化合物(用
2+
DMEM/F-12稀释)预温 育细胞30分钟。配体诱导的Ca 释放使用荧光成像酶标仪(FLIPR，Molecular Devices(Sunnyvale，CA))测定。功能响应通过峰值荧光强度减去基线测定。产生半最大响应的激动剂浓度以EC50值表示。拮抗效价值使用改进的Cheng-Prusoff校正转换为表观pKB值。表观pKB＝-log IC50/1+[激动剂浓度/EC50]。数据以平均值±S.E.M.表示。
2+
过夜。在无血清DMEM/F-12(含2.5mM丙磺舒)中用4μM Ca 染料Fluo-3AM对细胞进行染料负载，在37℃、5％CO2下温育一小时。在用激动剂(食欲肽A，10nM)刺激前，用化合物(用
2+
DMEM/F-12稀释)预温 育细胞30分钟。配体诱导的Ca 释放使用荧光成像酶标仪(FLIPR，Molecular Devices(Sunnyvale，CA))测定。功能响应通过峰值荧光强度减去基线测定。产生半最大响应的激动剂浓度以EC50值表示。拮抗效价值使用改进的Cheng-Prusoff校正转换为表观pKB值。表观pKB＝-log IC50/1+[激动剂浓度/EC50]。数据以平均值±S.E.M.表示。
[1801] 人食欲肽2受体 Ca2+迁移测定
[1802] 使内源表达人食欲肽2受体的PFSK细胞在RPMI1640、10％FBS、1X pen-strep中生长至汇合。将细胞以50,000个细胞/孔的密度接种于96孔Packard viewplates中，并2+
且在37℃、5％CO2下温育过夜。在无血清DMEM/F-12(含2.5mM丙磺舒)中用4μM Ca 染料Fluo-3AM对细胞进行染料负载，在37℃、5％CO2下温育一小时。在用激动剂(食欲肽B，
2+
100nM)刺激前，用化合物(用DMEM/F-12稀释)预温育细胞30分钟。配体诱导的Ca 释
放使用荧光成像酶标仪(FLIPR，Molecular Devices(Sunnyvale，CA))测定。功能响应通过峰值荧光强度减去基线测定。产生半最大响应的激动剂浓度以EC50值表示。拮抗效价值使用改进的Cheng-Prusoff校正转换为表观pKB值。表观pKB＝-log IC50/1+[激动剂浓度/EC50]。数据以平均值±S.E.M.表示，NT名称表示未测定。
且在37℃、5％CO2下温育过夜。在无血清DMEM/F-12(含2.5mM丙磺舒)中用4μM Ca 染料Fluo-3AM对细胞进行染料负载，在37℃、5％CO2下温育一小时。在用激动剂(食欲肽B，
2+
100nM)刺激前，用化合物(用DMEM/F-12稀释)预温育细胞30分钟。配体诱导的Ca 释
放使用荧光成像酶标仪(FLIPR，Molecular Devices(Sunnyvale，CA))测定。功能响应通过峰值荧光强度减去基线测定。产生半最大响应的激动剂浓度以EC50值表示。拮抗效价值使用改进的Cheng-Prusoff校正转换为表观pKB值。表观pKB＝-log IC50/1+[激动剂浓度/EC50]。数据以平均值±S.E.M.表示，NT名称表示未测定。
[1803]
[1804]
[1805]
[1806]
[1807]
[1808]
[1809]
[1810] 粉末X射线衍射法
[1811] [5-(4，6-二甲基 -嘧啶 -2-基 )-六氢 -吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基 ]-(2-氟 -6-[1，2，3]三唑 -2-基 -苯基 )-甲酮。
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| 取代的2-氮杂二环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途 | 2020-05-21 | 658 |
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