氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
阅读：361发布：2020-05-26
专利汇可以提供氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 公开了氯卡色林的 氨 基磺酸盐晶体、 硬脂酸 盐晶体、胆酸盐晶体、4-氨基苯磺酸盐晶体或对苯二 甲酸 盐 晶体，其制备方法，药物组合物和制备 治疗 和/或 预防 与5HT2c相关 疾病 如 肥胖症 的药物中的用途。所述晶体的缓释片在 水 中的释放度指标具有改进特性。，下面是氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途专利的具体信息内容。
1.一种结构式如下所示的氯卡色林硬脂酸盐的晶体，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述氯卡色林硬脂酸盐晶体的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.6±0.2°、9.8±0.2°、13.8±0.2°、19.5±0.2°、24.1±0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体，其特征在于，所述氯卡色林硬脂酸盐晶体的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.6±0.2°、8.5±0.2°、9.8±0.2°、12.6±0.2°、
13.8±0.2°、14.1±0.2°、19.5±0.2°、21.1±0.2°、24.1±0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体，其特征在于，所述氯卡色林硬脂酸盐晶体的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体，其特征在于，所述氯卡色林硬脂酸盐晶体的傅里叶红外图谱在波数为2912、2849、1681、1641、1472、1261、1104、
1030、943、824、715和673cm-1处具有特征峰。
5.权利要求1-3中任一项所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，包括以下步骤：将氯卡色林的醇溶液与硬脂酸混合，进行反应，反应完成后将体系浓缩，加入丙酮析晶，得到所述氯卡色林硬脂酸盐晶体。
6.根据权利要求5所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述醇为C1～C4醇。
7.根据权利要求6所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述醇为乙醇。
8.根据权利要求5所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述氯卡色林和硬脂酸的摩尔比为1:1～1:3。
9.根据权利要求8所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述氯卡色林和硬脂酸的摩尔比为1:1～1:1.5。
10.根据权利要求5所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为-10～50℃。
11.根据权利要求10所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为10～30℃。
12.根据权利要求5所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为0.5～48小时。
13.根据权利要求12所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为2～8小时。
14.根据权利要求5所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为-10～50℃。
15.根据权利要求14所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为10～30℃。
16.根据权利要求5所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述析晶的时间为2～24小时。
17.根据权利要求16所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述析晶的时间为16～24小时。
18.根据权利要求5所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述氯卡色林醇溶液的浓度为5～500mg/ml。
19.根据权利要求18所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述氯卡色林醇溶液的浓度为10～50mg/ml。
20.根据权利要求5所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述氯卡色林与丙酮的用量之比为5～200mg:1ml。
21.根据权利要求20所述的氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述氯卡色林与丙酮的用量之比为10～50mg:1ml。
22.一种药物组合物，包含治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自权利要求1-4中任一项所述氯卡色林硬脂酸盐晶体，以及至少一种药学上可接受的载体。
23.权利要求1-3中任一项所述氯卡色林硬脂酸盐晶体或权利要求22所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与5HT2c相关病症的药物中的用途；所述与5HT2c相关的病症选自肥胖症、中枢神经系统病症、中枢神经系统的损伤、心血管病症、肠胃失调、尿崩症、睡眠呼吸暂停、抑郁症、非典型抑郁症、双相障碍、焦虑症、强迫症、社交恐怖症或惊恐状态、睡眠障碍、性功能障碍、精神病和与头部疼痛或与其他疼痛相关的病状、颅内压增高、癫痫症、人格障碍、与年龄相关的行为障碍、与痴呆相关的行为障碍、器质性精神障碍、儿童期精神障碍、攻击性、与年龄相关的记忆障碍、慢性疲劳综合症、药物与酒精成瘾、贪食症、神经性厌食症或经前期紧张症。
24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于所述与5HT2c相关的病症为精神分裂症或偏头痛。
氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及氯卡色林盐及其晶体，还涉及所述盐及其晶体的制备方法、其药物组合物和用途。
背景技术
[0002] 氯卡色林的化学名称为(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，英文名称为Lorcaserin，又名APD356，其结构式如下：
[0003]
[0004] 氯卡色林是美国Arena制药公司研制的新型减肥药，是一种选择性的5-羟色胺(5-HT)2C受体激动剂。5-HT2C受体高度表达在中枢神经系统，生理作用涉及脑积液的产生、焦虑的病理生理、进食行为以及机体的能量平衡。氯卡色林通过调节5HT2C受体活性，可以帮助肥胖患者诱导饱腹感，减少食物摄取，促进减肥。美国食品药品管理局(FDA)于2012年6月27日批准了氯卡色林上市，成为13年来首款获准在美国上市的新型减肥处方药。上市剂型是盐酸氯卡色林半水合物的口服速释片，剂量10毫克，商品名为Belviq，适用于成人体质指数BMI≥30的超重者，或者BMI≥27且至少有一项与体重相关疾病(如高血压、高血脂症或2型糖尿病)的肥胖患者。氯卡色林还适用于治疗或预防由5-HT所介导的其他中枢神经系统疾病。
[0006] 专利文献WO2005/019179公开了氯卡色林的盐酸盐和L-(+)-酒石酸盐及其制备方法。
[0007] 专利文献WO2006/069363公开了氯卡色林盐酸盐半水合物(称为晶型III)、两个无水物(称为晶型I和晶型II)以及它们的制备方法，并公开了晶型I和晶型II是吸湿的，容易吸湿转变为稳定晶型III；晶型III的吸湿小于0.5％，晶型最稳定。
[0008] 氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III的XRPD图显示其为结晶态固体；PLM图显示其颗粒较小且无规则；TGA图显示有3.68％的失重，170℃以上开始分解；DSC图显示在70-90℃之间有一个吸热峰，是脱去结晶水所致，脱水后转变为晶型I，200.1℃熔融分解；晶型III在水中的溶解度很大，25℃下为200mg/ml；晶型III在缓释材料中释放较快，达不到缓释片的释放度指标，不适合制备缓释制剂。
[0009] 专利文献WO2011/153206公开了氯卡色林盐酸盐无水物晶型IV及其制备方法，认为在已知的氯卡色林盐酸盐无水物中，晶型IV在室温下最稳定。晶型IV可以转变为半水合物晶型III或无水物晶型II。
[0010] 专利文献WO2012/030951公开了氯卡色林的硫酸氢盐、半硫酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、倍半草酸盐共晶、己二酸盐、丙二酸盐、半丙二酸盐、乙醇酸盐及其制备方法，并公开了其表征数据。该专利文献称，上述氯卡色林盐的水溶性很好，适合制备速释剂型。
[0011] 专利文献WO2012/030957公开了氯卡色林的磷酸盐、半乙二磺酸盐、柠檬酸盐、半草酸盐、琥珀酸盐、酮戊二酸盐、酮戊二酸盐的溶剂化物及其制备方法，并公开了其表征数据。该专利文献称，上述氯卡色林盐的晶体对湿度稳定，适合固体制剂应用。
[0012] 为了满足不同药物制剂对于活性物质形态的严格要求，本领域仍需要开发能延长药效且适于缓释制剂应用的氯卡色林固态盐及其晶体，以保证该药在患者体内能够长时间发挥作用，减少用药次数和提高患者的临床疗效。发明内容
[0013] 针对现有技术的不足，本申请的目的是提供新型的固态的氯卡色林盐及其晶体或晶型。与现有技术相比，本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶型应具有一种或多种改进的特性，特别是在改善吸湿性、提高热稳定性、改善溶解性、更适合缓释制剂应用等方面。本申请的另一目的是提供所述氯卡色林盐及其晶体或晶型的制备方法、包含所述氯卡色林盐及其晶体或晶型的药物组合物、以及它们用于制备治疗和/或预防由5-HT介导的病症如肥胖症、其他中枢神经系统疾病的药物中的用途。
[0014] 因此，本申请的内容之一是提供氯卡色林氨基磺酸盐及其晶体、以及它们的制备方法。
[0015] 所述氯卡色林氨基磺酸盐，是氯卡色林和氨基磺酸以约1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下所示：
[0016]
[0017] 所述氯卡色林氨基磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：将氯卡色林在可溶溶剂中的溶液与氨基磺酸混合，进行反应，反应完成后过滤，取滤液浓缩，得到所述氯卡色林氨基磺酸盐。
[0018] 优选地，所述可溶溶剂选自醇、酯、酮或其混合物，更优选为C1～C4醇、C3～C5酯、C3～C5酮或其混合物；所述C1～C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，C3～C5酯可以是甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯或异丙酸乙酯，C3～C5酮可以是丙酮、丁酮、2-戊酮或3-戊酮。
[0019] 优选地，所述氯卡色林和氨基磺酸的摩尔比为1∶1～1∶3。
[0020] 优选地，采用旋干法将滤液浓缩至干。
[0021] 所述氯卡色林氨基磺酸盐的晶体(以下简称为“氨基磺酸盐晶体”)，使用Cu-Kα辐射，所述氨基磺酸盐晶体的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.9±0.2°、6.1±0.2°、11.8±0.2°、12.1±0.2°、15.9±0.2°和21.2±0.2°处具有特征峰。
[0022] 优选地，所述氨基磺酸盐晶体的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.9±0.2°、6.1±0.2°、11.8±0.2°、12.1±0.2°、15.9±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°、21.2±0.2°、22.6±
0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°和26.1±0.2°处具有特征峰。
0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°和26.1±0.2°处具有特征峰。
[0023] 进一步地，所述氨基磺酸盐晶体的X射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
[0024]
[0025]
[0026] 非限制性地，所述氨基磺酸盐晶体的一个典型实例具有如图4所示X-射线粉末衍射图。
[0027] 所述氨基磺酸盐晶体的傅里叶红外图谱在波数为3332、3014、2864、1619、1454、1254、1186、1164、1042、823和765cm-1处具有特征峰。
[0028] 经HPLC检测，氯卡色林氨基磺酸盐晶体中氯卡色林的实际含量为66.5％，与其理论含量66.8％相当，说明氯卡色林和氨基磺酸以摩尔比约为1∶1成盐。
[0029] 所述氨基磺酸盐晶体的热重分析TGA图谱显示：分解温度为241.8℃，比已知氯卡色林盐酸盐半水合物的分解温度170℃高。
[0030] 所述氨基磺酸盐晶体的差热分析DSC图谱显示：熔点为128.8～136.2℃。
[0032] 所述氨基磺酸盐晶体在25℃水中的溶解度为29.4mg/ml，比已知氯卡色林盐酸盐半水合物的溶解度低。
[0033] 上述检测结果表明：与已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比，本申请的氯卡色林氨基磺酸盐晶体具有更好的热稳定性，能够更好地对抗药物制剂和/或存储等过程中由环境温度等外来因素所引起的含量不均匀以及纯度降低等问题，更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存，并降低由活性物质含量不稳定及杂质含量增加所带来的疗效下降的风险。并且，本申请的氯卡色林氨基磺酸盐晶体更适合制备缓释制剂，该缓释制剂在患者体内能够长时间发挥作用，可减少用药次数和提高患者的临床疗效。
[0034] 所述氯卡色林氨基磺酸盐晶体的制备方法，包括以下步骤：将氯卡色林的醇溶液与氨基磺酸混合，进行反应，反应完成后过滤，将滤液浓缩，加入丙酮析晶，得到所述氯卡色林氨基磺酸盐晶体。
[0035] 优选地，所述醇为C1～C4醇，C1～C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，更优选为乙醇。
[0036] 优选地，所述氯卡色林和氨基磺酸的摩尔比为1∶1～1∶3，更优选为1∶1～1∶1.5。
[0037] 优选地，所述反应的温度为-10～50℃，更优选为10～30℃；所述反应的时间为0.5～48小时，更优选为2～8小时。
[0038] 优选地，所述析晶的温度为-10～50℃，更优选为10～30℃；所述析晶的时间为2～24小时，更优选为16～24小时。
[0039] 优选地，所述氯卡色林醇溶液的浓度为5～500mg/ml，更优选为10～50mg/ml。
[0040] 优选地，所述氯卡色林与丙酮的用量之比为5～200mg∶1ml，更优选为10～50mg∶1ml。
[0041] 所述氨基磺酸可以固体形式加入，也可以用与氯卡色林溶液相同的醇溶剂配制成混悬液或者溶液加入；体系中氨基磺酸与醇的比为5～200mg∶1ml，优选为10～50mg∶1ml。
[0042] 所述滤液优选浓缩至干，得到油状物。
[0043] 所述“析晶”，可以采用本领域常规的打浆或者重结晶。打浆是将混悬液搅拌以析出晶体，重结晶是将溶液搅拌析晶和/或降温析晶。
[0044] 本申请的内容之二是提供氯卡色林硬脂酸盐及其晶体、以及它们的制备方法。
[0045] 所述氯卡色林硬脂酸盐，是氯卡色林和硬脂酸以约1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下所示：
[0046]
[0047] 所述氯卡色林硬脂酸盐的制备方法，包括以下步骤：将氯卡色林在可溶溶剂中的溶液与硬脂酸混合，进行反应，反应完成后将体系浓缩，得到所述氯卡色林硬脂酸盐。
[0048] 优选地，所述可溶溶剂选自腈、醇、酯、酮、醚、烷烃或其混合物，更优选为C2～C4腈、C1～C4醇、C3～C5酮、C3～C5酯、C6～C7烷烃、C4～C6醚或其混合物；所述C2～C4腈可以是乙腈、丙腈或丁腈，C1～C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，C3～C5酮可以是丙酮、丁酮、2-戊酮或3-戊酮，C3～C5酯可以是甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯或异丙酸乙酯，C6～C7烷烃可以是正己烷或正庚烷，C4～C6醚可以是乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚、乙基叔丁基醚、丙醚。
[0049] 优选地，所述氯卡色林和硬脂酸的摩尔比为1∶1～1∶3。
[0050] 优选地，采用旋干法将体系浓缩至干。
[0051] 所述氯卡色林硬脂酸盐的晶体(以下简称为“硬脂酸盐晶体”)，使用Cu-Kα辐射，所述硬脂酸盐晶体的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.6±0.2°、9.8±0.2°、13.8±0.2°、19.5±0.2°、24.1±0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰。
[0052] 优选地，所述硬脂酸盐晶体的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.6±0.2°、8.5±0.2°、9.8±0.2°、12.6±0.2°、13.8±0.2°、14.1±0.2°、19.5±0.2°、21.1±0.2°、24.1±
0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰。
0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰。
[0053] 进一步地，所述硬脂酸盐晶体的X射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
[0054]
[0055] 非限制性地，所述硬脂酸盐晶体的一个典型实例具有如图9所示X-射线粉末衍射图。
[0056] 所述硬脂酸盐晶体的傅里叶红外图谱在波数为2912、2849、1681、1641、1472、-11261、1104、1030、943、824、715和673cm 处具有特征峰。
[0057] 经HPLC检测，氯卡色林硬脂酸盐晶体中氯卡色林的实际含量为41.1％，与其理论含量40.7％相当，说明氯卡色林和硬脂酸以摩尔比约为1∶1成盐。
[0058] 所述硬脂酸盐晶体的热重分析TGA图谱显示：分解温度为88.9℃。
[0059] 所述硬脂酸盐晶体的差热分析DSC图谱显示：熔点为53.4～54.8℃。
[0060] 所述硬脂酸盐晶体的DVS等温吸附曲线显示：在20％～80％相对湿度范围内重量变化为0.03％，比已知的氯卡色林盐酸盐半水合物具有更低的吸湿性。
[0061] 所述硬脂酸盐晶体在25℃水中的溶解度较小，为2.5μg/ml，因此较为适合制备缓释制剂。
[0062] 上述检测结果表明：与已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比，本申请的氯卡色林硬脂酸盐晶体具有更低的吸湿性，能够更好地对抗药物制剂和/或存储等过程中由环境湿度等外来因素所引起的含量不均匀以及纯度降低等问题，更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存，并降低由活性物质含量不稳定及杂质含量增加所带来的疗效下降的风险。并且，本申请的氯卡色林硬脂酸盐晶体更为适合制备缓释制剂，该缓释制剂在患者体内能够长时间发挥作用，可减少用药次数和提高患者的临床疗效。
[0063] 所述氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法，包括以下步骤：将氯卡色林的醇溶液与硬脂酸混合，进行反应，反应完成后将体系浓缩，加入丙酮析晶，得到氯卡色林硬脂酸盐晶体。
[0064] 优选地，所述醇为C1～C4醇，C1～C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，更优选为乙醇。
[0065] 优选地，所述氯卡色林和硬脂酸的摩尔比为1∶1～1∶3，更优选为1∶1～1∶1.5。
[0066] 优选地，所述反应的温度为-10～50℃，更优选为10～30℃；所述反应的时间为0.5～48小时，更优选为2～8小时。
[0067] 优选地，所述析晶的温度为-10～50℃，更优选为10～30℃；所述析晶的时间为2～24小时，更优选为16～24小时。
[0068] 优选地，所述氯卡色林醇溶液的浓度为5～500mg/ml，更优选为10～50mg/ml。
[0069] 优选地，所述氯卡色林与丙酮的用量之比为5～200mg∶1ml，更优选为10～50mg∶1ml。
[0070] 所述硬脂酸可以固体形式加入，也可以用与氯卡色林溶液相同的醇溶剂配制成溶液加入；所述硬脂酸醇溶液的浓度为5～200mg/ml，更优选为10～50mg/ml。
[0071] 所述体系优选浓缩至干，得到油状物。
[0072] 所述“析晶”，可以采用本领域常规的打浆或者重结晶。其中，打浆是将混悬液搅拌以析出晶体，重结晶是将溶液搅拌析晶和/或降温析晶。
[0073] 本申请的内容之三是提供氯卡色林胆酸盐及其晶体、以及它们的制备方法。
[0074] 所述氯卡色林胆酸盐，是氯卡色林和胆酸以约1∶1摩尔比形成的化合物，为一水合物，其结构式如下所示：
[0075]
[0076] 所述氯卡色林胆酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成氯卡色林在有机溶剂和水的混合溶剂中的溶液，与胆酸混合，进行反应，反应完成后将体系浓缩，得到所述氯卡色林胆酸盐，其中所述有机溶剂选自醇、酯、酮或其混合物。
[0077] 优选地，所述有机溶剂选自C1～C4醇、C3～C5酯、C3～C5酮或其混合物；所述C1～C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，C3～C5酯可以是甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯或异丙酸乙酯，C3～C5酮可以是丙酮、丁酮、2-戊酮或3-戊酮。
[0078] 优选地，所述混合溶剂中水的体积百分比为0.5～5％(v/v)；
[0079] 优选地，所述氯卡色林和胆酸的摩尔比为1∶1～1∶3。
[0080] 优选地，采用旋干法将体系浓缩至干。
[0081] 所述氯卡色林胆酸盐的晶体(以下简称为“胆酸盐晶体”)，使用Cu-Kα辐射，所述胆酸盐晶体的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.7±0.2°、7.3±0.2°、10.0±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°和13.4±0.2°处有特征峰。
[0082] 优选地，所述胆酸盐晶体的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.7±0.2°、7.3±0.2°、10.0±0.2°、11.1±0.2°、12.7±0.2°、13.4±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、16.0±
0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°和19.9±0.2°处具有特征峰。
0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°和19.9±0.2°处具有特征峰。
[0083] 进一步地，所述胆酸盐晶体的X射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
[0084]
[0085]
[0086] 非限制性地，所述胆酸盐晶体的一个典型实例具有如图14所示X-射线粉末衍射图。
[0087] 所述胆酸盐晶体的傅里叶红外图谱在波数为2928、2849、1569、1467、1401、1375、1261、1079、1045、948、816和693cm-1处具有特征峰。
[0088] 经HPLC检测，氯卡色林胆酸盐晶体中氯卡色林的实际含量为32.2％，与其理论含量为32.4％相当，说明氯卡色林和胆酸以摩尔比约为1∶1成盐。
[0089] 所述胆酸盐晶体的热重分析TGA图谱显示：在150℃之前有2.98％的失重，分解温度为151.4℃。
[0090] 所述胆酸盐晶体的差热分析DSC图谱显示：在32-105℃之间有一较宽吸热峰，为脱去一个结晶水所致，166.8℃时熔融，172℃左右发生转晶，又在186.4℃时熔融。
[0091] 所述胆酸盐晶体的DVS等温吸附曲线显示：在20％～80％相对湿度范围内的重量变化为0.85％。
[0092] 所述胆酸盐晶体在25℃水中的溶解度较小，为1.5mg/ml，因此较为适合制备缓释制剂。
[0093] 上述检测结果表明：与已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比，本申请的氯卡色林胆酸盐晶体具有更为适合制备缓释制剂的性质，该缓释制剂在患者体内能够长时间发挥作用，可减少用药次数和提高患者的临床疗效。
[0094] 所述氯卡色林胆酸盐晶体的制备方法，包括以下步骤：形成氯卡色林在醇和水的混合溶剂中的溶液，与胆酸混合，进行反应，反应完成后过滤，取滤液浓缩，加入乙醚析晶，得到所述氯卡色林胆酸盐晶体。
[0095] 优选地，所述醇为C1～C4醇，所述C1～C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，更优选为乙醇。
[0096] 优选地，所述混合溶剂中水的体积百分比为0.5～5％。
[0097] 优选地，所述氯卡色林和胆酸的摩尔比为1∶1～1∶3，更优选为1∶1～1∶1.5。
[0098] 优选地，所述反应的温度为-10～50℃，更优选为10～30℃；所述反应的时间为0.5～48小时，更优选为2～8小时。
[0099] 优选地，所述析晶的温度为-10～50℃，更优选为10～30℃；所述析晶的时间为2～24小时，更优选为16～24小时。
[0100] 优选地，所述氯卡色林溶液的浓度为5～500mg/ml，更优选为10～50mg/ml。
[0101] 优选地，所述氯卡色林与乙醚的用量之比为5～200mg∶1ml，更优选为10～50mg∶1ml。
[0102] 所述胆酸可以以固体形式加入，也可以用与氯卡色林溶液相同的醇溶剂配制成混悬液或者溶液加入；体系中胆酸与醇的比为5～200mg∶1ml，优选为10～50mg∶1ml。
[0103] 所述滤液优选浓缩至干，得到油状物。
[0104] 所述“析晶”，可以采用本领域常规的打浆或者重结晶。其中，打浆是将混悬液搅拌以析出晶体，重结晶是将溶液搅拌析晶和/或降温析晶。
[0105] 本申请的内容之四是提供氯卡色林4-氨基苯磺酸盐及其晶体、以及它们的制备方法。
[0106] 所述氯卡色林4-氨基苯磺酸盐，是氯卡色林和4-氨基苯磺酸以约1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下所示：
[0107]
[0108] 所述氯卡色林4-氨基苯磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：将氯卡色林在可溶溶剂中的溶液与4-氨基苯磺酸混合，将所得体系搅拌5-120分钟后过滤，取滤液浓缩，得到所述氯卡色林4-氨基苯磺酸盐。
[0109] 优选地，所述可溶溶剂选自醇、酯、酮或其混合物，优选为C1～C4醇、C3～C5酯、C3～C5酮或其混合物；所述C1～C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，C3～C5酯可以是甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯或异丙酸乙酯，C3～C5酮可以是丙酮、丁酮、2-戊酮或3-戊酮。
[0110] 优选地，所述氯卡色林和4-氨基苯磺酸的摩尔比为1∶1～1∶3。
[0111] 优选地，采用旋干法将滤液浓缩至干。
[0112] 所述氯卡色林4-氨基苯磺酸盐的晶体(以下简称为“4-氨基苯磺酸盐晶体”)，使用Cu-Kα辐射，所述4-氨基苯磺酸盐晶体的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.3±0.2°、16.9±0.2°、20.4±0.2°和20.7±0.2°处有特征峰。
[0113] 优选地，所述4-氨基苯磺酸盐晶体的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为11.4±0.2°、12.0±0.2°、13.3±0.2°、13.7±0.2°、16.9±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°、
21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°和24.8±0.2°处具有特征峰。
21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°和24.8±0.2°处具有特征峰。
[0114] 进一步地，所述4-氨基苯磺酸盐晶体的X射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
[0115]
[0116]
[0117] 非限制性地，所述4-氨基苯磺酸盐晶体的一个典型实例具有如图19所示X-射线粉末衍射图。
[0118] 所述4-氨基苯磺酸盐晶体的傅里叶红外图谱在波数为3427、3349、1641、1599、1186、1171、1120、1025、1003、934、896、829和692cm-1处具有特征峰。
[0119] 经HPLC检测，氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体中氯卡色林的实际含量为52.9％，与其理论含量53.0％相当，说明氯卡色林和4-氨基苯磺酸以摩尔比约为1∶1成盐。
[0120] 所述4-氨基苯磺酸盐晶体的热重分析TGA图谱显示：分解温度为214.9℃，比已知氯卡色林盐酸盐半水合物的分解温度170℃高。
[0121] 所述4-氨基苯磺酸盐晶体的差热分析DSC图谱显示：熔点为221.8-222.6℃，比已知氯卡色林盐酸盐半水合物的熔点200.1℃高。
[0122] 所述4-氨基苯磺酸盐晶体的DVS等温吸附曲线显示：在20％～80％相对湿度范围内重量变化为0.01％，比已知的氯卡色林盐酸盐半水合物具有更低的吸湿性。
[0123] 所述4-氨基苯磺酸盐晶体在25℃水中的溶解度为9mg/ml，比已知氯卡色林盐酸盐半水合物的溶解度低。
[0124] 上述检测结果表明：与已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比，本申请的氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体具有更低的吸湿性和更好的稳定性，能够更好地对抗药物制剂和/或存储等过程中由环境温度、湿度等外来因素所引起的含量不均匀以及纯度降低等问题，更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存，并降低由活性物质含量不稳定及杂质含量增加所带来的疗效下降的风险。并且，本申请的氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体更适合制备缓释制剂，该缓释制剂在患者体内能够长时间发挥作用，可减少用药次数和提高患者的临床疗效。
[0125] 所述氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体的制备方法，包括以下步骤：将氯卡色林的醇溶液与4-氨基苯磺酸混合，将所得体系过滤，取滤液析晶，得到所述氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体。
[0126] 优选地，所述醇为C1～C4醇，C1～C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，更优选为乙醇。
[0127] 优选地，所述氯卡色林和4-氨基苯磺酸的摩尔比为1∶1～1∶3，更优选为1∶1～1∶1.5。
[0128] 优选地，将所得体系搅拌5-120分钟后过滤，更优选搅拌10～120分钟；所述搅拌的温度优选为10～50℃，更优选为10～30℃。
[0129] 优选地，所述析晶的温度为-10～10℃，更优选为-10～0℃；所述析晶的时间为0.5～48小时，更优选为0.5～2小时。
[0130] 优选地，所述氯卡色林醇溶液的浓度为5～500mg/ml，更优选为10～50mg/ml。
[0131] 所述4-氨基苯磺酸可以以固体形式加入，也可以用与氯卡色林溶液相同的醇溶剂配制成混悬液或者溶液加入；体系中4-氨基苯磺酸与醇的比为5～200mg∶1ml，优选为10～50mg∶1ml。
[0132] 本申请的内容之五是提供氯卡色林对苯二甲酸盐及其晶体、以及它们的制备方法。
[0133] 所述氯卡色林对苯二甲酸盐，是氯卡色林和对苯二甲酸以约1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下所示：
[0134]
[0135] 所述氯卡色林对苯二甲酸盐的制备方法，包括以下步骤：将氯卡色林在可溶溶剂中的溶液与对苯二甲酸混合，将所得体系搅拌0.5-120分钟后过滤，取滤液浓缩，得到所述氯卡色林对苯二甲酸盐。
[0136] 优选地，所述可溶溶剂选自醇、酯、酮或其混合物，优选为C1～C4醇、C3～C5酯、C3～C5酮或其混合物；所述C1～C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，C3～C5酯可以是甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯或异丙酸乙酯，C3～C5酮可以是丙酮、丁酮、2-戊酮或3-戊酮。
[0137] 优选地，所述氯卡色林和对苯二甲酸的摩尔比为1∶1～1∶3。
[0138] 优选地，采用旋干法将滤液浓缩至干。
[0139] 所述氯卡色林对苯二甲酸盐的晶体(以下称为“对苯二甲酸盐晶体”)，使用Cu-Kα辐射，所述对苯二甲酸盐晶体的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.9±0.2°、12.7±0.2°、13.5±0.2°、17.3±0.2°、19.6±0.2°和22.9±0.2°处具有特征峰。
[0140] 优选地，所述对苯二甲酸盐晶体的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.9±0.2°、12.7±0.2°、13.5±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、19.6±0.2°、21.1±0.2°、22.9±0.2°、
25.2±0.2°、26.8±0.2°、27.2±0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰。
25.2±0.2°、26.8±0.2°、27.2±0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰。
[0141] 进一步地，所述对苯二甲酸盐晶体的X射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
[0142]
[0143] 非限制性地，所述对苯二甲酸盐晶体的一个典型实例具有如图24所示X-射线粉末衍射图。
[0144] 所述对苯二甲酸盐晶体的的傅里叶红外图谱在波数为1678、1424、1398、1286、1011、933、881、814、740和647cm-1处具有特征峰。
[0145] 经HPLC检测，氯卡色林对苯二甲酸盐晶体中氯卡色林的实际含量为54.2％，与其理论含量54.1％相当，说明氯卡色林和对苯二甲酸以摩尔比约为1∶1成盐。
[0146] 所述对苯二甲酸盐晶体的热重分析TGA图谱显示：分解温度为181.8℃，比已知氯卡色林盐酸盐半水合物的分解温度170℃高。
[0147] 所述对苯二甲酸盐晶体的差热分析DSC图谱显示：熔点为251.2℃，比已知氯卡色林盐酸盐半水合物的熔点200.1℃高。
[0148] 所述对苯二甲酸盐晶体的DVS等温吸附曲线显示：在20％～80％相对湿度范围内重量变化为0.06％，比已知氯卡色林盐酸盐半水合物具有更低的吸湿性。
[0149] 所述对苯二甲酸盐晶体在25℃水中的溶解度较小，为11.5μg/ml，因此较为适合制备缓释制剂。
[0150] 上述检测结果表明：与已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比，本申请的氯卡色林对苯二甲酸盐晶体具有更低的吸湿性和更好的稳定性，能够更好地对抗药物制剂和/或存储等过程中由环境温度、湿度等外来因素所引起的含量不均匀以及纯度降低等问题，更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存，并降低由活性物质含量不稳定及杂质含量增加所带来的疗效下降的风险。并且，本申请的氯卡色林对苯二甲酸盐晶体更适合制备缓释制剂，该缓释制剂在患者体内能够长时间发挥作用，可减少用药次数和提高患者的临床疗效。
[0151] 所述氯卡色林对苯二甲酸盐晶体的制备方法，包括以下步骤：将氯卡色林的醇溶液与对苯二甲酸混合，将所得体系过滤，取滤液析晶，得到所述氯卡色林对苯二甲酸盐晶体。
[0152] 优选地，所述醇为C1～C4醇，C1～C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，更优选为乙醇。
[0153] 优选地，所述氯卡色林和对苯二甲酸的摩尔比为1∶1～1∶3，更优选为1∶1～1.5。
[0154] 优选地，将所得体系搅拌5-120分钟后过滤，更优选搅拌10～120分钟；所述搅拌温度优选为-10～50℃，更优选为10～30℃。
[0155] 优选地，所述析晶的温度为-10～20℃，更优选为-10～0℃；所述析晶的时间为0.5～24小时，更优选为16～24小时。
[0156] 优选地，所述氯卡色林醇溶液的浓度为5～500mg/ml，更优选为10～50mg/ml。
[0157] 所述对苯二甲酸可以以固体形式加入，也可以用与氯卡色林溶液相同的醇溶剂配制成混悬液或者溶液加入；体系中对苯二甲酸与醇的比为5～200mg∶1ml，优选为10～50mg∶1ml。
[0158] 本申请的内容之六是提供氯卡色林盐酸盐无水晶型VI(以下简称为“盐酸盐无水晶型VI”)及其制备方法。
[0159] 所述盐酸盐无水晶型VI，是氯卡色林和盐酸以约1∶1摩尔比形成的化合物，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐无水晶型VI的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为11.5±0.2°、13.9±0.2°、16.0±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°和25.5±0.2°处具有特征峰。
[0160] 优选地，所述盐酸盐无水晶型VI的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为11.5±0.2°、13.9±0.2°、16.0±0.2°、18.3±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、23.6±0.2°、
23.9±0.2°、25.3±0.2°、25.5±0.2°和27.9±0.2°处具有特征峰。
23.9±0.2°、25.3±0.2°、25.5±0.2°和27.9±0.2°处具有特征峰。
[0161] 进一步地，所述盐酸盐无水晶型VI的X射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
[0162]
[0163] 非限制性地，所述盐酸盐无水晶型VI的一个典型实例具有如图29所示X-射线粉末衍射图。
[0164] 所述盐酸盐无水晶型VI的热重分析TGA图谱显示：样品为无水物，在170℃以上开始分解。
[0165] 所述盐酸盐无水晶型VI的差热分析DSC图谱显示：样品在140℃-157℃之间有转晶峰，转为氯卡色林盐酸盐无水物晶型I，在200℃熔融分解。
[0166] 所述盐酸盐无水晶型VI的DVS等温吸附曲线显示：样品在相对湿度30％以下可以稳定存在，在相对湿度30％以上开始转变为氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III，形成所述晶型III后无法再转回晶型VI。
[0167] 所述盐酸盐无水晶型VI的制备方法，包括以下步骤：形成氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III在无水甲基环己烷和无水乙醇的混合溶剂中的浆液，析晶，得到所述氯卡色林盐酸盐无水晶型VI。
[0168] 优选地，所述无水甲基环己烷与无水乙醇的体积比为30∶1～50∶1，更优选为40∶1～50∶1。
[0169] 优选地，所述氯卡色林盐酸盐晶型III与总溶剂量的比例为1mg∶4ml～1mg∶20ml，更优选为1mg∶10ml～1mg∶20ml。
[0170] 优选地，所述析晶的温度为-10～50℃，更优选为10～30℃；所述析晶的时间为0.5～72小时，更优选为10～72小时。
[0171] 本申请的内容之七是提供氯卡色林盐酸盐无水晶型V(以下简称为“盐酸盐无水晶型V”)及其制备方法。
[0172] 所述盐酸盐无水晶型V，是氯卡色林和盐酸以约1∶1摩尔比形成的化合物，使用Cu-Kα辐射，所述盐酸盐无水晶型V的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为14.2±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、16.6±0.2°、19.4±0.2°和20.2±0.2°处具有特征峰。
[0173] 优选地，所述盐酸盐无水晶型V的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为14.2±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、16.6±0.2°、17.7±0.2°、18.8±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、
21.7±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°和26.2±0.2°处具有特征峰。
21.7±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°和26.2±0.2°处具有特征峰。
[0174] 进一步地，所述盐酸盐无水晶型V的X射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
[0175]
[0176] 非限制性地，所述盐酸盐无水晶型V的一个典型实例具有如图33所示X-射线粉末衍射图。
[0177] 所述盐酸盐无水晶型V的热重分析TGA图谱显示：样品为无水物，在170℃以上开始分解。
[0178] 所述盐酸盐无水晶型V的差热分析DSC图谱显示：样品在140-155℃之间有转晶峰，转为氯卡色林盐酸盐无水物晶型I，在200℃熔融分解。
[0179] 所述盐酸盐无水晶型V的DVS等温吸附曲线显示：样品在相对湿度40％以下可以稳定存在，在相对湿度40％以上开始转变为氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III，形成所述晶型III后无法再转回晶型V。
[0180] 所述氯卡色林盐酸盐无水晶型V的制备方法，包括以下步骤：形成氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III在无水甲基环己烷和无水甲醇的混合溶剂中的浆液，析晶，得到所述氯卡色林盐酸盐无水晶型V。
[0181] 优选地，所述混合溶剂中无水甲基环己烷与无水甲醇的体积比为30∶1～50∶1，更优选为40∶1～50∶1。
[0182] 优选地，所述氯卡色林盐酸盐晶型III与总溶剂量的比例为1mg∶4～20ml，更优选为1mg∶10～20ml。
[0183] 优选地，所述析晶的温度为-10～50℃，更优选为10-30℃；所述析晶的时间为0.5～70小时，更优选为10～72小时。
[0184] 本申请中制备得到的各种氯卡色林盐及其晶体或晶型，均采用本领域常规的方法进行分离和干燥。所述“分离”方法，例如过滤或离心；过滤的具体操作为：将欲分离的样品置于滤纸上，减压抽滤；离心的具体操作为：将盛有欲分离样品的离心管置于离心机中，高速旋转直至固体全部沉至离心管底部，离心速率例如6000转/分。所述“干燥”方法，例如鼓风干燥、减压干燥等；可以在减压或不减压下进行干燥，优选压力小于0.09MPa；干燥温度30～50℃；干燥时间10～72小时，优选10～48小时，更优选10～24小时；干燥设备采用通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱。
[0185] 与现有技术的氯卡色林盐及其晶型相比，特别是与已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比，本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶型具有一种或多种改进的特性，特别是表现在提高稳定性、改善吸湿性、改善溶解性、更适合缓释制剂应用等方面。此外，本申请氯卡色林盐及其晶体或晶型的制备方法简便，采用常规操作，在室温或低温条件下进行，适合工业化应用。
[0186] 本申请中，“晶体”或“晶型”是指被所示X射线粉末衍射图表征所证实的。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。图谱通常会随着仪器条件而有所改变。峰的相对强度可能随实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素；峰角度的实验误差也应该被考虑进去，通常允许±0.2°的误差；样品高度等实验因素的影响会造成峰角度整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本申请X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本申请的范畴。所述“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测为单一晶型。
[0187] 本申请所述氯卡色林盐的晶体或晶型是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶体、晶型或非晶态。本申请中“基本没有”当用来指新晶体或新晶型时，指其中含有的其他晶体、晶型或非晶态少于20％(重量)，更指少于10％(重量)，尤其指少于5％(重量)，特别是指少于1％(重量)。
[0188] 本申请中，“室温”指约10～25℃。
[0189] 本申请的制备方法中，如无特别说明，通常在搅拌下进行。所述“搅拌”可以采用本领域已知的常规方法，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选300～900转/分。
[0190] 本申请中，所述“晶浆”是指样品的过饱和溶液(有不溶固体存在)在不同溶剂体系不同温度下搅拌。
[0191] 本申请中，所述“浓缩至干”是去除溶剂的一种方式，可以采用本领域常规的方法，例如旋干、挥干、氮气吹干；优选“旋干法”，具体操作为：将样品溶液或混悬液置于旋转蒸发仪上，于20～60℃下旋干。本申请中，所述“无水物”指样品经TGA测量含有不多于1.5％(重量比)，或不多于1.0％(重量比)的水。
[0192] 本申请中，氯卡色林可以参照专利文献WO2005/019179中实施例1-5制得或由市购得到，氯卡色林盐酸盐晶型III可以参照专利文献WO2006/069363中实施例1、2制得。
[0193] 进一步地，本申请提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种选自本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶型或者由本申请制备方法得到的氯卡色林盐及其晶体或晶型，以及至少一种药学上可接受的载体，其中所述本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶型包括氯卡色林氨基磺酸盐及其晶体、氯卡色林硬脂酸盐及其晶体、氯卡色林胆酸盐及其晶体、氯卡色林4-氨基苯磺酸盐及其晶体、氯卡色林对苯二甲酸盐及其晶体、氯卡色林盐酸盐无水晶型VI或氯卡色林盐酸盐无水晶型V。此外，所述药物组合物还可以包含氯卡色林其它可药用的晶型、非晶态或盐。任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分。
[0194] 本申请所述药学上可接受的载体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。
[0195] 所述药物组合物可为固态或液态，例如固体口服剂型，包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂和胶囊剂；液体口服剂型，包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂和冻干剂。配方可适于活性成分的速释、缓释或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、静脉注射、皮下注射、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等。
[0196] 所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制备时将本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶型与一种或多种药学上可接受的载体，任选的一种或多种的其他活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。
[0197] 进一步地，本申请提供本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶型在制备用于治疗和/或预防与5HT2c相关病症的药物中的用途。
[0198] 进一步地，本申请提供一种治疗和/或预防与5HT2c相关的病症的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的一种或多种选自本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶型或者包含本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶型的上述药物组合物；所述患者是指包括人类在内的哺乳动物。上述本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶型包括氯卡色林氨基磺酸盐及其晶体、氯卡色林硬脂酸盐及其晶体、氯卡色林胆酸盐及其晶体、氯卡色林4-氨基苯磺酸盐及其晶体、氯卡色林对苯二甲酸盐及其晶体、氯卡色林盐酸盐无水晶型VI或氯卡色林盐酸盐无水晶型V。
[0199] 上述与5HT2c相关的病症包括但不限于肥胖症、中枢神经系统病症、中枢神经系统的损伤、心血管病症、肠胃失调、尿崩症、睡眠呼吸暂停、抑郁症、非典型抑郁症、双相障碍、焦虑症、强迫症、社交恐怖症或惊恐状态、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和与头部疼痛或与其他疼痛相关的病状、颅内压增高、癫痫症、人格障碍、与年龄相关的行为障碍、与痴呆相关的行为障碍、器质性精神障碍、儿童期精神障碍、攻击性、与年龄相关的记忆障碍、慢性疲劳综合症、药物与酒精成瘾、贪食症、神经性厌食症或经前期紧张症。附图说明
[0200] 图1是对比例1制备的氯卡色林盐酸盐半水合物的XRPD图。
[0201] 图2是对比例1制备的氯卡色林盐酸盐半水合物的TGA图。
[0202] 图3是对比例1制备的氯卡色林盐酸盐半水合物的DSC图。
[0203] 图4是本发明氯卡色林氨基磺酸盐晶体的XRPD图。
[0204] 图5是本发明氯卡色林氨基磺酸盐晶体的TGA图。
[0205] 图6是本发明氯卡色林氨基磺酸盐晶体的DSC图。
[0206] 图7是本发明氯卡色林氨基磺酸盐晶体的DVS图。
[0207] 图8是本发明氯卡色林氨基磺酸盐晶体的IR图。
[0208] 图9是本发明氯卡色林硬脂酸盐晶体的XRPD图。
[0209] 图10是本发明氯卡色林硬脂酸盐晶体TGA图。
[0210] 图11是本发明氯卡色林硬脂酸盐晶体DSC图。
[0211] 图12是本发明氯卡色林硬脂酸盐晶体DVS图。
[0212] 图13是本发明氯卡色林硬脂酸盐晶体IR图。
[0213] 图14是本发明氯卡色林胆酸盐晶体的XRPD图。
[0214] 图15是本发明氯卡色林胆酸盐晶体的TGA图。
[0215] 图16是本发明氯卡色林胆酸盐晶体的DSC图。
[0216] 图17是本发明氯卡色林胆酸盐晶体的DVS图。
[0217] 图18是本发明氯卡色林胆酸盐晶体的IR图。
[0218] 图19是本发明氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体的XRPD图。
[0219] 图20是本发明氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体的TGA图。
[0220] 图21是本发明氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体的DSC图。
[0221] 图22是本发明氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体的DVS图。
[0222] 图23是本发明氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体的IR图。
[0223] 图24是本发明氯卡色林对苯二甲酸盐晶体的XRPD图。
[0224] 图25是本发明氯卡色林对苯二甲酸盐晶体的TGA图。
[0225] 图26是本发明氯卡色林对苯二甲酸盐晶体的DSC图。
[0226] 图27是本发明氯卡色林对苯二甲酸盐晶体的DVS图。
[0227] 图28是本发明氯卡色林对苯二甲酸盐晶体的IR图。
[0228] 图29是本发明氯卡色林盐酸盐晶型VI的XRPD图。
[0229] 图30是本发明氯卡色林盐酸盐晶型VI的TGA图。
[0230] 图31是本发明氯卡色林盐酸盐晶型VI的DSC图。
[0231] 图32是本发明氯卡色林盐酸盐晶型VI的DVS图。
[0232] 图33是本发明氯卡色林盐酸盐晶型V的XRPD图。
[0233] 图34是本发明氯卡色林盐酸盐晶型V的TGA图。
[0234] 图35是本发明氯卡色林盐酸盐晶型V的DSC图。
[0235] 图36是本发明氯卡色林盐酸盐晶型V的DVS图。
具体实施方式
[0236] 本申请进一步参考以下实施例，所述实施例详细描述本申请化合物及其晶体或晶型、其制备方法和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本申请范围的情况下实施。
[0237] 检测仪器及方法：
[0238] X射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准样品校正峰位。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：角度范围：3～40°2θ；步长：0.02°2θ；速度：0.2秒/步。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
[0239] 差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200MDSC，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10毫克的样品放置于加盖打孔(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至200℃或300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
[0240] 热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
[0241] 动态水份吸附分析(DVS)数据采自于TA Instruments Q5000TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10mg的样品放置于白金坩埚内，通常TA软件记录样品在相对湿度从0％到80％到0％变化过程中的重量变化。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。
[0242] 红外光谱分析(IR)数据采自于Bruker Tensor 27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS。通常采用ATR设备，在600-4000cm-1范围内，采集红外吸收光谱，样品和空白背景的扫描时间均为16秒，仪器分辨率4cm-1。
[0243] 缓释片的累积释放度试验使用RC-806型溶出试验仪，溶出方法采用篮法(参考《中国药典》2010版第2部附录X，溶出测定法第一法)。仪器参数；转速100转/分钟，温度37℃，溶出介质为水，500ml。
[0244] 高效液相色谱(HPLC)数据采自于Waters 2695型，色谱柱为VP-ODS 150×4.6mm，5μm；柱温25℃，进样量5微升，流速1.0ml/min，流动相A为0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B为乙腈，采用梯度洗脱，梯度洗脱表如表1。使用紫外-可见分光光度仪，测定波长220nm处的吸光度。
[0245] 表1HPLC梯度洗脱表
[0246]时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
8 20 80
13 20 80
13.1 90 10
15 90 10
0 90 10
8 20 80
13 20 80
13.1 90 10
15 90 10
[0247] 除非特殊注明，实施例均在室温条件下操作。
[0248] 实施例中所述“过夜”指该步骤跨越晚上的时间，可以为8～22小时，或者10～18小时，通常是16小时。
[0249] 对比例1
[0250] 根据专利文献WO2006/069363的实施例1、2制得氯卡色林盐酸盐半水合物，具体操作如下：
[0251] 向220g氯卡色林中加入3L二氯甲烷，再加入1.74L 1mol/L的HCl乙醚溶液，室温下搅拌2小时，旋干除去溶剂得到氯卡色林盐酸盐190g。
[0252] 向16g氯卡色林盐酸盐中加入36g异丙醇，加热至60℃溶清。加入1.24g水，加入96g环己烷，然后将体系用2小时降温至20℃，缓慢搅拌。产生固体以后将体系冷却至0℃并在0℃搅拌3小时，过滤，滤饼用16g环己烷洗涤，40℃真空干燥，得15.1g白色晶体氯卡色林盐酸盐半水合物。
[0253] XRPD图谱如图1所示，显示该样品和WO2006/069363中晶型III一致。
[0254] TGA图谱如图2所示，显示样品有3.68％的失重，170℃以上开始分解。
[0255] DSC图谱如图3所示，显示样品在70-90℃之间有一个吸热峰，是脱去结晶水所致，在200.1℃熔融分解。
[0256] 实施例1
[0257] 取169mg氯卡色林加入5mL乙醇溶解，取92mg氨基磺酸加入80mL乙醇溶解，将氨基磺酸的乙醇溶液滴加至氯卡色林的乙醇溶液中，并搅拌2小时，过滤，将滤液40℃旋干后得氯卡色林氨基磺酸盐228mg，产率90.2％。
[0258] 实施例2
[0259] 取16.9mg氯卡色林加入0.5mL乙醇溶解，取9.2mg氨基磺酸加入0.5mL乙醇搅拌得到混悬液，将氯卡色林的乙醇溶液滴加至氨基磺酸的乙醇混悬液中形成浆液，10℃搅拌8小时，过滤，将滤液40℃旋干后加入丙酮1ml，10℃搅拌16小时析出固体，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林氨基磺酸盐晶体23.6mg，产率93.0％。
[0260] XRPD图谱如图4所示，显示为结晶态物质。
[0261] TGA图谱如图5所示。显示：分解温度为241.8℃，和已知的氯卡色林盐酸盐半水合物170℃分解温度相比，热稳定性更好。
[0262] DSC图谱如图6所示。显示：在114.3-122.2℃之间有一较小的吸热峰，熔点为128.8-136.2℃。
[0263] DVS等温吸附曲线如图7所示。显示：在20％-80％相对湿度范围内的重量变化为2.67％。
[0264] 红外图谱如图8所示。
[0265] 经HPLC检测，氯卡色林氨基磺酸盐晶体中氯卡色林的实际含量为66.5％，与其理论含量为66.8％相当，说明氯卡色林和氨基磺酸以摩尔比约为1∶1成盐。
[0266] 实施例3
[0267] 取16.9mg氯卡色林加入3.38mL甲醇溶解，取27.6mg氨基磺酸加入5mL甲醇搅拌得到混悬液，将氯卡色林的甲醇溶液滴加至氨基磺酸的甲醇混悬液中形成浆液，-10℃搅拌0.5小时，过滤，将滤液40℃旋干后加入丙酮3.38ml，-10℃搅拌2小时析出固体，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林氨基磺酸盐晶体19.8mg，产率78.0％。
[0268] 实施例4
[0269] 取16.9g氯卡色林加入33.8mL异丙醇溶解，取9.2g氨基磺酸加入46mL异丙醇搅拌得到混悬液，将氯卡色林的异丙醇溶液滴加至氨基磺酸的异丙醇混悬液中形成浆液，50℃搅拌48小时，过滤，将滤液40℃旋干后加入丙酮84.5ml，50℃搅拌24小时析出固体，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林氨基磺酸盐晶体22.9g，产率90.3％。
[0270] 实施例5
[0271] 取16.9mg氯卡色林加入1.69mL丁醇溶解，取13.8mg氨基磺酸，将氨基磺酸加入氯卡色林的丁醇溶液中形成浆液，30℃搅拌2小时，过滤，将滤液40℃旋干后加入丙酮1.69ml，30℃搅拌2小时析出固体，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林氨基磺酸盐晶体21.4mg，产率84.3％。
[0272] 实施例6
[0273] 取16.9mg氯卡色林加入0.34mL乙醇溶解，取9.2mg氨基磺酸，将氨基磺酸加入氯卡色林的乙醇溶液中形成浆液，10℃搅拌8小时，过滤，将滤液40℃旋干后加入丙酮0.34ml，10℃搅拌16小时析出固体，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林氨基磺酸盐晶体20.8mg，产率82.0％。
[0274] 实施例3～6制备得到的样品与实施例2的样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、红外图谱和HPLC检测结果(未示出)，说明实施例3～6样品与实施例2样品是相同的物质。
[0275] 实施例7
[0276] 取169mg氯卡色林，加入5mL乙腈溶解，取269mg硬脂酸，加入5mL乙腈后搅拌溶解，将氯卡色林的乙腈溶液滴加至硬脂酸的乙腈溶液中，搅拌2小时，将体系40℃旋干，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林硬脂酸盐356mg，产率85.8％。
[0277] 实施例8
[0278] 取16.9mg氯卡色林加入0.5mL乙醇溶解，取26.9mg硬脂酸加入0.5mL乙醇溶解，将硬脂酸的乙醇溶液滴加至氯卡色林的乙醇溶液中，10℃搅拌8小时，将体系40℃旋干后加入丙酮1ml，10℃搅拌16小时固体析出，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林硬脂酸盐晶体36.4mg，产率87.7％。
[0279] XRPD图谱如图9所示，显示：为结晶态物质。
[0280] TGA图谱如图10所示。显示：分解温度为88.9℃。
[0281] DSC图谱如图11所示。显示：熔点为53.4-54.8℃。
[0282] DVS等温吸附曲线如图12所示。显示：在20％-80％相对湿度范围内重量变化为0.03％，和已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比具有更低的吸湿性。
[0283] 红外图谱如图13所示。
[0284] 经HPLC检测，氯卡色林硬脂酸盐晶体中氯卡色林的实际含量为41.1％，与其理论含量为40.7％相当，说明氯卡色林和硬脂酸以摩尔比约为1∶1成盐。
[0285] 实施例9
[0286] 取16.9mg氯卡色林加入3.38mL甲醇溶解，取26.9mg硬脂酸加入5.38mL甲醇溶解，将硬脂酸的甲醇溶液滴加至氯卡色林的甲醇溶液中，-10℃搅拌0.5小时，将体系40℃旋干后加入丙酮3.38ml，-10℃搅拌2小时固体析出，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林硬脂酸盐晶体34.0mg，产率81.9％。
[0287] 实施例10
[0288] 取16.9g氯卡色林加入33.8mL异丙醇溶解，取80.7g硬脂酸加入400mL异丙醇溶解，将硬脂酸的异丙醇溶液滴加至氯卡色林的异丙醇溶液中，50℃搅拌48小时，将体系40℃旋干后加入丙酮84.5ml，50℃搅拌24小时固体析出，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林硬脂酸盐晶体36.0g，产率86.8％。
[0289] 实施例11
[0290] 取16.9mg氯卡色林加入1.69mL丁醇溶解，取40.4mg硬脂酸固体加至氯卡色林的丁醇溶液中，30℃搅拌2小时，将体系40℃旋干后加入丙酮1.69ml，30℃搅拌16小时固体析出，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林硬脂酸盐晶体35.2mg，产率84.8％。
[0291] 实施例12
[0292] 取16.9mg氯卡色林加入1.69mL乙醇溶解，取26.9mg硬脂酸固体加至氯卡色林的乙醇溶液中，30℃搅拌8小时，将体系40℃旋干后加入丙酮0.34ml，10℃搅拌16小时固体析出，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林硬脂酸盐晶体34.9mg，产率84.1％。
[0293] 实施例9～12制备得到的样品与实施例8的样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、红外图谱和HPLC检测结果(未示出)，说明实施例9～12样品与实施例8样品是相同的物质。
[0294] 实施例13
[0295] 取16.9g氯卡色林，加入0.5L含1％(v/v)水的乙酸乙酯溶液，搅拌溶解，向其中加入35.2g胆酸，形成浆液并搅拌2小时，将体系浓缩至干，得氯卡色林胆酸盐40.5g，产率77.6％。
[0296] 实施例14
[0297] 取16.9mg氯卡色林，加入0.5mL含2％(v/v)水的乙醇溶液，搅拌溶解。取35.2mg胆酸，加入1mL含2％(v/v)水的乙醇溶液，形成混悬液。将氯卡色林的乙醇溶液滴加至胆酸的乙醇混悬液中形成浆液，10℃搅拌16小时，将体系40℃旋干后，加入乙醚1ml，10℃搅拌16小时有固体析出，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林胆酸盐晶体44.8mg，产率85.5％。
[0298] XRPD图谱如图14所示，显示：为结晶态物质。
[0299] TGA图谱如图15所示。显示：在150℃之前有2.98％的失重，分解温度为151.4℃。
[0300] DSC图谱如图16所示。显示：32-105℃之间有一较宽吸热峰，为脱去一个结晶水所致，166.8℃时熔融，172℃左右发生转晶，又在186.4℃时熔融。
[0301] DVS等温吸附曲线如图17所示。显示：在20％-80％相对湿度范围内的重量变化为0.85％。
[0302] 红外图谱如图18所示。
[0303] 经HPLC检测，氯卡色林胆酸盐晶体中氯卡色林的实际含量为32.2％，与其理论含量为32.4％相当，说明氯卡色林和胆酸以摩尔比约为1∶1成盐。
[0304] 实施例15
[0305] 取16.9mg氯卡色林，加入3.38mL含0.5％(v/v)水的甲醇溶液，搅拌溶解。取105.6mg胆酸，加入25mL含0.5％(v/v)水的甲醇溶液，形成混悬液。将氯卡色林的甲醇溶液滴加至胆酸的甲醇混悬液中形成浆液，-10℃搅拌0.5小时，过滤，将滤液40℃旋干，加入乙醚3.38ml，-10℃搅拌2小时有固体析出，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林胆酸盐晶体
42.5mg，产率81.4％。
42.5mg，产率81.4％。
[0306] 实施例16
[0307] 取16.9g氯卡色林，加入33.8mL含3％(v/v)水的异丙醇溶液，搅拌溶解。取52.8g胆酸，加入176mL含3％(v/v)水的异丙醇，形成混悬液。将氯卡色林的异丙醇溶液滴加至胆酸的异丙醇混悬液中形成浆液，50℃搅拌48小时，过滤，将滤液40℃旋干，加入乙醚84.5ml，50℃搅拌24小时有固体析出，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林胆酸盐晶体43.8g，产率83.9％。
[0308] 实施例17
[0309] 取16.9mg氯卡色林，加入1.69mL含4％(v/v)水的丁醇溶液，搅拌溶解。取35.2mg胆酸固体加至氯卡色林的丁醇溶液中形成浆液，30℃搅拌2小时，将体系40℃旋干，加入乙醚1.69ml，30℃搅拌16小时有固体析出，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林胆酸盐晶体
43.1mg，产率82.5％。
43.1mg，产率82.5％。
[0310] 实施例18
[0311] 取16.9mg氯卡色林，加入2mL含5％(v/v)水的乙醇溶液，搅拌溶解。取35.2mg胆酸固体加至氯卡色林的乙醇中形成浆液，10℃搅拌8小时，将体系40℃旋干，加入乙醚0.34ml，10℃搅拌16小时有固体析出，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林胆酸盐晶体44.2mg，产率84.7％。
[0312] 实施例15～18制备得到的样品与实施例14的样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、红外图谱和HPLC检测结果(未示出)，说明实施例15～18样品与实施例14样品是相同的物质。
[0313] 实施例19
[0314] 取84.3mg氯卡色林加入1mL乙醇溶解，取76.4mg 4-氨基苯磺酸加入1mL乙醇配成混悬液并搅拌，将氯卡色林的乙醇溶液滴加至4-氨基苯磺酸的乙醇混悬液中形成浆液，搅拌0.5小时，过滤，将滤液40℃旋干，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林4-氨基苯磺酸盐114.7mg，产率72.2％。
[0315] 实施例20
[0316] 取84.3mg氯卡色林加入2mL乙醇溶解，取76.4mg 4-氨基苯磺酸加入2mL乙醇配成混悬液并搅拌，将4-氨基苯磺酸的乙醇混悬液滴加至氯卡色林的乙醇溶液中形成浆液，10℃搅拌10分钟，过滤后取滤液降温至-10℃搅拌析晶2小时，过滤，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体142.4mg，产率89.6％。
[0317] XRPD图谱如图19所示，显示：为结晶态物质。
[0318] TGA图谱如图20所示。显示：分解温度为214.9℃。
[0319] DSC图谱如图21所示。显示：熔点为221.8-222.6℃。
[0320] DVS等温吸附曲线如图22所示。显示：在20％-80％相对湿度范围内重量变化为0.01％，和已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比具有更低的吸湿性。
[0321] 红外图谱如图23所示。
[0322] 经HPLC检测，氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体中氯卡色林的实际含量为52.9％，与其理论含量为53.0％相当，说明氯卡色林和4-氨基苯磺酸以摩尔比约为1∶1成盐。
[0323] 实施例21
[0324] 取84.3mg氯卡色林加入16.86mL甲醇溶解，取229.2mg 4-氨基苯磺酸加入50mL甲醇配成混悬液并搅拌，将4-氨基苯磺酸的甲醇混悬液滴加至氯卡色林的甲醇溶液中形成浆液，50℃搅拌5分钟，过滤，取滤液降温至-10℃搅拌析晶0.5小时，过滤，滤饼40℃真空干燥过夜，得氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体137.2mg，产率86.3％。
[0325] 实施例22
[0326] 取84.3g氯卡色林加入168.6mL异丙醇溶解，取114.6g 4-氨基苯磺酸加入382mL异丙醇配成混悬液并搅拌，将4-氨基苯磺酸的异丙醇混悬液滴加至氯卡色林的异丙醇溶液中形成浆液，50℃搅拌120分钟，过滤，取滤液降温至10℃搅拌析晶48小时，过滤，滤饼40℃真空干燥过夜，得氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体135.3g，产率85.1％。
[0327] 实施例23
[0328] 取84.3mg氯卡色林加入8.43mL丁醇溶解，取76.4mg 4-氨基苯磺酸固体加至氯卡色林的丁醇溶液中形成浆液，30℃搅拌30分钟，过滤，取滤液降温至-10℃搅拌析晶0.5小时，过滤，滤饼40℃真空干燥过夜，得氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体141.0mg，产率88.7％。
[0329] 实施例24
[0330] 取84.3mg氯卡色林加入1.69mL乙醇溶解，取76.4mg 4-氨基苯磺酸固体加至氯卡色林的乙醇溶液中形成浆液，10℃搅拌60分钟，过滤，取滤液降温至0℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼40℃真空干燥过夜，得氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体140.9mg，产率88.7％。
[0331] 实施例21～24制备得到的样品与实施例20的样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、红外图谱和HPLC检测结果(未示出)，说明实施例21～24样品与实施例20样品是相同的物质。
[0332] 实施例25
[0333] 取16.9mg氯卡色林加入0.5mL丙酮溶解，取14.3mg对苯二甲酸加入40mL丙酮溶解，将氯卡色林的丙酮溶液滴加至对苯二甲酸的丙酮溶液中形成浆液，搅拌30分钟，过滤，取滤液40℃旋干，40℃真空干燥过夜，得氯卡色林对苯二甲酸盐24.1mg，产率77.1％。
[0334] 实施例26
[0335] 取16.9mg氯卡色林加入0.5mL乙醇溶解，取14.3mg对苯二甲酸加入0.5mL乙醇配成混悬液并搅拌，将对苯二甲酸的乙醇混悬液滴加至氯卡色林的乙醇溶液中形成浆液，10℃搅拌120分钟，过滤，取滤液-10℃析晶16小时，过滤，滤饼40℃真空干燥过夜，得氯卡色林对苯二甲酸盐晶体26.8mg，产率85.8％。
[0336] XRPD分析如图24所示，显示该盐为结晶态物质。
[0337] TGA图谱如图25所示。显示：该盐的分解温度为181.8℃。
[0338] DSC图谱如图26所示。显示：该盐的熔点为251.2℃。
[0339] DVS等温吸附曲线如图27所示。显示：该盐在20％-80％相对湿度范围内的重量变化为0.06％，和先有技术盐酸盐半水合物的吸湿相比有着更低的吸湿性。
[0340] 红外分析如图28所示。
[0341] 经HPLC检测，氯卡色林对苯二甲酸盐晶体中氯卡色林的实际含量为54.2％，与其理论含量为54.1％相当，说明氯卡色林和对苯二甲酸以摩尔比约为1∶1成盐。
[0342] 实施例27
[0343] 取16.9mg氯卡色林加入3.38mL甲醇溶解，取42.9mg对苯二甲酸加入8.5mL甲醇配成混悬液并搅拌，将对苯二甲酸的甲醇混悬液滴加至氯卡色林的甲醇溶液中形成浆液，-10℃搅拌5分钟，过滤，取滤液-10℃析晶0.5小时，过滤，滤饼40℃真空干燥过夜，得氯卡色林对苯二甲酸盐晶体24.2mg，产率77.4％。
[0344] 实施例28
[0345] 取16.9g氯卡色林加入33.8mL异丙醇溶解，取21.2g对苯二甲酸加入28.6mL异丙醇配成混悬液并搅拌，将对苯二甲酸的异丙醇混悬液滴加至氯卡色林的异丙醇溶液中形成浆液，50℃搅拌120分钟，过滤，取滤液20℃析晶24小时，过滤，滤饼40℃真空干燥过夜，得氯卡色林对苯二甲酸盐晶体25.7g，产率82.2％。
[0346] 实施例29
[0347] 取16.9mg氯卡色林加入1.69mL丁醇溶解，取14.3mg对苯二甲酸加入1.43mL丁醇配成混悬液并搅拌，将对苯二甲酸的丁醇混悬液滴加至氯卡色林的丁醇溶液中形成浆液，30℃搅拌10分钟，过滤，取滤液0℃析晶16小时，过滤，滤饼40℃真空干燥过夜，得氯卡色林对苯二甲酸盐晶体25.1mg，产率80.3％。
[0348] 实施例30
[0349] 取16.9mg氯卡色林加入0.34mL乙醇溶解，取14.3mg对苯二甲酸固体加至氯卡色林的乙醇溶液中形成浆液，10℃搅拌60分钟，过滤，取滤液0℃析晶24小时，过滤，滤饼40℃真空干燥过夜，得氯卡色林对苯二甲酸盐晶体23.9mg，产率76.5％。
[0350] 实施例27～30制备得到的样品与实施例26的样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、红外图谱和HPLC检测结果(未示出)，说明实施例27～30样品与实施例26样品是相同的物质。
[0351] 实施例31
[0352] 称取40g氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III，加入到5L烧瓶中，加入3L无水甲基环己烷和0.1L无水乙醇，密封，于室温晶浆10小时。浆液真空30℃浓缩干，得到37.2g氯卡色林盐酸盐无水物晶型VI，收率96.6％。
[0353] XRPD图谱如图29所示。
[0354] TGA图谱如图30所示，显示样品为无水物，在170℃以上开始分解。
[0355] DSC图谱如图31所示，显示样品在140℃-157℃之间有转晶峰，转为氯卡色林盐酸盐无水物晶型I，在200℃熔融分解。
[0356] DVS等温吸附曲线如图32所示，显示样品在30％相对湿度以下可以稳定存在，在30％相对湿度以上开始转变为氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III，形成晶型III后无法再转回晶型VI。
[0357] 实施例32
[0358] 称取40mg氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III，加入到5mL玻璃瓶中，加入4mL无水甲基环己烷和0.08mL无水乙醇，密封，于室温晶浆72小时。浆液真空30℃浓缩干，得到氯卡色林盐酸盐无水物晶型VI 35.5mg，收率92.2％。
[0359] 实施例32制备得到的样品与实施例31的样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、红外图谱和HPLC检测结果(未示出)，说明实施例32样品与实施例31样品是相同的物质。
[0360] 实施例33
[0361] 称取40g氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III，加入到5L玻璃瓶中，加入1.25L无水甲基环己烷和0.025L无水甲醇，密封，于室温晶浆10小时。浆液真空30℃浓缩干，得到氯卡色林盐酸盐无水物晶型V 36.9g，收率95.8％。
[0362] XRPD图谱如图33所示。
[0363] TGA图谱如图34所示，显示样品为无水物，在170℃以上开始分解。
[0364] DSC图谱如图35所示，显示样品在140-155℃之间有转晶峰，转为氯卡色林盐酸盐无水物晶型I，在200℃熔融分解。
[0365] DVS等温吸附曲线如图36所示，显示样品在40％湿度以下可以稳定存在，在40％湿度以上开始转变为氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III，形成晶型III后无法再转回晶型V。
[0366] 实施例34
[0367] 称取40mg氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III，加入到5mL玻璃瓶中，加入1.5mL无水甲基环己烷和0.05mL无水甲醇，密封，于室温晶浆72小时。浆液真空30℃浓缩干，得到氯卡色林盐酸盐无水物晶型V 34.7mg，收率90.1％。
[0368] 实施例34制备得到的样品与实施例33的样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、红外图谱和HPLC检测结果(未示出)，说明实施例34样品与实施例33样品是相同的物质。
[0369] 实施例35
[0370] 对本申请的氯卡色林盐晶体进行溶解度测试，对照样为已知的氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III。
[0371] 具体操作是：将氯卡色林盐晶体各取约5mg作为样品，25℃下向样品中逐步添加纯水直至样品全部溶清，根据样品的实际重量和水的用量计算样品的溶解度，结果见表2。平行试验表明样品在该检测过程中均未发生转晶。
[0372] 表2氯卡色林盐晶体的溶解度
[0373]氯卡色林盐晶体 溶解度
氯卡色林氨基磺酸盐晶体(本申请) 29.4mg/ml
氯卡色林硬脂酸盐晶体(本申请) 2.5ug/ml
氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体(本申请) 9mg/ml
氯卡色林胆酸盐晶体(本申请) 1.5mg/ml
氯卡色林对苯二甲酸盐晶体(本申请) 11.5ug/ml
氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III(已知) 大于200mg/ml
氯卡色林氨基磺酸盐晶体(本申请) 29.4mg/ml
氯卡色林硬脂酸盐晶体(本申请) 2.5ug/ml
氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体(本申请) 9mg/ml
氯卡色林胆酸盐晶体(本申请) 1.5mg/ml
氯卡色林对苯二甲酸盐晶体(本申请) 11.5ug/ml
氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III(已知) 大于200mg/ml
[0374] 表2的溶解度测试结果显示，本申请氯卡色林盐晶体的溶解度均低于已知氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III的溶解度，说明本申请的氯卡色林盐晶体更适合制备缓释制剂。
[0375] 实施例36
[0376] 将本申请的氯卡色林氨基磺酸盐晶体、氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体、氯卡色林硬脂酸盐晶体、氯卡色林胆酸盐晶体和氯卡色林对苯二甲酸盐晶体制备成缓释片，对照样为已知的氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III；再进行缓释片的溶出检测。
[0377] 具体操作是：根据表3的处方压制成含氯卡色林盐晶体的缓释片，之后检测缓释片在水中溶出的累积释放百分率，结果见表4。
[0378] 表3缓释片处方
[0379]
[0380]
[0381] 表4氯卡色林盐晶体的缓释片在水中的累积释放百分率
[0382]
[0383] 表4检测结果显示：已知氯卡色林盐酸盐半水合物晶型III的缓释片在水中释放快，达不到缓释片的释放度指标(缓释片的释放度指标是：在1、4、8、12、24小时的累积释放百分率分别为15-25％、35-45％、50-60％、70-80％和大于90％)，不适合制备缓释制剂；而本申请的氯卡色林4-氨基苯磺酸盐晶体、氯卡色林氨基磺酸盐晶体、氯卡色林硬脂酸盐晶体、氯卡色林胆酸盐晶体和氯卡色林对苯二甲酸盐晶体在水中的累积释放度适中，较适合制备缓释制剂。
[0384] 以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
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