作为新的和有用的工业产品，本发明涉及双芳族化合物，该化合 物为维他命D类似物。本发明还涉及制备该化合物的方法及其在药物 组合物或化妆品组合物中的用途，所述药物组合物拟用于人或兽药。

本发明化合物在细胞增殖和细胞分化领域中具有活性。更特别 地，本发明化合物可应用于与角质化疾病相关的皮肤(或其它)疾病、 带有炎症和/或免疫过敏成分以及外胚层起源(外皮、上皮等)组织过 度增殖的疾病的局部或系统治疗，所述疾病无论是良性或是恶性。这 些化合物也可用于抵抗老化和皮肤疾病(不论是光诱导或是按年龄顺 序排列)，以及用于治疗瘢痕生成疾病。

本发明化合物也可用于全身和毛发保健的化妆品组合物。

维他命D是预防和治疗中年以上人的软骨(佝偻病)和骨骼(骨 软化)，甚至某些形式骨质疏松症的矿化缺陷的基本维他命。然而， 人们现在已经接受：维他命D的功能已经远远地扩展至调节骨变形和 钙同类。在这些功能中，应当提到其对细胞增殖和分化的作用，以及 对控制免疫防御的作用。他们的发现已经为皮肤病学、癌症学以及自 免疫疾病领域及细胞和组织移植领域的新治疗方法打开了一条门路。

提供有效的治疗已长期被这种维他命的毒性(偶尔发生致命性高 钙血)所迷惑。维他命D类似物的结构目前被合成出来，其中有些仅 仅保存了分化性能，且对骨变形没有作用。

本发明的目的之一在于提供新化合物，这些化合物是维他命D的 结构类似物，它们在不显示任何高钙血性质的条件下对细胞增殖和分 化具有选择性活性。

本发明的另一目的在于提供新化合物，所述新化合物为维他命D 的类似物，它们更加容易合成，因此比先前已知的那些化合物更加经 济。

由此，本发明涉及由下列通式(I)表示的化合物： 其中：

-R1表示氢原子、CH3基团或基团-(CH3)s-OR4，

-R2表示基团-(CH2)t-OR5，

s、t、R4和R5定义如下文；

-X-Y表示选自下式(a)至(i)的连接基团：

R6和W定义如下文；

-Z表示选自下式(j)至(n)的环：

R7和R8定义如下文； 其中，当Z表示式(k)、(l)或(m)的环时，X-Y不表示式(c)或(d)的连 接基团，

当Z表示式(n)的环时，X-Y优选地表示式(c)或(d)的连接基团；

-R3表示被一个或多个羟基基团取代的含4至8个碳原子的烷 基链，羟基可以以下列形式保护：乙酰氧基、甲氧基或乙氧基、三甲 基硅烷氧基、叔丁基二甲基硅烷氧基、四氢吡喃氧基，以及也任意地：

-被一个或多个低级烷基或环烷基取代，和/或

-被一个或多个卤原子取代，和/或

-被一个或多个CF3基团取代，和/或

-其中链中的一个或多个碳原子被氧、硫或氮原子代替，其中 氮原子任意地被低级烷基基团取代，和/或

-其中链中的一个或多个单键被一个或多个双键和三键代替；

-R3位于连接基团X-Y的环对位和邻位；

-s和t可以相同或不同，为1或2；

-R4和R5可以相同或不同，表示氢原子、乙酰基团、苄甲酰基 团、三甲基甲硅烷基基团、叔丁基二甲基甲硅烷基基团或四氢吡喃基 团；

-R6表示氢原子或低级烷基基团；

-W表示可任意地被低级烷基取代的氧或硫原子或-NH-基 团；

-R7表示氢原子或低级烷基基团；

-R8表示氢原子、低级烷基基团或卤原子。

当X-Y表示式(c)和(h)的连接基团且W表示被低级烷基基团任 意取代的-NH-基团时，本发明也涉及所述式(I)化合物的旋光和立 体异构体及其盐。

当本发明化合物为其盐形式时，它们为由与无机或有机酸加成得 到的可药用或可用于化妆品的盐，所述无机或有机酸特别是盐酸、硫 酸、乙酸、富马酸、半琥珀酸、马来酸或扁桃酸。

根据本发明，术语“低级烷基基团”是指含1至6个碳原子的直 链或支链基团，优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基和己基。

术语“环烷基基团”是指含3至10个碳原子的环或多环烷基。 环烷基优选选自环丙基、环戊基或环己基基团。

术语“卤原子”优选地指氟、氯或溴原子。

在本发明范围内的式(I)化合物中，特别值得提及下列化合物： (E)-7-[5-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3-乙 基辛-6-烯-3-醇， (E)-7-[4-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3-乙 基辛-6-烯-3-醇， (E)-7-[2-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-4-噻吩基]-3-乙 基辛-6-烯-3-醇， (E)-7-[5-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-3-吡啶基]-3-乙 基辛-6-烯-3-醇， (E)-7-[6-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-2-吡啶基]-3-乙 基辛-6-烯-3-醇， (E)-7-[5-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3-乙 基壬-6-烯-3-醇， (4E，6E)-7-[5-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3 -乙基壬-4，6-二烯-3-醇， (3E，5E)-6-[5-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]- 1，1，1-三氟-2-三氟甲基辛-3，5-二烯-2-醇， (4E，6E)-7-[5-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]- 1，1，1，2，2-五氟-3-五氟乙基壬-4，6-二烯-3-醇， (E)-7-[5-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-3-噻吩基]-3-乙 基-4，4-二甲基壬-6-烯-3-醇， (E)-7-{5-[2-(3，4-二-羟基甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基}-3- 乙基壬-6-烯-3-醇， (4E，6E)-7-{5-[2-(3，4-二-羟基甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基} -3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇， (3E，5E)-7-{5-[2-(3，4-二-羟基甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基} -1，1，1-三氟-2-三氟甲基辛-3，5-二烯-2-醇， (4E，6E)-7-{5-[2-(3，4-二-羟基甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基} -1，1，1，2，2-五氟-3-五氟乙基壬-4，6-二烯-3-醇， (4E，6E)-7-[5-(3，4-二-羟基甲基-苄氨基)-2-噻吩基]-3-乙 基壬-4，6-二烯-3-醇， (4E，6E)-7-{5-[(3，4-二-羟基甲基-苄基)甲氨基]-2-噻吩基} -3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇， (4E，6E)-7-{5-[(3，4-二-羟基甲基-苄基)丙氨基]-2-噻吩基} -3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇， (E)-7-[4-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3-乙 基壬-6-烯-3-醇， (4E，6E)-7-[4-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3 -乙基壬-4，6-二烯-3-醇， (3E，5E)-6-[4-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]- 1，1，1-三氟-2-三氟甲基辛-3，5-二烯-2-醇， (E)-7-{4-[2-(3，4-二-羟基甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基}-3- 乙基壬-6-烯-3-醇， (4E，6E)-7-{4-[2-(3，4-二-羟基甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基} -3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇， (3E，5E)-6-{4-[2-(3，4-二-羟基甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基} -1，1，1-三氟-2-三氟甲基辛-3，5-二烯-2-醇， (E)-7-[5-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-3-噻吩基]-3-乙 基壬-6-烯-3-醇， (4E，6E)-7-[5-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-3-噻吩基]-3 -乙基壬-4，6-二烯-3-醇， (3E，5E)-6-[5-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-3-噻吩基]- 1，1，1-三氟-2-三氟甲基辛-3，5-二烯-2-醇， (E)-7-{5-[2-(3，4-二-羟基甲基-苯基)乙基]-3-噻吩基}-3- 乙基壬-6-烯-3-醇， (4E，6E)-7-{5-[2-(3，4-二-羟基甲基-苯基)乙基]-3-噻吩基} -3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇， (3E，5E)-6-{5-[2-(3，4-二-羟基甲基-苯基)乙基]-3-噻吩基} -1，1，1-三氟-2-三氟甲基辛-3，5-二烯-2-醇。

根据本发明，更优选的式(I)化合物是那些至少满足如下一个， 优选全部，条件的化合物： -R1表示-CH3或-(CH2)sOH基团， -R2表示-(CH2)tOH基团， -X-Y表示式(b)、(c)、(h)或(g)的连接基团， R3选自：

-被至少一个羟基基团和至少一个低级烷基基团取代的含4至8 个碳原子的烷基或链烯基链，

-或被至少一个羟基基团、至少一个低级烷基基团和至少一个CF3基团取代的含4至8个碳原子的烷基或链烯基链。

本发明的目的也涉及制备时(I)化合物的方法。

图1至6表示制备本发明化合物的反应流程图。

由此，式I(a)化合物可以通过在存在碱(如K2CO3)的条件下， 于溶剂(如丙酮或甲乙酮)中，将卤代化合物(优选溴代化合物)(1) 与苯酚(Y＝OH)、苯硫酚(Y＝SH)或苯胺(Y＝NH-COO-叔丁基) 衍生物(3)反应得到(图1)。

式I(a)化合物也可以通过在溶剂(如二甲基甲酰胺，DMF)中， 将卤代化合物(优选溴代化合物)(1)与苯酚(Y＝OH)、苯硫酚 (Y＝SH)或苯胺(Y＝NH-COO-叔丁基)衍生物(3)反应得到(图 1)。

式I(b)化合物可以通过在存在羰基二咪唑或二环己基碳化二亚胺 的条件下，于溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃(THF))中，将苯甲酸衍 生物(2)与苯酚(Y＝OH)、苯硫酚(Y＝SH)或苯胺(Y＝NH2)衍 生物(3)反应得到(图1)。

式I(b)化合物也可以通过在存在碱(如三乙胺)的条件下，于溶 剂(如二氯甲烷或四氢呋喃(THF))中，将苯甲酰氯(由苯甲酸衍生 物(2)与硫酰氯或草酰氯反应得到)与苯酚(Y＝OH)、苯硫酚(Y＝SH) 或苯胺(Y＝NH2)衍生物(3)反应得到(图1)。

化合物(1)和(2)可以根据图2和图3给出的反应流程得到。这些制 备化合物(1)和(2)的方法具有减少制备步骤的优点。

在图2中，(a)表示在二噁烷中与BF3反应；(b)表示在存在氢化 钠的条件下，于二甲基甲酰胺溶剂中与CH3OCH2Cl反应；(c)表示在 存在CO2条件下，于如四氢呋喃的溶剂中与正丁基锂反应；(d)表示 在与二甲基甲酰胺反应之后与正丁基锂反应；(e)表示于甲醇-四氢呋 喃溶剂中与硼氢化钠进行还原反应；以及(f)表示在存在三苯基膦条件 下，于二氯甲烷溶剂中与四溴化碳反应。

在图3中，(a)表示在二噁烷中与BH3反应；(b)表示在存在硫酸 的条件下，与甲醇反应；(c)表示在存在咪唑条件下，于二甲基甲酰胺 溶剂中与t-C4H9(CH3)2SiCl反应；(d)表示在乙醚中与LiAlH4反应；(e) 表示在存在三乙胺条件下，于如四氢呋喃的溶剂中与苯甲酰氯反应；(f) 表示在如四氢呋喃溶剂中与(C4H9)4NF反应；以及(g)表示在存在三苯 基膦的条件下，于二氯甲烷溶剂中与四溴化碳反应。

式I(c)化合物可以通过磷酸盐衍生物(7)(由相应的苄基溴，通过 Arbuzov反应获得)与醛衍生物(6)之间的Horner-Emmons反应得到 (图4)。衍生物(6)可以由溴酮衍生物(4)通过下述步骤得到(图4)： 先以二氧戊烷(5)形式保护酮官能，再形成锂衍生物并与二甲基甲酰胺 反应。

式I(d)化合物可以由化合物(8)，在存在钯-碳条件下氢化双键得 到。

式I(c)化合物也可以在存在过渡金属催化剂(如Pd(Cl)2(PPh3)2) 的条件下，于如三乙胺溶剂中，通过乙烯衍生物(13)(通过苯甲醛(12) 与溴化甲基三苯基膦反应得到)与三氟甲磺酸盐(X＝OSO2CF3)或碘 (X＝I)衍生物(15)之间的Heck反应得到(图5)。

式I(e)化合物可以在存在过渡金属催化剂(如Pd(Cl)2(PPh3)2)和 CuI的条件下，于如三乙胺溶剂中，通过乙炔衍生物(14)(由苯甲醛 (12)，通过Corey-Fuchs反应得到)与三氟甲磺酸盐衍生物 (X＝OSO2CF3)或碘衍生物(X＝I)(15)之间的Sonogashira反应得 到(图5)。

R3链可以通过利用下列文献中描述的方法引入：Medicinal Research Review，Vol.7，No.2，147-171(1987)T.KAMETANT和H. FURUYAMA，Chem.Rev.Vol.78，No.3，199-241(1978)D.M.PIATAK 和J.WICHA，或Chem.Rev.Vol.95，No.6，1877-1952(1995)G.ZHU 和W.H.OKAMURA。

由此，作为实例，图6给出了一些总结的方法，其中(a)表示在如 四氢呋喃的溶剂中与MgBr-CH2-(CH2)n-C(CH3)2-O-四氢吡喃 反应；(b)表示在存在对甲苯磺酸或硫酸的条件下反应；(c)表示在存在 催化剂(如钯-碳)条件下的氢化反应；(d)表示在甲醇-四氢呋喃溶剂 中与硼氢化钠的还原反应；(e)表示在存在氢化钾的条件下，于二甲基 甲酰胺溶剂中与Br-CH2-(CH2)n-CH2-COOR反应；(f)表示在如 四氢呋喃溶剂中，与MgX烷基反应，其中X表示卤原子；(g)表示在 存在氢化钠条件下，于如四氢呋喃溶剂中与NC-CH2-P(O)(OC2H5)2反应；(h)表示在如四氢呋喃溶剂中与氢化二异丁基铝反应；(i)表示在 与正丁基锂反应之后，在存在三苯基膦的条件下，于如四氢呋喃溶剂 中与四溴化碳反应；(j)表示在如四氢呋喃溶剂中与正丁基锂反应；(k) 表示与烷基氯甲酸反应；(l)表示在如四氢呋喃溶剂中，与MgX烷基 反应，其中X表示卤原子；(m)表示在如四氢呋喃溶剂中与正丁基锂 反应；(n)表示与CF3-CO-CF3反应；(o)表示在存在叔丁醇钾的条 件下，于如四氢呋喃溶剂中与HOOC-(CH2)3-P(C6H5)3Br反应；(p) 表示在存在硫酸的条件下与乙醇反应；(q)表示在如四氢呋喃溶剂中， 与MgX烷基反应，其中X表示卤原子；(r)表示在存在二异丙酰胺锂 的条件下，于如四氢呋喃溶剂中与ROOC-CH＝CH-CH2-P(O)(OC2H5)2反应；以及(s)表示在如四氢呋喃溶剂中与烷基锂衍生物 反应。

通式(I)化合物具有类似于维他命D的生物活性，特别是维他命D 响应元件(VDRE)的处理性能，例如与维他命D或其衍生物受体有 关的激动剂或拮抗剂活性。术语“维他命D或其衍生物”是指例如维 他命D2或D3的衍生物，特别是指1，25-二羟基维他命D3(钙三醇)。

相对于维他命D或其衍生物受体的激动剂活性可以通过基因转录 研究领域公知的方法“体外”论证(Hansen et al.，The Society for Investigative Dermatology，vol.1，No.1，April 1996)。

作为实例，通过人VDR受体的表达媒介与含有大鼠24-羟化酶促 进剂的区域-1399至+76的指示器质粒p240Hase-CAT之间的协同转 染，在HeLa细胞系上测定VDR激动剂活性；所述指示器质粒 p240Hase-CAT是在氯霉素-乙酰基-转移酶(CAT)基因的编码架上 游无性繁殖的。在协同转感染18小时后，将测试产物加入到培养基 中。处理18小时后，通过ELISA测定法测定细胞溶解产物的CAT 活性。结果以利用10-7M钙三醇正常观察到的效果的百分数表示。

在该协同转染体系中，激动剂活性通过测定达到50％产物最大活 性(AC50)所需的剂量而表征。

维他命D类似物的生物性能也可以通过产物抑制正常人角化细胞 增殖(培养基中的NHK)的能力而测定。产物在促进增殖状态下加 入到培养NHK中。将该产物与细胞接触5天。通过向DNA中掺入溴 脱氧尿苷(BRdU)，测定细胞增殖的数量。

本发明化合物的维他命D受体激动剂活性也可以通过在SKH小 鼠中引入24-羟化酶而“体内”评价(Voorhees et al.，1997.108：513- 518)。

作为医药产物，本发明也涉及上述式(I)化合物。

本发明化合物特别适合于治疗下列领域疾病：

1)适于治疗与角质化疾病相关的皮肤病，所述角质化疾病涉及分 化和增殖，特别适于治疗单纯性粉刺、黑头粉刺、多形核白细胞、红 斑痤疮、结节囊粉刺、块状粉刺、老年性粉刺及二次粉刺，如太阳、 药物引起或职业粉刺；

2)适于治疗其它类型的角质化疾病，特别是鱼鳞癣、鱼鳞癣状疾 病、Darier疾病、棕榈植物角皮病、粘膜白斑病和粘膜白斑状疾病， 以及皮肤或粘液(口腔)苔癣；

3)适于治疗与炎症和/或免疫过敏成分相关的皮肤病，所述皮肤 病带有或不带有细胞增殖疾病，特别适于治疗所有形式的牛皮癣，不 论是皮肤、粘液或是爪牛皮癣，甚至是牛皮癣风湿病，或者是另外的 皮肤遗传性过敏症，如湿疹或呼吸遗传性过敏症或另外的牙龈肥大；

4)适于治疗所有的真皮或外皮增生，不论是良性的或是恶性的， 不论其为病毒源或其它，如寻常疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口 部或红润乳头状瘤病、T形淋巴瘤和由紫外线照射引起的增生，特别 是嗜碱性细胞和棘细胞上皮瘤，以及任何癌症前期皮肤损伤，如角化 棘皮瘤；

5)适于治疗其它皮肤病，如免疫性皮肤病(如红斑狼疮、免疫性 大泡)和胶原质疾病(如硬皮病)；

6)适于治疗与免疫学成分有关的皮肤病或一般性疾病；

7)适于治疗脂肪分泌功能的斗争性疾病(combating diseases)， 如粉刺皮脂溢过多或一般性皮脂溢；

8)适于治疗由于暴露在UV照射中引起的皮肤疾病，以及适于预 防或抵抗皮肤老化，不论是由光引起的或是随年龄的老化，或者适于 降低光化性角化症和色素沉着，或任何与年龄或光化老化相关的病 理；

9)适于预防或治疗瘢痕生成疾病或者适于预防或恢复精神过度紧 张症；

10)适于治疗炎性疾病，如关节炎；

11)适于治疗皮肤上源于病毒的任何疾病，如Kaposi综合症；

12)适于治疗一些眼科疾病，特别是角膜疾病；

13)适于预防可能是由维他命D受体表达或引起的癌症或前期癌 症，这种癌症的实例可以包括但不局限于乳癌、白血病、脊髓发育不 良综合症和淋巴瘤、Malpighian上皮细胞瘤和肠胃癌、恶性皮肤瘤和 骨肉瘤；

14)适于治疗或预防各种秃头症，特别是由化疗和辐照引起的秃 头症；

15)适于治疗免疫系统疾病，例如自免疫疾病，如I型糖尿病、 多发性硬化症、狼疮或狼疮类疾病，哮喘、血管球性肾炎、免疫系统 选择性官能障碍(如AIDS)，或者适于预防免疫障碍，如肾、心脏、 骨髓、肝、胰岛、胰腺或皮肤移植障碍，或者适于预防移植-宿主疾病；

16)适于治疗内分泌疾病，维他命D类似物可改进激素分泌，例 如在如慢性肾功能不足和次级甲状旁腺功能亢进中，增加胰岛素分泌 或选择性抑制甲状旁腺激素；

17)适于治疗以胞内钙不正常处理为特征的疾病，或者适于治疗 或预防涉及钙代谢的疾病，如肌肉局部缺血(心肌梗塞)；

18)适于治疗或预防血浆和骨中的维他命D缺乏症或其它矿物质 体内平衡疾病，如佝偻病、骨软化、骨质疏松症(特别是更年期妇女)、 肾脏骨质营养不良和甲状旁腺功能性疾病；

19)适于治疗心血管系统疾病，如动脉粥样硬化或高血压，以及 非胰岛素依赖性糖尿病。

在上述治疗领域中，本发明化合物可有利地分别与下列试剂结合 使用：类维生素A，皮脂甾类或雌性激素，抗氧剂，α-羟酸或α- 酮酸或其衍生物，钾通道阻滞剂，或者其它干扰免疫系统的公知药品 (如环孢子菌素、FK506、糖肾上腺皮质激素、单克隆抗体、细胞因 子或生长因子等)。

术语“类维生素A”是指天然或合成RAR-或RXR-受体配体。

术语“自由基清除剂”是指如α-生育酚、超氧化歧化酶、泛醇 (ubiquinol)或某些金属螯合剂。

术语“α-羟酸或α-酮酸或其衍生物”是指如乳酸、苹果酸、 柠檬酸、羟基乙酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸、抗坏血酸和水杨酸衍 生物及其盐、酰胺或酯。

术语“钾通道阻滞剂”是指如敏乐定(2，4-二氨基-6-哌啶子 基嘧啶3-氧化物)及其衍生物。

本发明的主题也涉及含有至少上文定义的一种式(I)化合物。

由此，本发明的主题也涉及特别适于治疗上述疾病的药物组合 物。

本发明化合物可以通过经肠道、非肠道、局部或眼路线给药。

对于经肠道路线，药物组合物可以下列形式存在：片剂、胶囊、 糖衣片剂、糖浆、悬浮剂、溶液、粉剂、颗粒剂、乳剂、微球或毫微 球或类脂囊泡或允许缓释的聚合物囊泡。对于经非肠道路线，组合物 可以以用于输注或注射的溶液或乳液形式存在。本发明化合物给药日 剂量一般为大约0.001μg/kg体重至1000μg/kg体重，优选大约0.01 μg/kg体重至100μg/kg体重，分l至3次摄入。

对于经局部路线，基于本发明化合物的药物组合物可用于处理皮 肤和粘膜，可以以下列形式存在：油剂、膏剂、乳剂、软膏、粉剂、 灌输填塞、溶液、凝胶体、喷雾剂、洗液或悬浮液。它们也可以以微 球或毫微球或类脂囊泡或允许缓释的聚合物囊泡或聚合物片和水凝胶 形式存在。这些局部路线组合物可以根据临床指示，既可以是无水形 式，也可以是水合形式。

对于经眼路线，它们主要是眼用滴液。

这些局部路线或经眼路线组合物至少含有上文定义的浓度优选为 组合物总重量的0.0001至5％的式(I)化合物，优选0.001％至1％。

本发明还发现，本发明化合物可应用于化妆品领域，特别是应用 于全身或毛发卫生，尤其适于处理长粉刺的皮肤、毛发再生，适于预 防脱发，适于抵抗皮肤或毛发的油脂外观，适于保护皮肤不受阳光的 有害作用，或者适于处理生理干燥皮肤，适于预防和/或抵抗光老化或 年龄老化。

在化妆品领域中，本发明化合物可有利地分别与下列试剂结合使 用：类维生素A，皮脂甾类，自由基清除剂，α-羟酸或α-酮酸或 其衍生物，或离子通道阻滞剂，上述与本发明化合物结合的各种产品。

由此，本发明也涉及在化妆品可接受的载体中包含至少一种上述 式(I)化合物的化妆品组合物。该化妆品组合物特别地以下列形式存 在：膏剂、乳剂、洗液、凝胶剂、微球或毫微球或类脂囊泡或聚合物 囊泡、肥皂或香波。

化妆品组合物中式I化合物的浓度为相对于组合物总重量的 0.001％至3％。

本发明药物和化妆品组合物也可以包含惰性或者甚至是药物动力 学或化妆品活性的添加剂，或者是这些添加剂的组合；特别是包含： 湿润剂；脱色剂，如对苯二酚、杜鹃酸(azaleic acid)、咖啡酸或曲 酸；软化剂，如丙三醇、PEG 400、硫代吗啉酮及其衍生物或脲；抗 皮脂溢或抗粉刺试剂，如s-羧甲基半胱氨酸或S-苄基半胱氨酸及其盐 和衍生物，或苯甲酰基过氧化物；抗生素，如红霉素及其酯、新霉素、 氯洁霉素及其酯、四环素；抗真菌剂，如酮康唑或聚-4，5-亚甲基- 3-异噻唑啉酮；促进毛发再生剂，如Minoxidil(2，4-二氨基-6- 哌啶子基-嘧啶3-氧化物)及其衍生物、Diazoxide(7-氯-3-甲 基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)，以及Phenytoin(5，4-二苯 基咪唑烯-2，4-二酮)；非甾族抗炎剂；类胡萝卜素，特别是β-胡萝 卜素；抗牛皮癣剂，如蒽三酚及其衍生物，以及二十碳-5，8，11，14- 四炔酸和二十碳-5，8，11-三炔酸及其酯和酰胺。

本发明化合物还可以包含香味增强剂、保存剂(如对羟基苯甲酸 酯)、稳定剂、水份调节剂、pH调节剂、渗透压改良剂、乳化剂、UV-A 和UV-B掩蔽剂、抗氧化剂(如α-生育酚、丁羟基苯甲醚或丁羟基甲 苯)。

为了说明，而不是限制本发明特征，下文给出了生产本发明式(I) 活性化合物的几个实施例及基于这些化合物的几个具体制剂，以及用 于评价本发明式(I)化合物生物学活性的几个测试实施例。 实施例1

(E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3- 乙基辛-6-烯-3-醇 a)4-氨基邻苯二甲酸

将1g(4.73mmol)4-硝基邻苯二甲酸溶解在10ml无水乙醇中。 在室温下搅拌溶液，在氩气气氛下脱气。一次加入50mg钯-碳(5％)， 向溶液中吹入氢气。3小时后，通过硅藻土过滤溶液，然后蒸发，得 到桔黄色油状物。m＝820mg，Y＝96％。

1H NMR(DMSO)：3.32(1H，s)，5.95(1H，s)，6.49-6.53(2H，

m)，7.46-7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，12.33(2H，COOH，s)。 b)4-羟基邻苯二甲酸甲酯

将5g(27.6mmol)4-氨基邻苯二甲酸的50ml硫酸(1M)冷却 至0℃。然后慢慢加入2.27g硝酸钠的6ml水溶液。在0℃下15分钟 后，加入15ml浓硫酸在剧烈搅拌下，将混合物保持在100℃下1小时。 在室温下，利用乙酸乙酯提取反应介质，利用水洗涤。在通过沉降使 其分相后，有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。通过柱硅胶纯化(80二氯 甲烷/20甲醇)残留物。然后溶解在100ml甲醇中，与2ml硫酸回流。 在二酸消失后，蒸发出甲醇，利用乙酸乙酯收集产物，利用水洗涤。 通过沉降分离有机相，在硫酸钠上干燥并蒸发。M＝5.2g，Y＝90％。

1H NMR(DMSO)：3.64(3H，s)，3.67(3H，s)，6.79-6.86(2H，

m)，7.56-7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，10.51(1H，OH，s)。 c)(E)-5-(溴-2-噻吩基)-4-己烯酸乙酯

在130℃下加热条件下，真空干燥22.2g(51.7mmol)溴化(3-羧 丙基)三苯基膦1小时，然后冷却至室温，将其溶解在200ml无水THF 中。慢慢加入于100ml THF中的11.5g(102.5mmol)丁醇钾，之后 搅拌桔红色混合物15分钟。滴加7g(34mmol)1-(5-溴-2-噻吩 基)乙酮的100ml THF溶液，搅拌反应介质15小时。在利用饱和氯化 铵溶液处理后，利用乙酸乙酯提取，干燥并从有机相中蒸发溶剂，通 过硅胶色谱纯化所得残留物，得到赭红色固体(m.p.：62-64℃，m＝5.8g； Y＝62％)。然后将该产物溶解在100ml乙醇中，加入2ml硫酸。回流 反应介质并搅拌2小时。在利用水处理介质之后，利用乙酸乙酯提取 介质，合并有机相，干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残留物 (洗脱液：95庚烷/5乙酸乙酯)，得到纯的反式异构体，为黄色油状 物(m＝3.4g；Y＝77％)。 d)(E)-7-(5-溴-2-噻吩基)-3-乙基辛-6-烯-3-醇

将3.3g(E)-5-(5-溴-2-噻吩基)-4-己烯酸乙酯 (10.9mmol)溶解在50ml乙醚中，然后滴加22ml 2.0M氯化乙基镁 溶液(44mmol)，反应介质在室温下搅拌30分钟。在利用饱和氯化 铵溶液处理后，利用乙醚提取，然后干燥并从有机相中蒸发溶剂，通 过硅胶色谱纯化所得残留物，得到无色油状物(m＝2.4g；Y＝70％)。 e)[(E)-5-(5-溴-2-噻吩基)-1，1-二乙基己-4-烯氧基]三乙基 甲硅烷

将2.2g(6.9mmol)(E)-7-(5-溴-2-噻吩基)-3-乙基辛-6 -烯-3-醇溶解在50ml二氯甲烷中。加入25mg(0.2mmol)4-二 甲基氨基吡啶和4.8ml三乙胺(34.8mmol)，将反应介质冷却至0℃。 滴加3.9ml(17.4mmol)三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸盐。加完后，将 反应介质温热至室温，利用水处理，利用二氯甲烷提取。在通过沉降 分相后，干燥并减压浓缩有机相，通过硅胶柱色谱纯化所得残留物， 得到黄色油状物(m＝2.3g；Y＝97％)。 f)[5-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-2 -噻吩基]甲醇

将2.8g(6.5mmol)[(E)-5-(5-溴-2-噻吩基)-1，1-二乙基 己-4-烯氧基]三乙基甲硅烷溶解在50ml无水THF中，然后将混合 物冷却至-78℃。加入2.9ml(7.1mmol)2.5M丁基锂溶液，随后搅拌 反应介质15分钟。再加入0.55ml无水DMF，将反应介质温热至室温， 搅拌1小时。在利用饱和氯化铵处理并利用乙酸乙酯提取后，合并有 机相，干燥并减压浓缩。将含有所需5-((E)-5-乙基-1-甲基-5 -三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)噻吩-2-甲醛的残留物溶解在50ml 无水甲醇中，之后分两份加入150mg(3.9mmol)硼氢化钠。搅拌10 分钟后，利用氯化铵溶液处理介质，利用乙酸乙酯提取。合并有机相， 干燥并减压浓缩有机相，通过硅胶柱色谱纯化所得残留物，得到黄色 油状物(m＝1.76g；Y＝71％)。 g)4-[5-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基) -2-噻吩基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯

将1g(2.6mmol)[5-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷 氧基庚-1-烯基)-2-噻吩基]甲醇溶解在50ml二氯甲烷中，冷却至 0℃。加入0.55ml(3.9mmol)三乙胺，接着加入220ml甲磺酰氯 (2.9mmol)。搅拌20分钟后，利用饱和氯化铵溶液处理反应介质， 利用二氯甲烷提取。合并有机相，干燥并减压浓缩有机相，通过硅胶 柱色谱纯化所得残留物，得到所需产物。 h)4-[5-((E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基庚-1-烯基)-2-噻吩 基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯

将750mg(1.3mmol)4-[5-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙 基硅烷氧基庚-1-烯基)-2-噻吩基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯溶解 在30ml THF中。加入2.6ml(2.6mmol)1.0M氟化叔丁基铵溶液， 反应介质在60℃下加热3小时。在利用氯化铵溶液处理并利用乙酸乙 酯提取后，合并有机相，干燥并减压浓缩有机相，通过硅胶柱色谱纯 化所得残留物，得到黄色油状物(m＝355mg；Y＝59％)。 i)(E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3-乙 基辛-6-烯-3-醇

将350mg(0.76mmol)4-[5-((E)-5-乙基-5-羟基-1-甲 基庚-1-烯基)-2-噻吩基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯溶解在20ml无 水乙醚中。加入70mg(1.8mmol)氢化铝锂，在室温下搅拌反应介质 30分钟。然后慢慢加入400ml水并过滤介质。减压浓缩滤液，然后通 过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：70乙酸乙酯/30庚烷)所得残留物，得 到白色固体(m.p.：100-102℃)(m＝175mg；Y＝58％)。

1H NMR(DMSO)：0.82(t，6H，J＝7.3Hz)，1.42(q，4H，

J＝7.4Hz)，2.03(s，3H)，2.1-2.25(m，2H)，3.97(s，

1H)，4.49(d，2H，J＝5.3Hz)，4.58(d，2H，J＝5.3Hz)，

5.00(t，1H)，5.17(t，1H)，5.26(s，2H)，5.92(t，1H)，

6.90-6.97(m，2H)，7.10(m，2H)，7.3(m，2H)。 实施例2

(E)-7-[4-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3- 乙基辛-6-烯-3-醇 a)(E)-5-(4-溴-2-噻吩基)-4-己烯酸乙酯

类似于实施例1(c)的方法，将18.8g(43.9mmol)溴化(3-羧丙基) 三苯基膦与6g(29.2mmol)1-(4-溴-2-噻吩基)乙酮反应，得到6g (75％)(E)-5-(4-溴-2-噻吩基)-4-己烯酸，再将该产物转变 成5.8g(88％)(E)-5-(4-溴-2-噻吩基)-4-己烯酸乙酯。 b)(E)-7-(4-溴-2-噻吩基)-3-乙基辛-6-烯-3-醇

类似于实施例1(d)的方法，以6.3g(E)-5-(4-溴-2-噻吩基) -4-己烯酸乙酯(10.9mmol)为起始物，得到6.6g(100％)所需的 醇，为桔黄色油状物。 c)[(E)-5-(4-溴-2-噻吩基)-1，1-二乙基己-4-烯氧基]三乙基 甲硅烷

类似于实施例1(e)的方法，以6.6g(20.3mmol)上述醇为起始物， 得到6.6g(73％)[(E)-5-(4-溴-2-噻吩基)-1，1-二乙基己-4 -烯氧基]三乙基甲硅烷，为无色油状物。 d)[2-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-4 -噻吩基]甲醇

类似于实施例1(f)的方法，以6.2g(14.3mmol)[(E)-5-(4-溴 -2-噻吩基)-1，1-二乙基己-4-烯氧基]三乙基甲硅烷为起始物， 得到1.7g(29％)[4-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基 庚-1-烯基)-2-噻吩基]甲醛，在存在NaBH4的条件下，该产物被 还原成[4-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基) -2-噻吩基]甲醇1.58克(92％)。 e)4-[2-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基) -4-噻吩基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯

类似于实施例1(g)的方法，以500mg上述醇为起始物，得到220mg (30％)4-[2-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基庚-1 -烯基)-4-噻吩基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯，为黄色油状物。 f)4-[2-((E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基庚-1-烯基)-4-噻吩 基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯

类似于实施例1(h)的方法，以210mg(0.36mmol)4-[2-((E)- 5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-4-噻吩基甲 氧基]邻苯二甲酸二甲酯为起始物，得到90mg(53％)4-[2-((E)-5 -乙基-5-羟基-1-甲基庚-1-烯基)-4-噻吩基甲氧基]邻苯二 甲酸二甲酯。 g)(E)-7-[4-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3-乙 基辛-6-烯-3-醇

类似于实施例1(i)的方法，通过利用20mg氢化铝锂处理4-[4- ((E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基庚-1-烯基)-2-噻吩基甲氧基] 邻苯二甲酸二甲酯(61mg，0.13mmol)，经硅胶柱色谱纯化后得到白 色固体(m.p.：95-97℃)(m＝39mg；Y＝73％)。

1H NMR(DMSO)：0.77(t，6H，J＝7.3Hz)，1.36(q，4H，

J＝7.3Hz)，1.94(s，3H)，2.0-2.15(m，2H)，3.89(s，

1H)，4.41(d，2H，J＝5.3Hz)，4.50(d，2H，J＝5.3Hz)，

4.92(t，1H)，5.08(t，1H)，5.17(s，2H)，5.85(t，1H)，

6.80-6.88(m，2H)，7.02(m，2H)，7.2(m，2H)。 实施例3

(E)-7-[2-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-4-噻吩基]-3- 乙基辛-6-烯-3-醇 a)(E)-5-(2-溴-4-噻吩基)-4-己烯酸乙酯

类似于实施例1(c)的方法，将19.1g(44.6mmol)溴化(3-羧丙基) 三苯基膦与6.1g(29.7mmol)1-(2-溴-4-噻吩基)乙酮反应，得到 5.9g(72％)(E)-5-(2-溴-4-噻吩基)-4-己烯酸，再将该产物 转变成4.1g(63％)(E)-5-(2-溴-4-噻吩基)-4-己烯酸乙酯。 b)(E)-7-(2-溴-4-噻吩基)-3-乙基辛-6-烯-3-醇

类似于实施例1(d)的方法，以4.1g(E)-5-(2-溴-4-噻吩基) -4-己烯酸乙酯(13.5mmol)为起始物，得到3.2g(75％)所需的 醇，为桔黄色油状物。 c)[(E)-5-(2-溴-4-噻吩基)-1，1-二乙基己-4-烯氧基]三乙基 甲硅烷

类似于实施例1(e)的方法，以3.2g(11mmol)上述醇为起始物， 得到4.2g(96％)[(E)-5-(2-溴-4-噻吩基)-1，1-二乙基己-4 -烯氧基]三乙基甲硅烷，为无色油状物。 d)[4-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-2 -噻吩基]甲醇

类似于实施例1(f)的方法，以4.1g(9.5mmol)[(E)-5-(2-溴 -4-噻吩基)-1，1-二乙基己-4-烯氧基]三乙基甲硅烷为起始物， 得到2g(55％)[4-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基庚 -1-烯基)-2-噻吩基]甲醛，在存在NaBH4的条件下，该产物被还 原成2g(99％)[4-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基庚 -1-烯基)-2-噻吩基]甲醇。 e)4-[4-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基) -2-噻吩基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯

类似于实施例1(g)的方法，以1g(2.6mmol)上述醇为起始物， 得到400mg(27％)4-[4-((E)-5-乙基-1-甲基-5-三乙基硅 烷氧基庚-1-烯基)-2-噻吩基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯，为黄色 油状物。 f)4-[4-((E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基庚-1-烯基)-2-噻吩 基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯

类似于实施例1(h)的方法，以350mg(0.6mmol)4-[4-((E)-5 -乙基-1-甲基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-2-噻吩基甲氧 基]邻苯二甲酸二甲酯为起始物，得到190mg(68％)4-[4-((E)-5 -乙基-5-羟基-1-甲基庚-1-烯基)-2-噻吩基甲氧基]邻苯二 甲酸二甲酯。 g)(E)-7-[2-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-4-噻吩基]-3-乙 基辛-6-烯-3-醇

类似于实施例1(i)的方法，通过利用36mg氢化铝锂(0.9mmol) 处理4-[5-((E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基庚-1-烯基)-3-噻 吩基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯(180mg，0.39mmol)，经硅胶柱色谱 纯化后得到无色油状物(m＝115mg；Y＝73％)。

1H NMR(DMSO)：0.85(t，6H，J＝7.3Hz)，1.43(q，4H，

J＝7.4Hz)，1.98(s，3H)，2.13-2.20(m，2H)，3.95(s，

1H)，4.49(d，2H，J＝5.3Hz)，4.58(d，2H，J＝5.3Hz)，

5.00(t，1H，J＝5.4Hz)，5.16(t，1H，J＝5.5Hz)，

5.27(s，2H)，5.98(t，1H)，6.92(dd，1H，J1＝2.6Hz，

J2＝8.3Hz)，7.10(d，1H，J＝2.5Hz)，7.28-7.35(m，

2H)，7.44(s，1H)。 实施例4

(E)-7-[6-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-吡啶基]-3- 乙基壬-6-烯-3-醇 a)(E)-5-(6-溴-2-吡啶基)-4-庚烯酸乙酯

类似于实施例1(c)的方法，将29.8g(69.3mmol)溴化(3-羧丙基) 三苯基膦与9.9g(46.2mmol)1-(6-溴-2-吡啶基)丙酮反应，得到 8.9g(68％)(E)-5-(6-溴-2-吡啶基)-4-庚烯酸，再将该产物 转变成7.8g(80％)(E)-5-(6-溴-2-吡啶基)-4-庚烯酸乙酯。 b)(E)-7-(6-溴-2-吡啶基)-3-乙基壬-6-烯-3-醇

类似于实施例1(d)的方法，以7.4g(E)-5-(6-溴-2-吡啶基) -4-庚烯酸乙酯(23.7mmol)为起始物，得到7.3g(94％)所需的 醇，为桔黄色油状物。 c)[(E)-5-(6-溴-2-吡啶基)-1，1-二乙基庚-4-烯氧基]三乙基 甲硅烷

类似于实施例1(e)的方法，以7.5g(23mmol)上述醇为起始物， 得到9.8g(97％)[(E)-5-(6-溴-2-吡啶基)-1，1-二乙基庚-4 -烯氧基]三乙基甲硅烷，为无色油状物。 d)[6-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-2-吡 啶基]甲醇

类似于实施例1(f)的方法，以8.8g(20mmol)[(E)-5-(6-溴- 2-吡啶基)-1，1-二乙基庚-4-烯氧基]三乙基甲硅烷为起始物，得 到5.8g(75％)[6-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚-1- 烯基)-2-吡啶基]甲醛，在存在NaBH4的条件下，该产物被还原成5.8g (99％)[6-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)- 2-吡啶基]甲醇。 e)4-[6-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-2- 吡啶基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯

类似于实施例1(g)的方法，以1g(2.55mmol)上述醇为起始物， 得到1.2g(81％)4-[6-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚 -1-烯基)-2-吡啶基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯，为黄色油状物。 f)4-[6-((E)-1，5-二乙基-5-羟基庚-1-烯基)-2-吡啶基甲氧 基]邻苯二甲酸二甲酯

类似于实施例1(h)的方法，以1.1g(1.88mmol)4-[6-((E)-1，5 -二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-2-吡啶基甲氧基]邻苯 二甲酸二甲酯为起始物，得到740mg(84％)4-[6-((E)-1，5-二乙 基-5-羟基庚-1-烯基)-2-吡啶基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯。 g)(E)-7-[6-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-吡啶基]-3-乙 基壬-6-烯-3-醇

类似于实施例1(i)的方法，通过利用145mg氢化铝锂(3.8mmol) 处理4-[6-((E)-1，5-二乙基-5-羟基庚-1-烯基)-2-吡啶基甲 氧基]邻苯二甲酸二甲酯(740mg，1.57mmol)，经硅胶柱色谱纯化后 得到无色油状物(m＝515mg；Y＝79％)。

1H NMR(CDCl3)：0.88(t，6H，J＝7.4Hz)，1.04(t，3H，

J＝7.5Hz)，1.48-1.64(m，6H)，1.7(bs，1H)，2.24-2.33

(m，2H)，2.65(q，2H，J＝7.5Hz)，3.1(bs，1H)，3.3

(bs，1H)，4.65(s，2H)，4.68(s，2H)，5.16(s，2H)，

6.24(t，1H，J＝7.3Hz)，6.88(dd，1H，J1＝2.6Hz，

J2＝8.3Hz)，7.03(d，1H，J＝2.6Hz)，7.20-7.32(m，

3H)，7.62(t，1H，J＝7.8Hz)。 实施例5

(E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-3-吡啶基]-3- 乙基壬-6-烯-3-醇 a)5-溴-N-甲氧基-甲基烟酰胺

将40g(198mmol)5-溴烟酸溶解在300ml THF中，在0℃下利 用19ml草酰氯处理。然后加入66ml(475mmol)三乙胺，接着加入 23.2g(237mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐。在室温下搅拌4小时后， 将反应介质注入到水中，利用乙酸乙酯提取。沉降后分离出有机相， 在硫酸镁上干燥并蒸发，收集到45.1g(93％)所需产物，为亮棕色 油状物。 b)1-(5-溴-3-吡啶基)丙酮

将44g(180mmol)5-溴-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺溶解在 200ml THF中，滴加60ml(180mmol)氯化乙基镁溶液(3M，于乙 醚中)。反应介质在室温下搅拌1小时，注入到水中，利用乙酸乙酯 提取。沉降后分离出有机相，在硫酸镁上干燥并蒸发。通过硅胶色谱 纯化所得残留物，利用庚烷和乙酸乙酯(70/30)的混合物洗脱，收集 到4g(11％)1-(5-溴-3-吡啶基)丙酮。 c)(E)-5-(5-溴-3-吡啶基)-4-庚烯酸乙酯

类似于实施例1(c)的方法，将12g(28mmol)溴化(3-羧丙基)三 苯基膦与4g(18.6mmol)1-(5-溴-3-吡啶基)丙酮反应，得到4.45g (84％)(E)-5-(5-溴-3-吡啶基)-4-庚烯酸，再将该产物转变 成3.6g(74％)(E)-5-(5-溴-3-吡啶基)-4-庚烯酸乙酯。 d)(E)-7-(5-溴-3-吡啶基)-3-乙基壬-6-烯-3-醇

类似于实施例1(d)的方法，以2.6g(E)-5-(5-溴-3-吡啶基) -4-庚烯酸乙酯(8.3mmol)为起始物，得到2.3g(85％)所需的醇， 为桔黄色油状物。 e)[(E)-5-(5-溴-3-吡啶基)-1，1-二乙基庚-4-烯氧基]三乙基 甲硅烷

类似于实施例1(e)的方法，以2.3g(7mmol)上述醇为起始物， 得到2.9g(93％)[(E)-5-(5-溴-3-吡啶基)-1，1-二乙基庚-4 -烯氧基]三乙基甲硅烷，为无色油状物。 f)[5-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-3-吡啶 基]甲醇

类似于实施例1(f)的方法，以2.9g(6.6mmol)[(E)-5-(5-溴 -3-吡啶基)-1，1-二乙基庚-4-烯氧基]三乙基甲硅烷为起始物， 得到775mg(30％)[5-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚- 1-烯基)-3-吡啶基]甲醛，在存在NaBH4的条件下，该产物被还原 成774g(99％)[5-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚-1- 烯基)-3-吡啶基]甲醇。 g)4-[5-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-3- 吡啶基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯

类似于实施例1(g)的方法，以750mg(1.9mmol)上述醇为起始 物，得到140mg(13％)4-[5-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷 氧基庚-1-烯基)-3-吡啶基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯，为黄色油 状物。 h)4-[5-((E)-1，5-二乙基-5-羟基庚-1-烯基)-3-吡啶基甲氧 基]邻苯二甲酸二甲酯

类似于实施例1(h)的方法，以100mg(0.17mmol)4-[5-((E)- 1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-3-吡啶基甲氧基]邻 苯二甲酸二甲酯为起始物，得到66mg(82％)4-[5-((E)-1，5-二 乙基-5-羟基庚-1-烯基)-3-吡啶基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯。 i)(E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-3-吡啶基]-3-乙 基壬-6-烯-3-醇

类似于实施例1(i)的方法，通过利用12mg氢化铝锂处理4-[5- ((E)-1，5-二乙基-5-羟基庚-1-烯基)-3-吡啶基甲氧基]邻苯二 甲酸二甲酯(60mg，0.13mmol)，经硅胶柱色谱纯化后得到无色油状 物(m＝25mg；Y＝47％)。

1H NMR(CDCl3)：0.90(t，6H，J＝7.4Hz)，0.98(t，3H，

J＝7.4Hz)，1.48-1.60(m，6H)，2.20-2.26(m，2H)，2.52

(q，2H，J＝7.4Hz)，4.69(s，2H)，4.71(s，2H)，5.04

(s，2H)，5.69(t，1H，J＝7.3Hz)，6.87(dd，1H，

J1＝2.7Hz，J2＝8.3Hz)，7.02，(d，1H，J＝2.6Hz)，

7.25-7.28(m，1H)，7.72(m，2H)，8.4(bs，1H)，8.5(bs，

1H)。 实施例6

(E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3-乙基 壬-6-烯-3-醇 a)2-乙基-2-2-噻吩基-[1，3]二氧戊烷

将30g(214.3mmol)1-2-噻吩基-1-丙酮溶解在120ml乙二 醇中，然后加入93g(856mmol)三甲基甲硅烷基氯。反应介质在室 温下搅拌24小时。利用水处理后，用乙酸乙酯提取，合并有机相， 干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：90庚烷/10乙酸乙 酯)所得残留物，得到黄色油状物(m＝15g；Y＝38％)。 b)5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)噻吩-2-甲醛

将15g(81.4mmol)2-乙基-2-2-噻吩基-[1，3]二氧戊烷溶解 在300ml无水THF中，然后将混合物冷却至-78℃。加入53ml (89mmol)1.7M叔丁基锂溶液，之后搅拌反应介质1小时。加入10ml (120mmol)无水DMF，再搅拌反应介质1小时。在-78℃下利用1N 盐酸溶液处理反应介质，然后利用乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥 并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化所得残留物，得到黄色油状物 (m＝19g；Y＝100％)。 c)[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-2-噻吩基]甲醇

将9.5g(44.7mmol)5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)噻吩- 2-甲醛溶解在100ml无水甲醇中，然后将混合物冷却至0℃。

然后滴加2.2g(58.1mmol)硼氢化钠。搅拌1小时后，利用氯化 铵溶液处理介质，利用乙酸乙酯提取。合并有机相，干燥并减压浓缩。 通过硅胶柱色谱纯化所得残留物，得到黄色油状物(m＝9.25g； Y＝96％)。 d)5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-2-噻吩基甲基甲磺酸酯

将9.25g(43.2mmol)[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-2 -噻吩基]甲醇溶解在500ml二氯甲烷中，冷却至0℃。加入9.0ml (64.7mmol)三乙胺，接着加入3.5ml甲磺酰氯(45.3mmol)。搅拌 1小时后，利用氯化铵溶液处理反应介质，利用二氯甲烷提取。合并 有机相，干燥并减压浓缩，得到棕色油状物(m＝9.28g；Y＝75％)。 e)4-[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-2-噻吩基甲氧基]邻苯 二甲酸二甲酯

将9.25g(43.2mmol)5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-2- 噻吩基甲基甲磺酸酯溶解在100ml 2-丁酮中，加入9.07g(43.2mmol) 4-羟基邻苯二甲酸二甲酯(实施例1(b)制得)、6g碳酸钾(43.2mmol) 和20mg碘化钠。回流混合物12小时，冷却并过滤。减压浓缩滤液， 然后通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物(m＝12.70g；Y＝73％)。 f){5-[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-2-噻吩基甲氧基]-2 -羟甲基苯基}甲醇

将12.7g(31.5mmol)4-[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基) -2-噻吩基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯溶解在500ml无水乙醚中。加 入2.87g(75.7mmol)氢化铝锂，反应介质在0℃下搅拌1小时。然 后慢慢加入2.9ml水，接着加入2.9ml 15％氢氧化纳水溶液，再慢慢 加入8.7ml水。搅拌20分钟后，再过滤介质。减压浓缩滤液，过硅胶 柱色谱纯化，得到白色固体(m.p.＝78-80℃；m＝8g；Y＝72％)。 g)1-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-1-丙酮

将8g(22.8mmol){5-[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-2 -噻吩基甲氧基]-2-羟甲基苯基}甲醇溶解在75ml水和75ml丙酮 中。然后加入1g对甲苯磺酸，回流反应介质1小时。利用碳酸氢钠 溶液处理反应介质，利用乙酸乙酯提取。合并有机相，利用水洗涤， 干燥并减压浓缩，得到白色粉状物(m.p.＝123℃；m＝6.9g；Y＝100％)。 h)1-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基]-2-噻 吩基}-1-丙酮

将6.9g(22.8mmol)1-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2 -噻吩基]-1-丙酮溶解在70ml无水DMF中。然后滴加4.3g (63.8mmol)咪唑，再滴加7.5g(50mmol)叔丁基二甲基氯炔烷。 反应介质在室温下搅拌12小时，利用水处理所得混合物，利用乙酸 乙酯提取。合并有机相，干燥并减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化所得 残留物，得到无色油状物(m＝11.5g；Y＝100％)。 i)(E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基]-2 -噻吩基}-4-庚烯酸

通过在130℃下加热，真空干燥6.7g(15.6mmol)溴化(3-羧丙 基-三苯基膦)，然后冷却至室温，将其溶解在70ml无水THF中。 慢慢加入3.5g(31.2mmol)叔丁醇钠，搅拌桔红色混合物15分钟。 然后滴加于70ml THF中的5.7g(10.4mmol)1-{5-[3，4-二(叔丁基 二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基]-2-噻吩基}-1-丙酮，搅拌反应 介质4小时。在利用饱和氯化铵溶液处理后，利用乙酸乙酯提取，干 燥并从有机相中蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化所得残留物，得到黄 色油状物(m＝4.3g；Y＝66％)。 j)(E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基]-2 -噻吩基}-4-庚烯酸甲酯

将4.3g(7.1mmol)(E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基 甲基)苯氧基甲基]-2-噻吩基}-4-庚烯酸溶解在70ml 2-丁酮中， 加入1.1g碳酸钾(7.8mmol)和2.2ml碘甲烷(35mmol)。回流介质 12小时，冷却并过滤。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱纯化所得残留 物，得到黄色油状物(m＝4.34g；Y＝98％)。 k)(E)-7-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基]-2 -噻吩基}-3-乙基壬-6-烯-3-醇

将1.3g(2.3mmol)(E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基 甲基)苯氧基甲基]-2-噻吩基}-4-庚烯酸甲酯溶解在20ml乙醚中。 然后滴加2.2ml 3.0M溴化乙基镁溶液(6.5mmol)，反应介质在室温 下搅拌2小时。利用饱和氯化铵溶液处理后，利用乙酸乙酯提取，干 燥并从有机相中蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化所得残留物。在从E 型异构体中分离出Z型异构体后，得到无色油状物(m＝440mg； Y＝29％)。 l)(E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3-乙 基壬-6-烯-3-醇

将440mg(0.7mmol)(E)-7-{4-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷 基甲基)苯氧基甲基]环戊-1，3-二烯基}-3-乙基壬-6-烯-3-醇 溶解在20ml THF中，1.0M氟化四丁基铵溶液2.0ml(2.0mmol) 加入反应介质在室温下搅拌1小时。在利用氯化铵溶液处理并利用乙 酸乙酯提取之后，合并有机相，干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯 化(洗脱液：80乙酸乙酯/20庚烷)残留物，得到白色粉状物(m.p.＝82 ℃；m＝248mg；Y＝89％)。

1H NMR(DMSO)：0.82(t，6H，J＝7.5Hz)；1.07(t，3H，

J＝7.4Hz)；1.36-1.46(m，6H)； 2.03(s，1H)；2.10-2.20

(m，2H)；2.42-2.51(m，2H)；4.47(d，2H，J＝4.9Hz)；

4.56(d，2H，J＝4.9Hz)；4.99(t，1H，J＝4.9Hz)；

5.15(t，1H，J＝4.9Hz)；5.23(s，2H)；5.82(t，1H，

J＝7.3Hz)；6.87-6.96(m，2H)；7.08(d，2H，

J＝2.8Hz)；7.28(d，1H，8.3Hz)。 实施例7

(4E，6E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3- 乙基壬-4，6-二烯-3-醇 a)(E)-3-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基]-2 -噻吩基}-2-戊烯酸乙酯

将4.1ml(20mmol)膦酰基乙酸三乙酯溶解在100ml无水THF 中，滴加NaH(0.8g，20mmol)。在搅拌30分钟后，滴加5.75g (10.4mmol)1-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲 基]-2-噻吩基}-1-丙酮(实施例6(h)制得)的50ml无水THF溶 液，在50℃下加热反应介质14小时。在通常处理后进行硅胶柱色谱 纯化(洗脱液：90庚烷/10乙酸乙酯)，从其Z型异构体中分离出所 需产物，得到无色油状物(m＝3.18g；Y＝50％)。 b)(E)-3-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基]-2 -噻吩基}戊-2-烯-1-醇

将溶解在20ml乙醚中的3.18g(5.2mmol)(E)-3-{5-[3，4-二(叔 丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基]-2-噻吩基}-2-戊烯酸乙酯 滴加到氢化铝锂(0.24g，6.3mmol)的50ml乙醚悬浮液中。介质在 室温下搅拌2小时，然后顺序地利用240μl水、240μl 15％氢氧化钠 和720μl水处理。过滤介质，减压浓缩滤液，得到所需产物(m＝2.92g； Y＝93％)，为无色油状物。 c)(E)-3-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基]-2 -噻吩基}戊-2-烯醛

将2.74g(5.1mmol)(E)-3-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷 基甲基)苯氧基甲基]-2-噻吩基}戊-2-烯-1-醇溶解在80ml二氯 甲烷中，将其置于氮气气氛下。加入4.45g(51mmol)二氧化镁，搅 拌介质14小时。过滤并蒸发后得到黄色油状物。粗产物(2.9克)为 所需的醛，以定量收率获得。 d)(2E，4E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基] -2-噻吩基}庚-2，4-二烯酸乙酯

根据实施例7(a)类似的方法，通过2.9g(5.1mmol)(E)-3-{5- [3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基]-2-噻吩基}戊-2 -烯醛与1.5ml(7.6mmol)磷酰基乙酸三乙酯反应，得到单个异构体。 分离出的(2E，4E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧 基甲基]-2-噻吩基}庚-2，4-二烯酸乙酯为黄色油状物(m＝2.17g； Y＝67％)。 e)(4E，6E)-7-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基] -2-噻吩基}-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇

在40℃下，通过向锂(2.75g，400mmol)的50ml戊烷悬浮液中 慢慢加入乙基溴(11.2ml，150mmol)的50ml戊烷溶液，制备乙基锂 溶液(1.5M)，接着在40℃下搅拌12小时。冷却至室温后，在0℃下 向(2E，4E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯氧基甲基] -2-噻吩基}庚-2，4-二烯酸乙酯的50ml THF溶液中滴加23ml (34mmol)该溶液。介质变成红色，在0℃下搅拌2小时，然后通过 加入饱和氯化铵溶液处理。在进行通常处理后，通过硅胶柱色谱纯化 (洗脱液：95庚烷/5乙酸乙酯)残留物，得到所需产物，为黄色油状 物(m＝0.85g，Y＝38％)。 f)(4E，6E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3 -乙基壬-4，6-二烯-3-醇

将850mg(1.3mmol)(4E，6E)-7-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅 氧烷基甲基)苯氧基甲基]-2-噻吩基}-3-乙基壬-4，6-二烯-3- 醇溶解在20ml无水THF中。然后加入3.9ml(3.9mmol)1M氯化叔 丁基铵溶液，搅拌介质4小时。在进行通常处理后，通过硅胶柱色谱 纯化(洗脱液：2庚烷/8乙酸乙酯)残留物，得到(4E，6E)-7-[5-(3，4 -二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3 -醇，为黄色油状物(m＝340mg，Y＝63％)。

1H NMR(DMSO)：0.74(t，6H，J＝7.5Hz)；1.13(t，3H，

J＝7.4Hz)；1.36-1.45(m，4H)；2.26(t，1H，

J＝6.9Hz)；2.46-2.53(m，2H)；4.38(d，2H，

J＝4.8Hz)；4.47(d，2H，J＝4.8Hz)；4.90(t，1H，

J＝4.8Hz)；5.05(t，1H，J＝4.8Hz)；5.16(s，2H)；

5.76(d，1H，J＝13.8Hz)；6.36-6.47(m，2H)；6.79-6.83

(m，1H)；6.98-7.04(m，3H)；7.20(d，1H，J＝8.3Hz)。 实施例8

(E)-7-{5-[2-(3，4-二-羟甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基}-3-乙 基壬-6-烯-3-醇 a)4-{(E)-2-[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-2-噻吩基]乙 烯基}邻苯二甲酸二甲酯

将18.5g(53.7mmol)4-(二乙氧磷酰基甲基)邻苯二甲酸二甲 酯和9.5克(44.7 mmol)的5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)噻 吩-2-甲醛(实施例6(b)所述)溶解在200ml无水THF中。加入6.02g (53.7mmol)叔丁醇钾，搅拌混合物24小时。在通常处理后进行硅 胶色谱纯化(洗脱液：8庚烷/2乙酸乙酯)，得到所需产物，为黄色油 状物(m＝9.53g，Y＝53％)。 b)4-{2-[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-2-噻吩基]乙基}邻 苯二甲酸二甲酯

将9.3g(23mmol)4-{(E)-2-[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2 -基)-2-噻吩基]乙烯基}邻苯二甲酸二甲酯溶解在150ml二氧杂环 乙烷中，然后加入1ml三乙胺。利用氮气汽流使混合物脱气，然后向 反应介质中加入9.3g 5％钯-碳。在80℃加热条件下使反应介质维持氢 气正压。冷却，通过硅藻土过滤并蒸发，得到所需产物，为黄色油状 物(m＝9.4g；Y＝100％)。 c)4-{2-[5-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-2-噻吩基]乙基}- 2-羟甲基苯基]甲醇

类似于实施例6(f)的方法，将9.3g(23mmol)4-{2-[5-(2-乙 基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-2-噻吩基]乙基}邻苯二甲酸二甲酯与 2.2g(58mmol)氢化铝锂反应，得到所需产物，为无色油状物(m＝8.7g； Y＝100％)。 d)1-{5-[2-(3，4-二-羟甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基}-1-丙酮

类似于实施例6(g)的方法，将8.7g(23mmol)4-{2-[5-(2-乙 基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-2-噻吩基]乙基}-2-羟甲基苯基]甲醇 与对甲苯磺酸的丙酮/水混合物的溶液反应，得到所需产物，为白色粉 状物(m＝5.41g；Y＝71％)。 e)1-{5-[2-(3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯基)乙基]-2- 噻吩基}-1-丙酮

类似于实施例6(h)的方法，将5.4g(17.7mmol)1-{5-[2-(3，4 -二-羟甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基}-1-丙酮与3.37g(49mmol) 咪唑和5.86g(39mmol)叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到所需产物， 为无色油状物(m＝9.4g；Y＝100％)。 f)(E)-5-{5-[2-(3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯基)乙基]- 2-噻吩基}-4-庚烯酸

类似于实施例6(i)的方法，将5.08g(9.5mmol)1-{5-[2-(3，4 -二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯基)乙基]-2-噻吩基}-1-丙酮 与6.1g(14mmol)溴化(3-羧丙基-三苯基膦)和3.1g(28mmol)叔 丁醇钾反应，得到所需产物，为黄色油状物(m＝2.7g；Y＝48％)。 g)(E)-5-{5-[2-(3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯基)乙基] -2-噻吩基}-4-庚烯酸甲酯

类似于实施例6(j)的方法，将2.7g(4.5mmol)(E)-5-{5-[2-(3，4 -二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯基)乙基]-2-噻吩基}-4-庚烯 酸与680mg(4.9mmol)碳酸钾和1.38ml(22.6mmol)碘甲烷反应， 得到所需产物，为黄色油状物(m＝1.79g；Y＝64％)。 h)(E)-7-{5-[2-(3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯基)乙基] -2-噻吩基}-3-乙基壬-6-烯-3-醇

类似于实施例6(k)的方法，将1.79g(2.9mmol)(E)-5-{5-[2 -(3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯基)乙基]-2-噻吩基}-4- 庚烯酸甲酯与2.9g(8.7mmol)3.0M溴化乙基镁反应，得到所需产物， 为无色油状物(m＝710mg；Y＝38％)。 i)(E)-7-{5-[2-(3，4-二-叔丁基二甲基硅氧烷基甲基-苯基)乙基] -2-噻吩基}-3-乙基壬-6-烯-3-醇

类似于实施例6(l)的方法，将710mg(1.1mmol)(E)-7-{5-[2 -(3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)苯基)乙基]-2-噻吩基}-3- 乙基壬-6-烯-3-醇与3.3ml(3.3mmol)1.0M氟化四丁基铵反应， 得到所需产物，为白色粉状物(m.p.＝77℃；m＝380mg；Y＝83％)。

1H NMR(DMSO)：0.74(t，6H，J＝7.5Hz)；0.97(t，3H，

J＝7.4Hz)；1.26-1.35(m，6H)；1.99-2.09(m，2H)；2.34

(q，2H，J＝7.4Hz)；2.80-2.86(m，2H)；2.92-2.98(m，

2H)；3.86(s，1H)；4.43-4.47(m，4H)；4.95(t，1H，

J＝4.7Hz)；5.00(t，1H，J＝4.7Hz)；5.63(t，1H，

J＝7.3Hz)；6.65(d，1H，J＝3.4Hz)；6.75(d，1H，

J＝3.4Hz)；7.04(d，1H，J＝7.65Hz)；7.20-7.22(m，

2H)。 实施例9

(E)-7-[4-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3-乙基 壬-6-烯-3-醇 a)1-(4-溴-2-噻吩基)-1-丙醇

将30g(157mmol)4-溴-2-噻吩羧甲醛溶解在200ml无水THF 中。慢慢加入104ml(312mmol)3.0M溴化乙基镁，介质在室温下搅 拌2小时。在通常处理后，得到桔黄色油状物(m＝33.5；Y＝96％)。 b)1-(4-溴-2-噻吩基)-1-丙酮

将33.5g(151mmol)1-(4-溴-2-噻吩基)-1-丙醇溶解在 400ml二氯甲烷中，慢慢滴加130g(1.5mol)二氧化锰，介质在室温 下搅拌24小时。通过硅藻土过滤后，再浓缩并进行硅胶色谱纯化(洗 脱液：9庚烷/1乙酸乙酯)，得到所需产物，为白色晶体(m＝26.6g； Y＝80％)。 c)(E)-5-(4-溴-2-噻吩基)-4-庚烯酸

类似于实施例6(i)的方法，将16g(73mmol)1-(4-溴-2-噻 吩基)-1-丙酮与47g(109mmol)溴化(3-羧丙基-三苯基膦)和24.6g (219mmol)叔丁醇钾反应，得到所需产物，为桔黄色固体(m＝16.7g； Y＝80％)。 d)(E)-5-(4-溴-2-噻吩基)-4-庚烯酸乙酯

将16.6g(57mmol)(E)-5-(4-溴-2-噻吩基)-4-庚烯酸溶 解在150ml无水乙醇中，加入1ml浓硫酸。回流混合物2小时，然后 冷却。在通常处理并进行硅胶色谱纯化后，得到所需产物，为黄色油 状物(m＝14.1g；Y＝77％)。 e)(E)-7-(4-溴-2-噻吩基)-3-乙基壬-6-烯-3-醇

类似于实施例6(k)的方法，将14.1g(44.4mmol)(E)-5-(4-溴 -2-噻吩基)-4-庚烯酸乙酯与60ml(180mmol)3.0M溴化乙基镁 反应，得到所需产物，为黄色油状物(m＝12.8g；Y＝87％)。 f)[(E)-5-(4-溴-2-噻吩基)-1，1-二乙基庚-4-烯氧基]三乙基 甲硅烷

将11.8g(35.6mmol)(E)-7-(4-溴-2-噻吩基)-3-乙基壬 -6-烯-3-醇溶解在150ml二氯甲烷中。加入130mg(1.1mmol) 二甲基氨基吡啶和14.9ml(107mmol)三乙胺，将反应介质冷却至0 ℃。滴加12.1ml(53.4mmol)三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸盐。将反应 介质温热至室温，搅拌15分钟，之后注入到150ml水中，利用二氯 甲烷提取。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：庚烷)，得到所需产物，为 无色油状物(m＝15g；Y＝100％)。 g)5-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)噻吩-3- 羧甲醛

将11g(24.7mmol)[(E)-5-(4-溴-2-噻吩基)-1，1-二乙基 庚-4-烯氧基]三乙基甲硅烷溶解在100ml无水THF中，混合物冷 却至-78℃。慢慢加入10.9ml(27mmol)2.5M丁基锂，搅拌混合物15 分钟，然后加入2.1ml(27mmol)二甲基甲酰胺，搅拌介质30分钟， 然后注入到氯化铵水溶液中。利用乙酸乙酯提取并进行硅胶色谱纯化 (洗脱液：9庚烷/1乙酸乙酯)后，得到所需产物，为无色油状物 (m＝4g；Y＝41％)。 h)[5-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-3-噻 吩基]甲醇

将4g(9.9mmol)5-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚 -1-烯基)噻吩-3-羧甲醛溶解在50ml THF和50ml甲醇中，然后 滴加1g(26mmol)硼氢化钠。搅拌反应介质1小时，将其注入到100ml 水中。通过硅胶色谱纯化后，得到所需产物，为无色油状物(m＝4g； Y＝100％)。 i)4-[5-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基庚-1-烯基)-3- 噻吩基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯

将3.9g(9.8mmol)[5-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧基 庚-1-烯基)-3-噻吩基]甲醇溶解在100ml二氯甲烷中，混合物冷 却至0℃。加入2ml(15mmol)三乙胺，接着加入840μl(10.7mmol) 甲磺酰氯。搅拌30分钟后，利用氯化铵溶液处理介质。将所得的粗 产物溶解在100ml 2-丁酮中。向该溶液中加入100mg(0.7mmol)碘 化钠、1.6g(11.6mmol)碳酸钾和2g(10mmol)4-羟基邻苯二甲酸 二甲酯。回流反应介质15小时，然后冷却并通过硅藻土过滤。通过 硅胶柱色谱纯化(洗脱液：93庚烷/7乙酸乙酯)所得残留物，得到所 需产物，为无色油状物(m＝1.7g；Y＝30％)。 j)4-[5-((E)-1，5-二乙基-5-羟基庚-1-烯基)-3-噻吩基甲氧 基]邻苯二甲酸二甲酯

将1.7g(2.9mmol)4-[5-((E)-1，5-二乙基-5-三乙基硅烷氧 基庚-1-烯基)-3-噻吩基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯溶解在50ml无 水THF中，加入3.5ml(3.5mmol)氟化四丁基铵(1.0M，于THF 中)，介质在60℃下搅拌3小时。在通常处理并通过硅胶色谱纯化(洗 脱液：70庚烷/30乙酸乙酯)后，得到所需产物，为黄色油状物 (m＝710mg；Y＝51％)。 k)(E)-7-[4-(3，4-二-羟基甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-3- 乙基壬-6-烯-3-醇

将480mg(1.1mmol)j)4-[5-((E)-1，5-二乙基-5-羟基庚- 1-烯基)-3-噻吩基甲氧基]邻苯二甲酸二甲酯溶解在10ml乙醚中。 将该溶液加入到130mg(3.4mmol)氢化铝锂的悬浮液中，搅拌反应 介质15分钟。通过顺序加入130μl水、130μl 15％氢氧化纳和400 μl水，处理反应介质。在过滤并通过硅胶色谱纯化(洗脱液：2庚烷 /8乙酸乙酯)后，得到所需产物，为白色晶体(m.p.＝63-64℃； m＝380mg；Y＝90％)。

1H NMR(DMSO)：0.63(t，6H，J＝7.5Hz)；0.87(t，3H，

J＝7.4Hz)；1.16-1.24(m，6H)；1.90-2.00(m，2H)；2.26

(q，2H，J＝7.4Hz)；3.76(s，1H)；4.27(d，2H，

J＝5.3Hz)；4.36(d，2H，J＝5.3Hz)；4.77(t，1H，

J＝5.3Hz)；4.94(t，1H，J＝5.3Hz)；5.03(s，2H)；

5.62(t，1H，J＝7.3Hz)；6.67-6.76(m，2H)；6.88(d，

2H，J＝2.5Hz)；7.12(d，1H，J＝13.8Hz)。 实施例10

(E)-7-{4-[2-(3，4-二-羟甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基}-3-乙 基壬-6-烯-3-醇 a)2-(4-溴-2-噻吩基)-2-乙基-[1，3]二氧戊烷

将10.5g(48mmol)1-(溴-2-噻吩基)-1-丙酮(如实施例9(b) 中描述)溶解在150ml甲苯中，然后加入13.4g(239mmol)乙二醇 和450ml(2.4mmol)对甲苯磺酸。反应设备安装有Dean-Stark蒸馏 装置，反应介质加热至130℃。回流24小时后，利用碳酸氢钠溶液处 理混和物，用乙酸乙酯提取。该粗产物为所需的产物(m＝12.2g； Y＝100％)。 b)2-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)噻吩-4-甲醛

类似于实施例9(g)的方法，将12g(45.6mmol)2-(4-溴-2- 噻吩基)-2-乙基-[1，3]二氧戊烷与20ml(150mmol)2.5M丁基锂 和3.9ml(50mmol)二甲基甲酰胺反应，得到所需产物，为黄色油状 物(m＝4.6g；Y＝48％)。 c)4-{(E)-2-[2-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-4-噻吩基]乙 烯基}邻苯二甲酸二甲酯

类似于实施例8(a)的方法，将4.6g(21.6mmol)2-(2-乙基-[1，3] 二氧戊烷-2-基)噻吩-4-甲醛与8.9g(26mmol)4-(二乙氧基磷 酰基甲基)-邻苯二甲酸二甲酯和2.9g(26mmol)叔丁醇钾反应，得 到所需产物，为黄色油状物(m＝7g；Y＝87％)。 d)4-{2-[2-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-4-噻吩基]乙基}邻 苯二甲酸二甲酯

类似于实施例8(b)的方法，将7g(19mmol)4-{(E)-2-[2-(2 -乙基-[1，3]二氧戊烷-4-基)-3-噻吩基]乙烯基}邻苯二甲酸二甲 酯与7g 5％钯-碳反应，得到所需产物，为无色油状物(m＝6.7g； Y＝95％)。 e)(4-{2-[2-(2-乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-4-噻吩基]乙烯基} -2-羟甲基苯基)甲醇

类似于实施例6(f)的方法，将6.7g(18mmol)4-{2-[2-(2-乙 基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-4-噻吩基]乙基}邻苯二甲酸二甲酯与 1.6g(43mmol)氢化铝锂反应，得到所需产物，为无色油状物(m＝5.3g； Y＝85％)。 f)1-{4-[2-(3，4-二-羟甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基}-1-丙酮

类似于实施例6(g)的方法，将5.3g(15mmol)(4-{2-[2-(2- 乙基-[1，3]二氧戊烷-2-基)-4-噻吩基]乙烯基}-2-羟甲基苯基) 甲醇与对甲苯磺酸的丙酮/水混合物的溶液反应，得到所需产物，为白 色粉状物(m＝4g；Y＝86％)。 g)1-{4-[2-(3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基-甲基)苯基)乙基]- 2-噻吩基}-1-丙酮

类似于实施例6(h)的方法，将3.8g(12mmol)1-{4-[2-(3，4- 二-羟甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基}-1-丙酮与2.1g(31mmol) 咪唑和4.1g(27.5mmol)叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到所需产物， 为无色油状物(m＝6.8g；Y＝100％)。 h)(E)-5-{4-[2-(3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基-甲基)苯基)乙 基]-2-噻吩基}-4-庚烯酸

类似于实施例6(i)的方法，将3g(5.6mmol)1-{4-[2-(3，4- 二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基-甲基)苯基)乙基]-2-噻吩基}-1-丙 酮与3.6g(8.4mmol)溴化(3-羧丙基)三苯基膦和1.9g(17mmol)叔 丁醇钾反应，得到所需产物，为黄色油状物(m＝1.7g；Y＝50％)。 i)(E)-5-{4-[2-(3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基)乙基] -2-噻吩基}-4-庚烯酸甲酯

类似于实施例6(j)的方法，将1.6g(2.6mmol)(E)-5-{4-[2-(3，4 -二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基)乙基]-2-噻吩基}-4-庚 烯酸与400mg(2.9mmol)碳酸钾和810μl(13mmol)甲基碘反应， 得到所需产物，为黄色油状物(m＝1.4g；Y＝86％)。 j)(E)-7-{4-[2-(3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基)乙基] -2-噻吩基}-3-乙基壬-6-烯-3-醇

类似于实施例6(k)的方法，将1.4g(2.3mmol)(E)-5-{4-[2- (3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基)乙基]-2-噻吩基}-4- 庚烯酸甲酯与3ml(9mmol)3.0M溴化乙基镁反应，得到所需产物， 为无色油状物(m＝1g；Y＝69％)。 k)(E)-7-{4-[2-(3，4-二-羟甲基-苯基)乙基]-2-噻吩基}-3- 乙基壬-6-烯-3-醇

类似于实施例6(l)的方法，将1g(1.55mmol)(E)-7-{4-[2-(3，4 -二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基)乙基]-2-噻吩基}-3-乙 基壬-6-烯-3-醇与3.7ml(3.7mmol)1.0M氟化四丁基铵溶液反 应，得到所需产物，为白色晶体(m.p.＝85-86℃；m＝580mg；Y＝90％)。

1H NMR(DMSO)：0.89(t，6H，J＝7.6Hz)；1.12(t，3H，

J＝7.4Hz)；1.42-1.51(m，6H)；2.15-2.24(m，2H)；2.50

(q，2H，J＝7.4Hz)；2.96-3.01(m，2H)；3.08-3.14(m，

2H)；4.00(s，1H)；4.58-4.62(m，4H)；5.11(t，1H，

J＝4.7Hz)；5.15(t，1H，J＝4.8Hz)；5.79(t，1H，

J＝7.4Hz)；6.81(d，1H，J＝3.5Hz)；6.90(d，1H，

J＝3.5Hz)；7.20(d，1H，J＝7.7Hz)；7.35-7.38(m，

2H)。 实施例11

(E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-3-噻吩基]-3-乙基 -4，4-二甲基壬-6-烯-3-醇 a)(3-溴-5-噻吩基)甲醇

类似于实施例9(h)的方法，将20.5g(107mmol)3-溴噻吩-3- 羧甲醛与4g(110mmol)硼氢化钠反应，得到所需产物，为黄色油状 物(m＝20g；Y＝100％)。 b)3-(3-溴-5-噻吩基甲氧基)邻苯二甲酸二甲酯

类似于实施例9(i)的方法，将20g(103mmol)(3-溴-5-噻吩 基)甲醇与21.6ml(155mmol)三乙胺和8.8ml(114mmol)甲磺酸氯 反应，接着再与500mg(3.5mmol)碘化钠、14.3g(103mmol)碳酸 钾和21.7g(103mmol)4-羟基邻苯二甲酸二甲酯反应，得到所需产 物，为桔红色晶体(m.p.＝65℃；m＝27g；Y＝74％)。 c)[5-(3-溴-5-噻吩基甲氧基)-2-羟甲基-苯基]甲醇

将27g(76mmol)4-(3-溴-5-噻吩基甲氧基)邻苯二甲酸二甲 酯溶解在200ml无水THF中。将该溶液滴加到4g(183mmol)硼氢 化锂的50ml THF悬浮液中。回流反应介质24小时，然后冷却并注 入到200g冰中。利用乙醚提取并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：5庚 烷/5乙酸乙酯)后，得到所需产物，为黄色油状物(m＝22.1g；Y＝88％)。 d)5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-溴噻 吩

类似于实施例6(h)的方法，将22g(67mmol)[5-(3-溴-5-噻 吩基甲氧基)-2-羟甲基苯基]甲醇与11.4g(167mmol)咪唑和22g (147mmol)叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到所需产物，为无色油状 物(m＝34g；Y＝91％)。 e)5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]噻吩基-3 -甲醛

类似于实施例9(g)的方法，将34g(61mmol)5-[3，4-二(叔丁 基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-溴噻吩与27ml(67mmol) 2.5M丁基锂和5.2ml(67mmol)二甲基甲酰胺反应，得到粗产物， 为棕色油状物(m＝33.8g；Y＝99％)。 f)1-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻 吩基}-1-丙醇

类似于实施例9(a)的方法，将33g(65mmol)5-[3，4-二(叔丁 基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]噻吩基-3-甲醛与44ml (130mmol)溴化乙基镁反应，得到产物，为黄色油状物(m＝28.4g； Y＝88％)。 g)1-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3- 噻吩基}-1-丙醛

类似于实施例9(b)的方法，将28g(52mmol)1-{5-[3，4-二(叔 丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基}-1-丙醇与 45g(520mmol)二氧化镁反应，得到所需产物，为桔黄色油状物 (m＝26g；Y＝93％)。 h)(E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基] -3-噻吩基}-4-庚烯酸

类似于实施例6(i)的方法，将10g(18.7mmol)1-{5-[3，4-二(叔 丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基}-1-丙醛与 12g(28mmol)溴化(3-羧丙基)三苯基膦和6.3g(56mmol)叔丁醇 钾反应，得到所需产物，为棕色油状物(m＝5.4g；Y＝48％)。 i)(E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]- 3-噻吩基}-4-庚烯酸甲酯

类似于实施例6(j)的方法，将5.4g(8.9mmol)(E)-5-{5-[3，4 -二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基}-4-庚 烯酸与1.3g(9.4mmol)碳酸钾和2.7ml(44mmol)甲基碘反应，得 到所需产物，为无色油状物(m＝3g；Y＝54％)。 j)(E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]- 3-噻吩基}-2，2-二甲基-4-庚烯酸甲酯

将1.3g(2.1mmol)(E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧 基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基}-4-庚烯酸甲酯溶解在20ml THF 中。在-78℃下，将该溶液加入到3.2mmol二异丙酰胺锂的10ml THF 溶液中。10分钟后，加入390μl(6.2mmol)甲基碘，将反应介质温 热至室温，然后搅拌12小时。在进行通常处理后，将所得的粗残留 物进行第二次同样操作。在进行硅胶色谱纯化(洗脱液：97庚烷/3乙 酸乙酯)后，得到所需产物，为无色油状物(m＝680mg；Y＝50％)。 k)(E)-7-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基] -3-噻吩基}-3-乙基-4，4-二甲基壬-6-烯-3-醇

类似于实施例6(k)的方法，将670mg(1mmol)(E)-5-{5-[3，4 -二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基}-2，2- 二甲基-4-庚烯酸甲酯与1.4ml(4.2mmol)溴化乙基镁反应，得到 所需产物，为无色油状物(m＝310mg；Y＝44％)。 l)(E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基苯氧基甲基)-3-噻吩基]-3-乙基 -4，4-二甲基壬-6-烯-3-醇

类似于实施例6(l)的方法，将310mg(0.46mmol)(E)-7-{5-[3，4 -二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基}-3-乙 基-4，4-二甲基壬-6-烯-3-醇与1.1ml(1.1mmol)1.0M溴化四 丁基铵反应，得到所需产物，为无色油状物(m＝200mg；Y＝98％)。

1H NMR(CDCl3)：0.93-1.08(m，12H)；1.22(t，3H，

J＝8.6Hz)；1.62(q，4H，J＝8.5Hz)；2.29(d，2H，

J＝9.6Hz)；2.48(q，2H，J＝8.6Hz)；4.71(s，2H)；

4.73(s，2H)；5.20(s，2H)；5.94(t，1H，J＝9.6Hz)；

6.90-6.95(m，1H)；7.04(d，1H，J＝3.9Hz)；7.09(d，

1H，J＝3.8Hz)；7.22-7.31(m，2H)。 实施例12

(E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-3-噻吩基]-3-乙基 壬-6-烯-3-醇 a)(E)-7-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]- 3-噻吩基}-3-乙基壬-6-烯-3-醇

类似于实施例6(k)的方法，将1g(1.6mmol)(E)-5-{5-[3，4- 二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基}-4-庚烯 酸甲酯(如实施例11(i)描述)与2.1ml(6.3mmol)溴化乙基镁(3.0M) 反应，得到所需产物，为无色油状物(m＝1g；Y＝96％)。 b)(E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基苯氧基甲基)-3-噻吩基]-3-乙基 壬-6-烯-3-醇

类似于实施例6(l)的方法，将1g(1.5mmol)(E)-7-{5-[3，4- 二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基}-3-乙基 壬-6-烯-3-醇与3.7ml(3.7mmol)1.0M溴化四丁基铵反应，得 到所需产物，为白色晶体(m.p.＝73-74℃；m＝480mg；Y＝74％)。

1H NMR(DMSO)：0.65(t，6H，J＝7.6Hz)；0.84(t，3H，

J＝7.5Hz)；1.18-1.28(m，6H)；1.91-2.00(m，2H)；2.25

(q，2H，J＝7.4Hz)；3.76(s，1H)；4.28(d，2H，

J＝4.9Hz)；4.37(d，2H，J＝4.9Hz)；4.79(t，1H，J＝

5.0Hz)；4.96(t，1H，J＝5.0Hz)；5.06(s，2H)；5.67

(t，1H，J＝7.3Hz)；6.69-6.74(m，1H)；6.90(d，1H，

J＝2.4Hz)；7.10(d，1H，J＝8.3Hz)；7.17-7.20

(m，2H)。 实施例13

(3E，5E)-6-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]-1，1，1 -三氟-2-三氟甲基辛-3，5-二烯-2-醇 a)2-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-5-((E)- 4，4-二溴-1-乙基丁-1，3-二烯基)噻吩

在室温下，于150ml二氯甲烷中搅拌770mg(11.7mmol)锌、3.09g (11.7mmol)三苯基膦和3.9g(11.7mmol)四溴化碳30分钟。然后 滴加3.3g(5.9mmol)(E)-3-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基硅氧烷基甲 基)苯氧基甲基]-2-噻吩基}戊-2-烯醛(如实施例7(c)中描述)的 30ml二氯甲烷溶液。在室温下搅拌1小时之后，利用水处理反应介质， 利用二氯甲烷提取。在硅胶色谱纯化(洗脱液：95庚烷/5乙酸乙酯) 后，得到所需产物，为棕色油状物(m＝3.9g；Y＝93％)。 b)2-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-5-((E)- 1-乙基丁-1-烯-3-炔基)噻吩

将3.9g(5.4mmol)2-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基) 苯氧基甲基]-5-((E)-4，4-二溴-1-乙基丁-1，3-二烯基)噻吩溶 解在100ml THF中，混合物冷却至-78℃，慢慢加入4.4ml(11mmol) 2.5M丁基锂，反应介质在相同温度下搅拌1小时。在进行通常处理 并通过硅胶色谱纯化(洗脱液：96庚烷/4乙酸乙酯)后，得到所需产 物，为棕色油状物。 c)(E)-6-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]- 2-噻吩基}-1，1，1-三氟-2-三氟甲基辛-5-烯-3-炔-2-醇

将1.7g(3mmol)2-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯 氧基甲基]-5-((E)-1-乙基-丁-1-烯-3-炔基)噻吩溶解在 50ml THF中，混合物冷却至-78℃。然后加入1.3ml(3.3mmol)2.5M 丁基锂。在相同温度下搅拌15分钟后，向反应介质中引入平稳的六 氟丙酮气流。在-78℃下反应20分钟后，停止引入气流，利用通常的 方式处理反应介质。硅胶色谱纯化所得残留物，得到所需产物，为黄 色油状物(1g)。 d)(3E，5E)-6-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲 基]-2-噻吩基}-1，1，1-三氟-2-三氟甲基辛-3，5-二烯-2-醇

将1g(1.3mmol)(E)-6-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧 基甲基)苯氧基甲基]-2-噻吩基}-1，1，1-三氟-2-三氟甲基辛-5 -烯-3-炔-2-醇溶解在10ml THF中，然后加入到160mg (4.2mmol)氢化铝锂和450mg(8.4mmol)甲醇钠的20ml THF悬浮 液中。在回流下搅拌2小时后，冷却反应介质，然后利用200μl水、 200μl 15％氢氧化纳和600μl水处理。过滤后，通过硅胶色谱纯化(洗 脱液：95庚烷/5乙酸乙酯)残留物，得到所需产物，为黄色油状物 (210mg)。 e)(3E，5E)-6-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-2-噻吩基]- 1，1，1-三氟-2-三氟甲基辛-3，5-二烯-2-醇

类似于实施例6(l)的方法，利用200mg d)(3E，5E)-6-{5-[3，4- 二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-2-噻吩基}-1，1，1- 三氟-2-三氟甲基辛-3，5-二烯-2-醇与700μl(0.7mmol)1.0M 溴化四丁基胺反应，得到所需产物，为白色晶体(m.p.＝113-114℃； m＝70mg)。

1H NMR(DMSO)：1.12(t，3H，J＝7.5Hz)；2.71(q，2H，

J＝7.5Hz)；4.48(d，2H，J＝5.1Hz)；4.57(d，2H，

J＝5.1Hz)；4.99(t，1H，J＝5.1Hz)；5.15(t，1H，

J＝5.1Hz)；5.29(s，2H)；5.53(d，1H，J＝11.6Hz)；

6.89-7.04(m，2H)；7.10-7.35(m，5H)；8.50(s，1H)。 实施例14

(4E，6E)-7-[5-(3。4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-3-噻吩基]-3- 乙基壬-4，6-二烯-3-醇 a)(E)-3-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]- 3-噻吩基}-2-戊烯酸甲酯

类似于实施例7(a)的方法，利用6g(11.2mmol)1-{5-[3，4-二 (叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基}-1-丙酮 (如实施例11(g)中描述)与4.4ml(22.4mmol)磷酰基乙酸三乙酯和 0.9g(22.4mmol)氢化钠反应，从其Z型异构体中分离出所需产物， 为无色油状物(m＝5.3g；Y＝78％)。 b)(E)-3-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基] -3-噻吩基}戊-2-烯-1-醇

类似于实施例7(b)的方法，利用2.3g(3.8mmol)(E)-3-{5-[3，4 -二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基}-2-戊 烯酸甲酯与180mg(4.7mmol)氢化铝锂反应，得到所需产物，为无 色油状物(m＝2.1g；Y＝100％)。 c)(E)-3-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]- 3-噻吩基}戊-2-烯醛

类似于实施例7(c)的方法，利用2.1g(3.7mmol)(E)-3-{5-[3，4 -二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基}戊-2- 烯-1-醇与4.9g(56mmol)二氧化镁反应，得到的粗产物(1.8g) 为所需的醛，收率为86％。 d)(2E，4E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲 基]-3-噻吩基}庚-2，4-二烯酸乙酯

类似于实施例7(a)的方法，利用1.8g(3.2mmol)(E)-3-{5-[3，4 -二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基}戊-2- 烯醛与0.96ml(4.8mmol)磷酰基乙酸三乙酯反应，得到单个的异构 体：分离出(2E，4E)-5-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基) 苯氧基甲基]-3-噻吩基}庚-2，4-二烯酸乙酯，为黄色油状物 (m＝2g；Y＝100％)。 e)(4E，6E)-7-{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲 基]-3-噻吩基}-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇

类似于实施例7(e)的方法，利用1.6g(2.5mmol)(2E，4E)-5-{5 -[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩基} 庚-2，4-二烯酸乙酯与17ml乙基锂溶液(1.5M)反应，得到所需产 物，为黄色油状物(m＝160mg；Y＝10％)。 f)(4E，6E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基甲基)-3-噻吩基]-3 -乙基壬-4，6-二烯-3-醇

类似于实施例7(f)的方法，利用155mg(0.24mmol)(4E，6E)-7 -{5-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯氧基甲基]-3-噻吩 基}-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇与0.58ml(0.58mmol)1M氟化 四丁基铵溶液反应，得到(4E，6E)-7-[5-(3，4-二-羟甲基-苯氧基 甲基)-3-噻吩基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，为黄色油状物 (m＝80mg；Y＝80％)。

1H NMR(DMSO)：0.83(t，J＝7.5Hz，6H)；1.08(t，

J＝7.6Hz，3H)；1.50(q，J＝7.5Hz，4H)；2.54-2.60(m，

2H)；4.33(s，1H)；4.48(d，J＝5Hz，2H)；4.57(d，J＝

5Hz，2H)；4.98(t，J＝5Hz，1H)；5.15(t，J＝5Hz，

1H)；5.27(s，2H)；5.80-5.84(m，1H)；6.55-6.59(m，2H)；

6.91(dd，J1＝2.6Hz，J2＝8.3Hz，1H)；7.10(d，J＝

2.6Hz，1H)；7.29(d，J＝8.2Hz，1H)；7.49(s，2H)。 实施例15

(4F，6F)-7-{4-[2-(3，4-二-羟甲基-苯基)乙基]-噻吩-2-基} -3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇 a)(E)-3-(4-{2-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]乙基} -2-噻吩基)-2-戊烯酸甲酯

类似于实施例7(a)的方法，利用3.6g(6.7mmol)(E)-1-{4-[2 -(3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基)乙基]-2-噻吩基}-1 -丙酮(实施例10(g)制得)与2.7ml(13.5mmol)磷酰基乙酸三乙酯 和540mg(13.5mmol)氢化钠反应，从其Z型异构体中分离出所需 产物，为无色油状物(m＝3.5g；Y＝86％)。 b)(E)-3-(4-{2-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]乙基} -2-噻吩基)戊-2-烯-1-醇

类似于实施例7(b)的方法，利用2.3g(3.8mmol)(E)-3-(4-{2 -[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]乙基}-2-噻吩基)-2 -戊烯酸甲酯与180mg(4.7mmol)氢化铝锂反应，得到所需产物， 为无色油状物(m＝2.1g；Y＝100％)。 c)(E)-3-(4-{2-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]乙基} -2-噻吩基)戊-2-烯醛

类似于实施例7(c)的方法，利用2.0g(3.6mmol)(E)-3-(4-{2 -[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]乙基}-2-噻吩基)戊 -2-烯-1-醇与4.9g(56mmol)二氧化镁反应，得到的粗产物(2.0g) 为所需的醛，为定量收率。 d)(2E，4E)-5-(4-{2-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基] 乙基}-2-噻吩基)庚-2，4-二烯酸乙酯

类似于实施例7(d)的方法，利用2g(3.6mmol)(E)-3-(4-{2 -[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]乙基}-2-噻吩基)戊 -2-烯醛与1.1ml(5.4mmol)磷酰基乙酸三乙酯反应，得到单个的 异构体：分离出(2E，4E)-5-(4-{2-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧 基甲基)苯基]乙基}-2-噻吩基)庚-2，4-二烯酸乙酯，为黄色油状物 (m＝1.9g；Y＝85％)。 e)(4E，6E)-7-(4-{2-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基] 乙基}-2-噻吩基)-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇

类似于实施例7(e)的方法，利用1.9g(3mmol)(2E，4E)-5-(4- {2-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]乙基}-2-噻吩基) 庚-2，4-二烯酸乙酯与20ml乙基锂溶液(1.5M)反应，得到所需产 物，为黄色油状物(m＝448mg；Y＝24％)。 f)(4E，6E)-7-(4-{2-[3，4-二-羟甲基-苯基]乙基}-2-噻吩基) -3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇

类似于实施例7(f)的方法，利用440mg(0.68mmol)(4E，6E)-7 -(4-{2-[3，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基]乙基}-2-噻 吩基)-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇与1.5ml(1.5mmol)1M氟化 四丁基铵溶液反应，得到(4E，6E)-7-(4-{2-[3，4-二-羟甲基-苯 基]乙基}-2-噻吩基)-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，为黄色油状 物(m＝200mg；Y＝71％)。

1H NMR(DMSO)：0.57(t，J＝7.5Hz，6H)；0.88

(t，J＝7.6Hz，3H)；1.24(q，J＝7.5Hz，6H)；2.29-

2.34(m，2H)；2.66-2.72(m，2H)；2.79-2.85(m，2H)；

4.07(s，1H)；4.27-4.31(m，4H)；4.79(t，J＝5Hz，1H)；

4.83(t，J＝5Hz，1H)；5.54(d，J＝14.7Hz，1H)；6.13

(d，J＝11.1Hz，1H)；6.28(dd，J1＝11.1Hz，J2＝14.7

Hz，1H)；6.54(d，J＝3.6Hz，1H)；6.72(d，J＝3.6Hz，

1H)；6.88(dd，J1＝1.4Hz，J2＝6.3Hz，1H)；7.05-7.07

(m，2H)。 实施例16：制剂实施例 1)口服给药路线 (a)制备下列0.2g片剂形式的组合物： 实施例1化合物     0.005g 预先成胶的淀粉     0.065g 微晶纤维素     0.075g 乳糖     0.050g 硬脂酸镁     0.005g

对于治疗鱼鳞癣，成年人的给药剂量可以根据所治疗的疾病严重 程度，每天1至3片，服药1至12个月。 (b)制备打算包装在5ml安瓿中的可饮用悬浮剂： 实施例2化合物     0.050mg 甘油     0.500g 70％山梨糖醇     0.500g 糖精酸钠     0.010g 对羟基苯甲酸甲酯     0.040g 适量矫味剂 适量纯净水     5ml

对于治疗粉刺，成年人的给药剂量可以根据所治疗的疾病严重程 度，每天1安瓿，服药1至12个月。 (c)制备打算包装在胶囊中的下列制剂： 实施例4化合物     0.0001mg 玉米淀粉     0.060g 适量乳糖     0.300g

所使用的胶囊包含明胶、氧化钛和防腐剂。

对于治疗牛皮癣，成年人的给药剂量为每天1胶囊，服药1至12 个月。 (d)制备打算包装在胶囊中的下列制剂： 实施例5化合物     0.02mg 环孢子菌素     0.050g 玉米淀粉     0.060g 适量乳糖     0.300g

所使用的胶囊包含明胶、氧化钛和防腐剂。

对于治疗牛皮癣，成年人的给药剂量为每天1胶囊，服药1至12 个月。 2)局部给药路线 (a)制备下列非离子油包水膏剂： 实施例10化合物     0.100g 命名为“无水eucerin”的 乳化羊毛脂醇、石蜡和精 炼油的混合物，由BDF公 司购得     39.900g 对羟基苯甲酸甲酯     0.075g 对羟基苯甲酸丙酯     0.075g 适量去除矿物质的无菌水     100.000g

该膏剂可以应用于感染牛皮癣的皮肤，每天1至2次，用药1至 12个月。 (b)通过制备下列制剂制得凝胶剂： 实施例15化合物     0.001g 抗生素基     4.000g 丁基羟基甲苯     0.050g 命名为“Klucel HF”的羟 丙基纤维素，由Hercules 公司购得     2.000g 适量乙醇(95°)     100.000g

该凝胶剂可以应用于感染皮炎或粉刺的皮肤，每天1至3次，根 据所治疗的疾病的严重程度，可用药6至12周。 (c)通过混合下列成分制备抗皮脂溢洗液： 实施例12化合物     0.030g 丙二醇     5.000g 丁基羟基甲苯     0.100g 适量乙醇(95°)     100.000g

该洗液可应用于皮脂溢头皮，每天两次，2至6周内可观察到显 著改善。 (d)通过混合下列成分，制备可以抵抗太阳光有害作用的化妆品组合 物： 实施例8化合物     1.000g 苯亚甲基樟脑     4.000g 脂肪酸三甘油酯     31.000g 单硬脂酸甘油酯     6.000g 硬脂酸     2.000g 鲸蜡醇     1.200g 羊毛脂     4.000g 防腐剂     0.300g 丙二醇     2.000g 三乙醇胺     0.500g 香料     0.400g 适量去除矿物质的水     100.000g

该组合物可以每天应用，有助于抵抗由光引起的老化。 (e)制备下列分离子水包油膏剂： 实施例7化合物     0.500g 视黄酸     0.020g 鲸蜡醇     4.000g 单硬脂酸甘油酯     2.500g  PEG-50硬脂酸酯     2.500g  Karite缓冲液     9.200g  丙二醇     2.000g  对羟基苯甲酸甲酯     0.075g  对羟基苯甲酸丙酯     0.075g  适量去除矿物质的水     100.000g

该膏剂可以应用于感染牛皮癣的皮肤，每天1至2次；对于疾病 发作性治疗，用药30天；对于维持性治疗，可视情况而定。 (f)通过混合下列成分，制备局部使用的凝胶： 实施例11化合物     0.050g 乙醇     43.000g α-生育酚     0.050g 命名为“Carbopol 941”的 羧基乙烯基聚合物，由 “Goodrich”公司购得     0.500g 20％(重量)三乙醇胺水 溶液     3.800g 水     9.300g 适量丙二醇     100.000g

该凝胶可用于治疗粉刺，每天1至3次；根据所治疗的疾病的严 重程度，用药6至12周。 (g)通过混合下列成分，制备用于防治脱发并促进头发生长的洗液： 实施例14化合物     0.05g 购得的名称为“Minoxidil” 的化合物     1.00g 丙二醇     20.00g 乙醇     34.92g 聚乙二醇(分子量＝400)     40.00g 丁基羟基苯甲醚     0.01g 丁基羟基甲苯     0.02g 适量水     100.00g

该洗液可应用于患有脱发的头皮，每天1至2次，使用3个月； 对于维持性治疗，可视情况而定。 (h)通过混合下列成分，制备抗粉刺膏剂： 实施例5化合物     0.050g 视黄酸     0.010g 命名为“Gelot 64”的硬脂 酸甘油酯和聚乙二醇硬脂 酸酯(75mol)的混合物， 由“Gattefosse”公司购得     15.000g 命名为“Labrafil M2130 CS”的含有6mol环氧乙 烷的聚氧化乙烯橄榄油， 由“Gattefosse”公司购得     8.000g 全氢三十碳六烯     10.000g 防腐剂     适量 聚乙二醇(分子量＝400)     8.000g 乙二胺四乙酸二钠盐     0.050g 适量纯净水     100.000g

该膏剂可以应用于感染皮炎或粉刺的皮肤，每天1至3次，用药 6至12周。 (i)通过制备下列制剂制备水包油膏剂： 实施例4化合物     0.020g 倍他米松17-戊酸盐     0.050g S-羧甲基半胱氨酸     3.000g 聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol 乙烯氧)，由“Atlas”公司 以名称“Myrj 52”购得     4.000g 被20mol乙烯氧聚氧乙烯 化的山梨聚糖单月桂酸 酯，由“Atlas”公司以名 称“Tween 20”购得     1.800g 命名为“Géléol”的单硬脂 酸甘油酯和二硬脂酸甘油 酯的混合物，由 “Gattefosse”公司购得     4.200g 丙二醇     10.000g 丁基羟基苯甲醚     0.010g 丁基羟基甲苯     0.020g 鲸蜡硬脂酰醇     6.200g 防腐剂     适量 全氢三十碳六烯     18.000g 命名为“Miglyol”的辛酸/ 癸酸甘油三酯混合物，由 “Dynamit Nobel”公司购 得     4.000g 三乙醇胺(99％(重量))     2.500g 适量水     100.000g

该膏剂可以应用于感染皮炎的皮肤，每天2次，用药30天。 (j)制备下列水包油膏剂： 乳酸     5.000g 实施例1化合物     0.020g 聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol 乙烯氧)，由“Atlas”公司 以名称“Myrj 52”购得     4.000g 被20mol乙烯氧聚氧乙烯 化的山梨聚糖单月桂酸 酯，由“Atlas”公司以名 称“Tween 20”购得     1.800g 命名为“Géléol”的单硬脂 酸甘油酯和二硬脂酸甘油 酯的混合物，由 “Gattefosse”公司购得     4.200g 丙二醇     10.000g 丁基羟基苯甲醚     0.010g 丁基羟基甲苯     0.020g 鲸蜡硬脂酰醇     6.200g 防腐剂     适量 全氢三十碳六烯     18.000g 命名为“Miglyol 812”的 辛酸/癸酸甘油三酯混合 物，由“Dynamit Nobel” 公司购得     4.000g 适量水     100.000g

该膏剂可以每天使用1次，有助于抵抗老化，不论是由光引起的， 还是由年代引起的。 (k)制备下列无水油膏： 实施例1化合物     5.000g 液体凡士林油     50.00g 丁基羟基甲苯     0.050g 白色凡士林油     适量，100g

该油膏可以应用于感染鳞状皮炎的皮肤，每天2次，用药30天。 3)损害内给药路线 (a)制备下列组合物： 实施例2化合物     0.002g 油酸乙酯     适量，10g

在治疗恶性皮肤瘤中，该组合物的成年人注射量为每周1至7次， 用药1至12个月。 (b)制备下列组合物： 实施例1化合物     0.050g 橄榄油     适量，2g

在治疗嗜碱性细胞肿瘤中，该组合物的成年人注射量为每周1至 7次，用药1至12个月。 (c)制备下列组合物： 实施例3化合物     0.1mg 蓖麻油     适量，2g

在治疗棘细胞肿瘤中，该组合物的成年人注射量为每周1至7次， 用药1至12个月。 (d)制备下列组合物： 实施例4化合物     0.001mg 苯甲酸甲酯     适量，10g

在治疗结肠癌中，该组合物的成年人注射量为每周1至7次，用 药1至12个月。 4)静内给药路线 (a)制备下列可注射类脂乳剂： 实施例4化合物     0.001mg 豆油     10.000g 蛋磷脂     1.200g 甘油     2.500g 适量注射用水     100.000g

在治疗牛皮癣中，该组合物的成年人注射量为每周1至7次，用 药1至12个月。 (b)制备下列可注射类脂乳剂： 实施例3化合物     0.010g 棉籽油     10.000g 大豆卵磷脂     0.750g 山梨糖醇     5.000g  D，L-α-生育酚     0.100g 适量注射用水     100.000g

在治疗鱼鳞癣中，该组合物的成年人注射量为每周1至7次，用 药1至12个月。 (c)制备下列可注射类脂乳剂： 实施例2化合物     0.001g 豆油     15.000g 乙酰化单甘油酯     10.000g 非离子型表面活性剂F-108     1.000g 甘油     2.500g 适量注射用水     100.000g

在治疗白血病中，该组合物的成年人注射量为每周1至7次，用 药1至12个月。 (d)制备下列混合微胞组合物： 实施例2化合物     0.001g 卵磷脂     16.930g 甘氨胆酸     8.850g 适量注射用水     100.000g

在治疗恶性黑色素瘤中，该组合物的成年人注射量为每周1至7 次，用药1至12个月。 (e)制备下列环糊精组合物： 实施例1化合物     0.1mg β-环糊精     0.100g 适量注射用水     10.000g

在治疗移植排斥中，该组合物的成年人注射量为每周1至7次， 用药1至12个月。 (f)制备下列环糊精组合物： 实施例4化合物     0.010g 2-羟丙基-β-环糊精     0.100g 适量注射用水     10.000g

在治疗肾癌中，该组合物的成年人注射量为每周1至7次，用药 1至12个月。 实施例17：评价本发明化合物生物学活性的测试实施例

通过人VDR受体的表达媒介与含有大鼠24-羟化酶促进剂的区域 -1399至+76的指示器质粒p240Hase-CAT之间的协同转染，在HeLa 细胞系上测定VDR激动剂活性；所述指示器质粒p240Hase-CAT是 在氯霉素-乙酰基-转移酶(CAT)基因的编码架上游无性繁殖的。在 协同转感染18小时后，将测试产物加入到培养基中。处理18小时后， 通过ELISA测定法测定细胞溶解产物的CAT活性。结果以利用10-7M 钙三醇正常观察到的效果的百分数表示。

在该协同转染体系中，激动剂活性通过测定达到50％产物最大活 性(AC50)所需的剂量而表征。 测试化合物  AC50(nM) 实施例1  192 实施例2  267 实施例4  294 实施例6  61 实施例7  17 实施例8  29 实施例10  23 实施例12  655 实施例13  78