本发明的背景

本发明涉及显示出活性为一氧化氮合酶(NOS)抑制剂的化合物的新 药物应用。具体地说，本发明涉及NOS抑制剂，尤其选择性神经元 NOS(nNOS)抑制剂单独或与另外的活性剂相结合用于治疗一些疾病和 症状的用途，该治疗可通过改变生理节律来实施或促进。此类疾病和 病症的例子是失明，肥胖，季节性情感障碍，两极的病症；时差综合 症，昼夜睡眠节律紊乱症，睡眠功能丧失，速波睡眠病症，睡眠过度 症，深眠病症，睡眠-觉醒周期紊乱症，嗜眠发作症和与轮班工作或不 规则的工作时间表有关的睡眠障碍；夜遗尿，和休息不充分引起的腿 并发症。

本发明还有涉及NOS抑制剂与NK-1受体拮抗剂(例如，物质P受体拮 抗剂)的结合物单独或与一种或多种另外的活性剂相结合用于治疗任何 前述病症的用途。本发明还涉及NOS抑制剂与选择性5-羟色胺再摄取 抑制剂(SSRI)的结合物，任选与一种或多种另外的活性剂相结合用于 治疗任何前述病症的用途。本发明还涉及NOS抑制剂与NK-1受体拮抗 剂和SSRI两者的结合物单独或与一种或多种另外的活性剂相结合用于 治疗任何前述病症的用途。

现在有NOS的三种已知异构体形式-可诱导的的形式(iNOS)和两种 组成性的形式，分别称作神经元NOS(nNOS)和内皮NOS(eNOS)。这些 酶类中的每一种进行精氨酸到瓜氨酸的转化，而同时产生了响应各种 刺激的一氧化氮(NO)分子。据信，由NOS引起的过多一氧化氮(NO)产生 量会导致哺乳动物体内许多病症和症状的病理变化。例如，由iNOS产 生的NO被认为是牵涉到系统性血压过低如中毒性休克和牵涉到用某些 细胞活素治疗的一些疾病的起因。已经表明，用细胞活素如B5白细胞 间介素1(IL-1)，白细胞间介素2(IL-2)或肿瘤坏死因子(TNF)治疗 的癌症病人会遭受细胞活素诱导的休克和由于从巨噬细胞产生的NO所 引起的血压过低。(参见 Chemical & Engineering News，Dec.20。p.33， (1993))。iNOS抑制剂能够使这一过程逆转。还可以相信，iNOS在中 枢神经系统的疾病例如局部缺血的病理中起着作用。例如，iNOS的抑 制已显示减轻鼠的脑缺血反应损害；参见Am.J.Physiol.，268，R286 页(1995)。由iNOS的选择性抑制对辅助药(佐剂)诱导的关节炎的抑压 作用已在Eur.J.Pharmacol.，273，p.15-24(1995)中有报道。

由nNOS产生的NO被认为对诸如脑缺血、疼痛和鸦片制剂耐受性之 类的疾病中发挥着影响。例如，nNOS的抑制减少了鼠在最接近的大脑 中动脉闭塞之后的梗塞体积，参见J.Cerebr.Blood Flow Metab.， 14，924-929页(1994)。nNOS抑制还已显示了在antinociception 上的效力，这可通过在福尔马林诱发的hindpaw licking和乙酸诱发的 腹缢(abdominal constriction)分析的后期中的活性来证实，参见Br. J.Pharmacol.，110，219-224页(1993)。另外，弗罗因德氏佐剂 对鼠的皮下注射诱导了在脊髓中的NOS阳性的神经元的增加，这体现于 对能够用NOS抑制剂治疗的疼痛的更高敏感性，参见Japanese Journal of Pharmacology，75，327-335页(1997)。最后，在啮齿动物中鸦 征样物质退缩已经报道是由nNOS抑制诱发的。(参见 Neuropsychopharmacol.，13，p.269-293(1995))。

                      本发明的概述

本发明涉及治疗一些能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生理 节律来治疗的病症或症状的方法，该方法包括对该哺乳动物施用：

(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；和

(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；

其中上述活性剂“a”和“b”是以一定量给药，该量使得两种药 剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。

本发明还涉及用于治疗能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生 理节律来治疗的那些病症或症状的药物组合物，它包括：

(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；

(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；和

(c)可药用的载体；

其中活性剂“a”和“b”是以一定量存在于该组合物中，该量使 得两种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症。

本发明还涉及治疗一些能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生 理节律来治疗的症状或病症的方法，该方法包括对该哺乳动物施用：

(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；

(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；和

(c)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或其可药用的盐；

其中上述活性剂“a”，“b”和“c”是以一定量施用，该量使得 三种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。

本发明还涉及用于治疗能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生 理节律来治疗的那些病症或症状的药物组合物，它包括：

(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；

(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；

(c)SSRI或其可药用的盐；和

(d)可药用的载体；

其中活性剂“a”，“b”和“c”是以一定量存在于该组合物中， 该量使得三种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。

本发明还涉及治疗能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生理节 律来治疗的那些病症或症状的方法，该方法包括对该哺乳动物施用：

(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；和

(b)SSRI或其可药用的盐；

其中活性剂“a”和“b”是以一定量施用，该量使得两种药剂的 结合物可有效地治疗这样的病症或症状。

本发明还涉及用于治疗能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生 理节律来治疗的那些病症或症状的药物组合物，它包括：

(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；

(b)SSRI或其可药用的盐；和

(c)可药用的载体；

其中活性剂“a”和“b”是以一定量存在于该组合物中，该量使 得两种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。

本发明还涉及治疗能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生理节 律来治疗的那些病症或症状的方法，该方法包括对该哺乳动物施用可 有效治疗此类病症或症状的那一用量的NOS抑制化合物或其可药用的 盐。

本发明还涉及用于治疗能够通过改变包括人在内的哺乳动物的生 理节律来治疗的那些病症或症状的药物组合物，该组合物包括其量足 以有效治疗此类病症或症状的NOS抑制化合物或其可药用的盐，和可药 用的载体。

这里使用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制或减慢该术语所 适用的病症或症状的发展进程或防止该病症或症状，或此类病症或症 状的一种或多种表现症状。这里使用的术语“治疗(名词)”是指治疗(过 程)的动作，而“治疗(过程)”刚刚在上面定义。

本发明还涉及用于治疗包括人在内的哺乳动物的选自以下这些的 病症或症状的药物组合物：失明，肥胖，季节性情感障碍，两极的病 症；时差综合症，昼夜睡眠节律紊乱症，睡眠功能丧失，速波睡眠病 症，睡眠过度症，深眠病症，睡眠-觉醒周期紊乱症，嗜眠发作症和与 轮班工作或不规律的工作时间表相关的睡眠障碍；夜间遗尿，和多动 腿并发症，该组合物包括有效治疗此类症状或病症的那一用量的NOS抑 制化合物或其可药用的盐以及可药用的载体。

本发明还涉及治疗包括人在内的哺乳动物的选自下列这些的病症 或症状的方法：失明，肥胖，季节性情感障碍，两极的病症；时差综 合症，昼夜睡眠节律紊乱症，睡眠功能丧失，速波睡眠病症，睡眠过 度症，深眠病症，睡眠-觉醒周期紊乱症，嗜眠发作症和与轮班工作或 不规律工作时间表相关的睡眠障碍；夜遗尿，和多动腿并发症，该方 法包括对哺乳动物施用可有效治疗或防止此类症状或病症的那一用量 的NOS抑制化合物或其可药用的盐。

本发明的更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状是失 明的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是休息不充分的腿并发症的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是时差综合症的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是深眠病症的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是夜遗尿的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是睡眠-觉醒周期紊乱症的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是睡眠过度症的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是季节性情感障碍的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是与轮班工作或无规律的工作时间表相关的睡眠障碍症的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是昼夜睡眠节律紊乱症的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是速波睡眠病症的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是两极的病症的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是睡眠功能丧失症的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是嗜眠发作症症的上述方法。

本发明的另一更特定的实施方案涉及其中所要治疗的病症或症状 是肥胖症的上述方法。

本发明还涉及治疗包括人在内的哺乳动物的选自以下这些的病症 或症状的方法：精神抑郁症，主要的压抑症，两极的病症，季节性情 感障碍及其它心情病症；焦虑病症(例如广义的焦虑病症，强迫症，恐 慌症，外伤后的紧张病症，社会恐怖病，广场恐怖症及其它恐怖病)， 失明，肥胖，中风，时差综合症，睡眠障碍如昼夜睡眠节律紊乱症、 嗜眠发作症、睡眠呼吸暂停、速波睡眠病症、深眠病症、睡眠-觉醒周 期紊乱症、睡眠功能丧失症、失眠症、睡眠过度症以及与增大的年龄、 轮班工作或无规律的工作时间表相关的睡眠障碍；夜遗尿，多动腿并 发症和认知方面的病症如痴呆(例如与年龄有关的痴呆和阿耳茨默氏类 型的老年性痴呆)和记忆力丧失症，包括对该哺乳动物施用：

(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；和

(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；

其中上述活性剂“a”和“b”是以一定量施用，该量使得两种药 剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。

本发明还涉及用于治疗包括人在内的哺乳动物的选自以下这些的 病症或症状的药物组合物：精神抑郁症，主要的压抑症，两极的病症， 季节性情感障碍及其它心情病症；焦虑病症(例如广义的焦虑病症，强 迫症，恐慌症，外伤后的紧张病症，社会恐怖病，广场恐怖症及其它 恐怖病)，失明，肥胖，中风，时差综合症，睡眠障碍如昼夜睡眠节律 紊乱症、嗜眠发作症、睡眠呼吸暂停、速波睡眠病症、深眠病症、睡 眠一觉醒周期紊乱症、睡眠功能丧失症、失眠症、睡眠过度症以及与增 大的年龄、轮班工作或无规律的工作时间表相关的睡眠障碍；夜遗尿， 多动腿并发症和认知方面的病症如痴呆(例如与年龄有关的痴呆和阿耳 茨默氏类型的老年性痴呆)和记忆力丧失症，该组合物包括：

(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；

(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；和

(c)可药用的载体；

其中活性剂“a”和“b”是以一定量存在于该组合物中，该量使 得两种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症。

本发明还涉及治疗包括人在内的哺乳动物的选自以下这些的病症 或症状的方法：精神抑郁症，主要的压抑症，两极的病症，季节性情 感障碍及其它心情病症；焦虑病症(例如广义的焦虑病症，强迫症，恐 慌症，外伤后的紧张病症，社会恐怖病，广场恐怖症及其它恐怖病)， 失明，肥胖，中风，时差综合症，睡眠障碍如昼夜睡眠节律紊乱症、 嗜眠发作症、睡眠呼吸暂停、速波睡眠病症、深眠病症、睡眠-觉醒周 期紊乱症、睡眠功能丧失症、失眠症、睡眠过度症以及与增大的年龄、 轮班工作或无规律的工作时间表相关的睡眠障碍；夜遗尿，多动腿并 发症和认知方面的病症如痴呆(例如与年龄有关的痴呆和阿耳茨默氏类 型的老年性痴呆)和记忆力丧失症，包括对该哺乳动物施用：

(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；

(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；和

(c)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或其可药用的盐；

其中上述活性剂“a”，“b”和“c”是以一定量施用，该量使得 三种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。

本发明还涉及用于治疗包括人在内的哺乳动物的选自以下这些的 病症或症状的药物组合物：精神抑郁症，主要的压抑症，两极的病症， 季节性情感障碍及其它心情病症；焦虑病症(例如广义的焦虑病症，强 迫症，恐慌症，外伤后的紧张病症，社会恐怖病，广场恐怖症及其它 恐怖病)，失明，肥胖，中风，时差综合症，睡眠障碍如昼夜睡眠节律 紊乱症、嗜眠发作症、睡眠呼吸暂停、速波睡眠病症、深眠病症、睡 眠-觉醒周期紊乱症、睡眠功能丧失症、失眠症、睡眠过度症以及与增 大的年龄、轮班工作或无规律的工作时间表相关的睡眠障碍；夜遗尿， 多动腿并发症和认知方面的病症如痴呆(例如与年龄有关的痴呆和阿耳 茨默氏类型的老年性痴呆)和记忆力丧失症，该组合物包括：

(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；

(b)NK-1受体拮抗剂或其可药用的盐；

(c)SSRI或其可药用的盐；和

(d)可药用的载体；

其中活性剂“a”，“b”和“c”是以一定量存在于该组合物中， 该量使得三种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。

本发明还涉及用于治疗包括人在内的哺乳动物的选自以下这些的 病症或症状的方法：精神抑郁症，主要的压抑症，两极的病症，季节 性情感障碍及其它心情病症；焦虑病症(例如广义的焦虑病症，强迫症， 恐慌症，外伤后的紧张病症，社会恐怖病，广场恐怖症及其它恐怖病)， 失明，肥胖，中风，时差综合症，睡眠障碍如昼夜睡眠节律紊乱症、 嗜眠发作症、睡眠呼吸暂停、速波睡眠病症、深眠病症、睡眠-觉醒周 期紊乱症、睡眠功能丧失症、失眠症、睡眠过度症以及与增大的年龄、 轮班工作或无规律的工作时间表相关的睡眠障碍；夜遗尿，多动腿并 发症和认知方面的病症如痴呆(例如与年龄有关的痴呆和阿耳茨默氏类 型的老年性痴呆)和记忆力丧失症，包括对该哺乳动物施用：

(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；和

(b)SSRI或其可药用的盐；

其中活性剂“a”和“b”是以一定量施用，该量使得两种药剂的 结合物可有效地治疗这样的病症或症状。

本发明还涉及用于治疗包括人在内的哺乳动物的选自以下这些的 病症或症状的药物组合物：精神抑郁症，主要的压抑症，两极的病症， 季节性情感障碍及其它心情病症；焦虑病症(例如广义的焦虑病症，强 迫症，恐慌症，外伤后的紧张病症，社会恐怖病，广场恐怖症及其它 恐怖病)，失明，肥胖，中风，时差综合症，睡眠障碍如昼夜睡眠节律 紊乱症、嗜眠发作症、睡眠呼吸暂停、速波睡眠病症、深眠病症、睡 眠-觉醒周期紊乱症、睡眠功能丧失症、失眠症、睡眠过度症以及与增 大的年龄、轮班工作或无规律的工作时间表相关的睡眠障碍；夜遗尿， 多动腿并发症和认知方面的病症如痴呆(例如与年龄有关的痴呆和阿耳 茨默氏类型的老年性痴呆)和记忆力丧失症，该组合物包括：

(a)NOS抑制化合物，或其可药用的盐；

(b)SSRI或其可药用的盐；和

(c)可药用的载体；

其中活性剂“a”和“b”是以一定量存在于该组合物中，该量使 得两种药剂的结合物可有效地治疗这样的病症或症状。

本发明还涉及前述方法和药物组合物中的任何一个，其中病症或 症状选自睡眠过度症，深眠病症，多动腿并发症，睡眠-觉醒周期紊乱 症和与轮班工作或无规律的工作时间表相关的睡眠障碍。

本发明还涉及以上所述方法和药物组合物中的任何一个，其中该 NOS抑制化合物是如以下所定义的通式I、II、III、IV、V或VI的化合 物。

可用于本发明方法和药物组合物中的NOS抑制化合物的例子是下式 的化合物：

其中环A是稠合5-7节饱和或不饱和环，其中环的节中的0-2个是 独立地选自氮、氧和硫的杂原子，前提条件是两个相邻的环节不同时 是杂原子；

X是氧或一键；

n是2-6的整数；和

R1和R2独立地选自(C1-C6)烷基，芳基，四氢萘和芳烷基，其中该 芳基和该芳烷基的芳基结构部分是苯基或萘基和该烷基结构部分是直 链或支化的和含有1-6个碳原子，和其中该(C1-C6)烷基，该芳基，该 四氢萘和该芳烷基的芳基结构部分任选被1-3个取代基，优选被0-2 个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素(例如，氯，氟，溴，碘)， 硝基，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷基氨基；

或R1和R2与它们所连接的氮一起形成哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶或 吡咯烷环或含有6-14个环节的氮杂双环，这些节中的1-3个是氮和其 余的是碳，其中该氮杂双环的实例是下面这些：

和

同样R1或R2可以连接到(CH2)n基团上，形成了具有4-7个节的环；

其中R3和R4是选自氢，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，(C1-C6)烷基 C(＝O)-，HC(＝O)-，(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-，苯基-C(＝O)-，萘基-C(＝O)-， 和R6R7NC(＝O)-其中R6和R7独立地选自氢和(C1-C6)烷基；

R5是选自氢，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，苯基-(C1-C6)烷基和萘 基(C1-C6)烷基；

和其中该哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶和吡咯烷环可任选被一个或多 个取代基，优选被0-2个取代基所取代，该取代基独立地选自(C1-C6) 烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的 含有1-4个环中氮原子的5至6节杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苄 基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧基羰基，和其中前述取代基中 任何一个的苯基结构部分可任选被一个或多个取代基，优选被0-2个 取代基所取代，该取代基独立地选自卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧 基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；

和此类化合物的可药用盐。

下面的化合物是优选的通式I的NOS抑制剂：

6-[4-(3-氨基-环己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(3-氨基-环戊基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(3-氨基-环丁基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(4-氨基-环己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-氨基-环戊基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-氨基-环丁基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-氨基-环丙基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(3-氨基-环己基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(3-氨基-环戊基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(3-氨基-环丁基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(4-氨基-环己基氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-哌啶-3-基甲氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡 啶-2-基胺；

6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1- 基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-氨基-环己基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1- 基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺：

6-(4-{2-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-乙氧 基}-萘-1-基)-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(6，7-二甲氧基3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-萘- 1-基}吡啶-2-基胺；

3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基氧基]-乙基}-3-氮杂-双环 [3.1.0]己-6-基胺；

6-(4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}吡啶-2-基 胺；

6-(4-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基}-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(1-异丁基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺

6-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶- 2-基胺；

6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}吡啶-2-基 胺；

6-{4-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙氧基)-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉- 6-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；

6-[4-(哌啶-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-氨基-环己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基)-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-异丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶- 2-基胺；

6-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶 -2-基胺；

6-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[7-(2-二甲氨基-乙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；

6-[7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；

6-(7-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；

6-{7-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基 胺；

6-{7-(2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基 胺；

6-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；

6-[7-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；

6-(7-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉- 6-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；

6-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基 胺；

6-{7-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基 胺；

6-{7-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2- 基胺；

6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑萘-5-基]-吡 啶-2-基胺；

6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5- 基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2- 基胺；

6-{4-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}- 吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶- 2-基胺；

6-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘 -1-基}-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(2-吗啉-4-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉- 6-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基}-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}- 吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1- 基}-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉- 6-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-异丁基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡 啶-2-基胺；

6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶- 2-基胺；

6-{4-[2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1- 基}-吡啶-2-基胺；

6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(2-氨基-环己基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；和

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1- 基]-吡啶-2-基胺；

以及前述化合物的可药用的盐类。

下面是通式I的NOS抑制化合物的附加例子：

6-[4-(2-氨基-环戊基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(2-氨基-环丁基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(2-氨基-环丙基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(3-氨基-环己基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(3-氨基-环戊基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(3-氨基-环丁基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(4-氨基-环己基氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(2-氨基-环戊基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-氨基-环丁基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-氨基-环丙基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基))-6，7，8，9-四氢-5H- 苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；和

6-[4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基))-6，7，8，9-四氢-5H-苯并 环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺。

可用于本发明方法和药物组合物中的NOS抑制化合物的其它例子是 下式的化合物：

和它的可药用盐，其中各()n表示(CH2)n；

R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷基，四氢萘和芳烷基，其中该芳 烷基的该芳基结构部分是苯基或萘基和该烷基结构部分是直链或支链 和含有1-6个碳原子，和其中该(C1-C6)烷基和该四氢萘和该芳烷基的 芳基结构部分任选被1-3个取代基，优选被0-2个取代基所取代，该 取代基独立地选自卤素(例如，氯，氟，溴，碘)，硝基，羟基，氰基， 氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷基氨基；

或R1和R2与它们所连接的氮一起形成哌嗪，哌啶或吡咯烷环或含 有6-14个环节的氮杂双环，这些节中的1-3个是氮和剩余的是碳，其 中该氮杂双环的实例是下面这些：

和

其中R3和R4是选自氢，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，(C1-C6)烷基- C(＝O)-，HC(＝O)-，(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-，苯基-C(＝O)-，萘基-C(＝O)-， 和R7R8NC(＝O)-其中R7和R8独立地选自氢和(C1-C6)烷基；

R5是选自氢，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，苯基-(C1-C6)烷基和萘 基(C1-C6)烷基；

和其中该哌嗪，哌啶和吡咯烷环可任选被一个或多个取代基，优 选被0-2个取代基所取代，该取代基独立地选自(C1-C6)烷基，氨基， (C1-C6)烷基氨基，[二(C1-C6)烷基]氨基，环己基，甲磺酰基，苯氧基 乙酰基，呋喃基羰基，三氟甲基苯基，苯氧基乙酰基，苯磺酰基，异 喹啉烷基，喹啉烷基，羟基苯基乙基，氨基苯基乙基，苯基取代的5到 6有肢的杂环包含从1到4环中的氮原子，苯甲酰基，氨乙基，氨基苯基 丙酰基，环己基氨基羰基，苄基氨基羰基氨基，吗啉基羰基，吡咯烷 基羰基，苯基噻唑基，乙氧基羰基甲基，苯甲酰基甲基，苄基羰基， 苄基羰基氨基，苯基氨基羰基，苯乙基，苯丙基，二苯甲基，甲基羰 基，甲氧基甲基羰基，苯基氨基丙酰基，苯氧基甲基羰基，环戊基羰 基和苯氧基羰基，以及前述取代基中任何一个的苯基部分还任选被一 个或多个取代基、优选被0-2个取代基所取代，该取代基独立地选自 卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；

n是0，1或2；

m是0，1或2；

各R8和各R9独立地选自(C1-C4)烷基，芳基-(C1-C4)烷基，其中该芳 基是选自苯基和萘基；烯丙基和苯基烯丙基；

X和Y独立地选自甲基，甲氧基，羟基和氢；和

R10是氢或(C1-C6)烷基；

前提条件是，当n是0时R8不存在，当m是0时R9不存在。

通式II的优选化合物的实例是其中NR1R2是下面基团的那些化合 物：

4-苯氧基羰基哌嗪-1-基；

4-(4-氟苯基乙酰基)哌嗪-1-基；

4-苯基乙基哌嗪-1-基；

4-苯氧基甲基羰基哌嗪-1-基；

4-苯基氨基羰基哌嗪-1-基；

4-苯甲酰基甲基哌嗪-1-基；或

4-苄基羰基哌嗪-1-基。

通式II的其它优选化合物是其中NR1R2为下式基团的那些化合物

其中NR3R4是NH2。

通式II的其它优选化合物是其中NR1R2为下式基团的那些化合物

或

其中R5是芳烷基，例如，苄基，和R6是(4-氟代)苯乙酰基。

通式II的特别优选的化合物包括：

1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙 酮；

1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-甲 氧基-乙酮；

1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯 氧基-乙酮；

(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-环戊基 -甲酮；

1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯 基-乙酮；

3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0] 己-6-基胺；

2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯 基-乙酮；

1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2- (4-氟-苯基)-乙酮；

6-{4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯 基-乙醇；

{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(3-氧杂-9-氮杂-双环 [3.3.1]壬-7-基)-胺；

6-(4-{2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-吡 啶-2-基胺；

6-{4-[2-(4-氨基-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2- 基胺；

6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

(3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0] 己-6-基)-二甲基-胺；

6-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基吡啶-2-基胺；

2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-异 丙基-乙酰胺；

4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸p-甲苯 基-酰胺；

6-(4-{2-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-吡啶-2-基 胺；

1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2- (4-氯-苯基)-乙酮；

8-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-苄基-1，3，8-三氮 杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；

N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2- (4-氟-苯基)-乙酰胺；

8-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1] 辛-3-基胺；

3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基)-3-氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基胺；

2-氨基-1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1- 基)-3-苯基-丙-1-酮；

6-{4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

6-{4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

6-{4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-甲氧基-4-(苯乙基氨基-甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-吡啶-2-基胺；

6-{4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺；

通式II的其它化合物包括：

1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪- 1-基)-2-苯基-乙酮；

6-(4-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2- 基胺；

3-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基)-3-氮杂-双 环[3.1.0]己-6-基胺；

(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-(3-氧杂-9- 氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)胺；

6-(4-(2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-甲氧基 -苯基)-吡啶-2-基胺；

6-(4-[2-(4-氨基-2-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基}- 吡啶-2-基胺；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪- 1-基)-N-异丙基-乙酰胺；

6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；

1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1- 基)-2-苯基-乙酮；

6-(4-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-吡啶-2-基 胺；

3-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-3-氮杂-双环 [3.1.0]己-6-基胺；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1- 基)-1-苯基-乙酮；

1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1- 基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；

6-(4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基-乙基]-2-甲基-苯基}-吡啶-2-基 胺；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1- 基)-1-苯基-乙醇；

(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-(3-氧杂-9-氮 杂-双环[3.3.1]壬-7-基)胺；

6-(4-(2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-甲基- 苯基)-吡啶-2-基胺；

6-(4-[2-(4-氨基-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-2-甲基-苯基}- 吡啶-2-基胺；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1- 基)-N-异丙基乙酰胺；

6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基}-吡啶-2-基胺；

N-(1-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2- 苯基-乙酰胺；

N-(1-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基)-乙基}-吡咯烷-3-基)-2- (3-三氟甲基苯基)乙酰胺；

N-(1-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2- (4-甲苯基)-乙酰胺；

N-(1-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2- (4-甲氧基苯基)-乙酰胺；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪- 1-基)-1-苯基乙酮；

1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪- 1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；

N-(1-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基)-吡咯烷-3-基)-2- 环己基-乙酰胺；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1- (4-甲苯基)-乙酮；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}哌嗪-1-基)-1-(4- 甲氧基苯基)乙酮；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}哌嗪-1-基)-1-(4- 氯苯基)乙酮；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1- (4-氟苯基)-乙酮；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}哌嗪-1-基)-1-环 己基-乙酮；

1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1- 基)-2-苯基-乙酮；

6-(4-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基 胺；

3-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-3-氮杂-双环 [3.1.0]己-6-基胺；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1- 基)-1-苯基-乙酮；

1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1- 基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；

6-(4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基 胺；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1- 基)-1-苯基-乙醇；

(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-(3-氧杂-9-氮杂- 双环[3.3.1]壬-7-基)-胺；

6-(4-(2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-氟-苯 基)-吡啶-2-基胺；

6-(4-[2-(4-氨基-2-氟-哌啶-1-基)-乙基]-2-氟-苯基}-吡啶-2- 基胺；

2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1- 基)-N-异丙基-乙酰胺；

6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺；

6-(4-[2-(4-氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2- 基胺；

6-(4-[2-(4-氨基-2，6-二苄基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2- 基胺；

(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-氟代)-苄基-3- 氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-胺；

(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-氯代)-苄基-3- 氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-胺；

(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-甲基)-苄基-3- 氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-胺；和

(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-甲氧基)-苄基- 3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-胺。

可用于本发明方法和药物组合物中的NOS抑制化合物的其它例子是 下式的化合物：

其中X是CHOH，CH2，或CHR10，其中R10与X，毗邻X的CH2基团和NR1R2的氮原子一起形成五节或六节饱和环；

R1，R2，R3和R4独立地选自氢，(C1-C6)烷基，四氢萘基，芳基和芳 烷基，其中该芳基和该芳烷基的芳基结构部分是苯基或萘基和该烷基 结构部分是直链或支链和含有1-6个碳原子，和其中该(C1-C6)烷基和 该四氢萘基和该芳烷基的该芳基结构部分任选被1-3个取代基，优选0 -2个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素(例如，氯，氟，溴， 碘)，硝基，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷基氨基；

或R1和R2与它们所连接的氮一起形成哌嗪，哌啶或吡咯烷环或含 有6-14个环节的氮杂双环，这些节中的1-3个是氮和剩余的是碳，其 中该氮杂双环的实例是下面这些：

和

其中R5和R6是选自氢，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，(C1-C6)烷基- C(＝O)-，HC(＝O)-，(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-，苯基-C(＝O)-，萘基-C(＝O)-， 和R8R9NC(＝O)-，其中R8和R9独立地选自氢和(C1-C6)烷基；

R7是选自氢，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，苯基-(C1-C6)烷基-和萘 基(C1-C6)烷基-；

和其中该哌嗪，哌啶和吡咯烷环可任选被一个或多个取代基，优 选被0-2个取代基所取代，该取代基独立地选自(C1-C6)烷基，氨基， (C1-C6)烷基氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4个环 中氮原子的5至6节杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苄基羰基，苯基 氨基羰基，苯乙基和苯氧基羰基，和其中前述取代基中任何一个的苯 基结构部分可任选被一个或多个取代基，优选被0-2个取代基所取代， 该取代基独立地选自卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基， 氰基，CF3和OCF3；

和其中R3和R4与它们所连接的碳一起形成具有3-8个节的任选取 代的碳环；

和此类化合物的可药用盐。

通式III的化合物的更特定的例子包括：

(a)通式III的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地选自(C1-C6) 烷基；

(b)通式III的化合物，其中R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基，以及R1 和R2与它们所连接的氮一起形成环；

(c)通式III的化合物，其中R1和R2中一个是选自(C1-C6)烷基，和 另一个是选自苯基或苯基-(C1-C6)烷基；

(d)通式III的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成哌 嗪，哌啶或吡咯烷环；和

(e)通式III的化合物，其中R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基，以及R3 和R4与它们所连接的碳一起形成环。

通式III的优选化合物的实例是：

6-[2-异丙氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2- 基胺；

6-[2-异丁氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2- 基胺；

6-[2-异丁氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2- 基胺

6-[2-异丁氧基-4-((4-二甲基氨基乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-异丙氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡 啶-2-基胺；

1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌 嗪-1-基)-乙醇；

6-[2-环戊基氧基-4-((4-二甲基氨基乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-环戊基氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶- 2-基胺；

以及前述化合物的可药用的盐类。

通式III的特定化合物的其它例子是：

6-[2-环己基氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶- 2-基胺；

6-[2-环丁基氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶- 2-基胺；

6-[2-环丙基氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶- 2-基胺；

6-[2-异戊氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2- 基胺；

6-[2-异己基氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶- 2-基胺；

6-[2-环戊基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]- 吡啶-2-基胺；

6-[2-环己基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]- 吡啶-2-基胺；

6-[2-环丁基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]- 吡啶-2-基胺；

6-[2-环丙基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]- 吡啶-2-基胺；

6-[2-异戊氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡 啶-2-基胺；

6-[2-异己基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡 啶-2-基胺；

[2-异己基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶 -2-基胺

1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丁氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌 嗪-1-基)-乙醇；

1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙氧基-苯基]-2-(6，7-二甲氧 基-四氢异喹啉-2-基)-乙醇；

1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙氧基-苯基]-2-(4-二甲氨基- 哌啶-1-基)-乙醇；

1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙氧基-苯基]-2-(二甲氨基)-乙 醇；和

1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-环戊基氧基-苯基]-2-(4-苯乙基- 哌嗪-1-基)-乙醇；

以及前述化合物的可药用的盐类。

可用于本发明方法和药物组合物中的NOS抑制化合物的其它例子是 下式的化合物：

其中R1和R2独立地选自氢，卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C7) 烷基，(C2-C6)链烯基，和(C2-C10)烷氧基烷基；和

G是选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C3)烷基，氨基羰基 -(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基氨基羰基-(C1-C3)烷基，二-[(C1-C3)烷基] 氨基羰基-(C1-C3)烷基，和N(R3)(R4)(C0-C4)烷基，其中R3和R4独立地 选自氢，(C1-C7)烷基，四氢萘基和芳烷基，其中该芳烷基的该芳基结 构部分是苯基或萘基和该烷基结构部分是直链或支链和含有1-6个碳 原子，和其中该(C1-C7)烷基和该四氢萘基和该芳烷基的芳基结构部分 任选被1-3个取代基，优选被0-2个取代基所取代，该取代基独立地 选自卤素，硝基，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷基 氨基；

或R3和R4与它们所连接的氮一起形成哌嗪，哌啶，氮杂环丁烷或 吡咯烷环或含有6-14个环节的饱和或不饱和的氮杂双环，这些节中的 1-3个是氮，这些节中的0-2个是氧和剩余的是碳；

和其中该哌嗪，哌啶，氮杂环丁烷和吡咯烷环和该氮杂双环体系 任选被一个或多个取代基，优选被0-2个取代基所取代，该取代基独 立地选自(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨 基，苯基取代的含有1-4个环中氮原子的5至6节杂环，苯甲酰基，苯 甲酰基甲基，苄基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧基羰基，和其 中前述取代基中任何一个的苯基结构部分可任选被一个或多个取代 基，优选被0-2个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素，(C1-C3) 烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；

和其中该哌嗪，哌啶，氮杂环丁烷和吡咯烷环和该氮杂双环体系 可以在NR3R4环的氮原子上或在具有可用键接位置的此类环的任何其它 原子上结合于-(C0-C4)烷基-O-(其中该-(C0-C4)烷基-O-的氧是在结 构式I中描绘的氧原子)；

或G是通式A的基团

其中Z是氮或CH，n是0或1，q是0，1，2或3和p是0，1或2；

和其中在前面的结构式I中描绘的2-氨基哌啶环任选被下列这些替 代：

或

和此类化合物的可药用盐。

通式IV的化合物的例子是满足以下条件的那些化合物：其中G是 N(R3)(R4)(C0-C4)烷基和N(R3)(R4)是氨基，二甲基胺基，甲基苄基氨基， (C1-C4)烷基氨基，二-[(C1-C4)烷基]氨基或下列基团中的一种：

通式IV的优选化合物包括满足以下条件的那些化合物：其中R2是 氢和R1是(C1-C3)烷氧基处在通式IV的吡啶环的邻位。

通式IV的其它化合物是其中G是通式A的基团，如以上所定义，其 中Z是氮的那些化合物。

通式IV的其它化合物是其中R1和R2独立地选自(C1-C2)烷氧基的那 些化合物。

通式IV的其它化合物是其中G是通式A的基团，如以上所定义，其 中Z是氮，p和n中每一个是1和q是2的那些化合物。

通式IV的其它化合物是其中具有在以上通式IV中描绘的的2-氨基 吡啶环的那些化合物。

通式IV的优选化合物的实例是：

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-异丙基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-环丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-环丁基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-环戊基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-5-丙基-苯基]-吡啶基 胺；

6-[4-(1-甲基氮杂环丁烯-3-基氧基)-2-甲氧基-5-乙基-苯基]- 吡啶-2-基胺

2-(6-氨基-吡啶-2-基)-5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯酚；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-丙氧基苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-异丙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-5-丙基-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-[5-烯丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2- 基胺；

6-[3-烯丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2- 基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-异丙基-苯基]-吡啶-2-基胺；和

6-[2-叔丁基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺。

通式IV的特定化合物的其它例子是：

4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基苯酚；

6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(4-N-甲基-吡啶基氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-乙氧基]- 3-甲氧基-苯基}吡啶-2-基胺；

6-{3-甲氧基-4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶 -2-基胺；

6-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基)-吡啶- 2-基胺；

6-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}- 吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

4-(6-氨基-吡啶-基)-3-环丙基-苯酚；

6-[2-环丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-环丙基-含苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸 叔丁基酯；

6-[2-环丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-环丁基-苯酚；

6-[2-环丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-环丁基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-环戊基-苯酚；

6-[2-环戊基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔 丁基酯；

6-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基 胺；

4-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁 基酯；

6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-烯丙基-苯酚；

4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-烯丙基-苯酚；

4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-丙基-苯酚；

6-[2-异丙基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-异丙基-4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-异丙基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2- 基胺；

6-[2-异丙基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-异丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-[2-异丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-[2-异丙基-4-(2-甲基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)- 苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2- 基胺；

6-[2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙酰胺；

6-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(3，4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯 基}-吡啶-2-基胺；

2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙醇；

6-{2-甲氧基-4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯 基}-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}- 吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}- 吡啶-2-基胺；

2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-1-(2，2，6，6-四甲 基-哌啶-1-基)-乙酮；

6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-丙氧基苯基}-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-异丙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-甲氧基-4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基}-吡啶-2-基 胺；

6-[2-乙氧基-4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

1-(6-氨基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶- 2-基)-3-乙氧基-苯氧基]-乙酮；

6-[2-乙氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-乙氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮杂 -双环[3.1.0]己-6-基胺；

1-(6-氨基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶- 2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙酮；

3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮杂 -双环[3.1.0]己-6-胺；

6-[2-异丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-(4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-异丙氧基-苯基}-吡啶-2- 基胺；

6-[5-烯丙基-2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶 -2-基胺；

6-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-异丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-甲氧基-4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶- 2-基胺；

6-[2-异丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-氮杂环丁烷-1-羧 酸叔丁基酯；

6-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2- 基胺；

6-[2-异丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-异丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-[2-甲氧基-4-(2-甲基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-苯 基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[5-烯丙基-2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡 啶-2-基胺；

6-[2，6-二甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2，6-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-(2，6-二甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-吡啶 -2-基胺；

6-[2，6-二甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-(4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-吡啶- 2-基胺；

2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3，5-二甲基-苯氧基]-乙酰胺；

6-[4-(2-氨基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[2-异丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[2-异丙基-4-(2-吡咯烷-1-基 -乙氧基)-苯基]-吡啶；

6-(4-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-异丙基-苯基}-吡 啶-2-基胺；和

6-[2-叔丁基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺。

可用于本发明方法和药物组合物中的NOS抑制剂的其它例子是下式 的化合物：

其中R1和R2独立地选自氢，羟基，甲基和甲氧基；和G是下式的基 团

其中n是0或1；

Y是NR3R4，(C1-C6)烷基或芳烷基，其中该芳烷基的芳基结构部分 是苯基或萘基和该烷基结构部分是直链或支链和含有1-6个碳原子， 和其中该(C1-C6)烷基和该芳烷基的芳基结构部分可被1-3个取代基， 优选0-2个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素(例如，氯，氟， 溴或碘)，硝基，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨 基；

当Y是(C1-C6)烷基，芳烷基，或取代(C1-C6)烷基时X是N，和当Y是 NR3R4时X是CH；

q是0，1或2；

m是0，1或2；和

R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基，四氢萘基和芳烷基，其中该芳烷 基的该芳基结构部分是苯基或萘基和该烷基结构部分是直链或支链和 含有1-6个碳原子，和其中该(C1-C6)烷基和该四氢萘基和该芳烷基的 芳基结构部分任选被1-3个取代基，优选被0-2个取代基所取代，该 取代基独立地选自卤素(例如，氯，氟，溴或碘)，硝基，羟基，氰基， 氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷基氨基；

或R3和R4与它们所连接的氮一起形成哌嗪，哌啶或吡咯烷环或含 有6-14个环节的氮杂双环，这些节中的1-3个是氮和剩余的是碳，其 中该氮杂双环的实例是3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-6-基胺环：

和其中该哌嗪，哌啶和吡咯烷环任选被一个或多个取代基，优选 被0-2个取代基所取代，该取代基独立地选自氨基，(C1-C6)烷基氨基， [二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4个环中氮原子的5至6节 杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苄基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基 和苯氧基羰基，和其中前述取代基中任何一个的苯基结构部分可任选 被一个或多个取代基，优选被0-2个取代基所取代，该取代基独立地 选自卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；

和此类化合物的可药用盐。

通式V的优选化合物的实例是其中NR3R4是下面基团的那些化合 物：

4-苯基乙基哌嗪-1-基；

4-甲基哌嗪-1-基；

苯基乙基氨基；或

3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基胺。

通式V的其它优选化合物的实例是其中NR3R4是下式基团的那些化 合物：

其中NR5R6是NH2。

通式V的特别优选的化合物包括：

3-{2-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-联苯-4-基]-乙基}-3-氮杂-双环 [3.1.0]己-6-基胺；

6-[4’-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-基]-吡啶-2-基胺；

3-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-联苯-4-基甲基]-3-氮杂-双环[3.1.0] 己-6-基胺；

3-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-联苯-3-基甲基]-3-氮杂-双环[3.1.0] 己-6-基胺；

2-氨基-N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-联苯-3-基]-丙酰胺；

2-氨基-N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-联苯-3-基]-3-苯基-丙酰 胺；

6-[4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-苄基-哌啶-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(1-苄基-哌啶-2-基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-{4-[1-(2，2-二苯基-乙基)-哌啶-2-基甲基]-苯基}-吡啶-2-基 胺；

6-[3-(2-二甲氨基-环戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-环戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[3-(2-(N-环己基氨基)-环戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[3-(2-(N-环己基氨基)-环戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[3-(2-(N-苯乙基氨基)-环戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[3-(2-(N-苯乙基氨基)-环戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-环己基甲基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-[3-(2-(N-苄氨基)-环己基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-(4-[2-(2-乙氧基-乙胺基)-环己基甲基]-苯基}-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)-环己基甲基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-[4-(2-(4-(N-异丙基乙酰胺基)哌嗪-1-基)-环己基甲基)-苯 基]-吡啶-2-基胺；

6-[4-((2-(苯乙基)-[2.2.1]双环庚-1-基)甲基)-苯基]-吡啶-2- 基胺；

6-[4-((2-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基氨基)-[2.2.1]双环庚- 1-基)甲基)-苯基]吡啶-2-基胺；

6-[2-(N-苯乙基氨基)-5-苯基-环己基甲基)甲基)-苯基]-吡啶-2- 基胺；

6-[4-((2-(苯乙基)-[2.2.1]双环庚-1-基)甲基)-苯基]-吡啶-2- 基胺；

6-[((2-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基氨基)-5-苯基-环己基甲基) 甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

N-甲基-(2-氨基吡啶-6-基-苄叉基)-羟吲哚；

N-甲基-(2-氨基吡啶-6-基-苄基)-羟吲哚；

N-(2-二甲基氨基乙基)-(2-氨基吡啶-6-基-苄叉基)-羟吲哚；

N-(2-二甲基氨基乙基)-(2-氨基吡啶-6-基-苄基)-羟吲哚；

6-[(N-5-异噁唑基甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[(N-乙酰胺基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[(N-苯甲酰基甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[(N-(3，4-二甲氧基苄基))-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-[(N-(3，4-亚甲基二氧基苄基))-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2- 基胺；

6-[(N-(2-呋喃基)甲基)4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-联苯-4-基甲基]-5，6-二甲氧基- 1，2，3，4-四氢异喹啉；

6-[(N-(5-异噻唑基)甲基)4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[(N-(5-噻唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[(N-(2-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[(N-(3-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[(N-(2-咪唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[(N-(4-咪唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[(N-(4-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

6-[(N-(2-呋喃基)甲基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；

6-[(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；

8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-3-异丁基-3-氮杂-双环[3.2.1] 辛烷-8-醇；

8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-3-呋喃-2-基甲基-3-氮杂-双 环[3.2.1]辛烷-8-醇；和

8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-3-苄基-3-氮杂-双环[3.2.1] 辛烷-8-醇。

可用于本发明方法和药物组合物中的NOS抑制剂的其它例子是下式 的化合物：

其中在桥连的环中的n和m独立地是1，2或3，和在这些桥连的环当 中的-个中的碳可被选自O、S和N的杂原子取代；前提条件是桥头碳能 够仅仅被氮取代，以及R1和R2独立地选自C1-C6烷基，它可以是线性、 支化或环状的或同时含有线性和环状的或支化和环状的结构部分，其 中R1和R2中的每-个可以独立地任选被1-3个取代基，优选0-2个取代 基所取代，该取代基独立地选自卤素(例如，氯，氟，溴，碘)，硝基， 羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷基氨基；

或R1和R2与它们所连接的氮-起形成哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶或 吡咯烷环或含有6-14个环节的氮杂双环，这些节中的1-3个是氮和剩 余的是碳，

其中在该哌嗪或氮杂双环上的远端氮任选被基团R3和R4取代，其 中R3和R4选自氢，C1-C6烷基，苯基，萘基，C1-C6烷基-C(＝O)-，HC(＝O)-， C1-C6烷氧基-(C＝O)-，苯基-C(＝O)-，萘基-C(＝O)-，和R6R7NC(＝O)-， 其中R6和R7独立地选自氢和C1-C6烷基，前提条件是当氮杂双环是螺环 时，在螺环上的远端氮任选被R5取代，其中R5选自氢，C1-C6烷基，苯 基，萘基，苯基-C1-C6烷基-和萘基C1-C6烷基-；

和其中该哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶和吡咯烷环可任选被一个或多 个取代基，优选被0-2个取代基所取代，该取代基独立地选自(C1-C6) 烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的 含有1-4个环中氮原子的5至6节杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苄 基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧基羰基，和其中前述取代基中 任何一个的苯基结构部分可任选被一个或多个取代基，优选被0-2个 取代基所取代，该取代基独立地选自卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基， 硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；

前提条件是碳原子不被一个以上取代基所取代，该取代基选自羟 基，氨基，烷氧基，烷基氨基和二烷基氨基；

和该化合物的可药用盐。

在以上通式VI的化合物中由NR1R2形成的氮杂双环的实例是

和

其中R3和R4是选自氢，C1-C6烷基，苯基，萘基，C1-C6烷基-C(＝O)-， HC(＝O)-，C1-C6烷氧基-(C＝O)-，苯基-C(＝O)-，萘基-C(＝O)-，和 R6R7NC(＝O)-，其中R6和R7独立地选自氢和C1-C6烷基；和

R5是选自氢，C1-C6烷基，苯基，萘基，苯基-C1-C6烷基-和萘基C1- C6烷基-；

通式IV的优选化合物包括其中NR1R2是任选被取代的哌啶，氮杂环 丁烷，哌嗪或吡咯烷环或3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基胺环的那些化合 物；

和其中该哌嗪，氮杂环丁烷，哌啶，吡咯烷和3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-6-基胺环可任选被一个或多个取代基，优选被0-2个取代基所取 代，该取代基选自C1-C6烷基，氨基，C1-C6烷基氨基，[二-C1-C6烷基] 氨基，苯基，取代的含有1-4个环中氮原子的5-6节杂环，苯甲酰基， 苯甲酰基甲基，苄基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧基羰基，和 其中前述取代基中任何一个的苯基结构部分可任选被一个或多个取代 基，优选0-2个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素，C1-C3烷基， C1-C3烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；

和该化合物的可药用盐。

下面的化合物是通式VI的优选化合物：

6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基]- 吡啶-2-基胺；

和6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘- 5-基]-吡啶-2-胺。

通式VI的其它化合物是以下这些：

6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑-萘-5-基]- 吡啶-2-基胺；

6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-1，4-乙撑-萘-5- 基]-吡啶-2-基胺；

6-[8-(2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-1，4- 甲撑-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；

6-[8-(2-(6，7-二甲氧基-四氢异喹啉-2-基)-乙氧基)-1，2，3，4- 四氢-1，4-甲撑-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；和

6-[8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑- 萘-5-基]-吡啶-2-基胺。

通式I-VI的化合物可含有手性中心，因此能够以不同的对映异构 体和非对映异构体形式存在。本发明涉及使用以上药物组合物的上述 治疗方法，该组合物包括通式I-VI的化合物的所有旋光异构体和所有 立体异构体及其混合物。

这里使用的术语“烷基”，除非另有说明，否则包括具有直链、 支链或环状结构部分或它们的组合的饱和一价烃基。

这里使用的术语“一个或多个取代基”是指取代基的数目，它等 于从1个到根据可用键接位置的数目来定的可能的最大数目的取代基。

这里使用的术语“卤”和“卤素”，除非另有说明，包括氯，氟， 溴和碘。

以上通式I-VI还包括一些化合物，它们等同于所描绘的那些，但 必须考虑到一个或多个氢、碳或其它原子被其同位素替代的事实。此 类化合物可以在代谢药物动力学研究中和在结合分析中用作研究和诊 断工具。

能够用于本发明的方法和药物组合物中的SSRI的例子是舍曲林 (sertraline)，氟苯氧丙胺，氟苯哌苯醚(paroxetine)，氰酞氟苯胺 (citalopram)和氟苯草胺(fluvoxamine)。

能够用于本发明方法和药物组合物中的NK-1受体拮抗剂的例子是 下面的化合物和它们的可药用盐：

2-(二苯甲基)-N-((2-二氟甲氧基)苯基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2] 辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基- 1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基]-氨基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(5，6-二甲氧基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄 基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-羟基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌 啶；

(2S，3S)-2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)-氨基哌啶；

(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-[5-异丙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基 哌嗪；

(2S，3S)-3-[5-二甲氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2- 苯基哌嗪；

(2S，3S)-3-[2-二氟甲氧基-5-N，N-二甲氨基-苄基)氨基-2-苯基 哌嗪；

(2S，3S)-3-[2，5-双(二氟甲氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-二氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌 啶；

(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-硝基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-异丙基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-[5-乙酰胺基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2- 苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-乙基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

顺-3-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌 啶；

顺-2-(3，5-二溴苯基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基哌 啶；和

(2S-3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-甲苯甲基)氨基-2-苯基哌啶。

NK-1受体拮抗体的其它例子是：

(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯 基)哌啶；

(2S，3S)-3(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基苄基)-氨基哌啶；

顺-3-(2-氯苄基氨基)-2-苯基哌啶；

顺-3-(2-三氟甲基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氟苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氯苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲基苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氟苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氯苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-甲基苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(4-氟苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-噻吩基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基氮杂环庚烷；

3-(2-甲氧基苄基氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；

3-(2-甲氧基苄基氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；

3-(2-甲氧基苄基氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(5-羰基乙氧基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨 基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(6-羟基-己-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨基)-2-苯基 哌啶；

(2S，3S)-1-(4-羟基-4-苯基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-苄氨基)- 2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨 基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(5，6-二羟基己烷-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨基)-2- 苯基哌啶；

顺-3-(5-氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁烷-1-基]-3-(2-甲氧基苄基 氨基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-[4-[4-氟苯基)-4-羟基丁烷-1-基]-3-(2-甲氧基苄基 氨基)-2-苯基哌啶；

顺-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-1-(4-苯甲酰胺基丁-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨基)-2- 苯基哌啶；

顺-3-(2-甲氧基萘-1-基甲基氨基)-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-1-(5-N-甲基-羧酰胺基戊烷-1- 基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(4-氰基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基 哌啶；

(2S，3S)-1-[4-(2-萘甲酰胺基)丁-1-基]-3-(2-甲氧基-苄氨 基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(5-苯甲酰胺基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨 基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(5-氨基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基 哌啶；

(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

顺-3-(3，5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

顺-3-(4，5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

顺-3-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁烷- 1-基]-2-苯基哌啶；

顺-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-1-(5，6-二羟基己烷-1-基)-2- 苯基哌啶；

顺-1-(5，6-二羟基己烷-1-基)-3-(2，5-二甲氧基-苄氨基)-2-苯 基哌啶；

顺-2-苯基-3-[-2(丙-2-基氧基)苄氨基]哌啶；

顺-3-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶盐酸 盐；

顺-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶二盐酸 化物；

顺-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-氯-苯基)哌啶二盐酸化 物；

3-(2-甲氧基苄基氨基)-2，4-二苯基哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基吡咯烷；

(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3- 基氨基甲基)苯基]-甲基酰胺；

N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌 啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲烷磺酰胺；

(5-[(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧基苄基)-((2S， 3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；

(5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧基苄基}-((2S，3S)-2-苯 基哌啶-3-基胺；

4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲 基)-4-三氟甲氧基苯基]-酰胺；

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶- 3-基氨基甲基)苯基]-甲基酰胺；

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶- 3-基氨基甲基)苯基]-异丙基酰胺；

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3- 基氨基甲基)苯基]-异丙基酰胺；

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3- 基氨基甲基)苯基]-异丁基酰胺；

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶- 3-基氨基甲基)苯基]-异丁基酰胺；

(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮 杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮 杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮 杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮 杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(5-正-丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1- 氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺，

(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧基-苄氨基)-6- 二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；

(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6- 二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基 甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲基硫基苄基氨基)-6-二苯 基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯甲基-1- 氮杂双环-[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-6-二苯基甲 基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲 基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基 甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基 甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基-苄氨 基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基-氨基)-6- 二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基氨基)-6-二 苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄基氨基)-6-二 苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯 基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基 甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基硫基苄基氨基)-6-二苯 基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基- 1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基 甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲 基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基 甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基 甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基苄基- 氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基氨基)-6- 二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基氨基)-6-二 苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄基氨基)-6-二 苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯 基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

和

这些化合物能够按照1995年3月30日出版的PCT专利申请WO 95/08549中所述来制备。

能够用于本发明的方法和药物组合物中的NK-1受体拮抗剂的其它 例子是在下列参考文献中涉及的那些，所有这些文献以其全部内容被 引人本文供参考：美国专利5,162,339，1992年11月11日公布；美国 专利5,232,929，1993年8月3日公布；世界专利申请WO 92/20676，1992 年11月26日出版；世界专利申请WO 93/00331，1993年1月7日出版；US 专利No.5,773,450，世界专利申请WO 92/21677，1992年12月10日出 版；世界专利申请WO 93/00330，1993年1月7日出版；世界专利申请WO 93/06099，1993年4月1日出版；世界专利申请WO 93/10073，1993年5 月27日出版；世界专利申请WO 92/06079，1992年4月16日出版；世界 专利申请WO 92/12151，1992年7月23日出版；世界专利申请WO 92/15585，1992年9月17日出版；世界专利申请WO 93/10073，1993 年5月27日出版；世界专利申请WO 93/19064，1993年9月30日出版； 世界专利申请WO 94/08997，1994年4月28日出版；世界专利申请WO 94/04496，1994年3月3日出版；美国专利申请988,653，1992年12月10 日提交；美国专利申请026,382，1993年3月4日提交；美国专利申请 123,306，1993年9月17日提交，和美国专利申请072,629，1993年6月 4日提交。所有前述世界专利申请指定了美国并在PCT的US接收局提 出：欧洲专利申请EP 499,313，1992年8月19日出版；欧洲专利申请 EP 520,555，1992年12月30日出版；欧洲专利申请EP 522,808，1993 年1月13日出版；欧洲专利申请EP 528,495，1993年2月24日；PCT专 利申请WO 93/14084，1993年7月22日出版；PCT专利申请WO 93/01169， 1993年1月21日出版；PCT专利申请WO 93/01165，1993年1月21日出版； PCT专利申请WO 93/01159，1993年1月21日出版；PCT专利申请WO 92/20661，1992年11月26日出版；欧洲专利申请EP 517,589，1992 年12月12日出版；欧洲专利申请EP 428,434，1991年5月22日出版； 欧洲专利申请EP 360,390，1990年3月28日出版；PCT专利申请WO 95/19344，1995年7月20日出版；PCT专利申请WO 95/23810，1995年9 月8日出版；PCT专利申请WO 95/20575，1995年8月3日出版；和PCT专 利申请WO 95/28418，1995年8月26日出版。

本发明的优选实施方案涉及使用SSRI的上述方法和药物组合物， 其中SSRI是舍曲林。本发明的其它优选实施方案是将舍曲林与通式I， II，III，IV，V或VI的NOS抑制组合物相结合使用的以上所述的方法和 药物组合物。

本发明的其它优选实施方案是将舍曲林与NK-1受体拮抗剂相结合 使用的以上所述的药物组合物和方法，其中该NK-1受体拮抗剂是选自 属于可药用盐形式的下列化合物中的一种：

2-(二苯甲基)-N-((2-二氟甲氧基)苯基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2] 辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基- 1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基]-氨基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(5，6-二甲氧基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基 苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-羟基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基 哌啶；

(2S，3S)-2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)-氨基哌啶；

(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-[5-异丙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯 基哌啶；

(2S，3S)-3-[5-二甲氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2- 苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-N，N-二甲氨基-苄基)氨基-2-苯基 哌啶；

(2S，3S)-3-[2，5-双(二氟甲氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-二氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌 啶；

(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-硝基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-异丙基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-[5-乙酰胺基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2- 苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-乙基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

顺-3-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌 啶；

顺-2-(3，5-二溴苯基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基哌 啶；

(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-甲苯甲基)氨基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯 基)哌啶；

(2S，3S)-3(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；

2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

顺-3-(2-氯苄基氨基)-2-苯基哌啶；

顺-3-(2-三氟甲基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氟苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氯苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲基苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氟苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氯苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-甲基苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(4-氟苯基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-噻吩基)-哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基氮杂环庚烷；

3-(2-甲氧基苄基氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；

3-(2-甲氧基苄基氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；

3-(2-甲氧基苄基氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(5-羰基乙氧基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨 基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(6-羟基-己-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2-苯基 哌啶；

(2S，3S)-1-(4-羟基-4-苯基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-苄氨基)- 2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨 基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(5，6-二羟基己烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2- 苯基哌啶；

顺-3-(5-氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁烷-1-基]-3-(2-甲氧基苄 基氨基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-[4-[4-氟苯基)-4-羟基丁烷-1-基]-3-(2-甲氧基苄基 氨基)-2-苯基哌啶；

顺-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-1-(4-苯甲酰胺基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨基)-2- 苯基哌啶；

顺-3-(2-甲氧基萘-1-基甲基氨基)-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-1-(5-N-甲基-羧酰胺基戊烷-1- 基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(4-氰基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基 哌啶；

(2S，3S)-1-[4-(2-萘甲酰胺基)丁-1-基]-3-(2-甲氧基-苄氨 基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(5-苯甲酰胺基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基-氨 基)-2-苯基哌啶；

(2S，3S)-1-(5-氨基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基 哌啶；

(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

顺-3-(3，5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

顺-3-(4，5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶；

顺-3-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁烷- 1-基]-2-苯基哌啶；

顺-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-1-(5，6-二羟基己烷-1-基)-2- 苯基哌啶；

顺-1-(5，6-二羟基己烷-1-基)-3-(2，5-二甲氧基-苄氨基)-2- 苯基哌啶；

顺-2-苯基-3-[-2(丙-2-基氧基)苄氨基]哌啶；

顺-3-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶氯化 氢；

顺-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶二盐酸 化物；

顺-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-氯-苯基)哌啶二盐酸化 物；

3-(2-甲氧基苄基氨基)-2，4-二苯基哌啶；

顺-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基吡咯烷；

(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3- 基氨基甲基)苯基]-甲基酰胺；

N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-(4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基 哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲烷磺酰胺；

(5-[(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧基苄基}-((2S， 3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；

(5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧基苄基}-((2S，3S)-2-苯 基哌啶-3-基胺；

4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨 基甲基)-4-三氟甲氧基苯基]-酰胺；

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶- 3-基氨基甲基)苯基]-甲基酰胺；

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶- 3-基氨基甲基)苯基]-异丙基酰胺；

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3- 基氨基甲基)苯基]-异丙基酰胺；

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3- 基氨基甲基)苯基]-异丁基酰胺；

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶- 3-基氨基甲基)苯基]-异丁基酰胺；

(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮 杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮 杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮 杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮 杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；

(2S，3S)-N-(5-正-丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1- 氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺，

(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧基-苄氨基)-6- 二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；

(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6- 二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基 甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲基硫基苄基氨基)-6-二苯 基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯甲基-1- 氮杂双环-[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-6-二苯基甲 基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲 基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基 甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基 甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基-苄氨 基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基-氨基)-6- 二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基氨基)-6-二 苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄基氨基)-6-二 苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯 基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基 甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄基氨基)-6-二 苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1- 氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-6-二苯基甲基 -1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基 -1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基甲 基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲 基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基苄基- 氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基氨基)-6- 二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基氨基)-6-二 苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄基氨基)-6-二 苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和

(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯 基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；

和

                    本发明的详细叙述

在下面的讨论中，通式I，II，III，IV，V和VI与以上在本发明 的概述中给出的定义相同。

通式I的化合物和它们的可药用盐能够按照下面所述和按照在US 临时申请601057094(1997年8月27日提交，标题为“2- aminopyrindines Containing Fused Ring Substituents”)，和世界 专利申请99/10339(1999年3月4日出版，具有相同的标题并要求了 临时申请60/057094的优先权)中所述来制备。前述申请以其全部内 容被引入本文供参考。

在下面的反应历程1-3和反应历程1-3的讨论中，所有的取代基与 以上对于通式I化合物的定义相同。

反应历程1

反应历程2

反应历程2续

(X＝O，环A＝苯并)

反应历程3

(环A＝苯并，

X＝O)

反应历程1说明了制备其中X是化学键和环A是苯并的通式I化合物 的方法。反应历程2和3说明了制备其中X是氧和环A是苯并的通式I化 合物的方法。用于反应历程1和2的程序中的起始原料是可以商购的， 现有技术中已知的或容易由所属领域的那些技术人节熟悉的方法从已 知化合物获得的。

参见反应历程1，通式(2)的化合物在干燥四氢呋喃(THF)中被冷却 至-70℃，和然后将正丁基锂的溶液加入其中。所获得的溶液然后用 硼酸三乙酯处理，让其升至室温以形成通式(3)的化合物。

通式(3)的化合物是与通式(4)的化合物反应而形成通式(5)的化合 物。这一反应通常是在含水的乙醇溶剂中，在碳酸钠和四(三苯基膦) 钯存在下，在大约回流温度下进行。

通式(6)的化合物能够按下述方式形成。首先，通式(5)的化合物 与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和双-(1-氰基-1-氮杂)环己烷在四氯化碳中 反应和回流大约8小时，在大约1，2和4小时添加附加部分的引发剂。在 溶剂蒸发后，这一反应的产物与三乙基铵氰化物在二氯甲烷中在大约 室温下反应，形成通式(6)的化合物。

通式(6)的化合物在乙醇中的溶液用氯化氢饱和，随后让混合物回 流和然后在盐酸水溶液中加热，得到通式(7)的化合物。

在前一步骤中形成的通式(7)的化合物能够按下述方式转化成通式 IA的化合物。首先，通式(7)的化合物与通式R2R1NH的适宜化合物和N- 乙基-N-二甲氨基丙基碳化二亚胺(EDAC)在碱存在下进行反应。合 适碱的例子是选自三烷基胺，碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐的那些。 这一反应典型地是在溶剂如乙腈，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF) 中，在大约室温到大约100℃的温度下，优选在大约室温下进行。优 选，该反应是在催化添加剂如N-羟基琥珀酰亚胺或羟基苯并三唑存在 下进行。

前述反应的产物然后使用由所属领域中技术人节熟知的方法来还 原。例如，该还原反应能够使用氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液，有或 没有氯化铝，或使用硼烷甲基硫化物在四氢呋喃中的溶液，在大约-78 ℃到大约0℃的温度下，优选在大约-70℃下来进行，得到通式IA的 所需化合物。

参考反应历程2，该通式(8)的化合物与四丁铵三溴化合物在1，2- 二氯乙烷中在大约室温下反应。这一反应的产物然后与苄基溴和碳酸 钾在溶剂如乙腈中，在大约该反应混合物的回流温度下反应，形成通 式(9)的化合物。

通式(9)的化合物然后通过以上在反应历程1中对于制备通式(3)的 硼酸衍生物所描述的程序被转化成1-苄氧基-萘-4-硼酸。

1-苄氧基-萘-4-硼酸与通式(10)的化合物在乙醇溶剂中，在碳酸 钠和四(三苯基膦)钯存在下，在大约该反应混合物的回流温度下进行 反应，得到通式(11)的化合物。

通式(11)的化合物能够使用下面的两步方法被转化成通式(3)的化 合物。通式(11)的化合物与甲酸铵和10％钯/碳在乙醇溶剂中，在大约 该反应混合物的回流温度下进行反应，得到与具有通式(11)的化合物 类似的化合物，其中通式(11)的苄氧基被羟基替代。然后由以上羟基 衍生物与乙酸2-溴乙基酯和碳酸钾在乙腈中，在大约该反应混合物的 回流温度下进行反应来形成通式(12)的化合物。

通式(12)的化合物的碱水解，随后与N-乙基-N-3-二甲基氨基丙 基碳化二亚胺(EDAC)和具有通式R1R2NH的适宜化合物进行反应，得 到通式(13)的所需化合物。该碱水解典型地通过使用碱金属或碱土金 属氢氧化物在THF、甲醇和水的混合物中在大约室温下进行。与R1R2NH和EDAC的反应一般是通过使用以上在反应历程1中对于从通式(7)的那 些化合物制备通式IA化合物所描述的程序来进行。

通式(13)的化合物能够按下述方法被转化成通式IB的所需化合 物。通式(13)的化合物被还原成其中羰基被亚甲基替代的相应化合 物，在此之后除去2，5-二甲基吡咯基保护基团。该还原反应能够使 用所属领域中技术人节周知的方法-例如使用在四氢呋喃中的氢化锂 铝，有或没有氯化铝，或使用在四氢呋喃中的硼烷甲基硫化物，在大 约-78℃到大约0℃的温度下，优选在大约-70℃下来进行。

2，5-二甲基吡咯基保护基的除去能够通过与盐酸羟胺反应来完 成。这一反应通常是在醇或含水的醇溶剂中，在从大约室温到大约反 应混合物的回流温度之间的温度下，优选在大约该回流温度下，进行 大约8到大约72小时。

等同于通式IB的那些化合物但环A不是苯并的通式I化合物能够按 类似方式，用与通式(8)化合物类似的适宜化合物开始来制备，其中通 式(8)的未取代苯并环被在环A的定义中的不是苯并的环所替代。

参见反应历程3，已知的1-氟萘(14)用溴在乙酸中在从大约室温到 大约反应混合物的回流温度之间的温度下溴化大约1到大约48小时，该 溴化物在干燥四氢呋喃(THF)中被冷却至大约-70℃，然后向其添加正 丁基锂的溶液。所获得的溶液然后用硼酸三乙酯处理，让其升至室温 以形成通式(15)的化合物。通式(15)的化合物是与通式(4)的化合物 反应而形成通式(16)的化合物。这一反应通常是在含水的乙醇溶剂 中，在碳酸钠和四(三苯基膦)钯存在下，在大约回流温度下进行。通 式(16)的化合物然后用从通式HO(CH2)nNR1R2的化合物制备的碱金属醇 盐和氢化钠在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在从室温到140℃的温度下 处理大约1到大约48小时。这一反应生产出通式(17)的相应化合物， 它然后通过与盐酸羟胺反应被解除封闭，除去了2，5-二甲基吡咯基保 护基。这一反应通常是在醇或含水的醇溶剂中，在从大约室温到大约 反应混合物的回流温度之间的温度下，优选在大约该回流温度下，进 行大约8到大约72小时。

等同于通式IA和IB的那些化合物但环A不是苯并的通式I化合 物能够按类似方式，用与通式(2)、(8)和(14)的那些化合物类似的适 宜起始原料，分别在反应历程1、2和3中制备，其中此类起始原料的 未取代苯并环被在环A的定义中的不是苯并的环所替代。

没有具体地在前面的试验部分中描述的通式I的其它化合物的制 备能够使用由所属领域中技术人节熟知的那些反应的结合来完成。

在以上讨论或说明的那些反应中的每一个中，压力不是关键的， 除非另有说明。从大约0.5大气压到大约5大气压的压力通常是可接 受的，和环境压力，即大约1个大气压，因为方便而是优选的。

通式II的化合物和它们的可药用盐能够按照在已出版的PCT专利 申请WO 97/36871中所述来制备，它指定美国和在1997年10月9日 出版。前述申请以其全部内容被引入本文供参考。

通式II的化合物和它们的可药用盐能够按照下面所述和按照在 John A.Lowe，III的US临时专利申请60/057739(标题为 “Phenylpyridin-2-yl-amine Derivatives”，1997年8月28日提 出)中和在相关的世界专利申请WO 99/11620(1999年3月11日出版) 中所述来制备。前述专利申请以其全部内容被引入本文供参考。

下面的反应历程4和5用于说明制备通式III的化合物的方法。

反应历程4

反应历程4续

反应历程5

(X＝CH2)

参见反应历程4，通式(18)的化合物与通式CHR3R4Br或CHR2R4I的化合物和碳酸钾在溶剂如乙腈中，在大约该反应混合物的回流温度 下反应，将通式(18)的羟基转化成具有通式-OCHR3R4的基团。所获得 的化合物然后在大约室温下，在10％钯/碳存在下，在乙醇溶剂中通过 使用氢气来还原，形成了3-OCHR3R4-4-氨基甲苯，它然后与亚硝酸钠 和溴化亚铜在浓硫酸中反应形成了3-OCHR3R4-4-溴甲苯。

在前述反应中生产的3-OCHR3R4-4-溴甲苯然后在干燥四氢呋喃 (THF)中被冷却至约-70℃，向其添加正丁基锂的溶液。所获得的溶液 然后用硼酸三乙酯处理，让其升至室温以形成通式(19)的化合物。

通式(19)的化合物与通式(20)的化合物反应而形成通式(21)的化 合物。这一反应通常是在含水的乙醇溶剂中，在碳酸钠和四(三苯基 膦)钯存在下，在反应混合物的大约回流温度下进行。

通式(23)的化合物能够按下述方式形成。首先，通式(21)的化合 物与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和双-(1-氰基-1-氮杂)环己烷(通式(22)) 在四氯化碳中反应和回流大约8小时，在大约1，2和4小时添加附加 部分的引发剂。在溶剂蒸发后，这一反应的产物与三乙基铵氰化物在 二氯甲烷中在大约室温下反应，形成通式(23)的化合物。

通式(23)的化合物在乙醇中的溶液用氯化氢饱和，随后让混合物 回流和然后在盐酸水溶液中加热，得到通式(24)的化合物。通式VIII 的化合物的水解反应得到通式(25)的相应化合物。该碱水解典型地通 过使用碱金属或碱土金属氢氧化物在乙醇和水的混合物中在从大约室 温到大约该溶剂的回流温度之间的温度下来进行。

在前一步骤中形成的通式(25)的化合物能够按下述方式转化成通 式III的化合物(其中X是CH2)。首先，通式(25)的化合物与通式R2R1NH的适宜化合物和N-乙基-N-二甲氨基丙基碳化二亚胺(EDAC)在碱存 在下进行反应。合适碱的例子是选自三烷基胺，碱金属碳酸盐和碱土 金属碳酸盐的那些。这一反应典型地是在溶剂如乙腈，二氯甲烷或N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中，在大约室温到大约100℃的温度下，优选在大 约室温下进行。优选，该反应是在催化添加剂如N-羟基琥珀酰亚胺 或羟基苯并三唑存在下进行。

前述反应的产物然后使用由所属领域中技术人节熟知的方法来还 原。例如，该还原反应能够使用在四氢呋喃中的氢化锂铝，有或没有 氯化铝，或使用在四氢呋喃中的硼烷甲基硫化物，在大约-78℃到大约 0℃的温度下，优选在大约-70℃下来进行，得到通式III的所需化合 物(其中X是CH2)。

参见反应历程5，4-溴-3-氟代甲苯首先转化成硼酸衍生物，然后 按照下面方式偶合到6-溴-2-(叔丁基羰基氨基)吡啶上而形成通式(26) 的化合物。卤素-金属互换反应是在四氢呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷， 己烷或另一合适的醚或烃熔剂中，在-100℃到大约室温之间的温度下， 通过使用丁基锂或另一合适的烷基锂试剂对3-氟-4-溴甲苯来进行的， 随后在大约-100℃至大约回流温度之间的温度下与硼酸三酯如三乙基 或三异丙基的硼酸酯反应大约1到大约48小时。该中间体硼酸衍生物 然后在含水的乙醇溶剂中，在碳酸钠和四(三苯基膦)钯存在下，在反 应混合物的回流温度下，通过使用6-溴-2-(叔丁基羰基氨基)吡啶作为 偶合伙伴而被转化成通式(26)的化合物。通式(26)的化合物通过在从 大约室温至大约回流温度之间的温度下经过大约5分钟至大约5小时的 时间用合适的醇盐(它是在溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷中 形成的)和金属氢化物如氢化钠置换醇中的氟基而被转化成通式(27)的 化合物。与通式(26)的化合物的该反应是在这一反应体系中在从室温 至大约回流温度之间的温度下进行大约1小时到大约48小时。

然后按照下述方式将通式(27)的化合物转化成通式(25)的相应化 合物。首先，通式(27)的化合物与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和双-(1- 氰基-1-氮杂)-环己烷(在反应历程4中的通式(22))在四氯化碳中反应 和回流大约8小时，在大约1，2和4小时之后添加附加部分的引发剂， 来将该化合物的甲基溴化。在溶剂蒸发后，这一反应的产物与三乙基 铵氰化物在二氯甲烷中在大约室温下反应，形成了其中溴取代基被氰 基取代的相应化合物。所获得的氰基衍生物然后被水解，形成通式(25) 的相应化合物。该碱水解典型地通过使用碱金属或碱土金属氢氧化物 在乙醇和水的混合物中在从大约室温到大约该溶剂的回流温度之间的 温度下来进行。

在前一步骤中形成的通式(25)的化合物能够按下述方式转化成通 式I的化合物。首先，通式(25)的化合物与通式R2R1NH的适宜化合物 和N-乙基-N-二甲氨基丙基碳化二亚胺(EDAC)在碱存在下进行反应。 合适碱的例子是选自三烷基胺，碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐的那 些。这一反应典型地是在溶剂如乙腈，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)中，在大约室温到大约100℃的温度下，优选在大约室温下进行。 优选，该反应是在催化添加剂如N-羟基琥珀酰亚胺或羟基苯并三唑存 在下进行。

前述反应的产物然后通过使用所属领域的技术人节熟知的方法被 还原，得到通式III的所需化合物(其中X是CH2)。例如，该还原反 应能够使用在四氢呋喃中的氢化锂铝，有或没有氯化铝，或使用在四 氢呋喃中的硼烷甲基硫化物，在大约-78℃到大约0℃的温度下，优选 在大约-70℃下来进行。

其中X是CHOH的通式III的化合物能够通过使用与在本申请的实 施例1中所述类似的程序来制备。其中X是5节或6节饱和环的一部 分的通式I的化合物可通过使用与在实施例2中所述类似的程序来制 备。

用于反应历程4和5的程序中的起始原料是可以商购的，现有技 术中已知的或容易由所属领域的那些技术人节熟悉的方法从已知化合 物获得的。

没有具体地在前面的试验部分中描述的通式III的其它化合物的 制备能够使用由所属领域中技术人节熟知的那些反应的结合来完成。

在以上讨论或说明的那些反应中的每一个中，压力不是关键的， 除非另有说明。从大约0.5大气压到大约5大气压的压力通常是可接 受的，和环境压力，即大约1个大气压，因为方便而是优选的。

通式IV的化合物和它们的可药用盐能够按照在世界专利申请 WO98/34919(标题为“4-氨基-(2-取代的-4-苯氧基)-取代的-吡啶”， 1998年8月13日出版)和US临时地申请60/037533(1997年2月10 日提出，该国际专利申请要求了该申请的优先权)中所述来制备。前 述专利申请以其全部内容被引入本文供参考。

下面的反应历程6-14用于说明制备通式IV的化合物的方法。

反应历程6

反应历程6续

反应历程7

反应历程8

反应历程9

反应历程10

反应历程11

反应历程12

反应历程12续

反应历程13

反应历程14

反应历程6说明了制备其中G是氢，R1是-OR或其中R是(C1-C6) 烷基和R2是氢的通式I的化合物的方法。这些化合物在反应历程I 中称作通式“IA”的化合物。

参见反应历程6，该通式(28)的化合物与过量的碳酸钾和-个当量 的甲苯磺酰氯在丙酮中，在从大约0℃至大约80℃之间的温度下，优选 在反应混合物的回流温度下进行反应。其中R是(C1-C6)烷基和X是碘， 氯或溴的通式RX的化合物然后被加入到反应混合物中，然后让该混合 物在从大约0℃至大约80℃之间的温度下，优选在混合物的回流温度下 进行反应。这一反应得到通式(29)的化合物。通式(29)的化合物然 后通过使用水作为溶剂，与乙醇中的氢氧化钾进行反应而被转化成通 式(30)的相应化合物。这一反应能够在从大约室温至大约反应混合物 的回流温度之间的温度下进行。优选地，该反应混合物被加热至回流， 在该温度下反应。

通式(30)的化合物然后与碳酸钾和苄基溴在丙酮中，在从大约室 温至大约80℃之间的温度下进行反应，形成了通式(31)的相应化合物。 优选地，该反应是在大约该回流温度下进行。所获得的通式(31)的化 合物与丁基锂在四氢呋喃(THF)中在大约-78℃下反应，随后添加硼酸 三乙酯和让该反应混合物升至环境温度，得到通式(32)的相应苯基硼 酸衍生物。

通式(32)的苯基硼酸衍生物与2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)- 吡啶(33)，碳酸钠和四(三苯基膦)钯(O)在乙醇/水或THF/水中，在从 大约室温到大约该反应混合物的回流温度之间的温度下，优选在大约 该回流温度下进行反应，得到通式(34)的相应化合物。另外，通式(33) 的反应物然后用下式的另一种化合物代替：

其中P是氮保护基团如三苯甲基，乙酰基，苄基，三甲基乙酰基， 叔丁氧基羰基，苄基氧基羰基，三氯乙基氧基羰基或另一适宜的氮保 护基团，和其中键接于该被保护的氮上的氢是不存在的，当P是与受保 护的氮形成环的保护基团时，与P＝2，5-二甲基吡咯基的情况一样。此 类保护基是所属领域中技术人节众所周知的。通式(33A)的上述化合 物是可以商购的，是科学文献中已知的或容易通过使用众所周知的方 法和试剂制备的。

通过让通式(34)的化合物与甲酸铵在水或低级醇溶剂中或在一种 或多种这些溶剂的混合物中，在从大约室温至大约该反应混合物的回 流温度之间的温度下进行反应，从该化合物中除去苄基取代基。这一 反应优选是在大约20％四氢氧化钯/碳的存在下在回流温度下进行。通 过让所获得的通式(35)的化合物与羟胺在从水、低级醇和这些溶剂的 混合物中选择的溶剂中，在从大约室温至大约溶剂的回流温度之间的 温度下，优选在大约回流温度下进行反应，将通式(35)的化合物转化 成通式IVA的所需化合物。

反应历程6的程序也能够用于制造其中R1和R2不是在以上所说明 的和不是在该反应历程中所描绘的通式IV的化合物。这能够通过使 用下式的化合物：

作为起始原料和然后进行如以上所述的系列反应来实现，这些反应在 反应历程6中表示为反应(30)→(31)→(32)→(33)→(34)→ (35)→(IVA)。

反应历程7说明了从其中G是氢的通式IV的化合物制备其中G不 是氢的通式IV的相应化合物的方法。

参见反应历程7，通过让通式IVA的化合物与其中X是碘，氯或 溴，和G是CH2CH2NR3R4的通式GX的化合物，和碳酸钾在二甲基甲酰 胺(DMF)或丙酮中，在从大约室温至大约混合物的回流温度之间的温度 下，优选在大约回流温度下进行反应，能够将通式IVA的化合物转化 成通式IVC的相应化合物。如反应历程7中所示，通过首先制备通式 IVB的相应化合物，然后(如果需要的话)将它们转化成通式IVC的相 应化合物，也能够形成通式IVC的化合物。通过让通式IVA的相应化 合物与其中X如以上所定义和G是CH2C(＝O)NR3R4的通式GX的化合物， 和碳酸钾，在DMF或丙酮中，在从大约室温到大约该反应混合物的回 流温度之间的温度下进行反应，能够形成通式IVB的化合物。这一反 应也优选在大约该回流温度下进行。

通过让所获得的通式IVB的化合物与氢化锂铝和氯化铝在THF溶剂 中，或与硼烷在THF中进行反应，能够将该化合物转化成通式IVC的相 应化合物。还能够使用其它铝氢化物还原剂，如二异丁基铝氢化物。还 能够使用乙硼烷。这一反应一般能够在从室温至大约该反应混合物的 回流温度之间的温度下，优选在回流温度下进行。其它适当的溶剂包 括其它有机醚如乙醚，二噁烷和甘醇二甲醚。THF是优选的溶剂。

反应历程8说明了如何能够制备在反应历程6的过程中描绘过的 具有不同取代基R1和R2的通式IV的化合物。利用与反应历程6中所 描绘的方法相类似的方法制备此类化合物，例外的是在化合物(32)的 合成上使用的反应历程6的过程能够用反应历程8中描绘的那些代替。 具体地说，参见反应历程8，按照与反应历程(6)中的从通式(31)的化 合物转化成通式(32)的那些化合物的过程相类似的方式，当R2是氢和 R1是在邻位的氟时，通式(36)的化合物被转化成相应的苯基硼酸。所 获得的苯基硼酸衍生物在反应历程8中称作化合物(32A)。类似地， 如反应历程8中所示，按照与反应历程6中的从通式(31)的化合物转 化成通式(32)的化合物的方式相类似的方式，其中R1和R2都是甲基和 都在吡啶环的邻位上的通式IV的化合物可通过将通式(37)的化合物 (如反应历程8中所示)转化成相应的苯基硼酸衍生物(表示为化合物 (32B))来制备。然后通过使用与反应历程6中所示类似的程序，将通 式(32A)和(32B)的化合物转变成通式IV的所需相应化合物。

反应历程9举例说明了制备其中G是NR3R4和NR3R4形成N-甲基吡 咯烷啉-2-基环的通式IV的化合物的方法。能够按照类似方式，能够 制备其中G是NR3R4和NR3R4形成另一种含氮环的通式IV的化合物。参 见反应历程9，通式IVD的化合物与甲烷磺酰基氧基-吡咯烷-1-羧酸 叔丁基酯反应形成通式(38)的化合物。其它氮保护基团如 -C(＝O)CCH2C6H5和COO(其中R是苄基，苯基，叔丁基或类似基团)能够 用于保护该吡咯烷氮。同时，该甲磺酸根离去基团能够用另-适当的 离去基团替代。优选，将催化量的碘化四丁铵(TBAI)加入到该反应混 合物中。这一烷基化反应典型地是在碱金属醇盐，优选叔丁醇钾存在 下，在高沸点的极性有机溶剂如二甲亚砜(DMSO)或DMF，优选DMSO 中进行。该反应温度能够是在大约50℃至大约100℃范围内，和优选 是大约100℃。

通式XII的化合物的还原反应得到通式IVF的相应化合物。这一 还原反应优选是通过使用氢化锂铝作为还原剂和四氢呋喃(THF)或另一 有机醚(例如，乙醚或甘醇二甲醚)作为溶剂来进行的。还能够使用其 它铝氢化物还原剂，如二异丁基铝氢化物。还能够使用乙硼烷。前 述反应一般是在从大约室温至大约该反应混合物的回流温度之间的温 度下，优选在大约回流温度下进行。

如反应历程10中所示，通式IVD的化合物用1-(2-氯乙基)-吡咯 烷的烷基化得到了通式IVE的化合物。这一反应通常是在碱如碳酸 铯，碳酸钾或碳酸钠，优选碳酸铯存在下，在溶剂如丙酮，DMSO或乙 腈，优选丙酮中，在从大约室温至大约回流温度之间的温度下，优选 在大约回流温度下进行。

其中NR3R4不形成环的通式IV的化合物也能够通过反应历程10中说 明的和以上对于通式IVE的化合物的形成所描述的方法来制备。在反 应历程5中描绘的结构式IVG包括此类化合物。

反应历程11说明了制备用于以上反应历程6和8中描述的合成反 应中的苯硼酸中间体的方法，其中苯硼酸的苯环含有环烷基取代基。此 类中间体能够用于反应历程6和8的方法中形成其中R1和R2中一个或 两个是环烷基基的通式IV的化合物。参见反应历程11，通式(39)的 化合物在金属镁存在下，在THF或乙醚中回流大约8小时，在此之后 将环丁酮加入到反应混合物中。这一反应得到通式(40)的化合物。使 用例如氢气和10％钯/碳，在低级醇溶剂如乙醇中，在大约室温的温度 下，通式(40)的化合物的还原反应得到了通式(41)的相应化合物。

在碱如钾，铯或钠的碳酸盐存在下，在溶剂如丙酮，二氯乙烷， 氯仿或二氯甲烷中，在从大约室温至大约反应混合物的回流温度之间 的温度下，优选在大约回流温度下，通式(41)的化合物与苄基溴的反 应得到了通式(42)的相应化合物。

在以上步骤中形成的通式(42)的化合物然后通过与N-溴代琥珀酰 亚胺(NBS)和硅胶在氯化烃溶剂如四氯化碳，二氯甲烷或氯仿中反应而 被溴化。这一反应典型地在室温下进行。按照下述方式将在这一反 应中产生的通式(43)的化合物转化成通式(44)的苯硼酸衍生物。首 先，通式(43)的化合物在溶剂如THF中被冷却到大约-78℃到大约-70℃ 的温度，在此之后添加正丁基锂。在搅拌该反应混合物大约1小时后， 添加硼酸三乙酯和混合物被搅拌例外1-3小时。苯硼酸中间体然后通 过所属领域中的技术人节已知的方法来分离(例如，用氯化铵骤冷，添 加水，然后添加浓盐酸，和用乙酸乙酯萃取)。

反应历程12举例说明了制备其中G是链烯基的通式IV的化合物 和其中G是氢和R2是烷基或链烯基的通式IV的化合物的方法。参见 反应历程12，通过使用与在反应历程11中用于将通式IVD的化合物 转化成通式IVG的化合物的反应类似的烷基化反应，将通式IVA的化 合物转化成具有通式IVH的相应化合物。将所获得的通式IVH的化合 物加热至大约230℃，得到了通式IVJ和IVK的相应化合物。通过使 用所属领域中技术人节熟知的方法(例如使用大约50磅/平方英寸的在 乙醇中的氢气，在10％钯/碳存在下，在大约室温下)，通式IVJ和IVK 的化合物的氢化得到了分别具有通式IVL和IVM的相应烷基衍生物。 通过使用在反应历程7、9和10中描述的烷基化方法中的任何一种方 法和合适的烷基化剂，通式IVL和IVM(其中G是氢)的化合物的烷基 化得到了其中G不是氢的相应所需化合物。

反应历程13说明制备其中G是NR3R4(C0-C4)烷基的通式IV的化 合物的另一种方法。参见反应历程13，通式(45)的化合物与溴在乙 酸中在大约0℃至大约60℃的温度下，优选在大约室温下进行反应。这 一反应产生了在氟取代基的对位有溴取代基的相应化合物，然后按照 以上对于通式(32)(反应历程6)和(44)(反应历程11)的化合物的合成 所描述的方法，被转化成通式(46)的相应硼酸衍生物。

按照以上对于通式(34)的化合物的合成所描述的方法(反应历程 6)，2，5-二甲基吡咯基保护基的加成得到了通式(47)的相应化合物。通 式(47)的化合物然后与通式R3R4NOH的化合物和碱金属氢化物(优选氢 化钠)在极性有机溶剂如DMF或DMSO(优选DMF)中，在约50℃和约110 ℃之间的温度下，优选在约100℃的温度下进行反应形成了一种化合 物，它等同于通式IVN的相应所需化合物，但存在2，5-二甲基吡咯基 保护基。按照以上对于通式IVA的化合物的制备所描述的方法(反应 历程6)，保护基的除去得到了通式IVN的所需化合物。

反应历程14说明了合成其中G是任选被取代的吡咯烷-2-基或吡咯 烷-3-基基团的通式I的化合物的方法。参见反应历程14，通式IVA的 化合物与下式的化合物：

三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯或另一种水溶性偶氮二羧酸酯在THF中 在标准Mitsunobo反应条件进行反应。典型地，该反应物在大约0℃下 混合，然后升至室温。(如果在通式IVP的最终产物中需要在吡咯烷氮 上除甲基以外的烷基取代基，这可通过用通式-C(＝O)R的基团取代通式 (49)的BOC基团来实现，其中R是所需烷基)。

在以上反应中形成的通式(48)的化合物(或相应的-C(＝O)R保护的 化合物)通过还原而能够转化成具有通式IVP的所需产物(或其中在结构 式IVP中描绘的甲基取代基被另一种烷基替代的类似化合物)。这一反 应能够通过将前一步骤的产物与氢化锂铝和氯化铝在THF中或与硼烷在 THF中进行反应来实施，按照以上对于通式IVC的化合物的形成所描述 的方法。

其中在通式IVP的吡咯烷氮上的烷基取代基被氢代替的通式IV的 相应化合物能够通过让通式(48)的化合物或通式(48)的烷基类似物(如 以上所述)与三氟乙酸或盐酸在溶剂如二噁烷，或醚，优选二噁烷中， 在从大约0℃到大约该反应混合物的回流温度之间的温度下，优选在 大约该回流温度下进行反应来获得。

在反应历程6-14的程序中使用的该起始原料(它的合成没有在以 上描述过)是可以商购的，现有技术中已知的或容易通过使用在所属领 域中那些技术人节熟知的方法从已知化合物获得的。

没有具体地在前面的试验部分中描述的通式IV的其它化合物的制 备能够使用由所属领域中技术人节熟知的那些反应的结合来完成。

在以上讨论或说明的那些反应中的每一个中，压力不是关键的， 除非另有说明。从大约0.5大气压到大约5大气压的压力通常是可接 受的，和环境压力，即大约1个大气压，因为方便而是优选的。

通式V的化合物和它们的可药用盐能够按照在世界专利申请 WO 98/24766(标题为“衍生物”，1998年6月11日出版)和1996年12 月6日提交的美国临时申请序列号No.60/032793(前一申请要求了后 一申请的优先权)中所述来制备。前述专利申请以其全部内容被引入 本文供参考。

下面的反应历程15-19说明制备通式V的化合物的方法。

反应历程15

G＝B

反应历程16

反应历程17

G＝A，X＝N

n＝1，q＝1，Y苄基

反应历程18

G＝A，q＝1

X＝CH，Y＝NR3R4

反应历程19

G＝A，q＝0，X＝N

Y＝H

用于反应历程15-19的程序中的起始原料是可以商购的，现有技术 中已知的或容易使用所属领域的那些技术人节熟悉的方法从已知化合 物获得的。

参见反应历程15，化合物(50)是由1，4-二溴苯与有机锂试剂(优 选丁基锂)在-100℃至大约0℃的温度下反应，随后在大约0℃到大约50 ℃的温度下在醚溶剂(优选乙醚)中经过大约1-24小时加成到2-(2，5- 二甲基吡咯基)-吡啶上来制备。化合物(51)是使用钯型催化剂，钯-O 或钯-II氧化态，典型地具有膦配位体，优选四-(三苯基膦)钯，由(50) 与通式p-OHC(CH2)m-2(C6H3R1R2)B(OH)2的硼酸衍生物在由醇(优选乙醇) 组成的、任选混有水和卤代烃的溶剂中，在从大约25℃到大约150℃之 间的温度下反应大约1-24小时来制备的。

化合物(52)是由(51)与甲苯磺酰基甲胩在叔丁醇钾和乙醇存在 下，在醚溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中，在大约-100℃到大约100℃之间 的温度下反应大约1-24小时来制备。化合物(53)是通过使用碱金属 氢氧化物在含水的醇类溶剂如含水乙醇中，在大约25℃-大约125℃之 间的温度下，经过大约30分钟到48小时由腈的碱水解从(52)制备。化 合物(54)是通过与通式R3R4NH的氨、伯胺或仲胺的脱水偶合反应从(53) 制备，该反应是利用脱水剂如碳化二亚胺，例如N-乙基-N-(二甲氨基 丙基)碳化二亚胺，在溶剂(它是卤代烃或N，N-二烷基酰胺如二甲基甲 酰胺)中，在大约0℃-大约100℃之间的温度下经过大约1-48小时来 进行的。化合物(55)是使用盐酸羟胺，在含水的或含醇的溶剂中，优 选在含水的乙醇中，在大约25℃-大约100℃的温度下，经过大约1-48 小时进行去封闭从(54)制备，并包括通过与三氟乙酸或相关的多卤化 乙酸或气态氢卤化物如HCl，在卤代烃、醚溶剂或乙酸乙酯中，在大约 -70℃-大约100℃的温度下进行反应大约10分钟到24小时，对保护基 如丁氧基羰基实施去封闭。

在反应历程15中的最终化合物VB(其中G＝B)是通过用硼烷，三烷 基硼烷，铝烷或氢化锂铝在醚溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在大约-100 ℃-大约100℃的温度下，经过大约30分钟到24小时，和任选使用 氟化铯和碱金属或碱土金属的碳酸盐在含水的醇溶剂中，在大约25℃ -大约125℃的温度下经过1-72小时，将(55)还原来制备的。

参见反应历程16，化合物(56)是通过(50)与3-吡啶基硼酸和具 有典型由三烷基或三芳基膦组成的配位体的处于钯-O或钯-II氧化态 的钯催化剂如四-(三苯基膦)钯，在含水的醇溶剂中在大约25℃-大 约125℃的温度下反应大约1-48小时来制备的。化合物(57)是通过 在醚、醇、含水的醇或二烷基胺型溶剂如二甲基甲酰胺中，在大约0 ℃-大约125℃的温度下经过大约30分钟到72小时的时间用烷基或 芳烷基卤或磺酸酯对(56)加以烷基化，然后在醚、醇、或含水的醇溶 剂中，典型在甲醇中，在大约0℃-大约125℃的温度下经过大约1- 72小时用硼氢化物-或氢化铝-型试剂如硼氢化钠加以还原来制备的。 在反应历程作的终产物，化合物VA-a，其中G＝A，n＝1，和q＝0， 是通过在醇或含水的醇溶剂中，典型在含水的乙醇中，在大约25℃- 大约125℃的温度下经过大约1-72小时用盐酸羟胺进行去封闭来从 (57)制备的。

在反应历程16的方法中，在通式(57)和Va-a中Y的优选值是苄 基。其中Y是苄基的通式VA-a的化合物能够通过在贵金属催化剂如 钯存在下，在醚、卤代烃、醇或含水的醇溶剂中，在0℃-100℃的温 度下经过30分钟到24小时的时间使用氢或甲酸铵进行脱苄基，然后 在硼氢化物-试剂如氰基硼氢钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在醚、 卤代烃、醇或含水的醇溶剂中，在0℃-100℃的温度下经过1-72小 时的时间用烷基或芳烷基醛进行还原胺化，最终被转化成其中Y不是 苄基的相应化合物。

参见反应历程17，化合物(58)是通过在醚、卤代烃、醇或含水的 醇中，在大约0℃-大约100℃的温度下经过大约1-72小时的时间用 苯甲醛和硼氢化物型试剂如氰基硼氢钠或三乙酰氧基硼氢化钠对2-(4- 溴苯基甲基)哌啶进行还原胺化来制备的。化合物(59)是通过化合物 (58)与有机锂试剂(典型为丁基锂)反应，随后在大约-70℃-大约100 ℃的温度下经过大约30分钟到48小时的时间在醚溶剂如乙醚中将所 获得的有机锂试剂加成到2-(2，5-二甲基吡咯基)-吡啶上来从化合物 (58)制备。在反应历程17中的终产物，IA-b，其中G＝A，n＝1， q＝1和Y是苄基，是通过在醇或含水的醇溶剂中，典型在含水的乙 醇中，在大约25℃-大约125℃的温度下经过大约1-72小时用盐酸 羟胺进行去封闭来从化合物(59)制备的。

通过使用以上对于将通式IA-a的化合物转化成其中Y不是苄基的 类似化合物所描述的程序，通式IA-b的化合物能够被转化成其中Y不 是苄基的相应化合物。

参见反应历程18，化合物(60)是在处于钯-O或钯-II氧化态的具 有典型由三烷基或三芳基膦组成的配位体的钯催化剂如四-(三苯基膦) 钯存在下，在含水的醇溶剂中，在大约25℃-大约125℃的温度下经 过大约1-48小时从6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)-吡啶和4-甲酰基苯 基硼酸制备的。化合物(61)然后是通过在芳族烃、烃或卤代烃溶剂(优 选甲苯)中，在大约25℃-大约150℃的温度下让化合物(60)与酮或醛 的烯胺(典型有吗啉或吡咯烷烯胺)反应大约1-72小时，然后在贵金 属催化剂如钯存在下，在醚、卤代烃、醇或含水的醇溶剂中，在大约 0℃-大约100℃的温度下经过大约30分钟到24小时用氢气或甲酸铵 还原，来从(60)制备的。在反应历程18中的终产物，通式VA，其中 G＝A，q＝1，X＝CH，和Y＝NR3R4，是通过在硼氢化物型试剂如氰 基硼氢钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在醚、卤代烃、醇或含水的 醇溶剂中，在大约0℃-大约100℃的温度下经过大约1-72小时用氨 气、伯胺或仲胺将化合物(61)进行还原胺化，随后在醇或含水的醇溶 剂中，典型在含水的乙醇中，在大约25℃-大约125℃的温度下经过 大约1-72小时用盐酸羟胺进行去封闭而最终制得。

参见反应历程19，化合物(62)是通过用乙酸酐或类似的脱水试剂 将3-(4-溴苯基)-戊二酸脱水，随后与苄基胺在烃、芳族烃或卤代烃 溶剂中，在大约25℃-大约180℃的温度下反应大约1-48小时，接 着用乙酸酐或类似的脱水试剂，在大约25℃-大约回流温度之间的温 度下经过大约1-48小时的时间脱水而最终制得。化合物(63)是通过 在醚或烃熔剂中，在大约0℃-大约100℃的温度下经过大约30分钟 到48小时用硼烷、硼烷甲基硫化物、铝烷或氢化锂铝将(64)还原来制 备的。化合物(64)是通过化合物(63)与有机锂试剂(典型为丁基锂)反 应，随后在大约-70℃-大约100℃的温度下经过大约30分钟到48小 时的时间在醚溶剂如乙醚中将所获得的有机锂试剂加成到2-(2，5-二 甲基吡咯基)-吡啶上，来从化合物(63)制备。在反应历程19中的终 产物，VA-a，其中G＝A，Y＝H，q＝0，和X＝N，是通过在贵金 属催化剂如钯存在下，在醚、卤代烃、醇或含水的醇溶剂中，在0℃ -100℃的温度下经过30分钟到24小时用氢气或甲酸铵对化合物(64) 进行脱苄基反应，随后在醇或含水的醇溶剂(典型为含水的乙醇)中， 在大约25℃-大约125℃的温度下经过大约1-72小时用盐酸羟胺进 行去封闭而最终制得。

通过使用反应历程19的程序所制得的通式VA-d的化合物，能够 在硼氢化物型试剂如氰基硼氢钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在醚、 卤代烃、醇或含水的醇溶剂中，在0℃-100℃的温度下经过1-72小 时的时间用烷基或芳烷基醛进行还原胺化，而被转化成其中Y是烷基 或芳烷基的类似化合物

没有具体地在前面的试验部分中描述的通式V的其它化合物的制 备能够使用由所属领域中技术人节熟知的那些反应的结合来完成。

在以上讨论或说明的那些反应中的每一个中，压力不是关键的， 除非另有说明。从大约0.5大气压到大约5大气压的压力通常是可接 受的，和环境压力，即大约1个大气压，因为方便而是优选的。

通式VI的化合物能够按照以下所述和在US临时申请 60/087881(1998年6月3日提交，标题为“含有稠环取代基的2-氨基 吡啶”)和世界专利申请PCT/IB 99/00825(1999年5月7日提出，指 定美国，它要求了临时申请60/087881的优先权)中所述来制备。前 述专利申请以其全部内容被引入本文供参考。

下面的反应历程20用于说明制备通式VI的化合物的方法。

反应历程20

参见反应历程20，通式(65)的化合物是按照在Syn.Commun.，5， 461(1975)中所述，通过降冰片烯和2-羟基吡喃酮反应，随后用氧化 钯进行芳构化来制备。它然后与四丁铵三溴化合物在1，2-二氯乙烷中 在大约室温下反应大约10分钟到大约10小时。这一反应的产物然后 与苄基溴和碳酸钾在溶剂如乙腈中，在大约该反应混合物的回流温度 下反应大约1-48小时，形成通式(66)的化合物。

通过将通式III的化合物在干燥四氢呋喃(THF)中冷却至约-70℃ 和向其添加正丁基锂的溶液，将通式(66)的化合物转化成5-苄氧基- 1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-8-硼酸。所获得的溶液然后经过大约1 -48小时用硼酸三乙酯处理和升至室温，形成了5-苄氧基-1，2，3，4- 四氢-1，4-甲撑-萘-8-硼酸。5-苄氧基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘- 8-硼酸与6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶在乙醇溶剂中，在碳酸钠 和四-(三苯基膦)钯存在下，在大约该反应混合物的回流温度下反应大 约1-48小时，得到通式(67)的化合物。

通式(67)的化合物能够使用下面的两步方法被转化成通式V的化 合物。通式(67)的化合物与甲酸铵和10％钯/碳在乙醇溶剂中，在大 约该反应混合物的回流温度下反应大约10分钟-大约10小时，得到 与具有通式(67)的化合物类似的化合物，其中通式(67)的苄氧基被羟 基替代。然后由以上羟基衍生物与乙酸2-溴乙基酯和碳酸钾在乙腈 中，在大约该反应混合物的回流温度下反应大约1-48小时来形成通 式(68)的化合物。

通式(68)的化合物的碱水解，随后与N-乙基-N-3-二甲基氨基丙 基碳化二亚胺(EDAC)和具有通式R1R2NH的适宜化合物进行反应，得 到通式(69)的所需化合物。该碱水解典型地通过使用碱金属或碱土金 属氢氧化物在THF、甲醇和水的混合物中在大约室温下进行大约1-48 小时。与通式R1R2NH的适宜化合物和N-乙基-N-二甲氨基丙基碳化二 亚胺(EDAC)的反应是在碱存在下进行的。合适碱的例子是选自三烷 基胺，碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐的那些。这一反应典型地是在 溶剂如乙腈，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在大约室温到 大约100℃的温度下，优选在大约室温下进行大约1-48小时。优选， 该反应是在催化添加剂如N-羟基琥珀酰亚胺或羟基苯并三唑存在下进 行。

通式(69)的化合物能够按下述方法被转化成通式I的所需化合 物。通式(69)的化合物被还原成其中羰基被亚甲基替代的相应化合 物，在此之后除去2，5-二甲基吡咯基保护基。该还原反应能够使用 所属领域中技术人节周知的方法，例如使用在四氢呋喃中的氢化锂铝， 有或没有氯化铝，或使用在四氢呋喃中的硼烷甲基硫化物，在大约-78 ℃到大约回流温度的温度下，优选在大约-70℃到室温之间的温度下来 进行大约1-大约24小时。

2，5-二甲基吡咯基保护基的除去能够通过与盐酸羟胺反应来完 成。这一反应通常是在醇或含水的醇溶剂中(优选使用乙醇作为醇)， 在大约室温到大约反应混合物的回流温度之间的温度下，优选在大约 回流温度下，进行大约8到大约72小时。

其中在这些桥连环中的一个中有杂原子的通式VI的化合物能够按 类似的方式，用与通式(65)的化合物类似的适宜化合物开始来制备， 其中通式(65)的未被取代的桥连的环被包含杂原子的桥连的环所替 代。

没有具体地在前面的试验部分中描述的通式VI的其它化合物的制 备能够使用由所属领域中技术人节熟知的以上所述那些反应的结合来 完成。

在以上讨论或说明的那些反应中的每一个中，压力不是关键的， 除非另有说明。从大约0.5大气压到大约5大气压的压力通常是可接 受的，和环境压力，即大约1个大气压，因为方便而是优选的。

属于碱性的通式I-VI的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种 不同的盐。虽然此类盐必须是哺乳动物的可药用的盐，但在实践中常 常希望最初从反应混合物中分离出药物学上不可接受的盐形式的I， II，III，IV，V或VI的化合物，然后用碱性试剂处理简单地将该盐 转化回到游离碱化合物，随后将该游离碱转化成药学上可接受的酸加 合盐。本发明的活性碱化合物的酸加合盐能够容易地在含水溶剂介质 或合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中用基本上等量的所选择无机或有机 酸处理该碱化合物来制备。在小心地蒸发溶剂之后，容易地获得了所 需固体盐。

通式I、II、III、IV、V或VI的化合物和它们的可药用的盐可 以用作NOS抑制剂，即它们能够抑制哺乳动物体内的NOS酶，因此它 们能够用作治疗剂用于治疗受折磨的哺乳动物的上述病症和疾病。

通过使用在文献中描述的程序测定通式I-IV的化合物抑制NOS的 能力。通式I的化合物抑制内皮NOS的能力可通过使用Schmidt等人 在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，88，pp.365-369(1991)中和由 Pollock等人在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.10480-10484 (1991)中描述的程序蜡测定。通式I的化合物抑制可诱导的NOS的 能力可通过使用Schmidt等人在Proc.Natl.Acad Sci.U.S.A.，88， pp.365-369(1991)和由Garvey等人在J.Biol.Chem.，269， pp.26669-26676(1994)中所述的程序来测定。通式I的化合物抑 制神经元NOS的能力可通过使用由Bredt和Snyder在Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.，87，682-685(1990)中描述的程序来测定。

通式I-IV的化合物和它们的可药用的盐能够经过口服、胃肠外 的或局部的路径给药。通常，当作为单种活性剂用于治疗可通过改变 生理节律来治疗的那些病症或症状时，最希望这些化合物是以约0.01 到约250mg/天的剂量施用，单次剂量或分剂量(即，1-4个剂量/每 天)，虽然根据所要治疗的主体的种类、体重和症状以及所选择的具体 的给药途径需要改变剂量。然而，在约0.07mg到约21mg/千克体 重/天的范围内的剂量水平是最希望使用的。然而，需要根据所要治 疗的动物的种类和它们各自对该药剂的响应，以及根据所选择的药物 配制剂的类型和施用的时间长度和时间间隔，对剂量进行改变。在一 些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平也许是足够的，而在其它 情况下可以使用较大的剂量而不引起任何有害的副作用，只要该较大 的剂量首先被分成数个小剂量以供整天施用。

通式I-VI的化合物可以单独或与可药用的载体或稀释剂相结合 通过前面所述的三种途径中的任何一种途径施用，而且该施用能够以 单个剂量或多个剂量来进行。更具体地说，此类治疗剂能够以各种各 样的不同剂型施用，即，它们能够与各种可药用的惰性载体相结合， 形式是片剂，胶囊剂，糖锭剂，锭剂，硬糖块，粉剂，喷雾剂，乳膏 剂，油膏药，栓剂，果冻剂，凝胶剂，浆剂，洗液，软膏，水悬浮体， 可注射的溶液，酏剂，糖浆，等。此类载体包括固体稀释剂或填料， 无菌的含水介质和各种无毒的有机溶剂等。而且，口服药物组合物能 够合适地调节甜味和/或口味。通常，本发明的治疗有效的化合物是 以约5.0％-约70％(按重量计)范围内的浓度水平存在于此类剂型中。

对于口服，含有各种赋形剂如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙， 磷酸二钙和甘氨酸的片剂还一起使用了各种崩解剂如淀粉(和优选玉米 淀粉，马铃薯淀粉或木薯淀粉)，藻酸和某些复合硅酸盐，以及造粒粘 结剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。另外，润滑剂如 硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石常常可用于压片目的。类似类型的固 体组合物也可在胶囊剂中用作填料；在这方面优选的原料也包括乳糖 或奶糖和高分子量聚乙二醇。当水悬浮体和/或酏剂希望被口服时，该 活性成分可与各种增甜剂或调味剂，色素或染料和如果需要，乳化剂 和/悬浮剂相结合，一起还有诸如水，乙醇，丙二醇，甘油和它们的各 种类似结合物之类的稀释剂。

对于肠胃外投药，能够使用通式I、II、III、IV、V或VI的化 合物或其可药用的盐在芝麻油或花生油中或在含水的丙二醇中的溶 液。该水溶液应该根据需要适当地进行缓冲(优选pH大于8)，和液 体稀释剂首先赋予等渗性。这些水溶液适合于静脉注射目的。该油 性溶液适合于关节内，肌内和皮下注射目的。所有这些溶液剂在无菌 条件下的制备能够容易地通过所属领域中那些技术人节熟知的标准药 物技术来进行。

另外，它还可能局部施用通式I-VI的化合物，当治疗皮肤的炎症 时，而这可利用乳膏剂，果冻剂，凝胶剂，浆剂，片剂，软膏等，根 据标准的药物实践来进行。

本发明涉及治疗可通过改变生理节律来制备的那些病症或症状的 方法，其中NOS抑制化合物和SSRI和/或NK-1受体拮抗剂一起施用， 作为同一药物组合物的一部分，和涉及这样一种治疗方法，其中这些 活性剂是单独作为合适剂量要求(regimen)(被设计来获得组合治疗 的益处)的一部分来施用。适宜的剂量要求，被施用的每一次剂量的 量，和在各活性剂的剂量之间的特定间隔将取决于被治疗的主体，以 及症状的来源和严重程度。通常，在进行本发明的该方法中，该NOS 抑制化合物是以约0.01-约10mg/kg所要治疗主体的体重/每天(单 次剂量或分剂量)，优选约1-约3mg/kg范围内的量施用于平均70kg 成年人，SSRI是以约0.2-约30mg/kg所要治疗主体的体重/每天(单 次剂量或分剂量)范围内的量施用，和该NK-1受体拮抗剂是以约0.16 -约500mg/每天(单次剂量或分剂量)范围内的量施用。然而，需要 根据所要治疗的动物的种类和它们各自对该药剂的响应，以及根据所 选择的药物配制剂的类型和施用的时间长度和时间间隔，对剂量进行 改变。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平也许是足够的， 而在其它情况下可以使用较大的剂量而不引起任何有害的副作用，只 要该较大的剂量首先被分成数个小剂量以供整天施用。