本发明涉及1-{4-〔4-芳基(或杂芳基)-1-哌嗪基〕丁基} -1H-吡咯衍生物以及其生理可接受盐在制备用于治疗强迫症、睡眠呼 吸暂停综合症、性功能障碍、呕吐和运动症(maldes transports)的药物中 的用途。

本发明所涉及的化合物已在欧洲专利EP-0,382,637和EP- 0,497,659中被描述，在欧洲专利EP-0,502,786中描述了芳基(或杂芳 基)-哌嗪基-丁基-吡咯衍生物的制备方法。在专利EP-0,382,637 和EP-0,497,659中，我们已要求了这些化合物治疗某些中枢神经系统 疾病的用途。我们现发现芳基(或杂芳基)-哌嗪基-丁基-吡咯衍生 物显示抗强迫症活性，防止睡眠呼吸暂停作用、促进性行为的作用、和 抗呕吐抗恶心作用，它们从而可用于治疗和预防强迫症、睡眠呼吸暂停 综合症性功能障碍和(尤其是)由细胞毒性治疗和/或化疗或运动引起的 恶心和呕吐。这些化合物特别用于预防或治疗人和动物的忧郁、强迫症、 睡眠呼吸暂停综合症、性功能障碍、呕吐和运动症。

本发明介绍的化合物相应于通式I化合物和其药用盐：

其中

Ar代表含氮或不含氮的芳香基团，选自各种取代的芳基，各种取代 的2-嘧啶，和3-(1，2-苯并异噻唑)，

Z1代表氮原子或可用C-R1表示的取代或未取代的碳原子，

Z2代表氮原子或可用C-R2表示的取代或未取代的碳原子，

Z4代表氮原子或可用C-R4表示的取代或未取代的碳原子，

R1、R2、R3和R4，可相同或不同、也可以构成另一芳香或非芳 香环的一部分，代表氢原子、卤原子、低级烷基、硝基、羟基、烷氧基、 氰基、羧基、烷氧羰基、芳基或取代芳基、磺酸基、磺酰氨基、氨基上 有取代或无取代的氨基羰基、氨基或取代氨基。

当Ar代表各种取代的芳基时，优选下式基团：

其中R7、R8和R9相同或不同，代表氢、卤原子、烷基、全卤代烷 基、羟基、烷氧基或氰基。

本发明中的烷基应理解为低级烷基，优选直链或支链饱和或不饱和 的C1-C6烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基、戊基、己基和其各种异构体。这一定义也适用于烷氧基中的烷 基。

本发明中的卤原子优选指氟、氯、溴或碘。

本发明中的芳基特别指芳香基或杂芳基，特别是选自苯基、萘基、 蒽基、菲基、吡啶基、嘧啶基等，优选苯基，这些芳基可被特别是选自 下组的一个或多个基团取代或不取代：卤原子、低级烷基、硝基、羟基、 烷氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基或取代芳基、磺酸基、磺酰氨基、 氨基上有或没有取代的氨基羰基、和氨基或取代氨基。

氨基的取代基特别为烷基或芳基。

药用盐应理解为有机和无机酸的常规加成盐，如盐酸盐、二盐酸盐、 甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

下述实施例1-84中指出的化合物是按专利EO-0,382,637、EP -0,497,659和EP-0,502,786中描述的方法获得的，它们的鉴定数据 详见表1。 实施例 1.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}吡咯 2.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}咔唑     3.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚 4.2，3-二苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚 5.4-氨基甲酰基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 6.4-羧基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 7.3-甲基-5-三氟甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 8.4，5-二苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 9.2，4，5-三苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 10.4，5-二苯基-2-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 11.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 12.2-乙基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 13.2-苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 14.4-甲氧羰基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 15.4-苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 16.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑 17.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-3H-咪唑并[5，4-b]吡啶 18.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶 19.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并三唑 20.2-氯-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑 21.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-1，2，4-三唑 22.2-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-2H-苯并三唑 23.2-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑 24.5，6-二甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑 25.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑     26.3，5-二甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 27.3，5-二甲基-4-硝基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 28.4-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 29.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 30.4-溴-3，5-二甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 31.4-硝基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 32.4-氯-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑二盐酸盐 33.4-乙氧羰基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 34.3-甲基-5-苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 35.4-溴-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 36.4-氰基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 37.4-氟-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑     38.4-氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 39.4-甲磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 40.4-苯甲酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 41.4-乙酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 42.4-(2-丁基)氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 43.3-氯-4-氟-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 44.4-(4-甲氧基苯基)-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 45.4-(4-氯苯基)-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 46.4-(1-吡咯基)-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 47.4-苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 48.3，5-二苯基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 49.4-苯磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 50.4-(4-甲基苯)磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 51.4-丁基磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 52.4-丙基磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 53.4-乙基磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 54.3，5-二甲基-4-(N，N-二甲基磺酰氨基)-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁 基}-1H-吡唑     55.4-N-甲基磺酰氨基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 56.4-磺酸基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 57.1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1-咪唑 58.2-甲基-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑   59.4，5-二氯-1-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 60.4-氯-1-{4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 61.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 62.4-氯-1-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 63.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 64.4-氯-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 65.1-{4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡咯 66.1-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡咯 67.1-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡咯 68.4-氯-1-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡唑 69.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 70.4-氯-1-{4-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]丁基}吡唑     71.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 72.4-氯-1-{4-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 73.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 74.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 75.4-氯-1-{4-[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 76.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪唑 77.4-氯-1-{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 78.4-氯-1-{4-[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 79.4-氯-1-{4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 80.4，5-二氯-2-甲基-1-{4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-咪 唑 81.1-{4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-1，2，4-三唑 82.1-{4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-苯并咪唑 83.4-溴-1-{4-[4-(5-溴嘧啶-2-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑 84.4-氯-1-{4-[4-(5-溴嘧啶-2-基)-1-哌嗪基]丁基}-1H-吡唑

                           表I   实施例     Z1        Z2    Z4        R3    m.p.            IRcm-1       NMR       溶剂         1H-NMR(100 HHz)，6，J=Hz         1        CH            CH        CH            H         oil   2941，1585，   1547，1500，   1360，1260，   983，724   (膜)         CDCl3  1.55(m，2H)；1.77(m，  2H)：2.25-2.55(a.c.6H)；  3.70-4.05(a.c.6H)；6.13  (t，J=2，0Hz，2H)；6.47  (t，J=4，7Hz，1H)；6.65  (t，J=2，0Hz，2H)；8.29  (d，J=4，7Hz，2H)           2         C-CH=CH-CH=CH-C         C-CH=CH-CH=CH～           oil   2941，1586，   1547，1511，   1404，1402，   1359，1301，   1260，983，   750，723   (膜)           CDCl3  1.6(m，2H)_；1.86(m，  2H)；2.27-2.45(a.c. 6H)；  3.78(t，J=5，2Hz，4H)；  4.30(t，J=1，1Hz，2H)；  6.43(t，J=4，7Hz，1H)；  7.12-7.46(a.c.6H)；8.07  (d，J=6，5Hz，2H)；8.26  (d，J=4，7Hz，2H)         3      C-CH=CH-CH=CH-C        CH             H         oil   2940，1585，   1547，1510，   1446，1359，   1259，983，   741(膜)         CDCl3  1.54(m，2H)；1.88(m，  2H)；2.37(a.c.6H)；3.79  (t，J=5Hz，4H)，4.13(t，  J=6，8Hz，2H)；6.45(a.c.  2H)；6.9-7.1(a.c.5H)；  8.27(d，J=4，7Hz，2H)

                  表I(续)

                  表I(续)  实施例     Z1     Z2     Z4     R3  m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂   1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz           7           N           CMe           CCF3           H         71-   75℃   2937，2856，   1586，1544，   1496，1393，   1228，1177，   1125，981   (KBr)           CDCl3   1.57(m，2H)；1.89(m，   2H)；2.32(s，3H)；2.30-   2.55  (a.c.6H)；3.82(t，   J＝5Hz，4H)；4.10(t，   J＝7Hz，2H)；6.25(s，1H)；   6.47(t，J＝4，7Hz，1H)；   8.29(d，J＝4，7Hz，2H)           8           CH           N          CPh           Ph         Oil   2942，1585，   1547，1505，   1445，1360，   1307，1260，   983，774，   754，700   (膜)         CDCl3 1.55(m，4H)；2.16-2.42 (a.c.6H)；3.71-3.89 (a.c.6H)；6.47(t，J＝4， 7Hz，1H)；7.12-7.60(a.c. 11H)；8.27(d，J＝4，7Hz， 2H)         9         CPh         N         CPh         Ph       oil   2942，1585，   1546，1501，   1445，1360，   1260，983，   698(膜)       CDCl3 1.55(m，4H)；1.95-2.33 (a.c.6H)；3.69-4.07 (a.c.6H)；6.47(t，J＝4， 7Hz，1H)；7.13-7.67(a.c. 15H)；8.26(d，J＝4，7Hz， 2H)

                        表I(续)   实施例     Z1     Z2     Z4     R3   m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂   1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz         10         CMe         N         CPh         Ph      Oil 2942，1585， 1547，1500， 1446，1393， 1260，983， 760，698   (膜)        CDCl3   1.43(m，4H)；2.18-2.47   (a.c. 9H)；3.72-3.76   (a.c. 6H)；6.47(t，J＝4，   7Hz，1H)；7.09-7.39(a.c.   10H)；8.26(d，J＝4，7Hz，   2H)         11         CMe         N         CCl         Cl       oil 2942，1586， 1547，1500， 1447，1359， 1259，1245， 983(膜)         CDCl3   1.45-1.84(a.c.4H)；   2.26-2.57(a.c.9H)；   3.74-4.05(a.c.6H)；6.48   (t，J＝4，7Hz，1H)；8.30   (d，J＝4，7Hz，2H)         12         CEt         N         CH         H       oil 2938，1585， 1547，1495， 1446，1360， 1260，983， 638  (膜)         CDCl3   1.34(t，J＝7，1，3H)；   1.66(m，4H)；2.31-2.72   (a.c. 8H)；3.77-3.92   (a.c. 6H)；6.47(t，J＝4，   7Hz，1H)；6.87(d，   J＝10Hz，2H)；8.26(d，   J＝4，7Hz，2H)

                     表I(续)

                       表I(续)   实施例     Z1     Z2     Z4     R3  m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂     1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz          16         CH           N         C-CH＝CH-CH＝CH-           85-   88℃   2944，1581，   1542，1488，   1466，1355，   1259，741   (KBr)         DMSO-d6 1.40(m，2H)；1.82(m，2H)； 2.26-2.42(a.c.6H)；3.62-3.71 (a.c.4H)；4.24(t，J＝6，9Hz， 2H)；6.56(t，J＝4，7Hz，1H)； 7.16-7.26(a.c.2H)；7.55-7.70 (a.c. 2H)；8.22-8.34(a.c.3H)          17         CH           N         C-N＝CH-CH＝CH-         104℃   2935，1578，   1545，1482，   1443，1409，   1357，1256，   982，751   (KBr)         DMSO-d6 1.45(m，2H)；1.90(m，2H)； 2.23-2.50(a.c.6H)；3.6(t， J＝4，8Hz，4H)；4.3(t，J＝7， 0Hz，2H)；6.5(t，J＝4，7Hz， 1H)；7.25(d.d，J＝4，7Hz，1H)； 8.05(d，J＝7，9Hz，1H)；8.30- 8.48(a.c.4H)          18         CH           N           C-CH＝CH-CH＝N-         134℃   2944，2828，   1609，1582，   1543，1487，   1460，1355，   1260，982，   800  (KBr)        DMSO-d6 1.42(m，2H)；1.84(m，2H)； 2.28-2.49(a.c.6H)；3.60-3.69 (a.c. 4H)；4.03(t，J＝7，0Hz， 2H)；6.5(t，J＝4，7Hz，1H)； 7.28(dd，J＝4，7Hz，1H)；8.07 (d，J＝7，9Hz，1H)；8.29-8.50 (a.c. 4H)

                          表I(续)   实施例     Z1    Z2    Z4     R3    m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂   1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz           19           N          N         C-CH＝CH-CH＝CH-         89-   90.5℃   2940，2818，   1590，1544，   1498，1360，   1259，984，   749(KBr)         DMSO-d6   1.43(m，2H)；1.97(m，   2H)；2.24-2.53(a.c.6H)；   3.66(t，J＝5，1Hz，4H)；   4.75(t，J＝6，8Hz，2H)；   6.60(t，J＝4，7Hz，1H)；   7，52(m，2 H)；8.01(m，   2H)；8.31(s，1H)；8.36   (s，1H)           20          CCl          N         C-CH＝CH-CH＝CH-         153-   145℃   2940，1583，   1542，1491，   1466，1443，   1383，1264，   1128，981，   742(KBr)         DMSO-d6   1.50(m，2H)；1.81(m，   2H)；2.20-2.42(a.c.6H)；   3.67(m，4H)；4.28(t，   J＝7Hz，2H)；6.58 (t，J＝4，   7Hz，1H)；7.30(m，2H)；   7.60(m，2H)；8.31(d，   J＝4，7Hz，2H)

                        表I(续) 实施例     Z1     Z4     R3     Z2   m.p.     IR cm-1     溶剂     NMR 1H-NMR 100 MHz)，δ，J＝Hz          21           CH           N           H           N           69-     71℃   2942，1582，   1546，1458，   1448，1360，   1261，1138，   1011，983，   680(KBr)           CDCl3 1.55(m，2H)；1.96(m， 2H)；2.32-2.51(a.c.6H)； 3.81(t，J＝5，1Hz，4H)； 4.21(t，J＝7，0Hz，2H)； 6.47(t，J＝4，7Hz，1H)； 7.95(s，1H)；8.09(s， 1H)；8.29(d，J＝4，7Hz， 2H)            22             N             N           -CH＝CH-CH＝CH-C           97.4-   98.2℃   2946，2863，   2823，1585，   1547，1483，   1358，1256，   982，799，   761(KBr)           DMSO-d6 1.34-1.56(m，2H)；1.97- 2.13((m，2H)；2.18-2.48 (a.c.6H)；3.65(t，J＝5， 3Hz，4H)；4.75(t，J＝6， 8Hz，2H)；6.56(t，J＝4， 7Hz，1H)；7.40(dd，J＝6， 5Hz，J′＝3，1Hz，2H)；7.90 (dd.，J＝ 6，6Hz，J′＝3， 3Hz，2H)；8.28(s，1H)； 8.33(s，1H)

                         表I(续)

                      表I(续) 实施例    Z1     Z2   R3   Z4   m.p.     IR cm-1     NMR   s溶剂     1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz           25            N             CH             H            CH           Oil   2942，2815，   1586，1547，   983(膜)            CDCl3   1.50(m，2H)；1.90(m，2H)；2.40(m，   6H)；3.80(m，4H)；4.12(t，2H，J＝6，   9)；6.20(t，1H，J＝1，6)；6.40(t，   1H，J＝4，7)；7.42(dd，2H，J＝4，7；   J′＝1.6)；8.25(d，2H，J＝4，7)         26          N         CMe           H          CMe         Oil   1590，1550，   1350，1260，   980(膜)           CDCl3  1.58(m，2H)；1.85(m，2H)；2.20(s，  3H)；2.25(s，3H)；2.44(m，6H)；  3.81(m，4H)；3.97(t，2H，J＝7，2)；  5.78(s，1H)；6.43(t，1H，J＝4，7)；  8.27(d，2H，J＝4，7)       27        N       CMe       NO2        CMe       Oil   1590，1550，   1350，1260，   980(膜)         CDCl3 1.60(m，2H)；1.90(m，2H)；2.49(m， 9H)；2.63(s，3H)；3.82(m，4H)； 4.09(t，2H，J＝7)；6.48(t，1H，J＝4， 7)；8.29(d，2H，J＝4，7)

                         表I(续)  实施例     Z1   Z2     R3     Z4  m.p.     IR cm-1     NMR  s溶剂t  1H-NMR(100 MHz)，  δ，J＝Hz           28           N         CH           Me           CH        Oil 1590，1550， 1500，1360， 1260，980 (膜)         CDCl3  1.52(m，2H)；1.95(m，2H)；  2.05(s，3H)；2.37(m，6H)；  3.81(m，4H)；4.05(t，2H，  J＝6，8)；6.41(t，1H，J＝4，7)；  7.13(s，1H)；7.27 (s，1H)；  8.25(d，2H，J＝4，7)         29         N        CH         -CH＝CH-CH＝CH-C-      oil 2930，1590， 1550，1500， 1360，1310， 1260，980 (膜)       CDCl3  1.51(m，2H)；1.98(m，2H)；  2.36(m，6H)；3.77(m，4H)；  4，39(t，2H，J＝6，9)；6.40(t，  1H，J＝4，7)；7.0-7.7(m，4H)；  7.95(s，1H)；8.25(d，2H， J＝4，7)         30         N       CMe         Br         CMe       oil 2930，1590， 1550，1500， 1360，1310， 1260，980 (膜)       CDCl3  1.55(m，2H)；1.81(m，2H)；  2.18(s，3H)；2.20(s，3H)；  2.38(m，4H)；3.80(m，4H)；  3.99(t，2H，J＝6，9)；6.42(t，  1H，J＝4，7)；8.25(d，2H，J＝4，  7)

                      表I(续)   实施例     Z1     Z2     R3     Z4     m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂   1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz         31         N         CH         NO2         CH         94-96℃   1584，1524，   1480，1444，   1406，1359，   1305，819 ，   (KBr)         CDCl3   1.5(m，2H)；1.93(m，   2H)；2.38(m，6H)；3.76   (m，4H)；4.15(t，2H，   J＝6，7)；6.42(t，1H，J＝4，   7)；8.01(s，1H)；8.12   (s，1H)；8.24(d，2H，   J＝4，7)         32         N         CH         Cl         CH         2HCl     195-8℃   3429，2688，   1636，1620，   1346，1218，   971       DMSO-d6   1.69(m，2H)；1.81(m，   2H)；2.98(m，2H)；3.08   (m，2H)；3.39-3.53(m，   4H)；4.12(t，2h)；4.67   (d，2H)；6.77(t，1H)；   7.53(d，1H)；8.04(d，   1H)；8.45(d，2H)         33         N         CH       EtOOC-         CH         Oil   1715，1586，   1222，983   (膜)       CDCl3   1.34(t，3H，J＝7.1)；   1.54(m，2H)；1.90(m，   2H)；2.46(m，6H)；3.81   (m，4H)；4.25(m，4H)；   6.47(t，1H，J＝4，7)；   7.90(s，2H)；8.29(d，   2H，J＝4，7)

                    表I(续)  实施例     Z1     Z2     R3     Z4     m.p.     IR cm-1   NMR    溶剂 1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz          34           N         CMe           H          CPh           Oil   1586，1547，   1360，983   (膜)         CDCl3 1.54(m，2H)；1.85(m，2H)；2.28 (s，3H)；2.45(m，6H)；3.81(m， 4H)；4.07(t，2H，J＝7)；6.28(s， 1H)；6.43(t，1H，J＝4，7)；7.33 (m，4H)；7.75(m，2H)；8.26(d， 2H，J＝4，7)        35         N         CH         Br         CH         oil   1586，1547，   1360，984   (膜)       CDCl3 1.52(m，2H)；1.89(m，2H)；2.44 (m，6H)；3.62(m，4H)；4.11(t， 2H，J＝6，7)；6.46(t，1H，J＝4， 6)；7.42(s，1H)；7.45(s，1H)；  8.29(d，2H，J＝4，6)        36         N         CH       C≡N         CH       94-95℃   3076，2231，   1587，1551，   1258，982   (KBr)       CDCl3  1.54(m，2H)；1.96(m，2H)；2.40 (m，6H)；3.81(m，4H)；4.20(t， 2H，J＝6，9)；6.48(t，1H，J＝4， 7)；7.80(s，1H)；7.83(s，1H)； 8.29(d，2H，J＝4，7)

                     表I(续) 实施例     Z1     Z2     R3     Z4     m.p.     IR cm-1      NMR    s溶剂t   1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz        37         N         CH         F         CH         Oil   2944，1584，   1546，1507，   1359，1260，   983(膜)         CDCl3   1.45(m，2H)；1.96(m，   2H)；2.36(m，6H)；3.77   (m，4H)；4.0(t，2H，J＝6，   9)；6.47(t，1H，J＝4，7)；   7.27(m，2H，J＝4，8)；   8.29(d，2H，J＝4，8)          38          CH           CH           H2N-           N           oil   1586，1548，   1360，984   (膜)           CDCl3   1.50(m，2H)；1.85(m，   2H)；2.43(m，6H)；3.4   (élargie 2H)；3.8(m，   6H)；4.0(t，2H，J＝6，4)；   6.46(t，1H，J＝4，7)；   6.98(s，1H)；7.10(s，   1H)；8.27(d，2H，J＝4，7)          39          CH           CH       Me-SO2-NH-           N           132℃   1582，1482，   1360，1150，   983(KBr)           CDCl3   1.58(m，2H)；1.93(m，   2H)；2.45(m，6H)；2.94   (s，3H)；3.8(m，4H)；   4.11(t，2H，J＝6，9)；   6.45(t，1H，J＝4，7)；7.4   (s，1H)；7.5(s，1H)；   8.28(d，2H，J＝4，7)

                    表I(续)   实施例    Z1     Z2     R3     Z4     m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂   1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz          40          CH           CH           Ph-CO-NH-           N         134-136℃   1646，1586，   1542，1369   (KBr)           CDCl3   1.55(m，2H)；1.79(s，   3H)；1.88(m，2H)；2.42   (m，6H)；3.80(m，4H)；   4.13(t，2H，J＝6，8)；   6.51(t，1H，J＝4，7)；   7.49(m，4H)；7.83(m，   2H)；8.0(s，1H)；8.11   (s，1H)；8.28  (d，2H，   J＝4，7)          41          CH           CH           Me-CO-NH-           N           80-82℃   1650，1586，   1454，1364，   1261，983   (KBr)           CDCl3   1.50(m，2H)；1.88(m，   2H)；2.11(s，3H)；2.43   (m，6H)；3.79(m，4H)；   4.8(t，2H，J＝6，8)；6.47   (t，1H，J＝4，7)；7.36(s，   1H)；7.93(s，1H)；8.28   (d，2H，J＝4，6)；9.25(s，   1H)

                      表I(续)

                         表I(续)

                        表I(续)

                    表I(续)   实施例   Z1   Z2     R3     Z4  m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂     1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz          51          N         CH         n-Bu-SO2-NH-         CH         Oil   2941，1586，   1548，1448，   1360，1146，   984，755   (膜)          CDCl3   0.91(t，3H，J＝6，8)；1，45   (m，4H)；1.85(m，4H)；2.40   (m，6H)；3.0(m，2H)；3.80   (m，4H)；4.11  (t，2H，J＝6，   5)；6.5(t，1H，J＝4，7)；7.4   (m，2H)；7.5(s，1H)；8.3(d，   2H，J＝4，7)          52          N         CH        n-Pr-SO2-NH-         CH         Oil   2940，1586，   1548，1447，   1360，1146，   984，755   (膜)           CDCl3   1.0(t，3H，J＝7，1)；1.55(m，   2H)；1.9(m，4H)；2.4 5(m，   6H)；3.0(t，2H，J＝7，4)；3.8   (m，4H)；4，1(t，2H，J＝6，4)；   6，46(t，1H，J＝4，7)；7.35   (m，2H)；7.5(s，1H)；8.3(d，   2H，J＝4，7)          53          N         CH           Et-SO2-NH-         CH         oil   2943，1586，   1548，1447，   1360，1146，   984，754     (膜)           CDCl3   1.36(m，5H)；1.9(m，2H)；   2.45(m，6H)；3.0(m，2H)；   3.6(m，4H)；4.1(t，2H，J＝6，   4)；6.45(t，1H，J＝4，7)；   7.39(s，1H)；7.51(s，1H)；   8.3(d，2H，J＝4，7)

                          表I(续)   实施例     Z1    Z2           R3   Z4     m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂     1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz         54         N       CMe           -SO2-N-Me2       CMe         Oil   2939，1586，   1547，1448，   1360，1290，   983，951，   788(膜)         CDCl3   1.7(m，4H)；2.3-3.0(abs.   compl.18H)；3.8(m，4H)；   4.0(t，2H，J＝6，8)；6.5   (t，1H，J＝4，7)；8.2(d，   2H，J＝2，35)           55           N          CH             -SO2-N-Me2          CH         100-102℃   3135，2943，   1586，1512，   1357，1328，   1156，982，   728(KBr)           CDCl3   1.6(m，2H)；1.9(m，2H)；   2.3-2.7(abs.  compl.13H)；   3.8(m，4H)；4.2(t，2H，   J＝6，8)；6.4(t，1H，J＝4，   7)；7.75(d，1H，J＝4，4)；   8.28(d，2H，J＝2，4)         56         N        CH           -SO3-H        CH       230-235℃   3330，1590，   1556，1449，   1220，1178，   1049，971，   656(KBr)         D2O   1.95(m，2H)；3.3(m，6H)；   4.0(s，5H)；4.27(t，2H，   J＝6，1)；6.8(t，1H，J＝4，   8)；7.8(s，1H)；8.0(s，   1H)；8.43(d，2H，J＝2，4)         57         CH        N           H        CH         oil   2940，1585，   1500，1360，   1260，975   (膜)         CDCl3   1.6(m，2H)；1.8(m，2H)；   2.5(m，6H)；3.80(m，6H)；   6.5(t，1H，J＝4，7)；6，9   (s，1H)；7.1(s，1H)；7.5   (s，1H)；8.4(d，2H，J＝4，   7)

                            表I(续) 实施例       Z1    Z2     R3     Z4     m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂   1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz       58         CMe         N         H         CH         Oil   2941，1586，   1547，1499，   1359，1259，   983(膜)         CDCl3  1.72(m，4H)；2.37(s，  3H)；2.44(m，6H)；3.80  (m，6H)； 6.45(t，1H，  J＝4，7)；6.85(d，2H，  J＝4，5)；8.27(d，2H，  J＝4，7)       59         CH         N         Cl         CCl         69-71℃   2946，1584，   1543，1492，   1359，1254，   983，797   (KBr)         CDCl3  1.4-2.1(abs.compl.4H)；  2.46(m，6H)；3.86(m，  6H)；6.47(t，1H，J＝4，  7)；7.38(s，1H)；8.29  (d，2H，J＝4，7)

                          表I(续)   实施例     Z1   Z2   R3   Z4     R7     R8     R9    m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂   1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz           60           N         CH         Cl         CH           H           H         MeO-          76-   77℃   2833，1511，   1448，1247，   1029，979，   824(KBr)         DMSO-d6   1.43(m，2H)；1.78(m，   2H)；1.71-2.48(a.c.   6H)；2.93-3.02(m，4H)；   3.67(s，3H)；4.09(t，   J＝6，8Hz，2H)；6.83(s，   4H)；7.52(s，1H)；7.98   (s，1H)           61          CMe         N         Cl         CCl           H           H         MeO-           73-   75℃   2940，2818，   1512，1457，   1245，1183，   1036，826   (KBr)         DMSO-d6   1.33-1.87(a.c.4H)；   2.32(s，3H)；2.41-2.51   (a.c.6H)；2.82-3.0(m，   4H)；3.67(s，3H)；3.93   (t，J＝7，2Hz，2H)；6.83   (s，4H)；           62           N         CH         Cl         CH         MeO-           H           H          Oil   2941，2816，   1500，1450，   1241，749   (膜)         DMSO-d6   1.39(m，2H)；1.77(m，   2H)；2.22-2.45(a.c   6H)；2.92(m，4H)；3.76   (s，3H)；4.07(t，J＝6，   0Hz，2H)；6.87(m，4H)；   7.51(s.1H)；7.95(s，   1H)

                      表I(续)   实施例   Z1     Z2   R3   Z4     R7     R8     R9  m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂   1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz           63         CMe           N         Cl         CCl         MeO-           H           H         82-   83℃   2943，2820，   1502，1405，   1241，1030，   746(KBr)         DMSO-d6   1.43-1.60(a.c.4H)；   2.33(s，3H)；2.40-2.50   (a.c.6H)；2.95(m，   4H)；3.76(s，3H)；3.93   (t，J＝7，0Hz，2H)；6.89   (m，4H)             64             N           CH           Cl           CH             H           MeO-             H           Oil   2943，2820，   1601，1578，   1496，1451，   1203，1171，   970(膜)             CDCl3   1.52(m，2H)；1.85(m，   2H)；2.28-2.56(a.c.   6H)；3.16(m，4H)；3.7   (s，3H)；4.05(t，J＝7，   0Hz，2H)；6.4(m，3H)；   7.15(m，1H)；7.34(s，   1H)；7.40(s，1H)           65          CH         CH          H         CH           H           H         MeO-         oil   2943，2815，   1512，1455，   1244，1037，   823，724     (膜)           CDCl3   1.50-1.80(a.c.4H)；   2.31-2.61(a.c.6H)；   3.06(m，4H)；3.74(s，   3H)；3.81(t，J＝7.0Hz，   2H)；6.1(m，2H)；6.6   (m，2H)；6.04(s，4H)

                         表I(续)   实施例    Z1    Z2     R3    Z4    R7     R8     R9    m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂   1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz           66         CH         CH           H         CH         MeO-           H           H         Oil   2940，2814，   1500，1451，   1281，1241，   1028，743，   723(膜)           CDCl3   1.50-1.85(a.c.4H)；   2.33-2.66(a .c.6H)；   3.10(m，4H)；3.84-   3.96(a.c.5H)；6.12   (t，J＝2Hz，2H)；6.65   (t，J＝2Hz，2H)；6.93   (m，4H)           67         CH         CH           H         CH           H           H           H         oil   2943，2817，   1600，1501，   1235，759，   723， 692   (膜)           CDCl3   1.41-1.89(a.c.4H)；   2.37(t，J＝7，3Hz，2H)；   2.50-2.60(a.c.4H)；   3，18(m，4H)；3.89(t，   J＝6，9Hz，2H)；6.13(t，   J＝2，0Hz，2H)；6.64(t，   J＝2，0Hz，2H)；6.83-   7.33(a.c.5H)

                   表I(续)     实施例     Z1    Z2    R3   Z4     R7     R8     R9    m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂     1H-NMR(100 MHz)，δ，     J＝Hz           68           N         CH         Cl         CH           H           H           H          58-   61℃   2942，2819，   1600，1500，   1450，1881，   1311，1240，   1140，966，   756(KBr)           CDCl3  1.47(m，2H)；1.84(m，   2H)；2.35(t，J＝7，2Hz，   2H)；2.52(m，4H)；3.16   (m，4H)；4.04(t，J＝6，   8Hz，2H)；6.75-6.94   a.c.3H)；7.16(s，H)；   7.23(s，1H)；7.35(d，   J＝7，4Hz，2H)         69        CMe         N       Cl       CCl         H         H         H       Oil   2944，2819，   1600，1532，   1503，1453，   1404，1244，   1143，759，   692  (膜)         CDCl3   1.43-1.87(a.c.4H)；   2.33(s，3H)；2.38-2.60   (a.c.6H)；3.17(m，H)；   3.83(t，J＝7Hz，2H)；   6.9(a.c.3H)；7.24(m，   2H)         70         N        CH       CH       CH        Cl         H         H       oil   2943，2817，   1587，1480，   1443，1231，   1040，971，   751， 612   (膜))       DMSO-d6   1.40 (m，2H)；1.78(m，   2H)；2.2-2.6(a.c.6H)；   2.95(m，4H)；4.08(t，   J＝6，5Hz，2H)；6.95-   7.41(a.c.4H)；7.50   (s，1H)；7.97(s，1H)

                          表I(续)   实施例   Z1   Z2   R3   Z4   R7   R8    R9    m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂     1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz           71         CMe          N         Cl         CCl         Cl          H           H           89-     91℃   2936，2818，   1587，1531，   1480，1359，   1243，1229，   1036，1016，   (KBr)           CDCl3   1.3-1.8(a.c.，4H)；2.32   (s，3H)；2.35-2.70(a.c.   6H)；2.96(m，4H)；3.94(t，   J＝7，2Hz，2H)；6.90-7.50   (a.c. aH)           72          N         CH         Cl         CH         H         Cl           H          Oil   2944，2820，   1594，1564，   1487，1451，   1433，1384，   1239，987，   980(膜)           CDCl3   1.3-1.70(m，2H)；1.70-2.10   (m，2H)；2.39(t，J＝7，4Hz，   2H)；2.59(m，4H)；3.17(m，   4H)；4.09(t，J＝4Hz，2H)；   6.6-6.9(a.c.3H)；7.15(t，   J＝8，0Hz，1H)；7.37(s，   1H)；7.4(s，1H)           73         CMe          N         Cl         CCl         CN          H           H           80°    (Dec)   2956，2848，   2219，1593，   1488，1240，   1232，1010，   765(KBr)           CDCl3   1.45-1.80(a.c.4H)；2.37   (s，3H)：2.20-2.70(a.c.   6H)；3.23(m，4H)；3.88(t，   J＝7，1Hz，2H)；6.90-7.06   (a.c.2H)；7.30-7.60(a.c.   2H)

                    表I(续)  实施例     Z1     Z2     R3   Z4    R7     R8     R9  m.p.     IR cm-1     NMR   s溶剂t 1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz        74       CMe         N        Cl       CCl         F         H         H       Oil   2944，2822，   1501，1406，   1241，1141，   754(膜)       CDCl3   1.30-1.80(a.c.，4H)；   2.35(s，3H)；2.20-2.70   (a.c.6H)；3.10(m，   4H)；3.87(t，J＝7Hz，   2H)；6.70-7.07(a.c.   4H)         75        N        CH        Cl       CH       CN         H         H        59°   (dec)   2948，2823，   2219，1596，   1488，1447，   1376，1231，   971，762   (膜)       CDCl3  1.50(m，2H)；1.86(m，   2H)；2.43(t，J＝7Hz，   2H)；2.63(m，4H)；3.23   (m，4H)；4.11(t，J＝6，   8Hz，2H)；6.80-7.10   (a.c.2H)；7.25-7.65   (a.c.4H)         76       CMe         N        Cl       CCl         H       CF3         H       oil   2946，2821，   1609，1450，   1357，1319，   1245，1163，   1122，697   (膜)        CDCl3   1.35-1.75(a.c.4H)；   2.35(s，3H)；2.30-2.65   (a.c.6H)；3.22(m，   4H)；3.87(t，J＝7，1Hz，   2H)；6.95-7.10(a.c.   3H)；7.32(m，1H)

                  表I(续)   实施例    Z1   Z2   R3   Z4   R7   R8   R9  m.p.     IR cm-1     NMR     溶剂  1H-NMR(100 MHz)，δ，J＝Hz           77           N         CH         Cl         CH         H         CF3           H         oil   2947，2821，   1610，1450，   1357，1319，   1163，1123，   696(膜)          CDCl3 1.49(m，2H)；1.89(m， 2H)；2.38(t，J＝7，2Hz， 2H)；2.53(m，4H)；3.21 (m，4H)；4.08(t，J＝6， 8Hz，2H)；6.95-7.12 (a.c.3H)；7.20-7.45 (m，3H(δ＝7.36s，1H；δ ＝7.40s，1H))           78           N         CH         Cl         CH           F           H           H         oil   2944，2820，   1501，1451，   1239，971，   753(膜)          CDCl3   1.50(m，2H)；1.89(m，   2H)；2.41(t，J＝7，2Hz，   2H)；2.59(m，4H)；3.10   (m，4H)；4.09(t，J＝6，   9Hz)；6.80-7.10(a.c.   4H)；7.37(s，1H)；7.40   (s，1H)；

                            表I(续)

                        表I(续)

                           表I(续)

下列实例证明本发明范围内几个衍生物的特性。    

I.强迫症

因为据信5-羟色胺(5-HT)与情感疾病的病理生理有关，故大 量使用了药理刺激模型来确定5-羟色胺在强迫症中的体内功能“动力 学”。由于可能作为探测5-HT在数种情感疾病中中枢神经系统功能状 态的工具，5-HT前体(α-色氨酸和5-羟基色氨酸)、5-HT吸收 抑制剂和/或释放剂(DL-芬氟拉明)和直接作用于5-HT的激动剂 (m-CPP、MK-212和丁螺环酮)引起了很大的关注，尽管对5-HT系统 的总体特异性和对具体5-HT受体亚型的选择性都仍有争论(Murphy 等：临床精神病杂志(J.Clin.Psychiatry)47：9-15，1986；Murphy等： 英国精神病学杂志(Br.K.Psychiatry)155(补8)：15-24，1989； Wan de Kar，S.D.：神经科学生物行为学综述(Neurosci，Biobehav.Rev)13： 237-246，1989)。

另外，越来越清楚地看到，5-HT1A配体丁螺环酮、吉吡隆和伊沙 匹隆是抗焦虑活性剂，可能具有抗强迫症特性，尽管它们的作用机制不十 分清楚(Lesch等：生命科学(Life Sci.)46：1271-1277，1990)。

在5-HT1A受体亲合剂的抗焦虑作用的研究中，最有代表性的试验 之一是测定小鼠在明/暗箱中逃避行为的试验，该箱有一个照得很亮的室和 一个暗室(Costall等：J.Pharmacol.Exp.Ther.262(1)：90-98，1992)。

将小鼠置于亮室中，小鼠变得厌恶亮室，从而激发一种焦虑状态。这 引起小鼠偏向暗室的逃避反应，而这一点可与强迫行为相关联。所得结果 (见表)说明来苏必通(Lesopitron)在所有试验剂量下延缓了小鼠向暗区运 动这一强迫行为的出现，因为滞留时间明显延长。 处理 从亮区到暗区的通过滞留时间 对照(载体) 来苏必通0.0001mg/kg，ip 来苏必通0.01mg/kg，ip 来苏必通0.5mg/kg，ip 10秒 15秒 20秒 24秒

II.睡眠呼吸暂停综合症

睡眠呼吸暂停综合症包括一系列严重程度不同的疾病。睡眠呼 吸暂停分类为阻塞型、中枢型或混合型，取决于在气流停止期有还 是没有呼吸努力。阻塞型和混合型呼吸暂停最常见，显示阻塞型睡 眠呼吸暂停的综合症，在睡眠过程中可见上呼吸道周期性和偶发性 的摺叠。完全摺叠时，嘴和鼻中没有空气循环，呼吸停止。通常结 果是从睡眠中半醒过来并恢复正常呼吸。有时病人不记得这些呼吸 暂停，但白天感到不明原因的疲倦和瞌睡。这种伴随血氧过少和睡 眠不佳的呼吸暂停，重复发生会对神经和心脏造成严重后果。

迄今为止，睡眠呼吸暂停综合症的药物治疗没有取得什么成 功。最近有少数出版物报道说5-HT1A激动剂丁螺环酮可能对睡 眠呼吸暂停病有用(Mendelson等，临床精神病药理杂志 (J.Clin，Psychopharmacol.)1991，11(1)：71)。为了测定来苏必通对呼 吸和睡眠的作用和该药剂在睡眠呼吸暂停综合症中的可能应用，按 照对丁螺环酮进行的这方面工作(Mendelson等，美国呼吸疾病综 述(Am.Rev.Respir.Dis)14(6)：1527-1530，1990)，研究了来苏必通对 大鼠呼吸的影响。

所得结果证明，10和30mg/kg(i.v)剂量的来苏必通致使麻醉 大鼠的呼吸频率以及肺通气显著提高。

来苏必通对乌拉坦麻醉大鼠的呼吸作用 来苏必通剂量 (mg/kg，i.v.) 肺通气 (最大增长值) 呼吸频率的提高 (呼吸次数/分钟) 0.3 1 3 10 30 10％ 20％ 20％ 22％ 44％ 9 15 18 20 23

大鼠睡眠的脑电描记法研究说明，5mg/kg的来苏必通显著提 高睡眠潜伏期而同时减短了总的睡眠时间，即延长了清醒时间。

大鼠睡眠的脑电描记研究 组别 睡眠潜伏期(分) 清醒时间(分) 无REM REM 对照(载体) 来  苏  必  通 (5mg/kg，s.c.) 32±3 71±4(*) 62±6 194±14(*) 90±5 130±4(*)

综合所得结果，可以证实来苏必通是一种在睡眠过程中有持续 作用的呼吸刺激剂，从而说明它可治疗睡眠呼吸暂停综合症。

III.性功能障碍

性功能障碍的病因可以包括心理因素、人与人之间的原因和环 境原因、体质因素和药物的副作用。

鉴于性功能障碍可起因于从纯心理原因到纯体质原因的广泛 因素，寄希望于单一治疗方式对所有病例都有效是不现实的。在通 常临床实践中，处理性功能障碍的方法是确定切实原因并在可能时 进行治疗。确定男人和女人性功能障碍的切实原因有时是非常复杂 的，甚至不能确切断定。性功能障碍的心理药理治疗现在刚起步。 治疗性功能障碍的药物应用没有取得什么成功，缺乏对该用途的被 广泛接受和承认的疗法就反映了这一点。

因为8-OH-DPTA增加性交次数而降低了射精潜伏期，5 -HT1A受体的活化似乎促进雄性大鼠的性行为(Murphy等：临床 精神病杂志47：9-15，1986；Murphy等：英国精神病杂志 155(补8)：15-24，1989)。发现其他5-HT1A受体选择性物质如丁螺 环酮、吉吡隆或伊沙匹隆也有相似作用。但不知5-HT1A激动剂 对雄性和雌性大鼠性行为的作用是由这些物质对5-HT1A自身受 体的刺激(这降低了5-HT的合成并造成血清素功能降低)而引 起，还是由突触后受体的刺激所引合起的。

为了证明来苏必通改进性功能障碍的能力，评价了它对雄性大 鼠性行为的作用。采用了M.M.Foreman等描述的方法 (J.Pharmacol.Exp.Ther.270(3)：1270-1281(1994))。用来评价这种 作用的主要指标是EL(达到射精所需时间，或阴茎插入后的射精 潜伏期)。 来苏必通剂量(mg/kg，皮下) 与对照组相比射精潜期(EL)*的抑 制率(％) 0.1 40％ 1 60％ 10 70％

*载体处理组的EL：745±30秒

用来苏必通所得结果证明该产物能促进大鼠的性行为。

IV.呕吐

按照Costall等描述的方法(神经药理，1986，25，959- 961)在雪貂中研究了本发明化合物对呕吐的作用。

将两种性别的雪貂于21±1℃下单个关入笼中并正常饲养。然 后经皮下途径给予实施例32的化合物或载体作为预处理，15分钟 后给予顺铂(通过一固定的颈静脉插管，10mg/kg)，从呕吐开始 及此后240分钟内观察这些动物。呕吐以节律性腹部收缩为特征， 或伴有固体或液体物排出(即呕吐)，或不伴有固液物从口中通过 (即恶心)。记录了恶心或呕吐的发作次数。

实施例32的化合物能够拮抗由顺铂诱发的呕吐(图1)。

图1：实施例32的化合物能够拮抗顺铂诱发的雪貂呕吐。动 物在静脉接受顺铂(10mg/kg)后15分钟，接受载体(V，n＝7)或各种 剂量水平的实施例32化合物(0.05-0.5mg/kg s.c.，n＝4)。观察动物 240分钟。与V相比具有显著性差异，sP＜0.05(Man n-Whithey U 检验)。

用于人体治疗时，给药剂量虽然要根据所要治疗疾病的严重程 度而变，一般在约5-100mg/天之间。本发明的衍生物例如将以 片剂、胶囊形式或静脉途径给药。以下列举两种具体的药物形式。

                  片剂配方实例

实施例32的化合物  20mg

乳糖              50mg

微晶纤维素        20mg

聚乙烯吡咯烷酮    5mg

预凝胶化的淀粉    3mg    

胶态二氧化硅      1mg

硬脂酸镁          1mg

片重              100mg

          胶囊配方实例

实施例32的化合物  20mg

聚氧乙烯化甘油    125mg

正酸甘油酯        5mg

                  150mg

赋形剂：软胶囊q.s.

          可注射安瓿配方实例

实施例32的化合物  4mg    8mg    

氯化钠            15mg   30mg

注射用水c.s.p.    2ml    4ml

考虑到式I化合物的有利药理性质，本发明包括这些化合物作 为药物的用途，含有它们的药物组合物，和它们在制备用于治疗强 迫症、睡眠呼吸暂停、性功能障碍、呕吐和运动症的药物中的用途， 尤其是用于制备抗强迫症药物、防止睡眠呼吸暂停的药物、改进性 行为的药剂、镇吐和抗恶心的药物。