本发明涉及作为谷氨酸受体增效剂的新的化合物、所述化合物的 制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在治疗中的用途。

代谢型谷氨酸受体(mGluR)构成了由谷氨酸激活的GTP结合蛋白 (G蛋白)偶联受体家族，在包括神经可塑性、神经发育和神经变性的 中枢神经系统的突触活性中起着重要作用。

完好的哺乳动物神经元中，mGluR的活化引起以下一种或多种反 应：激活磷脂酶C；增加磷酸肌醇(PI)水解；胞内钙释放；激活磷脂 酶D；激活或抑制腺苷酸环化酶；增加或减少环腺苷酸(cAMP)的形成； 激活鸟苷酸环化酶；增加环鸟苷酸(cGMP)的形成；激活磷脂酶A2； 增加花生四烯酸释放及增加或减少电压门控离子通道和配体门控离 子通道的活性(Schoepp等，1993，Trends Pharmacol.Sci.，14:13； Schoepp，1994，Neurochem.Int.，24：439；Pin等，1995， Neuropharmacology 34:1；Bordi和Ugolini，1999，Prog.Neurobiol. 59:55)。

已经鉴定出8个mGluR亚型，根据主要序列的相似性、信号转 导关系和药理学特性被分成3组。I组包括mGluR1和mGluR5，它激 活磷脂酶C，产生胞内钙信号。II组(mGluR2和mGluR3)和III组 (mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluR介导腺苷酸环化酶活 性和环AMP水平的抑制。有关综述参见Pin等，1999，Eur.J.Pharmacol.， 375：277-294。

受体mGluR家族的成员在哺乳动物CNS中参与多个正常过程， 是用于治疗多种神经疾病和精神疾病的化合物的重要靶标。mGluR的 活化是诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制所必需的(Bashir等， 1993，Nature，363：347；Bortolotto等，1994，Nature，368：740；Aiba等， 1994，Cell，79：365；Aiba等，1994，Cell，79：377)。mGluR活化在伤害感 受和痛觉缺失中的作用也得到了证实(Meller等，1993，Neuroreport，4： 879；Bordi和Ugolini，1999，Brain Res.，871：223)。另外，有研究指出 mGluR活化在其它多种正常过程中发挥调节作用，这些过程包括突触 传递、神经元发育、凋亡神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉 记忆、心博的中枢控制、唤醒、运动控制和前庭眼反射的控制(Nakanishi， 1994，Neuron，13：1031；Pin等，1995，Neuropharmacology，同上； Knopfel等，1995，J.Med.Chem.，38：1417)。

在阐述mGluR的神经生理学作用的最新进展表明，这些受体是 治疗急性和慢性神经疾病和精神疾病以及慢性和急性疼痛性疾病大 有前景的药物靶标。由于mGluR在生理学和病理生理学上的重要性， 所以需要可以调节mGluR功能的新的药物和化合物。

发明概述

作为本发明的一个目的，本发明通过提供下式I的化合物满足了 这一需要和其它需要：

          式I

其中：

R1选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、CN、烷基、烷基卤、 O-烷基、O-烷基卤、烯基、O-烯基、炔基、O-炔基、环烷基、亚烷基 -环烷基、O-环烷基、O-亚烷基-环烷基、杂环烷基、亚烷基-杂环烷基、 O-杂环烷基、O-亚烷基-杂环烷基、芳基、亚烷基芳基、O-芳基、O- 亚烷基芳基、杂芳基、亚烷基杂芳基、O-杂芳基、O-亚烷基杂芳基、 (CO)环烷基、(CO)杂环烷基、(CO)芳基、(CO)杂芳基、亚烷基OR4、 O-亚烷基OR4、(CO)R7、O(CO)R7、亚烷基O(CO)R7、亚烷基(CO)R7、 O-亚烷基(CO)R7、CO2R7、亚烷基CO2R7、O-亚烷基CO2R7、亚烷基 氰基、O-亚烷基氰基、NR4R5、亚烷基NR4R5、O-亚烷基NR4R5、 (CO)NR4R5、亚烷基(CO)NR4R5、O-(CO)NR4R5、O-亚烷基(CO)NR4R5、 NR4(CO)R3、亚烷基NR4(CO)R3、O-亚烷基NR4(CO)R5、 NR4(CO)NR4R5、亚烷基NR4(CO)NR4R5、SR4、亚烷基SR4、O-亚烷 基SR4、(SO)R3、亚烷基(SO)R3、O-亚烷基(SO)R3、SO2R3、亚烷基 SO2R3、O-亚烷基SO2R3、(SO2)NR4R5、亚烷基(SO2)NR4R5、O-亚烷基 (SO2)NR4R5、NR4(SO2)R5、亚烷基NR4(SO2)R5、O-亚烷基NR4(SO2)R5、 NR4(SO2)NR4R5、亚烷基NR4(SO2)NR4R5、O-亚烷基NR4(SO2)NR4R5、 NR4OR5、NR4(CO)OR7、烷基NR4(CO)OR7、O-烷基NR4(CO)OR7且 任何环状部分任选被一个或多个独立选自取代基R6的取代基取代；

R2选自H、羟基、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烷基卤、O-烷基、 O-烷基卤、环烷基、亚烷基-环烷基、O-环烷基、O-亚烷基-环烷基、 杂环烷基、亚烷基-杂环烷基、O-杂环烷基、O-亚烷基-杂环烷基、芳 基、亚烷基芳基、O-芳基、O-亚烷基芳基、杂芳基、亚烷基杂芳基、 O-杂芳基、O-亚烷基杂芳基、亚烷基OR4、O-亚烷基OR4、(CO)R7、 亚烷基(CO)R7、亚烷基NR4R5、O-亚烷基NR4R5、(CO)NR4R5、亚烷 基(CO)NR4R5、O-亚烷基(CO)NR4R5、亚烷基NR4(CO)R3且任何环状 部分任选被一个或多个独立选自取代基R6的取代基取代；

R3在各种情况下都选自H和烷基；

R4和R5独立选自H、烷基、烷基卤、烯基、炔基、环烷基、亚 烷基环烷基、杂环烷基、亚烷基杂环烷基、芳基、亚烷基芳基、杂芳 基、亚烷基杂芳基、NR7R8、亚烷基NR7R8、OR7、亚烷基OR7且任 何环状部分任选被选自以下的取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基 O-烷基、O-卤代烷基、芳基、亚烷基芳基、杂芳基和亚烷基杂芳基；

R6在各种情况下都选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、CN、 氧代基、烷基、烷基卤、O-烷基、O-烷基卤、烯基、O-烯基、炔基、 O-炔基、环烷基、亚烷基-环烷基、O-环烷基、O-烷基-环烷基、杂环 烷基、亚烷基-杂环烷基、O-杂环烷基、O-亚烷基-杂环烷基、芳基、 亚烷基芳基、O-芳基、O-亚烷基芳基、杂芳基、亚烷基杂芳基、O- 杂芳基、O-亚烷基杂芳基、(CO)环烷基、(CO)杂环烷基、(CO)芳基、 (CO)杂芳基、亚烷基OR4、O-亚烷基OR4、(CO)R3、O(CO)R3、亚烷 基O(CO)R3、亚烷基(CO)R3、O-亚烷基(CO)R3、CO2R4、亚烷基CO2R3、 O-亚烷基CO2R3、亚烷基氰基、O-亚烷基氰基、NR4R5、亚烷基NR4R5、 O-亚烷基NR4R5、(CO)NR4R5、亚烷基(CO)NR4R5、O-(CO)NR4R5、 O-亚烷基(CO)NR4R5、NR4(CO)R3、亚烷基NR4(CO)R3、O-亚烷基 NR4(CO)R3、NR4(CO)NR4R13、SR4、亚烷基SR5、O-亚烷基SR4、(SO)R3、 亚烷基(SO)R3、O-亚烷基(SO)R3、SO2R3、亚烷基SO2R3、O-亚烷基 SO2R3、(SO2)NR4R5、亚烷基(SO2)NR4R5、O-亚烷基(SO2)NR7R8、 NR7(SO2)R8、亚烷基NR7(SO2)R8、O-亚烷基NR4(SO2)R5、NR4(CO)OR5、 烷基NR4(CO)OR5、O-烷基NR4(CO)OR5、SO3R4且任何环状部分任选 被选自以下的取代基取代：卤素、烷基、O-烷基、卤代烷基、O-卤代 烷基和NR4R5；

R7和R8独立选自H和烷基；

Y选自亚烷基、亚烯基和亚炔基，其中Y的任何氢原子可独立地 被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、F、Cl、Br、I、烷基、 烷基卤和O-烷基；和

m和n独立选自0、1、2、3和4；

前提条件是该化合物不是选自：

(1)3-苄基-5-苯基-2-噁唑烷酮，

(2)3-(α-甲基苄基)-5-苯基-2-噁唑烷酮，

(3)3-(α-甲基-(4-甲基苄基))-5-苯基-2-噁唑烷酮，

(4)3-((2-噻吩基)甲基)-5-苯基-2-噁唑烷酮，

(5)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苄基-2-噁唑烷酮，

(6)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基乙基))-2-噁唑 烷酮，

(7)4[2-[5-(3-氯苯基)-2-噁唑烷-3-基]丙基]苯氧基乙酸甲酯，

(8)4[2-[5-(3-氯苯基)-2-噁唑烷-3-基]丙基]苯氧基乙酸，

(9)3-[1-(4-甲基苯基)乙基]-5-苯基-2-噁唑烷酮，

(10)5-(3-氯苯基)-3-(2-(3，4-二羟基苯基)-1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮

和

(11)5-(3-氯苯基)-3-[(3，4-二甲氧基苯基)-丁烷-2-基]-2-噁唑烷酮。

本发明的另一个目的是提供包含式I化合物及药学上可接受的载 体或赋形剂的药物组合物。

本发明的又一个目的是提供用于治疗或预防需要这种治疗的动 物的与谷氨酸功能障碍相关的神经疾病和精神疾病的方法。该方法包 括给予动物治疗有效量的式I化合物或其药物组合物的步骤。优选动 物是哺乳动物；更优选是人。

本发明的再一个目的是式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物在制备用于治疗本文所述任何疾病的药物中的用途。

本发明另一目的是提供用于治疗的式I化合物或其药学上可接受 的盐或溶剂合物。

本发明另还提供制备式I化合物的方法。下面将更详细地讨论通 用方法和具体方法。

优选实施方案详述

本发明是基于具有药物活性、具体地讲是具有代谢型谷氨酸受体 调节剂活性的化合物的发现。更具体地讲，本发明的化合物具有 mGluR2受体增效剂活性并且可用于治疗，具体地讲是用于治疗与谷 氨酸功能障碍有关的神经疾病和精神疾病。

定义

除非本说明书中另有说明，否则本说明书中所用术语一般按照以 下文献所陈述的实例和规则：Nomenclature of Organic Chemistry，第 A、B、C、D、E、F和H节，Pergamon Press，Oxford，1979，该文 献通过引用，其命名化学结构的示例性化学结构命名和规则结合到本 文中。任选，化合物命名可应用化学品命名程序产生： ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，2001，Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Canada。

本文所用术语“烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃基， 包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。

本文所用术语“烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基， 包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基等。

本文所用术语“炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基， 包括1-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基等。

本文所用术语“环烷基”是指具有3-7个碳原子的环状基团(可以是 不饱和的)，包括环丙基、环己基、环己烯基等。

本文所用术语“杂环烷基”是指具有至少一个选自N、S和O杂原 子的3-7元环状基团(可以是不饱和的)，包括哌啶基、哌嗪基、吡咯 烷基、四氢呋喃基等。

本文所用术语“烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧 基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。

本文所用术语“卤素、卤”是指卤素，包括氟、氯、溴、碘等，为 放射性和非放射性形式。

本文所用术语“亚烷基”是指具有1-6个碳原子的双官能支链或非 支链饱和烃基，包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基等。

本文所用术语“亚烯基”是指具有2-6个碳原子且具有至少一个双 键的双官能支链或非支链烃基，包括亚乙烯基、正亚丙烯基、正亚丁 烯基等。

本文所用术语“亚炔基”是指具有2-6个碳原子且具有至少一个三 键的双官能支链或非支链烃基，包括亚乙炔基、正亚丙炔基、正亚丁 炔基等。

本文所用术语“芳基”是指具有5-12个原子的芳族基，包括苯基、 萘基等。

术语“杂芳基”是指包括至少一个选自N、S和O杂原子的芳基， 包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、 喹啉基、噁唑基等。

术语“药学上可接受的盐”是指与治疗患者相容的酸加成盐或碱 加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是式I所表示的碱式化合物或其任何 中间体的任何无毒的有机酸加成盐或无机酸加成盐。形成合适盐的示 例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及正磷酸一氢钠和硫酸 氢钾等酸式金属盐。形成合适盐的示例性有机酸包括一羧酸、二羧酸 和三羧酸。示例性的这类酸为例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙 二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血 酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、 水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸以及例如甲磺酸和2-羟基乙磺 酸等其它磺酸。可以形成一元酸盐或二元酸盐，这类盐可以水合形式、 溶剂合物形式或基本无水的形式存在。一般而言，与其游离碱形式相 比，这些化合物的酸加成盐较易溶于水和各种亲水有机溶剂，并且通 常表现出较高的熔点。选择合适盐的标准为本领域技术人员所知。可 以使用其它非药学上可接受的盐(例如乙二酸盐)，用于例如分离实验室 用途的式I化合物，或者用于随后转化成药学上可接受的酸加成盐。

“药学上可接受的碱加成盐”是式I所表示的酸式化合物或其任何 中间体的任何无毒的有机碱加成盐或无机碱加成盐。形成合适盐的示 例性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化 镁或氢氧化钡。形成合适盐的示例性有机碱包括脂族有机胺、脂环族有 机胺或芳族有机胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。合适盐的选择 可能十分重要，以便分子中其它的酯官能团(如果有的话)不被水解。选 择合适盐的标准为本领域技术人员所知。

术语“溶剂合物”是指式I化合物或式I化合物药学上可接受的盐， 其中合适溶剂的分子掺入到晶格中。合适的溶剂在作为溶剂合物所给 予的剂量下是生理上可耐受的。合适溶剂的实例为乙醇、水等。如果 水是溶剂，则分子称为水合物。

术语“治疗”是指减轻症状、在暂时或永久基础上排除症状起因或 者预防或减缓所述疾病症状的出现。

术语“治疗有效量”是指有效治疗所述疾病的化合物的量。

术语“药学上可接受的载体”是指为了使药物组合物(即能够给予 患者的剂型)形成而与活性成分相混合的无毒溶剂、分散剂、赋形剂、 辅助剂或其它材料。这种载体的一个实例是通常用于胃肠外给药的药 学上可接受的油。

化合物

本发明的化合物一般与下式I的化合物一致：

          式I

其中：

R1选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、CN、烷基、烷基卤、 O-烷基、O-烷基卤、烯基、O-烯基、炔基、O-炔基、环烷基、亚烷基 -环烷基、O-环烷基、O-亚烷基-环烷基、杂环烷基、亚烷基-杂环烷基、 O-杂环烷基、O-亚烷基-杂环烷基、芳基、亚烷基芳基、O-芳基、O- 亚烷基芳基、杂芳基、亚烷基杂芳基、O-杂芳基、O-亚烷基杂芳基、 (CO)环烷基、(CO)杂环烷基、(CO)芳基、(CO)杂芳基、亚烷基OR4、 O-亚烷基OR4、(CO)R7、O(CO)R7、亚烷基O(CO)R7、亚烷基(CO)R7、 O-亚烷基(CO)R7、CO2R7、亚烷基CO2R7、O-亚烷基CO2R7、亚烷基 氰基、O-亚烷基氰基、NR4R5、亚烷基NR4R5、O-亚烷基NR4R5、 (CO)NR4R5、亚烷基(CO)NR4R5、O-(CO)NR4R5、O-亚烷基(CO)NR4R5、 NR4(CO)R3、亚烷基NR4(CO)R3、O-亚烷基NR4(CO)R5、 NR4(CO)NR4R5、亚烷基NR4(CO)NR4R5、SR4、亚烷基SR4、O-亚烷 基SR4、(SO)R3、亚烷基(SO)R3、O-亚烷基(SO)R3、SO2R3、亚烷基 SO2R3、O-亚烷基SO2R3、(SO2)NR4R5、亚烷基(SO2)NR4R5、O-亚烷基 (SO2)NR4R5、NR4(SO2)R5、亚烷基NR4(SO2)R5、O-亚烷基NR4(SO2)R5、 NR4(SO2)NR4R5、亚烷基NR4(SO2)NR4R5、O-亚烷基NR4(SO2)NR4R5、 NR4OR5、NR4(CO)OR7、烷基NR4(CO)OR7、O-烷基NR4(CO)OR7且 任何环状部分任选被一个或多个独立选自取代基R6的取代基取代；

R2选自H、羟基、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烷基卤、O-烷基、 O-烷基卤、环烷基、亚烷基-环烷基、O-环烷基、O-亚烷基-环烷基、 杂环烷基、亚烷基-杂环烷基、O-杂环烷基、O-亚烷基-杂环烷基、芳 基、亚烷基芳基、O-芳基、O-亚烷基芳基、杂芳基、亚烷基杂芳基、 O-杂芳基、O-亚烷基杂芳基、亚烷基OR4、O-亚烷基OR4、(CO)R7、 亚烷基(CO)R7、亚烷基NR4R5、O-亚烷基NR4R5、(CO)NR4R5、亚烷 基(CO)NR4R5、O-亚烷基(CO)NR4R5、亚烷基NR4(CO)R3且任何环状 部分任选被一个或多个独立选自取代基R6的取代基取代；

R3在各种情况下都选自H和烷基；

R4和R5独立选自H、烷基、烷基卤、烯基、炔基、环烷基、亚 烷基环烷基、杂环烷基、亚烷基杂环烷基、芳基、亚烷基芳基、杂芳 基、亚烷基杂芳基、NR7R8、亚烷基NR7R8、OR7、亚烷基OR7且任 何环状部分任选被选自以下的取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基 O-烷基、O-卤代烷基、芳基、亚烷基芳基、杂芳基和亚烷基杂芳基；

R6在各种情况下都选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、CN、 氧代基、烷基、烷基卤、O-烷基、O-烷基卤、烯基、O-烯基、炔基、 O-炔基、环烷基、亚烷基-环烷基、O-环烷基、O-烷基-环烷基、杂环 烷基、亚烷基-杂环烷基、O-杂环烷基、O-亚烷基-杂环烷基、芳基、 亚烷基芳基、O-芳基、O-亚烷基芳基、杂芳基、亚烷基杂芳基、O- 杂芳基、O-亚烷基杂芳基、(CO)环烷基、(CO)杂环烷基、(CO)芳基、 (CO)杂芳基、亚烷基OR4、O-亚烷基OR4、(CO)R3、O(CO)R3、亚烷 基O(CO)R3、亚烷基(CO)R3、O-亚烷基(CO)R3、CO2R4、亚烷基CO2R3、 O-亚烷基CO2R3、亚烷基氰基、O-亚烷基氰基、NR4R5、亚烷基NR4R5、 O-亚烷基NR4R5、(CO)NR4R5、亚烷基(CO)NR4R5、O-(CO)NR4R5、 O-亚烷基(CO)NR4R5、NR4(CO)R3、亚烷基NR4(CO)R3、O-亚烷基 NR4(CO)R3、NR4(CO)NR4R13、SR4、亚烷基SR5、O-亚烷基SR4、(SO)R3、 亚烷基(SO)R3、O-亚烷基(SO)R3、SO2R3、亚烷基SO2R3、O-亚烷基 SO2R3、(SO2)NR4R5、亚烷基(SO2)NR4R5、O-亚烷基(SO2)NR7R8、 NR7(SO2)R8、亚烷基NR7(SO2)R8、O-亚烷基NR4(SO2)R5、NR4(CO)OR5、 烷基NR4(CO)OR5、O-烷基NR4(CO)OR5、SO3R4且任何环状部分任选 被选自以下的取代基取代：卤素、烷基、O-烷基、卤代烷基、O-卤代 烷基和NR4R5；

R7和R8独立选自H和烷基；

Y选自亚烷基、亚烯基和亚炔基，其中Y的任何氢原子可独立地 被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、F、Cl、Br、I、烷基、 烷基卤和O-烷基；和

m和n独立选自0、1、2、3和4；

前提条件是该化合物不是选自：

(1)3-苄基-5-苯基-2-噁唑烷酮，

(2)3-(α-甲基苄基)-5-苯基-2-噁唑烷酮，

(3)3-(α-甲基-(4-甲基苄基))-5-苯基-2-噁唑烷酮，

(4)3-((2-噻吩基)甲基)-5-苯基-2-噁唑烷酮，

(5)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苄基-2-噁唑烷酮，

(6)5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基乙基))-2-噁唑 烷酮，

(7)4[2-[5-(3-氯苯基)-2-噁唑烷-3-基]丙基]苯氧基乙酸甲酯，

(8)4[2-[5-(3-氯苯基)-2-噁唑烷-3-基]丙基]苯氧基乙酸，

(9)3-[1-(4-甲基苯基)乙基]-5-苯基-2-噁唑烷酮，

(10)5-(3-氯苯基)-3-(2-(3，4-二羟基苯基)-1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮

和

(11)5-(3-氯苯基)-3-[(3，4-二甲氧基苯基)-丁烷-2-基]-2-噁唑烷酮。

在一个实施方案中，Y为CH2基团。

在另一个实施方案中，R2选自烷基、烷氧基、三氟甲氧基和卤素。 在其它实施方案中，R2为4-卤素基团；在又一实施方案中为4-氯基团。

在另外其它的实施方案中，R1选自任选取代的芳基、O-芳基、杂 芳基和O-杂芳基。在另一个实施方案中，R1为任选取代的苯基，在另 一个中为任选取代的O-吡啶基。

在其它实施方案中，R1为进一步被选自以下取代基取代的芳基： 亚烷基NR4R5、(CO)NR4R5和O-亚烷基NR4R5。

本领域技术人员应该理解的是，当本发明的化合物含有一个或多 个手性中心时，本发明的化合物可以对映体或非对映体形式存在，并 可分离成对映体形式或非对映体形式，或者作为外消旋混合物存在。 本发明包括式I化合物任何可能的对映体、非对映体、外消旋体或其 混合物。可以通过例如外消旋体的手性色谱分离、由旋光原料合成或 者通过基于下述方法的不对称合成，制备本发明化合物的旋光形式。

本领域技术人员还应当理解的是，本发明的某些化合物可以几何 异构体存在，例如烯烃的E异构体和Z异构体。本发明包括式I化合 物的任何几何异构体。还要理解的是本发明包括式I化合物的互变异 构体。

本领域技术人员还应该理解的是，本发明的某些化合物可以溶剂 合物(例如水合物)以及非溶剂合物的形式存在。还要理解的是本发明 包括式I化合物的所有这些溶剂合物形式。

落入本发明范围的还有式I化合物的盐。本发明化合物药学上可 接受的盐一般用本领域众所周知的标准方法获得，例如使碱性足够的 化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如HCl或乙酸)反应，以提供生理 可接受的阴离子。还可能在水性介质中用1当量的碱金属或碱土金属 氢氧化物或者碱金属或碱土金属醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)、或者适 当碱性的有机胺(例如胆碱或葡甲胺)，处理具有合适酸式质子的本发 明化合物例如羧酸或苯酚，然后通过常规纯化技术，来制备相应的碱 金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐等)或碱土金属盐(例如钙盐)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物可转化成药学上可接受 的盐或其溶剂合物，特别是酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸 盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐 或对甲苯磺酸盐。

本发明的具体实例包括下表中所示的化合物1-125、其药学上可 接受的盐、水合物、溶剂合物、旋光异构体及其混合物：

药物组合物

本发明的化合物可制成包含式I化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的常规药物组合物。药学 上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括但不限于散 剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

固体载体可以是一种或多种物质，它还可以起到稀释剂、矫味剂、 增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的作用。固体载体还 可以是包封材料。

散剂中，载体是微细固体，它是与本发明的微细化合物或活性组 分相混的混合物。片剂中，活性组分按合适比例与具有必要粘合性质 的载体相混合，再压制成所需的形状和大小。

对于制备栓剂组合物，首先使低熔点蜡(例如甘油脂肪酸酯和可 可脂的混合物)熔融后，将活性成分通过搅拌等方法分散在其中。然 后将熔化的均匀混合物倒入大小适当的模内，使之冷却并固化。

合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、 果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔 点蜡、可可脂等。

术语组合物还包括活性组分与作为载体以提供胶囊的包封材料 的剂型，胶囊中活性组分(含有或不含其它载体)被因此与之缔合的载 体包裹。同样情况的还包括扁囊剂。

片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。

液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性化合 物的无菌水溶液或水-丙二醇溶液可作为适于胃肠外给药的液体制 剂。液体组合物也可以制成聚乙二醇水溶液中的溶液剂。

可以通过将活性组分溶于水中，再按需要加入合适的着色剂、矫 味剂、稳定剂和增稠剂，制备适于口服给药的水溶液剂。可以通过将 微细的活性组分以及天然/合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠和药物制剂领域已知的其它悬浮剂等粘性材料分散到水中，来 制备适于口服用的水性混悬剂。用于口服的示例性组合物含有一种或 多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

根据给药方式，药物组合物可包括约0.05％(重量)(重量百分比) 至约99％(重量)，更尤其是约0.10％(重量)至50％(重量)的本发明化 合物，所有百分比都是基于组合物的总重量。

对于实施本发明的治疗有效量可由本领域普通技术人员用已知 标准予以确定，所述标准包括各个患者的年龄、体重和反应以及对待 治疗或待预防疾病情况的了解。

医疗用途

现已发现本发明的化合物具有药物活性，特别是具有代谢型谷氨 酸受体调节剂的活性。更具体地讲，本发明的化合物具有mGluR2受 体增效剂的活性并且用于治疗，特别是用于治疗动物的与谷氨酸功能 障碍相关的神经疾病和精神疾病。

更准确地讲，神经疾病和精神疾病包括但不限于例如以下疾病： 心脏旁路手术和移植后的脑缺损、脑卒中、脑缺血、骨髓损伤、头部 损伤、围产期缺氧、心博停止、低血糖症神经元损伤、痴呆(包括AIDS 诱发的痴呆)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、亨廷顿舞蹈病 (Huntington’s Chorea)、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知 障碍、特发性和药物诱发性帕金森病(Parkinson’s disease)、肌肉痉挛 和包括震颤在内的与肌肉强直相关的疾病、癫痫、惊厥、长期癫痫持 续状态的继发性脑缺损、偏头痛(包括偏头痛性头痛)、尿失禁、物质 耐受、物质戒断(包括例如阿片制剂、烟碱、烟制品、酒精、苯并二氮 杂、可卡因、镇静药、催眠药等物质戒断)、精神病、精神分裂症、 焦虑症(包括广泛性焦虑症、惊恐障碍、社交恐怖、强迫性障碍和创伤 后精神紧张性障碍(PTSD))、心境障碍(包括抑郁症、燥狂症、双相性 精神障碍)、昼夜节律障碍(包括时差和轮班工作)、三叉神经痛、听觉 损失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性疼 痛状态、剧烈疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛、炎症性疼痛和外伤 后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括嗜眠症)、注意涣散/多动症 和行为障碍。

本发明因此提供任何式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合 物在制备用于治疗上述任何疾病的药物中的用途。

另外，本发明提供通过给予需要这种治疗的患者有效量的式I化 合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，治疗患有上述任何疾病的患 者的方法。本发明还提供用于治疗的定义如上的式I化合物或其药学 上可接受的盐或溶剂合物。

在本说明书中，术语“治疗”还包括“预防”，除非另有不同的具体 说明。术语“治疗性”和“治疗的”也应做同样解释。本发明范围内的术 语“治疗”还包括给予有效量的本发明化合物，以减轻先已存在的急性 或慢性疾病状态或者减轻复发疾病。该定义还包括用于预防疾病复发 的预防性治疗和慢性疾病的持续治疗。

在用于治疗温血动物(例如人)时，本发明的化合物可以常用药物 组合物的形式通过包括以下的任何途径给药：口服、肌内、皮下、局 部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和关节注 射。在本发明优选的实施方案中，给药途径为口服、静脉内或肌内。

剂量取决于给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重以及 为具体患者制订个别方案和剂量水平的主治医师通常考虑的其它因 素。

如上所述，本文所述化合物可以适于口服应用的形式提供或递 药，例如片剂、锭剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、水性溶液剂、油性溶液 剂、乳液剂和混悬剂。或者，化合物可制成局部给药的形式，例如乳 膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂或水性溶液剂、油性溶液剂、乳液剂 或混悬剂。本文所述化合物还可以适于经鼻给药的形式提供，例如鼻 喷剂、滴鼻剂或干粉剂。化合物可以栓剂的形式用于阴道或直肠。本 文所述化合物还可通过胃肠外给予，例如静脉内、囊泡内 (intravesicular)、皮下或肌内注射或输注等。也可以通过吸入法(例如微 细粉剂)给予化合物。还可经皮或舌下给予化合物。

除用于治疗药物外，式I化合物或其盐还在体外和体内测试体系 的开发和标准化中用作药理学工具，用于评价mGluR相关活性抑制剂 对实验室动物的作用，是寻找新型治疗药物的组成部分。这些动物包 括例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠。

制备方法

可用各种合成方法制备本发明的化合物。本领域技术人员可选择 制备指定化合物的具体方法。选择具体的结构特征和/或取代基将因此 影响方法间的选择。

在这些一般指导方法范围内，可以使用下面的方法制备示例性部 分的本发明化合物。除非另有说明，否则下面的流程和方法中所述变 量的定义同上述式I所给出的定义。

在一种方法中，例如其中R1为苯基的式I化合物可按以下流程1 所示方法制备：

          流程1

其中R1为(CO)哌嗪基的式I化合物可按以下流程2所示方法制 备：

          流程2

其中R1为亚烷基NR7R8基团的式I化合物可按以下流程3所示 方法制备：

          流程3

其中R1为亚烷基OR7基团的式I化合物可按以下流程4所示方 法制备：

          流程4

其中R1为O-芳基的式I化合物可按以下流程5的方法制备：

          流程5

其中R1为杂环烷基的式I化合物可按以下流程6所示方法制备：

          流程6

上述方法的许多变化及其额外方法几乎贯穿下面的实施例中。因 此，本领域普通技术人员应当理解的是，可以按照或者改编本文所公 开的一种或多种方法来制备本发明的化合物。

将通过以下实施例对本发明作进一步说明，目的在于详细描述本 发明的数个实施方案。这些实施例并不意味也不能解释为限制本发明 的范围。应当清楚的是除本文具体所述方法外，也可实施本发明。基 于本文教导，可对本发明进行多种修改和变动，因此这些也落入本发 明的范围。

通用方法

所有原料均是市售的，或者在文献中早有记载。

如下记录1H和13C NMR谱：采用Bruker 300、Bruker DPX400 或Varian+400光谱仪，对于1H NMR分别在300MHz、400MHz和 400MHz进行操作，使用TMS或残余溶剂信号作为参照，在作为溶 剂的氘化氯仿中进行操作，除非另有说明。所有报告的化学位移都在 δ范围内，单位为ppm，并用记录中出现的信号的精细峰裂数表示(s： 单峰，brs：宽单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。

在Waters LCMS上依次记录分析用在线液相色谱分离和质谱检 测结果，Waters LCMS由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极质谱仪组成。 质谱仪安装有以正和/或负离子方式进行操作的电喷雾离子源。离子喷 雾电压为±3kV，质谱仪的扫描范围为m/z 100-700，扫描时间为0.8 秒。对柱子(X-Terra MS，Waters，C8，2.1 x 50mm，3.5mm)施加线 性梯度的5％-100％乙腈/10mM乙酸铵(水溶液)或5％-100％乙腈/0.1％ TFA(水溶液)。

制备型反相色谱法如下进行：采用Gilson制备型HPLC，在254nm 进行UV检测，使用ChiralpakAD 0.46 x 25cm柱(Daicel Chemical Industries，Ltd.)。

也可采用Chem Elut Extraction柱(Varian，目录号1219-8002)、 Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，目录号12256018、 12256026、12256034)或快速色谱法(填充了硅胶的玻璃柱)，进行产物 的纯化。

可以应用功能活性标准实验，对本发明化合物的药理性质进行分 析。谷氨酸受体实验的实例是本领域众所周知的，参见例如Aramori 等，1992，Neuron，8：757；Tanabe等，1992，Neuron，8：169；Miller等，1995， J.Neuroscience，15：6103；Balazs，等，1997，J.Neurochemistry，1997， 69：151。这些出版物所介绍的方法全都通过引用结合到本文中。可方 便地通过测定表达mGluR2的细胞中胞内钙[Ca2+]i的活动(mobilization) 等实验，对本发明的化合物进行研究。

采用[35S]-GTPγS结合实验进行mGluR2受体活化功能性测定。用 [35S]-GTPγS结合实验，由稳定表达人mGluR2的CHO细胞制备膜， 测定化合物对人mGluR2受体的变构激活剂活性。该实验根据的原理 是激动剂与G蛋白偶联受体结合，刺激G蛋白GDP-GTP交换。因为 [35S]-GTPγS是不可水解的GTP类似物，所以它可用于提供GDP-GTP 交换的指标，进而提供受体活化的指标。因此，GTPγS结合实验可提 供受体活化的定量测定。

由稳定转染了人mGluR2的CHO细胞制备膜。将膜(30μg蛋白质) 与试验化合物(3nM-300μM)一起在室温下孵育15分钟，再加入1μM 谷氨酸，在500μl含有30μMGDP和0.1nM[35S]-GTPγS(1250Ci/mmol) 的测定缓冲液(20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl2)中于30℃ 孵育30分钟。在2ml聚丙烯96孔板中一式三份进行反应。用Packard 96孔收获器和Unifilter-96，GF/B过滤微量培养板，经真空过滤终止 反应。滤板用冰冷的洗涤缓冲液(10mM磷酸钠缓冲液，pH7.4)洗涤(4 x 1.5ml)。将滤板干燥后，向各孔加入35μl闪烁液(Microscint20)。在 Packard TopCount上对各板进行计数来确定所结合的放射性的量。用 GraphPad Prism对数据进行分析，用非线性回归计算EC50和Emax值(相 对于最大谷氨酸作用)。

总体而言，在本文所述试验中，本发明化合物在小于约10μM的 浓度下(或用EC50值表示)具有活性。本发明优选化合物的EC50值小于 1μM；更优选的化合物小于约100nM。例如，实施例3.1、13.5、10.29、 17.2和17.3中化合物的EC50值分别为1.96、0.39、0.12、0.91和3.1μM。

实施例

实施例1.1：5-(R)-苯基-噁唑烷-2-酮

通用方法(1)：将(R)-2-氨基-1-苯基乙醇(0.675g，4.92mmol)和碳 酸二(2-吡啶)酯(1.06g，4.92mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液在室温下 搅拌过夜。所得反应混合物用乙酸乙酯(60ml)稀释，用水(2 x 25ml)、 盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到产物，为白色 固体。用硅胶色谱法纯化(用5-15％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到0.695g (87％)所需产物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.42(m， 5H)，6.19(bs，1H)5.64(t，1H)，4.0(t，1H)，3.56(dd，1H)。

下列化合物按类似方式合成。在原料(氨基醇)为盐的情况下，用 三乙胺作为碱进行中和。

实施例2：5-(R)-(4-氯苯基)-噁唑烷-2-酮

通用方法(2)：在室温下，向(2R)-(4-氯苯基)(羟基)乙腈(0.5g， 2.98mmol)的无水THF(6ml)溶液中滴加BH3.THF复合物(6ml， 1M/THF，6mmol)后回流3小时。通过滴加甲醇(6ml)猝灭反应混合物。 搅拌20分钟后，反应混合物经真空浓缩得到氨基醇。将氨基醇溶于 无水二氯甲烷(5ml)，在室温下与碳酸二(2-吡啶)酯(613mg，2.83mmol) 搅拌过夜。所得反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释，用水(2 x 10ml)、 盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠(无水)干燥后真空浓缩得到所需产物 (573mg，经2个步骤后97％，纯度高，白色固体)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ 7.4(m，2H)，7.35(m，2H)，5.8(bs，1H)5.62(t，1H)，4.15(t，1H)， 3.52(t，1H)。

根据可获得的原料，用上述两种方法之一来制备5-取代噁唑烷-2- 酮化合物。所得到的产物无需进一步纯化便可用于随后的步骤。

实施例3.1：5-(R)-苯基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-噁唑烷-2-酮

通用方法(3)：将5-(R)-苯基-噁唑烷-2-酮(74mg，0.45mmol)、4-(三 氟甲氧基)苄基溴(173mg，0.68mmol)和碳酸铯(443mg，1.36mmol)的无 水乙腈(3ml)悬浮液在70℃下搅拌4小时。所得悬浮液用乙酸乙酯(6ml) 稀释，用水(3ml)、盐水(3ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得 到产物，为浅褐色油状物。用硅胶色谱法纯化(用20-25％乙酸乙酯/己 烷为洗脱剂)，得到标题化合物(128mg，84％，无色油状物)。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ 7.36(m，7H)，7.22(d，2H)，5.5(t，1H)，4.49(dd， 3H)，3.8(t，1H)，3.34(dd，1H)。

下列化合物按相似方式制备：

实施例4：3-(4-羟基-苄基)-5-(R)-苯基-噁唑烷-2-酮

在-78℃下，向3-(4-甲氧基-苄基)-5-(R)-苯基)-噁唑烷-2-酮(60mg， 0.21mmol，按照方法3制备)的二氯甲烷(2ml)溶液中滴加BBr3(1M的 二氯甲烷溶液)，使反应混合物慢慢升温至室温。搅拌1.5小时后，反 应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用二氯甲烷(3 x 4ml)萃取。合 并的有机相经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到产物。用硅胶色谱法 纯化(用1-2％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物(32mg，56％，白 色粉末)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.34(m，5H)，7.18(d，2H)，6.83 (m，2H)，5.48(t，1H)，5.12(bs，1H)，4.50(d，1H)，4.36(d，1H)，3.78(t， 1H)，3.31(dd，1H)。

实施例5.1：5-(4-氟-苯基-3-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-噁唑烷 -2-酮

用EDCI(1.1当量)和HOBT(1.1当量)于DMF(1ml)中，将4-[5-(4- 氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基]-苯甲酸甲酯水解得到的羧酸 (35mg，111mmol)与1-吡啶-2-基-哌嗪(1.1当量)在室温下偶合过夜。 反应混合物用二氯甲烷(7ml)稀释，用水(3ml)、饱和碳酸氢钠水溶液 (3ml)、盐水(3ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到产物。用 硅胶色谱法纯化(用含有1-3％2M氨/甲醇的二氯甲烷洗脱)，得到所需 产物(47mg，93％，白色粉末)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.22(d，1H)， 7.54(m，1H)，7.46(d，2H)，7.32(m，4H)，7.10(t，2H)，6.69(m，2H)，5.50 (t，1H)，4.62(d，1H)，4.47(d，1H)，3.90(bs，2H)，3.80(t，1H)，3.58(bs， 6H)，3.32(dd，1H)。

下列化合物按类似方式合成：

实施例6.1：3-(4-溴甲基-苄基)-5-(R)-苯基-噁唑烷-2-酮

通用方法(4)：将5-(R)-苯基-噁唑烷-2-酮(400mg，2.45mmol)、α， 二溴-对二甲苯(5.1g，19.6mmol)和碳酸铯(2.4g，7.35mmol)的无水乙腈 (200ml)悬浮液在70℃下加热4小时。滤出固体后将滤液真空浓缩。 将残余物溶于二氯甲烷(35ml)，用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水 硫酸钠干燥后真空浓缩，得到产物。产物用硅胶色谱法纯化(用5-30％ 乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(595mg，70％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 7.38(m，9H)，5.51(t，1H)，4.58(d，1H)，4.51(s，2H)， 4.41(d，1H)，3.80(t，1H)，3.3(dd，1H)。

下列化合物按类似方式制备：

实施例7.1：3-(吗啉-4-基甲基-苄基)-5-(R)-苯基-噁唑烷-2-酮

将3-(4-溴甲基-苄基)-5-(R)-苯基-噁唑烷-2-酮(30mg，0.086mmol) 和吗啉(0.038ml，0.433mmol)的乙腈(2ml)溶液在70℃下加热4小时。 反应混合物用乙酸乙酯(6ml)稀释，用水(4ml)、盐水(4ml)洗涤，经无 水硫酸钠干燥后浓缩，得到产物。用硅胶色谱法纯化(用30-60％乙酸 乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(21mg，69％，白色固体)。

注意：如果制备成N-Boc保护的前体，则用三氟乙酸/二氯甲烷 脱去Boc保护得到最终的游离碱。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.37 (m，9H)，5.49(t，1H)，4.56(d，1H)，4.41(d，2H)，3.79(t，1H)，3.72(m，4H)， 3.50(s，2H)，3.33(dd，1H)，2.45(m，4H)。

下列化合物按类似方式制备：

实施例8.1：5-(R)-苯基-3-[4-(吡啶-3-基氧基甲基)-苄基]-噁唑烷-2-酮

将3-羟基吡啶(23mg，0.24mmol)的DMF(1ml)溶液加到3-(4-溴甲 基-苄基)-5-(R)-苯基-噁唑烷-2-酮(70mg，0.20mmol)(按照方法4合成) 和氢化钠(60％)(9mg，0.22mmol)的DMF(1.5ml)悬浮液中，将反应混 合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(6ml)稀释，用水(2 x 5ml)洗涤， 经无水硫酸钠干燥后真空浓缩。产物用硅胶色谱法纯化(用含有 0.25-1％甲醇的二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物(33mg，45％，白色固 体)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.40(s，1H)，8.25(s，1H)，7.38(m， 11H)，5.50(dd，1H)，5.11(s，2H)，4.59(d，1H)，4.43(d，1H)，3.80(t，1H)， 3.34(dd，1H)。

下列化合物按类似方式制备：

实施例9：3-(4-苯氧基甲基-苄基)-5-(R)-苯基-噁唑烷-2-酮

将3-(4-溴甲基-苄基)-5-(R)-苯基-噁唑烷-2-酮(30mg，0.086mmol， 按照方法4制备)、苯酚(10mg，0.1mmol)、碳酸钾(25mg，0.18mmol)、 碘化钾(3mg，0.008mmol)和2-丁酮的悬浮液在80℃下加热过夜。使反 应混合物冷却至室温，与水(5ml)混匀后，分离出有机相，水相用乙酸 乙酯(3 x 8ml)萃取。合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，经无水硫酸钠干 燥后真空浓缩，得到产物。用硅胶色谱法纯化(用5-20％乙酸乙酯/己 烷洗脱)，得到标题化合物(22mg，59％，白色固体)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ 7.38(m，11H)，6.99(m，3H)，5.50(t，1H)，5.08(s，2H)，4.59(d， 1H)，4.44(d，1H)，3.80(m，1H)，3.34(m，1H)。

实施例10.1：5-(R)-苯基-3-(4-吡啶-4-基-苄基)-噁唑烷-2-酮

通用方法(5)：向3-(4-碘-苄基)-5-(R)-苯基)-噁唑烷-2-酮(30mg， 79mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶 (24mg，118mmol)的二甲氧基乙烷(1ml)溶液中，加入2M碳酸钠水溶 液(1ml)和四(三苯基膦)合钯(O)。将反应混合物在100-110℃下加热1.5 小时，然后冷却至室温，用二氯甲烷(6ml)稀释，用水(2 x 3mL)、盐水 (3ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到产物，产物用硅胶色 谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯溶剂系统或二氯甲烷/氨甲醇溶液溶剂系统 洗脱)，得到所需产物(13.5mg，52％，灰白色固体)。注意：如果制成 N-Boc保护的前体，则用三氟乙酸/二氯甲烷脱去Boc保护得到最终的 游离碱。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.67(m，2H)，7.66(m，2H)，7.45 (m，9H)，5.53(t，1H)，4.63(d，1H)，4.50(d，1H)，3.84(t，1H)，3.38(t，1H)。

下列化合物按类似方式合成：

实施例11.1：3-[4’-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯-4-基甲基]-5-苯基-噁 唑烷-2-酮

通用方法(6)：将2-(4-溴甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂 环戊硼烷(60mg，212mmol)的N-甲基哌嗪(0.5ml)溶液在70-75℃下加 热3小时。使反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(6ml)稀释，用水(2 x 2ml)、盐水(2mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到适当的 高纯度1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄 基]-哌嗪。这一硼酸酯无需纯化，便可按通用方法(5)与3-(4-碘-苄 基)-5-(R)-苯基)-噁唑烷-2-酮(40mg，105mmol)进行Suzuki偶合反应。 用硅胶柱色谱法分离所需产物(28mg，60％，白色固体)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 7.56(m，4H)，7.38(m，9H)，5.52(t，1H)，4.61(d，1H)， 4.46(d，1H)，3.83(t，1H)，3.57(s，2H)，3.37(dd，1H)，2.53(bs，8H)，2.32 (s，3H)。(注意：如果N-Boc保护的哌嗪用作碱，则用三氟乙酸/二氯 甲烷脱去Boc基团获得最终产物)。

下列化合物按类似方式合成：

实施例12：5-(4-氟-苯基)-3-(3’-羟甲基-联苯-4-基甲基)-噁唑烷-2-酮

向4’-[5-(4-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基]-联苯-3-甲醛 (40mg，0.1mmol，按通用方法5所述的Suzuki偶合方案合成)的甲醇 溶液中加入0.13ml(0.13mmol)氰基硼氢化钠(1M，于THF中)，在室 温下搅拌反应瓶过夜。使反应混合物浓缩，将残余物溶于二氯甲烷 (4ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥后真空浓 缩。产物用硅胶色谱法纯化(用10-40％乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合 物(29mg，73％，白色固体)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.61(m，3H)， 7.50(m，2H)，7.38(m，5H)，7.08(m，2H)，5.48(t，1H)，4.78(s，2H)，4.59 (d，1H)，4.46(d，1H)，3.81(t，1H)，3.33(dd，1H)。

实施例13.1：5-(4-氟-苯基)-3-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苄基]-噁唑烷-2-酮

在室温下，将氰基硼氢化钠(0.62ml，1M，于THF中)加到2-氨 基-1-(4-氟-苯基)-乙醇(80mg，0.52mmol)、4-(吡嗪-2-基氧基)-苯甲醛 (103mg，0.52mmol)和冰乙酸(0.5ml)的甲醇(3ml)溶液中，搅拌反应瓶 过夜。使反应混合物真空浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭后， 用二氯甲烷(3 x 4ml)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥后再次真 空浓缩，得到1-(4-氟-苯基)-2-[4(吡嗪-2-基氧基)-苄基氨基]-乙醇 (62mg，35％，白色固体)。

在5℃下，向上述所获得的中间体的二氯甲烷(3ml)溶液中依次加 入二异丙基乙胺(0.1ml，60mmol)和三光气(60mg，0.2mmol)，在室温 下搅拌反应瓶过夜。反应混合物用1N HCl猝灭，然后用饱和碳酸氢 钠水溶液中和，用二氯甲烷(2 x 4ml)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥 后真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(用30-50％乙酸乙酯/己烷洗 脱)，得到标题化合物(31mg，46％，白色固体)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ 8.46(s，1H)，8.36(d，1H)，8.11(m，1H)，7.37(m，4H)，7.2(m， 4H)，5.49(t，1H)，4.60(d，1H)，4.43(d，1H)，3.84(t，1H)，3.35(dd，1H)。

下列化合物按类似方式制备：

实施例14：5-(R)-(4-氯苯基)-3-[4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄 基]-噁唑烷-2-酮

向5-(R)-(4-氯-苯基)-3-(4-碘-苄基)-噁唑烷-2-酮(50mg， 0.12mmol)、乙酸铅(3mg，0.012mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(5mg， 0.014mmol)和碳酸铯(118mg，0.36mmol)的甲苯(2.5ml)悬浮液中，加入 2-吡啶基甲基哌嗪，在100℃下将反应瓶加热3小时。反应混合物用 二氯甲烷(6ml)稀释，用水(3ml)、盐水(3ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥 后真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(用含有0.5-2％氨(2M)/甲醇溶 液的二氯甲烷洗脱)，分离出标题化合物(30mg，54％，灰白色固体)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.6(m，1H)，7.69(m，1H)，7.44(d，1H)， 7.35(m，2H)，7.25(m，5H)，6.88(m，2H)，5.42(t，1H)，4.45(d，1H)，4.33 (d，1H)，3.75(m，3H)，3.24(m，5H)，2.69(m，4H)。

实施例15：3-(4-吗啉-4-基-苄基)-5-(R)-.苯基-噁唑烷-2-酮

将乙酸钯(3mg，0.013mmol)和BINAP(8mg，0.013mmol)悬浮于 甲苯(2ml)中并在氩气氛下搅拌10分钟。然后将悬浮液加到3-(4-碘- 苄基)-5-(R)-苯基)-噁唑烷-2-酮(50mg，0.132mmol)、吗啉(14μl， 0.158mmol)和碳酸铯(43mg，0.396mmol)在甲苯(1ml)中的搅拌悬浮液 中。在室温下持续搅拌5分钟后，将混合物在115℃下加热2小时。 然后使混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，过滤后真空浓缩。残余 物用硅胶色谱法纯化(用30-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)。分离出标题化合 物(14mg，31％，黄色固体)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.40-7.31(m， 5H)，7.23(d，2H)，6.89(d，2H)，5.47(t，1H)，4.50-4.33(q，2H)，3.89-3.86 (m，4H)，3.76(t，1H)，3.30(t，1H)，3.19-3.16(m，4H)。

实施例16.1：3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-5-(R)-苯基-噁唑烷-2-酮

向乙酸钯(3mg，0.011mmol)、碳酸铯(103mg，0.318mmol)、3-(4- 碘-苄基)-5-(R)-苯基)-噁唑烷-2-酮(40mg，0.106mmol)和联苯-2-基-二环 己基-磷烷(4mg，0.011mmol)在甲苯中的搅拌悬浮液中加入1-甲基-哌 嗪(14μl，0.126mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时后冷却至室温， 用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥， 过滤后真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(用30-40％乙酸乙酯/己烷 洗脱)。分离出标题化合物(14mg，38％，褐色固体)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ 7.40-7.30(m，5H)，7.21(d，2H)，6.91(d，2H)，5.46(t，1H)， 4.50-4.31(q，2H)，3.76(t，1H)，3.30(t，1H)，3.27-3.21(m，4H)，2.61-2.58 (m，4H)，2.37(s，3H)。

下列化合物按类似方式制备：

实施例17.1：5-(R)-苯基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2- 基)-苄基]-噁唑烷-2-酮

将装有3-(4-碘-苄基)-5-(R)-苯基)-噁唑烷-2-酮(390mg， 1.03mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷基] (339mg，1.34mmol)、1，1′-双(二苯膦基二茂铁-二氯合钯(II)(84mg， 0.103mmol)和乙酸钾(303mg，3.04mmol)的DMF混合物的烧瓶在110 ℃下加热2小时。然后将混合物冷却至室温，用水稀释后用乙酸乙酯 萃取。有机物用水(2x)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后真空 浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)。分离 出标题化合物(205mg，53％，无色固体)。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ 7.81(d，2H)，7.39-7.29(m，7H)，5.47(t，1H)，4.52-4.48(dd，2H)，3.76(t， 1H)，3.29(t，1H)，1.35(12H)。

下列化合物按类似方式制备：

实施例18：(3-S)-4-碘-N-(1-苄基-3-吡咯烷基)苯甲酰胺

在0℃下，向4-碘苯甲酰氯(10g，37mmol)的乙醚(400ml)溶液中 加入三乙胺(4.7g，45mmol)。然后在0℃下通过滴液漏斗慢慢加入 (3-S)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(7.3g，41mmol)的乙醚(100ml)溶液。加完后， 再搅拌混合物18小时。加入水(200ml)，混合物用二氯甲烷(3 x 200ml) 萃取，干燥并浓缩后得到标题化合物(9.7g，64％，浅褐色粉末)。1H NMR(CDCl3)δ：7.79(m，2H)，7.47(m，2H)，7.26-7.35(m，5H)，6.51(d， 1H，J＝8.8Hz)，4.62-4.68(m，1H)，3.63(s，2H)，2.91-2.96(m，1H)， 2.70-2.74(m，1H)，2.58-2.63(m，1H)，2.25-2.44(m，2H)，1.68-1.77(m， 1H)。

实施例19.1：2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙醇

将硼氢化钠(227mg，6.00mmol)溶于甲醇(10ml)后小心加入5％氢 氧化钾的甲醇(4.49ml，4.00mmol)溶液。向该溶液中加入溶于甲醇(10ml) 的2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙酮盐酸盐(1.0g，4.00mmol)，在室温下连续 搅拌0.2小时。使混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠(10ml)猝灭，用二氯 甲烷萃取几次。合并有机物，经无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。 分离出标题化合物(677mg，77％，黄色固体)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：7.51-7.47(d.2H)，7.27-7.23(d，2H)，4.63-4.59(m，1H)，3.03(dd， 1H)，2.76(dd，1H)。

下列化合物按类似方式制备：

实施例20：[2-溴-1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-三甲基-硅烷

在0℃下，向2-溴-1-(3-溴-苯基)-乙醇(4.72g，16.9mmol)、咪唑 (5.75g，84.5mmol)和二甲氨基吡啶(1.03g，8.45mmol)的DMF溶液中 滴加氯三甲基硅烷(4.56ml，3.90mmol)。在0℃下连续搅拌2小时后升 温至室温。混合物用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取。有机物用 水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。分离出标题化 合物(5.85g，定量，黄色油状物)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.52(s， 1H)，7.44(d，1H)，7.28-7.23(m，2H)，4.83(t，1H)，3.43(d，2H)，0.109(s， 9H)。

实施例21：2-叠氮基-1-(3-溴-苯基)-乙醇

将[2-溴-1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-三甲基-硅烷(5.85g，16.6mmol)和 四丁基碘化钠(613mg，1.66mmol)溶于DMSO，慢慢加入叠氮化钠 (2.16g，33.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时后，在室温下搅拌 18小时。混合物用饱和碳酸氢钠猝灭后，用乙酸乙酯萃取。有机物用 水、盐水和1M HCl洗涤，然后再用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干 燥，过滤后真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(用5-10％乙酸乙酯/ 己烷洗脱)。分离出标题化合物(3.38g，83％，黄色油状物)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：7.57(s，1H)，7.48(d，1H)，7.31-7.29(m，2H)，4.87(m，1H)， 3.49(d，2H)，2.45(d，1H)。

实施例22：2-氨基-1-(3-溴-苯基)-乙醇

向2-叠氮基-1-(3-溴-苯基)-乙醇(3.38g，13.8mmol)的THF(40ml) 溶液中加入水(2.48ml，138mmol)和三苯基膦(7.26g，27.7mmol)。将混 合物在50℃下搅拌2小时后冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。 有机物用1M HCl(2x)洗涤，合并水性洗涤液后用1N氢氧化钠中和。 水性混合物用乙酸乙酯萃取，有机物用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠 干燥，过滤并真空浓缩。分离出标题化合物(2.53g，85％，黄色油状物)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.55(s，1H)，741(d，1H)，7.31-7.20(m，2H)， 4.62(m，1H)，3.02(d，1H)，2.79(m，1H)。

发明背景