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含有依匹唑派或其盐的用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂

阅读：973发布：2020-06-03

专利汇可以提供含有依匹唑派或其盐的用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂，其含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2- 酮或其盐作为有效成分。，下面是含有依匹唑派或其盐的用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗方法，其包含向需要预防和/或治疗与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的患者施用预防或治疗有效量的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐。
2.根据权利要求1所述的预防和/或治疗方法，其为一种与神经变性疾病相关的行为和精神症状的预防和/或治疗方法。
3.根据权利要求1所述的预防和/或治疗方法，其为一种与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗方法。
4.根据权利要求2所述的预防和/或治疗方法，其中，所述神经变性疾病选自痴呆、多发性硬化、帕金森综合征、幼年期帕金森病、纹状体黑质变性、进行性核上麻痹、完全运动不能、朊病毒病、皮质基底变性、舞蹈病-棘状红细胞增多症、良性遗传性舞蹈症、阵发性舞蹈手足徐动症、特发性震颤、原发性肌阵挛、日勒德拉图雷特综合征、雷特综合征、退行性投掷症、变形性肌张力障碍、手足徐动症、痉挛性斜颈、梅热综合征、大脑性瘫痪、威尔逊病、濑川氏病、哈-施综合征、神经轴突性营养不良、苍白球萎缩、脊髓小脑变性、大脑皮质萎缩、Holmes型小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、遗传性橄榄体脑桥小脑萎缩、约瑟夫病、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩、格-施-沙综合征、弗里德赖希共济失调、鲁-莱综合征、梅-怀综合征、先天性小脑共济失调、周期性遗传性共济失调、共济失调性毛细血管扩张、肌萎缩侧索硬化、进行性延髓麻痹、脊髓性进行性肌萎缩、脊髓延髓性肌萎缩、韦-霍病、库-韦病、遗传性痉孪性截瘫、脊髓空洞症、延髓空洞症、阿-希畸形、僵人综合征、克-费综合征、法-隆病、低脊髓病、丹-沃综合征、脊柱裂、舍-拉综合征、放射性脊髓病、年龄相关性黄斑变性、以及由于脑出血和/或与其相关的功能不良或神经病学缺陷导致的大脑卒中。
5.根据权利要求4所述的预防和/或治疗方法，其中，所述神经变性疾病为痴呆。
6.根据权利要求5所述的预防和/或治疗方法，其中，所述痴呆为阿尔茨海默型痴呆。
7.根据权利要求5所述的预防和/或治疗方法，其中，所述痴呆为路易体痴呆。
8.根据权利要求5所述的预防和/或治疗方法，其中，所述痴呆为额颞叶痴呆。
9.根据权利要求5所述的预防和/或治疗方法，其中，所述痴呆为脑血管性痴呆。
10.根据权利要求5所述的预防和/或治疗方法，其中，所述痴呆为帕金森型痴呆。
11.根据权利要求5所述的预防和/或治疗方法，其中，所述痴呆为亨廷顿病。
12.根据权利要求4所述的预防和/或治疗方法，其中，所述神经变性疾病为多发性硬化。
13.根据权利要求3所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病选自精神分裂症、难治性精神分裂症、顽固性精神分裂症、慢性精神分裂症、情绪障碍、精神障碍、心境障碍、双相型障碍、躁狂症、抑郁症、内源性抑郁症、重症抑郁症、忧郁性和难治性抑郁症、心境恶劣障碍、循环型情感障碍、焦虑性障碍、躯体型障碍、做作性障碍、分离性障碍、性障碍、进食障碍、睡眠障碍、适应障碍、物质相关性障碍、兴趣缺失、谵妄、呕吐、晕动病、肥胖症、偏头痛、疼痛、精神发育迟缓、孤独症、图雷特精神障碍、抽搐性运动障碍、注意缺陷多动障碍、品行障碍、间歇性暴躁障碍、偷窃癖、纵火狂、病态赌博、拔毛癖、唐氏综合征和人格障碍。
14.根据权利要求13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病选自精神分裂症、难治性精神分裂症、顽固性精神分裂症和慢性精神分裂症。
15.根据权利要求13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病选自抑郁症、内因性抑郁症、重症抑郁症、忧郁性和难治性抑郁症。
16.根据权利要求13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病为双相型障碍。
17.根据权利要求13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病为进食障碍。
18.根据权利要求13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病为注意缺陷多动障碍。
19.根据权利要求13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病为焦虑性障碍。
20.根据权利要求19所述的预防和/或治疗方法，其中，所述焦虑性障碍为强迫性障碍。
21.根据权利要求19所述的预防和/或治疗方法，其中，所述焦虑性障碍为创伤后应激障碍。
22.根据权利要求1至21中任意一项所述的预防和/或治疗方法，其中，患者不能从通常可用的抗精神病药物或神经变性疾病的治疗药物中得到对于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状充足的效果。
23.根据权利要求22所述的预防和/或治疗方法，其中，所述通常可用的抗精神病药物为氯丙嗪、氟奋乃静、左美丙嗪、奋乃静、哌氰嗪、溴哌利多、氟哌啶醇、匹泮哌隆、替米哌隆、奈莫必利、舒必利、舒托必利、卡匹帕明、氯卡帕明、莫沙帕明、匹莫齐特、奥昔哌汀、佐替平、氨磺必利、利培酮、伊潘立酮、哌罗匹隆、帕利哌酮、鲁拉西酮、齐拉西酮、阿塞那平、氯氮平、奥氮平、喹硫平、布南色林、阿立哌唑、卡立哌嗪或舍吲哚，或它们的盐。
24.根据权利要求22所述的预防和/或治疗方法，其中，所述通常可用的神经变性疾病的治疗药物为多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚、芬戈莫德、甲泼尼龙、硫唑嘌呤、米托蒽醌、环磷酰胺、β干扰素制剂、格拉替雷、特立氟胺或那他珠单抗，或它们的盐。
25.一种用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂，其含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐作为有效成分。
26.根据权利要求25所述的预防和/或治疗剂，其为用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状的预防和/或治疗剂。
27.根据权利要求25所述的预防和/或治疗剂，其为用于与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂。
28.根据权利要求26所述的预防和/或治疗剂，其中，所述神经变性疾病选自痴呆、多发性硬化、帕金森综合征、幼年期帕金森病、纹状体黑质变性、进行性核上麻痹、完全运动不能、朊病毒病、皮质基底变性、舞蹈病-棘状红细胞增多症、良性遗传性舞蹈症、阵发性舞蹈手足徐动症、特发性震颤、原发性肌阵挛、日勒德拉图雷特综合征、雷特综合征、退行性投掷症、变形性肌张力障碍、手足徐动症、痉挛性斜颈、梅热综合征、大脑性瘫痪、威尔逊病、濑川氏病、哈-施综合征、神经轴突性营养不良、苍白球萎缩、脊髓小脑变性、大脑皮质萎缩、Holmes型小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、遗传性橄榄体脑桥小脑萎缩、约瑟夫病、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩、格-施-沙综合征、弗里德赖希共济失调、鲁-莱综合征、梅-怀综合征、先天性小脑共济失调、周期性遗传性共济失调、共济失调性毛细血管扩张、肌萎缩侧索硬化、进行性延髓麻痹、脊髓性进行性肌萎缩、脊髓延髓性肌萎缩、韦-霍病、库-韦病、遗传性痉孪性截瘫、脊髓空洞症、延髓空洞症、阿-希畸形、僵人综合征、克-费综合征、法-隆病、低脊髓病、丹-沃综合征、脊柱裂、舍-拉综合征、放射性脊髓病、年龄相关性黄斑变性、以及由于脑出血和/或与其相关的功能不良或神经病学缺陷导致的大脑卒中。
29.根据权利要求28所述的预防和/或治疗剂，其中，所述神经变性疾病为痴呆。
30.根据权利要求29所述的预防和/或治疗剂，其中，所述痴呆为阿尔茨海默型痴呆。
31.根据权利要求29所述的预防和/或治疗剂，其中，所述痴呆为路易体痴呆。
32.根据权利要求29所述的预防和/或治疗剂，其中，所述痴呆为额颞叶痴呆。
33.根据权利要求29所述的预防和/或治疗剂，其中，所述痴呆为脑血管性痴呆。
34.根据权利要求29所述的预防和/或治疗剂，其中，所述痴呆为帕金森型痴呆。
35.根据权利要求29所述的预防和/或治疗剂，其中，所述痴呆为亨廷顿病。
36.根据权利要求28所述的预防和/或治疗剂，其中，所述神经变性疾病为多发性硬化。
37.根据权利要求27所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病选自精神分裂症、难治性精神分裂症、顽固性精神分裂症、慢性精神分裂症、情绪障碍、精神障碍、心境障碍、双相型障碍、躁狂症、抑郁症、内源性抑郁症、重症抑郁症、忧郁性和难治性抑郁症、心境恶劣障碍、循环型情感障碍、焦虑性障碍、躯体型障碍、做作性障碍、分离性障碍、性障碍、进食障碍、睡眠障碍、适应障碍、物质相关性障碍、兴趣缺失、谵妄、呕吐、晕动病、肥胖症、偏头痛、疼痛、精神发育迟缓、孤独症、图雷特精神障碍、抽搐性运动障碍、注意缺陷多动障碍、品行障碍、间歇性暴躁障碍、偷窃癖、纵火狂、病态赌博、拔毛癖、唐氏综合征和人格障碍。
38.根据权利要求37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病选自精神分裂症、难治性精神分裂症、顽固性精神分裂症和慢性精神分裂症。
39.根据权利要求37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病选自抑郁症、内因性抑郁症、重症抑郁症、忧郁性和难治性抑郁症。
40.根据权利要求37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病为双相型障碍。
41.根据权利要求37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病为进食障碍。
42.根据权利要求37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病为注意缺陷多动障碍。
43.根据权利要求37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病为焦虑性障碍。
44.根据权利要求43所述的预防和/或治疗剂，其中，所述焦虑性障碍为强迫性障碍。
45.根据权利要求43所述的预防和/或治疗剂，其中，所述焦虑性障碍为创伤后应激障碍。
46.根据权利要求25至45中任意一项所述的预防和/或治疗剂，其用于不能从通常可用的抗精神病药物或神经变性疾病的治疗药物中得到对于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状充足的效果的患者的治疗。
47.根据权利要求46所述的预防和/或治疗剂，其中，所述通常可用的抗精神病药物为氯丙嗪、氟奋乃静、左美丙嗪、奋乃静、哌氰嗪、溴哌利多、氟哌啶醇、匹泮哌隆、替米哌隆、奈莫必利、舒必利、舒托必利、卡匹帕明、氯卡帕明、莫沙帕明、匹莫齐特、奥昔哌汀、佐替平、氨磺必利、利培酮、伊潘立酮、哌罗匹隆、帕利哌酮、鲁拉西酮、齐拉西酮、阿塞那平、氯氮平、奥氮平、喹硫平、布南色林、阿立哌唑、卡立哌嗪或舍吲哚，或它们的盐。
48.根据权利要求46所述的预防和/或治疗剂，其中，所述通常可用的神经变性疾病的治疗药物为多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚、芬戈莫德、甲泼尼龙、硫唑嘌呤、米托蒽醌、环磷酰胺、β干扰素制剂、格拉替雷、特立氟胺或那他珠单抗，或它们的盐。
49.7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐
用于生产与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂的用途。
50.用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐。
51.一种用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗的药物组合物，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐作为有效成分。

说明书全文

含有依匹唑派或其盐的用于与神经变性疾病相关的行为和

精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗

剂

技术领域

[0001] 本发明涉及一种含有依匹唑派(Brexpiprazole)或其盐的用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂。

背景技术

[0002] 依匹唑派(OPC-34712)，即7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，或其盐及其生产方法描述在专利文献1(JP-A-2006-316052(US2010/0179322 A1))中，并且被描述为具有多巴胺D2受体部分激动剂活性(D2受体部分激动剂活性)、血清素5-HT2A受体拮抗剂活性(5-HT2A受体拮抗剂活性)和肾上腺素能α1受体拮抗剂活性(α1受体拮抗剂活性)，以及，除此之外，同时具有血清素摄取抑制作用(或血清素重摄取抑制作用)，并且对于中枢神经疾病具有宽治疗谱。虽然该专利文献描述了依匹唑派或其盐对与神经变性疾病(例如阿尔茨海默病等)相关的认知损伤有用，但完全未提及对于神经变性疾病的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状是否有用。

[0003] 此外，该专利文献没有描述依匹唑派或其盐显著增强中额前皮质(ACA:前扣带区(Anterior cingulate area)，PL:边缘前区(Prelimbic area)，IL:边缘下区(Infralimbic area))的活动。

[0004] 有人已报告中额前皮质的活动降低与神经变性疾病的行为和精神症状以及精神疾病的冲动症状相关(Bipolar Disord 2009；11:628-36,J Abnorm Psychol 2013；122:558-65,Mov Disord 2011；26:225-33,Pharmacol Biochem Behav 2009；93:237-47)。

[0005] 冲动症状属于表征人的各种行为的多重人格特征，并且它的促进通常由中枢神经疾病(即，精神疾病、神经变性疾病等)导致，并且与暴力、攻击性行为、自杀等密切相关。根据冲动性的生物心理社会学定义，冲动性被定义为一种对内部或外部的刺激朝向快速、无计划反应而不考虑这些反应对于冲动的个体或对于其他人的负面结果的倾向(Am J Psychiatry 2001；158:1783–93)。此外，基于由注意力、行为冲动性、由于缺乏计划导致的冲动性等而产生的三个冲动性分量表，Barratt冲动性量表(Impulsivity Scale)能够评估人具有的冲动性特性(J Clin Psychol 1995；51:768–74)。

[0006] 具有冲动症状的精神疾病的实例包括精神分裂症、重症抑郁症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(AD/HD)、孤独症、反社会人格障碍、边缘型人格障碍、药物滥用/依赖症等。

[0007] 虽然许多精神分裂症患者不表现出暴力行为，但是一部分患者表现出持续的攻击性行为，并且有时妨碍施药或使护理者有负担。1973-2006年在瑞典进行的纵向流行病学研究中，5.3％的人群牵涉暴力犯罪；而13.2％的精神分裂症患者牵涉暴力犯罪(JAMA 2009；301:2016–23)。精神分裂患者中的暴力行为的起因具有不一致性，其被认为来源于i)阳性症状，例如幻觉-妄想等，ii)冲动性，iii)并发性精神变态(Int J Clin Pract 2008；
62:1237–45)。

[0008] Citrome等人使用氯氮平、奥氮平、利培酮和氟哌啶醇通过前瞻性随机双盲试验(prospective randomized double-blind trial)研究了现有抗精神病药物对精神分裂症患者的攻击性抑制作用(Psychiatric Services 2001；52:1510–14)。为了进行评估，使用PANSS(阳性和阴性症状量表，Positive and Negative Symptom Scale)的阳性量表之一，敌意。氯氮平仅在统计学上显著地减弱敌意，并且，另一方面，利培酮和氟哌啶醇加重敌意。奥氮平仅显示极小的改善作用。因为氯氮平对精神分裂症患者的敌意显示一定程度的作用，所以推荐显示暴力行为的精神分裂症患者服用它。但是，氯氮平是一种具有极强效力的抗精神病药物，并且其作用可以是通过改善上述i)阳性症状抑制暴力行为。尚未证实是否能够抑制源于ii)冲动性的暴力行为。此外，因为氯氮平导致严重的副作用，如粒细胞缺乏症等，所以限制了能够使用该药物的医疗机构和患者。

[0009] 有超过100份与精神分裂症发作相关的基因的报告，这些报告基于系谱分析、基因多态性的分析等。其中，在苏格兰的精神分裂症大家族中发现的具有1号染色体和11号染色体的相互易位的精神分裂症断裂1(Disrupted-In-Schizophrenia 1，Disc1)基因作为导致精神分裂症的易感因素已经引起注意。具有Disc1 L100P位点突变的小鼠显示精神分裂症样异常行为，并且如氯氮平和氟哌啶醇的抗精神病药物减少了所述精神分裂症样行为。此外，脑容量的降低和生物化学分析已显示它作为精神分裂症样模型的用处(Neuron54(3):387-402,2007)。

[0010] 重症抑郁症与自杀倾向密切相关，并且冲动症状被认为是其重要的预测因子(Am J Psychiatry 1999；156:181–89)。患有重症抑郁症的患者比健康人更冲动(Am J Psychiatry 2005；162:1680–7)，并且更易于有自杀企图和自杀行为(Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003；27:829-33,Epidemiol Psichiatr Soc2009；18:172-8)。用作抗抑郁剂的选择性血清素再摄取抑制剂(selective serotonin re-uptake inhibitor，SSRI)与自杀风险增加的关系被指出，并且美国食品与药物管理局(FDA)在2004年警告服用抗抑郁剂可引起可能导致自杀的活化综合征(activation syndrome，AS)。Harada等人对开具抗抑郁剂处方的门诊病人中出现AS进行3个月的追溯调查，并发现他们中的4.3％表现出AS(Depress Anxiety 2008；25:1014-9)。因此，当在临床情况下服用抗抑郁剂之后出现AS时，难以判断是否为抗抑郁剂的副作用或现有疾病的恶化，并且医生通常难以判断是否继续服用抗抑郁剂。因此，需要为具有高冲动症状的重症抑郁症患者建立适当的疗法。

[0011] 关于双相型障碍中的暴力行为，Barlow等人已经发布了报告(Aust N Z J Psychiatry 2000；34:967-74)。对1269名患有精神疾病的住院患者超过18个月的研究显示躁狂状态下的双相型障碍患者表现出最高比值比(odds ratio)的暴力行为。此外，大多数暴力行为被认为是显然由冲动性造成的，并且许多暴力行为随躁狂发作出现。

[0012] 临床上，开具情绪稳定剂和抗精神病药物的处方用于躁狂发作的治疗。虽然所述处方的有效性已由荟萃分析(meta-analysis)报告(Arch Gen Psychiatry 2007；64:442-55,Acta Psychiatr Scand 2007；115:12-20)，但是目前还不存在研究所述暴力行为的试验。

[0013] 酒精依赖症和药物依赖症是与酒精和药物相关的满足一些诊断标准(例如抵抗、渴望、戒断症状等)的精神疾病。众所周知，依赖症患者采取冲动行为。他们不但不能抑制酒精和药物的摄入行为，而且他们采取快速行为来满足即刻所需，尽管其在未来能够引起不良结果。如此，患者通常会犯罪，如暴力行为等。据说该冲动行为与额叶前皮质障碍相关(Pharmacol Biochem Behav 2009；93:237-47)。为了治疗酒精依赖症，开具阿片类拮抗剂(如纳曲酮和纳美芬)处方来抑制冲动饮酒并帮助控制酒精摄入。但是，其治疗效果不足，并且需要建立提供更高治疗效果的药剂和治疗方法。

[0014] 神经变性疾病的实例包括痴呆[阿尔茨海默型痴呆(Alzheimer-type dementia，AD)、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、帕金森型痴呆(Parkinson’s type dementia)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)、脑血管性痴呆(cerebrovascular dementia)、亨廷顿病(Huntington’s disease)]、多发性硬化等。

[0015] 神经变性疾病中的行为和精神症状的实例包括痴呆等的行为和精神症状。

[0016] 痴呆被分为主要显示认知损伤(如记忆力、定向、识别力等)的“核心症状”，以及为与“核心症状”相关联的精神症状和冲动症状的“行为和精神症状”。精神症状包括抑郁、焦虑、幻觉、妄想、睡眠障碍等，并且冲动症状包括暴力、暴力语言、精神恍惚、拒绝、不洁行为等。在1995年美国举办的国际老年精神病学学会(International Psychogeriatric Association)中，这些行为障碍被定义为“在痴呆患者中频繁发生的障碍知觉、思想内容、情绪或行为的症状”，并且此后被称为BPSD(痴呆的行为和精神症状(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia))。

[0017] 根据流行病学研究，80％的在家痴呆患者表现出行为异常，即，BPSD，并且当痴呆从轻微程度发展到中等程度时更经常出现BPSD。因为家庭护理逐渐变得困难，患者和护理者的QOL(生活质量)显著降低。相对轻微的BPSD有时能够通过“非药物疗法”处理，其包括适当地改善生活环境和护理。但是，当程度为中等以上并且各种问题已经出现(如，不但患者而且护理者的压力增加等)时，在许多情况下都需要药物治疗。

[0018] 关于阿尔茨海默病，其为一种典型的神经变性疾病，有一份多奈哌齐对激动(其为行为和精神症状中的一种)的12周的治疗效果的研究报告(N Engl J Med2007,357:1382-1392)。在疗养院中照料的患有非常严重阿尔茨海默病的患者被分为安慰剂组和多奈哌齐给药组，并且进行试验。通过CMAI(Cohen-Mansfield激惹性问卷(Agitation Inventory))和NPI(神经精神问卷(Neuropsychiatric Inventory))对他们进行评估。结果，各得分显示在安慰剂组和多奈哌齐给药组之间没有统计上的显著差异，并且该得分本身显示几乎没有改变(p值：CMAI 0.98，NPI 0.95)。该结果能够解释为意味着多奈哌齐没有改善或促进激动。因此，多奈哌齐是一种预期改善阿尔茨海默病中的认知功能的药剂，但是其在经常增加照料者负担的行为和精神症状(尤其是激动)上没显示改善作用。

[0019] Alexander等人通过使用Tg2576小鼠(其为全世界使用的AD模型小鼠中的一种)报告了一种记录到攻击的BPSD模型(Behavioural Brain Research 2011；216:77–83)。Tg2576是具有瑞典和伦敦型淀粉样前体蛋白(Amyloid Precursor Protein，APP)突变的AD模型小鼠。在应用居留者-入侵者试验法的该模型中，使无攻击性谱系的A/J小鼠(入侵者)侵入单独喂养的Tg2576(居留者)的笼子。研究7个月大的Tg2576的攻击性。第一次攻击需要的时间与对照小鼠相比显著降低，并且10min的攻击数量显著增加。

[0020] 此外，Vloeberghs等人报告了基于APP23小鼠的夜间生理节律的自发运动行为的量的变化(Eur J Neurosci 2004；10:2757-66)。APP23小鼠为具有瑞典APP突变的AD模型小鼠。对比12个月大的APP23小鼠和野生型小鼠3天。结果，野生型小鼠的自发运动行为仅在初始日的夜间高，并且在第2和第3日显著降低。另一方面，APP23小鼠显示3个夜晚的自发运动行为的高增长。，APP23小鼠在第2和第3天夜间的自发运动行为与野生型小鼠在第2和第3天的自发运动行为相比显著增加。

[0021] 如在上述提及的报告中证实的，有许多显示部分BPSD症状的AD模型小鼠的研究报告，并且使用这些模型小鼠的攻击和促进的自发运动行为作为指标来研究和开发用于BPSD的治疗药物正在成为可能。

[0022] 路易体痴呆(DLB)的特征是视觉幻觉和听觉幻觉，并且进行性认知损伤和帕金森病样运动障碍两种都作为症状出现。在老年性退行性痴呆障碍中，其为次于阿尔茨海默型痴呆的第二常见的。DLB是一种从早期就最常伴随BPSD的痴呆，并且因此，显著损害患者和照料者的QOL。Fujita等人记录到在家族性DLB中发现的基因突变，并且成功生成了表达突变型P123Hβ-突触核蛋白的新型转基因小鼠模型(Nat Commun 2010；1:110)。该小鼠除各种病理检查所见之外还表现出认知症状，并且进一步表现出BPSD-样异常行为。因此，通过使用该模型小鼠也可以研究和开发用于BPSD的治疗药物。

[0023] 如上所述，一旦发展出与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状，就会给护理者增加极重的负担，并且可能伤害周围的人。因此，需要抑制这些症状的药剂。

发明内容

[0024] 本发明的目的是提供一种预防和/或治疗剂，其在安全上对与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状是优异的。

[0025] 为了解决上述问题，本发明的发明人已使用具有APP基因突变的AD模型小鼠的攻击和促进的自发运动行为等作为指标进行了深入研究，并且发现依匹唑派或其盐对与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状是有效的。此外，他们已经发现依匹唑派或其盐激活和与神经变性疾病相关的行为和精神症状以及与精神疾病相关的冲动症状密切相关的中额前皮质的神经细胞。

[0026] 本发明提供一种用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂，其含有依匹唑派或其盐作为活性成分。

[0027] 本发明提供一种用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗的组合物(药物组合物)，其含有依匹唑派或其盐作为活性成分。

[0028] 本发明提供依匹唑派或其盐用于生产用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂的用途。

[0029] 本发明提供一种与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗方法，其包含向需要预防和/或治疗与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的患者施用预防或治疗有效量的依匹唑派或其盐。

[0030] 本发明提供一种与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗方法，其包含，在需要预防和/或治疗与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的患者中，向通常可用的抗精神病药物或神经变性疾病的治疗药物未能提供充足效果的患者施用预防或治疗有效量的依匹唑派或其盐。

[0031] 即，本发明提供一种在以下项目1至59中显示的用于与中枢神经疾病相关的行为和精神症状的预防和/或治疗剂。

[0032] 项目1

[0033] 一种与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗方法，其包含向需要预防和/或治疗与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的患者施用预防或治疗有效量的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐。

[0034] 项目2

[0035] 如项目1所述的预防和/或治疗方法，其为一种与神经变性疾病相关的行为和精神症状的预防和/或治疗方法。

[0036] 项目3

[0037] 如项目1所述的预防和/或治疗方法，其为一种与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗方法。

[0038] 项目4

[0039] 如项目2所述的预防和/或治疗方法，其中，所述神经变性疾病选自痴呆、多发性硬化、帕金森综合征(Parkinson syndrome)、幼年期帕金森病(juvenile parkinsonism)、纹状体黑质变性(striatonigral degeneration)、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)、完全运动不能(pure akinesia)、朊病毒病(prion disease)、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、舞蹈病-棘状红细胞增多症(chorea-acanthocytosis)、良性遗传性舞蹈症(benign hereditary chorea)、阵发性舞蹈手足徐动症(paroxysmal choreoathetosis)、特发性震颤(essential tremor)、原发性肌阵挛(essential myoclonus)、日勒德拉图雷特综合征(Gilles de la Tourette syndrome)、雷特综合征(Rett syndrome)、退行性投掷症(degenerative ballism)、变形性肌张力障碍(dystonia musculorum deformans)、手足徐动症(athetosis)、痉挛性斜颈(spasmodic torticollis)、梅热综合征(Meige syndrome)、大脑性瘫痪(cerebral palsy)、威尔逊病(Wilson’s disease)、濑川氏病(Segawa’s disease)、哈-施综合征(Hallervorden-Spatz syndrome)、神经轴突性营养不良(neuroaxonal dystrophy)、苍白球萎缩(pallidal atrophy)、脊髓小脑变性(spinocerebellar degeneration)、大脑皮质萎缩(cerebral cortical atrophy)、Holmes型小脑萎缩(Holmes-type cerebellar atrophy)、橄榄体脑桥小脑萎缩(olivopontocerebellar atrophy)、遗传性橄榄体脑桥小脑萎缩(hereditary olivopontocerebellar atrophy)、约瑟夫病(Joseph disease)、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩(dentatorubropallidoluysian atrophy)、格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、弗里德赖希共济失调(Friedreich ataxia)、鲁-莱综合征(Roussy-Levy syndrome)、梅-怀综合征(May-White syndrome)、先天性小脑共济失调(congenital cerebellar ataxia)、周期性遗传性共济失调(periodic hereditary ataxia)、共济失调性毛细血管扩张(ataxia telangiectasia)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)、脊髓性进行性肌萎缩(spinal progressive muscular atrophy)、脊髓延髓性肌萎缩(spinobulbar muscular atrophy)、韦-霍病(Werdnig-Hoffmann disease)、库-韦病(Kugelberg-Welander disease)、遗传性痉孪性截瘫(hereditary spastic paraplegia)、脊髓空洞症(syringomyelia)、延髓空洞症(syringobulbia)、阿-希畸形(Arnold-Chiari malformation)、僵人综合征(stiff man syndrome)、克-费综合征(Klippel-Feil syndrome)、法-隆病(Fazio-Londe disease)、低脊髓病(low myelopathy)、丹-沃综合征(Dandy-Walker syndrome)、脊柱裂(spina bifida)、舍-拉综合征(Sjogren-Larsson syndrome)、放射性脊髓病(radiation myelopathy)、年龄相关性黄斑变性、以及由于脑出血和/或与其相关的功能不良或神经病学缺陷导致的大脑卒中。

[0040] 项目5

[0041] 如项目4所述的预防和/或治疗方法，其中，所述神经变性疾病为痴呆。

[0042] 项目6

[0043] 如项目5所述的预防和/或治疗方法，其中，所述痴呆为阿尔茨海默型痴呆。

[0044] 项目7

[0045] 如项目5所述的预防和/或治疗方法，其中，所述痴呆为路易体痴呆。

[0046] 项目8

[0047] 如项目5所述的预防和/或治疗方法，其中，所述痴呆为额颞叶痴呆。

[0048] 项目9

[0049] 如项目5所述的预防和/或治疗方法，其中，所述痴呆为脑血管性痴呆。

[0050] 项目10

[0051] 如项目5所述的预防和/或治疗方法，其中，所述痴呆为帕金森型痴呆。

[0052] 项目11

[0053] 如项目5所述的预防和/或治疗方法，其中，所述痴呆为亨廷顿病。

[0054] 项目12

[0055] 如项目4所述的预防和/或治疗方法，其中，所述神经变性疾病为多发性硬化。

[0056] 项目13

[0057] 如项目3所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病选自精神分裂症、难治性精神分裂症(treatment-resistant schizophrenia)、顽固性精神分裂症refractory schizophrenia)、慢性精神分裂症(chronic schizophrenia)、情绪障碍(emotional disturbance)、精神障碍(psychotic disorder)、心境障碍(mood disorder)、双相型障碍(bipolar disorder)、躁狂症(mania)、抑郁症(depression)、内源性抑郁症(endogenous depression)、重症抑郁症(major depression)、忧郁性和难治性抑郁症(melancholic and treatment-resistant depression)、心境恶劣障碍(dysthymic disorder)、循环型情感障碍(cyclothymic disorder)、焦虑性障碍(anxiety disorder)、躯体型障碍(somatoform disorder)、做作性障碍(factitious disorder)、分离性障碍(dissociative disorder)、性障碍(sexual disorder)、进食障碍(eating disorder)、睡眠障碍(sleep disorder)、适应障碍(adjustment disorder)、物质相关性障碍(substance-related disorder)、兴趣缺失(anhedonia)、谵妄(delirium)、呕吐(vomiting)、晕动病(motion sickness)、肥胖症(obesity)、偏头痛(migraine)、疼痛(pain)、精神发育迟缓(mental retardation)、孤独症(autism)、图雷特精神障碍(Tourette’s disorder)、抽搐性运动障碍(tic disorder)、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder)、品行障碍(conduct disorder)、间歇性暴躁障碍(intermittent explosive disorder)、偷窃癖(kleptomania)、纵火狂(pyromania)、病态赌博(pathological gambling)、拔毛癖(trichotillomania)、唐氏综合征(Down’s syndrome)和人格障碍(personality disorder)。

[0058] 项目14

[0059] 如项目13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病选自精神分裂症、难治性精神分裂症、顽固性精神分裂症和慢性精神分裂症。

[0060] 项目15

[0061] 如项目13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病选自抑郁症、内因性抑郁症、重症抑郁症、忧郁性和难治性抑郁症。

[0062] 项目16

[0063] 如项目13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病为双相型障碍。

[0064] 项目17

[0065] 如项目13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病为进食障碍。

[0066] 项目18

[0067] 如项目13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病为注意缺陷多动障碍。

[0068] 项目19

[0069] 如项目13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病为焦虑性障碍。

[0070] 项目20

[0071] 如项目19所述的预防和/或治疗方法，其中，所述焦虑性障碍为强迫性障碍(obsessive-compulsive disorder)。

[0072] 项目21

[0073] 如项目19所述的预防和/或治疗方法，其中，所述焦虑性障碍为创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)。

[0074] 项目22

[0075] 如项目1至21中任意一项所述的预防和/或治疗方法，其中，患者不能从通常可用的抗精神病药物或神经变性疾病的治疗药物中得到对于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状充足的效果。

[0076] 项目23

[0077] 如项目22所述的预防和/或治疗方法，其中，所述通常可用的抗精神病药物为氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、奋乃静(perphenazine)、哌氰嗪(propericiazine)、溴哌利多(bromperidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、匹泮哌隆(pipamperone)、替米哌隆(timiperone)、奈莫必利(nemonapride)、舒必利(sulpiride)、舒托必利(sultopride)、卡匹帕明(carpipramine)、氯卡帕明(clocapramine)、莫沙帕明(mosapramine)、匹莫齐特(pimozide)、奥昔哌汀(oxypertine)、佐替平(zotepine)、氨磺必利(amisulpride)、利培酮(risperidone)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、帕利哌酮(paliperidone)、鲁拉西酮(lurasidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿塞那平(asenapine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、布南色林(blonanserin)、阿立哌唑(aripiprazole)、卡立哌嗪(cariprazine)或舍吲哚(sertindole)，或它们的盐。

[0078] 项目24

[0079] 如项目22所述的预防和/或治疗方法，其中，所述通常可用的神经变性疾病的治疗药物为多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、美金刚(memantine)、芬戈莫德(fingolimod)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、β干扰素制剂(interferonβpreparation)、格拉替雷(glatiramer)、特立氟胺(teriflunomide)或那他珠单抗(natalizumab)，或它们的盐。

[0080] 项目25

[0081] 一种用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂，其含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐作为有效成分。

[0082] 项目26

[0083] 如项目25所述的预防和/或治疗剂，其为用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状的预防和/或治疗剂。

[0084] 项目27

[0085] 如项目25所述的预防和/或治疗剂，其为用于与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂。

[0086] 项目28

[0087] 如项目26所述的预防和/或治疗剂，其中，所述神经变性疾病选自痴呆、多发性硬化、帕金森综合征、幼年期帕金森病、纹状体黑质变性、进行性核上麻痹、完全运动不能、朊病毒病、皮质基底变性、舞蹈病-棘状红细胞增多症、良性遗传性舞蹈症、阵发性舞蹈手足徐动症、特发性震颤、原发性肌阵挛、日勒德拉图雷特综合征、雷特综合征、退行性投掷症、变形性肌张力障碍、手足徐动症、痉挛性斜颈、梅热综合征、大脑性瘫痪、威尔逊病、濑川氏病、哈-施综合征、神经轴突性营养不良、苍白球萎缩、脊髓小脑变性、大脑皮质萎缩、Holmes型小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、遗传性橄榄体脑桥小脑萎缩、约瑟夫病、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩、格-施-沙综合征、弗里德赖希共济失调、鲁-莱综合征、梅-怀综合征、先天性小脑共济失调、周期性遗传性共济失调、共济失调性毛细血管扩张、肌萎缩侧索硬化、进行性延髓麻痹、脊髓性进行性肌萎缩、脊髓延髓性肌萎缩、韦-霍病、库-韦病、遗传性痉孪性截瘫、脊髓空洞症、延髓空洞症、阿-希畸形、僵人综合征、克-费综合征、法-隆病、低脊髓病、丹-沃综合征、脊柱裂、舍-拉综合征、放射性脊髓病、年龄相关性黄斑变性、以及由于脑出血和/或与其相关的功能不良或神经病学缺陷导致的大脑卒中。

[0088] 项目29

[0089] 如项目28所述的预防和/或治疗剂，其中，所述神经变性疾病为痴呆。

[0090] 项目30

[0091] 如项目29所述的预防和/或治疗剂，其中，所述痴呆为阿尔茨海默型痴呆。

[0092] 项目31

[0093] 如项目29所述的预防和/或治疗剂，其中，所述痴呆为路易体痴呆。

[0094] 项目32

[0095] 如项目29所述的预防和/或治疗剂，其中，所述痴呆为额颞叶痴呆。

[0096] 项目33

[0097] 如项目29所述的预防和/或治疗剂，其中，所述痴呆为脑血管性痴呆。

[0098] 项目34

[0099] 如项目29所述的预防和/或治疗剂，其中，所述痴呆为帕金森型痴呆。

[0100] 项目35

[0101] 如项目29所述的预防和/或治疗剂，其中，所述痴呆为亨廷顿病。

[0102] 项目36

[0103] 如项目28所述的预防和/或治疗剂，其中，所述神经变性疾病为多发性硬化。

[0104] 项目37

[0105] 如项目27所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病选自精神分裂症、难治性精神分裂症、顽固性精神分裂症、慢性精神分裂症、情绪障碍、精神障碍、心境障碍、双相型障碍、躁狂症、抑郁症、内源性抑郁症、重症抑郁症、忧郁性和难治性抑郁症、心境恶劣障碍、循环型情感障碍、焦虑性障碍、躯体型障碍、做作性障碍、分离性障碍、性障碍、进食障碍、睡眠障碍、适应障碍、物质相关性障碍、兴趣缺失、谵妄、呕吐、晕动病、肥胖症、偏头痛、疼痛、精神发育迟缓、孤独症、图雷特精神障碍、抽搐性运动障碍、注意缺陷多动障碍、品行障碍、间歇性暴躁障碍、偷窃癖、纵火狂、病态赌博、拔毛癖、唐氏综合征和人格障碍。

[0106] 项目38

[0107] 如项目37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病选自精神分裂症、难治性精神分裂症、顽固性精神分裂症和慢性精神分裂症。

[0108] 项目39

[0109] 如项目37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病选自抑郁症、内因性抑郁症、重症抑郁症、忧郁性和难治性抑郁症。

[0110] 项目40

[0111] 如项目37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病为双相型障碍。

[0112] 项目41

[0113] 如项目37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病为进食障碍。

[0114] 项目42

[0115] 如项目37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病为注意缺陷多动障碍。

[0116] 项目43

[0117] 如项目37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病为焦虑性障碍。

[0118] 项目44

[0119] 如项目43所述的预防和/或治疗剂，其中，所述焦虑性障碍为强迫性障碍。

[0120] 项目45

[0121] 如项目43所述的预防和/或治疗剂，其中，所述焦虑性障碍为创伤后应激障碍。

[0122] 项目46

[0123] 如项目25至45中任意一项所述的预防和/或治疗剂，其用于不能从通常可用的抗精神病药物或神经变性疾病的治疗药物中得到对于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状充足的效果的患者的治疗。

[0124] 项目47

[0125] 如项目46所述的预防和/或治疗剂，其中，所述通常可用的抗精神病药物为氯丙嗪、氟奋乃静、左美丙嗪、奋乃静、哌氰嗪、溴哌利多、氟哌啶醇、匹泮哌隆、替米哌隆、奈莫必利、舒必利、舒托必利、卡匹帕明、氯卡帕明、莫沙帕明、匹莫齐特、奥昔哌汀、佐替平、氨磺必利、利培酮、伊潘立酮、哌罗匹隆、帕利哌酮、鲁拉西酮、齐拉西酮、阿塞那平、氯氮平、奥氮平、喹硫平、布南色林、阿立哌唑、卡立哌嗪或舍吲哚，或它们的盐。

[0126] 项目48

[0127] 如项目46所述的预防和/或治疗剂，其中，所述通常可用的神经变性疾病的治疗药物为多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚、芬戈莫德、甲泼尼龙、硫唑嘌呤、米托蒽醌、环磷酰胺、β干扰素制剂、格拉替雷、特立氟胺或那他珠单抗，或它们的盐。

[0128] 项目49

[0129] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐用于生产与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂的用途。

[0130] 项目50

[0131] 用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐。

[0132] 项目51

[0133] 一种用于与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗的药物组合物，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐作为有效成分。

[0134] 项目52

[0135] 如项目13所述的预防和/或治疗方法，其中，所述精神疾病是物质相关性障碍。

[0136] 项目53

[0137] 如项目52所述的预防和/或治疗方法，其中，所述物质相关性障碍为酒精相关性障碍(alcohol-related disorder)。

[0138] 项目54

[0139] 如项目37所述的预防和/或治疗剂，其中，所述精神疾病是物质相关性障碍。

[0140] 项目55

[0141] 如项目54所述的预防和/或治疗剂，其中，所述物质相关性障碍为酒精相关性障碍。

[0142] 项目56

[0143] 如项目6所述的预防和/或治疗方法，其中，所述行为和精神症状为冲动症状。

[0144] 项目57

[0145] 如项目56所述的预防和/或治疗方法，其中，所述冲动症状为激动(agitation)。

[0146] 项目58

[0147] 如项目30所述的预防和/或治疗剂，其中，所述行为和精神症状为冲动症状。

[0148] 项目59

[0149] 如项目58所述的预防和/或治疗剂，其中，所述冲动症状为激动。

[0150] 有益效果

[0151] 依匹唑派或其盐对与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状有优异的疗效。依匹唑派或其盐尤其对与痴呆(优选阿尔茨海默病)相关的行为和精神症状(BPSD)有优异的疗效。还能够通过向从现有药物中不能获得充足效果的患者额外施用依匹唑派或其盐和现有的神经变性疾病的抗精神病药物或治疗药物来改善这些症状。此外，依匹唑派或其盐激活在中额前皮质中的神经细胞。而且，依匹唑派或其盐在安全性和耐药性方面优于现有抗精神病药物，并且能够向老年阿尔茨海默病患者安全地施用。附图说明

[0152] 图1显示证实了Tg2576小鼠的提升的攻击性的初步试验的结果。

[0153] 图2显示依匹唑派对Tg2576小鼠的攻击性的抑制效果的试验结果。

[0154] 图3显示在有限享用模式(limited access paradigm)中施用依匹唑派对个体平均乙醇摄入的影响。

[0155] 图4显示依匹唑派对c-fos-GFP小鼠的中额前皮质神经激活模式的影响，其中与赋形剂组相比，GFP 信号显著增加的区域显示为白色。

具体实施方式

[0156] 本发明中的活性成分为依匹唑派或其盐。依匹唑派为一种由下式表示的已知化合物，并且正处在精神分裂症等的临床试验过程中。

[0157]

[0158] 依匹唑派的盐没有特别限制，只要其为药理学上可接受的盐即可，并且能够提及，例如，金属盐，如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)等；铵盐；与无机碱的盐，所述无机碱如碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠，碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等)等；与有机碱的盐，所述有机碱如三(低级)烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺等)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、N-(低级)烷基-吗啉(例如，N-甲基吗啉等)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)等；与无机酸的盐，如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；与有机酸的盐，如甲酸盐、醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐等；等。在此使用的“(低级)烷基”指“具有1至6个碳原子的烷基”。

[0159] 所述“依匹唑派或其盐”包括依匹唑派或其盐的无水物和溶剂合物(例如，水合物、优选二水合物)，这些无水物和溶剂合物的各种晶形，和它们的混合物。

[0160] 可以使用单独一种该依匹唑派或其盐，或者也可以使用其两种或更多种的混合物。通过在例如专利文献1(JP-A-2006-316052(US 2010/0179322 A1))的实施例1和实施例42-47中描述的方法能够获得依匹唑派或其盐的无水物。

[0161] 依匹唑派或其盐可以散装使用，或优选以具有常规药物载体(药学上可接受的载体)或稀释剂的药物制剂的形式使用。剂型没有局限于特定形式。特别地，其可为任一常规施用形式，例如，口服固体剂型，如片剂、胶囊和颗粒；适合口服施用的各种液体制剂；或肠胃外制剂，如注射剂和栓剂。剂量没有局限于特定范围。通常，活性成分可以以大约0.01至10mg/日/1kg体重的量使用。可以以每剂量单位的制剂中大约0.1-400mg包括所述活性成分。

[0162] 用于注射的制剂通常制备成液体制剂、乳剂或悬浮液的形式，将它们灭菌并且进一步优选制成对血液为等渗的。液体、乳剂或悬浮液形式的制剂通常通过使用常规药物稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异十八烷醇、丙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯来制备。这些制剂可以通过与足够用于制成等渗的量的等渗剂(如氯化钠、葡萄糖、丙三醇)混合来制备，并且可进一步通过与常规的增溶剂、缓冲剂、麻醉剂以及任选地，着色剂、防腐剂、芳香物质、调味剂或甜味剂混合来制备。

[0163] 所述制剂(如片剂、胶囊、口服液)可以通过常规方法来制备。片剂可以通过混合依匹唑派或其盐和常规药物载体(如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶等)来制备。胶囊可以通过混合依匹唑派或其盐和惰性药物填充剂或稀释剂并且用所述混合物填充硬明胶胶囊或软胶囊来制备。口服液制剂(如糖浆或酏剂)通过混合依匹唑派或其盐和甜味剂(例如蔗糖)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、着色剂、调味剂等来制备。肠胃外施用的制剂也可以通过常规方法来制备，例如，通过在灭菌水性载体(优选水或盐溶液)中溶解依匹唑派或其盐来制备。优选的适于肠胃外施用的液体制剂通过在水和有机溶剂中溶解大约0.1-400mg的依匹唑派或其盐然后进一步在分子量为300至5000的聚乙二醇中溶解来制备，其中优选可以加入润滑剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。优选地，以上液体制剂可进一步包含消毒剂(例如苯甲醇、苯酚、硫柳汞)、抗菌剂，以及进一步任选地，等渗剂(例如蔗糖、氯化钠)、局部麻醉剂、稳定剂、缓冲剂等。考虑到保持稳定性，可以将所述肠胃外施用的制剂放入小容器中，接着通过常规冻干技术移除水性介质。当使用时，所述制剂能够通过在水性介质中溶解恢复成液体制剂。

[0164] 本发明能通过服用依匹唑派或其盐来防止和/或治疗与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状。

[0165] 本发明的精神疾病的实例包括精神分裂症、难治性精神分裂症、顽固性精神分裂症、慢性精神分裂症、情绪障碍、精神障碍、心境障碍、双相型障碍(例如，双相I型障碍和双相II型障碍等)、躁狂症、抑郁症、内源性抑郁症、重症抑郁症、忧郁性和难治性抑郁症、心境恶劣障碍、循环型情感障碍、焦虑性障碍(例如，恐慌发作(panic attack)、恐慌病(panic disorder)、广场恐怖症(agoraphobia)、社交恐怖症(social phobia)、强迫性障碍、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder)、急性应激障碍(acute stress disorder)等)、躯体型障碍(例如，癔病(hysteria)、躯体化障碍(somatization disorder)、转换性障碍(conversion disorder)、疼痛障碍(pain disorder)、疑病症(hypochondria)等)、做作性障碍、分离型障碍、性障碍(例如，性功能障碍(sexual dysfunction)、性欲障碍(sexual desire disorder)、性唤醒障碍(sexual arousal disorder)、勃起功能障碍(erectile dysfunction)、性欲倒错(paraphilias)等)、进食障碍(例如，神经性厌食症(anorexia nervosa)、神经性贪食症(bulimia nervosa)等)、睡眠障碍、适应障碍、物质相关性障碍(例如，酒精相关性障碍(酒精使用障碍(alcohol use disorder)、酒精诱发性障碍(alcohol-induced disorder)、酒精滥用(alcohol abuse)、酒精依赖(alcohol dependence)、酒精中毒(alcohol intoxication)、酒精戒断(alcohol withdrawal)等)，安非他明相关性障碍(amphetamine-related disorders)(安非他明使用障碍(amphetamine use disorder)等)，大麻相关性障碍(cannabis-related disorders)(大麻使用障碍(cannabis use disorder)等)，可卡因相关性障碍(cocaine-related disorders)(可卡因使用障碍(cocaine use disorder)等)，致幻剂相关性障碍(hallucinogen-related disorders)(致幻剂使用障碍(hallucinogen use disorder)等)等)、兴趣缺失(例如，医源性兴趣缺失(iatrogenic anhedonia)、心理或精神引起的兴趣缺失(anhedonia of a psycic or mental cause)、抑郁症相关的兴趣缺失(anhedonia associated with depression)、精神分裂症相关的兴趣缺失(anhedonia associated with schizophrenia)等)、谵妄、呕吐、晕动病、肥胖症、偏头痛、疼痛、精神发育迟缓、孤独症、图雷特精神障碍、抽搐性运动障碍、注意缺陷多动障碍、品行障碍、唐氏综合征、人格障碍、间歇性暴躁障碍、偷窃癖、纵火狂、病态赌博、拔毛癖等。

[0166] 本发明的神经变性疾病的实例包括痴呆(例如，阿尔茨海默型痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆、脑血管性痴呆、帕金森型痴呆、亨廷顿病、老年痴呆(senile dementia)、轻度认知损伤(mild cognitive impairment)、HIV脑病(HIV encephalopathy)、皮质基底变性、皮克病(Pick’s disease)、混合性痴呆(mixed dementia)等)、多发性硬化、帕金森综合征、幼年期帕金森病、纹状体黑质变性、进行性核上麻痹、完全运动不能、朊病毒病、皮质基底变性、舞蹈病-棘状红细胞增多症、良性遗传性舞蹈症、阵发性舞蹈手足徐动症、特发性震颤、原发性肌阵挛、日勒德拉图雷特综合征、雷特综合征、退行性投掷症、变形性肌张力障碍、手足徐动症、痉挛性斜颈、梅热综合征、大脑性瘫痪、威尔逊病、濑川氏病、哈-施综合征、神经轴突性营养不良、苍白球萎缩、脊髓小脑变性、大脑皮质萎缩、Holmes型小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、遗传性橄榄体脑桥小脑萎缩、约瑟夫病、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩、格-施-沙综合征、弗里德赖希共济失调、鲁-莱综合征、梅-怀综合征、先天性小脑共济失调、周期性遗传性共济失调、共济失调性毛细血管扩张、肌萎缩侧索硬化、进行性延髓麻痹、脊髓性进行性肌萎缩、脊髓延髓性肌萎缩、韦-霍病、库-韦病、遗传性痉孪性截瘫、脊髓空洞症、延髓空洞症、阿-希畸形、僵人综合征、克-费综合征、法-隆病、低脊髓病、丹-沃综合征、脊柱裂、舍-拉综合征、放射性脊髓病、年龄相关性黄斑变性、以及由于脑出血和/或相关的功能不良或神经病学缺陷导致的大脑卒中等。

[0167] 本发明的行为和精神症状是冲动症状和精神症状。

[0168] 所述冲动症状是采取冲动行为的症状。冲动行为的特定实例包括身体攻击(physical attack)、精神恍惚(wandering)、坐立不安(restlessness)、激动(agitation)、无意识的行为(senseless behavior)和异常行为(deviant behavior)(例如，性变态行为(sexual deviant behavior))、漫游(roaming)、刺耳声(shrill voice)、尖叫(screaming)、暴力语言(violent language)、丧失动力(loss of motivation)、不断追问(constant questioning)、跟踪(shadowing)、企图自杀(suicide attempt)和自杀(suicide)、自我伤害行为(self-injurious behavior)、威胁(threat)、偷窃(stealing)、过度饱食(overeating)、胁迫行为(act of threatening)、短路反应(short-circuit reaction)、恐慌反应(panic reaction)、财产损毁(property damage)、不当穿衣/脱衣(inappropriate dressing/undressing)、抛售(underselling)等。在优选的实施方式中，所述冲动症状为激动。

[0169] 精神症状的实例包括幻觉(hallucination)、妄想(delusion)、情绪低落(depressed mood)、失眠、焦虑、错误识别(misrecognition)、睡眠障碍(sleep disorder)等。

[0170] 本发明中，行为和精神症状的预防和/或治疗方法指的是防止和/或治疗出现上述行为和精神症状中的一个或多个症状的病况的方法。

[0171] 本发明中，冲动症状的预防和/或治疗方法指的是防止和/或治疗出现上述冲动症状中的一个或多个症状的病况的方法。

[0172] 本发明中，依匹唑派或其盐对下列症状的预防和/或治疗特别有用：1)与神经变性疾病相关的行为和精神症状，其中，所述神经变性疾病是痴呆(BPSD)(进一步地，在1)其中所述神经变性疾病是痴呆(BPSD)的与神经变性疾病相关的行为和精神症状中，特别是对下列症状的预防和/或治疗有用：与阿尔茨海默型痴呆相关的行为和精神症状、与路易体痴呆相关的行为和精神症状、与额颞叶痴呆相关的行为和精神症状、与脑血管性痴呆相关的行为和精神症状、与帕金森型痴呆相关的行为和精神症状、与亨廷顿病相关的行为和精神症状)，或2)与神经变性疾病相关的行为和精神症状，其中，所述神经变性疾病是多发性硬化。

[0173] 此外，本发明中，依匹唑派或其盐对下列症状的预防和/或治疗特别有用：1)与精神疾病相关的冲动症状，其中，所述精神疾病选自精神分裂症、难治性精神分裂症、顽固性精神分裂症和慢性精神分裂症；2)与精神疾病相关的冲动症状，其中，所述精神疾病选自抑郁症、内源性抑郁症、重症抑郁症、忧郁性和难治性抑郁症；3)与精神疾病相关的冲动症状(其中，所述精神疾病为双相型障碍)，4)与精神疾病相关的冲动症状，其中，所述精神疾病为进食障碍；5)与精神疾病相关的冲动症状，其中，所述精神疾病为注意缺陷多动障碍；或者6)与精神疾病相关的冲动症状，其中所述精神疾病为焦虑性障碍(进一步地，在其中所述精神疾病为焦虑性障碍的6)与精神疾病相关的冲动症状中，对与强迫性障碍或创伤后应激障碍相关的冲动症状的预防和/或治疗有用)。

[0174] 即使在服用一种或多种抗精神病药物和精神变性疾病的治疗药物的患者中，上述症状有时也不会改善。所述症状能够通过向这样的患者施用依匹唑派或其盐来改善。

[0175] 现有(通常可用)的抗精神病药物的实例包括氯丙嗪、氟奋乃静、左美丙嗪、奋乃静、哌氰嗪、溴哌利多、氟哌啶醇、匹泮哌隆、替米哌隆、奈莫必利、舒必利、舒托必利、卡匹帕明、氯卡帕明、莫沙帕明、匹莫齐特、奥昔哌汀、佐替平、氨磺必利、利培酮、伊潘立酮、哌罗匹隆、帕利哌酮、鲁拉西酮、齐拉西酮、阿塞那平、氯氮平、奥氮平、喹硫平、布南色林、阿立哌唑、卡立哌嗪、舍吲哚，或它们的盐等。

[0176] 现有(通常可用)的神经变性疾病的治疗药物的实例包括Aricept(注册商标)(盐酸多奈哌齐)，Reminyl(注册商标)(氢溴酸加兰他敏)，Exelon(注册商标)药贴(卡巴拉汀经皮给药的吸收型制剂)，Rivastach(注册商标)药贴(卡巴拉汀经皮给药的吸收型制剂)，Memary(注册商标)(盐酸美金刚)，盐酸芬戈莫德(fingolimod hydrochloride)(Gilenya(注册商标)胶囊、Imusera(注册商标)胶囊)，甲泼尼龙，硫唑嘌呤，米托蒽醌，环磷酰胺，β干扰素制剂，Copaxone(注册商标)(醋酸格拉替雷)，特立氟胺，Tysabri(注册商标)(那他珠单抗)等。

[0177] 实施例

[0178] 实施例1

[0179] 1)小鼠昼夜节律运动行为的测量

[0180] 动物：繁育具有瑞典和伦敦APP突变的APPSL-Tg小鼠(雄性)，以及作为对照的无基因突变的非-Tg小鼠(雄性)，在饲养室中饲养，并且在它们变成6个月大之后使用。在饲养过程中，使用隔离居住。

[0181] 测量方法：使用由室町机械株式会社(Muromachi Kikai Co.,Ltd.)制造的SUPERMEX进行昼夜节律运动行为的测量。将小鼠放入单独的笼子中，并且在自由给食、饮水的条件下测量小鼠的自发运动行为3天(总计62.5hr)。在该仪器中，被动式红外传感器检测出从所述小鼠发出的红外光，并且计数换位的数量。每30min合计测量的值，并且使用专门的软件CompACT AMS自动合计。所述试验在隔音室中进行，以便小鼠的自发运动行为不受影响。在隔音室中的照明时间如在饲养室中一样设置为7:00-19:00。

[0182] 2)通过初步试验分组

[0183] 预先测量在19:00-7:00的黑暗时段期间非-Tg小鼠和APPSL-Tg小鼠的自发运动行为的量。小鼠采用如下方式分组：使用体重和黑暗时段自发运动行为作为指标，使所述组的平均值和方差相等。

[0184] 3)药物的制备和施用方法

[0185] 将依匹唑派溶解在含有5％阿拉伯树胶的蒸馏水中，对赋形剂组使用5％阿拉伯树胶的蒸馏水，并且将它们对每只小鼠口服施用。

[0186] 4)小鼠的数量和剂量设置

[0187] 组1:5只非-Tg小鼠/赋形剂

[0188] 组2:5只APPSL-Tg小鼠/赋形剂

[0189] 组3:6只APPSL-Tg小鼠/0.01mg/kg依匹唑派

[0190] 组4:5只APPSL-Tg小鼠/0.03mg/kg依匹唑派

[0191] 5)施用时间

[0192] 在17:30-18:30的时段施用依匹唑派和赋形剂3天。在施用后，迅速开始或继续进行运动行为的量的测量。

[0193] 6)统计学分析

[0194] 统计学试验为双侧检验，并且试验的显著性水平设置为5％。使用SAS(R9.1,SAS Institute Japan Ltd.)作为统计学软件。

[0195] i)非-Tg小鼠/赋形剂组与APPSL-Tg小鼠/赋形剂组的比较

[0196] 对第1晚-第3晚在黑暗时段的每个阶段I、II或III使用混合模式进行重复测量ANOVA。此外，对每个黑暗时段和夜晚都进行未配对t-检验。

[0197] ii)APPSL-Tg小鼠/赋形剂组与APPSL-Tg小鼠/依匹唑派施用组的比较[0198] 基于对第1晚-第3晚在黑暗时段的每个阶段I、II或III使用混合模式进行重复测量ANOVA来进行邓奈特(Dunnett)检验。此外，对每个黑暗时段和夜晚都进行邓奈特检验

[0199] 7)结果

[0200] 实验结果在表1和表2中显示。

[0201] [表1]

[0202] 非-Tg小鼠/赋形剂组与APPSL-Tg小鼠/赋形剂组的比较

[0203]

[0204] 平均值±标准误差

[0205] P值显示使用混合模式重复测量ANOVA的结果。此外，通过未配对t-检验在各个黑暗时段中对每个夜晚都进行分析。(*P<0.05；**P<0.01vs非-Tg小鼠/赋形剂组)。

[0206] [表2]

[0207] APPSL-Tg小鼠/赋形剂组与APPSL-Tg小鼠/依匹唑派施用组的比较

[0208]

[0209]

[0210] 平均值±标准误差

[0211] P值显示基于使用混合模式的重复测量ANOVA的邓奈特检验的结果。此外，通过邓奈特检验对每个夜晚进行分析。(**P<0.01,#P＝0.068vs APPSL-Tg小鼠/赋形剂组)。

[0212] 在此之前，Vloeberghs等人已经报告，关于在12hr/12hr昼夜循环中APP-Tg小鼠模型的自发运动行为，随着年龄增加，黑暗时段自发运动行为增加(Eur J Neurosci.2004；10:2757-66)。与非-Tg小鼠组相比较，本发明中使用的APPSL-Tg小鼠在第II阶段和第III阶段中也表现出显著增加的自发运动行为(第II阶段:P<0.05；第III阶段:P<0.01)。
此外，对于每个夜晚在各黑暗时段中，所述自发运动行为在第3晚黑暗时段第II阶段(P<0.05)或在第1晚-第3晚第III阶段(P<0.01)显著增加(表1)。

[0213] 在黑暗时段前(17:30-18:30)以0.01和0.03mg/kg的剂量给APPSL-Tg小鼠施用依匹唑派，并且开始测量自发运动行为。在第2天和第3天在相同时间施用依匹唑派，并且继续测量自发运动行为。结果，与赋形剂组相比较，0.01mg/kg组和0.03mg/kg组在黑暗时段第III阶段中显著抑制自发运动行为(0.01mg/kg组:P<0.05；0.03mg/kg组:P＝0.050)。此外，对每个夜晚在黑暗时段第III阶段，0.01mg/kg依匹唑派在第3晚显著抑制自发运动行为(P<0.01,表2)。而且，0.03mg/kg依匹唑派在第3晚也趋向于抑制(P＝
0.068,表2)。另一方面，在非-Tg小鼠中，依匹唑派在黑暗时段不降低自发运动行为。

[0214] 上述结果已阐明，即使在低剂量的情况下，依匹唑派能够抑制具有APP基因突变的AD模型小鼠在夜晚的异常行为。

[0215] 实施例2

[0216] 1)居留者-入侵者试验(Resident-Intruder test)(冲动症状研究)

[0217] 动物：具有瑞典APP突变(K670N,M671L)的Tg2576小鼠(雄性)和作为对照的无相同基因突变的非-Tg小鼠(雄性)购自Taconic购买，并且饲养及生长至5-6个月大。在饲养期间，使用隔离居住。

[0218] 测量方法：对于该实验，使用Tg2576或非-Tg小鼠[居留者]和几乎无攻击行为的A/J小鼠[入侵者]。居留者通过隔离居住14天形成充分的领地。此后，将入侵者移入居留者的笼子，并且观察攻击行为10min。作为攻击行为，记录啮咬，并且测量第一次啮咬需要的时间和10min的啮咬的总数。当小鼠的运动行为的量最高时，在黑暗时段第1阶段(4hr)进行所述测量。

[0219] 2)通过初步试验证实攻击

[0220] 将Tg2576(48只小鼠)和非-Tg小鼠(10只小鼠)预先进行居留者-入侵者试验，并且证实了Tg2576小鼠的攻击行为的增加。排除五个无攻击行为的Tg2576小鼠，则有43只小鼠用于该试验。

[0221] 3)Tg2576小鼠的分组和剂量设置

[0222] 小鼠采用如下方式分成3组：使用在初步试验中获得的第一次攻击需要的时间和10min的啮咬的总数作为指标，以使所述组的平均值和方差相等(总计43只小鼠)。

[0223] 组1:15只Tg2576小鼠/赋形剂

[0224] 组2:14只Tg2576小鼠/0.01mg/kg依匹唑派(OPC-34712)

[0225] 组3:14只Tg2576小鼠/0.03mg/kg依匹唑派(OPC-34712)

[0226] 4)药物的制备和施用方法

[0227] 将依匹唑派溶解在含有5％阿拉伯树胶的蒸馏水中，对赋形剂组使用5％阿拉伯树胶的蒸馏水，并且将它们对每只小鼠口服施用。

[0228] 5)施用时间

[0229] 在试验开始之前1hr施用依匹唑派和赋形剂。

[0230] 6)统计学分析

[0231] 试验的显著性水平设置为5％。使用SAS(R9.1,SAS Institute Japan Ltd.)作为统计学软件。为了证实Tg2576小鼠的攻击行为的促进，与非-Tg小鼠相比较通过Wilcoxon秩和检验进行分析。至于由依匹唑派施用引起的攻击抑制效果，使用以下组合进行Shirley-Williams多重比较检验来进行分析。

[0232] i)Tg2576小鼠/赋形剂组和Tg2576小鼠/0.01mg/kg依匹唑派施用组

[0233] ii)Tg2576小鼠/赋形剂组和Tg2576小鼠/0.03mg/kg依匹唑派施用组

[0234] 7)结果

[0235] 所述检验结果在图1和图2中显示。

[0236] 在此之前，关于Tg2576小鼠的攻击，Alexander等人已通过使用居留者-入侵者试验报告了攻击的增加(Behavioural Brain Research 2011；216:77–83)。在本发明中使用的Tg2576小鼠也通过居留者-入侵者试验来评估。结果，与非-Tg小鼠组比较，第一次啮咬需要的时间显著缩短(图1a,P<0.05,Wilcoxon秩和检验)。此外，还分析了10min的啮咬的总数。结果，Tg2576小鼠在啮咬的数量方面显示出显著增加(图1b,P<0.01,Wilcoxon秩和检验)。以这种方式，使用显示出明显增加的攻击行为的相同Tg2576小鼠继续研究依匹唑派的攻击抑制效果。

[0237] 在开始居留者-入侵者试验之前1hr以0.01和0.03mg/kg的剂量给Tg2576小鼠施用依匹唑派，并且研究依匹唑派的攻击抑制效果。基于测量的结果，分析第一次啮咬需要的时间。结果，与赋形剂组比较，在0.03mg/kg组中第一次啮咬需要的时间显著延长(图*2a,赋形剂组vs 0.03mg/kg组:P<0.05,Shirley-Williams多重比较检验)。通过相同试验还分析了啮咬的数量。结果，与赋形剂组相比较，施用0.03mg/kg依匹唑派的Tg2576小鼠趋向于显示出降低的啮咬数量(图2b,赋形剂组vs0.03mg/kg组:P＝0.0709)。

[0238] 上述结果已阐明，在具有APP基因突变的AD模型小鼠的攻击行为中依匹唑派能够抑制攻击。

[0239] 实施例3

[0240] 通过使用表达突变体P123Hβ-突触核蛋白的新型转基因小鼠模型，通过进行在实施例1中进行的昼夜节律运动行为的测量和实施例2中的居留者-入侵者试验，以及常规行为评估研究(高架十字迷宫实验(elevated plus maze test)、强迫游泳实验(forced swimming test)、悬尾实验(tail suspension test)、明/暗箱实验(light/dark box test)、埋珠行为实验(marble burying behavior test)、悬崖回避反应实验(cliff avoidance response test))能够评估依匹唑派对行为和精神症状的抑制。

[0241] 实施例4

[0242] 记录具有Disc1 L100P位点突变的小鼠的冲动症状，通过进行在实施例1中进行的昼夜节律运动行为的测量和实施例2中的居留者-入侵者试验和常规行为评估研究(高架十字迷宫实验、强迫游泳实验、悬尾实验、明/暗箱实验、埋珠行为实验、悬崖回避反应实验)能够评估依匹唑派对冲动症状的抑制。

[0243] 实施例5

[0244] 在患有与阿尔茨海默型痴呆相关的激动的受试者的治疗中使用多中心、随机、双盲、安慰剂-对照的研究来检查依匹唑派(OPC-34712)的疗效、安全性和耐受性。

[0245] 实验方法

[0246] 登记根据美国国家神经病及语言交流障碍和卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA)阿尔茨海默病诊断标准诊断为患有阿尔茨海默病的具有5至22的简易精神状态检查(Mini Mental State Examination，MMSE)得分且在神经精神量表护理家庭版(Neuropsychiatric Inventory in Nursing Home Version，NPI-NH)的激动/攻击项目上具有≥4的得分的55至90岁的患者。该试验由持续12周的双盲治疗时段组成。受试者分配到以下组的其中之一。

[0247] ●安慰剂

[0248] ●依匹唑派0.5mg(从0.25mg/日至0.5mg/日逐步增高剂量)

[0249] ●依匹唑派1mg(从0.25mg/日至1mg/日逐步增高剂量)

[0250] ●依匹唑派2mg(从0.25mg/日至2mg/日逐步增高剂量)

[0251] 评估方法

[0252] 终点是通过比较从招募患者至实验期间(12周)的最后一日在依匹唑派组与安慰剂组之间与阿尔茨海默型痴呆相关的激动的改善来评估依匹唑派的功效、安全性和耐受性。

[0253] 为了评估功效，使用激惹性问卷(Cohen-Mansfield Agitation Inventory，CMAI)中的变化、临床总体印象量表-严重程度(Clinical Global Impression of Severity，CGI-S)得分、CMAI分量表得分、NPI-NH得分(总计，精神病分量表或个别项目)、临床总体印象量表-改善程度(Clinical Global Impression-Improvement，CGI-I)得分和临床总体印象量表-疗效指数(Clinical Global Impression-Efficacy，CGI-E)得分。

[0254] 通过进行上述方法能够评估依匹唑派对与阿尔茨海默病相关的行为和精神症状的抑制，以及依匹唑派的安全性和耐受性。

[0255] 实施例6

[0256] 1)通过有限享用模式测量酒精摄入

[0257] 测量方法：通过参考Sinclair等人的方法(Alcohol 1992；9:441–44和Alcohol&Alcoholism 2001；36:2-10)如下评估酒精渴求的冲动行为。首先，让Wistar大鼠(雄性)在隔离居住的情况下自由摄入10％乙醇水溶液和自来水数周。在各个动物的乙醇摄入稳定之后，开始每日仅允许1hr的乙醇摄入的有限享用模式，并且每日测量1hr的乙醇摄入。从在紧临开始有限享用模式前和在有限享用模式完成后立即测量填充有10％乙醇水溶液的供水瓶的重量的结果中计算乙醇摄入。使用紧接药物评估之前4天的有限享用模式中显示以100％乙醇折算超过0.4g/kg/hr的平均乙醇摄入的动物。该有限享用模式试验在9:00AM-12:00PM间进行。

[0258] 2)药物的制备和施用方法

[0259] 将依匹唑派溶解在含有5％阿拉伯树胶的蒸馏水中。在开始有限享用模式前1hr每日一次给各个大鼠口服施用所述药物4天。

[0260] 3)动物的数量和剂量设置

[0261] 使用五只大鼠。选择的依匹唑派剂量为在新环境下不会影响Wistar大鼠的自发运动行为(数据不显示)的0.1mg/kg。

[0262] 4)统计学分析

[0263] 试验的显著性水平设置为5％。使用SAS(R9.3,SAS Institute Japan Ltd.)作为统计学软件。通过双尾配对t-检验(2-tailed paired t-test)来分析紧接药物评估之前在4天的有限享用模式中的平均乙醇摄入和在药物施用之后在4天的有限享用模式中的平均乙醇摄入。

[0264] 5)结果

[0265] 所述检验结果在图3中显示。

[0266] 向紧接药物评估前4天的有限享用模式中显示超过0.4g/kg/hr的平均乙醇摄入的大鼠在一小时前以0.1mg/kg的剂量施用依匹唑派4天，并且计算在有限享用模式中的平均乙醇摄入。结果证实，依匹唑派显示统计学上显著地限制乙醇摄入。当分别观察时，所有大鼠显示乙醇摄入的降低。

[0267] 上述结果已阐明，对于10％乙醇水溶液，依匹唑派能够在有限享用模式中以低剂量抑制Wistar大鼠的冲动乙醇摄入行为。因为已经报告纳美芬(临床上证实抑制酒精依赖性患者的冲动饮酒行为，并且能够控制酒精摄入)在该评估系统中显示效果(Alcohol&Alcoholism 2001；36:2-10)，所以依匹唑派也抑制酒精依赖性患者的冲动饮酒行为。

[0268] 实施例7

[0269] 1)c-fos-GFP(细胞致癌基因FBJ骨肉瘤绿色荧光蛋白(Cellar oncogene FBJ osteosarcoma green fluorescent protein))小鼠的神经激活模式的测量

[0270] 测量方法：c-fos为神经元活力的间接标记，其在神经细胞激活时表达。使用在c-fos基因的启动子下游引入绿色荧光蛋白(GFP)基因的转基因小鼠(c-fos-GFP小鼠)，测量大脑中的神经激活模式。施用依匹唑派或赋形剂，并且在3hr后分离大脑。使用双光子显微镜在计算机中存储来自整个大脑的连续切片的GFP信号，并且，在三维重建后，使用脑图谱信息定量分析依匹唑派(OPC-34712)和赋形剂组的神经激活模式。

[0271] 2)药物的制备和施用方法

[0272] 将依匹唑派悬浮在含有5％阿拉伯树胶的蒸馏水中并且给c-fos-GFP小鼠口服施用。

[0273] 3)小鼠的数量和剂量设置

[0274] 使用五到七只小鼠。依匹唑派的剂量为0.3和1mg/kg。

[0275] 4)统计学分析

[0276] 试验的显著性水平设置为5％。在各个大脑区域中在各组之间的比较中，进行Tukey多重比较检验。

[0277] 5)结果

[0278] 检验结果在图4中显示。与赋形剂组相比，GFP信号显著增强的区域显示为白色。

[0279] 在0.3和1mg/kg，依匹唑派在额前皮质(ACA:前扣带区，PL:边缘前区，IL:边缘下区)中显著增加GFP信号。

[0280] 上述结果证实，依匹唑派激活在中额前皮质中的神经细胞。

[0281] 工业适用性

[0282] 依匹唑派或其盐作为与神经变性疾病相关的行为和精神症状或与精神疾病相关的冲动症状的预防和/或治疗剂是有用的。

[0283] 本申请基于第61/718,305号和第61/782,467号美国临时专利申请，其内容通过引用全部并入本文。

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