本发明涉及取代的环己烷-1，4-二胺衍生物，其制备方法，包含所 述化合物的药物，以及取代的环己烷-1，4-二胺衍生物在制备药物中的 应用。

十七肽Nociceptin是ORL1(阿片样物质受体样)受体的内源性配 体(Meunier等人，Nature 377，1995，p.532-535)，ORL1受体属 于阿片样物质受体家族，并且在脑和脊髓的很多区域中发现了该受体 (Mollereau等人，FEBS Letters，341，1994，p.33-38，Darland 等人，Trends in Neurosciences，21，1998，p.215-221)。该肽 的特征是对ORL1受体有高亲和力，其中Kd值约为56pM(Ardati等 人，Mol.Pharmacol.51，p.816-824)，并且对ORL1受体有高选择 性。ORL1受体与μ、κ和δ阿片样物质受体有同源性，并且nociceptin 肽的氨基酸序列与已知的阿片样肽有很强的相似性。nociceptin引起 的该受体激活通过与Gi/o蛋白偶联而导致腺苷酸环化酶被抑制 (Meunier等人，Nature 377，1995，p.532-535)。在细胞水平上也 存在着有关下述功能的μ、κ和δ阿片样物质受体与ORL1受体的功能相 似性：激活钾通道(Matthes等人，Mol.Pha rmacol.50，1996，p. 447-450；Vaughan等人，Br.J.Pharmacol.117，1996，p. 1609-1611)和抑制L-型、N-型和P/Q-型钙通道(Conner等人，Br.J. Pharmacol.118，1996，p.205-207；Knoflach等人，J. Neuroscience 16，1996，p.6657-6664)。

脑血管间给药后，nociceptin肽在多种不同的动物模型中表现出 促感受伤害(pronociceptive)和痛觉过敏活性(Reinscheid等人， Science 270，1995，p.792-794；Hara等人，Br.J.Pharmacol. 121，1997，p.401-408)。这些发现可解释紧张引起的痛觉缺失(Mogil 等人，Neurosci.Letters 214，1996，p.131-134；和Neuroscience 75，1996，p.333-337)。在这方面还能够检测到Nociceptin的抗焦 虑活性(Jenck等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997， 14854-14858)。

另一方面，还能够在多种不同的动物模型中证实Nociceptin的感 受伤害作用，特别是在鞘内给药后更是如此。Nociceptin抑制卡因酸 或谷氨酸刺激的脊神经节神经元(Shu等人，Neuropeptides，32， 1998，567-571)或谷氨酸刺激的脊髓神经元(Faber等人，Br.J. Pharmacol.，119，1996，p.189-190)；其在下述试验中具有抗感受 伤害作用：小鼠尾弹试验(King等人，Neurosci.Lett.，223，1997， 113-116)，大鼠屈肌反射模型(Xu等人，NeuroReport，7，1996， 2092-2094)，和大鼠福尔马林试验(Yamamoto等人，Neuroscience， 81，1997，p.249-254)。还能够证实nociceptin在神经病性疼痛模 型中的抗感受伤害作用(Yamamoto和Nozaki-Taguchi， Anesthesiology，87，1997)，这是特别令人感兴趣的，因为在脊髓 神经轴突切开术后nociceptin的活性增加。这与一般的阿片样物质不 同，一般的阿片样物质的活性在这些条件下会降低(Abdulla和Smith， J.Neurosci.，18，1998，p.9685-9694)。

ORL1受体还涉及其它生理和病生理过程的调节。这些过程包括特 别是学习和记忆形成(Sandin等人，Eur.J.Neurosci.，9，1997，p. 194-197；Manabe等人，Nature，394，1997，p.577-581)、听觉能 力(Nishi等人，EMBO J.，16，1997，p.1858-1864)、食物摄取 (Pomonis等人，NeuroReport，8，1996，p.369-371)、血压调节 (Gumusel等人，Life Sci.，60，1997，p.141-145；Campion和 Kadowitz，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，1997，p.309- 312)、癫痫(Gutierrez等人，Abstract 536.18，Society for Neuroscience，Vol 24，28th Ann.Meeting，Los Angeles，November 7th-12th，1998)和利尿(Kapista等人，Life Sciences，60，1997， PL 15-21)。Calo等人的综述文章(Br.J.Pharmacol.，129，2000， 1261-1283)给出了其中ORL1受体起作用或者非常有可能起作用的适 应症或生物过程的概述。其所提及的特别是：痛觉缺失、刺激和调节 食物摄取、影响μ-激动剂例如吗啡、治疗脱瘾症状、降低吗啡的成瘾 可能性、抗焦虑、调节运动原活性、记忆障碍、癫痫；调节神经递质 分泌。特别是谷氨酸、血清素和多巴胺分泌，和由此神经变性疾病； 影响心血管洗脱、引发勃起、利尿、抗尿钠排泄、电解质平衡、动脉 血压、水潴留疾病、肠能动性(腹泻)、对呼吸道的松弛作用、排尿松 弛(尿失禁)。其中还进一步讨论了激动剂和拮抗剂作为食欲抑制剂、 止痛剂(还与阿片样物质联合给药)或亲精神剂的应用。

与ORL1受体结合并激活或抑制该受体的化合物的可能应用也相应 地是多种多样的。

本发明的目的是提供药物，所述药物作用于nociceptin/ORL1受 体系统，并因此适于用作药物，特别是用于治疗依据现有技术与该系 统有关的各种疾病或用于治疗所提及的适应症的药物。

因此，本发明提供了在下文中称为(A)组化合物的通式I取代的环 己烷-1，4-二胺衍生物

其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分 别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取 代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代 的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；其中R1和R2不可以都是 H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；芳基、杂芳 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不 饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代 的；

R4选自H、C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；或C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、 C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者

R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的； 经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的 C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是 未取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自

H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的，

或者R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂环基 可任选与另外的环稠合，

条件是：

■如果R3是取代或未取代的苯基，并且R1或R2当中至少有 一个是H或C1-8-烷基，则R4不可以是烷基，并且R4和R5 不可以一起形成杂环基，

或者

■如果R3是未取代的苯基，并且R1和R2一起代表(CH2)5， 则R4选自H或C1-8-烷基，Y不是O或S，且R5不是C1-6- 烷基，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式。

本发明另一个目的是通过提供在下文中称为(B)组化合物的通式I 取代的环己烷-1，4-二胺衍生物来实现的

其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分 别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取 代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代 的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；其中R1和R2不可以都是 H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；芳基、杂芳 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不 饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代 的；

R4选自H、C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9或C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者 R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的； 经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的

C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是 未取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自

C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代 或多取代的，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式。

本发明另一个目的是通过提供在下文中称为(C)组化合物的通式I 取代的环己烷-1，4-二胺衍生物来实现的

其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分 别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取 代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代 的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；其中R1和R2不可以都是 H，

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；芳基、杂芳 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不 饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代 的；

R4选自H、C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9或C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者

R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的； 经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的 C1- 4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未 取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自

H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式。

本发明另一个目的是通过提供在下文中称为(D)组化合物的通式I 取代的环己烷-1，4-二胺衍生物来实现的

其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分 别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取 代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代 的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；其中R1和R2不可以都是 H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；杂芳基，所 述杂芳基是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不饱和的、 支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环 烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

R4选自H、C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；或C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、 C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者

R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的； 经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4 -烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未 取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自

H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的，

或者R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂环基 可任选与另外的环稠合，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式。

本发明另一个目的是通过提供在下文中称为(E)组化合物的通式I 取代的环己烷-1，4-二胺衍生物来实现的

其中

R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或 (CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；芳基、杂芳 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不 饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代 的；

R4选自H、C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；或C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、 C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者

R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的 C1- 4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未 取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自

C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代 或多取代的，

或者R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂环基 可任选与另外的环稠合，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式。

所有这些本发明化合物和化合物组都表现出显著的与ORL1受体结 合的能力。

下列出版物中记载了与本发明化合物有一定关系的化合物：

■相关连的美国专利US 4,460,604、US 4,447,454和US 4,113,866 (Lednicer等人)。在这些专利中描述了所提及的化合物具有止痛 反应，没有提及ORL1受体。

■US 5,304,479(Lin等人)。其中所描述的化合物是用于在特别是 体液内测定苯环利定(PCP)的分析试验系统中，没有提及ORL1受 体。

■De Costa等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1992)， 1671-80。据其中描述，所提及的化合物与在多巴胺再摄取位点上 的不可逆配体合成有关，没有提及ORL1受体。

在本发明上下文中，应当理解，烷基和环烷基是指饱和和不饱和 (但不是芳族)的，支链、无支链和环状烃，其可以是未取代或单取代 或多取代的。C1-2-烷基是指C1-或C2-烷基，C1-3-烷基是指C1-、C2- 或C3-烷基，C1-4-烷基是指C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基是指 C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、 C5-或C6-烷基，C1-7-烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7- 烷基，C1-8-烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷 基，C1-10-烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9- 或C10-烷基，并且C1-18-烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、 C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17- 或C18-烷基。此外，C3-4-环烷基是指C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基是 指C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基是指C3-、C4-、C5-或C6-环烷 基，C3-7-环烷基是指C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基 是指C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基是指C4-或 C5-环烷基，C4-6-环烷基是指C4-、C5-或C6-环烷基，C4-7-环烷基是指 C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C5-6-环烷基是指C5-或C6-环烷基，并 且C5-7-环烷基是指C5-、C6-或C7-环烷基。就环烷基而言，该术语还 包括其中1或2个碳原子被杂原子S、N或O替代的饱和环烷基。然而， 术语环烷基还特别包括在环中没有杂原子的单不饱和或多不饱和，优 选单不饱和环烷基，条件是环烷基不是芳系。烷基和环烷基优选为甲 基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、 丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲 基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环 丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、 环己基、环庚基、环辛基，和金刚烷基、CHF2、CF3或CH2OH，以及吡 唑啉酮、氧代吡唑啉酮、[1，4]二氧杂环己烷或二氧杂环戊烷。

在本发明上下文中，应当理解，在描述烷基和环烷基时，除非另 有说明，否则术语取代的是指至少有一个(任选还1个以上)氢被F、 Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，其中对于多取代，“多取代的”或“取 代的”是指在不同和相同原子上或者在不同位置上被相同或不同的取 代基取代几次，例如在相同C原子上被取代3次，其实例是CF3，在不 同位置上被取代几次的实例是-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。特别优选的取代 基是F、Cl和OH。对于环烷基，氢还可以被OC1-3-烷基或C1-3-烷基(分 别是单取代或多取代或未取代的)，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙 基、CF3、甲氧基或乙氧基替代。

应当理解，术语(CH2)3-6是指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4是指 -CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5是指 -CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，等等。

应当理解，芳基是指具有至少一个芳环，但是在任一个环中都不 具有杂原子的环系。实例有苯基、萘基、荧蒽基、芴基、四氢萘基或 茚满基，特别是9H-芴基或蒽基，所述基团可以是未取代或单取代或多 取代的。

应当理解，杂芳基是指具有至少一个不饱和环的杂环系，其中含 有一个或多个选自氮、氧和/或硫的杂原子，并且可以是单取代或多取 代的。可提及的杂芳基的实例有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、 吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并[1，2，5]噻二唑、 苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、 咔唑、吲哚和喹唑啉。

应当理解，在描述芳基和杂芳基时，取代的是指芳基或杂芳基被 下列基团取代：R22、OR22、卤素，优选F和/或Cl，CF3、CN、NO2、NR23R24、 C1-6-烷基(饱和的)、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷基或C2-6- 亚烷基。

在本文中，基团R22代表H，C1-10-烷基，优选C1-6-烷基，芳基或杂 芳基，或经由饱和或不饱和的C1-3-烷基或经由C1-3-亚烷基键合的芳基 或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基自身可以被芳基或杂芳基取代，

基团R23和R24可相同或不同，并代表H，C1-10-烷基，优选C1-6-烷 基，芳基，杂芳基，或经由饱和或不饱和的C1-3-烷基或经由C1-3-亚烷 基键合的芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基自身可以被芳基或杂 芳基取代，

或者基团R23和R24一起代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR25CH2CH2或 (CH2)3-6，且

基团R25代表H，C1-10-烷基，优选C1-6-烷基，芳基或杂芳基，或经 由饱和或不饱和的C1-3-烷基或经由C1-3-亚烷基键合的芳基或杂芳基， 其中所述芳基和杂芳基自身可以被芳基或杂芳基取代。

应当理解，术语盐是指任何形式的本发明活性化合物，其中活性 化合物呈离子形式，或者带电荷并且与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶 合，或者在溶液中。应当理解，该术语是指本发明活性化合物与其它 分子和离子的配合物，特别是经由离子相互作用配合的配合物。特别 是，应当理解，该术语是指(并且这也是本发明的优选实施方案)生理 可接受盐，特别是与阳离子或碱形成的生理可接受盐以及与阴离子或 酸形成的生理可接受盐，或者与生理可接受酸或生理可接受阳离子形 成的盐。

应当理解，在本发明上下文中，术语与阴离子或酸形成的生理可 接受盐是指至少一种阳离子形式的本发明活性化合物—在大多数情况 下是质子化的，例如在氮上质子化的—与至少一种阴离子所形成的 盐，所述盐是生理可接受的，尤其是当在人和/或哺乳动物中使用时是 生理可接受的。特别是，应当理解，在本发明上下文中，该术语是指 与生理可接受酸形成的盐，即特定的活性化合物与无机酸或有机酸形 成的盐，所述无机酸或有机酸是生理可接受的，尤其是当在人和/或哺 乳动物中使用时是生理可接受的。特定酸的生理可接受盐的实例是下 列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀 酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1- 二氧代-1，2-二氢1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(葡糖二酸)、一甲基癸二 酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-氨基苯甲酸、3-氨基苯甲 酸、4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-脂酮酸、乙酰基甘氨酸、 乙酰基水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。盐酸盐是特别优选的。

应当理解，在本发明上下文中，术语与生理可接受酸形成的盐是 指特定的活性化合物与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸或有机 酸是生理可接受的，尤其是当在人和/或哺乳动物中使用时是生理可接 受的。盐酸盐是特别优选的。生理可接受酸的实例有：盐酸、氢溴酸、 硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马 酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1λ6-苯并[d]异噻 唑-3-酮(葡糖二酸)、一甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、 烟酸、2-氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基 苯甲酸、α-脂酮酸、乙酰基甘氨酸、乙酰基水杨酸、马尿酸和/或天冬 氨酸。

应当理解，在本发明上下文中，术语与阳离子或碱形成的生理可 接受盐是指至少一种阴离子形式的本发明化合物—在大多数情况下是 (去质子化的)酸—与至少一种阳离子，优选无机阳离子所形成的盐， 所述盐是生理可接受的，尤其是当在人和/或哺乳动物中使用时是生理 可接受的。碱金属和碱土金属以及NH4+的盐是特别优选的，(一)或(二) 钠盐、(一)或(二)钾盐、镁盐或钙盐是更特别优选的。

应当理解，在本发明上下文中，术语与生理可接受阳离子形成的 盐是指至少一种阴离子形式的本发明具体化合物与至少一种无机阳离 子形成的盐，所述无机阳离子是生理可接受的，尤其是当在人和/或哺 乳动物中使用时是生理可接受的。碱金属和碱土金属以及NH4+的盐是特 别优选的，(一)或(二)钠盐、(一)或(二)钾盐、镁盐或钙盐是更特别 优选的。

在(A)、(B)或(D)组化合物的优选实施方案中，式I取代的环己烷 -1，4-二胺衍生物是定义如下的化合物：

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；其中 R1和R2不可以都是H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、 CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、 支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的， 优选地，

R1和R2彼此独立地选自H；C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；其中 R1和R2不可以都是H，

或者R1和R2一起形成环，并代表(CH2)4-5， 特别是，

R1和R2彼此独立地选自甲基或乙基，或者R1和R2一起形成环， 并代表(CH2)5。

在(E)组化合物的优选实施方案中，式I取代的环己烷-1，4-二胺 衍生物是定义如下的化合物：

R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、 支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的， 优选地，

R1和R2一起形成环，并代表(CH2)4-5， 特别是

R1和R2一起形成环，并代表(CH2)5。

在(C)组化合物的优选实施方案中，式I取代的环己烷-1，4-二胺 衍生物是定义如下的化合物：

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；其中

R1和R2不可以都是H，

优选地，

R1和R2彼此独立地选自H；C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；其中

R1和R2不可以都是H，

特别是，

R1和R2彼此独立地选自甲基或乙基。

在(A)、(B)或(C)组化合物的优选实施方案中，式I取代的环己烷 -1，4-二胺衍生物是定义如下的化合物：

R3选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的；经由饱和或不饱和的、无支链的、取 代或未取代的C1-2-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

优选地，

R3选自C5-6-环烷基、苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯并噻吩 基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烷基、吲哚基、 茚满基、苯并二氧杂环己烷基、吡咯基、嘧啶基或吡嗪基， 所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和的、 无支链的C1-2-烷基键合的C5-6-环烷基、苯基、萘基、蒽基、 噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并 二氧杂环戊烷基、吲哚基、茚满基、苯并二氧杂环己烷基、 吡咯基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团分别是未取代或单取代 或多取代的；

特别是，

R3选自苯基、呋喃基、噻吩基、环己基、萘基、苯并呋喃基、 吲哚基、茚满基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷 基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基或苯并噻吩基，所述基团分别 是未取代或单取代或多取代的；经由饱和的、无支链的C1-2- 烷基键合的苯基、呋喃基或噻吩基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的。

在(D)组化合物的优选实施方案中，式I取代的环己烷-1，4-二胺 衍生物是定义如下的化合物：

R3选自C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取 代或多取代的；经由饱和或不饱和的、无支链的、取代或未 取代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基 团分别是未取代或单取代或多取代的；

优选地，

R3选自C5-6-环烷基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋 喃基、苯并二氧杂环戊烷基、吲哚基、茚满基、苯并二氧杂 环己烷基、吡咯基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团分别是未取 代或单取代或多取代的；经由饱和的、无支链的C1-2-烷基键 合的C5-6-环烷基、苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯并噻吩基、 吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烷基、吲哚 基、茚满基、苯并二氧杂环己烷基、吡咯基、嘧啶基或吡嗪 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

特别是，

R3选自呋喃基、噻吩基、环己基、苯并呋喃基、吲哚基、茚 满基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷基、吡咯基、 嘧啶基、吡嗪基或苯并噻吩基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；经由饱和的、无支链的C1-2-烷基键合的苯 基、呋喃基或噻吩基，所述基团分别是未取代或单取代或多 取代的。

在所有上述本发明化合物和化合物组的优选实施方案中，式I取 代的环己烷-1，4-二胺衍生物是其中R4是H的化合物。

在所有上述本发明化合物和化合物组的优选实施方案中，式I取 代的环己烷-1，4-二胺衍生物是定义如下的化合物：

R4选自H、C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、C(X)SR9或S(O2)R9，

其中X＝O或S，

优选地，

R4选自H、C(X)R7、C(X)NR7R8或C(X)OR9，其中X＝O，

特别是，

R4选自H或C(O)R7；优选地，其中R7选自

H；或C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无 支链的、单取代或多取代或未取代的；

R7优选选自

H；或C1-3-烷基，所述烷基是饱和的、未取代的、支链或 无支链的；

R7特别是CH3。

在(A)、(D)或(E)组化合物的优选实施方案中，式I取代的环己烷 -1，4-二胺衍生物是定义如下的化合物：

R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂 环基优选在环中具有5-7个原子，其中除了必须的N以外， 在环中有0-1个选自N、S或O的另外的杂原子；

其中所述由R4和R5一起形成的杂环基可任选与另外的环稠 合，

优选与芳环和/或杂芳环稠合，其中这些环可以与另外的芳环 和/或杂芳环稠合，

特别是，所述由R4和R5一起形成的杂环基与1或2个另外的 环稠合，

优选地，所述由R4和R5一起形成的杂环基与2个另外的环这 样稠合，使得R4和R5一起代表

在(A)、(D)或(E)组化合物的优选实施方案中，式I取代的环己烷 -1，4-二胺衍生物是定义如下的化合物：

R4选自H或C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或 无支链的、单取代或多取代或未取代的，

优选地，

R4选自H或C1-6-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或 无支链的、单取代或多取代或未取代的，

特别是，

R4选自H或C1-3-烷基，所述烷基是饱和的、无支链且未取代 的。

在所有上述本发明化合物和化合物组的优选实施方案中，式I取 代的环己烷-1，4-二胺衍生物是定义如下的化合物：

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的；

优选地，

R5选自环丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、 蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、 苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苊基、咔唑基、 苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、 芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑 基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉 酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧杂环戊烷基、金刚烷基、嘧啶 基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基或喹唑啉基，所述基团分别 是未取代或单取代或多取代的；

特别是，

R5选自环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、 萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、苯并二氧杂环己 烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、 呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，所述基团分别 是未取代或单取代或多取代的。

在所有上述本发明化合物和化合物组的另一特别优选的实施方案 中，式I取代的环己烷-1，4-二胺衍生物是定义如下的化合物：

R5选自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

优选地，

R5选自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、 -C(Y)-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2R12，

其中Y＝O或S，

特别是

R5选自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-C(Y)R12或-C(Y)-CH2R12，

其中Y＝O。

在该实施方案中，特别优选的是，

R11选自

H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支 链的、单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-4-烷基， 所述基团是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代 或多取代或未取代的；

优选地，

R11选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-2- 烷基，所述烷基是饱和的、无支链的、单取代或多取代 或未取代的；

R11特别选自H、CH3、C2H5和C(O)O-CH3； 和/或还特别优选的是，

R12选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的；

优选地，

R12选自环丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、 蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、 苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苊基、咔唑基、 苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、 芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑 基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉 酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧杂环戊烷基、金刚烷基、嘧啶 基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基或喹唑啉基，所述基团分别 是未取代或单取代或多取代的；

特别是，

R12选自环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚 基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、苯并二 氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苊基、咔唑基、 苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧 啶基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的。

此外，本发明取代的环己烷1，4-二胺衍生物特别优选选自下列化 合物：

·N’-苄基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺盐酸盐，非极性非 对映体，

·N’-苄基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺盐酸盐，极性非对 映体，

·1，N’-二苄基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺盐酸盐，非极性非对 映体，

·1，N’-二苄基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺盐酸盐，极性非对映 体，

·N-(4-苄基-4-二甲基氨基-环己基)-N-丙基-苯甲酰胺盐酸盐，

·N，N-二甲基-1-苯基-N’-丙基-环己烷-1，4-二胺盐酸盐，非极性非 对映体，

·N-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-N-丙基-苯甲酰胺盐酸盐，非 极性非对映体，

·N-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-N-丙基-苯甲酰胺盐酸盐，极 性非对映体，

·1，N’-二苄基-N，N，N’-三甲基-环己烷-1，4-二胺盐酸盐，非极性非 对映体，

·1，N’-二苄基-N，N，N’-三甲基-环己烷-1，4-二胺盐酸盐，极性非对 映体，

·N-(4-苄基-4-二甲基氨基-环己基)-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐，极 性非对映体，

·N-(4-苄基-4-二甲基氨基-环己基)-N-乙基-苯甲酰胺盐酸盐，极 性非对映体，

·1-苄基-N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺 二盐酸盐，

·1-苄基-N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基-环 己烷-1，4-二胺，顺式/反式混合物，

·1-苄基-N’-茚满-5-基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺盐酸盐，

·1-苄基-N’-茚满-1-基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐， 顺式/反式混合物，

·N’-茚满-1-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺，

·N’-(1H-吲哚-5-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺，

·N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二 胺，顺式/反式混合物，

·N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二 胺，非极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷- 1，4-二胺，非极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷- 1，4-二胺，顺式/反式混合物，

·N’-茚满-5-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺，非极性非 对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环 己烷-1，4-二胺，非极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环 己烷-1，4-二胺，顺式/反式混合物，

·N’-[2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基- 环己烷-1，4-二胺，顺式/反式混合物，

·N’-(9H-芴-1-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸 盐，

·N’-茚满-2-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐， 顺式/反式混合物，

·N’-(9H-芴-9-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸 盐，顺式/反式混合物，

·1-苄基-N’-(9H-芴-9-基)-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺，

·1-苄基-N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二 胺，顺式/反式混合物，

·N，N-二甲基-N’-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-1-苯基-环己烷- 1，4-二胺，顺式/反式混合物，

·N，N-二甲基-N’-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-1-苯基-环己烷- 1，4-二胺，极性非对映体，

·N’-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷- 1，4-二胺二盐酸盐，顺式/反式混合物，

·N’-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基)-1-苄基-N，N-二甲基-环己烷- 1，4-二胺二盐酸盐，顺式/反式混合物，

·N’-苊-1-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极 性非对映体，

·N’-苊-1-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非 极性非对映体，

·N’-苯并[b]噻吩-5-基-1-苄基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺二 盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-苯并[b]噻吩-5-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺盐 酸盐，非极性非对映体，

·N’-苯并噻唑-6-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸 盐，非极性非对映体，

·N’-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4- 二胺二盐酸盐，极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环 己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-金刚烷-2-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸 盐，

·N’-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4- 二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-(3H-苯并三唑-5-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺 盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-(3H-苯并三唑-5-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺 盐酸盐，极性非对映体，

·N’-(9H-芴-9-基)-N，N-二甲基-1-噻吩-2-基-环己烷-1，4-二胺 二盐酸盐，顺式/反式混合物，

·N’-环辛基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，

·N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺 二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺 二盐酸盐，极性非对映体，

·N ’-苯并[b]噻吩-3-基甲基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二 胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-苯并[b]噻吩-3-基甲基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二 胺二盐酸盐，极性非对映体，

·N’-蒽-2-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺盐酸盐，非极 性非对映体，

·N’-苯并[b]噻吩-3-基甲基-1-苄基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二 胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-苯并[b]噻吩-3-基甲基-1-苄基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二 胺二盐酸盐，极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-萘-2-基-环己烷- 1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷- 1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷- 1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环 己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体，

·2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸 甲酯二盐酸盐，非极性非对映体，

·2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙 酸甲酯二盐酸盐，极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基-1-萘-2-基- 环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-N，N-二甲基-1-苯基-环己 烷-1，4-二胺二盐酸盐，顺式/反式混合物，

·N’-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己 烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己 烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N，N’-三甲基-1-苯基-环己烷- 1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N，N’-三甲基-1-苯基-环己烷- 1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体，

·N，N-二甲基-N’-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1-苯基-环 己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N，N-二甲基-N’-[2-(7-甲基-1 H-吲哚-3-基)-乙基]-1-苯基-环 己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体，

·N’-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己 烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己 烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体，

·N’-苊-5-基甲基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸 盐，非极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基-1-噻吩-2- 基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基-1-噻吩-2- 基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，顺式/反式混合物，

·N’-[2-(7-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基- 环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-环辛基-N，N-二甲基-1-噻吩-2-基-环己烷-1，4-二胺二盐酸 盐，非极性非对映体，

·N’-金刚烷-2-基-N，N-二甲基-1-噻吩-2-基-环己烷-1，4-二胺二 盐酸盐，非极性非对映体，

·3-[2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5- 醇二盐酸盐，非极性非对映体，

·3-[2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5- 醇二盐酸盐，极性非对映体，

·N’-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基- 环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N’-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基- 环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体，

·N，N-二甲基-N’-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1-苯基-环 己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体，

·N，N-二甲基-N’-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1-苯基-环 己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体，

·二甲基-[1-苯基-4-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-环己基]-胺 二盐酸盐，

·N-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]- 乙酰胺盐酸盐，非极性非对映体，

·2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)-丙酸甲酯二盐酸盐，非极性非对映体，

·N-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺盐 酸盐，非极性非对映体，

·2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-3-(6-氟-1H-吲哚-3- 基)-丙酸甲酯二盐酸盐，非极性非对映体，

·N-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺 盐酸盐，极性非对映体，

·2-(4-二甲基氨基-4-噻吩-2-基-环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3- 基)-丙酸甲酯二盐酸盐，非极性非对映体，

·N-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)-乙酰胺盐酸盐，非极性非对映体，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，所提及的或其它纯的立体异构 体，特别是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或 非对映体以任何混和比例的混合物形式；

还可任选呈酸或碱的形式，或其它盐，特别是生理可接受盐或生理可 接受酸或阳离子的盐形式；或其溶剂化物，特别是水合物的形式。

本发明化合物在毒性方面是可接受的，这样它们适于用作药物中 的药物活性化合物。

本发明还提供了药物，其中包含至少一种在下文中称为(F)组化合 物的通式I取代的环己烷-1，4-二胺衍生物，

其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分 别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取 代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代 的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；其中R1和R2不可以都是 H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；芳基、杂芳 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不 饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代 的；

R4选自H、C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；或C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、 C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者

R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的 C1- 4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未 取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、 -C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支 链的、单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基， 所述基团是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代 或多取代或未取代的；且

其中R12选自 H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的，

或者R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂环基 可任选与另外的环稠合， 条件是：

■如果R3是取代或未取代的苯基，并且R1或R2当中至少有 一个是H或C1-8-烷基，则R4不可以是烷基，并且R4和R5 不可以一起形成杂环基，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式， 所述药物任选包含合适的添加剂和/或辅助剂和/或任选还包含另 外的活性化合物。

本发明还提供了药物，其中包含至少一种在下文中称为(G)组化合 物的通式I取代的环己烷-1，4-二胺衍生物，

其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分 别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取 代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代 的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；其中R1和R2不可以都是 H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；杂芳基，所 述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不饱和 的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

R4选自H、C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；或C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、 C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者

R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的 C1- 4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未 取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自

H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的，

或者R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂环基 可任选与另外的环稠合，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式， 所述药物任选包含合适的添加剂和/或辅助剂和/或任选还包含另 外的活性化合物。

本发明还提供了药物，其中包含至少一种在下文中称为(H)组化合 物的通式I取代的环己烷-1，4-二胺衍生物，

其中

R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或 (CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；芳基、杂芳 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不 饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代 的；

R4选自H、C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；或C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、 C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者

R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的 C1- 4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未 取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自 H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的，

或者R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂环基 可任选与另外的环稠合，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式，

所述药物任选包含合适的添加剂和/或辅助剂和/或任选还包含另 外的活性化合物。

本发明还提供了药物，其中包含至少一种在下文中称为(J)组化合 物的通式I取代的环己烷-1，4-二胺衍生物，

其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分 别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取 代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代 的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；其中R1和R2不可以都是 H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2 或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；芳基、杂芳 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不 饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代 的；

R4选自H、C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者

R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的； 经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的 C1- 4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未 取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自

H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式，

所述药物任选包含合适的添加剂和/或辅助剂和/或任选还包含另 外的活性化合物。

本发明优选的药物包含至少一种选自(F)或(G)组化合物的一种的 式I环己烷-1，4-二胺衍生物，其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；其中

R1和R2不可以都是H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、 CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、 支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的，

优选地，

R1和R2彼此独立地选自H；C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；其中 R1和R2不可以都是H，

或者R1和R2一起形成环，并代表(CH2)4-5，

特别是，

R1和R2彼此独立地选自甲基或乙基，或者R1和R2一起形成环， 并代表(CH2)5。

本发明优选的药物包含至少一种选自(H)组化合物的式I环己烷- 1，4-二胺衍生物，其中

R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、 支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的，

优选地，

R1和R2一起形成环，并代表(CH2)4-5，

特别是

R1和R2一起形成环，并代表(CH2)5。

本发明优选的药物包含至少一种选自(J)组化合物的式I环己烷- 1，4-二胺衍生物，其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；其中

R1和R2不可以都是H，

优选地，

R1和R2彼此独立地选自H；C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；其中

R1和R2不可以都是H，

特别是，

R1和R2彼此独立地选自甲基或乙基；

或者

R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、 支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的，

优选地，

R1和R2一起形成环，并代表(CH2)4-5，

特别是

R1和R2一起形成环，并代表(CH2)5。

本发明优选的药物包含至少一种选自(F)、(H)或(J)组化合物的式 I环己烷-1，4-二胺衍生物，其中

R3选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的；经由饱和或不饱和的、无支链的、取 代或未取代的C1-2-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

优选地，

R3选自C5-6-环烷基、苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯并噻吩 基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烷基、吲哚基、 茚满基、苯并二氧杂环己烷基、吡咯基、嘧啶基或吡嗪基， 所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和的、 无支链的C1-2-烷基键合的C5-6-环烷基、苯基、萘基、蒽基、 噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并 二氧杂环戊烷基、吲哚基、茚满基、苯并二氧杂环己烷基、 吡咯基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团分别是未取代或单取代 或多取代的；

特别是，

R3选自苯基、呋喃基、噻吩基、环己基、萘基、苯并呋喃基、 吲哚基、茚满基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷 基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基或苯并噻吩基，所述基团分别 是未取代或单取代或多取代的；经由饱和的、无支链的C1-2- 烷基键合的苯基、呋喃基或噻吩基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的。

本发明优选的药物包含至少一种选自(G)组化合物的式I环己烷- 1，4-二胺衍生物，其中

R3选自C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取 代或多取代的；经由饱和或不饱和的、无支链的、取代或未 取代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基 团分别是未取代或单取代或多取代的；

优选地，

R3选自C5-6-环烷基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋 喃基、苯并二氧杂环戊烷基、吲哚基、茚满基、苯并二氧杂 环己烷基、吡咯基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团分别是未取 代或单取代或多取代的；经由饱和的、无支链的C1-2-烷基键 合的C5-6-环烷基、苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯并噻吩基、 吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烷基、吲哚 基、茚满基、苯并二氧杂环己烷基、吡咯基、嘧啶基或吡嗪 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

特别是，

R3选自呋喃基、噻吩基、环己基、苯并呋喃基、吲哚基、茚 满基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷基、吡咯基、 嘧啶基、吡嗪基或苯并噻吩基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；经由饱和的、无支链的C1-2-烷基键合的苯 基、呋喃基或噻吩基，所述基团分别是未取代或单取代或多 取代的。

本发明优选的药物包含至少一种选自(F)、(G)、(H)或(J)组化合 物的式I环己烷-1，4-二胺衍生物，其中R4是H。

本发明优选的药物包含至少一种选自(F)、(G)、(H)或(J)组化合 物的式I环己烷-1，4-二胺衍生物，其中

R4选自H、C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、C(X)SR9或S(O2)R9，

其中X＝O或S，

优选地，

R4选自H、C(X)R7、C(X)NR7R8或C(X)OR9，其中X＝O，

特别是，

R4选自H或C(O)R7；优选地，其中R7选自

H；或C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；

R7优选选自 H；或C1-3-烷基，所述烷基是饱和的、未取代的、支链或无支 链的；

R7特别是CH3。

本发明优选的药物包含至少一种选自(F)、(G)或(H)组化合物的式 I环己烷-1，4-二胺衍生物，其中

R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂 环基优选在环中具有5-7个原子，其中除了必须的N以外， 在环中有0-1个选自N、S或O的另外的杂原子；

其中所述由R4和R5一起形成的杂环基可任选与另外的环稠 合，

优选与芳环和/或杂芳环稠合，其中这些环可以与另外的芳环 和/或杂芳环稠合，

特别是，所述由R4和R5一起形成的杂环基与1或2个另外的 环稠合，

优选地，所述由R4和R5一起形成的杂环基与2个另外的环这 样稠合，使得R4和R5一起代表

本发明优选的药物包含至少一种选自(F)、(G)或(H)组化合物的式 I环己烷-1，4-二胺衍生物，其中

R4选自H、C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无 支链的、单取代或多取代或未取代的，

优选地，

R4选自H、C1-6-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无 支链的、单取代或多取代或未取代的，

特别是，

R4选自H、C1-3-烷基，所述烷基是饱和的、无支链且未取代的。

本发明优选的药物包含至少一种选自(F)、(G)、(H)或(J)组化合 物的式I环己烷-1，4-二胺衍生物，其中

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的；

优选地，

R5选自环丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、 蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、 苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苊基、咔唑基、 苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、 芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑 基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉 酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧杂环戊烷基、金刚烷基、嘧啶 基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基或喹唑啉基，所述基团分别 是未取代或单取代或多取代的；

特别是，

R5选自环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、 萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、苯并二氧杂环己 烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、 呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，所述基团分别 是未取代或单取代或多取代的。

本发明同样优选的药物包含至少一种选自(F)、(G)、(H)或(J)组 化合物的式I环己烷-1，4-二胺衍生物，其中

R5选自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

优选地，

R5选自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、 -C(Y)-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2R12，

其中Y＝O或S，

特别是

R5选自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-C(Y)R12或-C(Y)-CH2R12，

其中Y＝O。

对于最后一组优选的药物，特别优选的是，

R11选自

H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支 链的、单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-4-烷基， 所述基团是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代 或多取代或未取代的；

优选地，

R11选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-2- 烷基，所述烷基是饱和的、无支链的、单取代或多取代 或未取代的；

R11特别选自H、CH3、C2H5和C(O)O-CH3；

和/或还特别优选的是，

R12选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的；

优选地，

R12选自环丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、 蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、 苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苊基、咔唑基、 苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、 芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑 基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉 酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧杂环戊烷基、金刚烷基、嘧啶 基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基或喹唑啉基，所述基团分别 是未取代或单取代或多取代的；

特别是，

R12选自环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚 基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、苯并二 氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苊基、咔唑基、 苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧 啶基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的。

除了至少一种本发明取代的环己烷-1，4-二胺衍生物以外，本发明 药物任选还包含合适的添加剂和/或辅助剂，也就是载体、填充剂、溶 剂、稀释剂、染料和/或粘合剂，并且可作为注射溶液、滴剂或果浆剂 形式的液体药物，粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊、硬膏剂或气雾剂 形式的半固体药物给药。辅助剂等的选择及其用量取决于药物是口服 给药、经口给药、非胃肠道给药、静脉内给药、腹膜内给药、皮内给 药、肌内给药、鼻内给药、颊给药、直肠给药还是局部给药，例如对 皮肤、粘膜或眼睛局部给药。片剂、包衣片剂、胶囊、粒剂、滴剂、 果浆剂和糖浆剂形式的制剂适于口服给药，溶液、悬浮液、易于重新 配制的干燥制剂和喷雾剂适于非胃肠道给药、局部给药和吸入给药。 以溶解形式或者在硬膏剂中的本发明取代的环己烷-1，4-二胺衍生物 的贮库制剂(任选加入能促进皮肤渗透的物质)是适于经皮给药的制 剂。可口服或经皮使用的剂型可以以延迟的方式释放本发明取代的环 己烷-1，4-二胺衍生物。原则上，可向本发明药物中加入本领域技术人 员已知的其它活性化合物。

活性化合物对患者的给药量根据患者的体重、给药方式、适应症 以及疾病的严重程度而变。方便地施用0.005-1000mg/kg，优选0.05 -5mg/kg至少一种本发明取代的环己烷-1，4-二胺衍生物。

对于所有上述形式的本发明药物，特别优选的是，除了至少一种 取代的环己烷-1，4-二胺衍生物以外，药物还包含阿片样物质，优选强 效阿片样物质，特别是吗啡，或麻醉剂，优选海索比妥或氟烷。

在优选形式的药物中，包含在药物中的本发明取代的环己烷-1，4- 二胺衍生物是以下述形式存在：纯的非对映体和/或对映体，外消旋 体，或非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物。

从现有技术的介绍中可以看到，PRL1受体特别是在疼痛事件中鉴 定出来的。因此，本发明取代的环己烷-1，4-二胺衍生物可用于制备用 来治疗疼痛，特别是急性疼痛、神经病性疼痛或慢性疼痛的药物。

本发明还提供了在下文中称为(K)组化合物的通式I取代的环己烷 -1，4-二胺衍生物在制备用于治疗疼痛，特别是急性疼痛、神经病性疼 痛或慢性疼痛的药物中的应用，

其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分 别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取 代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代 的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；其中R1和R2不可以都是 H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；芳基、杂芳 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不 饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代 的；

R4选自H、C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；或C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、 C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取  代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者

R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的 C1- 4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未 取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自 H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的，

或者R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂环基 可任选与另外的环稠合，

条件是：

■如果R3是取代或未取代的苯基，并且R1或R2当中至少有 一个是H或C1-8-烷基，则R4不可以是烷基，并且R4和R5 不可以一起形成杂环基，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式。

本发明还提供了在下文中称为(L)组化合物的通式I取代的环己烷 -1，4-二胺衍生物在制备用于治疗疼痛，特别是急性疼痛、神经病性疼 痛或慢性疼痛的药物中的应用，

其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分 别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取 代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代 的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；其中R1和R2不可以都是 H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；芳基、杂芳 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不 饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代 的；

R4选自H、C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；或C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、 C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者

R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2 或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的； 经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的 C1- 4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未 取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自

H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的，

或者R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂环基 可任选与另外的环稠合，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式。

本发明还提供了在下文中称为(M)组化合物的通式I取代的环己烷 -1，4-二胺衍生物在制备用于治疗疼痛，特别是急性疼痛、神经病性疼 痛或慢性疼痛的药物中的应用，

其中

R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或 (CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；芳基、杂芳 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不 饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代 的；

R4选自H、C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；或C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、 C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者 R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的； 经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的 C1- 4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未 取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自 H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的，

或者R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂环基 可任选与另外的环稠合，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式。

本发明还提供了在下文中称为(N)组化合物的通式I取代的环己烷 -1，4-二胺衍生物在制备用于治疗疼痛，特别是急性疼痛、神经病性疼 痛或慢性疼痛的药物中的应用，

其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分 别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取 代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代 的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；其中R1和R2不可以都是 H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2 或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；芳基、杂芳 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不 饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代 的；

R4选自H、C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、C(X)SR9或S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者

R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的 C1- 4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未 取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自 H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式。

如上所述，除了在疼痛事件中的功能以外，ORL1受体还在大量其 它生理过程中，特别是在医学方面有重要性的生理过程中起作用，因 此，本发明还提供了在下文中称为(O)组化合物的通式I取代的环己烷 -1，4-二胺衍生物在制备药物中的应用，

其中

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分 别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取 代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代 的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；其中R1和R2不可以都是 H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取 代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

R3选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和 的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；芳基、杂芳 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和或不 饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的C1-4-烷基键合的芳基、 C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代 的；

R4选自H、C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；或C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、 C(X)SR9、S(O2)R9，

其中X＝O或S，

其中R7选自H、C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱 和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代 的；芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取 代的；经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取 代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团 分别是未取代或单取代或多取代的；

其中R8选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的，或者

R7和R8一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R10选自H；C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代 或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取代或 多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、 C3- 8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未 取代的；

其中R9选自C1-8-烷基或C3-8-环烷基，所述基团分别是饱和或 不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

芳基、杂芳基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

经由饱和或不饱和的、支链或无支链的、取代或未取代的 C1- 4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未 取代或单取代或多取代的；

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支链的、 单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-6-烷基，所述基团 是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未 取代的；且

其中R12选自 H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的，

或者R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂环基 可任选与另外的环稠合，

所述化合物可任选呈其外消旋体形式，其纯的立体异构体，特别 是对映体或非对映体形式，或立体异构体，特别是对映体或非对 映体以任何混和比例的混合物形式；

其制备的形式，或其酸或其碱的形式，或其盐，特别是生理可接 受盐或生理可接受酸或阳离子的盐形式；

或其溶剂化物，特别是水合物的形式， 其中所述药物是用于治疗下列病症的药物：焦虑症、紧张以及与 紧张有关的综合征、抑郁症、癫痫、阿尔茨海默氏病、老年痴呆、 一般认知功能障碍、学习和记忆困难(作为促智药物)、脱瘾症状、 酒精和/或药物和/或药剂滥用和/或依赖、性功能障碍、心血管疾 病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒症、偏头痛、听力受损、肠能 动性不足、食物摄取减少、厌食症、肥胖症、运动障碍、腹泻、 恶病质、尿失禁，或者所述药物是用作肌肉松弛剂、抗惊厥剂或 麻醉剂，或用于与阿片样止痛剂或麻醉剂联合给药以进行治疗， 或用于利尿或抗尿钠排泄和/或抗焦虑的药物。

在一个上述应用中，取代的环己烷-1，4-二胺衍生物优选以下述形 式应用：纯的非对映体和/或对映体，外消旋体，或非对映体和/或对 映体的非等摩尔或等摩尔混合物。

在选自(K)、(L)或(O)组化合物的取代的环己烷-1，4-二胺衍生物 的一个上述应用中，可优选的是，在式I中，

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；其中

R1和R2不可以都是H，

或者R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、 CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、 支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的，

优选地，

R1和R2彼此独立地选自H；C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；其中

R1和R2不可以都是H，

或者R1和R2一起形成环，并代表(CH2)4-5，

特别是，

R1和R2彼此独立地选自甲基或乙基，或者R1和R2一起形成环， 并代表(CH2)5。

在选自(M)组化合物的取代的环己烷-1，4-二胺衍生物的一个上述 应用中，可优选的是，在式I中，

R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、 支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的，

优选地，

R1和R2一起形成环，并代表(CH2)4-5，

特别是

R1和R2一起形成环，并代表(CH2)5。

在选自(N)组化合物的取代的环己烷-1，4-二胺衍生物的一个上述 应用中，可优选的是，在式I中，

R1和R2彼此独立地选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；其中

R1和R2不可以都是H，

优选地，

R1和R2彼此独立地选自H；C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；其中

R1和R2不可以都是H，

特别是，

R1和R2彼此独立地选自甲基或乙基；

或者

R1和R2一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R6选自H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、 支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的，

优选地，

R1和R2一起形成环，并代表(CH2)4-5，

特别是

R1和R2一起形成环，并代表(CH2)5。

在选自(K)、(M)、(N)或(O)组化合物的取代的环己烷-1，4-二胺 衍生物的一个上述应用中，可优选的是，在式I中，

R3选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的；经由饱和或不饱和的、无支链的、取 代或未取代的C1-2-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基， 所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

优选地，

R3选自C5-6-环烷基、苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯并噻吩 基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烷基、吲哚基、 茚满基、苯并二氧杂环己烷基、吡咯基、嘧啶基或吡嗪基， 所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；经由饱和的、 无支链的C1-2-烷基键合的C5-6-环烷基、苯基、萘基、蒽基、 噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并 二氧杂环戊烷基、吲哚基、茚满基、苯并二氧杂环己烷基、 吡咯基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团分别是未取代或单取代 或多取代的；

特别是，

R3选自苯基、呋喃基、噻吩基、环己基、萘基、苯并呋喃基、 吲哚基、茚满基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷 基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基或苯并噻吩基，所述基团分别 是未取代或单取代或多取代的；经由饱和的、无支链的C1-2- 烷基键合的苯基、呋喃基或噻吩基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的。

在选自(L)组化合物的取代的环己烷-1，4-二胺衍生物的一个上述 应用中，可优选的是，在式I中，

R3选自C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是未取代或单取 代或多取代的；经由饱和或不饱和的、无支链的、取代或未 取代的C1-4-烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基 团分别是未取代或单取代或多取代的；

优选地，

R3选自C5-6-环烷基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋 喃基、苯并二氧杂环戊烷基、吲哚基、茚满基、苯并二氧杂 环己烷基、吡咯基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团分别是未取 代或单取代或多取代的；经由饱和的、无支链的C1-2-烷基键 合的C5-6-环烷基、苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯并噻吩基、 吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烷基、吲哚 基、茚满基、苯并二氧杂环己烷基、吡咯基、嘧啶基或吡嗪 基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的；

特别是，

R3选自呋喃基、噻吩基、环己基、苯并呋喃基、吲哚基、茚 满基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷基、吡咯基、 嘧啶基、吡嗪基或苯并噻吩基，所述基团分别是未取代或单 取代或多取代的；经由饱和的、无支链的C1-2-烷基键合的苯 基、呋喃基或噻吩基，所述基团分别是未取代或单取代或多 取代的。

在选自(K)、(L)、(M)、(N)或(O)组化合物的取代的环己烷-1，4- 二胺衍生物的一个上述应用中，可优选的是，在式I中，R4是H。

在选自(K)、(L)、(M)、(N)或(O)组化合物的取代的环己烷-1，4- 二胺衍生物的一个上述应用中，可优选的是，在式I中，

R4选自H、C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、C(X)SR9或S(O2)R9，

其中X＝O或S，

优选地，

R4选自H、C(X)R7、C(X)NR7R8或C(X)OR9，其中X＝O，

特别是，

R4选自H或C(O)R7；优选地，其中R7选自

H；或C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无 支链的、单取代或多取代或未取代的；

R7优选选自 H；或C1-3-烷基，所述烷基是饱和的、未取代的、支链或 无支链的；

R7特别是CH3。

在选自(K)、(L)、(M)或(O)组化合物的取代的环己烷-1，4-二胺 衍生物的一个上述应用中，可优选的是，在式I中，

R4和R5一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂环 基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的，所述杂 环基优选在环中具有5-7个原子，其中除了必须的N以外， 在环中有0-1个选自N、S或O的另外的杂原子；

其中所述由R4和R5一起形成的杂环基可任选与另外的环稠 合，

优选与芳环和/或杂芳环稠合，其中这些环可以与另外的芳环 和/或杂芳环稠合，

特别是，所述由R4和R5一起形成的杂环基与1或2个另外的 环稠合，

优选地，所述由R4和R5一起形成的杂环基与2个另外的环这 样稠合，使得R4和R5一起代表

在选自(K)、(L)、(M)或(O)组化合物之一的取代的环己烷-1，4- 二胺衍生物的一个上述应用中，可优选的是，在式I中，

R4选自H、C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无 支链的、单取代或多取代或未取代的，

优选地，

R4选自H、C1-6-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无 支链的、单取代或多取代或未取代的，

特别是，

R4选自H、C1-3-烷基，所述烷基是饱和的、无支链且未取代的。

在选自(K)、(L)、(M)、(N)或(O)组化合物之一的取代的环己烷- 1，4-二胺衍生物的一个上述应用中，可优选的是，在式I中，

R5选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的；

优选地，

R5选自环丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、 蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、 苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苊基、咔唑基、 苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、 芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑 基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉 酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧杂环戊烷基、金刚烷基、嘧啶 基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基或喹唑啉基，所述基团分别 是未取代或单取代或多取代的；

特别是，

R5选自环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、 萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、苯并二氧杂环己 烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、 呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，所述基团分别 是未取代或单取代或多取代的。

在选自(K)、(L)、(M)、(N)或(O)组化合物的之一取代的环己烷- 1，4-二胺衍生物的一个上述应用中，可优选的是，在式I中，

R5选自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝O、S或H2，

优选地，

R5选自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、 -C(Y)-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2R12，

其中Y＝O或S，

特别是

R5选自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-C(Y)R12或-C(Y)-CH2R12，

其中Y＝O。

对于上述实施方案，特别优选的是，在所用的式I取代的环己烷 -1，4-二胺衍生物中，

R11选自

H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支 链的、单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-4-烷基， 所述基团是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单取代 或多取代或未取代的；

优选地，

R11选自H、C1-4-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链 或无支链的、单取代或多取代或未取代的；或C(O)O-C1-2- 烷基，所述烷基是饱和的、无支链的、单取代或多取代 或未取代的；

R11特别选自H、CH3、C2H5和C(O)O-CH3；

和/或在所用的式I取代的环己烷-1，4-二胺衍生物中， R12选自C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的；

优选地，

R12选自环丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、 蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、 苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苊基、咔唑基、 苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、 芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑 基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉 酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧杂环戊烷基、金刚烷基、嘧啶 基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基或喹唑啉基，所述基团分别 是未取代或单取代或多取代的；

特别是，

R12选自环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚 基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、苯并二 氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烷基、苊基、咔唑基、 苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧 啶基，所述基团分别是未取代或单取代或多取代的。

通常，在特定情况下，对于所有上述本发明取代的环己烷-1，4-二 胺衍生物、药物或方法，R4和R5不一起形成杂环基是有利的。

本发明还提供了在需要治疗疼痛，特别是慢性疼痛的非人类哺乳 动物或人中治疗尤其是一种上述适应症的方法，包括施用治疗活性剂 量的本发明取代的环己烷-1，4-二胺衍生物或本发明药物。

如在下文的描述和实施例中所述，本发明还提供了制备本发明取 代的环己烷-1，4-二胺衍生物的方法。

在下文中称为主要方法的具有下列步骤的制备本发明取代的环己 烷-1，4-二胺衍生物的方法是特别合适的：

a.在式HNR01R02所示化合物存在下，将式II所示用基团S1和S2保护 的环己烷-1，4-二酮与氰化物，优选氰化钾反应，以生成式III所 示保护的N-取代的1-氨基-4-氧代-环己烷腈衍生物；

然后任选地，以任何所需的顺序并任选重复性地，进行酰化、烷 基化或磺化，和/或对于其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护 的H的化合物，裂解掉至少一个保护基，并任选进行酰化、烷基 化或磺化，和/或对于其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物，引 入至少一个保护基，并任选进行酰化、烷基化或磺化，

b.将式III氨基腈与式金属-R3所示的有机金属试剂，优选格氏试剂 或有机锂试剂反应，以生成式IVa化合物；

然后任选地，以任何所需的顺序并任选重复性地，进行酰化、烷 基化或磺化，和/或对于其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护 的H的化合物，裂解掉至少一个保护基，并任选进行酰化、烷基 化或磺化，和/或对于其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物，引 入至少一个保护基，并任选进行酰化、烷基化或磺化，

c.将式IVa化合物上的保护基S1和S2裂解掉，以生成式IV所示4- 取代的4-氨基环己酮衍生物；

然后任选地，以任何所需的顺序并任选重复性地，进行酰化、烷 基化或磺化，和/或对于其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护 的H的化合物，裂解掉至少一个保护基，并任选进行酰化、烷基 化或磺化，和/或对于其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物，引 入至少一个保护基，并任选进行酰化、烷基化或磺化，

d.用式HNR04R05所示化合物将式IVa所示4-取代的4-氨基环己酮衍 生物还原胺化，以生成式V所示环己烷-1，4-二胺衍生物；

然后任选地，以任何所需的顺序并任选重复性地，进行酰化、烷 基化或磺化，和/或对于其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或 R06＝用保护基保护的H的化合物，裂解掉至少一个保护基，并任 选进行酰化、烷基化或磺化，和/或对于其中R01和/或R02和/或R04 和/或R05和/或R06＝H的化合物，引入至少一个保护基，并任选进 行酰化、烷基化或磺化，直至形成式I化合物，

其中R1、R2、R3、R4和R5具有(A)组式I化合物中给出的含义，且 R01和R02彼此独立地选自H；用保护基保护的H；C1-8-烷基或C3-8- 环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单 取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取 代或多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环 烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

或者R01和R02一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、 CH2CH2NR06CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R06选自H；用保护基保护的H；C1-8-烷基或C3-8-环 烷基，所述基团分别是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；或经由C1-3-亚 烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是 单取代或多取代或未取代的；

R04选自H、用保护基保护的H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

R05选自H、用保护基保护的H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述 基团分别是未取代或单取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、 -C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝H2，

其中R11选自 H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支 链的、单取代或多取代或未取代的；

且其中R12选自 H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的，

或者R04和R05一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂 环基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的， 并且S1和S2彼此独立地选自保护基，或者一起代表保护基，优选 一醛缩醇。

应当理解，烷基化在此是指还原胺化，因为其导致相同结果。

本发明还优选提供了在下文中称为另一方法的具有下列步骤的制 备本发明取代的环己烷-1，4-二胺衍生物的方法：

a.用式HNR04R05所示化合物将式II所示用基团S1和S2保护的环己烷 -1，4-二酮还原胺化，以生成式VI所示4-氨基环己酮衍生物；

然后任选地，以任何所需的顺序并任选重复性地，进行酰化、烷 基化或磺化，和/或对于其中R04和/或R05＝用保护基保护的H的化 合物，裂解掉至少一个保护基，并任选进行酰化、烷基化或磺化， 和/或对于其中R04和/或R05＝H的化合物，引入至少一个保护基， 并任选进行酰化、烷基化或磺化，

b.在式HNR01R02所示化合物存在下，将VI所示4-氨基环己酮衍生物 与氰化物，优选氰化钾反应，以生成式VII所示环己酮腈衍生物；

然后任选地，以任何所需的顺序并任选重复性地，进行酰化、烷 基化或磺化，和/或对于其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或 R06＝用保护基保护的H的化合物，裂解掉至少一个保护基，并任 选进行酰化、烷基化或磺化，和/或对于其中R01和/或R02和/或R04 和/或R05和/或R06＝H的化合物，引入至少一个保护基，并任选进 行酰化、烷基化或磺化，

c.将式VII所示环己酮-腈衍生物与式金属-R3所示的有机金属试 剂，优选格氏试剂或有机锂试剂反应，最后将保护基S1和S2裂解 掉，以生成式V所示环己烷-1，4-二胺衍生物，

然后任选地，以任何所需的顺序并任选重复性地，进行酰化、烷 基化或磺化，和/或对于其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或 R06＝用保护基保护的H的化合物，裂解掉至少一个保护基，并任 选进行酰化、烷基化或磺化，和/或对于其中R01和/或R02和/或R04 和/或R05和/或R06＝H的化合物，引入至少一个保护基，并任选进 行酰化、烷基化或磺化，直至形成式I化合物，

其中R1、R2、R3、R4和R5具有(A)组式I化合物中给出的含义，且 R01和R02彼此独立地选自H；用保护基保护的H；C1-8-烷基或C3-8- 环烷基，所述基团分别是饱和或不饱和的、支链或无支链的、单 取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述基团分别是单取 代或多取代或未取代的；或经由C1-3-亚烷基键合的芳基、C3-8-环 烷基或杂芳基，所述基团分别是单取代或多取代或未取代的；

或者R01和R02一起形成环，并代表CH2CH2OCH2CH2、 CH2CH2NR06CH2CH2或(CH2)3-6，

其中R06选自H；用保护基保护的H；C1-8-烷基或C3-8-环 烷基，所述基团分别是饱和或不饱和的、支链或无支链 的、单取代或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，所述 基团分别是单取代或多取代或未取代的；或经由C1-3-亚 烷基键合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基，所述基团分别是 单取代或多取代或未取代的；

R04选自H、用保护基保护的H；C1-8-烷基，所述烷基是饱和或不饱 和的、支链或无支链的、单取代或多取代或未取代的；

R05选自H、用保护基保护的H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述 基团分别是未取代或单取代或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、 -CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、 -C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，

其中Y＝H2，

其中R11选自

H、C1-7-烷基，所述烷基是饱和或不饱和的、支链或无支 链的、单取代或多取代或未取代的；

且其中R12选自 H；C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，所述基团分别是未取代 或单取代或多取代的，

或者R04和R05一起形成在环中具有3-8个原子的杂环基，所述杂 环基是饱和或不饱和的；单取代或多取代或未取代的， 并且S1和S2彼此独立地选自保护基，或者一起代表保护基，优选 一醛缩醇。

在这两种方法中都优选的是，R01、R02、R04、R05和/或R06中的H上 的保护基选自烷基、苄基或氨基甲酸酯，例如FMOC、Z或Boc。

对于主要方法，还优选的是，步骤d中的还原胺化是在甲酸铵、 乙酸铵或NaCNBH3存在下进行。

对于主要方法，特别有利的实施方案是这样的：在步骤d中，将 用HNR04R05进行的还原胺化替换为将化合物IV与羟基胺反应，和在形 成肟之后进行还原。

对于另一方法，有利的是，在步骤b中，式HNR01R02中的基团R01 是H，与氰化物的反应是用TMSCN进行的，并且之后任选在R01上引入 保护基。

通过下面的实施例进一步解释本发明，这些实施例不是对本发明 的限制。

实施例

下面的实施例是为了更详细地解释本发明，而不是限制一般的发 明构思。

没有优化所制备的化合物的产率。

所有温度都是没有校正的。

术语“醚”是指乙醚，“EE”是指乙酸乙酯，并且“MC”是指二 氯甲烷。术语“当量”是指物质量的当量数，“m.p.”是指熔点或熔 程，“RT”是指室温，“vol.％”是指体积百分比，“wt.％”是指重 量百分比，并且“M”是指以mol/l表示的浓度。

对于柱色谱法，使用得自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040 -0.063mm)作为固定相。

薄层色谱分析是用得自E.Merck，Darmstadt的HPTLC预铺板，硅 胶60 F 254进行的。

对于色谱分析，流动相的混和比例始终是以体积/体积给出的。

实施例1：N’-苄基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺盐酸

         盐，非极性非对映体

将200ml甲醇、1680ml二甲胺水溶液(40wt.％)、303g二甲 胺盐酸盐和200g氰化钾加到200g 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮中， 将该混合物搅拌约65小时。将所得白色悬浮液用每次为800ml的乙 醚萃取4次，将合并的萃取液浓缩，把残余物置于约500ml二氯甲烷 中，并分离各相。用硫酸钠将二氯甲烷相干燥，过滤并浓缩。获得了 265g 8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-腈，为白色固体。

将50.0g 8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-腈溶解在 400ml分析级的四氢呋喃中，在冰浴冷却和氮气氛下滴加216ml商 购获得的2M苯基氯化镁的四氢呋喃溶液，将该混合物搅拌过夜，同时 温热至室温。为了进行后处理，加入200ml冰冷的氯化铵溶液(20wt. ％)，同时搅拌和在冰浴上冷却，30分钟后分离各相。用每次为250ml 的乙醚将水相萃取2次，将萃取液与有机相合并，将该混合物依次用 200ml水和200ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，将 滤液浓缩，获得了60.0g二甲基-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8- 基)-胺。

用100ml水将165ml盐酸(32wt.％)稀释，向该约6M的盐酸 中加入60.0g二甲基-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-胺，将 该混合物搅拌24小时。用每次为50ml的乙醚将该反应混合物洗涤3 次，用100ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH＞10)，用每次为100 ml的二氯甲烷萃取3次。合并萃取液，用硫酸钠干燥，过滤，将滤液 浓缩。获得了36.1g 4-二甲基氨基-4-苯基环己酮。

将2.00g 4-二甲基氨基-4-苯基环己酮溶解在30ml分析级的四 氢呋喃中，加入986mg苄基胺，然后加入794μl冰醋酸，同时在冰 浴中搅拌。然后用15分钟分批加入2.72g三乙酰氧基硼氢化钠，将 该混合物搅拌约65小时。为了进行后处理，滴加15ml 2M氢氧化钠 溶液(pH＞10)，用每次为25ml的乙醚将该混合物萃取3次。然后将 合并的有机相用每次为20ml的水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤， 将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化所获得的粗产物，用加入1％体积的氨 水溶液(25wt.％)的乙醚洗脱。获得了844mg N’-苄基-N，N-二甲基 -1-苯基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体，通过下述方法将其转化 成843mg相应的盐酸盐：溶解在6.8ml 2-丁酮中，加入27.1μl水， 然后加入381μl三甲基氯硅烷，并搅拌过夜。

实施例2：N’-苄基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺盐酸

         盐，极性非对映体

如实施例1所述，还获得了1.01g N’-苄基-N，N-二甲基-1-苯基 -环己烷-1，4-二胺的极性非对映体，通过下述方法将其转化成781mg 相应的盐酸盐：溶解在8.1ml 2-丁酮中，加入32.5μl水，然后加 入457μl三甲基氯硅烷，并搅拌过夜。

实施例3：1，N’-二苄基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺盐酸

         盐，非极性非对映体

将50.0g 8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-腈(参见实 施例1)溶解在400ml分析级的四氢呋喃中，在冰浴冷却和氮气氛下 滴加214ml商购获得的2M苄基氯化镁的四氢呋喃溶液，将该混合物 搅拌过夜，同时温热至室温。为了进行后处理，加入200ml冰冷的氯 化铵溶液(20wt.％)，同时搅拌和在冰浴上冷却，30分钟后分离各相。 用每次为250ml的乙醚将水相萃取2次，将萃取液与有机相合并，将 该混合物依次用200ml水和200ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠 干燥，过滤，将滤液浓缩。获得了78.4g主要由(8-苄基-1，4-二氧杂 螺[4.5]癸-8-基)-二甲基-胺组成的粗产物，其不用进一步纯化而直接 用于随后的反应。

用120ml水将200ml盐酸(32wt.％)稀释，向该约6M的盐酸 中加入78.4g(8-苄基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲基-胺粗 产物，将该混合物搅拌24小时。用每次为100ml的乙醚将该反应混 合物洗涤3次，用100ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH＞10)， 同时在冰浴上冷却，用每次为100ml的二氯甲烷萃取3次。合并萃取 液，用硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩。获得了50.4g 4-苄基-4-二 甲基氨基-环己酮。

将2.00g 4-苄基-4-二甲基氨基-环己酮溶解在30ml分析级的 四氢呋喃中，加入926mg苄基胺，然后加入746μl冰醋酸，同时在 冰浴中搅拌。然后用15分钟分批加入2.56g三乙酰氧基硼氢化钠， 将该混合物搅拌约65小时。为了进行后处理，滴加15ml 2M氢氧化 钠溶液(pH＞10)，用每次为25ml的乙醚将该混合物萃取3次。然后 将合并的有机相用每次为20ml的水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤， 将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化所获得的粗产物，用加入1％体积的氨 水溶液(25wt.％)的乙醚洗脱。获得了774mg 1，N’-二苄基-N，N-二 甲基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体，通过下述方法将其转化成 731mg相应的盐酸盐：溶解在6.2ml 2-丁酮中，加入23.8μl水， 然后加入334μl三甲基氯硅烷，并搅拌过夜。

实施例4：1，N-二苄基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺盐酸

         盐，极性非对映体

如实施例3所述，还获得820mg 1，N’-二苄基-N，N-二甲基-环己 烷-1，4-二胺的极性非对映体，通过下述方法将其转化成793mg相应 的盐酸盐：溶解在6.6ml 2-丁酮中，加入25.2μl水，然后加入354 μl三甲基氯硅烷，并搅拌过夜。

实施例5：N-(4-苄基-4-二甲基氨基-环己基)-N-丙基-苯甲酰

         胺盐酸盐

将6.00g 4-苄基-4-二甲基氨基-环己酮(参见实施例3)溶解在 90ml分析级的四氢呋喃中，加入1.53g正丙基胺，然后加入3.36ml 冰醋酸，同时在冰浴中搅拌。然后用15分钟分批加入7.68g三乙酰 氧基硼氢化钠，将该混合物搅拌约65小时。为了进行后处理，滴加45 ml 2M氢氧化钠溶液(pH＞10)，用每次为50ml的乙醚将该混合物萃 取3次。将合并的有机相用每次为50ml的水洗涤2次，用硫酸钠干 燥，过滤，将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化所获得的粗产物(6.43g)， 用加入5％体积的氨水溶液(25wt.％)的乙醚洗脱。获得了707mg 1- 苄基-N，N-二甲基-N’-丙基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体。

将700mg 1-苄基-N，N-二甲基-N’-丙基-环己烷-1，4-二胺的非极 性非对映体溶解在10ml二氯甲烷中，加入370μl三乙胺和约10mg DMAP(4-二甲基氨基吡啶)。滴加311μl苯甲酰氯，同时在冰/甲醇 浴中冷却，然后将该反应混合物搅拌过夜，同时温热至室温。为了进 行后处理，加入10ml 5M KOH溶液和10ml水，将该混合物搅拌10 分钟，用每次为20ml的二氯甲烷萃取3次，用硫酸镁将合并的萃取 液干燥，过滤，将滤液浓缩。如实施例1所述，在2-丁酮中使用水和 三甲基氯硅烷，由所获得的粗产物(834mg)制得了909mg N-(4-苄基 -4-二甲基氨基-环己基)-N-丙基-苯甲酰胺盐酸盐。

实施例6：N，N-二甲基-1-苯基-N’-丙基-环己烷-1，4-二胺盐酸

         盐，非极性非对映体

将10.0g 4-二甲基氨基-4-苯基-环己酮溶解在160ml分析级的 四氢呋喃中，加入2.72g正丙基胺，然后加入5.97ml冰醋酸，同时 在冰浴中搅拌。然后用15分钟分批加入13.6g三乙酰氧基硼氢化钠， 将该混合物搅拌约65小时。为了进行后处理，滴加85ml 2M氢氧化 钠溶液(pH＞10)，用每次为100ml的乙醚将该混合物萃取3次。然 后将合并的有机相用每次为100ml的水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过 滤，将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化所获得的5.00g粗产物(9.79g)， 用加入1％体积的氨水溶液(25wt.％)和甲醇(甲醇从1％体积增加至 40％体积)的乙醚洗脱。获得了2.79g N，N-二甲基-1-苯基-N’-丙基- 环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体和1.33g极性非对映体。如实施 例1所述，在2-丁酮中使用水和三甲基氯硅烷，由356mg非极性非 对映体样本获得了253mg相应的盐酸盐。

实施例7：N-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-N-丙基-苯甲酰

         胺盐酸盐，非极性非对映体

将1.00g N，N-二甲基-1-苯基-N’-丙基-环己烷-1，4-二胺的非极 性非对映体(参见实施例6)溶解在15ml二氯甲烷中，加入560μl三 乙胺和约10mg DMAP。滴加468μl苯甲酰氯，同时在冰/甲醇浴中冷 却，然后将该混合物搅拌过夜，同时温热至室温。为了进行后处理， 加入12ml 5M KOH溶液和12ml水，将该混合物搅拌10分钟，用每 次为25ml的二氯甲烷萃取3次，用硫酸镁将合并的萃取液干燥，过 滤，将滤液浓缩。如实施例1所述，在2-丁酮中使用水和三甲基氯硅 烷，由所获得的产物(1.31g)制得了1.01g N-(4-苄基-4-二甲基氨 基-环己基)-N-丙基-苯甲酰胺盐酸盐的非极性非对映体。

实施例8：N-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-N-丙基-苯甲酰

         胺盐酸盐，极性非对映体

将1.00g N，N-二甲基-1-苯基-N’-丙基-环己烷-1，4-二胺的极性 非对映体(参见实施例6)溶解在15ml二氯甲烷中，加入560μl三乙 胺和约10mgDMAP。滴加468μl苯甲酰氯，同时在冰/甲醇浴中冷却， 然后将该混合物搅拌过夜，同时温热至室温。为了进行后处理，加入 12ml 5M KOH溶液和12ml水，将该混合物搅拌10分钟，用每次为 25ml的二氯甲烷萃取3次，用硫酸镁将合并的萃取液干燥，过滤，将 滤液浓缩。如实施例1所述，在2-丁酮中使用水和三甲基氯硅烷，由 所获得的产物(1.29g)制得了752mg N-(4-苄基-4-二甲基氨基-环己 基)-N-丙基-苯甲酰胺盐酸盐的极性非对映体。

实施例9：1，N’-二苄基-N，N，N’-三甲基-环己烷-1，4-二胺盐酸

         盐，非极性非对映体

将10.0g 4-苄基-4-二甲基氨基-环己酮(参见实施例3)溶解在 150ml分析级的四氢呋喃中，加入5.24g苄基-甲基-胺，然后加入 5.60ml冰醋酸，同时在冰浴中搅拌。然后用15分钟分批加入12.8g 三乙酰氧基硼氢化钠，将该混合物搅拌过夜。为了进行后处理，滴加 75ml 2M氢氧化钠溶液(pH＞10)，用每次为100ml的乙醚将该混合 物萃取3次。然后将合并的有机相用每次为100ml的水洗涤2次，用 硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化所获得的粗产物 (13.1g)，用加入甲醇(甲醇从0％体积增加至100％体积)的乙酸乙酯 洗脱。除了5.23g的混和级份以外，获得了5.37g N，N-二甲基-1- 苯基-N’-丙基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体和1.20g极性非对 映体。如实施例1所述，在2-丁酮中使用水和三甲基氯硅烷，由非极 性非对映体获得了5.44g相应的盐酸盐。

实施例10：1，N’-二苄基-N，N，N’-三甲基-环己烷-1，4-二胺盐酸

          盐，极性非对映体

如实施例9所述，由1.20g 1，N’-二苄基-N，N，N’-三甲基-环己烷 -1，4-二胺的极性非对映体获得了1.24g相应的盐酸盐。

实施例11：N-(4-苄基-4-二甲基氨基-环己基)-N-甲基-苯甲酰

          胺盐酸盐，极性非对映体

将15.0g 4-苄基-4-二甲基氨基-环己酮(参见实施例3)溶解在 225ml分析级的四氢呋喃中，加入4.38g甲胺盐酸盐、8.9ml三乙 胺和8.40ml冰醋酸。然后用15分钟分批加入19.2g三乙酰氧基硼 氢化钠，将该混合物搅拌过夜。为了进行后处理，滴加110ml 2M氢 氧化钠溶液(pH＞10)，用每次为200ml的乙醚将该混合物萃取3次。 将合并的有机相用每次为200ml的水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤， 将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化所获得的粗产物(15.0g)，用加入1 ％体积的氨水溶液(25wt.％)的甲醇洗脱。获得了11.6g仍然非常不 纯的产物，再次通过硅胶色谱纯化，用加入甲醇(甲醇从25％体积增加 至50％体积)的乙酸乙酯洗脱。获得了6.67g作为顺式/反式混合物 的1-苄基-N，N，N’-三甲基-环己烷-1，4-二胺。

将3.00g 1-苄基-N，N，N’-三甲基-环己烷-1，4-二胺溶解在50ml 二氯甲烷中，加入1.78ml三乙胺和约10mg DMAP。滴加1.41ml苯 甲酰氯，同时在冰/甲醇浴中冷却，然后将该混合物搅拌过夜，同时温 热至室温。为了进行后处理，加入50ml 5M KOH溶液和50ml水，将 该混合物搅拌10分钟，用每次为50ml的二氯甲烷萃取3次，用硫酸 镁将合并的萃取液干燥，过滤，将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化所获 得的粗产物(3.61g)，用甲醇/乙醚1∶1洗脱。获得了231mg N-(4- 苄基-4-二甲基氨基-环己基)-N-甲基-苯甲酰胺的极性非对映体，如实 施例1所述，在2-丁酮中使用水和三甲基氯硅烷，由其制得了188mg 相应的盐酸盐。

实施例12：N-(4-苄基-4-二甲基氨基-环己基)-N-乙基-苯甲酰

          胺盐酸盐，极性非对映体

将15.0g 4-苄基-4-二甲基氨基-环己酮(参见实施例3)溶解在 225ml分析级的四氢呋喃中，加入2.89g乙胺，然后加入8.40ml 冰醋酸。之后用15分钟分批加入19.2g三乙酰氧基硼氢化钠，将该 混合物搅拌过夜。为了进行后处理，滴加110ml 2M氢氧化钠溶液(pH ＞10)，用每次为200ml的乙醚将该混合物萃取3次。将合并的有机 相用每次为200ml的水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩。 通过硅胶色谱纯化所获得的粗产物(15.7g)，用加入1％体积的氨水 溶液(25wt.％)的甲醇洗脱。获得了14.1g仍然非常不纯的产物，再 次通过硅胶色谱纯化，用加入1％体积的氨水溶液(25wt.％)的甲醇 洗脱。获得了作为顺式/反式混合物的12.1g 1-苄基-N’-乙基-N，N- 二甲基环己烷-1，4-二胺。

将3.00g 1-苄基-N’-乙基-N，N-二甲基环己烷-1，4-二胺溶解在 50ml二氯甲烷中，加入1.68ml三乙胺和约10mg DMAP。滴加1.40 ml苯甲酰氯，同时在冰/甲醇浴中冷却，然后将该混合物搅拌过夜，同 时温热至室温。为了进行后处理，加入50ml 5M KOH溶液和50ml 水，将该混合物搅拌10分钟，用每次为50ml的二氯甲烷萃取3次， 用硫酸镁将合并的萃取液干燥，过滤，将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯 化所获得的粗产物(4.05g)，用甲醇/乙醚1∶1洗脱。获得了1.09g N-(4-苄基-4-二甲基氨基-环己基)-N-乙基-苯甲酰胺的极性非对映 体，如实施例1所述，在2-丁酮中使用水和三甲基氯硅烷，由其制得 了1.01g相应的盐酸盐。

实施例13：1-苄基-N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基环己烷

          -1，4-二胺二盐酸盐

将14.5g 3-甲酰基吲哚和13.9g羟基胺盐酸盐在吡啶(80ml) 与无水乙醇(80ml)的混合物中于沸点温度下加热2小时。在这段时间 内，开始时为黄色的该反应混合物变成了深红色。然后将溶剂混合物 真空蒸馏。为了除去吡啶，用乙醇(每次30ml)将残余物蒸发至干3 次以上。然后向残余物中加入水(100ml)，使用磁搅拌器将该混合物 剧烈搅拌30分钟。将含有已形成的粉红色固体的该反应溶液在冰箱中 冷却2小时。抽滤出所获得的肟，用水(3×25ml)洗涤，在干燥器中 干燥。获得了15.6g 1H-吲哚-3-甲醛(Z)-肟，熔点为190-193℃。

将4.8g(1H-吲哚-3-甲醛(Z)-肟悬浮在甲醇(100ml)(溶解性 不佳)中，用5M氢氧化钠溶液(100ml)将该悬浮液稀释。用温和的氩 气流持续吹扫反应容器。向该混合物中分批加入德瓦达合金(20g)。 加入速度取决于反应的剧烈程度。不时地用冰水冷却该混合物。2小时 后，加入已经结束，将该混合物在室温搅拌30分钟，然后用水(100ml) 稀释。将甲醇真空汽提，用乙醚(4×50ml)萃取该水溶液。干燥并将 乙醚蒸发后，通过从甲苯(20ml)中重结晶来纯化残余物。获得了2.2 g C-(1H-吲哚-3-基)-甲基胺，为米黄色固体，熔点为90-94℃，在 光和室温下其迅速变色。在深色瓶中于冰箱内可能贮藏几天。

在氩气氛下，将292mg C-(1H-吲哚-3-基)-甲基胺部分溶解在无 水1，2-二氯乙烷(10ml)中，加入463mg 4-苄基-4二甲基氨基-环己 酮(参见实施例3)、冰醋酸(4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(550mg) 后，将该悬浮液在室温搅拌72小时。为了进行后处理，向该反应混合 物中加入水(10ml)。分离出有机相，将水相用乙醚萃取2次，然后用 氢氧化钠溶液将其碱化至具有强的碱性。用乙酸乙酯(4×10ml)萃取该 混合物。甚至在处理期间就从合并的乙酸乙酯相中沉淀出了苍白色沉 淀。冷却后，将沉淀抽滤，用冷的乙酸乙酯洗涤2次，并干燥。以该 方式获得的产物(235mg)是固体(m.p.194-198℃)。将217mg该产 物溶解在2-丁酮/乙醇(30+10ml)中，在室温加入饱和氯化氢乙醇溶 液(1.5ml；1.85M)，同时搅拌。2小时后，仍然没有沉淀出任何盐 酸盐。然后将该混合物在40℃真空蒸发，并除去过量HCl。获得了作 为残余物的260mg 1-苄基-N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基环己 烷-1，4-二胺二盐酸盐，为浅粉红色固体，熔点为170-174℃。

实施例14：1-苄基-N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-N，N-

          二甲基环己烷-1，4-二胺，顺式/反式混合物

在氩气氛下，将348mg DL-α-甲基色胺溶解在无水1，2-二氯乙 烷(10ml)中(澄清溶液)，加入463mg 4-苄基-4-二甲基氨基-环己烷 (参见实施例3)和冰醋酸(229μl)，将该混合物在室温搅拌1小时。 然后加入550mg三乙酰氧基硼氢化钠，将该悬浮液在室温再搅拌72 小时。为了进行后处理，向该反应混合物中加入水(20ml)，分离出有 机相，将水相用乙醚萃取1次，然后用氢氧化钠溶液碱化至具有强的 碱性(pH＞10)。溶解在乙酸乙酯中的胶状沉淀由此沉淀出来。用乙酸 乙酯(4×10ml)萃取水相。合并所有乙酸乙酯相，用硫酸钠干燥，并浓 缩至干。获得了766mg顺式-和反式-1-苄基-N’-[2-(1H-吲哚-3- 基)-1-甲基乙基]-N，N-二甲基环己烷-1，4-二胺的混合物，为玻璃状固 体(m.p.48-53℃)。

实施例15：1-苄基-N’-茚满-5-基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二

          胺盐酸盐

在氩气氛下，将266mg 5-氨基茚满和462mg 4-苄基-4-二甲基 氨基-环己酮(参见实施例3)溶解在无水1，2-二氯乙烷中，将该溶液与 2g硫酸钠在室温搅拌24小时。向该混合物中加入600mg三乙酰氧 基硼氢化钠，将该混合物在室温搅拌2小时。为了进行后处理，将该 反应混合物浓缩，用5M氢氧化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10 ml)将该碱性相稀释，用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的 萃取液干燥，过滤，将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸 乙酯洗脱。获得了440mg 1-苄基-N’-茚满-5-基-N，N-二甲基-环己烷 -1，4-二胺，为无色油状物。为了制备盐酸盐，将该碱溶解在2-丁酮 (8ml)中，加入1.85M盐酸乙醇溶液(1.75ml)。抽滤出已沉淀的固 体，并干燥。获得了280mg 1-苄基-N’-茚满-5-基-N，N-二甲基-环己 烷-1，4-二胺盐酸盐，为白色固体(m.p.200-203℃)。

实施例16：1-苄基-N’-茚满-1-基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二

          胺二盐酸盐，顺式/反式混合物

在氩气氛下，将266mg 1-氨基茚满和462mg 4-苄基-4-二甲基 氨基-环己酮(参见实施例3)溶解在无水1，2-二氯乙烷中，将该溶液与 2g硫酸钠在室温搅拌24小时。向该混合物中加入600mg三乙酰氧 基硼氢化钠，将该混合物在室温搅拌2小时。为了进行后处理，将该 反应混合物浓缩，用5M氢氧化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10 ml)将该碱性相稀释，用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的 萃取液干燥，过滤，将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸 乙酯洗脱。获得了696mg 1-苄基-N’-茚满-1-基-N，N-二甲基-环己烷 -1，4-二胺，为无色油状物。为了制备盐酸盐，将该碱溶解在2-丁酮 (10ml)中，加入1.85M盐酸乙醇溶液(2.80ml)。抽滤出已沉淀的固 体，并干燥。获得了540mg顺式-和反式-1-苄基-N’-茚满-1-基-N，N- 二甲基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐的混合物，为白色固体(m.p.170 -172℃)。

实施例17：N’-茚满-1-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二

          胺

在氩气氛下，将266mg 1-氨基茚满和434mg 4-二甲基氨基-4- 苯基环己酮溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)和THF(10ml)中。向 该混合物中加入冰醋酸(2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(600mg)，将 该混合物在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该混合物浓缩，用 5M氢氧化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀 释，用乙酸乙酯(5×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤， 将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。 获得了200mg N’-茚满-1-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二 胺，为白色固体(m.p.99-101℃)。

实施例18：N’-(1H-吲哚-5-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己烷-

          1，4-二胺

在氩气氛下，将264mg 5-氨基茚满和434mg 4-二甲基氨基-4- 苯基环己酮溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中。向该混合物中加入 冰醋酸(2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(600mg)，将该混合物在室温 搅拌24小时。为了进行后处理，将该混合物浓缩，用5M氢氧化钠溶 液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀释，用乙酸乙酯 (4×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，将滤液浓缩。 通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。获得了315mg N’-(1H-吲哚-5-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺，为白色固 体(m.p.191-192℃)。

实施例19：N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己

          烷-1，4-二胺，顺式/反式混合物

在氩气氛下，将292mg C-(1H-吲哚-3-基)甲基胺溶解在无水1，2- 二氯乙烷(15ml)和THF(5ml)中，获得了几乎澄清的溶液。加入4- 二甲基氨基-4-苯基环己酮(435mg)、冰醋酸(4mmol)和三乙酰氧基 硼氢化钠(550mg)后，形成了悬浮液，将其在室温搅拌72小时。为了 进行后处理，向该反应混合物中加入水(20ml)，将该混合物剧烈搅拌 1小时。分离出有机相，将水相用乙醚(10ml)萃取2次，用5M氢氧 化钠溶液碱化至具有强的碱性。用乙酸乙酯(4×10ml)萃取水相。在温 热下溶解在乙酸乙酯(50ml)中的固体由此沉淀出来。用硫酸钠将合并 的萃取液干燥，过滤，将滤液浓缩。将所获得的粗产物(382mg)从乙 醇(1ml)与乙酸乙酯(5ml)的混合物中重结晶。抽滤出沉淀，用少量 冷的乙酸乙酯洗涤。获得了156mg作为顺式/反式混合物的N’-(1H- 吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺。

实施例20：N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己

          烷-1，4-二胺，非极性非对映体

将在实施例19中获得的母液浓缩。获得了173mg N’-(1H-吲哚 -3-基甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映 体(m.p.170-178℃)。

实施例21：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基

          -环己烷-1，4-二胺，非极性非对映体

在氩气氛下，将色胺(320mg)溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml) 中。加入4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(435mg)、冰醋酸(229μl)和 三乙酰氧基硼氢化钠(550mg)后，将该悬浮液在室温搅拌3天。为了 进行后处理，向该反应混合物中加入水(20ml)。分离出有机相，将水 相用乙醚萃取1次，然后用氢氧化钠溶液碱化至具有强的碱性。水相 在pH10是乳状浑浊的。将其用乙酸乙酯(4×10ml)萃取，合并萃取液， 用硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩。将所获得的粗产物(674mg)从乙 酸乙酯(5ml)中重结晶。获得了22mg N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙 基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体(m.p. 134-138℃)。

实施例22：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基

          -环己烷-1，4-二胺，顺式/反式混合物

如实施例21所述，还获得了320mg作为顺式/反式异构体混合物 的N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4- 二胺(m.p.149-153℃)。

实施例23：N’-茚满-5-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二

          胺，非极性非对映体

在氩气氛下，将5-氨基茚满(266mg)和4-二甲基氨基-4-苯基环 己酮(434mg)溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中。加入冰醋酸(2mmol) 和三乙酰氧基硼氢化钠(600mg)，将该混合物在室温搅拌24小时。为 了进行后处理，将该反应混合物浓缩，用5M氢氧化钠溶液将残余物调 节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀释，用乙酸乙酯(4×20ml)萃 取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，将滤液浓缩。通过硅胶色 谱纯化所获得的粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。获得了270mg N’-茚满-5-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映 体，为白色固体(m.p.162-164℃)。

实施例24：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基

          -1-苯基-环己烷-1，4-二胺，非极性非对映体

在氩气氛下，将DL-α-甲基色胺(348mg，2mmol)溶解在无水1，2- 二氯乙烷(10ml)中。加入4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(435mg)和冰 醋酸(229μl)后，将该混合物在室温搅拌1小时。然后加入三乙酰氧 基硼氢化钠(550mg)，将该悬浮液在室温搅拌4天。为了进行后处理， 向该反应混合物中加入水(15ml)。分离澄清的相，将水相用乙醚(10ml) 洗涤，然后用氢氧化钠溶液碱化至具有强的碱性。用乙酸乙酯(4×10ml) 萃取水相，用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，将滤液浓缩。将所 获得的粗产物(723mg)从乙酸乙酯/环己烷混合物(2ml/6ml)中重结 晶2次。获得了N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基- 1-苯基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体(128mg，m.p.155-162 ℃)。

实施例25：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基

          -1-苯基-环己烷-1，4-二胺，顺式/反式混合物

如实施例24所述，还获得了375mg作为顺式/反式异构体混合物 的N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己 烷-1，4-二胺(深黄色油状物)。

实施例26：N’-[2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲

          基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺，顺式/反式混合物

在氩气氛下，将5-苄氧基色胺(440mg，1.65mmol)溶解在无水 1，2-二氯乙烷(14ml)中(轻微浑浊的溶液)。加入4-二甲基氨基-4- 苯基环己酮(359mg，1.65mmol)和冰醋酸(189μl，3.3mmol)后， 将该混合物在室温搅拌2小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(462 mg)，将该悬浮液在室温搅拌4天。为了进行后处理，向该反应混合物 中加入水(15ml)。分离各相，将水相用乙醚(20ml)洗涤，然后用氢 氧化钠溶液碱化至具有强的碱性。用乙醚(2×10ml)和乙酸乙酯(4×10 ml)萃取水相，用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，将滤液浓缩。将 所获得的粗产物(686mg)从乙酸乙酯/环己烷混合物(35ml/5ml)中 重结晶。获得了396mg作为顺式/反式混合物的N’-[2-(5-苄氧基-1H- 吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺(m.p.130 -134℃)。

实施例27：N’-(9H-芴-1-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-

          1，4-二胺二盐酸盐

在氩气氛下，将1-氨基芴(181mg，1mmol)和4-二甲基氨基-4- 苯基环己酮(217mg，1mmol)溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中。向 该混合物中加入冰醋酸(1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)，将 该混合物在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该混合物浓缩，用 5M氢氧化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀 释，用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤， 将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。 获得了200mg N’-(9H-芴-1-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4- 二胺，为无色油状物，为了制备盐酸盐，将其溶解在2-丁酮(5ml)中， 加入1.85M氯化氢乙醇溶液(0.7ml)。抽滤并干燥，获得了N’-(9H- 芴-1-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐(220mg， m.p.223-225℃)。

实施例28：N’-茚满-2-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二

          胺二盐酸盐，顺式/反式混合物

在氩气氛下，将2-氨基茚满(266mg，2mmol)和4-二甲基氨基- 4-苯基环己酮(434mg，2mmol)溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中。 向该混合物中加入冰醋酸(2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(600mg)， 将该混合物在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该混合物浓缩， 用5M氢氧化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相 稀释，用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过 滤，将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1) 洗脱。获得了490mg N’-茚满-2-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4- 二胺，为白色固体，为了制备盐酸盐，将其溶解在2-丁酮(10ml)中， 加入1.85M氯化氢乙醇溶液(2ml)。抽滤并干燥，获得了顺式-和反式 -N’-茚满-2-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐的混 合物(540mg，m.p.224-226℃)。

实施例29：N’-(9H-芴-9-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-

          1，4-二胺二盐酸盐，顺式/反式混合物

在氩气氛下，将9-氨基芴(362mg，2mmol)和4-二甲基氨基-4- 苯基环己酮(434mg，2mmol)溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中。向 该混合物中加入冰醋酸(2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(600mg)，将 该混合物在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该混合物浓缩，用 5M氢氧化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀 释，用乙酸乙酯(5×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤， 将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。 获得了440mg N’-(9H-芴-9-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4- 二胺，为白色固体，为了制备盐酸盐，将其溶解在2-丁酮(10ml)中， 加入1.85M氯化氢乙醇溶液(1.55ml)。抽滤并干燥，获得了N’-(9H- 芴-9-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐的混合物 (460mg，m.p.202-205℃)。

实施例30：1-苄基-N’-(9H-芴-9-基)-N，N-二甲基-环己烷-

          1，4-二胺

在氩气氛下，将1-氨基芴(181mg，1mmol)和4-苄基-4-二甲基 氨基-环己酮(231mg，1mmol)溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中。 向该混合物中加入冰醋酸(1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)， 将该混合物在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该混合物浓缩， 用5M氢氧化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相 稀释，用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过 滤，将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1) 洗脱。获得了150mg 1-苄基-N’-(9H-芴-9-基)-N，N-二甲基-环己烷 -1，4-二胺，为白色固体(m.p.123-125℃)。

实施例31：1-苄基-N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基-环己

          烷-1，4-二胺，顺式/反式混合物

在氩气氛下，将292mg C-(1H-吲哚-3-基)-甲基胺部分溶解在无 水1，2-二氯乙烷(10ml)中。加入463mg 4-苄基-4二甲基氨基-环己 酮(参见实施例3)、冰醋酸(4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(550mg) 后，将该悬浮液在室温搅拌72小时。为了进行后处理，向该反应混合 物中加入水(10ml)。分离出有机相，将水相用乙醚萃取2次，然后用 氢氧化钠溶液将其碱化至具有强的碱性。将其再次用乙酸乙酯(4×10 ml)萃取。甚至在处理期间就从合并的乙酸乙酯相中沉淀出了苍白色沉 淀。冷却后，将沉淀抽滤，用冷的乙酸乙酯洗涤2次，并干燥。获得 了235mg作为顺式/反式混合物的1-苄基-N’-(1H-吲哚-3-基甲基)- N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺(m.p.194-198℃)。

实施例32：N，N-二甲基-N’-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-1-苯

          基-环己烷-1，4-二胺，顺式/反式混合物

在氩气氛下，将450mg C-(1H-吲哚-3-基)-甲基胺溶解在无水 1，2-二氯乙烷(10ml)中。加入609mg 4-二甲基氨基-4-苯基环己酮、 冰醋酸(5.6mmol)、硫酸钠(2g)和三乙酰氧基硼氢化钠(770mg)后， 将该悬浮液在室温搅拌5天。为了进行后处理，向该反应混合物中加 入水(20ml)。分离出有机相，将水相用乙醚(5ml)洗涤2次，然后用 氢氧化钠溶液将其碱化至具有强的碱性。将其用乙醚(2×5ml)和乙酸 乙酯(4×10ml)萃取，用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，并将滤液 浓缩。通过硅胶色谱纯化所获得的萃取液，用甲醇/三乙胺(100∶1)洗 脱。获得了52mg作为顺式/反式混合物的N，N-二甲基-N’-(1-甲基- 1H-吲哚-3-基甲基)-1-苯基-环己烷-1，4-二胺。

实施例33：N，N-二甲基-N’-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-1-苯

          基-环己烷-1，4-二胺，极性非对映体

如实施例32所述，还获得了106mg N，N-二甲基-N’-(1-甲基-1H- 吲哚-3-基甲基)-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的极性非对映体。

实施例34：N’-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基)-N，N-二甲基-1-苯

          基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，顺式/反式混合物

将氢化锂铝(1.16g，30.3mmol)悬浮在无水乙醚(100ml)中。 在氩气氛下，将无水氯化铝(4.04g，30.3mmol)加到该悬浮液中。5 分钟后，加入苯并[b]噻吩-3-乙腈(5.25g，30.3mmol)在无水乙醚 (70ml)中的溶液。当加入完成时，将该混合物加热回流4天。再向该 反应混合物中加入氢化锂铝(930mg)和氯化铝(500mg)，将该混合物 加热回流8小时。为了进行后处理，用酒石酸钠钾水溶液(80ml，20wt. ％)将该混合物中和。当不再有气体释放出来时，分离各相，经由玻璃 料抽滤浑浊的水相，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取澄清的水相。用硫酸钠 将有机相干燥，过滤，并将滤液浓缩。获得了苯并[b]噻吩-3-基乙基 胺(3.7g)，为红棕色油状物。用氯化氢甲醇溶液处理，获得了发粘的 盐酸盐，其迅速又转化回游离碱。获得了794mg(15％)苯并[b]噻吩 -3-基-乙基胺，为黄色油状物，其用于随后的合成。

在氩气氛下，将苯并[b]噻吩-3-基-乙基胺(289mg，1.6mmol) 溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中。加入4-二甲基氨基-4-苯基环己 酮(354mg，1.6mmol)和硫酸钠(2g)后，将该混合物在室温搅拌1 小时。然后向该反应混合物中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(440mg， 2.0mmol)。3天后，加入冰醋酸(4mmol)，将该混合物在室温再搅拌 24小时。为了进行后处理，加入水(20ml)，抽滤该反应混合物。用 2M碳酸钠溶液和乙酸乙酯将所获得的固体溶解。分离出有机相，用硫 酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩。将所获得的固体但是有粘性的残余 物(213mg)溶解在2-丁酮(5ml)中，在室温加入氯化氢乙醇溶液(500 μl，1.5mmol)。2小时后，将该溶液浓缩至干，把残余物悬浮在乙醚 (5ml)中，抽滤，用乙醚(3×3ml)洗涤。获得了顺式-和反式-N’-(2- 苯并[b]噻吩-3-基-乙基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二 盐酸盐的混合物(217mg，m.p.164-167℃)，为米黄棕色固体。

实施例35：N’-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基)-1-苄基-N，N-二甲

          基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，顺式/反式混合物

在氩气氛下，将苯并[b]噻吩-3-基乙基胺(350mg，1.9mmol)溶 解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中，加入4-苄基-4-二甲基氨基-环己 酮(463mg，2mmol)、冰醋酸(2mmol)和无水硫酸钠(2g)以后，将 该混合物在室温搅拌1小时。然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(550 mg，2.5mmol)，将该混合物在室温搅拌4天。为了进行后处理，用 1，2-二氯乙烷(10ml)和水(15ml)将该混合物稀释。抽滤出所保留的 沉淀(379mg，m.p.225-233℃)。通过用乙酸乙酯萃取已用5M氢氧 化钠溶液调节至pH11的水相，获得了353mg黄色油状物。通过将这 两批产物重新溶解在稀盐酸中，用乙醚(2×15ml)萃取，然后用5M氢 氧化钠溶液调节至pH11，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，可分离出粗 产物(438mg，粘稠的油状物)。将366mg所获得的非对映体混合物溶 解在2-丁酮(30ml)中，在室温加入氯化氢乙醇溶液(847μl，2.8 mmol)。形成了沉淀，其又迅速溶解，在搅拌之后(在室温搅拌4天)， 又沉淀出来。在冰箱中放置30分钟后，抽滤出沉淀，用冷的2-丁酮(3×3 ml)洗涤，并干燥。所获得的浅黄色固体是顺式-和反式-N’-(2-苯并[b] 噻吩-3-基-乙基)-1-苄基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐的 混合物(338mg，m.p.225-229℃)。

实施例36：N’-苊-1-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺

          二盐酸盐，极性非对映体

在氩气氛下，将339mg苊(Acenaphthen)-1-基胺和435mg 4- 二甲基氨基-4-苯基环己酮溶解在无水1，2-二氯乙烷(20ml)中。向该 混合物中加入冰醋酸(2mmol)和600mg三乙酰氧基硼氢化钠，将该混 合物在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，用 5M氢氧化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀 释，用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤， 并将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗 脱。获得了130mg N’-苊-1-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二 胺的极性非对映体，为白色固体，在2-丁酮(5ml)中用1.85M氯化 氢乙醇溶液(0.5ml)由其沉淀出了相应的二盐酸盐(151mg；m.p.214 -216℃)。

实施例37：N’-苊-1-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺

          二盐酸盐，非极性非对映体

如实施例36所述，还获得了250mg N’-苊-1-基-N，N-二甲基-1- 苯基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体，在2-丁酮(10ml)中用 1.85M氯化氢乙醇溶液(0.9ml)由其沉淀出了相应的二盐酸盐(300mg； m.p.190-192℃)。

实施例38：N’-苯并[b]噻吩-5-基-1-苄基-N，N-二甲基-环己烷-

          1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将300mg 5-氨基苯并噻吩和463mg 4-苄基-4-二 甲基氨基环己酮溶解在无水1，2-二氯乙烷(20ml)中。向该混合物中 加入冰醋酸(2mmol)和600mg三乙酰氧基硼氢化钠，将该混合物在室 温搅拌24小时。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，用5M氢氧 化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀释，用乙 酸乙酯(6×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，并将滤 液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。获 得了520mg N’-苯并[b]噻吩-5-基-1-苄基-N，N-二甲基-环己烷-1，4- 二胺的非极性非对映体，为白色固体，在2-丁酮(15ml)中用1.85M 氯化氢乙醇溶液(1.93ml)由其沉淀出了相应的二盐酸盐(621mg； m.p.140-142℃)。

实施例39：N’-苯并[b]噻吩-5-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-

          1，4-二胺盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将300mg 5-氨基苯并噻吩和435mg 4-二甲基氨 基-4-苯基环己酮溶解在无水1，2-二氯乙烷(20ml)中。向该混合物中 加入冰醋酸(2mmol)和600mg三乙酰氧基硼氢化钠。将该混合物在室 温搅拌24小时。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，用5M氢氧 化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀释，用乙 酸乙酯(3×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，并将滤 液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。获 得了230mg N’-苯并[b]噻吩-5-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4- 二胺的非极性非对映体，为白色固体，在2-丁酮(8ml)中用1.85M 氯化氢乙醇溶液(0.54ml)由其沉淀出了相应的盐酸盐(243mg；m.p. 155-157℃)。

实施例40：N’-苯并噻唑-6-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-

          1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将300mg 6-氨基苯并噻唑和435mg 4-二甲基氨 基-4-苯基环己酮溶解在无水1，2-二氯乙烷(20ml)中。向该混合物中 加入冰醋酸(2mmol)和600mg三乙酰氧基硼氢化钠，将该混合物在室 温搅拌24小时。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，用5M氢氧 化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀释，用乙 酸乙酯(3×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，并将滤 液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。获 得了220mg N’-苯并噻唑-6-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二 胺的非极性非对映体，为黄色固体，在2-丁酮(10ml)中用1.85M氯 化氢乙醇溶液(0.83ml)由其沉淀出了相应的二盐酸盐(197mg；m.p. 144-147℃)。

实施例41：N’-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-N，N-二甲基-1-苯基-

          环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体

在氩气氛下，将302mg苯并[1，2，5]噻二唑-4-基胺和435mg 4- 二甲基氨基-4-苯基环己酮溶解在无水1，2-二氯乙烷(20ml)中。向该 混合物中加入冰醋酸(2mmol)和600mg三乙酰氧基硼氢化钠，将该混 合物在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，用 5M氢氧化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀 释，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤， 并将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗 脱。获得了40mg N’-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-N，N-二甲基-1-苯基- 环己烷-1，4-二胺的极性非对映体，为红色固体，在2-丁酮(2ml)中 用1.85M氯化氢乙醇溶液(0.15ml)由其沉淀出了相应的盐酸盐(35 mg；m.p.122-125℃)。

实施例42：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基

          -1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映

          体

在氩气氛下，将DL-α-甲基色胺(3.00g，17.2mmol)溶解在无 水1，2-二氯乙烷(10ml)中。加入4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(3.70 g)和冰醋酸(1.5ml)后，将该混合物在室温搅拌1小时。然后加入三 乙酰氧基硼氢化钠(4.7g)，将该悬浮液在室温搅拌4天。为了进行后 处理，向该反应混合物中加入1，2-二氯乙烷(20ml)和水(50ml)。分 离澄清的相，将水相用乙醚(2×20ml)洗涤，然后用5M氢氧化钠溶液 将其碱化至具有强的碱性。用乙酸乙酯(5×30ml)萃取水相，用硫酸钠 将合并的萃取液干燥，过滤，并将滤液浓缩。首先用硅胶粗略地纯化 所获得的粗产物(5.8g米黄棕色固体)，用甲醇/三乙胺(199∶1)洗脱， 然后再精细地纯化。获得了1.20g N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基- 乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体(m.p. 158-160℃)。在2-丁酮/丙酮(100ml/30ml)中用三甲基氯硅烷(840 μl)沉淀出了相应的二盐酸盐(977mg；m.p.170-174℃)。

实施例43：N’-金刚烷-2-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-

          二胺二盐酸盐

在氩气氛下，将302mg 2-金刚烷基胺和434mg 4-二甲基氨基 -4-苯基环己酮溶解在无水四氢呋喃(15ml)和1，2-二氯乙烷(5ml) 中。向该混合物中加入600mg三乙酰氧基硼氢化钠，将该混合物在室 温搅拌23小时。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，用1N盐酸 (20ml)和乙醚(40ml)处理残余物。将水相用乙醚(2×20ml)洗涤， 用5M氢氧化钠溶液碱化，用乙醚(3×30ml)萃取。用硫酸钠将合并的 萃取液干燥，过滤，并将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙 酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱。获得了130mg N’-金刚烷-2-基-N，N-二甲基 -1-苯基-环己烷-1，4-二胺，为米黄色固体，在2-丁酮(6ml)中用3.3 M氯化氢乙醇溶液(0.34ml)由其沉淀出了相应的二盐酸盐(132mg)， 该盐酸盐在273℃加热时会分解。

实施例44：N’-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N，N-二甲基-1-苯基-

            环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将421mg 3-氨基-9-乙基咔唑和435mg 4-二甲基 氨基-4-苯基环己酮溶解在无水1，2-二氯乙烷(20ml)中。向该混合 物中加入冰醋酸(2mmol)和600mg三乙酰氧基硼氢化钠，将该混合物 在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，用5M 氢氧化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀释， 用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，并 将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。 获得了288mg N’-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己 烷-1，4-二胺的非极性非对映体，为棕色固体，在2-丁酮(10ml)中用 1.85M氯化氢乙醇溶液(0.95ml)由其沉淀出了相应的二盐酸盐(339 mg；m.p.145-150℃)。

实施例45：N’-(3H-苯并三唑-5-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己

          烷-1，4-二胺盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将268mg 5-氨基苯并三唑和435mg 4-二甲基氨 基-4-苯基环己酮溶解在无水1，2-二氯乙烷(20ml)中。向该混合物中 加入冰醋酸(2mmol)和600mg三乙酰氧基硼氢化钠，将该混合物在室 温搅拌24小时。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，用5M氢氧 化钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀释，用乙 酸乙酯(3×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，并将滤 液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。获 得了135mg N’-(3H-苯并三唑-5-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷- 1，4-二胺的非极性非对映体，为白色固体，在2-丁酮(5ml)中用1.85 M氯化氢乙醇溶液(0.54ml)由其沉淀出了相应的盐酸盐(98mg；m.p. 168-173℃)。

实施例46：N’-(3H-苯并三唑-5-基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己

          烷-1，4-二胺盐酸盐，极性非对映体

如实施例45所述，还获得了122mg N’-(3H-苯并三唑-5-基)-N，N- 二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的极性非对映体，为白色固体，在2- 丁酮(5ml)中用1.85M盐酸乙醇溶液(0.5ml)由其沉淀出了相应的 二盐酸盐(119mg；m.p.185-189℃)。

实施例47：N’-(9H-芴-9-基)-N，N-二甲基-1-噻吩-2-基-环己

          烷-1，4-二胺二盐酸盐，顺式/反式混合物

在氩气氛下，将2-碘噻吩(22.9g)溶解在THF(80ml)中，在0 ℃用30分钟向其中加入2M异丙基氯化镁的THF溶液(35.7ml)。在3 -5℃反应1小时后，加入溶解在四氢呋喃(20ml)中的8-二甲基氨基 -1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-腈(10g)，在室温搅拌20小时。为了进 行后处理，加入饱和氯化铵溶液(85ml)，用乙醚(3×100ml)萃取该 混合物，将合并的萃取液用水(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤， 干燥并浓缩。将所获得的粗产物(21.3g深棕色油状物)溶解在2-丁酮 (140ml)中，用三甲基氯硅烷(9.1ml)转化成二甲基-(8-噻吩-2-基 -1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-胺的盐酸盐(白色固体；8.74g)。

将二甲基-(8-噻吩-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-胺盐酸 盐(8.68g)溶解在7.5M盐酸(29ml)中，在室温搅拌48小时，然后 用乙醚萃取(2×50ml)。用5M氢氧化钠溶液将水相碱化，同时用冰冷 却，用二氯甲烷(3×50ml)萃取，干燥并浓缩。获得了4-二甲基氨基- 4-噻吩-2-基环己酮，为黄色固体(5.66g；m.p.108-110℃)。

在氩气氛下，将362mg 9-氨基芴和434mg 4-二甲基氨基-4-噻 吩-2-基-环己酮溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中。向该混合物中 加入冰醋酸(2mmol)和600mg三乙酰氧基硼氢化钠将该混合物在室温 搅拌24小时。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，用5M氢氧化 钠溶液将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀释，用乙酸 乙酯(5×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，并将滤液 浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。获得 了440mg N’-(9H-芴-9-基)-N，N-二甲基-1-噻吩-2-基-环己烷-1，4- 二胺的顺式/反式混合物，为白色固体，在2-丁酮(10ml)中用1.85M 氯化氢乙醇溶液(1.55ml)由其沉淀出了相应的二盐酸盐(460mg；m.p. 202-205℃)。

实施例48：N’-环辛基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二

          盐酸盐

在氩气氛下，将254mg环辛基胺和434mg 4-二甲基氨基-4-苯 基环己酮溶解在无水四氢呋喃(15ml)和1，2-二氯乙烷(5ml)中。向该 混合物中加入冰醋酸(120mg)和600mg三乙酰氧基硼氢化钠，将该混 合物在室温搅拌18小时。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，用 1N盐酸(20ml)和乙醚(2×30ml)洗涤残余物。用5M氢氧化钠溶液将 水相碱化，用乙醚(3×30ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过 滤，并将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物(515mg)，用甲醇洗脱。 获得了108mg N’-环辛基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺，为 无色油状物，在2-丁酮(2ml)中用3.3M氯化氢乙醇溶液(0.25ml) 由其沉淀出了相应的二盐酸盐(102mg；m.p.247-249℃)。

实施例49：N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己

          烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将970mg C-(1H-吲哚-3-基)甲基胺和1.44mg 4- 二甲基氨基-4-苯基环己酮溶解在无水四氢呋喃(15ml)和1，2-二氯乙 烷(50ml)中。向该混合物中加入冰醋酸(13.2mmol)和1.82g三乙 酰氧基硼氢化钠，将该混合物在室温搅拌72小时。为了进行后处理， 将该反应混合物浓缩，向残余物中加入水(20ml)和乙醚(30ml)，将 该混合物剧烈搅拌。分离出水相，用乙醚(2×15ml)洗涤，用5M氢氧 化钠溶液调节至pH11，用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。用硫酸钠将合并 的萃取液干燥，过滤，并将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物(2.11 g)，用甲醇/三乙胺(199∶1)洗脱。获得了465mg N’-(1H-吲哚-3-基 甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体(m.p. 182-184℃)，在2-丁酮/丙酮(20ml/50ml)中用三甲基氯硅烷(443 μl)由其沉淀出了相应的二盐酸盐(498mg；m.p.164-168℃)。

实施例50：N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N-二甲基-1-苯基-环己

          烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体

如实施例49所述，还获得了360mg N’-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N- 二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的极性非对映体，在2-丁酮/丙酮 (10ml/25ml)中用三甲基氯硅烷(328μl)由其沉淀出了相应的二盐 酸盐(435mg；m.p.185-188℃)。

实施例51：N’-苯并[b]噻吩-3-基甲基-N，N-二甲基-1-苯基-环

          己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体

将苯并噻吩-3-甲醛(4.0g，24.6mmol)溶解在吡啶(25ml)与乙 醇(25ml)的混合物中。在搅拌下加入羟基胺盐酸盐(3.4g，49.2 mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后加热回流8小时。形成 了红棕色溶液。为了进行后处理，将该溶液浓缩，通过与乙醇(3×50ml) 蒸馏来除去残余物中的残留吡啶。向油状残余物中加入水(50ml)，将 该混合物剧烈搅拌过夜。抽滤出所存在的粉红色固体，用水洗涤，并 真空干燥。获得了4.3g苯并噻吩-3-甲醛肟(m.p.87-89℃)。

在氩气氛下，将苯并噻吩-3-甲醛肟(3.96g，22.3mmol)溶解在 甲醇(100ml)和5M氢氧化钠溶液(100ml)中，分批加入德瓦达合金 (14.1g)。加热，从中释放出了氢气。将该混合物搅拌16小时。为了 进行后处理，缓慢地加入水(100ml)，又开始了剧烈反应。将该混合 物经由硅藻土过滤，真空除去甲醇，用乙醚(3×50ml)萃取剩余的水 相。将有机相浓缩后，获得了1.43g C-苯并[b]噻吩-3-基-甲基胺， 为绿色油状物。向该胺(1.3g，8mmol)在2-丁酮(5ml)内的溶液中 加入3.3M盐酸乙醇溶液(3.6ml，12mmol)，沉淀出了1.18g C- 苯并[b]噻吩-3-基-甲基胺盐酸盐，为白色结晶固体，熔点为254-256 ℃。

在氩气氛下，将449mg C-苯并[b]噻吩-3-基-甲基胺和434mg 4- 二甲基氨基-4-苯基环己酮溶解在无水四氢呋喃(20ml)和1，2-二氯乙 烷(7ml)中。向该混合物中加入冰醋酸(165mg)和825mg三乙酰氧 基硼氢化钠，将该混合物在室温搅拌41小时。为了进行后处理，将该 反应混合物浓缩，将残余物用1N盐酸(20ml)和乙醚(2×20ml)洗涤。 用1M氢氧化钠溶液将水相调节至pH8-9，用乙醚(3×20ml)萃取。 用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，并将滤液浓缩。将黄色结晶粗 产物(787mg)溶解在甲醇(7ml)中以进行色谱分离，沉淀出了非极性 非对映体。获得了247mg N’-苯并[b]噻吩-3-基甲基-N，N-二甲基-1- 苯基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体(m.p.138-140℃)，在2- 丁酮(25ml)中用3.3M氯化氢乙醇溶液(0.8ml)由其沉淀出了相应 的二盐酸盐(187mg；m.p.225-230℃)。

实施例52：N’-苯并[b]噻吩-3-基甲基-N，N-二甲基-1-苯基-环

          己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体

如实施例51所述，通过硅胶色谱纯化粗产物的甲醇溶液，用甲醇 洗脱。获得了113mg N’-苯并[b]噻吩-3-基甲基-N，N-二甲基-1-苯基 -环己烷-1，4-二胺的极性非对映体，为无色油状物，在2-丁酮(10ml) 中用3.3M氯化氢乙醇溶液(0.28ml)由其沉淀出了相应的二盐酸盐， 为白色固体(120mg；m.p.252-254℃)。

实施例53：N’-蒽-2-基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺

          盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将386mg 2-氨基蒽和434mg 4-二甲基氨基-4-苯 基环己酮溶解在无水1，2-二氯乙烷(20ml)中。向该混合物中加入冰 醋酸(2mmol)和600mg三乙酰氧基硼氢化钠，将该混合物在室温搅 拌24小时。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，用5M氢氧化钠 溶液将残余物调节至pH11，用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。用硫酸钠将 合并的萃取液干燥，过滤，并将滤液浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物， 用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。获得了132mg N’-蒽-2-基-N，N-二甲基 -1-苯基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体，为绿色固体，在2-丁 酮(5ml)中用1.85M盐酸乙醇溶液(0.46ml)由其沉淀出了相应的盐 酸盐(104mg；m.p.169-172℃)。

实施例54：N’-苯并[b]噻吩-3-基甲基-1-苄基-N，N-二甲基-环

          己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将391mg C-苯并[b]噻吩-3-基-甲基胺和554mg 4- 苄基-4-二甲基氨基环己酮溶解在无水四氢呋喃(18ml)和1，2-二氯乙 烷(6ml)中。向该混合物中加入冰醋酸(144mg)和720mg三乙酰氧 基硼氢化钠，将该混合物在室温搅拌22小时。为了进行后处理，将该 反应混合物浓缩，把残余物置于1N盐酸(20ml)中，用乙醚(2×20ml) 洗涤该混合物。用1M氢氧化钠溶液将水相调节至pH8-9，用乙醚 (3×20ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，并将滤液浓缩。 通过硅胶色谱纯化所获得的浅黄色油状物(904mg)，用甲醇洗脱。获 得了368mg N’-苯并[b]噻吩-3-基甲基-1-苄基-N，N-二甲基-环己烷 -1，4-二胺的非极性非对映体，在2-丁酮(25ml)中用3.3M盐酸乙醇 溶液(0.88ml)由其沉淀出了相应的二盐酸盐(364mg；m.p.246-255 ℃)。

实施例55：N’-苯并[b]噻吩-3-基甲基-1-苄基-N，N-二甲基-环

          己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体

如实施例54所述，还获得了347mg N’-苯并[b]噻吩-3-基甲基 -1-苄基-N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺的极性非对映体，在2-丁酮 (25ml)中用3.3M盐酸乙醇溶液(0.83ml)由其沉淀出了相应的二盐 酸盐(418mg；m.p.242-248℃)。

实施例56：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-萘-

          2-基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在无水四氢呋喃(65ml)中由镁(2.05g)和2-溴萘(17.7g)制得 格氏试剂溶液。将该格氏试剂溶液在沸点温度搅拌1小时。然后在室 温滴加溶解在无水四氢呋喃(70ml)中的8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺 [4.5]癸烷-8-腈(9.0g)，将该混合物在室温搅拌过夜。当反应完全 时，用饱和氯化铵溶液中止该反应混合物的反应，同时用冰冷却，用 乙醚(2×70ml)萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。为了进行后处理，将粗产 物(24.2g)溶解在2-丁酮(130ml)中，向其中加入Me3SiCl(14.8 ml)。6小时后，将已经沉淀出来的二甲基-(8-萘-2-基-1，4-二氧杂螺 [4.5]癸-8-基)-胺抽滤出来(白色固体；6.09g)。

将二甲基-(8-萘-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-胺盐酸盐 (6.09g)溶解在7.5N盐酸中，在室温搅拌32小时，然后用乙醚(3×30 ml)萃取。用25％氨溶液将水相碱化，同时用冰冷却，用1，2-二氯乙 烷(3×30ml)萃取。用Na2SO4将合并的萃取液干燥，并浓缩。获得了 4.48g 4-二甲基氨基-4-萘-2-基-环己酮，为白色固体(m.p.81-83 ℃)。

按照与上述实施例类似的方法，通过用色胺将4-二甲基氨基-4- 萘-2-基-环己酮还原胺化，获得了N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]- N，N-二甲基-1-萘-2-基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体的二盐酸 盐。

实施例57：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基

          -环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将1.12g色胺和1.52g 4-二甲基氨基-4-苯基环 己酮溶解在无水四氢呋喃(12ml)和1，2-二氯乙烷(40ml)中。向该混 合物中加入冰醋酸(801μl)和1.92g三乙酰氧基硼氢化钠，将该混合 物在室温搅拌4天。为了进行后处理，将该反应混合物浓缩，将残余 物置于水(20ml)、2M盐酸(5ml)和乙醚(35ml)中。分离出水相，用 乙醚(2×15ml)洗涤，用氢氧化钠溶液调节至pH11，用乙酸乙酯(3×20 ml)萃取。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，过滤，并将滤液浓缩。通过 硅胶色谱纯化所获得的米黄棕色残余物(2.0g)，用含有0.75vol.％ 三乙胺的甲醇洗涤。获得了553mg N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]- N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体(m.p.175- 178℃)，在2-丁酮/丙酮(20ml/50ml)中用三甲基氯硅烷由其获得了 相应的二盐酸盐(600mg；m.p.216-218℃)。

实施例58：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基

          -环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体

如实施例57所述，还获得了546mg N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙 基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的极性非对映体(m.p.175 -180℃)，在2-丁酮/丙酮(3ml/30ml)中用三甲基氯硅烷(573μl) 由其获得了相应的二盐酸盐(520mg；m.p.223-229℃)。

实施例59：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基

          -1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体

如实施例42所述，还获得了546mg N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲 基-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的极性非对映体 (m.p.50-55℃)在2-丁酮(50ml)中用三甲基氯硅烷(1.0ml)由其 获得了相应的二盐酸盐(1.1g；m.p.194-199℃)。

实施例60：2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-3-(1H-吲

          哚-3-基)-丙酸甲酯二盐酸盐，非极性非对映体

将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(435mg，2mmol)、冰醋酸(57μl， 1mmol)和赤热的硫酸钠(2g)加到在1，2-二氯乙烷(20ml)内的L- 色氨酸甲酯(438mg，2mmol)中。在室温搅拌2小时后，加入三乙酰 氧基硼氢化钠(660mg，3mmol)，并继续搅拌。3天后，将该反应混 合物浓缩，把残余物悬浮在乙醚(20ml)和1M NaOH(5ml)中。用乙 醚和乙酸乙酯(各自是3×10ml)萃取水相后，将合并的有机相在分液 漏斗中用1M NaOH(5ml)洗涤2次，干燥并浓缩。将粘稠的残余物 (718mg)通过快速色谱法纯化2次[50g硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲 醇(3∶1)和乙酸乙酯/MeOH(1∶1)]，由此分离出了非对映体。获得了 270mg 2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)- 丙酸甲酯的非极性非对映体，在2-丁酮/丙酮(8ml/4ml)中用三甲基 氯硅烷(244μl)由其获得了相应的二盐酸盐，为白色固体(291mg，m.p. 175-180℃)。

实施例61：2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-3-(1H-吲

          哚-3-基)-丙酸甲酯二盐酸盐，极性非对映体

如实施例60所述，还获得了(140mg，m.p.60-65℃)2-(4-二 甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的极性 非对映体，在2-丁酮/丙酮(7ml/3ml)中用三甲基氯硅烷(126μl) 由其获得了相应的二盐酸盐(129mg；m.p.180-185℃)。

实施例62：N’-[2-(1 H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基

          -1-萘-2-基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对

          映体

在氩气氛下，将4-二甲基氨基-4-萘-2-基-环己酮(534mg)和 DL-α-甲基色胺(348mg)溶解在四氢呋喃(20ml)与1，2-二氯乙烷(5ml) 的混合物中。加入乙酸(120mg)，反应15分钟后，向其中加入三乙酰 氧基硼氢化钠(600mg)。64小时后，将该反应混合物抽滤。把所得白 色固体置于1M氢氧化钠溶液(20ml)中后，用乙醚(3×20ml)萃取， 将干燥后的合并的萃取液浓缩，获得了油状残余物(520mg)。通过色 谱法分离该混合物，首先用甲醇洗脱，获得了295mg(m.p.68-70 ℃)非极性非对映体，为白色固体。将该非极性二胺溶解在2-丁酮(5ml) 中，向其中加入3.3N氯化氢乙醇溶液(0.52ml)，沉淀出了油状固体。 将该反应混合物浓缩后，加入乙醚，获得了N’-[2-(1H-吲哚-3-基)- 1-甲基-乙基]-N，N-二甲基-1-萘-2-基-环己烷-1，4-二胺的非极性非 对映体的二盐酸盐结晶(319mg；m.p.206-210℃)。

实施例63：N’-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-N，N-二甲基-

          1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，顺式/反式混合

          物

在逐出氧的条件下，将3，4-(亚甲二氧基)苄基胺(250μl)和4- 二甲基氨基-4-苯基环己酮(434mg)溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml) 中。向该混合物中加入冰醋酸(2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(600 mg)。然后在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该混合物浓缩， 用5M NaOH调节至pH11，用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯(4×20ml) 萃取。用Na2SO4将合并的有机萃取液干燥，并浓缩。将所获得的无色 油状物(795mg)溶解在2-丁酮(13ml)中，用三甲基氯硅烷(718μl) 获得了作为顺式/反式异构体混合物的N’-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5- 基甲基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的二盐酸盐(白色固体； 790mg；m.p.128-131℃)。

实施例64：N’-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-

          1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将6-氟色胺(410mg)和4-二甲基氨基-4-苯基环己 酮(545mg)溶解在THF(18ml)和1，2-二氯乙烷(6ml)中，将乙酸(138 mg)加到该溶液中。15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(690mg)和 THF(5ml)。40分钟后，将该混合物浓缩，将残余物置于1M盐酸(20 ml)中，用乙醚(2×20ml)萃取。用1M氢氧化钠溶液(30ml)将水相碱 化，用乙醚(3×30ml)萃取。在相之间沉淀出了白色固体(785mg)， 将其分离出来。该固体是两种非对映体的混合物，在将乙醚相浓缩时 也获得了这样的混合物。将混合物(985mg)一起通过柱色谱法纯化， 用甲醇/浓氨水(500∶1)洗脱。获得了非极性非对映体，为白色固体(321 mg，m.p.185-187℃)，在加热下将其溶解在乙醇(20ml)中，向其 中加入3.3N氯化氢乙醇溶液(0.79ml)。在室温搅拌小时后，获得了 N’-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷- 1，4-二胺的非极性二胺的白色二盐酸盐(344mg；m.p.190-195℃)。

实施例65：N’-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-

         1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体

如实施例64所述，还获得了305mg N’-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)- 乙基]-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的极性非对映体，在乙醇 (20ml)中用3.3N氯化氢乙醇溶液(0.73ml)由其获得了相应的二盐 酸盐(270mg；m.p.208-211℃)。

实施例66：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N，N’-三甲基-1-苯

         基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将N-ω-甲基色胺([2-(1H-吲哚-3-基)乙基]甲基胺， 348mg)溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中。加入4-二甲基氨基- 4-苯基环己酮(435mg)和冰醋酸(114μl)后，形成了大量沉淀。将该 悬浮液在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(660mg)。 将该反应混合物在室温搅拌2天，为了进行后处理，将其浓缩，把残 余物溶解在水(15ml)和乙醚(20ml)中，分离出有机相。用乙醚(2×10 ml)萃取水相，用1M NaOH调节至pH10。沉淀出了白色固体，抽滤， 洗涤并干燥(174mg，m.p.208-210℃，非极性非对映体)。用1M NaOH将水相调节至pH11，用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。合并萃取液，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(469mg)，用甲醇/ 三乙胺(99∶1)洗脱。将所获得的非极性非对映体(172mg)溶解在2-丁 酮/丙酮(15ml/15ml)中，在用三甲基氯硅烷(174μl)沉淀出了N’- [2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N，N’-三甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二 胺的盐酸盐，在室温是白色固体(173mg；m.p.195-198℃)。

实施例67：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N，N’-三甲基-1-苯

         基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体

如实施例66所述，还获得了129mg N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙 基]-N，N，N’-三甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的极性对映体，在2-丁 酮/丙酮(15ml/3ml)中，用三甲基氯硅烷(121μl)于温热条件下将 其转化成相应的二盐酸盐(白色固体；141mg；m.p.198-206℃)。

实施例68：N，N-二甲基-N’-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙

         基]-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对

         映体

在逐出氧的条件下，将7-甲基色胺(348mg)和4-二甲基氨基-4- 苯基环己酮(435mg)溶解在无水1，2-二氯乙烷(5ml)和四氢呋喃(15 ml)中。向该混合物中加入冰醋酸(2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(600 mg)，将该混合物在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该混合物 浓缩，将1M HCl(20ml)和乙醚(40ml)加到残余物中，用乙醚(2×20 ml)萃取该酸性水相，用5M NaOH调节至pH11。用水(10ml)将该碱 性相稀释，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用Na2SO4将合并的萃取液干燥， 浓缩，通过硅胶纯化所获得的粗产物，用EtOH/NH3(500∶1)洗脱。获 得了非极性非对映体，为棕色油状物(321mg)，将其溶解在2-丁酮(10 ml)中，用三甲基氯硅烷(270μl)将其转化成相应的二盐酸盐(白色固 体；420mg；m.p.189-191℃)。

实施例69：N，N-二甲基-N’-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙

         基]-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映

         体

如实施例68所述，还获得了144mg极性非对映体，为棕色油状 物，将其溶解在2-丁酮(5ml)中，用三甲基氯硅烷(121μl)将其转 化成相应的盐酸盐(白色固体；146mg；m.p.244-246℃)。

实施例70：N’-[2-(5-氟-1 H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-

         1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，首先向四氢呋喃(12ml)与1，2-二氯乙烷(4ml)的 混合物中加入2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基胺(282mg)和4-二甲基氨 基-4-苯基环己酮(343mg)，然后加入乙酸(0.09ml)。15分钟后，加 入NaBH(OAc)3(474mg)，在室温搅拌40小时。将该反应混合物浓缩， 将残余物置于1M盐酸(20ml)中，用乙醚(2×30ml)萃取。析出了白 色沉淀(191mg)，将其分离出来。然后用1M NaOH(28ml)将水相碱 化，用乙醚(2×30ml)和乙酸乙酯(2×30ml)萃取。用硫酸钠将合并的 有机萃取液干燥，并浓缩。象前面分离出来的固体一样，该残余物(468 mg)也由两种产物组成。将它们一起(459mg)通过柱色谱法纯化，用甲 醇/氨(500∶1)洗脱。获得了非极性非对映体，为白色固体(218mg；m.p. 191-192℃)，在加热下溶解在乙醇(15ml)中，向其中加入3.3N氯 化氢乙醇溶液(0.47ml，1.56mmol)。由于90分钟后没有沉淀出任何 固体，所以加入2-丁酮(5ml)。经过短时间后就开始结晶出了盐酸盐 (184mg；m.p.230-237℃)。

 实施例71：N’-[2-(5-氟-1 H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲基-

           1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映体

如实施例70所述，还获得了极性非对映体(189mg；m.p.200- 201℃)，将159mg极性非对映体溶解在乙醇(15ml)和2-丁酮(5ml) 中，用3.3N氯化氢乙醇溶液(0.38ml)将其转化成二盐酸盐(124mg； m.p.262-265℃)。

实施例72：N’-苊-5-基甲基-N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-

         二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在逐出氧的条件下，将苊-5-基甲基胺(366mg)和4-二甲基氨基 -4-苯基环己酮(434mg)溶解在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中。向该混 合物中加入冰醋酸(2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(600mg)，将该混 合物在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该混合物浓缩，用5M NaOH将残余物调节至pH11。用水(10ml)将该碱性相稀释，用乙酸乙酯 (3×20ml)萃取。用Na2SO4将合并的萃取液干燥，浓缩。通过硅胶色谱 纯化所获得的粗产物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱。获得了非极性非 对映体，为无色油状物(330mg)，将其溶解在2-丁酮(10ml)中，用 三甲基氯硅烷(272μl)将其转化成相应的二盐酸盐(白色固体；393mg； m.p.164-167℃)。

实施例73：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基

         -1-噻吩-2-基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非

            对映体

在氩气氛下，将DL-α-甲基色胺(N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基 乙基]-N，N-二甲基-1-噻吩-2-基-环己烷-1，4-二胺，348mg)溶解在 无水1，2-二氯乙烷(20ml)中。加入4-二甲基氨基-4-噻吩-2-基环己 酮(447mg)和冰醋酸(114μl)后，形成了大量沉淀。将该悬浮液在室 温搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(660mg)，将该反应混 合物在室温搅拌2天。为了进行后处理，用1，2-二氯乙烷(10ml)和 水(15ml)将该混合物稀释，分离出有机相，再用1，2-二氯乙烷(2×5ml) 萃取水相，用5M NaOH碱化，用乙酸乙酯(4×15ml)萃取。将合并的 有机相干燥，浓缩，通过快速色谱法纯化(50g硅胶60，洗脱剂：甲 醇/NEt3(99∶1))。将非极性非对映体(202mg，m.p.158-161℃)溶 解在2-丁酮(5ml)中，用三甲基氯硅烷(202μl)将其转化成相应的二 盐酸盐(白色固体，207mg；m.p.162-165℃)。

实施例74：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基

         -1-噻吩-2-基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，顺式/反

         式混合物

如实施例73所述，还分离到了非对映体混合物(195mg)，将其溶 解在2-丁酮(4ml)中，用三甲基氯硅烷(194μl)将其转化成相应的二 盐酸盐(白色固体；232mg；极性/非极性＝70∶30)。

实施例75：N’-[2-(7-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲

         基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对

         映体

在氩气氛下，将7-苄氧基色胺(200mg)溶解在无水1，2-二氯乙烷 (10ml)和THF(10ml)中。加入4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(180mg) 和冰醋酸(43μl)后，将该混合物在室温搅拌1小时，然后向其中加入 三乙酰氧基硼氢化钠(248mg)。将该反应混合物在室温搅拌3天。为 了进行后处理，将该混合物浓缩，把残余物溶解在水(15ml)中、2M HCl(2ml)和乙醚(20ml)中，分离出有机相，将水相用乙醚(2×15ml)洗 涤，用1M NaOH调节至pH11，用乙酸乙酯(4×10ml)萃取。将合并 的乙酸乙酯相干燥，浓缩，将所获得的残余物(351mg)通过快速色谱 法纯化(45g硅胶60，洗脱剂：MeOH/NEt3(99∶1))。在温热条件下将 非极性非对映体(188mg)溶解在2-丁酮/丙酮(6ml/6ml)中，用三甲 基氯硅烷(147μl)将其转化成相应的二盐酸盐(白色固体；176mg； m.p.162-166℃)。

实施例76：N’-环辛基-N，N-二甲基-1-噻吩-2-基-环己烷-1，4-

         二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(447mg，2mmol) 溶解在1，2-二氯乙烷(25ml)中，将环辛基胺(254mg)和乙酸(120mg) 加到该溶液中。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基 硼氢化钠(600mg)。在室温反应48小时后，将该反应混合物在旋转蒸 发仪中浓缩，把残余物置于1M盐酸(20ml)中，用乙醚(2×30ml)洗 涤。然后用1M NaOH(28ml)将该水溶液碱化，用乙醚(3×30ml)萃取。 用硫酸钠将合并的有机萃取液干燥，并浓缩。通过色谱法纯化油状残 余物(586mg)，用甲醇/氨(500∶1)洗脱。所得非极性产物是无色油状 物(280mg)，将其溶解在2-丁酮(20ml)中，用3.3N氯化氢乙醇溶液 (0.76ml)将其转化成相应的二盐酸盐(白色固体；273mg；m.p.205 -207℃)。

 实施例77：N’-金刚烷-2-基-N，N-二甲基-1-噻吩-2-基-环己烷-

         1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将2-金刚烷基胺(302mg)和4-二甲基氨基-4-苯基 环己酮(446mg)溶解在THF(15ml)与1，2-二氯乙烷(5ml)的混合物 中。15分钟后，向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(600mg)，在 室温搅拌45小时。为了进行后处理，将该混合物浓缩，把残余物置于 1M盐酸(20ml)和乙醚(40ml)中，分离各相，用乙醚(2×30ml)洗涤 水相。用5M氢氧化钠溶液将水相碱化，用乙醚(3×30ml)萃取。将合 并的有机萃取液浓缩后，通过硅胶色谱分离所获得的粗产物，用甲醇 洗脱。将非极性非对映体(286mg)溶解在2-丁酮(15ml)中，用3.3N 氯化氢乙醇溶液(0.606ml)将其转化成相应的二盐酸盐(白色固体； 300mg；m.p.266℃)。

实施例78：3-[2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-乙基]-

          1H-吲哚-5-醇二盐酸盐，非极性非对映体

将5-羟色胺(405mg)溶解在1，2-二氯乙烷/THF(5ml/20ml) 中，向其中加入二甲基氨基-4-苯基环己酮(500mg)、冰醋酸(131μl) 和赤热的硫酸钠(2g)。在室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化 钠(759mg)，再搅拌2天。为了进行后处理，将该混合物浓缩，把残 余物悬浮在乙醚(15ml)、水(10ml)和2M HCl(1ml)中，加入乙醚 (20ml)，粗略地分离出有机相。首先将水相用1M NaOH调节至pH9， 并用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，然后调节至pH11，并再次用乙酸乙酯 (5×10ml)萃取。将有机萃取液干燥，浓缩，通过快速色谱法纯化(洗 脱剂：MeOH/NEt3 99.5∶0.5)。分离出了267mg非极性非对映体(m.p. 90-100℃)，将其溶解在乙醇/2-丁酮(3ml/15ml)中，用3.3M氯化 氢乙醇溶液(642μl)将其转化成相应的二盐酸盐(白色固体；304mg； m.p.215-217℃)。

实施例79：3-[2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-乙基]-

          1H-吲哚-5-醇二盐酸盐，极性非对映体

如实施例78所述，还获得了124mg极性非对映体(m.p.185-187 ℃)，将其溶解在乙醇/2-丁酮(6ml/15ml)中，用3.3M氯化氢乙醇 溶液(298μl)将其转化成相应的二盐酸盐(白色固体；123mg；m.p. 230-233℃)。

实施例80：N’-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲

          基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对

          映体

在氩气氛下，将6-甲氧基色胺(495mg)溶解在无水1，2-二氯乙烷 和THF(5ml/15ml)中直至澄清。加入4-二甲基氨基-4-苯基环己酮 (565mg)和冰醋酸(148μl)后，在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰 氧基硼氢化钠(858mg)。将该反应混合物在室温搅拌2天。为了进行 后处理，将水(15ml)和5.5M HCl(1.5ml)加到该反应混合物中。分 离各相，将水相(pH3)用乙醚(3×10ml)洗涤，用1M NaOH调节至pH 11，并用乙酸乙酯(5×15ml)萃取。用Na2SO4将合并的萃取液干燥，并 浓缩。将剩余的残余物(1.0g；m.p.129-153℃)通过快速色谱法纯 化(洗脱剂：MeOH/NEt3 99.25∶0.75)。分离出纯净的非极性非对映体 (550mg，m.p.164-169℃)，在温热条件下溶解在2-丁酮/丙酮(15 ml/16ml)中，用三甲基氯硅烷(533μl)将其转化成相应的二盐酸盐 (白色固体；633mg；m.p.165-175℃)。

实施例81：N’-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-N，N-二甲

          基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映

          体

如实施例80所述，还获得了极性非对映体(320mg；m.p.136- 140℃)，将其溶解在2-丁酮/丙酮(15ml/3ml)中，用三甲基氯硅烷 (310μl)将其转化成相应的二盐酸盐(白色固体；362mg；m.p.206 -210℃)。

实施例82：N，N-二甲基-N’-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙

          基]-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，非极性非对

          映体

在逐出氧的条件下，将5-甲基色胺(348mg)和4-二甲基氨基-4- 苯基环己酮(435mg)溶解在无水1，2-二氯乙烷(5ml)和四氢呋喃(15 ml)中。向该混合物中加入冰醋酸(114μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(600 mg)，将该混合物在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该混合物 浓缩，把残余物置于1M HCl(20ml)和乙醚(40ml)中，分离各相， 用乙醚(2×20ml)萃取水相，用5M NaOH调节至pH11。用水(10ml)将 水相稀释，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用Na2SO4将合并的有机萃取液 干燥，并浓缩。通过色谱法纯化残余物，用MeOH/NH3(500∶1)洗脱。 将非极性非对映体(棕色油状物，379mg)溶解在2-丁酮(10ml)中， 用三甲基氯硅烷(319μl)将其转化成相应的二盐酸盐(白色固体；405 mg；m.p.234-236℃)。

实施例83：N，N-二甲基-N’-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙

          基]-1-苯基-环己烷-1，4-二胺二盐酸盐，极性非对映

          体

如实施例82所述，还将极性非对映体(266mg)溶解在2-丁酮(10 ml)中，用Me3SiCl(224μl，1.76mmol)将其转化成相应的二盐酸盐 (白色固体；272mg；m.p.248-250℃)。

实施例84：二甲基-[1-苯基-4-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-

          环己基]胺二盐酸盐

在氩气氛下，将2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(345mg)和4-二甲基 氨基-4-苯基环己酮(435mg)溶解在THF(10ml)与1，2-二氯乙烷(15 ml)的混合物中，向其中加入乙酸(120mg，2mmol)。15分钟后，加 入NaBH(OAc)3(600mg)，搅拌68小时，将该反应混合物浓缩，把残 余物置于1N盐酸(20ml)中，用乙醚(2×20ml)洗涤。用1M NaOH(30 ml)将该水溶液碱化，用乙醚(3×30ml)萃取。将合并的萃取液干燥和 浓缩后，获得了半固体粗产物，通过柱色谱法分离，用甲醇/NH3(500∶3) 洗脱，获得了非极性非对映体(334mg，m.p.147-150℃)，在加热 下将其溶解在2-丁酮(20ml)和乙醇(10ml)中，用3.3M氯化氢乙醇 溶液(0.8ml)将其转化成相应的二盐酸盐(335mg；m.p.264-269 ℃)。

实施例85：N-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-N-[2-(4-氟-苯

          基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐，非极性非对映体

在逐出氧的条件下，将4-(氟苯基)乙基胺(1.15g)和4-二甲基氨 基-4-苯基环己酮(1.8g)溶解在无水1，2-二氯乙烷(20ml)和四氢呋 喃(60ml)中。向该混合物中加入冰醋酸(8.28mmol)和三乙酰氧基硼 氢化钠(2.48g，11.59mmol)，将该混合物在室温搅拌24小时。为 了进行后处理，将该混合物浓缩，向残余物中加入1M HCl(20ml)和 乙醚(40ml)，分离各相，用乙醚(2×20ml)萃取水相，用5N NaOH调 节至pH11。用水(10ml)将水相稀释，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。 用Na2SO4将合并的有机萃取液干燥，浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物， 用甲醇洗脱。将非极性非对映体(531mg，1.55mmol)溶解在无水吡 啶(10ml)中，在搅拌下向其中加入乙酸酐(1.59g，15.59mmol)。 24小时后，向该反应混合物中加入几片冰，在旋转蒸发仪中将该反应 混合物尽可能地浓缩。将1M NaOH(20ml)加到残余物中。用乙酸乙 酯(3×30ml)萃取水相，用Na2SO4将合并的有机萃取液干燥，并浓缩。 将所获得的乙酰胺化合物(545mg)溶解在2-丁酮(10ml)中，用三甲 基氯硅烷(0.270ml)将其转化成相应的盐酸盐(白色固体；302mg； m.p.196-201℃)。

实施例86：2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-3-(5-氟-

          1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(935mg)、硫酸钠 (4g)和冰醋酸(245μl，4.4mmol)加到在1，2-二氯乙烷(约40ml) 内的外消旋-5-氟色氨酸甲酯(1030mg)中。在室温搅拌1小时后，加 入三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g，6.5mmol)。将该混合物在室温搅拌3 天。为了进行后处理，将该混合物浓缩，把残余物置于乙酸乙酯(40ml) 和1N NaOH(35ml)中，分离各相，将水相用乙酸乙酯萃取3次(每次 10ml)。将合并的萃取液干燥，浓缩，将所获得的残余物(1.73g)通 过快速色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc 1∶3)。将所获得的非极性非 对映体(911mg，m.p.55-62℃)溶解在2-丁酮/丙酮(7ml/1ml)中， 用三甲基氯硅烷(174μl)将其转化成相应的二盐酸盐(米黄色固体； 135mg；m.p.172-182℃)。

实施例87：N-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-N-(3-苯基-丙

          基)-乙酰胺盐酸盐，非极性非对映体

在逐出氧的条件下，将3-苯基丙基胺(676mg)和4-二甲基氨基- 4-苯基环己酮(1.086g)溶解在无水1，2-二氯乙烷(5ml)和四氢呋喃 (15ml)中。向该混合物中加入冰醋酸(5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (1.5g，7mmol)。将该混合物在室温搅拌24小时。为了进行后处理， 将该混合物浓缩，向残余物中加入1M HCl(20ml)和乙醚(40ml)。 用乙醚(2×20ml)洗涤水相，分离，用5N NaOH调节至pH11，用水 (10ml)稀释，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用Na2SO4将合并的有机萃 取液干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化所获得的粗产物，用甲醇洗脱。 获得了761mg非极性非对映体。将453mg该非极性非对映体溶解在 无水吡啶(10ml)中，在搅拌下加入乙酸酐(1.374g)。在室温搅拌24 小时后，加入几片冰，在旋转蒸发仪中将该混合物尽可能地浓缩。将 1N NaOH(20ml)加到残余物中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取该混合物， 用Na2SO4将合并的有机萃取液干燥，并浓缩。将所获得的乙酰胺化合 物(528mg)溶解在2-丁酮(10ml)中，用三甲基氯硅烷(0.353ml)将 其转化成相应的盐酸盐(白色固体；282mg；m.p.206-211℃)。

实施例88：2-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基氨基)-3-(6-氟-

          1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯二盐酸盐，非极性非对映体

在氩气氛下，将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(877mg)、硫酸钠(2g) 和冰醋酸(230μl，4mmol)加到在1，2-二氯乙烷(约30ml)内的外消旋 -6-氟色氨酸甲酯(952mg)中。在室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼 氢化钠(1.33g，6mmol)。将该混合物在室温搅拌2天。为了进行后处 理，将该混合物浓缩，把残余物置于乙酸乙酯(30ml)和1M NaOH(25ml) 中，在分液漏斗中分离各澄清的相，将水相用乙酸乙酯萃取3次(每次10 ml)，将合并的萃取液干燥，通过蒸发来浓缩，将所获得的残余物(1.72g) 通过快速色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc 1∶2，然后是MeOH/EtOAc 1∶1 和MeOH/NH3 400∶1)。将非极性非对映体(868mg)中的一部分(261mg) 溶解在2-丁酮(7ml)中，用三甲基氯硅烷(227μl)沉淀出相应的二盐酸 盐(白色固体；224mg；m.p.164-169℃)。

实施例89：N-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-2-(1H-吲哚-3-

          基)-乙酰胺盐酸盐，极性非对映体

将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(10g)和羟基胺盐酸盐(4.8g) 溶解在无水乙醇(120ml)中，将碱性离子交换剂Amberlyst A21(30.7 g)加到该溶液中，在室温搅拌过夜。在玻璃料上过滤出离子交换剂， 用乙醇(3×50ml)洗涤。真空除去乙醇，用5M NaOH将残余物调节至 pH11，用水稀释，用乙酸乙酯(4×30ml)萃取。用Na2SO4将合并的有 机萃取液干燥，并浓缩。获得了11g 4-二甲基氨基-4-苯基环己酮肟。

将4-二甲基氨基-4-苯基环己酮肟(11g)溶解在甲醇(200ml) 中，用5M NaOH(200ml)稀释。向该混合物中分批加入德瓦达合金(30 g)。将该反应混合物在50-60℃加热。加入完成后15分钟，用水(150 ml)稀释该混合物，真空除去甲醇，用乙醚(5×50ml)萃取水相。用Na2SO4将合并的萃取液干燥，并浓缩。获得了N，N-二甲基-1-苯基环己烷- 1，4-二胺，为黄色油状物(10.0g)。

将N-甲基吗啉(235μl，2.1mmol)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5- 三嗪(371mg，2.11mmol)加到吲哚-3-基乙酸(257mg)在无水THF(10 ml)内的溶液中。然后在室温搅拌1小时。将N，N-二甲基-1-苯基环己 烷-1，4-二胺的极性非对映体(320mg)加到该混合物中，在室温搅拌 12小时。为了进行后处理，将该混合物浓缩，用5M NaOH将该混合物 调节至pH11，分离各相，用水(10ml)稀释水相，用乙酸乙酯(3×20ml) 萃取。用Na2SO4将合并的有机萃取液干燥，并浓缩。通过柱色谱法纯 化所获得的酰胺化合物，用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)洗脱，将其(120mg) 溶解在2-丁酮(3ml)中，用三甲基氯硅烷(61μl)将其转化成相应的 盐酸盐(白色固体；128mg；m.p.100-102℃)。

实施例90：2-(4-二甲基氨基-4-噻吩-2-基-环己基氨基)-3-

          (1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯二盐酸盐，非极性非对映

          体

将L-色氨酸甲酯盐酸盐(1.01g)与1，2-二氯乙烷(20ml)和饱和 NaHCO3溶液(20ml)剧烈搅拌15分钟，立即用1，2-二氯乙烷(2×20ml)萃 取水相。用Na2SO4干燥后，将有机相浓缩至40ml，在氩气氛下向其中加入 4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(893mg，4mmol)。向该澄清溶液中加入冰 醋酸(0.228ml，4mmol)和Na2SO4(2g)。反应15分钟后，向该反应混 合物中加入NaBH(OAc)3(1.2g)，在室温搅拌4天。为了进行后处理，加 入饱和NaHCO3溶液(40ml)，搅拌15分钟。用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相。 将合并的有机萃取液干燥，然后浓缩，获得了浅棕色油状物。通过柱色谱 法纯化，用乙酸乙酯和甲醇洗脱。将非极性非对映体(918mg；m.p.108 -112℃)溶解在2-丁酮(15ml)中，用三甲基氯硅烷(0.4ml)将其转化成 相应的二盐酸盐(白色固体；326mg；m.p.197-202℃)。

实施例91：N-(4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-2-(5-甲氧基-

          1H-吲哚-3-基)-乙酰胺盐酸盐，非极性非对映体

将N，N-二甲基-1-苯基-环己烷-1，4-二胺的非极性非对映体(387 mg)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(267 mg，2.0mmol)加到(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸(364mg)在无水甲醇 (20ml)内的溶液中。然后在室温搅拌24小时。为了进行后处理，将该 混合物浓缩，用水(10ml)稀释该混合物，用5M NaOH将该混合物调节至 pH11，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用Na2SO4将合并的有机萃取液干燥， 通过蒸发来浓缩。通过柱色谱法纯化，用甲醇洗脱，将该非极性酰胺化 合物(154mg；无色油状物)溶解在2-丁酮(5ml)中，用三甲基氯硅烷(72 μl)将其转化成相应的盐酸盐(白色固体；168mg；m.p.143-145℃)。

实施例92：

测定ORL1结合

在使用重组CHO-ORL1细胞的细胞膜，采用3H- nociceptin/orphanin FQ的受体结合分析中测定通式I环己烷-1，4- 二胺衍生物。该测定系统是依据Ardati等人描述的方法(Mol. Pharmacol.，51，1997，p.816-824)进行的。3H-nociceptin/ orphanin FQ在这些实验中的浓度为0.5nM。使用在50mM Hepes，pH 7.4，10mM MgCl2和1mM EDTA中的20μg细胞膜/200μl测定混合 物来进行每个结合分析。在每个结合分析中，使用1mg WGA-SPA珠 (Amersham-Pharmacia，Freiburg)，通过将测定混合物在室温培养1 小时，然后在Trilux闪烁计数器(Wallac，Finnland)中测定来确定 与PRL1受体的结合。使用以μM为单位的Ki值表示亲和力。   实施例   ORL1   Ki/μM   1   0.010   2   0.050   3   0.50   4   0.30   5   0.14   6   0.040   7   0.0030   8   0.28   9   0.34   10   0.12     11   0.38     12   0.25     13   0.22     14   0.10     15   0.093     16   0.066     17   0.010     18   0.027     19   0.0051     20   0.0054     21   0.0099     22   0.0060     23   0.250     24   0.0011     25   0.0020     26   0.210     27   0.017     28   0.039     29   0.19     30   0.49     31   0.051     32   0.0069     33   0.057     34   0.0084     35   0.45     36   0.54     37   0.0090     38   0.60     39   0.10     40   0.26     41   0.29     42   0.0013     43   0.042     44   0.066     45   0.63     46   0.75     47   0.045     48   0.030     49   0.0026     50   0.039     51   0.0033     52   0.15     53   0.33     54   0.42     55   0.45     56   0.75     57   0.0015     58   0.25     59   0.18     60   0.0090     61   0.090     62   0.39     63   0.051     64   0.0036     65   0.17     66   0.0033     67   0.051     68   0.017     69   0.18     70   0.0004     71   0.18     72   0.019     73   0.0037     74   0.013     75   0.10     76   0.020     77   0.0063     78   0.0092     79   0.095     80   0.023     81   0.55     82   0.0015     83   0.095     84   0.043     85   0.002     86   0.004     87   0.023     89   0.014     90   0.025     90   0.004     91   0.006

测定ORL1结合

在使用重组CHO-ORL1细胞的细胞膜，采用3H- nociceptin/orphanin FQ的受体结合分析中测定通式I环己烷-1，4- 二胺衍生物。该测定系统是依据Ardati等人描述的方法(Mol. Pharmacol.，51，1997，p.816-824)进行的。3H- nociceptin/orphanin FQ在这些实验中的浓度为0.5nM。使用在50 mM Hepes，pH7.4，10mM MgCl2和1mM EDTA中的20μg细胞膜/200 μl测定混合物来进行每个结合分析。在每个结合分析中，使用1mg WGA-SPA珠(Amersham-Pharmacia，Freiburg)，通过将测定混合物在 室温培养1小时，然后在Trilux闪烁计数器(Wallac，Finnland)中 测定来确定与PRL1受体的结合。以Ki值表示亲和力。

实施例93：

在小鼠尾弹试验中进行的止痛测试

将小鼠分别单独放置在试验笼子里，将尾巴底部暴露于电灯(尾弹 型50/08/1.bc，Labtec，Dr.Hess)的聚焦热射线中。调节电灯的 强度，使得在未治疗的小鼠中，从打开灯到尾巴突然抽搐的时间(疼痛 潜伏期)为3-5秒。在施用包含本发明化合物的溶液或特定比较溶液 之前，在5分钟的期间内将小鼠预测试2次，计算这些测定的平均值 以作为测试前平均值。

然后静脉内施用本发明通式I化合物的溶液和比较溶液。在静脉 内给药后10、20、40和60分钟分别测定疼痛。根据下述公式，通过 疼痛潜伏期的延长来确定止痛活性(％最大可能的抗感受伤害作用)：

           [(T1-T0)/(T2-T0)]×100 其中时间T0是给药前的潜伏期，时间T1是施用活性化合物组合后的潜 伏期，时间T2是最大暴露时间(12秒)。

如上所述，在小鼠尾弹试验中进行止痛活性的深入研究。

所测试的本发明化合物表现出了止痛活性。所选的测试结果如下 表所示。

表：   实施例   序号   相对于对照组的％   抗感受伤害活性*     1     98(10)     3     40(10)     4     44(10)     7     100(1)     12     47(10)     27     49(2.15)     60     100(1)     85     91(1)     86     100(1)     88     100(10)     89     37(1)     90     94(1)     91     100(1)

*：静脉内给药的剂量分别在括号中以mg/kg为单位给出。

所测定的本发明化合物表现出良好的止痛活性。

实施例94：

本发明取代的环己烷-1，4-二胺衍生物的非胃肠道给药用溶液

在室温，将38g一种本发明取代的环己烷-1，4-二胺衍生物—在 本实施例中是实施例91的化合物，溶解在1升注射用水中，然后通过 加入注射用无水葡萄糖来将该溶液调节至等渗状态。