治疗抑郁症的方法
专利汇可以提供治疗抑郁症的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种 治疗 抑郁病症和征状的方法,包括对需要治疗的患者给予有效剂量的2－甲基－4－(4－甲基－1－哌嗪基)－10H－噻吩并[2,3－b][1,5]苯并二氮杂 。，下面是治疗抑郁症的方法专利的具体信息内容。
1．一种治疗抑郁病症和症状的方法，包括对需要这种治疗的患者给 予有效剂量的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩 并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。
2．权利要求1的方法，其中对人类患者的有效剂量是大约2．5- 30mg／天。
3．权利要求2的方法，其中的有效剂量是大约15mg／天-20mg／天。
4．权利要求3的方法，其中2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂是以片剂的形式给药。
5．权利要求1的方法，其中的患者是哺乳动物。
6．权利要求5的方法，其中2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂是以食物添加剂的形式 给药。
7．权利要求5的方法，其中的患者是人。
8．一种治疗人抑郁症的方法，包括对需要这种治疗的患者给予有效 剂量的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3- b][1，5]苯并二氮杂。
9．权利要求8的方法，其中的有效剂量是大约2．5-25mg／天。
10．一种治疗哺乳动物强抑郁症的方法，包括对需要治疗的患者给 予有效剂量的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩 并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，或者其药剂学上可接受的盐。
11．权利要求10的方法，其中的哺乳动物是人。
12．权利要求11的方法，其中所述人经诊断没有精神病症状。
13．权利要求8的方法，其中的有效剂量是大约2．5-30mg／天。
14．2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2， 3-b][1，5]苯并二氮杂或者其药剂学上可接受的盐或溶剂化物在制造 用于治疗抑郁病症和症状药物中的应用。
15．权利要求14的应用，其中的有效剂量是大约2．5-30mg／天。
16．权利要求14的应用，其中的患者是哺乳动物。
17．权利要求16的应用，其中的患者经诊断没有精神病症状。
18．权利要求1的方法，其中的二氮杂olanzapine是药剂学可接 受的盐或溶剂化物的形式。
本发明是关于用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H -噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂治疗抑郁症的方法。
强抑郁症(Major Depressive Disorder)具有高死亡率。患有严 重强抑郁症的病人自杀死亡的高达15％。流行病学证据也表明，55岁 以上患有强抑郁症的病人死亡率增加四倍。进入护理病院的患有强抑郁 症的病人，在第一年死亡的可能性有显著的增加。
抑郁症是一种流行性疾病。社区抽样中强抑郁症的寿命风险，妇女 已从10％变为25％，男人已从5％变为12％。强抑郁症的流行性似乎 与种族，教育，收入，或婚姻况状无关。
化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并 [2，3-b][1，5]苯并二氮杂已在美国专利No．5，229，382(′382)中描 述了，该文献在此被全部引入作为参考。
本申请的发明提供了一种治疗抑郁病症和症状的方法，包括对需要 治疗的患者给予有效剂量的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基) -10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂化合物。
此外，本发明还提供了一种治疗强抑郁症的方法，包括对需要治疗 的患者给予有效剂量的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H -噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂化合物。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b] [1，5]苯并二氮杂是一种如结构式(Ⅰ)的化合物： 该化合物已在上述专利′382中作了描述。专利′382讲述了2-甲基-4 -(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂 可用于治疗精神病症状和轻度焦虑症状态。
令人惊奇地，根据本发明，申请者发现2-甲基-4-(4-甲基 -1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂可用于治疗 抑郁病症和症状。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b] [1，5]苯并二氮杂治疗抑郁病症和症状的作用，可通过临床试验来证 明。
在如下临床试验中显示了对抑郁病症和症状的这种治疗、改善和／或 预防效果：
此研究是一项对1996名受试者进行的国际性双盲、平行试验。受试 者按2∶1随机分组，连续6周给予2-甲基-4-(4-甲基-1-哌 嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂或氟哌丁苯(每天5 -20mg)。用MADRS标准化评估法，每周对受试者进行评价。自杀倾 向与抑郁病症和症状有关。
在基线终点MADRS总记分改变评估中，2-甲基-4-(4-甲 基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂统计学上 显著地优于氟哌丁苯。在氟哌丁苯治疗组中，统计学显著数量的受试者 表现出抑郁病症和症状的恶化。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b] [1，5]苯并二氮杂有较宽的有效剂量范围，实际给药剂量取决于治疗的 状况。例如，对于成年人的治疗，可用大约1-40mg／天的剂量，最 优选的剂量是5-30mg／天。虽然也可以分次给药，但是每天给药一次， 通常情况下是足够的。用于治疗人抑郁病症和症状，大约2．5-30mg／ 天的剂量范围是适合的，优选的是5-25mg／天。放射标记的2-甲基- 4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮 杂可在唾液中被检测，因此，有可能对此化合物进行监测，以便评估 病人对它的适应性。
用于治疗抑郁病症和症状时，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌 嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂化合物通常是口服给 药，或者还可以注射给药，并且，为此目的，通常是以药物组合物的形 式使用。在专利′382中还列举了其它适合的制剂形式。
在此使用的术语“哺乳动物”指的是高等脊椎动物哺乳动物类。术 语“哺乳动物”包括人，但不局限于人。在此使用的术语“治疗”包括 对所指病症的预防，或者当此病症已形成，则包括对病症的改善或消除。
用于治疗抑郁病症和症状时，患病者可以是非人类哺乳动物。在这 种情况下，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并 [2，3-b][1，5]苯并二氮杂化合物可以作为食物添加剂给药，还可以片 剂或透皮给药。
专利′382提供了制备2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)- 10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的方法，但是，下面的实施例 可能也同样具有指导意义。
实施例1
工业级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并 [2，3-b][1，5]苯并二氮杂
中间体1
在一个适当的三颈烧瓶中加入下列试剂：
二甲基亚砜(分析纯)： 6倍体积
中间体1： 75g
N-甲基哌嗪(试剂纯)： 6当量 中间体1可用本专业技术人员熟知的方法制备。例如，在专利′382中讲 述了对中间体1的制备过程。
在液面下放入氮喷雾导管，以便除去反应过程中形成的氨。将反应 物加热至120℃，并在整个反应期间维持此温度。借助于HPLC跟踪反 应过程，直到遗留的未反应中间体1≤5％为止。反应完成之后，使混 合物缓慢地冷却至20℃(约2小时)。然后将各反应混合物转移至另一 个适当的圆底三颈烧瓶中，并置于水浴中。在搅拌下对此溶液加入10倍 体积试剂级甲醇，并将此反应物在20℃搅拌30分钟。再缓慢地，历时 约30分钟，加入3倍体积水。使反应浆液冷却至0-5℃，再搅拌30 分钟。过滤出反应产物，并用冷甲醇洗此湿滤液。将此湿滤渣在45℃真 空干燥过夜。此产物被鉴定为工业级2-甲基-4-(4-甲基-1- 哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。
产率：76．7％，效力：98．1％ 基本上重复上述实施例1的程序，得到了81％的产率，效力为101．1％。
实施例2
工业级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并 [2，3-b][1，5]苯并二氮杂
将中间体1(同上所述)悬浮于DMSO(3．2倍体积)和甲苯(4．5 倍体积)中。在120-125℃下蒸馏除去一部分(≈0．65倍体积)溶剂。 将此混合物冷却至110℃，加入N-甲基哌嗪(NMP，4．2当量)，再 将此混合物加热回流(120-125℃)。通过蒸馏除去另一部分(≈1倍 体积)溶剂，使反应混合物干燥。要求剧烈加热回流，以便通过从反应 中除去氨，促进反应完成(约7小时)。可通过对冷却的(10℃)反应 液缓慢地加入水(12．75倍体积)而分离出产物。借助于过滤收集产物， 并用冷水(2倍体积)洗。在60℃对此粗制的2-甲基-4-(4-甲 基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂进行真空 干燥。将此产物用热甲苯(5倍体积)重结晶，得到工业级2-甲基-4 -(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂 。在50℃真空干燥之后，再将此工业级2-甲基-4-(4-甲基- 1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂用乙酸乙酯 (10倍体积)／甲苯(0．62倍体积)／甲醇(3．1倍体积)重结晶，得到 2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5] 苯并二氮杂的甲醇溶剂化物。通过在＞50℃下干燥，此甲醇溶剂化物 被转化成无水的工业级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H -噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。
实施例3
片剂制剂
取一份羟丙基纤维素溶解于纯净水中，形成用于颗粒形成的溶液。 将其余非常高纯度的羟丙基纤维素(总共为最后片剂重量的4．0％ w／w)，在高切变力制颗粒机中，与2-甲基-4-(4-甲基-1- 哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂化合物(1．18％ w／w)，乳糖(79．32％w／w)，以及一份crospovidone(5％w／w) 混合。所有的成分在加入制颗粒机中进行干混合之前，都需精心过筛。 然后使此混合物在高切变力制颗粒机中借助于羟基纤维素溶液形成颗 粒。用标准的方法对此颗粒作湿分筛。然后将此湿颗粒在悬浮床干燥器 中干燥，并再次分筛。将这些原料加到滚动槽混合器中。
对此经过分筛的颗粒加入表面涂粉，此涂粉是由微晶纤维素(颗粒) (10％w／w)，硬脂酸镁(0．5％w／w)，以及剩余部分的crospovidone 组成。将此混合物混匀后，在压片机上以适当的模具进行压片。 底层包衣：
用纯净水调和羟丙基甲基纤维素(1．5％w／w)，形成溶液。先将 片芯分成大致相等数量的几份，然后用此羟丙基甲基纤维素溶液进行喷 涂包衣。此操作是在多孔的包涂容器中进行。 片芯包衣：
将白色混合物(Color Mixture White)(羟丙基甲基纤维素，聚 乙二醇，吐温80，和二氧化钛)用纯净水调和，构成包涂悬液。将已包 底衣层的药片分成大致相等数量的几份，然后用上述包涂悬液喷涂包 衣。此操作是在多孔的包涂容器内进行。
对已包衣的药片撒涂一点巴西棕榈蜡，并以适当的标志刻上记号。
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