用作Δ阿片类受体调节剂的嘧啶化合物
专利汇可以提供用作Δ阿片类受体调节剂的嘧啶化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了用于 治疗 多种 疾病 、综合征、病症和病患（包括 疼痛 ）的化合物、组合物和方法。这类化合物由下式I表示，其中R1、R2、R3及L、A和Ra在本文中定义。式I。，下面是用作Δ阿片类受体调节剂的嘧啶化合物专利的具体信息内容。
1.式I的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
式I
其中
R1选自：
i) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氯和氟的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、羟基(C1-4)烷基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、脲基、C1-4烷基脲基、二(C1-4烷基)脲基、氰基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺酰基、硝基、三氟甲基、溴、任选地被4-C1-4烷基取代的哌嗪-1-基、吗啉-4-基、苯基、甲酰氨基或吡啶基取代基取代；
并且其中R1-苯基的苯基和吡啶基取代基各自任选地被一个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟、氯、氰基、氨基和羟基的取代基取代；
ii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和羟基的取代基取代的嘧啶基；此外，嘧啶基任选地被单个氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、羟基(C1-4)烷基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、脲基、C1-4烷基脲基、二(C1-4烷基)脲基、氰基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺酰基、硝基、三氟甲基、溴、任选地被4-C1-4烷基取代的哌嗪-1-基、吗啉-4-基、甲酰氨基、吡咯-1-基、苯基、吡啶基或哌啶-1-基取代基取代；
并且其中R1-嘧啶基的苯基和吡啶基取代基各自任选地被一个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟、氯、氰基、氨基和羟基的取代基取代；
iii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基的取代基取代的吡啶基；此外，吡啶基任选地被单个羟甲基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷氧基氨基羰基、脲基、C1-4烷基脲基、二(C1-4烷基)脲基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、苯基或吡啶基取代；
其中R1-吡啶基的苯基和吡啶基取代基任选地独立地被一到两个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟、氯、氰基、氨基和羟基的取代基取代；
和
iv) 选自萘基、吡唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡嗪基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异噁唑基、噁唑基、吡咯并吡啶基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并[1,2,5]噁二唑基、二苯并噻吩基、
4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮基、苯并噻吩基、吲唑基和2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基的G取代基；
其中G任选地独立地被一到两个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基羰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代；
R2为
(i) 任选地被一到三个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟、氯和羟基的取代基取代的苯基；此外，R2的苯基任选地被单个氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚胺甲基氨基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、2,2,2-三氟乙氧基、氰基、C3-7环烷基羰基氨基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基-(C1-4)烷氧基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰基、吡啶基(C1-4)烷基、苄氧基羰基氨基、
4-甲基-哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、羧基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-(C1-3)烷基或C3-7环烷基-(C1-3)烷氧基取代基取代；
(ii) 1,2-二氢苯并呋喃基，前提条件是1,2-二氢苯并呋喃基在环的苯并部分结合至式(I)的O；其中1,2-二氢苯并呋喃基的苯并部分任选地独立地被一到两个选自C1-4烷基、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基羰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基氨基的取代基取代；
或者
(iii) 选自苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、吡嗪基、三嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和异喹啉基的杂芳基；
其中R2的杂芳基任选地独立地被一到两个选自C1-4烷基、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基羰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基氨基的取代基取代；
A-L–选自a1-L1–、a2-L2–、a3-L3–、a4-L4–和a5-L5–；其中L1不存在或为C1-4烷基；
a1通过碳原子结合至L1并选自
i) 任选地在碳处被C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或一到两个氟取代基取代的吡咯烷基；其中吡咯烷基任选地在氮处被C1-4烷基、苯基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基或苯基(C1-4)烷氧基羰基取代；
ii) 任选地被C1-4烷基、苯基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苯基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基或苯基(C1-4)烷氧基羰基取代的哌啶基；
和
iii) 任选地被3-氨基、3-羟基、3-C1-4烷氧基、C1-4烷基或氨基甲基取代的氮杂环丁烷基；
前提条件是，当L1不存在时，a1经由非位于a1的氮原子的α位的碳原子连接至N(Ra)；
且前提条件是，当a1被含有氧或氮原子团作为与a1的连接点的取代基取代时，取代发生在非位于a1的氮原子的α位的碳原子处；
L2为C1-4烷基；
a2通过碳原子结合至L2并选自
i) 任选地在碳处被C1-4烷基、氨基甲基、氰基或C1-4烷氧基羰基取代的哌嗪基；其中哌嗪基任选地在氮处被C1-4烷基、苯基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基或苯基(C1-4)烷氧基羰基取代；
和
ii) 任选地独立地被苯基(C1-4)烷基或一到两个C1-4烷基取代基取代的吗啉基；
L3为亚甲基；
a3为任选地独立地被一到两个C1-4烷基取代基取代的咪唑基；
L4为(C2-6)烷基；当L4为C3-6烷基时，L4任选地被氯、羟基或C1-4烷氧基取代；前提条件是，所述氯、羟基和C1-4烷氧基取代基不位于带有氮的碳原子的α位；
a4选自氨基和C1-4烷基氨基；
前提条件是，a4连接在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
L5不存在或为C1-4烷基；
a5为被RB取代的C3-7环烷基；其中RB选自氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲基、C1-4烷基氨基-甲基和二(C1-4烷基)氨基-甲基；
前提条件是，当RB含有氮原子团作为与C3-7环烷基的连接点时，连接发生在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
或者，
A-L–与Ra和其二者均连接至的氮原子一起形成氮结合杂环基，所述氮结合杂环基选自
i) 吡咯烷基，其中吡咯烷基任选地被C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或苯基取代；
ii) 任选地被4-C1-4烷基取代的哌嗪基；其中哌嗪基任选地独立地在碳处被一到两个C1-4烷基取代基、2-氧代、3-氧代、三氟甲基、氨基甲基或羟甲基取代
iii) 任选地被一到两个C1-4烷基取代基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苯基、苯基(C1-4)烷基或一到两个氟取代基取代的哌啶基；
其中所述苯基和所述苯基(C1-4)烷基的苯基部分任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟、氯、氰基、氨基或羟基取代；
iv) 任选地被3-氨基或3-氨基甲基取代的氮杂环丁烷基；
v) 任选地被一到两个C1-4烷基取代基取代的[1,4]二氮杂环庚烷-1-基；
和
vi) 任选地被一到两个C1-4烷基取代基取代的3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基；
Ra为氢或C1-4烷基羰基；
前提条件是，式(I)的化合物不为选自以下的化合物：
其中R1为4-氟-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为(S)-吗啉-3-基、L2为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-(哌啶-1-基羰基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苯基、A-L-为
a1-L1、a1为(S)-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为2-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、RB为2-氨基、Ra为H、X为O的化合物；
和
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-二乙基氨基羰基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为
(S)-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自
i) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氯和氟的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、羟基(C1-4)烷基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氰基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺酰基、硝基、三氟甲基或苯基取代基取代；
ii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和羟基的取代基取代的嘧啶基；此外，嘧啶基任选地被单个氰基、吗啉-4-基、氨基、二(C1-4烷基)氨基或任选地被
4-C1-4烷基取代基取代的哌嗪-1-基取代；
iii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基的取代基取代的吡啶基；此外，吡啶基任选地被单个羟甲基、氨基、氨基羰基、C1-4烷基磺酰基或吡啶基取代基取代；
其中，R1–吡啶基的吡啶基取代基任选地独立地被一到两个选自氯和甲基的取代基取代；
和
iv) 选自萘基、吡唑基、噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡嗪基、喹喔啉基、噁唑基、吡咯并吡啶基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并[1,2,5]噁二唑基、二苯并噻吩基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮基和苯并噻吩基的G取代基；
其中G任选地独立地被一到两个选自C1-4烷基、氟和氯的取代基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自
i) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氯和氟的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、羟基(C1-4)烷基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氰基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺酰基、硝基、三氟甲基或苯基取代基取代；
ii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和羟基的取代基取代的嘧啶基；此外，嘧啶基任选地被单个氰基、吗啉-4-基、氨基、二(C1-4烷基)氨基或任选地被
4-C1-4烷基取代基取代的哌嗪-1-基取代；
iii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基的取代基取代的吡啶基；此外，吡啶基任选地被单个羟甲基、氨基、C1-4烷基磺酰基或吡啶基取代基取代；
其中，R1–吡啶基的吡啶基取代基任选地独立地被一到两个选自氯和甲基的取代基取代；
和
iv) 选自萘基、吡唑基、噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡嗪基、喹喔啉基、噁唑基、吡咯并吡啶基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并[1,2,5]噁二唑基、二苯并噻吩基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮基和苯并噻吩基的G取代基；
其中G任选地独立地被一到两个C1-4烷基取代基取代。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1选自
i) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-2烷氧基、羟基、氯和氟的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、羟基(C1-4)烷基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氰基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺酰基、硝基、三氟甲基或苯基取代基取代；
ii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷氧基和C1-4烷硫基的取代基取代的嘧啶基；
此外，嘧啶基任选地被单个氰基、吗啉-4-基、二(C1-4烷基)氨基或任选地被4-C1-4烷基取代基取代的哌嗪-1-基取代；
iii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基的取代基取代的吡啶基；此外，吡啶基任选地被单个羟甲基、氨基、C1-4烷基磺酰基或吡啶基取代基取代；
其中，R1–吡啶基的吡啶基取代基任选地独立地被一到两个选自氯和甲基的取代基取代；
和
iv) 选自萘基、吡唑基、噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡嗪基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并[1,2,5]噁二唑基、二苯并噻吩基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮基和苯并噻吩基的G取代基；
其中G任选地被一个C1-4烷基取代基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自
i) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-2烷氧基、羟基和氟的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、羟基(C1-4)烷基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氰基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺酰基、硝基或三氟甲基取代基取代；
ii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷氧基和C1-4烷硫基的取代基取代的嘧啶基；
此外，嘧啶基任选地被单个氰基、吗啉-4-基、二(C1-4烷基)氨基或任选地被4-C1-4烷基取代基取代的哌嗪-1-基取代；
iii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基的取代基取代的吡啶基；此外，吡啶基任选地被单个羟甲基或氨基取代基取代；
和
iv) 选自吡唑基、噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基和苯并[1,2,5]噁二唑基的G取代基；
其中G任选地被一个C1-4烷基取代基取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1选自
i) 任选地被选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、羟基和氟的取代基取代的苯基；或任选地被一个选自氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、羟甲基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氰基、三氟甲氧基、C1-2烷基磺酰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基；
ii) 任选地被一到两个选自C1-4烷氧基和C1-4烷硫基的取代基取代的嘧啶基；或者，嘧啶基任选地被一个选自吗啉-4-基、二(C1-4烷基)氨基和任选地被4-甲基取代的哌嗪-1-基的取代基取代；
iii) 任选地被一到两个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟和氯的取代基取代的吡啶基；或者，任选地被一个选自氰基、羟甲基和氨基的取代基取代的吡啶基；
iv) 选自吡唑基、噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基和苯并[1,2,5]噁二唑基的G取代基；
其中G任选地被一个C1-4烷基取代基取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为
(i) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、一到两个氟取代基、氯和羟基的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚胺甲基氨基、氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、2,2,2-三氟乙氧基、氰基、C3-7环烷基羰基氨基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基-(C1-4)烷氧基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰基、吡啶基(C1-4)烷基、苄氧基羰基氨基、4-甲基-哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、羧基、哌啶-1-基羰基或吗啉-4-基羰基取代基取代；
或者，
(ii) 选自苯并噻唑基、苯并噁唑基和吡啶基的杂芳基；其中杂芳基任选地独立地被一到两个C1-4烷基取代基取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为
(i) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷硫基、一到两个氟取代基、氯和羟基的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚胺甲基氨基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苄氧基羰基氨基、羟基(C1-4)烷基或C1-4烷氧基(C1-4)烷基取代基取代；
或者，
(ii) 选自苯并噻唑基和苯并噁唑基的杂芳基；其中杂芳基任选地独立地被一到两个C1-4烷基取代基取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2为
(i) 任选地被一到两个选自C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷硫基、一到两个氟取代基、氯和羟基的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚胺甲基氨基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰氧基、2,2,2-三氟乙氧基或C1-4烷氧基(C1-4)烷基取代基取代；
或者，
(ii) 选自苯并噻唑基和苯并噁唑基的杂芳基；其中杂芳基任选地独立地被一到两个C1-4烷基取代基取代。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2为任选地被一到两个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、氟、3-氯、4-氯和羟基的取代基取代的苯基；或者苯基任选地被一个选自氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰氧基和2,2,2-三氟乙氧基的取代基取代；
或者，R2为选自苯并噻唑基和苯并噁唑基的杂芳基；其中R2的杂芳基任选地独立地被一到两个C1-2烷基取代基取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R2为
(i) 任选地被一个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、一到两个氟取代基、3-氯、
4-氯和羟基的取代基取代的苯基；或者苯基任选地被一个选自氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰氧基和2,2,2-三氟乙氧基的取代基取代；
或者，
(ii) 选自苯并噻唑基和苯并噁唑基的杂芳基；其中R2的杂芳基任选地独立地被一到两个C1-2烷基取代基取代。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中A-L–选自a1-L1–、a2-L2–、a3-L3–、a4-L4–和a5-L5–；其中
L1不存在或为C1-4烷基；
a1通过碳原子结合至L1并选自
i) 任选地在碳处被氨基、羟基或一到两个氟取代基取代的吡咯烷基；
ii) 哌啶基；
和
iii) 氮杂环丁烷基；
前提条件是，当L1不存在时，a1经由非位于a1的氮原子的α位的碳原子连接至N(Ra)；
且前提条件是，当a1被含有氧或氮原子团作为与a1的连接点的取代基取代时，取代发生在非位于a1的氮原子的α位的碳原子处；
L2为C1-4烷基；
a2通过碳原子结合至L2且a2为吗啉基；
L3为亚甲基；
a3为任选地独立地被一到两个C1-4烷基取代基取代的咪唑基；
L4为(C2-6)烷基；
a4选自氨基和C1-4烷基氨基；
前提条件是，a4连接在非位于N(Ra)的α位的(C2-6)烷基碳原子处；
L5不存在或为C1-4烷基；
a5为被RB取代的C3-7环烷基；其中RB为氨基；
前提条件是，当RB含有氮原子团作为与C3-7环烷基的连接点时，连接发生在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
或者，
A-L–与Ra和其二者均连接至的氮原子一起形成氮结合杂环基，所述氮结合杂环基选自
i) 吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被C1-4烷基、氨基或氨基甲基取代；
ii) 任选地被4-C1-4烷基取代的哌嗪-1-基；其中哌嗪-1-基任选地独立地在碳处被一到两个C1-4烷基取代基、2-氧代或3-氧代取代；
iii) 任选地被一到两个C1-4烷基取代基或氨基取代的哌啶-1-基；
iv) 任选地被3-氨基或3-氨基甲基取代的氮杂环丁烷-1-基；
v) [1,4]二氮杂环庚烷-1-基；
和
vi) 3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中A-L–选自a1-L1–、a2-L2–、a3-L3–、a4-L4–和a5-L5–；其中
L1不存在或为C1-2烷基；
a1通过碳原子结合至L1并选自
i) 任选地在碳处被羟基或一到两个氟取代基取代的吡咯烷基；
ii) 哌啶-3-基；
和
iii) 氮杂环丁烷基；
前提条件是，当L1不存在时，a1经由非位于a1的氮原子的α位的碳原子连接至N(Ra)；
且前提条件是，当a1被含有氧或氮原子团作为与a1的连接点的取代基取代时，取代发生在非位于a1的氮原子的α位的碳原子处；
L2为C1-2烷基；
a2通过碳原子结合至L2且a2为吗啉基；
L3为亚甲基；
a3为任选地独立地被一到两个C1-2烷基取代基取代的咪唑基；
L4为(C2-4)烷基；
a4选自氨基和C1-4烷基氨基；前提条件是，a4连接在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
L5不存在或为C1-4烷基；
a5为被RB取代的C4-6环烷基；其中RB为氨基；
前提条件是，当RB含有氮原子团作为与C5-6环烷基的连接点时，连接发生在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
或者，
A-L–与Ra和其二者均连接至的氮原子一起形成氮结合杂环基，所述氮结合杂环基选自
i) 任选地被氨基或氨基甲基取代的吡咯烷-1-基；
ii) 任选地被4-C1-4烷基取代的哌嗪-1-基；其中哌嗪-1-基任选地独立地在碳处被一到两个C1-4烷基取代基取代；
iii) 任选地被氨基取代的哌啶-1-基；
iv) 任选地被3-氨基甲基取代的氮杂环丁烷-1-基；
和
v) [1,4]二氮杂环庚烷-1-基；
前提条件是，含有氮原子团作为与氮结合杂环基的连接点的取代基的位置是在非位于杂环基氮原子的α位的碳原子处。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中A-L–选自a1-L1–、a2-L2–、a3-L3–、a4-L4–和a5-L5–；其中
L1不存在或为C1-2烷基；
a1通过碳原子结合至L1并选自
i) 任选地在碳处被羟基或一到两个氟取代基取代的吡咯烷基；
和
ii) 哌啶-3-基
前提条件是，当L1不存在时，a1经由非位于a1的氮原子的α位的碳原子连接至N(Ra)；
且前提条件是，当a1被含有氧或氮原子团作为与a1的连接点的取代基取代时，取代发生在非位于a1的氮原子的α位的碳原子处；
L2为亚甲基；
a2通过碳原子结合至L2且a2为吗啉基；
L3为亚甲基；
a3为任选地被一到两个甲基取代基取代的咪唑基；
L4为(C2-3)烷基；
a4为氨基，前提条件是a4连接在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
L5不存在或为C1-2烷基；
a5为被RB取代的C4-6环烷基；其中RB为氨基；
前提条件是，当RB含有氮原子团作为与C5-6环烷基的连接点时，连接发生在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
或者，
A-L–与Ra和其二者均连接至的氮原子一起形成氮结合杂环基，所述氮结合杂环基选自
i) 任选地被氨基取代的吡咯烷-1-基；
ii) 任选地独立地在碳处被一到两个C1-4烷基取代基取代的哌嗪-1-基；
iii) 任选地被氨基取代的哌啶-1-基；
和
iv) [1,4]二氮杂环庚烷-1-基；
前提条件是，含有氮原子团作为与氮结合杂环基的连接点的取代基的位置是在非位于杂环基氮原子的α位的碳原子处。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中A-L–选自a1-L1–、a2-L2–、a3-L3–、a4-L4–和a5-L5–；其中
L1不存在或为C1-2烷基；
a1通过碳原子结合至L1并选自
i) 任选地在碳处被羟基或一到两个氟取代基取代的吡咯烷基；
和
ii) 哌啶-3-基
前提条件是，当L1不存在时，a1经由非位于a1的氮原子的α位的碳原子连接至N(Ra)；
且前提条件是，当a1被含有氧或氮原子团作为与a1的连接点的取代基取代时，取代发生在非位于a1的氮原子的α位的碳原子处；
L2为亚甲基；
a2通过碳原子结合至L2且a2为吗啉基；
L3为亚甲基；
a3为任选地被一到两个甲基取代基取代的咪唑基；
L4为(C2-3)烷基；
a4为氨基，前提条件是a4连接在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
L5不存在或为C1-2烷基；
a5为被RB取代的C4-6环烷基；其中RB为氨基；
前提条件是，当RB含有氮原子团作为与C5-6环烷基的连接点时，连接发生在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
或者，
A-L–与Ra和其二者均连接至的氮原子一起形成氮结合杂环基，所述氮结合杂环基选自
i) 任选地被氨基取代的吡咯烷-1-基；
ii) 任选地独立地在碳处被一到两个C1-2烷基取代基取代的哌嗪-1-基；
iii) 任选地被氨基取代的哌啶-1-基；
和
iv) [1,4]二氮杂环庚烷-1-基；
前提条件是，含有氮原子团作为与氮结合杂环基的连接点的取代基的位置是在非位于杂环基氮原子的α位的碳原子处。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra为氢。
17.式(I)化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
式I
其中
R1选自：
i) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氯和氟的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、羟基(C1-4)烷基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氰基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺酰基、硝基、三氟甲基或苯基取代基取代；
ii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和羟基的取代基取代的嘧啶基；此外，嘧啶基任选地被单个氰基、吗啉-4-基、氨基、二(C1-4烷基)氨基或任选地被
4-C1-4烷基取代基取代的哌嗪-1-基取代；
iii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基的取代基取代的吡啶基；此外，吡啶基任选地被单个羟甲基、氨基、氨基羰基、C1-4烷基磺酰基或吡啶基取代基取代；
其中，R1–吡啶基的吡啶基取代基任选地独立地被一到两个选自氯和甲基的取代基取代；
和
iv) 选自萘基、吡唑基、噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡嗪基、喹喔啉基、噁唑基、吡咯并吡啶基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并[1,2,5]噁二唑基、二苯并噻吩基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮基和苯并噻吩基的G取代基；
其中G任选地独立地被一到两个选自C1-4烷基、氟和氯的取代基取代；
R2为任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、一到两个氟取代基、氯和羟基的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被氨基、氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚胺甲基氨基、氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、2,2,2-三氟乙氧基、氰基、C3-7环烷基羰基氨基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基-(C1-4)烷氧基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰基、吡啶基(C1-4)烷基、苄氧基羰基氨基、4-甲基-哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、羧基、哌啶-1-基羰基或吗啉-4-基羰基取代；
或者，R2为选自苯并噻唑基、苯并噁唑基和吡啶基的杂芳基；其中杂芳基任选地独立地被一到两个C1-4烷基取代基取代；
A-L–选自a1-L1–、a2-L2–、a3-L3–、a4-L4–和a5-L5–；其中
L1不存在或为C1-4烷基；
a1通过碳原子结合至L1并选自
i) 任选地在碳处被氨基、羟基或一到两个氟取代基取代的吡咯烷基；
ii) 哌啶基；
和
iii) 氮杂环丁烷基；
前提条件是，当L1不存在时，a1经由非位于a1的氮原子的α位的碳原子连接至N(Ra)；
且前提条件是，当a1被含有氧或氮原子团作为与a1的连接点的取代基取代时，取代发生在非位于a1的氮原子的α位的碳原子处；
L2为C1-4烷基；
a2通过碳原子结合至L2且a2为吗啉基；
L3为亚甲基；
a3为任选地独立地被一到两个C1-4烷基取代基取代的咪唑基；
L4为(C2-6)烷基；
a4选自氨基和C1-4烷基氨基；
前提条件是，a4连接在非位于N(Ra)的α位的(C2-6)烷基碳原子处；
L5不存在或为C1-4烷基；
a5为被RB取代的C3-7环烷基；其中RB为氨基；
前提条件是，当RB含有氮原子团作为与C3-7环烷基的连接点时，连接发生在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
或者，
A-L–与Ra和其二者均连接至的氮原子一起形成氮结合杂环基，所述氮结合杂环基选自
i) 吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被C1-4烷基、氨基或氨基甲基取代；
ii) 任选地被4-C1-4烷基取代的哌嗪-1-基；其中哌嗪-1-基任选地独立地在碳处被一到两个C1-4烷基取代基、2-氧代或3-氧代取代；
iii) 任选地被一到两个C1-4烷基取代基或氨基取代的哌啶-1-基；
iv) 任选地被3-氨基或3-氨基甲基取代的氮杂环丁烷-1-基；
v) [1,4]二氮杂环庚烷-1-基；
和
vi) 3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基；
Ra为氢或甲基羰基；
前提条件是，式(I)的化合物不为选自以下的化合物：
其中R1为4-氟-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为(S)-吗啉-3-基、L2为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-(哌啶-1-基羰基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苯基、A-L-为
a1-L1、a1为(S)-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为2-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；和
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、RB为2-氨基、Ra为H、X为O的化合物。
18.式(I)化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
式I
其中
R1选自：
i) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氯和氟的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、羟基(C1-4)烷基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氰基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺酰基、硝基、三氟甲基或苯基取代基取代；
ii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和羟基的取代基取代的嘧啶基；此外，嘧啶基任选地被单个氰基、吗啉-4-基、氨基、二(C1-4烷基)氨基或任选地被
4-C1-4烷基取代基取代的哌嗪-1-基取代；
iii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基的取代基取代的吡啶基；此外，吡啶基任选地被单个羟甲基、氨基、C1-4烷基磺酰基或吡啶基取代基取代；
其中，R1–吡啶基的吡啶基取代基任选地独立地被一到两个选自氯和甲基的取代基取代；
和
iv) 选自萘基、吡唑基、噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡嗪基、喹喔啉基、噁唑基、吡咯并吡啶基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并[1,2,5]噁二唑基、二苯并噻吩基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮基和苯并噻吩基的G取代基；
其中G任选地独立地被一到两个C1-4烷基取代基取代；
R2为
(i) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷硫基、一到两个氟取代基、氯和羟基的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被氨基、氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚胺甲基氨基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰氧基、
2,2,2-三氟乙氧基、苄氧基羰基氨基、羟基(C1-4)烷基或C1-4烷氧基(C1-4)烷基取代；
或者，
(ii) 选自苯并噻唑基和苯并噁唑基的杂芳基；其中杂芳基任选地独立地被一到两个C1-4烷基取代基取代；
A-L–选自a1-L1–、a2-L2–、a3-L3–、a4-L4–和a5-L5–；其中
L1不存在或为C1-2烷基；
a1通过碳原子结合至L1并选自
i) 任选地在碳处被羟基或一到两个氟取代基取代的吡咯烷基；
ii) 哌啶-3-基；
和
iii) 氮杂环丁烷基；
前提条件是，当L1不存在时，a1经由非位于a1的氮原子的α位的碳原子连接至N(Ra)；
且前提条件是，当a1被含有氧或氮原子团作为与a1的连接点的取代基取代时，取代发生在非位于a1的氮原子的α位的碳原子处；
L2为C1-2烷基；
a2通过碳原子结合至L2且a2为吗啉基；
L3为亚甲基；
a3为任选地独立地被一到两个C1-2烷基取代基取代的咪唑基；
L4为(C2-4)烷基；
a4选自氨基和C1-4烷基氨基；前提条件是，a4连接在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
L5不存在或为C1-4烷基；
a5为被RB取代的C4-6环烷基；其中RB为氨基；
前提条件是，当RB含有氮原子团作为与C5-6环烷基的连接点时，连接发生在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
或者，
A-L–与Ra和其二者均连接至的氮原子一起形成氮结合杂环基，所述氮结合杂环基选自
i) 任选地被氨基或氨基甲基取代的吡咯烷-1-基；
ii) 任选地被4-C1-4烷基取代的哌嗪-1-基；其中哌嗪-1-基任选地独立地在碳处被一到两个C1-4烷基取代基取代；
iii) 任选地被氨基取代的哌啶-1-基；
iv) 任选地被3-氨基甲基取代的氮杂环丁烷-1-基；
和
v) [1,4]二氮杂环庚烷-1-基；
前提条件是，含有氮原子团作为与氮结合杂环基的连接点的取代基的位置是在非位于杂环基氮原子的α位的碳原子处；
Ra为氢；
前提条件是，式(I)的化合物不为选自以下的化合物
其中R1为4-氟-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为(S)-吗啉-3-基、L2为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为2-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
和
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、RB为2-氨基、Ra为H、X为O的化合物。
19.式(I)化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
式I
其中
R1选自：
i) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-2烷氧基、羟基、氯和氟的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、羟基(C1-4)烷基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氰基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺酰基、硝基、三氟甲基或苯基取代基取代；
ii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷氧基和C1-4烷硫基的取代基取代的嘧啶基；
此外，嘧啶基任选地被单个氰基、吗啉-4-基、二(C1-4烷基)氨基或任选地被4-C1-4烷基取代基取代的哌嗪-1-基取代；
iii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基的取代基取代的吡啶基；此外，吡啶基任选地被单个羟甲基、氨基、C1-4烷基磺酰基或吡啶基取代基取代；
其中，R1–吡啶基的吡啶基取代基任选地独立地被一到两个选自氯和甲基的取代基取代；
和
iv) 选自萘基、吡唑基、噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡嗪基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并[1,2,5]噁二唑基、二苯并噻吩基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮基和苯并噻吩基的G取代基；
其中G任选地被一个C1-4烷基取代基取代；
R2为
(i) 任选地被一到两个选自C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-4烷硫基、一到两个氟取代基、氯和羟基的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亚胺甲基氨基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰氧基、2,2,2-三氟乙氧基或C1-4烷氧基(C1-4)烷基取代基取代；
(ii) 或选自苯并噻唑基和苯并噁唑基的杂芳基；其中杂芳基任选地独立地被一到两个C1-4烷基取代基取代；
A-L–选自a1-L1–、a2-L2–、a3-L3–、a4-L4–和a5-L5–；其中
L1不存在或为C1-2烷基；
a1通过碳原子结合至L1并为
i) 任选地在碳处被羟基或一到两个氟取代基取代的吡咯烷基；
ii) 哌啶-3-基
或者
iii) 氮杂环丁烷基；
前提条件是，当L1不存在时，a1经由非位于a1的氮原子的α位的碳原子连接至N(Ra)；
且前提条件是，当a1被含有氮原子团作为与a1的连接点的取代基取代时，取代发生在非位于a1的氮原子的α位的碳原子处；
L2为亚甲基；
a2通过碳原子结合至L2且a2为吗啉基；
L3为亚甲基；
a3为任选地独立地被一到两个C1-4烷基取代基取代的咪唑基；
L4为(C2-3)烷基；
a4为氨基，前提条件是a4连接在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
L5不存在或为C1-2烷基；
a5为被RB取代的C4-6环烷基；其中RB为氨基；
前提条件是，当RB含有氮原子团作为与C5-6环烷基的连接点时，连接发生在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
或者，
A-L–与Ra和其二者均连接至的氮原子一起形成氮结合杂环基，所述氮结合杂环基选自
i) 任选地被氨基或氨基甲基取代的吡咯烷-1-基；
ii) 任选地独立地在碳处被一到两个C1-4烷基取代基取代的哌嗪-1-基；
iii) 任选地被氨基取代的哌啶-1-基；
iv) 任选地被3-氨基甲基取代的氮杂环丁烷-1-基；
和
v) [1,4]二氮杂环庚烷-1-基；
前提条件是，含有氮原子团作为与氮结合杂环基的连接点的取代基的位置是在非位于杂环基氮原子的α位的碳原子处；
Ra为氢；
前提条件是，式(I)的化合物不为选自以下的化合物：
其中R1为4-氟-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为(S)-吗啉-3-基、L2为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为2-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
和
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、RB为2-氨基、Ra为H、X为O的化合物。
20.式(I)化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
式I
其中
R1选自：
i) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-2烷氧基、羟基和氟的取代基取代的苯基；此外，苯基任选地被单个氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、羟基(C1-4)烷基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氰基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺酰基、硝基或三氟甲基取代基取代；
ii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷氧基和C1-4烷硫基的取代基取代的嘧啶基；
此外，嘧啶基任选地被单个氰基、吗啉-4-基、二(C1-4烷基)氨基或任选地被4-C1-4烷基取代基取代的哌嗪-1-基取代；
iii) 任选地被一到两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基的取代基取代的吡啶基；此外，吡啶基任选地被羟甲基或氨基取代；
和
iv) 选自吡唑基、噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基和苯并[1,2,5]噁二唑基的G取代基；
其中G任选地被一个C1-4烷基取代基取代；
R2为
(i) 任选地被一到两个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、氟、3-氯、4-氯和羟基的取代基取代的苯基；或者苯基任选地被一个选自氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰氧基和2,2,2-三氟乙氧基的取代基取代；
或者，
(ii) 选自苯并噻唑基和苯并噁唑基的杂芳基；其中R2的杂芳基任选地独立地被一到两个C1-2烷基取代基取代；
A-L–选自a1-L1–、a2-L2–、a3-L3–、a4-L4–和a5-L5–；其中
L1不存在或为C1-2烷基；
a1通过碳原子结合至L1并为
i) 任选地在碳处被羟基或一到两个氟取代基取代的吡咯烷基；
或
ii) 哌啶-3-基
前提条件是，当L1不存在时，a1经由非位于a1的氮原子的α位的碳原子连接至N(Ra)；
且前提条件是，当a1被含有氧或氮原子团作为与a1的连接点的取代基取代时，取代发生在非位于a1的氮原子的α位的碳原子处；
L2为亚甲基；
a2通过碳原子结合至L2且a2为吗啉基；
L3为亚甲基；
a3为任选地被一到两个甲基取代基取代的咪唑基；
L4为(C2-3)烷基；
a4为氨基，前提条件是a4连接在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
L5不存在或为C1-2烷基；
a5为被RB取代的C4-6环烷基；其中RB为氨基；
前提条件是，当RB含有氮原子团作为与C5-6环烷基的连接点时，连接发生在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
或者，
A-L–与Ra和其二者均连接至的氮原子一起形成氮结合杂环基，所述氮结合杂环基选自
i) 任选地被氨基取代的吡咯烷-1-基；
ii) 任选地在碳处被一到两个C1-4烷基取代基独立地取代的哌嗪-1-基；
iii) 任选地被氨基取代的哌啶-1-基；
和
iv) [1,4]二氮杂环庚烷-1-基；
前提条件是，含有氮原子团作为与氮结合杂环基的连接点的取代基的位置是在非位于杂环基氮原子的α位的碳原子处；
Ra为氢；
前提条件是，式(I)的化合物不为选自以下的化合物：
其中R1为4-氟-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为(S)-吗啉-3-基、L2为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为2-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
和
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、RB为2-氨基、Ra为H、X为O的化合物。
21.式(I)化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
式I
其中
R1选自：
i) 任选地被选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、羟基和氟的取代基取代的苯基；或者，苯基任选地被一个选自氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、羟甲基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氰基、三氟甲氧基、C1-2烷基磺酰基、硝基和三氟甲基的取代基取代；
ii) 任选地被一到两个选自C1-4烷氧基和C1-4烷硫基的取代基取代的嘧啶基；或者，嘧啶基任选地被一个选自吗啉-4-基、二(C1-4烷基)氨基和任选地被4-甲基取代的哌嗪-1-基的取代基取代；
iii) 任选地被一到两个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟和氯的取代基取代的吡啶基；或者，任选地被一个选自氰基、羟甲基和氨基的取代基取代的吡啶基；
和
iv) 选自吡唑基、噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基和苯并[1,2,5]噁二唑基的G取代基；
其中G任选地被一个C1-4烷基取代基取代；
R2为
(i) 任选地被一到两个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、一到两个氟取代基、
3-氯、4-氯和羟基的取代基取代的苯基；或者，苯基任选地被一个选自氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰氧基和2,2,2-三氟乙氧基的取代基取代；
或者
(ii) 选自苯并噻唑基和苯并噁唑基的杂芳基；其中R2的杂芳基任选地独立地被一到两个C1-2烷基取代基取代；
A-L–选自a1-L1–、a2-L2–、a3-L3–、a4-L4–和a5-L5–；其中
L1不存在或为C1-2烷基；
a1通过碳原子结合至L1并为
i) 任选地在碳处被羟基或一到两个氟取代基取代的吡咯烷基；
或者
ii) 哌啶-3-基
前提条件是，当L1不存在时，a1经由非位于a1的氮原子的α位的碳原子连接至N(Ra)；
且前提条件是，当a1被含有氧或氮原子团作为与a1的连接点的取代基取代时，取代发生在非位于a1的氮原子的α位的碳原子处；
L2为亚甲基；
a2通过碳原子结合至L2且a2为吗啉基；
L3为亚甲基；
a3为任选地被一到两个甲基取代基取代的咪唑基；
L4为(C2-3)烷基；
a4为氨基，前提条件是a4连接在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
L5不存在或为C1-2烷基；
a5为被RB取代的C4-6环烷基；其中RB为氨基；
前提条件是，当RB含有氮原子团作为与C5-6环烷基的连接点时，连接发生在非位于N(Ra)的α位的碳原子处；
或者，
A-L–与Ra和其二者均连接至的氮原子一起形成氮结合杂环基，所述氮结合杂环基选自
i) 任选地被氨基取代的吡咯烷-1-基；
ii) 任选地独立地在碳处被一到两个C1-2烷基取代基取代的哌嗪-1-基；
iii) 任选地被氨基取代的哌啶-1-基；
和
iv) [1,4]二氮杂环庚烷-1-基；
前提条件是，含有氮原子团作为与氮结合杂环基的连接点的取代基的位置是在非位于杂环基氮原子的α位的碳原子处；
Ra为氢；
前提条件是，式(I)的化合物不为选自以下的化合物：
其中R1为4-氟-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为(S)-吗啉-3-基、L2为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为2-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为(S)-吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H、X为O的化合物；
和
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、RB为2-氨基、Ra为H、X为O的化合物。
22.式(I)化合物及其可药用盐：
式(I)
所述化合物选自：
其中R1为4-甲氧基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-甲氧基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2-甲氧基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为萘-1-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为萘-2-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-4-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为噻吩-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为呋喃-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-三氟甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲基羰基氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-羟基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为喹啉-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为喹啉-8-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2-甲基-喹啉-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-联苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为喹啉-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为二苯并噻吩-2-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2-氟-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6-氟-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2,6-二羟基-嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氰基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-硝基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氨基羰基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-N,N-二乙基氨基羰基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-甲磺酰-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-羟基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吲哚-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-氟-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-氟-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氟-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6-甲氧基-吡啶-3-基、R2为2-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为2-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-二乙基氨基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-甲基羰基氨基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲基羰基氨基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氨基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为苯并噻唑-2-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为噻唑-2-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为苯并噻吩-2-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-三氟甲基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-三氟甲氧基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2-甲硫基-嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2-甲氧基-嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3,5-二氟-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3,4-二氟-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3,5-二氟-4-羟甲基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-羟基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2-乙氧基-嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡唑-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3,5-二甲基-异噁唑-4-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2,3-二氢苯并呋喃-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氟-4-甲氧基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡唑-4-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2-甲硫基-嘧啶-4-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为1-甲基-吡唑-4-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氟-5-甲氧基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氟-5-甲基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6-氨基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6-羟基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6-羟基-吡啶-3-基、R2为4-羟基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为喹喔啉-6-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为苯并[1,2,5]噁二唑-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4,4-二氟-吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-氟-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,4R)
其中R1为2-氨基-嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2-二甲基氨基-嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2-(吗啉-4-基)-嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2-(4-甲基-吡嗪-1-基)-嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为
a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为苯并噻唑-6-基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为2-甲基-苯并噁唑-6-基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为2-甲基-苯并噁唑-6-基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-氟-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,4S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为2-甲基-苯并噻唑-6-基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3,5-二甲基-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3,5-二氯-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为3,5-二氟-4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为3,5-二氟-4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为3-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为3-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为3-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为2,3-二氟-4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为2,3-二氟-4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为2,3-二氟-4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-乙氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-乙氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-乙氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲硫基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲磺酰-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(外消旋)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-二氟甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-二氟甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-二氟甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-正丙氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-正丙氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-正丙氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吲哚-4-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吲哚-6-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吲哚-7-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡嗪-2-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2-氰基-嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-正丁氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-正丁氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-正丁氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-氯-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-氯-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-氯-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为3-氟-4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为3-氟-4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为3-氟-4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-氟-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,4R)
其中R1为吡啶-3-基、R2为3-氰基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-氰基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-环丙基羰基氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-异丙氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-异丙氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-异丙氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氰基-5-氟-苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-羟甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-羟甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-羟甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-氟-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲硫基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲硫基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲硫基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-羟基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为3-二乙基氨基羰基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-吡咯烷-1-基羰基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-羧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-哌啶-1-基羰基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-(吗啉-4-基羰基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为3-羧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为3-羧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-羧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为3-(吡咯烷-1-基羰基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为3-(哌啶-1-基羰基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为3-(吗啉-4-基羰基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为3-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为3-二乙基氨基羰基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为3-(吡咯烷-1-基羰基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为3-(哌啶-1-基羰基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为3-(吗啉-4-基羰基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为3-(4-甲基-哌嗪-1-基羰基)-苯基、A-L-为
a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-二乙基氨基羰基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-(吡咯烷-1-基羰基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-苄氧基羰基氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-乙基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氯-吡啶-3-基、R2为4-乙基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氨基羰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为甲基羰基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-乙基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为3-氟-4-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-乙基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为3-氟-4-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氯-吡啶-3-基、R2为3-氟-4-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为3-氟-4-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为3-苄氧基羰基氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为2,3-二氟-4-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氯-吡啶-3-基、R2为2,3-二氟-4-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为2,3-二氟-4-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为2,3-二氟-4-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-氟-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,4R)
其中R1为5-氯-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-氟-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,4R)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-乙基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-氟-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,4R)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-氟-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,4R)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-苄氧基羰基氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为3-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氯-吡啶-3-基、R2为3-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为3-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为3-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为3-甲基-4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为3-甲基-4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-氟甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-4-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-(吡啶-3-基甲基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氯-吡啶-3-基、R2为3-甲基-4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为3-甲基-4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-甲基羰基氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-甲磺酰氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲磺酰氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为氮杂环丁烷-3-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲酰氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-氟甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为3-甲基-4-氟-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为3-甲基-4-氟-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-三氟甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-三氟甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-甲磺酰-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-甲酰氨基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3R)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为氮杂环丁烷-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氯-吡啶-3-基、R2为2-甲基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为3-甲基羰氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氯-吡啶-3-基、R2为2-氯-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为2-氯-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为3-羟基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为2-氯-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲硫基-吡啶-3-基、R2为2-氯-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲硫基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-氟-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,4R)
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-氟-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,4R)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-氟-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,4R)
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-氟-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,4S)
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-氟-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,4S)
其中R1为5-甲硫基-吡啶-3-基、R2为4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3R)
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-甲硫基-吡啶-3-基、R2为3-甲基羰氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为3-羟基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为3-甲基羰氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为3-甲基羰氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲硫基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲硫基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3R)
其中R1为5-甲硫基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-甲氧基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3R)
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-氟甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-3-基、L1不存在、Ra为H的式(I)化合物；(3R)
其中R1为6-氟-5-甲基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为2,5-二甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6'-氯-3,5'-二甲基-[2,3']联吡啶-5-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6-氯-4-甲基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为6-氯-5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为哌啶-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2R)
其中R1为2-氯-5-甲基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-羟甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为吡咯
烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-羟基-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(反式2S,4R)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为-羟基吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(顺式2R,4R)
其中R1为5-甲氧基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-羟基-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(反式2S,4R)
其中R1为5-甲氧基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a1-L1、a1为4-羟基-吡咯烷-2-基、L1为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(顺式2R,4R)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为吗啉-2-基、L2为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(外消旋)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为吗啉-2-基、L2为甲基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为吗啉-2-基、L2为甲基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为吗啉-3-基、L2为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(外消旋)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为吗啉-3-基、L2为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(外消旋)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为吗啉-3-基、L2为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-氟-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2为吗啉-3-基、L2为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a2-L2、a2吗啉-3-基、L2为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a3-L3、a3为咪唑-2-基、L3为甲基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a3-L3、a3为3H-咪
唑-4-基、L3为甲基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a3-L3、a3为5-甲
基-3H-咪唑-4-基、L3为甲基、R和Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a3-L3、a3为3-甲
基-3H-咪唑-4-基、L3为甲基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a3-L3、a3为2-乙
基-5-甲基-3H-咪唑-4-基、L3为甲基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a3-L3、a3为3H-咪唑-4-基、L3为甲基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为5-甲硫基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a3-L3、a3为3H-咪唑-4-基、L3为甲基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a3-L3、a3为3H-咪唑-4-基、L3为甲基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a3-L3、a3为3H-咪
唑-4-基、L3为甲基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a4-L4、a4为2-氨基、L4为丙基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a4-L4、a4为2-氨基、L4为乙基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a4-L4、a4为2-氨基、L4为4-甲基-戊基、Ra为H的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a4-L4、a4为2-氨基、L4为乙基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a4-L4、a4为2-甲基氨基、L4为乙基、Ra为H的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(顺式/反式混合物)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,1R)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(2S,1R)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环丁基、L5为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(反式)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环丁基、L5为甲基、Ra为H的式(I)化合物；(反式)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环丁基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(顺式/反式混合物)
其中R1为嘧啶-5-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环丁基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(顺式/反式混合物)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(顺式)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(外消旋，顺式/反式混合物)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(1RS,3SR外消旋顺式)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(1RS,2SR外消旋的单一立体异构体，未知顺式/反式)
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；外消旋，顺式/反式的混合物)
其中R1为5-甲硫基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(外消旋，顺式和反式的混合物)
其中R1为5-甲氧基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(顺式1R,3S)
其中R1为5-甲氧基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(顺式1S,3R)
其中R1为5-甲氧基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(反式，一种对映体，绝对构型未知)
其中R1为5-甲氧基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(反式，一种对映体，绝对构型未知)
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(外消旋，顺式和反式的混合物)
其中R1为5-甲硫基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(顺式1S,3R)
其中R1为5-甲硫基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(反式，一种对映体，绝对构型未知)
其中R1为5-甲硫基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(反式，一种对映体，绝对构型未知)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-环丙基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成哌嗪-1-基的式(I)化合物；
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(顺式1S,3R)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(顺式1R,3S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-为a5-L5、a5为环己基、L5不存在、Ra为H的式(I)化合物；(反式，一种对映体，绝对构型未知)
其中R1为苯基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成哌嗪-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成哌嗪-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3-氨基吡咯烷-1-基的式(I)化合物；
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成哌嗪-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-为、A-L-和Ra一起形成
3-氨基吡咯烷-1-基的式(I)化合物；3S
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3-氨基哌啶-1-基的式(I)化合物；(3S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3-氨基哌啶-1-基的式(I)化合物；(3R)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3-氨基甲基氮杂环丁烷-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成2-氨基甲基吡咯烷-1-基的式(I)化合物；(2R)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成4-氨基哌啶-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成2-氨基甲基吡咯烷-1-基的式(I)化合物；(2R)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3-氧代哌嗪-1-基的式(I)化合物；
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成[1,4]二氮杂环庚烷-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成2-氧代哌嗪-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚-3-基氨基的式(I)化合物；
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、v 3-氨基吡咯烷-1-基的式(I)化合
物；(3R)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3-氨基-氮杂环丁烷-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-甲硫基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成哌嗪-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成哌嗪-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3-甲基-哌嗪-1-基的式(I)化合物；(外消旋)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成2-甲基-哌嗪-1-基的式(I)化合物；(2R)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成2-甲基-哌嗪-1-基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基-苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成[1,4]-二氮杂环庚烷-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-甲硫基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成[1,4]-二氮杂环庚烷-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-甲硫基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3-氨基-吡咯烷-1-基的式(I)化合物；(3R)
其中R1为5-甲氧基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3-氨基-吡咯烷-1-基的式(I)化合物；(3R)
其中R1为5-甲硫基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3,3-二甲基-哌嗪-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成哌嗪-1-基的式(I)化合物；
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3-氨基-吡咯烷-1-基的式(I)化合物；(3R)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成
4-甲基-哌嗪-1-基的式(I)化合物；
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成
2-甲基-哌嗪-1-基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成
3,3-二甲基-哌嗪-1-基的式(I)化合物；
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成
3-甲基-哌嗪-1-基的式(I)化合物；(3S)
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成
3-甲基-哌嗪-1-基的式(I)化合物；(3R)
其中R1为5-甲基-吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成[1,4]二氮杂环庚烷-1-基的式(I)化合物；
其中R1为吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成
3,5-二甲基-哌嗪-1-基的式(I)化合物；(顺式)
其中R1为5-甲氧基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成2-乙基-哌嗪-1-基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为5-甲氧基吡啶-3-基、R2为4-甲氧基苯基、A-L-和Ra与它们所连接的原子一起形成3-乙基-哌嗪-1-基的式(I)化合物；(3R)。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物及可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂中的至少一种。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
25.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆剂、酏剂或混悬剂。
26.一种用于治疗有需要的受试者的中等至严重的疼痛的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物给予所述受试者。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述中等至严重的疼痛是由于选自以下的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫咬伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、脂肪团、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残端痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神经营养不良、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、丛集性头疼、偏头痛、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红色神经痛、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头疼、紧张性头痛、生产痛、分娩痛、月经痛和癌症。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、内脏痛、结构相关的疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和来自急性损伤的急性疼痛、来自外伤的急性疼痛、来自手术的急性疼痛、来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛和来自偏头痛的慢性疼痛。
29.一种用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸性疾病，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐给予需要这种治疗的哺乳动物的步骤。
用作Δ阿片类受体调节剂的嘧啶化合物
技术领域
背景技术
阿片类受体经由钾通道的活化和Ca 通道的抑制而引起腺苷酸环化酶的抑制和神经递质释放的抑制(Evans，C.J.，In：Biological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman & J.D.Barchas编辑，Oxford University Press(in press)；North，A.R.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1990)87：7025-29；Gross，R.A.等人，Proc Natl Acad Sci USA (1990)87：
7025-29；Sharma，S.K.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1975)72：3092-96)。尽管功能机理是相同的，但各种受体选择性药物的行为表现大大不同(Gilbert，P.E.& Martin，W.R.，J Pharmacol Exp Ther (1976)198：66-82)。这种差异可部分归因于不同受体的解剖学位置。
发明内容
3-dihydrobenzo[1，4]dioxinyl)的G取代基；
具体实施方式
1至2个双键。这类化合物不认为是完全芳族的并且不称为杂芳基化合物。杂环基基团的例子包括(但不限于)吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、
2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
具体实施方式
除非另外指明，否则在不同实例之间变化的取代基基团是氢。
1
得到呈黄色固体的化合物1b(7.70g；91％收率)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.17(s，1H)，+
7.13-7.15(m，2H)，6.98-7.01(m，2H)，3.87(s，3H)；MS：m/z282.0(M+H)。
1
合物1c(5.52g；收率80％)。H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.12-7.14(m，2H)，+
6.95-6.97(m，2H)，3.85(s，3H)；MS：m/z252.0(M+H)。
有机相依次用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压蒸发，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用Et2O-CH2Cl2梯度洗脱)，得到呈浅黄色固体的
1
化合物1e(6.54g；收率85％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73-7.79(m，1H)，7.07-7.14(m，
2H)，6.91-6.98(m，2H)，5.73(br.s，0.6H)，4.77(br.s，0.4H)，4.20-4.30(m，1H)，3.85(s，+
3H)，3.21-3.58(m，4H)，1.81-2.11(m，4H)，1.46-1.49(m，9H)；MS：m/z435.1(M+H)。
1f)(2.32g；13.7mmol)、K2CO3(2.50g；18.1mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯-钯(II)(0.45g，0.55mmol)在乙醇(18mL)和H2O(4.5mL)的混合物中的混合物在微波反应器中于130℃照射30分钟。所得混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)和H2O洗涤。有机相用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压蒸发，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到呈浅黄色固体的化
1
合物1g(3.45g；收率72％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.00(s，1H)，8.40(d，1H)，8.21(s，
1H)，7.99(br.s，1H)，7.12-7.18(m，2H)，6.93-6.96(m，2H)，5.77(br.s，0.6H)，4.90(br.s，
0.4H)，4.22-4.32(m，1H)，3.86(s，3H)，3.18-3.56(m，4H)，2.47(s，3H)，1.80-2.15(m，4H)，+
1.46-1.52(m，9H)；MS：m/z524.2(M+H)。
1
色固体。HCl盐-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.06(br.s，1H)，8.83(d，1H)，8.66(br.s，1H)，
8.42(d，1H)，8.25(s，1H)，8.05(t，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.04-7.09(m，2H)，6.36(t，1H)，
3.83-3.87(m，1H)，3.81(s，3H)，3.56(t，2H)，3.35(s，3H)，3.17-3.26(m，2H)，2.12-2.18(m，+
1H)，1.87-2.01(m，2H)，1.70-1.76(m，1H)；MS：m/z424.2(M+H)。
1 407.2 2 377.0
4 407.0 3 407.0
6 427.0 5 427.0
8 378.2 7 378.2
10 367.2 9 383.0
12 391.0 11 432.0
14 348.0 13 405.0
16 428.2 15 393.0
18 442.2 17 428.2
20 428.1 19 453.2
22 408.1 21 483.2
24 396.2 23 379.1
26 408.2 25 396.1
28 402.1 27 411.1
30 420.1 29 422.2
32 455.1 31 476.2
34 416.2 33 393.1
37 396.2 36 366.2
39 408.2 38 395.1
41 420.1 40 378.2
43 434.1 42 434.1
49 433.0 45 392.1
51 461.1 50 445.0
53 409.1 52 425.1
55 413.1 54 396.1
57 443.1 56 413.1
59 394.2 58 439.0
62 396.1 61 367.2
64 425.1 63 419.1
67 381.1 65 367.2
69 403.1 68 408.1
71 409.2 70 425.1
73 426.1 72 393.1
75 380.2 74 394.2
77 417.1 76 429.1
81 394.2 78 419.1
83 464.2 82 422.1
85 406.2 84 477.1
87 404.2 86 430.0
90 444.0 88 428.0
96 439.0 91 420.2
98 403.0 97 415.0
100 378.2 99 379.2
102 432.0 101 439.2
104 417.2 103 415.0
106 410.2 105 393.2
110 439.0 108 455.0
112 432.0 111 415.0
114 407.2 113 431.2
117 416.2 115 424.2
119 416.2 118 416.2
123 447.2 122 471.2
125 445.2 124 464.0
127 438.2 126 421.2
129 407.0 128 400.0
131 414.2 130 383.0
133 397.2 132 421.2
140 407.2 139 431.2
142 419.1 141 406.2
144 379.2 143 403.2
146 391.2 145 378.2
148 363.2 147 387.2
150 419.1 149 362.2
152 394.2 151 395.2
154 393.2 153 417.2
178 380.2 155 392.2
180 410.2 179 401.2
183 405.2 182 394.2
185 398.2 184 376.2
187 380.2 186 414.0
190 432.0 189 423.2
192 398.2 191 416.0
201 396.2 200 387.2
203 362.2 202 380.2
205 410.2 204 417.2
211 392.2 210 426.2
219 398.2 218 405.2
221 434.2 220 441.2
227 396.0 222 444.1
229 416.0 230 407.0
231 389.0 232 412.0
233 428.0 241 468.0
242 436.0 243 452.0
244 422.0 249 394.2
253 392.0 262 410.0
263 406.0 265 426.0
266 426.0 268 426.0
8.53(br.s，1H)，8.21(s，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.04-7.07(m，2H)，6.23(t，1H)，4.36(q，
2H)，3.81-3.86(m，1H)，3.81(s，3H)，3.48-3.53(m，2H)，3.15-3.26(m，2H)，2.10-2.17(m，
1H)，1.87-2.00(m，2H)，1.65-1.74(m，1H)，1.32(t，3H)；MS：m/z423.1(M+H)+。
3.20-2.95(1H，br s)，2.27(6H，s)，2.14-2.09(1H，m)，2.03-2.00(1H，m)，1.95-1.90(1H，m)，1.79-1.74(1H，m)；MS：m/z405.2(M+H)+。
4.86-4.83(1H，m)，3.84(3H，s)，3.68-3.62(1H，m)，3.42-3.26(2H，m)，3.12-3.08(2H，m)，2.10-2.02(1H，m)，1.97-1.91(1H，m)，1.89-1.80(1H，m)，1.69-1.60(1H，m)；MS：m/z421.2(M+H)+。
1.93-1.81(1H，m)；MS：m/z445.0 & 447.0(M+H)+。
3.87(3H，s)，3.59-3.55(1H，m)，3.35-3.29(1H，m)，3.18-3.10(1H，m)，3.05-2.94(2H，m)，
2.07-1.99(1H，m)，1.92-1.79(2H，m)，1.60-1.54(1H，m)；MS：m/z403.2(M+H)+。
3.85-3.88(m，1H)，3.85(s，3H)，3.60-3.62(m，2H)，3.21-3.26(m，2H)，2.18-2.24(m，1H)，+
1.95-2.09(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)；MS：m/z404.2(M+H)。
吡啶-3-基硼酸，制备标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.36(br.s，1H)，9.02(br.s，1H)，8.86(s，1H)，8.42-8.43(m，1H)，8.24-8.28(m，1H)，8.16-8.19(m，1H)，6.86-7.38(m，
4H)，6.34-6.43(m，1H)，5.85-5.98(m，1H)，5.76(s，2H)，3.81-4.14(m，1H)，3.52-3.61(m，
2H)，3.15-3.27(m，2H)，2.33(s，3H)，2.11-2.19(m，1H)，1.84-2.03(m，2H)，1.63-1.77(m，+
1H)；MS：m/z410.0(M+H)。
物作为化合物266的副产物获得。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.44(br.s，1H)，9.05(br.s，1H)，8.96(d，1H)，8.46(d，1H)，8.27(s，1H)，8.23(d，1H)，8.04(d，1H)，7.27-7.31(m，2H)，
7.04-7.08(m，2H)，6.41(br.s，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.57-3.94(m，2H)，3.15-3.27(m，
2H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.11-2.19(m，1H)，1.85-2.03(m，2H)，1.67-1.77(m，1H)；MS：
+
m/z517.2(M+H)。
1
84％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.08-4.23(m，2H)，3.61-3.87(m，4H)，2.45-2.57(m，1H)，
2.15(br.s，1H)，1.49(s，9H)。
H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.59(d，1H)，4.28-4.45(m，1H)，3.77-3.89(m，2H)，2.43-2.63(m，
2H)，1.46-1.51(m，9H)。
1
的化合物3b(0.24g；收率97％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.0(2H，br s)，3.60-3.57(2H，m)，2.49-2.45(2H，m)，2.01-1.95(1H，m)，1.46(9H，s)。
1
率88％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.82(1H，d)，4.77(1H，br s)，4.16-4.11(1H，brs)，
3.04-3.03(1H，m)，2.69-2.64(2H，m)，2.21-2.13(2H，m)，1.44(9H，s)。
3.30-3.26(1，m)，2.95-2.91(1H，m)，2.81-2.71(2H，m)，2.05-1.99(1H，m)，1.84-1.77(1H，+
m)，1.68-1.57(2H，m)；MS：m/z 379.2(M+H)。
2H)，7.04-7.08(m，2H)，6.45(t，1H)，5.48(dt，1H)，4.04-4.11(m，1H)，3.81(s，3H)，+
3.42-3.80(m，5H)，1.91-2.09(m，1H)；MS：m/z 396.2(M+H)。
m)，3.12-3.09(2H，m)；MS：m/z 363.0(M+H)。
m)，1.0-0.95(6H，dd)；MS：m/z 419.2(M+H)。
3.2-3.14(1H，m)，3.02-2.97(1H，m)，1.84-1.77(1H，m)，1.4-1.35(2H，m)，1.0-0.95(6H，+
dd)；MS：m/z 395.2(M+H)。
3.02-2.98(1H，m)，2.84-2.77(2H，m)，2.25-2.22(2H，m)，2.02-1.90(4H，m)，1.86-1.75(4H，+
m)，1.42-1.25(8H，m)；MS：m/z 417.2(M+H)。
m)，1.55-1.19(5H，m)；MS：m/z 431.0(M+H)。
3.29-3.25(1H，m)，2.54-2.48(1H，m)，1.91-1.88(2H，m)，1.76-1.74(2H，m)，1.55-1.19(5H，+
m)；MS：m/z 407.0(M+H)。
379.2(M+H)。
m)，2.39-2.33(4H，m)，2.30-2.24(4H，m)；MS：m/z389.2(M+H)。
3.88-3.81(7H，m)，3.68-3.66(1H，m)，3.38-3.34(1H，m)，3.00-2.94(1H，m)，2.39-2.33(4H，+
m)，2.29-2.23(4H，m)；MS：m/z365.2(M+H)。
z320.1(M+H)。
1
285。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.79(br.s，1H)，9.21(s，1H)，8.94(s，1H)，8.51(s，1H)，
8.31(s，1H)，7.47(s，1H)，7.27(d，2H)，7.05(d，2H)，6.44(br.s，1H)，4.03(m，2H)，3.81(s，+
3H)，2.23(s，3H)；MS：m/z414.0(M+H)。
283 400.0 284 400.2
286 414.0 287 442.0
288 375.0 289 421.0
290 405.0 291 389.0
8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05mL，0.33mmol)，所得混合物于室温下搅拌20小时。用水洗涤该反应混合物，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂，产生化合物6c。MS：m/z
485.3(M+H)+。
CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，混合物于室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，所得残余物通过反相HPLC纯化，得到呈TFA盐的化合物35。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.16(s，
1H)，7.18(d，2H)，7.00(d，2H)，3.97(m，1H)，3.83(s，3H)，3.61-3.66(m，2H)，3.34-3.40(m，
2H)，2.27-2.35(m，1H)，2.04-2.19(m，2H)，1.82-1.92(m，1H)；MS：m/z 385.2(M+H)+。
化合物7b(129mg；收率50％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48-8.50(m，1H)，8.08-8.12(m，
1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.16-7.23(m，2H)，6.96-7.01(m，2H)，6.27(br.s，0.7H)，5.18(br，
0.3H)，4.25-4.36(m，1H)，3.88(s，3H)，3.24-3.59(m，4H)，2.68(s，3H)，1.79-2.16(m，4H)，+
1.44-1.54(m，9H)；MS：m/z 525.2(M+H)。
1
化合物7b替换化合物1g，得到呈HCl盐的标题化合物66。H-NMR(400MHz，DMSO-d6：
δ8.89(br.s，1H)，8.62(d，1H)，8.31(s，1H)，7.59(d，1H)，7.29-7.31(m，2H)，7.02-7.04(m，
2H)，6.66(t，1H)，3.83(t，1H)，3.80(s，3H)，3.57-3.60(m，2H)，3.11-3.25(m，2H)，2.45(s，+
3H)，2.08-2.15(m，1H)，1.84-1.99(m，2H)，1.66-1.74(m，1H)；MS：m/z 425.1(M+H)。
47 434.1 48 384.1
120 379.2
2H)，9.11(s，1H)，8.00-8.03(m，1H)，7.10-7.15(m，2H)，6.93-6.96(m，2H)，5.89(br.s，
0.7H)，4.98(br.s，0.3H)，4.21-4.35(m，1H)，3.86(s，3H)，3.19-3.56(m，4H)，1.80-2.14(m，
4H)，1.43-1.46(m，9H)；MS：m/z 479.2(M+H)+。
3.85(br.s，1H)，3.53-3.57(m，2H)，3.18-3.26(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，1.88-1.98(m，
2H)，1.67-1.72(m，1H)；MS：m/z 365.1(M+H)+。
+
m/z 521.3(M+H)。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，9.32(s，2H)，9.09(br.s，0.6H)，9.00(s，0.4H)，
8.99(s，1H)，8.42(br.s，1H)，7.32(d，2H)，7.08(d，2H)，4.25-4.31(m，0.6H)，4.10-4.13(m，
0.4H)，3.82(s，3H)，3.64-3.79(m，2H)，3.17-3.31(m，2H)，1.85-2.14(m，6H)，1.61-1.68(m，+
1H)；MS：m/z 421.2(M+H)。
+
m/z 494.2(M+H)。
纯化(用EtOAc-庚烷梯度洗脱)，得到化合物10b(43mg；收率80％)。MS：m/z 536.0(M+H)。
1
化合物10b替换化合物1g，得到呈HCl盐的标题化合物250。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：
δ9.67(br.s，1H)，9.37(br.s，1H)，8.75(s，1H)，8.44(s，1H)，8.35(s，1H)，7.99(s，1H)，
7.55(t，1H)，7.31(d，1H)，7.26(s，1H)，7.11(d，1H)，6.63(br.s，1H)，3.88(s，3H)，3.84(m，
1H)，3.62-3.68(m，2H)，3.13-3.25(m，2H)，2.28(s，3H)，2.10-2.18(m，1H)，1.85-2.02(m，+
2H)，1.68-1.76(m，1H)；MS：m/z 436.0(M+H)。
228 431.0 248 452.0
251 420.0
序A中的4-甲氧基苯酚，得到标题化合物11a。MS：m/z 371.2(M+H)。
1
42％)。H-NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ9.2(s，1H)，8.9(d，1H)，8.7(d，1H)，8.2(s，1H)，8.0(m，+
1H)，7.5(d，2H)，7.5-7.3(m，6H)，7.2(m，2H)，5.2(s，2H)；MS：m/z 414.2(M+H)。
CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。反应物于室温下搅拌3小时，真空蒸发溶剂，得到粗残余物。该粗物质通过反相HPLC纯化(用CH3CN-H2O梯度洗脱)，得到化合物
1
177(31.6mg；收率46％)。H-NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ8.7(d，1H)，8.6(d，1H)，8.2(s，1H)，
7.7(m，1H)，7.6(m，2H)，7.5-7.25(m，7H)，7.2(m，2H)，5.2(s，2H)，4.0(m，1H)，3.7(m，2H)，+
3.5-3.3(m，4H)，2.4(m，1H)，2.2(m，2H)1.9(m，1H)；MS：m/z 497.2(M+H)。
188 497.2 197 515.2
真空过滤收集催化剂，滤液真空蒸发，得到化合物12b。该化合物无需进一步纯化即用于下一步骤。MS：m/z 481.0(M+H)+。
2H)，3.5-3.2(m，4H)，2.2(m，1H)，2.0(m，2H)，1.8(m，1H)；MS：m/z 381.2(M+H)+。
和i-Pr2EtN(0.044mL；0.25mmol)在CH2Cl2(4mL)中的冷却至0℃的溶液中加入甲磺酰氯(0.0044mL；0.062mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，2小时加完。然后让反应物升温至室温并在室温下搅拌20小时。加入水并分离有机相，用MgSO4干燥并过滤，向滤液中加入TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂。残余物通过反相HPLC纯化
1
(用CH3CN-H2O梯度洗脱)，得到化合物213(3.4mg；收率7％)。H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：
δ8.9(m，1H)，8.6(d，1H)，8.45(m，1H)，8.3(m，2H)，7.7(d，2H)，7.5(m，1H)，7.25(d，2H)，
3.85(m，1H)，3.5(m，2H)，3.2(m，2H)，3.1-2.7(m，2H)，2.6(s，3H)，2.1(m，1H)，1.95(m，1H)，+
1.7(m，1H)；MS：m/z 459.1(M+H)。
212 423.3 214 441.2
216 391.2 223 409.2
10分钟。于0℃下向该混合物中加入化合物14b(7.81mL；38.65mmol)。让反应物于室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入水(100mL)，并用2N HCl调节pH至5。用CH2Cl2(3×150mL)萃取水相。合并有机相，用MgSO4干燥，并浓缩。向残余物中加入Et2O(100mL)。过滤收集固
1
体(化合物14c)并干燥。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.80(s，1H)，9.10(s，1H)，7.75-8.90(m，+
2H)，7.50(dd，1H)，4.50(q，2H)，1.50(t，3H)；MS：m/z 246.1(M+H)。
1
燥。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.70(s，1H)，9.20(s，1H)，7.70-8.85(m，2H)，7.50(dd，1H)，+
4.50(q，2H)，1.45(t，3H)；MS：m/z 264.1(M+H)。
1
CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并有机相，用MgSO4干燥，并浓缩，得到化合物14e。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.40(s，1H)，9.25(s，1H)，8.70(d，1H)，8.45(m，1H)，7.45-7.65(m，4H)，7.35(m，+
1H)，4.50(q，2H)，1.45(t，3H)；MS：m/z 347.2(M+H)。
1
到化合物14f。H NMR(300MHz，DMSO d6)：δ9.21(s，1H)，9.18(d，1H)，8.70(d，1H)，8.35(dd，+
1H)，7.95(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.50(dd，1H)；MS：m/z 319.2(M+H)。
向Et3N(0.058mL；0.42mmol)在 BuOH(9.35mL)中的溶液中加入 分子筛(3g)，混合物于N2气氛下回流30分钟。向该混合物中加入化合物14f(0.1g；0.31mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.085mL；0.39mmol)并于N2气氛下回流3小时。让反应混合物冷却至室温，过滤，并浓缩。
将所得残余物悬浮在EtOAc(10mL)中，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓
1
缩。粗产物通过反相HPLC纯化，得到化合物14g。H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.30(s，1H)，
9.20(s，1H)，8.80(d，1H)，8.65(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.65(m，3H)，1.50(s，+
9H)；MS：m/z 390.3(M+H)。
+
m/z 290.3(M+H)。
并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化，得到化合物14i。H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ9.20(s，
1H)，8.95(d，1H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.65-7.8(m，4H)，4.20(m，1H)，+
3.3-3.6(m，4H)，1.9-2.1(m，4H)，1.5(s，9H)；MS：m/z 473.4(M+H)。
1
到呈TFA盐的化合物135。H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ9.20(s，1H)，8.95(d，1H)，8.75(d，
1H)，8.35(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.60-7.80(m，4H)，4.00(m，1H)，3.70(m，2H)，3.40(m，2H)，+
2.4(m，1H)，2.15(m，2H)，1.9(m，1H)；MS：m/z 373.2(M+H)。
136 373.3 137 391.3
1
水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。粗产物通过正相色谱(SiO2)纯化，得到化合物16a。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.20(s，1H)，8.20(d，2H)，7.25(d，2H)，4.45(q，2H)，1.4(t，3H)；MS：
+
m/z 324.1(M+H)。
1
取。有机层用MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过正相色谱(SiO2)纯化，得到化合物16b。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.15(d，2H)，7.95(s，1H)，7.25(d，2H)，4.45(q，2H)，1.4(t，3H)；MS：
+
m/z 294.1(M+H)。
2-二氯乙烷(10mL)中的悬浮液中加入乙酸(0.16mL，2.79mmol)。该反应物于室温下搅拌
30分钟。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.89g；4.20mmol)。混合物于室温下搅拌
20小时。向该混合物中加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.89g；4.20mmol)。该反应物于室温下搅拌2天，用EtOAc(50mL)稀释，并用H2O(2×20mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过正相色谱(SiO2)纯化，得到化合物16c和化合物16d。化合物16c-MS：m/z + +
477.3(M+H)。化合物16d-MS：m/z 322.2(M+H)。
HATU(0.065g；0.17mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.115mL；
0.66mmol)。该反应物于室温下搅拌30分钟。向反应物中加入哌啶(0.017mL；0.17mmol)。
混合物于室温下搅拌1小时，倒入H2O(3mL)中，并用EtOAc(2×5mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到化合物16g。该粗产物不经进一步纯化即用于下一反应中。MS：m/z +
559.3(M+H)。
CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入TFA(0.8mL)。混合物于室温下搅拌4小时。减压蒸发溶
1
剂。粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈TFA盐的化合物160。H NMR(300MHz，MeOH-d4)：
δ9.21(s，1H)，8.95(d，1H)，8.75(d，1H)，8.35(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.40(d，
2H)，4.05(m，1H)，3.6-3.85(m，4H)，3.3-3.55(m，4H)，2.35(m，1H)，2.20(m，2H)，1.9(m，1H)，+
1.55-1.85(m，6H)；MS：m/z 459.3(M+H)。
161 461.2 162 474.3
166 445.4 167 459.3
168 461.4 169 474.3
170 465.3 171 463.4
172 477.3 173 479.3
174 492.3 175 447.3
176 463.4
硼酸，制备标题化合物。MS：m/z 410.2(M+H)。
盐计收率为96％)。MS：m/z 309.2(M+H)。
17f(收率78％)。该粗产物不经进一步纯化即用于下一反应中。MS：m/z 347.3(M+H)。
合物17g替换化合物14i，得到标题化合物138(以二TFA盐计收率为15％)。H-NMR
(300MHz，DMSO-d6)：δ8.6(d，2H)，8.5(m，1H)，8.3(m，2H)，7.7(m，2H)，7.5(m，1H)，7.25(m，
2H)，6.3(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，2H)，3.2(m，2H)3.1-2.8(m，2H)，2.15(m，1H)，1.9(m，+
2H)，1.8-1.6(m，3H)，0.9(d，2H)；MS：m/z 431.3(M+H)。
物18a。MS：m/z 435.2(M+H)。
0.28mmol)/CH2Cl2(2mL)溶液中加入化合物18b(100mg；0.21mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。反应混合物于-78℃下搅拌20分钟。使所得混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机相用水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤混合物并减压除去溶剂，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物18c(50mg；收率50％)。MS：
+
m/z 480.2(M+H)。
1
合物1g，得到呈HCl盐的标题化合物217。H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ9.21(br.s，1H)，
8.73-8.74(m，1H)，8.63(br.s，1H)，8.27-8.29(m，1H)，7.75(br.s，1H)，7.45-7.58(m，2H)，
7.30-7.39(m，2H)，5.36-5.51(m，2H)，4.02-4.05(m，1H)，3.67-3.73(m，2H)，3.41-3.48(m，+
2H)，2.32-2.38(m，1H)，2.09-2.21(m，2H)，1.86-1.95(m，1H)；MS：m/z 380.2(M+H)。
348 405.2
合物18b，得到标题化合物19a(收率23％)。MS：m/z 437.2(M+H)。
1
率 22 ％ )。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.26(s，1H)，8.55(d，1H)，8.51(dd，2H)，8.32(d，
1H)，8.01-8.06(m，1H)，7.53(d，1H)，7.18-7.27(m，6H)，5.78(br.s，0.7H)，4.85(br.s，
0.3H)，4.21-4.32(m，1H)，4.04(s，2H)，3.21-3.54(m，4H)，1.84-2.14(m，4H)；MS：m/z +
539.3(M+H)。
1
化合物19b替换化合物1g，得到呈HCl盐的标题化合物209。H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：
δ9.12(br.s，1H)，8.44-8.57(m，4H)，8.23(s，1H)，7.94(d，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.41(d，
2H)，7.29(d，2H)，4.17(s，2H)，4.01-4.04(m，1H)，3.67-3.70(m，2H)，3.45-3.54(m，2H)，+
2.31-2.39(m，1H)，2.08-2.21(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)；MS：m/z 439.2(M+H)。
95％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(s，1H)，7.10(d，2H)，6.95(d，2H)，3.84(s，3H)；MS：
m/z 359.0(M+H)+。
的化合物20d(1.44g；收率64％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.33(dd，1H)，8.77(s，1H)，
8.64(dd，1H)，8.41(dt，1H)，7.32(td，1H)，7.16(dd，2H)，6.97(dd，2H)，3.87(s，3H)；MS：m/+
z 358.0(M+H)。
1
到化合物20e(104mg；收率80％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.28(d，1H)，8.58(dd，1H)，
8.35(dt，1H)，8.22(s，1H)，7.29(td，1H)，7.14(dd，2H)，6.98(dd，2H)，3.87(s，3H)，3.66(t，+
4H)，3.25(t，4H)，1.56(s，9H)；MS：m/z464.2(M+H)。
1
化合物327。游离碱-H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.28(d，1H)，8.57(dd，1H)，8.34(dt，1H)，
8.23(s，1H)，7.28(td，1H)，7.15(dd，2H)，6.97(dd，2H)，3.87(s，3H)，3.28(t，4H)，3.11(t，+
4H)；MS：m/z 364.2(M+H)。
324 363.2 325 389.2
326 389.2 199 403.2
328 389.2 329 403.2
207 403.2 208 403.2
329 403.2 331 389.2
215 389.2 332 403.2
333 403.2 334 403.2
336 378.0 224 364.0
225 392.0 226 350.0
305 392.0 236 378.0
338 401.0 237 364.0
339 364.0 341 410.0
340 350.0 342 394.0
245 408.0 344 403.0
343 403.0 246 408.0
345 403.0 252 424.2
346 408.0 347 424.0
254 424.0 255 410.0
348 410.0 256 394.0
349 394.0 257 378.0
258 392.2 259 392.0
350 438.0 351 378.0
352 378.0 261 378.0
354 378.0 355 392.2
356 378.0 358 392.2
296 352.0 267 392.2
306 392.0 312 438.0
309 422.2 315 406.2
27.26mmol)在1N NaHCO3(水溶液)(27.3mL)和H2O(120mL)的混合物中的溶液。加完后，让反应混合物升温至环境温度，然后在室温下搅拌3小时。真空浓缩所得混合物，所得残余物用EtOAc稀释，然后依次用1N NaOH(水溶液)和H2O洗涤。有机相依次H2O和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤该混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质从EtOAc-己烷重结晶，得到化合物21b(7.0g；收率94％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.46(s，1H)，7.09-7.27(m，
2H)，6.94-6.98(m，2H)，3.85(s，3H)；MS：m/z 271.0(M+H)+。
17.96mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯-钯(II)(370mg；0.45mmol)在二氧杂环己烷(35mL)中的混合物于室温下搅拌5分钟，然后加入去离子水(7mL)。该混合物在氩气氛下于75℃下加热20小时。所得混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)和H2O洗涤。有机相依次用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压蒸发，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物
23c(2.10g；收率75％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.34(dd，1H)，8.6(s，1H)，8.65(dd，1H)，
8.42(dt，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.15-7.19(m，2H)，6.97-7.01(m，2H)，3.88(s，3H)；MS：m/z 314.0(M+H)+。
7.13-7.18(m，2H)，6.96-7.00(m，2H)，4.40(br.s，1H)，4.02-4.05(m，1H)，3.88(s，3H)，
3.59-3.62(m，1H)，3.30-3.51(m，1H)，2.89-2.96(m，2H)，1.50(s，9H)，1.40(d，3H)；MS：m/z
478.0(M+H)+。
1H)，8.36(dt，1H)，8.23(s，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.14-7.18(m，2H)，6.96-7.00(m，2H)，
3.88(s，3H)，3.60-3.67(m，2H)，3.12-3.18(m，3H)，2.85-2.92(m，1H)，2.53-2.58(m，1H)，+
1.18(d，3H)；MS：m/z 378.0(M+H)。
320 374.2 360 422.2
361 422.0
4
嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ9.11(d，1H)，8.49(dd，
1H)，8.40(dt，1H)，8.29(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.10-7.12(m，2H)，
3.29-3.32(m，4H)，3.04-3.06(m，4H)，1.94-2.01(m，1H)，0.98-1.03(m，2H)，0.70-0.74(m，+
2H)：MS：m/z 374.2(M+H)。
4
1
22b：H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-7.40(m，5H)，5.09(s，2H)，4.59(br.s，1H)，4.37(br.s，1H)，3.54(br.s，2H)，2.29-2.31(m，1H)，1.99(br.s，2H)，1.76-1.81(m，1H)，1.44(s，9H)，+
1.34-1.44(m，1H)，0.90-1.05(m，3H)；MS：m/z 249.0(M+H-Boc)。
1.38-1.49(m，2H)，1.45(s，9H)；MS：m/z 249.0(M+H-Boc)。
ADTM柱(流动相：9％的异丙醇/己烷；流速：60mL/min)，将化合
物22b(850mg)分离成两种对映体纯化合物：化合物22d(340mg；第一流份)和化合
1
物22e(365mg；第 二 流 份)。 化 合 物22d：H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-7.39(m，
5H)，5.09(s，2H)，4.60(br.s，1H)，4.38(br.s，1H)，3.54(br.s，2H)，2.28-2.31(m，1H)，
1.99(br.s，2H)，1.75-1.81(m，1H)，1.44(s，9H)，1.34-1.44(m，1H)，0.89-1.05(m，3H)；
+ 1
MS：m/z 249.0(M+H-Boc)。 化 合 物 22e：H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-7.39(m，5H)，
5.09(s，2H)，4.60(br.s，1H)，4.39(br.s，1H)，3.54(br.s，2H)，2.28-2.32(m，1H)，1.99(br.s，2H)，1.75-1.81(m，1H)，1.44(s，9H)，1.34-1.44(m，1H)，0.91-1.05(m，3H)；MS：m/z +
249.0(M+H-Boc) ；[a]D＝-9.0(c＝1.2，在CHCl3中)。通过比较合成的(3R-氨基-环己
3
基)-1S-氨基甲酸叔丁酯 与来自手性HPLC分离的物质的旋光性，确定化合物22e的绝对立体化学。
4.8mmol)。将反应物再加热至回流，持续7小时。浓缩混合物并通过快速柱色谱(SiO2，30％
1
EtOAc/庚烷)纯化，得到化合物22k(0.1g；收率24％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(m，
5H)，5.08(s，2H)，4.67(d，1H)，4.42(s，1H)，3.53(m，2H)，2.29(d，1H)，1.97(s，2H)，1.75(m，+
1H)，1.43(s，9H)，1.39(m，1H)，0.98(m，3H)；MS：m/z 371(M+Na) ；[a]D＝-6.3(c＝1.1，在CHCl3中)。
40-psi H2气氛下振摇2小时。使所得混合物通过一层硅藻土，滤液真空蒸发，得到呈白色
1
固体的化合物22f(90mg)。该化合物无需进一步纯化即用于下一反应。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.55-4.66(m，1H)，3.48-3.50(m，1H)，2.75-2.81(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，
1.91-1.94(m，1H)，1.74-1.82(m，2H)，1.45(s，9H)，1.26-1.45(m，1H)，0.89-1.05(m，3H)；
+
MS：m/z 215.2(M+H)。
0.34mmol)、化合物22f(60mg；0.28mmol)、Cs2CO3(182mg；0.56mmol)、(二苯基膦基)二茂铁(54mg；0.10mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(26mg；0.028mmol)的混合物。用带特氟纶衬里的隔膜密封该管，抽空，再充填氩气。通过注射器向混合物中加入二氧杂环己烷(0.35mL；反应浓度＞0.75M)，混合物于95℃下加热3小时。所得混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)和H2O洗涤。有机相依次用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗
1
脱)，得到化合物22h(110mg；收率93％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.84(d，1H)，8.24(d，
1H)，8.01(s，1H)，7.89-7.90(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，6.94-6.98(m，2H)，4.48-4.50(m，
1H)，4.23-4.25(m，1H)，3.86(s，6H)，3.62(br.s，1H)，3.43-3.51(m，1H)，2.52-2.55(m，1H)，
2.20-2.23(m，1H)，2.04-2.07(m，1H)，1.89-1.94(m，1H)，1.46(s，9H)，1.41-1.46(m，1H)，+
1.08-1.21(m，3H)；MS：m/z 522.2(M+H)。
1
物22h替换化合物1g，得到呈HCl盐的标题化合物312(92mg)。游离碱-H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.86(s，1H)，8.24(d，1H)，7.99(s，1H)，7.88-7.89(m，1H)，7.16-7.19(m，2H)，
6.95-6.98(m，2H)，4.44-4.46(m，1H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.43-3.51(m，1H)，
2.89-2.95(m，1H)，2.34-2.37(m，1H)，2.15-2.19(m，1H)，1.88-1.95(m，2H)，1.41-1.51(m，+
3H)，1.10-1.26(m，3H)；MS：m/z 422.0(M+H)。
的化合物22d，制备标题化合物。游离碱-H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.86(d，1H)，8.24(d，
1H)，7.99(s，1H)，7.88-7.89(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，6.94-6.98(m，2H)，4.44-4.46(m，
1H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.42-3.51(m，1H)，2.89-2.96(m，1H)，2.34-2.37(m，1H)，
2.15-2.18(m，1H)，1.88-1.95(m，2H)，1.40-1.51(m，3H)，1.10-1.25(m，3H)；MS：m/z +
422.0(M+H)。
中的化合物22g，制备标题化合物。游离碱-H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.99(d，1H)，8.40(d，
1H)，8.20-8.21(m，1H)，7.98(s，1H)，7.14-7.18(m，2H)，6.94-6.98(m，2H)，4.47-4.49(m，
1H)，3.86(s，3H)，3.41-3.51(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，2.47(s，3H)，2.32-2.35(m，1H)，
2.14-2.17(m，1H)，1.87-1.92(m，2H)，1.37-1.50(m，3H)，1.08-1.27(m，3H)；MS：m/z +
438.2(M+H)。
改型，用1-甲基-哌嗪替换哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到呈游离碱的标题化合物355。HCl
1
盐 -H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.24(br.s，1H)，9.12(d，1H)，8.81(dd，1H)，8.64(d，
1H)，8.54(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，3.86-3.91(m，2H)，+
3.81(s，3H)，3.52-3.55(m，2H)，3.22-3.40(m，4H)，2.83(d，3H)；MS：m/z378.0(M+H)。
297 352.0
359 392.3
3.88(s，3H)；MS：m/z 383.0(M+H)+。
22d并用哌嗪-2-酮替换哌嗪-1-甲酸叔丁酯，通过制备型TLC纯化后得到呈游离碱的标题化合物335(收率10％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.44(d，1H)，8.84(d，1H)，8.63(t，
1H)，8.24(s，1H)，7.12(d，2H)，6.98(d，2H)，6.03(br.s，1H)，4.04(s，2H)，3.88(s，3H)，
3.61-3.64(m，4H)；MS：m/z 403.0(M+H)+。
1
25a(收率85％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.51(d，1H)，8.90(d，1H)，8.71(t，1H)，8.65(s，
1H)，7.11(d，2H)，6.97(d，2H)，4.34(s，2H)，3.88(s，3H)，3.87-3.90(m，2H)，3.82-3.85(m，+
2H)；MS：m/z 503.0(M+H)。
1
TFA盐的化合物337。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.52(d，1H)，8.93(d，1H)，8.74(t，1H)，
8.68(s，1H)，7.09(d，2H)，6.98(d，2H)，4.11(br.s，4H)，3.87(s，3H)，3.72(br.s，2H)；MS：
+
m/z403.0(M+H)。
1
化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物26b(71.5mg；收率35％)。H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ9.00(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(s，1H)，7.80-7.94(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，
6.91-6.94(m，2H)，5.83(br.s，0.6H)，5.06(br.s，0.4H)，4.71(s，2H)，4.18-4.26(m，1H)，
3.84(s，3H)，3.86(br.s，0.6H)，3.50(br.s，0.4H)，3.37-3.40(m，2H)，3.15-3.20(m，
2H)，2.06-2.15(m，1H)，1.90-1.98(m，2H)，1.77-1.86(m，1H)，1.43-1.49(m，9H)；MS：m/z +
508.2(M+H)。
至pH 12。所得混合物用CH2Cl2(3X)萃取。合并有机萃取物，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到游离碱(52mg)。将该游离碱溶解在CH2Cl2(2mL)中，在环境温度下用1.0M的HCl/Et2O(0.25mL)处理。通过真空过滤对固体进行收集和干燥，得到呈HCl盐的化合物269。
1
游离碱-H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.95-9.05(m，1H)，8.55-8.70(m，1H)，8.36-8.42(m，
1H)，8.06-8.11(m，1H)，7.15-7.21(m，2H)，6.98-7.02(m，2H)，4.72(s，1H)，4.63(s，1H)，
3.83(d，3H)，3.74-3.83(m，1H)，3.45-3.58(m，2H)，3.13-3.28(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，+
1.93-2.08(m，2H)，1.68-1.79(m，1H)；MS：m/z 408.2(M+H)。
1
通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物27b。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.32-4.45(m，2H)，3.74-3.75(d，3H)，3.58-3.64(m，1H)，3.32-3.43(m，1H)，
2.16-2.19(m，1H)，2.00-2.06(m，1H)，1.42-1.47(d，9H)，0.88(s，9H)，0.07(s，6H)。MS：m/z +
360.2(M+H)。
0.5小时，然后升温至室温，用时2小时。用0.5N HCl(水溶液)稀释所得混合物。用EtOAc(3X)萃取该混合物，合并有机萃取物，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物27c(345mg；
1
收率95％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.90(br.s，1H)，4.28(m，1H)，4.10-4.16(m，1H)，
3.69-3.72(m，1H)，3.53-3.57(m，1H)，3.43-3.46(m，1H)，3.33-3.37(m，1H)，1.94-1.98(m，+
1H)，1.53-1.63(m，1H)，1.48(s，9H)，0.88(s，9H)，0.07(s，6H)；MS：m/z 332.2(M+H)。
1
化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物27d(250mg；收率64％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.44-9.57(m，1H)，4.20-4.39(m，1H)，3.35-3.57(m，1H)，1.89-2.09(m，1H)，+
1.44-1.49(m，9H)，0.88(s，9H)，0.08(s，6H)；MS：m/z 330.2(M+H)。
向化合物1c(191mg，0.759mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液中加入化合物
27d(250mg；0.759mmol)和乙酸(0.2mL)，将该混合物于室温下搅拌1.5小时。然后用NaB(OAc)3H(240mg；1.14mmol)处理该混合物并于室温下继续搅拌4小时。所得混合物用CH2Cl2稀释，然后用饱和NaHCO3(水溶液)和水洗涤。有机相依次用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压蒸发，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化
1
(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物27e。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70-7.75(m，1H)，
7.10-7.13(m，2H)，6.94-7.01(m，2H)，5.79(br.s，0.6H)，4.73(br.s，0.4H)，4.30-4.39(m，
2H)，3.84(s，3H)，3.12-3.69(m，4H)，2.06-2.16(m，1H)，1.80-1.87(m，1H)，1.45-1.48(m，+
9H)，0.88(s，9H)，0.08(s，6H)；MS：m/z 565.2(M+H)。
1
合物27f(100mg；收率71％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.27(s，1H)，8.52-8.53(m，1H)，
8.33-8.35(m，1H)，7.99-8.02(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.13-7.19(m，2H)，6.95-6.97(m，
2H)，5.77(br.s，0.6H)，4.84(br.s，0.4H)，4.35-4.42(m，2H)，3.87(s，3H)，3.28-3.69(m，
4H)，2.12-2.18(m，1H)，1.86-1.91(m，1H)，1.47-1.51(m，9H)，0.88(s，9H)，0.08(s，6H)；MS：
+
m/z 608.1(M+H)。
离 碱 )H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.26(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.32(dt，1H)，7.99(s，1H)，
7.24-7.27(m，1H)，7.15-7.19(m，2H)，6.95-6.99(m，2H)，4.85-4.88(m，1H)，4.54-4.55(m，
1H)，3.88(s，3H)，3.82-3.88(m，2H)，3.28-3.34(m，1H)，3.06-3.13(m，1H)，3.03-3.04(m，+
2H)，2.04-2.09(m，1H)，1.73-1.80(m，1H)，1.6(br.s，1H)；MS：m/z394.0(M+H)。
271 394.0 272 394.0
的改型，用化合物28a(可商购获得)替换化合物27d，得到标题化合物28b。H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70-7.75(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)，6.91-6.95(m，2H)，5.74-5.79(m，0.6H)，
4.73-4.82(m，0.4H)，4.38-4.44(m，2H)，3.83(s，3H)，3.12-3.69(m，4H)，2.10-2.24(m，
1H)，1.78-1.88(m，1H)，1.44-1.48(m，9H)，0.88-0.92(m，9H)，0.08-0.10(m，6H)；MS：m/z +
565.0(M+H)。
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶替换吡啶-3-基硼酸，快速柱色
1
谱(SiO2)后分别得到标题化合物28c和化合物28d。化合物28c-H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ8.87(s，1H)，8.24(s，1H)，7.98(s，1H)，7.89(s，1H)，7.13-7.20(m，2H)，6.94-6.96(m，
2H)，5.78(br.s，0.6H)，4.86(br.s，0.4H)，4.34-4.42(m，2H)，3.86(s，6H)，3.29-3.51(m，
4H)，2.12-2.18(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，1.47-1.51(m，9H)，0.87-0.89(m，9H)，0.08(s，+ 1
6H)；MS：m/z 638.2(M+H)。 化 合 物 28d-H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.86(br.s，1H)，
8.23(br.s，1H)，7.98-7.99(m，1H)，7.89(s，1H)，7.12-7.20(m，2H)，6.92-6.96(m，2H)，
5.84(br.s，0.6H)，4.97(br.s，0.4H)，4.27-4.43(m，2H)，3.85(s，6H)，3.57-3.81(m，2H)，
3.29-3.39(m，2H)，2.18-2.25(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，1.45-1.50(m，9H)，0.91-0.92(m，+
9H)，0.10-0.11(m，6H)；MS：m/z 638.2(M+H)。
1
离 碱 -H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.87(d，1H)，8.25(d，1H)，8.00(s，1H)，7.89(dd，1H)，
7.16-7.20(m，2H)，6.94-6.98(m，2H)，4.83-4.86(m，1H)，4.53-4.55(m，1H)，3.87(s，3H)，
3.86(s，3H)，3.79-3.87(m，1H)，3.26-3.32(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.01-3.02(m，2H)，+
2.02-2.08(m，1H)，1.72-1.79(m，1H)，1.25-1.27(m，1H)；MS：m/z 424.0(M+H)。
合物28d替换化合物27f，得到呈HCl盐的标题化合物274。游离碱-H-NMR(400MHz，CDCl3)：
δ8.85(d，1H)，8.24(d，1H)，7.99(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.16-7.20(m，2H)，6.93-6.97(m，
2H)，5.08-5.10(m，1H)，4.46-4.50(m，1H)，3.86(s，3H)，3.86(s，3H)，3.62-3.69(m，1H)，
3.42-3.49(m，1H)，3.31-3.38(m，1H)，3.01-3.14(m，2H)，2.28-2.37(m，1H)，1.66-1.73(m，+
1H)，1.25-1.27(m，1H)；MS：m/z 424.0(M+H)。
粒状制品用于δ阿片类结合测定。在96孔板中于25℃下与δ选择性肽配体～4nM[H]
3
DPDPE或0.25nM[H]纳曲吲哚温育2.5小时，其中总体积为1mL，然后将板的内容物滤过Tomtec 96孔收集器上的Wallac B过滤垫片。用2mL 10mM的HEPES(pH 7.4)将该过滤片冲洗三次，然后在650W微波炉中干燥1.75分钟两次。将2×50μL Betaplate Scint闪烁液(LKB)加至每个样品区域，并在LKB(Wallac)1205 BetaPlate液体闪烁计数器上定量放射性。
状制品用于μ阿片类结合测定。在96孔板中于25℃下用μ选择性肽配体(～0.8nM[H]DAMGO)温育2.5小时，其中总测定体积为1mL，然后将板的内容物滤过Tomtec 96孔收集器上的Wallac B过滤垫片。用2mL 10mM的HEPES(pH 7.4)将该过滤片冲洗三次，然后在
650W微波炉中干燥1.75分钟两次。将2×40μL Betaplate Scint闪烁液(LKB)加至每个样品区域，并在LKB(Wallac)1205 BetaPlate液体闪烁计数器上定量放射性。
35
mL)结合的膜(10μg/mL)与0.5nM[ S]GTPγS在测定缓冲液中温育。基础结合可以是在不存在外加的测试化合物的情况下进行的结合；这个未经调节的结合可被视作100％，激动
35
剂刺激的结合上升至显著高于该值的水平。可使用一系列浓度的受体激动剂来刺激[ S]GTPγS结合。基础和非特异性结合均可在不存在激动剂的情况下进行测试；非特异性结合测定包含10μM未标记的GTPγS。
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