G蛋白偶联受体代表在哺乳动物、特别是人的许多生化过程和病 理生化过程中起重要作用的细胞膜结合受体的超家族。所有的GPCR 都由七个疏水性的跨膜α-螺旋结构域构成，所述结构域通过三个细胞 内环和三个细胞外环连接在一起并具有细胞外氨基末端和细胞内羧基 末端。一种或多种异三聚体G蛋白牵涉它们的细胞信号传导。通过它 们来介导和控制不同的生理刺激诸如光敏性、口味和气味，还有基础 过程诸如代谢、生殖和发育。GPCR存在外源性配体和内源性配体。肽 激素、生物胺类、氨基酸、核苷酸类、脂类、Ca2+以及光子已特别地被 确定为是配体；另外，一种配体可激活不同的受体。
根据最新研究显示，已经在具有内源性配体的G蛋白偶联受体 (GPCR)的人基因组中鉴定了367个序列(Vassilatis DK等人，PNAS 2003，100(8)：4903-4908)。在这些序列中，284个属于A类，50个 属于B类，17个属于C类和11个属于F/S类。属于A类的实例是铃 蟾素、多巴胺和LHRH受体，属于B类的实例是VIP和降钙素受体。对 于许多GPCR的天然配体至今不得而知。
由于GPCR的功能，GPCR适合作为药物的靶标，用于许多病理学 病症的治疗和预防。据推测，活性成分的目前已知的靶标中约有50％ 是GPCR(Fang Y等人，DDT 2003，8(16)：755-761)。因此，GPCR在 例如以下的病理过程中起重要作用：疼痛(阿片类受体)，哮喘(β2- 肾上腺素能受体)，偏头痛(5-羟色胺5-HT1B/1D受体)，癌(LHRH受体)， 心血管病症(血管紧张素受体)，代谢性疾病(GHS受体)或抑郁症(5-羟 色胺5-HT1a受体)(Pierce KL等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2002， 3：639-650)。关于GPCR的一般信息可参见http://www.gpcr.org。
该受体的天然配体肽激素LHRH在下丘脑细胞中被合成并以脉冲 形式从下丘脑神经元被释放进入ementia mediana的毛细管丛。在脑 下垂体前叶中，LHRH与促性腺激素细胞的LHRH受体结合并刺激某些 三聚体G蛋白，其引发支路信号传导级联。初始事件是激活磷脂酶C、 A2和/或D。这导致第二信使二酰基甘油和IP3的供应增加，随后发生 Ca2+从细胞内池的转移，并激活各种下级蛋白激酶。最后，刺激促性腺 激素FSH和LH的产生和按时脉冲释放。这两种激素经由循环被转运到 分别是睾丸和卵巢的靶器官。在那里，它们刺激适当的性激素的产生 和释放。在相反方向上存在复合反馈机制，通过该机制，形成的性激 素的浓度又调节LH和FSH的释放。
在雄性有机体中，LH与莱迪希细胞的膜受体结合并刺激睾酮的生 物合成。FSH通过睾丸支持细胞上的特异性受体起作用并协助精子的 产生。在雌性有机体中，LH与巢泡膜细胞上的LH受体结合并激活雄 激素合成酶的形成。FSH通过其FSH受体刺激某些卵泡期的颗粒细胞 的增殖。形成的雄激素在相邻的颗粒细胞中被转化为雌激素雌酮和雌 二醇。
以良性组织增生或恶性组织增生著名的许多病症依赖于由性激素 诸如睾酮或雌二醇引发的刺激。这种类型的典型病症是男性中的前列 腺癌和良性前列腺增生(BPH)和女性中的子宫内膜异位症、子宫平滑肌 瘤或子宫肌瘤、性早熟、多毛症和多囊卵巢综合征、以及乳腺癌、子 宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌。
自从由Schally等人在1971年发现(Schally A等人，Science 1971，173：1036-1038)以后，已经合成和试验了超过3000个天然LHRH 的合成类似物。肽激动剂诸如曲普瑞林和亮丙瑞林多年来已被确认可 成功地治疗妇科疾病和癌症。然而，激动剂的缺点一般是它们在初始 使用阶段刺激LHRH受体，因此通过性激素水平的初始增加而导致副作 用。只有在作为这一过度刺激的结果的LHRH受体下调以后，所述超级 激动剂才能显示其效果。这导致性激素水平的完全降低，并因此导致 所有体征和症状的药理学去势。这一缺点与不可能通过剂量来靶向调 节性激素水平有关。因此，对于患者而言，使用激动剂来治疗不要求 完全降低性激素水平到去势水平的疾病例如良性组织增生不是最佳 的。
这已导致开发肽LHRH受体拮抗剂，例如其中的西曲瑞克 已在治疗女性不孕的背景下被成功地引入用于控制性促 排卵。该拮抗剂迅速和剂量依赖性地抑制LHRH受体，并因此导致睾酮 或雌二醇以及黄体酮的血浆水平立即降低。然而，该肽拮抗剂的效力 稍微低于激动剂的效力，因此必须以更高剂量被给予。
对LHRH激动剂和拮抗剂的临床应用和潜力的综述参见Millar RP 等人(Millar RP等人，British Med.Bull.2000，56：761-772)， Felberbaum RE等人(Felberbaum RE等人，Mol.Cell.Endocrinology 2000，166：9-14)和Haviv F等人(Haviv F等人，Integration of Pharmaceutical Discovery and Development：Case Studies，第7 章，ed.Borchardt等人，Plenum Press，New York 1998)。
除了治疗恶性和良性的肿瘤病之外，其它可能的应用还有：在体 外受精背景下的控制性促排卵，节育(避孕)，和避免发生放疗或化疗 的不希望的副作用，治疗HIV感染(AIDS)和治疗神经性或神经变性病 症诸如阿尔茨海默病。特异性LHRH受体不仅在垂体细胞上被发现，而 且在各种肿瘤例如乳腺癌和卵巢癌的细胞上被发现。这些受体可能介 导LHRH受体拮抗剂对肿瘤的直接抗增殖效果。
肽LHRH受体激动剂和拮抗剂主要是其生物利用度对口服给药来 说不适当的十肽菌素。它们典型地作为注射液或储库型制剂通过皮下 或肌内途径被给予。这种应用给患者带来不便，并存在依从性问题。 另外，十肽菌素的合成复杂且昂贵。
与肽LHRH受体激动剂和拮抗剂相比，至今尚无非肽化合物被批准 和在临床用于任意可能的适应症。在LHRH受体激动剂和拮抗剂领域中 目前的开发状态描述于以下综述中：Zhu YF等人，Expert Opin. Therap.Patents 2004，14(2)：187-199，Zhu YF等人，Ann.Rep.Med. Chem.2004，39：99-110，Tucci FC等人，Curr.Opin.Drug Discovery &Development 2004，7(6)：832-847，Armer RE，Curr.Med.Chem. 2004，11：3017-3028，Chengalvala MV等人，Curr.Med. Chem-Anti-Cancer Agents 2003，3：399-410。第一个出版物包括了 描述低分子量LHRH受体拮抗剂的合成和使用的专利说明书公报的详 细一览表。
在非肽LHRH受体拮抗剂的最初的实例中有4-氧代噻吩并[2，3-b] 吡啶结构，其描述于Cho N等人(Cho N等人，J.Med.Chem.1998， 41：4190-4195)中。尽管这些化合物例如T-98475具有高的受体亲和 性，但是它们的水溶性极差并且其生物利用度低。基于这一先导结构， 已进行了许多进一步的开发，可提及的实例是国际申请WO95/28405、 WO96/24597、WO97/14697和WO97/41126公报。作为口服LHRH受体拮 抗剂的噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮类的合成描述于Sasaki S等 人，(Sasaki S等人，J.Med.Chem.2003，46：113-124)中。
新型的1-芳基甲基-5-芳基-6-甲基尿嘧啶类描述于Guo Z等人 (Guo Z等人，J.Med.Chem.2004，47：1259-1271)中。作为强有效 的非肽LHRH受体拮抗剂的N-[(杂)芳基甲基]-苯磺酰胺的制备公开在 WO03/078398中。专利申请WO02/11732描述了作为LHRH受体拮抗剂 的三环吡咯烷类。作为LHRH受体拮抗剂的被取代的吡啶-4-酮类公开 在WO03/13528中以及被取代的1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮类公开在 WO03/11839中。
具有LHRH受体拮抗活性的红霉素A衍生物的合成和生物活性描述 于Randolph JT等人(Randolph JT等人，J.Med.Chem.2004，47(5)： 1085-1097)中。所选的衍生物对被阉割的大鼠模型的LH水平显示口服 活性。
作为非肽LHRH拮抗剂的喹啉衍生物被公开在例如WO97/14682中。 作为LHRH受体拮抗剂的被取代的2-芳基吲哚类被特别地描述于 WO97/21435、WO97/21703、WO98/55116、WO98/55470、WO98/55479、 WO99/21553、WO00/04013中。作为LHRH受体拮抗剂的相应地被取代 的氮杂-2-芳基吲哚类特别地在WO99/51231、WO99/51596、WO00/53178 和WO00/53602中被要求保护。关于这些化合物的有利的生物学数据或 生物物理学数据未被公开。
EP0679642B1描述了作为LHRH受体拮抗剂的稠合杂环化合物。然 而，基础四氢咔唑结构不是该文献中所述的发明主题。
1，2，3，4-四氢咔唑羧酸类作为前列腺素拮抗剂被描述于专利 EP0239306B1中。LHRH受体拮抗效应既未被记载又不显而易见。
美国专利US3,970,757公开了作为抗胃酸分泌剂的四氢咔唑衍生 物。然而，这类结构的LHRH受体拮抗效应既未被记载又不显而易见。
EP0603432B1和US5,708,187描述了作为5-HT1激动剂特别是用 于治疗偏头痛的四氢咔唑衍生物。然而，LHRH受体拮抗效应既未被记 载又不显而易见。
WO2005/033099A2描述了作为二肽基肽酶IV抑制剂的四氢咔唑衍 生物。然而，LHRH受体拮抗效应既未被记载又不显而易见。该文献中 并未提及LHRH受体拮抗效应，并且所公开的结构与本发明的化合物是 不同的。
Davies DJ等人描述了具有褪黑素激动或拮抗效应的四氢咔唑衍 生物(Davies DJ等人，J.Med.Chem.1998，41：451-467)。然而， LHRH受体拮抗效应既未被记载又不显而易见。
Shuttleworth SJ等人描述了作为神经介素B受体的部分激动剂 的四氢咔唑衍生物(Shuttleworth SJ等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004，14：3037-3042)。然而，LHRH受体拮抗效应既未被记载又不显 而易见。
Millet R等人描述了作为NK1/NK2配体的四氢咔唑衍生物。所公 开的结构与本发明化合物是不同的(Millet R等人，Letters in Peptide Science 1999，6：221-233)。并且，LHRH受体拮抗效应既 未被记载又不显而易见。
3-氨基-3′-羧基四氢咔唑类的固相合成由Koppitz等人(Koppitz 等人，THL 2005，46(6)：911-914)描述。LHRH受体拮抗效应既未被 记载又不显而易见。
作为拟肽类的LHRH受体拮抗剂并具有良好的受体亲和性的四氢 咔唑衍生物被公开在例如WO03/051837中。然而，这些化合物的物理 化学性质和代谢性质使得它们不适用于口服剂型的最佳方式。
许多出版物提供了关于神经激肽拮抗剂的开发状态的综述：
Giardina G等人提供了现有的专利文献的综述(Giardina G等人， IDrugs 2003，6(8)：758-772)，Leroy V等人(Leroy V等人，Expert Opinion on Investigational Drugs 2000，9(4)，735-746)和Swain C等人(Swain C等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry 1999， 34：51-60)，描述了关于神经激肽受体拮抗剂的开发状态，同时，例 如，Navari RM等人(Navari RM等人，Cancer Investigation 2004， 22(4)：569-576)描述了使用NK1受体拮抗剂来控制化疗诱导的呕吐 的临床研究结果。
Hill RG等人描述了作为潜在的镇痛药的神经激肽受体拮抗剂 (Hill RG等人，Pain 2003，523-530)，同时，von Sprecher A等人 描述了作为潜在的活性成分用于治疗炎症和类风湿性关节炎的神经激 肽受体拮抗剂(Sprecher A等人，IDrugs 1998，1(1)：73-91)。Millet R等人描述了作为NK1/NK2配体的四氢咔唑衍生物(Millet R等人， Letters in Peptide Science 1999，6：221-233)。所公开的结构与 本发明的化合物是不同的。
WO2006/005484公开了据说显示改善的生物作用和改善的溶解度 的四氢咔唑衍生物。这些四氢咔唑衍生物担当G蛋白偶联受体的配体， 特别是担当LHRH受体和NK受体的配体。所公开的结构与本发明的化 合物是不同的。

本发明的目的是提供作为G蛋白偶联受体(GPCR)的配体的新型四 氢咔唑衍生物。
在一方面，本发明的目的通过提供下式(I)的四氢咔唑衍生物而令 人惊讶地得以解决，

其中：
(A)V，W彼此独立地选自：“＝O，＝S，＝S+-O-，孪位连接的H2”；
R1，R1*当存在时，共同独立地构成“＝O，＝S或＝S+-O-”或者均独 立地为“氢”；
R2，R3彼此独立地选自：
(i)“氢，烷基，(C9-C30)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基， 杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-F，-Cl，-Br， -I，-CN，-CF3，-N3，-NH2，-NHX1，-NX2X3，-NO2，-OH，＝O，-OCF3， -SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2，-SO3H，-P(O)(OH)2， -C(O)-X4，-C(O)O-X5，-C(O)NH-X6，-C(O)NX7X8，-O-X9，-O(-X10-O)a-H (a＝1，2，3，4，5)，-O(-X11-O)b-X12(b＝1，2，3，4，5)，-OC(O)-X13， -OC(O)-O-X14，-OC(O)-NHX15，-O-C(O)-NX16X17， -OP(O)(OX18)(OX19)，-OSi(X20)(X21)(X22)，-OS(O2)-X23， -NHC(O)-NH2，-NHC(O)-X24，-NX25C(O)-X26，-NH-C(O)-O-X27， -NH-C(O)-NH-X28，-NH-C(O)-NX29X30，-NX31-C(O)-O-X32， -NX33-C(O)-NH-X34，-NX35-C(O)-NX36X37，-NHS(O2)-X38， -NX39S(O2)-X40，-S-X41，-S(O)-X42，-S(O2)-X43，-S(O2)NH-X44， -S(O2)NX45X46，-S(O2)O-X47，-P(O)(OX48)(OX49)， -Si(X50)(X51)(X52)，-C(NH)-NH2，-C(NX53)-NH2，-C(NH)-NHX54， -C(NH)-NX55X56，-C(NX57)-NHX58，-C(NX59)-NX60X61， -NH-C(O)-NH-O-X62，-NH-C(O)-NX63-O-X64， -NX65-C(O)-NX66-O-X67，-N(-C(O)-NH-O-X68)2， -N(-C(O)-NX69-O-X70)2，-N(-C(O)-NH-O-X71)(-C(O)-NX72-O-X73)， -C(S)-X74，-C(S)-O-X75，-C(S)-NH-X76，-C(S)-NX77X78， -C(O)-NH-O-X79，-C(O)-NX80-O-X81，-C(S)-NH-O-X82， -C(S)-NX83-O-X84，-C(O)-NH-NH-X85，-C(O)-NH-NX86X87， -C(O)-NX88-NX89X90，-C(S)-NH-NH-X91，-C(S)-NH-NX92X93， -C(S)-NX94-NX95X96，-C(O)-C(O)-O-X97，-C(O)-C(O)-NH2， -C(O)-C(O)-NHX98，-C(O)-C(O)-NX99X100，-C(S)-C(O)-O-X101， -C(O)-C(S)-O-X102，-C(S)-C(S)-O-X103，-C(S)-C(O)-NH2， -C(S)-C(O)-NHX104，-C(S)-C(O)-NX105X106，-C(S)-C(S)-NH2， -C(S)-C(S)-NHX107，-C(S)-C(S)-NX108X109，-C(O)-C(S)-NH2， -C(O)-C(S)-NHX110，-C(O)-C(S)-NX111X112”；
其中X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，X9，X10，X11，X12， X13，X14，X15，X16，X17，X18，X19，X20，X21，X22，X23，X24， X25，X26，X27，X28，X29，X30，X31，X32，X33，X34，X35，X36， X37，X38，X39，X40，X41，X42，X43，X44，X45，X46，X47，X48， X49，X50，X51，X52，X53，X54，X55，X56，X57，X58，X59，X60， X61，X62，X63，X64，X65，X66，X67，X68，X69，X70，X71，X72， X73，X74，X75，X76，X77，X78，X79，X80，X81，X82，X83，X84， X85，X86，X87，X88，X89，X90，X91，X92，X93，X94，X95，X96， X97，X98，X99，X100，X101，X102，X103，X104，X105，X106，X107， X108，X109，X110，X111，X112彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30) 烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基， 杂芳基，杂芳基烷基”，并且其中，可替代地，X7，X8和/或X16， X17和/或X29，X30和/或X36，X37和/或X45，X46和/或X55， X56和/或X60，X61和/或X77，X78和/或X86，X87和/或X89， X90和/或X92，X93和/或X95，X96和/或X99，X100和/或X105， X106和/或X108，X109和/或X111，X112和/或相应地还可以共同 构成“杂环基”；
其中任选地，上述取代基组(i)中的取代基又可彼此独立地被至少 一个选自以下的相同的或不同的取代基取代：
(ii)“烷基，(C9-C30)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环 基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-F，-Cl，-Br，-I， -CN，-CF3，-N3，-NH2，-NHX201，-NX202X203，-NO2，-OH，＝O，-OCF3， -SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2，-SO3H，-P(O)(OH)2， -C(O)-X204，-C(O)O-X205，-C(O)NH-X206，-C(O)NX207X208，-O-X209， -O(-X210-O)c-H(c＝1，2，3，4，5)，-O(-X211-O)d-X212(d＝1，2， 3，4，5)，-OC(O)-X213，-OC(O)-O-X214，-OC(O)-NHX215， -O-C(O)-NX216X217，-OP(O)(OX218)(OX219)，-OSi(X220)(X221) (X222)，-OS(O2)-X223，-NHC(O)-NH2，-NHC(O)-X224， -NX225C(O)-X226，-NH-C(O)-O-X227，-NH-C(O)-NH-X228， -NH-C(O)-NX229X230，-NX231-C(O)-O-X232，-NX233-C(O)-NH-X234， -NX235-C(O)-NX236X237，-NHS(O2)-X238，-NX239S(O2)-X240， -S-X241，-S(O)-X242，-S(O2)-X243，-S(O2)NH-X244，-S(O2)NX245X246， -S(O2)O-X247，-P(O)(OX248)(OX249)，-Si(X250)(X251)(X252)， -C(NH)-NH2，-C(NX253)-NH2，-C(NH)-NHX254，-C(NH)-NX255X256， -C(NX257)-NHX258，-C(NX259)-NX260X261，-NH-C(O)-NH-O-X262， -NH-C(O)-NX263-O-X264，-NX265-C(O)-NX266-O-X267， -N(-C(O)-NH-O-X268)2，-N(-C(O)-NX269-O-X270)2， -N(-C(O)-NH-O-X271)(-C(O)-NX272-O-X273)，-C(S)-X274， -C(S)-O-X275，-C(S)-NH-X276，-C(S)-NX277X278，-C(O)-NH-O-X279， -C(O)-NX280-O-X281，-C(S)-NH-O-X282，-C(S)-NX283-O-X284， -C(O)-NH-NH-X285，-C(O)-NH-NX286X287，-C(O)-NX288-NX289X290， -C(S)-NH-NH-X291，-C(S)-NH-NX292X293，-C(S)-NX294-NX295X296， -C(O)-C(O)-O-X297，-C(O)-C(O)-NH2，-C(O)-C(O)-NHX298， -C(O)-C(O)-NX299X300，-C(S)-C(O)-O-X301，-C(O)-C(S)-O-X302， -C(S)-C(S)-O-X303，-C(S)-C(O)-NH2，-C(S)-C(O)-NHX304， -C(S)-C(O)-NX305X306，-C(S)-C(S)-NH2，-C(S)-C(S)-NHX307， -C(S)-C(S)-NX308X309，-C(O)-C(S)-NH2，-C(O)-C(S)-NHX310， -C(O)-C(S)-NX311X312”；
其中X201，X202，X203，X204，X205，X206，X207，X208，X209， X210，X211，X212，X213，X214，X215，X216，X217，X218，X219， X220，X221，X222，X223，X224，X225，X226，X227，X228，X229， X230，X231，X232，X233，X234，X235，X236，X237，X238，X239， X240，X241，X242，X243，X244，X245，X246，X247，X248，X249， X250，X251，X252，X253，X254，X255，X256，X257，X258，X259， X260，X261，X262，X263，X264，X265，X266，X267，X268，X269， X270，X271，X272，X273，X274，X275，X276，X277，X278，X279， X280，X281，X282，X283，X284，X285，X286，X287，X288，X289， X290，X291，X292，X293，X294，X295，X296，X297，X298，X299， X300，X301，X302，X303，X304，X305，X306，X307，X308，X309， X310，X311，X312彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30)烷基，环烷基， 环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳 基烷基”，并且其中，可替代地，X207，X208和/或X216，X217和 /或X229，X230和/或X236，X237和/或X245，X246和/或X255， X256和/或X260，X261和/或X277，X278和/或X286，X287和/ 或X289，X290和/或X292，X293和/或X295，X296和/或X299， X300和/或X305，X306和/或X308，X309和/或X311，X312和/ 或相应地还可以共同构成“杂环基”；
其中任选地，上述取代基组(ii)中的取代基又可彼此独立地被至 少一个选自以下的相同的或不同的取代基取代：
(iii)“烷基，(C9-C30)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂 环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-F，-Cl，-Br， -I，-CN，-CF3，-N3，-NH2，-NHX401，-NX402X403，-NO2，-OH，＝O， -OCF3，-SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2，-SO3H， -P(O)(OH)2，-C(O)-X404，-C(O)O-X405，-C(O)NH-X406， -C(O)NX407X408，-O-X409，-O(-X410-O)e-H(e＝1，2，3，4，5)， -O(-X411-O)f-X412(f＝1，2，3，4，5)，-OC(O)-X413，-OC(O)-O-X414， -OC(O)-NHX415，-O-C(O)-NX416X417，-OP(O)(OX418)(OX419)， -OSi(X420)(X421)(X422)，-OS(O2)-X423，-NHC(O)-NH2， -NHC(O)-X424，-NX425C(O)-X426，-NH-C(O)-O-X427， -NH-C(O)-NH-X428，-NH-C(O)-NX429X430，-NX431-C(O)-O-X432， -NX433-C(O)-NH-X434，-NX435-C(O)-NX436X437，-NHS(O2)-X438， -NX439S(O2)-X440，-S-X441，-S(O)-X442，-S(O2)-X443， -S(O2)NH-X444，-S(O2)NX445X446，-S(O2)O-X447，-P(O)(OX448) (OX449)，-Si(X450)(X451)(X452)，-C(NH)-NH2，-C(NX453)-NH2， -C(NH)-NHX454，-C(NH)-NX455X456，-C(NX457)-NHX458，-C(NX459) -NX460X461，-NH-C(O)-NH-O-X462，-NH-C(O)-NX463-O-X464， -NX465-C(O)-NX466-O-X467，-N(-C(O)-NH-O-X468)2，-N(-C(O)-NX469 -O-X470)2，-N(-C(O)-NH-O-X471)(-C(O)-NX472-O-X473)， -C(S)-X474，-C(S)-O-X475，-C(S)-NH-X476，-C(S)-NX477X478， -C(O)-NH-O-X479，-C(O)-NX480-O-X481，-C(S)-NH-O-X482， -C(S)-NX483-O-X484，-C(O)-NH-NH-X485，-C(O)-NH-NX486X487， -C(O)-NX488-NX489X490，-C(S)-NH-NH-X491，-C(S)-NH-NX492X493， -C(S)-NX494-NX495X496，-C(O)-C(O)-O-X497，-C(O)-C(O)-NH2， -C(O)-C(O)-NHX498，-C(O)-C(O)-NX499X500，-C(S)-C(O)-O-X501， -C(O)-C(S)-O-X502，-C(S)-C(S)-O-X503，-C(S)-C(O)-NH2， -C(S)-C(O)-NHX504，-C(S)-C(O)-NX505X506，-C(S)-C(S)-NH2， -C(S)-C(S)-NHX507，-C(S)-C(S)-NX508X509，-C(O)-C(S)-NH2， -C(O)-C(S)-NHX510，-C(O)-C(S)-NX511X512”；
其中X401，X402，X403，X404，X405，X406，X407，X408，X409， X410，X411，X412，X413，X414，X415，X416，X417，X418，X419， X420，X421，X422，X423，X424，X425，X426，X427，X428，X429， X430，X431，X432，X433，X434，X435，X436，X437，X438，X439， X440，X441，X442，X443，X444，X445，X446，X447，X448，X449， X450，X451，X452，X453，X454，X455，X456，X457，X458，X459， X460，X461，X462，X463，X464，X465，X466，X467，X468，X469， X470，X471，X472，X473，X474，X475，X476，X477，X478，X479， X480，X481，X482，X483，X484，X485，X486，X487，X488，X489， X490，X491，X492，X493，X494，X495，X496，X497，X498，X499， X500，X501，X502，X503，X504，X505，X506，X507，X508，X509， X510，X511，X512彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30)烷基，环烷基， 环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳 基烷基”，并且其中，可替代地，X407，X408和/或X416，X417和 /或X429，X430和/或X436，X437和/或X445，X446和/或X455， X456和/或X460，X461和/或X477，X478和/或X486，X487和/ 或X489，X490和/或X492，X493和/或X495，X496和/或X499， X500和/或X505，X506和/或X508，X509和/或X511，X512和/ 或相应地还可以共同构成“杂环基”；
n独立地为0或1；
第一个前提条件是，如果R1，R1*不存在(n为0)，则R2，R3不能 同时均为“氢”；
第二个前提条件是，如果R1，R1*存在(n为1)且共同独立地构 成“＝O，＝S或＝S+-O-”或者均独立地为“氢”，则R2，R3不能同时均 为“氢”；
第三个前提条件是，如果R1，R1*不存在(n为0)，则当R2，R3 之一为“-C(＝NH)-NH2”的同时，R2、R3中的另一个不能为“氢”；
第四个前提条件是，如果R1，R1*存在(n为1)并且均独立地为 “氢”，则当R2，R3之一为“-C(＝NH)-NH2”的同时，R2、R3中的另 一个不能为“氢”；
第五个前提条件是，如果R1，R1*存在(n为1)且共同独立地构 成“＝O”，并且R2，R3之一独立地为“氢”，并且R2，R3中的另一 个独立地为“烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基”， 则R2，R3中的另一个为“烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷 基，杂芳基”，并且必须被至少一个选自以下的取代基取代：
(iv)“杂环基，杂环基烷基，-CF3，-N3，-NH2，-NHX600， -NX601X602，-NO2，-OH，-OCF3，-SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO， -COOH，-SO3H，-P(O)(OH)2，-C(O)-X603，-C(O)O-X604，-C(O)NH-X605， -C(O)NX606X607，-O-芳基，-O-芳基烷基，-O-杂芳基，-O-杂芳基烷 基，-O-杂环基，-O-杂环基烷基，-O(-X608-O)g-H(g＝1，2，3，4， 5)，-O(-X609-O)h-X610(h＝1，2，3，4，5)，-OC(O)-X611， -OC(O)-O-X612，-OC(O)-NHX613，-O-C(O)-NX614X615， -OP(O)(OX616)(OX617)，-OSi(X618)(X619)(X620)，-OS(O2)-X621， -NHC(O)-X622，-NX623C(O)-X624，-NH-C(O)-O-X625， -NH-C(O)-NH-X626，-NH-C(O)-NX627X628，-NX629-C(O)-O-X630， -NX631-C(O)-NH-X632，-NX633-C(O)-NX634X635，-NHS(O2)-X636， -NX637S(O2)-X638，-S-X639，-S(O)-X640，-S(O2)-X641， -S(O2)NH-X642，-S(O2)NX643X644，-S(O2)O-X645， -P(O)(OX646)(OX647)，-Si(X648)(X649)(X650)，-C(NH)-NH2， -C(NX651)-NH2，-C(NH)-NHX652，-C(NH)-NX653X654， -C(NX655)-NHX656，-C(NX657)-NX658X659，-NH-C(O)-NH-O-X660， -NH-C(O)-NX661-O-X662，-NX663-C(O)-NX664-O-X665， -N(-C(O)-NH-O-X666)2，-N(-C(O)-NX667-O-X668)2，-N(-C(O)-NH-O- X669)(-C(O)-NX670-O-X671)，-C(S)-X672，-C(S)-O-X673，-C(S)-NH- X674，-C(S)-NX675X676，-C(O)-NH-O-X677，-C(O)-NX678-O-X679， -C(S)-NH-O-X680，-C(S)-NX681-O-X682，-C(O)-NH-NH-X683， -C(O)-NH-NX684X685，-C(O)-NX686-NX687X688，-C(S)-NH-NH-X689， -C(S)-NH-NX690X691，-C(S)-NX692-NX693X694，-C(O)-C(O)-O-X695， -C(O)-C(O)-NH2，-C(O)-C(O)-NHX696，-C(O)-C(O)-NX697X698， -C(S)-C(O)-O-X699，-C(O)-C(S)-O-X700，-C(S)-C(S)-O-X701， -C(S)-C(O)-NH2，-C(S)-C(O)-NHX702，-C(S)-C(O)-NX703X704， -C(S)-C(S)-NH2，-C(S)-C(S)-NHX705，-C(S)-C(S)-NX706X707， -C(O)-C(S)-NH2，-C(O)-C(S)-NHX708，-C(O)-C(S)-NX709X710”；
其中X600，X601，X602，X603，X604，X605，X606，X607，X608， X609，X610，X611，X612，X613，X614，X615，X616，X617，X618， X619，X620，X621，X622，X623，X624，X625，X626，X627，X628， X629，X630，X631，X632，X633，X634，X635，X636，X637，X638， X639，X640，X641，X642，X643，X644，X645，X646，X647，X648， X649，X650，X651，X652，X653，X654，X655，X656，X657，X658， X659，X660，X661，X662，X663，X664，X665，X666，X667，X668， X669，X670，X671，X672，X673，X674，X675，X676，X677，X678， X679，X680，X681，X682，X683，X684，X685，X686，X687，X688， X689，X690，X691，X692，X693，X694，X695，X696，X697，X698， X699，X700，X701，X702，X703，X704，X705，X706，X707，X708， X709，X710，X711，X712彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30)烷基，环 烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基， 杂芳基烷基”，并且其中，可替代地，X606，X607和/或X614，X615 和/或X627，X628和/或X634，X635和/或X643，X644和/或X653， X654和/或X658，X659和/或X675，X676和/或X684，X685和/ 或X687，X688和/或X690，X691和/或X693，X694和/或X697， X698和/或X703，X704和/或X706，X707和/或X709，X710和/ 或相应地还可以共同构成“杂环基”；
额外的前提条件是从上述取代基组(iv)中排除“-C(O)-N(烷基)2， -C(O)-N(环烷基)2，-C(O)-N(环烷基烷基)2，-C(O)-N(芳基烷基)2， -C(O)-N(芳基)2，-C(O)-N(杂芳基)2”；
其中任选地，R2，R3中的另一个为“烷基，环烷基，环烷基烷基， 芳基，芳基烷基，杂芳基”，它们又可彼此独立地另外被至少一个选 自上述取代基组(ii)中的相同或不同的取代基取代：
其中任选地，R2，R3中的另一个为“烷基，环烷基，环烷基烷基， 芳基，芳基烷基，杂芳基”，并且被至少一个选自上述取代基组(iv) 以及还任选选自上述取代基组(ii)的相同或不同的取代基取代，在它 们的选自上述取代基组(iv)以及还任选选自上述取代基组(ii)的取代 基中，可任选地进一步被至少一个选自上述取代基组(iii)中的相同或 不同的取代基取代；
第六个前提条件是，如果R1，R1*存在(n为1)且共同独立地构 成“＝S或＝S+-O”，并且R2，R3独立地选自“氢，烷基，环烷基，环 烷基烷基，芳基，芳基烷基”，则为“烷基，环烷基，环烷基烷基， 芳基，芳基烷基”的R2、R3各自必须被至少一个选自以下的取代基取 代：
(v)“杂环基，杂环基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-CF3，-N3， -NH2，-NHX800，-NX801X802，-NO2，-OH，-OCF3，-SH，-O-SO3H， -OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2，-SO3H，-P(O)(OH)2，-C(O)-X803， -C(O)O-X804，-C(O)NH-X805，-C(O)NX806X807，-O-芳基，-O-芳基 烷基，-O-杂芳基，-O-杂芳基烷基，-O-杂环基，-O-杂环基烷基， -O(-X808-O)i-H(i＝1，2，3，4，5)，-O(-X809-O)j-X810(j＝1，2， 3，4，5)，-OC(O)-X811，-OC(O)-O-X812，-OC(O)-NHX813， -O-C(O)-NX814X815，-OP(O)(OX816)(OX817)， -OSi(X818)(X819)(X820)，-OS(O2)-X821，-NHC(O)-X822， -NX823C(O)-X824，-NH-C(O)-O-X825，-NH-C(O)-NH-X826，-NH-C(O)- NX827X828，-NX829-C(O)-O-X830，-NX831-C(O)-NH-X832， -NX833-C(O)-NX834X835，-NHS(O2)-X836，-NX837S(O2)-X838， -S-X839，-S(O)-X840，-S(O2)-X841，-S(O2)NH-X842，-S(O2)NX843X844， -S(O2)O-X845，-P(O)(OX846)(OX847)，-Si(X848)(X849)(X850)， -C(NH)-NH2，-C(NX851)-NH2，-C(NH)-NHX852，-C(NH)-NX853X854， -C(NX855)-NHX856，-C(NX857)-NX858X859，-NH-C(O)-NH-O-X860， -NH-C(O)-NX861-O-X862，-NX863-C(O)-NX864-O-X865， -N(-C(O)-NH-O-X866)2，-N(-C(O)-NX867-O-X868)2， -N(-C(O)-NH-O-X869)(-C(O)-NX870-O-X871)，-C(S)-X872， -C(S)-O-X873，-C(S)-NH-X874，-C(S)-NX875X876，-C(O)-NH-O-X877， -C(O)-NX878-O-X879，-C(S)-NH-O-X880，-C(S)-NX881-O-X882， -C(O)-NH-NH-X883，-C(O)-NH-NX884X885，-C(O)-NX886-NX887X888， -C(S)-NH-NH-X889，-C(S)-NH-NX890X891，-C(S)-NX892-NX893X894， -C(O)-C(O)-O-X895，-C(O)-C(O)-NH2，-C(O)-C(O)-NHX896， -C(O)-C(O)-NX897X898，-C(S)-C(O)-O-X899，-C(O)-C(S)-O-X900， -C(S)-C(S)-O-X901，-C(S)-C(O)-NH2，-C(S)-C(O)-NHX902， -C(S)-C(O)-NX903X904，-C(S)-C(S)-NH2，-C(S)-C(S)-NHX905， -C(S)-C(S)-NX906X907，-C(O)-C(S)-NH2，-C(O)-C(S)-NHX908， -C(O)-C(S)-NX909X910”；
其中X800，X801，X802，X803，X804，X805，X806，X807，X808， X809，X810，X811，X812，X813，X814，X815，X816，X817，X818， X819，X820，X821，X822，X823，X824，X825，X826，X827，X828， X829，X830，X831，X832，X833，X834，X835，X836，X837，X838， X839，X840，X841，X842，X843，X844，X845，X846，X847，X848， X849，X850，X851，X852，X853，X854，X855，X856，X857，X858， X859，X860，X861，X862，X863，X864，X865，X866，X867，X868， X869，X870，X871，X872，X873，X874，X875，X876，X877，X878， X879，X880，X881，X882，X883，X884，X885，X886，X887，X888， X889，X890，X891，X892，X893，X894，X895，X896，X897，X898， X899，X900，X901，X902，X903，X904，X905，X906，X907，X908， X909，X910，X911，X912彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30)烷基，环 烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基， 杂芳基烷基”，并且其中，可替代地，X806，X807和/或X814，X815 和/或X827，X828和/或X834，X835和/或X843，X844和/或X853， X854和/或X858，X859和/或X875，X876和/或X884，X885和/ 或X887，X888和/或X890，X891和/或X893，X894和/或X897， X898和/或X903，X904和/或X906，X907和/或X909，X910和/ 或相应地还可以共同构成“杂环基”；
其中任选地，为“烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基” 的R2、R3各自又可彼此独立地另外被至少一个选自上述取代基组(ii) 中的相同或不同的取代基取代：
其中任选地，R2、R3各自为“烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基， 芳基烷基”，并且被至少一个选自上述取代基组(v)以及还任选选自上 述取代基组(ii)的相同或不同的取代基取代，在它们的选自上述取代 基组(v)以及还任选选自上述取代基组(ii)的取代基中，可任选地进一 步被至少一个选自上述取代基组(iii)中的相同或不同的取代基取代；
m独立地为1或2；
R4m，R5m，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15， R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22彼此独立地选自：
(i)“氢，烷基，(C9-C30)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基， 杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-F，-Cl，-Br， -I，-CN，-CF3，-N3，-NH2，-NHX1001，-NX1002X1003，-NO2，-OH， ＝O，-OCF3，-SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2， -SO3H，-P(O)(OH)2，-C(O)-X1004，-C(O)O-X1005，-C(O)NH-X1006， -C(O)NX1007X1008，-O-X1009，-O(-X1010-O)k-H(k＝1，2，3，4， 5)，-O(-X1011-O)l-X1012(1＝1，2，3，4，5)，-OC(O)-X1013，-OC(O)-O- X1014，-OC(O)-NHX1015，-O-C(O)-NX1016X1017，-OP(O)(OX1018) (OX1019)，-OSi(X1020)(X1021)(X1022)，-OS(O2)-X1023， -NHC(O)-NH2，-NHC(O)-X1024，-NX1025C(O)-X1026， -NH-C(O)-O-X1027，-NH-C(O)-NH-X1028，-NH-C(O)-NX1029X1030， -NX1031-C(O)-O-X1032，-NX1033-C(O)-NH-X1034， -NX1035-C(O)-NX1036X1037，-NHS(O2)-X1038，-NX1039S(O2)-X1040， -S-X1041，-S(O)-X1042，-S(O2)-X1043，-S(O2)NH-X1044， -S(O2)NX1045X1046，-S(O2)O-X1047，-P(O)(OX1048)(OX1049)， -Si(X1050)(X1051)(X1052)，-C(NH)-NH2，-C(NX1053)-NH2，-C(NH)- NHX1054，-C(NH)-NX1055X1056，-C(NX1057)-NHX1058，-C(NX1059)- NX1060X1061，-NH-C(O)-NH-O-X1062，-NH-C(O)-NX1063-O-X1064， -NX1065-C(O)-NX1066-O-X1067，-N(-C(O)-NH-O-X1068)2，-N(-C(O)- NX1069-O-X1070)2，-N(-C(O)-NH-O-X1071)(-C(O)-NX1072-O -X1073)，-C(S)-X1074，-C(S)-O-X1075，-C(S)-NH-X1076， -C(S)-NX1077X1078，-C(O)-NH-O-X1079，-C(O)-NX1080-O-X1081， -C(S)-NH-O-X1082，-C(S)-NX1083-O-X1084，-C(O)-NH-NH-X1085， -C(O)-NH-NX1086X1087，-C(O)-NX1088-NX1089X1090，-C(S)-NH-NH- X1091，-C(S)-NH-NX1092X1093，-C(S)-NX1094-NX1095X1096， -C(O)-C(O)-O-X1097，-C(O)-C(O)-NH2，-C(O)-C(O)-NHX1098， -C(O)-C(O)-NX1099X1100，-C(S)-C(O)-O-X1101， -C(O)-C(S)-O-X1102，-C(S)-C(S)-O-X1103，-C(S)-C(O)-NH2， -C(S)-C(O)-NHX1104，-C(S)-C(O)-NX1105X1106，-C(S)-C(S)-NH2， -C(S)-C(S)-NHX1107，-C(S)-C(S)-NX1108X1109，-C(O)-C(S)-NH2， -C(O)-C(S)-NHX1110，-C(O)-C(S)-NX1111X1112”；
其中X1001，X1002，X1003，X1004，X1005，X1006，X1007，X1008， X1009，X1010，X1011，X1012，X1013，X1014，X1015，X1016，X1017， X1018，X1019，X1020，X1021，X1022，X1023，X1024，X1025，X1026， X1027，X1028，X1029，X1030，X1031，X1032，X1033，X1034，X1035， X1036，X1037，X1038，X1039，X1040，X1041，X1042，X1043，X1044， X1045，X1046，X1047，X1048，X1049，X1050，X1051，X1052，X1053， X1054，X1055，X1056，X1057，X1058，X1059，X1060，X1061，X1062， X1063，X1064，X1065，X1066，X1067，X1068，X1069，X1070，X1071， X1072，X1073，X1074，X1075，X1076，X1077，X1078，X1079，X1080， X1081，X1082，X1083，X1084，X1085，X1086，X1087，X1088，X1089， X1090，X1091，X1092，X1093，X1094，X1095，X1096，X1097，X1098， X1099，X1100，X1101，X1102，X1103，X1104，X1105，X1106，X1107， X1108，X1109，X1110，X1111，X1112彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30) 烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基， 杂芳基，杂芳基烷基”，并且其中，可替代地，X1007，X1008和/或 X1016，X1017和/或X1029，X1030和/或X1036，X1037和/或 X1045，X1046和/或X1055，X1056和/或X1060，X1061和/或 X1077，X1078和/或X1086，X1087和/或X1089，X1090和/或 X1092，X1093和/或X1095，X1096和/或X1099，X1100和/或 X1105，X1106和/或X1108，X1109和/或X1111，X1112和/或相应 地还可以共同构成“杂环基”；
其中任选地，上述取代基组(i)中的取代基又可彼此独立地被至少 一个选自以下的相同的或不同的取代基取代：
(ii)“烷基，(C9-C30)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环 基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-F，-Cl，-Br，-I， -CN，-CF3，-N3，-NH2，-NHX1201，-NX1202X1203，-NO2，-OH，＝O， -OCF3，-SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2，-SO3H， -P(O)(OH)2，-C(O)-X1204，-C(O)O-X1205，-C(O)NH-X1206， -C(O)NX1207X1208，-O-X1209，-O(-X1210-O)m-H(m＝1，2，3，4， 5)，-O(-X1211-O)n-X1212(n＝1，2，3，4，5)，-OC(O)-X1213， -OC(O)-O-X1214，-OC(O)-NHX1215，-O-C(O)-NX1216X1217， -OP(O)(OX1218)(OX1219)，-OSi(X1220)(X1221)(X1222)， -OS(O2)-X1223，-NHC(O)-NH2，-NHC(O)-X1224，-NX1225C(O)-X1226， -NH-C(O)-O-X1227，-NH-C(O)-NH-X1228，-NH-C(O)NX1229X1230， -NX1231-C(O)-O-X1232，-NX1233-C(O)-NH-X1234， -NX1235-C(O)-NX1236X1237，-NHS(O2)-X1238，-NX1239S(O2)-X1240， -S-X1241，-S(O)-X1242，-S(O2)-X1243，-S(O2)NH-X1244，-S(O2) NX1245X1246，-S(O2)O-X1247，-P(O)(OX1248)(OX1249)，-Si(X1250) (X1251)(X1252)，-C(NH)-NH2，-C(NX1253)-NH2，-C(NH)-NHX1254， -C(NH)-NX1255X1256，-C(NX1257)-NHX1258，-C(NX1259)- NX1260X1261，-NH-C(O)-NH-O-X1262，-NH-C(O)-NX1263-O-X1264， -NX1265-C(O)-NX1266-O-X1267，-N(-C(O)-NH-O-X1268)2，-N(-C(O)- NX1269-O-X1270)2，-N(-C(O)-NH-O-X1271)(-C(O)-NX1272 -O-X1273)，-C(S)-X1274，-C(S)-O-X1275，-C(S)-NH-X1276， -C(S)-NX1277X1278，-C(O)-NH-O-X1279，-C(O)-NX1280-O-X1281， -C(S)-NH-O-X1282，-C(S)-NX1283-O-X1284，-C(O)-NH-NH-X1285， -C(O)-NH-NX1286X1287，-C(O)-NX1288-NX1289X1290， -C(S)-NH-NH-X1291，-C(S)-NH-NX1292X1293， -C(S)-NX1294-NX1295X1296，-C(O)-C(O)-O-X1297，-C(O)-C(O)-NH2， -C(O)-C(O)-NHX1298，-C(O)-C(O)-NX1299X1300， -C(S)-C(O)-O-X1301，-C(O)-C(S)-O-X1302，-C(S)-C(S)-O-X1303， -C(S)-C(O)-NH2，-C(S)-C(O)-NHX1304，-C(S)-C(O)-NX1305X1306， -C(S)-C(S)-NH2，-C(S)-C(S)-NHX1307，-C(S)-C(S)-NX1308X1309， -C(O)-C(S)-NH2，-C(O)-C(S)-NHX1310，-C(O)-C(S)-NX1311X1312”；
其中X1201，X1202，X1203，X1204，X1205，X1206，X1207，X1208， X1209，X1210，X1211，X1212，X1213，X1214，X1215，X1216，X1217， X1218，X1219，X1220，X1221，X1222，X1223，X1224，X1225，X1226， X1227，X1228，X1229，X1230，X1231，X1232，X1233，X1234，X1235， X1236，X1237，X1238，X1239，X1240，X1241，X1242，X1243，X1244， X1245，X1246，X1247，X1248，X1249，X1250，X1251，X1252，X1253， X1254，X1255，X1256，X1257，X1258，X1259，X1260，X1261，X1262， X1263，X1264，X1265，X1266，X1267，X1268，X1269，X1270，X1271， X1272，X1273，X1274，X1275，X1276，X1277，X1278，X1279，X1280， X1281，X1282，X1283，X1284，X1285，X1286，X1287，X1288，X1289， X1290，X1291，X1292，X1293，X1294，X1295，X1296，X1297，X1298， X1299，X1300，X1301，X1302，X1303，X1304，X1305，X1306，X1307， X1308，X1309，X1310，X1311，X1312彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30) 烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基， 杂芳基，杂芳基烷基”，并且其中，可替代地，X1207，X1208和/或 X1216，X1217和/或X1229，X1230和/或X1236，X1237和/或 X1245，X1246和/或X1255，X1256和/或X1260，X1261和/或 X1277，X1278和/或X1286，X1287和/或X1289，X1290和/或 X1292，X1293和/或X1295，X1296和/或X1299，X1300和/或 X1305，X1306和/或X1308，X1309和/或X1311，X1312和/或相应 地还可以共同构成“杂环基”；
其中任选地，上述取代基组(ii)中的取代基又可彼此独立地被至 少一个选自以下的相同的或不同的取代基取代：
(iii)“烷基，(C9-C30)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂 环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-F，-Cl，-Br， -I，-CN，-CF3，-N3，-NH2，-NHX1401，-NX1402X1403，-NO2，-OH， ＝O，-OCF3，-SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2， -SO3H，-P(O)(OH)2，-C(O)-X1404，-C(O)O-X1405，-C(O)NH-X1406， -C(O)NX1407X1408，-O-X1409，-O(-X1410-O)o-H(o＝1，2，3，4， 5)，-O(-X1411-O)p-X1412(p＝1，2，3，4，5)，-OC(O)-X1413， -OC(O)-O-X1414，-OC(O)-NHX1415，-O-C(O)-NX1416X1417， -OP(O)(OX1418)(OX1419)，-OSi(X1420)(X1421)(X1422)， -OS(O2)-X1423，-NHC(O)-NH2，-NHC(O)-X1424，-NX1425C(O)-X1426， -NH-C(O)-O-X1427，-NH-C(O)-NH-X1428，-NH-C(O)-NX1429X1430， -NX1431-C(O)-O-X1432，-NX1433-C(O)-NH-X1434， -NX1435-C(O)-NX1436X1437，-NHS(O2)-X1438，-NX1439S(O2)-X1440， -S-X1441，-S(O)-X1442，-S(O2)-X1443，-S(O2)NH-X1444，-S(O2) NX1445X1446，-S(O2)O-X1447，-P(O)(OX1448)(OX1449)，-Si(X1450) (X1451)(X1452)，-C(NH)-NH2，-C(NX1453)-NH2，-C(NH)-NHX1454， -C(NH)-NX1455X1456，-C(NX1457)-NHX1458， -C(NX1459)-NX1460X1461，-NH-C(O)-NH-O-X1462， -NH-C(O)-NX1463-O-X1464，-NX1465-C(O)-NX1466-O-X1467， -N(-C(O)-NH-O-X1468)2，-N(-C(O)-NX1469-O-X1470)2， -N(-C(O)-NH-O-X1471)(-C(O)-NX1472-O-X1473)，-C(S)-X1474， -C(S)-O-X1475，-C(S)-NH-X1476，-C(S)-NX1477X1478， -C(O)-NH-O-X1479，-C(O)-NX1480-O-X1481，-C(S)-NH-O-X1482， -C(S)-NX1483-O-X1484，-C(O)-NH-NH-X1485， -C(O)-NH-NX1486X1487，-C(O)-NX1488-NX1489X1490， -C(S)-NH-NH-X1491，-C(S)-NH-NX1492X1493， -C(S)-NX1494-NX1495X1496，-C(O)-C(O)-O-X1497，-C(O)-C(O)-NH2， -C(O)-C(O)-NHX1498，-C(O)-C(O)-NX1499X1500， -C(S)-C(O)-O-X1501，-C(O)-C(S)-O-X1502，-C(S)-C(S)-O-X1503， -C(S)-C(O)-NH2，-C(S)-C(O)-NHX1504，-C(S)-C(O)-NX1505X1506， -C(S)-C(S)-NH2，-C(S)-C(S)-NHX1507，-C(S)-C(S)-NX1508X1509， -C(O)-C(S)-NH2，-C(O)-C(S)-NHX1510，-C(O)-C(S)-NX1511X1512”；
其中X1401，X1402，X1403，X1404，X1405，X1406，X1407，X1408， X1409，X1410，X1411，X1412，X1413，X1414，X1415，X1416，X1417， X1418，X1419，X1420，X1421，X1422，X1423，X1424，X1425，X1426， X1427，X1428，X1429，X1430，X1431，X1432，X1433，X1434，X1435， X1436，X1437，X1438，X1439，X1440，X1441，X1442，X1443，X1444， X1445，X1446，X1447，X1448，X1449，X1450，X1451，X1452，X1453， X1454，X1455，X1456，X1457，X1458，X1459，X1460，X1461，X1462， X1463，X1464，X1465，X1466，X1467，X1468，X1469，X1470，X1471， X1472，X1473，X1474，X1475，X1476，X1477，X1478，X1479，X1480， X1481，X1482，X1483，X1484，X1485，X1486，X1487，X1488，X1489， X1490，X1491，X1492，X1493，X1494，X1495，X1496，X1497，X1498， X1499，X1500，X1501，X1502，X1503，X1504，X1505，X1506，X1507， X1508，X1509，X1510，X1511，X1512彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30) 烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基， 杂芳基，杂芳基烷基”，并且其中，可替代地，X1407，X1408和/或 X1416，X1417和/或X1429，X1430和/或X1436，X1437和/或 X1445，X1446和/或X1455，X1456和/或X1460，X1461和/或 X1477，X1478和/或X1486，X1487和/或X1489，X1490和/或 X1492，X1493和/或X1495，X1496和/或X1499，X1500和/或 X1505，X1506和/或X1508，X1509和/或X1511，X1512和/或相应 地还可以共同构成“杂环基”；
或者
(B)V，W彼此独立地选自：“＝O，＝S，＝S+-O-，孪位连接的H2”；
R1*，R2共同独立地构成“杂环基”或共同独立地构成“杂芳基”； 其中“杂环基”和“杂芳基”可任选被至少一个选自以下取代基组(i) 中的取代基取代；
R1，R3彼此独立地选自：
(i)“氢，烷基，(C9-C30)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基， 杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-F，-Cl，-Br， -I，-CN，-CF3，-N3，-NH2，-NHZ1，-NZ2Z3，-NO2，-OH，＝O，-OCF3， -SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2，-SO3H，-P(O)(OH)2， -C(O)-Z4，-C(O)O-Z5，-C(O)NH-Z6，-C(O)NZ7Z8，-O-Z9， -O(-Z10-O)a-H(a＝1，2，3，4，5)，-O(-Z11-O)b-Z12(b＝1，2，3， 4，5)，-OC(O)-Z13，-OC(O)-O-Z14，-OC(O)-NHZ15，-O-C(O)-NZ16Z17， -OP(O)(OZ18)(OZ19)，-OSi(Z20)(Z21)(Z22)，-OS(O2)-Z23， -NHC(O)-NH2，-NHC(O)-Z24，-NZ25C(O)-Z26，-NH-C(O)-O-Z27， -NH-C(O)-NH-Z28，-NH-C(O)-NZ29Z30，-NZ31-C(O)-O-Z32， -NZ33-C(O)-NH-Z34，-NZ35-C(O)-NZ36Z37，-NHS(O2)-Z38， -NZ39S(O2)-Z40，-S-Z41，-S(O)-Z42，-S(O2)-Z43，-S(O2)NH-Z44， -S(O2)NZ45Z46，-S(O2)O-Z47，-P(O)(OZ48)(OZ49)，-Si(Z50)(Z51) (Z52)，-C(NH)-NH2，-C(NZ53)-NH2，-C(NH)-NHZ54，-C(NH)-NZ55Z56， -C(NZ57)-NHZ58，-C(NZ59)-NZ60Z61，-NH-C(O)-NH-O-Z62， -NH-C(O)-NZ63-O-Z64，-NZ65-C(O)-NZ66-O-Z67，-N(-C(O)-NH-O- Z68)2，-N(-C(O)-NZ69-O-Z70)2，-N(-C(O)-NH-O-Z71)(-C(O) -NZ72-O-Z73)，-C(S)-Z74，-C(S)-O-Z75，-C(S)-NH-Z76， -C(S)-NZ77Z78，-C(O)-NH-O-Z79，-C(O)-NZ80-O-Z81， -C(S)-NH-O-Z82，-C(S)-NZ83-O-Z84，-C(O)-NH-NH-Z85， -C(O)-NH-NZ86Z87，-C(O)-NZ88-NZ89Z90，-C(S)-NH-NH-Z91， -C(S)-NH-NZ92Z93，-C(S)-NZ94-NZ95Z96，-C(O)-C(O)-O-Z97， -C(O)-C(O)-NH2，-C(O)-C(O)-NHZ98，-C(O)-C(O)-NZ99Z100， -C(S)-C(O)-O-Z101，-C(O)-C(S)-O-Z102，-C(S)-C(S)-O-Z103， -C(S)-C(O)-NH2，-C(S)-C(O)-NHZ104，-C(S)-C(O)-NZ105Z106， -C(S)-C(S)-NH2，-C(S)-C(S)-NHZ107，-C(S)-C(S)-NZ 108Z109， -C(O)-C(S)-NH2，-C(O)-C(S)-NHZ110，-C(O)-C(S)-NZ111Z112”；
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7，Z8，Z9，Z10，Z11，Z12， Z13，Z14，Z15，Z16，Z17，Z18，Z19，Z20，Z21，Z22，Z23，Z24， Z25，Z26，Z27，Z28，Z29，Z30，Z31，Z32，Z33，Z34，Z35，Z36， Z37，Z38，Z39，Z40，Z41，Z42，Z43，Z44，Z45，Z46，Z47，Z48， Z49，Z50，Z51，Z52，Z53，Z54，Z55，Z56，Z57，Z58，Z59，Z60， Z61，Z62，Z63，Z64，Z65，Z66，Z67，Z68，Z69，Z70，Z71，Z72， Z73，Z74，Z75，Z76，Z77，Z78，Z79，Z80，Z81，Z82，Z83，Z84， Z85，Z86，Z87，Z88，Z89，Z90，Z91，Z92，Z93，Z94，Z95，Z96， Z97，Z98，Z99，Z100，Z101，Z102，Z103，Z104，Z105，Z106，Z107， Z108，Z109，Z110，Z111，Z112彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30) 烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基， 杂芳基，杂芳基烷基”，并且其中，可替代地，Z7，Z8和/或Z16， Z17和/或Z29，Z30和/或Z36，Z37和/或Z45，Z46和/或Z55， Z56和/或Z60，Z61和/或Z77，Z78和/或Z86，Z87和/或Z89， Z90和/或Z92，Z93和/或Z95，Z96和/或Z99，Z100和/或Z105， Z106和/或Z108，Z109和/或Z111，Z112和/或相应地还可以共同 构成“杂环基”；
其中任选地，上述取代基组(i)中的取代基又可彼此独立地被至少 一个选自以下的相同的或不同的取代基取代：
(ii)“烷基，(C9-C30)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环 基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-F，-Cl，-Br，-I， -CN，-CF3，-N3，-NH2，-NHZ201，-NZ2022203，-NO2，-OH，＝O，-OCF3， -SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2，-SO3H，-P(O)(OH)2， -C(O)-Z204，-C(O)O-Z205，-C(O)NH-Z206，-C(O)NZ2072208，-O-Z209， -O(-Z210-O)c-H(c＝1，2，3，4，5)，-O(-Z211-O)d-Z212(d＝1，2， 3，4，5)，-OC(O)-Z213，-OC(O)-O-Z214，-OC(O)-NHZ215， -O-C(O)-NZ216Z217，-OP(O)(OZ218)(OZ219)，-OSi(Z220)(Z221) (Z222)，-OS(O2)-Z223，-NHC(O)-NH2，-NHC(O)-Z224， -NZ225C(O)-Z226，-NH-C(O)-O-Z227，-NH-C(O)-NH-Z228， -NH-C(O)-NZ229Z230，-NZ231-C(O)-O-Z232，-NZ233-C(O)-NH-Z234， -NZ235-C(O)-NZ236Z237，-NHS(O2)-Z238，-NZ239S(O2)-Z240， -S-Z241，-S(O)-Z242，-S(O2)-Z243，-S(O2)NH-Z244，-S(O2)NZ245Z246， -S(O2)O-Z247，-P(O)(OZ248)(OZ249)，-Si(Z250)(Z251)(Z252)， -C(NH)-NH2，-C(NZ253)-NH2，-C(NH)-NHZ254，-C(NH)-NZ255Z256， -C(NZ257)-NHZ258，-C(NZ259)-NZ260Z261，-NH-C(O)-NH-O-Z262， -NH-C(O)-NZ263-O-Z264，-NZ265-C(O)-NZ266-O-Z267， -N(-C(O)-NH-O-Z268)2，-N(-C(O)-NZ269-O-Z270)2， -N(-C(O)-NH-O-Z271)(-C(O)-NZ272-O-Z273)，-C(S)-Z274， -C(S)-O-Z275，-C(S)-NH-Z276，-C(S)-NZ277Z278，-C(O)-NH-O-Z279， -C(O)-NZ280-O-Z281，-C(S)-NH-O-Z282，-C(S)-NZ283-O-Z284， -C(O)-NH-NH-Z285，-C(O)-NH-NZ286Z287，-C(O)-NZ288-NZ289Z290， -C(S)-NH-NH-Z291，-C(S)-NH-NZ292Z293，-C(S)-NZ294-NZ295Z296， -C(O)-C(O)-O-Z297，-C(O)-C(O)-NH2，-C(O)-C(O)-NHZ298， -C(O)-C(O)-NZ299Z300，-C(S)-C(O)-O-Z301，-C(O)-C(S)-O-Z302， -C(S)-C(S)-O-Z303，-C(S)-C(O)-NH2，-C(S)-C(O)-NHZ304， -C(S)-C(O)-NZ305Z306，-C(S)-C(S)-NH2，-C(S)-C(S)-NHZ307， -C(S)-C(S)-NZ308Z309，-C(O)-C(S)-NH2，-C(O)-C(S)-NHZ310， -C(O)-C(S)-NZ311Z312”；
其中Z201，Z202，Z203，Z204，Z205，Z206，Z207，Z208，Z209， Z210，Z211，Z212，Z213，Z214，Z215，Z216，Z217，Z218，Z219， Z220，Z221，Z222，Z223，Z224，Z225，Z226，Z227，Z228，Z229， Z230，Z231，Z232，Z233，Z234，Z235，Z236，Z237，Z238，Z239， Z240，Z241，Z242，Z243，Z244，Z245，Z246，Z247，Z248，Z249， Z250，Z251，Z252，Z253，Z254，Z255，Z256，Z257，Z258，Z259， Z260，Z261，Z262，Z263，Z264，Z265，Z266，Z267，Z268，Z269， Z270，Z271，Z272，Z273，Z274，Z275，Z276，Z277，Z278，Z279， Z280，Z281，Z282，Z283，Z284，Z285，Z286，Z287，Z288，Z289， Z290，Z291，Z292，Z293，Z294，Z295，Z296，Z297，Z298，Z299， Z300，Z301，Z302，Z303，Z304，Z305，Z306，Z307，Z308，Z309， Z310，Z311，Z312彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30)烷基，环烷基， 环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳 基烷基”，并且其中，可替代地，Z207，Z208和/或Z216，Z217和 /或Z229，Z230和/或Z236，Z237和/或Z245，Z246和/或Z255， Z256和/或Z260，Z261和/或Z277，Z278和/或Z286，Z287和/ 或Z289，Z290和/或Z292，Z293和/或Z295，Z296和/或Z299， Z300和/或Z305，Z306和/或Z308，Z309和/或Z311，Z312和/ 或相应地还可以共同构成“杂环基”；
其中任选地，上述取代基组(ii)中的取代基又可彼此独立地被至 少一个选自以下的相同的或不同的取代基取代：
(iii)“烷基，(C9-C30)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基， 杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-F，-Cl，-Br， -I，-CN，-CF3，-N3，-NH2，-NHZ401，-NZ402Z403，-NO2，-OH，＝O， -OCF3，-SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2，-SO3H， -P(O)(OH)2，-C(O)-Z404，-C(O)O-Z405，-C(O)NH-Z406， -C(O)NZ407Z408，-O-Z409，-O(-Z410-O)e-H(e＝1，2，3，4，5)， -O(-Z411-O)f-Z412(f＝1，2，3，4，5)，-OC(O)-Z413，-OC(O)-O-Z414， -OC(O)-NHZ415，-O-C(O)-NZ416Z417，-OP(O)(OZ418)(OZ419)， -OSi(Z420)(Z421)(Z422)，-OS(O2)-Z423，-NHC(O)-NH2， -NHC(O)-Z424，-NZ425C(O)-Z426，-NH-C(O)-O-Z427， -NH-C(O)-NH-Z428，-NH-C(O)-NZ429Z430，-NZ431-C(O)-O-Z432， -NZ433-C(O)-NH-Z434，-NZ435-C(O)-NZ436Z437，-NHS(O2)-Z438， -NZ439S(O2)-Z440，-S-Z441，-S(O)-Z442，-S(O2)-Z443， -S(O2)NH-Z444，-S(O2)NZ445Z446，-S(O2)O-Z447，-P(O)(OZ448) (OZ449)，-Si(Z450)(Z451)(Z452)，-C(NH)-NH2，-C(NZ453)-NH2， -C(NH)-NHZ454，-C(NH)-NZ455Z456，-C(NZ457)-NHZ458，-C(NZ459)- NZ460Z461，-NH-C(O)-NH-O-Z462，-NH-C(O)-NZ463-O-Z464，-NZ465- C(O)-NZ466-O-Z467，-N(-C(O)-NH-O-Z468)2，-N(-C(O)-NZ469-O- Z470)2，-N(-C(O)-NH-O-Z471)(-C(O)-NZ472-O-Z473)，-C(S)-Z474， -C(S)-O-Z475，-C(S)-NH-Z476，-C(S)-NZ477Z478，-C(O)-NH-O-Z479， -C(O)-NZ480-O-Z481，-C(S)-NH-O-Z482，-C(S)-NZ483-O-Z484， -C(O)-NH-NH-Z485，-C(O)-NH-NZ486Z487，-C(O)-NZ488-NZ489Z490， -C(S)-NH-NH-Z491，-C(S)-NH-NZ492Z493，-C(S)-NZ494-NZ495Z496， -C(O)-C(O)-O-Z497，-C(O)-C(O)-NH2，-C(O)-C(O)-NHZ498， -C(O)-C(O)-NZ499Z500，-C(S)-C(O)-O-Z501，-C(O)-C(S)-O-Z502， -C(S)-C(S)-O-Z503，-C(S)-C(O)-NH2，-C(S)-C(O)-NHZ504， -C(S)-C(O)-NZ505Z506，-C(S)-C(S)-NH2，-C(S)-C(S)-NHZ507， -C(S)-C(S)-NZ508Z509，-C(O)-C(S)-NH2，-C(O)-C(S)-NHZ510， -C(O)-C(S)-NZ511Z512”；
其中Z401，Z402，Z403，Z404，Z405，Z406，Z407，Z408，Z409， Z410，Z411，Z412，Z413，Z414，Z415，Z416，Z417，Z418，Z419， Z420，Z421，Z422，Z423，Z424，Z425，Z426，Z427，Z428，Z429， Z430，Z431，Z432，Z433，Z434，Z435，Z436，Z437，Z438，Z439， Z440，Z441，Z442，Z443，Z444，Z445，Z446，Z447，Z448，Z449， Z450，Z451，Z452，Z453，Z454，Z455，Z456，Z457，Z458，Z459， Z460，Z461，Z462，Z463，Z464，Z465，Z466，Z467，Z468，Z469， Z470，Z471，Z472，Z473，Z474，Z475，Z476，Z477，Z478，Z479， Z480，Z481，Z482，Z483，Z484，Z485，Z486，Z487，Z488，Z489， Z490，Z491，Z492，Z493，Z494，Z495，Z496，Z497，Z498，Z499， Z500，Z501，Z502，Z503，Z504，Z505，Z506，Z507，Z508，Z509， Z510，Z511，Z512彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30)烷基，环烷基， 环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳 基烷基”，并且其中，可替代地，Z407，Z408和/或Z416，Z417和 /或Z429，Z430和/或Z436，Z437和/或Z445，Z446和/或Z455， Z456和/或Z460，Z461和/或Z477，Z478和/或Z486，Z487和/ 或Z489，Z490和/或Z492，Z493和/或Z495，Z496和/或Z499， Z500和/或Z505，Z506和/或Z508，Z509和/或Z511，Z512和/ 或相应地还可以共同构成“杂环基”；
可替代地，R1，R3还可彼此独立地为“无取代基”；
n独立地为1；
m独立地为1或2；
R4m，R5m，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15， R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22彼此独立地选自：
(i)“氢，烷基，(C9-C30)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基， 杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-F，-Cl，-Br， -I，-CN，-CF3，-N3，-NH2，-NHZ1001，-NZ1002Z1003，-NO2，-OH， ＝O，-OCF3，-SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2， -SO3H，-P(O)(OH)2，-C(O)-Z1004，-C(O)O-Z1005，-C(O)NH-Z1006， -C(O)NZ1007Z1008，-O-Z1009，-O(-Z1010-O)k-H(k＝1，2，3，4， 5)，-O(-Z1011-O)l-Z1012(1＝1，2，3，4，5)，-OC(O)-Z1013，-OC(O)-O- Z1014，-OC(O)-NHZ1015，-O-C(O)-NZ1016Z1017，-OP(O)(OZ1018) (OZ1019)，-OSi(Z1020)(Z1021)(Z1022)，-OS(O2)-Z1023， -NHC(O)-NH2，-NHC(O)-Z1024，-NZ1025C(O)-Z1026， -NH-C(O)-O-Z1027，-NH-C(O)-NH-Z1028，-NH-C(O)-NZ1029Z1030， -NZ1031-C(O)-O-Z1032，-NZ1033-C(O)-NH-Z1034， -NZ1035-C(O)-NZ1036Z1037，-NHS(O2)-Z1038，-NZ1039S(O2)-Z1040， -S-Z1041，-S(O)-Z1042，-S(O2)-Z1043，-S(O2)NH-Z1044， -S(O2)NZ1045Z1046，-S(O2)O-Z1047，-P(O)(OZ1048)(OZ1049)， -Si(Z1050)(Z1051)(Z1052)，-C(NH)-NH2，-C(NZ1053)-NH2，-C(NH)- NHZ1054，-C(NH)-NZ1055Z1056，-C(NZ1057)-NHZ1058，-C(NZ1059)- NZ1060Z1061，-NH-C(O)-NH-O-Z1062，-NH-C(O)-NZ1063-O-Z1064， -NZ1065-C(O)-NZ1066-O-Z1067，-N(-C(O)-NH-O-Z1068)2，-N(-C(O)- NZ1069-O-Z1070)2，-N(-C(O)-NH-O-Z1071)(-C(O)-NZ1072-O-Z1073)， -C(S)-Z1074，-C(S)-O-Z1075，-C(S)-NH-Z1076，-C(S)-NZ1077Z1078， -C(O)-NH-O-Z1079，-C(O)-NZ1080-O-Z1081，-C(S)-NH-O-Z1082， -C(S)-NZ1083-O-Z1084，-C(O)-NH-NH-Z1085， -C(O)-NH-NZ1086Z1087，-C(O)-NZ1088-NZ1089Z1090， -C(S)-NH-NH-Z1091，-C(S)-NH-NZ1092Z1093， -C(S)-NZ1094-NZ1095Z 1096，-C(O)-C(O)-O-Z1097，-C(O)-C(O)-NH2， -C(O)-C(O)-NHZ1098，-C(O)-C(O)-NZ1099Z1100， -C(S)-C(O)-O-Z1101，-C(O)-C(S)-O-Z1102，-C(S)-C(S)-O-Z1103， -C(S)-C(O)-NH2，-C(S)-C(O)-NHZ1104，-C(S)-C(O)-NZ1105Z1106， -C(S)-C(S)-NH2，-C(S)-C(S)-NHZ1107，-C(S)-C(S)-NZ1108Z1109， -C(O)-C(S)-NH2，-C(O)-C(S)-NHZ1110，-C(O)-C(S)-NZ1111Z1112”；
其中X1001，X1002，X1003，X1004，X1005，X1006，X1007，X1008， X1009，X1010，X1011，X1012，X1013，X1014，X1015，X1016，X1017， X1018，X1019，X1020，X1021，X1022，X1023，X1024，X1025，X1026， X1027，X1028，X1029，X1030，X1031，X1032，X1033，X1034，X1035， X1036，X1037，X1038，X1039，X1040，X1041，X1042，X1043，X1044， X1045，X1046，X1047，X1048，X1049，X1050，X1051，X1052，X1053， X1054，X1055，X1056，X1057，X1058，X1059，X1060，X1061，X1062， X1063，X1064，X1065，X1066，X1067，X1068，X1069，X1070，X1071， X1072，X1073，X1074，X1075，X1076，X1077，X1078，X1079，X1080， X1081，X1082，X1083，X1084，X1085，X1086，X1087，X1088，X1089， X1090，X1091，X1092，X1093，X1094，X1095，X1096，X1097，X1098， X1099，X1100，X1101，X1102，X1103，X1104，X1105，X1106，X1107， X1108，X1109，X1110，X1111，X1112彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30) 烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基， 杂芳基，杂芳基烷基”，并且其中，可替代地，X1007，X1008和/或 X1016，X1017和/或X1029，X1030和/或X1036，X1037和/或 X1045，X1046和/或X1055，X1056和/或X1060，X1061和/或 X1077，X1078和/或X1086，X1087和/或X1089，X1090和/或 X1092，X1093和/或X1095，X1096和/或X1099，X1100和/或 X1105，X1106和/或X1108，X1109和/或X1111，X1112和/或相应 地还可以共同构成“杂环基”；
其中任选地，上述取代基组(i)中的取代基又可彼此独立地被至少 一个选自以下的相同的或不同的取代基取代：
(ii)“烷基，(C9-C30)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环 基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-F，-Cl，-Br，-I， -CN，-CF3，-N3，-NH2，-NHZ1201，-NZ1202Z1203，-NO2，-OH，＝O， -OCF3，-SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2，-SO3H， -P(O)(OH)2，-C(O)-Z1204，-C(O)O-Z1205，-C(O)NH-Z1206， -C(O)NZ1207Z1208，-O-Z1209，-O(-Z1210-O)m-H(m＝1，2，3，4， 5)，-O(-Z1211-O)n-Z1212(n＝1，2，3，4，5)，-OC(O)-Z1213， -OC(O)-O-Z1214，-OC(O)-NHZ1215，-O-C(O)-NZ1216Z1217， -OP(O)(OZ1218)(OZ1219)，-OSi(Z1220)(Z1221)(Z1222)， -OS(O2)-Z1223，-NHC(O)-NH2，-NHC(O)-Z1224，-NZ1225C(O)-Z1226， -NH-C(O)-O-Z1227，-NH-C(O)-NH-Z1228，-NH-C(O)-NZ1229Z1230， -NZ1231-C(O)-O-Z1232，-NZ1233-C(O)-NH-Z1234， -NZ1235-C(O)-NZ1236Z1237，-NHS(O2)-Z1238，-NZ1239S(O2)-Z1240， -S-Z1241，-S(O)-Z1242，-S(O2)-Z1243，-S(O2)NH-Z1244， -S(O2)NZ1245Z1246，-S(O2)O-Z1247，-P(O)(OZ1248)(OZ1249)， -Si(Z1250)(Z1251)(Z1252)，-C(NH)-NH2，-C(NZ1253)-NH2， -C(NH)-NHZ1254，-C(NH)-NZ1255Z1256，-C(NZ1257)-NHZ1258， -C(NZ1259)-NZ1260Z1261，-NH-C(O)-NH-O-Z1262，-NH-C(O)-NZ1263 -O-Z1264，-NZ1265-C(O)-NZ1266-O-Z1267，-N(-C(O)-NH-O-Z1268)2， -N(-C(O)-NZ1269-O-Z1270)2，-N(-C(O)-NH-O-Z1271)(-C(O)-NZ1272- O-Z1273)，-C(S)-Z1274，-C(S)-O-Z1275，-C(S)-NH-Z1276， -C(S)-NZ1277Z1278，-C(O)-NH-O-Z1279，-C(O)-NZ1280-O-Z1281， -C(S)-NH-O-Z1282，-C(S)-NZ1283-O-Z1284，-C(O)-NH-NH-Z1285， -C(O)-NH-NZ1286Z1287，-C(O)-NZ1288-NZ1289Z1290，-C(S)-NH-NH- Z1291，-C(S)-NH-NZ1292Z1293，-C(S)-NZ1294-NZ1295Z1296， -C(O)-C(O)-O-Z1297，-C(O)-C(O)-NH2，-C(O)-C(O)-NHZ1298， -C(O)-C(O)-NZ1299Z1300，-C(S)-C(O)-O-Z1301， -C(O)-C(S)-O-Z1302，-C(S)-C(S)-O-Z1303，-C(S)-C(O)-NH2， -C(S)-C(O)-NHZ1304，-C(S)-C(O)-NZ1305Z1306，-C(S)-C(S)-NH2， -C(S)-C(S)-NHZ1307，-C(S)-C(S)-NZ1308Z1309，-C(O)-C(S)-NH2， -C(O)-C(S)-NHZ1310，-C(O)-C(S)-NZ1311Z1312”；
其中Z1201，Z1202，Z1203，Z1204，Z1205，Z1206，Z1207，Z1208， Z1209，Z1210，Z1211，Z1212，Z1213，Z1214，Z1215，Z1216，Z1217， Z1218，Z1219，Z1220，Z1221，Z1222，Z1223，Z1224，Z1225，Z1226， Z1227，Z1228，Z1229，Z1230，Z1231，Z1232，Z1233，Z1234，Z1235， Z1236，Z1237，Z1238，Z1239，Z1240，Z1241，Z1242，Z1243，Z1244， Z1245，Z1246，Z1247，Z1248，Z1249，Z1250，Z1251，Z1252，Z1253， Z1254，Z1255，Z1256，Z1257，Z1258，Z1259，Z1260，Z1261，Z1262， Z1263，Z1264，Z1265，Z1266，Z1267，Z1268，Z1269，Z1270，Z1271， Z1272，Z1273，Z1274，Z1275，Z1276，Z1277，Z1278，Z1279，Z1280， Z1281，Z1282，Z1283，Z1284，Z1285，Z1286，Z1287，Z1288，Z1289， Z1290，Z1291，Z1292，Z1293，Z1294，Z1295，Z1296，Z1297，Z1298， Z1299，Z1300，Z1301，Z1302，Z1303，Z1304，Z1305，Z1306，Z1307， Z1308，Z1309，Z1310，Z1311，Z1312彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30) 烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基， 杂芳基，杂芳基烷基”，并且其中，可替代地，Z1207，Z1208和/或 Z1216，Z1217和/或Z1229，Z1230和/或Z1236，Z1237和/或 Z1245，Z1246和/或Z1255，Z1256和/或Z1260，Z1261和/或 Z1277，Z1278和/或Z1286，Z1287和/或Z1289，Z1290和/或 Z1292，Z1293和/或Z1295，Z1296和/或Z1299，Z1300和/或 Z1305，Z1306和/或Z1308，Z1309和/或Z1311，Z1312和/或相应 地还可以共同构成“杂环基”；
其中任选地，上述取代基组(ii)中的取代基又可彼此独立地被至 少一个选自以下的相同的或不同的取代基取代：
(iii)“烷基，(C9-C30)烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂 环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-F，-Cl，-Br， -I，-CN，-CF3，-N3，-NH2，-NHZ1401，-NZ1402Z1403，-NO2，-OH， ＝O，-OCF3，-SH，-O-SO3H，-OP(O)(OH)2，-CHO，-COOH，-C(O)NH2， -SO3H，-P(O)(OH)2，-C(O)-Z1404，-C(O)O-Z1405，-C(O)NH-Z1406， -C(O)NZ1407Z1408，-O-Z1409，-O(-Z1410-O)o-H(o＝1，2，3，4， 5)，-O(-Z1411-O)p-Z1412(p＝1，2，3，4，5)，-OC(O)-Z1413， -OC(O)-O-Z1414，-OC(O)-NHZ1415，-O-C(O)-NZ1416Z1417， -OP(O)(OZ1418)(OZ1419)，-OSi(Z1420)(Z1421)(Z1422)， -OS(O2)-Z1423，-NHC(O)-NH2，-NHC(O)-Z1424，-NZ1425C(O)-Z1426， -NH-C(O)-O-Z1427，-NH-C(O)-NH-Z1428，-NH-C(O)-NZ1429Z1430， -NZ1431-C(O)-O-Z1432，-NZ1433-C(O)-NH-Z1434， -NZ1435-C(O)-NZ1436Z1437，-NHS(O2)-Z1438，-NZ1439S(O2)-Z1440， -S-Z1441，-S(O)-Z1442，-S(O2)-Z1443，-S(O2)NH-Z1444， -S(O2)NZ1445Z1446，-S(O2)O-Z1447，-P(O)(OZ1448)(OZ1449)， -Si(Z1450)(Z1451)(Z1452)，-C(NH)-NH2，-C(NZ1453)-NH2，-C(NH)- NHZ1454，-C(NH)-NZ1455Z1456，-C(NZ1457)-NHZ1458，-C(NZ1459)- NZ1460Z1461，-NH-C(O)-NH-O-Z1462，-NH-C(O)-NZ1463-O-Z1464， -NZ1465-C(O)-NZ1466-O-Z1467，-N(-C(O)-NH-O-Z1468)2，-N(-C(O)- NZ1469-O-Z1470)2，-N(-C(O)-NH-O-Z1471)(-C(O)-NZ1472 -O-Z1473)，-C(S)-Z1474，-C(S)-O-Z1475，-C(S)-NH-Z1476， -C(S)-NZ1477Z1478，-C(O)-NH-O-Z1479，-C(O)-NZ1480-O-Z1481， -C(S)-NH-O-Z1482，-C(S)-NZ1483-O-Z1484，-C(O)-NH-NH-Z1485， -C(O)-NH-NZ1486Z1487，-C(O)-NZ1488-NZ1489Z1490， -C(S)-NH-NH-Z1491，-C(S)-NH-NZ1492Z1493， -C(S)-NZ1494-NZ1495Z1496，-C(O)-C(O)-O-Z1497，-C(O)-C(O)-NH2， -C(O)-C(O)-NHZ1498，-C(O)-C(O)-NZ1499Z1500， -C(S)-C(O)-O-Z1501，-C(O)-C(S)-O-Z1502，-C(S)-C(S)-O-Z1503， -C(S)-C(O)-NH2，-C(S)-C(O)-NHZ1504，-C(S)-C(O)-NZ1505Z1506， -C(S)-C(S)-NH2，-C(S)-C(S)-NHZ1507，-C(S)-C(S)-NZ1508Z1509， -C(O)-C(S)-NH2，-C(O)-C(S)-NHZ1510，-C(O)-C(S)-NZ1511Z1512”；
其中Z1401，Z1402，Z1403，Z1404，Z1405，Z1406，Z1407，Z1408， Z1409，Z1410，Z1411，Z1412，Z1413，Z1414，Z1415，Z1416，Z1417， Z1418，Z1419，Z1420，Z1421，Z1422，Z1423，Z1424，Z1425，Z1426， Z1427，Z1428，Z1429，Z1430，Z1431，Z1432，Z1433，Z1434，Z1435， Z1436，Z1437，Z1438，Z1439，Z1440，Z1441，Z1442，Z1443，Z1444， Z1445，Z1446，Z1447，Z1448，Z1449，Z1450，Z1451，Z1452，Z1453， Z1454，Z1455，Z1456，Z1457，Z1458，Z1459，Z1460，Z1461，Z1462， Z1463，Z1464，Z1465，Z1466，Z1467，Z1468，Z1469，Z1470，Z1471， Z1472，Z1473，Z1474，Z1475，Z1476，Z1477，Z1478，Z1479，Z1480， Z1481，Z1482，Z1483，Z1484，Z1485，Z1486，Z1487，Z1488，Z1489， Z1490，Z1491，Z1492，Z1493，Z1494，Z1495，Z1496，Z1497，Z1498， Z1499，Z1500，Z1501，Z1502，Z1503，Z1504，Z1505，Z1506，Z1507， Z1508，Z1509，Z1510，Z1511，Z1512彼此独立地选自：“烷基，(C9-C30) 烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基， 杂芳基，杂芳基烷基”，并且其中，可替代地，Z1407，Z1408和/或 Z1416，Z1417和/或Z1429，Z1430和/或Z1436，Z1437和/或 Z1445，Z1446和/或Z1455，Z1456和/或Z1460，Z1461和/或 Z1477，Z1478和/或Z1486，Z1487和/或Z1489，Z1490和/或 Z1492，Z1493和/或Z1495，Z1496和/或Z1499，Z1500和/或 Z1505，Z1506和/或Z1508，Z1509和/或Z1511，Z1512和/或相应 地还可以共同构成“杂环基”。
对于R1和R3为“无取代基”的可供选择的实施方案，在本发明 可作如下理解：R1和/或R3不存在，并且R1和R3各自连接的且作为 “杂环基”或“杂芳基”的一部分的各碳和/或氮原子的化合价借助于 双键和/或三键得以完全满足。
关于R1、R1*和n，在本发明中可作如下理解：如果n是0，则取 代基R1、R1*以及相应的携带碳原子不存在，即，携带R2、R3的氮原 子直接连接于携带R4m、R5m的碳原子。如果n为1，则携带R1、R1*的 一个碳原子存在于携带R4m、R5m的碳原子和携带R2、R3的氮原子之间。
关于R4m、R5m和m，在本发明中可作如下理解：如果m为1，则存 在携带一个基团R4m和一个基团R5m的一个碳原子。如果m为2，则存 在各自携带一个基团R4m和一个基团R5m的两个碳原子，其中所有四个 基团R4m1、R5m1、R4m2、R5m2可彼此独立地是相同的或不同的。
在优选的实施方案中，提供了式(I)的四氢咔唑衍生物，其中根据 (A)
V，W独立地为“＝O”；
R1，R1*共同独立地构成“＝O或＝S”或者均独立地为“氢”；
n为1；
m为1或2；
R2独立地选自：“-NH2，-NH-芳基，-CO-杂环基，-CO-杂环基烷基， -CO-杂芳基烷基，-CO-NH-杂环基烷基，-NH-CO-烷基，-NH-CO-芳基， -NH-CO-NH2，烷基，环烷基，芳基，芳基烷基，杂环基，杂环基烷基， 杂芳基，杂芳基烷基，-O-烷基”，其中“烷基”，“环烷基”，“芳 基”，“杂芳基”和“芳基烷基”必须彼此独立地被至少一个选自以 下的取代基取代：“杂环基，-OH，-COOH，-N(烷基)2，-P(O)(O-烷基)2， -P(O)(OH)2，-OP(O)(O-烷基)2，-OP(O)(OH)2，-OC(O)-烷基，-OC(O)O- 烷基”，并且其中“-NH-芳基”，“-CO-杂环基”，“-CO-杂环基烷 基”，“-CO-杂芳基烷基”，“-CO-NH-杂环基烷基”，“-NH-CO-烷 基”，“-NH-CO-芳基”，“烷基”，“环烷基”，“芳基”，“芳基 烷基”，“杂环基”，“杂环基烷基”，“杂芳基”，“杂芳基烷基” 和“-O-烷基”任选地彼此独立地被至少一个选自以下的取代基(进一 步)取代：“烷基，-F，-Cl，-OH，-COOH，-CHO，-O-烷基，-C(O)- 烷基，-N(烷基)2，-O(-烷基-O)2-烷基”；
R4m，R8独立地为“烷基”；
R3，R5m，R6，R7，R9，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R21， R22独立地为“氢”；
R10独立地选自“-C(O)O-芳基烷基，-C(O)-芳基烷基，-C(S)-芳 基烷基”，其中“芳基烷基”任选被至少一个选自以下的取代基取代：
“-F，-Cl”；
R17，R18，R19，R20彼此独立地选自“氢，-F，-Cl，-CF3”。
在上述实施方案的进一步优选的实施方案中，
R1，R1*不存在；
n为0。
在另一个优选的实施方案中，提供了式(I)的四氢咔唑衍生物，其 中根据(A)
V，W独立地为“＝O”；
n为1；
m为1或2；
R1，R1*共同独立地构成“＝O或＝S”或者均独立地为“氢”；
R2独立地选自：“氨基，N′-(乙酰基)-氨基，N′-(氨基羰基)-氨基， N′-苯基-氨基，N′-(4-羟基-苯基)-氨基，N′-(4-甲氧基-苯基)-氨基， N′-(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-氨基，N′-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-氨 基，N′-(4-羟基-苯甲酰基)-氨基，2-羟基-乙基，2-二乙基氨基-乙基， 3-羟基-丙基，4-羟基-丁基，5-羟基-戊基，2，3，4，5，6-五羟基-己烷 -1-基，2-(3，4，5，6-四羟基)-己酸，4-丁基-膦酸二乙酯，4-丁基-膦 酸，二甲基氨基-乙酸4-丁酯，碳酸4-丁酯2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)- 乙氧基]-乙酯，磷酸单-4-丁酯，膦酸二乙酯4-(2-甲氧基)-苯基酯， 甲氧基，乙氧基，4-羟基-环己基，4-羟基-苯基，4-甲氧基-苯基，3- 氟-4-羟基-苯基，4-羟基-3-甲氧基-苯基，2-羟基-4-甲氧基-苯基， 3-羟基-4-甲氧基-苯基，2，4-二羟基-苯基，苄基，4-羟基-苄基，3- 羟基-4-甲氧基-苄基，2-(5-甲氧基)-苯甲酸，5-(2-甲氧基)-苯甲酸， 5-(2-羟基)-苯甲酸，呋喃-2-基-甲基，呋喃-3-基-甲基，2-呋喃-2- 基-乙基，2-咪唑-1-基-乙基，3-咪唑-1-基-丙基，3-咪唑-1-基-丙酰 基，2-噻吩-2-基-乙基，2-吡唑-1-基-乙基，2-(1，2，4)三唑-1-基- 乙基，3-(1，2，4)三唑-1-基-丙基，4-(1，2，4)三唑-1-基-丁基，5-甲 基-(1，3，4)噁二唑-2-基-甲基，2-甲氧基-吡啶-4-基-甲基，吡啶-3- 基-甲基，吡啶-4-基-甲基，吡啶-4-基-乙基，6-氯-吡啶-3-基-甲基， 2-吡啶-3-基-乙基，嘧啶-4-基-甲基，嘧啶-5-基-甲基，吡嗪-2-基- 甲基，吡咯烷-1-基-甲基，吗啉-4-基，吗啉-4-基-甲基，吗啉-4-基- 乙基，吗啉-4-基-丙基，3-吗啉-4-基-丙酰基，四氢-吡喃-3-基-甲基， 四氢-吡喃-4-基-甲基，四氢-吡喃-4-基，四氢-吡喃-4-羰基，2-(四 氢-吡喃-4-基)-乙基，2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基，四氢-吡喃-4- 基-甲基-氨基甲酰基，3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基， 哌啶-4-基-甲基，1-甲基-哌啶-4-基-甲基，1-甲酰基-哌啶-4-基-甲 基，1-乙酰基-哌啶-4-基-甲基”；
R4m，R8独立地为“1-甲基-丙烷-1-基”；
R3，R5m，R6，R7，R9，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R21， R22独立地为“氢”；
R10独立地选自“苄氧羰基，2，6-二氟-苯基-乙酰基，2-氟-苯基 -乙酰基，2-氟-苯基-乙硫羰基”；
R17，R18，R19，R20彼此独立地选自“氢，-F，-Cl，-CF3”。
在上述实施方案的进一步优选的实施方案中，
R1，R1*不存在；
n为0。
在进一步的优选的实施方案中，提供了式(I)的四氢咔唑衍生物， 其中根据(B)
V，W独立地为“＝O”；
n为1；
m为1或2；
R1*，R2共同独立地构成“杂芳基”或“杂环基”，其中“杂芳基” 和“杂环基”任选被至少一个选自以下的取代基取代：“烷基，-CN， -NH2，＝O，-C(O)O-烷基，-C(O)NH2，-C(O)N(烷基)2，-NH-C(O)-烷基， -NH-C(O)-NH-烷基，-NH-C(O)-NH-O-烷基，-N(C(O)-NH-O-烷基)2”；
R1，R3独立地为“无取代基”；
R4m，R8独立地为“烷基”；
R5m，R6，R7，R9，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R21，R22 独立地为“氢”；
R10独立地选自“-C(O)O-芳基烷基，-C(O)-芳基烷基，-C(S)-芳 基烷基”，其中“芳基烷基”任选被至少一个选自以下的取代基取代：
“-F，-Cl”；
R17，R18，R19，R20彼此独立地选自：“氢，-F，-Cl，-CF3”。
在又一个优选的实施方案中，提供了式(I)的四氢咔唑衍生物，其 中根据(B)
V，W独立地为“＝O”；
n为1；
m为1或2；
R1*，R2共同独立地构成“(1，3，4)噁二唑-2-基，5-氨基-(1，3，4) 噁二唑-2-基，3-甲基-(1，2，4)噁二唑-5-基，5-甲基-(1，3，4)噁二唑 -2-基，5-(1，2，4)噁二唑-3-甲酸甲酯，5-(1，2，4)噁二唑-3-甲酸乙酯， 5-(1，3，4)噁二唑-2-甲酸乙酯，5-氧代-4，5-二氢-(1，3，4)-噁二唑-2- 基，3-氨基甲酰基-(1，2，4)噁二唑-5-基，3-二乙基氨基甲酰基-(1，2，4) 噁二唑-5-基，5-乙酰氨基-(1，3，4)-噁二唑-2-基，5-(1，2，4)噁二唑 -3-甲酸丙酯，3-氰基-(1，2，4)噁二唑-5-基，5-(3-乙基-脲基)-(1，3，4) 噁二唑-2-基，5-(3-甲氧基-脲基)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-[1-(甲氧 基-氨基-羰基)-3-甲氧基-脲基]-(1，3，4)噁二唑-2-基或1H-四唑-5- 基”；
R1，R3独立地为“无取代基”；
R4m，R8独立地为“1-甲基-丙烷-1-基”；
R5m，R6，R7，R9，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R21，R22 独立地为“氢”；
R10独立地选自“苄氧羰基，2，6-二氟-苯基-乙酰基，2-氟-苯基 -乙酰基，2-氟-苯基-乙硫羰基”；
R17，R18，R19，R20彼此独立地选自：“氢，-F，-Cl，-CF3”。
在另一个优选的实施方案中，提供了选自如下的式(I)的四氢咔唑 衍生物和上述优选的实施方案：
化合物1((S)-1-{(R)-3-[(R)-1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2- 基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3- 基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物2((S)-1-{(S)-3-[(R)-1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2- 基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3- 基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物3((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-甲基-1-(3-甲基 -[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3- 基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物4((S)-1-{(S)-6，8-二氯-3-[(S)-2-甲基-1-(3-甲基 -[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3- 基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物55-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-戊 酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基- 丁基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯

化合物65-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-戊 酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基- 丁基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯

化合物7((S)-1-{(S)-6，8-二氯-3-[(S)-2-甲基-1-(5-氧代 -4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢 -1H-咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物8{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-[1，3，4]噁 二唑-2-基-丁基氨基甲酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基甲酰 基]-2-甲基-丁基}-氨基甲酸苄基酯

化合物9{(S)-1-[(S)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-[1，3，4]噁 二唑-2-基-丁基氨基甲酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基甲酰 基]-2-甲基-丁基}-氨基甲酸苄基酯

化合物10((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(3-氨基甲酰基-[1，2，4]噁 二唑-5-基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H- 咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物11((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(3-氨基甲酰基-[1，2，4]噁 二唑-5-基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H- 咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物125-{(S)-1-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙 酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3- 羰基)-氨基]-2-甲基-丁基}-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯

化合物135-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基- 戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲 基-丁基)-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸乙酯

化合物14((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(5-乙酰氨基-[1，3，4]噁二 唑-2-基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔 唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物155-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基- 戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲 基-丁基)-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸乙酯

化合物16((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(5-乙酰氨基-[1，3，4]噁二 唑-2-基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔 唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物17((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-甲基-1-(5-氧代 -4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢 -1H-咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物185-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基- 戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基]-2-甲 基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸丙酯

化合物195-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基- 戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲 基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸丙酯

化合物20((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-1-(3-二乙基氨基甲 酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢 -1H-咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物21((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-1-(3-氰基 -[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H- 咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物22((S)-1-{(S)-6，8-二氯-3-[(S)-1-(3-氰基-[1，2，4] 噁二唑-5-基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3- 基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物23((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-甲基-1-(5-甲 基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑 -3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物24((S)-1-{(S)-6，8-二氯-3-[(S)-2-甲基-1-(5-甲基 -[1，3，4]噁二唑-2-基)-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3- 基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物255-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基- 戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲 基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸甲酯

化合物265-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基- 戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲 基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸甲酯

化合物27[(S)-1-((R)-6，8-二氯-3-{(S)-1-[5-(3-乙基-脲 基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-丁基氨基甲酰基}-2，3，4，9-四氢 -1H-咔唑-3-基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-氨基甲酸苄基酯

化合物285-{(S)-1-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-2-甲基-丁基}-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯

化合物295-{(S)-1-[((S)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-2-甲基-丁基}-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯

化合物30(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[5-(3-乙基-脲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-丁基}-酰 胺
化合物31(S)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[5-(3-乙基-脲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-丁基}-酰 胺
化合物32(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(5- 氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物33

化合物34
化合物35(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2- 甲基-1-[(吡咯烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺

化合物36(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(吗啉-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺

化合物37(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(吗啉-4-基甲基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺

化合物38(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-1-甲氧 基氨基甲酰基-2-甲基-丁基)-酰胺

化合物39(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(吗啉-4-羰基)-丁基]-酰胺

化合物40(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-1- 乙基氨基甲酰基-2-甲基-丁基)-酰胺

化合物41(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-1-乙氧 基氨基甲酰基-2-甲基-丁基)-酰胺

化合物42(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2-甲基 -1-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺

化合物43(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(4- 羟基-丁基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物44(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2-甲基 -1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺

化合物45(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2- 甲基-1-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺

化合物46(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺

化合物47(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺

化合物48(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-1-[(1- 甲酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-酰胺

化合物49(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-1-[(1- 乙酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-酰胺

化合物50(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺

化合物51(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(2- 二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物52(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2- 甲基-1-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺

化合物53(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(4- 羟基-丁基氨基硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物54(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2-甲基 -1-(2-吗啉-4-基-乙基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺

化合物55(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2-甲基 -1-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺

化合物56(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺

化合物57(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(2- 羟基-乙基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物58(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺

化合物59(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(5- 羟基-戊基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物60(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(吡啶-4-基甲基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺

化合物61(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2-甲基 -1-(2-吗啉-4-基-乙基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺

化合物62(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-2-甲基 -1-{[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-甲基}-丁基)-酰胺

化合物63(4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙 酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3- 羰基)-氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-丁基)-膦酸二乙酯

化合物64(4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙 酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3- 羰基)-氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-丁基)-膦酸

化合物66(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-丁基}-酰胺

化合物67(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 [(S)-1-(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物68(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(4- 甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物69(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(3- 羟基-4-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物70(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 [(S)-1-(2，4-二羟基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物71(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(2- 羟基-4-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物72(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2-甲基 -1-(2，4，6-三甲氧基-苯基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺

化合物73(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(4- 羟基-环己基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物74(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 [(S)-1-(3-咪唑-1-基-丙基氨基硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物75(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(R)-1-(3- 咪唑-1-基-丙基氨基硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物76(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(2-噻吩-2-基-乙基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺

化合物77(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(吡啶-3-基甲基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺

化合物78((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-3-甲基-1-(1H-四唑 -5-基)-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基甲酰 基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物805-{(S)-1-[(3-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基)-氨 基]-2-甲基-丁基}-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯

化合物815-{(S)-1-[((R)-3-{(R)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-2-甲基-丁基}-[1.2.4]噁二唑-3-甲酸乙酯

化合物82(R)-3-{(R)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[5-(3-乙基-脲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-丁基}-酰 胺
化合物83(S)-3-{(R)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[5-(3-乙基-脲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-丁基}-酰 胺
化合物85(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(2-二乙基氨 基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺

化合物86(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(2-吗啉-4- 基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺

化合物87(S)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺

化合物88(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙硫羰 基氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2- 甲基-1-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺

化合物89(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2-甲基 -1-(2-吡啶-4-基-乙基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺

化合物90(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(4- 羟基-环己基氨基硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物912-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-5-甲氧基-苯甲酸

化合物92磷酸二乙酯5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟- 苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H- 咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-2-甲氧基-苯基酯

化合物93二甲基氨基-乙酸4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2- 氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢 -1H-咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-丁酯

化合物94(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(4- 羟基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物95(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(3- 羟基-4-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物96(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(4- 羟基-3-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物97(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(4- 甲氧基-苯基氨基硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物985-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-2-甲氧基-苯甲酸

化合物995-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-3-甲基-硫代戊酰氨基}-2-甲氧基-苯甲酸

化合物100碳酸4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)- 乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑 -3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-丁酯2-[2-(2-甲氧基-乙氧 基)-乙氧基]-乙酯
化合物101磷酸单-(4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯 基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔 唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-丁基)酯

化合物102(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 [(S)-1-(3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物103(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-1- 苄基氨基硫羰基-2-甲基-丁基)-酰胺

化合物104(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基硫羰基]-2-甲基-丁基}-酰 胺

化合物105(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2- 甲基-1-[(嘧啶-5-基甲基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺

化合物106(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2- 甲基-1-[(吡嗪-2-基甲基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺

化合物107(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基硫羰基]-2-甲基-丁基}-酰胺

化合物108(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺

化合物109(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2- 甲基-1-[(嘧啶-4-基甲基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺

化合物110(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 [(S)-1-(2-咪唑-1-基-乙基氨基硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物111(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(2-吡唑-1-基-乙基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺

化合物112(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺

化合物113(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺

化合物114(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺

化合物115(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[(呋喃-2-基甲基)-氨基硫羰基]-2-甲基-丁基}-酰胺

化合物116(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[(呋喃-3-基甲基)-氨基硫羰基]-2-甲基-丁基}-酰胺

化合物117(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 [(S)-1-(2-呋喃-2-基-乙基氨基硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物118(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基 -戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲 基-1-[(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺

化合物119(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2- 甲基-1-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基硫羰基]-丁基}-酰胺

化合物120(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(四氢-吡喃-4-基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺

化合物1215-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰 氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-2-羟基-苯甲酸

化合物122(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 [(S)-1-(3-氟-4-羟基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物123(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 [(S)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物124(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-1- 肼基羰基-2-甲基-丁基)-酰胺

化合物125(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 [(S)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物126(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-2- 氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺

化合物127(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-3-甲基-戊酸3-咪唑-1-基-丙酯

化合物128(R)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-3-甲基-戊酸3-咪唑-1-基-丙酯

化合物129((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-1-(4-羟基-苄基 氨基甲酰基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基 氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物130((S)-1-{(S)-6，8-二氯-3-[(S)-1-(4-羟基-苄基 氨基甲酰基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基 氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物131(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-3-甲基-戊酸吡啶-4-基甲酯

化合物132(R)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰 氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-3-甲基-戊酸吡啶-4-基甲酯

化合物1332-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-3-甲基-戊酸2-二甲基氨基-乙酯

化合物134(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-3-甲基-戊酸3-羟基-4-甲氧基-苄基酯

化合物135(R)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰 基)-氨基]-3-甲基-戊酸3-羟基-4-甲氧基-苄基酯

化合物136[(S)-1-((S)-6，8-二氯-3-{(S)-2-甲基-1-[(四氢 -吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-2，3，4，9-四氢-1H- 咔唑-3-基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-氨基甲酸苄基酯

化合物137(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺

化合物138(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(R)-2- 甲基-1-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺

化合物139[(S)-1-((R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-甲基-1-[(四氢 -吡喃-4-基甲基)-氨基硫羰基]-丁基氨基甲酰基}-2，3，4，9-四氢-1H- 咔唑-3-基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-氨基甲酸苄基酯

化合物140((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-1-(4-羟基-3-甲 氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H- 咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物141((S)-1-{(S)-6，8-二氯-3-[(S)-1-(4-羟基-3-甲 氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H- 咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯

化合物142(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-2- 氧代-哌啶-3-基)-酰胺

化合物143[(S)-1-((R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-甲基-1-[(四氢 -吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-2，3，4，9-四氢-1H- 咔唑-3-基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-氨基甲酸苄基酯

化合物144(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(N′-苯基-肼基羰基)-丁基]-酰胺

化合物145(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-3- 甲基硫烷基-1-氨基硫羰基-丙基)-酰胺

化合物146(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(喹啉-5-基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺

化合物147(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 [(S)-1-(异喹啉-5-基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物148(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2- 甲基-1-[(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰氨基)-甲基]-丁基}-酰胺

化合物149(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-2- 甲基-1-{[(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-酰胺

化合物150(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2- 甲基-1-[(3-吗啉-4-基-丙酰氨基)-甲基]-丁基}-酰胺

化合物151(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[(3-咪唑-1-基-丙酰氨基)-甲基]-2-甲基-丁基}-酰胺

化合物152(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2- 甲基-1-[3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-脲基甲基]-丁基}-酰胺

化合物153(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰氨基)-丁基]-酰胺

化合物154(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2- 甲基-1-[(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-丁基}-酰胺

化合物155(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2- 甲基-1-(3-吗啉-4-基-丙酰氨基)-丁基]-酰胺

化合物156(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 [(S)-1-(3-咪唑-1-基-丙酰氨基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物157(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(R)-2- 甲基-1-[3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-脲基]-丁基}-酰胺

化合物158(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((R)-2- 甲基-1-{[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-丁基)-酰胺

化合物159(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[N′-(4-羟基-苯基)-肼基羰基]-2-甲基-丁基}-酰胺

化合物160(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基 -戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[N′-(4-甲氧基-苯基)-肼基羰基]-2-甲基-丁基}-酰胺

化合物161(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基 -戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[N′-(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-肼基羰基]-2-甲基-丁基}-酰 胺

化合物162(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基- 戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[N′-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-肼基羰基]-2-甲基-丁基}-酰 胺
化合物163(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3- 甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 [(S)-1-(N′-乙酰基-肼基羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺

化合物164

化合物165(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲 基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-1-[N′-(4-羟基-苯甲酰基)-肼基羰基]-2-甲基-丁基}-酰胺


























为了避免引起怀疑，如果上面所说明的化合物的化学名称与化学 结构未正确对应的话，则毫无疑问地认为是所述化学结构定义了所述 化合物。
所有以上的被一般地或明确地公开的四氢咔唑衍生物，包括式(I) 的优选子集/实施方案和化合物1-266，在下文中被称为(本)发明的化 合物。
除非在说明书或权利要求书中另有说明，一直用于说明以上的本 发明化合物的术语具有以下含义：
术语“未被取代的”是指不含取代基的相应的基、基团或部分。
术语“被取代的”是指含一个或多个取代基的相应的基、基团或 部分。当基团具有多个取代基并且指定选择不同的取代基时，取代基 彼此独立地进行选择并且无需相同。
用于本发明目的的术语“烷基”是指可为支链或直链并含1-8个 碳原子的非环的饱和或不饱和烃基，即C1-8-烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔 基。烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C三键。炔基 还可另外具有至少一个C-C双键。适当的烷基的实例是甲基，乙基， 正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊 基，新戊基，叔戊基，2-或3-甲基-戊基，正己基，2-己基，异己基， 正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基，正十二烷基，正十 四烷基，正十六烷基，正十八烷基，正二十烷基，正二十二烷基，乙 烯基(ethylenyl)(乙烯基(vinyl))，丙烯基(-CH2CH＝CH2；-CH＝CH-CH3， -C(＝CH2)-CH3)，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，辛二烯 基，十八烯基，十八-9-烯基，二十烯基，二十-11-烯基，(Z)-二十-11- 烯基，二十二烯基，二十二-13-烯基，(Z)-二十二-13-烯基，乙炔基， 丙炔基(-CH2-C≡CH，-C≡C-CH3)，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基， 辛炔基。
用于本发明目的的术语“(C9-C30)烷基”是指可为支链或直链并含 9-30个碳原子的非环的饱和或不饱和烃基，即，C9-30-烷基、C9-30-烯基 和C9-30-炔基。C9-30-烯基具有至少一个C-C双键，C9-30-炔基具有至少一 个C-C三键。C9-30-炔基还可另外具有至少一个C-C双键。适当的(C9-C30) 烷基的实例是十四烷基，十六烷基，十八烷基，二十烷基，顺式-13- 二十二烯基(erucyl)，反式-13-二十二烯基(巴西烯基)，顺式-15-二 十四烯基(神经苷基)和反式-15-二十四烯基。
用于本发明目的的术语“环烷基”是指包含1-3个环并含3-20 个碳原子、优选含3-12个碳原子、最优选含3-8个碳原子的饱和和部 分不饱和的非芳族环烃基/基团。环烷基还可是双环系或多环系的一部 分，其中，例如，环烷基通过任意可能的和期望的一个或多个环成员 与本文所定义的芳基、杂芳基或杂环基稠合。与通式(I)的化合物的键 合可通过环烷基的任意可能的环成员来实现。适当的环烷基的实例是 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己 烯基、环戊烯基和环辛二烯基。
用于本发明目的的术语“杂环基”是指3-20个环原子、优选5或6 到14个环原子的并包含碳原子和1、2、3、4或5个相同或不同的杂原子、 特别是氮、氧和/或硫的单环系或多环系。该环系可为饱和的，单不饱 和的或多不饱和的，也可以不为芳香族的。在由至少两个环组成的环 系中，所述环可为稠环或螺环或以其它方式连接。这种“杂环基”可 通过任意环成员进行连接。术语“杂环基”还包括其中的杂环是双环 的或多环的、饱和的、部分不饱和的和/或芳香体系的一部分的系统， 诸如其中杂环通过杂环基的任意期望的和可能的环成员与本文所定义 的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”稠合。与通式(I) 的化合物的键合可通过杂环基的任意可能的环成员来实现。适当的“杂 环基”的实例是吡咯烷基，硫杂吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，氧杂哌 嗪基，氧杂哌啶基，噁二唑基，四氢呋喃基，咪唑烷基，噻唑烷基， 四氢吡喃基，吗啉基，四氢噻吩基，二氢吡喃基。
用于本发明目的的术语“芳基”是指含3-14个原子、优选含5-14 个碳原子、更优选含6-14个碳原子的芳烃体系。术语“芳基”还包括 其中的芳环是双环的或多环的、饱和的、部分不饱和的和/或芳香体系 的一部分的系统，诸如其中的芳环通过芳基的任意期望的和可能的环 成员与本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基” 稠合。与通式(I)的化合物的键合可通过芳基的任意可能的环成员来实 现。适当的芳基的实例是苯基，联苯基，萘基和蒽基，还包括茚满基， 茚基或1，2，3，4-四氢萘基。
用于本发明目的的术语“杂芳基”是指含至少1个杂原子，适当时 还可含2、3、4或5个杂原子、优选氮、氧和/或硫的3-14元、优选5-14 元、更优选5、6或7元环状芳烃，其中杂原子相同或不同。氮原子数优 选是0、1、2或3，并且氧原子和硫原子数独立地为0或1。术语“杂芳 基”还包括其中的芳环是双环的或多环的、饱和的、部分不饱和的和/ 或芳香体系的一部分的系统，诸如其中芳环通过杂芳基的任意期望的 和可能的环成员与本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基” 或“杂环基”稠合。与通式(I)的化合物的键合可通过杂芳基的任意可 能的环成员来实现。适当的“杂芳基”的实例是吡咯基，噻吩基，呋 喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基， 吡唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹 啉基，咪唑基，三唑基，三嗪基，四唑基，酞嗪基，吲唑基，吲哚基， 喹喔啉基，喹唑啉基，喋啶基，咔唑基，吩嗪基，吩噁嗪基，吩噻嗪 基，吖啶基。
用于本发明目的的术语“烷基-环烷基”，“环烷基烷基”，“烷 基-杂环基”，“杂环基烷基”，“烷基-芳基”，“芳基烷基”，“烷 基-杂芳基”和“杂芳基烷基”是指各自如上所定义的烷基，环烷基， 杂环基，芳基和杂芳基，并且环烷基，杂环基，芳基和杂芳基通过烷 基、优选通过C1-C8-烷基、更优选通过C1-C4-烷基与通式(I)化合物键 合。
用于本发明目的的术语“卤素”、“卤原子”或“卤素取代基” (Hal-)是指一个，当适当时，是指多个氟(F，氟代)、溴(Br，溴代)、 氯(Cl，氯代)或碘(I，碘代)原子。措辞“二卤”、“三卤”和“全卤” 分别是指两个，三个和四个取代基，其中每个取代基可独立地选自氟、 氯、溴和碘。“卤素”优选是指氟、氯或溴原子。
本发明化合物的所有的立体异构体，无论是混合物形式还是纯的 或实质上纯的形式，都被包含在内。本发明的化合物可在任一碳原子 上具有不对称中心。因此，它们以其外消旋物的形式存在，以纯的对 映体和/或非对映体的形式存在，或以这些对映体和/或非对映体的混 合物的形式存在。混合物可为以任意期望的混合比混合的立体异构体。
因此，例如，具有一个或多个手性中心并且作为外消旋物或作为 非对映体混合物存在的本发明的化合物可通过本身已知的方法被分离 成为其光学纯的异构体，即对映体或非对映体。本发明化合物的分离 可在手性相或非手性相上通过柱分离进行，或通过从任选的光学活性 的溶剂中重结晶进行，或者采用光学活性的酸或碱进行，或用光学活 性试剂例如光学活性醇进行衍生化并随后除去该基团进行。
本发明的化合物可以其“纯”的E或Z异构体的双键异构体形式 存在，或者以这些双键异构体的混合物的形式存在。
如果可能的话，本发明的化合物可为互变异构体的形式。
本发明的化合物同样地可以为任意期望的前体药物的形式，诸如， 例如为酯，碳酸酯，氨基甲酸酯，脲，酰胺或磷酸酯，此时，实际的 生物学活性形式仅通过代谢被释放。可在体内被转化以提供生物活性 剂(即本发明的化合物)的任意化合物是处在本发明的范围和精神内的 前体药物。
各种形式的前体药物是本领域公知的并且例如在以下文献中被描 述：
(i)Wermuth CG等人，第31章：671-696，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press 1996；
(ii)Bundgaard H，Design of Prodrugs，Elsevier 1985；和
(iii)Bundgaard H，第5章：131-191，A Textbook of Drug Design and Development，Harwood Academic Publishers 1991。
所述参考文献作为参考并入本文。
还已知的是，化学物质在体内被转化为代谢物，该代谢物当适当 时同样可引发期望的生物学效应-在一些情况下甚至为更显著的形 式。
可在体内通过代谢被转化为本发明的任意化合物的任意生物学活 性化合物是处在本发明的范围和精神内的代谢物。
本发明的化合物如果具有碱性充分的基团例如仲胺或叔胺时，可 与无机酸或有机酸转化成盐。本发明化合物的药学可接受的盐优选与 如下的酸形成：盐酸，氢溴酸，碘酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，对甲苯 磺酸，碳酸，甲酸，乙酸，磺基乙酸，三氟乙酸，草酸，丙二酸，马 来酸，琥珀酸，酒石酸，外消旋酸，苹果酸，双羟萘酸，扁桃酸，富 马酸，乳酸，柠檬酸，牛磺胆酸，戊二酸，硬脂酸，谷氨酸或天冬氨 酸。形成的盐特别优选盐酸盐，氯化物，氢溴酸盐，溴化物，碘化物， 硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐，甲酸 盐，乙酸盐，磺基乙酸盐，三氟甲磺酸盐，草酸盐，丙二酸盐，马来 酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，苹果酸，双羟萘酸盐，扁桃酸盐，富马 酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，戊二酸盐，硬脂酸盐，天冬氨酸盐和谷氨 酸盐。由本发明化合物形成的盐的化学计量可以是1的整数倍或非整数 倍。
本发明的化合物如果包含酸性充分的基团例如羧基、磺酸、磷酸 或酚基时，可与无机碱和有机碱转化为其生理学可耐受的盐。这些无 机碱的实例是铵，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，有机碱的实例是 乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，叔丁铵，叔辛铵，去氢枞胺， 环己胺，二苄基乙二胺和赖氨酸。由本发明的化合物形成的盐的化学 计量可以是1的整数倍和非整数倍。
本发明的化合物同样可以是其溶剂合物、特别是水合物的形式， 其例如可通过从溶剂或从含水溶液中结晶而被获得。还可以是1、2、3 或任意数目的溶剂合分子或水分子与本发明化合物组合而得到的溶剂 合物和水合物。
已知化学物质形成以被称为多晶型物或变体的不同有序状态存在 的固体。多晶型物的各种变体在其物理性质方面可有很大差异。本发 明的化合物可以多种多晶型物的形式存在并且某些变体还可以是亚稳 定的。所述化合物的所有这些多晶型物被认为属于本发明。
根据另一方面，本发明的目的通过提供制备本发明化合物的方法 而令人惊讶地得以解决。
本文所述的四氢咔唑衍生物(本发明的化合物)是G蛋白偶联受体 (GPCR)的配体。
因此，上述的本发明的化合物适合治疗和/或预防由G蛋白偶联受 体介导的生理学病症和/或病理学病症，和/或可通过调节这些受体而 受到影响并因此被预防、治疗和/或减轻的生理学病症和/或病理学病 症。
为了本发明目的的术语“治疗”还意在包括预防性治疗或缓解。
用于本发明目的的术语“(GPCR)受体配体”或“配体”是指以任 意方式与受体(该受体在本发明中是GPCR受体)结合并在该受体处诱 导激活、抑制和/或其它可想到的效果的每种化合物。因此术语“(GPCR) 受体配体”或“配体”包括激动剂，拮抗剂，部分激动剂/部分拮抗剂， 反激动剂和其它的能在该受体处引发与激动剂、拮抗剂、部分激动剂/ 部分拮抗剂或反激动剂具有类似效果的配体。
用于本发明目的的术语“调节”或“经过调节的”有如下所指： “激活、部分激活、抑制、部分抑制”。在这种情况下，其处在本领 域普通技术人员的借助于普通的测量方法和确定方法能测量和确定这 种激活、部分激活、抑制、部分抑制的专业知识范畴内。因此，部分 激活可相对于完全激活进行测量和确定；同样地，部分抑制可相对于 完全抑制进行测量和确定。
用于本发明目的的术语“抑制和/或阻滞”有如下所指：“部分或 完全抑制和/或阻滞”。在这种情况下，其处在本领域普通技术人员的 借助于普通的测量方法和确定方法就能测量和确定这种抑制和/或阻 滞的专业知识范畴内。因此，部分抑制和/或阻滞例如可相对于完全抑 制和/或阻滞进行测量和确定。
作为GPCR受体的配体的本发明的化合物令人惊讶的特征在于与 已知的现有技术化合物相比，与这种受体、优选与GnRH/LHRH受体具 有强的结合亲和性。
由于本发明化合物的令人惊讶的强受体结合，本发明的化合物与 其它效力较低的结合剂相比可有利地以更低剂量被给予，同时仍实现 同等的乃至更优异的期望的生物学效果。另外，这种剂量降低可有利 地导致医学副作用降低乃至没有。另外，本发明化合物的高结合特异 性可被理解为自身的不希望的副作用降低，而与所给药的剂量无关。
作为GPCR受体的配体的本发明的化合物令人惊讶的特征在于对 促黄体生成激素(LH)分泌的强烈抑制，其抑制效果至少等于乃至优于 已知的现有技术化合物。
另外，作为GPCR受体的配体的本发明的化合物令人惊讶地显示更 有利的激素抑制。因此，例如，在治疗女性的子宫内膜异位症或子宫 肌瘤中，可实现使雌二醇水平可靠的、治疗有效的和受控的降低，而 不产生化学性阉害和对于患者来说可能复发的不利的戒断症状。在治 疗男性的良性前列腺增生(BPH)中，例如，可实现使睾酮水平显著的、 深入的和/或长期的降低，而同样不会达到阉害水平和/或不引发不利 的激素戒断症状。
另外，具有非肽性质的本发明的化合物耐受胃肠道酶的降解。因 此，它们提供了通过口服途径被给予的优点。它们令人惊讶地显示改 善的代谢稳定性，特别是微粒体稳定性；特别是在酸性环境诸如胃液 中的改善的溶解度；和/或改善的生物利用度。因此，可再次实现有利 的剂量降低，这可导致有害的医学效果更低乃至没有。
本发明的化合物的特征在于新型的C-端变体，有利地显示出改善 的受体结合亲和性，改善的代谢稳定性以及改善的溶解度，所有这些 被认为可归因于新型的C端变体。
根据另一方面，本发明的目的令人惊讶地通过提供用作药物的本 发明的化合物或本文所述的药物组合物得以解决。
根据另一个方面，本发明的目的令人惊讶地通过提供本发明的化 合物或本文所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由G蛋白偶 联受体介导的生理学病症和/或病理学病症或可通过调节这些受体而 被治疗的生理学病症和/或病理学病症的药物中的用途得以解决。同样 地，相应的包含至少一种本发明的化合物或至少一种本文所述的药物 组合物的药物用于治疗和/或预防由G蛋白偶联受体介导的生理学病 症和/或病理学病症或可通过调节这些受体而被治疗的生理学病症和/ 或病理学病症的药物也被本发明涵盖。
在优选的实施方案中，这些G蛋白偶联受体选自“GnRH受体，LHRH 受体，神经激肽家族受体，NK1受体，NK2受体”。特别优选GnRH/LHRH 受体。
如上所述的，本发明的化合物可担当这些GPCR受体的调节剂。在 优选的实施方案中，本发明的化合物担当GnRH受体拮抗剂，LHRH受 体拮抗剂，NK1受体拮抗剂和/或NK2受体拮抗剂。最优选地，本发明 的化合物是GnRH/LHRH受体的拮抗剂。
本发明的化合物和本文所述的药物组合物可被给予以用于治疗和 /或预防由G蛋白偶联受体介导的生理学病症和/或病理学病症或可通 过调节这些受体而受影响的生理学病症和/或病理学病症。
为了本发明的目的，所有的已知由G蛋白偶联受体介导的或已知 通过调节这些受体受影响的生理学病症和/或病理学病症被涵盖在内。
优选地，这些病症是良性和恶性肿瘤病，男性节育，激素治疗， 激素替代治疗，在试管受精环境(IVF)下的控制性促排卵(COS)，女性 生育力下降和不育，女性避孕，恶心和呕吐(例如由致呕性化疗引起 的)，疼痛，炎症，风湿性和关节炎性病理学病症以及以下的病症： 慢性疼痛，惊恐症，情绪紊乱和失眠，抑郁症，纤维肌痛，创伤后精 神紧张性障碍，紧张性头痛，偏头痛，焦虑症，广泛性焦虑症，肠综 合征，肠易激综合征，应激性高血压，哮喘，呕吐，咳嗽，膀胱炎， 胰腺炎，特应性皮炎(参见Rupniak NM，第4.3章：Substance P(NK1 receptor)antagonists，in Steckler T，Kalin NH，Reul JMHM(Eds.) Handbook of Stress and Brain，Vol.15，2005；Duffy RA，Expert Opin.Emerg.Drugs 2004，9(1)：9-21)。
与此相关的激素治疗特别地包括子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、 子宫纤维瘤和良性前列腺增生(BPH)的治疗。在男性节育中，本发明的 化合物造成精子生成减少。优选与雄激素例如睾酮或睾酮衍生物(例 如睾酮酯)的联合给药。此时的睾酮衍生物可例如通过注射例如通过 肌内储库型注射途径被给予。
与此相关的女性激素治疗特别包括例如良性激素依赖性病症诸如 子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤)、子宫内膜 增生、痛经和功能障碍性子宫出血(月经过多、子宫不规则出血)的治 疗，当适当时，可与其它激素例如雌激素或/和孕激素组合使用。特别 优选本发明的LHRH受体拮抗剂与组织选择性的雌激素部分激动剂诸 如雷洛昔的联合给药。
本发明的化合物还可用在激素替代治疗中，例如用于治疗热潮红； 用在控制女性生育中，例如通过切断内源性激素循环来治疗受控刺激 排卵(控制性促排卵，COS)；和用于治疗辅助生殖技术(ART)诸如试管 受精(IVF)范围内的不育；以及用在女性避孕中。
因此，本发明的LHRH受体拮抗剂可与雌激素一起，优选与极低的 雌激素剂量，在月经周期的第1-15天被给予。在月经周期第16-21 天对雌激素和LHRH受体拮抗剂的组合附加结合孕激素的摄取。本发明 的LHRH受体拮抗剂可在整个周期被连续地给予。用这种方法有可能实 现激素剂量降低并由此实现非生理激素水平的副作用降低。另外还有 可能在罹患多囊卵巢综合征和雄激素依赖性病症诸如粉刺、皮脂溢和 多毛症的女性中实现有利的效果。还预期与现有给药方法相比具有改 善的周期控制。
可通过给予本发明的化合物或本文所述的药物组合物来治疗和/ 或预防的其它优选的病症是恶性激素依赖性肿瘤疾病，诸如绝经前乳 腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，宫颈癌和子宫内膜癌，良性前列 腺增生(BPH)，在化疗期间的生殖腺保护，幼童时期的发育障碍例如性 早熟，HIV感染或AIDS，神经性或神经变性病症，ARC(AIDS相关综合 征)，卡波西肉瘤，来源于脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤(参见 WO99/01764)，痴呆和阿尔茨海默病。
在另外优选的实施方案中，生理学病症和/或病理学病症选自：“良 性肿瘤疾病，恶性肿瘤疾病，男性节育，激素治疗，激素替代治疗， 女性生育力下降或不育，在体外受精中的控制性促排卵(COS/ART)，女 性避孕，由化疗引发的副作用，前列腺癌，乳腺癌，子宫癌，子宫内 膜癌，宫颈癌，卵巢癌，良性前列腺增生(BPH)，子宫内膜异位症，子 宫纤维瘤，子宫肌瘤，子宫内膜增生，痛经，功能障碍性子宫出血(月 经过多，子宫不规则出血)，性早熟，多毛症，多囊卵巢综合征，激素 依赖性肿瘤疾病，HIV感染或AIDS，神经性或神经变性病症，ARC(AIDS 相关综合征)，卡波西肉瘤，来源于脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤， 痴呆，阿尔茨海默病，恶心，呕吐，疼痛，炎症，诸如阑尾炎、动脉 炎、关节炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆 管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、 皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、 上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、舌 炎、肝炎、化脓性汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、 脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、 胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、 直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜 炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、脉管炎、外阴炎，以及 哮喘，肠易激综合征和膀胱炎，慢性炎症，急性炎症，风湿性和关节 炎性病理状态诸如关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮、舍格伦综合 征、硬皮病(系统性硬化病)、皮肌炎、多软骨炎、多肌炎、风湿性多 肌痛、骨关节炎(关节病)、脓毒性关节炎、纤维肌痛、痛风、假性痛 风、脊椎关节病、强直性脊椎炎、反应性关节炎(莱特尔综合征)、牛 皮癣性关节病、肠病性脊椎炎、反应性关节病、脉管炎、结节性多动 脉炎、亨诺-许兰氏紫癜、血清病、韦格纳肉芽肿病、巨细胞性动脉炎、 颞动脉炎、高安动脉炎、贝切特氏综合征、川崎病(皮肤粘膜淋巴结综 合征)和伯格氏病(闭塞性血栓血管炎)，慢性疼痛，惊恐症，情绪紊乱 和失眠，抑郁症，纤维肌痛，创伤后精神紧张性障碍，紧张性头痛， 偏头痛，焦虑症，广泛性焦虑症，肠综合征，肠易激综合征，应激性 高血压，哮喘，呕吐，咳嗽，膀胱炎，胰腺炎和/或特应性皮炎。
同样地，相应的包含至少一种本发明的化合物或至少一种本文所 述的组合物用于治疗和/或预防本文公开的生理学病症和/或病理学病 症的药物也被本发明涵盖。
如上所述的，本发明的化合物是GPCR受体的配体。它们可被给予 到包括人在内的各种哺乳动物以用于治疗和/或预防这些哺乳动物中 的生理学病症和/或病理学病症。
为了本发明的目的，认为涵盖了所有的哺乳动物。优选地，这些 哺乳动物选自“人，牲畜，牛，家畜，宠物，母牛，绵羊，猪，山羊， 马，矮种马，驴，骡，杂交种动物，野兔，家兔，猫，狗，豚鼠，仓 鼠，大鼠，小鼠”。更优选该哺乳动物是人。
在本发明的另一方面中，本发明的化合物或本文所述的药物组合 物与至少一种另外的药理学活性物质组合使用。
这些另外的药理学活性物质可为本发明的其它化合物和/或可用 于治疗和/或预防上述的生理学病症和/或病理学病症的其它适当的治 疗剂。另外的药理学活性物质可为GPCR的拮抗剂和/或GPCR的激动剂， 根据组合使用目的的不同而异。另外的一种或多种药理学活性物质的 选择和组合可容易地由本领域技术人员根据其专业知识并根据组合使 用目的和作为靶标的生理学病症和/或病理学病症来进行。
在优选的实施方案中，本发明的化合物或本文所述的药物组合物 以药物形式被用于治疗和/或预防上述的生理学病症和/或病理学病 症，其中该药物包含至少一种另外的药理学活性物质。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物或本文所述的药物 组合物以药物形式被用于治疗和/或预防上述的生理学病症和/或病理 学病症，其中该药物在用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/ 或期间和/或之后被给药。
在进一步优选的实施方案中，另外的药理学活性物质选自：“雄激 素，雌激素，孕酮，结合孕激素，选择性雌激素受体调节剂(SERM)， 选择性雄激素受体调节剂(SARM)，受体型酪氨酸激酶抑制剂，5α-还 原酶抑制剂，5α-还原酶1抑制剂，5α-还原酶2抑制剂，α-受体抑制 剂(α受体阻滞剂)，α1-肾上腺素能受体拮抗剂，芳香酶抑制剂，裂 解酶抑制剂，GnRH/LHRH受体激动剂，GnRH/LHRH受体拮抗剂，NK1受 体拮抗剂，NK2受体拮抗剂，NK1受体激动剂，NK2受体激动剂”。
在又一个优选的实施方案中，另外的药理学活性物质选自：“睾酮， 雌二醇，雌三醇，雌酮，黄体酮，雷洛昔芬{[2-(4-羟基苯基)-6-氢苯 并[b]噻吩-3-基][4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-甲酮；CAS注册号： 84449-90-1}，阿佐昔芬[2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙 氧基]苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-酚，CAS注册号：182133-25-1]，拉索 昔芬[5，6，7，8-四氢-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯 基]-(5R，6S)-2-萘酚，CAS注册号：180916-16-9]，奥培米芬 {2-[4-[(1Z)-4-氯-1，2-二苯基-1-丁-1-基]苯氧基]-乙醇，CAS注册 号：128607-22-7}，TSE-424{1-[[4-[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)乙氧 基]苯基]甲基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸酯(1∶1)， CAS注册号：198481-33-3}，HMR-3339，SERM-3339，SPC-8490， HM-101{2-[2-[4-[(1Z)-4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯-1-基]苯氧基]乙 氧基]-乙醇，CAS注册号：341524-89-8}，巴多昔芬(WAY 140424){1-[[4-[2-(六氢-1H-氮杂-1-基)乙氧基]苯基]甲 基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚，CAS注册号： 198481-32-2}，氟他胺{2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-丙酰 胺，CAS注册号：13311-84-7}，康士得{N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯 基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺，CAS注册号： 90357-06-5}，尼鲁米特{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯 基]-2，4-咪唑烷二酮，CAS注册号：63612-50-0}，他莫昔芬 {2-[4-[(1Z)-1，2-二苯基-1-丁烯-1-基]苯氧基]-N，N-二甲基-乙胺， CAS注册号：10540-29-1}，氟维司群{7-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基) 亚磺酰基]壬基]-，(7α，17β)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，CAS注 册号：129453-61-8}，非那雄胺N-(1，1-二甲基乙 基)-2，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十四氢-4a，6a-二甲 基-2-氧代-(4aR，4bS，6aS，7S，9aS，9bS，11aR)-1H-茚并[5，4-f]喹啉 -7-甲酰胺，CAS注册号：98319-26-7}，度他雄胺{N-[2，5-二(三氟甲 基)苯基]-2，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b，10，11，11a-十四氢-4a，6a- 二甲基-2-氧代-(4aR，4bS，6aS，7S，9aS，9bS，11aR)-1H-茚并[5，4-f] 喹啉-7-甲酰胺，CAS注册号：164656-23-9}，艾宗特来{8-[(4-乙基 -2-苯并噻唑基)硫]-1，4，4a，5，6，10b-六氢-4，10b-二甲基 -(4aR，10bR)-(9CI)苯并[f]喹啉-3(2H)-酮，CAS注册号： 176975-26-1}，依立雄胺{17-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰 基]-(17β)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，CAS注册号：119169-78-7}，坦 洛新{5-[(2R)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基- 苯磺酰胺，CAS注册号：106133-20-4}，哌唑嗪{[4-(4-氨基-6，7-二 甲氧基-2-喹唑啉基)-1-哌嗪基]-2-呋喃基-甲酮，CAS注册号： 19216-56-9}，特拉唑嗪{[4-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-1- 哌嗪基](四氢-2-呋喃基)-甲酮，CAS注册号：63590-64-7}，多沙唑 嗪{[4-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-1-哌嗪基](2，3-二氢 -1，4-苯并二氧芑-2-基)-甲酮，CAS注册号：74191-85-8}，西洛多新 {2，3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基) 苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，CAS注册号： 160970-54-7}，阿夫唑嗪{N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基) 甲基氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺，CAS注册号：81403-80-7}，阿 那曲唑{α1，α1，α3，α3-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3- 苯二乙腈，CAS注册号：120511-73-1}，来曲唑{4，4′-(1H-1，2，4-三 唑-1-基亚甲基)二-苄腈，CAS注册号：112809-51-5}，芬罗唑 {4-[(1R，2S)-3-(4-氟苯基)-2-羟基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙 基]-苄腈，CAS注册号：160146-17-8}，依西美坦{6-亚甲基-雄甾-1，4- 二烯-3，17-二酮，CAS注册号：107868-30-4}，吉非替尼{N-(3-氯-4- 氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-喹唑啉胺，CAS注册 号：184475-35-2}，伊马替尼{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲 基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，CAS注册号： 152459-95-5}，司马沙尼{3-[(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲 基]-1，3-二氢-(3Z)-2H-吲哚-2-酮，CAS注册号：194413-58-6}， SU-6668{5-[(1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-叉基)甲基]-2，4-二甲基 -1H-吡咯-3-丙酸，CAS注册号：252916-29-3}，SU-101{5-甲基 -N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺，CAS注册号：75706-12-6}， CI-1033{N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧 基]-6-喹唑啉基]-2-丙酰胺盐酸盐(1∶2)，CAS注册号：289499-45-2}， E-6006{N，N-二甲基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基甲氧基]- 乙胺，CAS注册号：247046-52-2}，R-116301{4-[(2R，4S)-1-[3，5- 二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲基苯 基)-1-哌嗪乙酰胺与羟基-(S)-丁二酸(1∶1)，CAS注册号： 257888-24-7}，阿瑞吡坦{5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲 基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢 -3H-1，2，4-三唑-3-酮，CAS注册号：170729-80-3}，GW-2016，ZD-4794， BL-1832，BL-1833，GW-597599，GW-679769，KRP-103，TKA-457， L-758298，L-760735，L-759274，NIP-530，CJ-17493，R-1124，依 洛匹坦{2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲 基]-(2S，3S)-1-氮杂双环并[2.2.2]辛烷-3-胺，CAS注册号： 147116-64-1}，CP-122721{N-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲 基]-2-苯基-(2S，3S)-3-哌啶胺，CAS注册号：145742-28-5}， PD-154075{[(1R)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代 -2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙基]-氨基甲酸2-苯并呋喃基甲酯， CAS注册号：158991-23-2}，CP-96345{2-(二苯基甲基)-N-[(2-甲氧 基苯基)甲基]-(2S，3S)-1-氮杂双环并[2.2.2]辛烷-3-胺，CAS注册 号：132746-60-2}，R-673{N，α，α-三甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-2-(4- 甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-3，5-二(三氟甲基)-苯乙酰胺，CAS注册 号：311340-66-6}，SSR240600{1-[2-[(2R)-4-[[3，5-二(三氟甲基) 苯基]乙酰基]-2-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉基]乙基]-α，α-二甲基-4- 哌啶乙酰胺，CAS注册号：537034-22-3}， MK-0869{5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧 基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮， CAS注册号：170729-80-3}，SR140333{1-[2-[(3S)-3-(3，4-二氯苯 基)-1-[[3-(1-甲基乙氧基)苯基]乙酰基]-3-哌啶基]乙基]-4-苯基 -1-氮鎓双环并[2.2.2]辛烷，CAS注册号：155418-05-6}， CP-99,994{(2R，3R)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-3-哌啶胺二 盐酸盐，CAS注册号：872726-33-5}，NKP-608{N-[(2R，4S)-1-[3，5- 二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-4-喹啉甲 酰胺，CAS注册号：177707-12-9}，TAK-637{7-[[3，5-二(三氟甲基) 苯基]甲基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯 基)-7H-[1，4]Diazocino[2，1-g][1，7]萘啶-6，13-二酮，CAS注册号： 217185-75-6}，MEN-11467{N-[(1S，2R)-2-[[(2R)-2-[甲基[(4-甲基 苯基)乙酰基]氨基]-3-(2-萘基)-1-氧代丙基]氨基]环己基]-1H-吲哚 -3-甲酰胺，CAS注册号：214487-46-4}，GR73632{N-(5-氨基-1-氧代 戊基)-L-苯丙氨酰-L-苯丙氨酰-L-脯氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-蛋氨 酰胺，CAS注册号：133156-06-6}，酚苄明{N-(2-氯乙基)-N-(1-甲基 -2-苯氧基乙基)-苯甲胺，CAS注册号：59-96-1}，西地那非{5-[2-乙 氧基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基]-1，6-二氢-1-甲基-3-丙基 -7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，CAS注册号：139755-83-2}，比卡鲁 胺{N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基 -2-甲基-丙酰胺，CAS注册号：90357-06-5}，醋酸环丙孕酮 {(1β，2β)-17-(乙酰氧基)-6-氯-1，2-二氢-3′H-环丙并[1，2]孕甾 -1，4，6-三烯-3，20-二酮，CAS注册号：427-51-0}，酮康唑 {1-[4-[4-[[(2R，4S)-2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲 基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-乙酮，CAS注册 号：65277-42-1}，氨鲁米特{3-(4-氨基苯基)-3-乙基-2，6-哌啶二酮， CAS注册号：125-84-8}，达那唑{(17α)-]孕甾-2，4-二烯-20-炔并 [2，3-d]异噁唑-17-醇，CAS注册号：17230-88-5}”。
根据本发明的其它方面，本发明的目的令人惊讶地通过提供包含 药理学有效量的至少一种本发明的化合物和/或至少一种本文所述的 药物组合物以及药理学有效量的至少一种本文所定义的另外的药理学 活性物质的试剂盒得以解决。
本发明的化合物和/或当适当时本文所述的另外的药理学活性物 质或药物组合物可以以已知方式被给予。因此给药途径可以是任意将 活性化合物有效转运到适当的或期望的作用部位的途径，例如，通过 口服或非口服途径，特别是通过局部，透皮，经肺，经直肠，阴道内， 经鼻或非肠道途径或植入进行。口服给药是优选的。
本发明的化合物和/或当适当时本文所述的另外的药理学活性物 质或药物组合物可以作为液体、半固体和固体的医药形式被给予。这 在每种情况下以适当的方式以以下形式进行给药：气雾剂，粉剂，扑 粉剂和撒粉剂，包括包衣片剂在内的片剂，乳剂，泡沫剂，溶液剂， 混悬剂，凝胶剂，膏剂，糊剂，丸剂，锭剂，胶囊或栓剂。它们可以 以适当的剂型被给予到皮肤上，作为溶液剂，混悬剂，乳剂，泡沫剂， 软膏剂，糊剂或贴剂进行皮肤上给予；作为片剂，锭剂，包衣片剂， 舐剂或漱口剂经由口腔和舌粘膜、经颊、经舌或舌下给药；作为片剂， 包衣片剂，胶囊，溶液剂，混悬剂或乳剂经由胃和肠粘膜进行经肠给 药；作为栓剂，直肠用胶囊或膏剂经由直肠粘膜进行直肠给药；作为 滴鼻剂，膏剂或喷雾剂经由鼻粘膜进行经鼻给药；作为气雾剂或吸入 剂经由支气管上皮和肺泡上皮进行经肺给药或吸入给药；作为滴眼剂， 眼膏，眼用片剂，薄片剂或洗眼剂经由结膜进行结膜给药；作为阴道 栓剂，膏剂和冲洗剂经由生殖器官粘膜进行阴道内给药，作为子宫套 进行子宫内给药；作为冲洗剂，膏剂或探条经由泌尿道进行尿道内给 药；作为注射剂进入动脉进行动脉内给药；作为注射剂或输注剂进入 静脉进行静脉内给药；作为注射剂或植入剂进入皮肤进行皮内给药； 作为注射剂或植入剂进入皮下进行皮下给药；作为注射剂或植入剂进 入肌肉进行肌内给药；作为注射剂或输注剂进入腹腔进行腹膜内给药。
如上所述的，本发明的化合物还可与其它的药学有效物质组合使 用。为了联合治疗的目的，有可能同时地或分开地给予单独的活性成 分，特别是通过相同的给药途径(例如口服)或通过分别的给药途径 (例如通过口服和作为注射剂)进行。它们可以以单位剂量存在并以 相同或不同的量被给予。还可以使用特定的给药方案，如果这种特定 的给药方案适当的话。还可以以这种方式将本发明的多个新型化合物 彼此组合。
本发明的化合物和/或当适当时的另外的药理学活性物质可被转 化为这样一种形式，该形式可被给予并且当适当时与药学可接受的载 体和/或助剂和/或稀释剂混合。适当的赋形剂和载体例如描述于 Zanowiak P，Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry 2005， Pharmaceutical Dosage Forms，1-33；Spiegel AJ等人，Journal of Pharmaceutical Sciences 1963，52：917-927；Czetsch-Lindenwald H，Pharm.Ind.1961，2：72-74；Fiedler HP，Lexikon der Hilfsstoffe f ür Pharmazie，Kosmetik and angrenzende Gebiete 2002，Editio Cantor Verlag，p65-68中。
口服给药可以在例如作为片剂，胶囊，凝胶胶囊，包衣片剂，粒 剂或粉剂的固体形式下进行，但是也可以是可饮用的溶液剂或乳剂的 形式。本发明的化合物为了口服给药的目的可与已知的和常用的生理 学可接受的助剂和载体组合，例如，阿拉伯树胶，滑石粉，淀粉，糖 例如甘露醇，甲基纤维素，乳糖，明胶，表面活性剂，硬脂酸镁，环 糊精，水性或非水性载体，稀释剂，分散剂，乳化剂，润滑剂，防腐 剂和调味剂(例如芳香油类)。本发明的化合物还可被分散在微粒例如 纳米粒子组合物中。
非口服给药例如可通过静脉内、皮下、肌内注射无菌的水性或油 性溶液剂、混悬剂或乳剂进行，借助于植入物或膏剂、霜剂或栓剂进 行。当适当时还可以以持续释放形式给予。植入物可包括惰性材料例 如可生物降解的聚合物或合成硅氧烷例如硅橡胶。借助如例如阴道环 还可以进行阴道内给药。例如借助于隔膜或其它适当的宫内避孕器可 以进行子宫内给药。另外提供了透皮给药，特别是借助于适用于这一 目的的制剂和/或合适的装置例如贴剂。
该剂型可根据疾病的类型和/或严重程度，生理学病症和/或病理 学病症，给药方式，待治疗的受试者的年龄、性别、体重和敏感性的 不同而在很大范围内改变。确定本发明的化合物和/或另外的药理学活 性物质的“药理学有效量”处在本领域技术人员的技能范围内。给药 可以以单一剂量或多个分剂量进行。
适当的单位剂量为例如每千克患者体重0.001mg-100mg的活性成 分，即本发明的至少一种化合物和当适当时的至少一种另外的药理学 活性物质。
在另一个方面，本发明涉及包含药理学有效量的至少一种本发明 的化合物、优选选自以下的本发明的化合物的药物组合物：化合物1， 2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18， 19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33， 34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48， 49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63， 64，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，80， 81，82，83，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96， 97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109， 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121， 122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133， 134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145， 146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157， 158，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169， 170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181， 182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193， 194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205， 206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217， 218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229， 230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241， 242，243，244，245，246，247，248，249，250，251，252，253， 254，255，256，257，258，259，260，261，262，263，264，265和 /或化合物266。
在另一个方面，这种药物组合物另外包含至少一种药学可接受的 载体和/或助剂和/或包含至少一种另外的药理学活性物质。
在优选的实施方案中，这些另外的药理学活性物质选自：“雄激素， 雌激素，孕酮，结合孕激素，选择性雌激素受体调节剂(SERM)，选择 性雄激素受体调节剂(SARM)，受体型酪氨酸激酶抑制剂，5α-还原酶 抑制剂，5α-还原酶1抑制剂，5α-还原酶2抑制剂，α-受体抑制剂(α 受体阻滞剂)，α1-肾上腺素能受体拮抗剂，芳香酶抑制剂，裂解酶抑 制剂，GnRH/LHRH受体激动剂，GnRH/LHRH受体拮抗剂，NK1受体拮抗 剂，NK2受体拮抗剂，NK1受体激动剂，NK2受体激动剂”，并且优选选 自：“睾酮，雌二醇，雌三醇，雌酮，黄体酮，雷洛昔芬，阿佐昔芬， 拉索昔芬，奥培米芬，TSE-424，HMR-3339，SERM-3339，SPC-8490， HM-101，巴多昔芬(WAY 140424)，氟他胺，康士得，尼鲁米特，他莫 昔芬，氟维司群，非那雄胺，度他雄胺，艾宗特来，依立雄胺，坦洛 新，哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，西洛多新，阿夫唑嗪，阿那曲唑， 来曲唑，芬罗唑，依西美坦，吉非替尼，伊马替尼，司马沙尼，SU-6668， SU-101，CI-1033，E-6006，R-116301，阿瑞吡坦，GW-2016，ZD-4794， BL-1832，BL-1833，GW-597599，GW-679769，KRP-103，TKA-457， L-758298，L-760735，L-759274，NIP-530，CJ-17493，R-1124，依 洛匹坦，CP-122721，PD-154075，CP-96345，R-673，SSR240600， MK-0869，SR140333，CP-99,994，NKP-608，TAK-637，MEN-11467， GR73632，酚苄明，西地那非，比卡鲁胺，醋酸环丙孕酮，酮康唑，氨 鲁米特，达那唑”。
关于本发明的药物组合物，至少一种本发明的化合物以药理学有 效量存在，优选以单位剂量例如以上述的单位剂量存在，具体地和优 选为使得口服给药变为可能的给药形式。另外，可参考所述的与本发 明化合物的可能的应用和给药有关的那些。
化学合成
用于合成本发明的实施方案的一般方法
本发明的化合物可例如用下述方式被制备：
首先，本发明的化合物可通过制备所述的核心四氢咔唑结构被 合成

其中该任选被保护的四氢咔唑结构已经包含所要求的当适当时 可作为前体或为保护形式的取代基。
核心四氢咔唑结构例如可通过本身已知的费希尔吲哚合成发获 得。为此目的，所提供的当适当时带有保护基的被适当取代的环己酮 衍生物与特定的同样被适当取代并且当适当时带有保护基的期望的苯 肼衍生物缩合(例如，由Britten&Lockwood，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1974，1824或Maki等人，Chem.Pharm.Bull.1973，21， 240所述)。环己烷结构在4，4′-位被基团-COOH和-NH2取代或者当适 当时被其(被保护的)前体取代。苯肼结构适当时被基团R17到R20取 代。非市售的苯肼衍生物可通过本领域技术人员已知的方法制备。适 当时，在环己酮衍生物与苯肼衍生物缩合所形成的位置异构体可通过 色谱法例如HPLC进行分离。
四氢咔唑单元的衍生化原则上可以由本领域技术人员已知的多 种方式实现，例如如WO03/051837或WO2006/005484中描述。
本发明的实施方案或其中间体通过常规的在溶液中的液相合成法 被合成(参见下文)或者如WO2006/005484所述全部或部分地在固相上 被合成
相关结构单元如((S)-1-氨基甲酰基-2-甲基丁基)氨基甲酸叔丁 基酯(Boc-Ile-NH2)，((S)-2-甲基-1-氨基硫羰基丁基)-氨基甲酸叔丁 基酯(Boc-Ile硫代酰胺)，(S)-2-氨基-3-甲基戊酰胺(H-Ile硫代酰 胺)，(R/S)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基戊酰氨基)-6，8-二氯 -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(Z-(S)-Ile-(R/S)-(6，8-Cl) -Thc-OH)的合成以及C-端被取代的酰胺在溶液中的合成，以 (S)-2-{[(R/S)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基戊酰氨基)-6，8-二 氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基]氨基}-3-甲基戊酸 ((S)-Z-Ile-(R/S)-(6，8-Cl)-Thc-(S)-Ile-OH)+R1-NH-R2的合成为 例，已在WO2006/005484中被描述。
通过半制备型HPLC进行粗反应产物(即，非对映异构体的混合物) 的纯化。
分析型和半制备型HPLC系统得自Shimadzu；柱250-50， 100，RP18(12μm)，得自Merck；流速60ml/min。
洗脱剂：A＝970ml的水+30ml的ACN+1ml的TFA
B＝300ml的水+700ml的ACN+1ml的TFA
UV监测器220nm
所有的产物通过梯度洗脱被分离。
将粗产物溶解于洗脱液B(对于低溶解度产物加入DMF)并分成多 份在柱上进行纯化(例如，在一份中，将500mg的粗产物溶解在15ml 的B中并分离)。在该情况下，分离条件根据肽序列和杂质的性质和 含量而定，并且事先在分析柱上用实验方法进行确立。
典型的梯度为：60％B-100％B，在30分钟内。
如果粗产物是非对映体的混合物，则通过本方法对其进行分离。
被分离的级分通过分析性HPLC进行检查。在旋转蒸发器中除去 ACN和TFA，将剩余的含水浓缩物进行冻干。
本发明的化合物如下文所述进行制备。本发明化合物的分析表 征通过1H-NMR谱和/或质谱法进行。
所用的化学试剂和溶剂从常见供应商处商购(Acros，Avocado， Aldrich，Bachem，Fluka，Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCl 等)或者通过本领域技术人员已知的方法合成。
对于下文所述的示例性的实施方案，其手性结构单元通常以对 映体醇的形式被采用。在四氢咔唑前体的情况下，采用外消旋的结构 单元单元。最终产物通过半制备型HPLC纯化并以纯的非对映体形式 进行表征。
使用的缩略语列表：
e.g.    例如
DBU     1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯
HOBt    1-羟基苯并三唑
Fmoc    9-芴甲氧羰基
Boc     丁氧羰基
Z       苄氧羰基
Z-Cl    苄氧羰基氯
Boc2O   二碳酸二-叔丁基酯
Bzl     苄基
AA      氨基酸
EDT     1，2-乙二硫醇
DEAD    偶氮二甲酸二乙酯
DIC     N，N′-二异丙基碳二亚胺
DCC     N，N′-二环己基碳二亚胺
HATU    N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基) 脲鎓六氟磷酸盐
HOAt    1-羟基-7-氮杂苯并三唑
PyBop   (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐
OSu     N-羟基琥珀酰亚胺基
DIPEA   异丙基乙胺
DMAP    N，N′-二甲基氨基吡啶
DBU     1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯
NMM     N-甲基吗啉
TFA     三氟乙酸
DCM    二氯甲烷
DMF    N，N′-二甲基甲酰胺
DMA    N，N′-二甲基乙酰胺
ACN    腈
THF    氢呋喃
Me     甲基
MeOH   甲醇
Lawesson试剂2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷 杂环丁烷2，4-二硫化物
Thc    3-氨基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸
Ala    丙氨酸(基)
Val    缬氨酸(基)
Ile    异亮氨酸(基)
Leu    亮氨酸(基)
Gln    谷氨酰胺(基)
Asn    天冬酰胺(基)
Tyr    酪氨酸(基)
hTyr   高酪氨酸(基)
Arg    精氨酸(基)
Lys    赖氨酸(基)
RT     室温
m.p.   熔点
ml     毫升
min    分钟
h      小时
ELISA  酶联免疫吸附测定
HEPES  N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-2-乙磺酸
DMEM   Dulbecco改良的Eagle培养基
RIA    放射性免疫试验
LHRH  促黄体激素释放激素
LH    促黄体激素
NK1   神经激肽1
NK2   神经激肽2
PG    保护基
附图说明
图1表示本发明化合物52和现有技术化合物WO2006/005484-物 质76的实施例部分的结果[根据IV进行的药代动力学研究的曲线下面 积(AUC)]。结果表示各自的生物利用度。
图2表示当给予本发明的化合物54(TFA盐)后平均血浆睾酮浓度 (ng/mL)-时间曲线。
本发明的化合物使用AutoNom 2000软件(ISISTM/Draw 2.5；MDL) 进行命名。
所有被引用的参考文献和专利的内容以全文并入本文作为参考。 本发明通过但不限于以下的实施例进行详细说明。
实施例
I)所选择的本发明的化合物的合成和物理化学表征
实施例1和2：
((S)-1-{(R)-3-[(R)-1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-甲基 -丁基氨基甲酰基]-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基甲酰 基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯(1)和 ((S)-1-{(R)-3-[(R)-1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-甲基-丁 基氨基甲酰基]-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基甲酰 基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯(2)
将0.200g(0.37mmol)的(R/S)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基 -戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸、0.104g(0.37 mmol)的(S)-1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-甲基-丁基-铵-三氟 -乙酸盐、0.139g(0.37mmol)的HATU和0.4mL(2.35mmol)的DIPEA 在5mL的DMF中在110℃和100瓦特的微波中加热5分钟。将反应溶 液在制备型HPLC柱上分离。
化合物1：
收率：0.056g(理论值的20％)
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.36(s，1H)；7.76(s，1H)； 7.68(d，1H)；7.41(s，1H)；7.22-7.37(m，6H)；7.14(s，1H)；7.02(s， 2H)；5.02(d，1H)；4.87(dd，1H)；4.80(d，1H)；3.81(dd，1H)； 2.98(d，1H)；2.86(d，1H)；2.75-2.82(m，2H)；2.56-2.61(m，1H)； 2.11-2.18(m，1H)；1.90-1.96(m，1H)；1.56-1.63(m，1H)； 1.44-1.51(m，1H)；1.30-1.37(m，1H)；1.11-1.18(m，1H)； 0.99-1.07(m，1H)；0.78-0.85(m，6H)；0.75(d，3H)；0.72(t，3H) ppm
ESI-MS：实测值：698.5(M+H+)；计算值：697g/mol
化合物2：
收率：0.035g(理论值的13％)
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.26(s，1H)；8.04(s，1H)； 7.64(d，1H)；7.44(d，1H)；7.30-7.39(m，6H)；7.11(s，1H)；6.98(s， 2H)；5.07(d，1H)；4.98(d，1H)；4.86(dd，1H)；3.77(dd，1H)； 3.53(d，1H)；3.07(d，1H)；2.95-3.03(m，1H)；2.74(dd，1H)； 2.21-2.27(m，1H)；2.04-2.11(m，1H)；1.95-2.00(m，1H)； 1.44-1.51(m，1H)；1.35-1.41(m，1H)；1.08-1.20(m，2H)；0.84(d， 3H)；0.81(t，3H)；0.72-0.80(m，1H)；0.48(d，3H)；0.33(t，3H) ppm
ESI-MS：实测值：698.5(M+H+)；计算值：697g/mol
通过上述过程，还制备了以下化合物：
实施例3和4：
((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]噁 二唑-5-基)-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基甲酰 基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯和((S)-1-{(S)-6，8-二氯 -3-[(S)-2-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁基氨基甲酰 基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲 酸苄基酯
化合物3：
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.36(s，1H)；7.92(d，1H)， 7.80(s，1H)；7.40(s，1H)；7.23-7.36(m，6H)；7.14(s，1H)； 5.00-5.08(m，2H)，4.79(d，1H)，3.84(dd，1H)2.99(d，1H)，2.88(d， 1H)，2.73-2.82(m，2H)，2.55-2.64(m，1H)，2.35(s，3H)， 2.12-2.18(m，1H)，1.99-2.05(m，1H)，1.57-1.63(m，1H)， 1.41-1.49(m，1H)，1.30-1.37(m，1H)，1.14-1.22(m，1H)， 0.99-1.07(m，1H)，0.81(t，3H)，0.78(d，3H)，0.76(d，3H)，0.72(t， 3H)ppm
ESI-MS：实测值：697.3(M+H+)；计算值：696g/mol
化合物4：
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.26(s，1H)；8.08(s，1H)； 7.86(d，1H)；7.45(d，1H)；7.30-7.39(m，6H)；7.12(s，1H)； 5.02-5.09(m，2H)；4.96(d，1H)；3.80(dd，1H)；3.54(d，1H)； 3.05(d，1H)；2.96-3.03(m，1H)；2.79(dd，1H)；2.34(s，3H)； 2.22-2.26(m，1H)；2.03-2.11(m，2H)；1.42-1.49(m，1H)； 1.36-1.42(m，1H)；1.08-1.23(m，2H)；0.79-0.84(m，6H)； 0.71-0.79(m，1H)；0.48(d，3H)；0.35(t，3H)ppm
ESI-MS：实测值：697.4(M+H+)；计算值：696g/mol
关于其它的示例性实施方案的数据被汇集在下表1中：
表1：带有MS数据的其它的示例性实施方案
  化合   物   名称(Autonom)   质量   (计算值)   质量   (实测值)
  5   5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基   -3-甲基-戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四   氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-丁   基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯   754.0   755.6   6   5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基   -3-甲基-戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四   氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-丁   基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸乙酯   754.0   755.3   7   ((S)-1-{(S)-6，8-二氯-3-[(S)-2-甲基   -1-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-   基)-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-   咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨   基甲酸苄基酯   698.0   699.5   8   {(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基   -1-[1，3，4]噁二唑-2-基-丁基氨基甲酰   基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基甲酰   基]-2-甲基-丁基}-氨基甲酸苄基酯   682.0   683.4   9   {(S)-1-[(S)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基   -1-[1，3，4]噁二唑-2-基-丁基氨基甲酰   基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基甲酰   基]-2-甲基-丁基}-氨基甲酸苄基酯   682.0   683.4   10   ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(3-氨基甲酰基   -[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丁基氨基   甲酰基]-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑   -3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲   酸苄基酯   725.0   726.2   11   ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(3-氨基甲酰基   -[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丁基氨基   甲酰基]-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑   -3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲   酸苄基酯   725.0   726.3   12   5-{(S)-1-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟-   苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三   氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基)-   氨基]-2-甲基-丁基}-[1，2，4]噁二唑-3-甲   酸乙酯   774.0   775.2
  13   5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基   -3-甲基-戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四   氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-丁   基)-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸乙酯   754.0   755.3   14   ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(5-乙酰氨基   -[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-甲基-丁基氨基   甲酰基]-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑   -3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲   酸苄基酯   739.0   740.2   15   5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基   -3-甲基-戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四   氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-丁   基)-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸乙酯   754.0   755.3   16   ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(5-乙酰氨基   -[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-甲基-丁基氨基   甲酰基]-6，8-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑   -3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲   酸苄基酯   739.0   740.3   17   ((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-甲基   -1-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-   基)-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-   咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨   基甲酸苄基酯   698.0   699.3   18   5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基   -3-甲基-戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四   氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-丁   基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸丙酯   768.0   769.5   19   5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基   -3-甲基-戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四   氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-丁   基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸丙酯   768.0   769.5   20   ((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-1-(3-二乙   基氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲   基-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔   唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基   甲酸苄基酯   781.0   782.7
  21   ((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-1-(3-氰基   -[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丁基氨基   甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基   甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯   707.0   708.5   22   ((S)-1-{(S)-6，8-二氯-3-[(S)-1-(3-氰基   -[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丁基氨基   甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基   甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯   707.0   708.5   23   ((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-甲基   -1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丁基氨   基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨   基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯   696.0   697.4   24   ((S)-1-{(S)-6，8-二氯-3-[(S)-2-甲基   -1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丁基氨   基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨   基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸苄基酯   696.0   697.4   25   5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基   -3-甲基-戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四   氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-丁   基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸甲酯   740.0   741.4   26   5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-苄氧羰基氨基   -3-甲基-戊酰氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四   氢-1H-咔唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-丁   基)-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸甲酯   740.0   741.4   27   [(S)-1-((R)-6，8-二氯-3-{(S)-1-[5-(3-   乙基-脲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基   -丁基氨基甲酰基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑   -3-基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-氨基甲   酸苄基酯   768.0   769.2   28   5-{(S)-1-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯   基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基)-氨   基]-2-甲基-丁基}-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸   乙酯   756.0   758.0
  29   5-{(S)-1-[((S)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯   基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基)-氨   基]-2-甲基-丁基}-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸   乙酯   756.0   757.5   30   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[5-(3-乙基-脲基)-[1，3，4]噁二唑   -2-基]-2-甲基-丁基}-酰胺   770.0   771.6   31   (S)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[5-(3-乙基-脲基)-[1，3，4]噁二唑   -2-基]-2-甲基-丁基}-酰胺   770.0   771.5   32   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-   甲基-丁基]-酰胺   699.0   700.4   33   未由AutoNom生成名称   772.0   773.7   34   未由AutoNom生成名称   845.0   846.4   80   5-{(S)-1-[(3-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基)-氨   基]-2-甲基-丁基}-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸   乙酯   756.0   757.4   81   5-{(S)-1-[((R)-3-{(R)-2-[2-(2-氟-苯   基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基)-氨   基]-2-甲基-丁基}-[1，2，4]噁二唑-3-甲酸   乙酯   756.0   757.4
  82   (R)-3-{(R)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[5-(3-乙基-脲基)-[1，3，4]噁二唑   -2-基]-2-甲基-丁基}-酰胺   770.0   771.6   83   (S)-3-{(R)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[5-(3-乙基-脲基)-[1，3，4]噁二唑   -2-基]-2-甲基-丁基}-酰胺   770.0   771.6
在表1中提供的实施方案根据以下一般的反应路线被合成：

在上述反应路线和其它的本文所公开的一般反应路线中所示的R 基团的定义对应于上文中通式(I)和优选的子集/实施方案中所定义的 取代基(例如R基团)。为了避免引起怀疑，上述反应路线和其它的 本文所公开的一般反应路线中所示的R基团可以与上文中关于通式(I) 和优选的子集/实施方案中所定义的取代基(例如R基团)相同，但不 必须相同。可由但本领域技术人员根据其所掌握的普通技术知识以简 单的方式进行单独指定。
结构单元(中间体)由市售的起始材料起始根据WO06/005484和本 文所述的文献来制备。噁二唑结构单元根据以下文献被合成：
1)Houben-Weyl Vol.E8c：409。
2)Houben-Weyl.Vol.E8d：189。
3)J.Org.Chem.1995，60：3112。
化合物35：
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨 基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(吡咯烷-1-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
将0.500g(0.76mmol)的(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 ((S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丁基)-酰胺(在WO2006/005484中描述) 和0.5mL(6.68)的甲醛(37％的水溶液)混悬在20mL甲醇中。在30 分钟后，加入65mg(0.91mmol)的吡咯烷并将反应混合物加热回流5 小时。真空除去溶剂并将残余物用色谱法纯化。
收率：0.220g(理论值的39％)
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.13(s，1H)；8.16(s，1H)； 8.11(d，1H)；7.86(s，1H)；7.60(d，1H)；7.34(d，1H)；7.19-7.27(m， 3H)；7.06-7.12(m，3H)；4.11-4.20(m，3H)；3.95(dd，1H)；3.52(d， 1H)；3.30(d，1H)；3.04(d，1H)；2.96(d，1H)；2.82(dd，1H)； 2.60-2.67(m，2H)；2.52-2.53(m，4H)；2.12-2.17(m，1H)； 1.62-1.69(m，6H)；1.34-1.38(m，2H)；0.98-1.05(m，2H)；0.80(d， 3H)；0.76-0.78(m，6H)；0.72(t，3H)ppm
ESI-MS：实测值：743.4(M+H+)；计算值：742g/mol
上述过程可基于羧酰胺或硫代酰胺作为起始材料。通过上述过程， 除了用吗啉代替吡咯烷，还制备了以下的化合物：
化合物36：
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨 基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(吗啉-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.13(s，1H)；8.10-8.14(m，2H)； 7.86(s，1H)；7.62(d，1H)；7.34(d，1H)；7.19-7.27(m，3H)； 7.07-7.12(m，3H)；4.17-4.20(m，2H)；4.01(dd，1H)；3.83(dd， 1H)；3.51-3.55(m，5H)；3.31(d，1H)；3.05(d，1H)；2.97(d，1H)； 2.82(dd，1H)；2.60-2.68(m，2H)；2.39-2.45(m，4H)；2.12-2.17(m， 1H)；1.69-1.70(m，1H)；1.62-1.63(m，1H)；1.32-1.39(m，2H)； 1.00-1.06(m，2H)；0.75-0.81(m，9H)；0.72(t，3H)ppm
ESI-MS：实测值：759.4(M+H+)；计算值：758g/mol
化合物37：
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨 基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(吗啉-4-基甲基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.14(s，1H)；10.20(s，1H)； 8.01(d，1H)；7.86(s，1H)；7.59(d，1H)；7.34(d，1H)；7.31(d，1H)； 7.24-7.27(m，1H)；7.19(t，1H)；7.06-7.12(m，3H)；4.60(dd，1H)； 4.52(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.21(dd，1H)，3.55-3.57(m，4H)； 3.49(d，1H)；3.27(d，1H)；3.04(d，1H)；2.91(d，1H)；2.81(dd， 1H)；2.68(dd，1H)；2.53-2.62(m，5H)；2.11-2.15(m，1H)； 1.75-1.78(m，1H)；1.63-1.64(m，1H)；1.45-1.48(m，1H)； 1.34-1.38(m，1H)；1.00-1.07(m，2H)；0.81(d，3H)；0.76-0.78(m， 6H)；0.73(t，3H)ppm
ESI-MS：实测值：775.4(M+H+)；计算值：774g/mol
化合物38：
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨 基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-1-甲氧基氨基 甲酰基-2-甲基-丁基)-酰胺
将0.500g(0.91mmol)的(R/S)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰 氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲 酸(根据WO2006/005484被合成)、0.521g(1.37mmol)的HATU和2.0 mL(11.76mmol)的DIPEA溶解在DMF中并在室温下搅拌30分钟。加入 0.220g(1.37mmol)的(S)-2-氨基-3-甲基-戊酸甲氧基-酰胺并将反 应混合物在110℃加热3小时。真空除去溶剂并将残余物用高效液相 色谱法纯化。
收率：0.177g(理论值的28％)
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.15(s，1H)；11.12(s，1H)， 8.07(d，1H)，7.86(s，1H)；7.64(d，1H)；7.34(d，1H)；7.19-7.23(m， 3H)；7.07-7.12(m，3H)；4.17(dd，1H)，4.01(dd，1H)；3.57(s，3H)； 3.51(d，1H)，3.28(d，1H)；3.02(d，1H)；2.94(d，1H)；2.81(d，1H)； 2.67-2.74(m，1H)；2.57-2.63(m，1H)；2.11-2.17(m，1H)； 1.61-1.68(m，2H)；1.32-1.40(m，2H)；0.98-1.07(m，2H)； 0.77-0.81(m，9H)；0.72(t，3H)ppm
ESI-MS：实测值：690.4(M+H+)；计算值：689g/mol
根据关于合成化合物38所述的过程，还制备了以下化合物：
化合物39：
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨 基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2-甲基-1-(吗 啉-4-羰基)-丁基]-酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.12(s，1H)；7.98(d，1H)； 7.82(s，1H)；7.64(d，1H)；7.32-7.35(m，2H)；7.18-7.26(m，2H)； 7.05-7.12(m，3H)；4.64(dd，1H)；4.22(m，1H)；3.44-3.57(m，9H)； 3.23(d，1H)；3.00(d，1H)；2.94(d，1H)；2.81(dd，1H)；2.72(dd， 1H)，2.60(d，1H)；2.13-2.18(m，1H)；1.75-1.76(m，1H)； 1.60-1.61(m，1H)；1.33-1.39(m，2H)；0.97-1.05(m，2H)；0.83(d， 3H)，0.76-0.79(m，6H)；0.73(t，3H)ppm
ESI-MS：实测值：730.5(M+H+)；计算值：729g/mol
化合物41：
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨 基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-1-乙氧基氨基 甲酰基-2-甲基-丁基)-酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.12(s，1H)；11.03(s，1H)， 8.06(d，1H)，7.86(s，1H)；7.63(d，1H)；7.34(d，1H)；7.20-7.26(m， 3H)；7.06-7.12(m，3H)；4.18(dd，1H)，4.03(dd，1H)；3.78(q，2H)； 3.51(d，1H)，3.29(d，1H)；3.02(d，1H)；2.94(d，1H)；2.81(d，1H)； 2.69(d，1H)；2.54-2.62(m，1H)；2.12-2.17(m，1H)；1.61-1.67(m， 2H)；1.33-1.39(m，2H)；1.14(t，3H)；0.99-1.07(m，2H)； 0.77-0.89(m，9H)；0.73(t，3H)ppm
ESI-MS：实测值：704.3(M+H+)；计算值：703g/mol
化合物42：
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨 基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2-甲基-1-(2- 吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.12(s，1H)；8.10(d，1H)； 7.85(s，1H)；7.78(s，1H)；7.62(d，1H)；7.34(d，1H)；7.23-7.27(m， 1H)；7.18-7.20(m，2H)；7.06-7.11(m，3H)；4.13-4.17(m，2H)； 3.46-3.56(m，5H)，3.24-3.30(m，2H)；3.10-3.17(m，1H)； 2.97-3.04(m，2H)；2.81(dd，1H)；2.57-2.67(m，2H)；2.28-2.47(m， 5H)；2.1-2.15(m，1H)；1.61-1.67(m，2H)；1.30-1.38(m，2H)； 0.98-1.06(m，2H)；0.85-0.87(m，1H)；0.75-0.80(m，9H)；0.71(t， 3H)ppm
ESI-MS：实测值：773.3(M+H+)；计算值：772g/mol
化合物43：
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨 基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-1-(4-羟基-丁 基氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.12(s，1H)；8.12(d，1H)； 7.93(s，1H)；7.71(t，1H)；7.64(d，1H)；7.34(d，1H)；7.23-7.27(m， 1H)；7.16-7.20(m，2H)；7.06-7.12(m，3H)；4.39-4.40(m，1H)； 4.12-4.20(m，2H)；3.50(d，1H)；3.37-3.40(m，2H)；3.29(d，1H)； 2.96-3.12(m，4H)；2.82(dd，1H)；2.60-2.67(m，2H)；2.11-2.16(m， 1H)；1.62-1.67(m，2H)；1.30-1.44(m，6H)；0.97-1.06(m，2H)； 0.75-0.78(m，9H)；0.71(t，3H)ppm
ESI-MS：实测值：732.6(M+H+)；计算值：731g/mol
化合物44：
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨 基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2-甲基-1-(3- 吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.12(s，1H)；8.12(d，1H)； 7.81(s，1H)；7.79(s，1H)；7.62(d，1H)；7.34(d，1H)；7.23-7.26(m， 1H)；7.16-7.21(m，2H)；7.06-7.12(m，3H)；4.11-4.16(m，2H)； 3.53-3.59(m，4H)；3.50(d，1H)；3.29(d，1H)；3.09-3.14(m，1H)； 2.98-3.06(m，3H)；2.82(dd，1H)；2.61-2.65(m，2H)；2.25-2.45(m， 5H)；2.12-2.15(m，1H)；1.54-1.68(m，4H)；1.32-1.35(m，2H)； 0.98-1.04(m，2H)；0.81-0.88(m，1H)；0.74-0.78(m，9H)；0.71(t， 3H)ppm
ESI-MS：实测值：787.7(M+H+)；计算值：786g/mol
根据或类似于化合物38的合成所合成的其它示例性实施方案的 数据被汇集在下表2中：
表2：带有MS数据的其它的示例性实施方案
  化合物   名称(Autonom)   质量   (计算值)   质量   (实测值)
  45   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-   甲基-1-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基   甲酰基]-丁基}-酰胺   770.0   771.8   46   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-   甲基-1-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲   酰基]-丁基}-酰胺   757.0   758.7   47   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸[(S)-2-   甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙基氨基硫羰   基)-丁基]-酰胺   788.0   789.7   48   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[(1-甲酰基-哌啶-4-基甲基)-氨   基甲酰基]-2-甲基-丁基}-酰胺   784.0   785.5   49   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-氨   基甲酰基]-2-甲基-丁基}-酰胺   798.0   799.7   50   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-   甲基-1-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰   基]-丁基}-酰胺   750.0   751.6
  51   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(2-二乙基氨基-乙基氨基   甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   758.0   759.4
  52   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸{(S)-2-甲基-1-[(四氢-吡喃-4-   基甲基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺   773.0   774.7   53   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(4-羟基-丁基氨基硫羰   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   747.0   748.7   54   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-2-甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙   基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺   788.0   789.6   55   (R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟   -苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙基   氨基甲酰基)-丁基]-酰胺   756.0   757.6   56   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸{(S)-2-甲基-1-[(哌啶-4-基甲   基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺   756.0   757.7   57   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(2-羟基-乙基氨基甲酰   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   703.0   704.5   58   (R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟   -苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[(吡啶-4-基甲基)-   氨基甲酰基]-丁基}-酰胺   734.0   735.5
  59   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(5-羟基-戊基氨基甲酰   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   745.0   746.6   60   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸{(S)-2-甲基-1-[(吡啶-4-基甲   基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺   766.0   767.3   61   (R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟   -苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙基   氨基硫羰基)-丁基]-酰胺   772.0   773.6   63   (4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-   氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰   氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢   -1H-咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-   戊酰氨基}-丁基)-膦酸二乙酯   851.0   852.6   64   (4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-   氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰   氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢   -1H-咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-   戊酰氨基}-丁基)-膦酸   795.0   796.6   67   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(4-羟基-苯基氨基甲酰   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   751.0   752.4   68   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(4-甲氧基-苯基氨基甲酰   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   765.0   766.5
  69   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基   氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   781.0   782.5   70   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(2，4-二羟基-苯基氨基甲   酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   767.0   768.4   71   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(2-羟基-4-甲氧基-苯基   氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   781.0   782.5   72   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-2-甲基-1-(2，4，6-三甲氧基   -苯基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺   825.0   826.5   73   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(4-羟基-环己基氨基甲酰   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   757.0   758.6   74   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(3-咪唑-1-基-丙基氨基   硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   783.0   784.4   75   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(R)-1-(3-咪唑-1-基-丙基氨基   硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   783.0   784.4
  76   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-2-甲基-1-(2-噻吩-2-基-乙   基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺   785.0   786.3   77   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸{(S)-2-甲基-1-[(吡啶-3-基甲   基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺   766.0   767.3   85   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰   基)-甲基]-酰胺   702.0   703.4   86   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰   基)-甲基]-酰胺   716.0   717.4   87   (S)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟   -苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[(吡啶-4-基甲基)-   氨基甲酰基]-丁基}-酰胺   734.0   735.5   88   (R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟   -苯基)-乙硫羰基氨基]-3-甲基-戊   酰氨基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-   甲酸{(S)-2-甲基-1-[(吡啶-4-基甲   基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺   750.0   751.5
  89   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲   基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基   氨基硫羰基)-丁基]-酰胺   780.0   781.4
  90   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲   基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(4-羟基-环己基氨基硫羰   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   773.0   775.0   91   2-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟   -苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-   咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-5-甲氧基-苯甲酸   809.0   810.5   92   磷酸二乙酯5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)   -2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲   基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-   四氢-1H-咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲   基-戊酰氨基}-2-甲氧基-苯基酯   917.0   918.5   93   二甲基氨基-乙酸4-{(S)-2-[((R)-3   -{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基)-氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-丁酯   816.0   816.9   94   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲   基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(4-羟基-苄基氨基甲酰   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   765.0   766.5   95   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲   基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基   甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   795.0   796.7   96   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲   基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(4-羟基-3-甲氧基-苄基氨基   甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   795.0   796.7
  97   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲   基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(4-甲氧基-苯基氨基硫羰   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   781.0   782.4
  102   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(3-羟基-丙基氨基甲酰   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   717.0   718.3   103   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸((S)-1-苄基氨基硫羰基-2-甲基-   丁基)-酰胺   765.0   766.3   107   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸{(S)-1-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-   氨基硫羰基]-2-甲基-丁基}-酰胺   800.0   801.3   108   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-2-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙   基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺   780.0   781.5   109   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸{(S)-2-甲基-1-[(嘧啶-4-基甲   基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺   767.0   768.4   110   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(2-咪唑-1-基-乙基氨基   硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   769.0   111   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-2-甲基-1-(2-吡唑-1-基-乙   769.0
  基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺   112   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-2-甲基-1-(2-[1，2，4]三唑-   1-基-乙基氨基硫羰基)-丁基]-酰胺   770.0   771.6   121   5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-   氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰   氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢   -1H-咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-   戊酰氨基}-2-羟基-苯甲酸   795.0   796.7   122   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(3-氟-4-羟基-苯基氨基   甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   769.0   770.5   123   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苄基   氨基硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   811.0   812.4   124   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸((S)-1-肼基羰基-2-甲基-丁基)-   酰胺   674.0   675.4   125   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基   氨基硫羰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   797.0   798.6   127   (S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-   苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-   咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸   3-咪唑-1-基-丙酯   768.0   769.3
  128   (R)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-   苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-   咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸   3-咪唑-1-基-丙酯   768.0   769.5   129   ((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-   1-(4-羟基-苄基氨基甲酰基)-2-甲   基-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢   -1H-咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基   -丁基)-氨基甲酸苄基酯   763.0   764.6   130   ((S)-1-{(S)-6，8-二氯-3-[(S)-   1-(4-羟基-苄基氨基甲酰基)-2-甲   基-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢   -1H-咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基   -丁基)-氨基甲酸苄基酯   763.0   764.6   131   (S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-   苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-   咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸   吡啶-4-基甲酯   751.0   752.5   132   (R)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-   苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-   咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸   吡啶-4-基甲酯   751.0   752.5   133   2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯   基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-   咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸   2-二甲基氨基-乙酯   732.0   732.7   134   (S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-   苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-   咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸   3-羟基-4-甲氧基-苄基酯   796.0   797.6   135   (R)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-   苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-   咔唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸   796.0   797.5
  3-羟基-4-甲氧基-苄基酯   136   [(S)-1-((S)-6，8-二氯-3-{(S)-2-   甲基-1-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨   基甲酰基]-丁基氨基甲酰   基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨   基甲酰基)-2-甲基-丁基]-氨基甲酸   苄基酯   755.0   756.6   137   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(S)-2-甲基-1-(喹啉-6-基氨基   甲酰基)-丁基]-酰胺   786.0   787.5   138   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙   酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸[(R)-2-甲基-1-(喹啉-6-基氨基   甲酰基)-丁基]-酰胺   786.0   787.7   139   [(S)-1-((R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-   甲基-1-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨   基硫羰基]-丁基氨基甲酰   基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨   基甲酰基)-2-甲基-丁基]-氨基甲酸   苄基酯   771.0   772.6   140   ((S)-1-{(R)-6，8-二氯   -3-[(S)-1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基   氨基甲酰基)-2-甲基-丁基氨基甲酰   基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨   基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸   苄基酯   779.0   780.7
  141   ((S)-1-{(S)-6，8-二氯-3-[(S)-1-(4-   羟基-3-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-   甲基-丁基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢   -1H-咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-   丁基)-氨基甲酸苄基酯   779.0   780.6
  143   [(S)-1-((R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-甲   基-1-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲   酰基]-丁基氨基甲酰基}-2，3，4，9-四   氢-1H-咔唑-3-基氨基甲酰基)-2-甲基   -丁基]-氨基甲酸苄基酯   755.0   756.7   144   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(N′-苯基-肼基羰基)-   丁基]-酰胺   750.0   751.6   145   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((S)-3-甲基硫烷基-1-氨基硫羰基-丙   基)-酰胺   693.0   694.4   146   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(喹啉-5-基氨基甲酰   基)-丁基]-酰胺   786.0   787.6   147   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(异喹啉-5-基氨基甲酰基)-2-   甲基-丁基]-酰胺   786.0   787.6   148   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[(2-四氢-吡喃-4-基-   乙酰氨基)-甲基]-丁基}-酰胺   771.0   772.8   149   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((S)-2-甲基-1-{[(四氢-吡喃-4-羰   基)-氨基]-甲基}-丁基)-酰胺   757.0   758.7   152   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[3-(四氢-吡喃-4-基   786.0   787.4
  甲基)-脲基甲基]-丁基}-酰胺   153   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(2-四氢-吡喃-4-基-   乙酰氨基)-丁基]-酰胺   757.0   758.3   157   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(R)-2-甲基-1-[3-(四氢-吡喃-4-基   甲基)-脲基]-丁基}-酰胺   772.0   158   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((R)-2-甲基-1-{[(四氢-吡喃-4-基甲   基)-氨基甲酰基]-甲基}-丁基)-酰胺   771.0   772.6   160   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[N′-(4-甲氧基-苯基)-肼基羰   基]-2-甲基-丁基}-酰胺   780.0   163   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(N′-乙酰基-肼基羰基)-2-甲   基-丁基]-酰胺   716.0   164   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(N′-氨基羰基-肼基羰基)-2-   甲基-丁基]-酰胺   717.0   165   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[N′-(4-羟基-苯甲酰基)-肼基   羰基]-2-甲基-丁基}-酰胺   794.0
  166   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(乙酰氨基-甲基)-2-甲基-丁   基]-酰胺   687.0   688.5   167   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[(3-乙基-脲基)-甲基]-2-甲   基-丁基}-酰胺   716.0   717.6   168   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(2-咪唑-1-基-乙基氨基甲酰   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   753.0   754.6   169   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[(吡嗪-2-基甲基)-氨   基甲酰基]-丁基}-酰胺   751.0   752.6   170   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((1S，2S)-1-乙酰氨基-2-甲基-丁基)-   酰胺   673.0   674.4   171   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(异喹啉-8-基氨基甲酰基)-2-   甲基-丁基]-酰胺   786.0   787.6   172   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[3-(3-羟基-丙基)-脲基甲   基]-2-甲基-丁基}-酰胺   746.0   747.9   173   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[(3-乙基-硫脲基)-甲基]-2-   732.0   733.7
  甲基-丁基}-酰胺   174   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[(3-吡啶-4-基-脲   基)-甲基]-丁基}-酰胺   765.0   766.6   175   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[3-(1H-四唑-5-基)-   丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺   769.0   770.3   176   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[(1H-四唑-5-基甲   基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺   741.0   742.6   177   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[(2-叔丁基-2H-四唑-5-基甲   基)-氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-酰胺   797.0   798.5   178   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基氨基   甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   783.0   784.4   179   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基氨基   甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺   783.0   784.5   180   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[(2-吡啶-4-基-乙酰   氨基)-甲基]-丁基}-酰胺   764.0   765.6
  181   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[2-(1-甲基-1H-四唑   -5-基硫烷基)-乙基氨基甲酰基]-丁   基}-酰胺   801.0   802.3   182   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(1S，2S)-2-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙   酰氨基)-丁基]-酰胺   750.0   751.6   183   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   (S)-2-甲基-1-[(嘧啶-5-基甲基)-氨   基甲酰基]-丁基}-酰胺   751.0   752.4   184   865.0   866.5   185   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(2-四唑-1-基-乙基氨   基甲酰基)-丁基]-酰胺   755.0   756.6   186   {(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯   基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-   三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-   羰基)-氨基]-3-甲基-戊基}-氨基甲酸   四氢-吡喃-4-基酯   773.0   774.4   187   {(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯   基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-   三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-   羰基)-氨基]-3-甲基-戊基}-氨基甲酸   甲酯   703.0   704.4   188   1-叔丁基-4-(3-{(S)-2-[((R)-3-   {(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羰基)-氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-丙基)-4H-四   826.0   826.4
  唑-1-鎓；三氟-乙酸盐   189   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(3-四唑-1-基-丙基氨   基甲酰基)-丁基]-酰胺   769.0   770.2   190   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-]-(3-吡啶-4-基甲基-脲   基甲基)-丁基]-酰胺   779.0   780.6   191   972.0   973.5   192   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(1H-四唑-5-基氨基甲   酰基)-丁基]-酰胺   727.0   728.3   193   (R)-3-{(S)-2-[(双环并[4.2.0]辛   -1(6)，2，4-三烯-7-羰基)-氨基]-3-甲   基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-   四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-2-甲基-1-   氨基硫羰基-丁基)-酰胺   669.0   670.4   194   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氯-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   691.0   692.4   195   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(4-四唑-1-基-丁基氨   基甲酰基)-丁基]-酰胺   783.0   784.4   196   (R)-3-((S)-3-甲基-2-苯基乙酰氨基-   戊酰氨基)-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢   -1H-咔唑-3-甲酸((S)-2-甲基-1-氨基   硫羰基-丁基)-酰胺   657.0   658.3
  197   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((S)-2-甲基-1-{[(吗啉-4-羰基)-氨   基]-甲基}-丁基)-酰胺   758.0   759.4   198   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((S)-2-甲基-1-{[3-(四氢-吡喃-4-   基)-脲基]-甲基}-丁基)-酰胺   772.0   773.4   199   (R)-3-{(S)-3-甲基-2-[2-(2-三氟甲   基-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-8-三   氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸((S)-2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-   酰胺   725.0   726.5   200   (R)-3-[(S)-3-甲基-2-(2-甲基-2-苯   基-丙酰氨基)-戊酰氨基]-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   685.0   686.5   201   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[3-(2-吡啶-4-基-乙   基)-脲基甲基]-丁基}-酰胺   793.0   794.4   202   (R)-3-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-苯基-   丙酰氨基)-戊酰氨基]-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   671.0   672.3   203   (R)-3-[(S)-3-甲基-2-((R)-2-苯基-   丙酰氨基)-戊酰氨基]-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   671.0   672.4   204   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(甲磺酰氨基-甲基)-2-甲基-   丁基]-酰胺   723.0   724.3
  205   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(3-吡啶-4-基甲基-硫   脲基甲基)-丁基]-酰胺   795.0   796.6   206   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[3-(四氢-吡喃-4-基   甲基)-硫脲基甲基]-丁基}-酰胺   802.0   803.3   207   (R)-3-[(S)-3-甲基-2-((R)-2-苯基-   丁酰氨基)-戊酰氨基]-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   685.0   686.4   208   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((S)-2-甲基-1-{3-[2-(四氢-吡喃-4-   基)-乙基]-脲基甲基}-丁基)-酰胺   800.0   801.3   209   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[3-(2-吗啉-4-基-乙   基)-脲基甲基]-丁基}-酰胺   801.0   802.3   210   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((S)-1-苄基氨基硫羰基-2-甲基-丁   基)-酰胺   765.0   766.3   211   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-   甲基-丁基]-酰胺   717.0   718.3   212   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((S)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-酰胺   657.0   658.3
  213   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-4-甲基硫烷基-丁酰氨基}-8-三   氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸((S)-2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-   酰胺   693.0   694.5   214   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((R)-1-氨基甲酰基-2-甲基硫烷基-乙   基)-酰胺   663.0   664.4   215   (R)-3-{(R)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基硫烷基-丙酰氨基}-8-三   氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸((S)-2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-   酰胺   679.0   680.4   216   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-   氨基硫羰基]-2-甲基-丁基}-酰胺   796.0   797.6   217   (R)-3-{(R)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-噻吩-2-基-丙酰氨基}-8-三   氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲   酸((S)-2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-   酰胺   715.0   716.5   218   (R)-3-((S)-2-{[2-(2-氟-苯基)-乙酰   基]-甲基-氨基}-3-甲基-戊酰氨   基)-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔   唑-3-甲酸((S)-2-甲基-1-氨基硫羰基   -丁基)-酰胺   689.0   690.6   219   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(吗啉-4-基氨基甲酰   基)-丁基]-酰胺   744.0   745.8   220   (R)-3-((S)-2-{[2-(2-氟-苯基)-乙酰   基]-甲基-氨基}-3-甲基-戊酰氨   基)-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔   唑-3-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-甲基   673.0   674.7
  -丁基)-酰胺   221   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(哌啶-1-基氨基甲酰   基)-丁基]-酰胺   742.0   743.3   222   (R)-3-{(S)-2-[3-(2-氟-苯基)-脲   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   676.0   677.5   223   (R)-3-{(S)-2-[3-(2-氟-苄基)-脲   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   690.0   691.8   224   碳酸4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2   -氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔   唑-3-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酰氨   基}-丁酯2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-   乙氧基]-乙酯   921.0   922.6   225   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(N′-甲基-N′-苯基-肼   基羰基)-丁基]-酰胺   764.0   765.6   226   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[N′-(4-氟-苯甲酰基)-肼基羰   基]-2-甲基-丁基}-酰胺   796.0   797.6   227   (R)-3-((S)-2-{[1-(2-氟-苯基)-环庚   烷羰基]-氨基}-3-甲基-戊酰氨基)-8-   三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-   甲酸((S)-2-甲基-1-氨基硫羰基-丁   基)-酰胺   729.0   730.6
  228   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[N′-(2，4-二氟-苯基)-肼基羰   基]-2-甲基-丁基}-酰胺   786.0   787.6   229   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((S)-2-甲基-1-苯氧基氨基甲酰基-丁   基)-酰胺   751.0   752.6   230   (R)-3-[(S)-3-甲基-2-(2-吡啶-3-基-   乙酰氨基)-戊酰氨基]-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   658.0   659.5   231   (R)-3-[(S)-3-甲基-2-(2-吡啶-2-基-   乙酰氨基)-戊酰氨基]-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   658.0   659.5   232   3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[N′-(吡啶-4-羰基)-   肼基羰基]-丁基}-酰胺   779.0   780.5   233   793.0   794.7   234   3-{(S)-2-[3-(4-氟-苄基)-脲基]-3-   甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   690.0   691.5   235   3-{(S)-2-[3-(3-氟-苄基)-脲基]-3-   甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   690.0   691.6   236   (R)-3-[(S)-3-甲基-2-(2-吡啶-4-基-   乙酰氨基)-戊酰氨基]-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   658.0   659.6
  237   (R)-3-{(S)-3-甲基-2-[3-(3-甲基-苄   基)-脲基]-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   686.0   687.6   238   (R)-3-{(S)-3-甲基-2-[3-(4-甲基-苄   基)-脲基]-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   686.0   687.5   239   (R)-3-{(S)-2-[3-(4-甲氧基-苄基)-   脲基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   702.0   703.5   240   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[N′-(3-甲氧基-苯甲酰基)-肼   基羰基]-2-甲基-丁基}-酰胺   808.0   809.6   241   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-1-[N′-(呋喃-2-羰基)-肼基羰   基]-2-甲基-丁基}-酰胺   768.0   769.4   242   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-1-(N′-苯甲酰基-肼基羰基)-2-   甲基-丁基]-酰胺   778.0   779.7   243   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-2-羟   基-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-   三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-   甲酸((S)-2-甲基-1-氨基硫羰基-丁   基)-酰胺   691.0   692.5   244   (R)-3-{(S)-2-[3-(2-氟-苄基)-脲   基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(N′-苯基-肼基羰基)-   丁基]-酰胺   765.0   766.4
  245   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(S)-2-甲基-1-(N′-吡啶-2-基-肼基   羰基)-丁基]-酰胺   751.0   752.2   246   (R)-3-[(S)-3-甲基-2-(2-氧代-2-苯   基-乙酰氨基)-戊酰氨基]-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   671.0   672.4   247   {(S)-2-甲基-1-[(R)-3-((S)-2-甲基   -1-氨基硫羰基-丁基氨基甲酰基)-8-   三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-   基氨基甲酰基]-丁基}-氨基甲酸苄基   酯   673.0   674.4   248   (R)-3-{(S)-2-[3-(3-甲氧基-苄基)-   脲基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)   -2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰胺   702.0   703.6   249   (R)-3-{(2S，3S)-2-[2-(2-氟-苯基)-   乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(1S，2S)-2-甲基-1-(4-苯基-噻唑-2-   基)-丁基]-酰胺   775.0   776.2   250   (R)-3-{(2S，3S)-2-[2-(2-氟-苯基)-   乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(1S，2S)-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻   唑-2-基]-2-甲基-丁基}-酰胺   805.0   806.3   251   2-{(1R，2S)-1-[((R)-3-{(2S，3S)-2-[   2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊   酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢   -1H-咔唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丁   基}-噻唑-4-甲酸乙酯   771.0   772.2   252   (R)-3-{(2S，3S)-2-[2-(2-氟-苯基)-   乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(1S，2S)-2-甲基-1-(4-三氟甲基-噻   唑-2-基)-丁基]-酰胺   767.0   768.3
  253   (R)-3-{(2S，3S)-2-[2-(2-氟-苯基)-   乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(1S，2S)-1-(4-乙基-噻唑-2-基)-2-   甲基-丁基]-酰胺   727.0   728.0   254   (R)-3-{(2S，3S)-2-[2-(2-氟-苯基)-   乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(1S，2S)-1-(4-叔丁基-噻唑-2-   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   755.0   756.2   255   (R)-3-{(2S，3S)-2-[2-(2-氟-苯基)-   乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(1S，2S)-1-(4-羟基-4-三氟甲基   -4，5-二氢-噻唑-2-基)-2-甲基-丁   基]-酰胺   785.0   786.3   256   2-{(1S，2S)-1-[((R)-3-{(2S，3S)-2-[   2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊   酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢   -1H-咔唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丁   基}-噻唑-4-甲酸   743.0   744.2   257   (R)-3-{(S)-2-[3-(3-甲氧基-苯基)-   丙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((S)-2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰   胺   701.0   702.5   258   2-{(1S，2S)-1-[((R)-3-{(2S，3S)-2-[   3-(2-氟-苄基)-脲基]-3-甲基-戊酰氨   基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔   唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丁基}-噻   唑-4-甲酸乙酯   786.0   787.6   259   2-{(1S，2S)-1-[((R)-3-{(2S，3S)-2-[   3-(4-甲氧基-苄基)-脲基]-3-甲基-戊   酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢   -1H-咔唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丁   基}-噻唑-4-甲酸乙酯   798.0   799.3   260   2-{(1S，2S)-1-[((R)-3-{(2S，3S)-2-[   3-(4-甲氧基-苄基)-脲基]-3-甲基-戊   酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢   770.0   771.3
  -1H-咔唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丁   基}-噻唑-4-甲酸   261   (R)-3-{(2S，3S)-2-[2-(2-氟-苯基)-   乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(1S，2S)-1-(4-氨基甲酰基-噻唑-2-   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   742.0   743.5   262   2-{(1S，2S)-1-[((R)-3-{(2S，3S)-2-[   3-(2-氟-苄基)-硫脲基]-3-甲基-戊酰   氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-   咔唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丁基}-   噻唑-4-甲酸乙酯   802.0   803.3   263   (R)-3-{(2S，3S)-2-[3-(2-氟-苄基)-   硫脲基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲   基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   [(1S，2S)-1-(4-氨基甲酰基-噻唑-2-   基)-2-甲基-丁基]-酰胺   773.0   774.5   264   (R)-3-{(2S，3S)-2-[3-(2-氟-苄基)-   硫脲基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲   基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((1S，2S)-2-甲基-1-氨基硫羰基-丁   基)-酰胺   706.0   707.3   265   (R)-3-{(S)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-   乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟   甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   ((S)-2-甲基-1-氨基硫羰基-丁基)-酰   胺   687.0   688.5   266   (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰   氨基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基   -2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸   {(S)-2-甲基-1-[(四氢-噻喃-4-基甲   基)-氨基甲酰基]-丁基}-酰胺   773.0   774.5
提供的实施方案根据以下的公知的一般反应路线被合成：

在上述反应路线和其它本文所公开的一般反应路线中所示的R基 团的定义对应于上文中通式(I)和优选的子集/实施方案中所定义的取 代基(例如R基团)。为了避免引起怀疑，上述反应路线和其它的本 文所公开的一般反应路线中所示的R基团可以与上文中关于通式(I) 和优选的子集/实施方案中所定义的取代基(例如R基团)相同，但不 必须相同。可由但本领域技术人员根据其所掌握的普通技术知识以简 单的方式进行单独指定。
结构单元(中间体)从市售起始材料开始，以类似于公知的文献的 方式被合成。
带有噻唑-C-端的氨基酸的合成根据D.F.W.Cross等人(J.Chem. Soc.1963，2143-2150)或R.Houssin等人(J.Org.Chem.1985，50， 2787-2788)所述，从相应的氨基酸硫代酰胺和α-卤素酮衍生物开始进 行。
酰肼或被取代的硫代酰胺结构单元从市售的起始材料开始，以类 似于公知的文献的方式(示于以下反应路线中)被合成。

1)US2 908 688(Hoffmann-La Roche 1958)。
Ekegren等人J.Med.Chem.2006；1828-1832。
2)Brain等人：J.Org.Chem.1997，62：3808。
在上述反应路线和其它的本文所公开的一般反应路线中所示的R 基团的定义对应于上文中通式(I)和优选的子集/实施方案中所定义的 取代基(例如R基团)。为了避免引起怀疑，上述反应路线和其它的 本文所公开的一般反应路线中所示的R基团可以与上文中关于通式(I) 和优选的子集/实施方案中所定义的取代基(例如R基团)相同，但不 必须相同。可由但本领域技术人员根据其所掌握的普通技术知识以简 单的方式进行单独指定。
从被保护的氨基酸和醇起始，以类似于公知的标准工序合成酯衍 生化的结构单元：

在上述反应路线和其它的本文所公开的一般反应路线中所示的R 基团的定义对应于上文中通式(I)和优选的子集/实施方案中所定义的 取代基(例如R基团)。为了避免引起怀疑，上述反应路线和其它的 本文所公开的一般反应路线中所示的R基团可以与上文中关于通式(I) 和优选的子集/实施方案中所定义的取代基(例如R基团)相同，但不 必须相同。可由但本领域技术人员根据其所掌握的普通技术知识以简 单的方式进行单独指定。
由被保护的酰胺开始，以类似于公知的标准工序合成二氨基结构 单元：

1)a.Louden等人J.Org.Chem.1984，42：4272。
b.Guerlavais等人J.Med.Chem.2003，46：1191。
2)Boeijen等人Eur.J.Org.Chem.1999：2127。
在上述反应路线和其它的本文所公开的一般反应路线中所示的R 基团的定义对应于上文中通式(I)和优选的子集/实施方案中所定义的 取代基(例如R基团)。为了避免引起怀疑，上述反应路线和其它的 本文所公开的一般反应路线中所示的R基团可以与上文中关于通式(I) 和优选的子集/实施方案中所定义的取代基(例如R基团)相同，但不 必须相同。可由但本领域技术人员根据其所掌握的普通技术知识以简 单的方式进行单独指定。
这些二氨基结构单元根据公知的标准工序进一步进行改性：

n＝0，1
PG＝脱保护基团
在上述反应路线和其它的本文所公开的一般反应路线中所示的R 基团的定义对应于上文中通式(I)和优选的子集/实施方案中所定义的 取代基(例如R基团)。为了避免引起怀疑，上述反应路线和其它的 本文所公开的一般反应路线中所示的R基团可以与上文中关于通式(I) 和优选的子集/实施方案中所定义的取代基(例如R基团)相同，但不 必须相同。可由但本领域技术人员根据其所掌握的普通技术知识以简 单的方式进行单独指定。
化合物62：
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨 基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-2-甲基 -1-{[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-甲基}-丁基)-酰胺
将0.050g(0.06mmol)的(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 {(S)-2-甲基-1-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基硫羰基]-丁基}-酰胺溶 解在7mL的THF/甲醇(1∶1)中，在室温下加入0.123g(0.52mmol) 的氯化镍(II)六水合物。将混合物在该温度下搅拌10分钟。在0℃， 加入0.059g(1.55mmol)的硼氢化钠。在室温下继续搅拌18小时。 将混合物通过硅胶过滤并将硅胶层用甲醇洗涤。将滤液和洗液合并， 浓缩并将残余物用HPLC纯化。
收率：0.030g(理论值的62％)
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.08(s，1H)；8.26(bs，1H)； 7.72(bs，1H)；7.58(d，1H)；7.34(d，1H)；7.21-7.31(m，2H)； 7.05-7.14(m，4H)；3.94(t，1H)；3.75-3.86(m，3H)；3.56(d，1H)； 3.37-3.46(m，2H)；3.01-3.13(m，2H)；2.82(d，2H)；2.70(m，1H)； 2.14(m，1H)；1.57-1.70(m，3H)；1.27-1.42(m，3H)；1.13-1.20(m， 2H)；1.01(sept，2H)；0.79(t，3H)；0.74(d，3H)；0.72(d，3H)； 0.69(t，3H)ppm
ESI-MS：实测值：744.6(M+H+)；计算值：743g/mol
根据关于合成化合物62所述的过程，还制备了以下化合物：
化合物66：
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨 基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸{(S)-2-甲基 -1-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-丁基}-酰胺
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.11(s，1H)；8.37(d，2H)； 7.99(s，1H)；7.58(d，2H)；7.35(d，2H)；7.28-7.32(m，2H)；7.24(d， 2H)；7.13-7.17(m，2H)；7.11(t，1H)；3.91-4.00(m，3H)；3.63(d， 1H)；3.54(d，1H)；3.15-3.23(m，2H)；3.03(t，1H)；2.92(t，2H)； 2.81(bs，1H)；2.12(m，1H)；1.64(m，1H)；1.23-1.43(m，4H)； 1.03(m，1H)；0.79(t，3H)；0.76(d，3H)；0.70-0.73(m，6H)ppm
ESI-MS：实测值：759.5(M+H+)；计算值：758g/mol
化合物78：
((S)-1-{(R)-6，8-二氯-3-[(S)-3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-丁 基氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丁 基)-氨基甲酸苄基酯
将根据84(见下文)合成的0.122g(0.19mmol)的 {(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-1-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰 基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-氨基甲 酸苄基酯、0.028g(0.44mmol)的叠氮化钠和0.026(0.48mmol)的氯 化铵在2mL的DMF中在110℃和100瓦特的微波中加热6小时。将反 应溶液在制备型HPLC柱上分离。
收率：0.035g(理论值的26％)
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝15.98(bs，1H)；11.35(s，1H)； 7.88(bs，1H)；7.85(s，1H)；7.38(s，1H)；7.26(d，2H)； 7.29-7.35(m，4H)；7.15(s，1H)；5.29(q，1H)；5.03(d，1H)；4.83(d， 1H)；3.81(t，1H)；2.98(d，1H)；2.86(d，1H)；2.79(dd，1H)； 2.73(dd，1H)；2.57(m，1H)；2.15(m，1H)；1.75-1.84(m，2H)； 1.57-1.65(m，2H)；1.35(m，1H)；1.04(m，1H)；0.86(t，6H)；0.76(d， 3H)；0.73(t，3H)ppm
ESI-MS：实测值：683.6(M+H+)；计算值：682g/mol
化合物84：
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-戊酰氨 基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸((S)-1-氰基-2-甲 基-丁基)-酰胺
将1.649g(2.50mmol)的(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰氨 基]-3-甲基-戊酰氨基卜8-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 ((S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丁基)-酰胺溶解在10mL吡啶中。在0℃ 加入0.70mL(5.0mmol)的三氟乙酸酐并将混合物在室温下搅拌20小 时。将反应混合物浓缩并将残余物通过HPLC纯化。
收率：0.530g(理论值的54％)
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ＝11.12(s，1H)；8.24(d，1H)； 8.20(d，1H)；7.95(s，1H)；7.68(d，1H)；7.34(d，1H)；7.26-7.29(m， 2H)；7.09-7.15(m，3H)；4.56(t，1H)；4.08(t，1H)；3.58(d，1H)； 3.41(d，1H)；3.03(d，1H)；3.96(d；1H)；2.82(dd，1H)；2.70(dd， 1H)；2.60(m，1H)；2.16(m，1H)；1.74(m，1H)；1.63(m，1H)； 1.35-1.41(m，2H)；0.98-1.12(m，3H)；0.91(d，3H)；0.77-0.80(m， 6H)；0.74(t，3H)ppm
ESI-MS：实测值：642.4(M+H+)；计算值：641g/mol
II)LHRH-受体结合试验
对于LHRH受体结合研究，采用了使用具有内源性GnRH受体表达 的αT3-1细胞系的实验体系(Windle等人，Mol.Endocrinol.1990， 4(4)：597-603)。
使用碘化西曲瑞克作为示踪剂以及约80％的能够进行特异性受体 结合的肽。
对于置换结合试验，将细胞与约200pM[125I]西曲瑞克和不同浓度 的未标记的供试化合物(作为竞争剂)一起培养。将在结合介质中的 细胞混悬液层叠在硅油/石蜡油的顶部，在37℃培养60分钟并通过离 心进行分离。将包含细胞小球的软管的顶端切断，然后通过γ-辐射分 析对细胞小球和上清液进行分析。
通过包含1μM最终浓度的未标记的西曲瑞克来确定非特异性结 合量，非特异性结合量通常≤总结合的10％。使用GraphPad Prism分 析程序(GraphPad Software Inc.)计算IC50值。
表3显示了所选择的本发明化合物与有关的现有技术实施例相比 的受体结合数据(绝对值/标准化值)。
从表中的实验数据可知，所选择的本发明的化合物与有关的现有 技术实施例相比显示出高达529％的更高的受体结合亲和性。
表3-所选择的化合物的LHRH受体结合实验-EC50值
  化合物   EC50[nM]   标准化的亲和性   化合物52   17   218％   化合物54(TFA盐)   15   247％   化合物60   15   247％   化合物69   7   529％   化合物71   9   411％   化合物74   15   247％   化合物118   13   285％   化合物178   10   370％   WO2006/005484-物质75   37   100％   WO2006/005484-物质76   38   97％   WO2006/005484-物质66   39   95％   WO2006/005484-物质67   151   25％   WO2006/005484-物质7   179   21％
III)在肝微粒体中的代谢稳定性试验
通过超速离心法可容易地制备不同组织的亚细胞级分。最通常地， 从动物和人供体的肝制备这些亚细胞级分以获得关于化合物的潜在的 肝清除(药物的首过消除)信息。人或动物(例如狗、小鼠、大鼠)的 亚细胞级分如肝微体或可被称为S9的级分因此被极通常和普遍地用作 体外模型，以主要研究发生在肝中的细胞色素P450依赖性I期(以及II 期)的代谢。因为酶活性在微粒体的延长保存期间(在-80℃)是稳定 的，因此微粒体无需新制备的，其是市售的即可。
为了反映酶在人和动物肝中的标准比例，通常从同性(或混性)的 许多物种收集肝微粒体。通过对肝微粒体补充有关的辅助因子和其它 组分，可以考察和区别CYP、含黄素的单加氧酶(FMO)和UDP-葡糖醛酸 基转移酶(UGT)之间的活性。
在混性的人肝微粒体中试验了所选择的本发明化合物的稳定性并 与有关的现有技术化合物进行了比较。
在所采用的试验条件下(1mg的微粒体蛋白质/mL，起始浓度为10 μM，并在37℃培养60分钟)获得了以下的标准化结果。
表4显示了所选择的本发明化合物与有关的现有技术实施例相比 的标准化的微粒体稳定性。
从表中的实验数据显然可知，所选择的本发明的化合物与有关的 现有技术实施例相比显示出高达1948％的更高的微粒体稳定性。
表4-所选择的化合物的标准化的微粒体稳定性
  化合物   标准化的微粒体稳定性   化合物52   178％   化合物167   274％   化合物31   276％   化合物173   285％   化合物239   307％   化合物219   452％   化合物114   537％   化合物54   611％   化合物73   624％   化合物190   665％   化合物36   774％   化合物205   800％   化合物251   1033％   化合物69   1041％   化合物244   1096％   化合物256   1194％   化合物258   1215％   化合物164   1230％   化合物188   1259％   化合物137   1296％   化合物242   1322％   化合物236   1328％
  化合物183   1350％   化合物144   1352％   化合物250   1491％   化合物249   1580％   化合物74   1889％   化合物230   1948％   WO2006/005484-物质7   100％   WO2006/005484-物质68   93％   WO2006/005484-物质76   61％
IV)药代动力学研究
在该研究中使用重278-290克的成年雄性Wistar大鼠(Janvier， 法国)。将动物圈在温度受控室(20-24℃)内并在12小时照明/12小时 黑暗的循环下供养。随意摄取食物和水。
对于手术，用氯胺酮(90mg/kg)/塞拉嗪(10mg/kg)混合物将大鼠 麻醉，并通过右侧颈静脉插入硅氧烷管。在第一次采血之前，将动物 连接到平衡系统和管道系统以对自由行动的大鼠进行采血。
在Solutol HS 15/PEG300(3∶1)中分开地制备了单独的本发明的化 合物52和现有技术物质WO2006/005484-物质76的储备溶液(5mg/ml)。 在持续搅拌下进行全过程。首先加入一半体积的媒介物。在超声处理 (5分钟)后，加入另一半的媒介物并将小瓶再次进行超声处理。所有的 溶液是澄清的并且不含粒子或凝聚物。
在临用前，通过加入等体积的储备溶液以使每种化合物得到1 mg/ml的最终浓度，由此来制备剂量给药混合物。使用5ml/kg的施用 体积将混合物对大鼠进行口服给药。
在给药前1小时以及在给药后1、2、4、6、8、12和24小时采集血 样(200μl)。将所采集的血样在4℃在650g下离心10分钟，然后收获 血浆并在-20℃下保存至进行LC/MS分析。
获得了表5中所示的以下结果。图1表示曲线下面积(AUC)，其显示 化合物的生物利用度。从表5和图1可看出，与有关的现有技术物质相 比，本发明的化合物52显示了超过300％的更高的AUC，显示了更高的生 物利用度。
表5-药代动力学研究的结果
  化合物52   WO2006/005484-物质76   剂量(mg/kg)   5   5   Cmax obs(ng/ml)   38.2   12.5   tmax obs(h)   4.0   4.0   AUCO-tz(ng*h/ml)   305.9   96.2
V)睾酮抑制实验
在该研究中使用重248-296g的雄性Wistar大鼠(Janvier，法 国)。将动物圈在温度受控室(20-22℃)内并在12小时照明/12小时黑 暗的循环下供养。随意摄取食物和水。
用氯胺酮(135mg/kg)/塞拉嗪(10mg/kg)混合物将大鼠麻醉，并通 过右侧颈静脉插入硅氧烷管。在第一次采血之前，将动物连接到平衡 系统和管道系统以对自由行动的大鼠进行采血。
在临用前制备剂量给药溶液。通过将本发明的化合物54(TFA盐) 溶解在Solutol HS15/PEG300(3∶1)中获得口服(po)溶液。
向对照大鼠组给予口服媒介物(5ml/kg)和本发明的化合物54。通 过在-1小时和0小时采集两个血样来确立睾酮水平的基线，在0时间(0 小时)，给予本发明化合物并在口服给药后的1、2、4、6、8、12和24 小时采集血样(200μl)。
将血样收集在肝素化试管内并在冰上保存。将它们在3000g下离 心(10分钟，4℃)。收获血浆并在-20℃保存至进行分析试验。
使用得自DRG Instruments公司的睾酮ELISA(EIA-1559)，根据制 造商说明书测定大鼠血浆样品中的睾酮浓度。这一试验基于来自样品 的未标记的睾酮和固定量的辣根过氧化物酶结合型睾酮对与培养板连 接的单克隆睾酮抗体的结合部位的竞争性结合。详细而言，将25μl/ 孔的空白液，标准样品(一式两份)和未经特殊预处理的样品(一式一份) 加入到微孔板中。在与200μl/孔的酶结合物一起培养1小时后，将板 用由试剂盒提供的洗涤缓冲液洗涤3次。对于颜色反应，将200μl的底 物溶液加入到各孔内。在15分钟后通过添加100μl的终止溶液(0.5M H2SO4)到各孔内使反应终止。在随后30分钟内使用Spectramax Plus(Molecular Devices)在450nm下读板。从标准曲线计算样品中 的睾酮浓度，该浓度与所测量的光密度成反比。
由于在初始大鼠中的睾酮的脉冲式释放，在给药本发明化合物之 前收集两个预处理样品以确立基线值。对于数据分析，将预处理时间 点(-1小时和0小时)平均。进行配对T检验(SigmaStat软件；SPSS； Erkrath，Germany)以确定治疗是否有效。使用这一重复的测量过程来 试验在同一个体中在处理之前和之后的睾酮水平的差异。将预处理平 均值与在给药后测量的睾酮水平进行比较。
图2显示了给予本发明的化合物54(TFA盐)所实现的睾酮抑制。