组胺H3受体首次描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺的合成和释放 的突触前自身受体(Arrang，J.-M.等人Nature 1983，302，832-837)。组胺H3受体 主要在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中表达，且在周围组织(如血管平滑肌 中)有极小量的表达。
因此，基于用已知的组胺H3拮抗剂(如噻普酰胺)进行的动物药理学及 其它实验，已提出组胺H3拮抗剂和反向激动剂的数种指征(参见：Krause等人 和Phillips等人“The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs”，Leurs，R. 和Timmerman，H.，(编)，Elsevier，1998，pp.175-196和197-222；Morisset，S.等人 Nature 2000，408，860-864)。这些包括诸如认知障碍、睡眠障碍、精神障碍及其 它障碍的病症。
例如，已显示组胺H3拮抗剂具有与抑郁症的几种重要症状有关的药理学 活性，包括如上所述的睡眠障碍(如睡眠紊乱、疲劳和嗜睡)以及认知困难(如记 忆和注意力集中缺陷)。综述参见：Celanire，S.Drug Discovery Today 2005， 10(23/24)，1613-1627；Hancock，A.A.Biochem.Pharmacol.2006，71，1103-1113； Bonaventure，P.等人Biochem.Pharm.2007，73，1084-1096；以及Letavic，M.A.等 人Prog.Med.Chem.1996，44，181-206。仍然对具有所需要的药物特性的有效的 组胺H3受体调节剂存在需要。
某些吲哚化合物描述于以下文献中：Zhang，H.-C.等人Tetrahedron Lett. 1998，39，4449-4452；国际专利申请WO2003/106418；国际专利申请 WO99/61426；国际专利申请WO 2000/012074；US 6,723,725以及专利申请 DE 2940687(对应于US 4,252,803)。吲哚苯甲酸衍生物在国际专利申请WO 01/12187中描述为PPAR受体拮抗剂。吲哚在美国专利申请US2006/0160855 和US2005/0282864中描述为组胺H3反向激动剂。吲哚在国际专利申请 WO2004/026837和WO2008/015125中描述为组胺H3拮抗剂。
发明概述
现已发现某些吲哚和苯并噻吩衍生物具有组胺H3受体调节活性。因此， 本发明涉及分别通过所附的独立和从属权利要求所限定的一般和优选实施方 式，其通过引用并入本文。
在一个一般方面，本发明涉及下式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学 上可接受的前药或药学活性代谢物：

其中
X是NRa，且Y是-CH2-，或者X是S且Y是-CH2-或-C(O)-；
其中Ra是-H、甲基、-SO2甲基；
取代基-C(O)NR1R2连接在式(I)的4、5、6或7位上；
R1是-H且R2是-(CH2)-吡啶基，其中所述的吡啶基是未取代的或被甲基取 代；
或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成以下部分之一：

其中Rb是s异丙基、环丙基或环丁基；以及
Rc是-H、羟甲基、苯基或1-吡咯烷-2-酮基；
R3和R4与它们所连接的氮一起形成以下部分之一：

其中Rp是异丙基、乙酰基、甲基磺酰基、C3-5环烷基、苯基、-C(O)-苯基、联 苯基、苄基、二苯甲基、苯乙基、吡啶基、-C(O)-吡啶基、噻唑基或-C(O)-吗 啉基；
Rq是-H、-OH、苯基、苄基、-NRsRt或-N(Rs)C(O)Rt；
其中Rs和Rt各自独立地是-H或甲基；
或者，Rs和Rt与它们所连接的氮一起形成哌啶；以及
Rr是-H或-OH；
具有以下条件：
1)当
a)取代基-C(O)NR1R2连接在式(I)的5位上；以及
b)R1和R2与它们所连接的氮一起形成以下的部分之一：
以及
c)Rc是-H时；
则R3和R4与它们所连接的氮不一起形成以下部分之一：

其中Rq是-H且Rr是-H；
2)当
a)X是NRa；且
b)取代基-C(O)NR1R2连接在式(I)的4或7位上时；
则取代基-C(O)NR1R2和-YNR3R4一起包含两个氮，其中的每一个不与羰基 或磺酰基相邻；
3)当
a)NR1R2是4-苄基哌啶-1-基；以及
b)取代基-C(O)NR1R2连接在式(I)的5或6位上时；
则R3和R4与s它们所连接的氮不一起形成以下部分之一：

其中Rq是H且Rr是H。
在另一个一般方面，本发明涉及各自包含以下成分的药物组合物：(a)有 效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学活性代 谢物；以及(b)药学上可接受的赋形剂。
在又一个一般方面，本发明涉及治疗患有或诊断患有由组胺H3受体活性 介导的疾病、障碍或医学状况(medical condition)的对象(subject)的方 法，该方法包括给予需要此类治疗的对象有效量的式(I)化合物或其药学上可接 受的盐、药学上可接受的前药或药学活性代谢物。
在本发明方法的某些优选实施方式中，所述的疾病、障碍或医学状况选 自：认知障碍、睡眠障碍、精神障碍和其它障碍。
通过以下的详述以及通过实施本发明，本发明的其它实施方式、特征和优 点将变得明显。
发明详述
通过参考以下的描述，包括以下的术语表和最后的实施例，将更全面理解 本发明。为简洁起见，本说明书中引用的包括专利在内的出版物的公开内容通 过引用并入本文。
本文中使用的术语“包括”、“含有”和“包含”以其开放的、非限制性 含义用于本文。
术语“烷基”指链中具有1-12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包 括甲基(Me，也可以用″/″在结构上表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，以 及根据本领域一般技术和本文提供的教导将视为等同于上述任何一种实例的基 团。
术语“环烷基”指每个碳环含有3-12个环原子的饱和或部分饱和的单 环、稠合多环或螺多环碳环。环烷基的示例性例子包括适当键合部分形式的以 下基团(entities)：

“杂环烷基”指饱和或部分饱和的单环结构，每个环结构含有4-7个环原 子，所述环原子选自碳原子和至多2个选自氮、氧和硫的杂原子。所述环结构 在硫环成员上可任选含有至多2个氧代基团。适当键合部分形式的示例性基团 包括：

术语“杂芳基”指每个杂环含有3-12个环原子的单环、稠合双环或稠合 多环芳香杂环(环结构具有选自碳原子和至多4个杂原子的环原子，所述杂原 子选自氮、氧和硫)。杂环基团的示例性例子包括适当键合部分形式的以下基 团：

本领域技术人员将理解，以上列举或示例的环烷基、杂环烷基和杂芳基基 团并非穷举，也可以选择这些限定术语范围内的其它基团。
术语“卤素”是指氯、氟、溴和碘。术语“卤”是指氯基、氟基、溴基和 碘基。
术语“取代的”的含义是特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语 “未取代的”的含义是特定基团不带有取代基。术语“任选取代的”的含义是 特定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。当术语“取代的”用于描述 结构系统时，指在系统上任何化学价允许的位置发生取代。在其中没有明确指 出特定部分或基团是任选取代的或被任何特定取代基取代的情况下，应理解此 类部分或基团有意为未取代的。
本文给出的任何结构式有意表示具有结构式所描述的结构的化合物，以及 某些变化或形式。具体来说，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心， 因此存在不同的对映异构体形式。认为通式化合物的所有的旋光异构体和立体 异构体及其混合物在该式的范围内。因此，本文给出的任意式有意表示外消旋 体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种 阻转异构体形式、及其混合物。此外，某些结构可作为几何异构体(即顺式和 反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。此外，本文给出的任何式有意 包括此类化合物的水合物、溶剂合物、多晶型物及其混合物。
本文给出的任何式也有意表示该化合物的未标记形式以及同位素标记形 式。除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代之外， 同位素标记的化合物具有本文给出的式所描述的结构。可并入本发明化合物中 的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如分别为 2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、32P、33P、35S、18F、36Cl和125I。此 类同位素标记的化合物有用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(如用2H 或3H)、包括药物或底物组织分布分析的检测或成像技术[如正电子发射断层摄 影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)]或者有用于患者的放射治 疗。具体来说，18F或11C标记的化合物可特别优选地用于PET或SPECT研 究。此外，用较重的同位素如氘(即2H)取代，可通过更大的代谢稳定性提 供某些治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需求。通常可用容易获得的 同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通过实施公开于以下描述的方案 或实施例和制备方法的程序来制备本发明的同位素标记的化合物及其前药。
当提及本文给出的任何式时，从特定变量的可能种类的列表中对具体部分 的选择并不有意限定该变量出现在其它地方时的部分。也就是说，当变量出现 超过一次时，从特定的列表中的种类选择独立于对相同变量在式中其他地方的 种类选择。
在式(I)的优选实施方式中，X是NRa，且Y是-CH2-。在进一步优选的实 施方式中，X是S，且Y是-C(O)-。
在优选的实施方式中，Ra是-H。
在优选的实施方式中，取代基-C(O)NR1R2连接在式(I)的5或6位上。在 进一步优选的实施方式中，取代基-C(O)NR1R2连接在式(I)的6位上。
在优选的实施方式中，R1是-H，且R2是吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基 或3-甲基-吡啶-2-基甲基。
在优选实施方式中，R1和R2与它们所连接的氮一起形成以下部分之一：

其中，Rb是环丙基或环丁基；以及
Rc是羟甲基、苯基或1-吡咯烷-2-酮基。在进一步优选的实施方式中，R1和R2 与它们所连接的氮一起形成
在优选实施方式中，R3和R4与它们所连接的氮一起形成以下部分之一：

其中Rp、Rq和Rr如式(I)中所定义。在进一步优选的实施方式中，R3和R4与 它们所连接的氮一起形成以下部分之一：

其中Rq是-OH、苯基、苄基、-NRsRt或-N(Rs)C(O)Rt；以及
Rp、Rr、Rs和Rt如式(I)中所定义。
在优选的实施方式中，Rp是异丙基、环丙基或环丁基。
在优选的实施方式中，Rq是-H。
在某些优选的实施方式中，式(I)的化合物选自：
  实施例   化合物名称   1   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；   2   (4-环丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；   3   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；   4   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；   5   (4-环丙基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；   6   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；   7   (4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-   1H-吲哚-6-基)-甲酮；   8   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-   甲酮；   9   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-   甲酮；   10   3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；   11   3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；   12   3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；   13   (3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-   基)-甲酮；   14   1-[1-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-酮；
  15   3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；   16   3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；   17   3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；   18   (3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-   基)-甲酮；   19   1-[1-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-酮；   20   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮；   21   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮；   22   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮；   23   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮；   24   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；   25   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲磺酰基-3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲   酮；   26   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲磺酰基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲   酮；   27   [3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮；   28   [3-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮；   29   [3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮；   30   [3-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-   甲酮；   31   [3-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-   甲酮；   32   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；   33   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；   34   (4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-   甲酮；   35   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；   36   [3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-哌啶-1-基-甲酮；
  37   [3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-基-甲酮；   38   [3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；   39   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-甲酮；   40   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；   41   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-甲酮；   42   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-4-基)-甲酮；   43   [3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；   44   [3-(3-羟甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲   酮；   45   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲   酮；   46   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-   甲酮；   47   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-硫代吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；   48   1-{4-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；   49   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-   甲酮；   50   1-{4-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚   烷-1-基}-乙酮；   51   [3-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲   酮；   52   [3-(4-联苯基-4-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-   基)-甲酮；   53   [3-(4-二苯甲基(benzydryl)-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-   哌嗪-1-基)-甲酮；   54   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-   甲酮；   55   [3-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲   酮；
  56   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲   酮；   57   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲   酮；   58   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；   59   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-[1，4]-氧氮杂环庚烷-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-   甲酮；   60   N-{1-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-N-   甲基-乙酰胺；   61   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-6-   基}-甲酮；   62   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-{3-[4-(吡啶-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-6-   基}-甲酮；   63   [3-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-   甲酮；   64   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-   甲酮；   65   [3-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-   基)-甲酮；   66   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-硫代吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；   67   (3-[1，4’]联哌啶基-1’-基甲基-1H-吲哚-6-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮；   68   [3-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮；   69   [3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代吗啉-4-基-甲   酮；   70   [3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮；   71   [3-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代吗啉-   4-基-甲酮；   72   [3-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代吗啉-   4-基-甲酮；
  73   (3-[1，4’]联哌啶基-1’-基甲基-1H-吲哚-6-基)-吗啉-4-基-甲酮；   74   [3-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮；   75   [3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮；   76   [3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮；   77   [3-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-   甲酮；   78   [3-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-   甲酮；   79   (3-[1，4′]联哌啶基-1′-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-甲   酮；   80   [3-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-甲   酮；   81   [3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-甲   酮；   82   (4-羟甲基-哌啶-1-基)-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲   酮；   83   [3-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羟甲基-   哌啶-1-基)-甲酮；   84   (4-羟甲基-哌啶-1-基)-[3-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-   吲哚-6-基]-甲酮；   85   (3-[1，4’]联哌啶基-1’-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；   86   [3-(4-环戊基-哌嗪-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；   87   [3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-   基)-甲酮；   88   [3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-   甲酮；   89   [3-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌   啶-1-基)-甲酮；   90   氮杂环庚烷-1-基-(3-[1，4’]联哌啶基-1’-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
  91   氮杂环庚烷-1-基-[3-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；   92   氮杂环庚烷-1-基-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-   甲酮；   93   氮杂环庚烷-1-基-[3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；   94   [3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羟甲基-哌啶-1-   基)-甲酮；   95   氮杂环庚烷-1-基-[3-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-   6-基]-甲酮；   96   [3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羟甲基-哌啶-1-   基)-甲酮；   97   [3-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌   定-1-基)-甲酮；   98   氮杂环庚烷-1-基-[3-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-   6-基]-甲酮；   99   (4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲   酮；   100   (4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-   甲酮；   101   (4-苄基-哌啶-1-基)-[3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-   甲酮；   102   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-甲酮；   103   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-甲酮；   104   [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯并[b]噻吩-3-基]-哌啶-1-基-甲酮；   105   [5-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-苯并[b]噻吩-3-基]-哌啶-1-基-甲酮；   106   (4-苄基-哌啶-1-基)-(3-[1，4’]联哌啶基-1’-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；   107   (4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲   酮；以及   108   (4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲   哚-6-基]-甲酮；
及其药学上可接受的盐。
本发明还包括式(I)化合物的药学上可接受的盐，优选上述的那些及本文所 例举的具体化合物的药学上可接受的盐，以及使用此类盐治疗的方法。
“药学上可接受的盐”意指由式(I)表示的化合物的游离酸或碱的盐，其无 毒、生物学上可耐受、或者生物学上适合给予对象(通常参见S.M.Berge，等人 “Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19和Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stah及Wermuth编，Wiley- VCH和VHCA，Zurich，2002)。药学上可接受的盐的例子是药理学上有效并适 合接触患者组织、不产生过度毒性、刺激性或过敏反应的那些盐。式(I)化合物 可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团，或者两种类型的官能团，因此与多 种无机或有机碱及无机或有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。药学上可接 受的盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷 酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘 化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己 酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸 盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯 苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸 盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基 丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸 盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐以及扁桃酸盐。
如果式(I)化合物含有碱性氮，可通过任何本领域可得的适合方法来制备所 需要的药学上可接受的盐，用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝 酸、硼酸、磷酸等)或用有机酸处理游离碱，所述有机酸如乙酸、苯乙酸、丙 酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙基磺酸、琥珀酸、 戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月 桂酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α- 羟基酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳 香酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺 酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、例如本文作为例子给出的那些酸的任何 相容性混合物，以及根据本领域的普通技术水平认为等同或可接受的替代物的 任何其它酸及其混合物。
如果式(1)化合物是酸，如羧酸或磺酸，可以通过任何合适的方法来制备所 需要的药学上可接受的盐，例如，用无机或有机碱处理游离酸，所述碱如胺 (伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为例子给 出的那些碱的任何相容性混合物，以及根据本领域的普通技术水平认为等同或 可接受的替代物的任何其它碱及其混合物。合适的盐的示例性例子包括衍生自 氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯、仲和叔胺、环胺 (如苄胺)、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、 镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的前药，以及使用此类药学上可 接受的前药的治疗方法。术语“前药”指指定化合物的前体，在给予对象后， 其在体内通过化学或生理学过程(如溶剂分解或酶裂解)，或者在生理条件下 得到所述化合物(如处于生理学pH下的前药转化为式(I)化合物)。“药学上可 接受的前药”是无毒、生物学上可耐受、其它形式的生物学上适合于给予对象 的前药。选择和制备合适前药衍生物的例示性程序描述于例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编，Elsevier，1985中。
前药的例子包括具有氨基酸残基，或两个或多个(如2个、3个或4个) 氨基酸残基的多肽链的化合物，所述氨基酸残基通过酰胺或酯键与式(I)化合物 的游离氨基、羟基或羧酸基共价结合。氨基酸残基的例子包括一般由3个字母 符号表示的20种天然存在的氨基酸、以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、 demosine，isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、 γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。
例如可通过将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯来制备其它类型的 前药。酰胺的例子包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些酰 胺。仲胺包括5或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的例子包括衍生自氨、 C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些酰胺。本发明的酯的例子包括C1-7烷基 酯、C5-7环烷基酯、苯基酯和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。也可以 按照例如Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115中列举的那些程序，使用包括 半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羧基的基团对游离 羟基进行衍生来制备前药。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可得到前药。羟 基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前药。将羟基衍生成(酰氧基)甲 醚和(酰氧基)乙醚也可得到前药，其中酰基可以是任选被一种或多种醚、胺或 羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的 前药可根据J.Med.Chem.1996，39，10中的描述来制备。还可将游离胺衍生为 酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可包含包括醚、胺和羧酸官能团的 基团。
本发明还涉及式(I)化合物的药学活性代谢物，其也可用于本发明的方法 中。“药学活性代谢物”是指式(I)化合物或其盐在体内代谢的药学活性产物。 可使用本领域已知或可用的常规技术来确定化合物的前药和活性代谢物。例 如，参见Bertolini等人J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人J. Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230； Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs (Elsevier Press，1985)；以及Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人编，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学 活性代谢物在本发明的方法中用作组胺H3受体的调节剂。作为此类调节剂， 所述化合物可充当拮抗剂、激动剂或反向激动剂。“调节剂”包括抑制剂和激 活剂两者，其中“抑制剂”指减少、防止、失活、脱敏或下调组胺H3受体表 达或活性的化合物，“激活剂”指增加、激活、促进、敏化或上调组胺H3受 体表达或活性的化合物。
本文使用的术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”有意指将本发 明的活性剂或组合物给予对象，其目的是通过调节组胺H3受体活性来实现治 疗或预防益处。治疗包括逆转、改善、缓解、抑制通过组胺H3受体活性的调 节介导的疾病、障碍或病症或者此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状的进 展，减轻其严重度，或者预防它们。术语“对象”指需要此类治疗的哺乳动物 患者，如人。
因此，本发明涉及使用本文所描述的化合物来治疗对象的方法，所述对象 诊断有或患有由H3受体活性介导的疾病、障碍或病症，例如认知障碍、睡眠 障碍、精神障碍，以及其它障碍。症状或疾病状态有意包括在“医学状况、障 碍或疾病”的范围内。
认知障碍包括例如痴呆、阿尔茨海默氏病(Panula，P.等人Soc.Neurosci. 摘要1995，21，1977)、认知功能障碍、轻度认知损害(痴呆前期(pre- dementia))、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力缺陷障碍以及学习和记忆障 碍(Barnes，J.C.等人Soc.Neurosci.摘要1993，19，1813)。学习和记忆障碍包括 例如学习损害、记忆损害、与年龄相关的认知降低以及记忆丧失。各种记忆测 试中已显示H3拮抗剂改善记忆，所述测试包括小鼠高架十字迷宫测试 (Miyazaki，S.等人Life Sci.1995，57(23)，2137-2144)、双试验位置识别任务 (Orsetti，M.等人Behav.Brain Res.2001，124(2)，235-242)、小鼠被动回避测试 (Miyazaki，S.等人Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.1995，17(10)，653-658)和大 鼠放射状迷官(radial maze)测试(Chen，Z.Acta Pharmacol.Sin.2000，21(10)， 905-910)。此外，在自发性高血压大鼠(注意力缺失障碍的学习损害的动物模 型)中显示H3拮抗剂改善记忆(Fox，G.B.等人Behav.Brain Res.2002，131(1-2)， 151-161)。
睡眠障碍包括例如失眠、睡眠紊乱(disturbed sleep)、发作性睡病(伴随 或不伴随猝倒)、猝倒、睡眠/觉醒稳态的障碍、原发性嗜睡、日间过度嗜睡 (EDS)、生理节律紊乱、疲劳、嗜睡、时差综合征(相延迟)和REM-行为障 碍。疲劳和/或睡眠损害可由各种原因(sources)引起或与各种原因相关，如 睡眠呼吸暂停、围绝经期激素变化、帕金森氏病、多发性硬化(MS)、抑郁 症、化疗或轮班工作制。
精神障碍包括例如精神分裂症(Schlicker，E.和Marr，l.，Naunyn- Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1996，353，290-294)，包括与精神分裂症有关 的认知缺陷和负性症状、双相障碍、躁狂症、抑郁症(Lamberti，C.等人Br.J. Pharmacol.1998，123(7)，1331-1336；Perez-Garcia，C.等人Psychopharmacology 1999，142(2)，215-220)(还参见：Stark，H.等人Drugs Future 1996，21(5)，507-520； 和Leurs，R.等人Prog.Drug Res.1995，45，107-165以及该文引用的文献)，包 括双向抑郁症、强迫症以及创伤后应激障碍。
其它障碍包括诸如运动病、晕眩(如晕眩或良性体位性晕眩)、耳鸣、癫痫 症(Yokoyama，H.等人Eur.J.Pharmacol.1993，234，129-133)、偏头痛、神经源 性炎症、神经病性疼痛、唐氏综合征、癫痫发作、进食障碍(Machidori，H.等 人Brain Res.1992，590，180-186)、肥胖、药物滥用障碍、运动障碍(如不宁腿 综合征)以及眼睛相关性障碍(例如黄斑变性和色素性视网膜炎)。
特别地，作为组胺H3受体的调节剂，本发明化合物用于治疗或预防抑郁 症、睡眠紊乱、发作性睡病、疲劳、嗜睡、认知损害、记忆损害、记忆丧失、 学习损害、注意力缺陷障碍以及进食障碍。
在本发明的治疗方法中，把有效量的至少一种本发明化合物给予患有或诊 断有此类疾病、障碍或病症的对象。“有效量”是指在需要对指定疾病、障碍 或病症进行此类治疗的患者中，足以总体产生所需治疗或预防益处的量或剂 量。通过常规的方法(如建立模型、剂量增加研究或临床试验)，并考虑常规 因素(如给药或药物递送的模式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或 病症的严重度和过程，对象以前和正在接受的治疗，对象的健康状况和对药物 的反应，以及主治医生的判断)来确定本发明化合物的有效量或剂量。剂量范 围的例子是约0.001-约200mg化合物/千克对象体重/天，优选约0.05- 100mg/kg/天，或约1-35mg/kg/天，为单剂量单位或分开的剂量单位形式(如 BID、TID、QID)。对于70kg的人，示例性的合适剂量范围是约0.05-约7g/ 天，或者约0.2-约2.5g/天。
一旦出现患者疾病、障碍或病症的改善，就可调节剂量用于预防或维持性 治疗。例如，可根据症状将给药剂量或频率或者两者都减少至维持所需治疗或 预防作用的水平。当然，如果症状已减轻至适当水平，则可以停止治疗。但 是，患者可能因为症状的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
此外，在治疗上述病症时，本发明化合物可与其它活性成分联合使用。 在示例性的实施方式中，其它活性成分是已知或发现有效治疗由组胺H3受体 活性介导的病症、障碍或疾病的那些活性成分，或者活性对抗与具体病症、障 碍或疾病有关的另一种靶标的那些活性成分，例如H1受体拮抗剂、H2受体拮 抗剂、H3受体拮抗剂、托吡酯(TOPAMAXTM)、神经递质调节剂如5-羟色胺- 去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、去甲肾 上腺素能再摄取抑制剂、非选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(NSSRIs)、乙酰胆碱 酯酶抑制剂(如四氢氨基吖啶，多奈哌齐(Donepezil)(ARICEPTTM)、利凡斯的明 (Rivastigmine)、或加兰他敏(Galantamine(REMINYLTM))、或者莫达非尼 (modafinil)。所述联合可用于增加功效(如通过将增强本发明化合物效应或有效 性的化合物包括在该联合中)，减少一种或多种副作用，或者减少本发明化合 物的所需剂量。
更具体地说，本发明化合物联合莫达非尼用于治疗发作性睡病、日间过 度嗜睡症(EDS)、阿尔茨海默氏病、抑郁症、注意力缺陷障碍、MS相关的疲 劳、麻醉后东倒西歪(post-anesthesia grogginess)、认知损害、精神分裂症、脑 性麻痹相关性痉挛、年龄相关的记忆下降、原发性嗜睡或时差综合征。优选 地，该联合方法使用莫达非尼的剂量范围为约20-约300mg/剂量。
在另一实施方式中，本发明化合物联合莫达非尼用于治疗肥胖症。优选 地，该联合方法使用莫达非尼的剂量范围为约20-约300mg/剂量。
本发明化合物单独或与一种或多种其它活性成分联合用于配制本发明药物 组合物。本发明药物组合物包含：(a)有效量的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐、药学上可接受的前药或药学活性代谢物；以及(b)药学上可接受的赋形 剂。
“药学上可接受的赋形剂”指无毒、生物学上可耐受或者生物学上适合于 给予对象的物质，例如惰性物质，其加入药物组合物中或用作介质、载体或稀 释剂以促进本发明的化合物的给药并与之相容。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷 酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油以及聚乙二醇。
使用合适的药物赋形剂和本领域技术人员现在或以后已知或可获得的配合 技术，可制备含有一个或多个剂量单位的本发明化合物的药物组合物的递送形 式。可通过口服、胃肠外、直肠、局部或眼部途径，或通过吸入以本发明的方 法给予组合物。
制剂可以是以下形式：片剂、胶囊、小药囊、糖衣丸(dragees)、散 剂、颗粒、锭剂、用于重建的粉末、液体制剂或栓剂。优选地，将组合物配制 用于静脉内输注、局部给药或口服给药。
对于口服给药，可片剂或胶囊形式或作为溶液、乳液或混悬液提供本发明 化合物。为制备口服组合物，可配制化合物，以得到诸如以下的剂量：每日约 0.01-约100mg/kg，或每日约0.05-约35mg/kg，或每日约0.1-约10mg/kg。
口服片剂可包括本发明化合物，其与药学上可接受的赋形剂混合，所述赋 形剂如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防 腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀 粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨糖醇等。示例性的液 体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸 淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润 滑剂(如果存在)可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如有需要，片剂可用诸 如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包覆，以延迟在胃肠道的吸收，或 者可用肠溶衣包覆。
用于口服给药的胶囊包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊， 可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。可通过将本发明化合物 与以下物质混合来制备软明胶胶囊：水、油(如花生油或橄榄油)、液体石 蜡、短链脂肪酸的单和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或者丙二醇。
用于口服给药的液体可以是混悬液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可以 作为干燥产品提供，在使用之前用水和其它合适载体重建。此类液体组合物可 任选含有：药学上可接受的赋形剂，如悬浮剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、 海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性 载体，如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(如对 羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；湿润剂，如卵磷脂；以及调 味剂或着色剂(如有需要)。
本发明化合物还可以通过非口服途径给药。例如，可将组合物配制成栓剂 用于直肠给药。对于肠胃外使用，包括静脉内、肌内、腹膜内或皮下途径，可 将本发明化合物提供在无菌水溶液或混悬液中，缓冲至合适的pH和等渗性， 或者提供在胃肠外可接受的油中。合适的水性载体包括林格氏液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠。将此类形式以单位剂量形式提供，如安瓿或一次性 注射装置，以多剂量形式提供，如小瓶(从中可抽取适当剂量)，或以固体形式 或预浓缩剂(可用于制备注射用制剂)提供。示例性输注剂量范围可为约1- 1000μg化合物/kg/分钟，其与药物载体混合，输注期为几分钟至几天。
对于局部给药，可将化合物与药物载体以约0.1％-约10％药物/载体的浓 度混合。本发明化合物的另一种给药模式可采用贴片制剂(patch formulation)以影响透皮递送。
或者可将本发明化合物以本发明方法通过吸入经由鼻腔或口腔途径给药， 例如在还含有合适载体的喷雾制剂中给药。
现将通过参照以下用于其通用制备的示例性合成方案及其后的具体实施例 来描述有用于本发明方法中的示例性化合物。技术人员将认识到，为了获得本 文的各种化合物，可适当选择原料，以便通过反应方案携带最终所需的取代基 (适当时受保护或不受保护)，以得到所需产物。或者，在最终所需取代基的 位置上，可能需要或希望使用可通过反应方案而携带并在适当时被所需取代基 置换的合适基团。除非另有说明，变量如上文关于式(I)所定义。可在溶剂的熔 点与回流温度之间，优选在0℃与溶剂的回流温度之间进行反应。
方案A

如方案A所示，从吲哚A1(其为市售的或为本领域已知的)制备式(I)化合 物的某些实施方式，如酰胺A4。醛A2与胺HNR3R4的还原性胺化提供胺 A2。优选的条件包括用还原剂(例如NaBH(OAc)3或NaCNBH3)在诸如1，2- 二氯乙烷(DCE)的溶剂(含任选的添加剂，例如乙酸或路易斯酸(如ZnCl2)) 中处理。通用条件下水解酯部分得到酸A3或其相应的盐。酸A3与合适的胺 HNR3R4偶合得到酰胺A4。优选的反应条件包括例如：1)在诸如N，N-二甲基 甲酰胺(DMF)的溶剂中用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1-羟基 苯并三唑(HOBt)进行处理；或者2)形成混合酐，随后用胺HNR3R4处理。本 领域技术人员将认识到，当R5是-SO2Me时，从其中R5是-H的化合物，通 过在合适的碱(例如三乙胺)的存在下，在诸如二氯甲烷(DCM)的溶剂中与甲 磺酰氯反应来制备它。
方案B

也按照方案B来制备化合物A4。通过与方案A中描述的胺HNR1R2反 应，将吲哚酸B1转化成酰胺B2。与方案A中描述的胺HNR3R4的还原性胺 化提供酰胺A4。
方案C

也按照方案C来制备其中R5是-H或甲基的化合物A4。通过与方案A中 描述的胺HNR1R2反应，将吲哚酸C1转化成酰胺C2。在甲醛存在下，与胺 HNR3R4进行曼尼希(Mannich)反应，得到化合物A4。本领域技术人员将理 解，或者(alternatively)用吲哚酸C1的相应酯进行曼尼希反应。将酯转化成 酰胺，经前述方案中所描述的还原性胺化，得到化合物A4。
方案D

按照方案D制备式(I)的某些实施方式，如酰胺D4。将苯并噻吩酸D1还 原成相应的醇D2。与方案A所述的胺HNR1R2偶合，得到酰胺D3。将D3氧 化成对应的醛(未示出)，接着通过与方案A所述的胺HNR3R4进行还原性 胺化得到化合物D4。
方案E

按照方案E制备式(I)的某些实施方式，如酰胺E2。将苯并噻吩酸D1与 方案A中所述的胺HNR3R4偶合，得到酰胺E1。在合适的钯(II)催化剂和合适 的碱(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))以及任选的添加剂(例如t- BuPHBF4 +)的存在下，使溴化物E1与胺HNR1R2及CO等同物(如CO气体 或Mo(CO)6)进行过渡金属催化反应，得到化合物E2。
本领域技术人员将认识到，以上描述的几种化学转化可以不同于以上方案 叙述的顺序进行。
使用本领域技术人员已知的方法可将式(I)化合物转化成相应的盐。例如， 可用三氟乙酸(TFA)、HCl、马来酸和柠檬酸在诸如二乙醚(Et2O)、CH2Cl2、 四氢呋喃(THF)或甲醇(MeOH)的溶剂中处理式(I)的胺，得到相应的盐形式。
通过对映-、非对映-或区域特异性合成，或通过拆分，可获得作为单一对 映体、非对映体或区域异构体的按照上述方案制备的化合物。或者按照上述方 案制备的化合物可作为外消旋(1∶1)或非外消旋(非1∶1)混合物或作为非对映体 或区域异构体的混合物获得。当获得对映体的外消旋和非外消旋混合物时，可 使用本领域技术人员已知的常规分离方法分离单一对映体，所述方法如手性色 谱、重结晶、形成非对映体盐、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶转化。 当获得区域异构体或非对映体混合物时，可使用常规方法(如色谱或结晶)分 离单一异构体。
提供以下实施例以进一步说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
化学：
除非另有说明，在制备描述于以下实施例中的化合物和获得相应的分析数 据时，遵循以下实验和分析规程(protocol)。
除非另有说明，在N2(g)气氛下，于室温(rt)下磁搅拌反应混合物。当“干 燥”溶液时，一般用干燥剂(如Na2SO4或MgSO4)将其干燥。当“浓缩”混 合物、溶液和萃取物时，通常在旋转蒸发器上将其减压浓缩。
除非另有说明，在硅胶(SiO2)上进行正相快速柱色谱(Normal-phase flash column chromatography)(FCC)，用在MeOH/DCM中的2M NH3洗脱。
在带有Phenomenex Luna C18(5μm，4.6×150mm)柱的Hewlett Packard HPLC Series 1100上进行反相高效液相色谱(HPLC)。在λ＝230、254和280nm 处进行检测。梯度为经5分钟由10至99％乙腈/水(0.05％三氟乙酸(TFA))， 流速为1mL/分(酸性条件)。或者，在带有Phenomenex Gemini C18(5μm，30 ×100mm)柱的Dionex APS2000LC/MS上进行HPLC，梯度为经16.3分钟由 5至100％乙腈/水(20mM NH4OH)，流速为30mL/分(碱性条件)。保留时间 (Rt)以分钟给出。
除非另有说明，使用正模式电喷射离子化(ESI)在Agilent series 1100 MSD 上获得质谱(MS)。计算的(calcd.)质量与准确质量相符。
在Bruker model DRX分光计上获得核磁共振(NMR)谱。以下1H NMR数 据的格式是：化学位移以四甲基甲硅烷参照物低磁场的ppm计(多重性，偶合 常数J以Hz计，积分)。
使用ChemDraw 6.0.2版(CambridgeSoft，Cambridge，MA)产生化学名称。
实施例1：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮

步骤A：3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。在3-甲酰基-吲哚-6-羧酸 甲酯(1.0g，5.0mmol)和吗啉(470mg，5mmol)1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入 NaBH(OAc)3(2.6g，12mmol)。24小时后，浓缩该溶液，使所得的残留物在 DCM与1N NaOH(50mL)之间分配。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥并浓 缩，得到1.13g(84％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：C15H18N2O3的计 算质量为274.13；实测的m/z为275.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.40(br s， 1H)，8.14(d，J＝0.5，1H)，7.83(q，J＝8.4，1.4，1H)，7.79(d，J＝8.4，1H)，7.32(d，J ＝2.3，1H)，3.95(s，3H)，3.73-3.71(m，6H)，2.51(s，4H)。
步骤B：1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。在3-吗啉-4-基甲 基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(170mg，6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF；6 mL)0℃溶液中加入NaH(40mg，9mmol)。在0℃下，搅拌悬浮液15分钟，然 后经15分钟加热到室温。将悬浮液冷却到0℃，用MeI(132mg，9mmol)处 理，并在0℃下搅拌2小时。使悬浮液在乙酸乙酯(EtOAc)与盐水(50mL)之间 分配。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩，得到0.16g(92％)标题化合 物，为琥珀色油。MS(ESI)：C16H20N2O3的计算质量为288.15；实测的m/z为 289.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.09(d，J＝0.7，1H)，7.82(q，J＝8.4，1.4，1H)， 7.76-7.45(m，1H)，7.18(s，1H)，3.96(s，3H)，3.85(s，3H)，3.73-3.70(m，6H)，2.50 (s，4H)。
步骤C：1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸钾。在1-甲基-3-吗啉-4- 基甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(490mg，2mmol)的异丙醇(17mL)溶液中加入2N KOH(1.0mL，2mmol)。将反应混合物在55℃下加热24小时。浓缩溶液，得 到0.52g(100％)标题化合物，为白色固体，其未经进一步纯化而用于下一步 骤中。
步骤D：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲 酮。向1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸钾(175mg，0.56mmol)、1-异 丙基-哌嗪(72mg，0.56mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt；130mg，0.84mmol)在 DMF(2.8mL)中的悬浮液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC；162mg，0.84mmol)。24小时后，反应混合物在乙酸乙酯和1N NaOH (25mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。所得残留物经FCC纯 化，得到117mg(54％)标题化合物。LC/MS：Rt＝1.51.MS(ESI)：C22H32N4O2 的计算质量为：384.53；实测的m/z为385.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.72 (d，J＝8.2，1H)，7.47(s，1H)，7.14(q，J＝8.2，1.3，1H)，7.09(s，1H)，3.93-3.56(m， 8H)，3.80(s，2H)，3.56(s，3H)，2.72(h，J＝6.6，1H)，2.60-2.45(m，8H)，1.07(d，J＝ 6.6，6H)。
使用类似实施例1所述的那些方法制备实施例2～实施例3的化合物。
实施例2：(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝1.51。MS(ESI)：C22H30N4O2的计算质量为：382.51；实测的 m/z为383.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.74(d，J＝8.0，1H)，7.47(s，1H)，7.14 (dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.09-7.08(m，1H)，3.76-3.69(m，10H)，3.62-3.46(m，2H)， 3.12-3.07(m，1H)，2.86-2.61(m，4H)，2.38(s，3H)，1.68-1.65(m，2H)，0.51-0.42(m， 4H)。
实施例3：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝1.53。MS(ESI)：C23H32N4O2的计算质量为：396.54；实测的 m/z为397.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.72(d，J＝8.0，1H)，7.46(s，1H)，7.13 (dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.09(s，1H)，3.83-3.55(m，11H)，2.77(p，J＝7.5，1H)，2.49 (br s，3H)，2.46-2.29(m，5H)，2.08-2.03(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)，1.76-1.70(m， 4H)。
使用类似于实施例1步骤A、C和D所述的那些方法制备实施例4～实 施例19的化合物。
实施例4：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝1.45。MS(ESI)：C21H30N4O2的计算质量为：370.50；实测 的m/z为371.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.59(br s，1H)，7.75(d，J＝8.2， 1H)，7.51(d，J＝0.5，1H)，7.21(d，J＝1.4，1H)，7.16(dd，J＝8.2，1.4，1H)，3.90- 3.50(m，10H)，2.73(h，J＝6.6，1H)，2.62-2.48(m，8H)，1.07(d，J＝6.6，6H)。
实施例5：(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝1.44。MS(ESI)：C21H28N4O2的计算质量为：368.48；实测的 m/z为369.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.52(br s，1H)，7.76(dd，J＝8.2，3.8， 1H)，7.51(s，1H)，7.21(d，J＝2.3，1H)，7.17(dd，J＝8.2，1.3，1H)，3.76-3.50(m， 10H)，2.65-2.50(m，8H)，1.66(p，J＝3.4，1H)，0.51-0.49(m，4H)。
实施例6：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝1.48。MS(ESI)：C22H30N4O2的计算质量为：382.51；实测的 m/z为383.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.60(br s，1H)，7.75(d，J＝8.3，1H)， 7.51(s，1H)，7.21(d，J＝1.7，1H)，7.15(dd，J＝8.3，1.7，1H)，3.90-3.50(m，8H)， 2.76(p，J＝7.9，1H)，2.51-2.29(m，8H)，2.08-2.03(m，2H)，1.91-1.87(m，2H)， 1.77-1.70(m，4H)。
实施例7：(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)- 甲酮

LC/MS：Rt＝1.52。MS(ESI)：C22H32N4O2的计算质量为：384.53；实测的 m/z为385.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.00(br s，1H)，7.71(d，J＝8.4，1H)， 7.45(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，3.80(s，2H)，3.71-3.68(m，6H)，3.52-3.49(m，2H)， 2.96-2.83(m，2H)，2.71-2.59(m，1H)，2.62-2.60(m，2H)，2.48(s，4H)，1.95(s，1H)， 1.75(s，1H)，1.05-0.97(m，6H)。
实施例8：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)- 甲酮

LC/MS：Rt＝1.51。MS(ESI)：C22H30N4O2的计算质量为：382.51；实测的 m/z为383.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.19(br s，1H)，7.71(d，J＝8.4，1H)， 7.44(s，1H)，7.14-7.10(m，2H)，3.79(br s，2H)，3.71-3.67(m，6H)，3.53-3.51(m， 2H)，2.99(br s，1H)，2.87-2.77(m，3H)，2.48(br s，3H)，1.97-1.77(m，4H)，0.50- 036(m，4H)。
实施例9：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)- 甲酮

LC/MS：Rt＝1.54。MS(ESI)：C23H32N4O2的计算质量为：396.54；实测的 m/z为397.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.14(br s，1H)，7.71(d，J＝8.1，1H)， 7.44(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，3.81(br s，2H)，3.71-3.67(m，6H)，2.58-2.51(m， 2H)，2.88(p，J＝7.8，1H)，2.66(br s，1H)，2.53-2.44(m，7H)，2.08-1.99(m，3H)， 1.89-1.76(m，3H)，1.71-1.62(m，2H)。
实施例10：3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺

LC/MS：Rt＝3.27。MS(ESI)：C20H22N4O2的计算质量为：350.42；实测的 m/z为351.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.99(br s，1H)，8.54(br s，1H)，8.41 (br s，1H)，7.90(br s，1H)，7.68(d，J＝8.3，1H)，7.60(d，J＝6.5，1H)，7.49(d，J＝ 8.3，2H)，7.20(br s，1H)，7.14(br s，1H)，4.57(br s，2H)，3.65(br s，6H)，2.44(br s， 4H)。
实施例11：3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺

LC/MS：Rt＝3.25。MS(ESI)：C20H22N4O2的计算质量为：350.42；实测的 m/z为351.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.85(br s，1H)，8.40(br s，2H)，7.94 (br s，1H)，7.71(d，J＝7.8，1H)，7.52(d，J＝7.8，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.19(br s， 1H)，7.12(br s，2H)，4.55(br s，2H)，3.66(br s，6H)，2.45(br s，4H)。
实施例12：3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺

LC/MS：Rt＝3.40。MS(ESI)：C21H24N4O2的计算质量为：364.45；实测的 m/z为365.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.74(brs，1H)，8.40(d，J＝4.0，1H)， 8.32(t，J＝4.0，1H)，8.12(br s，1H)，7.76(d，J＝7.5，1H)，7.62(dd，J＝10.0，2.3， 1H)，7.47(d，J＝7.5，1H)，7.24(d，J＝2.3，1H)，7.14(dd，J＝7.5，4.5，1H)，4.72(d， J＝4.5，2H)，3.69(br s，6H)，2.48(br s，4H)，2.31(s，3H)。
实施例13：(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(3，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5- 基)-甲酮

LC/MS：Rt＝3.59。MS(ESI)：C20H23N5O2的计算质量为：365.44；实测的 m/z为366.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.40-9.70(br s，1H)，7.71(d，J＝7.3， 1H)，7.40(br s，1H)，7.15(d，J＝7.3，2H)，7.40-7.16(m，1H)，4.80-4.50(m，2H)， 4.10-3.60(m，8H)，2.76(br s，2H)，2.49(br s，4H)。
实施例14：1-[1-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-酮

LC/MS：Rt＝3.81。MS(ESI)：C23H30N4O3的计算质量为：410.52；实测的 m/z为411.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.17(br s，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.49 (s，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，4.83(br s，1H)，4.25-4.20(m，1H)， 4.21-4.03(br s，1H)，3.69(br s，6H)，3.35-3.23(m，2H)，3.00-2.97(br s，2H)，2.48 (br s，4H)，2.40(t，J＝8.0，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.66(br s，4H)。
实施例15：3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺

LC/MS：Rt＝3.45。MS(ESI)：C21H24N4O的计算质量为：348.45；实测的 m/z为349.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：10.51(br s，1H)，8.56(br s，1H)，8.36 (br s，1H)，7.86(s，1H)，7.77(br s，1H)，7.60(d，J＝7.0，1H)，7.55(d，J＝8.5，1H)， 7.49(d，J＝8.51H)，7.11(br s，1H)，4.57(br s，2H)，3.70(s，2H)，3.48(br s，4H)， 1.55(br s，4H)，1.37(br s，2H)。
实施例16：3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺

LC/MS：Rt＝3.43。MS(ESI)：C21H24N4O的计算质量为：348.45；实测的 m/z为349.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：10.17(br s，1H)，9.35-8.33(m，2H)， 7.82(s，1H)，7.63(d，J＝8.0，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.15(s，1H)，7.07-7.04(m， 2H)，4.49-4.47(m，2H)，3.64(br s，2H)，2.42(br s，4H)，1.52-1.50(m，4H)，1.37(s， 2H)。
实施例17：3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺

LC/MS：Rt＝3.57。MS(ESI)：C22H26N4O的计算质量为：362.48；实测的 m/z为363.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：10.28(br s，1H)，8.36(br s，1H)，8.30 (br s，1H)，8.00(br s，1H)，7.68(d，J＝8.0，1H)，7.58(d，J＝8.0，1H)，7.44-7.42(m， 1H)，7.22(br s，1H)，7.11-7.08(m，1H)，4.69(br s，2H)，3.69(s，2H)，2.47(br s， 4H)，2.29-2.28(m，3H)，1.56(br s，4H)，1.39(br s，2H)。
实施例18：(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(3，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5- 基)-甲酮

LC/MS：Rt＝3.81。MS(ESI)：C21H25N5O的计算质量为：363.47；实测的 m/z为364.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：11.96(br s，1H)，10.30(br s，1H)，7.61 (d，J＝7.5，1H)，7.35(s，1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，J＝7.5，1H)，4.69-4.45(m，2H)， 3.91-3.57(m，4H)，2.62-2.51(m，6H)，1.58(br s，4H)，1.40(br s，2H)。
实施例19：1-[1-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-酮

LC/MS：Rt＝4.01。MS(ESI)：C24H32N4O2的计算质量为：408.55；实测的m/z 为409.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.99(br s，1H)，7.63(d，J＝8.0，1H)，7.43(s， 1H)，7.12(s，1H)，7.07(d，J＝8.0，1H)，4.78(br s，1H)，4.21-4.17(m，1H)，4.02-3.96 (br s，1H)，3.67(br s，2H)，3.33-3.27(m，2H)，3.10-2.86(br s，2H)，2.44(br s，4H)， 2.37(t，J＝8.0，2H)，1.99-1.96(m，2H)，1.70-1.53(br m，8H)，1.34(br s，2H)。
实施例20：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮

步骤A：4-(3-甲酰基-1H-吲哚-7-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。向3-甲酰基- 吲哚-7-羧酸(1.0g，5.3mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.98g，5.3mmol)在DMF(26 mL)中的溶液中加入HOBt(1.23g，7.9mmol)和EDC(1.50g，7.9mmol)。24小 时后，反应混合物在乙酸乙酯与1N NaOH(25mL)之间分配。有机层用盐水 (50mL)洗涤，干燥并浓缩，得到0.64g(34％)标题化合物，为琥珀色油。MS (ESI)：C19H23N3O4的计算质量为：357.17；实测的m/z为358.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：10.08(s，1H)，9.89(br s，1H)，8.44(dd，J＝7.5，1.0，1H)，7.90(s， 1H)，7.36-7.28(m，2H)，3.78(br s，4H)，3.54(br s，4H)，1.50(s，9H)。
步骤B：4-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。向4-(3- 甲酰基-1H-吲哚-7-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.32g，0.89mmol)和吗啉(86mg， 0.99mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(475mg，2.24mmol)。 24小时后，浓缩该溶液，使所得的残留物在乙酸乙酯与1N NaOH(50mL)之 间分配。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩，得到300mg(79％)标题化 合物，为琥珀色油。MS(ESI)：C23H32N4O4的计算质量为：428.54；实测的m/z 为429.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.08(s，1H)，7.86(d，J＝8.0，1H)，7.21-7.18 (m，2H)，7.12(t，J＝7.5，1H)，3.74-3.70(m，10H)，3.51(br s，4H)，2.49(br s，4H)， 1.49(s，9H)。
步骤C：(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-基-甲酮。在4-(3-吗啉-4- 基甲基-1H-吲哚-7-羰基)-哌嗪1-羧酸叔丁酯(180mg，0.42mmol)的DCM(4mL) 溶液中加入TFA(1mL)。4小时后，浓缩该溶液，使所得的残留物溶解在 MeOH(8mL)中，并用碱性树脂处理。2小时后，过滤悬浮液并浓 缩，得到130mg(94％)标题化合物，为琥珀色油。MS(ESI)：C18H24N4O4的计 算质量为：328.42；实测的m/z为329.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.01(s， 1H)，7.85(d，J＝8.0，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.12(t，J＝7.5，1H)，3.76-3.71(m， 10H)，2.94(br s，4H)，2.50(br s，4H)。
步骤D：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮。向 (3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-基-甲酮(53mg，0.16mmol)和丙酮(9.4 mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(86mg，0.40 mmol)。24小时后，浓缩该溶液，使所得的残留物在乙酸乙酯和1N NaOH (25mL)之间分配。有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥并浓缩，得到14mg(24％) 标题化合物，为无色油。LC/MS：Rt＝1.47。MS(ESI)：C21H30N4O2的计算质量 为：370.50；实测的m/z为371.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.06(br s，1H)， 7.84(d，J＝7.5，1H)，7.28-7.19(m，2H)，7.11(t，J＝7.5，1H)，3.79-3.70(m，10H)， 2.94(br s，1H)，2.75(h，J＝6.5，1H)，2.58(br s，3)，2.50(br s，4H)，1.07(d，J＝ 6.5，6H)。
使用那些类似于实施例20所述的那些方法制备实施例21～23的化合物。
实施例21：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝1.52。MS(ESI)：C22H30N4O2的计算质量为：382.51；实测的 m/z为383.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.02(br s，1H)，7.84(d，J＝8.0，1H)， 7.23-7.19(m，2H)，7.11(t，J＝7.5，1H)，3.79(br s，4H)，3.72-3.70(m，6H)，2.77(p， J＝7.8，1H)，2.50(br s，4H)，2.39(br s，4H)，2.11-2.03(m，2H)，1.94-1.78(m，2H)， 1.76-1.68(m，2H)。
实施例22：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝1.52。MS(ESI)：C22H32N4O的计算质量为：368.53；实测的 m/z为369.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.50(br s，1H)，7.69(d，J＝7.9，1H)， 7.51(d，J＝2.0，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.16(t，J＝7.9，1H)，4.22(s，2H)，3.80(br s，4H)，2.92(br s，4H)，2.78(h，J＝6.5，1H)，2.60(br s，4H)，1.84(br s，4H)，1.49 (br s，2H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
实施例23：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝3.24。MS(ESI)：C23H32N4O的计算质量为：380.54；实测的 m/z为381.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.02(br s，1H)，7.81(d，J＝8.0，1H)， 7.21-7.19(m，2H)，7.09(t，J＝7.5，1H)，3.79(br s，4H)，3.71(s，2H)，2.77(p，J＝ 8.0，1H)，2.45-2.38(m，8H)，2.09-2.03(m，2H)，1.94-1.87(m，2H)，1.78-1.68(m， 2H)，1.60-1.56(m，4H)，1.42(br s，2H)。
实施例24：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮

步骤A：3-甲酰基-1H-吲哚-6羧酸。在3-甲酰基-吲哚-6-羧酸甲酯的四氢呋喃 (THF)∶H2O(3∶1；100mL)溶液中加入2N LiOH(20mL，39.4mmol)。24小时 后，将反应混合物部分浓缩，并用H2O(100mL)稀释。将所述溶液冷却到 0℃，用浓HCl处理，直到形成沉淀。收集固体并真空干燥，得到4.0g(100％) 标题化合物，为棕黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)：12.85(br s，1H)，12.54(br s， 1H)，9.98(s，1H)，8.49(d，J＝4.0，1H)，8.17-8.14(m，2H)，7.83(dd，J＝8.5，1.9，1H)。
步骤B：6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛。向甲酰基-1H-吲哚-6-羧 酸(4.0g，21.1mmol)、1-异丙基-哌嗪(2.7g，21.1mmol)和HOBt(4.3g，31.7 mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入EDC(6.1g，31.7mmol)。24小时后， 使溶液在乙酸乙酯和1N NaOH(250mL)之间分配。有机层用盐水(250mL)洗 涤，干燥并浓缩。用FCC纯化所得的残留物，得到2.7g(43％)标题化合物， 为棕黄色固体。MS(ESI)：C17H21N3O2的计算质量为：299.38；实测的m/z为 300.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：10.99(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.27(d，J＝8.2， 1H)，7.76(br s，1H)，7.40(br s，1H)，7.26(s，1H)，3.86(br s，2H)，3.50(br s，2H)， 2.76(h，J＝6.5，1H)，2.65(br s，2H)，2.47(br s，2H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
步骤C：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮。向6- (4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛(150mg，0.50mmol)和哌啶(43mg，0.50 mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(266mg，1.25mmol)。24 小时后，浓缩该溶液，使所得的残留物在乙酸乙酯和1N NaOH(20mL)之间 分配。有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥并浓缩，得到185mg(100％)标题化合 物，为白色固体。LC/MS：Rt＝1.55。MS(ESI)：C22H32N4O的计算质量为： 368.53；实测的m/z为369.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.72(br s，1H)，7.71(d， J＝8.0，1H)，7.51(s，1H)，7.26(br s，1H)，7.16(d，J＝8.0，1H)，3.82-3.55(m，4H)， 3.73(s，2H)，2.74(h，J＝6.5，1H)，2.65-2.40(m，8H)，1.63-1.57(m，4H)，1.43(br s， 2H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
实施例25：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲磺酰基-3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)- 甲酮

在(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮(100mg，0.27 mmol)的DMF(3mL)0℃溶液中加入NaH(16mg，0.41mmol)。搅拌悬浮液 15分钟，然后经15分钟温热到室温。将悬浮液冷却到0℃，用甲磺酰氯(47 mg，0.41mmol)处理，并在0℃下搅拌2小时。使悬浮液在乙酸乙酯和盐水(25 mL)之间分配。有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥并浓缩。所得的残留物经 FCC纯化，得到28mg(23％)标题化合物，为白色泡沫。LC/MS：Rt＝3.18。 MS(ESI)：C23H34N4O3S的计算质量为：446.62；实测的m/z为447.3[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：7.96(s，1H)，7.83(d，J＝8.2，1H)，7.41(s，1H)，7.35(dd，J＝ 8.2，1.3，1H)，3.83(br s，2H)，3.62(s，2H)，3.48(br s，2H)，3.12(s，3H)，2.74(h，J＝ 6.5，1H)，2.64(br s，2H)，2.55-2.45(m，6H)，1.61-1.56(m，4H)，1.45(br s，2H)， 1.06(d，J＝6.5，6H)。
实施例26：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲磺酰基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)- 甲酮

使用类似于实施例25所述的那些方法制备标题化合物。LC/MS：Rt＝ 1.53。MS(ESI)：C22H32N4O4S的计算质量为：448.59；实测的m/z为449.2 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.96(br s，1H)，7.84(d，J＝8.5，1H)，7.43(s，1H)， 7.36(dd，J＝8.5，1.2，1H)，3.83(br s，2H)，3.73-3.71(m，4H)，3.65(s，2H)，3.48(br s，2H)，3.14(s，3H)，2.74(h，J＝6.5，1H)，2.63(br s，2H)，2.49(br s，6H)，1.06(d，J ＝6.5，6H)。
使用类似于实施例24中所述的那些方法制备实施例27～31的化合物。
实施例27：[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮

LC/MS：Rt＝3.93。MS(ESI)：C22H32N4O的计算质量为：368.53；实测的 m/z为369.3[M+H]+。
实施例28：[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮

LC/MS：Rt＝4.08。MS(ESI)：C22H30N4O的计算质量为：366.51；实测的 m/z为367.3[M+H]+。
实施例29：[3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮

LC/MS：Rt＝3.99。MS(ESI)：C23H32N4O的计算质量为：380.54；实测的 m/z为381.3[M+H]+。
实施例30：[3-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基- 甲酮

LC/MS：Rt＝3.95。MS(ESI)：C23H34N4O的计算质量为：382.55；实测的 m/z为383.3[M+H]+。
实施例31：[3-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基- 甲酮

LC/MS：Rt＝3.96。MS(ESI)：C23H32N4O的计算质量为380.54；实测的m/z 为381.3[M+H]+。
实施例32：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮

步骤A：3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯。在二噁烷∶乙酸(4∶1，30mL) 中的甲醛溶液(37重量％H2O溶液；240mg，0.6mL，8.0mmol)中加入哌啶(680 mg，8.0mmol)。15分钟后，用1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1.0mg，5.7mmol)处理溶 液。3小时后，浓缩该溶液，使所得的残留物在乙酸乙酯和1N NaOH(50mL) 之间分配。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。所得的残留物经FCC纯 化，得到0.63g(41％)标题化合物，为琥珀色油。MS(ESI)：C16H20N2O2的计算 质量为：272.35；实测的m/z为273.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.11(br s，1H)， 8.46(d，J＝0.6，1H)，7.87(dd，J＝8.6，1.6，1H)，7.29(d，J＝8.6，1H)，7.12(d，J＝2.1， 1H)，3.96(s，3H)，3.72(s，2H)，2.48(br s，4H)，1.60-1.55(m，4H)，1.43-1.40(m，2H)。
步骤B：3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-羧酸钾。在3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚- 5-羧酸甲酯(0.60g，2.2mmol)的异丙醇(2mL)溶液中加入2N KOH(1.2mL，2.4 mmol)。将反应混合物在55℃下加热24小时。浓缩溶液，以定量产率得到标 题化合物，为白色固体，该固体未经进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤C：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮。向3- 哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-羧酸钾(200mg，0.67mmol)、1-异丙基-哌嗪(95mg， 0.74mmol)和HOBt(135mg，1.0mmol)在DMF(3.4mL)中的溶液中加入EDC (192mg，1.0mmol)。24小时后，使溶液在乙酸乙酯和1N NaOH(25mL)之间 分配。有机层用盐水(250mL)洗涤，干燥并浓缩。所得的残留物经FCC纯 化，得到36mg(15％)标题化合物，为无色油。LC/MS：Rt＝3.33。MS(ESI)： C22H32N4O的计算质量为：368.53；实测的m/z为369.3[M+H]+。1H NMR (CDCl3)：8.88(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.11(br s，1H)，3.84-3.56 (br s，4H)，3.68(s，2H)，2.73(h，J＝6.4，1H)，2.54-2.43(m，8H)，1.57-1.52(m，4H)， 1.40(br s，2H)，1.06(d，J＝6.4，6H)。
使用类似于实施例32所述的那些方法制备实施例33～34的化合物。
实施例33：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝3.48。MS(ESI)：C23H32N4O的计算质量为：380.54；实测的 m/z为381.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.29(br s，1H)，7，82(s，1H)，7.20(br s， 2H)，7.08(br s，1H)，3.93-3.58(m，4H)，3.67(s，2H)，2.76(h，J＝7.8，1H)，2.55- 2.26(m，8H)，2.07-2.01(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.56-1.51 (m，4H)，1.40-1.37(m，2H)。
实施例34：(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)- 甲酮

LC/MS：Rt＝3.35。MS(ESI)：C23H34N4O的计算质量为：382.55；实测的 m/z为383.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.88(br s，1H)，7.79(s，1H)，7.25-7.19 (m，2H)，7.11(br s，1H)，3.80(br s，2H)，3.67(s，2H)，3.54-3.50(m，2H)，2.99- 2.93(m，1H)，2.83(br s，1H)，2.73-2.68(br s，1H)，2.64-2.60(br s，2H)，2.42(br s， 4H)，1.95(br s，1H)，1.75(br s，1H)，1.57-1.52(m，4H)，1.40-1.37(m，2H)，1.04(d， J＝6.0，3H)，0.98(d，J＝6.0，3H)。
实施例35：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮

步骤A：(1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮。使用类似于实施例32 步骤C所述的那些方法，从1H-吲哚-5-羧酸制备标题化合物。MS(ESI)： C16H21N3O的计算质量为：271.37；实测的m/z为272.2[M+H]+。人H3Ki＝97 nM。
步骤B：使用类似于实施例32步骤A中所述的那些方法制备标题化合 物。LC/MS：Rt＝3.13。MS(ESI)：C21H30N4O2的计算质量为：370.50；实测的 m/z为371.3[M+H]+。
使用类似于实施例35所述的那些方法制备实施例36～42的化合物。
实施例36：[3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-哌啶-1-基-甲酮

从(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-基-甲酮制备标题化合物。LC/MS：Rt＝4.02。 MS(ESI)：C23H32N4O的计算质量：380.54；实测的m/z为381.2[M+H]+。
实施例37：[3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-基-甲酮

从(1H-吲哚-4-基)-哌啶-1-基-甲酮制备标题化合物。LC/MS：Rt＝4.25。 MS(ESI)：C23H32N4O的计算质量为：380.54；实测的m/z为381.3[M+H]+。
实施例38：[3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-基-甲酮

从(1H-吲哚-5-基)-哌啶-1-基-甲酮制备标题化合物。LC/MS：Rt＝4.00。 MS(ESI)：C23H32N4O的计算质量为：380.54；实测的m/z为381.3[M+H]+。
实施例39：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝3.41。MS(ESI)：C21H30N4O2的计算质量为：370.50；实测的 m/z为371.3[M+H]+。
实施例40：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝3.25。MS(ESI)：C22H30N4O2的计算质量为：382.51；实测的 m/z为383.2[M+H]+。
实施例41：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝3.54。MS(ESI)：C22H30N4O2的计算质量为：382.51；实测的 m/z为383.3[M+H]+。
实施例42：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-4-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝3.81。MS(ESI)：C22H32N4O的计算质量为：380.54；实测的 m/z为381.3[M+H]+。
实施例43：[3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮

步骤A：6-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛。向3-甲酰基-1H-吲哚-6- 羧酸(1.5g，7.9mmol)、4-苯基哌啶(1.53g，9.5mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑 (HOAT；0.5M的DMF溶液，32mL，15.8mmol)和三乙胺(TEA；3.29mL，23.7 mmol)在DMF(47mL)中的溶液中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐 (bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)(PyBrop；7.36g，15.8 mmol)。24小时后，用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(100mL×3) 和盐水(100mL)洗涤，水层用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层干燥并 浓缩。所得的残留物经FCC(100％乙酸乙酯)纯化，得到1.2g(46％)标题化合 物。MS(ESI)：C21H20N2O2的计算质量为：332.4；实测的m/z为333.2 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：12.26(s，1H)，9.97(s，1H)，8.39(s，1H)，8.13(d， J＝8.5，1H)，7.59(s，1H)，7.33-7.28(m，5H)，7.21(t，J＝6.5，1H)，3.11-2.92(m， 4H)，2.82(tt，J＝12.0，3.5，1H)，1.79(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)。
步骤B：[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲 酮。向6-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛(62mg，0.19mmol)和1-异丙基- 哌嗪(31mg，0.23mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入大孔网状三乙酰氧基 硼氢化树脂(triacetoxy borohydride resin)(350mg，2.17mmol)。将反应混合 物置于振动板上振动24小时。过滤反应混合物，并用DMF(2×10mL)洗涤树 脂。浓缩反应混合物，所得的残留物经反相HPLC纯化，得到31mg(37％)标 题化合物。LC/MS：Rt＝10.54。MS(ESI)：C29H36N4O的计算质量为：456.6； 实测的m/z为457.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.48(s，1H)，7.75(d，J＝8.5， 1H)，7.53(s，1H)，7.35(t，J＝7.5，2H)，7.26-7.19(m，5H)，3.75(s，2H)，3.19-2.86 (m，2H)，2.84-2.78(m，1H)，2.77-2.71(m，1H)，2.67-2.10(m，7H)，2.05-1.99(m， 3H)，1.91-1.83(m，3H)，1.76-1.66(m，7H)。
使用类似于前述实施例的那些方法制备实施例44～101的化合物。
实施例44：[3-(3-羟甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝7.25。MS(ESI)：C23H34N4O2的计算质量为：398.3；实测的 m/z为399.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.77(s，1H)，7.70(d，J＝8.5，1H)，7.50 (s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，3.81-3.85(m，4H)，2.82-2.50(m，8H)，2.31(m，1H)，2.20 (m，1H)，1.81-1.51(m，8H)，1.23(m，1H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
实施例45：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮

LC/MS：Rt＝8.68。MS(ESI)：C27H35N5O的计算质量为：445.3；实测的m/z 为446.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.41(s，1H)，7.79(d，J＝8.0，1H)，7.52(s，1H)， 7.27-7.25(m，3H)，7.18(dd，J＝8.5，1.5，1H)，6.94(d，J＝7.7，2H)，6.86(t，J＝7.0，1H)， 3.84-3.72(m，2H)，3.79(s，2H)，3.66-3.51(m，2H)，3.22(t，J＝4.5，4H)，2.77-2.72(m， 1H)，2.68(t，J＝5.0，4H)，2.65-2.46(m，4H)，1.08(d，J＝6.5，6H)。
实施例46：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]- 甲酮
LC/MS：Rt＝7.91。MS(ESI)：C26H34N6O的计算质量为：446.3；实测的 m/z为447.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.42(s，1H)，8.19(d，J＝3.5，1H)，7.79 (d，J＝8.5，1H)，7.52(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.25(d，J＝2.5，1H)，7.18(dd，J＝ 8.0，1.5，1H)，6.65-6.61(m，2H)，3.87-3.76(m，2H)，3.78(2H)，3.65-3.51(m，2H)， 3.56(t，J＝5.0，4H)，2.78-2.72(m，1H)，2.67-2.46(m，4H)，2.62(t，J＝5.0，4H)， 1.08(d，J＝6.5，6H)。
实施例47：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-硫代吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝7.83。MS(ESI)：C21H30N5O的计算质量为：386.2；实测的 m/z为387.4[M+H]+。
实施例48：1-{4-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮

LC/MS：Rt＝6.72。MS(ESI)：C23H33N5O2的计算质量为：411.3；实测的 m/z为412.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.70(s，1H)，7.72(d，J＝8.0，1H)，7.51 (s，1H)，7.19(d，J＝2.4，1H)，7.15(dd，J＝8.0，1.2，1H)，3.87-3.75(m，2H)，3.72(s， 2H)，3.61(t，J＝4.8，2H)，3.58-3.49(m，2H)，3.44(t，J＝4.8，2H)，2.76-2.64(m， 1H)，2.64-2.44(m，6H)，2.07(s，3H)，1.05(d，J＝6.4，6H)。
实施例49：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]- 甲酮

LC/MS：Rt＝7.72。MS(ESI)：C24H32N6OS的计算质量为：452.6；实测的 m/z为453.4[M+H]+。
实施例50：1-{4-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基}-乙酮

LC/MS：Rt＝6.62。MS(ESI)：C24H35N5O2的计算质量为：425.6；实测的 m/z为426.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.32(s，1H)，7.76(dd，J＝13.0，8.5， 1H)，7.51(d，J＝6.5，1H)，7.21-7.16(m，2H)，3.91-3.71(m，2H)，3.84(d，J＝5.0， 2H)，3.68-3.49(m，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.54-3.51(t，J＝12.5，1H)，3.48-3.46(m， 1H)，2.77-2.64(m，5H)，2.64-2.44(m，4H)，2.11-2.08(m，3H)，1.90-1.85(m，2H)， 1.08(d，J＝6.5，6H)。
实施例51：[3-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝8.20。MS(ESI)：C28H37N5O的计算质量为：459.6；实测的 m/z为460.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.46(s，1H)，7.73(d，J＝8.0，1H)，7.49 (s，1H)，7.31(d，J＝4.5，4H)，7.27-7.23(m，1H)，7.20(d，J＝2.5，1H)，7.16(dd，J＝ 8.5，1.5，1H)，3.88-3.76(m，2H)，3.74(s，2H)，3.62-3.50(m，2H)，3.52(s，2H)，2.77- 2.66(m，1H)，2.66-2.41(m，12H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
实施例52：[3-(4-联苯基-4-基-哌嗪-1-基甲基)-H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1- 基)-甲酮

LC/MS：Rt＝9.84。MS(ESI)：C33H39N5O的计算质量为：521.7；实测的 m/z为522.5[M+H]+。
实施例53：[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)- 甲酮

LC/MS：Rt＝9.85。MS(ESI)：C34H41N5O的计算质量：535.7；实测的m/z 为536.6[M+H]+。
实施例54：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]- 甲酮
LC/MS：Rt＝7.27。MS(ESI)：C22H33N5O3S的计算质量为：447.6；实测的 m/z为448.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.46(s，1H)，7.74(d，J＝8.0，1H)，7.52 (s，1H)，7.22(d，J＝2.5，1H)，7.18(dd，J＝8.0，1.5，1H)，3.91-3.70(m，2H)，3.77(s， 2H)，3.68-3.48(m，2H)，3.25(t，J＝4.5，4H)，2.81-2.73(m，1H)，2.79(s，3H)，2.66- 2.46(m，4H)，2.61(t，J＝4.5，4H)，1.08(d，J＝7.0，6H)。
实施例55：[3-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝9.91。MS(ESI)：C29H38N4O的计算质量为：458.6；实测的 m/z为459.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.52(s，1H)，7.70(d，J＝8.0，1H)，7.50 (s，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.22-7.13(m，5H)，3.88-3.76(m，2H)，3.73(s，2H)，3.65- 3.48(m，2H)，2.98(d，J＝11.0，2H)，2.77-2.72(m，1H)，2.66-2.43(m，4H)，2.54(d， J＝7.0，2H)，1.99(t，J＝11.0，2H)，1.63(d，J＝14.0，2H)，1.55-1.48(m，1H)，1.38- 1.28(m，2H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
实施例56：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲 酮

LC/MS：Rt＝8.24。MS(ESI)：C29H39N5O的计算质量为：473.6；实测的 m/z为474.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.42(s，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.51 (s，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.25-7.17(m，5H)，3.90-3.72(m，2H)，3.77(s，2H)，3.67- 3.47(m，2H)，2.83-2.43(m，17H)，1.08(d，J＝6.5，6H)。
实施例57：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮

LC/MS：Rt＝9.37。MS(ESI)：C28H35N4O的计算质量为：444.6；实测的 m/z为445.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.45(s，1H)，7.77(d，J＝8.0，1H)，7.52 (s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.24-7.19(m，4H)，3.89-3.75(m，2H)，3.81(s，2H)，3.68- 3.50(m，2H)，3.14(d，J＝11.0，2H)，2.77-2.71(m，1H)，2.64-2.47(m，5H)，2.20- 2.15(m，2H)，1.86-1.84(m，4H)，1.08(d，J＝6.5，6H)。
实施例58：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝6.01。MS(ESI)：C21H30N4O的计算质量为：354.5；实测的 m/z为355.6[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.67(s，1H)，7.71(d，J＝8.0，1H)，7.50 (s，1H)，7.22(d，J＝2.0，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.0，1H)，3.91-3.71(m，2H)，3.83(s， 2H)，3.68-3.47(m，2H)，2.77-2.71(m，1H)，2.66-2.42(m，4H)，2.60-2.57(m，4H)， 1.81-1.78(m，4H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
实施例59：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-[1，4]-氧氮杂环庚烷-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)- 甲酮

LC/MS：Rt＝4.95。MS(ESI)：C22H32N4O2的计算质量为：384.5；实测的 m/z为385.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.73(s，1H)，7.77(d，J＝8.0，1H)，7.52 (s，1H)，7.20(d，J＝2.0，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.5，1H)，3.93-3.69(m，2H)，3.85- 3.82(m，4H)，3.73-3.71(m，2H)，3.66-3.44(m，2H)，2.77-2.72(m，5H)，2.66-2.43 (m，4H)，1.94-1.89(m，2H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
实施例60：N-{1-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-N- 甲基-乙酰胺

LC/MS：Rt＝4.72。MS(ESI)：C24H35N5O2的计算质量为：425.6；实测的 m/z为426.3[M+H]+。
实施例61：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-6- 基}-甲酮

LC/MS：Rt＝4.65。MS(ESI)：C26H38N6O3的计算质量为：482.6；实测的 m/z为483.3[M+H]+。
实施例62：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{3-[4-(吡啶-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-6- 基}-甲酮

LC/MS：Rt＝4.57。MS(ESI)：C27H34N6O2的计算质量为：474.6；实测的 m/z为475.3[M+H]+。
实施例63：[3-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)- 甲酮

LC/MS：Rt＝6.53。MS(ESI)：C28H35N5O2的计算质量为：473.6；实测的 m/z为474.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.34(s，1H)，7.94(d，J＝8.5，2H)，7.77 (d，J＝8.0，1H)，7.56(t，J＝7.5，1H)，7.52(s，1H)，7.47(t，J＝8.0，2H)，7.24(d，J＝ 2.5，1H)，7.18(dd，J＝8.0，1.0，1H)，3.88-3.69(m，2H)，3.78(s，2H)，3.68-3.52(m， 2H)，3.28-3.21(m，1H)，3.07(d，J＝12.0，2H)，2.77-2.72(m，1H)，2.69-2.45(m， 4H)，2.21-2.16(m，2H)，1.89-1.85(m，4H)，1.08(d，J＝6.5，6H)。
实施例64：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]- 甲酮

LC/MS：Rt＝5.15。MS(ESI)：C26H34N6O的计算质量为：473.6；实测的 m/z为474.4[M+H]+。
实施例65：[3-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1- 基)-甲酮

LC/MS：Rt＝6.20。MS(ESI)：C28H36N4O2的计算质量为：460.6；实测的 m/z为461.3[M+H]+。
实施例66：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-硫代吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝6.47。MS(ESI)：C25H30N4OS的计算质量为：434.6；实测的 m/z为435.2[M+H]+。
实施例67：(3-[1，4’]联哌啶基-1’-基甲基-1H-吲哚-6-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮

LC/MS：Rt＝10.54。MS(ESI)：C24H34N4OS的计算质量为：426.6；实测的 m/z为427.2[M+H]+。
实施例68：[3-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮

LC/MS：Rt＝8.82。MS(ESI)：C23H32N4OS的计算质量为：412.6；实测的 m/z为413.1[M+H]+。
实施例69：[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮

LC/MS：Rt＝8.21。MS(ESI)：C20H28N4OS的计算质量为：372.5；实测的 m/z为373.1[M+H]+。
实施例70：[3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮

LC/MS：Rt＝8.55。MS(ESI)：C22H30N4OS的计算质量为：398.5；实测的 m/z为399.1[M+H]+。
实施例71：[3-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代吗啉-4- 基-甲酮

LC/MS：Rt＝10.36。MS(ESI)：C23H32N4OS的计算质量为：412.6；实测 的m/z为413.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.49(s，1H)，7.78(d，J＝8.5，1H)， 7.46(s，1H)，7.21(d，J＝2.5，1H)，7.12(dd，J＝8.0，1.5，1H)，4.16-3.72(m，4H)， 3.83(s，2H)，2.97-2.89(m，1H)，2.80-2.60(m，4H)，2.78(t，J＝6.0，2H)，2.74-2.72 (m，2H)，2.58(t，J＝6.0，2H)，2.53-2.51(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.88-1.72(m， 4H)，1.70-1.57(m，2H)。
实施例72：[3-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代吗啉-4- 基-甲酮

LC/MS：Rt＝10.05。MS(ESI)：C22H32N4OS的计算质量为：400.6；实测的 m/z为401.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.57(s，1H)，7.75(d，J＝8.0，1H)，7.45(s， 1H)，7.19(d，J＝2.4，1H)，7.10(dd，J＝8.0，1.6，1H)，4.08-3.66(m，4H)，3.82(s，2H)， 2.91-2.83(m，1H)，2.75-2.63(m，12H)，1.82-1.71(m，2H)，1.00(d，J＝6.8，6H)。
实施例73：(3-[1，4’]联哌啶基-1’-基甲基-1H-吲哚-6-基)-吗啉-4-基-甲酮

LC/MS：Rt＝9.21。MS(ESI)：C24H34N4O2的计算质量为：410.6；实测的 m/z为411.1[M+H]+。
实施例74：[3-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮

LC/MS：Rt＝7.66。MS(ESI)：C23H32N4O2的计算质量为：396.5；实测的 m/z为397.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.47(s，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.50 (s，1H)，7.23(d，J＝2.5，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.0，1H)，3.78-3.60(m，8H)，3.74(s， 2H)，2.80-2.30(m，8H)，1.89-1.81(m，2H)，1.73-1.64(m，3H)，1.58-1.50(m，2H)， 1.43-1.35(m，2H)。
实施例75：[3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮

LC/MS：Rt＝7.41。MS(ESI)：C22H30N4O2的计算质量为：382.5；实测的 m/z为383.1[M+H]+。
实施例76：[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮

LC/MS：Rt＝6.95。MS(ESI)：C21H30N4O2的计算质量为：370.5；实测的m/z 为371.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.54(s，1H)，7.74(t，J＝8.0，1H)，7.51(d，J＝ 8.5，1H)，7.23(d，J＝2.5，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.5，1H)，3.78-3.61(m，8H)，3.74(s， 2H)，2.69-2.46(m，6H)，2.68-2.61(m，1H)，2.29(m，2H)，1.05(d，J＝6.5，6H)。
实施例77：[3-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基- 甲酮

LC/MS：Rt＝8.83。MS(ESI)：C23H32N4O2的计算质量为：396.5；实测的 m/z为397.1[M+H]+。
实施例78：[3-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基- 甲酮

LC/MS：Rt＝8.48。MS(ESI)：C22H32N4O2的计算质量为：384.5；实测的 m/z为385.1[M+H]+。
实施例79：(3-[1，4′]联哌啶基-1′-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝8.79。MS(ESI)：C26H38N4O2的计算质量为：438.6；实测的 m/z为439.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.44(s，1H)，7.74(d，J＝8.0，1H)，7.47 (s，1H)，7.22(d，J＝2.5，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.5，1H)，3.71(s，2H)，3.56(d，J＝ 6.0，2H)，3.04(d，J＝11.5，2H)，3.01-2.79(m，2H)，2.54-2.47(m，5H)，2.27-2.20(m， 1H)，2.01(t，J＝10.0，2H)，1.86-1.74(m，5H)，1.68-1.55(m，7H)，1.49-1.39(m，3H)， 1.35-1.21(m，2H)。
实施例80：[3-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝7.35。MS(ESI)：C25H36N4O2的计算质量为：424.6；实测的 m/z为425.2[M+H]+。
实施例81：[3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝7.15。MS(ESI)：C24H34N4O2的计算质量为：410.5；实测的 m/z为411.2[M+H]+。
实施例82：(4-羟甲基-哌啶-1-基)-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮

LC/MS：Rt＝6.69。MS(ESI)：C23H34N4O2的计算质量为：398.5；实测的 m/z为399.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.67(s，1H)，7.73(d，J＝8.0，1H)，7.46 (s，1H)，7.22(d，J＝2.0，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.5，1H)，3.75(s，2H)，3.53(d，J＝ 6.0，2H)，2.67-2.62(m，1H)，2.62-2.49(m，6H)，1.86-1.76(m，3H)，1.75-1.66(m， 7H)，1.36-1.16(m，2H)，1.05(d，J＝6.5，6H)。
实施例83：[3-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羟甲基- 哌啶-1-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝8.45。MS(ESI)：C25H36N4O2的计算质量为：424.6；实测的 m/z为425.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.62(s，1H)，7.75(d，J＝8.0，1H)，7.47 (s，1H)，7.20(d，J＝2.5，1H)，7.15(dd，J＝8.5，2.5，1H)，3.83(s，2H)，3.54(d，J＝ 6.0，2H)，3.07-2.81(m，3H)，2.98-2.89(m，2H)，2.78(t，J＝6.0，2H)，2.73(m，2H)， 2.57(t，J＝5.5，2H)，2.53-2.51(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)，1.88-1.78(m，6H)，1.70- 1.57(m，4H)，1.37-1.17(m，2H)。
实施例84：(4-羟甲基-哌啶-1-基)-[3-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H- 吲哚-6-基]-甲酮

LC/MS：Rt＝7.89。MS(ESI)：C24H36N4O2的计算质量为：412.6；实测的 m/z为413.2[M+H]+。
实施例85：(3-[1，4’]联哌啶基-1’-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝12.81。MS(ESI)：C31H40N4O的计算质量为：484.7；实测的 m/z为485.2[M+H]+。
实施例86：[3-(4-环戊基-哌嗪-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝10.92。MS(ESI)：计算C30H38N4O的质量为：470.7；实测的 m/z为471.2[M+H]+。
实施例87：[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1- 基)-甲酮

LC/MS：Rt＝10.41。MS(ESI)：C27H34N4O的计算质量为：430.6；实测的 m/z为431.2[M+H]+。
实施例88：[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)- 甲酮

LC/MS：Rt＝10.39。MS(ESI)：C28H36N4O的计算质量为：444.6；实测的 m/z为445.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.49(s，1H)，7.75(d，J＝8.0，1H)，7.54 (s，1H)，7.35(t，J＝7.5，2H)，7.26-7.23(m，4H)，7.20(dd，J＝8.0，1.0，1H)，3.72(s， 2H)，3.20-2.85(m，2H)，3.03(d，J＝12.0，2H)，2.84-2.78(m，1H)，2.28(s，6H)， 2.16-2.10(m，1H)，2.02(t，J＝11.5，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.80(d，J＝12.5，2H)， 1.81-1.64(m，4H)，1.59-1.51(m，2H)。
实施例89：[3-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌 啶-1-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝12.83。MS(ESI)：C30H38N4O的计算质量为：470.6；实测的 m/z为471.2[M+H]+。
实施例90：氮杂环庚烷-1-基-(3-[1，4′]二哌啶基-1′-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝10.59。MS(ESI)：计算C26H38N4O的质量为：422.6；实测的 m/z为423.2[M+H]+。
实施例91：氮杂环庚烷-1-基-[3-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮

LC/MS：Rt＝9.70。MS(ESI)：C25H36N4O的计算质量为：408.6；实测的 m/z为409.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.43(s，1H)，7.73(d，J＝8.0，1H)，7.43 (s，1H)，7.20(d，J＝2.5，1H)，7.14(dd，J＝8.0，1.5，1H)，3.74(s，2H)，3.73-3.69(m， 2H)，3.49-3.44(m，2H)，2.74-2.38(m，8H)，1.91-1.82(m，4H)，1.72-1.59(m，9H)， 1.56-1.50(m，2H)，1.43-1.36(m，2H)。
实施例92：氮杂环庚烷-1-基-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]- 甲酮

LC/MS：Rt＝8.30。MS(ESI)：C22H32N4O的计算质量为：368.5；实测的 m/z为369.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.35(s，1H)，7.72(d，J＝8.0，1H)，7.44 (s，1H)，7.21(d，J＝2.0，1H)，7.14(dd，J＝8.5，1.5，1H)，3.82(q，J＝13.5，4.5，2H)， 3.75-3.69(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，2.92(t，J＝7.0，1H)，2.83-2.74(m，2H)，2.58- 2.54(m，1H)，2.37(t，J＝7.5，1H)，2.21(s，6H)，2.04-1.97(m，1H)，1.91-1.86(m， 2H)，1.76-1.57(m，7H)。
实施例93：氮杂环庚烷-1-基-[3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮

LC/MS：Rt＝9.05。MS(ESI)：C24H34N4O的计算质量为：394.6；实测的 m/z为395.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.32(s，1H)，7.73(d，J＝8.0，1H)，7.44 (s，1H)，7.20(d，J＝2.5，1H)，7.14(dd，J＝8.5，1.5，1H)，3.75(s，2H)，3.74-3.70(m， 2H)，3.49-3.44(m，2H)，2.76-2.70(m，1H)，2.68-2.09(m，7H)，2.05-1.99(m，2H)， 1.91-1.83(m，4H)，1.73-1.58(m，9H)。
实施例94：[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羟甲基-哌啶-1- 基)-甲酮

LC/MS：Rt＝15.00。MS(ESI)：C22H32N4O2的计算质量为：384.5；实测的 m/z为385.2[M+H]+。
实施例95：氮杂环庚烷-1-基-[3-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲 哚-6-基]-甲酮

LC/MS：Rt＝14.00。MS(ESI)：C24H36N4O的计算质量为：384.5；实测的 m/z为385.2[M+H]+。
实施例96：[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羟甲基-哌啶-1- 基)-甲酮

LC/MS：Rt＝8.64。MS(ESI)：C23H34N4O2的计算质量为：398.5；实测的 m/z为399.2[M+H]+。
实施例97：[3-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌 啶-1-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝16.50。MS(ESI)：C29H38N4O的计算质量为：458.6；实测的 m/z为459.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.36(s，1H)，7.78(d，J＝8.0，1H)，7.53 (s，1H)，7.35(t，J＝7.5，2H)，7.26-7.23(m，3H)，7.22-7.19(m，2H)，3.84(s，2H)， 3.22-2.94(m，2H)，2.92-2.87(m，1H)，2.87-2.84(m，1H)，2.77-2.65(m，8H)，2.07- 1.85(m，2H)，1.85-1.72(m，6H)，1.01(d，J＝6.5，6H)。
实施例98：氮杂环庚烷-1-基-[3-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H-吲 哚-6-基]-甲酮

LC/MS：Rt＝11.69。MS(ESI)：C25H36N4O的计算质量为：408.6；实测的 m/z为409.2[M+H]+。
实施例99：(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮

LC/MS：Rt＝13.22。MS(ESI)：C31H40N4O的计算质量为：484.7；实测的 m/z为485.2[M+H]+。
实施例100：(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6- 基]-甲酮

LC/MS：Rt＝14.49。MS(ESI)：C29H38N4O的计算质量为：458.6；实测的 m/z为459.3[M+H]+。
实施例101：(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6- 基]-甲酮

LC/MS：Rt＝11.78。MS(ESI)：C28H36N4O的计算质量为：444.6；实测的 m/z为445.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.44(s，1H)，7.71(d，J＝8.0，1H)，7.48 (s，1H)，7.30(t，J＝7.5，2H)，7.23-7.20(m，2H)，7.17-7.13(m，3H)，3.84-3.78(m， 2H)，2.97-2.73(m，2H)，2.92-2.89(m，1H)，2.82-2.73(m，3H)，2.60-2.53(m，3H)， 2.36(t，J＝7.5，1H)，2.20(s，6H)，2.03-1.96(m，1H)，1.86-1.71(m，5H)，1.36-1.19 (m，2H)。
实施例102：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-甲酮

步骤A：(5-溴-苯并[b]噻吩-3-基)-甲醇。向5-溴-苯并[b]噻吩-3-羧酸(500 mg，1.9mmol)和TEA(236mg，2.3mmol)在THF(20mL)中的0℃溶液中加入 氯甲酸异丁酯(314mg，2.3mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。过滤悬浮液 并将有机层部分浓缩，冷却到0℃。用NaBH4(148mg，2.0mmol)处理溶液， 经30分钟，用H2O(10mL)处理所得的悬浮液，并经14小时温热到室温。将 悬浮液部分浓缩，使所得的悬浮液在乙酸乙酯和1N NaOH(50mL)之间分 配。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩，得到0.42g(89％)标题化合物， 为白色固体。1H NMR(CDCl3)：8.02(d，J＝1.8，1H)，7.72(d，J＝8.6，1H)，7.48- 7.43(m，2H)，4.91(d，J＝0.5，2H)。
步骤B：(3-羟甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮。向(5-溴- 苯并[b]噻吩-3-基)-甲醇(130mg，0.53mmol)、1-异丙基-哌嗪(205mg，1.6 mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；244mg，1.6mmol)、 tBu3PBF4(15mg，0.05mmol)和反式-二-间-双[2-(二邻甲苯基膦)苄基]乙酸二钯 (II)(trans-di-m-acetatobis[2-(di-o-tolylphosphino)benzyl]di-palladium(II))(赫尔曼 催化剂；25mg，0.03mmol)在THF中的悬浮液中加入Mo(CO)6(141mg，0.53 mmol)，将反应混合物密封，并在125℃下，用微波辐照8分钟。浓缩溶液， 使所得的残留物在乙酸乙酯和1N NaOH(25mL)之间分配。有机层用盐水 (250mL)洗涤并浓缩。所得的残留物经FCC纯化，得到30mg(18％)标题化合 物，为无色油。MS(ESI)：C17H22N2O2S的计算质量为：318.44；实测的m/z为 319.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.88-7.84(m，2H)，7.42(s，1H)，7.39-7.35(m， 1H)，4.88(s，2H)，3.82(br s，2H)，3.46(br s，2H)，2.73(h，J＝6.4，1H)，2.51(br s， 2H)，2.36(br s，2H)，1.06(d，J＝6.4，6H)。
步骤C：5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯并[b]噻吩-3-甲醛。在(3-羟甲基-苯并 [b]噻吩-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(80mg，0.25mmol)的CHCl3(4mL)溶 液中加入MnO2(219mg，2.5mmol)。将混合物在70℃下加热2小时。使悬浮液 过滤通过硅藻土垫，浓缩滤液，得到75mg(95％)标题化合物，为无色油。 MS(ESI)：C17H20N2O2S的计算质量为：316.43；实测的m/z为317.1[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：10.14(s，1H)，8.73(d，J＝0.9，1H)，8.38(s，1H)，7.92(d，J＝ 8.3，1H)，7.52(dd，J＝8.4，1.4，1H)，3.83(br s，2H)，3.46(br s，2H)，2.73(h，J＝ 6.4，1H)，2.48(br s，2H)，2.35(br s，2H)，1.09(d，J＝6.4，6H)。
步骤D：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-甲酮。 向5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯并[b]噻吩-3-甲醛(65mg，0.21mmol)和哌啶(18 mg，0.21mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(110mg，0.51 mmol)。24小时后，浓缩溶液，使所得的残留物在乙酸乙酯和1N NaOH(20 mL)之间分配。有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥并浓缩。所得的残留物经 FCC纯化，得到47mg(59％)标题化合物，为无色油。LC/MS：Rt＝3.65。 MS(ESI)：C22H31N3OS的计算质量为：385.58；实测的m/z为386.2[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：8.07(d，J＝1.0，1H)，7.84(d，J＝8.3，1H)，7.39(dd，J＝8.3， 1.5，1H)，7.31(s，1H)，3.83(br s，2H)，3.68(s，2H)，3.50(br s，2H)，2.71(h，J＝6.4， 1H)，2.61-2.41(m，8H)，1.56-1.52(m，4H)，1.43(br s，2H)，1.05(d，J＝6.4，6H)。
实施例103：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-甲酮

使用类似于实施例102所述的那些方法制备标题化合物。LC/MS：Rt＝ 3.67。MS(ESI)：C23H31N3OS的计算质量为：397.59；实测的m/z为398.2 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.06(d，J＝1.5，1H)，7.85(d，J＝8.0，1H)，7.39(dd， J＝8.0，1.5，1H)，7.35(br s，1H)，3.84(br s，2H)，3.70(s，2H)，3.51(br s，2H)，2.76 (h，J＝7.9，1H)，2.42(br s，6H)，2.29(br s，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.90-1.84(m， 2H)，1.74-1.68(m，2H)，1.57-1.54(m，4H)，1.43(br s，2H)。
实施例104：[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯并[b]噻吩-3-基]-哌啶-1-基-甲酮

步骤A：(5-溴-苯并[b]噻吩-3-基)-哌啶-1-基-甲酮。向5-溴-苯并[b]噻吩-3- 羧酸(1.0g，3.9mmol)、哌啶(0.33g，3.9mmol)和HOBt(0.8g，5.8mmol)在 DMF(39mL)中的溶液中加入EDC(1.1g，5.8mmol)。24小时后，使溶液在乙 酸乙酯和1N NaOH(200mL)之间分配。有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥并 浓缩。所得的残留物经FCC纯化，得到1.23g(98％)标题化合物，为棕黄色 固体。MS(ESI)：C14H14BrNOS的计算质量为：324.24；实测的m/z为324.0 [M]+。1H NMR(CDCl3)：7.99(d，J＝1.9，1H)，7.72(d，J＝8.6，1H)，7.54(s，1H)， 7.47(dd，J＝8.6，1.9，1H)，3.61(br s，2H)，3.28(br s，2H)，1.70(br s，4H)，1.57(br s，2H)。
步骤B：[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯并[b]噻吩-3-基]-哌啶-1-基-甲酮。向 (5-溴-苯并[b]噻吩-3-基)-哌啶-1-基-甲酮(370mg，1.2mmol)、1-异丙基-哌嗪 (147mg，1.2mmol)、Na2CO3(607mg，5.7mmol)和赫尔曼催化剂(54mg，0.06 mmol)在H2O(2mL)中的悬浮液中加入Mo(CO)6(151mg，0.57mmol)，将反应 混合物密封，并在130℃下，用微波辐照10分钟。浓缩溶液，使所得残留物 在乙酸乙酯和1N NaOH(50mL)之间分配。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥 并浓缩。所得的残留物经FCC纯化，得到193mg(41％)标题化合物，为棕黄 色泡沫。LC/MS：Rt＝4.43。MS(ESI)：C22H29N3O2S的计算质量为：399.56；实 测的m/z为400.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.87(d，J＝8.3，1H)，7.86(s，1H)， 7.57(s，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，3.79(br s，4H)，3.59(br s，2H)，3.55(br s，2H)， 2.71(h，J＝6.5，1H)，2.58(br s，2H)，2.42(br s，2H)，1.66(br s，4H)，1.56(br s， 2H)，1.02(d，J＝6.5，6H)。
实施例105：[5-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-苯并[b]噻吩-3-基]-哌啶-1-基-甲酮

使用类似于实施例104所述的那些方法制备标题化合物。LC/MS：Rt＝ 4.37。MS(ESI)：C23H29N3O2S的计算质量为：411.57；实测的m/z为412.2 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.86(d，J＝8.5，1H)，7.85(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37 (d，J＝8.5，1H)，3.79(br s，4H)，3.42(br s，4H)，2.72(h，J＝8.0，1H)，2.38(br s， 2H)，2.22(br s，2H)，2.03-1.98(m，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.73-1.56(m，8H)。
使用类似前述实施例中所述的那些方法制备实施例106-108中的化合物。
实施例106：(4-苄基-哌啶-1-基)-(3-[1，4’]联哌啶基-1’-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮

LC/MS：Rt＝15.52。MS(ESI)：C32H42N4O的计算质量为：498.7；实测的 m/z为499.3[M+H]+。
实施例107：(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲 酮

LC/MS：Rt＝12.66。MS(ESI)：C30H38N4O的计算质量为：470.6；实测的 m/z为471.2[M+H]+。
实施例108：(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1H- 吲哚-6-基]-甲酮

LC/MS：Rt＝15.00。MS(ESI)：C31H40N4O的计算质量为：484.7；实测的 m/z为485.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.28(s，1H)，7.76(d，J＝8.0，1H)，7.48 (s，1H)，7.31(t，J＝7.0，2H)，7.23-7.20(m，2H)，7.17-7.14(m，3H)，3.83(s，2H)， 2.99-2.68(m，3H)，2.96-2.90(m，1H)，2.78(t，J＝6.0，2H)，2.74-2.72(m，2H)，2.61- 2.57(m，5H)，2.52-2.50(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)，1.88-1.77(m，5H)，1.71-1.58 (m，4H)，1.37-1.20(m，2H)。
生物学方法：
H 3 受体结合(人)
按照Barbier，A.J.等(Br.J.Pharmacol.2004，143(5)，649-661)的描述，使化 合物与稳定表达于SK-N-MC细胞中的克隆人H3受体结合。将本分析中测试 的化合物的数据以所得结果的平均值在表1中列出。
表1
  实施例   人H3Ki   (nM)   实施例   人H3Ki   (nM)   实施例   人H3Ki   (nM)   1   2   37   318   73   205   2   46   38   427   74   53   3   1   39   ＞10000   75   43   4   1   40   33   76   54   5   1   41   5000   77   38   6   1   42   1500   78   42   7   1   43   8   79   62   8   1   44   2   80   38   9   1   45   2   81   17
  10   5011   46   3   82   34   11   228   47   1   83   27   12   1995   48   5   84   87   13   1995   49   7   85   81   14   609   50   3   86   27   15   117   51   2   87   20   16   327   52   12   88   186   17   114   53   19   89   31   18   5011   54   12   90   21   19   260   55   1   91   26   20   10   56   2   92   15   21   5   57   1   93   38   22   32   58   0   94   27   23   2   59   1   95   42   24   2   60   1   96   439   25   3   61   3   97   59   26   18   62   7   98   34   27   28   63   1   99   28   28   177   64   1   100   233   29   11   65   1   101   9   30   26   66   1256   102   17   31   214   67   171   103   7   32   34   68   36   104   772   33   13   69   19   105   215   34   4   70   27   106   70   35   265   71   22   107   12   36   81   72   36   108   16
H 3 受体结合(大鼠)
使无小脑的大鼠脑部(Zivic Laboratories Inc.，Pittsburgh，PA)在50mM Tris-HCl/5mM EDTA中匀浆，并以1000rpm离心5分钟。去除上清液，以 15000rpm再离心30分钟。使沉淀在50mM Tris/5mM EDTA(pH 7.4)中再匀 浆。在25℃下，将膜与0.8nM N-[3H]-α-甲基组胺+/-测试化合物培养60分 钟，并通过GF/C玻璃纤维过滤器(用0.3％聚乙烯亚胺预处理)快速过滤来收 集，接着用缓冲液洗涤四次。在100μM组胺的存在下确定非特异性结合。通 过单位点曲线拟合程序(GraphPad，San Diego，CA)确定抑制浓度(引起最大效果 的50％抑制，IC50)值，并基于0.8nM的N-[3H]-α-甲基组胺解离常数(Kd)转化 成Ki值。将本分析中测试的化合物的数据以所得结果的平均值在表2中列 出。
表2
  实施例   大鼠H3   Ki(nM)   实施例   大鼠H3   Ki(nM)   实施例   大鼠H3   Ki(nM)   1   98   7   2   34   133   4   14   21   19   58   2   5   28   29   438   102   228
环AMP聚积
建立表达报道基因构建体(reporter construct)以及人或大鼠H3受体的SK- N-MC细胞亚系。按照Barbier等人(2004)的描述获得pA2值。将本分析中测 试的化合物的数据以所得结果的平均值在表3中列出(NT＝未测试)。
表3
  实施例   人pA2   大鼠pA2   实施例   人pA2   大鼠pA2   1   8.43   NT   23   9.24   NT   3   9.30   NT   25   8.51   NT   4   9.63   NT   44   8.97   NT   5   9.27   NT   45   8.74   NT   6   9.81   NT   47   9.60   NT   7   NT   8.70   57   8.93   NT   20   8.09   NT   91   7.33   7.17   21   8.96   NT