7-芳基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正向变构性调节剂的用途
阅读：1011发布：2020-07-31
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1.一种具有式(I)的化合物
其中
A为CH或N；
1
R 选自由以下组成的组：(C1-3烷氧基)C1-3烷基；用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；未取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)-C1-3烷基；4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 )甲基；和Het1C1-3烷基；
2
R 选自由以下组成的组：卤素；C1-3烷基；C3-7环烷基；和用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；
3
R 选自由以下组成的组：氢；C1-3烷基；未取代的C3-7环烷基；用一个或多个各自独立地
3
选自羟基和C3-7环烷基的取代基取代的C3-7环烷基；未取代的苯基；Het ；未取代的吡啶基；
以及用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和卤素；
4
R 为氢或卤素；
X选自由以下组成的组：共价键；C1-3亚烷基；O；CH2O；CH2NH；NHCH2和NH；
1
每个 Het为哌啶基，可选地用一个或多个未取代的苯基取代；
3
每个Het 为选自由以下组成的组的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；四氢吡喃基；和吗啉基；其每一个可以可选地用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-6烷基、卤素、羟基、和用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；且卤素选自氟和氯；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
1
R 选自由以下组成的组：(C1-3烷氧基)C1-3烷基；用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；(C3-7环烷基)-C1-3烷基；
2
R 选自由以下组成的组：卤素；C1-3烷基；用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；
3
R 选自由以下组成的组：未取代的C3-7环烷基；哌嗪-1-基；四氢-2H-吡喃-4-基；和用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基、和卤素；
A为CH；
X选自共价键；-O-；CH2NH；和-NH-；且
4
R 选自氢；氟和氯；
或其药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
1
R 选自由以下组成的组：CH2CF3；乙氧基甲基；和环丙基甲基；
2
R 选自由以下组成的组：氯、甲基和CF3；
3
R 选自由以下组成的组：2-甲基-吡啶-4-基；2,6-二甲基-吡啶-3-基；环丙基；
2-环丙基-吡啶-4-基；3-氟吡啶-4-基；和哌嗪-1-基；
A为CH；
X选自共价键；-O-；和-NH-；且
4
R 选自氢；氟和氯；
或其药用盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
A为CH；
1
R 选自(C1-3烷氧基)C1-3烷基；单、二或三卤代C1-3烷基；未取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)C1-3烷基；4-(2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂 )甲基；和Het1C1-3烷基；
R2选自卤素；单、二或三卤代C1-3烷基；C1-3烷基和C3-7环烷基；
R3选自氢；未取代的C3-7环烷基；用1或2个选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：羟基；未取代的苯基；Het3；未取代的吡啶基；用1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基和羟基C1-3烷基；
R4选自氢或卤素；且
X选自由以下组成的组：共价键、C1-3亚烷基、O、NH和CH2-O；
或其药用盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
8-氯-7-[3-氟-4-[(2- 甲基-4- 吡啶 基)氧 基]苯 基]-3-(2,2,2-三 氟 乙基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[3-氟-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-8-(三氟甲
基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；
8-氯-7-[4-[(2,6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-3-(2,2,2-三氟乙
基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；
2-氯-N-环丙基-4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-苯胺；
8-氯-7-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-(环丙基-甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；
8-氯-7-[3-氯-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(乙氧基甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；
7-[4-[(2,6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-3-(乙氧基甲基)-8-甲
基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；
7-[3-氯-4-[(2-环丙基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[4-[(3-氟-4-吡啶基)氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；以及
7-(3-氯-4-哌嗪-1-基苯基)-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；
以及其药用盐。
6.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物以及药用载体或赋形剂。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗或预防选自焦虑性障碍、精神病性障碍、人格障碍、物质相关的障碍、进食障碍、心境障碍、偏头疼、癫痫或惊厥性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血的组中的中枢神经系统障碍的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述中枢神经系统障碍选自由以下组成的组：焦虑、精神分裂症、偏头痛、抑郁症、癫痫症、痴呆的行为和心理症状、创伤后应激障碍、双相型躁狂症、物质滥用、以及抑郁障碍。
9.根据权利要求7所述的应用，其中，所述中枢神经系统障碍选自以下的组：重度抑郁症、难治性抑郁症、双相型抑郁症、广泛性焦虑症以及混合性焦虑。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物与mGluR2的正位性激动剂组合在制备用于治疗或预防根据权利要求7至9中任一项所限定的障碍的药物中的应用。
11.一种用于制备根据权利要求6所限定的药物组合物的方法，其特征在于，将药用载体与治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所限定的化合物密切混合。
12.一种产品作为组合制剂用于同时、分别或顺序用于在制备治疗或预防mGluR2变构性调节剂的神经调节作用而受益的病症的药物中的应用，所述产品包括：
(a)根据权利要求1至5中任一项所限定的化合物；以及
(b)mGluR2正位性激动剂。
13.根据权利要求12所述的应用，其中，所述mGluR2变构性调节剂是mGluR2正向变构性调节剂。
7-芳基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶衍生物及其作为
MGLUR2受体的正向变构性调节剂的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及新颖的三唑并[4，3-a]吡啶衍生物，其为代谢型谷氨酸受体第2亚型(“mGluR2”)的正向变构性调节剂，且其可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经及精神病症以及涉及代谢型受体的mGluR2亚型的疾病。本发明还涉及包含这样的化合物的药物组合物、制备这样的化合物及组合物的方法、这样的化合物及药物组合物用作药物的用途、以及这样的化合物或药物组合物用于预防或治疗涉及mGluR2的神经及精神病症和疾病的用途。
背景技术
[0002] 谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸在多种生理功能中起重要作用，诸如学习及记忆以及感官知觉、产生突触可塑性、运动控制、呼吸及调节心血管功能。此外，谷氨酸为多种不同神经及精神疾病的根源，在这样的疾病中谷氨酸激导性神经传递存在不平衡。
[0003] 谷氨酸通过活化离子移变谷氨酸受体通道(iGluR)及负责快速兴奋性传递的NMDA、AMPA和海人草酸(kainate)受体介导突触神经传递。
[0004] 此外，谷氨酸活化代谢型谷氨酸受体(mGluR)，这样的受体具有更大的有助于微调突触功效的调节作用。
[0006] mGluR2亚型经由活化Gαi蛋白质而负偶联至腺苷酸环化酶，且其活化使突触中的谷氨酸释放受到抑制。在中枢神经系统(CNS)中，mGluR2受体主要富含于整个皮质、丘脑区、副嗅球、海马体、杏仁体(扁桃体，amygdala)、尾核-壳核(caudate-putamen)和伏隔核(nucleus accumbens)中。
[0007] 临床试验中显示活化mGluR2有效治疗焦虑症(焦虑性障碍)。此外，在多种动物模型中活化mGluR2显示是有效的，因此代表用于治疗以下疾病的潜在新颖治疗方法：精神分裂症、癫痫症、药物成瘾/依赖、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、疼痛、睡眠障碍以及亨廷顿氏病(Huntington′s disease)。
[0008] 迄今大部分可供利用的靶向mGluR的药理学工具为活化该家族的多个成员的正位性配体，因为它们是谷氨酸的结构类似物。
[0009] 一种用于开发作用于mGluR的选择性化合物的新途径为鉴别经由变构性机制起作用、通过结合至不同于高度保守的正位结合位点的位点来调节受体的化合物。
[0010] 最近已出现的mGluR的正向变构性调节剂作为提供该有吸引力的替代方式的新颖药理学实体。多种化合物已描述为mGluR2正向变构性调节剂。本文具体披露的化合物没有一个在结构上与本领域中披露的化合物相关。
[0011] 已证明这样的化合物本身不会活化受体。相反，它们使受体能够对一定浓度的谷氨酸产生最大反应，而该受体本身单独诱导最小反应。突变分析已明确证明mGluR2正向变构性调节剂的结合并不发生在正位性结合位点，而发生于位于受体的七跨膜区内的变构性位点。
[0012] 动物数据表明mGluR2的正向变构性调节剂对焦虑及精神病模型的作用类似于正位性激动剂获得的作用。已显示mGluR2的变构性调节剂在恐惧增强惊吓和焦虑的压力诱发性体温过高模型中具有活性。此外，这样的化合物已显示逆转氯胺酮(克他命，ketamine)或安非他命(amphetamine)诱发的快速移动以及在精神分裂症听觉惊吓效应模型中逆转安非他命诱发的前脉冲抑制中断的活性。
[0013] 最新动物研究进一步揭示代谢型谷氨酸受体第2亚型的选择性正向变构性调节剂联苯-茚酮(BINA)阻断精神病的迷幻药模型，证明靶向mGluR2受体的策略可治疗精神分裂症的谷氨酸激导功能障碍。
[0014] 正向变构性调节剂能够强化谷氨酸反应，但其还显示可强化针对正位性mGluR2激动剂(诸如LY379268或DCG-IV)的反应。这些数据为治疗上述涉及mGluR2的神经和精神疾病的又一种新治疗方法提供证据，该方法使用mGluR2的正向变构性调节剂与mGluR2的正位性激动剂的组合。
[0015] 本发明的三唑并吡啶衍生物为中枢活性有效化合物，其提供具有提高的溶解度和成盐特性的可替代mGluR2正向变构性调节剂。
发明内容
[0016] 本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体2调节剂活性的化合物，所述化合物具有式(I)
[0017]
[0018] 及其立体化学异构形式，其中
[0019] A为CH或N；1
[0020] R 选自由以下组成的组：氢；C1-6烷基；(C1-3烷氧基)C1-3烷基；[(C1-3烷氧基)-C1-3烷氧基]C1-3烷基；用一个或多个独立选择的卤素取代基取代的C1-3烷基；未取代的苄基；用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苄基：卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、C(＝O)R′、C(＝O)O R′、C(＝O)NR′R″、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基、(C3-7环烷基)C1-3烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基，其中R′和R″独立地选自氢和C1-6烷基；(苄氧基)C1-3烷基；未取代的C3-7环烷基；用三卤代C1-3烷基取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)C1-3烷基；4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f]
1 1 2 2
[1，4]氧氮杂 )甲基；Het ；HetC1-3烷基；Het 和HetC1-3烷基；
1 1 2 2
[1，4]氧氮杂 )甲基；Het ；HetC1-3烷基；Het 和HetC1-3烷基；
[0021] R2选自由以下组成的组：氰基；卤素；C1-3烷基；用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷氧基；C3-7环烷基；和(C3-7环烷基)C1-3烷基；
[0022] R3选自由以下组成的组：氢；C1-3烷基；未取代的C3-7环烷基；用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C3-7环烷基：羟基、卤素、C1-3烷基、三卤代C1-3烷基和C3-7环烷基；未取代的苯基；用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基3
取代的苯基：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基和三氟甲氧基；Het ；未取代的吡啶基；用一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和卤素；三卤代C1-3烷基；和羟基C1-3烷基；或
取代的苯基：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基和三氟甲氧基；Het ；未取代的吡啶基；用一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和卤素；三卤代C1-3烷基；和羟基C1-3烷基；或
[0023] R3为式(a)的环状基团
[0024]
[0025] 其中5
[0026] R 选自由以下组成的组：氢；C1-3烷基；C1-3烷氧基；和羟基C1-3烷基；
[0027] n为1或2；6 6
[0028] Z选自CH2或CR(OH)，其中R 选自由氢、C1-3烷基和三氟甲基组成的组；5 6
[0029] 或R 和R 一起形成基团CH2-CH2；或
[0030] Z为式(b)的环状基团
[0031]
[0032] 其中m和p独立地选自0、1和2，条件是m+p≥2；4
[0033] R 选自由以下组成的组：氢；卤素；和用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；且
[0034] X选自由以下组成的组：共价键、C1-3亚烷基(烷烃二基，alkanediyl)、O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、CH2-O、O-CH2、CH2-NH、NH-CH2、CHF和CF2；1
[0035] 每个Het 为选自由以下组成的组的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；及吗啉基；其每一个均可以可选地用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-6烷基，用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基，未取代的苯基以及用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、和三氟甲氧基；2
[0036] 每个Het 为未取代的吡啶基或嘧啶基；且3
[0037] 每个Het 为选自由以下组成的组的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；四氢吡喃基；及吗啉基；其每一个均可以可选地用一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-6烷基，卤素，羟基，用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基，未取代的苯基，以及用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、和三氟甲氧基；
[0038] 以及其药用盐(药物学上可接受的盐)和溶剂化物。
[0039] 本发明化合物的名称根据美国化学文摘社(Chemical Abstracts Service(CAS))认同的命名规则，使用Advanced Chemical Development，Inc.软件(ACD/命名产品10.01版；内部标号15494，2006年12月1日)产生。在互变异构形式的情况下，产生所示互变异构形式的结构命名。然而，应清楚，其它未示出的互变异构形式也包括在本发明的范围内。
[0040] 定义
[0041] 如本文中单独或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤素(卤代，卤基，halo)”是指氟、氯、溴或碘，其中氟或氯是优选的。
[0042] 除非另外说明，否则如本文中单独或作为另一基团的一部分采用的术语“C1-3烷基”或“C1-6烷基”是指具有1至3个或1至6个碳原子(除非另外说明)且通过单键与分子的其余部分连接的饱和直链或支链烃基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、1-戊基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、3-甲基丁基和1-己基。
[0043] 除非另外说明，否则如本文中单独或作为另一基团的一部分采用的术语“C1-3亚烷基”是指具有1至3个碳原子的二价直链饱和烃基，诸如，例如亚甲基；1，2-亚乙基(ethanediyl)；1，3-亚丙基(propanediyl)；及其支链异构体。
[0044] 除非另外说明，否则如本文中单独或作为另一基团的一部分采用的术语“C3-7环烷基”一般指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0045] 如本文中单独或作为另一基团的一部分采用的术语“C3-7环烷基C1-3烷基”限定通过具有1至3个碳原子的饱和直链烃基结合的具有3至7个碳原子的饱和环状烃基，诸如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基等。
[0046] 如本文中单独或作为另一基团的一部分采用的符号“单、二或三卤代C1-3烷基”限定如上文所定义的被1、2或3个卤素原子取代的烷基基团，诸如氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；2，2，2-三氟乙基；1，1-二氟乙基；3，3，3-三氟丙基。这些基团的优选实例为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和1，1-二氟乙基。
[0047] 如本文中单独或作为另一基团的一部分使用的符号“用一个或多个独立选择的卤素取代基取代的C1-3烷基”限定如上文所定义的被1、2、3个或更多卤素原子取代的烷基基团，诸如氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；2，2，2-三氟乙基；1，1-二氟乙基；3，3，3-三氟丙基。这些基团的优选实例为三氟甲基；2，2，2-三氟乙基；3，3，3-三氟丙基和1，1-二氟乙基。
[0048] 除非另外指出或从上下文显而易见，否则当在本发明中使用术语“取代的”时，表示使用“取代的”的表述中所指示的原子或基团上的1个或多个氢，优选1至3个氢，更优选1至2个氢，更优选1个氢被选自所指定基团的基团置换，条件是不超过正常化合价且取代产生化学稳定的化合物，即，足以稳固承受从反应混合物分离以用于可用纯度且形成治疗剂的化合物。
[0049] 如果没有另外说明，则术语Het1、Het2或Het3涵盖的取代基可经由任何可用的环1
碳或杂原子(如果适当的话)连接至式(I)分子的其余部分。因此，例如，当Het 取代基
2
为吗啉基时，其可以为2-吗啉基、3-吗啉基或4-吗啉基；当Het 取代基为吡啶基时，其可
1 2
以为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。优选的Het 和Het 取代基为经由氮原子与分子其余部分键联的取代基。
碳或杂原子(如果适当的话)连接至式(I)分子的其余部分。因此，例如，当Het 取代基
2
为吗啉基时，其可以为2-吗啉基、3-吗啉基或4-吗啉基；当Het 取代基为吡啶基时，其可
1 2
以为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。优选的Het 和Het 取代基为经由氮原子与分子其余部分键联的取代基。
[0050] 当X定义为CH2-O、O-CH2、CH2-NH或HN-CH2时，应读出理解为从R3连至苯基或吡啶3
基环，因此，当X定义为CH2-NH时，亚甲基应理解为结合至R 且NH结合至苯基或吡啶基环。
基环，因此，当X定义为CH2-NH时，亚甲基应理解为结合至R 且NH结合至苯基或吡啶基环。
[0052] 如上文所用的术语“立体异构形式”定义式(I)的化合物可具有的所有可能异构形式。除非另外提及或指出，否则化合物的化学命名表示所有可能立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。更特别地，立体对称中心可以具有R或S构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式或反式构型。具有双键的化合物在所述双键处可以具有E或Z立体化学。式(I)化合物的立体异构形式涵盖在本发明的范围内。
[0053] 当指示具体立体异构形式时，这意味着所述形式基本上不含其它异构体，即结合的其它异构体少于50％、优选少于20％、更优选少于10％、甚至更优选少于5％、尤其少于2％且最优选少于1％。因此，当式(I)的化合物指定为例如(R)时，这意味着化合物基本上不含(S)异构体。
[0054] 根据CAS命名惯例，当化合物中存在已知绝对构型的两个立体对称中心时，对编号最小的手性中心(参考中心)指定R或S描述符(基于Cahn-Ingold-Prelog定序规则)。* * * * *
使用相对描述符[R，R]或[R，S]表示第二立体对称中心的构型，其中R 总是指定为参考* * * *
中心，且[R，R]表示具有相同手性的中心，且[R，S]表示具有不同手性的中心。例如，如*
果化合物中编号最小的手性中心具有S构型且第二中心是R，则立体描述符指定为S-[R，*
S]。
使用相对描述符[R，R]或[R，S]表示第二立体对称中心的构型，其中R 总是指定为参考* * * *
中心，且[R，R]表示具有相同手性的中心，且[R，S]表示具有不同手性的中心。例如，如*
果化合物中编号最小的手性中心具有S构型且第二中心是R，则立体描述符指定为S-[R，*
S]。
[0055] 现在阐述本发明化合物的优选特征。
[0056] 在一该实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体化学异构形式，其中[0057] A为CH或N；
[0058] R1选自由以下组成的组：C1-6烷基；(C1-3烷氧基)C1-3烷基；[(C1-3烷氧基)-C1-3烷氧基]C1-3烷基；用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；未取代的苄基；(苄氧基)C1-3烷基；未取代的C3-7环烷基；被三卤代C1-3烷基取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)C1-3烷基；4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 )甲基；Het1C1-3烷基；Het2；和Het2C1-3烷基；
[0059] R2选自由以下组成的组：氰基；卤素；C1-3烷基；C3-7环烷基；以及用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；
[0060] R3选自由以下组成的组：氢；C1-3烷基；未取代的C3-7环烷基；用一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：羟基、卤素、C1-3烷基、三卤代C1-3烷基和C3-7环烷基；未取代的苯基；用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基和三氟甲氧基；Het3；未取代的吡啶基；以及用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和卤素；三卤代C1-3烷基；和羟基C1-3烷基；
[0061] R4为氢或卤素；
[0062] X选自由以下组成的组：共价键；C1-3亚烷基；O；CH2O；OCH2；CH2NH；NHCH2和NH；
[0063] 各1Het选自由以下组成的组：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；和吗啉基；其每一个可以可选地用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：未取代的苯基和用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；
[0064] 各Het3为选自由以下组成的组的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；四氢吡喃基；和吗啉基；其每一个可以可选地用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-6烷基、卤素、羟基、和用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；且[0065] 卤素选自氟和氯。
[0066] 在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体化学异构形式，其中[0067] A是CH或N；
[0068] R1选自由以下组成的组：(C1-3烷氧基)C1-3烷基；用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；未取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)-C1-3烷基；4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 )甲基；和Het1C1-3烷基；
[0069] R2选自由以下组成的组：卤素；C1-3烷基；C3-7环烷基；和用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；
[0070] R3选自由以下组成的组：氢；C1-3烷基；未取代的C3-7环烷基；用一个或多个各自独立地选自羟基和C3-7环烷基的取代基取代的C3-7环烷基；未取代的苯基；Het3；未取代的吡啶基；以及用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和卤素；
[0071] R4为氢或卤素；
[0072] X选自由以下组成的组：共价键；C1-3亚烷基；O；CH2O；CH2NH；NHCH2和NH；
[0073] 各1Het是可选地用1个或多个未取代的苯基取代的哌啶基；
[0074] 各Het3为选自由以下组成的组的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；四氢吡喃基；和吗啉基；其每一个可以可选地用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-6烷基、卤素、羟基、以及用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；且[0075] 卤素选自氟和氯；
[0076] 及其药用盐和溶剂化物。
[0077] 在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体化学异构形式，其中[0078] R1选自由以下组成的组：乙氧基甲基；CH2CF3；未取代的环丁基；环丙基甲基；环丙基乙基；4-苯基-哌啶基甲基；和4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 )甲基；
[0079] R2选自由以下组成的组：氯、甲基、环丙基和CF3；
[0080] R3选自由以下组成的组：氢；丙-2-基；环丙基；用羟基取代的环己基；用羟基和环丙基取代的环己基；未取代的苯基；用1或2个氟基团取代的吡咯烷基；未取代的四氢吡喃基；未取代的吗啉基；未取代的哌啶基；用1或2个选自由以下组成的组的取代基取代的哌啶基：甲基、羟基和CF3；哌嗪基；用1个甲基基团取代的哌嗪基；用1个选自以下的取代基取代的吡啶基：氟、乙基、环丙基和甲氧基；以及用1或2个甲基基团取代的吡啶基；
[0081] R4选自氢、氟或氯；且
[0082] X选自共价键；CH2；-O-；CH2O；CH2NH或NH；
[0083] 以及其药用盐和溶剂化物。
[0084] 在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体化学异构形式，其中[0085] A为CH；
[0086] A为N；
[0087] R1选自由以下组成的组：CH2CF3；乙氧基甲基；环丁基；环丙基甲基；环丙基乙基；4-苯基哌啶基甲基；以及4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 )甲基；
[0088] R2选自由以下组成的组：氯、甲基、环丙基和CF3；
[0089] R3选自由以下组成的组：氢；丙-2-基；环丙基；4-羟基-环己基；4-羟基-4-环丙基-环己基；苯基；3，3-二氟吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；4-甲基-4-羟基哌啶-1-基；哌嗪基；4-甲基哌嗪基；四氢-2H-吡喃-4-基；吗啉-4-基；4-三氟甲基-哌啶-1-基；2-甲基-吡啶-4-基；2-乙基-吡啶-4-基；2-环丙基-吡啶-4-基；2-甲基-吡啶-5-基；2-甲氧基-吡啶-5-基；3-氟-吡啶-4-基；2，6-二甲基-吡啶-4-基；以及2，6-二甲基-吡啶-3-基；
[0090] 且R4和X如上所定义；
[0091] 以及其药用盐和溶剂化物。
[0092] 在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体化学异构形式，其中A为CH或N；
[0093] R1选自由以下组成的组：CH2CF3；乙氧基甲基；环丙基甲基；和环丙基乙基；
[0094] R2选自由以下组成的组：氯、甲基、环丙基和CF3；
[0095] R3选自由以下组成的组：丙-2-基；环丙基；4-羟基-4-环丙基-环己基；3，3-二氟吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；4-甲基-4-羟基哌啶-1-基；哌嗪基；4-甲基哌嗪基；四氢-2H-吡喃-4-基；吗啉-4-基；2-甲基-吡啶-4-基；2-乙基-吡啶-4-基；2-环丙基-吡啶-4-基；2-甲基-吡啶-5-基；2-甲氧基-吡啶-5-基；3-氟-吡啶-4-基；2，
6-二甲基-吡啶-4-基；和2，6-二甲基-吡啶-3-基；
6-二甲基-吡啶-4-基；和2，6-二甲基-吡啶-3-基；
[0096] 且R4和X如上所定义；
[0097] 以及其药用盐和溶剂化物。
[0098] 在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体化学异构形式，其中[0099] R1选自由以下组成的组：(C1-3烷氧基)C1-3烷基；用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；(C3-7环烷基)-C1-3烷基；
[0100] R2选自由以下组成的组：卤素；C1-3烷基；用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；
[0101] R3选自由以下组成的组：未取代的C3-7环烷基；哌嗪-1-基；四氢-2H-吡喃-4-基；以及用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和卤素；
[0102] A为CH；
[0103] X选自共价键；-O-；CH2NH；和-NH-；且
[0104] R4选自氢；氟和氯；
[0105] 以及其药用盐和溶剂化物。
[0106] 在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体化学异构形式，其中[0107] R1选自由以下组成的组：CH2CF3；乙氧基甲基；和环丙基甲基；
[0108] R2选自由以下组成的组：氯、甲基和CF3；
[0109] R3选自由以下组成的组：2-甲基-吡啶-4-基；2，6-二甲基-吡啶-3-基；环丙基；2-乙基-吡啶-4-基；2-甲氧基-吡啶-5-基；2-环丙基-吡啶-4-基；3-氟吡啶-4-基；
四氢-2H-吡喃-4-基；和哌嗪-1-基；
四氢-2H-吡喃-4-基；和哌嗪-1-基；
[0110] A为CH；
[0111] X选自共价键；-O-；CH2NH；和-NH-；且
[0112] R4选自氢；氟和氯；
[0113] 以及其药用盐和溶剂化物。
[0114] 在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体化学异构形式，其中[0115] R1选自由以下组成的组：(C1-3烷氧基)C1-3烷基；用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；(C3-7环烷基)-C1-3烷基；
[0116] R2选自由以下组成的组：卤素；C1-3烷基；用一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；
[0117] R3选自由以下组成的组：未取代的C3-7环烷基；哌嗪-1-基；以及用一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基、C3-7环烷基和卤素；
[0118] A为CH；
[0119] X选自共价键；-O-；和-NH-；
[0120] R4选自氢；氟和氯
[0121] 以及其药用盐和溶剂化物。
[0122] 在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体化学异构形式，其中[0123] R1选自由以下组成的组：CH2CF3；乙氧基甲基；和环丙基甲基；
[0124] R2选自由以下组成的组：氯、甲基和CF3；
[0125] R3选自由以下组成的组：2-甲基-吡啶-4-基；2，6-二甲基-吡啶-3-基；环丙基；2-环丙基-吡啶-4-基；3-氟吡啶-4-基；和哌嗪-1-基；
[0126] A为CH；
[0127] X选自共价键；-O-；和-NH-；且
[0128] R4选自氢；氟和氯；
[0129] 以及其药用盐和溶剂化物。
[0130] 在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体异构形式，其中[0131] A为CH；
[0132] R1选自氢；C1-6烷基；(C1-3烷氧基)C1-3烷基；[(C1-3烷氧基)-C1-3烷氧基]C1-3烷基；单、二或三卤代C1-3烷基；未取代的苄基；用1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苄基：卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、C(＝O)R′、C(＝O)OR′、C(＝O)NR′R″、单或二(C1-3烷基)氨基、吗啉基、(C3-7环烷基)C1-3烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基，其中R′和R″独立地选自氢和C1-6烷基；(苄氧基)C1-3烷基；未取代的C3-7环烷基；用三卤代C1-3烷基取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)C1-3烷基；4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 )甲基；Het1；Het1C1-3烷基；Het2和
2
HetC1-3烷基；
2
2
HetC1-3烷基；
2
[0133] R 选自氰基；卤素；单、二或三卤代C1-3烷基；单、二或三卤代C1-3烷氧基；C1-3烷基；C3-7环烷基及(C3-7环烷基)C1-3烷基；
3
3
[0134] R 选自氢；未取代的C3-7环烷基；用1或2个选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：羟基、卤素、C1-3烷基和三卤代C1-3烷基；未取代的苯基；用1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基和三3
氟甲氧基；Het ；未取代的吡啶基；用1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基、三卤代C1-3烷基和羟基C1-3烷基；或
氟甲氧基；Het ；未取代的吡啶基；用1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基、三卤代C1-3烷基和羟基C1-3烷基；或
[0135] R3为式(a)的环状基团
[0136]
[0137] 其中
[0138] R5选自氢；C1-3烷基；C1-3烷氧基和羟基C1-3烷基；
[0139] n为1或2；
[0140] Z选自CH2和CR6(OH)，其中R6为氢、C1-3烷基或三氟甲基；
[0141] 或R5和R6一起形成基团CH2-CH2；或
[0142] Z为式(b)的环状基团
[0143]
[0144] 其中m和p独立选自0、1和2，条件为m+p≥2；
[0145] R4选自氢；卤素；以及单、二和三卤代C1-3烷基；且
[0146] X选自由以下组成的组：共价键、C1-3亚烷基、O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、CH2-O、O-CH2、CHF和CF2；
[0147] 其中
[0148] 各Het1为选自以下的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；和吗啉基；其每一个可以可选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-6烷基，单、二和三卤代C1-3烷基，未取代的苯基以及被1、2或3个独立地选自由卤素、三氟甲基和三氟甲氧基组成的组的取代基取代的苯基；
[0149] 各Het2为选自未取代的吡啶基或嘧啶基的芳族杂环基团；且
[0150] 各Het3为选自以下的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；四氢吡喃基；和吗啉基；其每一个可以可选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-6烷基，单、二和三卤代C1-3烷基，未取代的苯基以及被1、2或3个独立地选自由卤素、三氟甲基和三氟甲氧基组成的组的取代基取代的苯基；
[0151] 以及其药用盐和溶剂化物。
[0152] 在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体化学异构形式，其中[0153] R1选自C1-6烷基；单、二和三卤代C1-3烷基；未取代的C3-7环烷基；被三卤代C1-3烷基取代的C3-7环烷基；(C3-7环烷基)-C1-3烷基；4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂1 1
)甲基；Het ；和HetC1-3烷基；
)甲基；Het ；和HetC1-3烷基；
[0154] R2选自氰基、卤素和三卤代C1-3烷基；
[0155] R3选自氢；未取代的C3-7环烷基；被1或2个选自以下的取代基取代的C3-7环烷基：羟基、卤素或C1-3烷基；未取代的苯基；用1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基3
取代的苯基：卤素、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基和三氟甲氧基；Het ；未取代的吡啶基；和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基、三卤代C1-3烷基和羟基C1-3烷基；
取代的苯基：卤素、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基和三氟甲氧基；Het ；未取代的吡啶基；和被1或2个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：C1-3烷基、三卤代C1-3烷基和羟基C1-3烷基；
[0156] R4为氢或卤素；
[0157] X选自由以下组成的组：共价键、C1-3亚烷基、O和NH；
[0158] 且A、Het1和Het3如上所定义；
[0159] 以及其药用盐和溶剂化物。
[0160] 在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体化学异构形式，其中[0161] R1选自甲基；乙基；丙基；正丁基；2-甲基丙基；叔丁基；三氟甲基；CF2CH3；CH2CF3；未取代的环丙基；被三氟甲基取代的环丙基；未取代的环丁基；环丙基甲基；环丁基甲基；
1-吡咯烷基甲基；1-哌啶基甲基；4-苯基-哌啶基甲基；4-三氟甲基-哌啶基甲基；4-吗啉基甲基；以及4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 )甲基；
2
1-吡咯烷基甲基；1-哌啶基甲基；4-苯基-哌啶基甲基；4-三氟甲基-哌啶基甲基；4-吗啉基甲基；以及4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 )甲基；
2
[0162] R 选自氟、氯和CF3；3
[0163] R 选自由以下组成的组：氢；环丙基；未取代的环己基；被羟基取代的环己基；未取代的苯基；未取代的四氢吡喃基；未取代的吗啉基；未取代的哌啶基；被CF3取代的哌啶基以及被1或2个甲基基团取代的吡啶基；4
[0164] R 选自氢、氟和氯；
[0165] X选自共价键、CH2、-O-和NH；
[0166] 且A如上所定义；
[0167] 以及其药用盐和溶剂化物。
[0168] 在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物及其立体化学异构形式，其中1
[0169] R 选自CH2CF3；环丁基；环丙基甲基；4-苯基哌啶基甲基；和4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 )-甲基；
[0170] R2为氯或CF3；且
[0171] R3选自由以下组成的组：氢；环丙基；4-羟基-环己基；苯基；四氢吡喃-4-基；吗啉-4-基；4-三氟甲基-哌啶-1-基；2-甲基-吡啶-4-基和2，6-二甲基-吡啶-3-基；
[0172] 且A、X和R4如上所定义；
[0173] 以及其药用盐和溶剂化物。
[0174] 在另一实施方式中，本发明涉及根据任一其它实施方式的化合物，其中R3为环丙基。
[0175] 在另一实施方式中，本发明涉及根据任一其它实施方式的化合物，其中R3为被1个选自以下的取代基取代的吡啶基：氟、乙基、环丙基和甲氧基。
[0176] 在另一实施方式中，本发明涉及根据任一其它实施方式的化合物，其中R3为被1或2个甲基基团取代的吡啶基。
[0177] 在另一实施方式中，本发明涉及根据任一其它实施方式的化合物，其中R3为哌嗪基。
[0178] 特别地，本发明涉及根据通式(Ia)的化合物或根据通式(Ib)的化合物，其中A分别为CH或N，且其余变量如上所定义
[0179]
[0180] 特别地，本发明涉及如上所定义的根据通式(I)的化合物或通式(Ia)或(Ib)的4
化合物，其中R 结合于苯基或吡啶基环的3位，由此被分别称为(I′)、(Ia′)或(Ib′)[0181]
化合物，其中R 结合于苯基或吡啶基环的3位，由此被分别称为(I′)、(Ia′)或(Ib′)[0181]
[0182] 尤其优选的化合物可以选自以下的组：
[0183] 8-氯-7-(4-苯氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0184] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0185] 8-氯-3-环丁基-7-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0186] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0187] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-[[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-甲基]苯基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0188] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0189] 反式-4-[[2-氯-4-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并-[4，3-a]吡啶-7-基]苯基]氨基]-环己醇；
[0190] 顺式-4-[[2-氯-4-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]-吡啶-7-基]苯基]氨基]-环己醇；
[0191] N-[2-氯-4-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苯基]四氢-2H-吡喃-4-胺；
[0192] 8-氯-7-[3-氟-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0193] 8-氯-7-[4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0194] 8-氯-7-[3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基]-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0195] 8-氯-7-[3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0196] 3-(环丙基甲基)-7-[3-氟-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0197] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0198] N-[2-氯-4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并-[4，3-a]吡啶-7-基]苯基]四氢-2H-吡喃-4-胺；
[0199] 7-[3-氯-4-(4-吗啉基)苯基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0200] 反式-4-[[2-氯-4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苯基]氨基]-环己醇；
[0201] 顺式-4-[2-氯-4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苯氧基]-环己醇；
[0202] 反式-4-[2-氯-4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苯氧基]-环己醇；
[0203] 7-[3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0204] 4-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]-N-环丙基-2-氟-苯胺；
[0205] 2-氯-4-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]-N-环丙基-苯胺；
[0206] 顺式-4-[2-氯-4-[8-氯-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]-吡啶-7-基]苯氧基]-环己醇；
[0207] 反式-4-[2-氯-4-[8-氯-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]-吡啶-7-基]苯氧基]-环己醇；
[0208] 8-氯-7-苯基-3-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]-吡啶；
[0209] 4-[(8-氯-7-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂 (benzoxazepine)；
[0210] 反式-4-[[2-氯-4-[8-氯-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]-吡啶-7-基]苯基]氨基]-环己醇；
[0211] N-[2-氯-4-[8-氯-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苯基]四氢-2H-吡喃-4-胺；
[0212] 2-氯-N-环丙基-4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]-苯胺；
[0213] 8-氯-7-[4-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-3-氟-苯基]-3-(环丙基-甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0214] 8-氯-7-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-(环丙基-甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0215] N-环丙基-4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]-2-氟-苯胺；
[0216] 8-氯-7-[4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-3-(乙氧基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0217] 8-氯-7-[3-氯-4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0218] 8-氯-7-[3-氯-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(乙氧基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0219] 3-(乙氧基甲基)-7-[3-氟-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0220] 7-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0221] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0222] 8-氯-7-[4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-3-(乙氧基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0223] 8-氯-7-[3-氯-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0224] 8-氯-3-(2-环丙基乙基)-7-[3-氟-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0225] 7-[4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-3-(乙氧基甲基)-8-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0226] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2-环丙基-4-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0227] 7-[4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0228] 7-[3-氯-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0229] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2-环丙基-4-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0230] 顺式-4-[[2-氯-4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苯基]氨基]-1-环丙基-环己醇；
[0231] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2-乙基-4-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0232] 4-[3-( 环 丙 基 甲 基 )-8-( 三 氟 甲 基 )-1，2，4- 三 唑 并 [4，3-a] 吡啶-7-基]-2-氟-N-(1-甲基乙基)-苯胺；
[0233] 4-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]-2-氟-N-(1-甲基乙基)-苯胺；
[0234] 2-氯-4-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]-N-(1-甲基乙基)-苯胺；
[0235] 2-氯-4-[3-(环丙基 甲基)-8-(三氟 甲基)-1，2，4-三唑 并[4，3-a]吡啶-7-基]-N-(1-甲基乙基)-苯胺；
[0236] 7-[3-氯-4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0237] 7-[3-氯-4-[(2-环丙基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0238] 8-氯-7-[3-氯-4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0239] 7-[3-氯-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0240] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2-乙基-4-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0241] N-[4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苯基]-6-甲氧基-3-吡啶甲胺(methanamine)；
[0242] N-[4-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苯基]-6-甲氧基-3-吡啶甲胺；
[0243] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-8-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0244] 7-[3-氯-4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]-3-(环丙基甲基)-8-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0245] 8-环丙基-3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0246] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(3-氟-4-吡啶基)氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0247] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)甲基]苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0248] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)甲基]苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶盐酸盐；
[0249] 7-[3-氯-4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]-3-(乙氧基甲基)-8-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0250] 5-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]-N-(1-甲基乙基)-2-吡啶胺；
[0251] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0252] 3-(环丙基甲基)-7-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0253] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0254] 3-(环丙基甲基)-7-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0255] 7-[3-氯-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
[0256] 1-{2-氯-4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-醇；
[0257] 7-(3-氯-4-哌嗪-1-基苯基)-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
[0258] N-{2-氯-4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苄基}四氢-2H-吡喃-4-胺；
[0259] 7-{3-氯-4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
[0260] 7-[3-氯-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
[0261] 2-氟-4-[3-(环丙基 甲基)-8-(三氟 甲基)[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶-7-基]-N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯胺；及
[0262] 2-氟-4-[3-(环丙基 甲基)-8-(三氟 甲基)[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶-7-基]-N-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯胺；
[0263] 3-环丙基甲基-7-[3-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
[0264] 3-环丙基甲基-7-[3-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；及
[0265] 7-(3-氯-4-(4′-甲基)哌嗪-1-基苯基)-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
[0266] 以及其立体异构形式、酸加成盐和溶剂化物。
[0267] 在一个实施方式中，式(I)的化合物选自以下的组：
[0268] 8-氯-7-[3-氟-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0269] 3-(环丙基甲基)-7-[3-氟-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0270] 8-氯-7-[4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0271] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0272] 8-氯-7-[3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0273] 8-氯-7-[4-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-3-氟-苯基]-3-(环丙基-甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0274] 8-氯-7-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-(环丙基-甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0275] N-[2-氯-4-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苯基]四氢-2H-吡喃-4-胺；
[0276] 2-氯-N-环丙基-4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]-苯胺；
[0277] 8-氯-7-[3-氯-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(乙氧基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0278] 7-[4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-3-(乙氧基甲基)-8-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0279] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2-环丙基-4-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0280] 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[4-[(2-乙基-4-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0281] 7-[3-氯-4-[(2-环丙基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0282] N-[4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苯基]-6-甲氧基-3-吡啶甲胺；
[0283] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(3-氟-4-吡啶基)氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；及
[0284] 7-(3-氯-4-哌嗪-1-基苯基)-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
[0285] 以及其立体异构形式、酸加成盐和溶剂化物。
[0286] 在一个实施方式中，式(I)的化合物选自以下的组：
[0287] 8-氯-7-[3-氟-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0288] 3-(环丙基甲基)-7-[3-氟-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0289] 8-氯-7-[4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0290] 2-氯-N-环丙基-4-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]-苯胺；
[0291] 8-氯-7-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-(环丙基-甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0292] 8-氯-7-[3-氯-4-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(乙氧基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0293] 7-[4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-3-(乙氧基甲基)-8-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0294] 7-[3-氯-4-[(2-环丙基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；
[0295] 3-(环丙基甲基)-7-[4-[(3-氟-4-吡啶基)氧基]苯基]-8-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；及
[0296] 7-(3-氯-4-哌嗪-1-基苯基)-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
[0297] 以及其立体异构形式、酸加成盐和溶剂化物。
[0298] 对于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中反离子(抗衡离子)为药物学上可接受的(药用)那些盐。然而，非药物学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药物学上可接受的化合物。所有盐，不管药物学上可接受或不可接受，均包括在本发明的范围内。
[0299] 如上文或下文所提及的药用酸加成盐和碱加成盐意味着包含式(I)化合物能够形成的治疗活性无毒酸加成盐和碱加成盐形式。药用酸加成盐可以方便地通过用这样的适当的酸处理碱形式(base form)获得。适当的酸包含例如无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及类似酸；或有机酸，诸如如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸(甲磺酸)、乙烷磺酸(乙磺酸)、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸(pamoic acid)及类似酸。相反，所述盐形式可通过用适当碱处理而转化成游离碱形式。
[0300] 含有酸性质子的式(I)化合物也可通过用适当的有机碱和无机碱处理而转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包含例如铵盐；碱金属和碱土金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等；与有机碱形成的盐，例如伯、仲和叔脂族及芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星青霉素(苄星，benzathine)；N-甲基-D-葡糖胺；海卓胺盐(hydrabamine salt)；以及与氨基酸(诸如精胺酸、赖氨酸等)形成的盐。相反地，盐形式可通过用酸处理而转化成游离酸形式。
[0301] 术语溶剂化物包含式(I)的化合物能够形成的溶剂加成形式以及其盐。这样的溶剂加成形式的实例为例如水合物、醇化物等。
[0302] 在本申请的框架中，元素(尤其关于根据式(I)的化合物提及时)包含该元素的所有天然存在或合成产生的、天然丰度或以同位素富集形式的同位素及同位素混合物。放3 11 18 122 123 125 131 75 76 77 82
射性标记的式(I)化合物可包含选自 H、C、F、 I、I、 I、I、Br、Br、Br及 Br的
3 11 18
组的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自 H、C和 F的组。
射性标记的式(I)化合物可包含选自 H、C、F、 I、I、 I、I、Br、Br、Br及 Br的
3 11 18
组的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自 H、C和 F的组。
[0303] 制备
[0304] 根据本发明的化合物通常可以通过一连串步骤制备，各步骤对于技术人员来说是已知的。特别地，化合物可根据以下合成方法来制备。
[0305] 式(I)的化合物可以以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，其可按照本领域已知的拆分程序彼此分离。式(I)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应而转化成相应的非对映异构盐形式。这样的非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶法分离，且通过碱使对映异构体从其中释出。分离式(I)化合物的对映异构形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相层析。这样的纯立体化学异构形式还可来源于适当原料的相应纯立体化学异构形式，条件是该反应以立体定向性方式发生。
[0306] A.最终化合物的制备
[0307] 实验程序1
[0308] 可根据反应方案(1)，通过使式(II)的中间化合物与式(III)的化合物反应来制备根据式(I)的最终化合物，该反应在合适的反应惰性溶剂(诸如1，4-二噁烷)或惰性溶剂的混合物(诸如1，4-二噁烷/DMF)中，在诸如含水NaHCO3或Na2CO3的合适碱、Pd络合催化剂(诸如Pd(PPh3)4)存在下，在加热条件(诸如在150℃下在微波辐照下将反应混合物加热例如10分钟)进行。在反应方案(1)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤素为氯、溴7 8
或碘。R 和R 可为氢或烷基，或可一起形成例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
或碘。R 和R 可为氢或烷基，或可一起形成例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
[0309] 反应方案1
[0310]
[0311] 实验程序2
[0312] 根据式(I)的最终化合物可按照本领域已知的程序，通过在诸如氧氯化磷(V)(POCl3)或三氯乙腈-三苯基膦混合物的卤化剂存在下，在诸如1，2-二氯乙烷或乙腈的合适溶剂中，在140-200℃之间的温度下，在微波辐照下，搅拌允许反应完成的合适时间段(例如50分钟)，使式(IV)的中间化合物环化来制备。
[0313] 可替换地，可通过在140-200℃之间的温度下将式(IV)的中间化合物加热允许反应完成的合适时间段(例如1小时)来制备式(I)的最终化合物。在反应方案(2)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0314] 反应方案2
[0315]
[0316] 实验程序3
[0317] 可 通 过 本 领 域 已 知 的 程 序，类 似 于 在J.Org.Chem.，1966，31，251 或J.Heterocycl.Chem.，1970，7，1019中所描述的合成，通过在合适的条件下，在合适的式(VI)的原酸酯(其中R为合适的取代基，例如甲基)存在下，根据反应方案(3)，使式(V)的中间化合物环化来制备根据式(I)的最终化合物。反应可在诸如二甲苯的合适溶剂中进行。通常，可将混合物在100-200℃之间的温度下搅拌1至48小时。
[0318] 在反应方案(3)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0319] 可替换地，根据式(I)的最终化合物可通过本领域已知的程序，类似于在Tetrahedron Letters，2007，48，2237中所描述的合成通过如下来制备：使式(V)的中间化合物与式(VII)的羧酸或酸等价物(诸如式(VIII)的酸性卤化物)反应以提供式(I)的最终化合物。反应可使用诸如三氯乙腈-三苯基膦混合物的卤化剂，在诸如1，2-二氯乙烷的合适溶剂存在下，在100-200℃之间的温度下搅拌1至48小时，或在微波辐照下搅拌20分钟来进行。在反应方案(3)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0320] 反应方案3
[0321]
[0322] 实验程序4
[0323] 可通过本领域已知的程序，通过使式(IX)的中间化合物与式(X)的中间化合物在标准曼尼希条件(Mannich condition)下反应来制备根据式(I)的最终化合物(在本文中1 1
称为(I-a))，其中R 是如上所定义的Het-C1-3烷基或4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]
1
氧氮杂 )甲基取代基，其中Het 通过氮原子结合。反应可在甲醛与诸如乙酸的合适溶剂存在下，在例如80℃的合适温度下搅拌允许反应完成的时间段(例如16小时)来进行。在反应方案(4)中，所有变量如式(I)中所定义。
称为(I-a))，其中R 是如上所定义的Het-C1-3烷基或4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]
1
氧氮杂 )甲基取代基，其中Het 通过氮原子结合。反应可在甲醛与诸如乙酸的合适溶剂存在下，在例如80℃的合适温度下搅拌允许反应完成的时间段(例如16小时)来进行。在反应方案(4)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0324] 反应方案4
[0325]
[0326] 实验程序5
[0327] 可替换地，可以通过使式(X)的中间体与式(XI)的中间体在本领域技术人员已知1
的还原性胺化条件下反应来制备根据式(I)的最终化合物(在本文中称为(I-a))，其中R
1
是如上所定义的Het-C1-3烷基或4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 )甲基取代
1
基，其中Het 通过氮原子结合。该程序在反应方案(5)中示出，其中所有变量如式(I)中所定义。反应可例如在三乙酰氧基硼氢化物存在下，在诸如DCE的合适反应惰性溶剂中，在通常室温的合适温度下允许反应完成的合适时间段进行。
的还原性胺化条件下反应来制备根据式(I)的最终化合物(在本文中称为(I-a))，其中R
1
是如上所定义的Het-C1-3烷基或4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 )甲基取代
1
基，其中Het 通过氮原子结合。该程序在反应方案(5)中示出，其中所有变量如式(I)中所定义。反应可例如在三乙酰氧基硼氢化物存在下，在诸如DCE的合适反应惰性溶剂中，在通常室温的合适温度下允许反应完成的合适时间段进行。
[0328] 反应方案5
[0329]
[0330] 实验程序6
[0331] 可以通过使式(XII)的中间体在本领域技术人员已知的还原性条件下反应来制3
备根据式(I)的最终化合物(在本文中称为(I-b))，其中R 为式(a)的环状基团且Z为CHOH。该反应在反应方案(6)中示出，其中所有取代基如式(I)中所定义。反应可在例如硼氢化钠存在下，在诸如甲醇的合适溶剂中进行。反应可在合适温度(通常为室温)下进
5 3
行允许反应完成的合适时间段。R 和n如在R 定义中式(a)的基团所定义。
备根据式(I)的最终化合物(在本文中称为(I-b))，其中R 为式(a)的环状基团且Z为CHOH。该反应在反应方案(6)中示出，其中所有取代基如式(I)中所定义。反应可在例如硼氢化钠存在下，在诸如甲醇的合适溶剂中进行。反应可在合适温度(通常为室温)下进
5 3
行允许反应完成的合适时间段。R 和n如在R 定义中式(a)的基团所定义。
[0332] 反应方案6
[0333]
[0334] 实验程序7
[0335] 可通过本领域已知的程序，通过使式(XII)的中间体与式(XIII)的中间化合物按3
照反应方案(7)反应来制备根据式(I)的最终化合物(在本文中称为(I-c))，其中R 为式
6
(a)的环状基团且Z为CROH。反应可在诸如THF、二乙醚或二噁烷的惰性溶剂中进行。通常，可将混合物在0-100℃之间的温度下搅拌1至48小时。在反应方案(7)中，所有变量如
5 3
式(I)中所定义。R 和n如R 定义中式(a)的基团所定义。
照反应方案(7)反应来制备根据式(I)的最终化合物(在本文中称为(I-c))，其中R 为式
6
(a)的环状基团且Z为CROH。反应可在诸如THF、二乙醚或二噁烷的惰性溶剂中进行。通常，可将混合物在0-100℃之间的温度下搅拌1至48小时。在反应方案(7)中，所有变量如
5 3
式(I)中所定义。R 和n如R 定义中式(a)的基团所定义。
[0336] 反应方案7
[0337]
[0338] 可以通过本领域技术人员熟知的合成方法将最终化合物中存在的不同官能团转换成根据式(I)的其它官能团。例如，其结构中含有氨基甲酸酯官能团的式(I)化合物可根据本领域技术人员已知的程序水解以获得含有氨基的式(I)最终化合物。
[0339] B.中间化合物的制备
[0340] 实验程序8
[0341] 可以通过本领域已知的程序，类似于 在J.Org.Chem.，1966，31，251或J.Heterocycl.Chem.，1970，7，1019中描述的合成，通过使式(V)的中间化合物在合适条件下，在合适的式(VI)原酸酯(其中R为例如甲基的合适基团)存在下，根据反应方案(8)反应来制备根据式(IV)的中间化合物。反应可在诸如二甲苯的合适溶剂中进行。通常，可将混合物在100-200℃之间的温度下搅拌1至48小时。在反应方案(8)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0342] 可替换地，根据式(IV)的最终化合物可通过本领域已知的程序，类似于在Tetrahedron Lett.，2007，48，2237-2240中描述的合成如下制备：使式(V)的中间化合物与式(VII)的羧酸或酸等价物(诸如式(VIII)的酸卤化物)反应以获得式(IV)的最终化合物。反应可使用诸如三氯乙腈-三苯基膦混合物的卤化剂，在诸如1，2-二氯乙烷的合适溶剂存在下，且在100-200℃之间的温度下搅拌1至48小时，或在微波辐照下搅拌20分钟来进行。在反应方案(8)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0343] 反应方案8
[0344]
[0345] 实验程序9
[0346] 可以通过使式(XIV)的中间化合物与肼按照反应方案(9)反应来制备根据式(V)的中间化合物，该反应在诸如乙醇或THF的合适反应惰性溶剂中，在加热条件下(诸如在例如160℃下在微波辐照下将反应混合物加热20分钟或在90℃下传统加热16小时)进行。在反应方案(9)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤素为氯、溴或碘。
[0347] 反应方案9
[0348]
[0349] 实验程序10
[0350] 可以通过使式(XV)的中间化合物与式(III)的化合物按照反应方案(10)反应来7 8
制备式(XIV)的中间化合物。所有变量如式(I)中所定义；卤素为氯、溴或碘，且R 和R 如在实验程序1中所定义。
制备式(XIV)的中间化合物。所有变量如式(I)中所定义；卤素为氯、溴或碘，且R 和R 如在实验程序1中所定义。
[0351] 反应方案10
[0352]
[0353] 实验程序11
[0354] 可 通 过 本 领 域 已 知 的 程 序，类 似 于 在J.Org.Chem.，1966，31，251 或J.Heterocyclic.Chem.，1970，7，1019中所描述的合成，通过在合适条件下，在合适的式1
(VI)原酸酯(其中R 为氢且R为合适基团，例如甲基)(诸如原甲酸甲酯(VI-a))存在下，根据反应方案(11)使式(V)的中间化合物环化来制备根据式(IX)的中间化合物。反应可以在无溶剂下或在诸如二甲苯的合适溶剂中进行。通常，可将混合物在100-200℃之间的温度下搅拌1至48小时。在反应方案(11)中，所有变量如式(I)中所定义。
(VI)原酸酯(其中R 为氢且R为合适基团，例如甲基)(诸如原甲酸甲酯(VI-a))存在下，根据反应方案(11)使式(V)的中间化合物环化来制备根据式(IX)的中间化合物。反应可以在无溶剂下或在诸如二甲苯的合适溶剂中进行。通常，可将混合物在100-200℃之间的温度下搅拌1至48小时。在反应方案(11)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0355] 反应方案11
[0356]
[0357] 实验程序12
[0358] 可以通过使式(IX)的中间化合物在标准维尔斯迈尔-哈克反应(Vilsmeier-Haack reaction)条件下(诸如DMF和氧氯化磷(V)(POCl3))，在室温至140℃下，在传统加热或微波辐照下反应允许反应完成的合适时间段(例如1小时)来制备式(XI)的中间化合物。在反应方案(12)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0359] 反应方案12
[0360]
[0361] 实验程序13
[0362] 可按照本领域已知的程序，通过在诸如氧氯化磷(V)(POCl3)的卤化剂存在下，在诸如1，2-二氯乙烷的合适溶剂中，在140-200℃之间的温度下在微波辐照下搅拌允许反应完成的合适时间段(例如5分钟)，使式(XVI)的中间化合物环化来制备根据式(II)的中间化合物。在反应方案(13)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤素为氯、溴或碘。
[0363] 反应方案13
[0364]
[0365] 实验程序14
[0366] 可替换地，可按照本领域已知的程序，通过在140-200℃之间的温度下加热允许反应完成的合适时间段(例如1小时)，使式(XVII)的中间化合物环化来制备式(II)的中间化合物。在反应方案(14)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤素为氯、溴或碘。
[0367] 反应方案14
[0368]
[0369] 实验程序15
[0370] 可通过本领域已知的程序，通过使式(XVIII)的中间化合物与式(VIII)的酸性卤化物反应来制备根据式(XVI)的中间化合物。反应可使用诸如DCM的惰性溶剂，在诸如TEA的碱存在下，在例如室温下进行允许反应完成的合适时间段(例如20分钟)。在反应方案(15)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0371] 反应方案15
[0372]
[0373] 实验程序16
[0374] 可通过本领域已知的程序，通过使式(XIX)的中间化合物与式(VIII)的酸性卤化物反应来制备根据式(XVII)的中间化合物。反应可使用诸如DCM的惰性溶剂，在诸如TEA的碱存在下，在例如室温下进行允许反应完成的合适时间段(例如20分钟)。在反应方案(16)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤素为氯、溴或碘。
[0375] 反应方案16
[0376]
[0377] 实验程序17
[0378] 可通过使式(XV)的中间化合物与肼根据反应方案(17)反应来制备根据式(XIX)的中间化合物，该反应在诸如乙醇、THF或1，4-二噁烷的适合反应惰性溶剂中，在加热条件下(诸如在例如160℃下在微波辐照下将反应混合物加热30分钟或在70℃下传统加热162
小时)进行。在反应方案(17)中，R 如式(I)中所定义，且卤素为氯、溴或碘。
小时)进行。在反应方案(17)中，R 如式(I)中所定义，且卤素为氯、溴或碘。
[0379] 反应方案17
[0380]
[0381] 实验程序18
[0382] 可通过使式(XX)的中间化合物与肼根据反应方案(18)反应来制备根据式(XVIII)的中间化合物，该反应在诸如乙醇、THF或1，4-二噁烷的适合反应惰性溶剂中，在加热条件下(诸如在例如160℃下在微波辐照下将反应混合物加热30分钟或在70℃下传
2
统加热16小时)进行。在反应方案(18)中，R 如式(I)中所定义，且卤素为氯、溴或碘。
2
统加热16小时)进行。在反应方案(18)中，R 如式(I)中所定义，且卤素为氯、溴或碘。
[0383] 反应方案18
[0384]
[0385] 实验程序19
[0386] 可通过使式(XV)的中间化合物与苄醇根据反应方案(19)反应来制备根据式(XX)的中间化合物，该反应在诸如N，N-二甲基甲酰胺的适合反应惰性溶剂中，在诸如氢化钠的适合碱存在下，在室温下进行允许反应完成的合适时间段，诸如1小时。在反应方案(19)2
中，R 如式(I)中所定义，且卤素为氯、溴或碘。
中，R 如式(I)中所定义，且卤素为氯、溴或碘。
[0387] 反应方案19
[0388]
[0389] 实验程序20
[0390] 可通过使式(XV)的中间体(其中R2为碘，在本文中称为(XV-b))与适合三氟甲基化剂(诸如氟磺酰基(二氟)乙酸甲酯)根据反应方案(20)反应来制备式(XV)的中间化合物(其中R2为三氟甲基)，在本文中称为(XV-a)。该反应在诸如N，N-二甲基甲酰胺的适合反应惰性溶剂中，在诸如碘化铜的适合偶联剂存在下，在加热条件(诸如在例如160℃下在微波辐照下将反应混合物加热45分钟)下进行。在反应方案(20)中，卤素为氯、溴或碘。
[0391] 反应方案20
[0392]
[0393] 实验程序21
[0394] 可通过使式(XXI)的中间化合物与诸如正丁基锂的强碱反应，并且用诸如碘的碘2
化剂进一步处理来制备式(XV)的中间化合物(其中R 为碘)，在本文中称为(XV-b)。该反应在诸如THF的适合反应惰性溶剂中，在诸如-78℃的低温下进行允许反应完成的时间段(例如2小时)。在反应方案(21)中，卤素可以为氯、溴或碘。
化剂进一步处理来制备式(XV)的中间化合物(其中R 为碘)，在本文中称为(XV-b)。该反应在诸如THF的适合反应惰性溶剂中，在诸如-78℃的低温下进行允许反应完成的时间段(例如2小时)。在反应方案(21)中，卤素可以为氯、溴或碘。
[0395] 反应方案21
[0396]
[0397] 实验程序22
[0398] 可通过本领域已知的程序，通过使式(XXII)的中间体与诸如双(频哪醇根基)二硼的适合硼源在诸如1，1′-双(二苯膦基)二茂铁钯(II)二氯化物的钯催化剂存在下，在诸如DCM的惰性溶剂中，在诸如乙酸钾的适合盐存在下，在诸如110℃的适度高温下反应例如16小时来制备式(III)的中间化合物。
[0399] 此外，可通过本领域已知的金属-卤素交换程序且随后与适当硼源反应由式(XXII)的化合物来制备式(III)的化合物。因此，例如，使式(XXII)的中间化合物与诸如正丁基锂的有机锂化合物，在诸如-40℃的适度低温下，在诸如THF的惰性溶剂中反应，随后与诸如三甲氧基硼烷的适当硼源反应。在反应方案(22)中，所有变量如式(I)中所定义，7 8
且R 和R 如实验程序1中所定义。
且R 和R 如实验程序1中所定义。
[0400] 反应方案22
[0401]
[0402] 实验程序23
[0403] 可通过本领域已知的程序，通过使式(XXIV)的中间体与式(XXIII)的适合中间体在诸如氢化钠的适合碱存在下，在诸如二甲基甲酰胺的惰性溶剂中，在诸如180℃的适度高温下，在传统加热或微波辐照加热下反应确保反应完成的合适时间段来制备式(XXII)的中间化合物，其中X为O、N、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、CH2-O、O-CH2、CH2-NH、HN-CH2、CHF或CF2。在反应方案(23)中，所有变量如式(I)中所定义，卤素可为氯、溴或碘，且LG为诸如卤素或硝基的合适离去基团。
[0404] 反应方案23
[0405]
[0406] 实验程序24
[0407] 此外，可通过本领域已知的程序，由式(XXV)的中间化合物经由山德迈耳型反应(Sandmeyer type reaction)来制备式(XXII)的化合物。在反应方案(24)中，所有变量如式(I)中所定义，卤素可为氯、溴或碘。
[0408] 反应方案24
[0409]
[0410] 实验程序25
[0411] 可通过本领域已知的程序，经由通过本领域已知的程序(诸如催化氢化或使用氯化锡(II)二水合物作为还原剂)使硝基还原为氨基官能团，由式(XXVI)的中间硝基化合物来制备式(XXV)的中间化合物。在反应方案(25)中，X为O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、CH2-O、O-CH2、CH2-NH、HN-CH2、CHF和CF2，且所有其它变量如式(I)中所定义。
[0412] 反应方案25
[0413]
[0414] 实验程序26
[0415] 可通过本领域已知的程序，通过在诸如Cs2CO3的适合碱存在下，在诸如四氢呋喃的惰性溶剂中，在适当温度下加热并且在允许反应完成的合适时间段，在传统加热或在微波辐照下，使式(XXVII)的中间体与式(XXVIII)的适合中间体反应来制备式(XXVI)的中间化合物。在反应方案(26)中，所有变量如式(I)中所定义；且X为O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、CH2-O、O-CH2、CH2-NH、HN-CH2、CHF或CF2。
[0416] 反应方案26
[0417]
[0418] 实验程序27
[0419] 可通过本领域已知的程序，通过使式(XXII)的中间体(在本文中称为(XXII-a))3 5
(其中R 为式(a)环状基团，其中R 为氢)与如在实验程序(22)中所定义的适合硼源反应
3
来制备式(III)的中间化合物(在本文中称为(III-a))(其中R 为式(a)的环状基团)。
在反应方案(27)中，所有变量如式(I)中所定义。
(其中R 为式(a)环状基团，其中R 为氢)与如在实验程序(22)中所定义的适合硼源反应
3
来制备式(III)的中间化合物(在本文中称为(III-a))(其中R 为式(a)的环状基团)。
在反应方案(27)中，所有变量如式(I)中所定义。
[0420] 反应方案27
[0421]
[0422] 实验程序28
[0423] 此外，可通过使式(XXIX)的中间体与式(XXX)的环状酮衍生物在本领域技术人员已知的还原性胺化条件下，诸如在三乙酰氧基硼氢化物存在下，在诸如1，2-二氯乙烷的适合反应惰性溶剂中，在通常为室温的适合温度下反应允许反应完成的合适时间段来制备式3
(III)的化合物(在本文中称为(III-b))(其中R 为式(a)的环状基团，且X为NH)。在反应方案(28)中，所有变量如式(III)中所定义。
(III)的化合物(在本文中称为(III-b))(其中R 为式(a)的环状基团，且X为NH)。在反应方案(28)中，所有变量如式(III)中所定义。
[0424] 反应方案28
[0425]
[0426] 实验程序29
[0427] 可通过本领域已知的程序，通过使式(XXXI)的中间体与式(XXX)的环状酮衍生物在本领域技术人员已知的还原性胺化条件下，诸如在三乙酰氧基硼氢化物存在下，在诸如1，2-二氯乙烷的适合反应惰性溶剂中，在通常为室温的适合温度下反应允许反应完成的合
3
适时间段来制备式(XXII)的中间化合物(在本文中称为(XXII-b))(其中R 为式(a)的环状基团，且X为N)。在反应方案(29)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤素可为氯、溴或碘。
3
适时间段来制备式(XXII)的中间化合物(在本文中称为(XXII-b))(其中R 为式(a)的环状基团，且X为N)。在反应方案(29)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤素可为氯、溴或碘。
[0428] 反应方案29
[0429]
[0430] 实验程序30
[0431] 可通过本领域已知的程序，通过使式(XXXII)的中间体与式(XXXIII)的环状醇在膦(诸如三苯基膦)及用于类似光延偶合反应(Mitsunobu-like couple)的偶联剂(诸如偶氮二甲酸二叔丁基酯(di-tert-butyl azadicarboxylate))存在下，在诸如DCM的惰性溶剂中，在诸如25℃的适度低温下反应例如2小时来制备式(XXII)的中间化合物(在本文中3
称为(XXII-c))(其中R 为式(a)的环状基团，且X为O)。在反应方案(30)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤素可为氯、溴或碘。
称为(XXII-c))(其中R 为式(a)的环状基团，且X为O)。在反应方案(30)中，所有变量如式(I)中所定义，且卤素可为氯、溴或碘。
[0432] 反应方案30
[0433]
[0434] 根据式(VI)、(VII)、(VIII)、(X)、(XIII)、(XXII)、(XXIV)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)、(XXXII)及(XXXIII)的原料可商购或可根据本领域技术人员通常已知的常规反应程序来制备。
[0435] 为了获得化合物的盐酸盐形式，可使用本领域技术人员已知的若干程序。在典型的程序中，例如游离碱可溶解在DIPE或Et2O中，且随后可逐滴添加在2-丙醇至的6N HCl溶液或在Et2O至的1N HCl溶液。混合物通常搅拌10分钟，随后可滤出产物。通常在真空下干燥盐酸盐。
[0436] 本领域技术人员将理解，在上述程序中，可能需要通过保护基对中间化合物的官能团进行封端。在中间化合物的官能团由保护基封端的情况下，可在反应步骤之后对其进行脱保护。
[0437] 药理学
[0438] 在本发明中提供的化合物为代谢型谷氨酸受体的正向变构性调节剂(PAM)，尤其是，它们为mGluR2的正向变构性调节剂。本发明的化合物显示不结合至谷氨酸识别位点(正位性配体位点)，而是结合至受体的七跨膜区内的变构性位点。在谷氨酸或mGluR2激动剂存在下，本发明的化合物提高mGluR2反应。预期在本发明中提供的化合物由于它们提高这样的受体对谷氨酸或mGluR2激动剂的反应的能力而在mGluR2处具有效应，从而提高受体的反应。
[0439] 如本文中所使用的，术语“治疗”是指所有可减缓、中断、阻止或停止疾病进展的过程，但不一定指所有症状的全部消除。
[0440] 因此，本发明涉及用作药物的根据通式(I)的化合物，其立体异构形式及其药用酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物。
[0441] 本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药用酸式盐或碱式盐及溶剂化物、或根据本发明的药物组合物在制造药物中的应用。
[0442] 本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药用酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物，或根据本发明的药物组合物在用于治疗或预防，尤其治疗哺乳动物(包括人类)的病症，所述治疗或预防通过mGluR2的变构性调节剂，尤其是其正向变构性调节剂的神经调节作用来实现(影响)或促进。
[0443] 本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药用酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物，或根据本发明的药物组合物在制造用于治疗或预防、尤其是治疗哺乳动物(包括人类)的病症的药物中的应用，所述治疗或预防通过mGluR2的变构性调节剂，尤其是其正向变构性调节剂的神经调节作用来实现或促进。
[0444] 本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药用酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物、或根据本发明的药物组合物用于治疗、预防、改善、控制或降低与哺乳动物(包括人类)的谷氨酸功能障碍相关的多种神经和精神障碍的风险，该治疗或预防通过mGluR2的正向变构性调节剂的神经调节作用来实现或促进。
[0445] 此外，本发明涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药用酸加成盐或碱加成盐及溶剂化物、或根据本发明的药物组合物在制造用于治疗、预防、改善、控制或降低与哺乳动物(包括人类)的谷氨酸功能障碍相关的多种神经和精神障碍的风险的药物中的应用，该治疗或预防通过mGluR2的正向变构性调节剂的神经调节作用来实现或促进。
[0446] 尤其是，与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍包括以下病症或疾病中的一种或多种：急性神经和精神障碍，诸如心脏旁通手术和移植后的脑缺陷、中风、脑缺血、脊髓损伤、头部损伤、围产期缺氧、心脏停搏、低血糖神经元损伤、痴呆(包括AIDS引起的痴呆)、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物引起的帕金森病、肌肉痉挛和与包括震颤、癫痫、抽搐的肌肉痉挛状态相关的障碍、偏头痛(包括周期性偏头痛)、尿失禁、物质耐受性、物质戒断(包括如，例如鸦片剂、尼古丁、烟草产品、酒精、苯并二氮杂 类、可卡因、镇静剂、催眠药等的物质)、精神病、精神分裂症、焦虑(包括广泛性焦虑症(泛化性焦虑症)、心理失衡症和强迫性障碍(强迫症)、心境障碍(包括抑郁症、重度抑郁症、难治性抑郁症、躁狂症、双相型障碍(诸如双相型躁狂))、创伤后应激障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性状态、剧痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、和创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡病)、注意力缺陷/多动障碍(活动过度障碍)和品行障碍。
[0447] 尤其是，该病症或疾病是选自焦虑性障碍、精神病性障碍、人格障碍、物质相关的障碍、进食障碍(饮食失调)、心境障碍、偏头疼、癫痫或惊厥性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性(neurodegeneration)、神经毒性和局部缺血的组中的中枢神经系统障碍。
[0448] 优选地，该中枢神经系统障碍是选自广场恐怖症、泛化性焦虑症(GAD)、混合性焦虑和抑郁障碍、强迫性障碍(强迫症)(OCD)、心理失衡症(panic disorder)、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其它恐怖症的组中的焦虑性障碍。
[0449] 优选地，该中枢神经系统障碍是选自精神分裂症、妄想性障碍、情感分裂性精神障碍(精神分裂症障碍)、精神分裂症样障碍和物质引起的精神病性障碍的组中的精神病性障碍(psychotic disorder)。
[0450] 优选地，该中枢神经系统障碍是选自强迫性人格障碍和精神分裂样人格障碍、精神分裂型人格障碍的组中的人格障碍。
[0451] 优选地，该中枢神经系统障碍是选自酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断(酒精戒除)、酒精戒断性谵妄(酒精脱瘾性谵妄)、酒精引起的精神病性障碍、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片样物质依赖和阿片样物质戒断的组中的物质滥用或物质相关障碍。
[0453] 优选地，该中枢神经系统障碍是选自双相型障碍(I型和II型)、循环情感性障碍、抑郁症、情绪恶劣性障碍、重度抑郁性障碍、难治性抑郁症、双相型抑郁症、和物质引起的心境障碍的组中的心境障碍。
[0454] 优选地，中枢神经系统障碍是偏头痛。
[0455] 优选地，该中枢神经系统障碍是选自全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、小发作癫痫持续状态(癫痫小发作状态)、大发作癫痫持续状态(癫痫大发作状态)、具有或没有意识损伤的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态(持续性部分性癫痫)和其它形式的癫痫的组中的癫痫或惊厥性障碍。
[0456] 优选地，该中枢神经系统障碍是注意力缺陷/活动过度障碍。
[0457] 优选地，该中枢神经系统障碍是选自谵妄、物质引起的持续性谵妄、痴呆，由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏(舞蹈)病引起的痴呆、由帕金森病引起的痴呆、阿耳茨海默氏型痴呆、痴呆的行为和心理症状、物质引起的持续性痴呆和轻度认知损伤的组中的认知障碍。
[0458] 在上面提及的障碍中，诸如精神分裂症、痴呆的行为和心理症状、重度抑郁症、难治性抑郁症、双相型抑郁症、焦虑、抑郁症、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、双相型躁狂症、物质滥用和混合性焦虑和抑郁障碍的精神病的治疗是尤其重要的。
[0459] 上述障碍中，焦虑、精神分裂症、偏头痛、抑郁症和癫痫症的治疗是尤其重要的。
[0460] 目前，美国精神医学学会(American Psychiatric Association)的Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)第四版提供了用于鉴别本文描述的障碍的诊断工具。本领域技术人员将理解，对于本文中描述的神经和精神障碍存在替代命名、疾病分类学和分类系统，并且这些知识会随医学和科学进展一起发展。
[0461] 因此，本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药用酸加成盐或碱加成盐和溶剂化物，用于治疗任一种上文提及的疾病。
[0462] 本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药用酸加成盐或碱加成盐和溶剂化物，用于治疗任一种上文提及的疾病。
[0463] 本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药用酸加成盐或碱加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防，尤其治疗任一种上文提及的疾病。
[0464] 本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药用酸加成盐或碱加成盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防任一种上文提及的疾病病症的药物中的应用。
[0465] 本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药用酸加成盐或碱加成盐和溶剂化物在制备用于治疗任一种上文提及的疾病病症的药物中的应用。
[0466] 本发明的化合物可以给予哺乳动物(优选人类)以治疗或预防任一种上文提及的疾病。
[0467] 鉴于式(I)的化合物的效用，提供治疗患有任一种上文提及的疾病的温血动物(包括人类)的方法，以及预防温血动物(包括人类)的任一种上文提及的疾病的方法。
[0468] 所述方法包括向温血动物(包括人类)给予，即全身性或局部给予，优选口服给予治疗有效量的式(I)的化合物、其立体异构形式及其药用加成盐或溶剂化物。
[0469] 因此，本发明还涉及用于预防和/或治疗任一种上文提及的疾病的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的根据本发明的化合物。
[0470] 本领域技术人员将了解，本发明PAM的治疗有效量是足以调节mGluR2活性的量，并且该量尤其根据疾病类型、治疗配方(剂型)中化合物的浓度和患者的状况而变化。通常，作为用于治疗其中mGluR2的调节是有益的疾病(诸如本文描述的障碍)的治疗剂而给予的PAM的量将由主治医师根据具体情形决定。
[0471] 通常，合适的剂量为在治疗部位产生在0.5nM至200μM，且更通常5nM至50μM范围内的PAM浓度的剂量。为了获得这些治疗浓度，可能将向需要治疗的患者给予每公斤体重约0.01mg至约50mg、优选每公斤体重约0.01mg至约25mg、更优选每公斤体重约0.01mg至约10mg、更优选每公斤体重约0.01mg至约2.5mg、甚至更优选每公斤体重约0.05mg至约1mg、更优选每公斤体重约0.1至约0.5mg的有效每日治疗量。实现治疗作用所需的根据本发明的化合物(在本文中还称为活性成分)的量当然将根据具体情形变化，根据特定化合物、给药途径、接受者的年龄和状况、以及所治疗的特定障碍或疾病而变化。
[0472] 治疗的方法还可以包括根据每天1至4次摄入之间的疗程给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选在调配后供给。如下文所述，合适的药物剂型(配方)通过使用熟知和容易获得的成分的已知程序来制备。
[0473] 因为mGluR2的这样的正向变构性调节剂(包括式(I)的化合物)提高mGluR2对谷氨酸的反应，所以优点是本发明的方法利用内源性谷氨酸。
[0474] 因为mGluR2的正向变构性调节剂(包括式(I)的化合物)提高mGluR2对激动剂的反应，所以应当理解，本发明扩展至通过将有效量的mGluR2的正向变构性调节剂(包括式(I)的化合物)与mGluR2激动剂组合给予来治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍。mGluR2激动剂的实例包括例如LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；LY-2140023；LY-181837；LY-389795；LY-446433；LY-450477；它 拉 古 美(talaglumetad)；MGS0028；MGS0039；(-)-2-氧杂-4-氨基双环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸酯(dicarboxylate)；(+)-4-氨基-2-磺酰基双环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸；(+)-2-氨基-4-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；1S，2R，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；1S，2R，4S，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-羟基双环[3.1.0]己烷-2，
6-二羧酸；1S，2R，3R，5S，6S-2-氨基-3-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；1S，2R，3S，
5S，6S-2-氨基-6-氟-3-羟基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；(+)-4-氨基-2-磺酰基双环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸；(+)-2-氨基-4-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；1S，
2R，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；1S，2R，4S，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-羟基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；1S，2R，3R，5S，6S-2-氨基-3-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；或1S，2R，3S，5S，6S-2-氨基-6-氟-3-羟基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。更优选的mGluR2激动剂包括LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；
LY-544344；或LY-2140023。
6-二羧酸；1S，2R，3R，5S，6S-2-氨基-3-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；1S，2R，3S，
5S，6S-2-氨基-6-氟-3-羟基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；(+)-4-氨基-2-磺酰基双环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸；(+)-2-氨基-4-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；1S，
2R，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；1S，2R，4S，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-羟基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；1S，2R，3R，5S，6S-2-氨基-3-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸；或1S，2R，3S，5S，6S-2-氨基-6-氟-3-羟基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。更优选的mGluR2激动剂包括LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；
LY-544344；或LY-2140023。
[0475] 本发明的化合物可与一或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善或降低式(I)的化合物或其它药物可具有效用的疾病或病症的风险，其中药物一起组合比任一种单独药物更安全或更有效。
[0476] 药物组合物
[0477] 本发明还提供了用于预防或治疗其中mGluR2受体的调节是有益的疾病(诸如本文所描述的障碍)的组合物。尽管活性成分可以单独给予，但优选以药物组合物形式呈递(存在)。因此，本发明还涉及这样的药物组合物，其包括药用载体或稀释剂，以及作为活性成分的治疗有效量的根据本发明的化合物(尤其是根据式(I)的化合物)、其药用盐、其溶剂化物或其立体化学异构形式。就与组合物的其它成分兼容且对其接受者无害的意义而言，载体或稀释剂必须是“可接受的”。
[0478] 根据本发明的化合物(尤其是根据式(I)的化合物)、其药用盐、其溶剂化物及立体化学异构形式或其任何亚组或组合可以被调配成用于给药目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可以提及通常用于全身性给予药物的所有组合物。
[0479] 本发明的药物组合物可通过制药领域中熟知的任何方法，例如使用诸如在Gennaro等 人，Remington ′ s Pharmaceutical Sciences( 第18 版，Mack Publishing Company，1990，尤其参看Part 8：Pharmaceutical preparations and their Manufacture)中所描述的方法制备。为了制备本发明的药物组合物，使治疗有效量的作为活性成分的特定化合物(可选地以盐形式)与药用载体或稀释剂在紧密混合物中组合，该载体或稀释剂可采取各种形式，取决于给药所期望的制剂形式。这些药物组合物期望以尤其适合于口服、直肠或经皮给药、通过肠胃外注射或通过吸入的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可采用任何一般药物介质，诸如在口服液体制剂(诸如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液)的情况下的水、二醇类、油、醇类等；或在散剂、药丸、胶囊和片剂的情况下的固体载体，诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为易于给予，因此口服给药是优选的，并且片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在该情况下，采用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体一般将包含至少以大部分的无菌水，虽然可以包括辅助溶解的其它成分，例如表面活性剂。可制备例如可注射溶液，其中载体包含生理盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情形中，可采用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括的是在使用之前不久用于被转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给予的组合物中，载体可选地包含渗透增强剂和/或合适的湿润剂，可选地与小比例的任何性质的合适添加剂组合，所述添加剂不会对皮肤产生显著有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物可以以各种方式给予，例如作为经皮贴片、喷滴剂、软膏。
[0480] 为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如本文所用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理分散单位，每个单位包含被计算以与所需的药物载体联合产生期望的治疗效应的预定量的活性成分。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片剂)、胶囊、药丸、粉状产品袋、糯米纸、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，茶匙量、汤匙量及其分开的多重剂量型。
[0481] 因为根据本发明的化合物是可口服给予的化合物，所以包含用于口服给予的助剂化合物的药物组合物是特别有利的。
[0482] 为了提高式(I)的化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性，采用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物，尤其是羟基烷基取代的环糊精，例如2-羟基丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精可以是有利的。诸如醇类的共溶剂也可以提高根据本发明的化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性。
[0483] 如本领域技术人员所熟知的，给药的确切剂量和频率取决于所用的式(I)的特定化合物，所治疗的特定病症，所治疗病症的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般身体状况，以及个体可能服用的其它药物。此外，所述有效每日量显然可根据所治疗患者的反应和/或根据开立本发明化合物药方的医师的评价而减少或增加。
[0484] 取决于给药模式，药物组合物将包含0.05至99重量％、优选0.1至70重量％、更优选0.1至50重量％的活性成分，以及1至99.95重量％、优选30至99.9重量％、更优选50至99.9重量％的药用载体，所有百分比均是基于组合物的总重量。
[0485] 如已提及的，本发明还涉及包含根据本发明的化合物和一或多种其它药物的药物组合物，该药物组合物用作药物或用于治疗、预防、控制、改善或降低式(I)的化合物或其它药物也可具有效用的疾病或病症的风险。还期待这样的组合物在制备药物中的应用以及这样的组合物在制备用于治疗、预防、控制、改善或降低式(I)的化合物或其它药物可具有效用的疾病或病症风险的药物中的应用。本发明还涉及根据本发明的化合物与mGluR2正位性激动剂的组合。本发明还涉及用作药物的这样的组合。本发明还涉及一种产品，其包含(a)根据本发明的化合物、其药用盐或其溶剂化物，以及(b)mGluR2正位性激动剂，作为组合制剂用于同时、分别或顺序来治疗或预防包括人的哺乳动物中的病症，该治疗或预防是通过mGluR2变构调节剂，尤其是正mGluR2变构调节剂的神经调节作用来影响或促进的。这样的组合或产品的不同药物可与药用载体或稀释剂一起组合成单一制剂，或它们可以各自与药学上可接收的载体或稀释剂一起存在于单独的制剂中。
[0486] 以下实施例用于说明本发明，而不限制本发明的范围。实施例
[0487] 化学
[0488] 在以下的实施例中说明了用于制备本发明的化合物的几种方法。除非另有说明，否则所有的起始材料均由商业供应商获得，并且无需进一步纯化而使用。
[0489] 在下文中，“CI”是指化学电离；“DAD”是指二极管阵列检测器；“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“DCM”是指二氯甲烷；“DCE”是指1，2-二氯乙烷；“BINAP”是指1，1′-[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[1，1-二苯基-膦]；“DBU”是指1，8-二氮杂-7-双环[5.4.0]十一烯；“l”或“L”是指升；“LRMS”是指低分辨率质谱法/质谱；“HRMS”是指高分辨率质谱/质谱法；“NH4Ac”是指乙酸铵；“NH4OH”是指氢氧化铵；“NaHCO3”是指碳酸氢钠；“Et2O”是指二乙醚；“DIPE”是指二异丙醚；“MgSO4”是指硫酸镁；“EtOH”是指乙醇；“ES”是指电喷雾；“Na2SO4”是指硫酸钠；“CH3CN”是指乙腈；
“NaH”是指氢化钠；“MeOH”是指甲醇；“NH3”是指氨；“Na2S2O3”是指硫代硫酸钠；“AcOH”是指乙酸；“mp”是指熔点；“min”是指分钟；“h”是指小时；“s”是指秒；“r.t.”是指室温；
“Et3N”或“TEA”是指三乙胺；“TOF”是指飞行时间；“NH4Cl”是指氯化铵；“Cs2CO3”是指碳酸铯；“K2CO3”是指碳酸钾；“Pd(PPh3)4”是指四(三苯膦)钯(0)。
“NaH”是指氢化钠；“MeOH”是指甲醇；“NH3”是指氨；“Na2S2O3”是指硫代硫酸钠；“AcOH”是指乙酸；“mp”是指熔点；“min”是指分钟；“h”是指小时；“s”是指秒；“r.t.”是指室温；
“Et3N”或“TEA”是指三乙胺；“TOF”是指飞行时间；“NH4Cl”是指氯化铵；“Cs2CO3”是指碳酸铯；“K2CO3”是指碳酸钾；“Pd(PPh3)4”是指四(三苯膦)钯(0)。
[0490] 微波辅助反应在单模式反应器：InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(Biotage AB)或多模式反应器：MicroSYNTH Labstation(Milestone，Inc.)中进行。
[0491] 薄层层析(TLC)在硅胶60F254板(Merck)上使用试剂级溶剂进行。闪蒸柱层析在硅胶(粒度 筛目＝230-400)(Merck)上使用标准技术进行。自动化闪蒸柱层析使用来自Merck的连接即用型管柱，在不规则硅胶(粒度15-40μm)(正相一次性闪蒸柱)上，在来自Armen Instrument的SPOT或FLASH系统上进行。
[0492] 描述1
[0493] 2，4-二溴-烟酰腈(D1)
[0494]
[0495] 向在CH3CN(670ml)中的市售4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲腈(95.47g，333mmol)[C.A.S.21642-98-8]的溶液中逐份添加氧溴化磷(V)(250g，166mmol)。所得的悬浮液在60℃下加热16小时。在冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。分离有机层并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)且在真空下蒸发。由此获得的粗产物用DIPE研磨，以获得作为白色固体的中间化合物D1(34.5g，79％)。
[0496] 描述2
[0497] 4-苄氧基-2-溴-烟酰腈(D2)
[0498]
[0499] 向在0℃下冷却的在DMF(200ml)中的NaH(1.756g，45.818mmol，60％矿物油)的悬浮液中添加苯甲醇(4.542g，42mmol)。将所得的混合物搅拌5分钟。接着，添加中间化合物D1(10g，38.18mmol)。所得的反应混合物逐渐升温至室温，且搅拌1小时，接着用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭且用H2O稀释。用Et2O提取所得的混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达1％)作为洗提液)来纯化粗产物。收集期望的部分(馏分)并在真空下浓缩，以获得中间化合物D2(9.2g，83％)。
[0500] 描述3
[0501] 4-苄氧基-2-肼基-烟酰腈(D3)
[0502]
[0503] 向在THF(12ml)中的中间化合物D2(1.2g，4.15mmol)的溶液中添加肼一水合物(0.416g，8.301mmol)。反应混合物在150℃下进行微波加热1分钟。冷却后，向所得的混合物中添加额外的肼一水合物(1当量)，接着在150℃下进行微波加热0.5分钟。冷却后，在真空下浓缩反应混合物。由此获得的残余物用Et2O研磨，以获得中间化合物D3(0.95g，95％)。
[0504] 描述4
[0505] N′-(4-苄氧基-3-氰基-吡啶-2-基)-2-环丙基乙酰肼(D4)
[0506]
[0507] 向在无水DCM(112ml)的中间化合物D3(4.099g，17.06mmol)的溶液中添加三乙胺(2.76g，27.294mmol)和环丙基-乙酰氯(3.438g，29mmol)。所得的反应混合物在室温下搅拌20分钟，接着在真空下浓缩，以获得中间化合物D4(5g，91％)，其无需进一步纯化而使用。
[0508] 描述5
[0509] 7-氯-3-环丙基甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-8-甲腈(D5)
[0510]
[0511] 将在DCE(15ml)中的中间化合物D4(1.4g，4.343mmol)和氧氯化磷(V)(0.810ml，8.686mmol)在150℃下进行微波加热5分钟。在冷却后，混合物用DCM稀释且用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达2％)作为洗提液)来纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D5(0.650g，64％)。
[0512] 描述6
[0513] 2，3-二氯-4-碘-吡啶(D6)
[0514]
[0515] 在氮气气氛下，向在无水的Et2O(150ml)中的在-78℃下冷却的正丁基锂(27.6ml，69mmol，2.5M，在己烷中)的溶液中逐滴添加2，2，6，6-四甲基哌啶(11.64ml，
69mmol)，且所得的反应混合物在-78℃下搅拌10分钟。接着逐滴添加在无水THF(75ml)中的2，3-二氯吡啶(10g，67.57mmol)的溶液。混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后添加在无水的THF(75ml)中的碘(25.38g，100mmol)的溶液。过夜使混合物升温至室温，用Na2S2O3(饱和水溶液)淬灭且用EtOAc提取2次。合并的有机提取物用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。用庚烷使粗残余物沉淀，滤出且浓缩，以获得作为浅米黄色固体的中间化合物D6(8.21g，44％)。
69mmol)，且所得的反应混合物在-78℃下搅拌10分钟。接着逐滴添加在无水THF(75ml)中的2，3-二氯吡啶(10g，67.57mmol)的溶液。混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后添加在无水的THF(75ml)中的碘(25.38g，100mmol)的溶液。过夜使混合物升温至室温，用Na2S2O3(饱和水溶液)淬灭且用EtOAc提取2次。合并的有机提取物用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。用庚烷使粗残余物沉淀，滤出且浓缩，以获得作为浅米黄色固体的中间化合物D6(8.21g，44％)。
[0516] 描述7
[0517] (3-氯-4-碘-吡啶-2-基)-肼(D7)
[0518]
[0519] 向在1，4-二噁烷(450ml)中的中间化合物D6(8g，29.21mmol)的溶液中添加肼一水合物(14.169ml，175.255mmol)。反应混合物在密封管中在80℃下加热16小时。冷却后，向反应混合物中添加NH4OH(32％水溶液)，接着在真空下浓缩。由此获得的白色固体残余物溶于EtOH中，并加热。冷却由此获得的悬浮液，且滤出所获得的沉淀物，用EtOH洗涤且在干燥器中干燥，以获得作为白色固体的中间化合物D7(2.67g，52％)。
[0520] 描述8
[0521] N′-(3-氯-4-碘-吡啶-2-基)-2-环丙基乙酰肼(D8)
[0522]
[0523] 向0℃下冷却的在无水DCM(8ml)的中间化合物D7(0.73g，2.709mmol)的溶液中添加三乙胺(0.562ml，4.064mmol)和环丙基-乙酰氯(0.385g，3.251mmol)。所得的反应混合物在室温下搅拌16小时。然后向此混合物中添加NaHCO3(饱和水溶液)。所得溶液接着用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO4)且在真空下浓缩，以获得中间化合物D8(0.94g，99％)。
[0524] 描述9
[0525] 8-氯-3-环丙基甲基-7-碘-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(D9)
[0526]
[0527] 中间化合物D8(0.74g，2.389mmol)在160℃下加热40分钟。冷却后，褐色胶状物用DIPE研磨，获得中间化合物D9(0.74g，93％)。
[0528] 描述10
[0529] N ′ -(3- 氯 -4- 碘 - 吡 啶 -2- 基 )-3，3，3- 三 氟 丙 酰 肼(trifluoropropanohydrazide)(D10)
[0530]
[0531] 向0℃下冷却的在无水DCM(15ml)中的中间化合物D7(2.528g，9.38mmol)的溶液中添加三乙胺(3.244ml，23.45mmol)和3，3，3-三氟丙酰氯(1.924g，13.132mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌3小时。此后，添加NaHCO3(饱和水溶液)。所得溶液接着用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO4)且在真空下浓缩。由此获得的残余物用DIPE研磨，以获得中间化合物D10(4g，55％)。
[0532] 描述11
[0533] 8-氯-3-(2，2，2-三氟乙基)-7-碘-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(D11)
[0534]
[0535] 中间化合物D10(4g，5.27mmol)在170℃下加热4小时。冷却后，褐色胶状物用DIPE研磨。接着将如此获得的固体溶解在MeOH中，且滤出所得悬浮液。接着在真空下浓缩母液。通过柱层析(硅胶；DCM(在MeOH中的NH3的7M溶液)/EtOAc梯度作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D11(0.85g，45％)。
[0536] 描述12
[0537] 2，4-二氯-3-碘-吡啶(D12)
[0538]
[0539] 在氮气气氛下，向-78℃下冷却的在无水THF(40ml)中的2，4-二氯吡啶(5.2g，35.137mmol)和二异丙胺(3.911g，38.651mmol)的溶液中逐滴添加正丁基锂(24.157ml，
38.651mmol，1.6M，在己烷中)。所得反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，接着逐滴添加在无水THF(20ml)中的碘(9.81g，38.651mmol)的溶液，且混合物在-78℃下进一步搅拌1小时。使混合物升温至室温，用EtOAc稀释且用NH4Cl(饱和水溶液)和Na2S2O3(饱和水溶液)淬灭。分离有机层，用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；庚烷/DCM(可达20％)作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D12(7.8g，81％)。
38.651mmol，1.6M，在己烷中)。所得反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，接着逐滴添加在无水THF(20ml)中的碘(9.81g，38.651mmol)的溶液，且混合物在-78℃下进一步搅拌1小时。使混合物升温至室温，用EtOAc稀释且用NH4Cl(饱和水溶液)和Na2S2O3(饱和水溶液)淬灭。分离有机层，用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；庚烷/DCM(可达20％)作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D12(7.8g，81％)。
[0540] 描述13
[0541] 2，4-二氯-3-三氟甲基-吡啶(D13)
[0542]
[0543] 向在DMF(50ml)中的中间化合物D12(2g，7.302mmol)的混合物中添加氟磺酰基-二氟乙酸甲酯(1.858ml，14.605mmol)[C.A.S.680-15-9]和碘化亚铜(I)(2.796g，14.605mmol)。反应混合物在密封管中在100℃下加热5小时。冷却后，在真空下蒸发溶剂。
通过柱层析(硅胶；DCM作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D13(1.5g，95％)。
通过柱层析(硅胶；DCM作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D13(1.5g，95％)。
[0544] 描述14
[0545] 4-苄氧基-3-三氟甲基-2-氯-吡啶(D14)
[0546]
[0547] 向0℃下冷却的在DMF(50ml)中的NaH(0.487g，12.732mmol，60％矿物油)的悬浮液中添加苯甲醇(1.262ml，12.2mmol)。将所得混合物搅拌2分钟。接着添加中间化合物D13(2.5g，11.575mmol)。搅拌所得反应混合物1小时，同时使其逐渐升温至室温，用水淬灭且用Et2O提取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；庚烷/DCM梯度作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D14(1.1g，33％)。
[0548] 描述15
[0549] (4-苄氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-肼(D15)
[0550]
[0551] 向在1，4-二噁烷(9ml)中的中间化合物D14(1.09g，3.789mmol)的悬浮液中添加肼一水合物(3.676ml，75.78mmol)。反应混合物在160℃下进行微波加热30分钟。冷却后，在真空下浓缩所得溶液。如此获得的残余物溶解于DCM中且用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且在真空下蒸发，以获得作为白色固体的中间化合物D15(0.890g，83％)。
[0552] 描述16
[0553] N′-(4-苄氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-环丙基乙酰肼(D16)
[0554]
[0555] 向在无水DCM(3ml)中的中间化合物D15(0.890g，3.142mmol)的溶液中添加三乙胺(0.653ml，4.713mmol)和环丙基-乙酰氯[C.A.S.543222-65-5](0.373g，3.142mmol)。所得反应混合物在0℃下搅拌20分钟，接着在真空下浓缩，以获得中间化合物D16(1.1g，
96％)。
96％)。
[0556] 描述17
[0557] 7-氯-8-三氟甲基-3-环丙基甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(D17)
[0558]
[0559] 在CH3CN(10ml)中的中间化合物D16(1.14g，1.872mmol)和氧氯化磷(V)(0.349g，3.744mmol)的溶液在150℃下在微波辐照下加热10分钟。冷却后，所得反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；
在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达20％)作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得作为白色固体的中间化合物D17(0.261g，51％)。
在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达20％)作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得作为白色固体的中间化合物D17(0.261g，51％)。
[0560] 描述18
[0561] 2，3-二氯-4-苯基)-吡啶(D18)
[0562]
[0563] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(5ml)中的中间化合物D6(0.5g，1.826mmol)的混合物中添加苯基硼酸(0.267g，2.191mmol)、Pd(PPh3)4(0.211g，0.183mmol)和NaHCO3(5ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下进行微波加热10分钟。冷却后，混合物通过硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。在真空下蒸发滤液，且通过柱层析(硅胶；DCM/MeOH(可达2％)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下蒸发，以获得中间化合物D18(0.4g，98％)。
[0564] 描述19
[0565] [3-氯-4-苯基)-吡啶-2-基]-肼(D19)
[0566]
[0567] 向在EtOH(4ml)中的中间化合物D18(0.4g，1.785mmol)的溶液中添加肼一水合物(1.732ml，35.7mmol)。反应混合物在160℃下进行微波加热20分钟。冷却后，在真空下蒸发溶剂。如此获得的残余物溶解于DCM中，干燥(Na2SO4)且在真空下蒸发，以获得作为白色固体的中间化合物D19(0.3g，77％)。
[0568] 描述20
[0569] 8-氯-7-(4-苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(D20)
[0570]
[0571] 将在二甲苯(3ml)中的中间化合物D19(0.25g，1.138mmol)和原甲酸三乙酯(2.839ml，17.071mmol)在密封管中在180℃下加热1小时。冷却后，在真空下蒸发所得混合物。如此获得的残余物用Et2O研磨，以获得中间化合物D20(0.211g，80％)。
[0572] 描述21
[0573] 3-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(D21)
[0574]
[0575] 在室温下，向在THF(30ml)中的2，6-二甲基-3-吡啶酚(pyridinol)(3g，24.35mmol)的溶液中添加Cs2CO3(15.87g，48.71mmol)和3，4-二氟-1-硝基-苯(3.87g，
24.35mmol)。反应混合物在回流下加热2小时。冷却至室温后，滤出固体且将滤液蒸干。通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达2％)作为洗提液)纯化粗产物。
收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D21(5.88g，92％)。
24.35mmol)。反应混合物在回流下加热2小时。冷却至室温后，滤出固体且将滤液蒸干。通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达2％)作为洗提液)纯化粗产物。
收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D21(5.88g，92％)。
[0576] 描述22
[0577] 4-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-3-氟-苯胺(D22)
[0578]
[0579] 在氢气气氛下，在室温下，在10％活性炭载钯(0.58g)存在下，将在EtOH(200ml)中的中间化合物D21(5.88g，22.44mmol)的溶液搅拌3小时。滤出固体，且将滤液蒸干，以获得中间化合物D22(5.20g，＞99％)，其无需进一步纯化而使用。
[0580] 描述23
[0581] 3-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(D23)
[0582]
[0583] 经45分钟，向冷却至0℃的在HBr(75ml，48％水溶液)中的中间化合物D22(7.7g，33.2mmol)的溶液中逐滴添加在水(75ml)中的亚硝酸钠(4.57g，66.3mmol)的溶液。反应混合物升温至室温且再搅拌15分钟。混合物接着冷却至0℃，且逐份添加溴化亚铜(I)(4.0g，28.4mmol)。在0℃下继续搅拌15分钟，且接着使混合物升温至室温，且再搅拌15分钟。反应混合物接着在140℃下加热1.5小时。混合物冷却至室温，且用K2CO3饱和水溶液小心中和。接着添加EtOAc，且分离各层。干燥(Na2SO4)有机相且浓缩至干。通过柱层析(硅胶；庚烷至庚烷/EtOAc(可达10％)作为洗提液)纯化粗产物。接着收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D23(8.75g，89％)。
[0584] 描述24
[0585] 3-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯氧基]-2，6-二甲基-吡啶(D24)
[0586]
[0587] 向在1，4-二噁烷(8ml)和DMF(4ml)中的中间化合物D23(1g，3.377mmol)的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼烷(2.572g，10.13mmol)和乙酸钾(0.964g，10.13mmol)。将混合物脱气，且接着添加[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.083g，0.101mmol；[CAS95464-05-4])。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热10分钟。冷却至室温后，添加水，且以EtOAc提取混合物。干燥(Na2SO4)有机溶离份且在真空下蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液梯度作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集期望的部分且在真空下蒸发，获得中间化合物D24(0.85g，73％)。
[0588] 描述25
[0589] 4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2-甲基-吡啶1-氧化物(D25)
[0590]
[0591] 在室温下，向在N-甲基吡咯啶酮(20ml)中的4-溴-2-氟苯酚(3.44ml，31.41mmol)的溶液中逐份添加氢化钠(1.34g，56mmol，60％，在矿物油中)。搅拌20分钟后，添加4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物(5.6g，36.12mmol)。反应混合物在180℃下在微波辐照下加热60分钟。冷却至室温后，混合物用EtOAc(250ml)稀释，用水(250ml)洗涤，且接着用额外EtOAc(2×150ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机提取物，且在真空下蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达2％)作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D25(4.36g，47％)。
[0592] 描述26
[0593] 4-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯氧基]-2-甲基-吡啶(D26)
[0594]
[0595] 向在1，4-二噁烷(16ml)和DMF(8ml)中的中间化合物D25(2g，6.709mmol)的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼烷(5.111g，20.127mmol)和乙酸钾(1.975g，20.127mmol)。将混合物脱气，且接着添加[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.165g，0.201mmol；[95464-05-4])。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热10分钟。冷却至室温后，添加水，且用EtOAc(20ml)提取混合物。干燥(Na2SO4)有机部分且在真空下蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；DCM至DCM/AcOEt(可达20％))纯化如此获得的粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D26(1.45g，65％)。
[0596] 描述27
[0597] 4-(4-溴-2-氯-苯氧基)-四氢-吡喃(D27)
[0598]
[0599] 将4-溴-2-氯-苯酚(4g，19.28mmol)、四氢-4-吡喃醇(2.20ml，23.13mmol)与聚合物负载的三苯膦(17.29g，39.29mmol；购自Argonaut，负载2.23mmol/g)的混合物悬浮在DCM(250ml)中且接着冷却至0℃。逐份添加偶氮二甲酸二叔丁酯(6.65g，28.92mmol)，且反应混合物升温至室温且振荡2小时。滤出树脂且用DCM洗涤。合并的滤液蒸干。通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达2％))纯化如此获得的粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得作为无色油的中间化合物D27(5.38g，95％)。
[0600] 描述28
[0601] 4-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯氧基]-四氢-吡喃(D28)
[0602]
[0603] 向在1，4-二噁烷(10.8ml)和DMF(1.2ml)中的中间化合物D27(2g，6.85mmol)的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(2.01g，8.23mmol)和乙酸钾(2.01g，20.55mmol)。将混合物脱气，且接着添加[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.16g，0.2mmol)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热10分钟。在冷却至室温后，混合物经硅藻土垫过滤。硅藻土用EtOAc洗涤。合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空下蒸发溶剂，以获得作为粗产物的中间化合物D28(100％)，其无需进一步纯化而使用。
[0604] 描述29
[0605] 2，3-二氯-4-[3-氯-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-吡啶(D29)
[0606]
[0607] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(8.25ml)中的中间化合物D6(0.390g，1.424mmol)的混合物中添加中间化合物D28(0.530g，1.566mmol)、Pd(PPh3)4(0.082g，
0.0712mmol)和NaHCO3(2.75ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下进行微波加热10分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；DCM作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得作为无色油的中间化合物D29(0.387g，76％)，其在静置时固化。
0.0712mmol)和NaHCO3(2.75ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下进行微波加热10分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；DCM作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得作为无色油的中间化合物D29(0.387g，76％)，其在静置时固化。
[0608] 描述30
[0609] {3-氯-4-[3-氯-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-肼(D30)
[0610]
[0611] 向在EtOH(8ml)中的中间化合物D29(0.387g，1.079mmol)的悬浮液中添加肼一水合物(1.047ml，21.581mmol)。反应混合物在160℃下进行微波加热20分钟。接着，在冷却后，向反应混合物中添加额外肼一水合物(0.26ml)，接着在160℃下再辐照20分钟。冷却后，在真空下蒸发溶剂。如此获得的残余物溶解于DCM中且用K2CO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)且在真空下浓缩。如此获得的残余物用Et2O研磨，以获得作为白色固体的中间化合物D30(0.213g，56％)。熔点173.3℃。
[0612] 描述31
[0613] N′-{3-氯-4-[3-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-3，3，3-三氟丙酰肼(D31)
[0614]
[0615] 使在无水DCM(7ml)中的中间化合物D30(0.213g，0.601mmol)的溶液冷却至0℃。添加三乙胺(0.126ml，0.902mmol)和3，3，3-三氟-丙酰氯[C.A.S.41463-83-6](0.087ml，
0.691mmol)。所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌1小时。在真空下浓缩混合物。如此获得的残余物用DIPE研磨，以获得中间化合物D31(0.240g；86％)。熔点190.8℃。
0.691mmol)。所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌1小时。在真空下浓缩混合物。如此获得的残余物用DIPE研磨，以获得中间化合物D31(0.240g；86％)。熔点190.8℃。
[0616] 描述32
[0617] (4-溴-2-氯-苯基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺(D32)
[0618]
[0619] 在室温下将在DCE(100ml)中的4-溴-2-氯-苯胺(4g，19.37mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(2.69ml，29.05mmol)、烘箱干燥的分子筛 (2g)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.12g，29.05mmol)的混合物搅拌72小时。混合物经硅藻土垫过滤。硅藻土垫接着用DCM洗涤。合并的滤液用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达5％))纯化如此获得的粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得作为褐色油的中间化合物D32(4.83g，86％)。
[0620] 描述33
[0621] [2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺(D33)
[0622]
[0623] 向在1，4-二噁烷(10.8ml)和DMF(1.2ml)中的中间化合物D32(2g，6.88mmol)的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(2.09g，8.25mmol)和乙酸钾(2.02g，20.64mmol)。将混合物脱气，且接着添加[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.16g，0.2mmol)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热10分钟。冷却至室温后，混合物经硅藻土垫过滤且硅藻土垫用EtOAc洗涤。合并的有机提取物用NaCl(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，且在真空下蒸发溶剂，以获得作为粗产物的中间化合物D33(100％)，其无需进一步纯化而使用。
[0624] 描述34
[0625] (4-溴-2-氯-苯基)-环丙基-胺(D34)
[0626]
[0627] 在 室 温 下，向 在 AcOH(19ml) 和 MeOH(10mL) 中 的 4- 溴 -2- 氯 苯 胺(C.A.S.38762-41-3)(1g，4.843mmol)的溶液中逐滴添加[(1-乙氧基环丙基)氧基]-三甲基硅烷(1.199ml，5.57mmol)。接着，反应混合物在67-69℃下在N2气氛下回流3小时。接着在真空下浓缩混合物，以获得粗油。向装配有回流冷凝器、机械搅拌器和温度计的200mL四颈烧瓶中添加NaBH4(0.366g，9.687mmol)和无水THF(10mL)。冷却至5℃后，逐滴添加BF3·Et2O络合物(1.228ml，9.687mmol)，且混合物在N2气氛下在5℃下搅拌1小时。在5-10℃下，经20分钟逐滴添加溶解于THF(5mL)中的粗油。在室温下搅拌5小时后，在回流下搅拌2小时，且接着通过蒸馏去除THF，使混合物冷却至室温且倒入水中。用Et2O提取所得的混合物。Et2O层用水洗涤，且干燥(Na2SO4)，随后在真空下去除Et2O。通过柱层析(硅胶；庚烷/AcOEt 99∶1作为洗提液)纯化如此获得的粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D34(0.390g，32.6％)。
[0628] 描述35
[0629] [2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-环丙基-胺(D35)
[0630]
[0631] 向在二噁烷(2ml)和DMF(0.5ml)中的中间化合物D34(0.390g，1.582mmol)的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(0.643g，2.531mmol)和乙酸钾(0.466g，4.746mmol)。将混合物脱气，且接着添加[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.0348g，0.0475mmol)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热10分钟。在冷却至室温后，反应混合物经硅藻土过滤。在真空下蒸发滤液。通过柱层析(硅胶；庚烷作为洗提液)纯化粗残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D35(0.269g，49％)。
[0632] 描述36
[0633] 2，3-二氯-4-(4-苯氧基-苯基)-吡啶(D36)
[0634]
[0635] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(11.25ml)中的中间化合物D6(0.5g，1.826mmol)的混合物 中添加4-苯氧 基苯基硼酸 [C.A.S.51067-38-0](0.469g，2.191mmol)、Pd(PPh3)4(0.105g，0.0913mmol)和NaHCO3(3.75ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下进行微波加热5分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。在真空下蒸发滤液，且通过柱层析(硅胶；DCM作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下蒸发，以获得中间化合物D36(0.498g，86％)。
[0636] 描述37
[0637] [3-氯-4-(4-苯氧基-苯基)-吡啶-2-基]-肼(D37)
[0638]
[0639] 向在EtOH(12ml)中的中间化合物D36(0.498g，1.575mmol)的溶液中添加肼一水合物(7.64ml，15.75mmol)。反应混合物在150℃下进行微波加热20分钟。冷却后，向反应混合物中添加额外肼一水合物(0.76ml)，接着在160℃下再辐照1小时，随后在95℃下加热16小时。冷却后，在真空下蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；DCM/MeOH(可达3％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D37(0.42g，86％)。熔点173.3℃。
[0640] 描述38
[0641] N-(4-溴-2-氯苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-胺(D38)
[0642]
[0643] 在室温下，将在DCE(100ml)和乙酸(0.2ml)中的4-溴-2-氯-苯胺(6g，29.06mmol)[CAS 38762-41-3]、1，4-环己二酮单乙二烯缩酮[CAS 4746-97-8](6.908g，
43.59mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(9.239g，43.59mmol)的混合物搅拌2天。混合物接着经硅藻土垫过滤且用DCM洗涤。滤液用NaHCO3(饱和水溶液)和氯化钠(饱和水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；DCM/AcOEt 4∶1作为洗提液)纯化如此获得的粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D38(8.57g，85％)。
43.59mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(9.239g，43.59mmol)的混合物搅拌2天。混合物接着经硅藻土垫过滤且用DCM洗涤。滤液用NaHCO3(饱和水溶液)和氯化钠(饱和水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；DCM/AcOEt 4∶1作为洗提液)纯化如此获得的粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D38(8.57g，85％)。
[0644] 描述39
[0645] N-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基-胺(D39)
[0646]
[0647] 向在二噁烷(3ml)和DMF(0.2ml)中的中间化合物D38(1g，2.885mmol)的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(1.099g，4.327mmol)和乙酸钾(0.566g，5.769mmol)。将混合物脱气，且接着添加[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.063g，0.0865mmol)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热10分钟。在冷却至室温后，反应混合物经硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液。通过柱层析(硅胶；庚烷/AcOEt(可达25％)作为洗提液)纯化粗残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D39(1.18g，99％)。
[0648] 描述40
[0649] 8-氯-7-[3-氯-4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-氨基)-苯基]-3-环丙基甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(D40)
[0650]
[0651] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(5ml)中的中间化合物D9(0.439g，1.316mmol)的混合物中添加中间化合物D39(0.57g，1.448mmol)、Pd(PPh3)4(0.076g，0.0658mmol)和NaHCO3(2ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下进行微波加热10分钟。冷却后，向反应混合物中添加额外Pd(PPh3)4(0.076g，0.0658mmol)，接着在150℃下进行微波加热7分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；
在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达2.5％)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D40(0.57g，91％)。
在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达2.5％)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D40(0.57g，91％)。
[0652] 描述41
[0653] 8-氯-7-[3-氯-4-(4-氧代-环己基氨基)-苯基]-3-环丙基甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(D41)
[0654]
[0655] 在H2O(11ml)和丙酮(6ml)中的中间化合物D40(0.57g，1.204mmol)、对甲苯磺酸(23mg，0.12mmol)的混合物在110℃下，在微波辐照下加热20分钟。冷却后，过滤固体沉淀物且在真空下干燥，以获得中间化合物D41(0.389g，75％)。
[0656] 描述42
[0657] 4-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-环己酮(D42)
[0658]
[0659] 在H2O(6ml)和丙酮(3ml)中的中间化合物D38(4g，11.539mmol)、对甲苯磺酸(21.949mg，0.115mmol)的混合物在110℃下在微波辐照下加热45分钟。冷却至室温后，反应混合物用DCM稀释且用NaCl饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达0.1％)作为洗提液)纯化反应混合物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得作为白色固体的中间化合物D42(2.17g，62％)。
[0660] 描述43
[0661] 4-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-环己醇(D43)
[0662]
[0663] 在-78℃下，向在MeOH(40ml)中的中间化合物D42(2g，5.288mmol)的搅拌溶液中添加硼氢化钠(220mg，5.816mmol)。混合物逐渐升温至室温且进一步搅拌16小时。所得混合物接着用氯化铵饱和水溶液淬灭，用氯化钠(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空下蒸发。通过圆盘层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达5％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集期望的部分且在真空下蒸发，以获得中间化合物D43-a(反式)(0.380g，23.6％)和中间化合物D43-b(顺式)(0.710g，44％)。
[0664] D43-a(反式)熔点＞300℃
[0665] D43-b(顺式)熔点＞300℃
[0666] 描述44
[0667] (反式)-4-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基氨基]环己醇(D44)
[0668]
[0669] 向在1，4-二噁烷(5ml)中的中间化合物D43-a(0.710g，2.331mmol)的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(0.947g，3.729mmol)和乙酸钾(0.686g，6.992mmol)。将混合物脱气，且接着添加[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.051g，0.0699mmol)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热10分钟。在冷却至室温后，反应混合物经硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液。通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达2％)作为洗提液)纯化粗残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得无色油性残余物，使其结晶，以获得作为白色固体的中间化合物反式-D44(0.950g)。
[0670] 描述45
[0671] (4-氯-3-碘-吡啶-2-基)-肼(D45)
[0672]
[0673] 向在1，4-二噁烷(240ml)中的2，4-二氯-3-碘吡啶[CAS343781-36-3](4.7g，17.16mmol)的溶液中添加肼一水合物(5.096ml，102.962mmol)。反应混合物在密封管中在
80℃下加热16小时。冷却后，在真空下浓缩溶剂。如此获得的白色固体残余物溶解于DCM中且用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。残余物用二乙醚洗涤。丢弃如此获得的固体。在真空下浓缩母液，以获得中间化合物D45(2.31g，
49％)。
80℃下加热16小时。冷却后，在真空下浓缩溶剂。如此获得的白色固体残余物溶解于DCM中且用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。残余物用二乙醚洗涤。丢弃如此获得的固体。在真空下浓缩母液，以获得中间化合物D45(2.31g，
49％)。
[0674] 描述46
[0675] N′-(4-氯-3-碘-吡啶-2-基)-2-乙氧基乙酰肼(D46)
[0676]
[0677] 向0℃下冷却的在无水DCM(39.6ml)中的中间化合物D45(1.54g，5.715mmol)的悬浮液中添加三乙胺(1.589ml，11.43mmol)和乙氧基-乙酰氯(0.77g，6.286mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌1小时。接着向此混合物中添加NaHCO3(饱和水溶液)。分离有机层，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩，以获得中间化合物D46(2g，98％)。
[0678] 描述47
[0679] 7-氯-3-乙氧基甲基-8-碘-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(D47)
[0680]
[0681] 中间化合物D46(2g，5.27mmol)在160℃下加热2小时。冷却后，通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc梯度作为洗提液)纯化褐色胶状物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得作为黄色固体的中间化合物D47(0.930g，49％)。熔点：131.6℃。
[0682] 描述48
[0683] 7-氯-3-乙氧基甲基-8-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(D48)
[0684]
[0685] 在氮气气氛下，向在甲苯(15ml)中的中间化合物D47(0.630g，1.866mmol)的混合物中添加甲基硼酸(0.558g，9.332mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯-2-基)膦、S-Phos(0.153g，0.373mmol)、乙 酸 钯 (II)(0.041g，0.187mmol) 和 K2CO3(0.773g，5.599mmol)。反应混合物在100℃下加热过夜。冷却后，混合物用EtOAc稀释且用水洗涤。
分离有机层且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至10/90)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D48(0.105g，24％)。熔点：92.9℃。
分离有机层且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至10/90)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D48(0.105g，24％)。熔点：92.9℃。
[0686] 描述49
[0687] N′-(4-苄氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-乙氧基乙酰肼(D49)
[0688]
[0689] 在0℃下，向在无水DCM(90ml)中的中间化合物D15(4g，14.122mmol)的溶液中添加三乙胺(3.915ml，28.243mmol)和乙氧基-乙酰氯(1.904g，15.534mmol)。所得反应混合物逐渐升温至室温且搅拌1小时。接着，混合物用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，接着在真空下浓缩，以获得中间化合物D49(5.04g，96％)。
[0690] 描述50
[0691] 7-氯-3-乙氧基甲基-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(D50)
[0692]
[0693] 向在DCE(12mol)中的中间化合物D49(1.24g，3.357mmol)的溶液中添加氧氯化磷(V)(0.804ml，8.393mmol)。混合物在150℃下在微波辐照下加热30分钟。冷却后，将所得反应混合物小心倒在经搅拌的NaHCO3饱和水溶液上。所得水溶液用DCM提取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至60/40)作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得作为米黄色固体的中间化合物D50(0.261g，51％)。熔点：104℃。
[0694] 描述51
[0695] [2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-异丙基-胺(D51)
[0696]
[0697] 向 在 1，4-二 噁 烷 (28ml)中 的N-(4-溴 -2-氟 苯 基 )-N-异 丙 胺 [CAS1019541-29-7](1.98g，8.531mmol)的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(2.816g，
11.09mmol)和乙酸钾(2.512g，25.593mmol)。将混合物脱气，接着添加[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.376g，0.512mmol)。反应混合物在95℃下加热过夜。在冷却至室温后，反应混合物经硅藻土过滤。滤液用EtOAc洗涤且在真空下蒸发。通过柱层析(硅胶；庚烷/DCM(100/0至0/100)作为洗提液)纯化粗产物。
收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D51(1.44g，56％)。
11.09mmol)和乙酸钾(2.512g，25.593mmol)。将混合物脱气，接着添加[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.376g，0.512mmol)。反应混合物在95℃下加热过夜。在冷却至室温后，反应混合物经硅藻土过滤。滤液用EtOAc洗涤且在真空下蒸发。通过柱层析(硅胶；庚烷/DCM(100/0至0/100)作为洗提液)纯化粗产物。
收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D51(1.44g，56％)。
[0698] 描述52
[0699] 2-环丙基-4-硝基吡啶(D52)
[0700]
[0701] 在氮气气氛下，向在甲苯(20ml)和水(4ml)中的环丙基三氟硼酸钾(0.943g，6.37mmol)、乙酸钯(II)(0.0285g，0.126mmol)、二-1-金刚烷基]基膦[CAS 321921-71-5](0.0678g，0.189mmol)及Cs2CO3(6.165g，18.922mmol)的混合物中添加2-氯-4-硝基吡啶(1g，6.307mmol)。将反应混合物在98℃下加热2天。冷却后，混合物用水洗涤。分离有机相且干燥(Na2SO4)。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；庚烷/DCM(100/0至50/50)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得作为黄色油的中间化合物D52(0.800g，77％)，其在静置后结晶。
[0702] 描述53
[0703] 4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2-环丙基-吡啶(D53)
[0704]
[0705] 向在DMSO(10ml)中的2-氟-4-溴苯酚(0.534ml，4.873mmol)的溶液中添加K2CO3(1.345g，9.746mmol)和中间化合物D52(0.800g，4.873mmol)。将反应混合物在100℃下加热1.5天。冷却至室温后，反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，接着用DCM提取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，蒸干。通过柱层析(硅胶；DCM至庚烷/DCM(100/0至30/70)作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D53(1.05g，
69％)。
69％)。
[0706] 描述54
[0707] 2-环丙基-4-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯氧基]-吡啶(D54)
[0708]
[0709] 向在1，4-二噁烷(20ml)中的中间化合物D53(1.02g，3.31mmol)的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(1.345g，5.296mmol)和乙酸钾(0.975g，9.93mmol)。使氮气流鼓泡通过混合物，接着添加[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.146g，0.199mmol)。反应混合物在95℃下加热过夜。冷却至室温后，反应混合物经硅藻土过滤且用DCM洗涤。在真空下蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；洗提液：庚烷/EtOAc(可达5％)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分，且在真空下蒸发溶剂，以获得中间化合物D54(0.930g，79％)。
[0710] 描述55
[0711] 4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2-乙基-吡啶(D55)
[0712]
[0713] 向在DMSO(8ml)中的2-氟-4-溴苯酚(0.576ml，5.258mmol)的溶液中添加K2CO3(1.451g，10.516mmol)和2- 乙 基-4-硝 基 吡 啶 [CAS.101860-96-2](0.800g，
5.258mmol)。将反应混合物在100℃下加热2天。接着，向反应混合物再填充2-氟-4-溴苯酚(0.115ml)且在100℃下再加热6小时。冷却至室温后，反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，接着用DCM提取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，蒸干。通过柱层析(硅胶；DCM至庚烷/DCM(100/0至30/70)作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D55(0.985g，63％)。
5.258mmol)。将反应混合物在100℃下加热2天。接着，向反应混合物再填充2-氟-4-溴苯酚(0.115ml)且在100℃下再加热6小时。冷却至室温后，反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，接着用DCM提取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，蒸干。通过柱层析(硅胶；DCM至庚烷/DCM(100/0至30/70)作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得中间化合物D55(0.985g，63％)。
[0714] 描述56
[0715] 2-乙基-4-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苯氧基]-吡啶(D56)
[0716]
[0717] 向在1，4-二噁烷(20ml)中的中间化合物D55(0.985g，3.326mmol)的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(1.267g，4.989mmol)和乙酸钾(0.979g，9.97mmol)。使氮气流鼓泡通过混合物，接着添加[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(0.146g，0.199mmol)。反应混合物在95℃下加热过夜。冷却至室温后，反应混合物经硅藻土过滤且用DCM洗涤。在真空下蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；洗提液：庚烷/EtOAc(可达10％)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分，且在真空下蒸发溶剂，以获得中间化合物D56(1g，87％)。
[0718] 实例1
[0719] 7-[3-氟-4-(2′-甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-8-氯-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(E1)
[0720]
[0721] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(3.5ml)中的中间化合物D11(0.2g，0.553mmol)的混合物中添加化合物D26(0.267g，0.609mmol)、Pd(PPh3)4(0.032g，0.0277mmol)和NaHCO3(1.5ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下进行微波加热10分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用1，4-二噁烷洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达2％)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩。如此获得的残余物用Et2O研磨，以获得最终化合物E1(0.029g，12％)。
[0722] 实例2
[0723] 7-[3-氟-4-(2′-甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-8-三氟甲基-3-环丙基甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(E2)
[0724]
[0725] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(1ml)中的中间化合物D17(0.025g，0.0903mmol)的混合物中添加化合物D26(0.037g，0.113mmol)、Pd(PPh3)4(0.010g，0.0091mmol)和NaHCO3(0.25ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下进行微波加热7分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用1，4-二噁烷洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达3％)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得最终化合物E2(0.015g，37％)。
[0726] 实例3
[0727] 7-[3-氟-4-(2′，6′-二甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-8-氯-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(E3)
[0728]
[0729] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(3.5ml)中的中间化合物D11(0.2g，0.553mmol)的混合物中添加化合物D24(0.228g，0.664mmol)、Pd(PPh3)4(0.032g，0.0277mmol)和NaHCO3(1.5ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下进行微波加热10分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用1，4-二噁烷洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达2.5％)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩。如此获得的残余物用DIPE研磨，以获得最终化合物E3(0.032g，12.8％)。
[0730] 实例4
[0731] 7-[3-氟-4-(2′，6′-二甲基-吡啶-3-基氧基]-8-三氟甲基-3-环丙基甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(E4)
[0732]
[0733] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(2ml)中的中间化合物D17(0.050g，0.181mmol)的混合物中添加化合物D24(0.78g，0.227mmol)、Pd(PPh3)4(0.021g，0.0181mmol)和NaHCO3(0.5ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下进行微波加热7分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用1，4-二噁烷洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达3％)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩。如此获得的残余物用正庚烷研磨，以获得最终化合物E4(0.070g，85％)。
[0734] 实例5
[0735] 3-(4-苯基哌啶基)甲基-8-氯-7-苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(E5)；
[0736]
[0737] 向在乙酸(2ml)中的中间化合物D20(0.125g，0.544mmol)的溶液中添加4-苯基哌啶(0.158g，0.98mmol)和甲醛(0.502ml，2.231mmol；37％)。所得混合物在密封管中在80℃下加热3天。反应混合物用DCM稀释且用2M NaOH洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；DCM/在MeOH中的NH3的7M溶液(可达10％)作
为洗提液)纯化因此获得的粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得最终化合物E5(0.152g，69％)。
为洗提液)纯化因此获得的粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得最终化合物E5(0.152g，69％)。
[0738] 实例6
[0739] 7-(3-氯-4-环丙基氨基-苯基)-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(E6)
[0740]
[0741] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(4ml)中的中间化合物D9(0.3g，0.899mmol)的混合物中添加化合物D35(0.317g，1.079mmol)、Pd(PPh3)4(0.052g，0.045mmol)和NaHCO3(1ml，饱和水溶液)。将反应混合物在90℃下加热16小时。冷却后，向反应混合物中添加额外量的Pd(PPh3)4(0.052g，0.045mmol)，接着在90℃下加热16小时。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用二噁烷洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达2％)作为洗提液)、随后通过HPLC层析(C18Xbridge30×1005μm；移动相，在水中的80％0.1％NH4CO2CH3溶液、在水中的20％MeOH至0％
0.1NH4CO2CH3溶液、100％MeOH的梯度)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得最终化合物E6(0.161g，48％)。
0.1NH4CO2CH3溶液、100％MeOH的梯度)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得最终化合物E6(0.161g，48％)。
[0742] 实例7
[0743] 7-(3-氯-4-吡喃基-4-氧基-苯基)-8-氯-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(E7)
[0744]
[0745] 在CH3CN(2ml)中的中间化合物D31(0.2g，0.431mmol)和氧氯化磷(V)(0.080ml，0.862mmol)的溶液在150℃下，在微波辐照下加热5分钟。冷却后，添加NaHCO3(饱和水溶液)。用EtOAc提取所得混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；DCM/AcOEt(可达60％)作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得作为白色固体的最终化合物E7(0.125g，65％)。
[0746] 实例8
[0747] 8-氯-3-环丙基甲基-7-(4-苯氧基-苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(E8)[0748]
[0749] 在DCM(3ml)中的中间化合物D37(0.1g，0.321mmol)、环丙基-乙酸(0.0321g，0.321mmol)、二异丙基乙胺(0.112ml，0.641mmol)、聚合物负载的三苯膦(0.448g，
0.962mmol，2.15mmol/g)和三氯乙腈(0.0643ml，0.641mmol)在微波辐照下，在150℃下加热18分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用DCM和MeOH洗涤。滤液用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc(可达20％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩。如此获得的残余物用二乙醚研磨，获得最终化合物E8(0.054g，45％)。
0.962mmol，2.15mmol/g)和三氯乙腈(0.0643ml，0.641mmol)在微波辐照下，在150℃下加热18分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用DCM和MeOH洗涤。滤液用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc(可达20％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩。如此获得的残余物用二乙醚研磨，获得最终化合物E8(0.054g，45％)。
[0750] 实例9
[0751] 8-三氟甲基-7-[3-氯-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-3-环丙基甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(E9)
[0752]
[0753] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(3ml)中的中间化合物D17(0.09g，0.326mmol)的混合物中添加中间化合物D28(0.138g，0.408mmol)、Pd(PPh3)4(0.038g，0.033mmol)和NaHCO3(0.75ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热7分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达3％)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得最终化合物E9(0.083g，56％)。
[0754] 实例10
[0755] 8-三氟甲基-7-[3-氯-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-3-环丙基甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(E10)
[0756]
[0757] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(3ml)中的中间化合物D17(0.07g，0.254mmol)的混合物中添加中间化合物D33(0.107g，0.317mmol)、Pd(PPh3)4(0.029g，0.025mmol)和NaHCO3(0.75ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热7分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达3％)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得最终化合物E10(0.045g，39％)。
[0758] 实例11
[0759] 8-三氟甲基-7-[3-氯-4-(4-羟基-环己基氨基)-苯基]-3-环丙基甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(E11，反式)
[0760]
[0761] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(3ml)中的中间化合物D17(0.07g，0.254mmol)的混合物中添加中间化合物D44(0.086g，0.317mmol)、Pd(PPh3)4(0.029g，0.025mmol)和NaHCO3(0.75ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热7分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达3％)作为洗提液)、随后通过HPLC层析(C18Xbridge30×1005μm；移动相，在水中的80％0.1％NH4CO3H/NH4OH(pH 9)溶液、在水中的20％CH3CN至0％0.1NH4CO3H/NH4OH(pH 9)溶液、100％CH3CN)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得最终化合物E11(0.058g，49％)。
[0762] 实例12
[0763] 8-氯-7-[3-氯-4-(4-羟基-环己基氨基)-苯基]-3-环丙基甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(E12，反式)
[0764]
[0765] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(3.5ml)中的中间化合物D9(0.129g，0.388mmol)的混合物中添加中间化合物D44(0.15g，0.427mmol)、Pd(PPh3)4(0.0224g，0.0194mmol)和NaHCO3(1.5ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热10分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用1，4-二噁烷洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达2％)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得最终化合物E12(0.06g，36％)。
[0766] 实例13-a(顺式)和13-b(反式)
[0767] 7-[3-氯-4-(4-羟基-环己基氨基)-苯基]-8-氯-3-环丙基甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(E13-a(顺式)和E13-b(反式))
[0768]
[0769] 向在室温下搅拌的在MeOH(8ml)中的中间化合物D41(0.389g，0.906mmol)的混合物中添加硼氢化钠(0.0377mg，0.997mmol)，且混合物搅拌16小时。接着添加NaHCO3(饱和水溶液)且所得混合物用DCM提取。分离有机层，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；在MeOH中的NH3的DCM/7M溶液(可达0.03％)作为洗提液)纯化如此获得的残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得最终化合物E13-a(顺式)(0.04g，10％)和最终化合物E13-b(反式)(0.07g，18％)。
[0770] 实例14
[0771] 8-氯-3-环丙基甲基-7-{4-[(2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-3-氟苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(E14)
[0772]
[0773] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(36ml)中的中间化合物D9(1.7g，5.097mmol)的混合物中添加中间化合物D24(2.099g，6.116mmol)、Pd(PPh3)4(0.589g，0.51mmol)和NaHCO3(18ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热7分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc/MeOH混合物作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩。如此获得的残余物用DIPE研磨，以获得最终化合物E14(1.3g，60％)。
[0774] 实例36
[0775] 3-乙氧基甲基-7-[3-氟-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(E36)
[0776]
[0777] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(6ml)中的中间化合物D50(0.190g，0.679mmol)的混合物中添加中间化合物D26(0.268g，0.815mmol)、Pd(PPh3)4(0.078g，0.0679mmol)和NaHCO3(1.5ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热10分钟。冷却后，混合物用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机层且干燥(Na2SO4)。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc/在MeOH中的NH3的7M溶液混合物作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩。如此获得的残余物用DIPE洗涤，以获得作为白色固体的最终化合物E36(0.23g，75％)。
[0778] 实例42
[0779] 8-甲基-3-乙氧基甲基-7-{3-氟-4-[(2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(E42)
[0780]
[0781] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(2ml)中的中间化合物D48(0.100g，0.443mmol)的混合物中添加中间化合物D24(0.197g，0.576mmol)、Pd(PPh3)4(0.051g，0.044mmol)和NaHCO3(1ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热10分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。在真空下浓缩滤液，且通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至0/100)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩。如此获得的残余物用DIPE研磨，以获得作为白色固体的最终化合物E42(0.12g，66％)。
[0782] 实例46
[0783] 3-环丙基甲基-7-[4-(2-环丙基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(E46)
[0784]
[0785] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(5ml)中的中间化合物D17(0.380g，1.379mmol)的混合物中添加中间化合物D54(0.538g，1.516mmol)、Pd(PPh3)4(0.079g，0.068mmol)和NaHCO3(2ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热10分钟。冷却至室温后，向反应混合物再填充Pd(PPh3)4(0.040g)和NaHCO3(1ml，饱和水溶液)，且在150℃下辐照8分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用DCM洗涤，且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；DCM/MeOH(可达4％)作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得残余物，将其用Et2O研磨，从而获得作为白色固体的最终化合物E46(0.390g，60％)。
[0786] 实例48
[0787] 3-环丙基甲基-7-[4-(2-乙基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(E48)
[0788]
[0789] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(5ml)中的中间化合物D9(0.26g，0.779mmol)的混合物中添加中间化合物D56(0.294g，0.857mmol)、Pd(PPh3)4(0.045g，0.039mmol)和NaHCO3(2ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热10分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用DCM洗涤，且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；DCM/MeOH(可达4％)作为洗提液)纯化粗产物。收集期望的部分且在真空下浓缩，以获得残余物，将其用Et2O研磨，从而获得作为白色固体的最终化合物E48(0.316g，95％)。
[0790] 实例49
[0791] 3-环丙基甲基-7-[3-氟-4-(异丙基氨基)-苯基]-8-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(E49)
[0792]
[0793] 在氮气气氛下，向在1，4-二噁烷(2ml)中的中间化合物D17(0.350g，1.27mmol)的混合物中添加中间化合物D51(0.460g，1.651mmol)、Pd(PPh3)4(0.073g，0.0635mmol)和NaHCO3(2ml，饱和水溶液)。反应混合物在150℃下在微波辐照下加热30分钟。冷却后，混合物经硅藻土垫过滤且用EtOAc洗涤。有机层用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)且在真空下浓缩。通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc(100/0至70/30)作为洗提液)纯化残余物。收集期望的部分且在真空下浓缩。如此获得的残余物用Et2O研磨，以获得作为白色固体的最终化合物E49(0.25g，50％)。
[0794] 下面的表1a和表1b列出了根据上述实例制备的式(I)的化合物。
[0795] 表1a：根据式(I)制备的化合物。
[0796] *意味着制备其它化合物的示例性程序
[0797]
[0798]
[0799]
[0800]
[0801]
[0802]
[0803] 是指盐酸盐(.HCl)。
[0804] 表1b：根据式(I)制备的化合物。
[0805]
[0806] C.分析部分
[0807] 熔点
[0808] 值为峰值，且所得值具有通常与该分析方法相关的实验不确定性。在Mettler FP62或Mettler FP81HT-FP90装置上，在开口毛细管中测定多种化合物的熔点。以10℃/min的温度梯度量测熔点。最高温度为300℃。熔点从数字显示器读取。
[0809] LCMS
[0810] 用于Waters MS仪器的通用程序
[0811] 使用来自Agilent Technologies的HP 1100进行HPLC量测，HP 1100包含具有脱气器的泵(四个一组或二个一组)、自动取样器、柱烘箱、DAD和如下文各方法中所述的柱。来自柱的流股分流至MS质谱仪。MS检测器配备有ES离子源或ESCI双电离源(与大气压CI结合的ES)。使用氮气作为雾化器气体。源温度保持在140℃。使用MassLynx-Openlynx软件进行数据采集。
[0812] 用于Agilent MS仪器的通用程序
[0813] 使用来自Agilent Technologies的HP 1100进行HPLC测量，HP 1100包括具有脱气器的二元泵、自动取样器、柱烘箱、DAD和如在下文各方法中所述的柱。来自柱的流股分流至MS质谱仪。MS检测器配备有ESCI双电离源(与大气压CI结合的ES)。氮气用作雾化气体。源温度保持为100℃。利用Chemsation-Agilent Data Browser软件进行数据采集。
[0814] 用于Waters MS仪器的通用程序
[0815] 使用来自Waters的Acquity系统进行UPLC测量，Acquity系统包括取样管理器、具有脱气器的二元泵、四柱烘箱、DAD和如在下文各方法中所述的柱。使用柱流股而无需分流至MS检测器。MS检测器配备有ESCI双电离源(与大气压CI结合的ES)。氮气用作雾化气体。源温度保持在140℃。利用MassLynx-Openlynx软件进行数据采集。
[0816] 用于LC方法1的MS程序
[0817] HRMS(TOF检测器)仅以正离子化模式或以正/负离子化模式通过从100umas扫描至750umas获取。正离子化模式的毛细针管电压为2.5kV，而负离子化模式的毛细针管电压为2.9kV。正离子化模式和负离子化模式的锥电压均为20V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
[0818] 方法1
[0819] 除了通用程序外：在来自Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm，2.1×30mm)上，在60℃下，以1.0ml/min的流动速率进行反相HPLC。所用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％的CH3CN)、2.5％B(CH3CN)、2.5％C(MeOH)，6.5分钟达到50％B、50％C，保持至
7.0分钟，且在7.3分钟至9.0分钟平衡至初始条件。注射体积2μl。通过使用0.3秒的停留时间在0.5秒内从100扫描至750获得HRMS(TOF)。正离子化模式的毛细针管电压为
2.5kV，且负离子化模式的毛细针管电压为2.9kV。正离子化模式和负离子化模式的锥电压均为20V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
7.0分钟，且在7.3分钟至9.0分钟平衡至初始条件。注射体积2μl。通过使用0.3秒的停留时间在0.5秒内从100扫描至750获得HRMS(TOF)。正离子化模式的毛细针管电压为
2.5kV，且负离子化模式的毛细针管电压为2.9kV。正离子化模式和负离子化模式的锥电压均为20V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
[0820] 方法2
[0821] 除了通用程序外：在来自Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1×50mm)上，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，以0.8ml/min的流动速率进行反相UPLC。所用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH的混合物，1/1)，4.9分钟后达到20％A、80％B，5.3分钟后达到100％B，保持至5.8分钟，且在6.0分钟至7.0分钟平衡到初始条件。注射体积0.5μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内从100扫描至1000来获取LRMS(四极，SQD)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且负离子化模式的锥电压为30V。
[0822] 方法3
[0823] 除了通用程序外：在来自Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5μm，2.1×30mm)上，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，以1.0ml/min的流动速率进行反相HPLC。所用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH的混合物，
1/1)，5分钟后达到100％B，保持至5.15分钟，且在5.30分钟至7.0分钟平衡达到初始条件。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内从100扫描至1000来获取LRMS(四极，SQD)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且负离子化模式的锥电压为30V。
1/1)，5分钟后达到100％B，保持至5.15分钟，且在5.30分钟至7.0分钟平衡达到初始条件。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内从100扫描至1000来获取LRMS(四极，SQD)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且负离子化模式的锥电压为30V。
[0824] 方法4
[0825] 除了通用程序外：在来自Agilent的XDB-C18管柱(1.8μm，2.1×30mm)上，在60℃下，以1ml/min的流动速率进行反相HPLC。所用的梯度条件为：90％A(0.5g/l NH4Ac溶液)、5％B(CH3CN)、5％C(MeOH)，6.5分钟后达到50％B和50％C，7分钟时达到100％B，且在7.5分钟至9.0分钟平衡达到初始条件。注射体积2μl。HRMS(TOF)仅以正离子化模式通过使用0.1秒的停留时间在0.5秒内从100扫描至750获得。毛细针管电压为2.5kV且锥电压为20V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校正的标准物质。
[0826] 方法5
[0827] 除了通用程序外：在来自Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm，2.1×30mm)上，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，以1.0ml/min的流动速率进行反相HPLC。所用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH的混合物，1/1)，6.5分钟时达到100％B，保持至7.0分钟，且在7.3分钟至9.0分钟平衡达到初始条件。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内从100扫描至1000来获取LRMS(四极，SQD)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且负离子化模式的锥电压为30V。
[0828] 方法6
[0829] 除了通用程序外：在来自Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1×50mm)上，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，以0.8ml/min的流动速率进行反相UPLC。所用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH的混合物，1/1)，6.3分钟后达到20％A、80％B，6.85分钟后达到100％B，保持至7.50分钟，且在7.75分钟至9.0分钟平衡达到初始条件。注射体积0.5μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内从100扫描至1000来获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且负离子化模式的锥电压为30V。
[0830] 方法7
[0831] 除了通用程序外：在来自Waters的HSS-T3柱(1.8μm，2.1×50mm)上，在60℃下，在未分流至MS检测器的情形下，以0.8ml/min的流动速率进行反相UPLC。所用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH的混合物，1/1)，6.3分钟后达到20％A、80％B，6.85分钟后达到100％B，保持至7.50分钟，且在7.75分钟至9.0分钟平衡达到初始条件。注射体积0.5μl。通过使用0.08秒的通道间延迟在0.1秒内从100扫描至1000来获取LRMS(单四极，SQD检测器)。毛细针管电压为3kV。正离子化模式的锥电压为20V，且负离子化模式的锥电压为30V。
[0832] 用于LC方法8的MS程序：LRMS(单四极，SQD检测器)仅以正离子化模式或以正/负离子化模式通过从100umas扫描至1000umas获取。毛细针管电压为3kV。对于正离子化模式，锥电压为20V、25V或20V/50V。对于负离子化模式，锥电压为30V。
[0833] 方法8
[0834] 除了通用程序外：在来自Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1×50mm)上，在50℃下，以1.0ml/min的流动速率进行反相UPLC。所用的梯度条件为：95％A(0.5g/l NH4Ac溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN)，至40％A、60％B，接着至5％A，95％B且平衡达到初始条件(运行可达7分钟和5分钟)；0.5μl或2μl注射体积。
[0835] 表2.用于一些化合物的物理化学数据(nd＝未测定)。
[0836]
[0837]
[0838] n.d.是指未测定
[0839] 核磁共振(NMR)
[0840] 对于多种化合物，在具有标准脉冲序列、分别在360MHz、400MHz和500MHz下操作的Bruker DPX-400或Bruker AV-500质谱仪上记录1HNMR谱。化学位移(δ)以来自用作内标的四甲基硅烷(TMS)的低场的百万分率(ppm)报导。
[0841] 第1号化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.55(s，3H)，4.13(q，J＝9.7Hz，2H)，6.73(dd，J＝5.5，2.3Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.45(dd，J＝10.9，2.1Hz，1H)，8.04(d，J＝6.9Hz，1H)，
8.42(d，J＝5.5Hz，1H)。
8.42(d，J＝5.5Hz，1H)。
[0842] 第2号化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.34-0.44(m，2H)，0.61-0.73(m，2H)，1.18-1.29(m，1H)，2.55(s，3H)，3.17(d，J ＝ 6.6Hz，2H)，6.70(dd，J ＝ 5.8，2.6Hz，1H)，
6.76(d，J＝2.3Hz，1H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.31(m，
2H)，8.14(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝5.8Hz，1H)。
6.76(d，J＝2.3Hz，1H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.31(m，
2H)，8.14(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝5.8Hz，1H)。
[0843] 第3号化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.53(s，3H)，2.55(s，3H)，4.11(q，J＝9.9Hz，2H)，6.93(t，J＝8.3Hz，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(d，J＝ 8.3Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.42(dd，J ＝ 11.1，2.1Hz，1H)，8.01(d，J ＝
7.2Hz，1H)。
7.2Hz，1H)。
[0844] 第4号化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.31-0.43(m，2H)，0.61-0.70(m，2H)，1.16-1.30(m，1H)，2.53(s，3H)，2.55(s，3H)，3.15(d，J＝6.7Hz，2H)，6.79(d，J＝7.2Hz，
1H)，6.89(t，J＝8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(dd，J＝10.9，2.1Hz，1H)，8.11(d，J＝7.2Hz，1H)。
1H)，6.89(t，J＝8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(dd，J＝10.9，2.1Hz，1H)，8.11(d，J＝7.2Hz，1H)。
[0845] 第5号 化 合 物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.73(qd，J＝ 12.3，3.5Hz，2H)，1.87(br d，J＝ 12.0Hz，2H)，2.33(td，J＝11.8，1.6Hz，2H)，2.57(tt，J＝ 12.0，3.7Hz，
1H)，2.95(br d，J＝11.6Hz，2H)，4.17(s，2H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16-7.24(m，3H)，
7.27-7.34(m，2H)，7.43-7.61(m，5H)，8.48(d，J＝6.9Hz，1H)。
1H)，2.95(br d，J＝11.6Hz，2H)，4.17(s，2H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16-7.24(m，3H)，
7.27-7.34(m，2H)，7.43-7.61(m，5H)，8.48(d，J＝6.9Hz，1H)。
[0846] 第6号化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.29-0.42(m，2H)，0.57-0.70(m，4H)，0.78-0.92(m，2H)，1.15-1.27(m，1H)，2.49-2.56(m，1H)，3.11(d，J＝6.7Hz，2H)，4.94(br.s，1H)，6.87(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.18(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.42(dd，J ＝ 8.3，2.1Hz，1H)，
7.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)。
7.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)。
[0847] 第7号化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.87-1.97(m，2H)，2.02-2.13(m，2H)，3.61-3.70(m，2H)，4.01-4.07(m，2H)，4.11(q，J＝9.7Hz，2H)，4.63-4.71(m，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.59(d，J＝2.3Hz，
1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)。
1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)。
[0848] 第8号化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.31-0.42(m，2H)，0.58-0.70(m，2H)，1.17-1.27(m，1H)，3.12(d，J ＝ 6.6Hz，2H)，6.90(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.08-7.14(m，4H)，
7.16-7.21(m，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.48-7.55(m，2H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)。
7.16-7.21(m，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.48-7.55(m，2H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)。
[0849] 第9号 化 合 物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.30-0.43(m，2H)，0.58-0.73(m，2H)，1.16-1.28(m，1H)，1.86-1.97(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，3.14(d，J ＝ 6.7Hz，2H)，
3.59-3.69(m，2H)，4.00-4.09(m，2H)，4.61-4.68(m，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(d，J＝7.2Hz，
1H)。
3.59-3.69(m，2H)，4.00-4.09(m，2H)，4.61-4.68(m，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(d，J＝7.2Hz，
1H)。
[0850] 第10号化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.31-0.42(m，2H)，0.58-0.71(m，2H)，1.16-1.27(m，1H)，1.55-1.68(m，2H)，2.09(br d，J＝12.7Hz，2H)，3.13(d，J＝6.7Hz，
2H)，3.56(td，J ＝ 11.8，2.3Hz，2H)，3.56-3.67(m，1H)，4.05(dt，J ＝ 11.7，3.7Hz，2H)，
4.47(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝
8.3，1.8Hz，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.05(d，J＝7.2Hz，1H)。
2H)，3.56(td，J ＝ 11.8，2.3Hz，2H)，3.56-3.67(m，1H)，4.05(dt，J ＝ 11.7，3.7Hz，2H)，
4.47(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝
8.3，1.8Hz，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.05(d，J＝7.2Hz，1H)。
[0851] 第11号化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.30-0.43(m，2H)，0.58-0.71(m，2H)，1.16-1.25(m，1H)，1.29-1.42(m，2H)，1.42-1.53(m，3H)，2.03-2.12(m，2H)，2.20(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.13(d，J＝6.7Hz，2H)，3.32-3.43(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，4.39(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，6.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.6，2.1Hz，
1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)。
1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)。
[0852] 第12号化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.29-0.42(m，2H)，0.56-0.71(m，2H)，1.17-1.25(m，1H)，1.47(br.s.，1H)，1.73-1.80(m，4H)，1.80-1.91(m，4H)，3.11(d，J＝
6.7Hz，2H)，3.46-3.57(m，1H)，3.98(br.s.，1H)，4.60(br d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.76(d，J ＝
8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，
7.91(d，J＝7.2Hz，1H)。
6.7Hz，2H)，3.46-3.57(m，1H)，3.98(br.s.，1H)，4.60(br d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.76(d，J ＝
8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，
7.91(d，J＝7.2Hz，1H)。
[0853] 第13-a号 化 合 物( 顺 式)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.30-0.43(m，2H)，0.59-0.72(m，2H)，1.16-1.27(m，1H)，1.45(d，J ＝ 4.4Hz，1H)，1.67-1.77(m，2H)，
1.77-1.92(m，4H)，2.07-2.18(m，2H)，3.14(d，J ＝ 6.7Hz，2H)，3.76-3.86(m，1H)，
4.51-4.57(m，1H)，6.78(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.01(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.19(dd，J ＝ 8.6，
2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08(d，J＝7.2Hz，1H)。
1.77-1.92(m，4H)，2.07-2.18(m，2H)，3.14(d，J ＝ 6.7Hz，2H)，3.76-3.86(m，1H)，
4.51-4.57(m，1H)，6.78(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.01(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.19(dd，J ＝ 8.6，
2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08(d，J＝7.2Hz，1H)。
[0854] 第13-b号 化 合 物( 反 式)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.30-0.43(m，2H)，0.59-0.72(m，2H)，1.15-1.29(m，1H)，1.44-1.56(m，2H)，1.61(br.s.，1H)，1.67-1.79(m，
2H)，2.05-2.22(m，4H)，3.14(d，J ＝ 6.7Hz，2H)，3.86-3.95(m，1H)，4.39-4.48(m，1H)，
6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.39(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(d，J＝7.2Hz，1H)。
2H)，2.05-2.22(m，4H)，3.14(d，J ＝ 6.7Hz，2H)，3.86-3.95(m，1H)，4.39-4.48(m，1H)，
6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.39(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(d，J＝7.2Hz，1H)。
[0855] 第14号化合物：1H NMR(500MHz，CDCL3)δppm 0.32-0.42(m，2H)，0.61-0.69(m，2H)，1.17-1.28(m，1H)，2.54(s，3H)，2.55(s，3H)，3.13(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，6.87(d，J ＝
6.9Hz，1H)，6.92(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.02(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.16(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.3，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)。
6.9Hz，1H)，6.92(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.02(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.16(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.3，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)。
[0856] 第36号化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.24(t，J＝6.9Hz，3H)，2.55(s，3H)，3.61(q，J＝6.9Hz，2H)，5.14(s，2H)，6.70(dd，J＝5.5，2.3Hz，1H)，6.76(d，J＝2.3Hz，
1H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08-7.23(m，1H)，7.23-7.34(m，2H)，8.41(d，J＝5.8Hz，1H)，
8.43(d，J＝6.9Hz，1H)。
1H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08-7.23(m，1H)，7.23-7.34(m，2H)，8.41(d，J＝5.8Hz，1H)，
8.43(d，J＝6.9Hz，1H)。
[0857] 第42号化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.22(t，J＝6.9Hz，3H)，2.55(s，6H)，2.65(s，3H)，3.57(q，J＝6.9Hz，2H)，5.08(s，2H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(t，J＝8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(dt，J＝8.4，1.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，
1H)，7.23(dd，J＝11.2，2.0Hz，1H)，8.15(d，J＝7.2Hz，1H)。
1H)，7.23(dd，J＝11.2，2.0Hz，1H)，8.15(d，J＝7.2Hz，1H)。
[0858] 第46号化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.32-0.45(m，2H)，0.53-0.75(m，2H)，0.96-1.03(m，2H)，1.02-1.08(m，2H)，1.16-1.30(m，1H)，1.91-2.03(m，1H)，3.16(d，J＝6.7Hz，2H)，6.63(dd，J＝5.8，2.3Hz，1H)，6.75(d，J＝2.3Hz，1H)，6.83(d，J＝7.2Hz，
1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，8.15(d，J＝6.9Hz，1H)，8.35(d，J＝5.5Hz，1H)。
1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，8.15(d，J＝6.9Hz，1H)，8.35(d，J＝5.5Hz，1H)。
[0859] 第48号化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.31-0.43(m，2H)，0.60-0.72(m，2H)，1.15-1.29(m，1H)，1.31(t，J ＝ 7.7Hz，3H)，2.82(q，J ＝ 7.6Hz，2H)，3.14(d，J ＝
6.6Hz，2H)，6.72(dd，J＝5.8，2.3Hz，1H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，
7.31(t，J＝ 8.2Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.45(dd，J ＝ 10.7，2.0Hz，1H)，8.01(d，J ＝
6.9Hz，1H)，8.44(d，J＝5.8Hz，1H)。
6.6Hz，2H)，6.72(dd，J＝5.8，2.3Hz，1H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，
7.31(t，J＝ 8.2Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.45(dd，J ＝ 10.7，2.0Hz，1H)，8.01(d，J ＝
6.9Hz，1H)，8.44(d，J＝5.8Hz，1H)。
[0860] 第49号化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.28-0.42(m，2H)，0.57-0.71(m，2H)，1.12-1.26(m，1H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)，3.12(d，J＝6.6Hz，2H)，3.64-3.77(m，1H)，
3.96(d，J＝ 4.9Hz，1H)，6.74(t，J ＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.02(d，J ＝
10.1Hz，2H)，8.04(d，J＝6.9Hz，1H)。
3.96(d，J＝ 4.9Hz，1H)，6.74(t，J ＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.02(d，J ＝
10.1Hz，2H)，8.04(d，J＝6.9Hz，1H)。
[0861] D.药理学实例
[0862] 本发明中提供的化合物为mGluR2的正向变构性调节剂。这些化合物通过结合到变构位点而不是谷氨酸结合位点而表现出加强谷氨酸反应。当存在式(I)的化合物时，mGluR2对谷氨酸浓度的反应升高。由于其提高受体功能的能力，式(I)的化合物期待基35
本上对mGluR2具有作用。在表3中示出了使用下文描述的[ S]GTPγS结合测定方法在mGluR2测试的正向变构调节剂的行为，该结合测定适合于识别这样的化合物，尤其是根据式(I)的化合物。
本上对mGluR2具有作用。在表3中示出了使用下文描述的[ S]GTPγS结合测定方法在mGluR2测试的正向变构调节剂的行为，该结合测定适合于识别这样的化合物，尤其是根据式(I)的化合物。
[0863] [35S]GTPγS结合测定
[0864] [35S]GTPγS结合测定是用于研究G蛋白偶联受体(GPCR)功能的基于功能膜的35 35
测定，由此测量GTP的未水解形式，[ S]GTPγS(用γ发射 S标记的鸟苷5’-三磷酸)的整合。G蛋白α亚单位催化鸟苷三磷酸(GTP)到鸟苷5’-二磷酸(GDP)的交换，以及
35
由于激动剂引起的GPCR的活化，[ S]GTPγS变得被整合并且不能被切除以继续交换循环(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10，John Wiley & Sons，Inc.)。
35
放射性[ S]GTPγS整合的量是G蛋白活性的直接度量，因此激动剂的活性可被确定。
mGluR2受体显示出优先偶联于Gαi-蛋白，该方法的优选偶联，因此其被广泛用于研究重组细胞系和组织中的mGluR2受体的受体活化。在本文中，我们描述了使用来自用人mGluR2受体转染的并由Schaffhauser等人((2003)Molecular Pharmacology 4：798-810)改造的
35
细胞的膜的[ S]GTPγS结合测定的应用，用于检测本发明的化合物的正向变构调节(PAM)性能。
测定，由此测量GTP的未水解形式，[ S]GTPγS(用γ发射 S标记的鸟苷5’-三磷酸)的整合。G蛋白α亚单位催化鸟苷三磷酸(GTP)到鸟苷5’-二磷酸(GDP)的交换，以及
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由于激动剂引起的GPCR的活化，[ S]GTPγS变得被整合并且不能被切除以继续交换循环(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10，John Wiley & Sons，Inc.)。
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放射性[ S]GTPγS整合的量是G蛋白活性的直接度量，因此激动剂的活性可被确定。
mGluR2受体显示出优先偶联于Gαi-蛋白，该方法的优选偶联，因此其被广泛用于研究重组细胞系和组织中的mGluR2受体的受体活化。在本文中，我们描述了使用来自用人mGluR2受体转染的并由Schaffhauser等人((2003)Molecular Pharmacology 4：798-810)改造的
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细胞的膜的[ S]GTPγS结合测定的应用，用于检测本发明的化合物的正向变构调节(PAM)性能。
[0865] 膜制备
[0866] 培养CHO细胞至预汇合，并在PBS中洗涤之前，用5mM丁酸盐刺激24小时，然后在匀浆缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，4℃)中通过刮取收集细胞。使用ultra-turrax匀浆器简单地使细胞裂解物均匀。匀浆以16,000RPM(Sorvall RC-5C加上转子SS-34)离心10分钟，并去除上清液。沉淀物重新悬浮在5mM Tris-HCl，pH 7.4中，并再次离心(18,000RPM，20min，4℃)。最终的沉淀物重新悬浮在50mM HEPES，pH 7.4中，并在使用前以适当的等份保存在-80℃。通过Bradford法(Bio-Rad，USA)用牛血清白蛋白作为标准来确定蛋白浓度。
[0867] [35S]GTPγS结合测定
[0868] 如下进行测试化合物的mGluR2正向变构性调节活性的测量。将测试化合物和谷氨酸在含有10mM HEPES酸、10mM HEPES盐(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2和10μM GDP的测定缓冲液中稀释。含有人类mGlu2受体的膜在冰上解冻，且在补充有14μg/ml皂苷的测定缓冲液中稀释。在30℃下，用单独或与预定(约EC20)浓度的谷氨酸(PAM测定)一起35
的化合物预温育膜30分钟。在添加[ S]GTPγS(最终浓度(f.c.)0.1nM)以后，短暂振荡
35
微型板，并进一步温育，以通过活化(30分钟，30℃)使[ S]GTPγS整合。最终测定混合物在10mM HEPES酸、10mM HEPES盐(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDP和10μg/ml皂苷中含有7μg膜蛋白。总反应体积为200μl。经由使用96孔Packard filtermate收获器的Unifilter-96GF/B过滤板(Packard，Meriden，CT)，通过迅速过滤来终止反应。过滤器用冰冷的10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4(pH 7.4)洗涤6次。接着风干过滤器，且向各孔中添加40μl液体闪烁混合液(Microscint-O)。在来自Packard的微型板闪烁和发光计数器(Microplate Scintillation and Luminescence Counter)中对膜结合放射性计数。
的化合物预温育膜30分钟。在添加[ S]GTPγS(最终浓度(f.c.)0.1nM)以后，短暂振荡
35
微型板，并进一步温育，以通过活化(30分钟，30℃)使[ S]GTPγS整合。最终测定混合物在10mM HEPES酸、10mM HEPES盐(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDP和10μg/ml皂苷中含有7μg膜蛋白。总反应体积为200μl。经由使用96孔Packard filtermate收获器的Unifilter-96GF/B过滤板(Packard，Meriden，CT)，通过迅速过滤来终止反应。过滤器用冰冷的10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4(pH 7.4)洗涤6次。接着风干过滤器，且向各孔中添加40μl液体闪烁混合液(Microscint-O)。在来自Packard的微型板闪烁和发光计数器(Microplate Scintillation and Luminescence Counter)中对膜结合放射性计数。
[0869] 数据分析
[0870] 使用Lexis软件接口(J&J开发)产生本发明的代表性化合物的浓度-反应曲线，其在EC20的mGluR2激动剂谷氨酸存在下获得以测定正向变构性调节(PAM)。数据按照对照谷氨酸反应的％(百分比)计算，该反应定义为仅添加谷氨酸后产生的最大反应。使用非线性回归分析来分析绘制这些百分比对于测试化合物的log浓度(对数浓度)的S形浓度-反应曲线。接着计算产生一半最大作用的浓度EC50。
[0871] 当EC50以M表示时，根据-log EC50计算下文的pEC50值。下面的表3示出了针对所选的一组化合物而获得的药理学数据。
[0872] 肌动活动(Motor Activity)(视频追踪)
[0873] 装置和通用程序
[0874] 实验当天，将小鼠引入操作室中。将它们单独圈养，且在测试前适应至少半小时。尽管研究在亮周期(8:00至16:00)期间进行，但仅稀疏照亮(3至30LUX)操作室以为视频追踪提供更好的对比。针对注射程序使用局部照明。在各试验期间，个别小鼠置于户外活动场所(高40cm且直径22.5cm的灰色PVC圆筒)。各活动场所置于红外LED(8×8LED)照
2
明盒(白色PVC正方形盒；40×40cm ；高12.5cm)上。各小鼠置于活动场所中央且允许自由探查30分钟。每次试验后，活动场所用湿抹布清洁，且随后用干抹布清洁。在观察室上方的顶棚安装红外敏感管式相机和白色光源(在活动场所中：4-7LUX)，以记录并将活动输入计算机中。使用Noldus Ethovision XT视频追踪系统(第3.1版；Noldus，Wageningen，The Netherlands)记录并分析动物行为。计算总移动距离(cm)。数据接着输出至数据管理系统用于进一步分析和报导。
2
明盒(白色PVC正方形盒；40×40cm ；高12.5cm)上。各小鼠置于活动场所中央且允许自由探查30分钟。每次试验后，活动场所用湿抹布清洁，且随后用干抹布清洁。在观察室上方的顶棚安装红外敏感管式相机和白色光源(在活动场所中：4-7LUX)，以记录并将活动输入计算机中。使用Noldus Ethovision XT视频追踪系统(第3.1版；Noldus，Wageningen，The Netherlands)记录并分析动物行为。计算总移动距离(cm)。数据接着输出至数据管理系统用于进一步分析和报导。
[0875] 苯环己哌啶(Phencyclidine；PCP)诱发的小鼠快速移动
[0876] 在测量前的预定时间(标准：30分钟)，向测量前30分钟用苯环己哌啶(PCP；5mg/kg，皮下)激发的雄性NMRI小鼠给予测试化合物或溶剂。测量30分钟时段的活动。药物诱发的快速移动抑制的标准：总距离＜5500个计数(对照组中3.9％假阳性；n＝154)。结果示于下表4中。
[0877] d-安非他命诱发的小鼠快速移动
[0878] 在测量前的预定时间(标准：30分钟)，向测量前30分钟用d-安非他命(5mg/kg，皮下)激发的雄性NMRI小鼠给予测试化合物或溶剂。测量30分钟时段的活动。药物诱发的快速移动抑制的标准：总距离＜5500个计数(对照组中4.1％假阳性；n＝410)。结果示于下表4中。
[0879] 条件性回避反应(CAR)测试
[0880] 装置
[0881] 装置由外盒环绕的内盒组成。内盒由4个透明的合成材料壁(长度×宽度×高度：30×30×30cm)、顶部开口、和由15对铁棒制成的格形底板(2mm直径；6mm棒间距离)构成。奇数棒和偶数棒与交流电电源(1.0mA；Coulboum Instruments Solid State Shocker/Distributor)连接，该电源可由开关断中。外盒由相同材料构成(长度×宽度×高度：40×40×36cm)构成，也具有顶部开口，内盒与外盒的所有侧面之间的距离为5cm。为了降低环境刺激的量，使外盒的三个壁不透明。使前壁透明，以允许在测试期间对动物进行必要检查。外盒和内盒的上边缘分别用作大鼠前爪和后爪跳跃的目标。
[0882] 动物的回避训练和选择
[0883] 雄性Wiga Wistar大鼠(230±30g)自实验当天到达实验室起圈养在设置有垫底料的单独笼中。如果大鼠未跳出盒外，则大鼠以15分钟的时间间隔接受5次为期1小时的培训期，在此期间训练大鼠回避电击：大鼠置于不带电的格形底板上，且10秒后使格子通电不超过30秒。只有在所有最后3次培训期显示正确回避反应的大鼠被包括用于进一步实验，且在最后一次培训期后立即接受测试化合物或溶剂。
[0884] 实验期
[0885] 大鼠在注射测试化合物或溶剂后测试3次，即在60、90和120分钟测试。记录回避潜伏期。在3次实验期获得的各大鼠的中值回避反应用于进一步计算。选择＞8s的中值回避潜伏期作为药物诱发的回避抑制的全或无标准(all-or-none criterion)(溶剂预处理的对照大鼠中仅1.5％出现回避抑制；n＝66)。在下面的表4中示出了该测试的结果。
[0886] 逆转金刚烷胺诱发的小鼠脑激活
[0888] 放射性标记的[14C]-2-脱氧葡萄糖([14C]2DG)吸收的放射自显影评估(Autoradiographic assessment)常用于研究脑激活。在人类中，在给予亚麻醉剂量的氯胺酮后，特定脑区中的脑血流量增加。因此表明氯胺酮诱发的2DG吸收变化适用作为研究抗精神病药作用的模型。当评估不同NMDA拮抗剂时，我们发现，金刚烷胺诱发更强的脑激活和更大的针对测试药物的动态窗口。验证我们使用金刚烷胺的选择，我们发现，根据氯胺酮模型，非典型抗精神病氯氮平(clozapine，氯扎平)逆转金刚烷胺诱发的脑葡萄糖代谢，而典型抗精神病氟哌啶醇(haloperidol)在该测试中无活性。在相同模型中，我们发现，mGlu2/3激动剂LY404039抑制金刚烷胺诱发的小鼠脑中2DG吸收量的增加。
[0889] 方法
[0890] 按照随机顺序用媒介物或测试化合物(皮下)处理雄性小鼠(C57BL/6，体重24-28g，禁食过夜；n＝每组10只动物)(t＝0分钟)。30分钟后注射金刚烷胺(20mg/kg，
14
皮下)(t＝30分钟)。在t＝45分钟时，腹膜内(i.p.)给予[ C]2DG(0.16μCi/g)，随后为45分钟的吸收期。将动物去头(t＝90分钟)，测量血浆葡萄糖水平，移出脑，迅速冷冻
14
且储存在-20℃下直至切片。脑切片一起暴露于胶片上的预校正的[ C]标准物，暴露4天
14
后显影。测定感兴趣的各区域中的局部组织[ C]浓度(nCi/mg组织等效物(TEQ))。
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皮下)(t＝30分钟)。在t＝45分钟时，腹膜内(i.p.)给予[ C]2DG(0.16μCi/g)，随后为45分钟的吸收期。将动物去头(t＝90分钟)，测量血浆葡萄糖水平，移出脑，迅速冷冻
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且储存在-20℃下直至切片。脑切片一起暴露于胶片上的预校正的[ C]标准物，暴露4天
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后显影。测定感兴趣的各区域中的局部组织[ C]浓度(nCi/mg组织等效物(TEQ))。
[0891] 使用两路ANOVA分析(two-way ANOVA analysis)，随后使用事后检验法(post-hoc test)对数据进行统计学分析(金刚烷胺反应对比化合物的逆转作用)。结果示于下面的表5中，其表示为对海马体中的2DG吸收产生统计学显著(p＜0.05)降低作用(与金刚烷胺反应相比)所必需的最低活性剂量(L.A.D.)。
[0892] 大鼠睡眠觉醒脑电波法(SW-EEG)
[0893] SW-EEG分析为化合物的重要功能活性的高度敏感性显示，其可另外洞悉潜在治疗应用(即经由药物分类指纹识别)。已显示全身性给予mGlu2/3受体激动剂和PAM会选择性抑制大鼠的快速眼动(REM)睡眠。内部工作已确认该效应是mGlu2受体介导的，即不存在于mGlu2KO小鼠中。睡眠异常通常与CNS障碍有关；因而，mGlu2调节剂的潜在用途也在治疗显现(REM)睡眠失常的CNS障碍中具有益处。更具体地，REM发生的持续减少与REM潜伏期增加的组合是多数临床活性抗抑郁剂的典型SW架构指纹的一种关键特征。
[0894] 我们研究了口服给予根据本发明的化合物对小鼠SW结构的作用。还评估了mGlu2/3受体激动剂LY404039以允许比较。
[0895] 发现化合物的选择可以剂量依赖性减少REM睡眠(最低活性剂量为10mg/kg，经口)；发现化合物LY404039以相当的方式定性影响REM睡眠(3mg/kg，经口)。
[0896] 表3.用于根据本发明的化合物的药理学数据
[0897]
[0898]
[0899] n.t.是指未测试
[0900] 在mGluR2激动剂(预定EC20浓度的谷氨酸)存在下测试所有化合物，以测定正向变构性调节(GTPγS-PAM)。根据至少10种浓度的浓度-反应实验计算pEC50值。如果进行更多次实验，则报导平均pEC50值且误差偏差为＜0.5。
[0901] 表4.根据本发明的化合物在PCP和安非他命诱发的小鼠快速移动测试和大鼠CAR测试中的药理学数据。
[0902] ED50是50％测试动物显示作用的剂量(mg/kg体重)。
[0903]
[0904] Inh.是指抑制；Amp.是指安非他命；*是指化合物口服给予；n.t.是指未测试。
[0905] a)估算的ED50值(n＝每种剂量3只；各剂量之间相差4倍)
[0906] 化合物22、1、3、7、2、4、14、15、42、46、48、63和73抑制PCP诱发的小鼠快速移动，化合物2也对d-安非他命诱发的小鼠快速移动具有活性，且化合物1、3、2、4、14和35也抑制大鼠的条件性回避反应，证明其可能的抗精神病潜力。
[0907] 表5.根据本发明的化合物逆转金刚烷胺诱发的小鼠脑激活的药理学数据。
[0908]
[0909] ≤是指化合物在指定剂量下具有活性且未在较低剂量下测试。
[0910] ＞10是指发现化合物在10mg/kg下无活性。该剂量视为阈值(未测试更高的剂量)。
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