含有阿塞那平的透皮治疗系统
阅读：1017发布：2020-07-24
专利汇可以提供含有阿塞那平的透皮治疗系统专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于透皮 给药 阿塞那平的透皮 治疗 系统(TTS)，其包含含有 治疗有效量 的阿塞那平的自粘层结构，该阿塞那平TTS用于治疗方法中，制备该TTS以及阿塞那平的方法和制备用于治疗方法中的含有阿塞那平的透皮治疗系统的方法，以及涉及通过 透皮给药 阿塞那平治疗人类患者的方法。，下面是含有阿塞那平的透皮治疗系统专利的具体信息内容。
1.用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包含：
A)背衬层；
B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含：
1.阿塞那平；和
2.选自丙烯酸聚合物的聚合物；
3.另外的组合物；和
4.作为稳定剂的以下物质：α-生育酚，其量为基质层组合物的0.01至2％，和抗坏血酸棕榈酸酯，其量为基质层组合物的至少0.01％。
2.根据权利要求1的透皮治疗系统，
其中所述基质层组合物还包含作为稳定剂的焦亚硫酸钠，其量为该基质层组合物的0至0.5％，优选0.01至0.2％，更优选0.05至0.15％，且甚至更优选其量为基质层组合物的约
0.1％。
3.根据权利要求1至2中任一项的透皮治疗系统，
其中所述基质层组合物包含α-生育酚，其量为所述基质层组合物的至少0.025％，和/或
其中基质层组合物包含α-生育酚，其量为基质层组合物的至多1.5％或0.75％，优选为至多0.5％，更优选为至多0.1％，
其中优选基质层组合物包含α-生育酚，其量为基质层组合物的约0.05％。
4.根据权利要求1至3中任一项的透皮治疗系统，
其中所述基质层组合物包含抗坏血酸棕榈酸酯，其量为所述基质层组合物的至少
0.02％，优选为至少0.08％，更优选为至少0.15％，和/或
其中所述基质层组合物包含抗坏血酸棕榈酸酯，其量为基质层组合物的至多2.0或
1.0％，优选为至多0.6％。
其中更优选所述基质层组合物包含抗坏血酸棕榈酸酯，其量为所述基质层组合物的
0.2％至0.4％。
5.根据权利要求1至4中任一项的透皮治疗系统，
其中所述另外的聚合物选自可提供改善的基质层的吸水性和/或吸湿性的聚合物，更优选选自聚乙烯吡咯烷酮，最优选选自可溶性聚乙烯吡咯烷酮，和/或
其中另外的聚合物为具有选自以下范围的K值的聚乙烯吡咯烷酮：
9至15，优选为10.2至13.8，
15至20，优选为15.3至18.4，
20至27，优选为22.5至27.0，
27至35，优选为27.0至32.4，和
75至110，优选为81.0至97.2，
或其任何混合物，优选具有K值为27.0至32.4或81.0至97.2的聚乙烯吡咯烷酮或其任何混合物，更优选为K值为27.0至32.4的聚乙烯吡咯烷酮。
6.根据权利要求5的透皮治疗系统，
其中所述基质层组合物包含另外的聚合物，选自聚乙烯吡咯烷酮，优选为可溶性聚乙烯吡咯烷酮，其量为所述基质层组合物的0至20％，优选为所述基质层组合物的5至15％，更优选为基质层组合物的约10％。
7.根据权利要求1至6中任一项的透皮治疗系统，
其中该透皮治疗系统含有至少0.70mg/cm2，优选至少0.80mg/cm2，更优选至少0.82mg/cm2，最优选至少0.83mg/cm2的阿塞那平。
8.根据权利要求1至7中任一项的透皮治疗系统，
其中该基质层组合物中的阿塞那平以游离碱的形式包括在内。
9.根据权利要求1至8中任一项的透皮治疗系统，
其中该基质层中至少90摩尔％，优选至少95摩尔％，更优选至少98摩尔％，且最优选至少99摩尔％的阿塞那平以游离碱的形式存在。
10.根据权利要求1至9中任一项的透皮治疗系统，
其中该基质层组合物中的阿塞那平的量为该基质层组合物的2至20％，优选3至15％，更优选4至12％。
11.根据权利要求1至10中任一项的透皮治疗系统，
其中该聚合物为压敏粘合剂聚合物。
其中该聚合物优选选自丙烯酸聚合物，其包含羟基基团且不含羧基基团，且更优选为基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟基乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，或基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸-2-羟基乙酯的共聚物。
12.根据权利要求11的透皮治疗系统，
其中所述聚合物通过交联剂交联，并且优选通过铝或钛交联剂交联。
13.根据权利要求1至12中任一项的透皮治疗系统，
其中该聚合物的量为该基质层组合物的50至90％，优选60至85％，更优选65至80％。
14.根据权利要求1至13中任一项的透皮治疗系统，
其中该基质层组合物包含选自以下的增粘剂：聚乙二醇、甘油三酯、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯及其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯，及其混合物，其中所述基质层组合物优选包含作为增粘剂的中链甘油三酯。
15.根据权利要求14的透皮治疗系统，
其中所述基质层组合物包含作为增粘剂的中链甘油三酯，其量为基质层组合物的0.1至14％，优选为基质层组合物的1至13％，更优选为基质层组合物的3至12％，甚至更优选为基质层组合物的5至12％，且最优选为基质层组合物的约10％。
16.根据权利要求1至15中任一项的透皮治疗系统，
通过在Franz扩散池中用取皮机制备的人类皮肤测量，该系统在48小时或72小时提供
2 2 2
阿塞那平的累积皮肤渗透速率为1μg/(cm h)至20μg/(cm h)、优选2μg/(cm h)至15μg/(cm2h)、更优选4μg/(cm2h)至12μg/(cm2h)，和/或
通过在Franz扩散池中用取皮机制备的人类皮肤测量，提供以下阿塞那平的皮肤渗透速率：
2 2
在最初的8小时内为0μg/(cmh)至10μg/(cmh)，
从8小时至24小时为2μg/(cm2h)至20μg/(cm2h)，
从24小时至32小时为3μg/(cm2h)至20μg/(cm2h)，
从32小时至48小时为3μg/(cm2h)至20μg/(cm2h)，
从48小时至72小时为2μg/(cm2h)至15μg/(cm2h)。
17.根据权利要求1至16中任一项的透皮治疗系统，
其中该基质层初始包含的阿塞那平的量为基质层中包含的阿塞那平理论量的至少
95％，优选至少96％，更优选至少97％以及甚至更优选至少98％，和/或其中在25℃和60％相对湿度储存至少2个月，优选至少3个月后，所述基质层包含的阿塞那平的量为包含在基质层中的阿塞那平理论量的至少90％，优选至少92％，更优选至少
94％，且甚至更优选至少95％，和/或
其中在40℃和75％相对湿度储存至少2个月，优选至少3个月后，所述基质层包含的阿塞那平的量为包含在基质层中的阿塞那平理论量的至少88％，优选至少90％，更优选至少
91％，且甚至更优选至少92％。
18.根据权利要求1至17中任一项的透皮治疗系统，
其中所述基质层最初包含总量小于0.7％，优选小于0.5％，更优选小于0.3％，甚至更优选小于0.2％的阿塞那平相关降解物质，和/或
其中在25℃和60％相对湿度储存至少2个月，优选至少3个月后，所述基质层包含总量小于1.0％，优选小于0.7％，更优选小于0.5％，且甚至更优选小于0.4％的阿塞那平相关降解物质，和/或
其中在40℃和75％相对湿度储存至少2个月，优选至少3个月后，所述基质层包含总量小于3.0％，优选小于2.0％，更优选小于1.5％，甚至更优选小于0.7％的阿塞那平相关降解物质。
19.根据权利要求1至18中任一项的透皮治疗系统，
其用于治疗方法中，优选用于治疗精神病的方法中，更优选用于治疗选自以下的一种或多种病症的方法中：精神分裂症、双相型障碍、创伤后应激障碍、严重抑郁障碍、痴呆相关的精神病、躁动和躁狂性精神病，特别是双相型障碍的急性躁狂发作或混合发作。
20.治疗方法，特别是治疗精神病的方法，更优选是治疗选自以下的一种或多种病症的方法：精神分裂症、双相型障碍、创伤后应激障碍、严重抑郁障碍、痴呆相关的精神病、躁动和躁狂性精神病，特别是双相型障碍的急性躁狂发作或混合发作，
所述方法包括将根据权利要求1至18中任一项的透皮治疗系统施用于患者的皮肤。
21.制备用于根据权利要求1至19中任一项的透皮治疗系统的基质层的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将至少为阿塞那平、丙烯酸聚合物、另外的聚合物、α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的组分在溶剂中混合，得到涂层组合物；
2)将涂层组合物涂覆到背衬层或剥离衬垫或任何中间衬垫上；和
3)干燥涂覆的涂层组合物以形成基质层。
含有阿塞那平的透皮治疗系统
技术领域
背景技术
[0002] 活性剂阿塞那平(3aRS，12bRS)-rel-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂 并[4,5-c]吡咯是属于二苯并氧杂 并吡咯家族的非典型抗精神病药，其四环结构与其他抗精神病药如奥氮平、喹硫平或氯氮平(三环结构)、利培酮、齐拉西酮或阿立哌唑(双环结构)无关。阿塞那平是多巴胺D2和血清素5-HT2A受体的拮抗剂，对后者具有高亲和力，并且由先灵葆雅(Schering-Plough)/欧加农(Organon)开发用于治疗精神分裂症和与双相型障碍相关的急性躁狂症。
[0003] 目前，阿塞那平以舌下片剂的形式市售，其以商品名Sycrest(Swissmedic)和Saphris(先灵葆雅)以2.5mg、5mg或10mg每日两次(BID)的剂量强度给药。
[0004] 舌下给药途径避免口服给药的首过代谢以提高生物利用度，舌下服用时生物利用度为35％，如果咽下则为<2％。然而，舌下给药与苦味或不愉快的味道以及由局部麻醉作用引起的舌/口腔粘膜麻木、恶心和头痛有关。此外，舌下给药后10分钟内不允许立即进食、饮水和吸烟。这些不便可导致患者依从性降低和给药不当，例如剂量减少，剂量跳跃，药物不规则摄入或完全戒除预期的阿塞那平摄入。在住院的精神病患者中，舌下给药也很难监测，并且可能不适合儿童、老年人和其他吞咽困难的患者，或者那些不能自行服药的患者。
[0005] 阿塞那平显示出对神经安定药不常见的副作用。嗜睡和焦虑很常见(在≥10％的患者中观察到)。其他常见(≥1％至<10％的患者)不良反应包括：体重增加和食欲增加，神经系统疾病如肌张力障碍、静坐不能、运动障碍、帕金森病、镇静、头晕、味觉障碍；胃肠道病症如口腔感觉减退、恶心、唾液分泌增加；丙氨酸氨基转移酶(ALT)增加、肌僵硬和疲劳(疲倦)。
[0006] 阿塞那平在肝脏中主要通过CYP1A2和UGT1A4(葡萄糖醛酸化)代谢。主要人体代谢产物N-去甲基-阿塞那平和阿塞那平N+葡糖苷酸的临床相关性仍存在争议。似乎代谢物基本上不会参与治疗效果。因此，通常希望减少这些代谢物的量。
[0007] 在舌下给药后，阿塞那平迅速被吸收，峰值血浆浓度在0.5至1.5小时内发生，并且(在治疗剂量中)表现出2-室药代动力学，具有半衰期为几小时的快速初始分布相，随后是更长的末端处置，半衰期为约1天或更长。因此，血浆浓度在给药后约1小时具有一定程度的波动，随后是浓度降低，即使在稳态下，导致在下一次剂量之前产生低点。相对快速的浓度降低也不可避免地导致多次日剂量(目前每天两次)，这与患者依从性差(特别是在慢性病症中)相关。
[0008] 通过透皮给药阿塞那平可以避免或至少减少这种波动，这通过提供活性物质的延长释放而在一定程度上防止了两次剂量之间的血浆浓度降低。已经研究了阿塞那平的透皮递送，但似乎阿塞那平的被动透皮递送(特别是在延长的时间段内持续释放)是具有挑战性的。活性剂从透皮治疗系统(TTS)通过皮肤的被动递送利用了基于透皮系统中和皮肤外表面上的活性剂浓度与血流中的浓度之间的浓度梯度的驱动力。与使用诸如离子电渗疗法或微孔化的主动递送的TTS相比，这种被动递送在TTS的复杂性和给药的便利性方面是有利的。迄今为止，没有可用的商业阿塞那平TTS。
[0009] 发明人先前已经开发出用于阿塞那平的透皮给药的透皮治疗系统，以克服当前阿塞那平给药的上述缺点。特别地，开发了一种TTS，其能够提供足以实现治疗有效剂量的渗透速率，所述TTS足以连续给药阿塞那平达7天(例如3.5天)，而且制造简单，有成本效益。
[0010] 然而，就所制造的TTS的稳定性而言，特别是涉及初始以及在储存时活性成分含量和活性成分降解，先前开发的制剂仍具有改进的空间。因此，需要改进的阿塞那平TTS制剂，其提供更好的稳定性而不损害其优势的皮肤渗透速率。
发明内容
[0011] 本发明的一个目的是提供克服当前阿塞那平给药的上述缺点的TTS。
[0012] 因此，本发明的一个目的是提供具有改善的稳定性的TTS，特别是基质型TTS，用于透皮给药阿塞那平，并同时提供足以达到治疗有效剂量的渗透速率，特别是于连续给药中，在对患者皮肤给药的达7天的周期里提供治疗有效量的阿塞那平达7天(例如3.5天)。
[0013] 本发明的另一个目的是提供一种具有改善的稳定性的TTS，特别是基质型TTS，用于透皮给药阿塞那平，其中，与舌下给药相比，特别是在稳态下，阿塞那平血浆浓度的波动减小。
[0014] 本发明的另一个目的是提供一种具有改善的稳定性的TTS，特别是基质型TTS，用于透皮给药阿塞那平，并且在尺寸和厚度方面符合常规应用的需要和/或制造简单，有成本效益。
[0015] 本发明实现了这些目的和其他目的，根据一个方面，本发明涉及用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包含：
[0016] A)背衬层；
[0017] B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含：
[0018] 1.阿塞那平；和
[0020] 3.另外的聚合物；和
[0021] 4.作为稳定剂的以下物质：α-生育酚，其含量为基质层组合物的0.01％至2％，以及抗坏血酸棕榈酸酯，其含量为基质层组合物的至少0.01％。
[0022] 根据本发明的一些实施方案，根据本发明的透皮给药系统可用于治疗方法，优选为用于治疗精神病的方法，更优选用于治疗选自以下的一种或多种病症的方法：精神分裂症、躁郁症、创伤后应激障碍、重度抑郁症、痴呆症相关的精神病、躁动和躁狂症，特别是在延长的给药期间。
[0023] 因此，根据本发明的一些实施方案，根据本发明的透皮治疗系统用于在约24小时至约168小时或1至7天的给药周期中治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法中。特别是用于在约24小时或1天、约48小时或2天，或约84小时或3.5天的给药周期内治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法中。
[0024] 根据其他实施方案，本发明涉及一种治疗方法，尤其涉及一种治疗精神病的方法，更优选为治疗选自以下的一种或多种病症的方法：精神分裂症、躁郁症、创伤后应激障碍、重度抑郁症、与痴呆症有关的精神病、躁动和躁狂症，包括将根据本发明的透皮治疗系统在延长的时间周期内施用于患者的皮肤。
[0025] 因此，根据一些其他实施方案，本发明涉及一种治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法，包括将本发明的透皮治疗系统施用于患者的皮肤约24小时至约168小时或1至7天，或约24小时、48小时或84小时，或1天、2天或3.5天。
[0026] 这类给药模式需要在连续不停的治疗中，每天一次、每两天一次、每周两次或每周一次更换TTS。
[0027] 根据另一个具体方面，本发明涉及一种用于透皮治疗系统的基质层的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0028] 1)在溶剂中混合至少以下组分：阿塞那平、丙烯酸聚合物、另外的聚合物、α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯，以获得涂层组合物；
[0029] 2)将涂层组合物涂覆到背衬层或剥离衬垫或任何中间衬层上；和
[0030] 3)干燥涂覆的涂层组合物以形成基质层。
[0031] 根据一些实施方案，本发明还涉及用于透皮施用阿塞那平的透皮治疗系统，其包含自粘层结构，其包括：
[0032] A)背衬层；
[0033] B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含：
[0034] 1.游离碱形式的阿塞那平；
[0035] 2.基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，或基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸-2-羟基乙酯的共聚物；
[0036] 3.中链甘油三酯，其量为基质层组合物的5至12％；
[0037] 4.可溶性聚乙烯吡咯烷酮，其量为基质层组合物的5％至15％；和
[0038] 5.α-生育酚，其量为基质层组成的0.025％至0.1％，抗坏血酸棕榈酸酯，其量为基质层组合物的0.15％至0.5％，以及焦亚硫酸钠，其量为基质层组合物的0.05％至0.15％，以上物质作为稳定剂。
[0039] 在本发明的含义内，术语“透皮治疗系统”(TTS)是指通过透皮递送将活性剂(阿塞那平)施用于体循环的系统，并且是指应用于患者皮肤的整个单独的给药单元，其包含在自粘层结构中的治疗有效量的阿塞那平和任选的在含有阿塞那平的自粘层结构的顶部上的另外的粘合剂覆盖层。自粘层结构可以位于剥离衬垫(可拆除的保护层)上，因此，TTS还可以包含剥离衬垫。在本发明的含义内，术语“TTS”特别是指提供被动透皮递送的系统，不包括如在包括离子电渗疗法或微孔化的方法中的主动递送。
[0040] 在本发明的含义内，术语“含有阿塞那平的自粘层结构”或“包含治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构”是指在给药期间提供阿塞那平释放面积的包含活性剂的结构。粘合剂覆盖层增加了TTS的整体尺寸，但不会增加释放面积。含有阿塞那平的自粘层结构包括背衬层和至少一个含有阿塞那平的层。
[0041] 在本发明的含义内，术语“治疗有效量”是指当与在预定的延长的时间段(例如1、3.5和7天)中5mg阿塞那平每天两次舌下的稳态施用中获得的血液水平相比时，TTS中活性剂的量足以在通过TTS给予患者时提供相似范围的阿塞那平血液水平(例如约10％至约
1000％，以AUC测量)。TTS通常在系统中含有比实际提供给皮肤和体循环更多的活性剂。这种过量的活性剂通常是必需的，以便为从TTS到体循环的被动运输提供足够的驱动力。
1000％，以AUC测量)。TTS通常在系统中含有比实际提供给皮肤和体循环更多的活性剂。这种过量的活性剂通常是必需的，以便为从TTS到体循环的被动运输提供足够的驱动力。
[0042] 在本发明的含义内，术语“活性物质”、“活性剂”等以及术语“阿塞那平”是指任何药学上可接受的化学和形态形式和物理状态的阿塞那平。这些形式包括但不限于其游离碱形式的阿塞那平、质子化或部分质子化的阿塞那平、阿塞那平盐，特别是通过加入无机或有机酸形成的酸加成盐如盐酸阿塞那平或马来酸阿塞那平、水合物、络合物等，以及可以是微粉化、结晶和/或无定形的颗粒形式的阿塞那平，以及上述形式的任何混合物。包含在诸如溶剂的介质中的阿塞那平可以溶解或分散或部分溶解和部分分散。
[0043] 当提及阿塞那平在TTS的制造中以特定形式使用时，这并不排除这种形式的阿塞那平与最终TTS中的含有阿塞那平的自粘层结构的其他成分之间的相互作用，例如盐形成或络合。这意味着，即使阿塞那平以其游离碱形式被包含，它也可以质子化或部分质子化形式或以酸加成盐的形式存在于最终的TTS中，或者，如果它以盐的形式被包含，其中一部分可以游离碱的形式存在于最终TTS中。除非另有说明，否则特别是自粘层结构中的阿塞那平的量与TTS制造期间TTS中包含的阿塞那平的量有关，并且是基于游离碱形式的阿塞那平计算的。例如，当a)0.1mmol(等于28.6mg)阿塞那平碱或b)0.1mmol(等于40.2mg)马来酸阿塞那平在制造过程中被包含在TTS中时，在本发明的含义内，自粘层结构中的阿塞那平的量在两种情况下均为0.1mmol或28.6mg。
[0044] 在TTS制造期间被包含在TTS中的阿塞那平起始物质可以是颗粒形式。阿塞那平可例如以颗粒形式存在于自粘层结构中和/或溶解于自粘层结构中。
[0045] 在本发明的含义内，术语“颗粒”是指包含单个颗粒的固体颗粒材料，与材料相比，其尺寸可忽略不计。特别地，颗粒是固体，包括塑料/可变形固体，包括无定形和结晶材料。
[0046] 在本发明的含义内，术语“分散”是指其中起始物质(例如，阿塞那平)未完全溶解的步骤或步骤组合。在本发明意义上的分散包括一部分起始物质(例如阿塞那平颗粒)的溶解，这取决于起始物质的溶解度(例如，阿塞那平在涂层组合物中的溶解度)。
[0047] 使用被动活性剂递送的TTS有两种主要类型，即基质型TTS和储库型TTS。在基质型TTS中，活性剂包含在基质中，而在储库型TTS中，活性剂包含在液体或半液体储库中。基质型TTS中活性剂的释放主要由包含活性剂的基质本身控制。与此相反，储库型TTS需要控制活性剂释放的速率控制膜。基质型TTS的优点在于，与储库型TTS相比，通常不需要速率决定膜，并且不会发生膜破裂导致的剂量倾卸。总之，基质型透皮治疗系统(TTS)在制造上不太复杂并且容易且易于被患者使用。
[0048] 在本发明的含义内，“基质型TTS”是指一种系统或结构，其中活性物质均匀地溶解和/或分散在聚合物载体即基质中，所述聚合物载体与活性剂和任选的剩余成分一起形成基质层。在这样的系统中，基质层控制活性剂从TTS的释放。基质型TTS也可包含速率控制膜。
[0049] 术语“储库型TTS”是指具有速率控制膜和含有液体或半液体活性剂的储库的TTS，其中活性剂从TTS的释放由速率控制膜控制。在本发明的含义内，储库型TTS不应理解为基质型。特别地，在本发明的含义内，在本领域中被认为是基质型TTS和储库型TTS之间的混合形式的微储库系统(在外部基质相中具有内部活性物质相的双相系统)在本发明意义上被认为是基质型。基质型TTS尤其可以是“药物在粘合剂中”型TTS的形式，其指的是其中活性物质均匀溶解和/或分散在压敏粘合剂基质中的体系。
[0050] 在本发明的含义内，术语“基质层”是指含有均匀溶解和/或分散在聚合物载体中的活性物质的任何层。通常，基质层作为含活性剂的层存在于基质型TTS中。除储库层和速率控制膜之外，储库型TTS可包含用作皮肤接触层的附加粘合剂层。在这种储库型TTS中，该附加粘合剂层通常被制造为无活性剂层。然而，由于浓度梯度，该活性剂将随时间从储库迁移到附加粘合剂层，直至达到平衡。因此，在这种储库型TTS中，经过一段时间的平衡后，附加粘合剂层含有活性剂，并且在本发明的意义上被认为是基质层。
[0051] 基质层是指最终的层，例如在涂覆和干燥含溶剂的涂层组合物后获得。基质层也可以通过层压两个或更多个相同组成的这种固化层(例如，干燥的层)来制造，以提供所需的面积重量。基质层可以是自粘合的(以压敏粘合剂基质的形式)，或者TTS可以包括压敏粘合剂的另外的皮肤接触层，用于提供足够的粘性。特别地，基质层是压敏粘合剂基质。
[0052] 在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂”是指特别是用手指压力粘附、具有永久粘性、施加强保持力并且应当可从光滑表面上除去而不留下残余物的材料。当与皮肤接触时，压敏粘合剂层是“自粘合的”，即提供对皮肤的粘合，因此通常不需要进一步帮助固定在皮肤上。“自粘”层结构包括用于皮肤接触的压敏粘合剂层，其可以以压敏粘合剂基质的形式或以附加层的形式提供，即压敏粘合剂皮肤接触层。仍可采用粘合剂覆盖层来提高粘合力。
[0053] 在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”是指包含在TTS中的在给药期间与患者的皮肤直接接触的层。当TTS包括皮肤接触层时，其他层不接触皮肤并且不必一定具有自粘性质。如上所述，该皮肤接触层可随时间吸收部分活性剂，然后可视为基质层。释放面积由基质层的面积提供。皮肤接触层可用于增强粘附性。另外的皮肤接触层和基质层的尺寸通常是同等延伸的并且对应于释放面积。
[0054] 在本发明的含义内，术语“面积重量”是指以g/m2提供的特定层(例如基质层)的干重。由于制造可变性，面积重量值的公差为±10％，优选为±7.5％。
[0055] 如果没有另外说明，“％”是指重量％。
[0056] 在本发明的含义内，术语“聚合物”是指通过聚合一种或多种单体获得的由所谓重复单元组成的任何物质，并且包括由一种类型的单体组成的均聚物和由两种或更多种类型的单体组成的共聚物。聚合物可以是任何结构，例如线性聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷状聚合物，在共聚物的情况下可以是任何单体排列，例如交替的、统计的(statistical)、嵌段共聚物或接枝聚合物。最小分子量根据聚合物类型而变化，并且是技术人员已知的。聚合物可以例如具有高于2,000、优选高于5,000、更优选高于10,000道尔顿的分子量。相应地，分子量低于2,000、优选低于5,000或更优选低于10,000道尔顿的化合物通常称为低聚物。
[0057] 在本发明的含义内，术语“官能团”是指羟基和羧酸基团。
[0058] 在本发明的含义内，术语“交联剂”是指能够使聚合物中包含的官能团交联的物质。
[0059] 在本发明的含义内，术语“粘合剂覆盖层”是指自粘层结构，其不含活性剂并且面积大于含活性剂的结构，并且提供附着于皮肤的附加面积，但没有活性剂释放面积。因此，它增强了TTS的整体粘合性能。粘合剂覆盖层包括背衬层和粘合剂层。
[0060] 在本发明的含义内，术语“背衬层”是指支撑例如含有阿塞那平的层或形成粘合剂覆盖层的背衬的层。TTS中的至少一个背衬层和通常含有阿塞那平的层的背衬层是闭塞的，即在储存和给药期间对于包含在层中的活性剂基本上不可渗透，因此根据法规要求防止活性物质损失或交叉污染。
[0061] 根据本发明的TTS可以通过在体外皮肤渗透测试中测量的一些参数来表征。
[0062] 体外渗透试验在Franz扩散池(Franz diffusion cell)中进行，使用人或动物皮肤，并且优选为具有800μm厚度和完整表皮的取皮机分割厚度的人皮肤(dermatomed split-thickness human skin)，并且具有pH 5.5或7.4的磷酸盐缓冲液作为受体介质(32℃，具有0.1％叠氮盐(saline azide))，添加或不添加最多40体积％的有机溶剂，例如乙醇、乙腈、异丙醇、二丙二醇、PEG 400，使得受体介质可以例如含有60体积％，pH 5.5的磷酸盐缓冲液、30体积％二丙二醇和10体积％乙腈。
[0063] 在没有另外说明的情况下，体外渗透试验用具有800μm厚度和完整表皮的取皮机分割厚度的人皮肤进行，并且使用pH5.5的磷酸盐缓冲液作为受体介质(32℃，具有0.1％叠氮盐)。渗透到受体介质中的活性物质的量以规则的间隔使用经验证的HPLC方法和UV光度检测器通过取样品体积来确定。当取样品体积时，受体介质完全或部分地被新鲜培养基替代，并且测量的活性物质渗透量涉及两个最后取样点之间渗透的量而不是迄今渗透的总量。
[0064] 因此，在本发明的含义内，参数“渗透量”以μg/cm2提供，并且涉及在某个经过时间在取样间隔中渗透的活性物质的量。例如，在如上所述的体外渗透试验中，其中已经例如在0、2、4、8、12和24小时测量了渗透到受体介质中的活性物质的量，活性物质的“渗透量”可例如针对从第8小时到第12小时的取样间隔给出，并且对应于第12小时的测量。
[0065] 渗透量也可以作为“累积渗透量”给出，对应于在某个时间点渗透的活性物质的累积量。例如，在如上所述的体外渗透试验中，其中已经例如在0、2、4、8、12和24小时测量了渗透到受体介质中的活性物质的量，在第12小时活性物质的“累积渗透量”对应于从第0小时到第2小时，第2小时到第4小时，第4小时到第8小时和第8小时到第12小时的渗透量之和。
[0066] 在本发明的含义内，在某个经过时间的特定取样间隔的参数“皮肤渗透速率”以μg/(cm2*h)提供，并且如上所述通过体外渗透试验以μg/cm2测量的所述取样间隔中的渗透量除以所述取样间隔的小时数计算。例如，如上所述的体外渗透试验中的皮肤渗透速率，其中已经例如在0、2、4、8、12和24小时测量了渗透到受体介质中的活性物质的量，将在第12小时的“皮肤渗透速率”计算为从第8小时到第12小时的取样间隔中的渗透量除以4小时。
[0067] “累积皮肤渗透速率”可以通过将累积渗透量除以经过的时间而从各累积渗透量计算。例如，在如上所述的体外渗透试验中，其中已经测量了渗透到受体介质中的活性物质的量，例如在0、2、4、8、12和24小时，12小时的“累积皮肤渗透速率”计算为12小时的累积渗透量(见上文)除以12小时。
[0068] 在本发明的含义内，上述参数“渗透量”和“皮肤渗透速率”(以及“累积渗透量”和“累积皮肤渗透速率”)是指由3次体外渗透测试实验计算的平均值。
[0069] 根据本发明的TTS还可以通过在体内临床研究中测量的一些参数来表征。
[0070] 在本发明的含义内，参数“平均释放速率”是指在施用期间(例如，1至7天)的以μg/h、mg/h、μg/24h、mg/24h、μg/天或mg/天计的平均释放速率，活性剂以该平均释放速率通过人皮肤释放到体循环中，并且该速率是基于在临床研究中在所述给药期间获得的AUC。平均释放速率是用于识别TTS的剂量或强度的参数。因为，与例如静脉内或口服给药相比(并且如上所述)，TTS通常在系统中比在实际提供给皮肤和体循环中含有更多活性物质，作为剂量的参数，TTS中包含的活性物质的量是没有意义的。这就是为什么对于TTS，剂量或强度通常通过平均释放速率来表征，其更准确地描述了随时间推移递送给受试者的活性物质的量。
[0071] 在本发明的含义内，术语“延长的时间段”涉及至少或约24小时、至少或约48小时、至少或约84小时、至少或约168小时、至少或约1天、至少或约3.5天或至少或约7天的时间段，或约24小时至约168小时或1至7天或约24小时至约84小时或1至3.5天的时间段。
[0072] 对于连续药物治疗，药物施用频率优选保持足够高，以维持治疗有效的血浆浓度。换句话说，需要相应地调整两个剂型给药之间的间隔，也称为给药间隔。在本发明的含义内，术语“给药间隔”是指两次连续TTS给药之间的时间段，即TTS施加于患者皮肤的两个连续时间点之间的间隔。一旦施用，TTS通常在整个给药间隔期间保持在患者的皮肤上并且仅在给药间隔结束时被移除，此时将新的TTS应用于皮肤。例如，如果给药间隔是168小时或7天，则将TTS应用于并保持在患者的皮肤上达168小时或7天。在168小时或7天后，将TTS从皮肤上移除并施加新的TTS。因此，168小时或7天的给药间隔允许在连续不停的治疗中进行每日一次的TTS更换模式。
[0073] 在本发明的含义内，术语“室温”是指在进行实验的实验室室内发现的未改变的温度，通常在15至35℃之间，优选约18至25℃。
[0074] 在本发明的含义内，术语“患者”是指受试者，其已经呈现具有一个或多个表明需要治疗的特定症状的临床表现，对于病症进行了防止性或预防性的治疗，或者已经被诊断为患有要治疗的病症。
[0075] 在本发明的含义内，术语“药代动力学参数”是指描述血浆曲线的参数，例如在临床研究中获得的Cmax、Ct和AUCt1-t2，例如通过单剂量、多剂量或稳态施用活性剂TTS(例如阿塞那平TTS)给健康的人类受试者。使用算术和几何平均值(例如平均Cmax、平均AUCt和平均AUCINF)和其他统计数据(例如各自的标准偏差和标准误差，最小值、最大值和排列值列表时的中间值(中位数))总结各个受试者的药代动力学参数。在本发明的上下文中，药代动力学参数，例如Cmax、Ct和AUCt1-t2是指算术或几何平均值，并且优选地是指几何平均值。不能排除在临床研究中针对特定TTS获得的绝对平均值在一定程度上从研究到研究而变化。为了比较研究之间的绝对平均值，可将参考制剂(例如将来任何基于本发明的产品)用作内标。可以使用早期和后期研究中相应参考产品的每个释放面积的AUC的比较来获得校正因子以考虑从研究到研究的差异。
[0076] 根据本发明的临床研究是指完全符合国际临床试验协调会议(ICH)进行的研究，并且所有均适用当地良好临床实践(GCP)和法规的研究。
[0077] 在本发明的含义内，术语“健康人受试者”是指男性或女性受试者，其体重范围为55kg至100kg且体重指数(BMI)为18至29，并且具有正常生理参数，例如血压等。用于本发明目的的健康人类受试者根据包含和排除标准选择，所述标准基于并根据ICH的推荐。
[0078] 在本发明的含义内，术语“受试者群体”是指至少十个个体健康人受试者。
[0079] 在本发明的含义内，术语“几何平均值”是指被反向转换为原始标度的对数转换后的数据的平均值。
[0080] 在本发明的含义内，术语“算术平均值”是指所有观察值除以观察总数的总和。
[0081] 在本发明的含义内，参数“AUC”对应于血浆浓度-时间曲线下面积。AUC值与总共吸收到血液循环中的活性剂的量成比例，因此是生物利用度的量度。
[0082] 在本发明的含义内，参数“AUCt1-t2”以(ng/ml)hr提供，并且涉及从t1到t2小时的血浆浓度-时间曲线下面积，并且通过线性梯形法计算。
[0083] 在本发明的含义内，参数“Cmax”以(ng/ml)提供，并且涉及观察到的活性剂的最大血浆浓度。
[0084] 在本发明的含义内，参数“Ct”以(ng/ml)提供，并且涉及在t时观察到的活性剂的血浆浓度。
[0085] 在本发明的含义内，参数“tmax”以hr表示，并且与达到Cmax值的时间点有关。换句话说，tmax是观察到的最大血浆浓度的时间点。
[0086] 在本发明的含义内，参数“tlag”以小时为单位提供，并且与给药时间(在TTS的情况下，首次将TTS施用于皮肤的时间，即t＝0)和可测量血浆浓度的出现时间之间的延迟有关。当获得可测量的(即非零)活性剂血浆浓度可以近似地计算tlag作为第一时间点的算术平均值，或由中值表示。
[0087] 在本发明的含义内，术语“平均血浆浓度”以(ng/ml)提供，并且是每个时间点的活性剂(例如阿塞那平)的各个血浆浓度的平均值。
[0088] 在本发明的含义内，术语“涂层组合物”是指在溶剂中包含基质层的所有组分的组合物，其可以涂覆在背衬层或剥离衬垫上，以在干燥后形成基质层。
[0089] 在本发明的含义内，术语“溶解”是指获得溶液的过程，该溶液是透明的并且不含任何肉眼可见的颗粒。
[0090] 在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任何液体物质，其优选是挥发性有机液体，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、庚烷、甲苯及其混合物。
[0091] 在本发明的含义内，除非另有说明，术语“约”是指所公开量的±10％的量。在一些实施方案中，术语“约”是指所公开量的±5％的量。在一些实施方案中，术语“约”是指所公开量的±2％的量。
[0093] 图1a描述了根据参考实施例1a至1c制备的TTS在0-72小时的阿塞那平皮肤渗透速率。
[0094] 图1b描述了根据参考实施例1a至1c制备的TTS在72小时后的阿塞那平的利用率。
[0095] 图2a描述了根据实施例2a和参考实施例2c和2d制备的TTS在0至12个月，在25℃和60％相对湿度(RH)中，于储存稳定性试验中检测到的所有相关物质(即，可能的降解产物)的总和。
[0096] 图2b描述了根据实施例2a和参考实施例2c和2d制备的TTS在0至6个月，在40℃和75％相对湿度(RH)中，于储存稳定性试验中检测到的所有相关物质(即，可能的降解产物)的总和。
[0097] 图3a描述了根据实施例3a制备的TTS在0至3个月，和根据参考实施例3b和3c制备的TTS在0至2个月，在25℃和60％相对湿度(RH)中，于储存稳定性试验中检测到的所有相关物质(即，可能的降解产物)的总和。
[0098] 图3b描述了根据实施例3a制备的TTS在0至3个月，和根据参考实施例3b和3c制备的TTS在0至2个月，在40℃和75％相对湿度(RH)中，于储存稳定性试验中检测到的所有相关物质(即，可能的降解产物)的总和。
[0099] 图3c描述了根据实施例2a制备的TTS在4.5个月后，根据实施例2b制备的TTS在4个月后和根据实施例3d和3e制备的TTS在2个月后，在5℃中，于储存稳定性试验中检测到的所有相关物质(即，可能的降解产物)的总和。
[0100] 图4a描述了根据实施例4a和4b以及参考实施例1c制备的TTS在0至72小时的阿塞那平皮肤渗透速率。
[0101] 图4b描述了根据实施例4a和4b以及参考实施例1c制备的阿塞那平在72小时之后的利用率。
[0102] 图5a描述了根据参考实施例5a、5b和5c制备的TTS在40℃和75％RH的储存稳定性测试中在2.5个月后检测到的所有相关物质(即可能的降解产物)的总和。
[0103] 图5b描述了根据参考实施例5a和5c制备的TTS在25℃和60％RH的储存稳定性测试中在12个月后检测到的所有相关物质(即可能的降解产物)的总和。
[0104] 图6a描绘了根据参考实施例6a、6b、6c和6d制备的TTS在40℃和75％RH的储存稳定性测试中在2.5个月后检测到的所有相关物质(即可能的降解产物)的总和。
[0105] 图6b描绘了根据参考实施例6a、6c和6d制备的TTS在25℃和60％RH的储存稳定性测试中在12个月后检测到的所有相关物质(即可能的降解产物)的总和。
[0106] 图7a描绘了根据参考实施例7a、7b、7c和7d制备的TTS在40℃和75％RH的储存稳定性测试中在2.5个月后检测到的所有相关物质(即可能的降解产物)的总和。
[0107] 图7b描绘了在根据参考实施例6a、7a、7b、7c和7d制备的涂层组合物(涂覆之前)的分析中检测到的所有相关物质(即可能的降解产物)的总和。
[0108] 图8a描绘了根据实施例8a、8b、8c、8d和8e制备的TTS在40℃和75％RH的储存稳定性测试中在2.5个月后检测到的所有相关物质(即可能的降解产物)的总和。
[0109] 图8b描绘了根据实施例8a、8b、8c、8d和8e制备的TTS在25℃和60％RH的储存稳定性测试中在12个月后检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0110] 图9a描述了根据参考实施例2d和实施例9a、9b和9c制备的TTS在25℃和60％RH的储存稳定性测试中在0至12个月内检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0111] 图9b描绘了根据实施例9a、9b和9c制备的TTS，在30℃和75％RH的储存稳定性测试中在0至12个月内检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0112] 图9c描述了根据参考实施例2d和实施例9a、9b和9c制备的TTS在40℃和75％RH的储存稳定性测试中在0至6个月内检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0113] 图9d描述了根据参考实施例2d和实施例9a、9d和9e制备的TTS在25℃和60％RH的储存稳定性测试中在0至12个月内检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0114] 图9e描绘了对于根据实施例9a、9d和9e制备的TTS，在30℃和75％RH的储存稳定性测试中在0至12个月内检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0115] 图9f描绘了根据参考实施例2d和实施例9a、9d和9e制备的TTS在40℃和75％RH的储存稳定性测试中在0至6个月内检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0116] 图10a描述了根据参考实施例2d和实施例9a和10a制备的TTS在0至12个月内，根据实施例10b制备的TTS在0至6个月内，于25℃和60％RH的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0117] 图10b描绘了根据实施例9a和10a制备的TTS在0至12个月内，根据实施例10b制备的TTS在0至6个月内，在30℃和75％RH的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0118] 图10c描述了根据参考实施例2d和实施例9a、10a和10b制备的TTS在0至6个月内在40℃和75％RH的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0119] 图11a描述了根据实施例11a和参考实施例11c和11d制备的TTS，在40℃和75％RH的储存稳定性测试中在最初和1个月后检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0120] 图11b描述了根据实施例11a以及参考实施例11c和11d制备的TTS，在40℃和75％RH的储存稳定性测试中在最初和1个月后检测到的阿塞那平碱的量。
[0121] 图11c描述了根据实施例11a和参考实施例11c和11d制备的TTS在0至96小时的阿塞那平皮肤渗透速率。
[0122] 图11d描述了根据实施例11a和参考实施例11c和11d制备的TTS在72小时后的阿塞那平利用率。
[0123] 图11e至11g示出了根据实施例11a(图11e)、参考实施例11c(图11f)和参考实施例11d(图11g)制备的TTS的图片。
[0124] 图12a描述了根据参考实施例2d制备的TTS在0至9个月内，根据实施例12a、12b和12c在0至6个月内，在25℃和60％RH的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0125] 图12b描述了实施例12a、12b和12c在30℃和75％RH的储存稳定性测试中在0至6个月内检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0126] 图12c描述了参考实施例2d和实施例12a、12b和12c在0至6个月内在40℃和75％RH的储存稳定性测试中检测到的所有相关(即可能的降解产物)物质的总和。
[0127] 图12d描述了以下的TTS在25℃和60％RH的储存稳定性测试中检测到的阿塞那平碱的量：根据参考实施例2d和实施例9a、12a、12b和12c制备的TTS在最初和3个月后，根据实施例9a、12a、12b和12c制备的TTS在6个月后，以及根据参考实施例2d和实施例9a制备的TTS在9个月后。
[0128] 图12e描述了根据实施例9a、12a、12b和12c制备的TTS在30℃和75％RH的储存稳定性测试中在最初、3个月后和6个月后检测到的阿塞那平碱的量。
[0129] 图12f描述了根据参考实施例2d和实施例9a、12a、12b和12c制备的TTS在40℃和75％RH的储存稳定性测试中在最初、3个月后和6个月后检测到的阿塞那平碱的量。
[0130] 图13a描述了根据参考实施例2c和2d制备的TTS在0至168小时，于体内临床研究中获得的阿塞那平血浆浓度(具有标准差的算术平均值，以误差条表示)。
[0131] 图13b描述了根据参考实施例2c和2d制备的TTS在0-84小时，在体内临床研究中获得的阿塞那平血浆浓度(具有标准偏差作为误差条的算术平均值)。
[0132] 图13c描述了根据参考实施例2c和2d制备的TTS在体内临床研究中获得的0-168小时的阿塞那平葡糖苷酸血浆浓度(几何平均值，其具有几何平均值乘以/除以几何标准偏差作为误差条)。
[0133] 图13d描述了根据参考实施例2c和2d制备的TTS在体内临床研究中获得的0-96小时的阿塞那平葡糖苷酸血浆浓度(几何平均值，其具有几何平均值乘以/除以几何标准偏差作为误差条)。
[0134] 图13e描绘了在根据参考实施例2c和2d制备的TTS在体内临床研究中获得的0-108小时的N-去甲基-阿塞那平血浆浓度(几何平均值，其具有几何平均值乘以/除以几何标准偏差作为误差条)。
[0135] 发明详述
[0136] TTS结构
[0137] 本发明涉及用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有阿塞那平的自粘层结构。
[0138] 该自粘层结构可包含治疗有效量的阿塞那平并包含A)背衬层，和B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含1.阿塞那平，2.聚合物，3.另外的聚合物，和4.作为稳定剂的以下物质：α-生育酚和棕榈酸抗坏血酸酯。
[0139] 因此，所述用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统包括含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包含：
[0140] A)背衬层；
[0141] B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含：
[0142] 1.阿塞那平；
[0143] 2.选自丙烯酸聚合物的聚合物；
[0144] 3.另外的聚合物；以及
[0145] 4.作为稳定剂的以下物质：α-生育酚，其量为基质层组合物的0.01至2％，和抗坏血酸棕榈酸酯，其量为基质层组合物的至少0.01％。
[0146] 特别地，该背衬层基本上不可渗透阿塞那平。
[0147] 根据本发明的TTS可以是基质型TTS或储库型TTS，并且优选是基质型TTS。
[0148] 在这种基质型TTS中，阿塞那平、优选治疗有效量的阿塞那平被包含在含有阿塞那平的基质层中。在这种基质型TTS中的自粘层结构可包含一个或多个其他层，例如皮肤接触层。在这样的另外的层中，可以包含活性剂或可以不包含活性剂。如上所述，皮肤接触层即使被制成无活性剂层，也可在平衡后包含有阿塞那平，然后也可视为(另外的)基质层。该另外的层和含有阿塞那平的基质层可以包含相同的聚合物或不同的聚合物。任何含有阿塞那平的基质层和另外的层可以彼此直接接触或通过膜如速率控制膜分开。如果通过层压两个含有阿塞那平的基质层(它们具有基本相同的组成)来制备含有阿塞那平的层，则得到的双层视为一个基质层。
[0149] 在一些实施方案中，自粘层结构包含位于背衬层和基质层之间的附加储库层，以及位于附加储库层和基质层之间的另外的速率控制膜。
[0150] 在具体的实施方案中，根据本发明的自粘层结构包含另外的皮肤接触层。该另外的皮肤接触层是自粘的，并且在给药期间提供自粘层结构与患者皮肤之间的粘附。
[0151] 在这样的实施方案中，自粘层结构可以包括或不包括位于基质层和另外的皮肤接触层之间的膜，其中该膜优选是速率控制膜。
[0152] 在另一个实施方案中，根据本发明的自粘层结构不包含另外的皮肤接触层。然后通过其他方式(例如含有阿塞那平的基质层和/或粘合剂层)在给药期间提供自粘层结构与患者皮肤之间的充分粘附。
[0153] 因此，根据本发明的一些实施方案，该TTS可进一步包括粘合剂覆盖层或不包括粘合剂覆盖层，并且优选不包括粘合剂覆盖层。特别地，该粘合剂覆盖层大于含有阿塞那平的自粘层结构，并附着于其上以增强整个透皮治疗系统的粘合性能。所述粘合剂覆盖层还包括背衬层。所述粘合剂覆盖层的面积增加了TTS的整体尺寸，但不会增加释放面积。该粘合剂覆盖层包含自粘聚合物或选自丙烯酸聚合物、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、聚硅氧烷及其混合物的自粘聚合物混合物，它们可以与含有活性剂的自粘层结构中包含的任何聚合物或聚合物混合物相同或不同。
[0154] 根据本发明的自粘层结构通常位于可剥离的保护层(剥离衬垫)上，其在施加到患者皮肤表面之前立即从该保护层上除去。因此，该TTS还可包含剥离衬垫。以这种方式保护的TTS通常存储在接缝密封的袋中。该包装可以是儿童防护的和/或老年人友好的。
[0155] 基质层和基质层组合物
[0156] 如上文更详细的概述，本发明的TTS包含含有阿塞那平的基质层的自粘层结构，该基质层由基质层组合物组成。
[0157] 该基质层组合物包括：
[0158] 1.阿塞那平；
[0159] 2.选自丙烯酸聚合物的聚合物；
[0160] 3.另外的聚合物；以及
[0161] 4.作为稳定剂的以下物质：α-生育酚，其量为基质层组合物的0.01至2％，和抗坏血酸棕榈酸酯，其量为基质层组合物的至少0.01％。
[0162] 在本发明的一个具体实施方案中，该基质层组合物包含有阿塞那平和选自丙烯酸聚合物的聚合物，其中透皮治疗系统的释放面积为5至100cm2。
[0163] 在本发明的一些实施方案中，释放面积为5至100cm2、优选为5至80cm2、且更优选为10至50cm2，或者为50至80cm2，10至40cm2，或者为10至30cm2，或者为55至65cm2，即透皮治疗系统的释放面积为5至100cm2、优选为5至80cm2、且更优选为10至50cm2，或者为50至80cm2，
10至40cm2，或者为10至30cm2，或者为55至65cm2。
10至40cm2，或者为10至30cm2，或者为55至65cm2。
[0164] 在本发明的一些实施方案中，该基质层的面积重量为90至230g/m2、优选为110至210g/m2、且最优选为120至170g/m2。
[0165] 不希望受理论束缚，据信良好的体外皮肤渗透尤其是通过TTS中包含的阿塞那平的量来实现，其可以通过调节含有阿塞那平的层(例如基质层)的浓度和/或面积重量来双向控制。
[0166] 因此，在本发明的一些实施方案中，该透皮治疗系统单位释放面积含有至少2 2 2 2
0.70mg/cm 、优选至少0.80mg/cm 、更优选至少0.82mg/cm、最优选至少0.83mg/cm的阿塞那平。在本发明的一些其它实施方案中，该透皮治疗系统单位释放面积含有至少0.90mg/cm2、至少1.00mg/cm2、至少1.2mg/cm2、至少1.5mg/cm2或至少2.0mg/cm2的阿塞那平。
0.70mg/cm 、优选至少0.80mg/cm 、更优选至少0.82mg/cm、最优选至少0.83mg/cm的阿塞那平。在本发明的一些其它实施方案中，该透皮治疗系统单位释放面积含有至少0.90mg/cm2、至少1.00mg/cm2、至少1.2mg/cm2、至少1.5mg/cm2或至少2.0mg/cm2的阿塞那平。
[0167] 特别地，该透皮治疗系统含有0.70mg/cm2至4.0mg/cm2、优选0.80mg/cm2至3.0mg/cm2、更优选0.82mg/cm2至2.0mg/cm2、且最优选0.83mg/cm2至1.7mg/cm2的阿塞那平。
[0168] 在本发明的一些实施方案中，该基质层组合物为压敏粘合剂组合物。该基质层组合物可包含第二聚合物或可包含两种或更多种其他聚合物。
[0169] 根据本发明的一些实施方案，该基质层组合物中的总聚合物含量为该基质层组合物的60至95％，优选70至90％，更优选75至85％。在任何情况下，该基质层都包含足够量的聚合物以提供足够的内聚力。
[0170] 根据一些实施方案，TTS中含有的阿塞那平的量，特别是TTS的基质层中的阿塞那平的量为5-100mg，优选10-80mg，最优选15-60mg。
[0171] 在一些实施方案中，该透皮治疗系统的释放面积为5至100cm2，TTS中含有的阿塞那平的量为5-100mg。
[0172] 在本发明的一些实施方案中，该含有阿塞那平的基质层不含含量为该基质层组合物的10％的棕榈酸异丙酯，优选不含含量为该基质层组合物的5至15％的棕榈酸异丙酯，最优选不含棕榈酸异丙酯。
[0173] 在本发明的一些实施方案中，该含有阿塞那平的基质层不含含量为该基质层组合物的5％的肉豆蔻酸异丙酯，优选不含含量为该基质层组合物的1至10％的肉豆蔻酸异丙酯，最优选不含肉豆蔻酸异丙酯。
[0175] 在本发明的一些实施方案中，该含有阿塞那平的基质层不含氯化氢。
[0176] 在本发明的一些实施方案中，该含有阿塞那平的基质层不含乙酸钠或双乙酸钠。在另一个实施方案中，该含有阿塞那平的层不含二羧酸碱金属盐。在另一个实施方案中，该含有阿塞那平的层不含马来酸碱金属盐。
[0177] 在本发明的一些实施方案中，该基质层组合物不含含量为超过该基质层组合物的50％的任何聚硅氧烷和聚异丁烯。
[0178] 在一些实施方案中，该含有阿塞那平的基质层可通过干燥涂覆的涂层组合物而得到，其中涂层组合物中不包含盐酸。
[0179] 在本发明的一些实施方案中，该含有阿塞那平的基质层不含甲苯。
[0180] 在本发明的一些实施方案中，该含有阿塞那平的基质层可通过干燥涂覆的涂层组合物而得到，其中涂层组合物中不包含甲苯。
[0181] 阿塞那平
[0182] 根据本发明，该自粘层结构含有治疗有效量的阿塞那平，且该自粘层结构包含含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含有阿塞那平。
[0183] 虽然根据本发明，该活性剂可以以质子化或游离碱的形式存在于TTS中，但游离碱形式是优选的。
[0184] 因此，在一些实施方案中，该基质层组合物中的阿塞那平以游离碱的形式被包括在内。
[0185] 在一些实施方案中，可通过加入游离碱形式的阿塞那平获得该基质层组合物。
[0186] 特别地，基质层中至少90摩尔％、优选至少95摩尔％、更优选至少98摩尔％、最优选至少99摩尔％的阿塞那平以游离碱的形式存在。
[0187] 基质层中的阿塞那平可以完全溶解，或者该基质层组合物可以含有阿塞那平颗粒，其优选由阿塞那平游离碱构成。
[0188] 如上所述，TTS中的阿塞那平的量被认为对于活性物质的良好释放是重要的，并且可以例如通过阿塞那平浓度来调节。因此，在一些实施方案中，该基质层组合物中的阿塞那平的量为该基质层组合物的2至20％，优选3至15％，更优选4至12％。
[0189] 在一些实施方案中，通过定量HPLC测定，阿塞那平的纯度至少为95％，优选至少98％，更优选至少99％。定量HPLC可以使用具有UV检测的反相HPLC进行。特别地，如果以等度方式(isocratically)进行HPLC，则可以使用以下条件：
[0190] 柱：十八烷基相acc.Ph.Eur.2.2.29(USP L1相)Kromasil C18 125毫米×4毫米；5μm或等同物
[0191] 流动相：0.05摩尔KH2PO4缓冲液/甲醇/TEA(45:55:0.1；v:v:v)；pH 2.5±0.05(TEA＝三乙胺)
[0192] 梯度：等度
[0193] 流量：1.0毫升
[0194] 注射体积：30μL
[0195] 柱温：40℃
[0196] 波长：225nm，270nm和3-D场；评估在270nm进行
[0197] 运行时间：10分钟
[0198] 此外，如果使用梯度进行HPLC，则可以使用以下条件：
[0199] 柱：十八烷基相acc.Ph.Eur.2.2.29(USP L1相)Kinetex C18 EVO 100毫米×4.6毫米；2.1μm或等同物
[0200] 流动相：A：0.02摩尔KH2PO4缓冲液/甲醇/TEA(70:30:0.1；v:v:v)，调节至pH 2.5[0201] B：0.02摩尔KH2PO4缓冲液/甲醇/TEA(30:70:0.1；v:v:v)；调节至pH 2.5(TEA＝三乙胺)
[0202] 流量：0.7毫升
[0203] 注射量：30μL
[0204] 柱温：40℃
[0205] 波长：225nm，270nm和3-D场；评估在225nm进行
[0206] 运行时间：32分钟
[0207] 梯度曲线：0.00分钟：A:100％B:0％
[0208] 12.00分钟：A:40％B:60％
[0209] 18.00分钟：A:0％B:100％
[0210] 27.00分钟：A:0％B:100％
[0211] 27.01分钟：A:100％B:0％
[0212] 32.00分钟：A:100％B:0％
[0213] 聚合物
[0214] 如上所述，根据本发明的TTS包含自粘层结构，其包含由基质层组合物组成的含有阿塞那平的基质层，其中该基质层组合物包含聚合物。
[0215] 该聚合物为基质层提供足够内聚力。根据一些实施方案，该聚合物也可提供足够的粘合力。在那些实施方案中，聚合物选自压敏粘合剂聚合物。
[0216] 在优选的实施方案中，聚合物选自压敏粘合剂聚合物。
[0217] 适合作为根据本发明的聚合物的聚合物是丙烯酸聚合物。
[0218] 相应的商业产品可例如以商标名Duro-TakTM(丙烯酸聚合物，详见下文)获得。
[0219] 所述丙烯酸聚合物含有或不含官能团。
[0220] 相应的商业产品例如以商标名Duro-TakTM 387-2287(包含羟基的丙烯酸共聚物)、TM TMDuro-Tak 87-4287(包含羟基的丙烯酸共聚物)、Duro-Tak 387-2516(包含羟基的丙烯酸共聚物)、Duro-TakTM 387-2051(包含羧酸基团的丙烯酸共聚物)、Duro-TakTM 387-2353(包含羧酸基团的丙烯酸共聚物)、Duro-TakTM 387-4098(不含官能团的丙烯酸共聚物)和Duro-TakTM 387-9301(不含官能团的丙烯酸共聚物)获得。
[0221] 在一些实施方案中，所述聚合物选自包含官能团的丙烯酸聚合物，其中所述官能团选自羟基、羧酸基团、中和的羧酸基团及其混合物。优选地，该官能团限于羟基。
[0222] 在一些实施方案中，该聚合物选自不含羧酸基团或中和的羧酸基团或两者的丙烯酸聚合物，并且优选地，该聚合物选自不含酸性基团的丙烯酸聚合物。
[0223] 在进一步优选的实施方案中，该聚合物选自包含羟基且不含羧酸基团的丙烯酸聚合物，更优选地，该聚合物为基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟基乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，或基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸-2-羟基乙酯的共聚物。
[0224] 该基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟基乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物以商标名Duro-TakTM 387-2287(以不含交联剂的乙酸乙酯溶液形式提供)和Duro-TakTM 387-2516(以含有钛交联剂的乙酸乙酯、乙醇、庚烷和甲醇溶液的形式提供)商购。基于乙酸乙烯酯，丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸-2-羟基乙酯的共聚物(以不含交联剂的乙酸乙酯溶液形式提供)以商标名Duro-TakTM 387-4287商购。因此，取决于所使用的市售丙烯酸聚合物的类型，并且取决于是否将交联剂添加到涂层组合物中，最终的基质层中的聚合物通过交联剂交联(并且优选通过铝和/或钛交联剂交联)或不交联。
[0225] 在一些其他实施方案中，该聚合物选自不包含羟基且不包含羧酸基团的丙烯酸聚合物，并且优选地，该聚合物选自不包含官能团的丙烯酸聚合物。
[0226] 在进一步优选的实施方案中，该聚合物是基于丙烯酸甲酯、丙烯酸2-乙基己酯和叔辛基丙烯酰胺的共聚物，其可以商品名Duro-TakTM 387-9301(以乙酸乙酯的溶液形式提供)商购。
[0227] 在进一步优选的实施方案中，该聚合物是基于丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的TM共聚物，其可以商品名Duro-Tak 387-4098(以乙酸乙酯的溶液形式提供)商购。
[0228] 在一些优选的实施方案中，聚合物的量为该基质层组合物的50至90％,优选为60至85％，且更优选为65至80％。
[0229] 另外的聚合物
[0230] 如上所述，在根据本发明的TTS中，所述基质层聚合物包含另外的聚合物。
[0231] 特别感兴趣的是具有增强的吸水能力的聚合物，因为更高的吸水率和/或吸湿率有助于维持/改善基质层的粘合性能。
[0232] 因此，在一些实施方案中，基质层组合物包含另外的聚合物，其选自为基质层提供改善的吸水率和/或吸湿率的聚合物，这样的聚合物是本领域所公知的。其中，特别合适且优选的是聚乙烯基吡咯烷酮，特别是可溶性聚乙烯基吡咯烷酮。
[0233] 术语“可溶性聚乙烯吡咯烷酮”是指聚乙烯吡咯烷酮，也称为聚维酮，其在至少乙醇、优选也在水、二乙二醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇400、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸中多于10％可溶。可商购的聚乙烯吡咯烷酮的实例包括 12PF、 17PF、 25、30和 90F，由BASF提供，或聚维酮K90F。不同等级的 是
根据反映聚乙烯吡咯烷酮等级的平均分子量的K值定义的。 12PF的特征在于K值范围为10.2至13.8，对应于12的标称K值。 17PF的特征在于K值范围为15.3至
18.4，对应于17的标称K值。 25的特征在于K值范围为22.5至27.0，对应于25的标称K值， 30的特征在于K值范围为27.0至32.4，对应于30的标称K值。
90F的特征在于K值范围为81.0至97.2，对应于90的标称K值。优选的
等级是 12PF、 30和 90F。对于所有等级和类
型的聚乙烯吡咯烷酮，过氧化物的量优选为在一定范围内，特别地，过氧化物的量等于或小于500ppm，更优选等于或小于150ppm，最优选等于或小于100ppm。
根据反映聚乙烯吡咯烷酮等级的平均分子量的K值定义的。 12PF的特征在于K值范围为10.2至13.8，对应于12的标称K值。 17PF的特征在于K值范围为15.3至
18.4，对应于17的标称K值。 25的特征在于K值范围为22.5至27.0，对应于25的标称K值， 30的特征在于K值范围为27.0至32.4，对应于30的标称K值。
90F的特征在于K值范围为81.0至97.2，对应于90的标称K值。优选的
等级是 12PF、 30和 90F。对于所有等级和类
型的聚乙烯吡咯烷酮，过氧化物的量优选为在一定范围内，特别地，过氧化物的量等于或小于500ppm，更优选等于或小于150ppm，最优选等于或小于100ppm。
[0234] 在本发明的含义内，术语“K值”是指根据欧洲药典(Ph.Eur.)和USP专著“聚维酮(Povidone)”，从聚乙烯吡咯烷酮在水中的相对粘度计算的值。
[0235] 因此，在一些实施方案中，基质层组合物包括另外的聚合物，其中所述另外的聚合物为具有选自以下范围的K值的聚乙烯吡咯烷酮：
[0236] 9至15，优选为10.2至13.8，
[0237] 15至20，优选为15.3至18.4，
[0238] 20至27，优选为22.5至27.0，
[0239] 27至35，优选为27.0至32.4，以及
[0240] 75至110，优选为81.0至97.2，
[0241] 或其任何混合物，且更优选为具有K值为27.0至32.4范围内或81.0至97.2范围内的聚乙烯吡咯烷酮以及其任何混合物，且最优选的是K值在27.0至32.4范围内的聚乙烯吡咯烷酮。
[0242] 所述另外的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮以及优选的可溶性聚乙烯吡咯烷酮，可以例如基质层组合物的0至20％，优选为基质层组合物的5至15％，更优选基质层组合物的约10％的量存在。
[0243] 基质层组合物可以例如包含上述聚合物之一作为另外的一种或多种聚合物。也可以添加其他附加的聚合物和添加剂以增强内聚力和/或粘附力。
[0244] 其它聚合物减少冷流，因此特别适合作为另外的聚合物。聚合物基质可显示冷流，因为尽管粘度非常高，但这种聚合物组合物通常表现出非常缓慢地流动的能力。因此，在储存期间，该基质可在一定程度上流到背衬层的边缘。这是储存稳定性的问题，并且可以通过添加一些聚合物来阻止。碱性丙烯酸酯聚合物(例如Eudragit E100，它是基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物)可以例如用于减少冷流。因此，在一些实施方案中，该基质层组合物包括另外的碱性聚合物，特别是胺官能化的丙烯酸酯，例如Eudragit E100。
[0245] 根据一些实施方案，基质层组合物中聚合物的总含量为基质层组合物的60至95％，优选70至90％，更优选75至85％。
[0246] 稳定剂
[0247] 如上所述，根据本发明的TTS包括自粘层结构，该自粘层结构包含由基质层组合物组成的含有阿塞那平的基质层，其中该基质层组合物包含α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯。
[0248] 所述α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯作为稳定剂被包含于其中。发明人惊奇地发现，通过α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的协同组合，特别是某些特定的量，本发明制剂在阿塞那平含量和降解方面的稳定性得到改善。
[0249] 因此，所述基质层组合物包含作为稳定剂的以下物质：α-生育酚，其量为基质层组合物的0.01至2％，和抗坏血酸棕榈酸酯，其量为基质层组合物的至少0.01％。
[0250] 发明人还发现，通过添加焦亚硫酸钠可以进一步改善对稳定性的有利效果。因此，优选地，基质层组合物进一步包含作为稳定剂的偏亚硫酸氢钠，其量为基质层组合物的0至0.5％，优选为0.01至0.2％，更优选为0.05至0.15％。特别优选地，基质层组合物还包含含量为基质层组合物的约0.1％的焦亚硫酸钠作为稳定剂。在本申请涉及偏亚硫酸氢钠的情况下，任何其他亚硫酸盐或亚硫酸氢盐被认为作为替代实施方案而包括在本申请中。
[0251] 就α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的量而言，某些范围对稳定性具有特别有利的作用。
[0252] 因此，所述基质层组合物优选包含所述基质层组合物的至少0.025％的α-生育酚，和/或其量为最多1.5％或0.75％，优选为最多0.5％，更优选为最多0.1％的基质层组合物，且最优选为0.05％的基质层组合物。
[0253] 基质层组合物可进一步包含抗坏血酸棕榈酸酯，其量为基质层组合物的至少0.02％，优选为至少0.08％的基质层组合物，更优选为至少0.15％的基质层组合物，和/或为至多2.0或1.0％的基质层组合物，优选至多0.6％，更优选为0.2至0.4％的基质层组合物。
[0254] 在一些实施方案中，基质层组合物可包含选自以下的一种或多种其他稳定剂：抗坏血酸及其酯衍生物、丁基羟基甲苯、生育酚酯衍生物(例如生育酚乙酸酯和生育酚亚油酸酯)、羧酸，尤其是支链或直链烷基单羧酸、二羧酸或三羧酸，优选为支链或直链的C4至C16单羧酸，更优选异壬酸或庚酸，最优选3,5,5-三甲基己酸，及其任意组合。
[0255] 根据本发明的TTS有利地在阿塞那平含量以及阿塞那平降解方面显示出改善的稳定性。
[0256] 因此，在一些实施方案中，基质层最初(即，在制造后不久，例如在一周内)包含的阿塞那平的量为基质层中的阿塞那平理论量的至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，甚至更优选为至少98％。从用于涂层组合物的阿塞那平量和测试的TTS的经涂覆和干燥的基质层的(实际)面积重量计算出阿塞那平的理论量。
[0257] 基质层最初还可包含总量小于0.7％，优选小于0.5％，更优选小于0.3％，甚至更优选小于0.2％的与阿塞那平有关的降解物质。
[0258] 在某些其他实施方案中，根据本发明的TTS在储存时是稳定的，即它们可以维持初始阿塞那平含量值或呈现少量的降解产物，如下所示：
[0259] 在这样的实施方案之一中，在25℃和60％相对湿度下储存至少2个月，优选至少3个月后，基质层包含的阿塞那平的量为基质层中的阿塞那平理论量的至少90％，优选为至少92％，更优选至少94％，甚至更优选至少95％。
[0260] 在25℃和60％相对湿度下存储至少2个月，优选至少3个月后，基质层还可以包含总量小于1.0％，优选为小于0.7％，更优选为小于0.5％，甚至更优选为小于0.4％的阿塞那平相关降解物质。
[0261] 在另一个这样的实施方案中，在40℃和75％相对湿度下储存至少2个月，优选至少3个月后，基质层包含的阿塞那平的量为基质层中的阿塞那平理论量的至少88％，优选为至少90％，更优选为至少91％，且甚至更优选为至少92％。
[0262] 在40℃和75％相对湿度下保存至少2个月，优选至少3个月后，基质层还可以包含总量小于3.0％，优选为小于2.0％，更优选为小于1.5％，甚至更优选为小于0.7％的阿塞那平相关降解物质。
[0263] 为了确定阿塞那平含量和与阿塞那平有关的降解物质的总量，用适当的萃取溶剂提取TTS样品，阿塞那平碱以及各种可能的降解物质的量通过定量HPLC方法和紫外光度检测器测定。阿塞那平的含量是根据阿塞那平标准确定的。与阿塞那平有关的降解物质的总量(以％表示)是所有降解物质的峰面积之和，每个峰面积乘以响应因子，脱四氢阿塞那平为0.33，所有其他物质为1，除以测试样品的阿塞那平的峰面积，然后乘以100％。
[0264] 其它添加剂
[0265] 根据本发明的TTS的基质层组合物可以包含另外的赋形剂或添加剂，其选自另外的聚合物(如上所述)、交联剂、增溶剂、填充剂、增粘剂、增塑剂、稳定剂、软化剂、护肤物质、渗透增强剂(即在增加活性剂渗透性的意义上影响角质层的屏障性质的物质)、pH调节剂和防腐剂。特别优选的添加剂是增粘剂和稳定剂。这些添加剂可以以每种添加剂占该基质层组合物的0.001％至15％的量存在于含有阿塞那平的层中。在某个实施方案中，所有添加剂的总量为该基质层组合物的0.001％至25％。在下文中，在给出特定添加剂的量的范围的情况下，该范围是指每种添加剂的量。
[0266] 应注意，在药物制剂中，制剂组分根据其物理化学和生理学性质并根据其功能进行分类。特别地，这意味着不排除属于一类的物质或化合物落入另一类制剂组分中。例如某种聚合物可以是结晶抑制剂，但也可以是增粘剂。一些物质可以例如是一种典型的软化剂，但同时其作为渗透增强剂起作用。技术人员能够基于他的一般知识确定某种物质或化合物属于哪种类别的制剂组分。在下文中，提供了关于赋形剂和添加剂的细节，然而，这些细节不应被理解为是排他性的。本说明书中未明确列出的其他物质也可以根据本发明使用，并且对于一类制剂组分明确列出的物质和/或化合物不排除被用作本发明意义上的另一种制剂组分。
[0267] 交联剂可以选自铝和钛交联剂，例如乙酰丙酮铝、乙酰丙酮钛或聚钛酸丁酯，并且优选是钛交联剂。交联剂的量可以为该基质层组合物的0.005至1％，优选0.01至0.1％。该基质层组合物还可包含自交联的聚合物，即包含交联官能团如缩水甘油基，其在加热时反应。根据进一步的具体实施方案，该基质层组合物包含如上所述的交联剂和自交联聚合物。
[0268] 在一个实施方案中，该基质层组合物还包含增溶剂。该增溶剂优选改善阿塞那平在含有阿塞那平的层中的溶解度。优选的增溶剂包括例如中链和/或长链脂肪酸的甘油-、聚甘油-、丙二醇-和聚氧乙烯-的酯，例如甘油单亚油酸酯、中链甘油酯和中链甘油三酯、通过蓖麻油与环氧乙烷反应制备的非离子增溶剂及其可进一步含有脂肪酸或脂肪醇的任何混合物；纤维素和甲基纤维素及其衍生物如羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；各种环糊精及其衍生物；非离子三嵌段共聚物，其具有聚氧丙烯的中心疏水链，侧面是两个聚氧乙烯亲水链，称为泊洛沙姆；聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺基接枝共聚物，也简称为PVAc-PVCap-PEG，并称为 纯化等级的天然衍生的蓖麻油、聚乙二醇
400、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(如聚山梨醇酯80)或丙二醇；二乙二醇单乙醚；以及任何下面提到的可溶性聚乙烯吡咯烷酮，以及不溶性/交联聚乙烯吡咯烷酮，其也称为交联聚维酮如 CL、 CL-M和 CL-SF，和聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸
乙烯酯共聚物，也称为共聚维酮，如 VA64。
400、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(如聚山梨醇酯80)或丙二醇；二乙二醇单乙醚；以及任何下面提到的可溶性聚乙烯吡咯烷酮，以及不溶性/交联聚乙烯吡咯烷酮，其也称为交联聚维酮如 CL、 CL-M和 CL-SF，和聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸
乙烯酯共聚物，也称为共聚维酮，如 VA64。
[0269] 然而，下面提到的渗透增强剂也可以用作增溶剂。此外，结晶抑制剂也可用作增溶剂。
[0270] 填充剂如硅胶、二氧化钛和氧化锌可与聚合物结合使用，以便以所需方式影响一些物理参数，例如内聚力和粘合强度。
[0271] 在要求基质层具有自粘性并且选择一种或多种不能提供足够自粘性的聚合物的情况下，添加增粘剂。该增粘剂可选自甘油三酯、聚乙二醇、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯及其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯及其混合物。在一些实施方案中，该基质层组合物包含增粘剂，其量为该基质层组合物的5至15％。
[0272] 在一些实施方案中，基质层组合物包含中链甘油三酯。包含所述中链甘油三酯作为增粘剂，并提供改善的基质层对皮肤的粘附性。在一些实施方案中，可以在不损害皮肤渗透性能的情况下将足够量的中链甘油三酯添加到包含丙烯酸聚合物的含有阿塞那平的基质层组合物中。
[0273] 在这样的实施方案中，基质层组合物可包含中链甘油三酯，其量为基质层组合物的0.1至14％，优选为基质层组合物的1至13％，更优选为基质层组合物的3至12％，甚至更优选为基质层组合物的5至12％，最优选为基质层组合物的约10％。就粘附性而言，优选高含量的中链甘油三酯，但是在太高的浓度下内聚性可能变得不足。
[0274] 中链甘油三酯是衍生自甘油和三种中链脂肪酸的酯。甘油三酯的性质取决于脂肪酸组成，即基于中链甘油三酯中存在的所有脂肪酸衍生部分的组成(这是指基于一种辛酸，一种癸酸和一种十二烷酸的甘油三酯的3分子脂肪酸各自组成与以下混合物的脂肪酸组成相同：仅基于辛酸的第一甘油三酯，仅基于癸酸的第二甘油三酯，仅基于十二烷酸的第三甘油三酯)。
[0275] 在一些实施方案中，中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下的一种或多种组成：
[0276] (i)己酸，
[0277] (ii)辛酸，
[0278] (iii)癸酸，
[0279] (iv)十二烷酸，以及
[0280] (v)十四烷酸。
[0281] 在一些优选的实施方案中，中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下组成：
[0282] (i)0至5％己酸，
[0283] (ii)40.0至90.0％辛酸，
[0284] (iii)10.0至55.0％癸酸，
[0285] (iv)0至5％十二烷酸，以及
[0286] (v)0至2％十四烷酸。
[0287] 优选地，中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下组成：
[0288] (i)0至2％己酸，
[0289] (ii)50.0至80.0％辛酸，
[0290] (iii)20.0至45.0％癸酸，
[0291] (iv)0至2％十二烷酸，以及
[0292] (v)0至1％十四烷酸。
[0293] 在一些上述实施方案中，中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下组成：
[0294] (i)0至2％己酸，
[0295] (ii)50.0至65.0％辛酸，
[0296] (iii)30.0至45.0％癸酸，
[0297] (iv)0至2％十二烷酸，以及
[0298] (v)0至1％十四烷酸。
[0299] 在其它的一些上述的实施方案中，中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下组成：
[0300] (i)0至2％己酸，
[0301] (ii)65.0至80.0％辛酸，
[0302] (iii)20.0至35.0％癸酸，
[0303] (iv)0至2％十二烷酸，以及
[0304] (v)0至1％十四烷酸。
[0305] 中链甘油三酯还可具有一定的酸值、过氧化物值和/或羟基值。
[0306] 即，在一些实施方案中，中链甘油三酯的酸值为0.5mg KOH/g以下，优选为0.2mg KOH/g以下，最优选为0.1mg KOH/g以下。
[0307] 在一些其它实施方案中，中链甘油三酯的过氧化物值为5.0mequi O/kg以下，优选为2.0mequi O/kg以下，最优选为1.0mequi O/kg以下。
[0308] 在另外的一些其它实施方案中，中链甘油三酯的羟值为10mg KOH/g以下，优选8.0mg KOH/g以下，最优选5.0mg KOH/g以下。
[0310] 在一些实施方案中，该基质层组合物包含选自二乙二醇单乙醚、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、二甲基丙烯脲和丙二醇单酯与脂肪酸二酯的混合物的渗透增强剂。这种丙二醇单酯与脂肪酸二酯的混合物可例如以商标名Capryol商购，其是丙二醇单辛酸酯(II型)、丙二醇单酯与脂肪酸二酯的混合物(比例>90％的单酯和<10％的二酯，其中该脂肪酸主要由辛酸组成)。
[0311] 在一些其他实施方案中，该基质层组合物不包含选自油酸、油醇及其混合物的渗透增强剂，并且特别地，该基质层组合物根本不包含渗透增强剂。在另一个实施方案中，该基质层组合物不包含乙酸钠或双乙酸钠。在另一个实施方案中，该含有阿塞那平的层不包含二羧酸碱金属盐。在另一个实施方案中，该基质层组合物不包含马来酸碱金属盐。
[0312] 根据本发明的基质层组合物可包含pH调节剂。优选地，pH调节剂分别选自胺衍生物、无机碱衍生物、具有碱性和酸性官能团的聚合物。
[0313] 释放特征
[0314] 根据本发明的TTS被设计用于透皮给药阿塞那平至体循环达预定的延长的时间段。
[0315] 在一个方面，根据本发明的TTS在给药的至少24小时内、优选在给药的至少48小时内、更优选在给药的至少72小时内、最优选在给药的至少84小时内提供0.5至20mg/天、0.5至20mg/24h、500至20,000μg/天、500至20,000μg/24h、0.021至0.833mg/h或21至833μg/h，优选1.0至15mg/天、1.0至15mg/24h、1,000至15,000μg/天、1,000至15,000μg/24h、0.042至0.625mg/h或42至625μg/h，更优选2.0至10mg/天、2.0至10mg/24h、2,000至10,000μg/天、2,
000至10,000μg/24h、0.083至0.417mg/h或83至417μg/h的平均释放速率。
000至10,000μg/24h、0.083至0.417mg/h或83至417μg/h的平均释放速率。
[0316] 根据一些实施方案，用取皮的人类皮肤(dermatomed human skin)在Franz扩散池中测量，根据本发明的TTS在48小时或72小时提供阿塞那平的累积皮肤渗透速率为1μg/(cm2 h)至20μg/(cm2 h)，优选2μg/(cm2 h)至15μg/(cm2 h)，更优选4μg/(cm2 h)至12μg/(cm2 h)。
[0317] 在本发明的具体实施方案中，用取皮的人类皮肤在Franz扩散池中测量，如上所述的根据本发明的TTS提供如下的阿塞那平的皮肤渗透速率：
[0318] 在最初8小时内0μg/(cm2h)至10μg/(cm2h)，
[0319] 从第8小时到第24小时，2μg/(cm2h)至20μg/(cm2h)，
[0320] 从第24小时到第32小时，3μg/(cm2h)至20μg/(cm2h)，
[0321] 从第32小时到第48小时，3μg/(cm2h)至20μg/(cm2h)，
[0322] 从第48小时到第72小时，2μg/(cm2h)至15μg/(cm2h)。
[0323] 在一些实施方案中，用取皮的人类皮肤在Franz扩散池中测量，根据本发明的透皮治疗系统在48小时的时间段内提供阿塞那平的累积皮肤渗透量为0.05mg/cm2至1.0mg/cm2、优选0.1mg/cm2至0.7mg/cm2。
[0324] 在一些实施方案中，用取皮的人类皮肤在Franz扩散池中测量，根据本发明的透皮治疗系统在72小时的时间段内提供阿塞那平的累积皮肤渗透量为0.1mg/cm2至2.0mg/cm2、优选0.2mg/cm2至1.0mg/cm2。
[0325] 治疗方法/医疗用途
[0326] 根据本发明的一个具体方面，本发明的TTS用于治疗方法中，特别是用于治疗人类患者的方法。
[0327] 在一些实施方案中，根据本发明的TTS优选用于治疗精神病的方法中，更优选用于治疗选自精神分裂症、双相型障碍、创伤后应激障碍、严重抑郁障碍、痴呆相关的精神病、躁动和躁狂性精神病的一种或多种病症的方法中，特别是用于治疗人类患者的精神分裂症和/或双相型障碍的方法中，特别是用于治疗人类患者的双相型障碍的急性躁狂发作或混合发作的方法中。
[0328] 在一些实施方案中，根据本发明的TTS用于治疗成人或10至17岁的儿科患者的双相型障碍的急性躁狂发作或混合发作的方法中。在一些实施方案中，根据本发明的TTS在治疗人类患者(特别是成人)的双相型障碍的方法中用作锂或丙戊酸盐的辅助治疗。在一些实施方案中，根据本发明的TTS在治疗人类患者(特别是成人)的双相型障碍的方法中用作维持单药治疗。
[0329] TTS可以进一步用于治疗方法，其中给药间隔为至少24小时或1天，至少48小时或2天，或至少72小时或3天，和/或给药间隔可长达168小时或7天，长达120小时或5天，或长达96小时或4天。给药间隔可以特别是24小时或1天，48小时或2天，或84小时或3.5天。
[0330] 因此，本发明还涉及TTS，其用于治疗方法、特别是用于治疗精神分裂症和/或双相型障碍(特别是双相型障碍的急性躁狂发作或混合发作)的方法中、用于使用每日一次的TTS更换模式(给药间隔为24小时或1天)，每周两次的TTS更换模式(给药间隔为84小时或3.5天)或每周一次的TTS更换模式(给药间隔为168小时或7天)进行的连续不停的治疗中。
[0331] 根据本发明的TTS进一步优选用于治疗患者的方法中，其中该透皮治疗系统相对于等剂量的舌下给药阿塞那平提供至少一种阿塞那平相关副作用的减少。
[0332] 当使用导致阿塞那平的血浆暴露基本上相同的一剂透皮给药和舌下给药的阿塞那平时，应将相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平理解为为在临床研究中副作用的发生率和强度的对比。
[0333] 在另一个实施方案中，根据本发明的TTS还可以用于在患者中相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平减少至少一种阿塞那平相关副作用的方法中。
[0334] 在这种治疗患者的方法中或在这种减少至少一种阿塞那平相关副作用的方法中，以及在用于治疗方法的所有透皮治疗系统中、用于减少至少一种阿塞那平相关副作用的方法的透皮治疗系统中以及治疗方法和减少至少一种阿塞那平相关副作用的方法中通常可以进一步应用以下内容：
[0335] (i)特别地，所述至少一种阿塞那平相关副作用是疲劳、嗜睡、头晕、口腔感觉减退或其任何组合。
[0336] (ii)由于这些副作用减少，在一个实施方案中，用于该方法的本发明方法和透皮治疗系统特别适用于已经患有该病症(即患有疲劳、嗜睡、头晕或其任何组合)的人类患者。
[0337] (iii)此外，相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，至少一种阿塞那平相关副作用的发生率可降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％，和/或相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，至少一种阿塞那平相关副作用的强度可以降低。副作用的强度可以例如通过将副作用分类为表示“轻度”、“中度”或“严重”强度的量表来确定，并且可以通过对比中值强度来量化强度的降低。
[0338] (iv)在该实施方案中，阿塞那平相关副作用的至少一种可以是疲劳，并且相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，疲劳发生率可以减少至少约30％或至少约40％，和/或相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，疲劳强度可以减少。
[0339] (v)或者，阿塞那平相关副作用的至少一种可以是头晕，并且相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，头晕的发生率可以减少至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％。
[0341] 根据另一个具体方面，本发明还涉及治疗方法，特别是治疗人类患者的方法。
[0342] 本发明特别涉及治疗精神病的方法，特别涉及治疗选自精神分裂症、双相型障碍、创伤后应激障碍、严重抑郁障碍，痴呆相关的精神病、躁动和躁狂性精神病的一种或多种病症的方法，并且优选地涉及治疗人类患者的精神分裂症和/或双相型障碍(特别是双相型障碍的急性躁狂发作或混合发作)的方法，所述方法包括将根据本发明的透皮治疗系统施用于人类患者的皮肤。
[0343] 在一些实施方案中，本发明还涉及治疗成人或10至17岁的儿科患者的双相型障碍的急性躁狂发作或混合发作的方法。在一些实施方案中，本发明还涉及治疗人类患者(特别是成人)的双相型障碍的方法，其作为锂或丙戊酸盐的辅助治疗。在一些实施方案中，本发明还涉及治疗人类患者(特别是成人)的双相型障碍的方法中的维持单药治疗。
[0344] 本发明还涉及通过将本发明的透皮治疗系统施用于人类患者的皮肤达至少24小时或1天、至少48小时或2天或至少72小时或3天、和/或长达168小时或7天、长达120小时或5天或长达96小时或4天的治疗方法。特别地，可以将本发明的透皮治疗系统施用于人类患者的皮肤24小时或1天、48小时或2天或84小时或3.5天。
[0345] 因此，本发明还涉及使用每日一次的TTS更换模式(给药间隔为24小时或1天)、每周两次的TTS更换模式(给药间隔为84小时或3.5天)或每周一次的TTS更换模式(给药间隔为168小时或7天)进行连续不停的治疗的治疗方法。
[0346] 在这种方法中，如前所述，相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，该透皮治疗系统可以提供至少一种阿塞那平相关副作用的减少。
[0347] 在另一个实施方案中，相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，本发明还涉及在患者中减少至少一种阿塞那平相关副作用的方法，所述方法包括给药根据本发明的透皮治疗系统。
[0348] 本发明还涉及在以舌下给药阿塞那平疗法治疗的患者中减少至少一种阿塞那平相关副作用的方法，所述方法包括：
[0349] a)停止舌下给药阿塞那平疗法；和
[0350] b)将根据本发明的透皮治疗系统施用于患者的皮肤，其中相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，该透皮治疗系统提供至少一种阿塞那平相关副作用的减少。
[0351] 在这种方法中，该透皮治疗系统递送的阿塞那平的量等同于舌下给药阿塞那平疗法最初提供的阿塞那平的量。
[0352] 相对恒定的阿塞那平血浆浓度可以通过在人类受试者体内临床研究中获得的几种药代动力学参数来描述。
[0353] 因此，在一些实施方案中，本发明的透皮治疗系统：
[0354] 在至少48h或2天的给药中通过透皮递送提供0.5至20mg/天、0.5至20mg/24h、500至20,000μg/天、500至20,000μg/24h、0.021至0.833mg/h或21至833μg/h，优选为1.0至15mg/天、1.0至15mg/24h、1,000至15,000μg/天、1,000至15,000μg/24h、0.042至0.625mg/h或42至625μg/h，更优选为2.0至10mg/天、2.0至10mg/24h、2,000至10,000μg/天、2,000至
10,000μg/24h、0.083至0.417mg/h或83至417μg/h的平均释放速率，或
10,000μg/24h、0.083至0.417mg/h或83至417μg/h的平均释放速率，或
[0355] 在至少72h或3天的给药中通过透皮递送提供0.5至20mg/天、0.5至20mg/24h、500至20,000μg/天、500至20,000μg/24h、0.021至0.833mg/h或21至833μg/h，优选为1.0至15mg/天、1.0至15mg/24h、1,000至15,000μg/天、1,000至15,000μg/24h、0.042至0.625mg/h或42至625μg/h，更优选为2.0至10mg/天、2.0至10mg/24h、2,000至10,000μg/天、2,000至
10,000μg/24h、0.083至0.417mg/h或83至417μg/h的平均释放速率，或
10,000μg/24h、0.083至0.417mg/h或83至417μg/h的平均释放速率，或
[0356] 在至少84h或3.5天的给药中通过透皮递送提供0.5至20mg/天、0.5至20mg/24h、500至20,000μg/天、500至20,000μg/24h、0.021至0.833mg/h或21至833μg/h，优选为1.0至
15mg/天、1.0至15mg/24h、1,000至15,000μg/天、1,000至15,000μg/24h、0.042至0.625mg/h或42至625μg/h，更优选为2.0至10mg/天、2.0至10mg/24h、2,000至10,000μg/天、2,000至
10,000μg/24h、0.083至0.417mg/h或83至417μg/h的平均释放速率。
15mg/天、1.0至15mg/24h、1,000至15,000μg/天、1,000至15,000μg/24h、0.042至0.625mg/h或42至625μg/h，更优选为2.0至10mg/天、2.0至10mg/24h、2,000至10,000μg/天、2,000至
10,000μg/24h、0.083至0.417mg/h或83至417μg/h的平均释放速率。
[0357] 另外，在一些实施方案中，本发明的透皮治疗系统：
[0358] 通过透皮递送提供20至300(ng/ml)h或从大于300至450(ng/ml)h，优选30至200(ng/ml)h的AUC0-48，或
[0359] 通过透皮递送提供30至400(ng/ml)h或从大于400至600(ng/ml)h，优选50至300(ng/ml)h的AUC0-72，或
[0360] 通过透皮递送提供35至450(ng/ml)h或从大于450至700(ng/ml)h，优选60至350(ng/ml)h的AUC0-84。
[0361] 另外，在一些实施方案中，本发明的透皮治疗系统：
[0362] 通过透皮递送提供小于2.0，优选小于1.5，更优选小于1.3的Cmax与C48之比，或[0363] 通过透皮递送提供小于3.0，优选小于2.5，更优选小于2.0的Cmax与C72之比，或[0364] 通过透皮递送提供小于3.5，优选小于3.0，更优选小于2.5，最优选小于2.0的Cmax与C84之比。
[0365] 另外，在一些实施方案中，本发明的透皮治疗系统：
[0366] 通过透皮递送提供0.5至10ng/ml，优选1至8ng/ml的Cmax值。
[0367] 在所有这些实施方案中，如前所述，所述TTS可以用于治疗人类患者的方法中，其中所述透皮治疗系统相对于舌下阿塞那平的等效剂量提供至少减轻一种与阿塞那平有关的副作用。
[0368] 制备方法
[0369] 本发明还涉及用于透皮治疗系统的基质层的制备方法，以及相应的基质层结构和相应的TTS。
[0370] 根据本发明，用于透皮治疗系统的基质层的制备方法包括以下步骤：
[0371] 1)将至少以下组分：阿塞那平、丙烯酸聚合物、另外的聚合物、α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯在溶剂中混合以获得涂层组合物；
[0372] 2)将涂层组合物涂覆到背衬层或剥离衬垫或任何中间衬片上；和
[0373] 3)干燥涂覆的涂层组合物以形成基质层。
[0374] 在一些实施方案中，在步骤1)中，将至少以下组分：阿塞那平、丙烯酸聚合物、另外的聚合物、α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和焦亚硫酸钠在溶剂中混合以获得涂层组合物。
[0375] 在该制备方法中，优选在步骤1)中，将阿塞那平溶解以获得涂层组合物。
[0376] 在上述方法中，优选选自以下的溶剂：醇溶剂，特别是甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物，以及非醇溶剂，特别是乙酸乙酯、己烷、正庚烷、庚烷、石油醚、甲苯及其混合物，更优选选自乙醇和乙酸乙酯。
[0377] 在一些实施方案中，上述过程中的聚合物是丙烯酸聚合物，优选基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟基乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，或基于乙酸乙烯酯和2-苯乙烯丙烯酸己酯、丙烯酸-2-羟基乙酯的共聚物，其以溶液形式提供，优选以在乙酸乙酯、正庚烷、庚烷、甲醇、乙醇或其任何混合物中的溶液形式提供，其固体含量为30至60重量％。
[0378] 在一些优选的实施方案中，所述聚合物为丙烯酸聚合物，并且该聚合物是交联的。正如上面详细概述的那样，市售丙烯酸聚合物可以具有或不具有交联剂的溶液提供。另外，可在制备方法的步骤1)中加入另外的交联剂(即聚合物不附带的交联剂)。
[0379] 因此，在一些实施方案中，在步骤1)中使用另外的交联剂以获得涂层组合物，其中所述交联剂优选为铝或钛交联剂。在替代实施方案中，在步骤1)中不使用另外的交联剂来获得涂层组合物。
[0380] 如果在步骤1)中使用具有交联剂的聚合物溶液和/或如果使用另外的交联剂，则所述聚合物是交联的。在替代实施方案中，该聚合物是丙烯酸聚合物，并且该聚合物不交联。
[0381] 在步骤3中，干燥优选在室温和/或65至100℃，更优选70至90℃的温度中以一个或多个循环进行。实施例
[0382] 现在将参考所附的实施例更全面地描述本发明。然而，应理解，以下描述仅是说明性的，而不应以任何方式限制本发明。实施例中提供的关于组合物中成分的量或面积重量的数值可能由于制造差异而略有变化。
[0383] 参考实施例1A-C
[0384] 涂层组合物
[0385] 参考实施例1a至1c的含有阿塞那平的涂层组合物的配方总结在下表1.1中。制剂基于重量百分比，也如表1.1所示。
[0386] 表1.1
[0387]
[0388]
[0389] 涂层组合物的制备
[0390] 对于参考实施例1a，在不锈钢容器中加入α-生育酚。加入中链甘油三酯、丙烯酸类压敏粘合剂Duro TakTM 387-2516和聚乙烯吡咯烷酮，然后搅拌混合物直至获得澄清溶液(约40分钟)。缓慢加入阿塞那平，并在搅拌下溶解直至获得澄清溶液。
[0391] 对于参考实施例1b和1c，在烧杯中装入α-生育酚、阿塞那平和乙醇。加入丙烯酸压敏粘合剂Duro TakTM 387-2516，然后搅拌混合物直至获得澄清溶液(约10分钟)。在搅拌下缓慢加入聚乙烯吡咯烷酮，并在搅拌下溶解直至获得澄清溶液。
[0392] 参考实施例1a和1b的涂层组合物的涂覆
[0393] 将所得的含有阿塞那平的涂层组合物涂覆在聚对苯二甲酸乙二酯薄膜上(一侧硅化，厚度为75μm，可以用作剥离衬垫)，并在室温中干燥约10分钟，在80℃中干燥约20分钟。涂层厚度的面积重量分别为136.8g/m2(参考实施例1a)和151.5(参考实施例1b)。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
[0394] 涂层组合物的涂覆，参考实施例1c
[0395] 将所得的含有阿塞那平的涂层组合物涂覆在聚对苯二甲酸乙二酯薄膜(硅化的，厚度为100μm，可以用作剥离衬垫)上，并在室温中干燥约10分钟，在80℃中干燥约20分钟。涂层厚度使基质层的面积重量为111.3g/m2。将干燥膜的第一部分与聚对苯二甲酸乙二酯背衬层(厚度为23μm)层压。然后除去该第一部分的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜(硅化的，厚度为100mm，可以用作剥离衬垫)，并将第一部分的粘合部位层压在干燥的膜的第二个未改性部分的粘合部位上(包含剥离衬垫但不包含背衬层)。这导致包含有阿塞那平的自粘层结构，其基质层的面积重量为222.6g/m2，具有背衬层和剥离衬垫。
[0396] TTS的制备(与所有实施例相关)
[0397] 然后从包含有阿塞那平的自粘层结构中冲压出独立系统(TTS)。在特定的实施方案中，上述的TTS可以包含具有更大表面积，优选具有圆角的另一自粘层，其包含不含活性剂的压敏粘合剂基质层。当仅基于其物理性质，TTS不能充分粘附于皮肤时，和/或为了避免浪费，含有阿塞那平的基质层具有明显的拐角时(方形或矩形)，这是有利的。然后如本领域中的常规那样，即在保护性气氛下，通过用氮气冲洗，将TTS冲压并密封到初级包装材料的袋中。
[0398] 皮肤渗透速率的测量
[0399] 根据实施例1a以及参考实施例1b和1c制备的TTS的渗透量和相应的皮肤渗透速率是根据OECD指南(2004年4月13日通过)，通过使用7.0ml的Franz扩散池的体外实验确定的。使用了来自整容手术(女性腹部，出生于1955年)的人体皮肤的中厚皮片(Split thickness)。使用取皮机制备厚度为800μm的皮肤，所有TTS的表皮均完整。从TTS冲压出面积为1.151cm2的模切物(Diecuts)。在32±1℃的温度中测量阿塞那平在Franz池的受体介质中的渗透量(磷酸盐缓冲溶液pH 5.5，含0.1％叠氮盐作为抗菌剂)，并计算出相应的皮肤渗透速率。结果示于表1.2和图1a。
[0400] 表1.2
[0401]
[0402] *:与所有其他实施例一样，此实施例中的标准差是基于n方法计算的。
[0403] 阿塞那平的利用率
[0404] 根据72小时的累积渗透量和初始阿塞那平含量计算72小时的阿塞那平利用率。结果如表1.3和图1b所示。
[0405] 表1.3
[0406]
[0407] 体外实验表明，先前开发的参考配方具有良好的皮肤渗透速率以及阿塞那平的利用率(参考实施例1b和1c)。参考实施例1b和1c对应于参考实施例2d的配方(除了面积重量更高)，已对其进行了成功的体内临床研究(参见下文)。
[0408] 实施例2A、2B和参考实施例2C、2D
[0409] 涂层组合物
[0410] 实施例2a和2b以及参考实施例2b和2d的含有阿塞那平的涂层组合物的配方总结在下表2.1中。配方基于重量百分比，也如表2.1所示。
[0411] 表2.1
[0412]
[0413]
[0414] *标签面积重量
[0415] 涂层组合物的制备
[0416] 对于实施例2a，在烧杯中加入α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、中链甘油三酯和焦亚硫酸钠溶液。加入丙烯酸压敏粘合剂Duro TakTM 387-2516，然后搅拌混合物直到获得澄清溶液。在搅拌下缓慢加入聚乙烯吡咯烷酮，并在搅拌下溶解直至获得澄清溶液。加入约100g乙醇，并搅拌所得溶液。将阿塞那平转移到烧杯中并搅拌混合物。加入剩余的乙醇，并搅拌溶液。
[0417] 对于实施例2b，在烧杯中加入阿塞那平。将α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、中链甘油三酯、焦亚硫酸钠溶液、丙烯酸压敏胶Duro TakTM 387-2516、聚乙烯吡咯烷酮和乙醇按此顺序添加至阿塞那平中。搅拌所得混合物。
[0418] 对于参考实施例2c和2d，在不锈钢容器中加入α-生育酚。加入丙烯酸压敏粘合剂Duro TakTM 387-2516，然后搅拌混合物直到获得澄清溶液。在搅拌下缓慢加入聚乙烯吡咯烷酮，并在搅拌下溶解直至获得澄清溶液。将阿塞那平悬浮在乙醇中，并转移到不锈钢容器中。加入阿塞那平后，搅拌混合物直至获得澄清的浅黄色溶液。
[0419] 涂层组合物的涂覆，实施例2a和2b
[0420] 参见参考实施例1a和参考实施例1b的涂覆方法。对于实施例2b，涂层厚度产生的面积重量为133.0。对于实施例2a，产生了面积重量为140.2至143.8g/m2的不同的膜。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
[0421] 参考实施例2c和2d的涂层组合物的涂覆
[0422] 将所得的含有阿塞那平的含涂层组合物涂覆在聚对苯二甲酸乙二酯薄膜上(一侧硅化，厚度为75μm，可以用作剥离衬垫)，并在80℃中干燥约15分钟。根据标签要求(在下文中，在提及标签值时，应理解的是，实际值在标签值的±7.5％的公差内)，涂层厚度可提供约140g/m2的面积重量。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。残留溶剂量满足ICH指南Q3C(R3)的要求，即，甲醇≤3,000ppm、乙醇≤5,000ppm、乙酸乙酯≤5,000ppm和正庚烷≤5,000ppm。
[0423] TTS的制备
[0424] 对于实施例2a和2b，参见实施例1。对于参考实施例2c和2d，从包含有阿塞那平的自粘层结构中冲压出10cm2(参考实施例2c)和15cm2(参考实施例2d)的单独的系统。
[0425] 稳定性测定
[0426] 在不同的测试条件下(即储存在25℃和60％相对湿度(RH)以及40℃和75％RH的条件下)，对实施例2a以及参考实施例2c和2d进行了长期储存稳定性测试。根据ICH稳定性准则Q1A(R2)进行此处公开的所有稳定性测定(即，涉及所有实施例和参考实施例)。在不同的时间点，从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并通过特定的定量HPLC方法(使用紫外光度检测器)确定阿塞那平碱的含量以及各种可能的降解物质，基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算得出的阿塞那平含量。在整个说明书中，其他相关物质的含量均按照ICH稳定性指南Q1A(R2)列出。结果示于表2.2至2.7。所有相关(即可能的降解产物)物质的总和图如图2a和2b所示。
[0427] 表2.2
[0428]
[0429] *n.d.＝未检测到,LOR＝检出限(0.1％)
[0430] 表2.3
[0431]
[0432] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0433] 表2.4
[0434]
[0435] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0436] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰(artefact peaks))，初始值和第1个月的值太高且不可靠
[0437] 表2.5
[0438]
[0439] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0440] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰)，初始值和第1个月的值太高且不可靠[0441] 表2.6
[0442]
[0443] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0444] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰)，初始值和第1个月的值太高且不可靠[0445] 表2.7
[0446]
[0447] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0448] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰)，初始值和第1个月的值太高且不可靠[0449] 稳定性数据表明，在本发明的一些实施方案中，与先前开发的参考制剂(参考实施例2c和2d)相比，就阿塞那平碱的量(尤其是储存后剩余的阿塞那平碱的量)以及所有相关(即可能的降解产物)物质的总和而言，初始稳定性以及储存稳定性得到了显著改善。
[0450] 实施例3A-E
[0451] 涂层组合物
[0452] 实施例3a-e的含有阿塞那平的涂层组合物的配方总结在下表3.1中。配方基于重量百分比，也如表3.1所示。
[0453] 表3.1
[0454]
[0455]
[0456] 涂层组合物的制备
[0457] 如实施例2a所述制备实施例3a的涂层组合物。
[0458] 对于实施例3b和3c，在烧杯中加入α-生育酚。依此顺序加入中链甘油三酯、焦亚硫酸钠溶液和丙烯酸压敏胶Duro TakTM 387-2287，然后搅拌混合物。在搅拌下逐滴加入抗坏血酸棕榈酸酯溶液，然后在搅拌下加入聚乙烯吡咯烷酮，对于实施例3c，加入乙酰丙酮铝。分几批将阿塞那平与乙醇转移至混合物中，并搅拌所得混合物。
[0459] 对于实施例3d和3e，在烧杯中加入α-生育酚。依次加入中链甘油三酯，焦亚硫酸钠TM溶液，丙烯酸压敏胶Duro Tak 387-4287，抗坏血酸棕榈酸酯溶液和聚乙烯吡咯烷酮，然后搅拌混合物。加入阿塞那平，并搅拌混合物。在搅拌的同时添加乙醇(实施例3d)，或者将乙酰丙酮铝溶解在乙醇中并在搅拌的同时添加(实施例3e)。
[0460] 涂层组合物的涂覆
[0461] 参见参考实施例1a和参考实施例1b的涂覆方法。涂层厚度使基质层的面积重量分别为149.7g/m2(实施例3d)和146.8g/m2(实施例3e)。对于实施例3a、3b和3c，分别生成了面积重量为135.9至147.0g/m2、144.2至150.1g/m2，以及143.1至150.7g/m2的不同的膜。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
[0462] TTS的制备
[0463] 参见实施例1。
[0464] 稳定性测量
[0465] 在不同的测试条件下(即储存在25℃和60％相对湿度(RH)以及40℃和75％RH的条件下)，对实施例3a至3c进行了长期存储稳定性测试。在不同的时间点，从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并通过特定的HPLC定量方法(使用紫外光度检测器)确定阿塞那平碱的含量以及各种可能的降解物质，基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算得出的阿塞那平含量。结果示于表3.2至表3.7。所有相关(即可能的降解产物)物质的总和图如图3a和3b所示。
[0466] 此外，以相同的方式，确定了分别在5℃储存(如上所述，在N2气氛下包装)4.5、4、2和2个月的实施例2a、2b、3d和3e的TTS的阿塞那平碱以及各种可能的降解物质的量。结果显示在表3.8和图3c中。
[0467] 表3.2
[0468]
[0469]
[0470] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0471] 表3.3
[0472]
[0473] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0474] 表3.4
[0475]
[0476]
[0477] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0478] 表3.5
[0479]
[0480] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0481] 表3.6
[0482]
[0483] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0484] 表3.7
[0485]
[0486]
[0487] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0488] 表3.8
[0489]
[0490] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0491] 稳定性数据表明，在本发明的一些实施方案中，TTS提供了优异的初始以及储存稳定性。
[0492] 实施例4A和B
[0493] 涂层组合物
[0494] 实施例4a和4b的含有阿塞那平的涂层组合物的配方总结在下表4.1中。同样如表4.1所示，配方基于重量百分比。
[0495] 表4.1
[0496]
[0497] 涂层组合物的制备
[0498] 如实施例2b所述制备实施例4a的涂层组合物。
[0499] 对于实施例4b，向烧杯中加入阿塞那平。将α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、中链甘油三酯、焦亚硫酸钠溶液、丙烯酸压敏胶Duro TakTM 387-2287和聚乙烯吡咯烷酮依此顺序添加到阿塞那平中并搅拌所得混合物。将乙酰丙酮铝溶解在乙醇中，并在搅拌下加入到混合物中。
[0500] 涂层组合物的涂覆
[0501] 参见参考实施例1a和参考实施例1b的涂覆方法。涂层厚度使基质层的面积重量分别为143.2g/m2(实施例4a)和144.2g/m2(实施例4b)。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
[0502] TTS的制备
[0503] 参见实施例1。
[0504] 皮肤渗透速率的测量
[0505] 根据实施例4a和4b以及参考实施例1c制备的TTS的渗透量和相应的皮肤渗透速率是根据OECD指南(于2004年4月13日通过)通过用7.0ml Franz扩散池的体外实验确定的。使用了来自整容手术(女性腹部，出生于1982年)的人体皮肤的中厚皮片。使用取皮机制备厚度为800μm的皮肤，所有TTS的表皮均完整。从TTS冲切出面积为1.188cm2的模切物。在32±1℃的温度中测量阿塞那平在Franz池的受体介质中的渗透量(磷酸盐缓冲溶液pH 5.5，含0.1％叠氮盐作为抗菌剂)，并计算出相应的皮肤渗透速率。结果示于表4.2和图4a。
[0506] 表4.2
[0507]
[0508] *:与所有其他实施例一样，此实施例中的标准差是基于n方法计算的。
[0509] 阿塞那平的利用率
[0510] 根据72小时的累积渗透量和初始阿塞那平含量计算72小时的阿塞那平利用率。结果如表4.3和图4b所示。
[0511] 表4.3
[0512]
[0513] 体外实验表明，根据本发明的一些实施方案的配方(包含大量的作为增粘剂的中链甘油三酯以及特定组合的稳定剂)，可以出乎意料地保持先前开发的参考配方(参考实施例1c)的良好的皮肤渗透速率以及阿塞那平的利用率。参考实施例1c对应于参考实施例2d的配方(除了面积重量较高)，已对其进行了成功的体内临床研究(参见下文)。
[0514] 参考实施例5A-C
[0515] 涂层组合物
[0516] 参考实施例5a、5b和5c的含有阿塞那平的涂层组合物的配方总结在下表5.1中。配方基于重量百分比，如表5.1所示。
[0517] 表5.1
[0518]
[0519] 涂层组合物制备
[0520] 在烧杯中加入抗坏血酸棕榈酸酯。添加丙烯酸压敏粘合剂Duro TakTM 387-2516，搅拌混合物，并在搅拌的同时添加聚乙烯吡咯烷酮。依次加入阿塞那平和乙醇，并搅拌混合物直至获得澄清溶液。
[0521] 涂层组合物的涂覆
[0522] 参见参考实施例1a和参考实施例1b的涂覆方法。涂层厚度使基质层的面积重量分别为150.9g/m2(参考实施例5a)、146.7g/m2(参考实施例5b)和146.2g/m2(参考实施例5c)。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
[0523] TTS的制备
[0524] 参见实施例1。
[0525] 稳定性测量
[0526] 研究了在40℃和75％相对湿度保存2.5个月的参考实施例5a至5c的TTS以及在25℃和60％相对湿度保存12个月的参考实施例5a和5c的TTS的稳定性。从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并通过特定的HPLC定量方法(使用紫外光度检测器)确定阿塞那平碱的含量以及各种可能的降解物质，基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算得出的阿塞那平含量。结果显示在表5.2和5.3以及图5a和5b中。
[0527] 表5.2
[0528]
[0529] *LOR＝检出限(0.1％)
[0530] 表5.3
[0531]
[0532] *LOR＝检出限(0.1％)
[0533] 参考实施例5a-c的稳定性数据表明，抗坏血酸棕榈酸酯的存在和一定的较高含量对包含基于丙烯酸粘合剂的基质层和包括另外的聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)的阿塞那平制剂的初始和储存稳定性具有积极影响。
[0534] 参考实施例6A-D
[0535] 涂层组合物
[0536] 参考实施例6a、6b、6c和6d的含有阿塞那平的涂层组合物的配方总结在下表6.1中。配方基于重量百分比，如表6.1所示。
[0537] 表6.1
[0538]
[0539]
[0540] 涂层组合物的制备
[0541] 对于参考实施例6a，在烧杯中加入丙烯酸压敏胶Duro TakTM 387-2516。在搅拌的同时添加聚乙烯吡咯烷酮。依次加入阿塞那平和乙醇，并搅拌混合物。
[0542] 对于参考实施例6b至6d，在烧杯中加入α-生育酚。添加丙烯酸压敏粘合剂Duro TakTM 387-2516，搅拌混合物，并在搅拌的同时添加聚乙烯吡咯烷酮。依次加入阿塞那平和乙醇，并将混合物搅拌直至获得澄清溶液。
[0543] 涂层组合物的涂覆
[0544] 参见参考实施例1a和参考实施例1b的涂覆方法。涂层厚度使基质层的面积重量分别为144.2g/m2(参考实施例6a)、133.0g/m2(参考实施例6b)、149.0g/m2(参考实施例6c)和147.2g/m2(参考实施例6d)。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
[0545] TTS的制备
[0546] 参见实施例1。
[0547] 稳定性测量
[0548] 研究了在40℃和75％相对湿度保存2.5个月的参考实施例6a到6d的TTS以及在25℃和60％相对湿度保存12个月的参考实施例6a、6c和6d的TTS的稳定性。从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并通过特定的HPLC定量方法(使用紫外光度检测器)确定阿塞那平碱的含量以及各种可能的降解物质，基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算得出的阿塞那平含量。结果显示在表6.2和6.3以及图6a和6b中。
[0549] 表6.2
[0550]
[0551] *LOR＝检出限(0.1％)
[0552] 表6.3
[0553]
[0554] 参考实施例6a-d的稳定性数据表明，α-生育酚的存在和一定的较高含量对包含基于丙烯酸粘合剂的基质层和包括另外的聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)的阿塞那平制剂的初始和储存稳定性具有积极影响。
[0555] 参考实施例7A-D
[0556] 涂层组合物
[0557] 参考实施例7a、7b、7c和7d的含有阿塞那平的涂层组合物的配方总结在下表7.1中。配方基于重量百分比，也如表7.1所示。
[0558] 表7.1
[0559]
[0560] 涂层组合物的制备
[0562] 对于参考实施例7b至7d，在烧杯中加入焦亚硫酸钠溶液，并添加丙烯酸压敏粘合剂Duro TakTM 387-2516。在搅拌的同时添加聚乙烯吡咯烷酮。依次加入阿塞那平和乙醇，并搅拌混合物直至获得澄清溶液。
[0563] 涂层组合物的涂覆
[0564] 参见参考实施例1a和参考实施例1b的涂覆方法。涂层厚度使基质层的面积重量分别为147.7g/m2(参考实施例7a)、148.3g/m2(参考实施例7b)、147.6g/m2(参考实施例7c)和2
146.7g/m (参考实施例7d)。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
146.7g/m (参考实施例7d)。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
[0565] TTS的制备
[0566] 参见实施例1。
[0567] 稳定性测量
[0568] 研究了在40℃和75％RH储存2.5个月的参考实施例7a至7d的TTS的稳定性。从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并通过特定的HPLC定量方法(使用紫外光度检测器)确定阿塞那平碱的含量以及各种可能的降解物质，基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算得出的阿塞那平含量。结果显示在表7.2以及图7a中。
[0569] 此外，还通过使用UV光度检测器的特定定量HPLC方法测定了在参考实施例6a以及7a至7d的涂层组合物制备几天后，其阿塞那平碱的量以及各种可能的降解物质。结果示于在表7.3和图7b中。
[0570] 表7.2
[0571]
[0572] *LOR＝检出限(0.1％)
[0573] 表7.3
[0574]
[0575]
[0576] *LOR＝检出限(0.1％)
[0577] 参考实施例7a-d的稳定性数据表明，焦亚硫酸钠的存在和一定的较高含量对包含基于丙烯酸粘合剂的基质层和包括另外的聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)的阿塞那平制剂的初始稳定性具有积极影响。
[0578] 实施例8A-E
[0579] 涂层组合物
[0580] 实施例8a至8e的含有阿塞那平的涂层组合物的配方总结于下表8.1中。配方基于重量百分比，也如表8.1所示。
[0581] 表8.1
[0582]
[0583]
[0584] 涂层组合物的制备
[0585] 对于实施例8a至8e，向烧杯中加入α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯，加入丙烯酸类压敏粘合剂Duro TakTM 387-2516，并搅拌所得混合物。在搅拌的同时添加聚乙烯吡咯烷酮。依次加入阿塞那平和乙醇，并搅拌混合物直至获得澄清溶液。
[0586] 涂层组合物的涂覆
[0587] 参见参考实施例1a和参考实施例1b的涂覆方法。涂层厚度使基质层的面积重量分别为144.7g/m2(实施例8a)、139.2g/m2(实施例8b)、147.5g/m2(实施例8c)、145.8g/m2(实施例8d)和144.8g/m2(实施例8e)。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
[0588] TTS的制备
[0589] 参见实施例1。
[0590] 稳定性测量
[0591] 研究了在40℃和75％相对湿度保存2.5个月以及在25℃和60％相对湿度保存12个月的实施例8a至8e的TTS的稳定性。从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并通过特定的HPLC定量方法(使用紫外光度检测器)确定阿塞那平碱的含量以及各种可能的降解物质，基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算得出的阿塞那平含量。结果示于表8.2和8.3以及图8a和8b。
[0592] 表8.2
[0593]
[0594]
[0595] *LOR＝检出限(0.1％)
[0596] 表8.3
[0597]
[0598] *LOR＝检出限(0.1％)
[0599] 实施例8a-e的稳定性数据表明，α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯对包含基于丙烯酸粘合剂的基质层表现出积极影响，且包含的另外的聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)与一定量的α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯具有协同作用。
[0600] 实施例9A-E
[0601] 涂层组合物
[0602] 实施例9a至9e的含阿塞那平的涂层组合物的配方总结于下表9.1中。配方基于重量百分比，也如表9.1所示。
[0603] 表9.1
[0604]
[0605] 涂层组合物的制备
[0606] 在不锈钢容器(实施例9a至9c)或烧杯(实施例9d和9e)中加入一部分乙醇，在搅拌下滴加焦亚硫酸钠溶液，并搅拌混合物至少10分钟。在搅拌下滴加α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯溶液，并搅拌所得混合物至少20分钟。在搅拌下加入中链甘油三酯后，在烧杯中称量聚乙烯吡咯烷酮，并在搅拌下加入到混合物中。在实施例9e的情况下，加入异壬酸并将混合物搅拌至少10分钟。在添加聚乙烯吡咯烷酮之前，将丙烯酸压敏胶Duro TakTM 387-2516称量至反应混合物中，搅拌所得混合物并静置，然后在烧杯中称重阿塞那平并将其与其余部分的乙醇添加到混合物中。搅拌混合物直到获得澄清溶液。
[0607] 涂层组合物的涂覆
[0608] 参见参考实施例1a和参考实施例1b的涂覆方法。涂层厚度使基质层的面积重量分别为136.6g/m2(实施例9d)和135.1g/m2(实施例9e)。对于实施例9a，产生了面积重量为140.2至148.7g/m2的不同的膜。对于实施例9b，产生了面积重量为140.5至145.6g/m2的不同的膜。对于实施例9c，产生了面积重量为137.0至148.9g/m2的不同的膜。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
[0609] TTS的制备
[0610] 参见实施例1。
[0611] 稳定性测量
[0612] 在不同的测试条件下(即在25℃和60％相对湿度(RH)，30℃和75％RH以及40℃和75％RH的条件储存)，对实施例9a至9e进行了长期储存稳定性测试。在不同的时间点，从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并通过特定的HPLC定量方法(使用紫外光度检测器)确定阿塞那平碱的含量以及各种可能的降解物质，基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算得出的阿塞那平含量。结果示于表9.2至9.16。与参考实施例2d相比(于25℃和60％RH以及在40℃和75％RH储存)，所有相关物质(即可能的降解产物)的总和图如图9a至9f所示。
[0613] 表9.2
[0614]
[0615]
[0616] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0617] 表9.3
[0618]
[0619] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0620] 表9.4
[0621]
[0622] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0623] 表9.5
[0624]
[0625] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0626] 表9.6
[0627]
[0628] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0629] 表9.7
[0630]
[0631]
[0632] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0633] 表9.8
[0634]
[0635] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0636] 表9.9
[0637]
[0638] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0639] 表9.10
[0640]
[0641] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0642] 表9.11
[0643]
[0644] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0645] 表9.12
[0646]
[0647]
[0648] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0649] 表9.13
[0650]
[0651] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0652] 表9.14
[0653]
[0654] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0655] 表9.15
[0656]
[0657] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0658] 表9.16
[0659]
[0660] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0661] 稳定性数据表明，在本发明的一些实施方案中，与先前开发的参考制剂(参考实施例2d)相比，就阿塞那平碱的量(尤其是储存后剩余的阿塞那平碱的量)以及所有相关(即可能的降解产物)物质的总和而言，初始稳定性以及储存稳定性得到了显著改善。
[0662] 实施例10A和B
[0663] 涂层组合物
[0664] 实施例10a和10b的含有阿塞那平的涂层组合物的配方总结在下表10.1中。配方基于重量百分比，也如表10.1所示。
[0665] 表10.1
[0666]
[0667] 涂层组合物的制备
[0668] 对于实施例10a，在烧杯中加入一部分乙醇，在搅拌下滴加焦亚硫酸钠溶液，并将混合物搅拌至少10分钟，然后在搅拌下滴加α-生育酚。对于实施例10b，向烧杯中加入α-生育酚以及部分乙醇。向在乙醇中的包含α-生育酚(实施例10b)和焦亚硫酸钠(实施例10a)的混合物中滴加抗坏血酸棕榈酸酯溶液，并搅拌至少20分钟。在搅拌下加入中链甘油三酯后，在烧杯中称量聚乙烯吡咯烷酮，并在搅拌下加入到混合物中。将丙烯酸类压敏粘合剂Duro TakTM 387-2516称重到反应混合物中，搅拌所得混合物并静置，然后在烧杯中称量阿塞那平，并与剩余部分的乙醇一起加入到混合物中。搅拌混合物直到获得澄清溶液。
[0669] 涂层组合物的涂覆
[0670] 参见参考实施例1a和参考实施例1b的涂覆方法。涂层厚度使基质层的面积重量分别为135.9g/m2(实施例10a)和137.2g/m2(实施例11b)。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
[0671] TTS的制备
[0672] 参见实施例1。
[0673] 稳定性测量
[0674] 在不同的测试条件下(即在25℃和60％相对湿度(RH)，30℃和75％RH以及40℃和75％RH的条件下存储)对实施例10a和10b进行了长期储存稳定性测试。在不同的时间点，从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并通过特定的HPLC定量方法(使用紫外光度检测器)确定阿塞那平碱的含量以及各种可能的降解物质，基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算得出的阿塞那平含量。结果示于表10.2至10.7。在图10a至10c中，示出了与实施例9a相比，并且与参考实施例2d(在25℃和60％RH以及40℃和75％RH的条件下存储)相比，所有相关物质(即可能的降解产物)的总和图。
[0675] 表10.2
[0676]
[0677] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0678] 表10.3
[0679]
[0680]
[0681] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0682] 表10.4
[0683]
[0684] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0685] 表10.5
[0686]
[0687] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0688] 表10.6
[0689]
[0690] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0691] 表10.7
[0692]
[0693] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0694] 稳定性数据表明，通过组合使用α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯可以提高稳定性以及储存稳定性，并且添加一定量的焦亚硫酸钠对总体储存稳定性有积极影响。
[0695] 实施例11A和参考实施例11B、11C和11D
[0696] 涂层组合物
[0697] 实施例11a的含阿塞那平的涂层组合物的配方以及参考实施例11b，11c和11d的配方总结于下表11.1中。配方基于重量百分比，也如表11.1所示。
[0698] 表11.1
[0699]
[0700]
[0701] 涂层组合物的制备
[0702] 如实施例9d和10a所述制备实施例11a的涂层组合物。
[0703] 对于参考实施例11b，在烧杯中加入阿塞那平马来酸酯，加入氢氧化钠溶液并搅拌混合物。随着混合物固化，加入乙醇，并进一步搅拌混合物。将丙烯酸压敏粘合剂Duro Tak TM 387-2516称重到反应混合物中，然后搅拌并使其静置，并再次搅拌。所得混合物是不均匀的，因此不可能涂覆组合物。
[0704] 对于参考实施例11c，在烧杯中加入阿塞那平马来酯并加入乙醇。将丙烯酸压敏粘合剂Duro TakTM 387-2516称重到反应混合物中，然后将其搅拌并静置，并再次搅拌直至获得包含未溶解颗粒的澄清溶液。
[0705] 对于参考实施例11d，在烧杯中加入阿塞那平马来酸酯和碳酸氢钠。加入乙醇，并将丙烯酸压敏粘合剂Duro TakTM 387-2516称重到反应混合物中，然后搅拌。在烧杯中称量聚乙烯吡咯烷酮，并在搅拌下将其添加到混合物中。依此顺序逐滴添加氢氧化钠溶液和中链甘油三酯。获得白色均匀溶液。
[0706] 涂层组合物的涂覆，实施例11a和参考实施例11c实施例11d
[0707] 参见参考实施例1a和参考实施例1b的涂覆方法。涂层厚度使基质层的面积重量分别为145.3g/m2(实施例11a)、153.4g/m2(参考实施例11c)和144.3g/m2(参考实施例11d)。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。如上所述，涂覆对于参考实施例11b是不可能的。参考实施例11c的涂覆的基质层明显不均匀，这可能是由于未溶解的碳酸氢钠颗粒和粘附力不足所致。实施例11a的涂覆的基质层表现出优异的粘附性，而参考实施例11d的涂覆的基质层仅表现出中等粘附性。
[0708] TTS的制备
[0709] 参见实施例1。图11e至11g分别显示了根据实施例11a、参考实施例11c和参考实施例11d制备的TTS的图片。从这些图中可以看出，实施例11a和参考实施例11d的TTS表面是光滑的，而参考实施例11b的TTS表面是粗糙的，表明基质层是不均匀的。
[0710] 稳定性测量
[0711] 研究了实施例11a以及参考实施例11c和11d的TTS的初始稳定性以及在40℃和75％RH下储存1个月后的稳定性。从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并通过特定的HPLC定量方法(使用紫外光度检测器)确定阿塞那平碱的含量以及各种可能的降解物质，基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算得出的阿塞那平含量。结果示于表11.2和11.3以及图11a和11b。
[0712] 表11.2
[0713]
[0714] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0715] 表11.3
[0716]
[0717] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0718] 这些数据表明，本发明的配方能够通过组合使用α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯来稳定阿塞那平游离碱，并且以这种方式获得的稳定性甚至比依靠更稳定的阿塞那平马来盐通过氢氧化钠去质子原位生产阿塞那平游离碱的配方更高。(参考实施例11d)。
[0719] 活性剂的游离碱形式的原位生产由于盐形式的渗透性降低而被认为是不利的，这就是为什么基于阿塞那平马来酸酯的制剂的体外皮肤渗透表现较低，据推测取决于去质子反应的时间(参见下述的皮肤渗透速率测量)。
[0720] 另外，如参考实施例11b和11c所示，去质子化剂如碳酸氢钠或氢氧化钠的使用也导致涂层组合物变得困难(参见图11c)甚至无法形成制剂，从而无法获得TTS(参考实施例11b)。
[0721] 皮肤渗透速率的测量
[0722] 根据实施例11a以及参考实施例11c和11d制备的TTS的渗透量和相应的皮肤渗透速率是根据OECD指南(2004年4月13日通过)通过使用7.0ml Franz扩散池的体外实验确定的。使用了来自整容手术(腹部，出生于1964年)的人体皮肤的中厚皮片。使用取皮机制备厚度为800μm的皮肤，所有TTS的表皮均完整。从TTS冲切出面积为1.157cm2的模切物。在32±1℃的温度中测量阿塞那平在Franz池的受体介质中的渗透量(磷酸盐缓冲溶液pH 5.5，含0.1％叠氮盐作为抗菌剂)，并计算出相应的皮肤渗透速率。结果示于表11.4和图11c中。
[0723] 表11.4
[0724]
[0725]
[0726] *:与所有其他实施例一样，此实施例中的标准差是基于n方法计算的。
[0727] 阿塞那平的利用率
[0728] 根据72小时的累积渗透量和初始阿塞那平含量计算72小时的阿塞那平利用率。结果如表11.5和图11d所示。
[0729] 表11.5
[0730]
[0731] 体外实验表明，对于实施例11a，其令人惊奇地保持了先前开发的参考制剂(参考实施例1b和1c)的良好皮肤渗透速率以及对阿塞那平的利用率，实施例11a代表了本发明的制剂且提供了改善的稳定性(参见上面以及图11a和11b)。尽管参考实施例11d能够提供稍低但仍可接受的皮肤渗透速率，但是对于所述参考实施例11d的稳定性却是不能接受的(见上文)。另一方面，参考实施例11c没有提供可接受的表皮渗透速率(参见图11c)，阿塞那平利用率也很低(上面的表11.5以及图11d)。
[0732] 就阿塞那平的降解以及阿塞那平的含量而言，本发明的制剂能够提供改善的稳定性，同时保持优异的皮肤渗透速率。
[0733] 实施例12A-C
[0734] 涂层组合物
[0735] 实施例12a至12c的含有阿塞那平的涂层组合物的配方总结于下表12.1中。配方基于重量百分比，也如表12.1所示。
[0736] 表12.1
[0737]
[0738]
[0739] 涂层组合物的制备
[0740] 在不锈钢容器中加入一部分乙醇，在搅拌下滴加焦亚硫酸钠溶液，并搅拌混合物至少10分钟。在搅拌下滴加α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯溶液，并搅拌所得混合物至少20分钟。在搅拌下加入中链甘油三酯后，在烧杯中称量聚乙烯吡咯烷酮，并在搅拌下加入到混合物中。将丙烯酸类压敏粘合剂Duro TakTM 387-4287称重到反应混合物中，将所得混合物搅拌并静置，然后将乙酰丙酮铝和阿塞那平分别在烧杯中称量，并与其余部分的乙醇一起加入到混合物中。搅拌混合物直至获得均匀溶液。
[0741] 涂层组合物的涂覆
[0742] 参见参考实施例1a和参考实施例1b的涂覆方法。产生的不同的膜，其面积重量在139.9和149.7g/m2(实施例12a)之间、142.0和147.5g/m2(实施例12b)之间以及138.2和
143.3g/m2之间。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
143.3g/m2之间。将干燥的膜与聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬层(厚度为23μm)层压以提供含有阿塞那平的自粘层结构。
[0743] TTS的制备
[0744] 参见实施例1。
[0745] 稳定性测量
[0746] 对于实施例12a至12c，在不同的测试条件下(即在25℃和60％相对湿度(RH)、30℃和75％RH以及40℃和75％RH的条件下储存)进行了长期储存稳定性测试。在不同的时间点，从TTS提取样品，用适当的萃取溶剂萃取，并通过特定的HPLC定量方法(使用紫外光度检测器)确定阿塞那平碱的含量以及各种可能的降解物质，基于由测试的TTS的(实际)面积重量计算得出的阿塞那平含量。结果显示在表12.2至12.10以及图12a至12f中，其中图12a至12c描绘了与参考实施例2d相比检测到的可能降解物质的总和(可在25℃和60％RH以及40℃和75％RH的条件下储存)，图12d至12f描述了与实施例9a相比和与参考实施例2d(其中有数据可用)相比的阿塞那平碱的量。
[0747] 表12.2
[0748]
[0749] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0750] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰)，初始值太高且不可靠
[0751] 表12.3
[0752]
[0753] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0754] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰)，初始值太高且不可靠
[0755] 表12.4
[0756]
[0757] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0758] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰)，初始值太高且不可靠
[0759] 表12.5
[0760]
[0761] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0762] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰)，初始值太高且不可靠
[0763] 表12.6
[0764]
[0765]
[0766] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0767] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰)，初始值太高且不可靠
[0768] 表12.7
[0769]
[0770] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0771] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰)，初始值太高且不可靠
[0772] 表12.8
[0773]
[0774]
[0775] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0776] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰)，初始值太高且不可靠
[0777] 表12.9
[0778]
[0779] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0780] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰)，初始值太高且不可靠
[0781] 表12.10
[0782]
[0783] *n.d.＝未检测到，LOR＝检出限(0.1％)
[0784] 由于HPLC分析中的系统误差(假峰)，初始值太高且不可靠
[0785] 实施例12a-c的稳定性数据表明，一些丙烯酸聚合物的使用导致阿塞那平制剂的优异的初始和储存稳定性，特别是在储存后残留的阿塞那平碱的量方面。
[0786] 体内临床研究
[0787] 体内临床研究
[0788] 进行了一项体内临床试验，以研究与舌下给药相比，经皮施用参考实施例2c和2d的TTS后阿塞那平的相对生物利用度。该研究是根据起源于《赫尔辛基宣言》的道德原则进行的。
[0789] 试验设计
[0790] 该试验在单中心、I期、3个治疗的开放标签设计中进行，其中具有3个治疗期，在16个健康男性和女性受试者中治疗顺序固定，将参考实施例2c和2d中制备的TTS单剂量透皮给药后阿塞那平在血浆中的相对生物利用度与目前市售的舌下片剂( 5mg)的进行比较。
[0791] 对于每个受试者，该试验包括：
[0792] ·获得知情同意书和评估受试者资格的流动筛查期。根据筛查结果将受试者纳入试验中。
[0793] ·由3个连续治疗期(每隔几天一次)组成的治疗和观察期。
[0794] ·最后一次治疗结束后进行的一次随访。
[0795] 关于3个连续治疗期，受试者在第1期的第一天接受5mg阿塞那平b.i.d.(＝每天两次)(对照)的舌下片剂，在第2期期间接受单剂量的参考实施例2c中制备的TTS(3TTS，每个10cm2)，并且在第3期期间接受单剂量的参考实施例2d中制备的TTS(1TTS，15cm2)。
[0796] 试验人群的选择
[0797] 只有满足所有纳入标准且没有排除标准的受试者被包括在该治疗阶段中。在筛选时评估标准，并在第1阶段的第-1天进行重新检查。
[0798] 纳入标准
[0799] 受试者必须满足以下所有标准才有资格参与治疗期。
[0800] 1.在研究期间能够理解并遵循指示的受试者。
[0801] 2.签署知情同意书。
[0802] 3.白种人。
[0803] 4.年龄≥18且≤55岁。
[0804] 5.不抽烟者。
[0806] 7.体重在正常范围内，即根据体重指数(BMI)的可接受值在18.0至29.4kg/m2之间。
[0807] 8.正常血压(收缩压(SBP)≥90≤139mmHg；舒张压≥55≤89mmHg)，在仰卧位置休息5分钟后测量。
[0808] 9.心率≥50且≤99b/min，在仰卧位置休息5分钟后测量。
[0809] 10.ECG记录无临床显著异常。
[0810] 11.在第一次给药之前至少7天没有发热或传染病。
[0811] 排除标准
[0812] 为了确保受试者健康且处于可比较的状态，应用以下排除标准。
[0813] 生活方式限制
[0814] 1.显示黄嘌呤消耗过量(每天超过5杯咖啡或等同物)。
[0815] 2.超过适度的饮酒(每天定期摄入>35克乙醇或者每周定期摄入>245g)。
[0817] 4.素食主义者。
[0818] 5.阳性的药物筛选。
[0819] 6.阳性的酒精呼气测试。
[0820] 7.在第一次给药前48小时内食用含黄嘌呤的食物或饮料以及葡萄柚汁或塞维利亚橙子。
[0821] 8.在第一次给药前72小时内食用炭烤食物、西兰花或孢子甘蓝。
[0822] 既往用药
[0824] 内科和外科病史
[0825] 10.显示任何活动性身体疾病、急性或慢性。
[0826] 11.任何药物过敏、哮喘、荨麻疹或其他严重过敏性体质的历史以及目前的花粉热。
[0827] 12.所研究剂型的任何组分的任何超敏反应史。
[0828] 13.任何慢性胃炎或消化性溃疡的病史。
[0830] 15.吉尔伯特综合症。
[0831] 16.在第一次给药前7天内有任何胃肠道疾病。
[0832] 17.TTS施用部位的任何疤痕、痣、纹身、皮肤刺激或过度毛发生长。
[0833] 18.在过去的12个月中，出现C-SSRS(哥伦比亚自杀严重程度评定量表)上任何2至5型的自杀意念(即积极的自杀念头、积极的自杀思想与方法、有意愿但没有具体计划的积极自杀思想、或有计划和意图的积极自杀思想)。
[0834] 实验室检查
[0835] 19.具有临床相关性的参考范围之外的实验室值(例如提示未知疾病并需要由研究者评价进一步的临床评估)，尤其是关于天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)的实验室值。
[0837] 21.乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的阳性检测。
[0838] 22.抗丙型肝炎病毒抗体(Anti-HCV)的阳性检测。
[0839] 其他
[0840] 23.在签署知情同意书之前30天内献血。
[0841] 24.在签署知情同意书之前，参与临床研究的治疗阶段达30天或在之前的临床试验的随访期间被阻止。
[0842] 25.有生育能力的妇女不使用高效的节育方法。高效的节育方法定义为当一贯和正确使用时导致低失败率即每年低于1％的那些方法(例如宫内节育器和避孕套的组合)。女性受试者被认为具有生育能力，除非通过子宫切除术或双侧输卵管结扎术的手术排除或绝经后至少2年。
[0843] 26.孕妇或哺乳期妇女。
[0844] 研究期间的治疗
[0845] 在研究期间施用的治疗总结在下表13.1中，并且它们的特征在下面详述。
[0846] 表13.1
[0847]
[0848] b.i.d.＝每天两次；q12h＝每12小时
[0849] 在第1阶段施用的对照制剂含有活性成分马来酸阿塞那平，并且由N.V.Organon,Oss,Netherlands以商标名 5mg Sublingualtabletten销售。该药房中心号码(PZN)为07728207。
[0850] 舌下片剂(对照)的给药
[0851] 根据产品特征概述中给出的给药说明，舌下片剂仅在第一天的早晨和晚上给药，两次给药之间间隔12小时。指导受试者将片剂置于舌下至少10分钟，以使舌下片剂溶解，而不是咀嚼或吞咽舌下片剂。
[0852] TTS的施用
[0853] 将TTS施用于上胸部或上背部的完整皮肤。如果需要，在施用之前，用剪刀修剪(非剃光)施用区域上的毛发。指示受试者在施用TTS之前确认皮肤不含洗涤剂、油和脂肪。将TTS置于所需位置并用手指或手掌按压至少30秒以将TTS固定在皮肤表面上。在需要并且为了避免进一步脱离的情况下，另外用不含活性剂的粘合剂覆盖层固定TTS。将任选的粘合剂覆盖层置于TTS上方，使得每一侧均被粘合剂覆盖层覆盖。然后，为了固定TTS，用手指或手掌再次按压至少30秒。3.5天(84小时，第2期和第3期)后除去TTS。除去后，处理使用过的TTS(如果适合包括粘合剂覆盖层)并在氮气下在冰箱中储存，直至将它们进一步分析。
[0854] 每个受试者的给药时机
[0855] 在第1期的第一天，没有供应早餐；受试者在早晨给药前被禁食过夜。早晨给药后4小时给予标准化午餐并在约10小时给予晚餐。从早晨和晚上给药，在给药前1小时到给药后1小时不允许摄入液体。由于食物不与TTS相互作用，受试者在第2和第3期的习惯时间内在内部日期接受标准化膳食和饮料。在内部日期，受试者仅被允许食用由研究单位提供的食物或饮料。
[0856] 限制和注意事项
[0857] 在试验期间，指示受试者戒除可能增加体温的所有活动，即体力消耗、桑拿、高温环境。在佩戴TTS期间，不允许受试者进行任何可能影响TTS粘附的活动，例如任何会增加出汗的活动。例如按照排除标准对食品和饮料摄入量进行了进一步的限制。
[0858] 样品采集和血浆浓度的测定
[0859] 在给药后的指定时间点收集用于测定血浆中阿塞那平及其代谢物浓度的血液样品。
[0860] 使用经验证的内部标准化液相色谱串联质谱法测定阿塞那平、N-去甲基-阿塞那平和阿塞那平-葡糖苷酸的血浆浓度，其是由GLP(良好实验室规范)认证的实验室进行的。仅对8名受试者测定阿塞那平-葡糖苷酸的血浆浓度，这对结果的有效性或试验结果的解释没有影响。血浆中的阿塞那平和N-去甲基-阿塞那平的定量下限(LLOQ)为0.1ng/ml，阿塞那平-葡糖苷酸的定量下限为0.25ng/ml。
[0861] 不良事件(AE)
[0862] 研究者使用非引导问题确定不良事件，这些问题由受试者自发地报告给医务人员，或者这些问题在施用剂型后的所有研究日期间的任何测量过程中被观察到，并由研究医师评定。
[0864] AE被称为治疗和发生之后的时间点，即在第一次给药之前发生的任何AE被计为基线投诉/治疗前AE并且不包括在以下分析中。
[0865] 结果和分析
[0866] 所有16名受试者完成试验的第1期(对照)。在第1期(对照)之后且在开始第2期之前(参考实施例2c)，1名受试者退出。另一个受试者在第3期(参考实施例2d)中退出，但可以用于评估不良事件分析。安全实验室参数、生命体征和ECG参数显示没有医学相关的变化。研究结果显示在表13.2至13.9和图13a至13e中。
[0867] 阿塞那平的算术平均血浆浓度
[0868] 基于第1期的所有16名受试者、基于分别完成第2和第3期的15名和14名受试者的阿塞那平血浆浓度的算术平均值以及标准偏差值在表13.2以及图13a和13b中给出。由血浆浓度计算AUC值。将tlag近似计算为获得可测量(即非零)的阿塞那平血浆浓度的第一时间点的平均算术值，并且结果也在表13.2中示出。
[0869] 表13.2
[0870]
[0871]
[0872]
[0873] *:通过将AUC(0-24)值乘以3.5来计算参考周期的AUC(0-84)值。
[0874] **:通过用合适的溶剂从用过的TTS的样品中提取活性物质，然后使用经验证的HPLC方法用UV光度检测器测定活性物质量来确定残余量。
[0875] ***:基于施用的TTS(根据标签组成)中的初始阿塞那平含量和84小时后TTS中的残余量，参考施用的总剂量(参见表13.1)来计算平均释放速率。
[0876] 阿塞那平和代谢产物的药代动力学分析
[0877] 基于阿塞那平和代谢物的血浆浓度时间数据，使用非隔室方法计算血浆药代动力学参数，结果示于表13.3至13.5，其中Cav表示在相关给药间隔期间(第1期/对照为12小时，第2期和第3期/参考实施例2c和2d为84小时)观察到的平均浓度，并且其中tlag表示给药后第一次可量化浓度的时间。对于对照制剂的Cav和tlag，仅考虑第一次给药间隔(0-12小时)。此外，代谢物阿塞那平葡糖苷酸和N-去甲基-阿塞那平的血浆浓度曲线被描绘为几何平均值并且表明该几何平均值乘以/除以几何标准偏差作为图13c、13d和13e中的误差条。
[0878] 使用SAS软件(用于Windows的SAS系统的9.3版)进行生物统计学评估。使用Phoenix WinNonlin版本6.4进行药代动力学计算。该药代动力学计算基于完成至少2个治疗期的所有受试者，即所述受试者具有对照和阿塞那平和N-去甲基-阿塞那平的参考实施例2c或2d中的至少一个的可评价数据。因此，对于第1期和第2期(对照和参考实施例2c)受试者的数量n＝15，且对于第3期(参考实施例2d)受试者的数量n＝14。对于阿塞那平-葡糖苷酸，所有周期的受试者的数量均为n＝8。低于LLOQ的值被排除在描述性统计的任何计算结果之外。如果测量的各个数据点中至少有1/2等于或高于LLOQ，则计算浓度的描述性统计。
[0879] 药代动力学特征的计算基于实际血液采样时间[h](与相应的给药时间有关-可接受的计划血液采样时间的偏差在3.5％以内)四舍五入到2位小数并且负的给药前时间设定为零。
[0880] 在零时间点和第一可量化浓度之间的滞后时间的时间点，低于LLOQ的浓度计算为零。用LLOQ的一半计算2个可量化浓度之间的低于LLOQ的浓度。低于LLOQ的拖尾浓度未用于计算。
[0881] 对于第1期、第2期和第3期中的每一个，分别计算药代动力学参数的描述性统计。对于tmax，通过基于tmax的标称时间的治疗绘制频率表。
[0882] 对于每个对照和参考实施例2c和2d，通过方差(ANOVA)模型的探索性分析方法比较阿塞那平和代谢物的药代动力学参数。用于计算点估计量的算术和几何平均值，例如治疗之间的差异或比率，分别来自ANOVA的最小二乘法(LSMEANS)或指数转换的LSMEANS。对于I型误差，包含90％置信区间意味着值α＝0.05。没有进行α-调整。
[0883] 基于基本药代动力学关系，将乘法模型应用于所有浓度相关参数。这意味着这些特征是对数正态分布而不是正态分布。因此，在对数转换后进行该ANOVA。示例性结果显示在表13.6和13.7中。
[0884] 阿塞那平的血浆浓度曲线显示治疗浓度可以在TTS的整个佩戴期间保持而没有大的波动。与舌下给药相比，最大浓度较低并且在透皮施用后较晚达到。与舌下给药相比，主要代谢产物N-去甲基-阿塞那平和阿塞那平-葡糖苷酸的形成明显减少。
[0885] 表13.3
[0886]
[0887]
[0888]
[0889] *:AUC、Cmax、Cav和t1/2λz以几何平均值(标准差)、最小值–最大值给出；给出的标准差(SD)对于描述性统计和关键PK特征是几何标准差因子。
[0890] **:tmax和tlag为中位数(最小值–最大值)
[0891] 表13.4
[0892]
[0893]
[0894] *:AUC、Cmax和t1/2λz以几何平均值(标准差)、最小值–最大值给出；给出的标准差是几何标准差因子
[0895] **:tmax和tlag为中位数(最小值–最大值)
[0896] 表13.5
[0897]
[0898] *:AUC和Cmax以几何平均值(标准差)、最小值–最大值给出；给出的标准差是几何标准差因子
[0899] **:tmax和tlag为中位数(最小值–最大值)
[0900] 表13.6
[0901]
[0902] 表13.7
[0903]
[0904] 不良事件(AE)
[0905] 表13.8和13.9反映了在不同类别中报告的不良事件的数量。
[0906] 尽管与3.5天的TTS施用(参考实施例2c和2d)相比，舌下片剂(对照)的治疗持续时间仅为12小时(即2次给药)，但是在TTS施用后观察到的阿塞那平治疗的常见全身副作用例如疲劳和头晕频率减少，并且在疲劳的情况下，其仅具有轻度强度。与舌下给药治疗(对照)相比，透皮给药后疲劳的频率和强度明显降低，并且头晕发生频率较低。
[0907] 在TTS施用(参考实施例2c和2d)下未观察到在施用对照治疗后观察到的口腔不适症状，例如感觉减退和口干。
[0908] 施用部位的局部耐受性良好，偶尔仅观察到轻度反应(5个AE)，其在没有干预的情况下消退。
[0909] 在第3期期间报告的痛经(其强度适中)与施用的参考实施例2d的TTS无关。
[0910] 没有SAE被报告，并且没有受试者具有自杀意念。
[0911] 总之，阿塞那平的透皮施用是安全且耐受良好。在给药TTS(第2期和第3期)后观察到的AE大多是轻度和短暂的，在没有干预的情况下能解决，并且与第1期相比，AE的频率较低。
[0912] 表13.8
[0913]
[0914] 表13.9
[0915]
[0916]
[0917] *:括号中的数字表示强度的发生率(轻度/中度/重度)
[0918] 本发明特别涉及以下其他项目：
[0919] 1.用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，其包含含有治疗有效量的阿塞那平的自粘层结构，所述自粘层结构包含：
[0920] A)背衬层；
[0921] B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含：
[0922] 1.阿塞那平；
[0923] 2.选自丙烯酸聚合物的聚合物；
[0924] 3.另外的聚合物；和
[0925] 4.作为稳定剂的以下物质：α-生育酚，其量为基质层组合物的0.01至2％，和抗坏血酸棕榈酸酯，其量为基质层组合物的至少0.01％。
[0926] 2.根据项1的透皮治疗系统，
[0927] 其中所述基质层组合物进一步包括含量为基质层组合物的0至0.5％，优选为0.01至0.2％，更优选为0.05至0.15％的作为稳定剂的焦亚硫酸钠。
[0928] 3.根据项2的透皮治疗系统，
[0929] 其中所述基质层组合物进一步包括含量为基质层组合物的约0.1％的作为稳定剂的焦亚硫酸钠。
[0930] 4.根据项1至3中任一项的透皮治疗系统，
[0931] 其中所述基质层组合物包含α-生育酚，其量为所述基质层组合物的至少0.025％，和/或
[0932] 其中基质层组合物包含α-生育酚，其量为基质层组合物的至多1.5％或0.75％，优选为至多0.5％，更优选为至多0.1％。
[0933] 5.根据项4的透皮治疗系统，
[0934] 其中基质层组合物包含α-生育酚，其量为基质层组合物的约0.05％。
[0935] 6.根据项1至5中任一项的透皮治疗系统，
[0936] 其中所述基质层组合物包含抗坏血酸棕榈酸酯，其量为所述基质层组合物的至少0.02％，优选为至少0.08％，更优选为至少0.15％，和/或
[0937] 其中所述基质层组合物包含抗坏血酸棕榈酸酯，其量为基质层组合物的至多2.0或1.0％，优选为至多0.6％。
[0938] 7.根据项6的透皮治疗系统，
[0939] 其中所述基质层组合物包含抗坏血酸棕榈酸酯，其量为所述基质层组合物的0.2％至0.4％。
[0940] 8.根据项1至中任一项的透皮治疗系统，
[0941] 其中所述另外的聚合物选自可提供改善的基质层的吸水性和/或吸湿性的聚合物，更优选选自聚乙烯吡咯烷酮，最优选选自可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
[0942] 9.根据项8的透皮治疗系统，
[0943] 其中另外的聚合物为具有选自以下范围的K值的聚乙烯吡咯烷酮：
[0944] 9至15，优选为10.2至13.8，
[0945] 15至20，优选为15.3至18.4，
[0946] 20至27，优选为22.5至27.0，
[0947] 27至35，优选为27.0至32.4，和
[0948] 75至110，优选为81.0至97.2，
[0949] 或其任何混合物，优选具有K值为27.0至32.4或81.0至97.2的聚乙烯吡咯烷酮或其任何混合物，更优选为K值为27.0至32.4的聚乙烯吡咯烷酮。
[0950] 10.根据项8或9的透皮治疗系统，
[0951] 其中所述基质层组合物包含另外的聚合物，选自聚乙烯吡咯烷酮，优选为可溶性聚乙烯吡咯烷酮，其量为所述基质层组合物的0至20％，优选为所述基质层组合物的5至15％，更优选为基质层组合物的约10％。
[0952] 11.根据项1至10中任一项的透皮治疗系统，
[0953] 其中该透皮治疗系统含有至少0.70mg/cm2，优选至少0.80mg/cm2，更优选至少0.82mg/cm2，最优选至少0.83mg/cm2的阿塞那平。
[0954] 12.根据项1至11中任一项的透皮治疗系统，
[0955] 其中该透皮治疗系统含有0.70mg/cm2至4.0mg/cm2，优选0.80mg/cm2至3.0mg/cm2，更优选0.82mg/cm2至2.0mg/cm2，且最优选0.83mg/cm2至1.7mg/cm2的阿塞那平。
[0956] 13.根据项1至12中任一项的透皮治疗系统，
[0957] 其中该基质层的面积重量为90至230g/m2，优选为110至210g/m2，且最优选为120至170g/m2。
[0958] 14.根据项1至13中任一项的透皮治疗系统，
[0959] 其中该透皮治疗系统通过透皮递送在给药至少48小时内，优选为72小时内，更优选为84小时内提供0.5至20mg/天的平均释放速率。
[0960] 15.根据项14的透皮治疗系统，
[0961] 其中该透皮治疗系统通过透皮递送在给药的至少48小时内提供0.5至20mg/天，优选为1.0至15mg/天、更优选为2.0至10mg/天的平均释放速率，或
[0962] 其中该透皮治疗系统通过透皮递送在给药的至少72小时内提供0.5至20mg/天，优选为1.0至15mg/天，更优选为2.0至10mg/天的平均释放速率，或
[0963] 其中该透皮治疗系统通过透皮递送在给药的至少84小时内提供0.5至20mg/天，优选为1.0至15mg/天，更优选为2.0至10mg/天的平均释放速率。
[0964] 16.根据项1至15中任一项的透皮治疗系统，
[0965] 其中，该透皮治疗系统通过透皮递送提供20至300(ng/ml)h或从大于300至450(ng/ml)h的AUC0-48，优选为通过透皮提供30至200(ng/ml)h的AUC0-48。
[0966] 17.根据项1至16中任一项的透皮治疗系统，
[0967] 其中该透皮治疗系统通过透皮递送提供30至400(ng/ml)h或从大于400至600(ng/ml)h的AUC0-72，优选为通过透皮递送提供50至300(ng/ml)h的AUC0-72。
[0968] 18.根据项1至17中任一项的透皮治疗系统，
[0969] 其中该透皮治疗系统通过透皮递送提供35至450(ng/ml)h或从大于450至700(ng/ml)h的AUC0-84，优选为通过透皮递送提供60至350(ng/ml)h的AUC0-84。
[0970] 19.根据项1至18中任一项的透皮治疗系统，
[0971] 其中该透皮治疗系统通过透皮给药提供小于2.0，优选小于1.5，更优选小于1.3的Cmax与C48之比。
[0972] 20.根据项1至19中任一项的透皮治疗系统，
[0973] 其中该透皮治疗系统通过透皮给药提供小于3.0，优选小于2.5，更优选小于2.0的Cmax与C72之比。
[0974] 21.根据项1至20中任一项的透皮治疗系统，
[0975] 其中该透皮治疗系统通过透皮给药提供小于3.5，优选小于3.0，更优选小于2.5，最优选小于2.0的Cmax与C84之比。
[0976] 22.根据项1至21中任一项的透皮治疗系统，
[0977] 其中该含有阿塞那平的基质层不含含量为该基质层组合物的10％的棕榈酸异丙酯，优选不含含量为该基质层组合物的5-15％的棕榈酸异丙酯，最优选不含棕榈酸异丙酯。
[0978] 23.根据项1至22中任一项的透皮治疗系统，
[0979] 其中该含有阿塞那平的基质层组合物不含含量为超过该含有阿塞那平的基质层组合物的50％的任何聚硅氧烷和聚异丁烯。
[0980] 24.根据项1至23中任一项的透皮治疗系统，
[0981] 其中所述透皮治疗系统的释放面积为5至100cm2。
[0982] 25.根据项1至24中任一项的透皮治疗系统，
[0983] 其中该含有阿塞那平的基质层不含含量为该基质层组合物的5％的肉豆蔻酸异丙酯，优选不含含量为该基质层组合物的1至10％的肉豆蔻酸异丙酯，最优选不含肉豆蔻酸异丙酯。
[0984] 26.根据项1至25中任一项的透皮治疗系统，
[0985] 其中该含有阿塞那平的基质层不含含量为该基质层组合物的10至20％的乙基纤维素，且优选不含乙基纤维素。
[0986] 27.根据项1至26中任一项的透皮治疗系统，
[0987] 其中该含有阿塞那平的基质层不含氯化氢。
[0988] 28.根据项1至27中任一项的透皮治疗系统，
[0989] 其中该含有阿塞那平的基质层不含甲苯。
[0990] 29.根据项1至28中任一项的透皮治疗系统，
[0991] 其中该含有阿塞那平的基质层可通过干燥涂覆的涂层组合物而得到，其中涂层组合物中不包含盐酸。
[0992] 30.根据项1至29中任一项的透皮治疗系统，
[0993] 其中该含有阿塞那平的基质层可通过干燥涂覆的涂层组合物而得到，其中涂层组合物中不包含甲苯。
[0994] 31.根据项1至30中任一项的透皮治疗系统，
[0995] 其中该基质层组合物中的阿塞那平以游离碱的形式包括在内。
[0996] 32.根据项1至31中任一项的透皮治疗系统，
[0997] 其中该基质层组合物可通过加入游离碱形式的阿塞那平获得。
[0998] 33.根据项1至32中任一项的透皮治疗系统，
[0999] 其中该基质层中至少90摩尔％、优选至少95摩尔％、更优选至少98摩尔％、最优选至少99摩尔％的阿塞那平以游离碱的形式存在。
[1000] 34.根据项1至33中任一项的透皮治疗系统，
[1001] 其中基质层中的阿塞那平完全溶解。
[1002] 35.根据项1至34中任一项的透皮治疗系统，
[1003] 其中该基质层组合物含有阿塞那平颗粒，优选由阿塞那平游离碱构成。
[1004] 36.根据项1至35中任一项的透皮治疗系统，
[1005] 其中该基质层组合物中的阿塞那平的量为该基质层组合物的2％至20％，优选3％至15％，更优选4％至12％。
[1006] 37.根据项1至36中任一项的透皮治疗系统，
[1007] 其中通过定量HPLC测定，阿塞那平的纯度至少为95％，优选至少98％，更优选至少99％。
[1008] 38.根据项1至37中任一项的透皮治疗系统，
[1009] 其中该基质层组合物为压敏粘合剂组合物。
[1010] 39.根据项1至38中任一项的透皮治疗系统，
[1011] 其中该聚合物为压敏粘合剂聚合物。
[1012] 40.根据项1至39中任一项的透皮治疗系统，
[1013] 其中该聚合物选自包含官能团的丙烯酸聚合物。
[1014] 41.根据项40的透皮治疗系统，
[1015] 其中所述官能团选自羟基、羧酸基团、中和的羧酸基团及其混合物。.[1016] 42.根据项41的透皮治疗系统，
[1017] 其中该官能团限于羟基。
[1018] 43.根据项1至42中任一项的透皮治疗系统，
[1019] 其中该聚合物选自不含羧酸基团或中和的羧酸基团或两者的丙烯酸聚合物。
[1020] 44.根据项1至43中任一项的透皮治疗系统，
[1021] 其中该聚合物选自不含酸性基团的丙烯酸聚合物。
[1022] 45.根据项1至44中任一项的透皮治疗系统，
[1023] 其中该聚合物选自包含羟基且不含羧酸基团的丙烯酸聚合物。
[1024] 46.根据项45的透皮治疗系统，
[1025] 其中聚合物是基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟基乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，或基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸-2-羟基乙酯的共聚物。
[1026] 47.根据项39至46中任一项的透皮治疗系统，
[1027] 其中所述聚合物通过交联剂交联，并且优选通过铝或钛交联剂交联。
[1028] 48.根据项39至46中任一项的透皮治疗系统，
[1029] 其中该聚合物不通过交联剂交联。
[1030] 49.根据项1至48中任一项的透皮治疗系统，
[1031] 其中该聚合物选自不包含羟基且不包含羧酸基团的丙烯酸聚合物。
[1032] 50.根据项49的透皮治疗系统，
[1033] 其中该聚合物选自不包含官能团的丙烯酸聚合物。
[1034] 51.根据项50的透皮治疗系统，
[1035] 其中该聚合物是基于丙烯酸甲酯、丙烯酸2-乙基己酯和叔辛基丙烯酰胺的共聚物，或基于丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物。
[1036] 52.根据项1至51中任一项的透皮治疗系统，
[1037] 其中该聚合物的量为该基质层组合物的50至90％，优选60至85％，更优选65至80％。
[1038] 53.根据项1至52中任一项的透皮治疗系统，
[1039] 其中该基质层组合物中的总聚合物含量为该基质层组合物的60至95％，优选70至90％，更优选75至85％。
[1040] 54.根据项1至53中任一项的透皮治疗系统，
[1041] 其中透皮治疗系统的释放面积为5至100cm2，优选为5至80cm2，且更优选为10至50cm2或50至80cm2、10至40cm2或10至30cm2或55至65cm2。
[1042] 55.根据项1至54中任一项的透皮治疗系统，
[1043] 其中该透皮治疗系统中含有的阿塞那平的量为5至100mg，优选10至80mg，最优选15至60mg。
[1044] 56.根据项1至55中任一项的透皮治疗系统，
[1045] 其中该透皮治疗系统的释放面积为5至100cm2，该透皮治疗系统中含有的阿塞那平的量为5至100mg。
[1046] 57.根据项1至56中任一项的透皮治疗系统，
[1047] 其中该基质层组合物包含选自以下的另外的赋形剂或添加剂：另外的聚合物、交联剂、增溶剂、填充剂、增粘剂、增塑剂、稳定剂、软化剂、护肤物质、渗透增强剂、pH调节剂和防腐剂。
[1048] 58.根据项57的透皮治疗系统，
[1049] 其中该增粘剂选自聚乙二醇、甘油三酯、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯及其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯，及其混合物。
[1050] 59.根据项58的透皮治疗系统，
[1051] 其中所述基质层组合物包含作为增粘剂的中链甘油三酯。
[1052] 60.根据项59的透皮治疗系统，
[1053] 其中所述基质层组合物包含作为增粘剂的中链甘油三酯，其量为基质层组合物的0.1至14％，优选为基质层组合物的1至13％，更优选为基质层组合物的3至12％，且最优选为基质层组合物的5至12％。
[1054] 61.根据项60的透皮治疗系统，
[1055] 其中所述基质层组合物包含作为增粘剂的中链甘油三酯，其量为基质层组合物的约10％。
[1056] 62.根据项59至61中任一项的透皮治疗系统，
[1057] 其中中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下的一种或多种组成：
[1058] (i)己酸，
[1059] (ii)辛酸，
[1060] (iii)癸酸，
[1061] (iv)十二烷酸，和
[1062] (v)十四烷酸。
[1063] 63.根据项59至62中任一项的透皮治疗系统，
[1064] 其中中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下组成：
[1065] (i)0至5％己酸，
[1066] (ii)40.0至90.0％辛酸，
[1067] (iii)10.0至55.0％癸酸，
[1068] (iv)0至5％十二烷酸，和
[1069] (v)0至2％十四烷酸。
[1070] 64.根据项59至63中任一项的透皮治疗系统，
[1071] 其中中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下组成：
[1072] (i)0至2％己酸，
[1073] (ii)50.0至80.0％辛酸，
[1074] (iii)20.0至45.0％癸酸，
[1075] (iv)0至2％十二烷酸，和
[1076] (v)0至1％十四烷酸。
[1077] 65.根据项59至64中任一项的透皮治疗系统，
[1078] 其中中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下组成：
[1079] (i)0至2％己酸，
[1080] (ii)50.0至65.0％辛酸，
[1081] (iii)30.0至45.0％癸酸，
[1082] (iv)0至2％十二烷酸，和
[1083] (v)0至1％十四烷酸。
[1084] 66.根据项59至64中任一项的透皮治疗系统，
[1085] 其中所述中链甘油三酯的脂肪酸组成由以下组成：
[1086] (i)0至2％己酸，
[1087] (ii)65.0至80.0％辛酸，
[1088] (iii)20.0至35.0％癸酸，
[1089] (iv)0至2％十二烷酸，和
[1090] (v)0至1％十四烷酸。
[1091] 67.根据项59至66中任一项的透皮治疗系统，
[1092] 其中所述中链甘油三酯的酸值为0.5mg KOH/g以下，优选为0.2mg KOH/g以下，最优选为0.1mg KOH/g以下。
[1093] 68.根据项59至67中任一项的透皮治疗系统，
[1094] 其中所述中链甘油三酯的过氧化物值为5.0mequi O/kg以下，优选为2.0mequi O/kg以下，最优选为1.0mequi O/kg以下。
[1095] 69.根据项59至68中任一项的透皮治疗系统，
[1096] 其中所述中链甘油三酯的羟值为10mg KOH/g以下，优选8.0mg KOH/g以下，最优选5.0mg KOH/g以下。
[1097] 70.根据项57的透皮治疗系统，
[1098] 其中该稳定剂选自焦亚硫酸钠、抗坏血酸及其酯衍生物、丁基化羟基甲苯、生育酚及其酯衍生物如生育酚乙酸酯和生育酚亚油酸酯，以及其任何组合。
[1099] 71.根据项57的透皮治疗系统，
[1100] 其中该渗透增强剂选自二乙二醇单乙醚、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、二甲基丙烯脲和丙二醇单酯与脂肪酸二酯的混合物。
[1101] 72.根据项1至71中任一项的透皮治疗系统，
[1102] 其中该基质层组合物不包含选自油酸、甘油三酯、油醇及其混合物的渗透增强剂。
[1103] 73.根据项1至72中任一项的透皮治疗系统，
[1104] 其中该基质层组合物不包含渗透增强剂。
[1105] 74.根据项1至73中任一项的透皮治疗系统，
[1106] 通过在Franz扩散池中用取皮机制备的人类皮肤测量，该系统在48小时或72小时提供阿塞那平的累积皮肤渗透速率为1μg/(cm2 h)至20μg/(cm2h)、优选2μg/(cm2 h)至15μ2 2 2
g/(cm h)、更优选4μg/(cm h)至12μg/(cm h)。
g/(cm h)、更优选4μg/(cm h)至12μg/(cm h)。
[1107] 75.根据项1至74中任一项的透皮治疗系统，
[1108] 通过在Franz扩散池中用取皮机制备的人类皮肤测量，提供以下阿塞那平的皮肤渗透速率：
[1109] 在最初的8小时内为0μg/(cm2 h)至10μg/(cm2 h)，
[1110] 从8小时至24小时为2μg/(cm2 h)至20μg/(cm2 h)，
[1111] 从24小时至32小时为3μg/(cm2 h)至20μg/(cm2 h)，
[1112] 从32小时至48小时为3μg/(cm2 h)至20μg/(cm2 h)，
[1113] 从48小时至72小时为2μg/(cm2 h)至15μg/(cm2 h)。
[1114] 76.根据项1至75中任一项的透皮治疗系统，
[1115] 通过在Franz扩散池中用取皮机制备的人类皮肤测量，在48小时的时间段内提供阿塞那平的累积渗透量为0.05mg/cm2至1.0mg/cm2，优选0.1mg/cm2至0.7mg/cm2。
[1116] 77.根据项1至76中任一项的透皮治疗系统，
[1117] 通过在Franz扩散池中用取皮机制备的人类皮肤测量，在72小时的时间段内提供阿塞那平的累积渗透量为0.1mg/cm2至2.0mg/cm2，优选0.2mg/cm2至1.0mg/cm2。
[1118] 78.根据项1至77中任一项的透皮治疗系统，
[1119] 其中该基质层包含的阿塞那平初始量为基质层中包含的阿塞那平理论量的至少95％，优选至少96％，更优选至少97％以及甚至更优选至少98％。
[1120] 79.根据项1至78中任一项的透皮治疗系统，
[1121] 在25℃和60％相对湿度储存至少2个月，优选至少3个月后，其中所述基质层包含的阿塞那平的量为包含在基质层中的阿塞那平理论量的至少90％，优选至少92％，更优选至少94％，且甚至更优选至少95％。
[1122] 80.根据项1至79中任一项的透皮治疗系统，
[1123] 在40℃和75％相对湿度储存至少2个月，优选至少3个月后，其中所述基质层包含的阿塞那平的量为包含在基质层中的阿塞那平理论量的至少88％，优选至少90％，更优选至少91％，且甚至更优选至少92％。
[1124] 81.根据项1至80中任一项的透皮治疗系统，
[1125] 其中所述基质层最初包含总量小于0.7％，优选小于0.5％，更优选小于0.3％，甚至更优选小于0.2％的阿塞那平相关降解物质。
[1126] 82.根据项1至81中任一项的透皮治疗系统，
[1127] 在25℃和60％相对湿度储存至少2个月，优选至少3个月后，其中所述基质层包含总量小于1.0％，优选小于0.7％，更优选小于0.5％，甚至更优选小于0.4％的阿塞那平相关降解物质。
[1128] 83.根据项1至79中任一项的透皮治疗系统，
[1129] 在40℃和75％相对湿度储存至少2个月，优选至少3个月后，其中所述基质层包含总量小于3.0％，优选小于2.0％，更优选小于1.5％，甚至更优选小于0.7％的阿塞那平相关降解物质。
[1130] 84.根据项1至83中任一项的透皮治疗系统，
[1131] 其还包含剥离衬垫。
[1132] 85.根据项1至84中任一项的透皮治疗系统，
[1133] 其还包含粘合剂覆盖层或不包含粘合剂覆盖层，并且优选不包含粘合剂覆盖层。
[1134] 86.根据项1至85中任一项的透皮治疗系统，
[1135] 其中该背衬层基本上是不可渗透阿塞那平的。
[1136] 87.根据项1至86中任一项的透皮治疗系统，
[1137] 其中该自粘层结构不包含另外的皮肤接触层。
[1138] 88.根据项1至87中任一项的透皮治疗系统，
[1139] 其中该自粘层结构包含另外的皮肤接触层。
[1140] 89.根据项88的透皮治疗系统，
[1141] 其中该自粘层结构包含位于基质层和另外的皮肤接触层之间的膜，其中该膜优选是速率控制膜。
[1142] 90.根据项1至89中任一项的透皮治疗系统，
[1143] 其中该自粘层结构包含位于背衬层和基质层之间的附加储库层，以及位于附加储库层和基质层之间的另外的速率控制膜。
[1144] 91.根据项1至90中任一项的透皮治疗系统，
[1145] 其中该透皮治疗系统为基质型TTS。
[1146] 92.根据项1至91中任一项的透皮治疗系统，
[1147] 其用于治疗方法中，优选用于治疗精神病的方法中，更优选用于治疗选自以下的一种或多种病症的方法中：精神分裂症、双相型障碍、创伤后应激障碍、严重抑郁障碍、痴呆相关的精神病、躁动和躁狂性精神病。
[1148] 93.根据项92的透皮治疗系统，
[1149] 其用于治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法中。
[1150] 94.根据项92的透皮治疗系统，
[1151] 其用于治疗双相型障碍，特别是双相型障碍的急性躁狂发作或混合发作的方法中。
[1152] 95.根据项92至94中任一项的透皮治疗系统，
[1153] 其用于给药间隔为至少24小时或1天、至少48小时或2天或至少72小时或3天的治疗方法中。
[1154] 96.根据项92至95中任一项的透皮治疗系统，
[1155] 其用于给药间隔长达168小时或7天、长达120小时或5天或长达96小时或4天的治疗方法。
[1156] 97.根据项95的透皮治疗系统，
[1157] 其用于给药间隔为24小时或1天的治疗方法中。
[1158] 98.根据项95的透皮治疗系统，
[1159] 其用于给药间隔为48小时或2天的治疗方法中。
[1160] 99.根据项95的透皮治疗系统，
[1161] 其用于给药间隔为84小时或3.5天的治疗方法中。
[1162] 100.根据项92至99中任一项的透皮治疗系统，
[1163] 其用于治疗患者的方法中，
[1164] 其中相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，该透皮治疗系统提供至少一种阿塞那平相关副作用的减少。
[1165] 101.根据项94的透皮治疗系统，其用于治疗患者的方法中，其中
[1166] 所述患者是患有疲劳、嗜睡、头晕或其任何组合的人类患者，或者
[1167] 所述至少一种阿塞那平相关副作用是疲劳、嗜睡、头晕、口腔感觉减退或其任何组合，或者
[1168] 相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，至少一种阿塞那平相关副作用的发生率减少至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％，和/或相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，降低了至少一种阿塞那平相关副作用的强度，或者
[1169] 该至少一种阿塞那平相关副作用是疲劳，并且相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，疲劳的发生率减少至少约30％或至少约40％，和/或相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，降低了疲劳的强度，或者
[1170] 该至少一种阿塞那平相关副作用是头晕，并且相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，头晕的发生率降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％。
[1171] 102.根据项1至101中任一项的透皮治疗系统，
[1172] 其用于相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平在患者中减少至少一种阿塞那平相关副作用的方法中。
[1173] 103.根据项102的透皮治疗系统，其用于相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，在患者中减少至少一种阿塞那平相关副作用的方法中，其中
[1174] 所述患者是患有疲劳、嗜睡、头晕或其任何组合的人类患者，或者
[1175] 该至少一种阿塞那平相关副作用是疲劳、嗜睡、头晕、口腔感觉减退或其任何组合，或者
[1176] 相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，至少一种阿塞那平相关副作用的发生率减少至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％，和/或相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，降低了至少一种阿塞那平相关副作用的强度，或者
[1177] 该至少一种阿塞那平相关副作用是疲劳，并且相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，疲劳的发生率减少至少约30％或至少约40％和/或相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，降低了疲劳的强度，或者
[1178] 该至少一种阿塞那平相关副作用是头晕，并且相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，头晕的发生率降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％。
[1179] 104.治疗方法，特别是治疗精神病的方法，更优选是治疗选自精神分裂症、双相型障碍、创伤后应激障碍、严重抑郁障碍、痴呆相关的精神病、躁动和躁狂性精神病的一种或多种病症的方法，
[1180] 所述方法包括将根据项1-91中任一项的透皮治疗系统施用于患者的皮肤。
[1181] 105.治疗精神分裂症和/或双相型障碍的方法，
[1182] 所述方法包括将根据项1至91中任一项的透皮治疗系统施用于患者的皮肤。
[1183] 106.治疗双相型障碍，特别是双相型障碍的急性躁狂发作或混合发作的方法，[1184] 所述方法包括将根据项1至91中任一项的透皮治疗系统施用于患者的皮肤。
[1185] 107.根据项104至106中任一项的治疗方法，
[1186] 所述方法包括将根据项1至91中任一项的透皮治疗系统施用于患者的皮肤至少24小时或1天、至少48小时或2天或至少72小时或3天。
[1187] 108.根据项104至106中任一项的治疗方法，
[1188] 所述方法包括将根据项1至91中任一项的透皮治疗系统施用于患者的皮肤长达168小时或7天、长达120小时或5天或长达96小时或4天。
[1189] 109.根据项104至106中任一项的治疗方法，
[1190] 所述方法包括将根据项1至91中任一项的透皮治疗系统施用于患者的皮肤达24小时或1天。
[1191] 110.根据项104至106中任一项的治疗方法，
[1192] 所述方法包括将根据项1至91中任一项的透皮治疗系统施用于患者的皮肤达48小时或2天。
[1193] 111.根据项104至106中任一项的治疗方法，
[1194] 所述方法包括将根据项1至91中任一项的透皮治疗系统施用于患者的皮肤达84小时或3.5天。
[1195] 112.根据项104至111中任一项的治疗方法，
[1196] 其中相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，该透皮治疗系统提供至少一种阿塞那平相关副作用的减少。
[1197] 113.根据项112的治疗方法，
[1198] 其中所述患者是患有疲劳、嗜睡、头晕或其任何组合的人类患者。
[1199] 114.根据项112或113的治疗方法，
[1200] 其中所述至少一种阿塞那平相关副作用是疲劳、嗜睡、头晕、口腔感觉减退或其任何组合。
[1201] 115.根据项112至114中任一项的治疗方法，
[1202] 相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，至少一种阿塞那平相关副作用的发生率减少至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％，和/或相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，降低了至少一种阿塞那平相关副作用的强度。
[1203] 116.根据项115的治疗方法，其中
[1204] 该至少一种阿塞那平相关副作用是疲劳，并且相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，疲劳的发生率减少至少约30％或至少约40％，和/或相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，降低了疲劳的强度，或者
[1205] 该至少一种阿塞那平相关副作用是头晕，并且相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，头晕的发生率降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％。
[1206] 117.相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，在患者中减少至少一种阿塞那平相关副作用的方法，该方法包括给药根据项1至91中任一项的透皮治疗系统。
[1207] 118.根据项117的方法，
[1208] 其中所述患者是患有疲劳、嗜睡、头晕或其任何组合的人类患者。
[1209] 119.根据项117或118的方法，
[1210] 其中所述至少一种阿塞那平相关副作用是疲劳、嗜睡、头晕、口腔感觉减退或其任何组合
[1211] 120.根据项117至119中任一项的治疗方法，
[1212] 其中相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，至少一种阿塞那平相关副作用的发生率减少至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％，和/或相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，降低了至少一种阿塞那平相关副作用的强度。
[1213] 121.根据项120的方法，其中
[1214] 该至少一种阿塞那平相关副作用是疲劳，并且相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，疲劳的发生率减少至少约30％或至少约40％，和/或相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，降低了疲劳的强度，或者
[1215] 该至少一种阿塞那平相关副作用是头晕，并且相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，头晕的发生率降低至少约30％、至少约40％、至少约70％或至少约80％。
[1216] 122.在舌下给药阿塞那平疗法治疗的患者中减少至少一种阿塞那平相关副作用的方法，所述方法包括：
[1217] a)停止舌下阿塞那平治疗；和
[1218] b)将根据项1-91中任一项的透皮治疗系统施用于患者的皮肤，其中相对于等剂量的舌下给药的阿塞那平，该透皮治疗系统提供至少一种阿塞那平相关副作用的减少。
[1219] 123.根据项122的方法，其中该透皮治疗系统递送的阿塞那平的量等同于舌下给药阿塞那平疗法最初提供的阿塞那平的量。
[1220] 124.制备用于根据项1至103中任一项的透皮治疗系统的基质层的方法，所述方法包括以下步骤：
[1221] 1)将至少为阿塞那平、丙烯酸聚合物、另外的聚合物、α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的组分在溶剂中混合，得到涂层组合物；
[1222] 2)将涂层组合物涂覆到背衬层或剥离衬垫或任何中间衬垫上；和
[1223] 3)干燥涂覆的涂层组合物以形成基质层。
[1224] 125.根据项124的方法，
[1225] 其中在步骤1)中，将至少为阿塞那平、丙烯酸聚合物、另外的聚合物、α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和焦亚硫酸钠的组分在溶剂中混合，得到涂层组合物。
[1226] 126.根据项124或125的方法，
[1227] 其中在步骤1)中溶解阿塞那平以获得涂层组合物。
[1228] 127.根据项124至126中任一项的方法，
[1229] 其中溶剂优选选自醇溶剂，特别是甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物，以及非醇溶剂，特别是乙酸乙酯、己烷、正庚烷、庚烷、石油醚、甲苯及其混合物，并且更优选选自乙醇和乙酸乙酯。
[1230] 128.根据项124至127中任一项的方法，
[1231] 其中该聚合物是丙烯酸聚合物和优选基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟基乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，或基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸-2-羟基乙酯的共聚物，其作为溶液提供，优选作为在乙酸乙酯、正庚烷、庚烷、甲醇、乙醇或其任何混合物中的溶液，其固体含量为30至60重量％。
[1232] 129.根据项124至128中任一项的方法，
[1233] 其中聚合物是丙烯酸聚合物，并且其中聚合物是交联的。
[1234] 130.根据项123的方法，
[1235] 其中在步骤1)中不使用另外的交联剂来获得涂层组合物。
[1236] 131.根据项124至128中任一项的方法，
[1237] 其中聚合物是丙烯酸聚合物，并且其中聚合物不是交联的。
[1238] 132.根据项131的方法，
[1239] 其中在步骤1)中使用另外的交联剂以获得涂层组合物，
[1240] 其中所述交联剂优选为铝或钛交联剂。
[1241] 133.根据项124至132中任一项的方法，其中干燥在室温和/或65至100℃，更优选在70至90℃，以一个或多个循环进行。
[1242] 134.包含自粘层结构的用于透皮给药阿塞那平的透皮治疗系统，所述自粘层结构包含：
[1243] A)背衬层；
[1244] B)含有阿塞那平的基质层，其由基质层组合物组成，所述基质层组合物包含：
[1245] 1.游离碱形式的阿塞那平；
[1246] 2.基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟基乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物或基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸2-羟基乙酯的共聚物；
[1247] 3.中链甘油三酯，其量为基质层组成的5,至12％；
[1248] 4.可溶性聚乙烯吡咯烷酮，其量为基质层组合物的5至15％；和
[1249] 5.作为稳定剂的以下物质：α-生育酚，其量为基质层组合物的0.025至0.1％，抗坏血酸棕榈酸酯，其量为基质层组合物的0.15至0.5％，以及焦亚硫酸钠，其量为基质层组合物的0.05至0.5％。
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