磷虾油在制备心理创伤后应激障碍的治疗或预防的制剂中的用途
阅读：308发布：2020-05-14
专利汇可以提供磷虾油在制备心理创伤后应激障碍的治疗或预防的制剂中的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供焦虑相关障碍、特别是PTSD等由心理创伤造成的障碍的新的处置方法，以及能够作为食品、饮料、补充剂等而利用的含有磷虾油或鱼油等所含的n－3系高度不饱和 脂肪酸 作为有效成分的焦虑相关障碍的 治疗 剂或 预防 剂。进而本发明也提供采用调整摄取的n－3系高度不 饱和脂肪酸 相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的比例的恐怖记忆的减轻方法或形成预防方法。，下面是磷虾油在制备心理创伤后应激障碍的治疗或预防的制剂中的用途专利的具体信息内容。
1.磷虾油在制备心理创伤后应激障碍的治疗或预防的制剂中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述磷虾油是经过磷虾的热凝固物而进行了精制的磷虾油。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述磷虾油中磷脂质的含量为30％重量以上。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，在所述磷虾油的脂肪酸组成中，n－3系高度不饱和脂肪酸为15％以上。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，在所述磷虾油的脂肪酸组成中，二十碳五烯酸为
10％以上。
6.根据权利要求1所述的用途，其中，在所述磷虾油的脂肪酸组成中，二十二碳六烯酸为5％以上。
7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述制剂用于以50～5000mg/50kg体重/天向对象施与所述磷虾油。
8.根据权利要求1所述的用途，其中，所述磷虾油包含于药物组合物中。
9.根据权利要求1所述的用途，其中，所述磷虾油包含于饮食品中。
10.根据权利要求1所述的用途，其中，所述磷虾油包含于作为灾难时的救急食品、或军用食品的饮食品中。
磷虾油在制备心理创伤后应激障碍的治疗或预防的制剂中的
用途
技术领域
[0001] 本发明涉及焦虑相关障碍的治疗方法或预防方法。特别是本发明涉及心理创伤后应激障碍等由心理创伤造成的障碍的治疗方法或预防方法。此外本发明涉及恐怖记忆的减轻方法或形成预防方法。此外本发明涉及焦虑障碍或心境障碍等恐怖记忆相关障碍的罹患风险的判定用生物标志物。
背景技术
[0002] 由于日常的人际关系、社会生活、或非日常的事故、自然灾害等，人有时遭受恐怖、厌恶的体验。对生命带来严重影响的事实现象、发生该事实现象的环境作为“恐怖记忆”而被编排到脑神经回路中，但该个体为了确保行为上的灵活性，该回路需要受经验或时间控制而受到修饰、再构成。可以认为该修饰、再构成的缺陷对于人而言与所谓焦虑相关障碍相关(非专利文献1)。焦虑相关障碍对于患者而言是导致大痛苦的疾病，日常也常见。美国的大规模流行病学研究中，精神疾病的生涯障碍现患率占46%(非专利文献2)，其中焦虑相关障碍占29%。此外，以荷兰的一般人口作为对象的调查中，关于在3年以内抱有自杀意念的机率，即使调整焦虑障碍以外的精神疾病、职业、结婚经历等社会因素，与无焦虑相关障碍的情况相比在有焦虑障碍的情况下也为2.3倍，关于自杀企图，显示出3.6倍(非专利文献3)。在日本，也是自杀者在这10年间每年超过3万人的状况(非专利文献4)。这样，对焦虑相关障碍的研究可以说在精神科领域中是最重要课题之一。
[0003] 由于恐怖、厌恶的体验而放在心中的极度恐怖记忆有时引起创伤记忆(心理创伤)。特定的社会功能障碍或精神功能障碍有时由该创伤记忆引起，那样的障碍由于可以成为经营社会生活上的阻碍因而成为问题。心理创伤后应激障碍(PTSD)是在体验冲击性事件后创伤记忆成为原因而产生各种应激障碍的疾病，可以由于地震、洪水、火灾那样的灾难或事故、战争等人祸、恐怖行为、虐待等犯罪等多种原因而产生。PTSD以持续性觉醒亢进症状等为特征(非专利 文献5)。根据世界保健机构的调查，在我国在一生之中患有PTSD的人为1.1～1.6%，在20年代～30年代前半发病率有提高的倾向，焦虑障碍、抑郁状态、或酒精、药物滥用等癖嗜性疾病、和伴随进食障碍等的情况不少。作为PTSD的治疗方法，进行了认知行为疗法等非药物疗法，此外还研究了使用选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的药物疗法的有效性(非专利文献6)。
[0004] 可以认为在成为心理创伤原因的恐怖体验、厌恶体验的记忆的形成时，作为脑部位的扁桃体、海马发挥主要作用(非专利文献7)。报告了在海马中，即使是成熟动物也发生神经元的新生，以及神经元新生与恐怖、厌恶记忆的长期性质变化有关(非专利文献8)。
[0005] 关于二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(AA)那样的高度不饱和脂肪酸，报告了修饰海马中的神经元新生的作用(非专利文献9～11)，此外报告了在扁桃体、海马中内源性大麻素等脂肪酸衍生物作为神经传递修饰物质起作用(非专利文献12)。也报告了大麻素功能的修饰对恐怖、厌恶的记忆有影响(非专利文献13)。
[0006] 报告了以老年性痴呆的预防或治疗等为目的的二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、α－亚麻酸等n－3系高度不饱和脂肪酸的使用(专利文献1～3)。此外也报告了用于脑功能降低的预防或改善的花生四烯酸(专利文献4和5)。
[0007] 最近报告了，使用混合了磷虾油的饲料，进行肥胖大鼠(Zucker大鼠)的饲养试验，脑的磷脂质中的DHA显著地增加(非专利文献14)。此外，迄今为止报告了若干使用包含EPA和DHA的鱼油的实验。浜崎等人报告了，通过DHA丰富的鱼油胶囊的摄取而大学生的攻击性与对照组相比降低(非专利文献15)。最近，由松冈等人报告了，通过DHA/EPA胶囊摄取而对PTSD发病的预防效果(非专利文献16)。此外，和久报告了，大麻素受体与脑的高级功能密切相关，作用于大麻素受体的物质可以应用于肥胖、疼痛等的治疗药的可能性(非专利文献17)。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献1：日本特开平7－82146号
[0011] 专利文献2：日本特开平7－17855号
[0012] 专利文献3：日本特表2009－532663号
[0013] 专利文献4：日本特开2006－83136号
[0014] 专利文献5：日本特开2006－83134号
[0015] 非专利文献
[0016] 非专利文献1：细胞工学，30488－492,2011
[0017] 非专利文献2：Arc.Gen.Psychiatry,62593－602,2005
[0018] 非专利文献3：Arc.Gen.Psychiatry,621249－1257,2005
[0019] 非专利文献4：Lancet,3712071,2008
[0020] 非专利文献5：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV TR(DSM－IV－TR)
[0021] 非专利文献6：厚生劳动省主页，http://www.mhlw.go.jp/kokoro/disease/ptsd.html
[0022] 非专利文献7：Annu Rev Neurosci23155－184,2000
[0023] 非专利文献8：Cell139814－827,2009
[0024] 非专利文献9：Neuroscience139991－997,2006
[0025] 非专利文献10：Proc Natl Acad Sci USA106,11370－11375,2009
[0026] 非专利文献11：PLoS One4,e5085,2009
[0027] 非专利文献12：Brain1261252－1270,2003
[0028] 非专利文献13：Neuropsychopharmacology30516－524,2005
[0029] 非专利文献14：Int Dairy Journal20231－235,2010
[0030] 非专利文献15：J Clin Invest971129－1133,1996
[0031] 非专利文献16：J Clin Psychopharmacol30217－219,2010
[0032] 非专利文献17：药学杂志,126(2),67－81,2006
[0033] 非专利文献18：日本人的食事摄取基准(2010年版),77－108,2010
[0034] 非专利文献19：脂质营养学,6,164,1997
[0035] 非专利文献20：J Neurosci27158－166,2007
[0036] 非专利文献21：Neuropsychopharmacology333135－3145,2008
[0037] 非专利文献22：Neuron29717－727,2001
[0038] 非专利文献23：Nature390607－611,1997
发明内容
[0039] 发明所要解决的课题
[0040] 虽然对焦虑相关障碍、特别是PTSD等由心理创伤造成的障碍的处置方法进行了深入研究，但是到现在为止，还不能说建立了充分的处置方法，要求新的处置方法。此外，要求更安全且能够作为食品、饮料、补充剂等而利用的焦虑相关障碍的治疗剂或预防剂。
[0041] 已知过剩的恐怖记忆的形成与PTSD等焦虑相关障碍有关联。此外已知焦虑相关障碍的患者以高频率并发心境障碍，可以认为不仅减轻恐怖记忆与焦虑相关障碍的预防、治疗有关联，而且与心境障碍的预防、治疗有关联。然而，到现在为止，还不能说已经建立了用于恐怖记忆的减轻或预防形成的充分的处置方法，要求新的处置方法。此外期望明确该处置方法的作用机理。
[0042] 用于解决课题的方法
[0043] 本发明人等为了实现上述目的而反复进行了深入研究，发现以n－3系高度不饱和脂肪酸作为主要成分的来源于磷虾油或鱼油的脂质使恐怖记忆形成减轻，从而对焦虑相关障碍的治疗或预防具有良好的效果，完成了本发明。具体而言发现，来源于磷虾油、鱼油来源的脂质等的n－3系高度不饱和脂肪酸，在n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取受限制的条件下，即，摄取食物、饲料中的n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比为某一定以上的比例时具有减轻恐怖记忆形成的效果，完成了本发明。此外也发现，本发明的来源于磷虾油、鱼油来源的脂质等的n－3系高度不饱和脂肪酸由于作用于大麻素信号传导通路而发挥本发明的效果。
[0044] 根据本发明的1个侧面，提供以下的(1)～(8)的治疗剂或预防剂。
[0045] (1)一种焦虑相关障碍的治疗剂或预防剂，其含有磷虾油作为有效成分。
[0046] (2)根据上述(1)所述的治疗剂或预防剂，磷虾油是经过磷虾的热凝固物而进行了精制的磷虾油。
[0047] (3)根据上述(1)或(2)所述的治疗剂或预防剂，使用磷脂质为30%重量以上的磷虾油。
[0048] (4)根据上述(1)～(3)的任一项所述的治疗剂或预防剂，在磷虾油的脂肪酸组成中n－3系高度不饱和脂肪酸为15%以上。
[0049] (5)根据上述(1)～(4)的任一项所述的治疗剂或预防剂，在磷虾油的脂肪酸组成中二十碳五烯酸为10%以上。
[0050] (6)根据上述(1)～(5)的任一项所述的治疗剂或预防剂，在磷虾油的脂肪酸组成中二十二碳六烯酸为5%以上。
[0051] (7)根据上述(1)～(6)的任一项所述的治疗剂或预防剂，焦虑相关障碍为心理创伤后应激障碍。
[0052] (8)根据上述(1)～(7)的任一项所述的治疗剂或预防剂，其用于将磷虾油以50～5000mg/50kg体重/天向对象施与。
[0053] 根据本发明的其它侧面，提供以下的(9)～(14)的治疗剂或预防剂。
[0054] (9)一种焦虑相关障碍的治疗剂或预防剂，其含有磷脂质作为有效成分，所述磷脂质包含n－3系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸。
[0055] (10)根据上述(9)所述的治疗剂或预防剂，使用在脂肪酸组成中n－3系高度不饱和脂肪酸为15%以上的磷脂质。
[0056] (11)根据上述(9)或(10)所述的治疗剂或预防剂，使用在脂肪酸组成中二十碳五烯酸为10%以上的磷脂质。
[0057] (12)根据上述(9)～(11)的任一项所述的治疗剂或预防剂，使用在脂肪酸组成中二十二碳六烯酸为5%以上的磷脂质。
[0058] (13)根据上述(9)～(12)的任一项所述的治疗剂或预防剂，焦虑相关障碍为心理创伤后应激障碍。
[0059] (14)根据上述(9)～(13)的任一项所述的治疗剂或预防剂，使用磷虾油。
[0060] 根据本发明的此外其它侧面，提供含有上述(1)～(14)的任一项所述的治疗剂或预防剂的药物组合物。
[0061] 根据本发明的此外其它侧面，提供含有上述(1)～(14)的任一项所述的治疗剂或预防剂的饮食品。
[0062] 根据本发明的其它侧面，提供以下的(15)～(22)的应用。
[0063] (15)磷虾油在制造用于焦虑相关障碍的治疗或预防的药物中的应用。
[0064] (16)根据上述(15)所述的应用，磷虾油是经过磷虾的热凝固物而进行了精制的磷虾油。
[0065] (17)根据上述(15)或(16)所述的应用，使用磷脂质为30%重量以上的磷虾 油。
[0066] (18)根据上述(15)～(17)的任一项所述的应用，在磷虾油的脂肪酸组成中n－3系高度不饱和脂肪酸为15%以上。
[0067] (19)根据上述(15)～(18)的任一项所述的应用，在磷虾油的脂肪酸组成中二十碳五烯酸为10%以上。
[0068] (20)根据上述(15)～(19)的任一项所述的应用，在磷虾油的脂肪酸组成中二十二碳六烯酸为5%以上。
[0069] (21)根据上述(15)～(20)的任一项所述的应用，焦虑相关障碍为心理创伤后应激障碍。
[0070] (22)根据上述(15)～(21)的任一项所述的应用，上述药物是用于将磷虾油以50～5000mg/50kg体重/天向对象施与的药物。
[0071] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(23)～(30)的方法。
[0072] (23)一种焦虑相关障碍的治疗或预防的方法，其包括：向对象施与磷虾油。
[0073] (24)根据上述(23)所述的方法，磷虾油是经过磷虾的热凝固物而进行了精制的磷虾油。
[0074] (25)根据上述(23)或(24)所述的方法，使用磷脂质为30%重量以上的磷虾油。
[0075] (26)根据上述(23)～(25)的任一项所述的方法，在磷虾油的脂肪酸组成中n－3系高度不饱和脂肪酸为15%以上。
[0076] (27)根据上述(23)～(26)的任一项所述的方法，在磷虾油的脂肪酸组成中二十碳五烯酸为10%以上。
[0077] (28)根据上述(23)～(27)的任一项所述的方法，在磷虾油的脂肪酸组成中二十二碳六烯酸为5%以上。
[0078] (29)根据上述(23)～(28)的任一项所述的方法，焦虑相关障碍为心理创伤后应激障碍。
[0079] (30)根据上述(23)～(29)的任一项所述的方法，将磷虾油以50～5000mg/50kg体重/天向对象施与。
[0080] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(31)～(39)的饮食品。
[0081] (31)一种含有磷虾油的饮食品，其作为灾难时的救急食品、或军用食品而使用。
[0082] (32)根据上述(31)所述的饮食品，其被收纳在长期保存用的容器或包装中。
[0083] (33)根据上述(31)或(32)所述的饮食品，磷虾油是经过磷虾的热凝固物而进行了精制的磷虾油。
[0084] (34)根据上述(31)～(33)的任一项所述的饮食品，使用磷脂质为30%重量以上的磷虾油。
[0085] (35)根据上述(31)～(34)的任一项所述的饮食品，在磷虾油的脂肪酸组成中n－3系高度不饱和脂肪酸为15%以上。
[0086] (36)根据上述(31)～(35)的任一项所述的饮食品，在磷虾油的脂肪酸组成中二十碳五烯酸为10%以上。
[0087] (37)根据上述(31)～(36)的任一项所述的饮食品，在磷虾油的脂肪酸组成中二十二碳六烯酸为5%以上。
[0088] (38)根据上述(31)～(37)的任一项所述的饮食品，其用于心理创伤后应激障碍的预防或治疗。
[0089] (39)根据上述(31)～(38)的任一项所述的饮食品，其用于将磷虾油以50～5000mg/50kg体重/天向对象施与。
[0090] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(40)～(47)的饮食品。
[0091] (40)一种含有磷虾油的饮食品，其作为具有焦虑相关障碍的患者用的饮食品而使用。
[0092] (41)根据上述(40)所述的饮食品，其被收纳在长期保存用的容器或包装中。
[0093] (42)根据上述(40)或(41)所述的饮食品，磷虾油是经过磷虾的热凝固物而进行了精制的磷虾油。
[0094] (43)根据上述(40)～(42)的任一项所述的饮食品，使用磷脂质为30%重量以上的磷虾油。
[0095] (44)根据上述(40)～(43)的任一项所述的饮食品，在磷虾油的脂肪酸组成中n－3系高度不饱和脂肪酸为15%以上。
[0096] (45)根据上述(40)～(44)的任一项所述的饮食品，在磷虾油的脂肪酸组成中二十碳五烯酸为10%以上。
[0097] (46)根据上述(40)～(45)的任一项所述的饮食品，在磷虾油的脂肪酸组成中二十二碳六烯酸为5%以上。
[0098] (47)根据上述(40)～(46)的任一项所述的饮食品，焦虑相关障碍为心理创伤后应激障碍。
[0099] (48)根据上述(40)～(47)的任一项所述的饮食品，其用于将磷虾油以50～5000mg/50kg体重/天向对象施与。
[0100] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(49)～(57)的恐怖记忆的减轻方法或形成预防方法。
[0101] (49)一种恐怖记忆的减轻方法或形成预防方法，其包括：在限制n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取的同时，使对象在安全范围内更多地摄取n－3系高度不饱和脂肪酸。
[0102] (50)根据上述(49)所述的方法，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取量的重量比为0.8以上。
[0103] (51)根据上述(49)～(50)的任一项所述的方法，n－3系高度不饱和脂肪酸和/或n－6系高度不饱和脂肪酸为来源于脂质的构成脂肪酸的不饱和脂肪酸，或来源于碳原子数1～6的烷基酯的不饱和脂肪酸。
[0104] (52)根据上述(49)～(51)的任一项所述的方法，n－3系高度不饱和脂肪酸为选自α－亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的1种以上n－3系高度不饱和脂肪酸。
[0105] (53)根据上述(49)～(52)的任一项所述的方法，n－3系高度不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0106] (54)根据上述(49)～(53)的任一项所述的方法，n－6系高度不饱和脂肪酸为选自亚油酸、γ－亚麻酸、二十碳二烯酸、二高－γ－亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和肾上腺酸中的1种以上n－6系高度不饱和脂肪酸。
[0107] (55)根据上述(49)～(54)的任一项所述的方法，n－6系高度不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸。
[0108] (56)根据上述(51)～(55)的任一项所述的方法，脂质为来源于磷虾油或鱼 油的脂质。
[0109] (57)根据上述(49)～(56)的任一项所述的方法，其用于使用于心理创伤后应激障碍的治疗或预防。
[0110] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(58)～(67)的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂。
[0111] (58)一种恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂，其包含n－3系高度不饱和脂肪酸，并用于在限制n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取的同时进行施与。
[0112] (59)根据上述(58)所述的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂，其用于以n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取量的重量比成为0.8以上的方式进行施与。
[0113] (60)根据上述(58)～(59)的任一项所述的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂，n－3系高度不饱和脂肪酸和/或n－6系高度不饱和脂肪酸为来源于脂质的构成脂肪酸的不饱和脂肪酸，或来源于碳原子数1～6的烷基酯的不饱和脂肪酸。
[0114] (61)根据上述(58)～(60)的任一项所述的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂，n－3系高度不饱和脂肪酸为选自α－亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的1种以上n－3系高度不饱和脂肪酸。
[0115] (62)根据上述(58)～(61)的任一项所述的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂，n－3系高度不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0116] (63)根据上述(58)～(62)的任一项所述的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂，n－6系高度不饱和脂肪酸为选自亚油酸、γ－亚麻酸、二十碳二烯酸、二高－γ－亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和肾上腺酸中的1种以上n－6系高度不饱和脂肪酸。
[0117] (64)根据上述(58)～(63)的任一项所述的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂，n－6系高度不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸。
[0118] (65)根据上述(60)～(64)的任一项所述的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂，脂质为来源于磷虾油或鱼油的脂质。
[0119] (66)根据上述(58)～(65)的任一项所述的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂，其用于使用于心理创伤后应激障碍的治疗或预防。
[0120] (67)根据上述(60)～(66)的任一项所述的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂，其用于使对象以50～5000mg/50kg体重/天摄取脂质。
[0121] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(68)的药物组合物。
[0122] (68)一种药物组合物，其含有上述(58)～(67)的任一项所述的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂。
[0123] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(69)～(72)的饮食品。
[0124] (69)一种饮食品，其含有上述(58)～(67)的任一项所述的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂。
[0125] (70)根据上述(69)所述的饮食品，其作为灾难时的救急食品、或军用食品而使用。
[0126] (71)根据上述(69)～(70)的任一项所述的饮食品，其被收纳在长期保存用的容器或包装中。
[0127] (72)根据上述(69)～(71)所述的饮食品，其作为具有恐怖记忆的患者用的食品而使用。
[0128] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(73)～(81)的生物标志物。
[0129] (73)一种恐怖记忆相关障碍的罹患风险的判定用生物标志物，其包含来源于含有n－3系高度不饱和脂肪酸和n－6系高度不饱和脂肪酸的血液的脂肪酸，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比为0.8以上。
[0130] (74)根据上述(73)所述的生物标志物，n－3系高度不饱和脂肪酸为选自α－亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的1种以上n－3系高度不饱和脂肪酸。
[0131] (75)根据上述(73)～(74)的任一项所述的生物标志物，n－3系高度不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0132] (76)根据上述(73)～(75)的任一项所述的生物标志物，n－6系高度不饱和脂肪酸为选自亚油酸、γ－亚麻酸、二十碳二烯酸、二高－γ－亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和肾上腺酸中的1种以上n－6系高度不饱和脂肪酸。
[0133] (77)根据上述(73)～(76)的任一项所述的生物标志物，n－6系高度不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸。
[0134] (78)根据上述(73)～(77)的任一项所述的生物标志物，脂肪酸为由血液样品获得的脂肪酸。
[0135] (79)根据上述(73)～(78)的任一项所述的生物标志物，恐怖记忆相关障碍为焦虑障碍或心境障碍。
[0136] (80)根据上述(79)所述的生物标志物，焦虑障碍为心理创伤后应激障碍。
[0138] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(82)～(89)的恐怖记忆相关障碍的诊断方法。
[0139] (82)一种恐怖记忆相关障碍的罹患风险的诊断方法，其包括：测定血液中的n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，以及将测定值高于基准值的对象判断为罹患风险低的对象，基准值为选自0.8以上的数值中的任意数值。
[0140] (83)根据上述(82)所述的诊断方法，n－3系高度不饱和脂肪酸为选自α－亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的1种以上n－3系高度不饱和脂肪酸。
[0141] (84)根据上述(82)～(83)的任一项所述的诊断方法，n－3系高度不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0142] (85)根据上述(82)～(84)的任一项所述的诊断方法，n－6系高度不饱和脂肪酸为选自亚油酸、γ－亚麻酸、二十碳二烯酸、二高－γ－亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和肾上腺酸中的1种以上n－6系高度不饱和脂肪酸。
[0143] (86)根据上述(82)～(85)的任一项所述的诊断方法，n－6系高度不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸。
[0144] (87)根据上述(82)～(86)的任一项所述的诊断方法，恐怖记忆相关障碍为焦虑障碍或心境障碍。
[0145] (88)根据上述(87)所述的诊断方法，焦虑障碍为心理创伤后应激障碍。
[0146] (89)根据上述(87)所述的诊断方法，心境障碍为抑郁症。
[0147] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(90)～(97)的恐怖记忆相关障碍的检查方法。
[0148] (90)一种恐怖记忆相关障碍的罹患风险的检查方法，其包括：测定血液 中的n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，以及将测定值高于基准值的对象判断为罹患风险低的对象，基准值为选自0.8以上的数值中的任意数值。
[0149] (91)根据上述(90)所述的检查方法，n－3系高度不饱和脂肪酸为选自α－亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的1种以上n－3系高度不饱和脂肪酸。
[0150] (92)根据上述(90)～(91)的任一项所述的检查方法，n－3系高度不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0151] (93)根据上述(90)～(92)的任一项所述的检查方法，n－6系高度不饱和脂肪酸为选自亚油酸、γ－亚麻酸、二十碳二烯酸、二高－γ－亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和肾上腺酸中的1种以上n－6系高度不饱和脂肪酸。
[0152] (94)根据上述(90)～(93)的任一项所述的检查方法，n－6系高度不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸。
[0153] (95)根据上述(90)～(94)的任一项所述的检查方法，恐怖记忆相关障碍为焦虑障碍或心境障碍。
[0154] (96)根据上述(95)所述的诊断方法，焦虑障碍为心理创伤后应激障碍。
[0155] (97)根据上述(95)所述的检查方法，心境障碍为抑郁症。
[0156] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(98)的组件(kit)。
[0157] (98)一种包含试剂的组件，其用于施行上述(82)～(89)的任一项所述的诊断方法和/或上述(90)～(97)的任一项所述的检查方法。
[0158] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(99)～(110)的组合物。
[0159] (99)一种组合物，其用于活化含有包含n－3系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸的脂质的内源性大麻素信号传导通路。
[0160] (100)根据上述(99)所述的组合物，在脂质的脂肪酸组成中n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比为0.8以上。
[0161] (101)根据上述(99)～(100)的任一项所述的组合物，n－3系高度不饱和脂肪酸为选自α－亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的1种以上n－3系高度不饱和脂肪酸。
[0162] (102)根据上述(99)～(101)的任一项所述的组合物，n－3系高度不饱和脂 肪酸为二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0163] (103)根据上述(99)～(102)的任一项所述的组合物，n－6系高度不饱和脂肪酸为选自亚油酸、γ－亚麻酸、二十碳二烯酸、二高－γ－亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和肾上腺酸中的1种以上n－6系高度不饱和脂肪酸。
[0164] (104)根据上述(99)～(103)的任一项所述的组合物，n－6系高度不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸。
[0165] (105)根据上述(99)～(104)的任一项所述的组合物，脂质为来源于磷虾油或鱼油的脂质。
[0166] (106)根据上述(99)～(105)的任一项所述的组合物，其用于恐怖记忆的减轻或形成预防。
[0167] (107)根据上述(99)～(105)的任一项所记载的组合物，其用于焦虑障碍或心境障碍的治疗或预防。
[0168] (108)根据上述(107)所述的组合物，焦虑障碍为心理创伤后应激障碍。
[0169] (109)根据上述(107)所述的组合物，心境障碍为抑郁症。
[0170] (110)根据上述(99)～(109)的任一项所述的组合物，其用于将组合物以50～5000mg/50kg体重/天向对象施与。
[0171] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(111)～(118)的治疗剂或预防剂。
[0172] (111)一种焦虑相关障碍的治疗剂或预防剂，其含有包含n－3系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸的脂质，在脂肪酸组成中n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比为0.8以上。
[0173] (112)根据上述(111)所述的治疗剂或预防剂，n－3系高度不饱和脂肪酸为选自α－亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的1种以上n－3系高度不饱和脂肪酸。
[0174] (113)根据上述(111)～(112)的任一项所述的治疗剂或预防剂，n－3系高度不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0175] (114)根据上述(111)～(113)的任一项所述的治疗剂或预防剂，n－6系高度不饱和脂肪酸为选自亚油酸、γ－亚麻酸、二十碳二烯酸、二高－γ－亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和肾上腺酸中的1种以上n－6系高度不饱和脂肪酸。
[0176] (115)根据上述(111)～(114)的任一项所述的治疗剂或预防剂，n－6系高度不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸。
[0177] (116)根据上述(111)～(115)的任一项所述的治疗剂或预防剂，脂质为来源于磷虾油或鱼油的脂质。
[0178] (117)根据上述(111)～(116)的任一项所述的治疗剂或预防剂，焦虑相关障碍为心理创伤后应激障碍。
[0179] (118)根据上述(111)～(117)的任一项所述的治疗剂或预防剂，其用于将脂质以50～5000mg/50kg体重/天向对象施与。
[0180] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(119)的药物组合物。
[0181] (119)一种药物组合物，其含有上述(111)～(118)的任一项所述的治疗剂或预防剂。
[0182] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(120)～(123)的饮食品。
[0183] (120)一种饮食品，其含有上述(111)～(118)的任一项所述的治疗剂或预防剂。
[0184] (121)根据上述(120)所述的饮食品，其作为灾难时的救急食品、或军用食品而使用。
[0185] (122)根据上述(120)～(121)的任一项所述的饮食品，其被收纳在长期保存用的容器或包装中。
[0186] (123)根据上述(120)～(122)的任一项所述的饮食品，其作为具有焦虑相关障碍的患者用的食品而使用。
[0187] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(124)～(130)的生物标志物。
[0188] (124)一种恐怖记忆相关障碍的罹患风险的判定用生物标志物，其包含来源于含有n－3系高度不饱和脂肪酸和n－6系高度不饱和脂肪酸的血液的脂肪酸，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比为0.8以上。
[0189] (125)根据上述(124)所述的生物标志物，n－3系高度不饱和脂肪酸为选自α－亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的1种以上n－3系高度不饱和脂肪酸。
[0190] (126)根据上述(124)～(125)的任一项所述的生物标志物，n－3系高度不 饱和脂肪酸为二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0191] (127)根据上述(124)～(126)的任一项所述的生物标志物，n－6系高度不饱和脂肪酸为选自亚油酸、γ－亚麻酸、二十碳二烯酸、二高－γ－亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和肾上腺酸中的1种以上n－6系高度不饱和脂肪酸。
[0192] (128)根据上述(124)～(127)的任一项所述的生物标志物，n－6系高度不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸。
[0193] (129)根据上述(124)～(128)的任一项所述的生物标志物，脂肪酸为由血液样品获得的脂肪酸。
[0194] (130)根据上述(124)～(129)的任一项所述的生物标志物，焦虑相关障碍为心理创伤后应激障碍。
[0195] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(131)～(136)的焦虑相关障碍的诊断方法。
[0196] (131)一种焦虑相关障碍的罹患风险的诊断方法，其包括：测定血液中的n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，以及将测定值高于基准值的对象判断为罹患风险低的对象，基准值为选自0.8以上的数值中的任意数值。
[0197] (132)根据上述(131)所述的诊断方法，n－3系高度不饱和脂肪酸为选自α－亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的1种以上n－3系高度不饱和脂肪酸。
[0198] (133)根据上述(131)～(132)的任一项所述的诊断方法，n－3系高度不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0199] (134)根据上述(131)～(133)的任一项所述的诊断方法，n－6系高度不饱和脂肪酸为选自亚油酸、γ－亚麻酸、二十碳二烯酸、二高－γ－亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和肾上腺酸中的1种以上n－6系高度不饱和脂肪酸。
[0200] (135)根据上述(131)～(134)的任一项所述的诊断方法，n－6系高度不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸。
[0201] (136)根据上述(131)～(135)的任一项所述的诊断方法，焦虑相关障碍为心理创伤后应激障碍。
[0202] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(137)～(142)的焦虑相关障碍的检查方法。
[0203] (137)一种焦虑相关障碍的罹患风险的检查方法，其包括：测定血液中的n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，以及将测定值高于基准值的对象判断为罹患风险低的对象，基准值为选自0.8以上的数值中的任意数值。
[0204] (138)根据上述(137)所述的检查方法，n－3系高度不饱和脂肪酸为选自α－亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的1种以上n－3系高度不饱和脂肪酸。
[0205] (139)根据上述(137)～(138)的任一项所述的检查方法，n－3系高度不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0206] (140)根据上述(137)～(139)的任一项所述的检查方法，n－6系高度不饱和脂肪酸为选自亚油酸、亚油酸、γ－亚麻酸、二十碳二烯酸、二高－γ－亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和肾上腺酸中的1种以上n－6系高度不饱和脂肪酸。
[0207] (141)根据上述(137)～(140)的任一项所述的检查方法，n－6系高度不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸。
[0208] (142)根据上述(137)～(141)的任一项所述的检查方法，焦虑相关障碍为心理创伤后应激障碍。
[0209] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(143)的组件。
[0210] (143)一种包含试剂的组件，其用于施行上述(131)～(136)的任一项所述的诊断方法和/或上述(137)～(142)的任一项所述的检查方法。
[0211] 根据本发明的此外其它侧面，提供以下的(144)～(145)的治疗剂或预防剂。
[0212] (144)一种恐怖记忆相关障碍的治疗剂或预防剂，其含有磷虾油作为有效成分。
[0213] (145)一种心境相关障碍的治疗剂或预防剂，其含有磷虾油作为有效成分。
[0214] 发明的效果
[0215] 通过本发明，提供焦虑相关障碍、特别是PTSD等由心理创伤造成的障碍 的处置方法。特别是通过本发明，提供安全高，适于作为食品、饮料、补充剂等而持续性摄取的焦虑相关障碍的治疗剂或预防剂。此外，通过本发明，提供用于减轻恐怖记忆或用于预防形成的处置方法。附图说明
[0216] 图1是表示AIN－93G改变磷虾固体饲料的6周摄取饵料对恐怖条件化实验中的小鼠的畏缩行为反应的效果的图。各组为12只，纵轴表示3分钟的运动停止时间，值表示平均值±标准误差。此外，ND表示无显著性差异，＊表示有显著性差异。
[0217] 图2是表示5%磷虾固体饲料C的6周摄取饵料对恐怖条件化实验中的小鼠的畏缩行为反应的效果的效果的图。标准饲料摄取组为8只，磷虾饲料摄取组为9只，纵轴表示3分钟的运动停止时间，值表示平均值±标准误差。＊表示有显著性差异。
[0218] 图3是表示5%磷虾粉末饲料C的4周摄取饵料对恐怖条件化实验中的小鼠的畏缩行为反应的效果的图。各组为10只，纵轴表示3分钟的运动停止时间，值表示平均值±标准误差。此外，＊表示有显著性差异。
[0219] 图4表示鱼油饲料C的4周摄取饵料对恐怖条件化实验中的小鼠的畏缩行为反应的效果。各组为10只，纵轴表示3分钟的运动停止时间，值表示平均值±标准误差。
[0220] 图5是表示5%磷虾饲料6周摄取饵料小鼠的旷场试验的结果的图。各组为12只，纵轴表示5分钟的自发运动量，值表示平均值±标准误差。
[0221] 图6是表示5%磷虾饲料6周摄取饵料小鼠的明暗箱试验的结果的图。各组为12只，纵轴表示5分钟的试验时间的暗箱和明箱中的小鼠的停留时间，值表示平均值±标准误差。
[0222] 图7是表示磷虾饲料摄取对小鼠的疼痛感受性的影响的图。各组为12只，纵轴表示小鼠发生疼痛反应的电流值，值表示平均值±标准误差。
[0223] 图8是表示AIN－93G改变2%沙丁鱼油固体饲料的6周摄取饵料对Y型迷宫试验的效果的图。各组为12只，值表示平均值±标准误差。左图的纵轴表示交替反应率，右图的纵轴表示对臂的总进入次数。
[0224] 图9是表示亚油酸添加对恐怖条件化实验中的5%磷虾固体饲料－6周摄 取饵料对小鼠畏缩行为反应的效果的效果的图。各组为10只，纵轴表示3分钟的运动停止时间，值表示平均值±标准误差。此外，NS表示无显著性差异。
[0225] 图10是表示AIN－93G改变2.5%沙丁鱼油固体饲料的6周摄取饵料对恐怖条件化实验中的小鼠的畏缩行为反应的效果的图。各组为12只，纵轴表示3分钟的运动停止时间，值表示平均值±标准误差。此外，ND表示无显著性差异。纵轴表示3分钟的运动停止时间，值表示平均值±标准误差。＊＊表示对照组与磷虾油组之间在P<0.01时有显著性差异。
[0226] 图11是表示恐怖条件化实验中的5%鱼油固体饲料、2.5%鱼油＋橄榄油饲料－6周摄取饵料对于小鼠畏缩行为反应的效果的图。各组10只，纵轴表示3分钟的运动停止时间，值表示平均值±标准误差。＊＊表示对照组与鱼油组和鱼油＋橄榄油组之间在P<0.01时有显著性差异。
[0227] 图12是表示利莫那班(大麻素CB1受体拮抗剂)对恐怖条件化实验中的5%磷虾固体饲料－6周摄取饵料对小鼠畏缩行为反应的效果的效果的图。各组为10只，纵轴表示3分钟的运动停止时间，值表示平均值±标准误差。此外，NS表示无显著性差异，＊＊表示在P<0.01时有显著性差异。
[0228] 图13是表示纳洛酮(μ－阿片样物质受体拮抗剂)对恐怖条件化实验中的5%磷虾固体饲料－6周摄取饵料对小鼠畏缩行为反应的效果的效果的图。各组为10只，纵轴表示3分钟的运动停止时间，值表示平均值±标准误差。此外，＊表示在对照组与磷虾油组、和施与了纳洛酮的对照组与施与了纳洛酮的磷虾油组之间在P<0.05时有显著性差异。
[0229] 图14－1是表示各种固体饲料中的n－3系高度不饱和脂肪酸与n－6系高度不饱和脂肪酸之比(横轴)、与这些饲料6周摄取饵料小鼠的恐怖条件化实验中的相对运动停止时间(纵轴)的相关关系的图。值表示平均值±标准误差。
[0230] 图14－2是表示由各种固体饲料饲养的小鼠的血清中的n－3系高度不饱和脂肪酸与n－6系高度不饱和脂肪酸之比(横轴)、与饲料6周摄取饵料小鼠的恐怖条件化实验中的相对运动停止时间(纵轴)的相关关系的图。值表示平均值±标准误差。
[0231] 图14－3是表示由各种固体饲料饲养的小鼠的血清中的二十二碳六烯酸(DHA)与花生四烯酸(AA)之比(横轴)、与饲料6周摄取饵料小鼠的恐怖条件化 实验中的相对运动停止时间(纵轴)的相关关系的图。值表示平均值±标准误差。
[0232] 图14－4是表示由各种固体饲料饲养的小鼠的血清中的二十碳五烯酸(EPA)与花生四烯酸(AA)之比(横轴)、与饲料6周摄取饵料小鼠的恐怖条件化实验中的相对运动停止时间(纵轴)的相关关系的图。值表示平均值±标准误差。
[0233] 图14－5是表示由各种固体饲料饲养的小鼠的大脑皮质中的n－3系高度不饱和脂肪酸与n－6系高度不饱和脂肪酸之比(横轴)、与饲料6周摄取饵料小鼠的恐怖条件化实验中的相对运动停止时间(纵轴)的相关关系的图。值表示平均值±标准误差。
[0234] 图14－6是表示由各种固体饲料饲养的小鼠的大脑皮质中的二十二碳六烯酸(DHA)与花生四烯酸(AA)之比(横轴)、与饲料6周摄取饵料小鼠的恐怖条件化实验中的相对运动停止时间(纵轴)的相关关系的图。值表示平均值±标准误差。
[0235] 图14－7是表示由各种固体饲料饲养的小鼠的海马中的n－3系高度不饱和脂肪酸与n－3系高度不饱和脂肪酸之比(横轴)、与饲料6周摄取饵料小鼠的恐怖条件化实验中的相对运动停止时间(纵轴)的相关关系的图。值表示平均值±标准误差。
[0236] 图14－8是表示由各种固体饲料饲养的小鼠的海马中的二十二碳六烯酸(DHA)与花生四烯酸(AA)之比(横轴)、与饲料6周摄取饵料小鼠的恐怖条件化实验中的相对运动停止时间(纵轴)的相关关系的图。值表示平均值±标准误差。
[0237] 图15是表示来自扁桃体锥体细胞的兴奋性突触后电流下的去极化后的振幅(Ipost)相对于去极化前的振幅(Ipre)之比的图。值表示平均值±标准误差。此外，＊＊＊表示在对照组与磷虾油组之间在P<0.001时有显著性差异。
[0238] 图16是表示来自扁桃体锥体细胞的兴奋性突触后电流下的振幅的减弱的图。值表示平均值±标准误差。
具体实施方式
[0239] 以下，更具体地记载本发明。
[0240] 本发明中使用的磷虾油只要是将磷虾作为原料而调制的油，则没有特别限定。本说明书所谓磷虾，只要是属于节肢动物门甲壳纲软甲亚纲的节肢动物即可，包括：属于节肢动物门甲壳纲软甲亚纲真虾总目磷虾目的节肢动物，例如南极磷虾(Euphausia superba)，属于节肢动物门甲壳纲软甲亚纲囊虾总目糠虾目的节肢动物，例如在日本近海等捕获到的糠虾。然而从渔获量的稳定性、脂质成分的均匀性方面考虑，特别优选为南极磷虾。
[0241] 本发明中使用的磷虾油可以通过公知的制造方法来获得。可以参照例如WO2000/023546A1、WO2009/027692A1、WO2010/035749A1、或WO2010/035750A1等所记载的公知的方法来制造。可以通过该国际公开公报所记载的方法而制造的脂质可以在本发明中优选使用。
[0242] 磷虾油，可以按照例如上述的国际公开公报所记载的方法，由作为来源于磷虾的原料的固体成分，使用适当的有机溶剂进行提取来获得。作为适当的有机溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙二醇、丁二醇等醇类、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲苯、戊烷、己烷、环己烷等单独或2种以上的组合。此时，溶剂的混合比、或原料与溶剂的比率可以任意地设定。
[0243] 作为上述来源于磷虾的原料的固体成分，例如除了干燥物、粗粉、生的磷虾、冷冻的磷虾以外，可以通过将整个磷虾或其部分进行压榨来获得压榨液，将该压榨液进行加热而使固体成分与水溶性成分分离，从而获得。在该压榨中，可以使用一般使用的设备，可以使用例如液压式压榨机、螺杆压榨机、采肉机、压榨脱水机、离心分离机等、或它们的组合。
[0244] 上述压榨液可以在大气压条件下、加压条件下、或减压条件下，在50℃以上，优选为70～150℃，特别优选为85～110℃进行加热。通过该加热而使固体成分(热凝固物)与水溶性成分分离，通过过滤或离心分离等而获得热凝固物。该热凝固物可以进一步进行适宜干燥而使用。干燥可以使用热风干燥、采用蒸气的干燥、采用高频微波加热进行的干燥、真空减压干燥、采用冻融进行的干燥、和采用干燥剂的干燥中的1种、或它们的组合来进行。在进行干燥时如果温度过高，则氧化了的脂质发出恶臭，因此干燥优选在90℃以下，优选为75℃以下，更优选为55℃以下进行。通过干燥可除去挥发性的杂质，因此优选。该热凝固物或其干燥品含有虾青素，在本发明中可以优选适用。
[0245] 此外，该磷虾压榨液的热凝固物或其干燥品可以通过水洗而使水溶性成分的浓度降低，适合用于获得杂质的残存量少的磷虾油。水洗可以通过相对于热凝固物中或其干燥品的干物重量为4倍量，优选为10倍量以上的淡水或海水来进行。优选洗涤优选为2次以上，更优选为3次以上。水洗可以通过相对于放入到容器中的热凝固物或其干燥品进行注水，放置5分钟以上后，分离水分来进行。根据热凝固物或其干燥品的形状，充分地搅拌也是有效的。此外，水洗也可以通过将放入到容器中的热凝固物或其干燥品用流水冲洗来进行。
[0246] 此外，通过将上述热凝固物或其干燥品或它们的洗涤物例如如下进行处理，可以获得磷脂酰胆碱(PC)的含量提高了的组分。例如，通过将热凝固物或其干燥品或它们的洗涤物用乙醇、己烷、氯仿、丙酮等溶剂进行处理来获得提取油。接下来，通过将该提取油供于使用硅胶等的色谱法，使杂质与磷脂质组分分离，浓缩磷脂质组分。该组分丰富地含有PC。
[0247] 磷脂酰丝氨酸(PS)也可以通过从动物的组织提取来获得，但也可以通过将其它磷脂质作为起始材料来更有效率地获得。例如，可以通过使PC和丝氨酸，利用共脂肪酶D的催化作用而进行酶反应来获得PS。该反应中的丝氨酸的使用量相对于磷脂质的使用量可以为0.5～3重量比，优选为1～2重量比。磷脂酶D可以以每1g磷脂质为0.05～0.2重量比，优选为
0.1～0.15重量比来使用。磷脂酶D可以使用来源于微生物、来源于甘蓝等植物的酶。
0.1～0.15重量比来使用。磷脂酶D可以使用来源于微生物、来源于甘蓝等植物的酶。
[0248] 上述的酶反应可以使用该技术领域中公知的方法来进行，例如可以在35～45℃进行20～24小时，在乙酸乙酯等溶剂中进行。
[0249] 在本发明中对象所摄取的磷虾油的量，只要是用于获得效果的有效量以上，则没有特别限定。这里所谓有效量，是指为了治疗或预防焦虑相关障碍而必要的量。例如动物的每1kg体重，每1天为100～10000mg/kg，优选为200～5000mg/kg，特别优选为500～2000mg/kg。特别是在成年人的情况下，每1天为50～5000mg/50kg体重，优选为100～3000mg/50kg体重，进一步优选为150～2000mg/50kg体重，特别优选为200～1000mg/50kg体重。在成年人的情况下，为了获得更显著的效果，优选摄取更多的量，但如果过多，则产生变得过油，吸收慢，消化不良，胃肠滞食，不喜进食等不令人满意的性质。它们的摄取量可以为每1次的摄取量，也可以为每几次，例如每2次或每3次的摄取 量。
[0250] 本发明中使用的磷虾油含有磷脂质，作为磷脂质的含量，没有特别限定，但为例如10重量%以上，优选为20重量%以上，进一步优选为30重量%以上。此外，虽然为了获得以一定以上的比率含有磷脂质的磷虾油而需要进行精制，但是在浓缩的情况下，磷脂质的纯度越高，粘度越高，精制越困难，因此作为磷虾油所含的磷脂质的含量，期望为例如99重量%以下，优选为95重量%以下。
[0251] 这里所谓磷脂质，是指甘油的3个羟基中的至少1个与脂肪酸进行酯结合，另外1个羟基与磷酸进行共价结合。磷酸通常与甘油的1位或3位的羟基共价结合。已知磷脂质作为构成细胞膜的主要成分，具有亲水性的磷酸部和疏水性的脂肪酸部。磷脂质分成在甘油骨架的1位和2位具有脂肪酸部的二酰基甘油磷脂质、和溶血酰基甘油磷脂质。作为溶血酰基甘油磷脂质，分成仅在甘油骨架的1位具有脂肪酸部的1－酰基甘油溶血磷脂质、和仅在甘油骨架的2位具有脂肪酸部的2－酰基甘油溶血磷脂质。本说明书所谓的磷脂质中，包含它们中的任一种，但特别优选为二酰基甘油磷脂质。作为二酰基甘油磷脂质，可举出例如磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)、心磷脂(CL)、磷脂酸(PA)、和它们的2种以上的混合物，优选为PC、PE、PS、PI、PA、和它们的2种以上的混合物，特别优选为PC、PS、和它们的混合物。作为溶血酰基甘油磷脂质，可举出例如1－或2－溶血PC、1－或2－溶血PE、1－或2－溶血PS、1－或2－溶血PI、1－或2－溶血PG、
1－或2－溶血CL、1－或2－溶血PA、和它们的2种以上的混合物，优选为1－或2－溶血PC、
1－或2－溶血PE、1－或2－溶血PS、1－或2－溶血PI、1－或2－溶血PA、和它们的2种以上的混合物，特别优选为1－或2－溶血PC、1－或2－溶血PS、和它们的混合物。
1－或2－溶血CL、1－或2－溶血PA、和它们的2种以上的混合物，优选为1－或2－溶血PC、
1－或2－溶血PE、1－或2－溶血PS、1－或2－溶血PI、1－或2－溶血PA、和它们的2种以上的混合物，特别优选为1－或2－溶血PC、1－或2－溶血PS、和它们的混合物。
[0252] 本发明中使用的磷虾油，作为磷脂质等的脂质的脂肪酸部、或作为游离的脂肪酸，含有n－3系高度不饱和脂肪酸。本说明书中所谓的n－3系高度不饱和脂肪酸，是指具有3个以上双键，例如碳原子数为18以上，优选为20以上的脂肪酸，并且从与脂肪酸分子的羧基侧相反的末端碳开始数第3个与第4个碳形成双键的脂肪酸。作为那样的脂肪酸，可举出α－亚麻酸(18：3)、二十 碳五烯酸(20：5，EPA)、二十二碳五烯酸(22：5，DPA)、二十二碳六烯酸(22：6，DHA)等，优选为EPA、和DHA。本发明所使用的磷虾油的脂肪酸组成中n－3系高度不饱和脂肪酸所占的比例是，作为脂肪酸组成比，为例如5%以上，优选为10%以上，更优选为15%以上。n－3系高度不饱和脂肪酸由于流动性高，因此在脂质中包含越多，则在提供低温下的更好物性方面越有效。然而，n－3系高度不饱和脂肪酸在未精制的天然原材料中至多仅包含60%左右，如果要提高浓度，则花费用于浓缩的成本。因此，本发明的磷脂质的构成脂肪酸中n－3系高度不饱和脂肪酸所占的比例可以为，作为脂肪酸组成比，为例如100%以下，优选为70%以下，更优选为50%以下。
[0253] 本发明中使用的磷虾油中，成分可以包含例如虾青素、固醇等，如果必要也可以添加这些成分。虾青素是在蟹、虾等甲壳类中一般发现的属于类胡萝卜素的化合物。虾青素可以以游离的状态存在，也可以介由酯键而以脂质的状态存在。磷虾油可以以游离状态包含例如100～5000ppm，优选为150～3000ppm，更优选为200～1000ppm的虾青素。虾青素由于作为内源性抗氧化剂而有助于n－3系高度不饱和脂肪酸的稳定化，因此优选更多地包含。然而，如果虾青素过多，则在颜色、风味方面易于产生问题。磷虾油所含的虾青素的量为例如100ppm以上，优选为150ppm以上，更优选为200ppm以上，为例如5000ppm以下，优选为
3000ppm以下，更优选为1000ppm以下。
3000ppm以下，更优选为1000ppm以下。
[0254] 磷虾油所含的固醇有助于脂质的流动性，有助于有效成分的吸收。作为固醇，可举出例如，胆固醇、谷甾醇、豆固醇等。磷脂质所含的固醇的合计量为例如10ppm以上，优选为50ppm以上，更优选为200ppm以上，为例如1000ppm以下，优选为500ppm以下，更优选为
350ppm以下。
350ppm以下。
[0255] 在本发明的1个形态中，磷虾油的脂肪酸组成中的二十碳五烯酸为例如5%以上，优选为7%以上，更优选为10%以上。在本发明的其它形态中，磷虾油的脂肪酸组成中的二十二碳六烯酸为例如1%以上，优选为3%以上，更优选为5%以上。
[0256] 本发明中使用的磷虾油，优选含有在脂肪酸部具有n－3系高度不饱和脂肪酸、优选为EPA或DHA的磷脂质。本发明所使用的磷脂质的构成脂肪酸中n－3系高度不饱和脂肪酸所占的比例是，作为脂肪酸组成比，为例如30%以 上，优选为50%以上，更优选为70%以上，为例如100%以下，优选为90%以下，更优选为80%以下。
[0257] 在本发明的1个形态中，提供焦虑相关障碍的治疗剂或预防剂，其含有磷脂质作为有效成分，所述磷脂质包含n－3系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸。这里包含n－3系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸的磷脂质可以为在甘油骨架的1位和2位具有脂肪酸部的二酰基甘油磷脂质、或溶血酰基甘油磷脂质，溶血酰基甘油磷脂质可以为仅在甘油骨架的1位具有脂肪酸部的1－酰基甘油溶血磷脂质、或仅在甘油骨架的2位具有脂肪酸部的2－酰基甘油溶血磷脂质。作为本发明中使用的磷脂质，特别优选为二酰基甘油磷脂质。作为二酰基甘油磷脂质、和溶血酰基甘油磷脂质，如本说明书已经说明的那样。
[0258] 关于磷脂质，作为脂肪酸部所含的n－3系高度不饱和脂肪酸，可举出α－亚麻酸(18：3)、二十碳五烯酸(20：5，EPA)、二十二碳五烯酸(22：5，DPA)、二十二碳六烯酸(22：6，DHA)等，优选可举出EPA、和DHA。本发明所使用的磷脂质的构成脂肪酸中n－3系高度不饱和脂肪酸所占的比例可以是，作为脂肪酸组成比，为例如30%以上，优选为50%以上，更优选为70%以上，作为脂肪酸组成比，为例如100%以下，优选为90%以下，更优选为80%以下。
[0259] 在本发明的1个形态中，提供恐怖记忆的减轻方法或形成预防方法，其包括：在限制n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取的同时使对象摄取n－3系高度不饱和脂肪酸。这里所谓的n－3系高度不饱和脂肪酸，如本说明书已经说明的那样。此外本说明书中所谓的n－6系高度不饱和脂肪酸，是指具有2个以上双键，例如碳原子数为18以上，优选为20以上的脂肪酸，并且从与脂肪酸分子的羧基基侧相反的末端碳开始数第6个与第7个碳形成双键的脂肪酸。作为那样的脂肪酸，可举出亚油酸(18：2，LA)、γ－亚麻酸(18：3)、二十碳二烯酸(20：2)、二高－γ－亚麻酸(20：3)、花生四烯酸(20：4，AA)、二十二碳二烯酸(22：2)、肾上腺酸(22：4)。另外，在本发明的技术领域中，有时将n－3系高度不饱和脂肪酸称为ω3系高度不饱和脂肪酸，以及将n－6系高度不饱和脂肪酸称为ω6系高度不饱和脂肪酸，本说明书中也有时将n－3系高度不饱和脂肪酸称为ω3系高度不饱和脂肪酸，以及将n－6系高度不饱和脂肪酸称为ω6系高度不饱和脂肪酸。
[0260] 作为本发明中对象所摄取的n－3系高度不饱和脂肪酸，可举出α－亚麻酸(18：3)、二十碳五烯酸(20：5，EPA)、二十二碳五烯酸(22：5，DPA)、二十二碳六烯酸(22：6，DHA)等，优选可举出EPA或DHA。此外作为摄取受限制的n－6系高度不饱和脂肪酸，可举出亚油酸(18：2，LA)、γ－亚麻酸(18：3)、二十碳二烯酸(20：2)、二高－γ－亚麻酸(20：3)、花生四烯酸(20：4，AA)、二十二碳二烯酸(22：2)、肾上腺酸(22：4)等，优选可举出LA或AA。
[0261] 本发明中的限制n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取的方法，通过调整对象所摄取的物质中的n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比来进行。具体而言，通过降低对象所摄取的物质中的n－6系高度不饱和脂肪酸的含量，来限制n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取。根据厚生劳动省发表的日本人的食事摄取基准(2010年版)(非专利文献18)，如果将在总能量摄取量中所占的比例设为能量比率(%E)，则n－6系高度不饱和脂肪酸的1天摄取量的标准量为约5%E，上限值为10%E。另外，n－6系高度不饱和脂肪酸为必需脂肪酸，如果其不足，则成为缺乏症，因此需要摄取至少2%E。例如，n－6系高度不饱和脂肪酸，作为最小限度量，可以假定为4.8～7.2g/天的量。另一方面，n－3系高度不饱和脂肪酸的1天摄取量的标准量设为约1%E。另外，推荐使二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸合起来摄取1天1g以上。在日本，饮食的欧美化也发展，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取比例(ω
3/ω6比)为约0.1－0.2，很低，n－6系高度不饱和脂肪酸摄取的比例变得非常高。在日本的传统和食的情况下，ω3/ω6比为约0.4－0.5，n－3系高度不饱和脂肪酸的摄取比例与现在相比高(非专利文献19)。使对象所摄取的物质优选为以食品、饮料、补充剂等形态向对象提供。本发明中使对象摄取不饱和脂肪酸的情况下，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取量的重量比，作为重量比为0.8以上，优选为0.9以上，更优选为
1.0以上，特别优选为将n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取量控制为必要最小限度，使n－3系高度不饱和脂肪酸在安全范围内更多地摄取。不饱和脂肪酸的重量比可以使用通常使用的方法来确定，可举出例如Liparge G.和Roy C.C的方法(J.Lipid Res.,27,114－120,
1986)。测定不饱和脂肪酸的重量比的方法没有特别限定，可以通过使用通常使用的测定装置来测定。可以通过例如气相色谱仪(GC)、质 谱分析计(MS)、高效液相色谱仪(HPLC)、液相色谱质谱分析计(LC/MS)等，优选为气相色谱仪(GC)来测定不饱和脂肪酸的重量比。这里，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比是，所测定的n－3系高度不饱和脂肪酸的总脂肪酸的总重量相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的总重量之比，或任一种以上n－3系高度不饱和脂肪酸的重量相对于任一种以上n－6系高度不饱和脂肪酸的重量之比。
3/ω6比)为约0.1－0.2，很低，n－6系高度不饱和脂肪酸摄取的比例变得非常高。在日本的传统和食的情况下，ω3/ω6比为约0.4－0.5，n－3系高度不饱和脂肪酸的摄取比例与现在相比高(非专利文献19)。使对象所摄取的物质优选为以食品、饮料、补充剂等形态向对象提供。本发明中使对象摄取不饱和脂肪酸的情况下，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取量的重量比，作为重量比为0.8以上，优选为0.9以上，更优选为
1.0以上，特别优选为将n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取量控制为必要最小限度，使n－3系高度不饱和脂肪酸在安全范围内更多地摄取。不饱和脂肪酸的重量比可以使用通常使用的方法来确定，可举出例如Liparge G.和Roy C.C的方法(J.Lipid Res.,27,114－120,
1986)。测定不饱和脂肪酸的重量比的方法没有特别限定，可以通过使用通常使用的测定装置来测定。可以通过例如气相色谱仪(GC)、质 谱分析计(MS)、高效液相色谱仪(HPLC)、液相色谱质谱分析计(LC/MS)等，优选为气相色谱仪(GC)来测定不饱和脂肪酸的重量比。这里，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比是，所测定的n－3系高度不饱和脂肪酸的总脂肪酸的总重量相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的总重量之比，或任一种以上n－3系高度不饱和脂肪酸的重量相对于任一种以上n－6系高度不饱和脂肪酸的重量之比。
[0262] 本发明中使用的n－3系高度不饱和脂肪酸和/或n－6系高度不饱和脂肪酸优选为来源于脂质的构成脂肪酸的不饱和脂肪酸，或为来源于n－3系高度不饱和脂肪酸和/或n－6系高度不饱和脂肪酸的碳原子数1～6的烷基酯的不饱和脂肪酸。这里，所谓具有不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸的脂质，是指甘油的3个羟基中的至少1个与n－3系高度不饱和脂肪酸或n－6系高度不饱和脂肪酸进行了酯结合的脂质。此外具有不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸的脂质可以为单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯中的任一种形态。此外作为具有不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸的脂质，可以使用来源于磷虾油、鱼油、亚麻籽油、大豆油、紫苏油、植物油(来源于大豆的磷脂质、来源于菜籽的磷脂质)、动物性提取物(来源于蛋黄的磷脂质)、海洋性提取物(来源于乌贼提取物的磷脂质、来源于鱼提取物的磷脂质、磷虾提取物磷脂质)等的脂质，优选为来源于磷虾油或鱼油的脂质。
[0263] 而且所谓n－3系高度不饱和脂肪酸和/或n－6系高度不饱和脂肪酸的碳原子数1～6的烷基酯，是指碳原子数1～6的醇的羟基中的至少1个与n－3系高度不饱和脂肪酸或n－6系高度不饱和脂肪酸进行酯结合的烷基酯。这里，作为上述烷基酯，可举出甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯、戊基酯、和己基酯或它们的结构异构体，优选可举出甲基酯或乙基酯，更优选可举出乙基酯。作为构成上述烷基酯的碳原子数1～6的醇，可举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、庚醇、己醇或它们的结构异构体等，优选可举出甲醇或乙醇，更优选可举出乙醇。
[0264] 根据本发明，通过调整对象所摄取的n－3系高度不饱和脂肪酸与n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，可以有效率地增强大麻素信号传导系统，可以减轻恐怖记忆或预防恐怖记忆的形成。此外本发明的恐怖记忆的减轻方法或形 成预防方法在心理创伤后应激障碍的治疗或预防中也可以使用。
[0265] 在本发明的1个形态中，提供恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂，其包含n－3系高度不饱和脂肪酸，并用于在限制n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取的同时使对象摄取n－3系高度不饱和脂肪酸。
[0266] 作为本发明中使用的n－3系高度不饱和脂肪酸，可举出α－亚麻酸(18：3)、二十碳五烯酸(20：5，EPA)、二十二碳五烯酸(22：5，DPA)、二十二碳六烯酸(22：6，DHA)等，优选可举出EPA或DHA。此外作为摄取受限制的n－6系高度不饱和脂肪酸，可举出亚油酸(18：2，LA)、γ－亚麻酸(18：3)、二十碳二烯酸(20：2)、二高－γ－亚麻酸(20：3)、花生四烯酸(20：4，AA)、二十二碳二烯酸(22：2)、肾上腺酸(22：4)等，优选可举出LA或AA。
[0267] 本发明中的限制n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取的方法，没有特别限制，例如，通过限制由食物等摄取的脂质中的n－6系高度不饱和脂肪酸的量，或调整恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂中的n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比等来进行。具体而言，通过降低恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂中的n－6系高度不饱和脂肪酸的含量，来限制n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取。恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂优选以食品、饮料、补充剂等形态向对象提供。本发明中在限制n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取的同时使对象摄取n－3系高度不饱和脂肪酸的情况下，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取量的重量比，以作为重量比为0.8以上，优选为0.9以上，更优选为1.0以上的方式使对象摄取不饱和脂肪酸。特别优选将n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取量抑制为必要最小限度，使n－3系高度不饱和脂肪酸在安全范围内更多地摄取。确定不饱和脂肪酸的重量比的方法和测定不饱和脂肪酸的重量比的方法，如本说明书中已经说明的那样。这里，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比是，所测定的n－3系高度不饱和脂肪酸的总脂肪酸的总重量相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的总重量之比，或任一种以上n－3系高度不饱和脂肪酸的重量相对于任一种以上n－6系高度不饱和脂肪酸的重量之比。
[0268] 本发明中使用的n－3系高度不饱和脂肪酸和/或n－6系高度不饱和脂肪酸优选为来源于脂质的构成脂肪酸的不饱和脂肪酸，或为来源于n－3系高度 不饱和脂肪酸和/或n－6系高度不饱和脂肪酸的碳原子数1～6的烷基酯的不饱和脂肪酸。这里，具有不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸的脂质以及具有不饱和脂肪酸的n－3系高度不饱和脂肪酸和/或n－6系高度不饱和脂肪酸的碳原子数1～6的烷基酯，如本说明书中已经说明的那样。
[0269] 在本发明中对象所摄取的n－3系高度不饱和脂肪酸的量，只要是用于获得效果的有效量以上，则没有特别限定。例如动物的每1kg体重，每1天为15～1500mg/kg，优选为30～750mg/kg，特别优选为75～300mg/kg。特别是成年人的情况下，每1天为7.5～750mg/50kg体重，优选为15～450mg/50kg体重，进一步优选为23～300mg/50kg体重，特别优选为30～
150mg/50kg体重。n－3系高度不饱和脂肪酸，除了通过本发明的组合物、药剂而被摄取以外，也可以从食物等摄取。
150mg/50kg体重。n－3系高度不饱和脂肪酸，除了通过本发明的组合物、药剂而被摄取以外，也可以从食物等摄取。
[0270] 在本发明中摄取受限制的n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取量是，例如动物的每1kg体重，每1天为15～1900mg/kg，优选为30～940mg/kg，特别优选为75～400mg/kg。特别是成年人的情况下，每1天为7.5～940mg/50kg体重，优选为15～570mg/50kg体重，进一步优选为23～380mg/50kg体重，特别优选为30～190mg/50kg体重。n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取的限制可以通过例如限制从食物的摄取等来进行。根据本发明，通过调整对象所摄取的n－3系高度不饱和脂肪酸和n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，可以有效率地增强大麻素信号传导系统，可以减轻恐怖记忆或预防形成恐怖记忆。此外本发明的恐怖记忆的减轻剂或形成预防剂在心理创伤后应激障碍的治疗或预防中也可以使用。
[0271] 在本发明的1个形态中，提供一种组合物，其用于活化含有脂质的大麻素信号传导通路，所述脂质包含n－3系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸。
[0272] 本发明的用于活化大麻素信号传导通路的组合物含有n－3系高度不饱和脂肪酸。此外特别优选组合物中不含n－6系高度不饱和脂肪酸的情况，但在组合物中含有n－6系高度不饱和脂肪酸的情况下，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，为例如0.8以上，优选为0.9以上，更优选为1.0以上。这里，作为本发明的组合物所使用的n－3系高度不饱和脂肪酸，可举出α－亚麻酸(18：3)、二十碳五烯酸(20：5，EPA)、二十二碳五 烯酸(22：5，DPA)、二十二碳六烯酸(22：6，DHA)等，优选可举出EPA或DHA。作为n－6系高度不饱和脂肪酸，可举出亚油酸(18：2，LA)、γ－亚麻酸(18：3)、二十碳二烯酸(20：2)、二高－γ－亚麻酸(20：3)、花生四烯酸(20：4，AA)、二十二碳二烯酸(22：2)、肾上腺酸(22：
4)等，优选可举出LA或AA。
4)等，优选可举出LA或AA。
[0273] 此外测定n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比的方法，没有特别限定，可以通过使用通常使用的测定装置来测定。可以通过例如气相色谱仪(GC)、质谱分析计(MS)、高效液相色谱仪(HPLC)、液相色谱质谱分析计(LC/MS)等，优选为气相色谱仪(GC)来测定脂质中的构成脂肪酸。这里，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比是，所测定的n－3系高度不饱和脂肪酸的总脂肪酸的总重量相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的总重量之比，或任一种以上n－3系高度不饱和脂肪酸的重量相对于任一种以上n－6系高度不饱和脂肪酸的重量之比。
[0274] 根据本发明，通过调整组合物中的n－3系高度不饱和脂肪酸与n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，可以有效率地增强内源性大麻素，可以减轻恐怖记忆或预防恐怖记忆形成。此外本发明的组合物可以使用于心理创伤后应激障碍等焦虑障碍或抑郁症等心境障碍的治疗或预防。
[0275] 在本发明的1个形态中，提供焦虑相关障碍的治疗剂或预防剂，其含有脂质，所述脂质包含n－3系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸，在脂质的脂肪酸组成中n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比为0.8以上。
[0276] 本发明所使用的脂质为来源于磷虾油或鱼油等的脂质，作为脂质的构成脂肪酸，含有n－3系高度不饱和脂肪酸。此外本发明所使用的脂质可以含有n－6系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸，也可以不含有。在本发明中使用的脂质由n－3系高度不饱和脂肪酸和n－6系高度不饱和脂肪酸构成的情况下，脂质的构成脂肪酸中n－3系高度不饱和脂肪酸与n－6系高度不饱和脂肪酸所占的重量比是，作为脂肪酸组成比(重量比)为例如0.8以上，优选为0.9以上，更优选为1.0以上，特别优选在脂质的构成脂肪酸中不含n－6系高度不饱和脂肪酸的情况。本发明可以为了在限制n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取的同时使对象摄取n－3系高度不饱和脂肪酸而使用。在该情况下，n－3系高度不 饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取量的重量比是，以作为重量比为0.8以上，优选为0.9以上，更优选为1.0以上的方式使对象摄取不饱和脂肪酸。特别优选为将n－6系高度不饱和脂肪酸的摄取量抑制为必要最小限度，使n－3系高度不饱和脂肪酸在安全范围内更多地摄取。脂质的构成脂肪酸中所占的脂肪酸组成比可以通过使用通常使用的方法来确定，可举出例如Liparge G.和Roy C.C的方法(J.Lipid Res.,27,114－120,1986)。测定脂质中的构成脂肪酸的方法，没有特别限定，可以通过使用通常使用的测定装置来测定。可以通过例如气相色谱仪(GC)、质谱分析计(MS)、高效液相色谱仪(HPLC)、液相色谱质谱分析计(LC/MS)等，优选为气相色谱仪(GC)来测定脂质中的构成脂肪酸的重量比。这里，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比为，所测定的n－3系高度不饱和脂肪酸的总脂肪酸的总重量相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的总重量之比，或任一种以上n－3系高度不饱和脂肪酸的重量相对于任一种以上n－6系高度不饱和脂肪酸的重量之比。
[0277] 作为脂质的构成脂肪酸部所含的n－3系高度不饱和脂肪酸，可举出α－亚麻酸(18：3)、二十碳五烯酸(20：5，EPA)、二十二碳五烯酸(22：5，DPA)、二十二碳六烯酸(22：6，DHA)等，优选可举出EPA或DHA。此外作为脂质的构成脂肪酸部所含的n－6系高度不饱和脂肪酸，可举出亚油酸(18：2，LA)、γ－亚麻酸(18：3)、二十碳二烯酸(20：2)、二高－γ－亚麻酸(20：3)、花生四烯酸(20：4，AA)、二十二碳二烯酸(22：2)、肾上腺酸(22：4)等，优选可举出LA或AA。
[0278] 此外含有包含n－3系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸的脂质的组合物，可以有效率地增强内源性大麻素，可以使用于心理创伤后应激障碍等焦虑相关障碍的治疗或预防。
[0279] 上述那样的含有包含n－3系高度不饱和脂肪酸和/或n－6系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸的磷脂质的原材料，都可以用作本发明的磷脂质。即，该磷脂质可以为例如含有来源于天然的其它成分的磷脂质，也可以使用作为磷脂质的纯度为例如10重量%以上，优选为20重量%以上，进一步优选为30重量%以上的磷脂质。作为可以作为本发明的磷脂质而使用的原材料，可举出例如，鱼贝类提取物、动物提取物、蛋黄提取物、植物提取物、菌类提取物等， 具体而言为磷虾油、鱼油、鱼提取物、乌贼提取物、鲣(カツオ)卵巢提取物、提供了配合有n－3系高度不饱和脂肪酸的饲料的动物的提取物或该动物的蛋黄提取物、亚麻籽油、进行了基因重组的植物的提取物等、盘根足虫纲类的提取物等。特别是作为包含大量磷脂质的原材料，可举出磷虾油、乌贼提取物、鲣卵巢提取物。通过使用在该技术领域中一般已知的浓缩、提取、和/或精制、配合等技术，可以任意地调节这些原材料中的脂质浓度、纯度。例如，通过适宜配合包含n－3系高度不饱和脂肪酸的磷虾油、鱼油、亚麻籽油、大豆油、紫苏油；包含脂质的磷虾油、植物油(来源于大豆的磷脂质、来源于菜籽的磷脂质)、动物性提取物(来源于蛋黄的磷脂质)、海洋性提取物(来源于乌贼提取物的磷脂质、来源于鱼提取物的磷脂质、磷虾提取物磷脂质)等，可以制造以高浓度包含n－3系高度不饱和脂肪酸的磷脂质。本发明中，可以含有包含n－3系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸的磷脂质作为有效成分。作为磷脂质，可以使用例如，来源于磷虾的成分(磷虾的粉碎物、磷虾粗粉、磷虾的剥出的肉等)。
[0280] 经口摄取的磷脂质被水解成游离脂肪酸与溶血酰基甘油磷脂质、磷脂酸或溶血磷脂酸。这些水解物通过与胆汁酸一起形成胆汁酸胶束而溶解。小肠上皮细胞由该胆汁酸胶束摄取水解物，由摄取的上述水解物再合成三酰基甘油、二酰基甘油磷脂质。因此，如果游离的高度不饱和脂肪酸被生物体摄取，则经过与胆汁酸形成胶束而被小肠上皮细胞摄取，与位于生物体内的甘油和/或磷酸结合，从而再次作为三酰基甘油和/或二酰基甘油磷脂质的构成脂肪酸而被摄取。因此，通过与n－3系高度不饱和脂肪酸一起摄取磷脂质或三酰基甘油，从而可以提高在生物体内再合成的磷脂质或三酰基甘油中含有n－3系高度不饱和脂肪酸的磷脂质所占的比例，可以获得更高的效果。
[0281] 例如，在与n－3系高度不饱和脂肪酸一起使磷脂质摄取的情况下，可以使用适宜配合了含有各物质的油脂的脂质，也可以使用包含n－3系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸的磷脂质，但从吸收的容易性、作为物质的稳定性、品质管理的容易性考虑，特别优选为包含n－3系高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸的磷脂质。
[0282] 在本发明中对象所摄取的磷脂质的量，只要是用于获得效果的有效量以 上，则没有特别限定。这里所谓有效量，是指为了治疗或预防焦虑相关障碍而必要的量。例如动物的每1kg体重，每1天为100～10000mg/kg，优选为200～5000mg/kg，特别优选为500～2500mg/kg。特别是成年人的情况下，每1天为50～5000mg/50kg体重，优选为100～3000mg/50kg体重，进一步优选为150～2000mg/50kg体重，特别优选为200～1000mg/50kg体重。在成年人的情况下，为了获得更显著的效果，优选摄取更多的量，但如果过多，则产生过油，吸收慢，消化不良，胃肠滞食，不喜进食等不令人满意的性质。它们的摄取量可以为每1次的摄取量，也可以为每几次，例如每2次或每3次的摄取量。
[0283] 本发明中使用的磷脂质中，可以适宜添加磷虾油所含的其它成分，例如虾青素、固醇等。本发明的治疗剂或预防剂所使用的磷脂质，可以以游离状态包含例如100～5000ppm，优选为150～3000ppm，更优选为200～1000ppm的虾青素。磷脂质所含的虾青素的量，为例如100ppm以上，优选为150ppm以上，更优选为200ppm以上，例如5000ppm以下，优选为3000ppm以下，更优选为1000ppm以下。作为固醇，可举出例如，胆固醇、谷甾醇、豆固醇等。磷脂质所含的固醇的合计量，为例如10ppm以上，优选为50ppm以上，更优选为200ppm以上，为例如
1000ppm以下，优选为500ppm以下，更优选为350ppm以下。
1000ppm以下，优选为500ppm以下，更优选为350ppm以下。
[0284] 本发明可以适用于恐怖记忆相关障碍、特别是焦虑相关障碍的由心理创伤造成的障碍。作为焦虑相关障碍的例子，可举出各种恐怖症(例如，广场恐怖症、幽闭恐怖症、黑暗恐怖症、高处恐怖症、低处恐怖症、失败恐怖症、飞机恐怖症、躯体变形障碍、恐呕吐症、社交恐怖症、男性恐怖症、女性恐怖症、动物恐怖症、植物恐怖症、蜘蛛恐怖症、尖物恐怖症等)、惊恐障碍、强迫性障碍(OCD)、心理创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍(ASD)等。作为由心理创伤造成的障碍，可举出例如心理创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍(ASD)等。特别是本发明可以适用于心理创伤后应激障碍(PTSD)的患者。
[0286] 这里，作为抗氧化剂的例子，可举出生育酚、干燥酵母、谷胱甘肽、硫辛 酸、五羟黄酮、儿茶素、辅酶Q10、松树醇、原花色素类、花色素、花色素苷、胡萝卜素类、番茄红素、黄酮类、白藜芦醇、异黄酮类、锌、褪黑激素、银杏叶、月桃叶、木槿、维生素C群或它们的提取物。
[0287] 作为具体的形态，生育酚以1天的摄取量为0.50～650mg/kg体重，优选为5～500mg/kg体重，更优选为50～300mg/kg体重的方式配合。
[0288] 作为其它具体的形态，儿茶素以1天的摄取量为1～5000mg/kg体重，优选为10～3000mg/kg体重，更优选为100～1000mg/kg体重的方式配合。
[0289] 作为其它具体的形态，维生素C群以1天的摄取量为1～1000mg/kg体重，优选为10～800mg/kg体重，更优选为100～500mg/kg体重的方式配合。
[0290] 作为维生素的例子，可举出维生素A群(例如，视黄醛、视黄醇、视黄酸、胡萝卜素、脱氢视黄醛、番茄红素、和它们的盐)、维生素B群(例如，硫胺、二硫胺、地赛硫胺、辛硫胺、赛可硫胺、双异丁硫胺、双苯酰硫胺、丙硫硫胺、苯磷硫胺、呋喃硫胺、核黄素、黄素腺嘌呤二核苷酸、吡哆醇、吡哆醛、羟钴胺素、氰钴胺素、甲基钴胺素、脱氧腺苷钴胺素(デオキシアデノコバラミン)、叶酸、四氢叶酸、二氢叶酸、烟酸、烟酰胺、烟醇、泛酸、泛醇、生物素、胆碱、肌醇、潘氨酸和它们的盐、维生素C群(抗坏血酸及其衍生物、异抗坏血酸及其衍生物、和药理学上可容许的它们的盐)、维生素D群(例如，麦角钙化甾醇、胆钙化甾醇、羟基胆钙化甾醇、二羟基胆钙化甾醇、二氢速甾醇、和药理学上可容许的它们的盐)、维生素E群(例如，生育酚及其衍生物、泛醌衍生物和它们的药理学上可容许的盐)、其它维生素(例如，肉碱、阿魏酸、γ－谷维素、乳清酸、卢丁(维生素P)、圣草次苷、橙皮苷、和药理学上可容许的它们的盐。
[0291] 作为氨基酸的例子，可举出亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、甘氨酸、天冬酰胺，天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺，谷氨酸、脯氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、组氨酸、鸟氨酸、羟脯氨酸、羟赖氨酸、甘氨酰甘氨酸、氨基乙基磺酸(牛磺酸)、胱氨酸、或药理学上可容许的它们的盐。
[0292] 本发明的治疗剂或预防剂可以以适于药物组合物、功能性食品、健康食品、饮料、补充剂等的形态，例如颗粒剂(包括干糖浆)、胶囊剂(软胶囊剂、硬胶囊 剂)、片剂(包括咀嚼剂等)、散剂(粉末剂)、丸剂等各种固体制剂、或内服用液剂(包括可溶性液体制剂、悬浮剂、糖浆剂)等液体制剂等形态调制。此外，本发明的治疗剂或预防剂也可以直接作为药物组合物、功能性食品、健康食品、补充剂等而使用。
[0293] 作为用于制剂化的添加物，可举出例如，赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、增塑剂、分散剂、湿润剂、防腐剂、粘稠剂、pH调节剂、着色剂、矫味矫臭剂、表面活性剂、助溶剂。此外，在为可溶性液体制剂的形态的情况下，可以配合果胶、黄原酸胶、瓜尔胶等增稠剂。此外，也可以使用包衣剂而制成包衣片剂，或制成糊状的胶剂。此外，在调制为其它形态的情况下，也只要依照以往的方法即可。
[0294] 此外，本发明的治疗剂或预防剂可以作为例如，饮料、点心类、面包类、汤类等各种饮食品或其添加成分而使用。这些饮食品的制造方法，只要是不损害本发明的效果的方法，则没有特别限定，只要依照在各用途中由本领域技术人员使用的方法即可。
[0295] 根据本发明的另一侧面，提供含有磷虾油的饮食品，其用于被有遭受恐怖体验或厌恶体验的恐惧的对象摄取，特别是提供作为灾难时的救急食品、或军用食品而使用的上述饮食品。根据本发明的此外其它侧面，作为具有焦虑相关障碍、特别是由心理创伤造成的障碍的患者用的饮食品而使用。
[0296] 在本发明采用饮食品的形态的情况下，该饮食品没有特别限定，例如，除了一般的杀菌袋装食品、冷冻食品、快餐食品(面条等)、罐头、香肠等以外，还包括例如，小甜饼、饼干、谷条糕、薄脆饼干、袋装点心(炸马铃薯片等)、精制糕点、蛋糕、馅饼、糖果、口香糖(包含球和棒)、果冻、汤、冰激凌、调味汁、酸奶等、和片剂、胶囊剂、乳液等形态的补充剂、清凉饮料等。
[0297] 特别是，为了作为灾难时的救急食品、或军用食品而实现对象的摄取的便利，本发明的饮食品优选收纳在长期保存用的容器或包装中。作为那样的饮食品的例子，可举出密封在玻璃容器、树脂容器、金属容器中的饮食品、或通过树脂原材料或金属原材料等气密性高的原材料而包装的饮食品等。
[0298] 将本发明的治疗效果或预防效果表示在包装容器、制品的说明书、小册子中而销售本发明涉及的制品包括在本发明的范围中。此外在电视、网络的网站、 小册子、报纸、杂志等中表示本发明的效果，对本发明涉及的制品进行宣传、销售也包括在本发明的范围中。
[0299] 根据本发明的另一侧面，提供判定与恐怖记忆相关的障碍、特别是心理创伤后应激障碍等焦虑障碍或抑郁症等心境障碍的罹患风险时所使用的包含n－3系高度不饱和脂肪酸的恐怖记忆相关障碍的罹患风险的判定用生物标志物。本发明的生物标志物，测定n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，与基准值相比生物标志物的重量比高于基准值的情况下，判定为罹患与恐怖记忆相关的障碍的风险低。这里本发明中使用的基准值是，判定罹患与恐怖记忆相关的障碍的风险时所使用的值，为例如选自
0.8以上、优选为0.9以上、更优选为1.0以上中的任意数值。在例如将基准值设为0.8的情况下，在重量比高于0.8的情况下，判定为对象罹患与恐怖记忆相关的障碍的风险低。另一方面，低于上述基准值的对象判定为罹患与恐怖记忆相关的障碍的风险相对高的对象。本发明中的对象为哺乳动物，例如人、牛、马、猫、小鼠、大鼠等，优选为人。
0.8以上、优选为0.9以上、更优选为1.0以上中的任意数值。在例如将基准值设为0.8的情况下，在重量比高于0.8的情况下，判定为对象罹患与恐怖记忆相关的障碍的风险低。另一方面，低于上述基准值的对象判定为罹患与恐怖记忆相关的障碍的风险相对高的对象。本发明中的对象为哺乳动物，例如人、牛、马、猫、小鼠、大鼠等，优选为人。
[0300] 本发明的生物标志物所含的n－3系高度不饱和脂肪酸和n－6系高度不饱和脂肪酸，如本说明书已经说明的那样。而且构成生物标志物的脂肪酸优选为来源于由血液样品获得的脂质、游离脂肪酸等的脂肪酸。此外测定n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比的方法，没有特别限定，可以通过使用通常使用的测定装置来测定。可以例如气相色谱仪(GC)、质谱分析计(MS)、高效液相色谱仪(HPLC)、液相色谱质谱分析计(LC/MS)等，优选为气相色谱仪(GC)来测定脂肪酸的重量比。这里，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比为，所测定的n－3系高度不饱和脂肪酸的总脂肪酸的总重量相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的总重量之比，或任一种以上n－3系高度不饱和脂肪酸的重量相对于任一种以上n－6系高度不饱和脂肪酸的重量之比。
[0301] 根据本发明的另一侧面，提供罹患与恐怖记忆相关的障碍、特别是心理创伤后应激障碍等焦虑障碍或抑郁症等心境障碍的风险的诊断方法和检查方法。本发明的诊断方法和检查方法，包括测定血液中的n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，优选为二十碳五烯酸(EPA)或二十 二碳六烯酸(DHA)相对于花生四烯酸(AA)的重量比，所得的测定值高于基准值的对象判断为罹患与恐怖记忆相关的障碍的风险低的对象。这里本发明中使用的基准值是判定罹患与恐怖记忆相关的障碍的风险时所使用的值，为例如选自0.8以上、优选为0.9以上、更优选为1.0以上中的任意数值。例如在将基准值设为0.8的情况下，在重量比高于0.8的情况下，对象被判断为罹患与恐怖记忆相关的障碍的风险低的对象。另一方面，低于上述基准值的对象被判断为罹患与恐怖记忆相关的障碍的风险相对高的对象。本发明中的对象为哺乳动物，例如人、牛、马、猫、小鼠、大鼠等，优选为人。
[0302] 本发明的诊断方法和检查方法中成为测定的对象的n－3系高度不饱和脂肪酸和n－6系高度不饱和脂肪酸，如本说明书已经说明的那样。此外n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比可以使用通常使用的方法来确定，可举出例如Liparge G.和Roy C.C的方法(J.Lipid Res.,27,114－120,1986)。测定n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比的方法，没有特别限定，可以通过使用通常使用的测定装置来测定。可以通过例如气相色谱仪(GC)、质谱分析计(MS)、高效液相色谱仪(HPLC)、液相色谱质谱分析计(LC/MS)等，优选为气相色谱仪(GC)来测定脂肪酸的重量比。这里，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比为，所测定的n－3系高度不饱和脂肪酸的总脂肪酸的总重量相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的总重量之比，或任一种以上n－3系高度不饱和脂肪酸的重量相对于任一种以上n－6系高度不饱和脂肪酸的重量之比。
[0303] 根据本发明的另一侧面，提供包含试剂的组件，其用于施行本发明的诊断方法和/或检查方法。组件中，可以包含可以将血液中的脂质分解成脂肪酸的试剂，例如酸、碱或水解酶等，以及进行诊断和/或检查时使用的其它试剂，例如溶剂、缓冲液等。此外组件中，也可以包含测定n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比时所使用的器具或装置，例如容器、气相色谱仪(GC)、质谱分析计(MS)、高效液相色谱仪(HPLC)、液相色谱质谱分析计(LC/MS)等。另外，本发明的组件中可以添附操作说明书。
[0304] 根据本发明的另一侧面，提供判定焦虑相关障碍、特别是由心理创伤造成的障碍的罹患风险时所使用的包含n－3系高度不饱和脂肪酸的恐怖记忆相关 障碍的罹患风险的判定用生物标志物。本发明的生物标志物，在测定n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，与基准值相比生物标志物的重量比高于基准值的情况下，判定为罹患焦虑相关障碍的风险低。这里本发明中使用的基准值是判定罹患焦虑相关障碍的风险时所使用的值，为选自例如0.8以上、优选为0.9以上、更优选为1.0以上中的任意数值。例如在将基准值设为0.8的情况下，在重量比高于0.8的情况下，对象被判定为罹患焦虑相关障碍的风险低的对象。另一方面，低于上述基准值的对象被判定为罹患焦虑障碍的风险相对高的对象。本发明中的对象为哺乳动物，例如人、牛、马、猫、小鼠、大鼠等，优选为人。
[0305] 本发明的生物标志物所含的n－3系高度不饱和脂肪酸和n－6系高度不饱和脂肪酸，如本说明书已经说明的那样。而且构成生物标志物的脂肪酸优选为来源于由血液样品获得的脂质、游离脂肪酸等的脂肪酸。此外测定n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比的方法，没有特别限定，可以通过使用通常使用的测定装置来测定。可以通过例如气相色谱仪(GC)、质谱分析计(MS)、高效液相色谱仪(HPLC)、液相色谱质谱分析计(LC/MS)等，优选为气相色谱仪(GC)来测定脂肪酸的重量比。这里，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比为，所测定的n－3系高度不饱和脂肪酸的总脂肪酸的总重量相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的总重量之比，或任一种以上n－3系高度不饱和脂肪酸的重量相对于任一种以上n－6系高度不饱和脂肪酸的重量之比。
[0306] 根据本发明的另一侧面，提供对象罹患焦虑相关障碍、特别是由心理创伤造成的障碍的风险的诊断方法和检查方法。本发明的诊断方法和检查方法，包括测定血液中的n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，优选为二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)相对于花生四烯酸(AA)的重量比，所得的测定值高于基准值的对象被判断为罹患焦虑相关障碍的风险低的对象。这里本发明中使用的基准值是判定罹患焦虑相关障碍的风险时所使用的值，为选自例如0.8以上、优选为0.9以上、更优选为1.0以上中的任意数值。例如在将基准值设为0.8的情况下，在重量比高于0.8的情况下，对象被判断为罹患焦虑相关障碍的风险低的对象。另一方面，低于上述基准值 的对象被判断为罹患焦虑相关障碍的风险相对高的对象。本发明中的对象为哺乳动物，例如人、牛、马、猫、小鼠、大鼠等，优选为人。
[0307] 本发明的诊断方法和检查方法中成为测定的对象的n－3系高度不饱和脂肪酸和n－6系高度不饱和脂肪酸，如本说明书已经说明的那样。此外n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比，可以使用通常使用的方法来确定，可举出例如Liparge G.和Roy C.C的方法(J.Lipid Res.,27,114－120,1986)。测定n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比的方法，没有特别限定，可以通过使用通常使用的测定装置来测定。可以通过例如气相色谱仪(GC)、质谱分析计(MS)、高效液相色谱仪(HPLC)、液相色谱质谱分析计(LC/MS)等，优选为气相色谱仪(GC)来测定脂肪酸的重量比。这里，n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比为，所测定的n－3系高度不饱和脂肪酸的总脂肪酸的总重量相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的总重量之比，或任一种以上n－3系高度不饱和脂肪酸的重量相对于任一种以上n－6系高度不饱和脂肪酸的重量之比。
[0308] 根据本发明的另一侧面，提供包含试剂的组件，其用于施行本发明的诊断方法和/或检查方法。组件中，可以包含可以将血液中的脂质分解为脂肪酸的试剂，例如酸、碱或水解酶等，以及进行诊断和/或检查时使用的其它试剂，例如溶剂、缓冲液等。此外组件中，可以包含测定n－3系高度不饱和脂肪酸相对于n－6系高度不饱和脂肪酸的重量比时所使用的器具或装置，例如容器、气相色谱仪(GC)、质谱分析计(MS)、高效液相色谱仪(HPLC)、液相色谱质谱分析计(LC/MS)等。另外，本发明的组件中可以添附操作说明书。
[0309] 实施例
[0310] 通过以下所示的实施例来具体地说明本发明，但本发明的范围不限定于此。
[0311] ［磷虾油的制造］
[0312] 所使用的磷虾油是，通过国际公报2010/035750所记载的方法，从南极磷虾提取而调制的。将使用的磷虾油的成分和脂肪酸组成示于表1和表2中。脂肪酸组成的分析委托日本食品分析中心进行。一般成分的分析中，以水分(AOAC984.20)、酸值(AOAC969.17)、过氧化值(AOAC965.33)、虾青素(游离 型，HPLC)、总磷脂质(柱分离法)分别进行。
[0313] [表1]
[0314] 表1.磷虾油中的一般成分
[0315]水分 0.6％
磷脂质 47.2％
酸值 6
过氧化值 0.1meq／kg
虾青素 252ppm
磷脂质 47.2％
酸值 6
过氧化值 0.1meq／kg
虾青素 252ppm
[0316] [表2]
[0317] 表2.磷虾油中的脂肪酸组成(％)
[0318]
[0319] [试验例1]恐怖条件化试验(1)
[0320] 报告了小鼠与人类同样地积蓄恐怖、厌恶记忆(Nature406722—726，2000)。本发明人等，通过作为小鼠的恐怖记忆的评价体系而广泛使用的“恐怖条件化实验”(J Neurosci27158—166，2007)，来评价食品成分对恐怖记忆的作用。
[0321] 本例中，制成了将作为小鼠标准饲料之一的AIN一93G固体饲料的脂肪成分即大豆油(含有饲料总重量的7％)的一部分用上述的磷虾油置换了的固体饲料。通过该置换，制成了在饲料总重量中含有2.5％磷虾油的饲料(含有大豆油4.5％)、含有5％磷虾油的饲料(含有大豆油2％)(分别称为2.5％磷虾饲料、5％磷虾饲料)。将各饲料中的脂肪酸组成示于表3中。脂肪酸组成的分析委托日本食品分析中心进行。
[0322] [表3]
[0323] 表3.各饲料中的脂肪酸组成(％)
[0324]
[0325] 本例中，从出生以后第6周起将实验小鼠用标准饲料、2.5%磷虾饲料、5%磷虾饲料饲养6周。另外，到这些饲料的给饵开始为止的期间，该小鼠用日本clea社制CE2固体饲料饲养。
[0326] 将底面布满传导性金属格网的底面20cm×20cm×高度33cm的丙烯酸树脂性立方体实验箱作为用于条件化的新环境，将小鼠导入实验箱后，由底面格网施与电休克(0.8mA，2s)而条件化。小鼠由于电休克而感到强烈的疼痛，如果放置于该新环境，则记忆起遭受由电休克引起的疼痛。条件化后，将小鼠放回到饲养它们的饲养笼中。
[0327] 在次日(行为实验第2天)，被导入到昨天负荷了电休克的实验箱中的小鼠即使不施与电休克也会恐怖，发生作为由恐怖造成的特征性运动停止行为的畏缩行为。恐怖记忆的程度作为畏缩行为的程度，即3分钟的在实验箱中的暴露 中的运动停止时间而评价。
[0328] 将以上的恐怖条件化试验对用标准饲料、2.5%磷虾饲料、5%磷虾饲料饲养了6周的小鼠进行，将所得的结果的一例示于图1中。2.5%磷虾饲料(12只/组)、5%磷虾饲料摄取饵料小鼠组(12只/组)都比标准饲料摄取饵料小鼠组(12只/组)显示低的运动停止时间(图1)。由ANOVA的方差分析与该3组的数据相关地显示显著性离散，在标准饲料组与5%磷虾饲料摄取饵料组间，采用Tukey法的post－hoc分析中确认到p<0.001这样的高水平的显著性差异。
另一方面，在标准饲料与2.5%磷虾饲料摄取饵料组间，在该分析中检测不到显著性差异。
另一方面，在标准饲料与2.5%磷虾饲料摄取饵料组间，在该分析中检测不到显著性差异。
[0329] 以上的结果显示，摄取6周5%磷虾饲料使由恐怖条件化造成的恐怖记忆的形成显著地减弱。
[0330] ［试验例2］恐怖条件化试验(2)
[0331] 本试验中，研究标准饲料中原来就含有的脂肪成分的不同对磷虾油的作用带来的影响，因此将脂肪成分由玉米油(含有饲料总重量的5%)制成的AIN－93G固体饲料作为标准饲料(称为标准饲料C)，研究了将该玉米油成分全部用磷虾油置换了的固体饲料(称为5%磷虾饲料C)摄取的影响。脂肪酸组成的分析委托日本食品分析中心。这些饲料中的脂肪酸组成依照表4所示的标准粉末饲料C、磷虾粉末饲料C的脂肪酸组成。与试验例1同样地，从出生以后第6周开始将实验小鼠用标准饲料C、5%磷虾饲料C饲养6周。
[0332] [表4]
[0333] 表4.各饲料中的脂肪酸组成(%)
[0334]
[0335] 对这些小鼠与实施例2同样地进行恐怖条件化试验，将所得的结果示于图2中。5%磷虾饲料C摄取饵料小鼠组(9只/组)与标准饲料C摄取饵料小鼠组(8只/组)相比显示出低的运动停止时间(图2)。在采用双侧t分布检验(Two－tailed Student’st－test)的检验中，在该2组的数据间在p=0.013时确认到显著性差异。以上的结果暗示出，与标准饲料中的脂肪成分(玉米油或大豆油)无关地，通过将其置换成磷虾油而减轻恐怖记忆形成。
[0336] ［试验例3］恐怖条件化试验(3)
[0337] 本试验中，为了研究饵料的形状对磷虾油的作用带来的影响，将试验例2的饲料制成为粉末(称为标准粉末饲料C、5%磷虾粉末饲料C)，进行将其向小鼠给饵的实验。该实验中，从出生以后第6周起将实验小鼠用标准粉末饲料C、5%磷虾粉末饲料C饲养4周。
[0338] 对这些小鼠与试验例2同样地进行恐怖条件化试验，将所得的结果示于图3中。5%磷虾粉末饲料C摄取饵料小鼠组(10只/组)与标准粉末饲料C摄取饵料小鼠组(10只/组)相比显示出低的运动停止时间(图3)。在采用双侧t分布检验的检验中，在该2组的数据间在p<0.01时确认到显著性差异。
[0339] 以上的结果显示出，磷虾油的恐怖记忆形成减轻作用不依赖于饵料的形状(固体或粉末)而得到发挥。此外，在固体饲料制造时，干燥工序中有80℃、30～40分钟的加温工序，但是可以认为这次的结果中也没有由对饲料的80℃的加温产生的影响。
[0340] ［试验例4］使用了鱼油的恐怖条件化试验
[0341] 本试验中，研究了鱼油是否也有恐怖记忆的减轻作用。为了该目的，调制将标准粉末饲料C的玉米油成分的4成用从沙丁鱼提取出的油置换了的鱼油粉末饲料C(沙丁鱼油饲料总重量的2%＋玉米油饲料总重量的3%)。通过该置换，饲料中的DHA、EPA(二十碳五烯酸)为与含有5%磷虾的粉末饲料C同等程度的含量。从出生以后第6周起将实验小鼠用标准粉末饲料C、鱼油粉末饲料C饲养4周。将这些饲料中的脂肪酸组成示于表4中。
[0342] 对这些小鼠与试验例3同样地进行了恐怖条件化试验，将所得的结果示于图4中。标准粉末饲料摄取饵料小鼠组(10只/组)与鱼油粉末饲料摄取饵料小鼠组(10只/组)，运动停止时间几乎没有差别。以上的结果显示出，包含同等程度的EPA、DHA的鱼油配合饲料不具有磷虾油配合饲料那样的恐怖记忆减轻作用。
[0343] ［试验例5］旷场试验和明暗箱试验
[0344] 本发明中，通过调查小鼠的运动性和焦虑情绪，对于5%磷虾饲料对由恐怖记忆造成的行为以外的行为是否也会带来影响进行了研究。
[0345] 小鼠的运动性使用旷场试验(J Neurosci27158－166,2007)中的小鼠的5分钟自发运动量(图5)进行评价，焦虑情绪使用明暗箱试验(Mol Psychiatry7 113－117,2002)中的小鼠的明箱停留时间(图6)进行评价。在焦虑状态低的情况下，可以认为小鼠的明箱停留时间变长。
[0346] 标准饲料摄取组与5%磷虾饲料6周摄取组中，在这些评价事项中没有显著性差异。
[0347] ［试验例6］疼痛感受性试验
[0348] 本发明中，关于磷虾饲料对小鼠的疼痛感受性是否带来影响也进行了研究。恐怖条件化实验中，通过对小鼠施与电休克这样的疼痛来条件化。因此，在通过磷虾饲料摄取而小鼠的疼痛感受性显著降低的情况下，有恐怖记忆的形成降低的可能性。
[0349] 图7是通过从恐怖条件化所使用的地面格网的通电，测定小鼠产生疼痛反应的电流的阈值的结果(Pharmacol Biochem Behav96363－369,2010)。将施加电流时小鼠抬起后肢的行为作为疼痛反应。如图7所示，发生疼痛反应的电流阈值在标准饲料、磷虾饲料摄取饵料组间无显著性差异。
[0350] ［试验例7］Y型迷宫试验
[0351] 接下来，使用作为评价自发运动量和空间操作记忆的系统的Y型迷宫试验，对于由磷虾饲料对学习行为带来的影响进行了调查。
[0352] 迷宫试验按照Sarter等人的方法(Psychopharmacology,1988,94,491－495)来进行。使用了由灰色的氯乙烯制的3条臂(各臂为长度40cm，宽度5cm，高度12cm)构成的Y字型的迷宫。将小鼠放置于任一臂的端部，然后使其在迷宫内自由地探索8分钟。记录进入各臂的次数。此时，在全部4条腿进入臂内时判断为进入臂。试验后，对各小鼠通过以下式子算出交替反应率。
[0353] 交替反应率=(交替反应数/最大交替反应数)×100
[0354] 最大交替反应数=(对臂的总进入次数)－1
[0355] 此外，自发运动量由对臂的总进入次数表示。空间操作记忆是，为了不重复进入相同臂，到此为止记住进入过的臂的顺序这样的短期记忆。
[0356] 结果
[0357] 如图8所示，对臂的总进入次数、交替反应率在对照饵组、磷虾饵组中都未确认到显著变化。因此暗示出6周的磷虾饵摄取对小鼠的自发运动量、空间操作记忆没有影响，可以认为没有由磷虾饲料引起的健忘症等对学习行为的不 良影响。
[0358] ［试验例8］血清、大脑中和海马的脂肪酸组成
[0359] 定量摄取了6周5%磷虾饲料的小鼠的血清中、大脑皮质和海马的脂肪酸量。血清、大脑皮质和海马的脂肪酸组成按照Liparge G.和Roy C.C的方法(J.Lipid Res.,27,114－120,1986)进行。即，在4：1的甲醇/己烷(2mL)中加入血清(50μL)并进行搅拌，作为内标而加入二十三酸(C23：0，东京化成，40μg)。慢慢地加入乙酰氯(200μL)并在80℃孵育1小时，在反应结束后放置在冰中，加入6%碳酸钾(5mL)并进行1分钟搅拌后，以4000rpm、10分钟、4℃进行离心，将上层的己烷回收到气体色谱瓶中，用氩气进行浓缩置换后，使用气相色谱仪(Agilent Technologies6890N)在下述条件下测定。
[0360] 柱：DB－WAX(Agilent Technologies)
[0361] 30m×0.25mm ID,0.25μm膜厚度
[0362] 载气：He,1.0mL/min
[0363] 注入口：250℃,1mL,分流(1:30)
[0364] 检测器：250℃,FID
[0365] 在大脑皮质的情况下，在约70～90mg的组织中加入甲醇/己烷(4mL)进行均质化，加入作为内标物质的顺式－13,16,19－二十二碳三烯酸甲酯(C22：3n－3，Sigma－Aldrich，640μg)。从上述的匀浆取2mL到玻璃管中，慢慢地加入乙酰氯(200μL)，随后的处理与血清同样地进行。
[0366] 在海马的情况下，在约10～20mg的组织中加入甲醇/己烷(2.2mL)并均质化，加入内标的顺式－13，16，19－二十二碳三烯酸甲酯(C22：3n－3，Sigma－Aldrich，115μg)。从上述的匀浆取2mL到玻璃管中，慢慢地加入乙酰氯(200μL)，随后的处理与血清同样地进行。
[0367] 将结果示于表5～7中。
[0368] [表5]
[0369] 表5.血清中的脂肪酸定量值(μg/ml)
[0370]
[0371] 值为平均值±标准偏差(n＝6)。
[0372] *在P＜0.05时，**在P＜0.01时，相对于标准饲料有显著性差异(Kruskal-Wa1lis-Dunn的检验)。
[0373] [表6]
[0374] 表6.大脑皮质的脂肪酸定量值(μg/mg组织)
[0375]
[0376] 值为平均值±标准偏差(n＝6)。
[0377] *在P＜0.05时，**在P＜0.01时，相对于标准饲料有显著性差异(Kruskal-Wallis-Dunn的检验)。
[0378] [表7]
[0379] 表7.海马的脂肪酸定量值(μg/mg组织)
[0380]
[0381] 值为平均值±标准偏差(n＝6)。
[0382] *在P＜0.05时，**在P＜0.01时，相对于标准饲料有显著性差异(Kruskal-Wallis-Dunn的检验)。
[0383] 此外，将在上述条件下测定的气相色谱中的小鼠血清、大脑皮质和海马的总脂肪酸的色谱上的面积值设为100%时的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)一并记载的结果示于表8～表10中。另外，表5的C16:0和C18:0的值与表8的值不同是因为，表5中，有在C16:0与C18:0的色谱上的峰中加进来源于容器的噪声的可能性，因此仅将没有样品的容器作为空样品，进行试验例8所记载的前处理而作为GC样品，减去该色谱上的值，但该噪声量是不确定因素，因此表8中并未进行该校正。
[0384] [表8]
[0385] 表8.血清中的脂肪酸组成的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)
[0386]
[0387] (n=6)
[0388] **在P＜0.01时，***在P＜0.001时，相对于标准饲料有显著性差异(Kruskal-wallis-Dunn的检验)。
[0389] 其中检验采用花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸进行。
[0390] [表9]
[0391] 表9.大脑皮质中的脂肪酸组成的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)
[0392]
[0393] (n＝6)
[0394] *在P＜0.05时，**在P＜0.01时，***在P＜0.001时，相对于标准饲料有显著性差异(Kruskal-Wallis-Dunn的检验)。其中检验采用花生四烯酸、二十二碳六烯酸进行。
[0395] [表10]
[0396] 表10.海马中的脂肪酸组成的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)
[0397]
[0398] (n＝6)
[0399] **在P＜0.01时，***在P＜0.001时，相对于标准饲料有显著性差异(Kruskal-Wallis-Dunn的检验)。其中检验采用花生四烯酸、二十二碳六烯酸进行。
[0400] 表8显示出，摄取了6周标准饲料和磷虾饲料的小鼠血清中的脂肪酸定量值(μg/ml)与将总脂肪酸的色谱上的面积值设为100%时的相对值(面积%)两者。血清中的脂肪酸组成中，反映饲料中的脂肪酸组成，确认了EPA、DHA、C16：1n－7(棕榈油酸)的显著增加与花生四烯酸(AA)的大幅减少。表9和10显示出，摄取了6周标准饲料和磷虾饲料的小鼠大脑皮质和海马中的脂肪酸定量值(μg/ml)和将总脂肪酸的GC上的面积值设为100%时的相对值(面积%)两者。大脑皮质和海马中，DHA显著地增加，AA显著地减少。特别是大脑皮质中的DHA/AA比和ω3/ω6比(ω6系高度不饱和脂肪酸的合计相对于ω6系高度不饱和脂肪酸的合计之比)，在对照组、2.5%磷虾油组、5%磷虾油组中分别为1.77、2.14、2.56(DHA/AA比)、1.26、1.63、2.03(ω3/ω6比)，因此建立由于饲料中的ω3/ω6比对血液中和脑内的ω3/ω6比或DHA/AA比带来很大影响，从而使本研究中确认到的恐怖记忆减轻作用发挥这样的假说，而实施用于证明该假说的以下实验。
[0401] [试验例9］添加了亚油酸(LA)的磷虾油饲料的恐怖条件化试验
[0402] 含有7%大豆油的标准饲料的ω3/ω6比为0.12，5%磷虾油饲料的ω3/ω6 比为1，因此以与标准饲料几乎为同等的方式在磷虾油饲料中添加亚油酸(LA)，调整磷虾油饲料中的ω3/ω6比小至0.32，即，以ω6增多的方式进行调整。此时，标准饲料中，加入饱和脂肪酸的月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸，使饲料中的脂质量合起来为9.5%。恐怖条件化试验的方法与试验例1同样。将恐怖条件化试验的结果示于图9中。脂肪酸组成的分析委托日本食品分析中心进行。饲料中的ω3/ω6比是，对照组为0.12，磷虾油＋LA组为0.32。将各个饲料中的脂肪酸组成示于表11中。此外，与试验例8同样地测定血清、大脑皮质、海马中的脂肪酸组成。
[0403] [表11]
[0404] 表11.各饲料中的脂肪酸组成(%)
[0405]
[0406] 结果
[0407] 摄取了添加亚油酸(LA)并使饲料中的ω3/ω6比小至0.32的磷虾油饲料的组，与对照组相比运动停止时间没有差别(图9)。因此，暗示出饲料中的ω3/ω6比对作用的表现是极其重要的。将血清、大脑皮质、海马中的脂肪酸组成 示于表12～14中。
[0408] [表12]
[0409] 表12.血清中的脂肪酸组成的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)
[0410]
[0411] **在P＜0.01时，相对于对照组有显著性差异(Mann-Whitney U-test的检验)。
[0412] 其中检验采用花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸进行。
[0413] [表13]
[0414] 表13.大脑皮质中的脂肪酸组成的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)[0415]
[0416] **在P＜0.01时，相对于对照组有显著性差异(Mann-Whitney U-test的检验)。其中检验采用花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸进行。
[0417] [表14]
[0418] 表14.海马中的脂肪酸组成的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)
[0419]
[0420] *在P＜0.05时，**在P＜0.01时，相对于对照组有显著性差异(Mann-Whitney U-test的检验)。其中检验采用花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸进行。
[0421] ［试验例10］使用了改变了饲料中的ω3/ω6比的鱼油饲料的恐怖条件化试验[0422] 首先，关于从玉米油基础制成大豆油基础的饲料的情况下的鱼油饲料对恐怖记忆的影响，将对照组进行了恐怖条件化试验。恐怖条件化试验的方法与试验例1同样。将恐怖条件化试验的结果示于图10中。对照组是，AIN－93G基础的添加大豆油7%的饲料，鱼油饲料是，使用了添加沙丁鱼油2.5%＋大豆油4.5%的饲料。作为阳性对照，加入了磷虾油饲料组(磷虾油5%＋大豆油2%)。将各饲料中的脂肪酸组成示于表15中。脂肪酸组成的分析委托日本食品分析中心进行。饲料中的ω3/ω6比是，对照组为0.12，磷虾油组为0.94，鱼油组为0.57。此外，与试验例8同样地测定血清、大脑皮质、海马中的脂肪酸组成。
[0423] [表15]
[0424] 表15.各饲料中的脂肪酸组成(%)
[0425]
[0426] 接着，在鱼油饲料中添加橄榄油，制成改变了饲料中的ω3/ω6比的饲料(鱼油2.5%＋橄榄油2.5%＋大豆油2%)和鱼油添加量加倍的5%的饲料(鱼油5%＋大豆油2%)，进行了恐怖条件化试验。恐怖条件化试验的方法与试验例1同样。将恐怖条件化试验的结果示于图11中。饲料中的ω3/ω6比是，对照组为0.12，5%鱼油组为2.02，2.5%鱼油+2.5%橄榄油组为0.98。将各个饲料中的脂肪酸组成示于表16中。
[0427] [表16]
[0428] 表16.各饲料中的脂肪酸组成(%)
[0429]
[0430] 结果
[0431] 与试验例4同样地，2.5%鱼油组与对照组相比运动停止时间未确认到显著性差异，但是磷虾油组优越地使运动停止时间减少(图10)。另一方面，5%鱼油组以及2.5%鱼油＋2.5%橄榄油组与对照组相比都显著地使运动停止时间减少(图11)。如果测定血清、大脑皮质、海马中各自脂肪酸组成，如果调查ω3/ω6比，则2.5%鱼油＋2.5%橄榄油组的ω3/ω6比与2.5%鱼油组的ω3/ω6比相比高(表17～22)。由这些结果暗示出，通过改变饲料中的ω3/ω6比，提高ω3相对于ω6的比例而可以减轻恐怖反应。将血清、大脑皮质、海马中的脂 肪酸组成示于表17～22中。
[0432] [表17]
[0433] 表17.血清中的脂肪酸组成的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)
[0434]
[0435] **在P＜0.001时，相对于标准饲料有显著性差异(Kruskal-Wallis-Dunn的检验)。其中检验采用花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸进行。
[0436] [表18]
[0437] 表18.大脑皮质中的脂肪酸组成的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)[0438]
[0439] *在P＜0.05时，**在P＜0.01时，***在P＜0.001时，相对于标准饲料有显著性差异(Kruskal-Wallis-Dunn的检验)。其中检验采用花生四烯酸、二十二碳六烯酸进行。
[0440] [表19]
[0441] 表19.海马中的脂肪酸组成的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)
[0442]
[0443] **在P＜0.01时，***在P＜0.001时，相对于标准饲料有显著性差异(Kruskal-Wallis-Dunn的检验)。其中检验采用花生四烯酸、二十二碳六烯酸进行。
[0444] [表20]
[0445] 表20.血清中的脂肪酸组成的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)
[0446]
[0447] *在P＜0.05时，**在P＜0.01时，***在P＜0.001时，相对于标准饲料有显著性差异(Kruskal-Wallis-Dunn的检验)。其中检验采用花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸进行。
[0448] [表21]
[0449] 表21.大脑皮质中的脂肪酸组成的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)[0450]
[0451] *在P＜0.05时，**在P＜0.01时，相对于标准饲料有显著性差异(Kruskal-Wallis-Dunn的检验)。其中检验采用花生四烯酸、二十二碳六烯酸进行。
[0452] [表22]
[0453] 表22.海马中的脂肪酸组成的相对值(面积%)和脂肪酸定量值(μg/ml)
[0454]
[0455] *在P＜0.05时，**在P＜0.01时，***在P＜0.001时，相对于标准饲料有显著性差异(Kruskal-Wallis-Dunn的检验)。其中检验采用花生四烯酸、二十二碳六烯酸进行。
[0456] ［试验例11］大麻素受体反向激动剂对磷虾油的恐怖记忆减轻作用的影
[0457] 由到此为止的结果暗示出，脑内脂肪酸组成的ω3/ω6比对于恐怖记忆减轻作用是重要的，因此关注于以作为ω6系的必需脂肪酸的花生四烯酸(AA)作为基础进行代谢的脑内大麻素。明确了大麻素是，在脑内的突触间的信号传导系统中，作为逆行性的信号传导物质而起作用，多数报告了与恐怖记忆相关的物质。为了研究该大麻素信号是否与磷虾油、鱼油的作用有关，使用作为大麻素受体反向激动剂的利莫那班(rimonabant)进行恐怖条件化试验。在对照组与摄取了6周5%磷虾油饲料的组中，在恐怖条件化的30分前施与利莫那班或溶剂。
[0458] 结果
[0459] 施与了利莫那班的磷虾油组，与施与了溶剂的对照组相比确认了显著性差异。在对照组或向磷虾油组施与了溶剂的情况下，磷虾油组中运动停止时间显著地减少了(图12)。综上所述，暗示出介由大麻素信号而发挥磷虾油的作用。
[0460] ［试验例12］μ－阿片样物质受体拮抗剂对磷虾油的恐怖记忆减轻作用的影响[0461] 在上述的利莫那班中，不仅报告了大麻素受体阻断作用而且也报告了μ阿片样物质受体拮抗作用。因此确认了介由大麻素信号而发挥磷虾油的作用，因此使用μ－阿片样物质受体拮抗剂的纳洛酮(Naloxone)进行恐怖条件化试验。在对照组与摄取了6周5%磷虾油饲料的组中，在恐怖条件化的30分前施与了纳洛酮或溶剂。
[0462] 结果
[0463] 施与了纳洛酮的磷虾油组，与施与了溶剂的磷虾组相比运动停止时间没有差别(图13)。在对照组或对磷虾油组施与了溶剂的情况下，磷虾油组中运动停止时间显著地减少了。综上所述，可以认为试验例11中显示出的利莫那班的作用，通过阻断大麻素信号而使磷虾油的作用无效。
[0464] ［试验例13］
[0465] 在迄今为止的动物试验中绘制由饲料、血清、大脑皮质、海马的脂肪酸组成计算出的ω3/ω6比、DHA/AA比、EPA/AA比与恐怖条件化试验中的运动停止时间的相对值(将对照组的运动停止时间设为1时的相对值)而制成相关图。另外，ω3/ω6比是由各试验例的相对值(面积%)计算出的，但即使由脂肪 酸定量值(μg/ml)计算也得到几乎同样的值。
[0466] 结果
[0467] 都确认了高的相关(在图中记为相关系数R的平方的值)(图14－1～图14－8)，可以认为血清中的ω3/ω6比作为是否易于罹患恐怖记忆相关障碍的风险判定标志物是有效的。此外，由与饲料中的ω3/ω6比的相关关系，可以认为作为用于焦虑障碍治疗的食物疗法之一是有希望的。
[0468] ［试验例14］使用了膜片箝法的脑薄片的电生理学的研究1
[0469] 在试验例11中5%磷虾饲料的恐怖记忆减轻作用通过作为大麻素受体反向激动剂的利莫那班而被抑制，因此考虑到通过摄取5%磷虾饲料而在脑内大麻素依赖性突触传递的修饰变化的可能性。这里已知，内源性大麻素以去极化为触发而在突触后部产生并放出到突触间隙，其作为逆行性信号而对存在于前突触的大麻素受体起作用，压抑兴奋性突触传递(Depolarization－induced supression of excitation(DSE))(非专利文献20)。因此本试验中，通过对对恐怖记忆的处理发挥重要作用的扁桃体内的神经细胞适用全细胞膜片箝法，对该可能性进行了研究。
[0470] 来自扁桃体锥体细胞的膜片箝记录按照非专利文献21和22的方法进行。使小鼠摄取标准饲料和5%磷虾饲料6周，然后从标准饲料摄取小鼠和5%磷虾饲料摄取小鼠取出脑，在以95%O2/5%CO2饱和了的冷却人工脑脊髓液(124mM NaCl,3mM KCl,2mM CaCl2,1.2mM KH2PO4,1.3mM MgSO4,26mM NaHCO3,10mM葡萄糖,pH7.35,295mosM)中通过切片制成装置(VIBRATOME3000,Vibratome,St Louis,MO)制成包含扁桃体的脑薄片标本(非专利文献19,20)。膜片电极(电阻值4～7MΩ)由以下组成的电极内液填充(132mM葡萄糖酸钾,3mM KCl,
10mM HEPES,0.5mM EGTA,1mM MgCl2,12mM磷酸肌酸钠,3mM ATP镁盐,0.5mM GTP,pH7.4,with KOH,285－290mOsm/l)。电生理信号以膜片箝放大器(Multiclamp700B(Axon Instruments,Union City,CA,USA))放大，施加5kHz的滤波器后，以50kHz进行A/D变换，通过Clampex软件(ver.9.2,Axon Instruments)而引入到计算机中。接触电阻值为7～18MΩ。
接触电阻值在记录中频繁被确认，记录中其值大幅变化(±20%)的细胞从解析中除外。
10mM HEPES,0.5mM EGTA,1mM MgCl2,12mM磷酸肌酸钠,3mM ATP镁盐,0.5mM GTP,pH7.4,with KOH,285－290mOsm/l)。电生理信号以膜片箝放大器(Multiclamp700B(Axon Instruments,Union City,CA,USA))放大，施加5kHz的滤波器后，以50kHz进行A/D变换，通过Clampex软件(ver.9.2,Axon Instruments)而引入到计算机中。接触电阻值为7～18MΩ。
接触电阻值在记录中频繁被确认，记录中其值大幅变化(±20%)的细胞从解析中除外。
[0471] 从扁桃体基底外侧核的锥体细胞进行全细胞膜片记录。在记录细胞附近留置填充有人工脑脊髓液的双极玻璃电极，对薄片施加电刺激。首先从扁桃体内神经细胞记录电刺激诱导性的兴奋性突触后电流(evoked excitatory postsynaptic current(eEPSC))。接下来，使记录细胞去极化10秒，之后立即再次记录eEPSC。算出去极化后的eEPSC振幅(Ipost)相对于去极化前的EPSC振幅(Ipre)之比(Ipost/Ipre)，由此评价DSE的程度。此外为了确认DSE大麻素受体依赖性地产生，在将脑薄片浸入到包含利莫那班(5mM)的人工脑脊髓液中的状态下进行记录。暗示出DSE通过介由辣椒素受体的机构而被减弱。因此浸入到包含辣椒素(10mM)的人工脑脊髓液中的脑薄片中记录DSE，对其变化也进行了研究。
[0472] 结果
[0473] 5%磷虾饲料摄取小鼠的扁桃体中，与标准饲料摄取小鼠相比DSE的程度显著地增强了(图15)。此外利莫那班在两小鼠中几乎完全地抑制了DSE。此外明确了辣椒素也在两小鼠中抑制DSE(图15)。
[0474] ［试验例15］使用了膜片箝法的脑薄片的电生理学的研究2
[0475] 由试验例14的结果可知，5%磷虾饲料摄取小鼠的扁桃体中，DSE增强了，从而可以认为是扁桃体内神经回路的兴奋性降低的可能性。
[0476] 已知扁桃体的兴奋性神经回路的活性通过恐怖条件化而被增强(非专利文献23)。因此本试验中，关于与试验例14同样地用各饲料饲养了6周的标准饲料摄取小鼠与5%磷虾饲料摄取小鼠各组，对由恐怖条件化的有无导致的eEPSC的输入－输出关系的变化进行了研究。全细胞膜片记录的方法按照试验例X。使诱发eEPSC的电刺激的强度从1V增加到10V，在各刺激强度记录被诱发的eEPSC振幅的峰值。
[0477] 结果
[0478] 图16是绘制相对于输入刺激强度的eEPSC振幅的大小(输入－输出关系)而得的。条件化了的标准饲料摄取小鼠中，eEPSC的输入－输出关系曲线的斜率与未条件化的小鼠相比显著地增大了。与此相对，5%磷虾饲料摄取小鼠中，eEPSC的输入－输出关系曲线的斜率未由于条件化的有无而显示出统计学上的显著变化。即，5%磷虾饲料摄取小鼠的扁桃体中，暗示出兴奋性神经回路 的活性降低的可能性。
[0479] 由以上的结果可知，5%磷虾饲料摄取小鼠中可见的恐怖记忆的减弱，可以认为是通过扁桃体的大麻素受体依赖性DSE增强而扁桃体的兴奋性降低的可能性。
[0480] 如果考察迄今为止的试验结果，可以推测出通过脑内的DHA/AA比或ω3/ω6比向ω3侧移动，从而脑内的大麻素信号系统增强，从而恐怖记忆的减轻或焦虑障碍的减轻作用发挥。因此，通过使食物中的ω3/ω6比为适当的值，可以控制脑内的DHA/AA比或ω3/ω6比，通过提高这些比可以考虑与焦虑障碍的预防、治疗相关。
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